BR122020022453B1 - Utilização de misturas polimórficas de rifaximina na preparação de formulações sólidas e processo para a preparação de um comprimido revestido com película - Google Patents

Abstract

A presente invenção refere-se a uma mistura polimórfica de Rifaximina de forma a/β em uma proporção relativa de 85/15 ± 3 e a um processo para sua preparação. A presente invenção também se refere à mistura polimórfica de Rifaximina referida para utilização como um medicamento, em particular no tratamento de diarreia do viajante e de encefalopatia hepática. A presente invenção também se refere a uma composição farmacêutica compreendendo a referida mistura polimórfica de Rifaximina como ingrediente ativo, em particular uma formulação sólida, mais em particular um comprimido revestido com película. A presente invenção também se refere a uma forma polimórfica de rifaximina a úmido bruta e de rifaximina a úmido purificada e sua utilização como intermediários em um processo para a preparação de mistura polimórfica de Rifaximina de forma a/β em uma proporção relativa de 85/15 ± 3.

Description

[001] A presente invenção refere-se ao campo da química orgâ nica, em particular da química medicinal, mais em particular ao campo da fabricação de Ingredientes Farmacêuticos Ativos (APIs).

[002] Rifaximina (composto identificado pelo registro CAS de nú mero 80621-81-4) é um antibiótico de rifamicina semissintético não absorvível revelado pela primeira vez pela Alfa Wasserman em 1981 (BE888895); este composto é atualmente utilizado em terapia para o tratamento de diarreia do viajante e de encefalopatia hepática. Estudos farmacocinéticos realizados sobre a Rifaximina confirmaram que este composto não é absorvido pelo intestino em qualquer quantidade significativa (Cellai, L.; Cerrini, S.; Brufani, M.; Marchi, E.; Mascellani, G.; Montecchi, L. Structure-activity relationships in 4-deoxypyrido(1',2'-1.2) imidazo(5.4-c)rifamycin SV derivatives. Chemioterapia (1983), 2(5. Suppl.: Mediterr. Congr. Chemother., Proc., 3rd, 1982), 53-4).

[003] A fórmula estrutural de Rifaximina é a seguinte:

[004] Devido a esta falta de absorção sistêmica, a Rifaximina não tem nenhuma aplicação fora do trato gastrointestinal e tem um excelente perfil de segurança.

[005] Dados da literatura confirmam que esta substância pode ser isolada em diferentes formas cristalinas identificadas com as letras do alfabeto grego: as formas α, β e Y foram reveladas em 2004 (documento de patente europeia No. EP1557421 pela Alfa Wasserman), as formas ε e δ em 2006 (documento de patente europeia No. EP1698630 pela Alfa Wasserman), as formas Ç, ^, α a seco, as formas I em 2009 (documento de patente internacional No. WO2009108730 pela Salix Pharmaceuticals, Ltd.), as formas K e θ em 2011 (documento de patente internacional No. WO2011153444 pela Salix Pharmaceuticals, Ltd.). Além disso é sabido que a Rifaximina pode existir em uma forma amorfa (documento de patente internacional No. WO2008035109 pela Cipla Limited) e em uma forma amorfa halo (documento de patente internacional No. WO2011080691).

[006] A Rifaximina na forma polimórfica α (a forma cristalina pre sente no mercado com o nome comercial de Xifaxan®) é considerada um fármaco não absorvível, no entanto os resultados de estudos farmacológicos mais recentes (vide, por exemplo, G. C. Viscomi et al. Crystal forms of Rifaximin and their effect on pharmaceutical properties, Cryst Eng Comm, 2008. 10. 1074-1081) sugerem que algumas das formas cristalinas listadas acima, por exemplo as formas y e as δ podem ser absorvidas significativamente.

[007] Além do mais, os dados da literatura citada acima indicam que as formas polimórficas de Rifaximina conhecidas podem modificar facilmente sua forma polimórfica caso exposta a diferentes valores de umidade relativa: por exemplo as formas anídricas α e δ podem ser obtidas por secagem da forma de mono-hidrato β em diferentes temperaturas (30 a 65°C) sob vácuo e a forma anídrica α pode ser trans- formada na forma de mono-hidrato β correspondente em uma umidade relativa de 56% depois de 40 horas (documento de patente europeia No. EP 1557421).

[008] Os presentes inventores descobriram em particular que as condições de cristalização e de secagem (usando secadora tradicional estática ou dinâmica, como uma secadora bicônica) descritas no documento de patente europeia No. EP 1557421 se mostraram críticas uma vez que não proporcionaram de modo consistente as misturas α ou α/β desejadas mas a forma polimórfica Y indesejável ou outras misturas polimórficas.

