JP2022553107A - グルコシルセラミドシンターゼ阻害剤およびそれを使用する治療方法 - Google Patents

グルコシルセラミドシンターゼ阻害剤およびそれを使用する治療方法 Download PDF

Info

Publication number
JP2022553107A
JP2022553107A JP2022524032A JP2022524032A JP2022553107A JP 2022553107 A JP2022553107 A JP 2022553107A JP 2022524032 A JP2022524032 A JP 2022524032A JP 2022524032 A JP2022524032 A JP 2022524032A JP 2022553107 A JP2022553107 A JP 2022553107A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
disease
compound
therapeutic agent
mmol
structural formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2022524032A
Other languages
English (en)
Other versions
JPWO2021081141A5 (ja
Inventor
ディー．ラーセン スコット
エー．シェイマン ジェイムズ
ハッチングズ キム
モス ニール
チアン チン
メイヒュー ニコラス
フリーマン エミリー
サッジャディ ハシェミ ゾフレ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
University of Michigan
Original Assignee
University of Michigan
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by University of Michigan filed Critical University of Michigan
Publication of JP2022553107A publication Critical patent/JP2022553107A/ja
Publication of JPWO2021081141A5 publication Critical patent/JPWO2021081141A5/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

グルコシルセラミドシンターゼ阻害剤およびそれを含有する組成物が開示される。ゴーシェ病およびファブリー病のように、グルコシルセラミドシンターゼの阻害が利益を提供する疾患および状態の治療においてグルコシルセラミドシンターゼ阻害剤を使用する方法もまた、開示される。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年１０月２３日に出願された６２／９２４，９５９の利益を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
政府の資金
本発明は、米国国立衛生研究所によって授与されたＮＳ０９２９８１の下で政府の支援を受けてなされた。政府は、本発明において特定の権利を有する。
本発明は、グルコシルセラミドシンターゼ（ＧＣＳ）阻害剤、ならびにＧＣＳの阻害が利益を提供する状態および疾患を治療する治療方法に関する。
ゴーシェ病およびファブリー病などのリソソーム蓄積症（ＬＳＤ）は、糖脂質が異化作用の欠陥によりリソソームに蓄積すると生じる。リソソーム蓄積症の治療に対しては、２つの一般的な戦略が存在する。第１の戦略には、欠陥のあるまたは存在しない異化酵素の置換または回復（例えば、組換え酵素の注入、シャペロン療法、骨髄移植、または遺伝子療法）が含まれる（１）。酵素補充療法は、末梢症状を伴うリソソーム蓄積症に対して臨床的に承認されているが、注入された組換え酵素がＣＮＳ内に分布できないこと、およびヌル変異を有する患者におけるタンパク質に対する自己抗体の頻繁な発現によって制限される。
第２の戦略には、ＧＣＳの小分子阻害剤の特定に焦点を当てた合成阻害療法が含まれる（２）。イミノ糖およびＤ－スレオ－１－フェニル－２－デカノイルアミノ－３－モルフォリノ－プロパノール（ＰＤＭＰ）の類似体を含む様々なクラスのＧＣＳ阻害剤が説明されている（３）。イミノ糖Ｎ－ブチルデオキシノジリマイシン（ＮＢＤＮＪ）は、そのマイクロモルレベルの阻害活性およびシンターゼに対する限定された特異性によって限定される。限定された特異性は、糖脂質合成阻害とは関係のない二次作用部位に起因する高レベルの所望されない影響と関連付けられている。これらの影響には、最も顕著には下痢、体重減少、および振戦が含まれ、米国においては、承認されたＮＢＤＮＪの使用が限定されている（４）。これまでに報告されているＰＤＭＰベースのホモログに対するＮＢＤＮＪの１つの利点は、ＣＮＳに分布するその能力である。しかしながら、最近の研究は、ＣＮＳ糖脂質レベルを低下させるＮＢＤＮＪの能力に関して疑問を投げかけた（Ｋ．Ｍ．Ａｓｈｅ ｅｔ ａｌ．，Ｐｌｏｓ Ｏｎｅ ６：ｅ２１７５８（２０１１））。
いくつかのＧＣＳ阻害剤が、例えば、米国特許第５，３０２，６０９号、第５，４７２，９６９号、第５，５２５，６１６号、第５，９１６，９１１号、第５，９４５，４４２号、第５，９５２，３７０号、第６，０３０，９９５号、第６，０５１，５９８号、第６，２５５，３３６号、第６，５６９，８８９号、第６，６１０，７０３号、第６，６６０，７９４号、第６，８５５，８３０号、第６，９１６，８０２号、第７，２５３，１８５号、第７，１９６，２０５号、第７，６１５，５７３号、および第１０，２０２，３４０号に開示されている。さらなるＧＣＳ阻害剤および治療法は、ＷＯ２００８／１５０４８６、ＷＯ２００９／１１７１５０、ＷＯ２０１０／０１４５５４、およびＷＯ２０１２／１２９０８４に開示されている。
ＰＤＭＰに構造的に関連する化合物は、Ｎ－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）－１－ヒドロキシ－３－（ピロリジン－１－イル）プロパン－２－イル）オクタナミドであり、Ｇｅｎｚ－１１２６３８およびエリグルスタット酒石酸塩としても既知である（５）。この薬物を１型ゴーシェ病に使用した第２相臨床試験では、脾臓および肝臓の肥大の逆転、貧血の補正、ならびに血小板減少症および骨密度の改善からも明らかなように、組換えβ－グルコセレブロシダーゼのそれと同等以上の有効性が示された（６）。エリグルスタット酒石酸塩を用いた第３相試験が公表されており、エリグルスタット酒石酸塩は、１型ゴーシェ病について世界中で承認されている（７）。
ＧＳＣ阻害は、早期および遅発性のテイ・サックス病、サンドホフ病、ＧＭ１ガングリオシドーシス、ならびに２型および３型ゴーシェ病を含む、ＣＮＳが関与する他の６つのリソソーム蓄積症の治療にも期待されている。例えば、遺伝的エピスタシスの実験モデルは、ＧＭ２シンターゼも欠如しているサンドホフ病のマウスモデルにおいて著しい生存の向上を示した（８）。しかしながら、薬物分布試験は、エリグルスタット酒石酸塩が血液脳関門（ＢＢＢ）を越えて輸送されないことを示している（５）。エリグルスタット酒石酸塩の脳内分布が不十分である根拠として考えられるのは、薬物がｐ糖タンパク質（ＭＤＲ１）トランスポーターの基質であり、薬物の流出をもたらすことであり得る。
ＧＣＳを阻害する化合物は、糖脂質の蓄積に関連する状態を治療する可能性を有する。しかしながら、現在のＧＣＳ阻害剤は、中枢神経系への浸透が不十分であるため、および／または活性が低いために限定されている。当該技術分野における重要な進歩は、ＧＣＳ阻害剤、特にＢＢＢを通過することができるＧＣＳ阻害剤の発見であり、これは、ＧＣＳ阻害が利益を提供する、Ｉ型、ＩＩ型、またはＩＩＩ型ゴーシェ病、ファブリー病、テイ・サックス病、サンドホフ病、糖尿病、ループス、およびリソソームにおける糖脂質の蓄積に関連する他の疾患および状態などの疾患の治療に有用である。したがって、単独で、またはこれらの疾患および状態を治療するために使用される他の療法との組み合わせで、このような疾患の治療において有用な効果的な化合物、組成物、および方法についての必要性が当該技術分野において依然として存在する。本発明は、この必要性を満たすことを対象とする。
本発明は、ＧＣＳの阻害剤、ＧＣＳ阻害剤を調製する方法、阻害剤を含む組成物、およびＧＣＳの阻害が利益を提供する状態および疾患の治療上の処置において阻害剤を使用する方法を対象とする。本発明の化合物は、ＧＣＳの強力な阻害剤であり、いくつかの実施形態では、ＢＢＢを通過することができる。
より具体的には、本発明は、以下の構造式（Ｉ）を有する化合物であって、
Figure 2022553107000001
 式中、Ｒ1およびＲ2が、独立して、Ｈ、Ｃ1~4アルキル、ＯＣ1~4アルキル、Ｃ3~6シクロアルキル、またはＯＣ3~6シクロアルキルであり、各々が、１つ以上のＦで任意選択的に置換され、シクロアルキル基の１つの炭素が、Ｏによって任意選択的に置換され、
またはＲ1およびＲ2が、一緒になって、１つもしくは２つのＣＨ3によって置換されたいずれかの炭素原子を有するＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ環を形成することができ、
ＮＲ5Ｒ5’が、１－ピロリジニル、３－フルオロ－１－ピロリジニル、および１－アゼチジニルからなる群から選択され、
Ｒ3が、ＨもしくはＦであり、
Ｇが、ＣＨ2もしくはＯであり、
Ｒ4が、ＨもしくはＣＨ3であり、
Ｒ6が、Ｈ、Ｃ1~3アルキル、Ｃ3~6シクロアルキル、もしくはＣＤ3であり、
Ｒ7およびＲ8が、独立して、Ｈ、Ｆ、もしくはＯＣ1~3アルキルである、化合物、
またはその医薬的に許容される塩を対象とする。
一実施形態では、本発明は、治療有効量の構造式（Ｉ）の化合物を、関心対象の状態または疾患の治療を必要とする個体に投与することによって、関心対象の状態または疾患を治療する方法を提供する。例えば、ゴーシェ病、ファブリー病、サンドホフ病、テイ・サックス病、およびパーキンソン病などの疾患または状態は、ＧＣＳの阻害によって治療可能である。
さらに別の実施形態では、本発明は、治療有効量の構造式（Ｉ）の化合物を対象に投与することを含む、２型糖尿病を有する対象を治療する方法を提供する。
腎肥大、糖尿病性ニューロパシーに関連する過形成、または常染色体優性多発性嚢胞腎（ＡＤＰＫＤ）を有する対象を治療する方法も本発明に含まれる。方法は、治療有効量の構造式（Ｉ）の化合物を対象に投与することを含む。
血漿ＴＮＦ－αを減少させることを必要とする対象において血漿ＴＮＦ－αを減少させる方法もまた、本発明に含まれる。構造式（Ｉ）の化合物によって治療可能な適応症には、これらに限定されないが、多発性骨髄腫（グルコシルスフィノゴシンの枯渇のため）ならびにウイルス性および細菌性疾患の阻害も含まれるが、後者には、志賀毒素の受容体の枯渇、すなわちグロボトリアオシルセラミドが、血管内皮細胞から枯渇し得る、溶血性尿毒症症候群が含まれる。方法は、治療有効量の構造式（Ｉ）の化合物を対象に投与することを含む。
血糖値を低下させることを必要とする対象における血糖値を低下させる方法もまた、本発明に含まれる。方法は、治療有効量の構造式（Ｉ）の化合物を対象に投与することを含む。
糖化ヘモグロビンを減少させることを必要とする対象において糖化ヘモグロビンを減少させる方法もまた、本発明に含まれる。方法は、治療有効量の構造式（Ｉ）の化合物を対象に投与することを含む。
グルコシルセラミドシンターゼを阻害するか、またはスフィンゴ糖脂質濃度を低下させることを必要とする対象においてグルコシルセラミドシンターゼを阻害するか、またはスフィンゴ糖脂質濃度を低下させる方法もまた、本発明に含まれる。方法は、治療有効量の構造式（Ｉ）の化合物を対象に投与することを含む。
本発明はまた、対象におけるメサンギウム増殖性糸球体腎炎、巣状分節性糸球体症、増殖性ループス腎炎、半月体形成性糸球体腎炎、および膜性腎症からなる群から選択される糸球体疾患を治療する方法を対象とし、治療有効量の構造式（Ｉ）の化合物を対象に投与することを含む。
別の実施形態では、本発明は、治療有効量の構造式（Ｉ）の化合物を対象に投与することを含む、対象におけるループスを治療する方法を対象とする。
さらに別の実施形態では、上記の開示された疾患の治療において、構造式（Ｉ）の化合物を、唯一の治療剤に投与するか、または関心対象の疾患を治療することが既知である第２の治療剤と組み合わせて投与することができる。
本発明の別の実施形態は、（ａ）構造式（Ｉ）のＧＣＳ阻害剤と、（ｂ）ＧＣＳの阻害が利益を提供する疾患または状態の治療に有用な賦形剤および／または医薬的に許容される担体と、を含む、組成物を提供することである。
本発明の別の実施形態は、ＧＣＳの阻害が利益を提供する疾患または状態について個体を治療する方法において、構造式（Ｉ）の化合物と、第２の治療活性剤と、を含む、組成物を利用することである。
さらなる実施形態では、本発明は、関心対象の疾患または状態、例えば、ゴーシェ病またはファブリー病を治療するための薬物の製造のための、構造式（Ｉ）のＧＣＳ阻害剤と、任意選択的な第２の治療剤と、を含む、組成物の使用を提供する。
本発明のさらに別の実施形態は、（ａ）容器と、（ｂ１）構造式（Ｉ）のＧＣＳ阻害剤を含むパッケージ化された組成物、および任意選択的に、（ｂ２）関心対象の疾患または状態の治療において有用な第２の治療剤を含むパッケージ化された組成物と、（ｃ）疾患または状態の治療において、同時または順次投与される、組成物もしくは複数の組成物の使用のための使用法を含有する添付文書と、を含む、ヒト医薬用途のためのキットを提供することである。
構造式（Ｉ）のＧＣＳ阻害剤および第２の治療剤は、単一単位用量として一緒にまたは複数単位用量として別々に投与することができ、構造式（Ｉ）のＧＣＳ阻害剤は第２の治療剤の前に投与されるか、またはその逆である。構造式（Ｉ）のＧＣＳ阻害剤の１回以上の用量および／または第２の治療剤の１回以上の用量を投与し得ることが想定される。
一実施形態では、構造式（Ｉ）のＧＣＳ阻害剤および第２の治療剤が同時に投与される。関連する実施形態では、構造式（Ｉ）のＧＣＳ阻害剤および第２の治療剤は、単一の組成物からまたは別々の組成物から投与される。さらなる実施形態では、構造式（Ｉ）のＧＣＳ阻害剤および第２の治療剤は、連続して投与される。本発明の方法において使用される構造式（Ｉ）のＧＣＳ阻害剤は、用量あたり約０．００５～約５００ミリグラム、用量あたり約０．０５～約２５０ミリグラム、または用量あたり約０．５～約１００ミリグラムの量で投与することができる。
本発明の化合物は、ＧＣＳを阻害し、ＧＣＳおよび生物学的プロセスにおけるその役割のインビトロ研究のための有用な研究ツールである。
本発明のこれらおよび他の新規の態様は、本実施形態の次の詳細な説明から明らかとなるであろう。
本発明は、好ましい実施形態に関連して説明されている。しかし、本発明は、開示された実施形態に限定されないことが認識されるべきである。本明細書における本発明の実施形態の説明を考慮すると、種々の修正が当業者によってなされ得ることが理解される。このような修正は、後述の特許請求の範囲に包含される。
本明細書で使用される「ＧＣＳ」という用語は、グルコシルセラミドシンターゼを意味する。
「ＧＣＳの阻害が利益を提供する疾患または状態」という用語は、ＧＣＳ、および／またはＧＣＳの作用が、例えば、その疾患もしくは状態の発症、進行、発現に重要もしくは必要である状態、またはＧＣＳ阻害剤（エリグルスタット酒石酸塩）によって治療されることが既知である疾患もしくは状態に関する。そのような状態の例には、ゴーシェ病およびファブリー病が含まれるが、これらに限定されない。当業者は、化合物がＧＣＳによって媒介される疾患または状態を治療するかどうかを、例えば、特定の化合物の活性を評価するために便宜に使用することができるアッセイによって容易に決定することができる。
「第２の治療剤」という用語は、構造式（Ｉ）のＧＣＳ阻害剤とは異なり、関心対象の疾患または状態を治療することが既知である治療剤を指す。特に、構造式（Ｉ）のＧＣＳ阻害剤を使用して、ベータグルコセレブロシダーゼの活性を増加させる第２の治療剤と相乗的に作用させることができる。例えば、ゴーシェ病が関心対象の疾患または状態である場合、第２の治療剤は、例えば、イソファガミン（ｉｓｏｆａｇａｍｉｎｅ）、酵素補充療法、または遺伝子療法などの（Ｉ）型ゴーシェ病またはファブリー病の治療のために既知であり得る。
「疾患」または「状態」という用語は、通例、病理学的状態または機能であるとみなされ、特定の徴候、症状、および／もしくは機能不全の形態でそれらを顕在化し得る、障害および／または異常を意味する。以下に示すように、構造式（Ｉ）の化合物は、ＧＣＳの阻害剤であり、ＧＣＳの阻害が利益を提供する疾患および状態の治療に使用することができる。
本明細書で使用される場合、「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」などの用語は、疾患もしくは状態および／またはそれらに関連する症状を排除、低減、または緩和することを指す。除外するものではないが、疾患または状態を治療することは、疾患、状態、またはそれらに関連する症状が完全に排除されることを必要としない。本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療すること」、「治療」などの用語は、疾患もしくは状態の再発症、または疾患もしくは状態の再発を有しないが、そのリスクがあるか、またはその影響を受けやすい対象において、疾患もしくは状態の再発症、または以前に制御された疾患もしくは状態の再発の確率を低減することを指す「予防的処置」を含み得る。「治療する」という用語および同義語は、治療有効量の本発明の化合物を、このような治療を必要とする個体に投与することを意図している。
本発明の意味の範囲内で、「治療」は、再発予防または相予防、ならびに急性または慢性の徴候、症状および／または機能不全の治療も含む。治療は、例えば、症状を抑制するために、症候的に適応され得る。これは、短期間にわたってもたらされ得るか、中期にわたって適応され得るか、または、例えば、維持療法の状況下の長期治療であり得る。
本明細書で使用される「治療有効量」または「有効用量」という用語は、本発明の方法によって投与される場合、治療を必要とする個体に、関心対象の状態または疾患の治療のための活性剤を効果的に送達するのに十分である活性剤の量を指す。リソソーム蓄積症の場合、治療有効量の薬剤は、望まれない糖脂質の蓄積を低減させ（すなわち、ある程度遅らせ、好ましくは停止させ）、かつ／または障害に関連する１つ以上の症状をある程度、軽減する。
「容器」という用語は、医薬品を保管すること、出荷すること、分配すること、および／または取り扱うことに好適な任意の入れ物およびそのための閉被を意味する。
「添付文書」という用語は、医師、薬剤師、および患者が製品の使用に関する充分な情報に基づいた決定を下すために必要な安全性および有効性のデータと共に、製品の投与方法に関する説明を提供する医薬品に付随する情報を意味する。添付文書は、一般に、医薬品の「ラベル」とみなされる。
「併用投与」、「組み合わせて投与する」、「同時投与」、および類似の句は、２つ以上の薬剤が治療されている対象に同時に投与されることを意味する。「並行して」とは、各薬剤が同時に投与されるか、または異なる時点において任意の順序で順次投与されるかのいずれかを意味する。しかしながら、同時に投与されない場合、各薬剤が、所望の治療効果を提供し、かつ協調して作用することができるように、順番にかつ充分に近い時間で個体に投与されることを意味する。例えば、構造式（Ｉ）のＧＣＳ阻害剤は、第２の治療剤と同時に、または異なる時点で任意の順序で順次投与することができる。本ＧＣＳ阻害剤および第２の治療剤は、任意の適切な形態で、任意の好適な経路により別々に投与することができる。本ＧＣＳ阻害剤および第２の治療剤が、同時に投与されない場合、それらは、それらを必要とする対象に任意の順序で投与することができることが理解される。
例えば、本ＧＣＳ阻害剤は、投与を必要とする個体への、第２の治療剤治療法（例えば、放射線療法）の投与の前（例えば、５分前、１５分前、３０分前、４５分前、１時間前、２時間前、４時間前、６時間前、１２時間前、２４時間前、４８時間前、７２時間前、９６時間前、１週間前、２週間前、３週間前、４週間前、５週間前、６週間前、８週間前、または１２週間前）、投与と同時、または投与の後（例えば、５分後、１５分後、３０分後、４５分後、１時間後、２時間後、４時間後、６時間後、１２時間後、２４時間後、４８時間後、７２時間後、９６時間後、１週間後、２週間後、３週間後、４週間後、５週間後、６週間後、８週間後、または１２週間後）に投与することができる。様々な実施形態では、構造式（Ｉ）のＧＣＳ阻害剤および第２の治療剤は、１分間隔、１０分間隔、３０分間隔、１時間未満の間隔、１時間の間隔、１時間～２時間の間隔、２時間～３時間の間隔、３時間～４時間の間隔、４時間～５時間の間隔、５時間～６時間の間隔、６時間～７時間の間隔、７時間～８時間の間隔、８時間～９時間の間隔、９時間～１０時間の間隔、１０～１１時間の間隔、１１時間～１２時間の間隔、２４時間以内の間隔、または４８時間以内の間隔で投与される。一実施形態では、併用療法の成分は、１分～２４時間の間隔で投与される。
本発明を説明する文脈における（特に特許請求の範囲の文脈における）「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」という用語、および類似の指示対象の使用は、特に明記しない限り、単数形および複数形の両方を網羅するものと解釈されるべきである。本明細書中の値の範囲の列挙は、本明細書中に別段の指示がない限り、単に、その範囲内に含まれる各個別の値を個々に指す簡潔な方法として役立つことを意図しており、各別々の値は、あたかも本明細書中で個々に列挙されているかのように本明細書中に組み込まれる。本明細書に提供される任意およびすべての例、または例示的な文言（例えば、「など」）の使用は、本発明をより良好に例解することを意図しており、特に特許請求されない限り、本発明の範囲の限定ではない。本明細書中の文言は、いかなる特許請求されていない要素も本発明の実施に対して必須であることを示すものとして解釈されるべきではない。
糖脂質合成を阻害する化合物が、既知である。そのようなものとして、これらの化合物は、テイ・サックス病、サンドホフ病、ゴーシェ病、ファブリー病などの糖尿病およびリソソーム蓄積症の治療に使用することができる。しかしながら、今日まで、これらの化合物は、低活性、不十分なＣＮＳ浸透、またはその両方によって限定されてきた。
例えば、糖脂質合成阻害は、グルコシルセラミド（ＧＣＳ）阻害剤であるエリグルスタット酒石酸塩による１型ゴーシェ病の治療の基礎である。しかしながら、ＣＮＳ症状を伴うスフィンゴ糖脂質蓄積症の治療のためのエリグルスタットの使用は、この薬物の脳への浸透の欠如によって限定されている。
エリグルスタット酒石酸塩の第２相臨床データは、脾臓および肝臓の体積の低減、貧血の補正、および血小板減少症の改善によって測定される、酵素補充療法に匹敵する１型ゴーシェ病の臨床反応を示した。体重減少、下痢、および振戦などを含む、ＮＢＤＮＪで観察された有害作用は、この臨床試験ならびに継続試験では観察されなかった。これらの観察結果は、エリグルスタット酒石酸塩の高特異性およびそのＣＮＳ浸透性の欠如と一致している。エリグルスタット酒石酸塩の脳への分布の欠如は、１型ゴーシェ病およびファブリー病を含むＣＮＳ症状のないグリコスフィンゴ糖脂質代謝異常症にとっては有利であり得るが、ＢＢＢを通過する構造式（Ｉ）の化合物の同定は、ＣＮＳ症状を示すＧＭ２ガングリオシドーシス、テイ・サックス病、サンドホフ病、ならびに２型および３型ゴーシェ病などの障害に対する治療効果がある。
本発明のＧＣＳ阻害剤は、ＧＣＳの新規で強力な阻害剤であり、したがって、ゴーシェ病およびＩＩ型糖尿病を含む糖脂質の望まれない蓄積に起因する疾患および状態の治療に有用である。糖脂質の望まれない蓄積を有する対象を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に治療有効量の本化合物を投与することを含む、方法も提供される。
対象における望まれない糖脂質蓄積の増殖を予防する方法であって、治療有効量の構造式（Ｉ）の化合物を、望まれない糖脂質蓄積によって特徴付けられる状態を発症するリクスがある対象に投与することを含む、方法も提供される。いくつかの実施形態では、構造式（Ｉ）の化合物は、ＢＢＢを通過することができ、したがって、以前はＧＣＳ阻害剤によって治療できなかったリソソーム蓄積症、例えば、ＩＩ型およびＩＩＩ型ゴーシェ病の治療に有用である。
より具体的には、本発明は、構造式（Ｉ）を有する化合物であって、
Figure 2022553107000002
 式中、Ｒ1およびＲ2が、独立して、Ｈ、Ｃ1~4アルキル、ＯＣ1~4アルキル、Ｃ3~6シクロアルキル、またはＯＣ3~6シクロアルキルであり、各々が、１つ以上のＦで任意選択的に置換され、シクロアルキル基の１つの炭素が、Ｏによって任意選択的に置換され、
またはＲ1およびＲ2が、一緒になって、１つまたは２つのＣＨ3によって置換されたいずれかの炭素原子を有するＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ環を形成することができ、
ＮＲ5Ｒ5’が、１－ピロリジニル、３－フルオロ－１－ピロリジニル、および１－アゼチジニルからなる群から選択され、
Ｒ3が、ＨもしくはＦであり、
Ｇが、ＣＨ2もしくはＯであり、
Ｒ4が、ＨもしくはＣＨ3であり、
Ｒ6が、Ｈ、Ｃ1~3アルキル、Ｃ3~6シクロアルキル、もしくはＣＤ3であり、
Ｒ7およびＲ8は、独立して、Ｈ、Ｆ、もしくはＯＣ1~3アルキルである、化合物、
またはその医薬的に許容される塩を対象とする。
構造式（Ｉ）の化合物は、ＧＣＳの阻害が利益を提供する疾患または状態、例えば、ゴーシェ病、ファブリー病、テイ・サックス病、サンドホフ病、糖尿病、糖尿病性ニューロパシーに関連する肥大もしくは過形成、ループス、血漿ＴＮＦ－αの増加、糖化ヘモグロビンレベルの上昇、および糸球体疾患を治療する方法で使用される。方法は、治療有効量の構造式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする個体に投与することを含む。本方法はまた、構造式（Ｉ）の化合物に加えて、第２の治療剤を個体に投与することを包含する。第２の治療剤は、それを必要とする個体を苦しめる疾患または状態の治療に有用であるとして既知である薬物から選択される。そのような疾患および状態には、パーキンソン病、多発性骨髄腫、およびＡＤＰＫＤが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「Ｃ1~4アルキル」という用語は、直鎖および分岐飽和炭化水素基を指し、その非限定的な例には、メチル、エチル、直鎖および分岐プロピル基、ならびに直鎖および分岐ブチル基が含まれる。
「Ｃ3~6シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルを含む、３～６個の炭素原子を含む飽和シクロアルキル基を指す。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基の－ＣＨ2－は、酸素原子によって置換される。
Ｃ1~4アルキルおよびＣ3~6シクロアルキル基は、１つ以上のＦで置換することができる。
様々な実施形態では、Ｒ1は、－Ｈ、－ＯＣ（ＣＨ3）3、－ＯＣＨ3、－ＯＣＦ3、－ＯＣＨＦ2、
Figure 2022553107000003
 である。別の実施形態では、Ｒ2は、Ｈである。
別の実施形態では、Ｒ1およびＲ2が、一緒になって
Figure 2022553107000004
 を形成する。
好ましい一実施形態では、Ｒ3は、ＨまたはＦである。
別の好ましい実施形態では、Ｒ4は、ＨまたはＣＨ3である。
別の好ましい実施形態では、Ｒ7およびＲ8の一方は、Ｈであり、他方はＯＣＨ3である。
別の好ましい実施形態では、－ＮＲ5Ｒ5’は、
Figure 2022553107000005
 である。
様々な実施形態では、
Figure 2022553107000006
 は、
Figure 2022553107000007
 である。
加えて、本化合物の塩、水和物および溶媒和物もまた本発明に含まれ、本明細書に開示される方法において使用することができる。本発明は、構造式（Ｉ）の化合物のすべての可能な立体異性体および幾何異性体をさらに含む。本発明は、ラセミ化合物および光学活性異性体の両方を含む。構造式（Ｉ）の化合物が単一の鏡像異性体として所望される場合、それは最終生成物の分割によって、または異性体として純粋な出発材料もしくはキラル補助試薬の使用のいずれかからの立体特異的合成によってのいずれかで得ることができ、例えば、Ｚ．Ｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，８（６），ｐａｇｅｓ ８８３－８８８（１９９７）を参照されたい。最終生成物、中間体、または出発材料の分割は、当該技術分野で既知の任意の好適な方法によって達成することができる。加えて、構造式（Ｉ）の化合物の互変異性体が可能な状況において、本発明は、化合物のすべての互変異性形態を含むことが意図される。
