BRPI0211379B1 - Síntese de inibidores de udp-glicose: n-acil- esfingosina glicosiltransferase - Google Patents

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Abstract

"síntese de inibidores de udp-glicose: n-acil-esfingosina glicosiltransferase". divulgam-se novos inibidores como ceramida de síntese enantiomérica de udp-glicose: n-acil-esfingosina glicosiltransferase. divulgam-se também novos intermediários formados durante a síntese.

Description

(54) Título: SÍNTESE DE INIBIDORES DE UDP-GLICOSE: N-ACIL-ESFINGOSINA GLICOSILTRANSFERASE (51) Int.CI.: C07D 295/12; C07C 231/18; C07C 215/30; C07C 237/20; C07D 498/04 (30) Prioridade Unionista: 16/07/2001 US 60/305,814 (73) Titular(es): THE REGENTS OF THE UNIVERSITY OF MICHIGAN. GENZYME CORPORATION (72) Inventor(es): BRADFORD H. HIRTH; CRAIG SIEGEL; JAMES A. SHAYMAN; CAROL ANNE NELSON; DAVID J. HARRIS; DIANE COPELAND
GA
Figure BRPI0211379B1_D0001
SÍNTESE DE INIBIDORES DE UDP-GLICOSR: N-ACIL-ESFINGOSINA GLICOSILTRANSFERASE
Histórico da invenção
Os glicoesfingolipídeos (GSLs) são compostos de ocorrência natural que têm múltiplas funções biológicas, incluindo a capacidade de promover crescimento celular, diferenciação celular, aderência entre células e proteínas matrizes, ligação de microorganismos e vírus a células, e metástases de células de tumores. Os GSLs são derivados de glicosilceramida (GlcCer), que é produzida a partir da ceramida e UDP-glicose pela enzima de UDPglicose: N-acil-esfingosina glicotransferase (GlcCer sintase). Mostra-se abaixo a estrutura da ceramida:
Figure BRPI0211379B1_D0002
A acumulação de GSLs tem estado ligada a várias doenças, incluindo as doenças de Tay-Sachs, «de Gaucher e de Fabry (vide por exemplo, patente U.S. N°5.051.598). Os GSLs têm estado ligados também a certos tipos de câncer. Por exemplo, descobriu-se que certos GSLs ocorrem somente em tumores ou em concentrações anormalmente elevadas em tumores; mostram ações inibitórias ou estimuladoras notáveis no crescimento de tumor quando adicionados às células de tumor em meios de culturas, e inibem o sistema imunitário normal do corpo quando emitidos por tumores líquido extracelular adjacente. A composição de GSLs de tumor muda à medida que os tumores tornam-se malignos de modo crescente e os anticorpos para certos GSLs inibem o crescimento de tumores.
Os compostos que inibem GlcCer sintase podem diminuir concentrações de GSL e relatou-se serem úteis para tratar
Ç>ob um indivíduo com uma das doenças acima mencionadas. Vários inibidores potentes de GlcCer, referidos aqui como compostos como amino-ceramida, são divulgados nas patentes U.S. N°s 6.051.598, 5.952.370, 5.945.442,
5.916.911 e 6.030.995. O termo compostos semelhantes à ceramida refere-se aos análogos de ceramida em que: (1) o álcool primário é substituído com um grupo amino substituído; e (2) o grupo alquenila é substituído com um grupo arila, preferivelmente fenila ou fenila substituído. Os compostos N-desacilados correspondentes são referidos como compostos semelhantes a esfingosina. Infelizmente, os métodos conhecidos para preparar compostos como amino-ceramida são insuficientemente apropriados para fabricá-los em escala industrial. Devido aos dois centros quirais, as sínteses mais conhecidas geram quatro diastereoisômeros, resultando na necessidade de separar os diastereoisômeros por cromatografia e isolar o enantiômero desejado por cristalização após derivação com agentes opticamente ativos, por exemplo, isômeros de ácido dibenzoil-tartárico [vide, por exemplo, e Radin, Journal of Lipid Research 28:565 Nenhum dos processos são
Inokuchi (1987)] .
acessíveis para preparações em larga escala. Sínteses enantio-seletivas de compostos como amino-ceramida usando reduções diastereo-seletivas foram relatadas [Mitchell e outros, J. Org. Chem. 63:8837 (1998) e Nishida e outros, SYNLETT
1998: 389 (1998)], porém requerem cerca de dez etapas, algumas das quais utilizam reagentes caros tais como hidreto de di-isobutil-alumínio (DIABAL) e aldeido de Garner (carboxilato de terciobutil (R)-(+)-4-formil-2,2dimetil-3-oxazolidina). Assim, há uma necessidade crítica por sínteses enantio-seletivas de compostos como aminoceramida que sejam mais econômicas e eficientes, e envolvam menos etapas que as sínteses conhecidas.
Sumário da invenção
Prove-se aqui uma síntese enantio-seletiva altamente eficiente de compostos como amino-ceramida. Esta síntese ez de compostos como amino-ceramida envolve somente cinco etapas a partir de compostos conhecidos. Por exemplo, o composto semelhante à ceramida designado como Composto 5 na Figura 2 foi produzido num excesso enantiomérico de pelo menos 99,6% e um rendimento global de 9% (vide Exemplos 1 e 2) . Divulgam-se também os novos intermediários preparados durante o curso da síntese.
A invenção presente refere-se a um método para preparar compostos semelhantes à ceramida representados pela fórmula estrutural (I):
Figure BRPI0211379B1_D0003
(I)
Ri é um grupo aromático substituído ou não substituído; preferivelmente, Ri é um grupo fenila substituído ou não substituído , mais preferivelmente um grupo fenila substituído nas posições meta/para com -OCH2O-, -OCH2CH2Oou na posição para com halogênio, tiol de alquila inferior, -OH, -O(fenila), -OCH2 (fenila) , alquila inferior, amino, aminoalquila inferior, dialquilamino inferior, ou -O(alquila inferior); R2 e R3 são independentemente -H, grupo alifático substituído ou não substituído ou, unidos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico não aromático substituído ou não substituído; R7 é um grupo alifático substituído ou não substituído, preferivelmente um grupo alifático não substituído de cadeia normal de Ci-C30 ou um grupo alifático de cadeia normal de Ci-C30 substituído com um ou mais grupos alquila de Ci-C2, mais preferivelmente um grupo alquenila ou alquila de cadeia normal de Ci-C30 não substituído e ainda mais preferivelmente um grupo alquenila ou alquila de cadeia normal de Ci0-Ci6 ou de
C7-C10 não substituído.
O método para preparar um composto semelhante à ceramida representado pela fórmula estrutural (I) compreende uma primeira etapa por meio da qual uma amina HNR2R3 reage com um material de partida cíclico representado pela fórmula estrutural (II):
Figure BRPI0211379B1_D0004
A reação entre a amina HNR2R3 e o material de partida cíclico representado pela fórmula estrutural (II) forma uma amida intermediária representada pela fórmula estrutural (III):
Figure BRPI0211379B1_D0005
Nas fórmulas estruturais (II) e (III), R1-R3 são tal como descritos para a fórmula estrutural (I); e R5 é um grupo aromático substituído ou não substituído, preferivelmente um grupo fenila substituído ou não substituído.
O método para preparar um composto semelhante à ceramida representado pela fórmula estrutural (I) compreende uma segunda etapa por meio da qual o grupo amino acetal no intermediário representado pela fórmula estrutural (III) é hidrolisado formando um composto cíclico representado pela fórmula estrutural (IV):
<35
Figure BRPI0211379B1_D0006
Ri, R2, R3 e R5 na fórmula estrutural (IV) são tal como definidos nas fórmulas estruturais (I)- (III) .
O método para preparar um composto semelhante à ceramida representado pela fórmula estrutural (I) compreende uma terceira etapa por meio da qual o composto precursor acíclico representado pela fórmula estrutural (IV) reage com um agente redutor de amida formando um composto cíclico representado pela fórmula estrutural (V):
Figure BRPI0211379B1_D0007
Ri, R2, R3 e R5 na fórmula estrutural (V) são tal como definidos nas fórmulas estruturais (I)-(IV).
O método para preparar um composto semelhante à ceramida representado pela fórmula estrutural (I) compreende uma quarta etapa por meio da qual o grupo -NHCH (-CH2OH) R5 da amina representada pela fórmula estrutural (V) é desbenzilisado formando um composto semelhante à esfingosina representado pela fórmula estrutural (VI):
Figure BRPI0211379B1_D0008
Preferivelmente, a desbenzilização é obtida por hidrogenação. Rlz R2, e R5 são tal como definidos nas fórmulas estruturais (I)-(V).
O método para preparar um composto semelhante à ceramida representado pela fórmula estrutural (I) compreende uma quinta etapa por meio da qual o composto semelhante à esfingosina representado pela fórmula estrutural (VI) é acilado formando o composto semelhante à ceramida representado pela fórmula estrutural (I).
Outras incorporações da invenção presente incluem cada uma das reações individuais descritas acima, consideradas separadamente e em combinação com as outras reações. Outras incorporações da invenção presente são intermediários na preparação do composto semelhante à ceramida representado pela fórmula estrutural (I) pelos métodos divulgados aqui. Num exemplo, a invenção presente refere-se a um intermediário representado pela fórmula estrutural (VII):
Figure BRPI0211379B1_D0009
R1-R3 e R5 são tal como descritos para as fórmulas estruturais (I)-(VI); e R4 é -H2 ou =0.
Noutra incorporação, a invenção presente refere-se a um intermediário representado pela fórmula estrutural (VIII):
Figure BRPI0211379B1_D0010
R4 é -H2 ou =0; e R6 é representado pela fórmula estrutural (IX):
Figure BRPI0211379B1_D0011
O anel fenila A na fórmula estrutural(IX) é substituído ou não substituído. Preferivelmente, entretanto, o anel fenila A é não substituído. Alternativamente, R4 na fórmula estrutural (VII) é H2 e R6 é -H.
Noutra incorporação, a invenção presente refere-se a um intermediário representado pela fórmula estrutural (X):
Figure BRPI0211379B1_D0012
R5 na fórmula estrutural (X) é tal como definido para a fórmula estrutural (I).
Os métodos da invenção presente podem ser utilizados para preparar compostos semelhantes à ceramida que inibem a enzima GlcCer sintase em cinco etapas a partir de materiais de partida conhecidos. A síntese é altamente eficiente, resultando num rendimento global geralmente maior que 8% e num excesso enantiomérico é tipicamente maior que 99%. A síntese utiliza reagentes baratos e provê assim um caminho econômico para inibidores potentes de GlcCer sintase.
Breve descrição dos desenhos
A Figura 1 é um esquema mostrando a síntese de compostos semelhantes à ceramida representados pela fórmula
Figure BRPI0211379B1_D0013
estrutural (I) usando os métodos e intermediários divulgados aqui.
A Figura 2 é um esquema mostrando a síntese do composto semelhante à ceramida (5) usando métodos divulgados aqui. A Figura 3 é um esquema mostrando a síntese do composto semelhante à ceramida (13) usando os métodos divulgados aqui .
A Figura 4 mostra as estruturas dos compostos (5)-(8). Descrição detalhada da invenção
O que se descreve aqui é uma síntese em cinco etapas de compostos semelhantes à ceramida a partir de materiais de partida. A síntese começa com a preparação do material de partida cíclico representado pela fórmula estrutural (II) . O material de partida cíclico reage com uma amina apropriada, abrindo dessa maneira o anel lactona e formando a amida intermediária representada pela fórmula estrutural (II) . O amino acetal na amida intermediária é hidrolisado formando o composto acíclico representado pela fórmula estrutural (IV) . A amida deste composto acíclico é reduzida com um agente redutor de amida formando uma amina representada pela fórmula estrutural (V), que por sua vez é desbenzilisada formando o composto semelhante à esfingosina representado pela fórmula estrutural (VI). A amina primária do composto semelhante à esfingosina representado pela fórmula estrutural (VI) pode então ser acilado formando um composto como aminoceramida. Esta síntese é mostrada esquematicamente na Figura 1. Prove-se abaixo a descrição detalhada de cada reação na síntese.