[009] O controle do estado sólido obtido das formas polimórficas de Rifaximina é geralmente realizado por espectroscopia por DRX, uma vez que a análise por calorimetria diferencial tradicional (DSC) e espectroscopia de infravermelho (IR) não têm a capacidade de discriminar e de quantificar estes polimorfos; além disso o teor de água, conforme determinado por Karl-Fisher, pode proporcionar somente informação indireta sobre o estado sólido uma vez que não pode discriminar entre água adsorvida e água na estrutura. Além disso, foram descritos mais de um hidrato e formas anídricas para Rifaximina.

[010] Portanto a conversão destas formas polimórficas é crucial e precisa ser levada em conta de modo a garantir a "consistência" da forma cristalina no Ingrediente Farmacêutico Ativo (API) e no produto farmacêutico (Guidance for Industry ANDAs: Pharmaceutical Solid Polymorphism Chemistry, Manufacturing, and Controls Information. U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER) July 2007).

[011] Deve ser salientado que a "consistência", a saber a repro- dutibilidade da forma polimórfica, é muito importante, especialmente em vista dos requisitos de regulação.

[012] Finalmente, também para a preparação do produto farma cêutico, é crucial a estabilidade das formas polimórficas de Rifaximina (por exemplo comprimidos revestidos com película). Os presentes inventores têm evidência experimental de que os procedimentos de granulação a úmido e produção de tabletes podem modificar o estado sólido inicial deste API: por exemplo o procedimento de granulação a úmido de Rifaximina de forma α, um procedimento que proporciona a utilização de água purificada como agente de ligação, proporcionou uma quantidade razoável de Rifaximina de forma β (<50%) como resultado de uma modificação no estado sólido deste API de anídrico (forma α) para hidrato (forma β).

[013] Estas descobertas indicam a necessidade de por procedi mentos de fabricação apropriados de modo a produzir de maneira consistente Rifaximina do estado sólido apropriado de modo a minimizar as modificações do estado sólido durante a preparação do produto farmacêutico.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[014] Agora foi descoberto surpreendentemente que uma nova forma de Rifaximina, consistindo em mistura α/β em uma proporção relativa de 85/15 ± 3 pode ser preparada de modo consistente resolvendo os problemas da técnica anterior conforme discutido acima.

[015] Além disso foi descoberto um processo para a preparação de uma consistente mistura α/β de Rifaximina em uma proporção relativa de 85/15 ± 3 por cristalização e secagem de uma nova forma po- limórfica de Rifaximina (nas partes que se seguem também denominada Rifaximina a úmido purificada). Inesperadamente, esta mistura de Rifaximina α/β a 85/15 ± 3 é estável com respeito à influência de tratamentos físicos empregados para a granulação a seco e para a produção de tabletes.

[016] A preparação desta mistura consistente de Rifaximina α/β é obtida através de um procedimento de secagem realizado a 40°C sob nitrogênio e sob agitação em pressão atmosférica de uma nova mistura de formas polimórficas. Uma mistura α/β de Rifaximina em uma proporção relativa de 85/15 ± 3 obtida através do processo acima descrito pode ser utilizada para preparar comprimidos revestidos com película usando um procedimento de granulação a seco e produção de tabletes sem razoável modificação da proporção relativa entre as formas polimórficas α e β.

[017] Portanto, é um objeto da presente invenção uma mistura polimórfica de Rifaximina de forma α/β em uma proporção relativa de 85/15 ± 3.

[018] Outro objeto da presente invenção é um processo para a preparação da referida mistura polimórfica de Rifaximina de forma α/β em uma proporção relativa de 85/15 ± 3.

[019] Outro objeto da presente invenção é uma composição far macêutica, em particular uma formulação sólida, compreendendo a mistura polimórfica de Rifaximina acima como ingrediente ativo.

[020] Um objeto da presente invenção é um comprimido revestido com película compreendendo a Rifaximina polimórfica acima junto com um processo para a preparação do referido comprimido revestido com película.

[021] Outro objeto da presente invenção é a mistura polimórfica de Rifaximina acima para utilização como um medicamento, em particular no tratamento de diarreia do viajante e de encefalopatia hepática

[022] Outro objeto da presente invenção é uma forma polimórfica de rifaximina a úmido bruta obtida como intermediário no processo para a preparação da mistura polimórfica de Rifaximina de forma α/β acima em uma proporção relativa de 85/15 ± 3.

[023] Outro objeto da presente invenção é uma forma polimórfica de rifaximina a úmido purificada obtida como intermediário no proces- so para a preparação da mistura polimórfica de Rifaximina de forma α/β acima em uma proporção relativa de 85/15 ± 3.

[024] Outro objeto da presente invenção é a utilização da rifaxi- mina a úmido bruta acima e/ou da rifaximina a úmido purificada acima como intermediário em um processo para a preparação de mistura po- limórfica de Rifaximina de forma α/β em uma proporção relativa de 85/15 ± 3.