本発明の化合物は、塩として存在することができる。本発明の化合物の医薬的に許容される塩は、本発明の方法において好ましいことが多い。本明細書で使用される場合、「医薬的に許容される塩」という用語は、構造式（Ｉ）の化合物の塩または双性イオン形態を指す。式（Ｉ）の化合物の塩は、化合物の最終的な単離および精製中に、または化合物を好適な陽イオンを有する酸と反応させることによって別々に調製することができる。構造式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩は、医薬的に許容される酸で形成される酸付加塩であり得る。医薬的に許容される塩を形成するために使用され得る酸の例には、硝酸、ホウ酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、およびリン酸などの無機酸、ならびにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸、およびクエン酸などの有機酸が含まれる。本発明の化合物の塩の非限定例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロールリン酸塩、ヘミスルファート、へプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ギ酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、アスコルビン酸塩、イセチオン酸塩、サリチル酸塩、メタンスルホン酸塩、メシチレンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、重炭酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンジスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、およびｐ－トルエンスルホン酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。加えて、本発明の化合物中に存在する利用可能なアミノ基は、塩化、臭化、およびヨウ化メチル、エチル、プロピル、およびブチル；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミル；塩化、臭化、およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステリル；ならびに臭化ベンジルおよびフェネチルで四級化することができる。上述に鑑みて、本明細書に現れる本発明の化合物へのいかなる参照も、構造式（Ｉ）の化合物、ならびにその医薬的に許容される塩、水和物、または溶媒和物を含むことが意図される。
本発明のいくつかの特定の実施形態には、以下のものが含まれるが、これらに限定されない。
Figure 2022553107000008
Figure 2022553107000009
Figure 2022553107000010
Figure 2022553107000011
化合物の合成
本発明の化合物は、以下のように調製した。以下の合成スキームは、構造式（Ｉ）の化合物を合成するために使用される反応を代表する。本発明のＧＣＳ阻害剤を調製するための修正および代替スキームは容易に、当業者の能力の範囲内である。
構造式（Ｉ）の化合物の調製および分光分析データ
化学名は、ＣＡＳまたはＩＵＰＡＣの命名法に従う。出発物質は、Ｆｉｓｈｅｒ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、Ｆｌｕｋａ、またはＴＣＩ－Ａｍｅｒｉｃａから購入し、精製せずに使用した。すべての反応溶媒はＦｉｓｈｅｒから購入し、受け取ったままの状態で使用した。プレコートシリカゲル６０Ｆ２５４プレートを使用したＴＬＣにより反応をモニターした。シリカゲルクロマトグラフィーは、Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅから入手したシリカゲル（２２０～２４０メッシュ）を用いて行った。
ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ５００ＭＨｚ分光計で記録した。化学シフトは、内部標準ＣＤＣＬ3：δ＝７．２８（1Ｈ ＮＭＲ）として重水素化溶媒の水素化残留物を参照することにより、δ（百万分の一）で報告される。質量スペクトルは、陽性エレクトロスプレーイオン化モードを利用したＭｉｃｒｏｍａｓｓ ＬＣＴ飛行時間型計器で記録された。化合物の純度は、６分間にわたって１０～９０％ＣＨ3ＣＮ／水の勾配を用いた分析逆相ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ Ｐｌｕｓ Ｃ１８ ４．６×７５ｍｍカラム（３．５μｍシリカ）、２５４ｎｍ検出）によって評価した。
特に明記されていない限り、すべての温度は摂氏である。
これらの実施例および他の箇所では、略語は、次の意味を有する。
Figure 2022553107000012
Figure 2022553107000013
Figure 2022553107000014
（Ｒ）－ベンジル（３，８，８，９，９－ペンタメチル－４－オキソ－２，７－ジオキサ－３－アザ－８－シラデカン－５－イル）カルバメート（３）の調製。
無水ＣＨ3ＣＮ（６０ｍＬ）中の化合物１（５．００ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）、化合物２（７．１５ｇ、７３．５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１５．８ｇ、１２２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ2下、室温で、ＨＡＴＵ（９．７０ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を一晩撹拌した。次に、反応混合物を水とＥｔＯＡｃとに分配した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を高真空下で乾燥させ、次にＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶解した。得られた溶液に、イミダゾール（２．９９ｇ、４３．９ｍｍｏｌ）、続いてＴＢＤＭＳＣｌ（５．５０ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水とＥｔＯＡｃとに分配した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、１０％から３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、透明な油として化合物３を得た（７．１０ｇ、７３％）：1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．３３～７．２８（ｍ、５Ｈ）、５．６０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．０８（ＡＢｑ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．７８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．８８～３．７８（ｍ、２Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．２０（ｓ、３Ｈ）、０．８４（ｓ、９Ｈ）、０．０１（ｓ、６Ｈ）。
（Ｒ）－ベンジル（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（３－クロロフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（５）の調製。
無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の化合物４（５．５９ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｎ2下、室温で、ＴＨＦ（２５．５ｍＬ、５１．０ｍｍｏｌ）中の２ＭのiＰｒＭｇＣｌ溶液を滴下して添加した。得られた混合物を３０分間撹拌した。得られた混合物に、無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の化合物３（７．２０ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次に－２０℃に冷却し、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、４％から１６％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、透明な油として化合物５を得た（７．５８ｇ、９３％）：ＥＳＩ ＭＳ、ｍ／ｚ＝４４８［Ｍ＋Ｈ］+。
ベンジル（（１Ｒ，２Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（３－クロロフェニル）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル）カルバメート（６）の調製。
無水ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の化合物５（７．５８ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ2下、－７８℃でＴＨＦ（３３．８ｍＬ、３３．８ｍｍｏｌ）中の１ＭのＬ－セレクトリド溶液を滴下して添加した。得られた混合物を－７８℃で１時間撹拌し、次に飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、８％から３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、透明な油として化合物６を得た（７．１１ｇ、９３％）：ＥＳＩ ＭＳ、ｍ／ｚ＝４５０［Ｍ＋Ｈ］+。
ベンジル（（１Ｒ，２Ｒ）－１－（３－クロロフェニル）－１，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）カルバメート（７）の調製。
ＨＯＡｃ（４０ｍＬ）、ＴＨＦ（２０ｍＬ）、および水（２０ｍＬ）中の化合物６（７．１１ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、２０％から１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、透明なシロップ（４．９２ｇ、９３％）として化合物７を得た：ＥＳＩ ＭＳ、ｍ／ｚ＝３３６［Ｍ＋Ｈ］+。
（２Ｒ，３Ｒ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（３－クロロフェニル）－３－ヒドロキシプロピル４－メチルベンゼンスルホネート（８）の調製。
無水ＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍＬ）中の化合物７（４．９２ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ（４．４３ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（１７９ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温、Ｎ2下で、無水ＣＨ2Ｃｌ2（１２０ｍＬ）中のＴｓＣｌ（３．０７ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）の溶液を２時間にわたって（シリンジポンプを使用）滴下して添加した。反応混合物を１時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した（水浴温度は３０℃未満）。得られた残留物を、１０％から４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより直接精製して、白色の泡として化合物８を得た（６．６９ｇ、９３％）：ＥＳＩ ＭＳ、ｍ／ｚ＝４９０［Ｍ＋Ｈ］+。
ベンジル（（１Ｒ，２Ｒ）－１－（３－クロロフェニル）－１－ヒドロキシ－３－（ピロリジン－１－イル）プロパン－２－イル）カルバメート（９）の調製。
無水ＣＨ3ＣＮ（８０ｍＬ）中の化合物８（６．６９ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）およびピロリジン（４．８６ｇ、６８．３ｍｍｏｌ）の溶液を７５℃の油浴で２時間加熱し、次に室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、２％から２０％のＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2で溶出するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色の泡として化合物９を得た（２．８５ｇ、５４％）：ＥＳＩ ＭＳ、ｍ／ｚ＝３８９［Ｍ＋Ｈ］+。
（１Ｒ，２Ｒ）－２－アミノ－１－（３－クロロフェニル）－３－（ピロリジン－１－イル）プロパン－１－オール（１０）の調製。
ＨＯＡｃ（７５ｍＬ）中の化合物９（２．８５ｇ、７．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＨＯＡｃ（１５ｍＬ）中の３３％ＨＢｒ水溶液を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。得られた残留物を、氷／水冷却浴を用いて６ＮのＮａＯＨ水溶液でｐＨ９に塩基性化し、次に、iＰｒＯＨ／ＣＨＣｌ3（１：１０）（水相をＬＣ／ＭＳモニタリング）で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、０％から１００％のＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０．０５％のＴＦＡを含む）で溶出するＣ１８カラムによって精製した。所望の生成物を含む画分を合わせ、減圧下で濃縮した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で塩基性化し、iＰｒＯＨ／ＣＨＣｌ3（１：１０）で抽出した（水相をＬＣ／ＭＳモニタリング）。合わせた抽出物を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、透明な油として化合物１０を得た（９１０ｍｇ、４９％）：ＥＳＩ ＭＳ、ｍ／ｚ＝２５５［Ｍ＋Ｈ］+。
２，５－ジオキソピロリジン－１－イル２－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アセテート（１１）の調製
ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）中のＮ－ヒドロキシスクシンイミド（１．９４ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）の溶液に、２－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）酢酸（３．００ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（３．５８ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、オフホワイトの固体として化合物１１を得た（４．４０ｇ、９４％）：ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２９６［Ｍ＋Ｎａ］+。
Ｎ－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－（３－クロロフェニル）－１－ヒドロキシ－３－（ピロリジン－１－イル）プロパン－２－イル）－２－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アセトアミド（実施例１）の調製。
無水ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）中の化合物１０（９１０ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）、化合物１１（１．０７ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（１．０９ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で一晩撹拌した。反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、４％から３０％のＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2で溶出するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、さらに０％から１００％のＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０．０５％ＴＦＡを含む）で溶出するＣ１８カラムによって精製した。所望の生成物を含む画分を合わせ、減圧下で濃縮した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で塩基性化し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、白色固体として化合物実施例１を得た（８８４ｍｇ、６０％）：1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．４０～７．２５（ｍ、３Ｈ）、７．２１～７．１１（ｍ、５Ｈ）、５．８８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．０７（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６～４．２３（ｍ、１Ｈ）、３．００～２．６３（ｍ、９Ｈ）、２．４９（ｄｄ、Ｊ＝１５．６、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．３３（ｄｄ、Ｊ＝１５．６、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．２８（ｄｄ、Ｊ＝１４．１、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．１８（ｄｄ、Ｊ＝１４．１、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．８５～１．７５（ｍ、４Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ、ｍ／ｚ＝４１３［Ｍ＋Ｈ］+。
以下の化合物を化合物４の代わりに必要な市販のヨウ化アリールを使用して、代表的なスキーム１のように調製した。
Figure 2022553107000015
Ｎ－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－クロロフェニル）－１－ヒドロキシ－３－（ピロリジン－１－イル）プロパン－２－イル）－２－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アセトアミド（実施例２）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ6）δ７．５５～７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９～７．０６（ｍ、６Ｈ）、５．８０（ｂｓ、１Ｈ）、４．８１（ｓ、１Ｈ）、４．２６～４．０５（ｍ、１Ｈ）、２．９０～２．６５（ｍ、３Ｈ）、２．６０～２．４０（ｍ、５Ｈ）、２．３９～２．０５（ｍ、４Ｈ）、１．６８（ｂｓ、４Ｈ）、１．３２（ｓ、９Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ、ｍ／ｚ＝４８５［Ｍ＋Ｈ］+。
Figure 2022553107000016
Ｎ－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－（３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１－ヒドロキシ－３－（ピロリジン－１－イル）プロパン－２－イル）－２－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アセトアミド（実施例３）。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．５３（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２～７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．２７～７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．１５～７．０８（ｍ、４Ｈ）、５．９９～５．９０（ｍ、１Ｈ）、５．１１～５．０７（ｍ、１Ｈ）、４．３０～４．２４（ｍ、１Ｈ）、３．０４～２．９６（ｍ、２Ｈ）、２．９５～２．８３（ｍ、２Ｈ）、２．８２～２．６２（ｍ、５Ｈ）、２．５４～２．４４（ｍ、１Ｈ）、２．３７～２．２４（ｍ、２Ｈ）、２．２２～２．１３（ｍ、１Ｈ）、１．９１～１．７７（ｍ、４Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４９７［Ｍ＋Ｈ］+。
Figure 2022553107000017
Ｎ－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シクロプロポキシフェニル）－１－ヒドロキシ－３－（ピロリジン－１－イル）プロパン－２－イル）－２－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アセトアミド（実施例４）。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．３８～７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．２５～７．１１（ｍ、６Ｈ）、５．８９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０１（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６～４．２０（ｍ、１Ｈ）、３．８０～３．７５（ｍ、１Ｈ）、２．９９（ｄｄ、Ｊ＝１５．６、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．９４～２．８３（ｍ、３Ｈ）、２．８１～２．６２（ｍ、５Ｈ）、２．５１（ｄｄ、Ｊ＝１５．６、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．３７（ｄｄ、Ｊ＝１５．６、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．３０（ｄｄ、Ｊ＝１４．０、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．２０（ｄｄ、Ｊ＝１４．１、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．８５～１．７５（ｍ、４Ｈ）、０．８５～０．７５（ｍ、４Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ、ｍ／ｚ＝４６９［Ｍ＋Ｈ］+。
Figure 2022553107000018
Ｎ－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－（３－クロロ－４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－１－ヒドロキシ－３－（ピロリジン－１－ｙｌ）プロパン－２－イル）－２－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アセトアミド（実施例１３）。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．５０～７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．２４～７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．１６～７．１０（ｍ、４Ｈ）、６．４９（ｔ、Ｊ＝７３．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．９２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０６（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６～４．２２（ｍ、１Ｈ）、３．０２～２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．９１～２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．７８～２．６２（ｍ、５Ｈ）、２．５０（ｄｄ、Ｊ＝１５．６、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．３５（ｄｄ、Ｊ＝１５．６、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．２９（ｄｄ、Ｊ＝１４．２、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．１９（ｄｄ、Ｊ＝１４．２、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．８５～１．７６（ｍ、４Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ、ｍ／ｚ＝４７９［Ｍ＋Ｈ］+。
Figure 2022553107000019
Ｎ－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－（３－クロロフェニル）－１－ヒドロキシ－３－（ピロリジン－１－イル）プロパン－２－イル）－２－（５－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アセトアミド（実施例９）。２－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）酢酸の代わりに２－（５－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）酢酸を使用して、代表的なスキーム１のように調製した。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ6）δ７．５２（ｂｓ、１Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、７．３５～７．２３（ｍ、３Ｈ）、７．１２（ｍ、１Ｈ）、６．９６～６．８６（ｍ、２Ｈ）、５．７２（ｂｓ、１Ｈ）、４．８６（ｓ、１Ｈ）、４．１２（ｂｓ、１Ｈ）、２．７６～２．６８（ｍ、２Ｈ）、２．６７～２．２３（ｍ、８Ｈ）、２．１８～２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．６８（ｂｓ、４Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ、ｍ／ｚ＝４３１［Ｍ＋Ｈ］+。
Figure 2022553107000020
Ｎ－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－クロロフェニル）－１－ヒドロキシ－３－（ピロリジン－１－イル）プロパン－２－イル）－２－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アセトアミド（実施例２１）。ＥＳＩ ＭＳ、ｍ／ｚ＝４６９．２［Ｍ＋Ｈ］+。
Figure 2022553107000021
Ｎ－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－（３－クロロフェニル）－３－（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アセトアミド（実施例１０）。ピロリジンの代わりに（Ｒ）－３－フルオロピロリジンを使用して、代表的なスキーム１のように調製した。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．３２～７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．２３～７．１０（ｍ、５Ｈ）、５．９９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．２８～５．０５（ｍ、２Ｈ）、４．２５～４．１８（ｍ、１Ｈ）、３．１８～２．６７（ｍ、８Ｈ）、２．６５～２．４６（ｍ、２Ｈ）、２．３８～１．９６（ｍ、５Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ、ｍ／ｚ＝４３１［Ｍ＋Ｈ］+。
Figure 2022553107000022
Ｎ－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シクロプロポキシフェニル）－３－（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アセトアミド（実施例１１）。ピロリジンの代わりに（Ｒ）－３－フルオロピロリジンを使用して、実施例４について記載したように調製した。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．３８（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８～７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．１９～７．１０（ｍ、５Ｈ）、５．９８（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２３～５．１０（ｍ、１Ｈ）、４．９９（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３～４．１７（ｍ、１Ｈ）、３．７９～３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．１４～２．９８（ｍ、３Ｈ）、２．９２～２．４９（ｍ、７Ｈ）、２．３９（ｄｄ、Ｊ＝１５．６、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．３２（ｄｄ、Ｊ＝１４．１、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．２３（ｄｄ、Ｊ＝１４．１、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．１９～２．０４（ｍ、２Ｈ）、０．８３～０．７９（ｍ、４Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ、ｍ／ｚ＝４８７［Ｍ＋Ｈ］+。
