BR122019014998B1 - pós hemostáticos de celulose regenerada oxidada e métodos para fabricação dos mesmos - Google Patents

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Abstract

a presente invenção refere-se a um material hemostático contendo orc em pó compactada, que compreende partículas com uma razão de aspecto média de cerca de 1 a cerca de 18, sendo que a dita orc em pó compactada foi, de preferência, processada em um dispositivo de compactação, como uma orc em pó triturada em moinho de bolas. a presente invenção refere-se, adicionalmente, a métodos para fabricação de material hemostático e a um método para tratamento de uma ferida mediante a aplicação do pó hemostático sobre a e/ou dentro da ferida de um paciente.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para PÓS HEMOSTÁTICOS DE CELULOSE REGENERADA OXIDADA E MÉTODOS PARA FABRICAÇÃO DOS MESMOS.
Dividido do BR112014029206-0, depositado em 22.05.2013.
CAMPO DA INVENÇÃO [001] A presente invenção refere-se a pós hemostáticos absorvíveis com eficácia aprimorada, particularmente pós compactados produzidos a partir de celulose regenerada oxidada, e a métodos para fabricação desses pós.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO [002] Em uma ampla variedade de circunstâncias, os animais, incluindo seres humanos, podem sofrer de sangramento devido a feridas ou durante procedimentos cirúrgicos. Em algumas circunstâncias, o sangramento é relativamente menor, e as funções de coagulação sanguínea normais, além do pedido de primeiros socorros simples, é tudo o que é necessário. Em outras circunstâncias, pode ocorrer sangramento substancial. Estas situações geralmente necessitam de equipamentos e materiais especializados, bem como de pessoas treinadas para administrar o auxílio adequado.
[003] Em um esforço para lidar com os problemas acima descritos, materiais foram desenvolvidos para controlar o sangramento excessivo. Hemostáticos absorvíveis tópicos (TAHs) são amplamente usados em aplicações cirúrgicas. Os TAHs abrangem produtos à base de celulose oxidada (OC - oxidized cellulose), celulose regenerada oxidada (ORC - oxidized regenerated cellulose), gelatina, colágeno, quitina, quitosano etc.. Para otimizar o desempenho hemostático, matrizes (scaffolds) à base dos materiais citados acima, podem ser combinadas com fatores de coagulação derivados biologicamente, como trombina e fibrinogênio.
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2/28 [004] O controle do sangramento é essencial e crítico em procedimentos cirúrgicos para minimizar a perda de sangue, para reduzir as complicações pós-cirúrgicas e para encurtar a duração da cirurgia na sala de operação. Devido à sua biodegradabilidade e às suas propriedades bactericidas e hemostáticas, uma celulose oxidada, assim como celulose regenerada oxidada, têm sido usadas como um curativo para ferimento hemostático tópico em uma variedade de procedimentos cirúrgicos, incluindo neurocirurgia, cirurgia abdominal, cirurgia cardiovascular, cirurgia torácica, cirurgia de cabeça e pescoço, cirurgia pélvica e procedimentos de tecido de pele e subcutâneo. São conhecidos inúmeros métodos para formação de diversos tipos de agentes hemostáticos com base em materiais de celulose oxidada, sejam estes feitos sob a forma de pós, tecidos, não tecidos, malhas e outras formas. Bandagens para ferimentos hemostáticos atualmente utilizadas incluem tecidos de malha ou não tecidos que compreendem celulose regenerada oxidada (ORC), que é celulose oxidada com maior homogeneidade da fibra de celulose. Exemplos dessas bandagens hemostáticas para ferimentos comercialmente disponíveis incluem agente hemostático absorvível SURGICEL®, agente hemostático absorvível SURGICEL® NU-KNIT®, agente hemostático absorvível SURGICEL® FIBRILLAR, e agente hemostático absorvível SURGICEL® SNoW™, todos disponíveis junto à Johnson & Johnson Wound Management Worldwide, uma divisão da Ethicon, Inc., de Somerville, NJ, EUA, da Johnson & Johnson Company. Outros exemplos de agentes hemostáticos absorvíveis comercialmente disponíveis contendo celulose oxidada incluem a bandagem cirúrgica de celulose absorvível GelitaCel®, disponível junto à Gelita Medical BV, de Amsterdam, Países-Baixos. Os agentes hemostáticos à base de celulose oxidada comercialmente disponíveis, mencionados acima, consistem em tecidos de malha ou de não tecido com uma estrutura porosa para a obtenção de hemóstase.
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3/28 [005] A patente US n° 3.364.200, de Ashton e Moser, descreve um agente hemostático cirúrgico absorvível sob a forma de compressas de fibras têxteis integradas de celulose oxidada.
[006] A publicação do pedido de patente US 2008/0027365, de Huey, descreve um equipamento para promover a hemóstase mediante o uso de celulose oxidada sob a forma de uma massa comprimível e moldável que é formada em uma lâmina para posicionamento sobre um local de sangramento e, adicionalmente, com uma luva sob a forma de um envoltório tubular dimensionado para receber um membro.
[007] A publicação do pedido de patente US 2004/0005350, de Looney et al., apresenta bandagens hemostáticas para ferimentos que usam um substrato de tecido fibroso produzido a partir de celulose oxidada carboxílica, contendo uma matriz polimérica porosa distribuída de maneira homogênea por todo o tecido e produzida a partir de um polímero de celulose biocompatível, solúvel em água ou expansível em água, sendo que o tecido contém cerca de 3%, em peso, ou mais de oligossacarídeos solúveis em água.
[008] A publicação de patente WO 2007/076415, de Herzberg et al., e intitulada COMPOSITIONS AND METHODS FOR PREVENTING OR REDUCING POSTOPERATIVE ILEUS AND GASTRIC STASIS, apresenta a trituração de ORC, particularmente a trituração criogênica, mediante o uso de uma lâmina de corte de um moinho motorizado.