Prepara-se o material de partida cíclico representado pela fórmula estrutural (II) de acordo com os métodos descritos em Alker e outros, Tetrahedron 54: 6089 (1998) e Harwood e Robertson, Chem. Commun. 1998: 2641 (1998). Especificamente (5S)-5-fenilmorfolin-2-ona reage com pelo menos dois equivalentes e preferivelmente de cerca de 2,5 até cerca de 5,0 equivalentes de aldeído de arila RiCHO sob condições de desidratação. Ri é tal como definido na
Figure BRPI0211379B1_D0014
fórmula estrutural (I). Condições de desidratação referem-se às condições sob as quais remove-se água da mistura de reação. A remoção de água pode ser conseguida, por exemplo, executando a reação em presença de um reagente (um reagente desidratante) que reage com água (por exemplo, peneiras moleculares) mas é substancialmente inerte em relação aos outros reagentes presentes na mistura de reação, ou a remoção de água pode ser conseguida também por azeotropia com um solvente tal como tolueno. Usa-se reagente desidratante suficiente para remover os dois equivalentes de água (relativo ao material de partida cíclico) liberados durante a reação. Tipicamente a concentração de reagentes está entre cerca de 0,01 M e cerca de 5,0 M, mais tipicamente entre cerca de 0,1 M e 1,0 M; temperaturas de reação apropriadas variam entre cerca de 50°C e cerca de 150°C, preferivelmente entre cerca de 100°C e cerca de 120°C.
O material de partida cíclico converte-se na amida intermediária representada pela fórmula estrutural (II) reagindo o material de partida cíclico com a amina NHR2R3 sob condições apropriadas para amidar um éster com uma amina. Tais condições são bem conhecidas na técnica e estão descritas, por exemplo, em March, Advanced Organic Chemistry- Reactions, Mechanisms and Structure, terceira edição, John Wiley & Sons, 1985, páginas 375-76, e referências citadas aqui. Embora possa ser usado um excesso de qualquer reagente, o material de partida cíclico é mais comumente o reagente limite. Geralmente usam-se até cerca de quinze equivalentes de amina em relação ao material de partida cíclico, tipicamente até cerca de oito equivalentes. A reação pode ocorrer pura, entretanto, ocorre mais usualmente num solvente não nucleofílico aprótico em concentrações de amina tão diluídas quanto 0,01 M. Entretanto, as concentrações de amina estão mais tipicamente entre cerca de 0,4 M e cerca de 4,0 M. Os solventes apropriados incluem solventes halogenados tais como clorofórmio, diclorometano, e 1,2ΊΟ dicloroetano, acetonitrila, dimetilformamida (DMF), solventes etéreos tais como éter dietilico, tetrahidrofurano (THF) e 1,4-dioxano e solventes aromáticos tais como benzeno e tolueno. Geralmente as temperaturas de reação variam de cerca de 0°C até cerca de 100°C, tipicamente entre 25°C até cerca de 35°C.
As condições para hidrolisar amino acetais são conhecidas na técnica e estão descritas, por exemplo, em March, Advanced Organic Chemistry- Reactions, Mechanisms and Structure, terceira edição, John Wiley & Sons, 1985, páginas 329-32, e referências citadas aqui. Por exemplo, o grupo amino acetal na amida intermediária representada pela fórmula estrutural (III) pode ser hidrolisada comum ácido mineral aquoso diluído. Os ácidos apropriados incluem ácido clorídrico, ácido sulfúrico ou ácido fosfórico, embora o ácido clorídrico seja a escolha mais comum. Os ácidos orgânicos tais como ácido acético e os ácidos sulfônicos (por exemplo, ácido metanossulfônico, ácido toluenossulfônico, ácido trifluorometilsulfônico e os semelhantes) podem ser suados também. Tipicamente usase pelo menos um equivalente de ácido em relação ao intermediário, porém prefere-se um excesso de ácido para garantir hidrólise completa, por exemplo, excessos de pelo menos dez vezes, preferivelmente um excesso de cerca de duas até cerca de três vezes e mais preferivelmente entre cerca de 10-50%. Geralmente a concentração de ácido na mistura de reação está entre cerca de 0,05 M até cerca de 1,0 M, tipicamente entre cerca de 0,1 M e cerca de 0,5 M. Freqüentemente usa-se um co-solvente orgânico miscível com água para solubilizar o intermediário. Exemplos incluem álcoois tais como metanol ou etanol e DMF. As razões de solvente comuns de solvente orgânico para água variam entre cerca de 1:1 até cerca de 8:1. As temperaturas de reação apropriadas variam da temperatura ambiente até cerca de 100°C, preferivelmente entre cerca de 60°C até cerca de 80°C. Alternativamente, o amino acetal pode ser hidrolisado com ácidos de Lewis tais como τι iodeto de trimetilsilila, silica gel úmida ou LiBF4 em acetonitrila úmida, tal como descrito em March, acima.
Um agente redutor de amida é um reagente que pode reduzir uma amida numa amina. Tais reagentes são conhecidos na técnica e estão divulgados, por exemplo, em March, Advanced Organic Chemistry- Reactions, Mechanisms and Structure, terceira edição, John Wiley & Sons, 1985, páginas 1099-1100, Brown e Krishnamurthy, Aldrichimica Acta (1979) e referências citadas aqui. Exemplos incluem hidreto de lítio e alumínio, boro-hidreto de trietil lítio, reagentes de borano (por exemplo, borano*tetrahidrofurano, borano«sulfeto de metila di-siamilborano, e os semelhantes), hidreto de alumínio, hidreto de alumínio trimetoxi lítio e fluoroborato de trietiloxônio/borohidreto de sódio. No método da invenção presente, o hidreto de lítio e alumínio é o agente redutor de amida mais comumente usado. Embora possa ser usado uma quantidade tão pequena quanto 0,5 equivalente de hidreto de lítio e alumínio em relação ao material de partida amida, é mais comum usar um excesso, freqüentemente de até cerca de cinco equivalentes. Preferivelmente, usa-se entre cerca de 1,5 e cerca de 2,5 equivalentes de hidreto de lítio e alumínio em relação ao material de partida amida. Tipicamente os solventes etéreos são usados para a redução; os exemplos incluem o éter dietílico, THF, glima, di-glima e 1,4-dioxano. As concentrações apropriadas de agente redutor estão geralmente entre cerca de 0,1 M e cerca de 5,0 M, mais tipicamente entre cerca de 0,8 M e cerca de 1,5 Μ. A redução é o mais comumente executada em temperatura ambiente, porém temperaturas entre cerca de 0°C e cerca de 80°C ou 100°C podem ser usadas também.
Para formar o composto semelhante à esfingosina representado pela fórmula estrutural (VI), desbenzila-se a amina representada pela fórmula estrutural (V). O termo desbenzilar é usado aqui referindo-se à quebra da ligação carbono/nitrogênio de um grupo -NH-CH2Z, onde Z é
Figure BRPI0211379B1_D0015
um grupo arila, preferivelmente fenila. Opcionalmente, o grupo metileno pode ser substituído com um grupo metino. Com respeito ao composto semelhante à esfingosina representado pela fórmula estrutural (VI), a desbenzilação refere-se a converter o grupo -NHCH(CH2OH)R5 em -NH2. As condições de desbenzilação são bem conhecidas na técnica e estão divulgadas, por exemplo, em Greene e Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons (1991), páginas 384-86 e referências citadas aqui.
Preferivelmente, obtém-se a desbenzilação por hidrogenação sob uma atmosfera de hidrogênio e na presença de um catalisador de hidrogenação. As pressões de hidrogênio apropriadas estão geralmente entre cerca da pressão atmosférica e cerca de 1.000 libras por polegada quadrada. Outras fontes de hidrogênio (por exemplo, ácido fórmico, formato de amônio, ciclo-hexeno e os semelhantes) podem ser usadas também. Os catalisadores de hidrogenação apropriados incluem 20% de hidróxido de paládio sobre carbono (catalisador de Pearlman), cloreto de paládio, paládio, óxido de platina e paládio sobre carbono. Tipicamente, usa-se entre cerca de 10% e cerca de 10%% em peso/peso (w/w) relativo à amina. Na maioria dos casos está presente um ácido orgânico tais como ácido fórmico, ácido acético ou ácido trifluoroacético ou um ácido inorgânico tais como ácido clorídrico ou ácido sulfúrico, por exemplo, entre cerca de um até cerca de cinco equivalentes me ralação à amina, preferivelmente entre cerca de 1,6 até cerca de 2,4 equivalentes. 0 mais comumente executa-se a reação num solvente alcoólico tal como metanol ou etanol com água como co-solvente [por exemplo, entre 0% e cerca de 50% volume/volume (v/v), preferivelmente entre cerca de 5% e cerca de 15% v/v] . São apropriadas as temperaturas de reação entre cerca de
0°C e cerca de 50°C, preferivelmente entre cerca de 25°C e cerca de 40°C.
Muitas condições de desbenzilação são conhecidas outras que não a hidrogenação são conhecidas na técnica e são incluídas na invenção presente. Os exemplos incluem sódio metálico e NH3 [vide, por exemplo, du Vigneaud e Behrens, J. Biol. Chem. 117: 27 (1937)], CC13CH2OCOC1, CH3CN [vide, por exemplo, Rawal e outros, J. Org. Chem., 52: 19 (1987)], Me3SiCH2CH2OCOCl, THF, -50°C, depois 25°C de um dia para outro [vide, por exemplo, Campbell e outros, Tetrahedron Lett., 28: 2331 (1987)], cloroformato de acloroetila Olofson e DeShong e e hidróxido de outros, J. Org.
sódio [vide, por Chem., 49: 2081 exemplo, (1984) e (1986)] ,
Kell, Tetrahedron Lett., 27: 3979 cloroformato de vinila [vide, por exemplo, Olofson e outros, Tetrahedron Lett., 1977: 1567 (1977) e Cooley e
Evain, Synthesis, 1989: 1 (1989)], RuO4, NH3, H2O [vide, por exemplo, Gae e Jones, J. Am. Chem. Soc. , 109: 1275 (1987)] e ácido cloro-peroxi-benzóico seguido por FeCl2, -10°C [vide, por exemplo, Monkovic e outros, Synthesis,
1985: 770 (1985)] .