Ｎ－（（１Ｒ，２Ｒ）－３－（アゼチジン－１－イル）－１－（３－クロロフェニル）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アセトアミド（実施例１６）
ピロリジンの代わりにアゼチジンを使用してスキーム１のように調製した。1Ｈ ＮＭＲ（４９９ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．３２～７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．２３～７．１６（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、５．８１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．０４（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２（ｄｑ、Ｊ＝６．６、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．３６（ｄｑ、Ｊ＝２３．１、７．１Ｈｚ、４Ｈ）、３．０２（ｄｄ、Ｊ＝１２．８、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．９５（ｄｄ、Ｊ＝１５．６、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．８５（ｄｄ、Ｊ＝１２．８、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．７９（ｄｄ、Ｊ＝１５．４、７．７Ｈｚ、１Ｈ）２．７１（ｈｅｐｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．４７（ｄｄ、Ｊ＝１５．６、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．３０～２．２０（ｍ、２Ｈ）、２．１９～２．０６（ｍ、３Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ+Ｈ］+計算値３９９．１８３９；実測値：３９９．１８３２。
以下の化合物は、化合物４の代わりに非市販のヨウ化アリールを使用して、代表的なスキーム１のように調製された。これらのヨウ化物の合成は以下に含まれている。
Figure 2022553107000023
Ｎ－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－（３－クロロ－４－（（３－メチルオキセタン－３－イル）オキシ）フェニル）－１－ヒドロキシ－３－（ピロリジン－１－イル）プロパン－２－イル）－２－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アセトアミド（実施例５）。３－（２－クロロ－４－ヨードフェノキシ）－３－メチルオキセタンを使用してスキーム１のように調製した。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．４４～７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．１７～７．０８（ｍ、５Ｈ）、６．４３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．９１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．００（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．９６（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．５５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．２６～４．２０（ｍ、１Ｈ）、３．０１（ｄｄ、Ｊ＝１５．６、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．９４～２．８３（ｍ、３Ｈ）、２．８１～２．６１（ｍ、５Ｈ）、２．５２（ｄｄ、Ｊ＝１５．６、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．３８（ｄｄ、Ｊ＝１５．６、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．３０（ｄｄ、Ｊ＝１４．１、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．２０（ｄｄ、Ｊ＝１４．１、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．８５～１．７５（ｍ、４Ｈ）、１．７３（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ、ｍ／ｚ＝４９９［Ｍ＋Ｈ］+。
Figure 2022553107000024
Ｎ－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－（８－クロロ－２，２－ジメチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン－６－イル）－１－ヒドロキシ－３－（ピロリジン－１－イル）プロパン－２－イル）－２－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アセトアミド（実施例７）。８－クロロ－６－ヨード－２，２－ジメチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシンを使用してスキーム１のように調製した。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．１７～７．１１（ｍ、４Ｈ）、６．９７～６．９６（ｍ、１Ｈ）、６．８０～６．７９（ｍ、１Ｈ）、５．８８（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．９４（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０～４．１７（ｍ、１Ｈ）、３．８４（ＡＢｑ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．０１（ｄｄ、Ｊ＝１５．６、７．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．９４～２．８５（ｍ、３Ｈ）、２．８０～２．６１（ｍ、５Ｈ）、２．５２（ｄｄ、Ｊ＝１５．６、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．４１（ｄｄ、Ｊ＝１５．６、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．３０（ｄｄ、Ｊ＝１４．１、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．２２（ｄｄ、Ｊ＝１４．０、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．８３～１．７５（ｍ、４Ｈ）、１．３７（ｓ、６Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ、ｍ／ｚ＝４９９［Ｍ＋Ｈ］+。
Figure 2022553107000025
Ｎ－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シクロプロピルフェニル）－１－ヒドロキシ－３－（ピロリジン－１－イル）プロパン－２－イル）－２－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アセトアミド（実施例８）。３－クロロ－４－シクロプロピル－１－ヨードベンゼンを使用してスキーム１のように調製した。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ6）δ７．５２～７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、７．１８～７．０５（ｍ、５Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．６５（ｂｓ、１Ｈ）、４．８１（ｓ、１Ｈ）、４．１０（ｂｓ、１Ｈ）、２．７８～２．７２（ｍ、２Ｈ）、２．６７～２．４５（ｍ、４Ｈ）、２．４１（ｄｄ、Ｊ＝１５．５、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．３０～２．２５（ｍ、３Ｈ）、２．１８～２．１１（ｍ、３Ｈ）、１．６８（ｂｓ、４Ｈ）、０．９８（ｍ、２Ｈ）、０．６５（ｍ、２Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ、ｍ／ｚ＝４５３［Ｍ＋Ｈ］+。
ｔｅｒｔ－ブチル（４－ブロモ－３－クロロフェニル）カルバメートの調製
Figure 2022553107000026
 水（２００ｍＬ）中の化合物４－ブロモ－３－クロロアニリン（１９．５ｇ、９４．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＢｏｃ2Ｏ（３０．９ｇ、１４２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次に、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、５％から２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、紫色の固体として化合物２を得た（２１．５ｇ、６３％）：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ6）δ９．７１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチル（３－クロロ－４－シクロプロピルフェニル）カルバメートの調製
Figure 2022553107000027
 密封チューブ内の水（５ｍＬ）およびトルエン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（４－ブロモ－３－クロロフェニル）カルバメート（６２０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、シクロプロピルトリフルオロ－λ4－ボラン、カリウム塩（５７８ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ）、Ｐ（Ｃｙ）3（１１３ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）、およびＫ3ＰＯ4（１．５０ｇ、７．０７ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴンで５分間バブリングした。得られた混合物に、室温でＰｄ（ＯＡｃ）2（４５ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を密封し、１１０℃で一晩加熱した。この後、反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、０．５％から２％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の油として表題化合物を得た（３７０ｍｇ、６８％）：1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ6）δ９．４２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．９８～２．０８（ｍ、１Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）、０．９４～０．９１（ｍ、２Ｈ）、０．６２～０．６０（ｍ、２Ｈ）。
３－クロロ－４－シクロプロピルアニリンの調製
Figure 2022553107000028
 １，２－ジクロロエタン（６０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３－クロロ－４－シクロプロピルフェニル）カルバメート（２．２５ｇ、８．４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でモンモリナイトＫ１０（４５０ｍｇ）を添加した。得られた混合物を８８℃で２時間加熱した。この後、反応混合物を室温に冷却し、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物を、５％から２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、透明な油として表題化合物を得た（１．４０ｇ、量）：1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ6）δ６．６９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．５９（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．４１（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．１４（ｓ、２Ｈ）、１．８６～１．９９（ｍ、１Ｈ）、０．８０～０．８４（ｍ、２Ｈ）、０．４５～０．５２（ｍ、２Ｈ）。
２－クロロ－１－シクロプロピル－４－ヨードベンゼンの調製
Figure 2022553107000029
 ５ＮのＨＣｌ水溶液（２４ｍＬ）中の３－クロロ－４－シクロプロピルアニリン（１．２６ｇ、７．５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（１０ｍＬ）中のＮａＮＯ2（７７８ｍｇ、１１．３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下して添加した。次に、得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。この後、反応混合物に、水（５ｍＬ）中のＫＩ（２．７４ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、室温に加温した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を６ＮのＮａＯＨ水溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を高真空下で乾燥させて、褐色の固体として表題化合物を得た（１．７６ｇ、８４％）：1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ6）δ７．７６（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．０６～２．１１（ｍ、１Ｈ）、０．９８～１．０２（ｍ、２Ｈ）、０．６８～０．７０（ｍ、２Ｈ）。
２－（４－ブロモ－２－クロロフェノキシ）マロン酸ジエチルの調製
Figure 2022553107000030
 無水ＣＨ3ＣＮ（１５０ｍＬ）中の４－ブロモ－２－クロロフェノール（１５．０ｇ、７２．３ｍｍｏｌ）、ＣｌＣＨ（ＣＯ2Ｅｔ）2（１４．１ｇ、７２．４ｍｍｏｌ）、およびＫ2ＣＯ3（２５．０ｇ、１８１ｍｍｏｌ）の混合物を週末にわたって室温で撹拌した。次に、反応混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物を、５％から１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、透明な油として表題化合物を得た（２０．５ｇ、７８％）：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．５５（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．１４（ｓ、１Ｈ）、４．４０～４．２７（ｍ、４Ｈ）、１．３３～１．２３（ｍ、６Ｈ）。
２－（４－ブロモ－２－クロロフェノキシ）－２－メチルマロン酸ジエチルの調製
Figure 2022553107000031
 無水ＤＭＦ（１２０ｍＬ）中の２－（４－ブロモ－２－クロロフェノキシ）マロン酸ジエチル（２０．５ｇ、５６．１ｍｍｏｌ）とＣｓ2ＣＯ3（２７．４ｇ、８４．１ｍｍｏｌ）との混合物を室温で３０分間撹拌した。得られた混合物にＣＨ3Ｉ（１１．９ｇ、８３．８ｍｍｏｌ）を添加し、一晩撹拌した。この後、反応混合物を氷冷水（２００ｍＬ）で希釈し、１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を１０％ＬｉＣｌ水溶液（２×１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、５％から１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、透明な油として表題化合物を得た（１８．９ｇ、８９％）：1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．５２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７～７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、４Ｈ）、１．７２（ｓ、３Ｈ）、１．２７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、６Ｈ）。
２－（４－ブロモ－２－クロロフェノキシ）－２－メチルプロパン－１，３－ジオールの調製
Figure 2022553107000032
 ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の２－（４－ブロモ－２－クロロフェノキシ）－２－メチルマロン酸ジエチル（１８．９ｇ、４９．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＮａＢＨ4（１５．１ｇ、３９９ｍｍｏｌ）を４０分にわたって少量ずつ添加した。得られた混合物を室温に加温し、次に加熱して１．５時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物に水（３００ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、２０％から５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、透明な油として表題化合物を得た（１３．５ｇ、９２％）：ＥＳＩ ＭＳ、ｍ／ｚ＝３１７［Ｍ＋Ｎａ］+。
３－（４－ブロモ－２－クロロフェノキシ）－３－メチルオキセタンの調製
Figure 2022553107000033
 無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の２－（４－ブロモ－２－クロロフェノキシ）－２－メチルプロパン－１，３－ジオール（１３．５ｇ、４５．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素下０℃でＮａＨ（６０％、２．０１ｇ、５０．３ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応混合物を０℃で４０分間撹拌し、次に無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＴｓＣｌ（９．１５ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。この後、ＮａＨ（６０％、２．０１ｇ、５０．３ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。次に、反応混合物を２０分間室温に加温し、次に２時間加熱還流した。この後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水（１０ｍＬ）をゆっくりと添加しることによりクエンチした。得られた混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、４％から２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、透明な油として表題化合物を得た（６．４１ｇ、５０％）：1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．５３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７～７．２４（ｍ、１Ｈ）、６．３３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．９４（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．５５（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．７２（ｓ、３Ｈ）。
３－（２－クロロ－４－ヨードフェノキシ）－３－メチルオキセタンの調製
Figure 2022553107000034
 無水１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）中の３－（４－ブロモ－２－クロロフェノキシ）－３－メチルオキセタン（５．７８ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ－シクロヘキサン－１，２－ジアミン（３２５ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（６．２４ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）、およびＣｕＩ（１９８ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液を窒素下で一晩加熱還流（１１５℃油浴）した。この後、反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）およびヘキサン（１００ｍＬ）で希釈して、濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（２×１００ｍＬ）、２０％Ｎａ2Ｓ2Ｏ3水溶液（１００ｍＬ）、およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、４％から２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、透明なシロップとして表題化合物を得た（６．４７ｇ、９６％）：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．７０（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．１９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．９５（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．５７（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．７４（ｓ、３Ｈ）。
５－ブロモ－１－クロロ－３－フルオロ－２－（メトキシメトキシ）ベンゼンの調製
Figure 2022553107000035
 アセトン（１００ｍＬ）中の４－ブロモ－２－クロロ－６－フルオロフェノール（６．００ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）とＫ2ＣＯ3（７．３６ｇ、５３．３ｍｍｏｌ）との撹拌混合物に、０℃でＭＯＭＣｌ（４．２４ｇ、５２．７ｍｍｏｌ）を添加した。添加が完了した後、反応混合物を室温に加温し、一晩撹拌した。次に、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈して、濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物を１：１のＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサンで粉砕し、濾過し、高真空下で乾燥させて、透明な油として化合物２を得た（７．２６ｇ、＞９９％）：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．３６～７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．２０（ｄｄ、Ｊ＝９．９、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．２８（ｓ、２Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）。
５－ブロモ－１－クロロ－２－（メトキシメトキシ）－３－（（２－メチルアリル）オキシ）ベンゼンおよび５－ブロモ－１－クロロ－２－（メトキシメトキシ）－３－（（２－メチルプロプ－１－エン－１－イル）オキシ）ベンゼンの調製
Figure 2022553107000036
 無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の２－メチルプロプ－２－エン－１－オール（３．８６ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素下、０℃でＮａＨ（６０％、２．１３ｇ、５３．３ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物に、無水ＤＭＦ（８ｍＬ）中の５－ブロモ－１－クロロ－３－フルオロ－２－（メトキシメトキシ）ベンゼン［７．２６ｇ（粗製）、２６．６ｍｍｏｌ（約）］の溶液を添加した。得られた混合物を室温に加温し、週末にわたって撹拌した。この後、反応混合物を氷冷水（２００ｍＬ）でクエンチし、１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を１０％ＬｉＣｌ水溶液（２×５０ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、１％から２％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、透明な油として表題化合物の混合物を得た（７．４５ｇ、８６％）：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．１９（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、０．２Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、０．２Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．０８（ｓ、０．２Ｈ）、５．１８（ｓ、０．４Ｈ）、５．１６（ｓ、２Ｈ）、５．０８（ｓ、１Ｈ）、５．０２（ｓ、１Ｈ）、４．４３（ｓ、２Ｈ）、３．６５（ｓ、０．６Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、１．７６（ｓ、３Ｈ）、１．７１（ｓ、０．６Ｈ）、１．７０（ｓ、０．６Ｈ）。
４－ブロモ－２－クロロ－６－（（２－メチルアリル）オキシ）フェノールおよび４－ブロモ－２－クロロ－６－（（２－メチルプロプ－１－エン－１－イル）オキシ）フェノールの調製
Figure 2022553107000037
 ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の５－ブロモ－１－クロロ－２－（メトキシメトキシ）－３－（（２－メチルアリル）オキシ）ベンゼンと５－ブロモ－１－クロロ－２－（メトキシメトキシ）－３－（（２－メチルプロプ－１－エン－１－イル）オキシ）ベンゼンとの混合物（５：１、７．４５ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でイソプロパノール（５Ｎ、２３ｍＬ、１１５ｍｍｏｌ）中のＨＣｌ溶液を添加した。反応混合物を一晩撹拌した。この後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物を、５％から１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、透明な油として表題化合物（５：１）の混合物を得た（６．１７ｇ、９６％）：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．１６～７．１４（ｍ、０．２Ｈ）、７．１２～７．１０（ｍ、１Ｈ）、６．９５～６．９２（ｍ、０．２Ｈ）、６．９０～６．８７（ｍ、１Ｈ）、６．１０（ｓ、０．２Ｈ）、５．８０（ｓ、１Ｈ）、５．７５（ｓ、０．２Ｈ）、５．０７～５．０５（ｍ、２Ｈ）、４．５０（ｓ、２Ｈ）、１．８２（ｓ、３Ｈ）、１．７２～１．６９（ｍ、１．２Ｈ）。
６－ブロモ－８－クロロ－２，２－ジメチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシンの調製
Figure 2022553107000038
 ＨＣＯ2Ｈ（４０ｍＬ）中の４－ブロモ－２－クロロ－６－（（２－メチルアリル）オキシ）フェノールと４－ブロモ－２－クロロ－６－（（２－メチルプロプ－１－エン－１－イル）オキシ）フェノールとの混合物（５：１、６．１７ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）の溶液を１．５時間加熱還流（１２０℃油浴）した。この後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）で希釈し、氷／水浴で冷却し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液をゆっくりと添加することにより塩基性化した。得られた混合物を濾過した。濾過ケーキをＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液層を分離した。水層をＣＨ2Ｃｌ2（２×３０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、２％から６％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色の油として表題化合物を得た（２．４７ｇ、４０％）：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．０９（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、２Ｈ）、１．３８（ｓ、６Ｈ）。