[009] Um artigo intitulado The Ball-Milling of Cellulose Fibers and Recrystallization Effects, Journal of Applied Polymer Science, Volume 1, Número 3, páginas 313 - 322, (1959) de Howsmon e Marchessault, reporta resultados de um estudo quanto ao efeito da estrutura fina sobre o processo de descristalização que resulta da trituração da celulose em moinho de bolas. A taxa de descristalização é sensível ao tipo de estrutura fina, e é acelerada pela presença de umidade. A extensão
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4/28 da degradação da cadeia foi maior em atmosfera de ar que em dióxido de carbono, sugerindo que a degradação mecanicamente induzida de radicais livres ocorre juntamente com outros processos de quebra de cadeia. Um estudo quanto à densidade e recuperação de umidade das amostras após vários tempos de trituração mostrou que uma relação linear entre a recuperação e a densidade se manteve ao longo de todo o intervalo estudado. A relação foi a mesma para celulose nativa e regenerada. O processo de recristalização das amostras trituradas em moinho de bolas foi estudado sob várias condições, e comparado à recristalização hidroliticamente induzida dos raions. A referência apresenta o efeito da estrutura fina sobre o processo de descristalização que resulta da trituração de fibras de celulose em moinho de bolas.
[0010] A patente US n° 6.627.749 apresenta um processo para trituração de celulose oxidada mediante o uso de um pilão ou um moinho de bolas, ou qualquer outro moedor convencional usado em laboratório. Esse documento revela, adicionalmente, que quando uma lâmina de linter de algodão é usada como a fonte inicial de celulose, o comprimento da fibra do produto diminui com o aumento do tempo de reação. Quando são trituradas em moinho de bolas, as estruturas fibrosas longas do produto se convertem em fibras menores, em agregados esféricos frouxamente compactados. Nenhuma alteração significativa na cristalinidade dessas amostras ocorre como resultado da trituração em moinho de bolas. A referência apresenta celulose oxidada em fibras longas triturada em moinho de bolas para formar pequenas fibras ou agregados esféricos frouxamente compactados.
[0011] Outras referências relacionadas incluem: patente US n° 6.309.454, Freeze-dried composite materials and processes for the production thereof, patente US n° 5.696.191, patente US n° 6.627.749, patente US n° 6.225.461, de Kyoko et al., publicação de patente PCT WO2001/024841 A1, Compositions for the Treatment of
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Wound Contracture, e publicação de patente europeia n° EP1,323,436, de Dae Sik et al.
[0012] Outras referências relacionadas incluem: um artigo intitulado The role of oxidized regenerated cellulose/collagen in chronic wound repair and its potential mechanism of action, The International Journal of Biochemistry & Cell Biology 34 (2002) 1544-1556, Breda Cullen et al., um artigo de Rangam et al. apresentando métodos para fabricação de pós de seda através de processos de moagem [Powder Technology 185(2008), p87-95], um artigo de Yasnitskii et al., Oxycelodex, a new hemostatic preparation, Pharmaceutical Chemistry Journal, 18, 506-5, apresenta uma pasta de Oxycelodex que consiste em dois componentes, pó de celulose oxidada e uma solução aquosa a 20% de dextrano.
[0013] O pedido de patente US 2006/0233869, de Looney et al., apresenta o uso de um processo de corte/fragmentação para produção de microfibras de ORC a partir de tecidos de ORC. As fibras com formato similar a bastão tinham tamanhos que situavam-se na faixa de cerca de 35 a 4.350 micrômetros.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO [0014] A presente invenção refere-se a um material hemostático compreendendo a ORC em pó compactada que tem partículas com uma razão de aspecto média de cerca de 1 a cerca de 18. A ORC em pó compactada é, de preferência, produzida mediante trituração em moinho de bolas. Mais particularmente, a ORC em pó compactada pode ser ORC em pó processada mediante compactação por cilindro ou ORC em pó processada em moinho de martelos. O material hemostático tem, de preferência, uma densidade compactada de pelo menos 0,45 g/cm3, e/ou uma fluidez de pelo menos 7,5 cm/s, e/ou um tamanho médio de partícula de 1,75 microns a 116 microns com um tamanho mediano de 36 mícrons. Em uma modalidade, o material hemostá
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6/28 tico é um pó com partículas que têm razão de aspecto média de cerca de 1 até cerca de 5, uma densidade compactada de pelo menos 0,67 g/cm3 e fluidez de pelo menos 70.
[0015] Em uma modalidade, o material hemostático inclui, adicionalmente, um aditivo, como carboximetilcelulose (CMC) ou outros polissacarídeos, sal de cálcio, agente anti-infectivo, agente promotor de hemóstase, gelatina, colágeno ou combinações dos mesmos.
[0016] Em outra modalidade, o material hemostático está sob a forma de uma pasta que compreende os materiais hemostáticos acima descritos e uma solução salina. A pasta tem, de preferência, uma viscosidade maior que 10.000 Pa-s à temperatura ambiente.
[0017] Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a um método para produção dos materiais hemostáticos acima descritos, mediante a compactação de um material baseado em ORC para formar um pó, até que o dito pó atinja uma razão de aspecto de cerca de 1 até cerca de 18. O material baseado em ORC pode ser ORC sob a forma de tecido, ORC sob a forma de não tecido, ou um material de ORC fragmentado. Em uma modalidade, a compactação é realizada mediante trituração em moinho de bolas. Em outra modalidade, a compactação é realizada mediante compactação por cilindro ou moagem por martelos. Em ainda outra modalidade, o material baseado em ORC pode ser combinado com um aditivo, como CMC, sal de cálcio, agente anti-infectivo, agente promotor de hemóstase, gelatina, colágeno, solução salina ou combinações dos mesmos.