[025] Estes e outros objetos da presente invenção serão revela dos em detalhes a seguir também por meio de Figuras e Exemplos. DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Nas Figuras: Figura 1. É uma Curva de Calibração obtida usando mistura padrão das formas alfa e beta Figura 2. É uma DRX de Rifaximina a úmido antes da cristalização Figura 3. É uma DRX de Rifaximina a úmido: produto recuperado sobre a secadora de filtro antes da secagem Figura 4. É uma DRX de mistura polimórfica α/β de Rifaximina em uma proporção relativa de 85/15±3 Figura 5. É uma DRX de comprimidos não revestidos de Rifaximina (granulação e compactação a seco) Figura 6. É uma DRX de Celulose microcristalina Figura 7. É uma DRX de Álcool polivinílico Figura 8. É uma DRX de FeO (óxido de ferro vermelho) Figura 9. É uma DRX de Palmitoestearato de glicerila Figura 10. É uma DRX de Glicolato de amido de sódio Figura 11. É uma DRX de Polietileno glicol 6000 Figura 12. É uma DRX de Dióxido de Silício Hidratado Figura 13. É uma DRX de Talco Figura 14. É uma DRX de Dióxido de titânio Figura 15. É uma DRX de Rifaximina forma alfa Figura 16. É uma DRX de Rifaximina forma beta Figura 17. É um espectro de 1H-RMN (500 MHz) monodimensional da mistura polimórfica de Rifaximina em metanol tetradeuterado.

[026] Dentro do quadro da presente invenção, "polimorfismo" é definido como a capacidade de um material sólido de existir em múltiplas formas ou estruturas cristalinas conhecidas como polimorfos.

[027] Dentro do quadro da presente invenção os termos "consis tência" e "consistente" são usados como sinônimos de "reprodutibili- dade" e "reproduzível". Estes termos são bem entendidos pelas pessoas com conhecimento ordinário na técnica, em particular da fabricação de APIs, tembém em vista dos requisitos das Autoridades Reguladoras.

[028] De acordo com a presente invenção, o processo para a preparação de mistura polimórfica α/β de Rifaximina em uma proporção relativa de 85/15 ± 3 compreende as seguintes etapas: a) reação de um equivalente molar de Rifamicina O com 2 ou 3 equivalentes de 2-amino-4-metilpiridina em uma mistura de solventes de água e álcool etílico em uma proporção volumétrica entre 1:2 e 1:3, em uma temperatura entre 20°C e 30°C, para proporcionar uma massa da reação; b) tratamento da referida massa da reação a 20 a 30°C com ácido ascórbico, em seguida com uma mistura de água e álcool etílico e ácido clorídrico aquoso concentrado, ajustando o pH da massa da reação para um valor final de 6,0 a 6,5, de modo a obter uma suspensão; c) filtração da suspensão, lavando o sólido resultante com uma mistura de solventes de água / álcool etílico de modo a obter Ri- faximina a úmido bruta; d) purificação da Rifaximina a úmido bruta por dissolução da mesma em álcool etílico em uma temperatura entre 50°C e 60°C e precipitação da Rifaximina a úmido purificada adicionando água e reduzindo a temperatura da suspensão para entre 28 a 33°C sob agitação por um período de tempo entre 1 a 3 horas, arrefecendo a mistura de cristalização até 20 a 25°C sob agitação por um período de tempo compreendido entre 1 e 2 horas e finalmente arrefecendo a mistura de cristalização até 0 a 5°C sob agitação por um período de tempo de modo a obter um precipitado; e) filtração da suspensão sobre uma secadora de filtro, lavan do o sólido resultante com água, e f) secagem sob agitação, sob um fluxo de gás inerte em pres são normal, em uma temperatura compreendida entre 38 e 42°C por um período de tempo para atingir um teor de água final de 6±2%.

[029] É entendido que todos os valores e intervalos revelados no processo da presente invenção não devem ser pretendidos como absolutos. Qualquer valor ou intervalo deve ser entendido pela pessoa com conhecimento ordinário na técnica como "cerca de". O termo "cerca de", conforme correntemente pretendido, significa que qualquer valor revelado aqui, neste requerimento de patente, não necessariamente deve ser tomado exatamente per se, mas que um desvio deste valor está dentro do âmbito da presente invenção, com a condição de que o efeito técnico revelado aqui, neste requerimento de patente, seja obtido.

[030] Em uma modalidade preferencial do processo de acordo com a presente invenção, a concentração de rifamicina O na etapa a) está compreendida entre 0,2 e 0,4 M, a proporção relativa entre água e álcool etílico é de 1: 2,3 e a temperatura da reação é de 23°C .