O composto semelhante à esfingosina representado pela fórmula estrutural (VI) é convertido em composto semelhante à ceramida por acilação da amina livre. As acilações de grupos amina são bem conhecidas na técnica e podem ser executadas, por exemplo, reagindo a amina com um agente de acilação R7C(O)-X. R7 é tal como descrito acima para a fórmula estrutural (I) e X é um grupo de saída que é rapidamente substituído por uma amina primária. As condições para esta reação estão descritas, por exemplo, em March, Advanced Organic ChemistryReactions, Mechanisms and Structure, terceira edição, John Wiley & Sons, 1985, e referências citadas aqui. Exemplos de agentes de acilação apropriados incluem haletos de ácidos, anidridos ou ésteres. Preferivelmente, a amina é acilada com um cloreto de ácido. Geralmente, usam-se quantidades equimolares do composto semelhante à esfingosina e do cloreto de ácido na presença de um pequeno excesso, relativo ao cloreto de ácido, de uma amina terciária tais como trietilamina, di-isopropil14 etilamina, dimetil-amino-piridina, ou piridina. Entretanto, um excesso de cloreto de ácido (tipicamente cerca de 10-50%) pode ser usado quando o composto semelhante à esfingosina for limite, e vice-versa. A concentração dos reagentes na mistura de reação varia normalmente entre cerca de 0,005 M e cerca de 5,0 M, e estão preferivelmente entre cerca de 0,05 M e cerca de 0,5 Μ. O excesso de base amina pode ser maior que cerca de 100%, porém tipicamente está entre cerca de 5% e cerca de 25%. Preferem-se solventes apróticos tais com solventes halogenados (por exemplo, clorofórmio, cloreto de metileno e 1,2-diclorometano), entretanto, outros solventes apróticos tais como solventes etéreos e podem ser prefere-se a porém pode-se temperaturas entre cerca de 0°C e cerca de 50°C. Alternativamente, o agente de acilação é um éster ativado R7C(O)-OX', onde -0X' é rapidamente substituído por uma amina primária. Os métodos para acilar uma amina com ésteres ativados são conhecidos na técnica e estão descritos, por exemplo, em March, Advanced Organic Chemistry- Reactions, Mechanisms and Structure, terceira edição, John Wiley & Sons, 1985, páginas 371-375 e referências citadas aqui. Muitos ésteres são estáveis o suficiente para serem isolados. Os ésteres de N-hidroxi succinimidila, alguns dos quais são obteníveis comercialmente de Aldrich Chemical Co, são um exemplo de ésteres ativados condições apropriadas para formar uma amida com um agente de acilação de cloreto de ácido, descrito no parágrafo anterior, podem ser usados tipicamente com um éster ativado estável. Ao contrário dos cloretos de ácido, que requerem ativação com aminas terciárias, os ésteres ativados são reativos o suficiente de modo a formarem amidas diretamente na presença de aminas primárias. Portanto, a amina terciária pode ser excluída da reação solventes hidrocarbonetos apropriados. Normalmente ambiente para a reação, substitutos temperatura usar também
Milwaukee, WI, deste tipo. As de acilação quando forem usados os ésteres ativados. Alternativamente, um éster ativado é formado no sítio. A formação de um éster ativado no sítio requer um agente de acoplamento, que é um reagente que substitui o grupo hidroxila de um ácido carboxílico por um grupo que seja suscetível a um deslocamento nucleofílico. Exemplos de agentes de acoplamento incluem 1,1'-carbonildiimidazolo (CDI) , cloroformato de isobutila, dimetilaminopropiletil-carbodiimida (EDC), diciclo-hexil carbodiimida (DCC) . Quando da amidação por geração no sítio de um éster ativado, pode-se usar um excesso ou do ácido carboxílico ou da amina (tipicamente um excesso de 50%, mais tipicamente um excesso de cerca de 10-15%). Entretanto, é mais comum quando executar a invenção presente usar a mina como reagente limite. Geralmente, usa-se de cerca de 1,0 mol até cerca de 10 mols de agente de acoplamento por mol de ácido carboxílico, preferivelmente de cerca de 1,0 mol até cerca de 1,5 mols de agente de acoplamento por mol de ácido carboxílico. A reação é geralmente executada em solventes apróticos, por exemplo, solventes halogenados tais como cloreto de metileno, dicloroetano e clorofórmio, solventes etéreos tais como tetra-hidrofurano 1,4-dioxano e éter dietílico e dimetilformamida. As temperaturas de reação apropriadas variam geralmente entre cerca de 0°C até cerca de 100°C, porém a reação ocorre preferivelmente em temperatura ambiente.
Exemplos de condições específicas para realizar as reações descritas são providas nos Exemplos 1 e 2. Utilizando o enantiômero do composto representado pela fórmula estrutural (II) como o material de partida cíclico, o enantiômero dos compostos representados pelas fórmulas estruturais (III)-(VI) e (I) podem ser preparados utilizando os métodos descritos aqui. O enantiômero do material de partida cíclico representado pela fórmula estrutural (III) pode ser preparado reagindo (5R)-5-fenilmorfolin-2-ona com dois equivalentes do aldeído RiCHO sob condições de desidratação, tal como rescrito acima. O enantiômero dos compostos representados pelas fórmulas estruturais (III), (VII), (VIII) e (X) e métodos para preparar os enantiômeros dos compostos representados pelas fórmulas estruturais (II)-(VI) e (I) usando procedimentos divulgados aqui estão incluídos dentro da invenção presente.
O termo enantiômero como usado aqui, e as fórmulas estruturais representando um enantiômero significa, incluir o enantiômero puro livre de seu isômero óptico em que o enantiômero está presente num excesso enantiomérico, por exemplo, pelo menos 10%, 25%, 50%, 75%, 90%, 95%, 98%, ou excesso enantiomérico de 99%.
Com respeito às variáveis R1-R5 nas fórmulas estruturais (I)-(X), um grupo alifático é não aromático, consiste somente de carbono e hidrogênio e pode conter opcionalmente uma ou mais unidades de insaturação, por exemplo, duplas e/ou triplas ligações. Um grupo alifático pode ser de cadeia normal, ramificada ou cíclica. Quando de cadeia normal ou ramificada, um grupo alifático contém tipicamente entre cerca de 1 e cerca de 30 átomos de carbono, mais tipicamente entre cerca de 1 e cerca de 24 átomos de carbono. Quando cíclico, um grupo alifático contém entre cerca de 3 e cerca de 10 átomos de carbono, mais tipicamente entre cerca de 3 e cerca de 7 átomos de carbono. Preferivelmente os grupos alifáticos são grupos alquila inferior, que incluem hidrocarbonetos saturados de cadeia normal ou ramificada de C1-C24. Exemplos incluem metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, secbutila e terciobutila.
Os grupos aromáticos incluem grupos aromáticos carbocíclicos tais como fenila, 1-naftila, 2-naftila, 1antracila e 2-antracila, e grupos aromáticos heterociclicos tais como N-imidazolila, 2-imidazolo, 2tienila, 3-tienila, 2-furanila, 3-furanila, 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, 2-pirimidila, 4-pirimidila, 2piranila, 3-piranila, 3-pirazolila, 4-pirazolila, 544 pirazolila, 2-pirazinila, 2-tiazolo- 4-tiazolo, 5tiazolo, 2-oxazolila, 4-oxazolila e 5-oxazolila.
Os grupos aromáticos incluem também sistemas de anéis aromáticos policíclicos fundidos em que um anel aromático ou
23333está fundido a um Exemplos incluem 2-benzofuranila,
2-indolila, 3-indolila, 2-quinolinila, 2-benzotiazolo, 2-benzooxazolo,
1-isoquinolinila, 1-isoindolila e carbocíclico ou anel heteroarila mais outros anéis heteroarila. benzotienila, 3-benzotienila, benzofuranila, quinolinila, benzimidazolo, isoindolila.
Anéis heterocíclicos não aromáticos são anéis carbocíclicos não aromáticos que incluem um ou mais heteroátomos tais como nitrogênio, oxigênio ou enxofre no anel. Os anéis podem ter cinco, seis, sete ou oito membros. Exemplos incluem morfolinila, tiomorfolinila, pirrolidinila, piperazinila, azetidinila, azacicloheptila, ou N-fenil-piperazinila.
Os substituintes apropriados num grupo alquila inferior, alifático, aromático, não aromático, heterocíclico ou benzila são aqueles que não interferem substancialmente com as reações descritas aqui. interferir com uma reação refere-se a diminuir substancialmente o um decréscimo maior que 50%) substancial de formação onde os subprodutos representam pelo menos 50% do rendimento teórico). Os substituintes interferentes podem ser usados, contanto que eles sejam primeiro convertidos numa forma protegida. Os grupos protetores apropriados são conhecidos na técnica e estão divulgados, por exemplo em Greene e Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons (1991).
Os substituintes apropriados num grupo alquila, alifático, aromático anel heterocíclico não aromático ou benzila incluem, por exemplo, halogênio (-Br, -Cl, -I e -F) , -OR, -CN, -N02, -NR2, -COOR, -CONR2, -SOkR (k é 0, 1 ou 2) e NH-C (=NH)-NH2. Cada R é independentemente -H, um rendimento (por exemplo, causar uma quantidade subproduto (por exemplo, ou de ^3 grupo alifático, grupo alifático substituído, grupo benzila, grupo benzila substituído, grupo aromático ou grupo aromático substituído, e preferivelmente -H, grupo alquila inferior, grupo benzílico ou grupo fenila. Um anel heterocíclico não aromático substituído, grupo benzílico ou grupo aromático podem ter também um grupo alifático ou alifático substituído como substituinte. Um grupo alifático ou alquila substituído pode ter também um anel heterocíclico não aromático, grupo benzila, benzila substituído, aromático ou aromático substituído como um substituinte. Um grupo alquila substituído, alifático substituído, heterocíclico não aromático substituído, aromático substituído ou benzila substituído pode ter mais que um substituinte.
Quando Rx for um grupo fenila substituído, os exemplos de substituintes preferidos incluirão -OCH2O-, -OCH2CH2O-, halogênio, (alquila inferior)O-, alquila inferior tiol, dialquilamina inferior, -OH, -O(fenila), -OCH2 (fenila) , alquila inferior, amina e alquila inferior amino.
Quando R5 for um grupo fenila substituído, os exemplos de substituintes preferidos incluirão halogênio, (alquila inferior)O-, -0(fenila) e alquila inferior.
Nas fórmulas estruturais representadas aqui, o restante da molécula ou composto ao qual uma parcela ou grupo químico está ligado é indicado pelo símbolo seguinte:
II II
Por exemplo, o símbolo correspondente na fórmula estrutural (IX) indica que o grupo descrito, que é representado por R6 na fórmula estrutural (VIII), está ligado através do carbono benzílico á amina na fórmula estrutural (VIII) por uma ligação covalente simples.
Em incorporações preferidas da invenção presente as variáveis usadas aqui são definidas tal como segue: Ri é um grupo fenila substituído ou não substituído; R2 e R3 são independentemente -H, grupo alquila de Ci-C5 nao pirrolidinila R-2 , R.3 θ R-5 · compreendendo em compostos grupo fenila unido, unido, substituído, ou unidos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico não aromático de C3-C10 não substituído; R5 é um grupo fenila substituído ou não substituído, preferivelmente fenila; e R7 é um grupo alifático não substituído de cadeia normal de Ci-C30 ou um grupo alifático de cadeia normal de Ci-C30 substituído com um ou mais grupos alquila de Ci-C2 e mais preferivelmente um grupo alquenila ou alquila de cadeia normal de Ci-C30 não substituído.
Noutra incorporação preferida, -NR2R3, unido, é pirrolidinila. Mais preferivelmente, -NR2R3, unido, é e R5 é fenila em compostos compreendendo Ainda mais preferivelmente,
R3, R2, R3 e R5, Ri é um substituído ou não substituído (preferivelmente fenila substituído nas posições meta/para com -OCH2O-, -OCH2CH2Oou na posição para com halogênio, alquila inferior tiol, -OH, -O(fenila), -O-CH2 (fenila) , alquila inferior, amino, alquila inferior amina, dialquila inferior amino, ou O(alquila inferior), -NR2R3, unido é pirrolidinila e R5 é fenila.
Noutra incorporação preferida, -NR2R3, piperidila. Mais preferivelmente, -NR2R3, piperidila e R5 é fenila em compostos compreendendo R2, R3 e R5. Ainda mais preferivelmente, em compostos compreendendo R2, R3 e R5. Ainda mais preferivelmente em compostos compreendendo Ri, R2, R3 e R5, Ri é um grupo fenila substituído ou não substituído (preferivelmente fenila substituído nas posições meta/para com -OCH2O-, -OCH2CH2O- ou na posição para com halogênio, alquila inferior tiol, -OH, -O(fenila), -O-CH2 (fenila) , alquila inferior, amino, alquila inferior amina, dialquila inferior amino, ou -O(alquila inferior), -NR2R3, unido é piperidila e R5 é fenila.