[0018] Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a um método para tratamento de uma ferida mediante a aplicação dos pós hemostáticos acima descritos sobre a e/ou dentro da ferida de um paciente.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS [0019] A Figura 1 é um gráfico da distribuição de tamanhos de par
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7/28 tícula do material triturado em moinho de bolas, conforme medido por dispersão dinâmica de luz.
[0020] A Figura 2 é um gráfico da distribuição de tamanhos de partícula do material triturado em moinho de bolas conforme medido por microscopia eletrônica de varredura (MEV).
[0021] A Figura 3 é um gráfico dos resultados da realização de testes de coagulação sanguínea in vitro, mostrado como tempo de coagulação versus razão de aspecto para pós de ORC fragmentada e triturada em moinho de bolas.
[0022] A Figura 4 é um gráfico da realização de testes de coagulação sanguínea in vitro, mostrado como tempo de coagulação versus razão de aspecto para pós de ORC fragmentada e triturada em moinho de bolas.
[0023] A Figura 5 é um gráfico do tempo para hemóstase para vários pós diferentes.
[0024] A Figura 6 é um gráfico mostrando a viscosidade média de materiais escoáveis.
[0025] A Figura 7 é um gráfico do estudo de eficácia hemostática: tempo para hemóstase (TTH) da pasta escoável e Surgicel em pó com aditivos em modelo de punção para biópsia de baço (n=10).
[0026] A Figura 8 é um gráfico do estudo de eficácia hemostáticatempo para hemóstase (TTH) de vários materiais em um modelo de punção para biópsia de baço.
DESCRIÇÃO DETALHADA [0027] Os inventores descobriram um processo para produção de ORC em pó compactada com propriedades específicas a partir de materiais baseados em ORC, ou a partir de materiais baseados em ORC pré-fragmentada, de modo que o pó resultante possa ser usado para várias aplicações tópicas cirúrgicas e de cicatrização de ferimentos, como barreiras anti-adesão, agentes hemostáticos, selantes para teci
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8/28 dos, etc.. Os materiais à base de celulose regenerada oxidada que são usados como um material de partida para produção de ORC em pó compactada da presente invenção são conhecidos e estão disponíveis comercialmente. Os materiais incluem materiais tecidos de trama, de malha ou não tecidos absorvíveis, compreendendo polissacarídeos oxidados, particularmente celulose oxidada e os derivados neutralizados dos mesmos. Por exemplo, a celulose pode ser celulose carboxílico-oxidada ou aldeído-oxidada. Com mais preferência, podem ser usados polissacarídeos regenerados oxidados incluindo, mas não se limitando a, celulose regenerada oxidada. A celulose regenerada oxidada é preferencial devido a seu grau mais alto de uniformidade, em comparação a celulose que não foi regenerada. A celulose regenerada e uma descrição detalhada de como produzir celulose regenerada oxidada são apresentados nas patentes US n° 3.364.200, 5.180.398 e 4.626.253, cujos conteúdos estão aqui incorporados a título de referência como se apresentados em sua totalidade. Os exemplos de materiais que podem ser usados incluem, mas não se limitam a, barreira absorvível contra adesão INTERCEED®, agente hemostático absorvível SURGICEL®, agente hemostático absorvível SURGICEL® NUKNIT®, agente hemostático absorvível SURGICEL® FIBRILLAR, ou agente hemostático absorvível SURGICEL® SNoW™ (cada qual disponível junto à Johnson & Johnson Wound Management Worldwide, uma divisão da Ethicon, Inc., de Somerville, NJ, EUA).
[0028] Devido à alta densidade compactada e à baixa razão de aspecto dos pós da presente invenção, os pós de ORC resultantes podem funcionar como agente hemostático tanto sob a forma de pasta como sob a forma de pó, com propriedades hemostáticas superiores e com boa fluidez e conformabilidade a tecidos. Além disso, os materiais de ORC podem ser fisicamente incorporados a outros agentes e biopolímeros para otimizar a aderência aos tecidos, as propriedades sePetição 870190068901, de 19/07/2019, pág. 19/51
9/28 lantes, e/ou as propriedades anti-adesão.
[0029] Em um aspecto da presente invenção, é apresentado um método para a produção de particulados com baixa razão de aspecto (de 1 a 20, como de 1,5 a 19) os quais são compactados em pós de alta densidade compactada, com a densidade compactada na faixa de cerca de 0,35 a cerca de 1 g/cm3, com mais preferência de 0,4 a 0,9 g/cm3, como de 0,42 a 0,78 g/cm3. O método da invenção é usado para produzir partículas de ORC com essas razões de aspecto específicas diretamente a partir de materiais de ORC, como tecidos ou não tecidos de ORC, conforme caracterizado acima, mediante o uso de processo de trituração em moinho de bolas. Os particulados da presente invenção têm um tamanho geral (dimensão maior) menor que 500 mícrons, como menor que 300, 200, e menor que 100 mícrons.
[0030] As partículas com baixa razão de aspecto (de 1 a 20) precisam compreender a maior parte das partículas constituindo o material em pó, ou seja, mais de 50%, como mais de 80% ou mais de 90% das partículas. Os particulados com tamanho geral (dimensão maior) menor que 500 mícrons, como menor que 300, 200, e menor que 100 mícrons precisam compreender a maior parte das partículas constituindo o material em pó, ou seja, mais de 50%, como mais de 80% ou mais de 90% das partículas.
[0031] Em outro aspecto da presente invenção, o produto resultante do processo de trituração em moinho de bolas, que compreende partículas de ORC com baixa razão de aspecto e alta densidade compactada são mostrados como tendo propriedades hemostáticas ou de coagulação sanguínea superiores.