[031] De modo preferencial, o equivalente molar de ácido ascór- bico com respeito à quantidade inicial de rifamicina O na etapa b) está compreendido em uma faixa de 1/8 a 1/10. A proporção relativa entre água e álcool etílico está compreendida em uma faixa de 65/35 a 60/40 e a concentração final de ácido clorídrico está compreendida entre 2,5 M e 3,5 M.

[032] De modo preferencial, a proporção relativa entre a quanti dade inicial de Rifamicina O e a superfície do filtro da secadora de filtro na etapa e) está compreendida entre 1 g / 0,6 cm2 e 1 g / 1,57 cm2

[033] De modo preferencial, a taxa de agitação na etapa f) é de cerca de 15 rpm / minuto e a temperatura preferencial é de 40°C e o tempo de secagem pode ser tipicamente mantido por um intervalo de tempo variando a partir de 20 até 25 horas, de modo mais preferencial a partir de cerca de 21 horas. De modo preferencial o gás inerte da etapa f) é nitrogênio.

[034] A etapa f) pode ser opcionalmente realizada em um modo descontínuo sem afetar a proporção relativa das formas polimórficas de Rifaximina obtidas.

[035] A Rifaximina a úmido bruta recuperada a partir da etapa c) de acordo com a presente invenção é caracterizada por um espectro de raios X com valores 2θ característicos a (intensidade relativa): 4,88 (87%), 7,78 (74%), 12,76 (57%), 14,08 (59%), 14,66 (46%), 17,80 (50%), 18,34 (69%), 19,78 (80%), 21,22 (70%), 21,92 (74%), 23,18 (80%), 25,30 (100%) (Figura 2).

[036] A Rifaximina a úmido purificada recuperada a partir da eta pa e) de acordo com a presente invenção é caracterizada por um espectro de raios X com valores 2θ característicos a (intensidade relativa): 5,78 (15%), 7,32 (27%), 8,16 (40%), 9,20 (44%), 10,74 (50%), 17,56 (42%), 18,04 (75%), 18,70 (100%), 20,02 (54%), 21,24 (73%), 22,32 (54%), 23,62 (46%), 25,66 (61%) (Figura 3).

[037] A mistura polimórfica α/β de Rifaximina 85/15±3 recuperada a partir da etapa f) de acordo com a presente invenção é caracterizada por um espectro de raios X com valores 2θ característicos a (intensidade relativa): 5,32 (11%), 5,78 (19%), 6,50 (27%), 7,24 (45%), 7,82 (61%), 8,80 (100%), 10,50 (59%), 11,02 (35%), 11,58 (32%), 13,08 (20%), 14,42 (26%), 17,32 (48%), 17,68 (93%), 18,58 (79%), 19,52 (61%), 21,04 (52%), 21,60 (30%), 21,92 (46%) (Figura 4).

[038] De modo geral, no processo de acordo com a presente in venção, a Rifamicina O é dispersada em uma mistura de água desmineralizada e álcool etílico nas proporções acima reveladas sob agitação em 20 a 30°C, em seguida 2-amino-4-metilpiridina foi carregada. A mistura da reação é mantida sob agitação por um tempo suficiente para deixar a reação, de modo preferencial por 20 a 25 horas a 20 a 25°C.

[039] Depois deste período, L-ácido ascórbico é adicionado à mistura da reação e o pH corrigido sob agitação em 20 a 30°C até um valor final de 6,0 a 6,5 por adição de 3 M de HCl em uma solução de água / etanol (por exemplo 62/38 a v/v). A mistura da reação é em seguida arrefecida a 8 a 12°C mantida sob agitação por um tempo suficiente para obter uma precipitação massiva, geralmente 2 horas, e filtrada a suspensão sobre um filtro Büchner (ou outro equivalente). O sólido recuperado sobre o filtro foi lavado com uma mistura de etanol / água, por exemplo 1/1 em v/v e utilizado no estado em que se encontra na etapa seguinte de cristalização.

[040] O produto recuperado a úmido na etapa anterior é em se guida dispersado em etanol e aquecido sob agitação até ser obtida uma solução. Convenientemente, o aquecimento é em torno de 50 a 60°C. Em seguida, é adicionada água mantendo a temperatura de aquecimento, convenientemente em torno de 50 a 60°C. A mistura da reação é arrefecida até 28 a 33°C de modo a proporcionar um precipitado. A suspensão obtida é mantida a 28 a 33°C sob agitação por 2 horas, e em seguida arrefecida a 20 a 25°C e agitada nesta temperatura por 1 hora e finalmente até 0 a 5°C e agitada nesta temperatura por um tempo necessário para obter um precipitado massivo, geralmente 1 hora. A suspensão obtida é filtrada e o sólido recuperado deste modo é lavado com água.

