JP4630658B2 - 疎水性薬剤の吸収および胃腸の生物学的利用能を向上させるための方法および調剤 - Google Patents
疎水性薬剤の吸収および胃腸の生物学的利用能を向上させるための方法および調剤 Download PDFInfo
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(a)リン脂質(例えばレシチン又はその誘導体の1つ)、ステロール(好ましくは、植物誘導ステロール、最も好ましくは還元された植物誘導ステロール)、および選択された薬剤を非極性溶媒(好ましくは、酢酸エチル又はヘプタン)中にて沸点で混合する工程;
(b)溶媒を高温で除去させた後、固形残渣を収集し、全ての成分の溶解度を維持させる工程;
(c)固形残渣を小片に破砕させ、激しい攪拌下で水中に分散させ、これら成分のいずれか1つの分解温度あるいは水の沸点のいずれか低いほうの温度でミルク状溶液を形成させる工程;
(d)該ミルク状溶液を最大圧力で操作させたホモジナイザー(例えば、Gaulin Dairyホモジナイザー又はその他の適当な均等物)に通過させる工程;
(e)適当な乾燥助剤(例えば、Maltrin, Capsule M又は適当な均等物)を添加し、ついで該ミルク状溶液を噴霧乾燥又は凍結乾燥させて固体を形成させる工程であって、この固体は適当な賦形剤を添加することにより錠剤又はカプセルに組み込まれる。
シクロスポリンA(0.50gm)、ウルトラレック(Ultralec P, Archer Daniels Midland, Decatur, IL、米国)(1.00gm)および大豆スタノール(0.50gm)を、30mLのコレックス(Corex)ガラス管中にて混合した。酢酸エチル(5.0mL)をこのガラス管中に添加し、その混合物を60℃の水バスで加温し、全ての固体を溶解させた。この透明な溶液を渦攪拌機を用いて完全に混合させた後、時折60℃まで加温して酢酸エチル溶媒の除去を容易にしつつ、この溶媒を窒素気流中にて除去した。残留溶媒を真空下で固形物から除去した。このサンプルを完全に乾燥させた後、水(10mL)を添加し、その混合物を4分間超音波処理し、クリーム状溶液を生成させた。マルトリン(Maltrin)(500gm)を水3mLに溶解させ、これを攪拌下で上記クリーム状溶液に添加した。粒径分析のため少量を採取した後、残った溶液をドライアイスアセトンバス中にて凍結させ、凍結乾燥させた。この凍結乾燥物質の少量を水に再溶解させ、この再水和物質の流径分布を決定し、この再水和物質が得られた超音波処理混合物のものと比較した。以下の表に示すように、この再水和サンプルの流径分布は、乾燥および再水和が、出発物質のものと比較したとき、流径分布を有意に変化させるものでないことを示している。
水和調剤シクロスポリン 4.13 14.20 45.04
乾燥、再水和エマルジョン 4.05 9.90 26.58
*粒子の10%は粒径がこの値(μm)より小さい。他のパラメータは粒子の50%および90%についての粒径をそれぞれ指している。
(シクロスポリン)
調剤されたシクロスポリンA(125mg)、澱粉(75mg)、CaCO3(50mg)およびSiO2(3mg)を一緒に混合し、#1ゼラチンカプセル内に充填した。このゼラチンカプセルを攪拌下で37℃の水に添加したとき、カプセルが溶解した後、10分以内で粉体が分散した。
2匹のイヌに対し、25mgのネオラール(Neoral)カプセル(Sandimmune)を投与し、他の2匹のイヌに対し、25mgのカプセル化調剤シクロスポリンA(1.25mg/kg/日)を投与した。投与後0,1,2,4,8,12および24時間目で、血液をEDTAを収容した試験管に採取した。少なくとも72時間の洗浄期間の後、動物に対し代替の投与を与え、血液採取を同一の時間間隔で繰り返した。全てのサンプルを収集した後、これらをCyclo-Trac SP検査(Diasorin, Stillwater, MN)を用いてシクロスポリンについて検査した。シクロスポリンAをこのようにして調剤したとき、血液濃度-時間曲線の下の面積はネオラールの投与について見出されたものの約67%であった。血液濃度-時間曲線のピーク濃度は、ネオラールについて2時間で生じたのに対し、調剤したシクロスポリンでは4時間で生じ、固体のより長い溶解時間を反映するものであった。