Exemplos de compostos semelhantes à ceramida que podem ser preparados pelos métodos da invenção presente são representados pela fórmula estrutural (XI):
Figure BRPI0211379B1_D0016
(XI)
Figure BRPI0211379B1_D0017
Ri é fenila substituído nas posições meta/para com -OCH2O-, ou -OCH2CH2O- ou na posição para com halogênio, CH30-, CH3CH2O-, CH3CH2CH2O-, CH3 (CH3) CHO-, CH3-, ch3ch2ch2-,
CH3(CH3)CH-, -OH ou -0CH2 (fenila) ; e R7 é CH3(CH2)n- ou CH3 (CH2) n_2CH=CH-, onde n é um número inteiro de 0 até cerca de 30. Preferivelmente, n é 7, 8, 9, 10, 11, 12,
13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 ou 24. Mais preferivelmente, Ri é fenila substituído em meta/para com
-OCH2CH2O- .
Os compostos desta invenção que possuírem acidez suficiente, alcalinidade suficiente, ou ambos os grupos funcionais poderão reagir com qualquer das várias bases inorgânicas, e com qualquer dos vários ácidos orgânicos e inorgânicos formando um sal. Assim, a invenção presente inclui também sais dos intermediários representados pelas fórmulas estruturais (VII) , (VIII) e (X) . Preferem-se os sais fisiologicamente aceitáveis. Os ácidos comumente empregados para formar sais de adição ácida são ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, e os semelhantes, e ácidos orgânicos tais como ácido ptoluenossulfônico, ácido metanossulfônico, ácido oxálico, ácido p-bromofenil-sulfônico, ácido carbônico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido acético, e os semelhantes. Exemplos de tais sais incluem o sulfato, pirossulfato, bissulfato, sulfito, bissulfito, fosfato, mono-hidrogenofosfato, di-hidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloreto, brometo, iodeto, acetato, propionato, isobutirato, caproato, malonato, succinato, decanoato, heptanoato, suberato, caprilato, acrilato, propiolato, oxalato, sebaçato, fumarato, maleato, butino-1,4-dioato, hexino-1,6-dioato, benzoato, clorobenzoato, hidroxibenzoato, xilenossulfonato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, metoxibenzoato, ftalato, sulfonato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, gama-hidroxibutirato, glicolato, tartarato, metanossulfonato, propanossulfonato, naftaleno-l-sulfonato, naftaleno-2-sulfonato, mandelato, e os semelhantes.
Os sais de adição básica incluem aqueles derivados de bases inorgânicas, tais como hidróxidos, carbonatos, e bicarbonatos de amônio, de metais alcalinos e de metais alcalino-terrosos, e os semelhantes. Tais bases úteis na preparação de sais desta invenção incluem assim o hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de amônio, carbonato de potássio, e os semelhantes.
Todos os ensinamentos das publicações citadas neste pedido de patente são incorporados aqui por referência. Exemplificação
Exemplo 1- Preparação em pequena escala de compostos semelhantes à ceramida Intermediário 1 (IR, 3S, 5S, 8aS)-1,3-bis-(2' ,3'-di-hidrobenzo [1,4]dioxin-6'-il)-5-fenil-tetra-hidro-oxazolo [4,3c] [1,4]oxazin-8-ona
Ύι
Figure BRPI0211379B1_D0018
refluxo tolueno
A uma solução agitada de (5S)-5-fenilmorfolin-2-ona (2,00 g, 11,3 mmol) (preparada como em: Dellaria,
J.F./Santiero, B.D., J. Org. Chem., 1989, 54, 3916) e
1,4-benzodioxan-6-carboxaldeído (5,56 g, 33,9 mmol) em tolueno (125 mL) adicionou-se peneiras moleculares de 4 Á (aproximadamente 20 mL). Aqueceu-se a mistura em refluxo por 72 horas, filtrou-se livre de peneiras e concentrouse. A goma âmbar resultante foi submetida a cromatografia de flasheamento em sílica (éter dietílico/hexano) para fornecer um sólido amarelo claro. Este material foi purificado adicionaimente por trituração com éter dietílico para propiciar 1,89 g (34%) de produto como um sólido branco lanoso: 1H NMR (CDC13) δ 7,31-7,17 (m, 5H) , 6,95-6,79 (m, 5H) , 5,32-5,27 (m, 2H) , 4,43-4,28 (m, 2H) , 4,24 (s, 4H), 4,18 (m, 4H), 4,16-4,08 (m, 2H)ppm.
Intermediário 2 (2S, 3R, 1S)-3-(2',3'-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-6'-il)3-hidroxi-2-(2-hidroxi-1-fenil-etilamino)-1-pirrolidin1-i1-propan-1-ona
Figure BRPI0211379B1_D0019
A uma solução agitada de intermediário 1 (1,80 g, 3,69 mmol) em clorofórmio (20 mL) adicionou-se pirrolidina (2,0 mL, 24 mmol) . A solução foi agitada de um dia para outro e depois concentrada. A espuma pegajosa incolor resultante foi misturada em metanol (16 mL) e ácido clorídrico 1 N (4 mL) . Aqueceu-se a mistura em refluxo por 1 hora, tratou-se com ácido clorídrico 1 N adicional (2 mL) e levou-se a refluxo por outras 2 horas. A solução de reação foi concentrada e o resíduo resultante repartido entre acetato de etila e solução aquosa de bicarbonato de sódio. A camada orgânica foi seca (sulfato de sódio) e concentrada. A goma amarelo claro resultante foi purificada por a cromatografia de flasheamento em sílica (cloreto de metileno/amônia metanólica 2 N) para propiciar 1,40 g (92%) de intermediário 2 como um sólido esponjoso incolor: τΗ NMR (CDC13) δ 7,31-7,13 (m, 5H) ,
6,93-6,70 (m, 5Η) , 4,47 (d, J= 8,5, 1H) , 4,18 (s, 4H) ,
3,82 (t, J= 5,9, 1H) , 3,74 (d, J= 6,0, 2H) , 3,06 (d, J=
8,5, 1H), 3,06-2,97 (m, 1H), 2,92-2,83 (m, 1H) , 1,97-1,87 (m, 1H), 1,45-1,15 (m, 4H)ppm.
Intermediário 3 (IR, 2R, 1S)-1-(2',3'-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-6'-il)2-(2-hidroxi-1-fenil-etilamino)-3-pirrolidin-propan-1-
Figure BRPI0211379B1_D0020
Figure BRPI0211379B1_D0021
Láno 2 (1,38 g, 3,35 mmol) em tetra-hidrofurano (30 mL) adicionou-se hidreto suspensão espumosa foi
de lítio (0,26 g, 6,9 mmol). A
agitada de um dia para outro e
adição (gota a gota até cessar a
de sódio aquoso 1 N (13 mL) . A
espumação) de hidróxido mistura foi diluída com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca (sulfato de sódio) e concentrada propiciando uma goma incolor. A cromatografia de flasheamento em sílica (cloreto de metileno/amônia metanólica 2 N) para propiciou 0,94 g (70%) de produto como uma espuma pegajosa incolor: 1H NMR (CDC13) δ 7,36-7,17 (m, 5H) ,
6,88-6,74 (m, 3H) , 4,42 (d,
3,79-3,69 (m, 1H), 3,64-3,56
3,00-2,90 (m, 1H), 2,67-2,57
2,25-2,15 (m, 1H), 1,75-1,65
Intermediário 4
J= 5,4, 1H), 4,26 (s, 4H)
(m, 1H) , 3,55-3,45 (m, 1H)
(m, 1H) , 2,43-2,32 (m, 4H)
(m, 4H)ppm.
(IR, 2R)-2-amino-1-(2',3'-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-6'il)-3-pirrolidin-l-il-propan-l-ol
Figure BRPI0211379B1_D0022
OH
20%Pd(QH)?
TFAMeOHH2O
Figure BRPI0211379B1_D0023
Numa bomba de reação de alta pressão equipada com um agitador mecânico carregou-se uma solução de intermediário 3 (0,91 g, 2,28 mmol) e 20% de hidróxido de paládio em carbono (catalisador de Pearlman: 0,91 g) . 0 reator foi evacuado e re-enchido três vezes com argônio e depois evacuado e recarregado com hidrogênio (100 psi). A reação foi agitada por 2 dias e depois evacuada e lavada a jato com nitrogênio. A solução de reação foi filtrada através de Celite e concentrada. A goma cinza esverdeada resultante foi submetida a cromatografia de flasheamento em sílica (cloreto de metileno/ amônia metanólica 2 N) propiciando 0,165 g (26%) de produto como um goma quase incolor: rtí NMR (CDC13) δ 6,89-6,76 (m, 3H) , 4,54 (d, J=
3,7, 1H) , 4,25 (s, 4H) , 3,43 (s, 1H) , 3,14-3,07 (m, 1H) ,
2,68-2,41 (m, 6H), 1,82-1,71 (m, 4H)ppm.
Composto 5 [2-(2',3'-di-hidro-benzo[1,4] dioxin-6'-il)-2-hidroxi-1pirrolidin-l-il-metil-etil]amida do ácido (1R,2R)hexadecanóico
Figure BRPI0211379B1_D0024
Figure BRPI0211379B1_D0025
A uma solução agitada de intermediário 4 (0,165 g, 0,593 mmol) em cloreto de metileno (8 mL) adicionou-se cloreto de palmitoila (0,18 g, 0,59 mmol) seguido por N,N-diisopropil-etilamina (0,11 mL, 0,65 mmol). A solução foi agitada por 2 horas e depois concentrada. O resíduo foi repartido entre acetato de etila e solução aquosa de bicarbonato de sódio. A camada orgânica foi seca (sulfato de sódio) e concentrada. 0 sólido esbranquiçado resultante foi submetido a cromatografia de flasheamento em sílica (cloreto de metileno/amônia metanólica 2 N) propiciando 0,174 g (57%) de produto como um sólido branco. Comparações por espectroscopia de ’Ή NMR e HLPC
6£>
quiral analítico (coluna: Chirex (S)-VAL r (R)-NE, 4,6 x 250 mm; eluente: ácido trifluoroacético a 0,5% em 67:31:2 hexano/cloreto de metileno/etanol; fluxo: 1 mL/min;
detecção 280 nM) demonstram que este material foi idêntico à uma amostra do mesmo composto preparada pelo método de Polt e outros (J. Org. Chem., 1998, 63, 8837) .
Determinou-se o excesso enantiomérico como sendo de 99,6%. Determinou-se a contaminação total dos dois diastereoisômeros possíveis como sendo de 0,2%. ’ή NMR (CDC13) δ 6,88-6,73 (m, 3H) , 5,84 (d, J= 7,3, IH) , 4,90 (d, J= 3,8, IH) , 4,24 (s, 4H) , 4,22-4,15 (m, IH) , 2,862,72 (m, 2H) , 2,72-2,55 (m, 4H) , 2,10 (t, J= 7,5, 2H) ,
1,82-1,74 (m, 4H) , 1,58-1,46 (m, 2H) , 1,32-1,16 (m, 24H) ,
0,88(t, J= 6,7, 3H)ppm.
