BRPI0309851B1 - "composição sólida de liberação de fármacos hidrofóbicos e processo para sua preparação" - Google Patents

Abstract

"processos e formulações para aperfeiçoamento de absorção e biodisponibilidade gastrointestinal de drogas hidrofóbicas". um sistema de liberação de droga hidrofóbica que inclui um esterol derivado de planta (estanol) , lecitina ou um éster derivado de esterol (estanol), e uma droga hidrofóbica ativa, todos dissolvidos e então secados para formação de um sistema de liberação de lipossoma.

Description

"COMPOSIÇÃO SÓLIDA DE LIBERAÇÃO DE FÁRMACOS HIDROFÓBICOS E PROCESSO PARA SUA PREPARAÇÃO" CAMPO DA INVENÇÃO

[001] Esta invenção refere-se a um processo genérico para aperfeiçoamento de biodisponibilidade de compostos ativos de fármaco hidrofóbico, usando ingredientes de formulação ocorrendo naturalmente que estão presentes na dieta. Especificamente, esta invenção é especialmente útil como um processo de formulação genérica para a liberação de fármacos na forma seca que anteriormente produziram respostas farmacológicas variáveis, que são indicativas de pobre bio-disponibilidade.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[002] Muitos fármacos são absorvidos por difusão passiva através de uma membrana celular hidrofóbica, que não participa no processo de absorção. A quantidade de fármaco absorvida é controlada por dois processos. Primeiro, uma alta concentração da substância ativa na superfície de membrana aperfeiçoará absorção celular (Lei de Fick). Uma vez que células funcionam em um ambiente aquoso, aperfeiçoamento da solubilídade em água de um fármaco aumenta sua concentração no locus de absorção. Entretanto, embora maior solubilídade em água possa ser esperada aperfeiçoar a biodisponibil idade de fármacos, este frequentemente não é o caso devido a um segundo processo competindo que afeta o processo total de absorção. A membrana de absorção de célula é composta principalmente de lípídeos que evitam a passagem de compostos hidrofílicos, mas que são altamente permeáveis a substâncias solúveis em lipídeos. Por isso, o desenho de fármacos biodisponíveis tem de balancear duas forças opositoras. Por um lado, um fármaco que é muito hidrofílico pode ter uma alta concentração na superfície de célula, mas ser impermeável para a membrana de lipídeos. Por outro lado, um fármaco hidrofílico que pode facilmente “dissolver” nos lipídeos de membrana pode ser virtualmente insolúvel em água produzindo uma concentração muito baixa da substância ativa na superfície de célula.

[003] Para superar estes problemas, tem sido usado um número de estratégias para manutenção de hidrofobicidade do fármaco, ao mesmo tempo que provê uma matriz “embalando” que aumenta sua concentração aquosa. Por exemplo, emulsões podem ser preparadas para a liberação parenteral de fármacos dissolvidos em óleo vegetal [Collins-Gold, L., Feichtinger, N. & Warnheim, T. (2000) “Are lipid emulsions the drug delivery solution?” modern Drug Discovery, 3, 44-46]. Alternativamente, membranas artificiais ou lipossomas têm sido usadas para en-capsular uma variedade de fármacos para diferentes rotas de liberação, incluindo oral, parenteral e transdérmica [Ceve, G. and Paltauf, F., eds., “Phospholipids: Characterization, Metabolism, and Novel Biological Applications”, pp. 67-79, 126133, AOCS press, Champaign, IL, 1995]. Todos estes processos requerem anfifi-los, compostos que têm uma extremidade hidrofílica ou polar e uma extremidade hidrofóbica ou não-polar, tais como fosfolipídeo, colesterol ou glicolipídeo.