[0032] A ORC é um material hemostático absorvível conhecido dos versados na técnica. São conhecidos inúmeros métodos para formar diversos tipos de hemostáticos à base de materiais de celulose oxidada sob a forma de pó, tecido, não tecido, malha e outras formas e
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10/28 combinações dos mesmos. Bandagens para ferimentos hemostáticos atualmente utilizadas incluem tecidos de malha ou não tecidos que compreendem celulose regenerada oxidada (ORC), que é celulose oxidada com maior homogeneidade da fibra de celulose. Exemplos dessas bandagens hemostáticas para ferimentos comercialmente disponíveis incluem agente hemostático absorvível SURGICEL®, agente hemostático absorvível SURGICEL® NU-KNIT®, agente hemostático absorvível SURGICEL® FIBRILLAR, ou agente hemostático absorvível SURGICEL® SNoW™, todos disponíveis junto à Johnson & Johnson Wound Management Worldwide, uma divisão da Ethicon, Inc., de Somerville, NJ, EUA, da Johnson & Johnson Company.
[0033] Em modalidades adicionais da presente invenção, as partículas de ORC triturada em moinho de bolas podem ser combinadas com vários aditivos para otimizar adicionalmente as propriedades hemostáticas, as propriedades de cicatrização de ferimentos, e as propriedades de manuseio, com o uso de aditivos conhecidos pelos versados na técnica, inclusive: aditivos hemostáticos, como gelatina, colágeno, celulose, quitosano, polissacarídeos, amido, CMC, sais de cálcio, agentes hemostáticos baseados em substâncias biológicas conforme exemplificado por trombina, fibrinogênio e fibrina, agentes hemostáticos baseados em substâncias biológicas adicionais incluindo, mas não se limitando a, enzimas, proteínas e peptídeos prócoagulantes, sendo que cada um desses agentes pode ser de ocorrência natural, recombinante, ou sintético, e pode ser adicionalmente selecionado do grupo consistindo em fibronectina, heparinase, fator X/Xa, fator VII/VIIa, fator IX/IXa, fator XI/XIa, fator XII/XIIa, fator tecidual, batroxobina, ancrode, ecarina, fator de von Willebrand, albumina, glicoproteínas da superfície da plaqueta, vasopressina e análogos da vasopressina, epinefrina, selectina, veneno pró-coagulante, inibidor de ativador do plasminogênio, agentes ativadores de plaqueta, peptídeos
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11/28 sintéticos com atividade hemostática, derivados dos supracitados e qualquer combinação dos mesmos. Os agentes hemostáticos biológicos preferenciais que podem ser usados em combinação com as partículas de ORC triturada em moinho de bolas são trombina, fibrinogênio e fibrina, agentes anti-infecciosos, como gluconato de clorexidina (CHG), triclosan, prata e agentes anti-bacterianos/anti-microbianos similares que são conhecidos na técnica, e aditivos que aumentam a pegajosidade do agente hemostático, diluentes, soluções salinas e aditivos similares que são conhecidos na técnica.
[0034] Para os propósitos da presente descrição, a razão de aspecto do pó é definida como razão de aspecto média das partículas que compreendem o pó, sendo a razão de aspecto das partículas determinada por uma medição da dimensão mais longa da partícula (comprimento) dividida pela dimensão mais curta da partícula (largura), conforme visível com ampliação adequada sob microscopia eletrônica de varredura (MEV) ou microscópio óptico. A razão de aspecto (AR) mais baixa de 1 corresponde a uma partícula redonda, que tem a dimensão mais longa igual à dimensão mais curta. Uma razão de aspecto de cerca de 20 corresponde a uma partícula fibrosa que tem um comprimento igual a 20 vezes o diâmetro. As razões de aspecto de amostras experimentais foram determinadas por meio de imageamento por microscopia eletrônica de varredura (MEV). As razões de aspecto preferenciais de acordo com a presente invenção são de 1 a 20, mais especificamente de cerca de 1,5 a cerca de 17,5.
[0035] A fluidez das partículas hemostáticas é um parâmetro que influencia a aplicação dos pós durante os procedimentos cirúrgicos. A alta fluidez é preferencial em um ambiente cirúrgico, por uma questão de facilidade de aplicação. A densidade aparente é a razão entre a massa de uma amostra de pó não compactada e seu volume, incluindo a contribuição do volume vazio interparticular. A densidade com
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12/28 pactada é uma medida de densidade aparente aumentada do pó, que é obtida mediante o batimento mecânico de um recipiente do pó. A densidade compactada parece estar correlacionada à fluidez. Uma alta densidade compactada é preferencial para facilidade de aplicação e misturação. A densidade compactada preferencial é de cerca de 0,35 até cerca de 1 g/cm3, com mais preferência de 0,4 a 0,9 g/cm3, como de 0,42 a 0,78 g/cm3. Para propósitos do presente pedido e exceto onde indicado em contrário, a densidade compactada é medida mediante o uso de um método USP 616 modificado em que um (1) grama de pó é introduzido em um cilindro seco graduado de 10 mL, e manualmente batido com 100 batidas durante aproximadamente 2 minutos.
[0036] A força de ejeção para pós hemostáticos também é um importante parâmetro relacionado à aplicação de pós ou pastas durante procedimentos cirúrgicos. Os esforços necessários para expelir um líquido de uma seringa, e para puxar líquido para dentro da seringa, são conhecidos como força de ejeção e força de aspiração, respectivamente. A medida da força de ejeção, porém, tem importância ainda mais crítica para dispositivos de misturação com dupla seringa.