[041] A Rifaximina a úmido purificada recuperada sobre o filtro (nova forma polimórfica definida por espectro de DRX (pó) característico; Figura 3) é secada sob agitação na temperatura de 40°C e sob um fluxo de gás inerte (por exemplo por 21 horas) para atingir um teor de água de 6,0±2% (determinado por Karl Fisher). Deste modo é obtida Rifaximina como mistura polimórfica α/β com uma proporção relativa de 85/15 ± 3.

[042] O processo de acordo com a presente invenção apresenta vantajosa consistência, proporcionando a mesma mistura polimórfica com uma variabilidade de ± 3% (a partir de 82/18 até 88/12 de mistura polimórfica α/β) depois de uma série de repetições.

[043] Vantajosamente, a mistura polimórfica α/β obtida pelo pro cesso da presente invenção é estável quando armazenada em temperatura ambiente até 6 meses.

[044] A Rifaximina mistura revelada na presente invenção é muito útil na preparação de composições farmacêuticas contendo a mesma como ingrediente ativo.

[045] As composições referidas compreendem qualquer um de veículos, excipientes, e ingredientes formulativos convencionais e podem ser preparadas de acordo com o conhecimento geral nesta técnica. Uma referência geral pode ser encontrada, por exemplo, em Remington "The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition Pharmaceutical Press.

[046] Em uma modalidade preferencial da presente invenção, a mistura de Rifaximina revelada é útil para a preparação de um comprimido revestido com película.

[047] As composições referidas podem ser preparadas de acordo com o conhecimento geral nesta técnica. Uma referência geral pode ser encontrada, por exemplo, em Pharmaceutical Manufacturing Handbook: Production and Processes, Shayne Cox Gad, John Wiley & Sons, 2008.

[048] As composições referidas compreendem qualquer um de veículos, excipientes, e ingredientes formulativos convencionais usados na tecnologia de revestimento de composições farmacêuticas sólidas, por exemplo talco, celulose microcristalina, palmitoestearato de glicerol, glicolato de amido de sódio, dióxido de silício hidratado.

[049] Por conseguinte, é outro objeto da presente invenção um processo para a preparação de um comprimido revestido com película comporeendendo as seguintes etapas: a') mesclagem da mistura polimórfica α/β de Rifaximina em uma proporção relativa de 85/15 ± 3 com excipientes adequados em temperatura ambiente de modo a obter uma mistura homogênea; b') processamento da referida mistura da etapa a’) com granu lação / compactação a seco e peneiração da mesma sobre uma peneira de malha 20 de modo a obter uma mistura; c') compressão da mistura obtida na etapa b’) de modo a pro porcionar comprimidos com um tempo de desintegração em água purificada a 37°C de 1’20’’ ± 15"; d') revestimento dos comprimidos obtidos na etapa c’) usando agentes de revestimento adequados, plastificantes e opacificantes.

[050] A etapa a’) pode ser realizada de modo preferencial utili zando excipientes como celulose microcristalina, glicolato de amido de sódio, palmitoestearato de glicerol, dióxido de silício hidratado e talco em uma proporção relativa variando a partir de 33 ± 3%, 4 ± 0,4%, 4,9 ± 0,5%, 0,5 ± 0,05% e 3,0 ± 0,3%. A etapa d’) pode ser realizada de modo preferencial utilizando agentes de revestimento como álcool po- livinílico ou hidroxipropil metil celulose, plastificantes como polietileno glicol, dibutil sebacato, ésteres de citrato, triacetina e opacificantes como dióxido de titânio e lacas de alumínio, de modo mais preferencial álcool polivinílico, polietileno glicol e dióxido de titânio.

[051] Os comprimidos não revestidos recuperados a partir da etapa c’) de acordo com a presente invenção são caracterizados por um espectro de raios X com valores 2θ característicos a (intensidade relativa): 5,28 (15%), 5,78 (23%), 6,52 (46%), 7,26 (47%), 7,88 (75%), 8,82 (42%), 10,52 (46%), 11,02 (45%), 11,58 (40%), 13,12 (37%), 14,48 (42%), 17,38 (56%), 17,72 (62%), 18,62 (93%), 19,54 (72%), 21,10 (87%), 21,64 (82%), 22,00 (100%). Os picos de diagnóstico que se seguem dos excipientes empregados também são detectáveis sobre o espectro de DRX (valores 2θ, entre parênteses a intensidade relativa dos picos de difração): 19,10 (50%) e 28,72 (40%) para talco; 22,36 (99%) para celulose microcristalina; 21,10 (87%) para palmitoes- tearato de glicerol; 45,74 (36%) para glicolato de amido de sódio; dióxido de silício hidratado é amorfo e não apresenta picos de difração (Figura 5).