[004] Quando anfifilos são adicionados a água, eles formam estruturas bi-camadas de lipídeo (lipossomas) que contêm um núcleo aquoso circundado por uma membrana hidrofóbica. Esta nova estrutura pode liberar fármacos insolúveis em água que são “dissolvidos” em sua membrana hidrofóbica ou, alternativamente, fármacos solúveis em água podem ser encapsulados em seu núcleo aquoso. Esta estratégia tem sido empregada em um número de campos. Por exemplo, lipossomas têm sido usados como veículos de fármacos uma vez que eles são rapidamente tomados pelas células e, além disso, através da adição de específicas moléculas à superfície de lipossomas eles podem ser marcados para certos tipos de células ou órgãos, uma abordagem que é tipicamente usada para fármacos que são encapsulados no núcleo aquoso. Para aplicações cosméticas, substâncias fosfolipídeo e lipídeo são dissolvidas em solvente orgânico e, com remoção de solvente, o resultante sólido pode ser parcialmente hidratado com água e óleo para formação de um creme cosmético ou unguento contendo fár-maco. Finalmente, lipossomas foram verificadas estabilizarem certos ingredientes de alimentos, tais como óleos de peixe contendo ácido graxo omega-3 para reduzir oxidação e rancidez (Haynes et al., patente US 5 139 803).

[005] Em uma inicial descrição de formulação de lipossomas (Bangham et al., 1965 J. Mol. Biol. 13, 238-252), vesículas multi - lamelares foram preparadas pela adição de água e energia mecânica ao filme céreo que foi formado por remoção de solvente orgânico que foi usado para dissolver o fosfolipídeo. Em trabalho posterior, foi verificado que a combinação de esteróis (colesterol, fitosteróis) e fos-folipídeos permitiu a formulação de lipossomas com propriedades mais desejáveis, tais como aperfeiçoada estabilização e eficiência de encapsulação. A patente e literatura científica descrevem muitos aperfeiçoamentos metodológicos para esta estratégia genérica. Entretanto, nenhuma presentemente conhecida obtém as taxas de liberação eficientes da presente invenção.

[006] Embora lipossomas proporcionem um processo elegante para liberação de fármaco, seu uso tem sido limitado por processos de preparação problemáticos e a inerente instabilidade de preparações aquosas. Um número de patentes descreve a preparação em grande escala de componentes pré-lipossomais que podem ser hidratados posteriormente para formação de desejado veículo de liberação de base aquosa. Evans 35 et al. (patente US 4 311 712) ensina que todos os componentes (fosfolipídeo, colesterol e agente biológico) podem ser misturados em um solvente orgânico com um ponto de fusão próximo de temperatura ambiente. Após remoção de solvente por liofilização, adição de água produziu lipossomas com o material biologicamente ativo “dissolvido” na membrana. Similarmente, a patente US 5 202 126 (Perrier et al.) ensina a adição de todos componentes na fase orgânica, mas com remoção de solvente realizada por atomização seguindo o processo descrito por Redziniak et al. (patentes US 4 508 703 e 4 621 023). O sólido pulverulento assim produzido pode ser então hidratado, homogeneizado e convertido em um creme para a liberação tópica do material biologicamente ativo, neste caso pregnenolone ou pregnenolone éster. Orthoefer descreve a preparação de fosfolipídeo cristal líquido (patente US 6 312 703) como um novo veículo para compostos biologicamente ativos. Neste processo, os vários componentes sólidos são pré-misturados e então submetidos à alta pressão para formação uma barra de lecitina que pode ser usada em aplicações cosméticas como sabão ou os componentes pressurizados podem ser extrudados como uma corda e cortados em comprimido contendo composto farmacêutico. Diferente de trabalho anterior, este trabalho não ensina pré-mistura em solvente orgânico ou homogeneização em água.