８－クロロ－６－ヨード－２，２－ジメチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシンの調製
Figure 2022553107000039
 無水１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中の６－ブロモ－８－クロロ－２，２－ジメチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン（２．４７ｇ、８．９０ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ－シクロヘキサン－１，２－ジアミン（１３５ｍｇ、０．９５１ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（２．６７ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）、およびＣｕＩ（８５ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を窒素下で一晩加熱還流（１１５℃油浴）した。この後、反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）およびヘキサン（４０ｍＬ）で希釈して、濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（２×２０ｍＬ）、２０％Ｎａ2Ｓ2Ｏ3水溶液（２０ｍＬ）、およびブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色油として表題化合物を得た（２．７４ｇ、９５％）：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．２５（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、２Ｈ）、１．３９（ｓ、６Ｈ）。
実施例２２および２３を、適切に置換されたヨウ化アリールから出発して、代表的なスキーム１に記載のように調製する。
Figure 2022553107000040
 Ｎ－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－１－ヒドロキシ－３－（ピロリジン－１－イル）プロパン－２－イル）－２－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アセトアミド（実施例２２）
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｃｄｃｌ3）δ７．４１（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ），７．３３（ｔ、ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９～７．０４（ｍ、５Ｈ）、６．０４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．３９（ｓ、１Ｈ）、４．３３～４．２０（ｍ、１Ｈ）、３．０２～２．８３（ｍ、４Ｈ）、２．８３～２．６０（ｍ、５Ｈ）、２．５１（ｄｄ、Ｊ＝１５．６，６．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．３７（ｄｄ、Ｊ＝１５．６、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．２４（ｑｄ、Ｊ＝１４．１、７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．８８～１．７２（ｍ、４Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］+計算値４３１．１９０２；実測値：４３１．１８８７。
Figure 2022553107000041
 Ｎ－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－１－ヒドロキシ－３－（ピロリジン－１－イル）プロパン－２－イル）－２－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アセトアミド（実施例２３）
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｃｄｃｌ3）δ７．５１（ｄｄ、Ｊ＝６．３、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５～７．０９（ｍ、５Ｈ）、６．９７（ｔ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．９７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３３（ｓ、１Ｈ）、４．２９（ｍ、１Ｈ）、３．００（ｄｄ、Ｊ＝１５．５、７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．９１～２．８２（ｍ、２Ｈ）、２．７２（ｍ、５Ｈ）、２．５０（ｄｄ、Ｊ＝１５．７、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．４０（ｄｄ、Ｊ＝１５．５、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．３４～２．１６（ｍ、２Ｈ）、１．８０（ｍ、４Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］+計算値４３１．１９０２；実測値：４３１．１８９１。
Figure 2022553107000042
（４Ｒ，５Ｒ）－４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－（３－クロロフェニル）オキサゾリジン－２－オン（１２）ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のベンジル（（１Ｒ，２Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（３－クロロフェニル）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル）カルバメート６（２．００ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で油中の６０％ＮａＨ分散液（２１０ｍｇ、５．３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を添加して反応をクエンチし、水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残留物を、ヘキサン中の０～５０％ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、無色の油として表題化合物を得、これを静置すると固化した。（１．２１ｇ、８０％）
（４Ｒ，５Ｒ）－５－（３－クロロフェニル）－４－（ヒドロキシメチル）オキサゾリジン－２－オン（１３）。
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の（４Ｒ，５Ｒ）－４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－（３－クロロフェニル）オキサゾリジン－２－オン１２（１．００ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）の溶液に４８％水性ＨＦ（１．８０ｍＬ、４９．７ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、反応混合物を濃縮し、ジクロロメタン中の０～１０％メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、透明な無色の油として表題化合物を得た。（６０６ｍｇ、９１％）
（（４Ｒ，５Ｒ）－５－（３－クロロフェニル）－２－オキソオキサゾリジン－４－イル）メチル４－メチルベンゼンスルホネート（１４）
ピリジン（２．５ｍＬ）中の（４Ｒ，５Ｒ）－５－（３－クロロフェニル）－４－（ヒドロキシメチル）オキサゾリジン－２－オン１３（４２６ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）の溶液に４－メチルベンゼンスルホニルクロリド（５３５ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で５時間撹拌し、次に濃縮した。粗残留物を、ジクロロメタン中の０～１０％メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得て、これをジクロロメタン／ヘキサンから結晶化させて、白色の固体として表題化合物を得た。（４５７ｍｇ、６４％）。
（４Ｒ，５Ｒ）－５－（３－クロロフェニル）－４－（ピロリジン－１－イルメチル）オキサゾリジン－２－オン（１５）
アセトニトリル（８ｍＬ）中の（（４Ｒ，５Ｒ）－５－（３－クロロフェニル）－２－オキソオキサゾリジン－４－イル）メチル４－メチルベンゼンスルホネート（５９１ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の溶液にピロリジン（０．６４ｍＬ、７．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物に還流冷却器を取り付け、７５℃に加熱し、４時間撹拌した。反応物を濃縮した。粗残留物を、ジクロロメタン中の０～１０％メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色のフィルムとして表題化合物を得、これを静置すると固化した。（３２７ｍｇ、７５％）
（１Ｒ，２Ｒ）－２－アミノ－１－（３－クロロフェニル）－３－（ピロリジン－１－イル）プロパン－１－オール（１０）。
エタノール（５．０ｍＬ）中の（４Ｒ，５Ｒ）－５－（３－クロロフェニル）－４－（ピロリジン－１－イルメチル）オキサゾリジン－２－オン１５（２７２ｍｇ、０．９６９ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化カリウム（２Ｍ水溶液２ｍＬ、４．８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を密封チューブ内で、７０℃で１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、次にジクロロメタンで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残留物を、３～７％（メタノール中７ＮのＮＨ3）／ジクロロメタンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、透明な無色のガムとして表題化合物を得た。（２１１ｍｇ、８６％）。
２－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（（１Ｒ，２Ｒ）－１－（３－クロロフェニル）－１－ヒドロキシ－３－（ピロリジン－１－イル）プロパン－２－イル）カルバメート（実施例１４）
ジクロロエタン（１．５ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ）－２－アミノ－１－（３－クロロフェニル）－３－（ピロリジン－１－イル）プロパン－１－オール１０（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、２－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（４－ニトロフェニル）カーボネート（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（４－ニトロフェニル）カーボネートについて以下に記載のように２－メチル－２－インダノールから調製した）（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（５４ｕＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃に１６時間加熱した。別の３０ｍｇの２－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（４－ニトロフェニル）カーボネート（以下の２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（４－ニトロフェニル）カーボネートについて記載のように調製した）（３０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を追加のトリエチルアミン（５０ｕＬ、０．３３ｍｍｏｌ）と共に添加した。４時間後、反応物をジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残留物を、ジクロロメタン中の０～１０％メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、無定形固体として表題化合物を得た（２４ｍｇ、２９％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．３６（ｓ、１Ｈ）、７．２９～７．１９（ｍ、２Ｈ）、７．１７－７．１５（ｍ、５Ｈ）、５．０８～４．９８（ｍ、１Ｈ）、４．８９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９（ｍ、１Ｈ）、３．３１（ｄｄ、Ｊ＝４１．２、１６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．０６（ｄｄ、Ｊ＝１６．４、１０．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．８４（ｄｄｄ、Ｊ＝４１．６、１２．９、５．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．６７（ｍ、４Ｈ）、１．７２（ｂｒｓ、４Ｈ）、１．５６（ｓ、３Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］+計算値４２９．１９４５；実測値：４２９．１９３９。
２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（４－ニトロフェニル）カーボネートの調製
無水ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）中の２－インダノール（１．３４ｇ、１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃の窒素下で４－ニトロフェニルクロロホルマート（２．０１ｇ、１０ｍｍｏｌ）、続いて無水ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中のピリジン（０．８１ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。添加が完了した後、反応混合物を室温に加温し、一晩撹拌した。次に反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、１０％クエン酸水溶液（２×４０ｍＬ）およびブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃでさらに粉砕し、高真空下で乾燥させて、オフホワイトの固体として化合物３を得た（１．１７ｇ、３９％）：1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．２９～８．２６（ｍ、２Ｈ）、７．３９～７．２１（ｍ、６Ｈ）、５．５９～５．５５（ｍ、１Ｈ）、３．４１（ｄｄ、Ｊ＝１７．０、６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．２０（ｄｄ、Ｊ＝１７．０、２．５Ｈｚ、２Ｈ）。
以下の化合物は、必要なヨウ化アリール、アミン、および４－ニトロフェニルカーボネートから出発して、スキーム２のように調製した。
２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（（１Ｒ，２Ｒ）－１－（３－クロロ－４－シクロプロポキシフェニル）－１－ヒドロキシ－３－（ピロリジン－１－イル）プロパン－２－イル）カルバメート（実施例１２）
1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．３３～７．１５（ｍ、７Ｈ）、５．４０～５．３７（ｍ、１Ｈ）、５．０７（ｓ、１Ｈ）、５．０２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．０５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．８０～３．７７（ｍ、１Ｈ）、３．３０～２．６０（ｍ、１０Ｈ）、１．８９（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、０．８５～０．７５（ｍ、４Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ、ｍ／ｚ＝４７１［Ｍ＋Ｈ］+。
２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（（１Ｒ，２Ｒ）－１－（３－クロロフェニル）－１－ヒドロキシ－３－（ピロリジン－１－イル）プロパン－２－イル）カルバメート（実施例６）
1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．３４（ｓ、１Ｈ）、７．２３～７．０４（ｍ、７Ｈ）、６．８０（ｂｓ、１Ｈ）、５．４０～５．３７（ｍ、１Ｈ）、５．０３（ｓ、１Ｈ）、４．８９～４．８７（ｍ、１Ｈ）、４．０２（ｂｓ、１Ｈ）、３．２７～３．１８（ｍ、２Ｈ）、２．９７～２．９３（ｍ、１Ｈ）、２．８８～２．５５（ｍ、７Ｈ）、１．７９（ｂｓ、４Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ、ｍ／ｚ＝４１５［Ｍ＋Ｈ］+。
２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル（（１Ｒ，２Ｒ）－１－（３－クロロフェニル）－３－（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル）カルバメートオキサレート（実施例１５）
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．３７～７．０７（ｍ、８Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．３３（ｄ、Ｊ＝５４．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．１３（ｍ、１Ｈ）、４．７５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．９８（ｍ、１Ｈ）、３．３９～２．５１（ｍ、１０Ｈ）、２．３１～１．９０（ｍ、２Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［親＋Ｈ］+計算値４３３．１６９４；実測値：４３３．１６８３。
Figure 2022553107000043
Ｎ－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－（３－クロロフェニル）－１－ヒドロキシ－３－（ピロリジン－１－イル）プロパン－２－イル）－２－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－Ｎ－（メチル－ｄ３）アセトアミド（実施例１７）。化合物１２の代わりに（４Ｒ，５Ｒ）－４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－（３－クロロフェニル）－３－（メチル－ｄ３）オキサゾリジン－２－オンを使用してスキーム２のように調製し、合成を以下に示す。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）（報告された主要な回転異性体のピーク）７．３８（ｔ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５～７．１６（ｍ、５Ｈ）、７．１６～７．１０（ｍ、２Ｈ）、４．９３（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．１８～３．０７（ｍ、２Ｈ）、３．０２～２．７０（ｍ、３Ｈ）、２．６８～２．４７（ｍ、７Ｈ）、２．３８～２．３０（ｍ、２Ｈ）、１．８４～１．７１（ｍ、４Ｈ）。δＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］+計算値４３０．２３４１；実測値：４３０．２３２７。
Figure 2022553107000044
（４Ｒ，５Ｒ）－４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－（３－クロロフェニル）－３－（メチル－ｄ３）オキサゾリジン－２－オン
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の（４Ｒ，５Ｒ）－４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－（３－クロロフェニル）オキサゾリジン－２－オン（１．２０ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で水素化ナトリウム（６０％油分散）（０．２１ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。１時間撹拌した後、ヨードメタン－ｄ３（２．５４ｇ、１．１０ｍＬ、５当量、１７．５ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、飽和塩化アンモニウム溶液を添加することにより反応をクエンチし、ジクロロメタン３×で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン中の０～５０％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を静置すると固化し、無色透明の油として単離した（１．２７ｇ、１００％）。
Figure 2022553107000045
Ｎ－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－（３－クロロ－２－メトキシフェニル）－１－ヒドロキシ－３－（ピロリジン－１－イル）プロパン－２－イル）－２－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アセトアミド（実施例１８）
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．４０（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６～７．０９（ｍ、４Ｈ）、７．０６（ｔ、Ｊ＝７．８、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．３２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．３６（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３（ｍ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、２．９９～２．８４（ｍ、４Ｈ）、２．８５～２．６９（ｍ、５Ｈ）、２．５１（ｄｄ、Ｊ＝１５．５、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．４０（ｄｄ、Ｊ＝１５．６、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．３４－２．１５（ｍ、２Ｈ）、１．９３～１．７４（ｍ、４Ｈ）。
Figure 2022553107000046
Ｎ－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－（５－クロロ－２－メトキシフェニル）－１－ヒドロキシ－３－（ピロリジン－１－イル）プロパン－２－イル）－２－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アセトアミド（実施例１９）４－クロロ－２－ヨード－１－メトキシベンゼンを使用してスキーム２のように調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．４５（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３～７．０４（ｍ、５Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．３９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．４０～５．３４（ｍ、１Ｈ）、４．５４～４．４２（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．３２～３．０５（ｍ、６Ｈ）、２．９０（ｄｄ、Ｊ＝１５．６、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．８１～２．５８（ｍ、２Ｈ）、２．４５（ｄｄ、Ｊ＝１５．６、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．３８～２．３０（ｍ、２Ｈ）、２．３０～２．１５（ｍ、２Ｈ）、２．０８－１．９４（ｍ、４Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］+計算値４４３．２１０２；実測値：４４３．２０８７。
以下の化合物を、化合物４の代わりに非市販のヨウ化アリールを使用して、代表的なスキーム２のように調製した。このヨウ化物の合成を以下に含む。
Figure 2022553107000047
Ｎ－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－（３－クロロ－５－シクロプロポキシフェニル）－１－ヒドロキシ－３－（ピロリジン－１－イル）プロパン－２－イル）－２－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アセトアミド（実施例２０）１－クロロ－３－シクロプロポキシ－５－ヨードベンゼンを使用してスキーム２のように調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．１３（ｍ、４Ｈ）、６．９８（ｍ、２Ｈ）、６．８９（ｍ、１Ｈ）、５．９５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．００（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２（ｍ、１Ｈ）、３．６７（ｍ、１Ｈ）、２．９７（ｄｄ、Ｊ＝１５．６、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．９２～２．８２（ｍ、３Ｈ）、２．８２～２．５６（ｍ、５Ｈ）、２．５０（ｄｄ、Ｊ＝１５．６、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．３６（ｄｄ、Ｊ＝１５．５、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．３２～２．１３（ｍ、２Ｈ）、１．７８（ｍ、４Ｈ）、０．７４（ｍ、４Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ+Ｈ］+計算値４６９．２２５８；実測値：４６９．２２４１。
Figure 2022553107000048
１－クロロ－３－シクロプロポキシ－５－ヨードベンゼン。
Ｎ、Ｎ－ジメチルアセトアミド（１５ｍＬ）中の３－クロロ－５－ヨードフェノール（１．２ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の溶液にセシウムカーボネート（６．４０ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）およびブロモシクロプロパン（２．６ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を密封チューブ内で、１５０℃で一晩加熱した。２４時間後、さらに１．５ｍＬのブロモシクロプロパンを添加し、反応物を２４時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。反応混合物を、ヘキサン中の０～５０％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。無色透明の液体として表題化合物を単離した（６４６ｍｇ、４７％）。
ＧＣＳ阻害