[0037] Os dispositivos de misturação com dupla seringa produzem uma mistura em pasta substancialmente homogênea combinando veículos líquidos e sólidos inicialmente separados e, então, passando os conteúdos mesclados para trás e para diante entre duas seringas conectadas por meio de saídas interconectadas. Portanto, uma baixa força de ejeção para dispensação da pasta a partir de uma seringa é preferencial por uma questão de facilidade de misturação e, por fim, para aplicação da pasta resultante. A força de ejeção desejada é menor que 6,72 N (1,51 lbf) com a razão de aspecto similar àquela vista na Tabela 3, quando o 1o ou 2o 0,1 mL de pasta é ejetado mediante o uso de seringas Luer Lock estéreis [macho] de 1 mL Beckton Dickinson.
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13/28 [0038] Descobriu-se, surpreendentemente, que combinação ótima de propriedades pode ser obtida mediante a trituração de ORC em moinho de bolas, mas não pode ser obtida somente por fragmentação. Um dos métodos preferenciais para trituração em moinho de bolas é descrito conforme exposto a seguir. 50 g de tecido SURGICEL précortado (10,2 cm x 10,2 cm (4 x 4)) foram triturados em moinho de bolas com 12 zircônias de alta densidade (dióxido de zircônio, ZrO2, 20 mm de diâmetro, Glen Mills Inc., Clifton, NJ, EUA), colocando-se as esferas e as amostras em um recipiente de trituração de 500 mL. O recipiente pode ser preso aos suportes de fixação e, então, contrabalançado no moinho de bolas planetário PM100, Retsch, Inc., de Newtown, PA, EUA. A trituração foi, então, realizada bidirecionalmente a 300 rpm durante 30 minutos e, então, interrompida durante 1 hora para resfriamento à temperatura ambiente. O processo foi repetido conforme necessário.
[0039] As amostras de ORC podem ser trituradas em moinho de bolas com 5 a 30 ou mais esferas de ZrO2 de alta densidade, como 12 esferas de ZrO2 (20 mm de diâmetro, Glen Mills Inc., Clifton, NJ, EUA), colocando-se as esferas e as amostras em um recipiente para trituração (250 mL, 500 mL ou maior). O recipiente pode ser preso aos suportes de fixação e, então, contrabalançado no moinho (como um moinho de bolas planetário PM100, Retsch, Inc., de Newtown, PA, EUA). A trituração pode ser, então, realizada a uma velocidade de 150 a 500 rpm, por exemplo a 300 rpm durante 5 a 60 minutos, como durante 10 a 30 minutos.
[0040] Outros métodos podem ser usados, além de trituração em moinho de bolas, para gerar pós de ORC compactados de alta densidade e baixa razão de aspecto. A compactação por rolagem se refere à compactação contínua de pós por moinhos de cilindro. O pó é geralmente transportado por uma rosca de alimentação até os cilindros, e
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14/28 densificado pela pressão e pela força de cisalhamento. A compactação por cilindro é um processo de aglomeração de pó usado em uma variedade de indústrias, inclusive as indústrias farmacêutica, mineral e química. A compactação por cilindro de misturas de pós com fluidez insatisfatória requer a alimentação por rosca do pó entre dois cilindros em contragiro. Estes então puxam o pó para dentro da zona de compactação e aplicam uma alta pressão, formando uma tira de pó compactado. Os pós compactados nessas tiras ou fitas por pressão entre dois cilindros em contragiro são, então, adicionalmente triturados em grânulos com baixa razão de aspecto. Na presente invenção, material de ORC tecido ou não tecido, ou material de ORC fragmentado ou triturado em moinho de bolas pode ser adicionalmente compactado por cilindro para se obter as partículas de ORC desejadas, com baixas razões de aspecto e alta densidade.
[0041] Um moinho de martelos é um outro método que pode ser usado para produzir uma partícula de ORC com razão de aspecto suficientemente baixa e densidade compactada suficientemente alta. Um moinho de martelos funciona por ação de impacto e pulveriza a maioria dos materiais secos de fluxo livre. O material é fornecido ao moinho de martelos a partir do topo e, então, cai para dentro da câmara de trituração. O material é colocado em contato com uma série de martelos de aço endurecido, girando em alta velocidade. O material é triturado pelo contato repetido com esses martelos, pelo contato com as paredes da câmara de trituração, e pelo contato entre uma partícula e outra. O material permanece na câmara de trituração do moinho de martelos até que as partículas se tornem suficientemente pequenas para escapar passando através da tela perfurada que cobre a metade inferior da câmara de trituração.
[0042] Um moinho de martelos é, essencialmente, um tambor de aço contendo uma haste ou eixo em rotação vertical ou horizontal, em
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15/28 que estão montados martelos. Os martelos são livres para oscilar nas extremidades da cruzeta, ou fixos ao rotor central. O rotor é girado a uma alta velocidade dentro do tambor, enquanto o material é fornecido a uma tremonha de alimentação. O material é impactado pelas barras de martelo sendo, assim, fragmentado e expelido através de telas no tambor, com um tamanho selecionado. O moinho de martelos pode ser usado como um esmagador primário, secundário ou terciário, isto é, a ORC pode ser triturada em moinho de martelos a partir de uma fonte de ORC em material tecido ou não tecido, ou a partir de um material de ORC fragmentado ou triturado em moinho de bolas. A principal diferença entre corte (fragmentação) e trituração em moinho de bolas e outros processos de compactação/trituração consiste no impacto mecânico de esmagamento sem lâminas afiadas que é usado na trituração em moinho de bolas e em outros processos de compactação. Devido à ausência de lâminas afiadas, as partículas adquirem propriedades diferentes em termos de formato da partícula, superfície e densidade compactada, entre outras, as quais são distintas daquelas de partículas fragmentadas (isto é, trituradas com o uso de lâminas).
[0043] A presente invenção foi descrita de modo geral acima. Os seguintes exemplos não limitadores oferecem detalhes adicionais.