[052] Em uma modalidade exemplar da presente invenção, um comprimido revestido com película compreendendo a mistura polimór- fica α/β de Rifaximina acima, é preparado iniciando a partir de uma mistura de produção de tabletes. A mistura polimórfica α/β de Rifaxi- mina é misturada com excipientes convencionais conhecidos na técnica de comprimidos revestidos com película, por exemplo celulose mi- crocristalina, glicolato de amido de sódio, palmitoestearato de glicerila e talco. Podem ser usados outros excipientes de acordo com o conhecimento geral nesta técnica. Os componentes são misturados por um tempo suficiente para obter uma mistura homogênea em um dispositivo de mesclagem adequado. Tipicamente, são suficientes poucos minutos. A mistura obtida deste modo é em seguida compactada / granulada usando um compactador convencional (por exemplo um compac- tador WP50 N/75). Os grânulos obtidos são acabados com uma penei- ra, com uma dimensão adequada, tal como por exemplo cerca de malha 20. São adicionados lubrificantes, por exemplo um ou mais dentre palmitoestearato de glicerila, talco, dióxido de silício hidratado. Convenientemente também os excipientes são previamente peneirados através de uma peneira do mesmo tamanho dos grânulos. É realizada mesclagem por um tempo adequado, tipicamente por poucos minutos, em um mixer adequado. A mistura é comprimida por meio de uma máquina de produção de tabletes giratória ou qualquer outro equipamento convencional.

[053] Em uma modalidade preferencial, os comprimidos de acor do com a presente invenção têm as características tecnológicas que se seguem: Dureza - 18,49 ± 1,30 Kp; Espessura - 5,48 ± 0,06 mm; Friabilidade - 0,058 %; Desintegração em água purificada a 37°C - 1’20’’.

[054] É realizado revestimento de película de acordo com qual quer técnica conhecida adequada, por exemplo uma panela de revestimento por pulverização de uma suspensão de água contendo um agente de revestimento de película (tal como álcool polivinílico, ou outro equivalente) e plastificantes (tais como polietileno glicol ou outro equivalente), e caso desejado um opacificante (por exemplo dióxido de titânio) e/ou um agente colorante (por exemplo óxido de ferro vermelho). De modo preferencial, os comprimidos revestidos são preparados mantendo o leito dos comprimidos em uma temperatura abaixo de 40°C por todo o processo de revestimento.

[055] O acondicionamento é feito de acordo com a prática de fa bricação convencional, por exemplo blister de alumínio / plástico.

[056] De acordo com outro objeto da presente invenção, a mistu ra polimórfica de Rifaximina revelada aqui, neste requerimento de patente, é para utilização como um medicamento, em particular para o tratamento de diarreia do viajante e de encefalopatia hepática.

[057] A dosagem, o modo de administração e a indicação clínica podem ser decididos pelo especialista da técnica, com base no conhecimento geral, por exemplo conforme mostrado no documento de patente dos Estados Unidos No. US7902206, no documento de patente dos Estados Unidos No. US7906542, no documento de patente dos Estados Unidos No. US8158644 e no documento de patente dos Estados Unidos No. US7928115 para comprimidos revestidos e não revestidos, cápsulas de gelatina dura e mole e pós dentro de pacotes selados.

[058] Os Exemplos que se seguem ilustram adicionalmente a in venção.

MATERIAIS E MÉTODOS

[059] Espectros de Difração de Raios X foram registrados por meio de difractômetro (Rigaku-D-Max) a partir de um ângulo de partida [1/2 2-θ] de 5.000 a 60.000. Os diagramas de difração foram obtidos empregando um anodo de Cu (Ka = 1,54060 Â e Ka = 1,54439 Â). A proporção relativa entre as formas polimórficas alfa e beta foi determinada por DRX (pó) usando uma curva de calibração obtida usando duas amostras de Rifaximina preparadas misturando formas puras alfa (DRX: Enclosure 15) e puras beta (DRX: Enclosure 16) em uma proporção relativa de 80/20 e 90/10 (estas amostras foram preparadas de acordo com o documento de patente europeia No. EP1557421). Os picos de difração diagnósticos considerados de modo a quantificar a proporção relativa entre a forma alfa e a forma beta são os seguintes: • Forma alfa: pico de difração a cerca de 5,9 2θ 1. Forma beta: pico de difração a cerca de 5,3 2θ

[060] A curva de calibração foi preparada levando em conta a in tensidade do pico de difração a 5,2 2θ (forma beta) dividida pela intensidade do pico de difração a 5,9 2θ (forma alfa) (vide a Figura 1).

Exemplo 1 Preparação de Rifaximina a úmido bruta

[061] Rifamicina O (50g) foi dispersada em uma mistura de água desmineralizada (60 ml) e álcool etílico (140 ml) sob agitação em temperatura ambiente, em seguida 2-amino-4-metilpiridina (20.8g) foi carregada. A mistura da reação é mantida sob agitação em 20 a 30°C por 20 a 23 horas.