ＧＣＳ阻害剤は、既知である。エリグルスタットおよびミグルスタットなどのいくつかのＧＣＳ阻害剤は、ＧＣＳ活性を阻害するのに十分な活性を有し、したがって、糖脂質の蓄積に関連する疾患の治療に好適であるとして提案されている。残念ながら、これらの化合物および／またはそれらの薬理学的プロファイルは、完全には満足のいくものではない。例えば、ミグルスタットは、血液脳関門（ＢＢＢ）を通過することができるが、ＣＮＳでそのＩＣ50を超えるレベルを達成せず、その効果の多くは的外れであるか、またはベータ－グルコセレブロシダーゼの化学シャペロンとしての潜在的な活性によるかのいずれかである。エリグルスタットは、ＧＣＳの阻害においてミグルスタットよりも強力であるが、ＢＢＢを通過することはできない。したがって、ＢＢＢを通過するために治療剤を必要とする疾患は、治療することができない。結果として、ＧＣＳを効果的かつ選択的に阻害し、いくつかの実施形態では、ＢＢＢを通過することができる新しい化合物を提供する継続的な必要性が存在する。構造式（Ｉ）の化合物は、これらの有益な特性を示す。
リソソーム内での糖脂質の蓄積を低減させ、ＢＢＢを通過させる本ＧＣＳ阻害剤の能力を実証するために、本発明の化合物を調製し、アッセイした。構造式（Ｉ）の化合物も、細胞内でより強力なＧＣＳ阻害剤であり、これまでのＧＣＳ阻害剤と比較して代謝安定性の改善を示す。
化合物を、破壊細胞および全細胞アッセイにおけるＧＣＳの阻害、およびＭＤＲ１基質認識についてスクリーニングした。構造式（Ｉ）の化合物は、ＭＤＲ１による明らかな認識がほとんどないか、まったくない状態で、低ナノモル濃度でＧＣＳを阻害することがわかった。さらに、本化合物のマウスへの３日間の腹腔内投与は、脳のグルコシルセラミド含有量の大幅な用量依存的な減少をもたらし、この効果は、エリグルスタット酒石酸塩と並行して投与されたマウスでは見られなかった。
構造式（Ｉ）の化合物は、ＧＣＳに対する活性を保持し、ＭＤＲ１タンパク質に対する基質特異性を排除する。その結果、脳および末梢器官の両方においてＧＣＳを阻害する新規化合物が提供される。
アッセイ
材料
Ｎ－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－（２，３－ジヒドロベンゾ－［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）－１－ヒドロキシ－３－（ピロリジン－１－イル）プロパン－２－イル）オクタナミド（エリグルスタット酒石酸塩）は、Ｇｅｎｚｙｍｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから提供された。［3Ｈ］ビンブラスチンおよび［14Ｃ］マンニトールは、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｓｔ Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から購入した。
ＭＤＣＫＩＩ細胞におけるＧＣＳ阻害
親（野生型－）ＭＤＣＫＩＩ細胞を、Ｏｐｔｉ－ＭＥＭ／Ｆ１２（１：１）、５％ＦＢＳ、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン、１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシンおよび２００ｍＭのＬ－グルタミンからなる培地で日常的に維持した。ＭＤＣＫＩＩ細胞は、２か月ごとに凍結アンプルから新たに解凍した。
水不溶性スフィンゴ糖脂質阻害剤の貯蔵液（１００ｍＭ）は、前述のように各阻害剤を１００％エタノールに溶解して調製した（３）。次に、阻害剤－エタノール溶液を２ｍＭ脱脂ウシ血清アルブミン－リン酸緩衝生理食塩水で５０倍に希釈して、水溶性スフィンゴ糖脂質阻害剤－ウシ血清アルブミン複合体を作製した。阻害剤－ウシ血清アルバム複合体を滅菌濾過し、－２０℃で保存した。使用前に、阻害剤－ウシ血清アルブミン複合体の一部をＯｐｔｉ－Ｆ１２でさらに希釈して、治療液を作製した。等量のウシ血清アルブミンおよびエタノールを対照培養物に添加した。細胞（５×１０5）を、５％ＦＢＳを含む１０ｍｌのＯｐｔｉ－Ｆ１２を含む１０ｃｍ培養皿に播種した。２４時間後、培地を新鮮な無血清Ｏｐｔｉ－Ｆ１２培地と交換し、細胞を０、１、３、１０、３０、１００、および３００ｎＭの濃度の候補ＧＣＳ阻害剤に２４時間曝露した。
細胞脂質分析
阻害剤処理後、野生型ＭＤＣＫＩＩ細胞の全細胞脂質を詳細に前述したように抽出した（１０）。簡単に説明すると、細胞を氷冷リン酸緩衝生理食塩水で洗浄し、メタノールで固定し、ゴム製のへらで収集した。次に、クロロホルムを添加して、クロロホルム：メタノール：水の理論比を１：２：０．８（ｖ／ｖ／ｖ）にして、単相を形成した。２２００ｘｇで３０分間遠心分離することにより、細胞残屑およびタンパク質を除去した。クロロホルムおよび０．９％ＮａＣｌを添加して上澄みを分けた。中性スフィンゴ糖脂質、脂質を含有する下層の有機相をメタノールおよび０．９％ＮａＣｌで洗浄し、塩基加水分解および酸加水分解を行った（１０）。総リン脂質の１００ｎｍｏｌに正規化された精製スフィンゴ糖脂質の一部を高速薄層クロマトグラフィーで分析した。薄層クロマトグラフィー分離を２回処理した。１％ホウ酸ナトリウムで前処理したプレートを、最初にクロロホルム／メタノール（９８／２、ｖ／ｖ）からなる溶媒系で展開させた。風乾後、次に、プレートをクロロホルム／メタノール／水（７０／３０／４、ｖ／ｖ／ｖ）を含む溶媒系で展開させた。グルコシルセラミドのレベルを、８％リン酸中の８％硫酸銅で炭化することによって検出し、ＩｍａｇｅＪ，ＮＩＨ Ｉｍａｇｅを使用したデンシトメトリースキャンによって定量化した。画像データを分析し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（バージョン５．０３）を使用して各阻害剤のＩＣ50を計算した。
ＣＢＥマウスにおける脳のグルコシルセラミドおよびグルコシルスフィンゴシンの低減
脳のグルコシルセラミドおよびグルコシルスフィンゴシン含有量におけるＧＣＳの阻害剤による低減を、Ｄ４０９Ｖ／ヌルと呼ばれるＧｂａ１変異対立遺伝子を有するマウスの使用によって決定した。これらは、１つのミスセンス対立遺伝子およびヌルヘテロ対立遺伝子の野生型（ＷＴ）アスパラギン酸（Ｄ）のバリン（Ｖ）４０９をコードするＧｂａ１点変異を有するノックインマウスである［Ｄ４０９Ｖ／ヌル（９Ｖ／ヌル）］。Ｄ４０９Ｖ／ヌルおよび野生型の同腹子は、性別が混合し、Ｃ５７ＢＬ／１２９Ｓｖ／ＦＶＢの遺伝的背景が混合していたが、一致していた。（Ｘｕ ＹＨ，Ｓｕｎ Ｙ，Ｂａｒｎｅｓ Ｓ，Ｇｒａｂｏｗｓｋｉ ＧＡ（２０１０）Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｖｅｌａｇｌｕｃｅｒａｓｅ ａｌｆａ ａｎｄ ｉｍｉｇｌｕｃｅｒａｓｅ ｉｎ ａ Ｇａｕｃｈｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌ．ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ５：ｅ１０７５０．）マウスを、分娩後１５日目から、すべての群でベータグルコセレブロシダーゼ（２５ｍｇ／ｋｇ／日）の不可逆的阻害剤である腹腔内コンズリトールＢエポキシド（ＣＢＥ）で処置した。マウスを、ＧＣＳ阻害剤またはビヒクル対照で１４日間同時に処置した。最後の注射の２時間後にマウスを犠牲にし、脳、肝臓、脾臓、腎臓および肺を含む組織を、質量分析によってグルコシルセラミドおよびグルコシルスフィンゴシンについて分析した。
マウス組織脂質分析
肝臓、腎臓、および脳の脂質抽出は、前述したように行った（７）。簡単に説明すると、凍結肝臓（約０．５ｇ）、２つの腎臓（約０．３ｇ）、および全脳（約０．４ｇ）を、０．２ｇ組織／１ｍＬのショ糖緩衝液でのショ糖緩衝液（２５０ｍＭのショ糖、ｐＨ７．４、１０ｍＭのＨＥＰＥＳおよび１ｍＭのＥＤＴＡ）中で、Ｔｒｉ－Ｒホモジナイザーにより個別にホモジナイズした。各０．８ｍＬのホモジネートを２ｍＬのメタノールおよび１ｍＬのクロロホルムと混合し、槽で１分間超音波処理し、室温で１時間インキュベートした。組織残屑を、２，４００ｘ重力で３０分間の遠心分離によって除去した。ペレットを、１ｍＬのメタノール、０．５ｍＬのクロロホルム、および０．４ｍＬの０．９％ＮａＣｌ（クロロホルム／メタノール／０．９％ＮａＣｌ、１：２：０．８）と混合して再抽出し、室温で１時間インキュベートし、２，４００ｘ重力でさらに３０分間、遠心分離した。２つの抽出物を合わせ、４．５ｍＬのクロロホルムおよび１．２ｍＬの０．９％ＮａＣｌ（クロロホルム／メタノール／０．９％ＮａＣｌ、２：１：０．８）と混合した。８００ｘ重力で５分間遠心分離した後、下層を３ｍＬのメタノールおよび２．４ｍＬの０．９％ＮａＣｌで洗浄した。２回目の洗浄は、３ｍＬのメタノール、２ｍＬの水、０．４ｍＬの０．９％ＮａＣｌで行い、続いて８００ｘ重力で５分間遠心分離した。得られた下相を収集し、Ｎ2ガス流下で乾燥させた。
マウスの肝臓、腎臓、および脳からの中性スフィンゴ糖脂質の分析は、アルカリメタノリシス後に処理した。腎臓の脂質を、メタノール中２ｍＬのクロロホルムおよび１ｍｌの０．２１Ｎ ＮａＯＨと共に、室温で２時間（腎臓）または７．５時間（肝臓および脳）インキュベートした。脂質抽出物を、高速薄層クロマトグラフィー分析のために、０．５μｍｏｌの総リン脂質リン酸塩（肝臓および腎臓）または２μｍｏｌの総リン脂質リン酸塩（脳）に正規化した。アルカリメタノリシス後、脳脂質をシリカゲルカラムに通した（７）。ホウ酸塩を含浸させた薄層クロマトグラフィープレートを、２溶媒系で展開させた。プレートを最初にクロロホルム／メタノール（９８：２、ｖ／ｖ）で展開させた。次に、腎臓および肝臓の脂質を充填したプレートをクロロホルム／メタノール／水（６４：２４：４、ｖ／ｖ／ｖ）で展開させ、脳の脂質をクロロホルム／メタノール／水（６０：３０：６、ｖ／ｖ／ｖ）中でさらに分離させた。ＧｌｃＣｅｒレベルを、既知の標準との比較によって定量化した。
アッセイ結果
破壊細胞アッセイにおけるＧｌｃＣｅｒ産生の阻害での構造式（Ｉ）の化合物の活性を表１に要約する。
Figure 2022553107000049
以下は、本明細書に開示されるすべての試験およびアッセイで使用される対照化合物の構造である。
Figure 2022553107000050
本発明においては、フェニル環の３位のクロロ置換基が、ＭＤＣＫ ＩＣ５０阻害剤に関して構造式（Ｉ）の化合物に対して予想外の効力をもたらすことが発見された。次の表２に示すように、フェニル環の３位にクロロ置換基を有する構造式（Ｉ）の化合物を、３－クロロ置換基が欠如している同一の化合物と比較した。典型的には、少なくとも１０倍の改善が実証された。
表２のＭＬＭ Ｔ１／２が示すように、３位のクロロ置換基は一般に代謝安定性の向上、ならびに脳内の薬物曝露の改善をもたらすことも発見された（表２の実施例５および７）。
Figure 2022553107000051
方法および組成物
本発明は、ＧＣＳの阻害が有益な効果を有する様々な疾患および状態の治療のための、構造式（Ｉ）の化合物によって例示されるＧＣＳ阻害剤を提供する。一実施形態では、本発明は、ＧＣＳの阻害が利益を提供する疾患または状態に罹患している個体を治療する方法であって、治療有効量の構造式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする個体に投与することを含む、方法に関する。
したがって、構造式（Ｉ）の化合物は、ＧＣＳの阻害が利益を提供する様々な疾患および状態を治療するために使用することができる。そのような疾患および状態の例には、テイ・サックス病、Ｉ型、ＩＩ型、およびＩＩＩ型ゴーシェ病、サンドホフ病、およびファブリー病、パーキンソン病（Ｊ．Ｒ．Ｍａｚｚｕｌｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ １４６：３７－５２，Ｊｕｌｙ ８，２０１１）、２型糖尿病、糖尿病性腎症に関連する腎肥大または過形成、血漿ＴＮＦ－αの上昇、血糖値の上昇、糖化ヘモグロビンレベルの上昇、ループス、ならびにメサンギウム増殖性糸球体腎炎、巣状分節性糸球体症、増殖性ループス腎炎、半月体形成性糸球体腎炎、および膜性腎症からなる群から選択される糸球体疾患が含まれるが、これらに限定されない。
構造式（Ｉ）の化合物を使用して、がん、膠原血管病、アテローム動脈硬化症、および糖尿病患者の腎肥大を含む、細胞の増殖および分裂を伴う障害を治療すること（米国特許第６，９１６，８０２号および第５，８４９，３２６号、各々参照により本明細書に組み込まれる）、動脈上皮細胞の増殖を阻害すること（米国特許第６，９１６，８０２号および第５，８４９，３２６号、各々参照により本明細書に組み込まれる）、感染症に苦しむ患者を治療すること（Ｍ．Ｓｖｅｎｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｆｅｃｔ．Ａｎｄ Ｉｍｍｕｎ．，６２：４４０４－４４１０（１９９４））、宿主、すなわち患者が腫瘍に対する抗体を生成するのを防ぐこと（Ｊ．Ｉｎｏｋｕｃｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔ．，３８：２３－３０（１９８７）、ならびに腫瘍を治療すること（Ｓ．Ｈａｋｏｍｏｒｉ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌｓ ３：４６１－４７０（１９９１）；Ｊ．Ｉｎｏｋｕｃｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，５０Ｌ６７３１－６７３７（１９９０）；および（Ｍ．Ｚｉｃｈｅ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｂ Ｉｎｖｅｓｔ．，６７：７１１－７１５（１９９２））もできる。構造式（Ｉ）の化合物を使用して、さらに、常染色体優性型および劣性型の両方を含む多発性嚢胞腎を治療することができる（Ｔ．Ａ．Ｎａｔｏｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．１６：７８８－７９２（２０１０））。
本発明の方法は、構造式（Ｉ）の化合物を未希釈の化合物としてまたは医薬的組成物として投与することによって達成することができる。医薬的組成物、または構造式（Ｉ）の未希釈の化合物の投与は、関心対象の疾患または状態の発症中または発症後に行うことができる。典型的には、医薬的組成物は滅菌されており、投与されたときに有害反応を引き起こす毒性、発がん性、または変異原性の化合物を含まない。さらに、構造式（Ｉ）の化合物と、任意選択的に、別々にまたは一緒にパッケージ化された、ＧＣＳの阻害が利益を提供する疾患および状態の治療に有用な第２の治療剤と、これらの活性剤を使用するための説明を記載する添付文書と、を含む、キットが提供される。
多くの実施形態では、構造式（Ｉ）の化合物は、ＧＣＳの阻害が利益を提供する疾患または状態の治療に有用な第２の治療剤と共に投与される。第２の治療剤は、構造式（Ｉ）の化合物とは異なる。構造式（Ｉ）の化合物および第２の治療剤は、所望の効果を達成するために同時または順次投与することができる。加えて、構造式（Ｉ）の化合物および第２の治療剤は、単一の組成物または２つの別々の組成物から投与することができる。
第２の治療剤は、その所望の治療効果を提供する量で投与される。各第２の治療剤の有効な投与量範囲は、当該技術分野で既知であり、第２の治療剤は、それを必要とする個体にそのような確立された範囲内で投与される。
構造式（Ｉ）の化合物および第２の治療剤は、単一単位用量として一緒にまたは複数単位用量として別々に投与することができ、構造式（Ｉ）の化合物は第２の治療剤の前に投与されるか、またはその逆である。構造式（Ｉ）の化合物の１回以上の用量および／または第２の治療剤の１回以上の用量を投与することができる。したがって、構造式（Ｉ）の化合物は、１つ以上の第２の治療剤、これらに限定するものではないが、例えば、酵素補充療法、遺伝子療法、およびイソファガミンと共に使用することができる。
２型糖尿病を治療する方法において、第２の治療剤は、インスリン（例えば、ＮＯＶＯＬＩＮ（登録商標）、ＮＯＶＯＬＯＧ（登録商標）、ＶＥＬＯＳＵＬＩＮ（登録商標））、スルホニル尿素系薬剤（例えば、ＤＩＡＢＩＮＥＳＥ（登録商標）、ＧＬＵＣＯＴＲＯＬ（登録商標）、ＧＬＵＣＯＴＲＯＬ ＸＬ（登録商標）、ＤＩＡＢＥＴＡ（登録商標）、ＡＭＡＲＹＬ（登録商標）、ＯＲＩＮＡＳＥ（登録商標）、ＴＯＬＩＮＡＳＥ（登録商標）、ＭＩＣＲＯＮＡＳＥ（登録商標）、およびＧＬＹＮＡＳＥ（登録商標））、メトホルミン、α－グルコシダーゼ阻害剤（例えば、ＧＬＹＳＥＴ（登録商標））、チアゾリジンジオン（例えば、ＡＣＴＯＳ（登録商標）およびＡＶＡＮＤＩＡ（登録商標））、ナテグリニド（ＳＴＡＲＬＩＸ（登録商標））、レパグリニド（ＰＲＡＮＤＩＮ（登録商標））、ならびにＡＶＡＮＤＡＭＥＴ（登録商標）（ＡＶＡＮＤＩＡ（登録商標）とメトホルミン）などの併用薬のうちの１つ以上であり得る。
パーキンソン病を治療する方法において、第２の治療剤は、カルビドパ／レボドパ療法、ドーパミン作動薬（塩酸アポモルフィン、ブロモクリプチン、ロチゴチン、プラミペキソール、ロピニロール、ペルゴリド）、抗コリン作用薬（メシル酸ベンゾトロピン、塩酸トリヘキシフェニジル、プロシクリジン）、ＭＡＯ－Ｂ阻害薬（セレギリン、ラサギリン）、ＣＯＭＴ阻害薬（エンタカポン、トルカポン）および処方箋なしの市販の治療薬（アマンタジン、酒石酸リバスチグミン、クレアチン、コエンザイムＱ１０）を含む他の薬物のうちの１つ以上であり得る。
本発明により治療することができる疾患および状態には、例えば、ゴーシェ病、ファブリー病、テイ・サックス病、および糖尿病が含まれる。構造式（Ｉ）の化合物がＢＢＢを通過できるために、特に、ＩＩ型およびＩＩＩ型ゴーシェ病を治療することができる。これまでのＧＣＳ阻害剤は、ＢＢＢを通過できないか、または効力および選択性が低いために、糖脂質の蓄積に関連する様々な疾患を治療できなかった。
本方法では、典型的には薬務に従って製剤化される、治療有効量の構造式（Ｉ）の１つ以上の化合物は、それを必要とするヒトに投与される。このような治療が示されているかどうかは個々の症例に依存しており、存在している徴候、症状、および／または機能不全、特定の徴候、症状、および／または機能不全を発症するリスク、ならびに他の因子を考慮に入れた医学的評価（診断）に供される。
構造式（Ｉ）の化合物は、任意の好適な経路、例えば、経口、口腔内、吸入、舌下、直腸、膣内、腰椎穿刺による槽内もしくは髄腔内、経尿道、経鼻、経皮（ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ）、すなわち、経皮（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ）、または非経口（静脈内、筋肉内、皮下、冠動脈内、皮内、乳房内、腹腔内、関節内、髄腔内、球後、肺内注入、および／または特定部位での外科的移植を含む）投与よって投与することができる。非経口投与は、針および注射器を使用して、または高圧技術を使用して達成することができる。
医薬的組成物は、構造式（Ｉ）の化合物がその意図された目的を達成するのに有効な量で投与されるものを含む。正確な製剤、投与経路および投与量は、診断された状態または疾患の点で個々の医師によって判断される。投与量および投与間隔は、治療効果を維持するのに十分である構造式（Ｉ）の化合物のレベルを提供するために、個々に調節することができる。
構造式（Ｉ）の化合物の毒性および治療有効性は、例えば、動物において毒性を生じない最も高い用量として定義される化合物の最大耐用量（ＭＴＤ）を決定するための、細胞培養または実験動物における標準的な医薬的手順によって決定することができる。最大耐量と治療効果（例えば、腫瘍増殖の抑制）との間の用量比が治療指数である。投与量は、使用される剤形および利用される投与経路に応じて、この範囲内で変化し得る。治療有効量の決定は、特に本明細書に提供される詳細な開示に鑑みて、十分に当業者の能力の範囲内にある。
療法における使用に必要な治療有効量の構造式（Ｉ）の化合物は、治療される状態の性質、活性が所望される時間の長さ、ならびに患者の年齢および状態によって異なり、最終的には担当医によって決定される。投与量および間隔を個別に調整して、所望の治療効果を維持するのに十分な構造式（Ｉ）の化合物の血漿レベルを提供することができる。所望の用量は、単回用量で、または適切な間隔で、例えば１日あたり１、２、３、もしくは４回またはそれより多数回の部分用量投与される複数回用量として簡便に投与することができる。複数回用量がしばしば所望されるか、または必要とされる。例えば、構造式（Ｉ）の化合物は、４日間隔で１日１用量として送達される４用量（ｑ４ｄ×４）、３日間隔で１日１用量として送達される４用量（ｑ３ｄ×４）、５日間隔で１日に１用量送達（ｑｄｘ５）、１週間に１用量で３週間（ｑｗｋ３）、５回の日用量、２日休んで、さらに５回の日用量（５／２／５）の頻度で、または状況に適していると決定された任意の用量レジメンで投与することができる。
本発明の方法において使用される構造式（Ｉ）の化合物は、用量あたり約０．００５～約５００ミリグラム、用量あたり約０．０５～約２５０ミリグラム、または用量あたり約０．５～約１００ミリグラムの量で投与することができる。例えば、構造式（Ｉ）の化合物は、用量あたり、０．００５～５００ミリグラムのすべての用量を含む、約０．００５、０．０５、０．５、５、１０、２０、３０、４０、５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、または５００ミリグラムの量で投与することができる。
構造式（Ｉ）のＧＣＳ阻害剤を含有する組成物またはそれを含有する組成物の投与量は、約１ｎｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、または約１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇであり得る。組成物の投与量は、これらに限定されないが、約１μｇ／ｋｇを含む、任意の投与量であり得る。組成物の投与量は、約１μｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ、２５μｇ／ｋｇ、５０μｇ／ｋｇ、７５μｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ、１２５μｇ／ｋｇ、１５０μｇ／ｋｇ、１７５μｇ／ｋｇ、２００μｇ／ｋｇ、２２５μｇ／ｋｇ、２５０μｇ／ｋｇ、２７５μｇ／ｋｇ、３００μｇ／ｋｇ、３２５μｇ／ｋｇ、３５０μｇ／ｋｇ、３７５μｇ／ｋｇ、４００μｇ／ｋｇ、４２５μｇ／ｋｇ、４５０μｇ／ｋｇ、４７５μｇ／ｋｇ、５００μｇ／ｋｇ、５２５μｇ／ｋｇ、５５０μｇ／ｋｇ、５７５μｇ／ｋｇ、６００μｇ／ｋｇ、６２５μｇ／ｋｇ、６５０μｇ／ｋｇ、６７５μｇ／ｋｇ、７００μｇ／ｋｇ、７２５μｇ／ｋｇ、７５０μｇ／ｋｇ、７７５μｇ／ｋｇ、８００μｇ／ｋｇ、８２５μｇ／ｋｇ、８５０μｇ／ｋｇ、８７５μｇ／ｋｇ、９００μｇ／ｋｇ、９２５μｇ／ｋｇ、９５０μｇ／ｋｇ、９７５μｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、７０ｍｇ／ｋｇ、８０ｍｇ／ｋｇ、９０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、１２５ｍｇ／ｋｇ、１５０ｍｇ／ｋｇ、１７５ｍｇ／ｋｇ、または２００ｍｇ／ｋｇを含むがこれらに限定されない、任意の投与量であり得る。先の投与量は平均的な場合の例示的であるが、より高用量またはより低用量の投与量に値する個々の場合があり得、このようなものは本発明の範囲内である。実際には、医師が、特定の患者の年齢、体重、および反応によって変わり得る、個々の患者に最も好適である実際の投与計画を決定する。
本発明の化合物は、典型的には、意図した投与経路および標準的な薬務に関して選択された医薬的担体と混合して投与される。本発明に従った使用のための医薬的組成物は、構造式（Ｉ）の化合物の加工を促進する賦形剤と、補助剤と、を含む、１つ以上の生理学的に許容される担体を使用して従来の様式で製剤化される。
これらの医薬的組成物は、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠形成（ｄｒａｇｅｅ－ｍａｋｉｎｇ）、乳化、カプセル化、封入（ｅｎｔｒａｐｐｉｎｇ）、または凍結乾燥のプロセスによって製造することができる。適切な製剤は、選択された投与経路に依存する。治療有効量の構造式（Ｉ）の化合物が経口投与される場合、組成物は、典型的には、錠剤、カプセル剤、散剤、液剤、またはエリキシル剤の形態である。錠剤形態で投与するとき、組成物は、ゼラチンまたはアジュバントのような固体担体をさらに含有することができる。錠剤、カプセル剤、および散剤は、約０．０１％～約９５％、好ましくは約１％～約５０％の構造式（Ｉ）の化合物を含有する。液体形態で投与する場合、水、石油、または動物油もしくは植物油などの液体担体を添加することができる。組成物の液体形態は、生理的塩類溶液、デキストロースもしくは他の糖類溶液、またはグリコールをさらに含むことができる。液体形態で投与する場合、組成物は、約０．１重量％～約９０重量％、好ましくは約１重量％～約５０重量％の構造式（Ｉ）の化合物を含有する。
治療有効量の構造式（Ｉ）の化合物が静脈内、皮膚、または皮下注入により投与される場合、組成物は、発熱物質を含まない非経口的に許容される水溶液の形態である。ｐＨ、等張性、安定性などを考慮して、そのような非経口的に許容される溶液を調製することは、当該技術分野の技術範囲内である。静脈内、皮膚、または皮下注射に好ましい組成物は、典型的には、等張性ビヒクルを含む。
構造式（Ｉ）の化合物は、当該技術分野において周知の医薬的に許容される担体と容易に組み合わせることができる。治療される患者による経口摂取のために、そのような担体により、活性剤を錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤などとして製剤化することが可能となる。経口使用のための医薬的調製物は、錠剤または糖衣錠コアを得るために、所望される場合、好適な補助剤を添加した後、構造式（Ｉ）の化合物を固体賦形剤に添加し、得られた混合物を任意選択的に粉砕し、顆粒の混合物を加工することによって得ることができる。好適な賦形剤には、例えば、充填剤およびセルロース調製物が含まれる。所望される場合、崩壊剤を添加することができる。
構造式（Ｉ）の化合物は、注入、例えば、ボーラス注入または持続注入による、非経口投与のために製剤化することができる。注入用の製剤は、例えばアンプルまたは複数回用量用容器中において防腐剤が添加された単位剤形で提供することができる。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、またはエマルジョンなどの形態を採ることができ、懸濁化剤、安定剤、および／または分散剤などの製剤化剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ ａｇｅｎｔ）を含むことができる。
非経口投与用の医薬的組成物は、水溶性形態の活性剤の水溶液を含む。加えて、構造式（Ｉ）の化合物の懸濁剤は、適切な油性注入懸濁剤として調製することができる。好適な親油性溶媒またはビヒクルには、脂肪油または合成脂肪酸エステルが含まれる。水性注射用懸濁液は、懸濁液の粘度を増加させる物質を含み得る。任意選択的に、懸濁液はまた、好適な安定剤、または化合物の溶解度を増加させて高濃度溶液の調製を可能にする薬剤を含み得る。代替的に、本組成物は、使用前に、好適なビヒクル、例えば、発熱物質を含まない滅菌水と共に構成するための粉末形態であり得る。
構造式（Ｉ）の化合物はまた、例えば、従来の坐剤ベースを含有する、坐剤または停留浣腸剤などの直腸組成物に製剤化することができる。以前に記載された製剤に加えて、構造式（Ｉ）の化合物はまた、デポ調製物として製剤化することができる。そのような長時間作用型製剤は、移植（例えば皮下もしくは筋肉内）または筋肉内注入により投与することができる。よって、例えば、構造式（Ｉ）の化合物は、好適なポリマー材料もしくは疎水性材料（例えば、許容される油中のエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂で製剤化することができる。
特に、構造式（Ｉ）の化合物は、デンプンもしくはラクトースなどの賦形剤を含有する錠剤の形態で、または単独もしくは賦形剤との混合物のいずれかでの、カプセルもしくはオビュール（ｏｖｕｌｅ）で、または香味剤もしくは着色剤を含有するエリキシル剤または懸濁剤の形態で、経口、口腔内、または舌下投与することができる。そのような液体調製物は、懸濁化剤などの医薬的に許容される添加剤を用いて調製することができる。構造式（Ｉ）の化合物はまた、非経口的に、例えば、静脈内、筋肉内、皮下、または冠動脈内に注入することができる。非経口投与のために、ＧＣＳ阻害剤は、溶液を血液と等張性にするために、他の物質、例えば、塩、またはマンニトールもしくはグルコースなどの単糖を含有し得る滅菌水溶液の形態で使用されるのが最適である。
追加の実施形態として、本発明は、本発明の方法を実施するための１つ以上の化合物または組成物の使用を促進する様式でパッケージ化された１つ以上の化合物または組成物を含むキットを含む。１つの単純な実施形態では、キットは、方法の実施に有用であるとして本明細書に記載される化合物または組成物（例えば、構造式（Ｉ）の化合物と任意選択的な第２の治療剤と、を含む、組成物）を含み、密封ボトルまたは密封容器などの容器にパッケージ化され、本発明の方法を実施するための化合物または組成物の使用について記載するラベルが容器に貼付されるか、またはキットに含まれる。好ましくは、化合物または組成物は、単位剤形でパッケージ化されている。キットは、意図する投与経路に従って組成物を投与するのに好適なデバイスをさらに含むことができる。
これまでのＧＣＳ阻害剤は、治療剤としての開発を妨げる特性を有していた。本発明の重要な特徴に従って、構造式（Ｉ）の化合物は、ＧＣＳの阻害剤として、特に、ＢＢＢを通過する能力を有する、阻害剤として合成および評価された。現在のＧＣＳ阻害剤は、低ナノモル濃度、高特異性、およびβ－グルコセレブロシダーゼ結合の欠如でのＧＣＳの阻害によって特徴付けられる。
参考文献
１．Ｎ．Ｗ．Ｂａｒｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３２４，１４６４－１４７０，（１９９１）．
２．Ｎ．Ｓ．Ｒａｄｉｎ，Ｇｌｙｃｏｃｏｎｊ Ｊ １３，１５３－１５７，（１９９６）．
３．Ｊ．Ａ．Ｓｈａｙｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ ３１１，３７３－３８７，（２０００）．
４．Ｎ．Ｊ．Ｗｅｉｎｒｅｂ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｈｅｍａｔｏｌ ８０，２２３－２２９，（２００５）．