Exemplo 1. Preparação de pós compactados compreendendo ORC pós triturados em moinho de bolas (BMP, de Ball-Milled Powders). [0044] Vários pedaços pré-cortados e não estéreis com 10,2 cm x 10,2 cm (4 x 4) de tecido SURGICEL® (ETHICON, Inc., lote n° 7A86S4), foram secos a vácuo durante 24 horas, antes da trituração. O peso total das amostras era de 6 gramas. As amostras foram, então, misturadas com 12 esferas de ZrO2 de alta densidade (20 mm de diâmetro, Glen Mills Inc., Clifton, NJ, EUA) e lacradas em um recipiente de trituração de 250 mL. O recipiente foi preso aos suportes de fixação e, então, contrabalançado no moinho (moinho de bolas planetário
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PM100, Retsch, Inc., de Newtown, PA, EUA). A trituração foi realizada a 300 rpm durante 10 minutos. O pó triturado foi, então, seco em um forno a vácuo (forno a vácuo Fisher Scientific modelo 280A Isotemp) com uma bomba de vácuo (bomba LabCare America PV-35) a 65 °C durante 2,5 h. O pó triturado foi, finalmente, armazenado em em uma caixa de nitrogênio.
[0045] 50 gramas de tecido não estéril SURGICEL® (Ethicon, Inc., lote n° 7A86S4), que foram mantidos em uma caixa de nitrogênio, foram pré-cortados em pedaços com tamanho de 10,2 cm x 10,2 cm (4x4) e submetidos a secagem a vácuo durante 24 horas antes do processo de trituração. As amostras foram misturadas com 12 esferas de ZrO2 de alta densidade (20 mm de diâmetro, Glen Mills Inc., Clifton, NJ, EUA) e, então, lacradas em um recipiente de trituração (capacidade: 500 mL). O recipiente (massa total = ~7,4 kg) foi preso aos suportes de fixação e, então, contrabalançado no moinho (moinho de bolas planetário PM100, Retsch, Inc., Newtown, PA, EUA, SN: 128081207H). A trituração foi realizada a 300 rpm durante 30 minutos com a mesma rotação. A ORC em pó triturada foi removida do recipiente de trituração e seca em um forno a vácuo (forno a vácuo Fisher Scientific modelo 280A Isotemp) e uma bomba de vácuo (bomba LabCare America PV-35) a 65 °C durante 2,5 horas.
[0046] Além disso, o agente hemostático absorvível baseado em ORC SURGICEL® NU-KNIT® foi usado para preparar os pós da presente invenção, com o uso dos mesmos métodos conforme descrito acima.
[0047] A análise de microscópio óptico e imagens obtidas por microscopia eletrônica de varredura (SEM) mostra que com um tempo mais longo de trituração em moinho de bolas as partículas de BMP resultantes transicionam de estruturas alongadas com alta razão de aspecto (>10) para agregados cada vez mais arredondados, com raPetição 870190068901, de 19/07/2019, pág. 27/51
17/28 zões de aspecto mais próximas de 1.
[0048] Agora com referência à Tabela 1, os dados de temperatura coletados durante o processo de trituração em moinho de bolas são mostrados com leituras tomadas durante todo o processo de trituração em moinho de bolas. Os dados indicam que houve somente um aumento limitado de temperatura, com a temperatura máxima de 38 °C registrada após 30 minutos de trituração em moinho de bolas, o que foi suficiente para a obtenção de BMP com baixas razões de aspecto.
Tabela 1 Temperatura versus tempo
Tempo de trituração em moinho de bolas 0 minuto 3 minutos 6 minutos 10 minutos 20 minutos 30 minutos
Temperatura* 22,2°C 22,3°C 22,3°C 23,0°C 30,5°C 38,0°C
* A temperatura foi obtida quando o detector IV de temperatura foi colocado no topo do recipiente de trituração aberto, com amostras e esferas de ZrO2.
ORC em pó compactada por cilindro [0049] Os pós de ORC fragmentada foram obtidos mediante a fragmentação de tecido de ORC por meio de um equipamento Fitz Mill equipado com uma peneira de malha 1726-150. A densidade aparente em bruto e a densidade compactada eram de 0,2 g/mL e 0,26 g/mL, respectivamente, medidas por meio de USP 616 convencional. Os pós de ORC fragmentada foram alimentados a um compactador de cilindros (WP 120x 40V, n° 900-0071, Alexanderwerk, Inc, PA, EUA). Tremonha de alto fluxo de 5 litros, com rosca de banda helicoidal, montada horizontalmente acima da entrada da rosca de alimentação. Rosca de alimentação de alto rendimento com relevos para pinos de atrito. A hélice única na entrada da tremonha e a dupla hélice na área de vácuo estavam voltadas em direção à parte dianteira da rosca de alimentação. Um tubo de filtro de desaeração a vácuo (<1 um) foi instalado em torno da rosca de alimentação, para remover o ar arrastado antes dos
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18/28 cilindros. A amostra fluiu bem o suficiente para se obter um floco de 2,2 a 2,7 mm. Uma pressão mais alta foi necessária para forçar as fibras a se romperem em torno de 18 MPa, 16,2 Kn cm de largura do cilindro. A pressão estava em torno de 6 Kg/hora para o procedimento de transporte pela rosca de alimentação, de modo a mover suavemente a amostra. O ângulo padrão do rotor iniciou com uma peneira de 1,25 mm para ruptura de elementos grossos e uma peneira de 0,63 mm para a granulação fina. Peneiras redondas (1,25 mm, redondo) foram usadas para iniciar e, então, peneiras quadradas de 0,80 mm foram usadas para se obter um cisalhamento mais agressivo. Após a compactação, as amostras foram peneiradas por meio de um conjunto de peneiras com malhas de 80, 100, 120, 140, 170, 230 e 270, em um peneirador sônico ATM modulado por amplitude durante 5 minutos. As distribuições de partícula eram 31,1% (malha >180), 0,7% (malha >150), 0% (malha >125), 0,1% (malha 106), 3,6% (malha 90), 20,2% (malha 63), 5% (malha 53) e 37,6% no recipiente de apoio. Exceto pela amostra (malha >180), o restante das amostras peneiradas estavam em formatos de fibra. A razão de aspecto e a densidade compactada da amostra (malha >180) eram de aproximadamente 1,5 e 0,44 g/mL, respectivamente.