Exemplo 2- Preparação em grande escala de compostos semelhantes à ceramida (5S)-5-fenilmorfolin-2-ona
Figure BRPI0211379B1_D0026
Preparou-se uma solução de S-(+)-fenilglicinol (Aldrich, 10,17 g, 78,12 mmol) e di-isopropil-etilamina (Aldrich, 34 mL, 195 mmol, 2,5 equivalentes) em CH3CN (2 00 mL) . Adicionou-se em gotas a esta solução α-bromo-acetato de fenila (18,48 g, 85,9 mmol, 1,1 equivalentes) dissolvido em CH3CN (50 mL) sob nitrogênio durante 2 horas. A solução resultante foi agitada sob nitrogênio por 16-20 horas. Removeu-se o solvente por roto-evaporação mantendo-se a temperatura de banho abaixo de 25°C.Ao óleo adicionou-se acetato de etila (120 mL) e agitou-se a mistura por 15 minutos. O precipitado branco resultante foi filtrado e o sólido lavado com acetato de etila (25 mL) . O filtrado foi roto-evaporado até um óleo mantendose a temperatura de banho abaixo de 25°C. Após secagem a vácuo por 0,5 hora, o óleo foi dissolvido em CH2C12 (17 mL) e carregado numa coluna de sílica gel (60 g
8£>
acondicionado com 10% de acetato de etila/hexanos). Os pontos de subproduto foram eluídos com 10% de acetato de etila/hexanos e o produto foi eluído com 50% de acetato de etila/hexanos-100% de acetato de etila. As frações contendo o produto foram roto-evaporadas até um óleo mantendo-se a temperatura de banho abaixo de 25°C. Este óleo foi dissolvido em acetato de etila (12 mL) e hexanos (60 mL) e foi adicionado lentamente num banho de gelo até precipitar o produto. Filtrou-se o precipitado resultante. 0 sólido branco para amarelo foi seco a vácuo. O (5S)-5-fenilmorfolin-2-ona obtido (7,4 g, 41,8 mmol, 53%) foi usado diretamente na etapa seguinte. Intermediário 1 (IR,3S,5S,8aS)-1,3-bis-(2',3'-di-hidro-benzo[1,4]dioxin6'-il)-5-fenil-tetra-hidro-oxazolo[4,3-c]oxazin-8-ona
Figure BRPI0211379B1_D0027
Figure BRPI0211379B1_D0028
Dissolveu-se (5S)-5-fenilmorfolin-2-ona (7,4 g, 41,8 mmol) e benzodioxolano-6-carboxaldeído (Aldrich ou Alfa Aesar, 20,56 g, 125,2 mmol, 3,0 equivalentes) em tolueno (180 mL) . A solução foi colocada num aparelho extrator SOXBLET carregado com peneiras moleculares de 4 Á (ca 3 0 g). A solução foi levada a refluxo sob nitrogênio por 2-3 dias. Após resfriamento até a temperatura ambiente, removeu-se o solvente por roto-evaporação e o óleo foi dissolvido em acetato de etila (200 mL). Adicionou-se uma solução de bissulfito de sódio (Aldrich, 50 g) em água (100 mL) e a mistura bifásica foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. O sólido branco resultante foi filtrado e lavado com acetato de etila. O filtrado foi colocado num funil de separação e separaram-se as camadas. A camada orgânica foi lavada com água (100 mL) e solução saturada de cloreto de sódio (100 mL) . A solução seca (Na2SO4) foi filtrada e roto-evaporada até um óleo espumoso vermelho amarelado (23,11 g) . Após secagem a vácuo por 1 hora, adicionou-se éter dietílico (350 mL) e agitou-se a mistura em temperatura ambiente por 16-20 horas. 0 sólido branco amarelado foi filtrado. Secou-se o sólido a vácuo. Obteve-se o aduto cíclico em rendimento de 46% (9,34 g).
Intermediário 2 (2S,3R,1S)-3-(2',3'-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-6'-il)-3 hidroxi-2-(2-hidroxi-1-fenil-etilamino)-1-pirrolidin-lil-propan-l-ona
Figure BRPI0211379B1_D0029
Ao aduto cíclico (intermediário 1, 6,7 g, 13,74 mmol) dissolvido em cloreto de metileno (40 mL) adicionou-se pirrolidina (Aldrich, 5,7 mL, 68,7 mmol, 5 equivalentes). A solução foi agitada sob nitrogênio em temperatura ambiente por 16-18 horas. O solvente foi roto-evaporado até produzir um óleo espumoso amarelo que foi seco a vácuo por 0,5 hora. 0 bruto foi dissolvido em metanol (115 mL)adicionou-se solução aquosa de HCl 1 M (115 mL). Manteve-se a solução em refluxo por 4 horas. Após resfriamento até a temperatura ambiente, removeu-se o metanol por roto-evaporação. Adicionou-se acetato de etila (60 mL) e o sistema bifásico foi agitado em temperatura ambiente por 5-15 minutos. As duas camadas foram separadas e a camada orgânica foi extraída com HCl 1 M (30 mL). As camadas aquosas combinadas foram lavadas duas vezes com acetato de etila (60, 30 mL). Adicionou-se lentamente à camada aquosa uma solução saturada de bicarbonato de sódio (150 mL). Extraiu-se o produto três vezes com acetato de etila (60 mL) da camada aquosa básica (pH = 8-9). As camadas orgânicas combinadas contendo o produto foram lavadas com uma solução saturada de cloreto de sódio (30 mL) . Após secagem com Na2SO4, a solução foi filtrada e roto-evaporada produzindo um sólido amarelo. Obteve-se o intermediário 2 em rendimento de 93% (5,26 g).
Intermediário 3 (IR, 2R, 1S)-1-(2',3'-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-6'-il)-2(2-hidroxi-1-feni1-etilamino)-3-pirrolidin-l-il-propan1 -ol
Figure BRPI0211379B1_D0030
Figure BRPI0211379B1_D0031
A um balão de três gargalos equipado com um funil contagotas e condensador adicionou-se LiAlH4 (Aldrich, 1,2 g, 31,7 mmol, 2,5 equivalentes) e THF anidro (20 mL) sob nitrogênio. Adicionou-se à reação, em gotas, uma solução do intermediário 2 (5,23 g, 12,68 mmol) em THF anidro (75 mL) durante 15-30 minutos. A solução foi levada a refluxo em nitrogênio por 9 horas. Resfriou-se a reação num banho de gelo e adicionou-se gota a gota cuidadosamente uma solução de NaOH 1 M. Após agitação em temperatura ambiente por 15 minutos adicionou-se água (50 mL) e acetato de etila (75 mL) . Separaram-se as camadas e a camada aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila (75 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução saturada de cloreto de sódio (25 mL). Após secagem com Na2SO4 a solução foi filtrada e rotoevaporada produzindo um óleo espumoso incolor a amarela. Obteve-se o intermediário 3 em rendimento de 99% (5,3 g). Intermediário 4 (IR,2R)-2-amino-(2',3'-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-6'-il)3-pirrolidin-l-il-propan-l-ol
Figure BRPI0211379B1_D0032
Figure BRPI0211379B1_D0033
Dissolveu-se o intermediário 3 (5,3 g, 13,3 mmol) em metanol (60 mL). Adicionou-se água (6 mL) e ácido trifluoroacético (2,05 mL, 26,6 mmol, 2 equivalentes). Após ser colocada em nitrogênio, adicionou-se 20% de hidróxido de paládio em carbono (catalisador de Pearlman, Lancaster ou Aldrich, 5,3 g) . Colocou-se a mistura num aparelho reator de pressão Parr com inserto de vidro. O aparelho foi colocado em nitrogênio e depois sob pressão de hidrogênio de 110-120 psi. A mistura foi agitada por
2-3 dias em temperatura ambiente sob pressão de hidrogênio de 100-120 psi. A reação foi colocada sob nitrogênio e filtrada através de um filtro de Celite. 0 filtro de Celite foi lavado com metanol (100 mL) e água (100 mL) . Removeu-se o metanol por roto-evaporação. A camada aquosa foi lavada com acetato de etila três vezes (100, 50, 50 mL) . Adicionou-se uma solução de NaOH 10 M (10 mL) à camada aquosa (pH = 12-14) . Extraiu-se três vezes o produto da camada aquosa com cloreto de metileno (100, 100, 50 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e roto-evaporadas até um óleo incolor. O óleo espumoso foi seco a vácuo por 2 horas. Obteve-se o intermediário 4 em rendimento de 90% (3,34
g) ·
Composto 5
5 [2-(2',3'-di-hidro-benzo[1,4] dioxin-6'-il-2-hidroxi-lpirrolidin-l-il-metil-etil]amida de ácido (1R,2R)hexadecanóico ácido
AO
Figure BRPI0211379B1_D0034
N-hidroxilsuccimido éster de ácido palmítico
-► . ch2ci2
Figure BRPI0211379B1_D0035
A uma solução do intermediário 4 (3,34 g, 12,0 mmol) em cloreto de metileno (50 mL) adicionou-se uma solução de N-hidroxil-succimido éster de ácido palmítico (Sigma, 4,24 g, 12,0 mmol) durante 15-30 minutos sob nitrogênio em temperatura ambiente temperatura ambiente por reação cloreto de metileno
Agitou-se a solução em 18-20 horas. Adicionou-se à (50 mL) e solução de NaOH 1 M (25 mL) . Agitou-se o sistema bifásico em temperatura ambiente por 15-30 minutos. Adicionou-se água (25 mL) e separaram-se as camadas. A camada aquosa foi retro extraída com cloreto de metileno (25 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas duas vezes com água (25 mL) e uma vez com solução saturada de cloreto de sódio (25 mL) . A camada orgânica foi seca com Na2SO4, filtrada e roto-evaporada até um óleo amarelo claro. O bruto foi recristalizado de hexano (50 mL) . O sólido branco (5,46 g) obtido foi separado em silica gel (300 g) com 2% de metanol/cloreto de metileno- 4% de metanol/cloreto de metilenometanol/cloreto de metileno. O recristalizado de hexanos (70
4% de amonio 2 M em sólido branco obtido foi mL) . Obteve o Composto 5
HLPC quiral analítico 4,6 x 250 mm; eluente:
com rendimento de 66% (4,18 g) .
(coluna: Chirex (S)-VAL r (R)-NE, ácido trifluoroacético a 0,5% em 67:31:2 hexano/cloreto de metileno/etanol; fluxo: 1 mL/min; detecção 280 nM) demonstram que este material era 98,98% puro com 0,89% de um diastereoisômero e 0,14% do enantiômero.
Exemplo 3- Preparação em grande escala alternativa de compostos semelhantes à ceramida.
Sal de HCl de (5S)-5-fenilmorfolin-2-ona
Resfriou-se uma solução de bromoacetato de fenila (Aldrich, 862,17 g, 4,0 mols, 1,1 equivalentes) em acetonitrila (grau reagente, 1.500 mL) num banho de gelo (temperatura interna abaixo de 5°C) . A esta adicionou-se uma pasta semifluida fria (temperatura interna abaixo de 5°C) de S-(+)-2-fenil glicinol (Aldrich, 500 g, 3,65 mols, 1 equivalente) e di-isopropil-etilamina (DIPEA) (Aldrich, 1.587 mL, 9,11 mols, 2,5 equivalentes) em acetonitrila (2.900 mL) em porções mantendo-se, ao mesmo tempo, a temperatura interna abaixo de 10°C. Agitou-se a mistura nesta temperatura por 30 minutos antes de remover-se o banho de gelo e agitou-se a mistura em temperatura ambiente por mais 4 horas. Removeu-se o solvente a vácuo mantendo ao mesmo tempo a temperatura de banho em 25°C. A mistura foi co-evaporada com acetato de etila (2 x 500 mL) produzindo um óleo viscoso amarelo claro. À mistura de reação adicionou-se acetato de etila (4.500 mL) e o frasco foi imerso num banho de gelo com agitação. Resfriou-se a mistura abaixo de 8°C. O sólido foi filtrado e lavado com acetato de etila (3 x 250 mL) . Resfriou-se a solução abaixo de 5°C. Lentamente passou-se HCl gasoso seco na solução mantendo-se ao mesmo tempo a temperatura interna abaixo de 15°C até que o pH estivesse abaixo de 2 (papel de pH úmido). Agitou-se a mistura nesta temperatura e pH por mais 2 0 minutos entes de filtrar o sólido por sucção. Lavou-se o sólido com acetato de etila (3 x 200 mL) e secou-se em alto vácuo por cerca de 20 horas. O produto foi de 412 g (53%) . 1H NMR foi consistente com o sal de HCl de (5S) -5fenilmorfolin-2-ona.