[007]A utilidade de uma preparação seca para aperfeiçoar a estabilidade e vida de prateleira dos componentes de lipossoma foi há muito reconhecida, e numerosos processos foram imaginados para manutenção de estabilidade de preparações lipossomais sob condições de secagem. Schneider (patente US 4 229 360) descreve a preparação de insulina encapsulada em lipossomas através de adição da solução aquosa de peptídeo a um filme de fosfolipídeo. Liofilização desta mistura lipossômica na presença de goma arábica e dextrano produziu um sólido que pode ser reconstituído com água para formação de lipossomas. Entretanto, seguindo um procedimento similar para encapsular ciclosporina, Rahman et al. (4 963 362) ensinam que a etapa de liofilização pode ser realizada sem a adição de outros aditivos, de modo que as lipossomas reidratadas mantêm sua habilidade de encapsular a substância bioativa. Vanlerberghe et al. (patente US 4 247 411) ensinam um processo similar, mas incluem esteróis com o fosfolipídeo para provimento de uma lipossoma mais estável. Em um esforço para aperfeiçoar a estabilidade e capacidade de dispersão de lipossomas em uma matriz sólida, Payne et al. (patentes US 4 744 989 e 4 830 858) descrevem processos para revestimento de um veículo solúvel em água, tal como dextrose, com um filme fino de componentes de lipossoma. Quando adicionado a água, o veículo dissolve e os componentes de lipossoma hidratam para formação de lipossomas.

[008] A meta de todos estes processos é a produção de um sólido que possa ser reidratado em um momento posterior para formação de lipossomas que podem liberar uma substância biologicamente ativa para um tecido ou órgão alvo. Surpreendentemente, existem somente dois relatórios que usam as próprias preparações de lipossomas secadas, sem hidratação intermediária, como o sistema de liberação. Ostlund, patente US 5 932 562 ensina a preparação de misturas sólidas de esteróis de plantas para a redução de absorção de colesterol. Esteróis de plantas ou estanóis de plantas são pré - misturados com lecitina ou outros anfifilos em solvente orgânico, o solvente removido e o sólido adicionado de volta para água e homogeneizado. A solução emulsificada é secada e dispersa em alimentos ou comprimida em comprimidos ou cápsulas. Neste caso, a substância ativa é um dos componentes estruturais da própria lipossoma (esterol de planta) e nenhuma substância biologicamente ativa adicional foi adicionada. Manzo et al. (patente US 6 083 529) ensina a preparação de um pó seco estável através de secagem de pulverização de uma mistura emulsificada de lecitina, amido e um agente antiinflamatório. Quando aplicada à pele, a metade biologicamente ativa é liberada do pó somente na presença de umidade. Nem Ostlund nem Manzo sugere ou ensina o uso de esterol, e lecitina e um fármaco ativo, todos combinados com um solvente não-polar e então processados para provimento de um lipossoma carreando fármaco seco de aperfeiçoadas taxas de liberação.

[009] Substâncias outras que não lecitina foram usadas como agentes dis-persantes. Seguindo as mesmas etapas (dissolução em solvente orgânico, remoção de solvente, homogeneização em água e secagem de espargimento) como aquelas descritas na patente US 5 932 562, Ostlund ensina que o tensoativo es-teroil lactilato de sódio pode ser usado no lugar de lecitina (patente US 6 063 776).

Burruano et al. (patentes US 6 054 144 e 6 110 502) descrevem um processo de dispersão de este róis e estanóis de soja ou seus ésteres de ácido orgânico na presença de um tensoativo monofuncional e um tenso ativo polí - funcional sem homogeneização. O tamanho de partícula dos compostos derivados de plantas sólidos é primeiro reduzido por moagem e então misturados com os tensoativos em água. Esta mistura é então secada por espargimento para produzir um sólido que pode ser facilmente disperso em água, Sirnílarmente, Bruce et ai, (patente US 6 242 001) descrevem a preparação de fusões que contêm este róis / estanóis de planta e um apropriado hidrocarboneto.