[0050] Para propósitos de comparação, a ORC em pó fragmentada/picada foi preparada a partir do mesmo tecido de ORC inicial, conforme exposto a seguir. Uma quantidade de tecido de ORC foi colocada em um fragmentador (FitzMill, Fitz Patrick Company, IL, EUA), e processada a uma velocidade de 6.000 rpm. A ORC em pó fragmentada foi obtida com uma peneira FitzMill de malha 1726-080. Peneiragem adicional e/ou variação do tempo de fragmentação resultou na produção de pós de ORC fragmentados/picados com diferentes razões de aspecto para propósitos de comparação.
Exemplo 2. Caracterização física de pós de orc compactados ou pós
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19/28 triturados em moinho de bolas (BMP).
[0051] Para caracterização adicional, as BMP foram agitadas e misturadas em um misturador sônico durante 3 minutos, em 99% de isopropanol. Após a secagem, tanto as BMP como a ORC em pó fragmentada (exemplo comparativo) foram caracterizadas por meio de microscópio eletrônico de varredura (MEV) e dispersão dinâmica de luz (DDL). A análise por DDL indicou que a faixa de tamanhos de partícula para BMP era de cerca de 1,75 micrômetro a 116 micrômetros, com um comprimento mediano de 36 micrômetros. As fotos por MEV dinâmico foram importadas para um programa de desenho (disponível junto à Horiba Instruments, Inc) e 103 partículas foram medidas quanto a comprimento e largura. A maioria das partículas exibia uma razão de aspecto (C/L) entre 1,0 e 2,5. A comparação entre as Figuras 1 e 2 mostra que as medições por diferentes técnicas indicam, geralmente, as mesmas tendências, e as medições por MEV estão de acordo com os dados de DDL.
[0052] Uma análise MEV de ORC em pó fragmentada/picada é mostrada para propósitos de comparação. Esse pó é similar ao pó descrito na publicação do pedido de patente US 2006/0233869, de Looney et al., que está aqui incorporada, a título de referência, para todos os propósitos em sua totalidade, o qual tinha razão de aspecto média entre comprimento (C) e largura (L) de cerca de 30 (L: 15 um, C: 35 a 860 pm). A razão de aspecto média do Surgicel em pó triturado em moinho de bolas é de cerca de 20 vezes menor que a fibra de Surgicel picada (obtida com peneira FitzMill de malha 1726-080). A densidade compactada da BMP (0,78 g/mL) é cerca de 3 vezes maior que a densidade compactada do Surgicel picado (0,26 g/mL).
Exemplo comparativo [0053] A ORC em pó fragmentada foi produzida tendo substancialmente as mesmas razões de aspecto dos pós triturados em moinho
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20/28 de bolas da invenção. Os pós de ORC fragmentada foram obtidos mediante a fragmentação de tecido de ORC por meio de um equipamento Fitz Mill a 6.000 rpm e equipado com uma peneira de malha, seguida de peneiragem através de um conjunto de peneira de malha 45, 80, 120 e 400, com um agitador de peneira (W.S. Tyler, OH, EUA, modelo: RX-29, SN: 10-1046). As caracterizações de razão de aspecto foram realizadas com o uso de técnica de medição óptica, conforme descrito acima.
Exemplo 3. Efeitos da razão de aspecto das partículas sobre a densidade compactada e a fluidez: BMP versus pós fragmentados/picados [0054] A fluidez das partículas foi medida com o uso de um método USP 1174 modificado, de fluxo de pó. Uma balança de quatro dígitos (Mettler Toledo Excellent XS204, ETHICON BA-046) foi usada para medir o peso do pó, conforme este passava através de um tubo de vidro (DE: 0,8 cm, DI: 0,6 cm, comprimento: 31 cm). A vazão de pó foi determinada pelo tempo de percurso e pela distância total percorrida (40 cm).
[0055] Agora com referência à Tabela 2, é apresentada uma comparação entre densidade compactada e fluidez dos pós de ORC fragmentada e BMP. A análise dos dados indica que, com razões de aspecto substancialmente iguais ou similares, a BMP exibe uma densidade compactada mais alta e uma fluidez muito melhor em relação a pós fragmentados. As altas fluidez e densidade compactada da BMP nas razões de aspecto mais baixas não podem ser obtidas com pós fragmentados com quaisquer razões de aspecto.
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Tabela 2 Comparação entre densidade compactada e fluidez dos pós de ORC
ORC em pó triturada em moinho de bolas ORC em pó fragmentada
Razão de aspecto Densidade compactada (g/cm3) Fluidez (cm/segun do) Razão de aspecto Densidade compactada (g/cm3) Fluidez
1,5 0,78 200 1,9 0,65 59,2
4,8 0,67 70,6 3,2 0,58 44,2
8,7 0,53 17,4 9,9 0,41 7,55
17,5 0,46 7,6 17,7 0,3 3,24
20,9 0,42 5,9 23,7 0,24 3,12
36 0,18 1,6 37,4 0,12 1,37
Exemplo 4. Efeitos da razão de aspecto das partículas sobre a coagulação sanguínea: BMP versus pós fragmentados/picados [0056] As BMP da invenção e os pós de ORC fragmentada preparados como um exemplo comparativo, cada qual tendo diferentes razões de aspecto, foram preparados conforme descrito acima, com tempos de trituração ou fragmentação mais longos resultando em razões de aspecto menores. A razão de aspecto média para cada amostra foi determinada por MEV.