Intermediário 1 (lR,3S,5S,8aS)-1,3-bis-(2',3'-di-hidro-benzo[1,4]dioxin6'-il)-5-fenil-tetra-hidro-oxazolo[4,3-c]oxazin-8-ona A uma suspensão agitada de sal de HCl de (5S)-5f enilmorf olin-2-ona (381 g, 1 equivalente) em 15% de acetato de etila em tolueno (2.270 mL) adicionou-se uma solução de bicarbonato de sódio (1,1 equivalentes) em água (2.000 mL). A solução bifásica resultante foi agitada em temperatura ambiente por cerca de 1 hora. A camada orgânica foi transferida para um frasco contendo
1,4-benzodioxan-6-carboxaldeído. P frasco foi então equipado com uma unidade Dean-Stark, um condensador e uma entrada de nitrogênio. A mistura foi aquecida em refluxo com agitação ao mesmo tempo que 650 mL de solvente (mistura de acetato de etila e tolueno) foram coletados via unidade Dean-Stark. A solução vermelho amarelada resultante foi submetida a refluxo por cerca de 64 horas, sob nitrogênio ao mesmo tempo que a água formada durante a reação foi coletada na unidade Dean-Stark. A maior parte do solvente foi então removida por destilação em pressão atmosférica através da unidade Dean-Stark. O solvente residual foi então removido por co-evaporação com heptano (500 mL) e éter terciobutil metílico (2 x 725 mL) produzindo um produto semi-sólido amarelo. O produto semi-sólido foi dissolvido em acetato de etila (3.400 mL). Adicionou-se uma solução de bissulfito de sódio (920 g) em água (1.500 mL) e agitou-se a mistura em temperatura ambiente por cerca de 1 hora. O sólido formado foi removido por filtração e lavado com acetato de etila (3 x 400 mL) . O filtrado foi lavado com água (1.4350 mL) , solução de salmoura a 5% (1.450 mL) e seca em MgSO4 (100 g) . Removeu-se a vácuo o solvente propiciando um sólido amarelo. A este adicionou-se éter terciobutil metílico (2.900 mL) e agitou-se a suspensão em temperatura ambiente por 20 até 22 horas. O sólido amarelo foi filtrado por sucção, lavado com éter terciobutil metílico (2 x 600 mL) e seco a vácuo em temperatura ambiente por cerca de 22 horas. O produto foi de 400,5 g (58%). 1H NMR e TLC foram consistentes com o intermediário 1.
Intermediário 2 (2S,3R,1S)-3-(2',3'-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-6'-il)-3 hidroxi-2-(2-hidroxi-1-fenil-etilamino)-1-pirrolidin-lil-propan-l-ona
Uma solução do intermediário 1 (312 g, 0,64 mol), pirrolidina (267 mL, 3,2 mols, 5 equivalentes) e tetrahidrofurano (1.350 mL) foi aquecida em refluxo por 4,5 horas em atmosfera de nitrogênio. Removeu-se a vácuo o solvente e a pirrolidina em excesso produzindo o intermediário bruto como um óleo viscoso laranja. 0 óleo foi dissolvido em metanol (3.000 mL) e solução de ácido clorídrico 1 M (3.000 mL). A solução resultante foi aquecida em refluxo por 7 horas. 0 solvente foi removido a vácuo produzindo uma mistura de um óleo e água. A esta adicionou-se acetato de etila (2.000 mL) e separou-se a camada aquosa. Extraiu-se a camada orgânica com HCl 1 M (1.000 mL) . As camadas aquosas combinadas foram lavadas com acetato de etila (2.000 mL) . A camada aquosa foi resfriada num banho de gelo. Ajustou-se o pH da camada aquosa para cerca de 9 (papel de pH) com NaOH aquoso 10 M. Extraiu-se a camada aquosa com acetato de etila (3.000 mL) . As camadas orgânicas combinadas contendo o produto foram lavadas com uma solução de salmoura a 5% (1.000 mL) e secas (Na2SO4) . Removeu-se o solvente produzindo um óleo viscoso amarelo. O produto foi de 213, 4 g, 81%. 1H
NMR foi consistente com o intermediário 2.
Intermediário 3 (IR,2R,1S)-1-(2',3'-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-6'-il)-2 (2-hidroxi-1-fenil-etilamino)-3-pirrolidin-l-il-propanl-ol
A uma pasta semifluida de LiAlH4 (50,7 g, 1,34 mols, 2,6 equivalentes) em tetra-hidrofurano (700 mL) adicionou-se lentamente uma solução do intermediário 2 (213,34 g,
0,517 mol) em tetra-hidrofurano (2.000 mL) em temperatura ambiente. A mistura foi levada a refluxo por cerca de 4 horas. Análise de TLC (10% de metanol em cloreto de metileno, v/v) indicou consumo do material de partida. Resfriou-se a mistura de reação num banho de gelo (abaixo de 5°C) e adicionou-se lentamente água mantendose ao mesmo tempo a temperatura interna em temperatura menor ou igual a 10°C. A esta adicionou-se solução aquosa de NaOH a 15% (70 mL) seguido por água (200 mL). Aqueceu^•4 se a mistura de reação até a temperatura ambiente
Adicionou-se á filtraram-se os com cloreto de
Sal dioxalato benzo [1,4] dioxin-6 Uma suspensão do mantendo-se simultaneamente a agitação, mistura cloreto de metileno (1.000 mL) e sais em Celite. Os sais foram lavados metileno (2 x 500 mL) . Os filtrados foram combinados e removeu-se o solvente a vácuo produzindo um óleo amarelo. Dissolveu-se o óleo em HC1 aquoso 1 M (1.500 mL) e lavouse com acetato de etila (3 x 500 mL). A camada aquosa foi resfriada num banho de gelo até abaixo de 5°C e ajustouse o pH da camada aquosa para 12 até 13 com uma solução aquosa de NaOH 10 M (220 mL) mantendo-se a temperatura interna menor ou igual a 10°C. A mistura foi aquecida até a temperatura ambiente. A camada aquosa foi extraída com cloreto de metileno (2 x 500 mL) . As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com solução saturada de cloreto de sódio (500 mL) , secas (Na2SO4) e removeu-se o solvente a vácuo produzindo um óleo viscoso amarelo. 0 produto foi de 186,4 g (88,5%) . 1H NMR foi consistente com o intermediário 3.
Intermediário 4 de (IR,2R)-2-amino-(2',3'-di-hidro-il)-3-pirrolidin-1-il-propan-l-ol intermediário 3 (358 g, 0,90 mol), etanol (1.500 mL), solução de HC1 1 M (1.500 mL) e 10% de Pd(OH)2 (32 g, 20% em peso) foram hidrogenados a cerca de 5 0 psi por cerca de 3 6 horas em temperatura ambiente. A mistura foi filtrada num filtro Cuono. O filtro Cuono foi lavado com 10% de etanol em água (50 0 mL) . Os filtrados foram combinados e removeu-se o etanol a vácuo. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 600 mL) . A camada orgânica foi extraída com HC1 aquoso 1 M (700 mL). As camadas aquosas foram combinadas e resfriadas num banho de gelo (0 a cerca de 5°C) . O pH da camada aquosa foi ajustado até cerca de 12 (papel solução aquosa de NaOH 10 M (490 temperatura interna abaixo de 10°C. Aqueceu-se a camada aquosa até a temperatura ambiente. Extraiu-se a camada de pH) com uma mL) mantendo a aquosa com cloreto de metileno (2 x 1.500 mL, 1 x 750 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram secas com MgSO4, e removeu-se a vácuo o solvente produzindo um óleo viscoso amarelo. O peso bruto foi de 214,3 g (86%) . 1H NMR foi consistente com o intermediário 4.
Adicionou-se lentamente com agitação uma solução de ácido oxálico (152,4 g, 1,693 mols, 2,2 equivalentes) em metil isobutil cetona (2.300 mL) a uma solução do intermediário 4 (214,3 g, 0,77 mol, 1 equivalente) em metil isobutil cetona (800 mL) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por cerca de 2,5 horas. Filtro-se o sólido, e triturou-se com acetona (2.000 mL) em temperatura ambiente por cerca de 16 horas. O sólido foi filtrado, lavado com acetona (3 x 100 mL) e seco em alto vácuo produzindo um sólido esbranquiçado. 0 produto foi de 312,5 g (89%) . 1H NMR foi consistente com o sal dioxalato de intermediário 4. Composto 5 [2 -(2',3'-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-6'-ii-2-hidroxi-1pirrolidin-l-il-metil-etil]amida de ácido (1R,2R)hexadecanóico
A uma solução fria (cerca de 5°C) de sal dioxalato de intermediário 4 (507 g, 1,11 mols (10 L) adicionou-se uma solução aquosa de NaOH 10 M (500 mL) com agitação mantendo ao mesmo tempo a temperatura interna abaixo de 10 °C. A solução foi aquecida em temperatura ambiente mantendo ao mesmo tempo de pH da solução em cerca de 14 (papel de pH) . A camada aquosa foi extraída com cloreto de metileno (3 x 6.000 mL) . As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com água (2.000 mL) , secas (MgSO4) e removeu-se o solvente a vácuo produzindo o intermediário 4, um óleo viscoso amarelo. O produto foi de 302 g (98%) . ΧΗ NMR foi consistente com o intermediário 4.
Adicionou-se uma solução de NHS éster de ácido palmitico (Sigma, 382,5 g, 1,01 equivalentes) em cloreto de metileno (2.500 mL) a uma solução de intermediário 4 (302
g) em cloreto de metileno (1.500 mL) em temperatura °10 foi agitada em horas. A camada temperatura nitrogênio.
ambiente por um período de 1,2 5 horas numa atmosfera de nitrogênio. Agitou-se a mistura em temperatura ambiente por cerca de 18 horas. Adicionou-se uma solução aquosa de NaOH 1 M (2,425 mL) e a mistura temperatura ambiente por cerca de 3 orgânica foi separada e extraiu-se a camada aquosa com cloreto de metileno (800 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com solução de NaOH 1 M (3 x 1.500 mL) e água (1.500 mL) . Secou-se a camada orgânica em MgSO4 e removeu-se a vácuo o solvente para propiciar um semi-sólido. O semi-sólido foi co-evaporado com heptano (3 x 100 mL) . 0 produto bruto foi transferido para um balão RB de 3 gargalos de 12 L e adicionou-se heptano (7.500 mL). Aqueceu-se em refluxo a mistura com agitação em atmosfera de nitrogênio. Resfriou-se lentamente a solução até cerca de 55°C (temperatura interna) e transferida para outro frasco. A solução foi agitada em ambiente por 24 horas em atmosfera de Filtrou-se o sólido esbranquiçado, lavou-se com heptano (2 x 500 mL) e secou-se em alto vácuo por 24 horas. Transferiu-se o sólido (397 g) para um frasco RB de 12 L e adicionou-se 30% de acetato de etila em heptano (8.000 mL) . A mistura resultante foi aquecida em refluxo por 30 minutos com agitação. Resfriou-se a solução até cerca de 55°C (temperatura interna) e transferiu-se para outro frasco. A agitação continuou em temperatura ambiente em atmosfera de nitrogênio por cerca de 24 horas. Filtrou-se o sólido, lavou-se com heptano (2 x 100 mL) e secou-se em alto vácuo para propiciar um sólido esbranquiçado. O produto foi de 324 g (58%) . τΗ NMR e TLC foram consistentes com o Composto 5. Ponto de fusão = 96,1°C. Análise por HPLC: pureza quiral 99,7%; pureza química 99,7%. Análise elementar, calculado para C31H52N2CL: C= 72,05; H= 10,14; N= 5,42; encontrado: C= 72,03; H= 10,19; N= 5,52.