[010] Gom resfriamento estes sólidos podem ser moídos e adicionados a água para produção de esteróis dispersáveis. Importan tem ente, nenhum destes processos antecipa o tipo de processo de liberação aqui descrito como um meio para liberação de compostos biologicamente ativo, hidrofóbicos, [011] Toda a técnica descrita acima, ou trata de diminuição de colesterol ou de uma variedade de técnicas usadas em uma tentativa para solubílizar alguns fãrmacos hidrofóbicos usando específicos lipídeos. Nenhuma ensina ou sugere uma abordagem generalizada para ambos aperfeiçoamentos de solubilização em um ambiente de água e aperfeiçoamento de taxa de difusão de fãrmacos hidrofóbicos através de membranas de lipídeos de paredes de células de modo que o fármaco tenha um aumento em biodisponibilidade em qualquer dose dada, [012] Um objeto da invenção é aperfeiçoar a atividade biológica de fármaco hidrofóbico através de sua “dispersibilidade" através do uso de uma combinação de anfifilos.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[013JUm processo genérico e composição de liberação são providos para aperfeiçoamento de biodisponibilidade de compostos e fãrmacos pobremente solúveis em água, hidrofóbicos, usando as seguintes etapas e materiais: (a) fosfolipídeo, tal como lecitina ou um de seus derivados, um esterol (preferivelmente um esterol derivado de planta e mais preferivelmente um esterol derivado de planta reduzido) e um fármaco selecionado são misturados em um solvente não-polar (preferivelmente acetato de etila ou heptano) em seu ponto de ebulição; (b) um resíduo sólido é coletado após o solvente ser eliminado em uma temperatura elevada para manter a solubilidade de todos os componentes; (c) o resíduo sólido é partido em pequenas peças e disperso com agitação vigorosa em água para formar uma solução leitosa em uma temperatura que é menor que a temperatura de decomposição de qualquer um dos componentes ou o ponto de ebulição de água, qual seja menor; (d) a solução leitosa é passada através de um homogeneizador, tal como um homogeneizador Gaulin Dairy (ou equivalente apropriado) operando em pressão máxima; e a seguir (e) um apropriado auxiliar de secagem é adicionado (por exemplo, Maltrin, Capsule M ou equivalente apropriado e então a solução leitosa é secada por es-pargimento ou liofilizada para produção de um sólido que pode ser incorporado em comprimidos ou cápsulas, contanto que apropriados excipientes sejam adicionados.

[014] Em um outro processo alternativo, lecitina, esteróis de plantas e fármaco ativo são misturados na presença de um solvente orgânico tal como hexano ou acetato de etila, o solvente removido e o sólido comprimido e extrudado para a formulação de tabletes e cápsulas.

[015] O processo de formulação descrito contém um mínimo de três componentes, um emulsificante, um esterol e um ativo hidrofóbico ou composto fármaco, todos os quais têm de ser solúveis em um solvente orgânico.

DESCRIÇÃO DETALHADA DE UMA REALIZAÇÃO PREFERIDA

[016] Numerosos emulsifieantes anfifílícos foram descritos, mas uma vez que esta invenção contempla aplicação farmacêutica somente aqueles compostos que foram aprovados para uso humano são aceitáveis. O emulsificante preferido é lecitina derivada de gema de ovo, feijões de soja ou quaisquer de seus derivados quimicamente modificados, tais como lisolecitina. Lecitina é não somente um excelente emulsificante e tensoativo, eia também tem muitos benefícios para saúde que são benéficos quando usados como o contemplado agente de formulação farmacêutica aqui descrito [Ceve, G. and Paltauf, F., eds., Thospholipids: Gharacte-rization, Metabolism, and Novel Biologícal Applications", pp, 208-227, AOCS Press, Champaign, IL, 1995], Embora muitos graus e formas sejam disponíveis, lecitina desoleificada produz os resultados mais consistentes. Exemplos comercialmente disponíveis típicos são Ultralec P, Ultralec F, e Ultralec G (Archer Daniels Midland, Decatur, IL) ou Precept 8160, uma lecitina modificada com enzima, pulverizada ((Central Soya, Fort Wayne, IN).