５．Ｊ．Ａ．Ｓｈａｙｍａｎ，Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ ３５，６１３－６２１，（２０１０）．
６．Ｅ．Ｌｕｋｉｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ １１６（２０）：４０９５－８，（２０１０）．
７．Ａ．Ａｂｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ １０５，１５６３－１５７１，（２０００）．
８．Ｙ．Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ １０３，４９７－５０５，（１９９９）．
９．Ｊ．Ａ．Ｓｈａｙｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ ３１１，４２－４９，（２０００）．
１０．Ｌ．Ｓｈｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２７８，３１４１９－３１４２５，（２００３）．
１１．Ｃ．Ｓｈｕ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ３０１，８２０－８２９，（２００２）．
１２．Ｄ．Ｓ．Ｗｉｓｈａｒｔ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ ３６，Ｄ９０１－９０６，（２００８）．
１３．Ｍ．Ｊｉｍｂｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｃｈｅｍ－Ｔｏｋｙｏ １２７，４８５－４９１，（２０００）．
１４．Ｃ．Ａ．Ｌｉｐｉｎｓｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ ２３，３－２５，１９９７）．
１５．Ｐ．Ｇａｒｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｔｏｘｉｃｏｌ Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ １９，２９９－３３４，（２００５）．
１６．Ｑ．Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ Ｊ Ｐｈａｒｍ ２８８，３４９－３５９，（２００５）．
１７．Ｋ．Ｍ．Ｍａｈａｒ Ｄｏａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ３０３，１０２９－１０３７，（２００２）．
１８．Ｐ．Ｄ．Ｌｅｅｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ４７，６３３８－６３４８（２００４）．
１９．Ｈ．Ｐａｊｏｕｈｅｓｈ ｅｔ ａｌ．，ＮｅｕｒｏＲｘ ２，５４１－５５３，（２００５）．
２０．Ｒ．Ｃｅｃｃｈｅｌｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ ６，６５０－６６１（２００７）．
２１．Ｓ．Ｌｕｎｄｑｕｉｓｔ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍ Ｒｅｓ １９，９７６－９８１（２００２）．
２２．Ｕ．Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｖｏｌ．５９，ｎｏ．７，ｐｐ．８２１－８２９（２０００）．
２３．Ｒ．Ｃ．Ｂａｅｋ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，ｖｏｌ．５２，ｎｏ．６，ｐｐ．１１２５－１１３３（２００８）．
２４．Ｒ．Ｃ．Ｂａｅｋ ｅｔ ａｌ．，Ｌｉｐｉｄｓ，ｖｏｌ．４４，ｎｏ．３，ｐｐ．１９７－２０５（２００９）．
２５．Ｃ．Ａ．Ｄｅｎｎｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ｒｅｓｅａｒｃｈ，ｖｏｌ．８３，ｎｏ．６，ｐｐ．１０２８－１０３８（２００６）．
２６．Ｃ．Ａ．Ｄｅｎｎｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｖｏｌ．１１３，ｎｏ．６，ｐｐ．１５２５－１５３５（２０１０）．
２７．Ｈ．Ｇａｌｊａａｒｄ，Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｖｏｌ．１６，ｎｏ．６，ｐｐ．３４３－３５３（１９７９）．
２８．Ｅ．Ｃ．Ｈａｕｓｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｇｅｎｅｔｉｃｓ，ｖｏｌ．４２，ｎｏ．７－８，ｐｐ．２４１－２５７（２００４）．
２９．Ｍ．Ｊｅｙａｋｕｍａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，ｖｏｌ．９７，ｎｏ．１，ｐｐ．３２７－３２９（２００１）．
３０．Ｍ．Ｊｅｙａｋｕｍａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ ａｎｄ ａｐｐｌｉｅｄ ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．２８，ｎｏ．５，ｐｐ．３４３－３５７（２００２）．
３１．Ｍ．Ｊｅｙａｋｕｍａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒａｉｎ：ａ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．１２６，ｎｏ．Ｐｔ ４，ｐｐ．９７４－９８７（２００３）．
３２．Ｊ．Ｌ．Ｋａｓｐｅｒｚｙｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｖｏｌ．８９，ｎｏ．３，ｐｐ．６４５－６５３（２００４）．
３３．Ｊ．Ｌ．Ｋａｓｐｅｒｚｙｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｌｉｐｉｄ ｒｅｓｅａｒｃｈ，ｖｏｌ．４６，ｎｏ．４，ｐｐ．７４４－７５１（２００５）．
３４．Ｔ．Ｋｏｌｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ，ｖｏｌ．１７５８，ｎｏ．１２，ｐｐ．２０５７－２０７９（２００６）．
３５．Ｓ．Ｋｙｒｋａｎｉｄｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．２０３，ｎｏ．１，ｐｐ．５０－５７（２００８）．
３６．Ｌ．Ｊ．Ｍａｃａｌａ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｌｉｐｉｄ ｒｅｓｅａｒｃｈ，ｖｏｌ．２４，ｎｏ．９，ｐｐ．１２４３－１２５０（１９８３）．
３７．Ｄ．Ｐｈａｎｅｕｆ ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍａｎ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｇｅｎｅｔｉｃｓ，ｖｏｌ．５，ｎｏ．１，ｐｐ．１－１４（１９９６）．
３８．Ｋ．Ｓａｎｇｏ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ｇｅｎｅｔｉｃｓ，ｖｏｌ．１１，ｎｏ．２，ｐｐ．１７０－１７６（１９９５）．
３９．Ｔ．Ｎ．Ｓｅｙｆｒｉｅｄ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｇｅｎｅｔｉｃｓ，ｖｏｌ．１７，ｎｏ．１－２，ｐｐ．４３－５５（１９７９）．
４０．Ｔ．Ｎ．Ｓｅｙｆｒｉｅｄ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｇｅｎｅｔｉｃｓ，ｖｏｌ．１８，ｎｏ．１１－１２，ｐｐ．１２２９－１２３７（１９８０）．