Exemplo 4- Preparação dos compostos 6-8
Os N-hidroxi-succinimida ésteres de ácidos graxos foram ^4 durante 0,5 hora com um sólido preparados pelo método de Lapidot Y., Rappoport S. e Wolman Y. , Journal of Lipid Research 8, 1967 ou como descrito abaixo:
N-hidroxi-succinimida éster de ácido octanóico Dissolveu-se N-hidroxi-succinimida (Aldrich, 20,0 g, 173 mmol) e trietilamina (29 mL, 208 mmol) em cloreto de metileno num banho de gelo sob nitrogênio. Adicionou-se em gotas cloreto de octanoila (Aldrich, 35 mL, 205 mmol) Removeu-se o banho de gelo e a solução branco foi agitada por 1 hora em temperatura ambiente. Removeu-se o sólido branco por filtração e o filtrado foi lavado com água (100 mL) e solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (100 mL). A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio, filtrada e adicionou-se heptano (100 mL) . A solução foi rotoevaporada para remover a maior parte do cloreto de metileno e deixar um precipitado flocoso de incolor a branco em heptano. 0 precipitado foi filtrado e levado com heptano. Após secagem, obteve-se o N-hidroxisuccinimida éster de ácido octanóico em rendimento de 84% (35,4 g) . ΧΗ NMR (CDC13) δ 2,84 (br s,
7,48 Hz, 2H) , 1,78-1,71 (m, 2H) ,
0,88(t, J= 6,7 Hz, 3H)ppm.
Composto 6 [2 -(2',3'-di-hidro-benzo[1,4] dioxin-6'-il)-2-hidroxi-1pirrolidin-l-il-metil-etil]amida de ácido (1R,2R)octanóico
4H), 2,60 (t, J=
1,42-1,26 (m, 8H) ,
Figure BRPI0211379B1_D0036
N-hidroxisuccinimida éster de ácido octanóico
CH2C12
Figure BRPI0211379B1_D0037
composto 6
Ao intermediário 5 (22,36 g, 80,33 mmol dissolvido em cloreto de metileno anidro (300 mL) adicionou-se uma solução de N-hidroxi-succinimida éster de ácido octanóico (150 mL) durante 15-30 min sob nitrogênio em temperatura ambiente. A solução foi agitada em temperatura ambiente por 18-20 horas. À mistura de reação adicionou-se solução aquosa de NaOH 1 M (200 mL) . O sistema bifásico foi agitado em temperatura ambiente por 45 minutos. As camadas foram separadas e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas duas vezes com NaOH 1 M (2 x 200 mL) e duas vezes com água com água (2 x 100 mL) . A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio, filtrada e roto-evaporada até um óleo amarelo. A maior parte do material bruto foi dissolvido em acetato de etila em heptano a 5% (1 L) em refluxo. Após resfriamento até 40°C, a solução nevoenta foi separada do óleo amarelo decantando a solução num frasco novo. O primeiro frasco foi enxaguado duas vezes com acetato de etila em heptano a 5% (2 x 250 mL) pelo mesmo processo (refluxo e resfriamento até 40°C e decantando a solução do óleo). A solução combinada foi aquecida até refluxo e resfriada até temperatura ambiente durante 4 horas. O sólido branco resultante foi filtrado e lavado com acetato de etila em heptano a 5% (100 mL) e heptano (100 mL) . O sólido branco foi seco a vácuo por 16-24 horas. 0 sólido foi dissolvido na maior parte em acetato de etila em heptano a 5% (800 mL) em refluxo.
Após resfriamento até 50°C, a solução nevoenta foi separada do óleo amarelo decantando a solução num novo frasco. 0 produto foi de 302 g (98%) . 1H NMR foi consistente com o intermediário 4.
Adicionou-se uma solução de NHS éster de ácido palmítico (Sigma, 382,5 g, 1,01 equivalentes) em cloreto de metileno (2.500 mL) a uma solução de intermediário 4 (302 g) em cloreto de metileno (1.500 mL) em temperatura ambiente por um período de 1,25 horas numa atmosfera de nitrogênio. Agitou-se a mistura em temperatura ambiente por cerca de 18 horas. Adicionou-se uma solução aquosa de NaOH 1 M (2,425 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por cerca de 3 horas. A camada orgânica foi separada e extraiu-se a camada aquosa com (3 χ 100 mL) . balão RB de 3 temperatura nitrogênio.
(12,57 g) e (R)-NE, cloreto de metileno (800 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com solução de NaOH 1 M (3 x 1.500 mL) e água (1.500 mL) . Secou-se a camada orgânica em MgSO4 e removeu-se a vácuo o solvente para propiciar um semi-sólido. 0 semi-sólido foi co-evaporado com heptano O produto bruto foi transferido para um gargalos de 12 L e adicionou-se heptano (7.500 mL) . Aqueceu-se em refluxo a mistura com agitação em atmosfera de nitrogênio. Resfriou-se lentamente a solução até cerca de 55°C (temperatura interna) e transferida para outro frasco. A solução foi agitada em ambiente por 24 horas em atmosfera de Filtrou-se o sólido esbranquiçado, lavou-se com heptano (2 x 500 mL) e secou-se em alto vácuo por 24 horas. Transferiu-se o sólido (397 g) para um frasco RB de 12 L e adicionou-se 30% de acetato de etila em heptano (8.000 mL) . A mistura resultante foi aquecida em refluxo por 30 minutos com agitação. Resfriou-se a solução até cerca de 55°C (temperatura interna) e transferiu-se para outro frasco. A agitação continuou em temperatura ambiente em atmosfera de nitrogênio por cerca de 24 horas. Filtrou-se o sólido, lavou-se com heptano (2 x 100 mL) e secou-se em alto vácuo para propiciar um sólido esbranquiçado. O primeiro frasco foi enxaguado duas vezes com acetato de etila em heptano a 5% (100 mL) pelo mesmo processo (refluxo e resfriamento até 50°C e decantando a solução do óleo). A solução combinada foi aquecida até refluxo e resfriada até temperatura ambiente durante 4 horas. O sólido branco resultante foi filtrado e lavado com acetato de etila em heptano a 5% (50 mL) e heptano (50 mL). Após secagem a vácuo em temperatura ambiente por 3-4 dias, obteve-se o Composto 6 em rendimento de 3 9% HPLC quiral analítico (coluna: Chirex (S)-VAL 4,6 x 250 mm) mostrou que este material foi
99,9% o isômero R,R desejado. O HPLC analítico mostrou ser este material 99,6% puro. Ponto de fusão 87-88°C. 1H
NMR (CDC13) δ 6,86-6,73 (m, 3H), 5,84 (d, J= 7,3 Hz, 1H), /co
4,91 (d, J= 3,4 Hz, 1H) , 4,25 (s, 4H) , 4,24-4,18 (m, 1H) ,
2,85-2,75 (m, 2H), 2,69-2,62 (m, 4H), 2,10 (t, J= 7,3 Hz,
2H) , 1,55-1,45 (m, 2H) , 1,70-1,85 (m, 4H) , 1,30-1,15 (m,
8H), 0,87(t, J= 6,9 Hz, 3H)ppm.
Composto 7 [2- (2',3'-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-6'-il)-2-hidroxi-lpirrolidin-1-il-metil-etil]amida de ácido (1R,2R) nonanóico
Figure BRPI0211379B1_D0038
N-hidroxisuccinimida éster de ácido ——->CH2C12
Figure BRPI0211379B1_D0039
Composto 7
Este composto foi preparado pelo método descrito para o Composto 6 usando N-hidroxi-succinimida éster de ácido nonanóico. O HPLC analítico mostrou ser este composto 98,4% puro. Ponto de fusão 74-75°C. 1H NMR (CDC13) δ
6,86-6,76 (m, 3H) , 5,83 (d, J= 7,3 Hz, 1H) , 4,90 (d, J=
3,3 Hz, 1H), 4,24 (s, 4H), 4,24-4,18 (m, 1H), 2,85-2,75 (m, 2H) , 2,69-2,62 (m, 4H) , 2,10 (t, J= 7,3 Hz, 2H) ,
1,55-1,45 (m, 2H) , 1,70-1,85 (m, 4H) , 1,30-1,15 (m, 10H) ,
0,87(t, J= 6,9 Hz, 3H)ppm.
Composto 8 [2 -(2',3'-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-6'-il)-2-hidroxi-1pirrolidin-l-il-metil-etil]amida de ácido (1R,2R)decanóico
Figure BRPI0211379B1_D0040
N-hidroxisuccinimida éster de ácido decanóico
-► ch2ci2
Figure BRPI0211379B1_D0041
Composto 8
Este composto foi preparado pelo método descrito para o
Composto 6 usando N-hidroxi-succinimida éster de ácido
Figure BRPI0211379B1_D0042
decanóico. O HPLC analítico mostrou ser este composto 99,3% puro. Ponto de fusão 97,5-98,5°C. 1H NMR (CDC13) δ
6,86-6,76 (m, 3H) , 5,83 (d, J= 7,5 Hz, 1H) , 4,90 (d, J=
3,4 Hz, 1H), 4,24 (s, 4H), 4,24-4,18 (m, 1H), 2,85-2,75 (m, 2H) , 2,69-2,62 (m, 4H) , 2,10 (t, J= 7,5 Hz, 2H) ,
1,55-1,45 (m, 2H) , 1,70-1,85 (m, 4H) , 1,30-1,15 (m, 12H) ,
0,87(t, J= 6,8 Hz, 3H)ppm.
Exemplo 15- Preparação do Composto 13
Intermediário 9 (lR,3S,5S,8aS-l,3-bis-(4-benziloxi-fenil)- 5 -fenil-tetrahidro-oxazolo[4,3-c][1,4]oxazin-8-ona
Figure BRPI0211379B1_D0043
Figure BRPI0211379B1_D0044
HC1 de (5S)-5-penilmorfolin-2-ona (57,45 g, 268,9 mmol) foi agitado com acetato de etila (500 mL) e solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (250 mL) por 30 minutos, até que a solução bifásica estivesse límpida. As fases foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 250 mL) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução saturada de cloreto de sódio (250 mL). A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio, filtrada, concentrada até um óleo, seca a vácuo por 60 minutos. Obteve-se 5-(S)fenilmorfolin-2-ona num rendimento de 86% (40,98 g, 231,3 mmol).
Dissolveu-se o 5-(S)-fenilmorfolin-2-ona (40,98 g, 231,3 mmol) e 4-benziloxi-benzaldeido (Aldrich, 147,3 g, 694 mmol, 3,0 equivalentes) em tolueno (750 mL) . Preparou-se a solução com um coletor Dean Stark e um condensador de refluxo. Submeteu-se a solução a refluxo em nitrogênio por 2 dias. Após resfriamento até temperatura ambiente, removeu-se o solvente por roto-evaporação e dissolveu-se o óleo em acetato de etila (500 mL) . Adicionou-se uma solução de bissulfito de sódio (Aldrich, 125 g) em água (250 mL) e a mistura bifásica foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. O sólido branco resultante foi filtrado e lavado com acetato de etila. Colocou-se o filtrado num funil de separação e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com água (250 mL), solução aquosa saturada de cloreto de sódio (250 mL) e depois seca (sulfato de sódio), filtrada e rotoevaporada até um óleo espumoso (144 g) . Após secagem a vácuo por 1 hora, adicionou-se éter terciobutil metílico (1.450 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 5 horas. O sólido branco amarelado foi Obteve-se o
filtrado. Secou-se o sólido a vácuo
intermediário 9 em rendimento de 27% (
mmol) . TH NMR (CDC13) δ 7,5-6,8 (m, 23H) ,
4H), 4,5-4,3 (m, 2H), 4,2-4,1 (m , 2H ) ppm.