[062] Depois deste período, L-ácido ascórbico (1,4 g) foi adicio nado à mistura da reação e o pH foi corrigido sob agitação em temperatura ambiente até um valor final de 6,0 a 6,5 por adição de solução a 62/38 em v/v de 3 M de HCl água / etanol . A mistura da reação foi em seguida arrefecida a 8 a 12°C mantida sob agitação por 2 horas e filtrada sobre um filtro de Büchner. O sólido recuperado sobre o filtro (cerca de 90,2 g de produto a úmido com 54% de perda na secagem; 30% de teor de água) foi lavado com uma mistura a 1/1 de etanol / água (242 ml) e utilizado no estado em que se encontra na etapa seguinte de cristalização. Esta nova forma polimórfica é definica pelo DRX reportado na Figura 2. Os valores 2θ característicos para esta forma polimórfica são (intensidade relativa): 4,88 (87%), 7,78 (74%), 12,76 (57%), 14,08 (59%), 14,66 (46%), 17,80 (50%), 18,34 (69%), 19,78 (80%), 21,22 (70%), 21,92 (74%), 23,18 (80%), 25,30 (100%).

Exemplo 2 Preparação de mistura polimórfica α/β de Rifaximina em uma proporção relativa de 83/17 de Rifaximina a úmido bruta

[063] A Rifaximina a úmido bruta recuperada na etapa anterior foi dispersada em etanol (80,5 ml) e aquecida sob agitação a 50 a 60°C (foi obtida uma solução) em seguida foi adicionada água (16,5 ml) mantendo a temperatura a 50 a 60°C. A mistura da reação foi arrefecida até 28 a 33°C para proporcionar um precipitado. A suspensão obtida foi mantida a 28 a 33°C sob agitação por 2 horas, e em seguida arrefecida a 20 a 25°C e agitada nesta temperatura por 1 hora e final- mente até 0 a 5°C e agitada nesta temperatura por 1 hora. A suspensão obtida foi filtrada sobre uma secadora de filtro laboratorial (GFD® Mod. PF00002ATEX) e o sólido recuperado deste modo lavado sobre o filtro com água (62.2 ml).

[064] O produto a úmido recuperado sobre o filtro (definido por pór de DRX e identificado como Rifaximina a úmido purificada; Figura 3) foi secado sob agitação (15 rpm/m) na temperatura de 40°C e sob um fluxo de nitrogênio por 21 horas para tingir um teor de água de 6,0% (determinado por Karl Fisher). Foram obtidos 32 g de Rifaximina como mistura polimórfica α/β com uma proporção relativa de 87/13 (determinado por pó de DRX conforme reportado na Figura 4). Os dados físico-químicos da amostra obtida estão de acordo com a estrutura proposta e com os dados da literatura publicada (R. Stradi et al. Journal Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 51 (2010), 858-865); É incluso o espectro de 1H-RMN (500 MHz) monodimensional da amostra obtida em metanol tetradeuterado (Figura 17).

[065] Os picos relevantes do espectro de DRX da Rifaximina a úmido purificada recuperada sobre o filtro são detectáveis nos valores 2θ que se seguem (intensidade relativa): 5,78 (15%), 7,32 (27%), 8,16 (40%), 9,20 (44%), 10,74 (50%), 17,56 (42%), 18,04 (75%), 18,70 (100%), 20,02 (54%), 21,24 (73%), 22,32 (54%), 23,62 (46%), 25,66 (61%) (Figura 3).

[066] Os picos relevantes do espectro de DRX da mistura poli- mórfica α/β de Rifaximina em uma proporção relativa de 87/13 são de- tectáveis nos valores 2θ que se seguem (intensidade relativa): 5,32 (11%), 5,78 (19%), 6,50 (27%), 7,24 (45%), 7,82 (61%), 8,80 (100%), 10,50 (59%), 11,02 (35%), 11,58 (32%), 13,08 (20%), 14,42 (26%), 17,32 (48%), 17,68 (93%), 18,58 (79%), 19,52 (61%), 21,04 (52%), 21,60 (30%), 21,92 (46%) (Figura 4).

Exemplo 3 Consistência da mistura polimórfica

[067] A consistência deste procedimento foi verificada repetindo o processo três vezes proporcionando a mesma mistura polimórfica com uma variabilidade de ± 3% (de 82/18 a 88/12 de mistura polimórfica α/β).