[017] Uma variedade de este róis e seus derivados de éster podem ser adicionados à lecitina para aperfeiçoar a dispersibilídade aquosa no intestino na presença de saís de bile e fosfolípídeo de bile. Embora colesterol frequentemente tenha sido usado para este propósito, sua absorção pode conduzir a elevados níveis de colesterol - LDL, tornando-o uma escolha pobre para as aplicações farmacêuticas aqui contempladas. Esteróis derivados de plantas, especialmente aqueles derivados de soja e talóleo, são a escolha preferida uma vez que eles foram mostrados diminuírem colesterol-LDL e eles são considerados serem seguros [Jones, P.J.H., McDougail, D.E., Ntanios, F,, & Vanstone, CA (1996) Dietary phytosterols as cholesterol-lowering agents in humans. Can. J. Physiol. Pharmacol. 75, 227]. Especificamente, esta invenção contempla o uso de misturas incluindo, mas não limitado a sitosteroi, campesterol, stigmasterol e brassicasterol e seus correspondentes ésteres de ácido graxo preparados como descrito em outra parte (Wester I., et al., “Stanol Composition and the use thereof”, WO 98/06405). As formas reduzidas dos esteróis mencionados acima e seus correspondentes és-teres são as mais preferidas, uma vez que elas também diminuem colesterol LDL humano e sua absorção é de cinco a dez vezes menos que aquela de suas con-trapartes não-reduzidas [Ostlund, R.E., et al., (2002), Am. J. of Physiol., 282, E 911; Spilburg et al., 4th International Symposium on the Role of Soy in Preventing and Treating Chronic Disease, November 4-7, 2002, San Diego, CA Abstract D4].

[018] Fármacos hidrofóbicos ou potenciais fármacos podem ser selecionadas de qualquer classe terapêutica incluindo, mas não limitado a, anestésicos, agentes anti - asma, antibióticos, antidepressivos, anti - diabéticos, anti - epiléti-cos, anti - fungos, anti - gota, anti - neoplásticos, agentes anti - obesidade, anti - protozoários, anti - piréticos, anti - virais, anti - psicóticos, agentes reguladores de cálcio, agentes cardiovasculares, corticosteróides, diuréticos, agentes dopami-nérgicos, agentes gastrointestinais, hormônios (peptídeo e não-peptídeo), imuno-supressores, agentes reguladores de lipídeos, fitoestrogênios, prostaglandinas, relaxantes e estimulantes, vitaminas / nutricionais e xantinas. Um número de critérios pode ser usado para determinação de apropriados candidatos para este sistema de formulação, incluindo mas não limitado aos seguintes: fármacos ou compostos orgânicos que são conhecidos serem pobremente dispersáveis em água, conduzindo a longos tempos de dissolução; fármacos ou compostos orgânicos que são conhecidos produzirem uma resposta biológica variável de dose para dose ou fármacos ou compostos orgânicos que foram mostrados serem preferencialmente solúveis em solventes hidrofóbicos como evidenciado por seu coeficiente de partição no sistema octanol água.

[019] Em adição a estes componentes, outros ingredientes podem ser adicionados que proporcionem propriedades benéficas para o produto final, como vitamina E para manter estabilidade das espécies ativas.

[020]Todos os componentes são dissolvidos em um solvente orgânico apropriado, tal como clorofórmio, diclorometano, acetato de etila, pentano, hexano e heptano. A escolha de solvente é ditada pela solubilidade dos componentes e a estabilidade do fármaco no ponto de ebulição do solvente. Os solventes preferidos são não-clorados e para compostos termo - estáveis, heptano é o solvente mais preferido devido seu alto ponto de ebulição, que aumenta a solubilidade total de todos os componentes.

[021 ]A razão em peso dos componentes na mistura final depende da natureza do composto hidrofóbico. A razão em peso de lecitina para combinação de estanol / fármaco pode variar de 0,45 a 10,0.