Intermediário 10 (2S, 3R, 1S)-3 -(4-benziloxi-fenil)-3-hidroxi-2 -(2 hidroxi-1-fenil-etilamino)-1-pirrolidin-1-il-propan-1ona
Figure BRPI0211379B1_D0045
OCH2Ph
Figure BRPI0211379B1_D0046
PhCHaO^^.
XX Λ pirrolidina 'OCH2Ph 2. HC3, MeOH
Ό Ό
Ao intermediário 9 (45,1 g, 77,4 mmol) dissolvido em tetra-hidrofurano (250 mL) adicionou-se pirrolidina (Aldrich, 33 mL, 395 mmol, 5,1 equivalentes) . A solução foi agitada capeada em nitrogênio em temperatura ambiente por 16-18 horas. O solvente foi roto-evaporado produzindo um óleo espumoso amarelo que foi seco a vácuo por 0,5 hora. 0 bruto foi dissolvido em metanol (220 mL) e adicionou-se solução foi solução aquosa de HCl 1 M submetida a refluxo por 4 resfriamento até a temperatura ambiente, metanol por roto-evaporação. Ao óleo (220 mL). A horas. Após removeu-se o resultante adicionou-se lentamente NaOH aquoso (22 mL para ajustar o |03 pH para 14). Extraiu-se o produto três vezes com cloreto de metileno (300, 100, 100 mL) da camada aquosa básica.
Após secagem com sulfato de sódio a camada orgânica combinada foi filtrada e roto-evaporada produzindo um sólido espumoso amarelo alaranjado. Adicionou-se éter terciobutil metálico (300 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 7 horas. O sólido branco amarelado resultante foi filtrado, lavado com éter terciobutil metílico (50 mL) e seco a vácuo. Obteve-se o intermediário 10 em rendimento de 83% (29,77 g) . 1H NMR (CDC13) δ 7,4-7,2 (m, 12H) , 6,9-6,8 (m, 2H) , 5,05 (quarteto AB, 2H) , 4,47 (d, J= 8,5 Hz, 1H) , 3,9-3,3 (m,
3H), 3,0-2,8 (m, 2H), 2,3-2,2 (m, 1H), 1,85-1,7 (m, 1H), l,45-l,15(m, 4H)ppm.
Intermediário 11 (1R,2R,1S)-1-(4-benziloxi-fenil)-2-(2-hidroxi-1-feniletilamino)-3-pirrolidin-1-il-propan-1-ol
Figure BRPI0211379B1_D0047
Num balão de três gargalos equipado com um funil contagotas e condensador sob nitrogênio adicionou-se LiAlH4 (Aldrich, 6,3 g, 166 mmol, 2,57 equivalentes) e THF anidro (75 mL) sob nitrogênio. Adicionou-se em gotas uma solução do intermediário 10 (29,7 g, 64,48 mmol) em THF anidro (300 mL) à reação durante 15-30 minutos. A solução foi levada a refluxo em nitrogênio por 9 horas. Resfriouse a reação num banho de gelo e adicionou-se gota a gota cuidadosamente água (reação exotérmica vigorosa com liberação de hidrogênio). Adicionou-se em gotas uma solução aquosa de NaOH a 15% (7,0 mL) seguido por água (21 mL). Na metade para o final da adição de água formouse uma grande quantidade de um sólido branco. Ele se dissolveu pela adição de cloreto de metileno (250 mL). Após agitação em temperatura ambiente a mistura foi /0¼ filtrada através de um conector Celite (17 cm de diâmetro por 1 cm de altura). 0 precipitado foi lavado com cloreto de metileno (2 x 250 mL) . O filtrado foi roto-evaporado até um óleo. O óleo foi dissolvido em HCl aquoso 1 M (300 mL) . Esta camada aquosa foi lavada com éter terciobutil metílico (2 x 200 mL) . Após resfriamento num banho de gelo, adicionou-se cuidadosamente NaOH aquoso 10 M (35 mL) (pH final = 14) . 0 produto foi extraído três vezes com cloreto de metileno (300 mL, 200 mL e 100 mL) . Após secagem com sulfato de sódio, a solução foi filtrada e roto-evaporada produzindo um sólido branco. Após secagem, obteve-se o intermediário 11 em rendimento de 94% (26,9
g) ·
2H)
1H)
1H) τΗ NMR (CDC13)
5,08 (S, 2H), 3,54-3,45 (m,
2,36 (br s, δ 7,46-7,15 (m, 12H) , 6,98-6,96
4,49 (d, J= 4,7 Hz, 1H), 3,70-3,65
1H) , 3,00-2,90
4H), 2,15-2,05 (m, 1H) , 2,7-2,6 (m, 1H) , 1,70(br (m, (m, (m, s,
4H)ppm.
Intermediário 12
Sal de cloreto de hidrogênio de (IR,2R)-2-amino-l-(4benziloxi-fenil)-3-pirrolidin-1-il-propan-l-ol
Figure BRPI0211379B1_D0048
Dissolveu-se o intermediário 11 (26,9 g, 60,24 mmol) em metanol (400 mL) e adicionou-se HCl aquoso 1 M (130 mL) . Após colocação em nitrogênio, adicionou-se 20% de hidróxido de paládio sobre carbono (catalisador de Pearlman, Aldrich, 10,8 g) .Colocou-se a reação sob nitrogênio e depois sob hidrogênio por evacuação e carregamento a um balão. Agitou-se a mistura por 48 horas em temperatura ambiente num balão sob hidrogênio. Colocou-se a reação em nitrogênio e filtrou-se através de uma filtro de Celite. 0 filtro Celite foi lavado com água
Figure BRPI0211379B1_D0049
em metanol a 10% (250 mL) e água (50 mL) . Removeu-se o solvente por roto-evaporação e co-evaporação com tolueno (3 x 100 mL) . 0 sólido espumoso foi dissolvido em isopropanol (300 mL) em refluxo. Resfriou-se a solução até a temperatura ambiente e adicionou-se éter terciobutil metílico (550 mL) . Após agitação em temperatura ambiente por 2 horas, o sólido branco foi filtrado e lavado com éter terciobutil metílico. Após secagem obteve-se o intermediário 12 em rendimento de 99%
ca (18 g) . 1H NMR (DMSO-d 6) δ 9,68 (br s, 1H), 8,53 (br
s, 2H) , 7,24 (d, J= 8,55 Hz, 2H) , 6,80 (d, J= 8,55 Hz,
2H) , 4,72 (d, J= 7,0 Hz, 1H) , 3,8 -3,6 (m, 2H) , 3,4 -3,6
(m, 3H), 3,0-3,2 (m, 2H) , 2,7- -2,5 (br s , 1H), 2, o-i, 7 (br
s, 4H)ppm.
Composto 13 [2-(4-benziloxi-fenil)-2-hidroxi-l-pirrolidin-l-il-metiletil]amida do ácido (IR,2R)-hexadecanóico
Figure BRPI0211379B1_D0050
Ao intermediário 12 (16,17 g, 49,36 mmol) suspenso em tetra-hidrofurano (500 mL) adicionou-se trietilamina (28 mL, 4 equivalentes). Adicionou-se uma solução de Nhidroxi-succinimida éster de ácido palmítico (sigma, 19,2 g, 54,29 mmol) dissolvido em tetra-hidrofurano (125 mL) durante 30 minutos sob nitrogênio em temperatura ambiente. Agitou-se a solução em temperatura ambiente por 18-20 horas. Removeu-se o precipitado branco por filtração e o filtrado foi roto-evaporado até um sólido esbranquiçado espumoso. 0 material bruto foi dissolvido em cloreto de metileno (500 mL) e lavado com água (100 mL) e solução aquosa saturada de carbonato de sódio (100 mL) . Após secagem com sulfato de sódio, a solução foi filtrada e roto-evaporada produzindo um sólido espumoso (06 esbranquiçado (24,75 g). Este material foi recristalizado de acetato de etila em heptano a 40% (500 mL, filtração a quente). Obteve-se o Composto 13 em rendimento de 61% (14,45 g) . HPLC quiral analítico mostrou que este material era 99,7% o isômero R,R desejado. O HPLC analítico mostrou estar este material 99,6% puro. Ponto de fusão 95-97°C. NMR (CDC13) δ 7,15 (d, J= 8,5 Hz,
2H) , 6,70 (d, J= 8,5 Hz, 2H) , 6,0 (d, J= 7,3 Hz, 1H) , 4,96 (d, J=3,8, 1H) , 4,3-4,2 (m, 1H) , 2,9-2,7 (m, 2H) , 2,65-2,55 (m, 4H), 2,10 (t, J= 7,5, 2H), 1,75 (br s, 4H),
1,58-1,46 (m, 2H) , 1,32-1,16 (m, 24H) , 0,9(t, J= 6,7, 3H)ppm.
Embora esta invenção tenha sido mostrada e descrita particularmente com referências às incorporações preferidas da mesma, aqueles treinados na técnica entenderão que várias mudanças na forma e detalhes podem ser feitas sem sair da abrangência da invenção envolvida pelas reivindicações anexas.
1/1

Claims (6)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto, caracterizado pelo fato de ser representado pela fórmula estrutural a seguir:
    OH ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo.
  2. 2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser usado em terapia.
  3. 3. Uso do composto, conforme definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser aplicado na manufatura de um medicamento para o tratamento de doença de Gaucher.
  4. 4. Uso do composto, conforme definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser aplicado na manufatura de um medicamento para o tratamento da doença de Fabry.
  5. 5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser utilizado no tratamento da doença de Gaucher.
  6. 6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser utilizado no tratamento da doença de Fabry.
    Petição 870170074739, de 03/10/2017, pág. 7/10 »
    (08
    1/4 χζ
    C + R^H
    UAIH4
    THF
    IV
    Rí
    H2, Pd(0H)2 \·Λ - Ra< Λ Λ?.. HNy) R? • I nh2 VI RtC(O)-CI / Et3N ou RtC(O)-NHS
BRPI0211379-1 2001-07-16 2002-07-16 síntese de inibidores de udp-glicose: n-acil-esfingosina glicosiltransferase BRPI0211379B8 (pt)

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Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 16/07/2002 OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF

B22O Other matters related to patents and certificates of addition of invention: legal action concerning patent

Free format text: "INPI NO 52402.000121/2022-46 ORIGEM: 4A VARA FEDERAL CIVEL DA SJDF (TRF1) PROCESSO NO: 1088996-39.2021.4.01.3400 ACAO DE PROCEDIMENTO COMUM AUTOR: GENZYME CORPORATION E THE REGENTS OF THE UNIVERSITYOF MICHIGAN REU(S): INPI - INSTITUTO NACIONAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL"

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Free format text: PROCESSO INPI NO 52402.001404/2023-96 TRIBUNAL REGIONAL FEDERAL DA PRIMEIRA REGIAO AUTOR: THE REGENTS OF THE UNIVERSITY OF CALIFORNIA AUTOR: GENZYME CORPORATION REU: INSTITUTO NACIONAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL DECISAO: ANTE O EXPOSTO, PRESENTES OS REQUISITOS AUTORIZADORES, DEFIRO O PEDIDO DE ANTECIPACAO DA TUTELA RECURSAL, A FIM DE SUSPENDER OS EFEITOS DO DESPACHO 16.3 DO INPI, IMPEDINDO-SE, ASSIM, A DECLARACAO DE EXTINCAO DO PRAZO DA PATENTE PI 0211379-1 PELO INPI.

B22O Other matters related to patents and certificates of addition of invention: legal action concerning patent

Free format text: "INPI NO 52402.001404/2023-96 ORIGEM: TRIBUNAL REGIONAL FEDERAL DA 1A REGIAO PROCESSO NO: 1001008-24.2023.4.01.0000 SUB JUDICE COM PEDIDO DE ANTECIPACAO DE TUTELA AUTOR: GENZYME CORPORATION E THEREGENTS OF THE UNIVERSITY OF MICHIGAN, REU(S): INSTITUTO NACIONAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL ? INPI"