Claims (30)

  1. 以下の構造を有する化合物であって、
    Figure 2022553107000052
     式中、Ｒ1およびＲ2が、独立して、Ｈ、Ｃ1~4アルキル、ＯＣ1~4アルキル、Ｃ3~6シクロアルキル、もしくはＯＣ3~6シクロアルキルであり、各々が１つ以上のＦで任意選択的に置換され、シクロアルキル基の１つの炭素が、Ｏによって任意選択的に置換され、
    またはＲ1およびＲ2が、一緒になって、１つもしくは２つのＣＨ3によって置換されたいずれかの炭素原子を有するＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ環を形成することができ、
    ＮＲ5Ｒ5’が、１－ピロリジニル、３－フルオロ－１－ピロリジニル、および１－アゼチジニルからなる群から選択され、
    Ｒ3が、ＨもしくはＦであり、
    Ｇが、ＣＨ2もしくはＯであり、
    Ｒ4が、ＨもしくはＣＨ3であり、
    Ｒ6が、Ｈ、Ｃ1~3アルキル、Ｃ3~6シクロアルキル、もしくはＣＤ3であり、
    Ｒ7およびＲ8が、独立して、Ｈ、Ｆ、もしくはＯＣ1~3アルキルである、化合物、
    またはその医薬的に許容される塩。
  2. Ｒ1が、－Ｈ、－ＯＣ（ＣＨ3）3、－ＯＣＨ3、－ＯＣＦ3、－ＯＣＨＦ2、
    Figure 2022553107000053
     である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ1が、－Ｈである、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ2が、Ｈである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Ｒ1およびＲ2が、一緒になって、
    Figure 2022553107000054
     を形成する、請求項１に記載の化合物。
  6. Ｒ3が、ＨまたはＦである、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｒ4が、ＨまたはＣＨ3である、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. －ＮＲ5Ｒ5’が、
    Figure 2022553107000055
     である、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ｒ1、Ｒ2、Ｒ7、およびＲ8の各々が、－Ｈである、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ｒ7が、Ｈであり、Ｒ8が、ＯＣＨ3であり、またはＲ7が、ＯＣＨ3であり、Ｒ8が、Ｈであり、またはＲ7が、Ｈであり、Ｒ8が、Ｈである、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
  11. Figure 2022553107000056
     が、
    Figure 2022553107000057
     である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物。
  12. Figure 2022553107000058
    Figure 2022553107000059
     からなる群から選択される、化合物。
  13. 請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物と、医薬的に許容される担体またはビヒクルと、を含む、医薬的組成物。
  14. （ａ）請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物と、（ｂ）ＧＣＳの阻害が利益を提供する疾患または状態の治療において有用な第２の治療剤と、（ｃ）任意選択的な賦形剤および／または医薬的に許容される担体と、を含む、組成物。
  15. 前記第２の治療剤が、ゴーシェ病、ファブリー病、ＩＩ型糖尿病、サンドホフ病、テイ・サックス病、またはパーキンソン病の前記治療において有用な薬剤を含む、請求項１４に記載の組成物。
  16. ＧＣＳの阻害が利益を提供する疾患または状態を治療する方法であって、治療有効量の請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物をそれを必要とする個体に投与することを含む、方法。
  17. 前記疾患または状態の前記治療において有用な治療有効量の第２の治療剤を投与することをさらに含む、請求項１６に記載の方法。
  18. 前記疾患または状態が、ゴーシェ病、ファブリー病、サンドホフ病、テイ・サックス病、パーキンソン病、多発性骨髄腫、ＡＤＰＣＤ、２型糖尿病、糖尿病性ニューロパシーに関連する肥大もしくは過形成、血漿ＴＮＦ－αレベルの上昇、血糖値の上昇、糖化ヘモグロビンレベルの上昇、糸球体疾患、またはループスである、請求項１６または１７に記載の方法。
  19. 前記ゴーシェ病が、Ｉ型、ＩＩ型、またはＩＩＩ型ゴーシェ病である、請求項１８に記載の方法。
  20. 前記糸球体疾患が、メサンギウム増殖性糸球体腎炎、巣状分節性糸球体症、増殖性ループス腎炎、半月体形成性糸球体腎炎、および膜性腎症からなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
  21. 前記疾患または状態が、細胞増殖を伴う障害、細胞分裂を伴う障害、膠原血管病、アテローム動脈硬化症、糖尿病患者における腎肥大、動脈上皮細胞の増殖、感染症、腫瘍、および多発性嚢胞腎である、請求項１６または１７に記載の方法。
  22. 前記疾患または状態が、がんまたは常染色体優性型もしくは劣性型の多発性嚢胞腎である、請求項２１に記載の方法。
  23. 前記第２の治療剤が、酵素補充療法、遺伝子療法、およびイソタガミンのうちの１つ以上である、請求項１７に記載の方法。
  24. 請求項１に記載の化合物および前記第２の治療剤が、同時に投与される、請求項１７に記載の方法。
  25. 請求項１に記載の化合物および前記第２の治療剤が、別々に投与される、請求項１７に記載の方法。
  26. 請求項１に記載の化合物が、前記第２の治療剤の前に投与される、請求項２１に記載の方法。
  27. 請求項１に記載の化合物が、前記第２の治療剤の後に投与される、請求項２３に記載の方法。
  28. 請求項１に記載の化合物および前記第２の治療剤が、単一の組成物から投与される、請求項１７に記載の方法。
  29. 請求項１に記載の化合物および前記第２の治療剤が、別々の組成物から投与される、請求項１７に記載の方法。
  30. グルコシルセラミドシンターゼを阻害するか、またはスフィンゴ糖脂質濃度を低下させることを必要とする個体において、グルコシルセラミドシンターゼを阻害するか、またはスフィンゴ糖脂質濃度を低下させる方法であって、治療有効量の請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物を前記個体に投与することを含む、方法。
JP2022524032A 2019-10-23 2020-10-22 グルコシルセラミドシンターゼ阻害剤およびそれを使用する治療方法 Pending JP2022553107A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962924959P 2019-10-23 2019-10-23
US62/924,959 2019-10-23
PCT/US2020/056741 WO2021081141A1 (en) 2019-10-23 2020-10-22 Glucosylceramide synthase inhibitors and therapeutic methods using the same