Exemplo 4 Estabilidade da mistura polimórfica

[068] A estabilidade de uma amostra de mistura polimórfica α/β de Rifaximina 88/12 usando como embalagem primária sacos duplos de polietileno em temperatura ambiente foi confirmada repetindo a análise por DRX (pó) do mesmo lote na hora = 0 e depois de 3 e 6 meses

Exemplo 5 Granulação a seco e produção de tabletes de mistura polimórfica α/β de Rifaximina em uma proporção relativa de 85/15±3

[069] Produção da mistura de fabricação de tabletes

[070] Mistura polimórfica α/β de Rifaximina em uma proporção re lativa de 85/15 ± 3 (452,86 g), Celulose microcristalina (259,90 g / Vi- vapur PH 102), Glicolato de amido de sódio (16,824 g), Palmitoestea- rato de glicerila (20,040 g / Precirol ATO5) e Talco (1,203 g) são misturados por 5 minutos em um dispositivo de misturação adequado. Em seguida a mistura é compactada / granulada usando um compactador WP50 N/75.

[071] Somente uma quantidade parcial destes grânulos foi utili zada na etapa seguinte. Os grânulos obtidos (556,76 g) são acabados com uma peneira de malha 20, adicionados com Palmitoestearato de glicerila (14,87 g / Precirol ATO5), Talco (4,68 g), Dióxido de Silício Hidratado (2,97 g / Syloid 244), sendo todos os excipientes previamente peneirados através de uma peneira de malha 20, e misturados por 5 minutos em um mixer adequado. A composição da mistura de produ- ção de tabletes é como se segue:

[072] Composição do comprimido de Rifaximina grânulos secos

Resultados da produção de tabletes

[073] A mistura é prensada por meio de uma máquina de tabletes giratória Ronchi EA8 equipada com perfuradores ovais de 22 x 10 mm. Foram obtidos comprimidos com as características tecnológicas que se seguem: Dureza - 18,49 ± 1,30 Kp; Espessura - 5,48 ± 0,06 mm; Friabilidade - 0,058 %; Desintegração em água purificada a 37°C - 1’20’’.

[074] A formulação para os comprimidos revestidos é reportada abaixo: o revestimento de película foi realizado em uma panela de re-vestimento adequada por pulverização de uma suspensão de água contendo agente de revestimento de película (Álcool polivinílico) e plastificantes (Polietileno glicol) e opacificante (Dióxido de titânio) e agente colorante (Óxido de ferro vermelho). Os comprimidos revestidos foram preparados mantendo o leito dos comprimidos em uma temperatura abaixo de 40°C por todo o processo de revestimento.

[075] A composição dos comprimidos de Rifaximina depois do processo de revestimento é reportada abaixo.

[076] Os comprimidos obtidos antes do revestimento foram tritu rados ligeiramente em um almofariz e examinados por DRX (pó): estas análises confirmam que a Rifaximina apresenta a proporção relativa não alterada entre as formas polimórficas α/β de 85/15 ± 3 (Figura 5); neste espectro de DRX, são detectáveis os seguintes picos de diagnóstico dos excipientes empregados: 19,10 (50%) e 28,72 (40%) para talco; 22,36 (99%) celulose microcristalina; 21,10 (87%) para palmitoe- stearato de glicerol; 45,74 (36%) glicolato de amido de sódio; dióxido de silício hidratado é amorfo e não apresenta picos de difração.

[077] Nas Figuras 6 a 14 anexadas são compilados os espectros de DRX dos excipientes empregados; os picos de difração dos excipi- entes não interferem com os picos de diagnóstico utilizados para a quantificação relativa das formas α e β de Rifaximina (vide materiais e métodos).

Claims (5)

1. Utilização de uma mistura polimórfica de Rifaximina de forma α/β em uma proporção relativa de 85/15±3, definida por um espectro de raios X com valores 2θ característicos de 5,32, 5,78, 6,50, 7,24, 7,82, 8,80, 10,50, 11,02, 11,58, 13,08, 14,42, 17,32, 17,68, 18,58, 19,52, 21,04, 21,60 e 21,92, caracterizada pelo fato de ser para a preparação de um medicamento sendo uma formulação sólida.

2. Utilização de uma mistura polimórfica de Rifaximina de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de ser para a preparação de um medicamento sendo um comprimido revestido com película.

3. Utilização de uma mistura polimórfica de Rifaximina de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada fato de ser para a preparação de um medicamento para tratar de Diarreia do Viajante ou Encefalopatia Hepática.

4. Processo para a preparação do comprimido revestido com película como definido na reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que compreende as seguintes etapas: a’) mesclagem da mistura polimórfica de Rifaximina de forma α/β, como definida na reivindicação 1, com excipientes adequados em temperatura ambiente de modo a obter uma mistura homogênea; b’) processamento da referida mistura da etapa a’) com granulação / compactação a seco e peneiração da mesma de modo a obter uma mistura; c’) compressão da referida mistura obtida na etapa b’) de modo a proporcionar comprimidos; d’) revestimento dos comprimidos obtidos na etapa c’) usando agentes de revestimento adequados e opcionalmente excipi- entes convencionais.

5. Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que, na etapa d’), os referidos excipientes convencionais são plastificantes e/ou opacificantes.

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