[022] Após todos os componentes serem dissolvidos na desejada razão no apropriado solvente, o líquido é removido em temperatura elevada para manter a solubilidade de todos os componentes. Solvente residual pode ser removido por bombeamento sob vácuo. Alternativamente, o solvente pode ser removido por ato-mização como descrito nas patentes US 4 508 703 e 4 621 023. O sólido é então adicionado a água em uma temperatura que é menor que a temperatura de decomposição de um dos componentes ou o ponto de ebulição de água, qual seja menor. A mistura é vigorosamente misturada em um apropriado misturados para formar uma solução leitosa, que é então homogeneizada, preferivelmente com um sonificador, homogeneizador Gaulin Dairy ou um microfluidizador. A água é então removida por secagem de espargimento, liofilização ou algum outro processo de secagem apropriado. Antes de secagem, é útil, mas não necessário, adicionar-se maltrina, amido, dióxido de silício ou silicato de cálcio para produção de um pó escoável que tem propriedades mais desejáveis para enchimento de cápsulas ou compressão em comprimidos.

[023] Existem alguns outros processos conhecidos que podem ser usados para preparação de comprimidos. Após os componentes terem sido misturados na apropriada razão em solvente orgânico, o solvente pode ser removido como descrito acima. O material sólido assim preparado então pode ser comprimido em pressão elevada e extrudado em uma corda. A corda pode ser cortada em segmentos para formação de comprimidos. Este processo é similar àquele descrito na patente US 6 312 703, mas o inventor não reconhece a importância de pré-mistura de componentes em solvente orgânico. Embora este processo anterior produza um comprimido, os componentes podem não sertão livremente dispersá-veis em sal de bile e fosfolipídeos quando eles não são pré-misturados em solvente orgânico. Alternativamente, o material sólido que resulta de homogeneização e secagem de espargimento pode ser comprimido em alta pressão e extrudado para formar uma corda que pode ser cortada em comprimidos.

[024] Os precisos detalhes de técnica de formação de comprimido não são uma parte desta invenção, e desde eles que sejam bem conhecidos não precisam ser aqui descritos em detalhes. Genericamente, veículos farmacêuticos que são líquidos ou sólidos podem ser usados. O veículo líquido preferido é água. Materiais aromatizantes podem ser incluídos nas soluções quando desejado.

[025] Veículos farmacêuticos sólidos tais como amido, açúcar, talco, mani-tol e semelhantes podem ser usados para formação de pós. Manitol é o veículo sólido preferido. Os pós podem ser usados como tais para administração direta a um paciente, ou ao invés, os pós podem ser adicionados a apropriados alimentos e líquidos, incluindo água, para facilitar a administração.

[026] Os pós também podem ser usados para fabricação de comprimidos, ou para enchimento de cápsulas de gelatina. Lubrificantes apropriados como es-tearato de magnésio, ligantes tais como gelatina, e agentes desintegrantes como carbonato de sódio em combinação com ácido cítrico podem ser usados para formação de comprimidos.

[027] Embora desconhecendo precisamente porque, e não desejando estar preso por qualquer teoria de operabilidade, o fato é que para fármacos dificilmente solúveis esta composição e combinação de etapas obtiveram maiores taxas de absorção, e ao mesmo tempo têm um efeito benéfico sobre diminuição de co-I este rol para aqueles em necessidade disto.

EXEMPLO

Preparação de ciclosporina formulada.