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2022553107A true JP2022553107A (ja) 2022-12-21
JPWO2021081141A5 JPWO2021081141A5 (ja) 2023-09-27

Family

ID=73449194

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2022524032A Pending JP2022553107A (ja) 2019-10-23 2020-10-22 グルコシルセラミドシンターゼ阻害剤およびそれを使用する治療方法

Country Status (4)

Country Link
US (1) US11220479B2 (ja)
EP (1) EP4048397B1 (ja)
JP (1) JP2022553107A (ja)
WO (1) WO2021081141A1 (ja)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021221953A1 (en) * 2020-04-28 2021-11-04 The Regents Of The University Of Michigan Pyridine inhibitors of glucosylceramide synthase and therapeutic methods using the same
WO2024037422A1 (en) * 2022-08-18 2024-02-22 Acelink Therapeutics (Suzhou) Co., Ltd Crystalline forms of a glucosylceramide synthase inhibitor and uses thereof

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5302609A (en) 1992-12-16 1994-04-12 The Regents Of The University Of Michigan Treatment of diabetic nephropathy
US5399567A (en) 1993-05-13 1995-03-21 Monsanto Company Method of treating cholera
US5707649A (en) 1993-08-13 1998-01-13 Seikagaku Corporation Agent for treating neuronal diseases
WO1997010817A1 (en) 1995-09-20 1997-03-27 The Regents Of The University Of Michigan Amino ceramide-like compounds and therapeutic methods of use
US6255336B1 (en) 1995-09-20 2001-07-03 The Regents Of The University Of Michigan Amino ceramide-like compounds and therapeutic methods of use
US6610703B1 (en) 1998-12-10 2003-08-26 G.D. Searle & Co. Method for treatment of glycolipid storage diseases
US6660794B2 (en) 2000-12-28 2003-12-09 General Electric Company Glass-filled poly(arylene ether)-polyolefin composition and articles derived therefrom
PT2266968E (pt) 2001-07-16 2013-02-25 Genzyme Corp Síntese de udp-glucose: inibidores de n-acil esfingosinaglucosiltransferase
US6916802B2 (en) 2002-04-29 2005-07-12 Genzyme Corporation Amino ceramide-like compounds and therapeutic methods of use
EP2594564B1 (en) 2007-05-31 2016-09-28 Genzyme Corporation 2-acylaminopropanol-type glucosylceramide synthase inhibitors
WO2009117150A2 (en) 2008-03-20 2009-09-24 Genzyme Corporation Method of treating lupus with ceramide derivatives
US8389517B2 (en) 2008-07-28 2013-03-05 Genzyme Corporation Glucosylceramide synthase inhibition for the treatment of collapsing glomerulopathy and other glomerular disease
BR112013023774B1 (pt) 2011-03-18 2022-01-11 Genzyme Corporation Inibidores de glicosilceramida sintase
WO2016126572A2 (en) * 2015-02-02 2016-08-11 The Regents Of The University Of Michigan Glucosylceramide synthase inhibitors and therapeutic methods using the same

Also Published As

Publication number Publication date
US11220479B2 (en) 2022-01-11
EP4048397B1 (en) 2023-08-16
US20210122712A1 (en) 2021-04-29
WO2021081141A1 (en) 2021-04-29
EP4048397A1 (en) 2022-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8961959B2 (en) Glucosylceramide synthase inhibitors and therapeutic methods using the same
US11672785B2 (en) Tetrahydro-1H-pyrido [3,4-b]indole anti-estrogenic drugs
CA2884144C (en) Glucosylceramide synthase inhibitors
US9597314B2 (en) Beta-lactamylalkanoic acids for treating premenstrual disorders
CN114652735A (zh) 促进髓鞘形成的化合物和方法
US20190308960A1 (en) Compounds, compositions, and methods for increasing cftr activity
JP2018500343A (ja) Ｃｆｔｒ活性を増加するための化合物、組成物及び方法
JP5822840B2 (ja) 眼疾患処置薬
BRPI0618062A2 (pt) composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e, processo para a preparação de um composto
US20180147187A1 (en) Compounds, compositions, and methods for increasing cftr activity
JP2022553107A (ja) グルコシルセラミドシンターゼ阻害剤およびそれを使用する治療方法
JP2020152641A (ja) リジン特異的脱メチル化酵素１阻害活性を有する新規化合物、その製造方法及びその用途
US20130102593A1 (en) Pyrrolidine compounds which inhibit beta-secretase activity and methods of use thereof
US20230087354A1 (en) Substituted azetidine dihydrothienopyridines and their use as phosphodiesterase inhibitors
JP6749923B2 (ja) グルコシルセラミドシンターゼ阻害剤及びそれを使用した治療方法
JP2023523454A (ja) グルコシルセラミド合成酵素のピリジン阻害剤及びそれらを使用する治療方法
US11091474B2 (en) Alkoxy bis-heteroaryl derivatives as modulators of protein aggregation
US10995067B2 (en) Treatment of Fabry disease
TW202229295A (zh) 經(氮雜)苯并噻唑基取代之吡唑化合物
KR20210126150A (ko) Ppar 효능제, 화합물, 제약 조성물, 및 그의 사용 방법

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20230919

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20230919