Claims (22)
- レシチン又はリゾレシチンと;植物誘導ステロール又は該ステロールの脂肪酸エステルと;疎水性薬剤の薬効量とを含み、ここでレシチン又はリゾレシチンの、植物誘導ステロール/疎水性薬剤組合せ又は該ステロールの脂肪酸エステル/疎水性薬剤組合せに対する重量比が1.0:1.0である疎水性薬剤のための薬剤放出用乾燥組成物。
- レシチン又はリゾレシチンが、大豆および卵から選択される食物材料から得られるものである請求項1記載の薬剤放出用乾燥組成物。
- 該ステロールの脂肪酸エステルが、植物誘導ステロールと、植物油源から得られる脂肪酸とのエステルである請求項1記載の薬剤放出用乾燥組成物。
- 付加的疎水性化合物としてビタミンEを更に含む請求項1記載の薬剤放出用乾燥組成物。
- レシチンおよびリゾレシチンからなる群から選択されるリン脂質物質と、植物誘導ステロール又は該ステロールの脂肪酸エステルと、疎水性薬剤とを非極性有機溶媒中で混合する工程であって、ここでレシチン又はリゾレシチンの、該植物誘導ステロール/疎水性薬剤組合せ又は該ステロールの脂肪酸エステル/疎水性薬剤組合せに対する重量比を1.0:1.0とする工程;溶媒を除去し、混合成分の固形残渣を残す工程;この混合成分の固形残渣に対し、この混合成分の任意の1つの分解温度より低い温度で水を添加する工程;この水性混合物を均質化する工程;この均質混合物を乾燥する工程;この均質混合成分から得られた乾燥した固形残渣を、錠剤又はカプセルとして処方する工程を具備してなることを特徴とする疎水性薬剤のための薬剤放出用乾燥組成物の製造方法。
- リン脂質物質がレシチンである請求項5記載の方法。
- リン脂質物質がリゾレシチンである請求項5記載の方法。
- 非極性有機溶媒が酢酸エチルおよびヘプタンからなる群から選択されるものである請求項5記載の方法。
- 非極性有機溶媒が沸点に加熱されている請求項5記載の方法。
- 非極性有機溶媒が該溶媒の沸点よりも高い温度に加熱することにより除去される請求項5記載の方法。
- 水を添加する工程および水性混合物を均質化する工程が、混合成分の固形残渣を乾燥させた後、この混合成分の任意のものの分解温度よりも低い温度で、かつ、激しい攪拌下で水中に分散させる工程からなる請求項5記載の方法。
- 非極性有機溶媒が、ヘプタン、クロロホルム、ジクロロメタンおよびイソプロパノールからなる群から選択されるものである請求項5記載の方法。
- 溶媒の除去を、固体残渣中の溶媒濃度が0.5%未満となるまで継続する請求項5記載の方法。
- 溶媒の除去により形成された混合成分の固形残渣を粉砕し、分散性粉体を生成させる工程を更に含む請求項5記載の方法。
- 水を添加する工程が、前記溶媒を除去した後に得られた混合成分の固体残渣に対し水を直接、導入するものである請求項5記載の方法。
- 水の温度が、混合成分のいずれか1つの分解温度あるいは水の沸点のいずれかよりも低い温度である請求項15記載の方法。
- 水性混合物が、ガウリン(Gaulin)ホモジナイザー、フレンチプレス、超音波処理装置およびマイクロ流動化装置からなる群から選択されるホモジナイザー中にて均質化される請求項5記載の方法。
- 均質化水性混合物が、噴霧乾燥機および凍結乾燥機からなる群から選択される乾燥機中で乾燥される請求項5記載の方法。
- マルトリン、澱粉、ニ酸化ケイ素および珪酸カルシウムからなる群から選択される乾燥助剤を添加する請求項18記載の方法。
- 請求項19記載の方法で得た均質化混合物の乾燥物を錠剤又はカプセル化した薬剤放出用乾燥組成物。
- 請求項14記載の方法により該溶媒を除去した後に得られた混合成分の分散性粉体を少なくとも100psigの圧力で少なくとも15秒間圧縮し、又は押出すことにより得られる薬剤放出用乾燥組成物。
- 請求項18記載の方法により得た均質化水性混合物から得られた乾燥物を少なくとも100psigの圧力で少なくとも15秒間圧縮し、又は押出すことにより得られる薬剤放出用乾燥組成物。
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