[028] Ciclosporina A (0,50 g) Ultraiec (1,00 g) e estanóis de soja (0,50) foram misturados em um tubo de vidro Corex de 30 mL. Acetato de etila (5,0 mL) foi adicionado ao tubo e a mistura foi aquecida em um banho de água a 60°C até dissolução de todos os sólidos. A solução clara foi inteira mente misturada com obtenção de vórtice e o solvente foi removido sob uma corrente de nitrogênio, com ocasional aquecimento a 60°C para aperfeiçoar a remoção de solvente acetato de etila. Solvente residual foi removido do sólido sob vácuo. Após a amostra ser inteiramente secada, água (10 mL) foi adicionada e a mistura foi soníficada por quatro minutos para produzir uma solução cremosa. Maitrina (500 mg) foi dissolvida em 3 mL de água e adicionada à solução cremosa com mistura. Após remoção de uma alíquota para análises de tamanho de partícula, a solução restante foi congelada em um banho de gelo seco - aoetona e liofilizada. Uma alíquota do material liofilizado foi redissolvida em água e a distribuição de tamanho de partículas deste material reidratado foi determinada e comparada com aquela da mistura soníficada da qual foi derivada. Como mostrado na Tabela abaixo, a distribuição de tamanho de partícula da amostra reidratada indica que secagem e reidrataçâo não alteram sígnificantemente a distribuição de tamanho de partícula quando comparadas às do material de partida. * 10% das partículas têm um tamanho de partícula de menos que este valor em μηη. Os outros parâmetros referem-se ao tamanho de partícula para 50% e 90% das partículas, respectivamente.

Preparação de Cápsulas Contendo Giclosporina Sólida Formulada [029] CicIosporina A formulada (125 mg), amido (75 mg), CaCOa (50 mg) e SiOa (3 mg) foram misturados e embalados em uma cápsula de gelatina #1. Quando a cápsula de gelatina foi adicionada com agitação a água a 37°C, o pó dispersou dentro de 10 minutos após a cápsula ser dissolvida.

Avaliação de biodisponibilidade em cães [030] Do is cães foram dosados com 25 mg de cápsulas de Neoral (Sandimmune) e dois cães receberam 25 mg de ciclosporina A formulada encapsulada (1,25 mg/kg/dia). Em 0, 1, 2, 4, 8, 12 e 24 horas após administração, sangue foi retirado em tubos contendo EDTA. Após um período de lavagem de pelo menos 72 horas, os animais receberam a dose alternativa e as retiradas de sangue foram repetidas nos mesmos intervalos de tempo. Quando todas as amostras foram coletadas, elas foram avaliadas para ciclosporina, usando o ensaio Cyclo-Trac SP (Diasorín, Stillwater, MN). Quando ciclosporina A foi formulada desta maneira, a área sob a curva de concentração de sangue - tempo foi cerca de 67% daquela encontrada para administração de Neoral. A concentração pico da curva de concentração em sangue - tempo ocorreu em 4 horas para a ciclosporina formulada versus 2 horas para Neoral, refletindo um maior tempo de dissolução do sólido.

[031] Deve ser entendido que certas modificações devem ser e serào aparentes para aqueles versados na técnica de farmacologia, e que tais modificações para os precisos procedimentos e composições aqui mostrados são pretendidas estarem dentro do espírito e escopo da invenção, tanto literalmente como através da Doutrina de Equivalentes. Neste sentido, as seguintes reivindicações são feitas.

REIVINDICAÇÕES

Claims (21)

1. Composição sólida de liberação de fármaco isenta de água para fárma-cos hidrofóbicos que normalmente são difíceis de serem sclubilizados, CARACTERIZADA por compreender: (a) lecitina ou lisolecitina; (b) um esterol (es-tanol) derivado de planta ou éster do esterol (estanol) derivado de planta com ácido graxo; e (c) uma quantidade eficaz de um fármaco hidrofó bico, em que a razão em peso de (a) para a combinação de (b) e (c) é de 1:1; em que a razão em peso de (a) para (b) é de 2:1.

2. Composição de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que a lecitina ou a lisolecitina é derivada de materiais alimentícios selecionados do grupo consistindo em soja, ovo ou outras fontes comerciais de grau alimentício ou farmacêutico reconhecidas de material de lecitina.

3. Composição de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o esterol (estanol) derivado de planta é um éster de esterol (estanol) derivado de planta, derivado de uma fonte de óleo vegetal.

4. Composição de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que a composição de liberação de fármaco incluí vitamina E como um composto hidrofóbico adicional.

5. Processo para preparar uma composição sólida de liberação de fármaco isenta de água para fármacos hidrofó bicos que normalmente são difíceis de serem solubilizados, CARACTERIZADO por compreender: misturar (<) uma quantidade eficaz de um fármaco hidrofó bico, (ii) um material fosfolípídeo selecionado do grupo consistindo em lecitina ou lisolecitina e (iii) um esterol (estanol) derivado de planta ou éster do esterol (estanol) derivado de planta com ácido graxo, em que a porção do éster de ácido graxo é derivada de um óleo vegetal, com (iv) um solvente orgânico não polar; em que a razão em peso de (lí) para a combinação de (iíi) e (í) é de 1:1, em que a razão em peso de (ii) para (iii) é de 2:1; remover o solvente para deixar um resíduo sólido dos componentes misturados; adicionar água ao resíduo sólido dos componentes misturados em uma temperatura entre a temperatura ambiente e a temperatura menor que a temperatura de decomposição de qualquer um dos componentes misturados; homogeneizar a mistura aquosa; secar a mistura homogeneizada; e fornecer o resíduo sólido seco dos componentes misturados em um formato de veículo farmacêutico sólido.

6. Processo de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de que o material fosfolipídeo é lecitina.

7. Processo de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de que o material fosfolipídeo é lisolecitina.

8. Processo de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de que o solvente orgânico não polar é selecionado do grupo consistindo em acetato de etila e heptano.

9. Processo de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de que o solvente orgânico não polar está em seu ponto de ebulição.

10. Processo de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de que o solvente orgânico não polar é removido por elevação da temperatura acima do ponto de ebulição do solvente.

11. Processo de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de que o resíduo sólido seco dos componentes misturados é disperso em água com agitação vigorosa em uma temperatura entre a temperatura ambiente e a temperatura menor que a temperatura de decomposição de qualquer um dos componentes misturados.

12. Processo de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de que o solvente orgânico não polar é selecionado do grupo consistindo em heptano, clorofórmio, diclorometano e isopropanol.

13. Processo de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de que a remoção de solvente continua até que seja fornecido um resíduo sólido contendo menos que 0,5% de solvente.

14. Processo de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de que o sólido formado após a remoção de solvente é pulverizado para produzir um pó dispersível.

15. Processo de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de que o pó, conforme definido na reivindicação 14, é adicionado com agitação vigorosa à água em uma temperatura que está entre a temperatura ambiente e a temperatura menor que a temperatura de decomposição de um dos componentes ou a temperatura de ebulição da água, a que for menor.

16. Processo de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de que a água é introduzida diretamente ao resíduo sólido seco não-pulveri-zado.

17. Processo de acordo com a reivindicação 16, CARACTERIZADO pelo fato de que a água está em uma temperatura que está entre a temperatura ambiente e a temperatura menor que a temperatura de decomposição de qualquer um dos componentes misturados ou a temperatura de ebulição da água, a que for menor.

18. Processo de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de que a mistura aquosa é homogeneizada em um homogeneizador selecionado do grupo consistindo em um homogeneizador Gaulin, uma prensa francesa, um sonificador e um microfluidizador.

19. Processo de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de que a mistura aquosa homogeneizada é seca em um secador selecionado do grupo consistindo em secadores de espargimento e liofilizadores.

20. Processo de acordo com a reivindicação 19, CARACTERIZADO pelo fato de que um auxiliar de secagem selecionado do grupo consistindo em maltrina, amido, dióxido de silício e silicato de cálcio é adicionado.

21. Processo de acordo com a reivindicação 20, CARACTERIZADO pelo fato de que o sólido é convertido em um comprimido ou cápsula.