[0057] Os efeitos de coagulação sanguínea desses pós foram, então, experimentalmente testados in vitro, conforme exposto a seguir. Sangue porcino fresco, obtido de uma fêmea suína com 4 meses de idade (45 Kg), foi coletado em vários frascos BD Vacutainer de 4,5 mL, com uma solução tamponada a 3,2% de citrato de sódio. O sangue foi, então, diluído com solução salina (0,9% NaCl USP, lote n° 082420, Baxter Healthcare) a uma razão de 1/1 (v/v). Um analisador de coagulação ST4 foi usado para determinar o tempo de coagulação sanguínea in vitro. Cada cubeta continha 200 uL de sangue diluído, seguido pela pedido de 2 mg de cada artigo para teste. Cada amostra foi testada em triplicata.
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22/28 [0058] Agora com referência às Figuras 3 e 4, os resultados da realização de testes são mostrados como tempo de coagulação versus razão de aspecto para pós de ORC fragmentada e BMP. A Figura 4 mostra os mesmos dados que a Figura 3, mas para um intervalo mais estreito de razões de aspecto. A análise dos dados apresentados indica que a baixas razões de aspecto, particularmente a razões de aspecto de cerca de 1 a cerca de 18, a BMP exibe uma coagulação sanguínea muito melhor em relação a pós de ORC fragmentada, com tempos até 3 vezes mais rápidos para coagulação, em algumas razões de aspecto.
Exemplo 5. Efeitos da razão de aspecto das partículas sobre a força de ejeção da pasta de ORC: BMP versus pós fragmentados/picados [0059] Os materiais e métodos usados eram conforme exposto a seguir. 0,095 gramas de ORC em pó com diferentes razões de aspecto (AR) foram pré-carregadas em uma seringa luer lock macho de 1 mL Beckton Dickinson. A amostra foi conectada com um adaptador e pré-misturada com uma outra seringa luer lock macho Beckton Dickinson pré-carregada com 0,2 mL de solução salina [0,9 NaCl (aq)] com passagens para trás e para diante por 20 vezes, seguida de repouso durante 30 segundos para permitir a hidratação completa. A força de ejeção da pasta foi determinada pelo equipamento Instron (modelo: 5544) e uma célula de carga (LC-105). A força de ejeção foi registrada para o primeiro 0,1 mL de solução ejetada e, então, para o segundo 0,1 mL de solução ejetada, e os resultados são mostrados na Tabela
3. Em razões de aspecto mais baixas, de cerca de 1 a cerca de 5, os pós de ORC fragmentada não eram miscíveis com solução salina e não puderam ser ejetados da seringa dentro dos limites de carga do dispositivo. Os pós de BMP, ao contrário, eram miscíveis e foram dispensados da seringa com uma força menor que 6,72 N (1,51 lbf) na razão de aspecto similar.
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Tabela 3 Forças de ejeção para várias razões de aspecto dos pós
Método para fabricação do pó Razões de aspecto Força de ejeção* (N (lbf)) 1° 0,1 mL Força de ejeção* (N (lbf)) 2° 0,1 mL Razões de aspecto Força de ejeção* (N (lbf)) 1° 0,1 mL Força de ejeção* (N (lbf)) 2° 0,1 mL
BMP 4,8 0,37 1,51 1,5 0,43 0,30
ORC fragmentado 3,2 1,47 9,73** 1,9 3,66 9,18**
* Carga máxima (N (lbf)), ** A medição foi interrompida devido ao fato de a força chegar muito perto do limite máximo da célula de carga. Força de ejeção média do 1o 0,1 mL solução salina: 1,02 N (0,23 lbf).
Exemplo 6. Estudo de hemóstase in vivo: BMP versus controles [0060] O tempo para hemóstase (TTH) foi avaliado no modelo suíno de punção para biópsia de baço para os controles, inclusive Surgicel Original, Fibrillar, matriz hemostática SURGIFLO® misturada com solução salina (SURGIFLO/solução salina) e matriz hemostática SURGIFLO® misturada com trombina (SURGIFLO/trombina), e para os materiais da invenção que incluíam BMP, bem como BMP Plus (a BMP consiste em um pó produzido a partir de tecido SURGICEL® mediante trituração em moinho de bolas, conforme descrito acima. A BMP Plus consiste em um pó produzido a partir de tecido SURGICEL® misturado com carboximetilcelulose (CMC) e citrato de cálcio mediante trituração em moinho de bolas, conforme descrito acima. A matriz hemostática SURGIFLO® está disponível comercialmente junto à Johnson & Johnson Wound Management Worldwide, uma divisão da Ethicon, Inc., de Somerville, NJ, EUA, da Johnson & Johnson Company.
[0061] Incisões para punção de biópsia (6 mm de comprimento e 3 mm de profundidade) foram feitas em um baço suíno. Agora com referência à Tabela 4, sete artigos para teste, inclusive gaze como controle negativo, foram aplicados às feridas, separadamente, com o número de cada teste repetido dez vezes (N=10). Um tamponamento foi apli
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24/28 cado durante 30 segundos, seguido de uma observação de 30 segundos. Quando a hemóstase não foi obtida, um tamponamento adicional foi aplicado para interromper o sangramento. Pedaços de gaze cirúrgica foram usados como controles negativos.
Tabela 4. Artigos para teste destinados a estudo de eficácia hemostática
Artigo para teste Tamanho/dimensão/descrição N
BMP 0,15 g de tecido Surgicel em pó triturado em moinho de bolas 10
BMP Plus 0,15 g, SURGICEL triturado em moinho de bolas/CMC/citrato de cálcio à razão, em peso, de 100/10/1 10
Fibrillar - controle positivo 0,15 g 10
SURGICEL Original - controle positivo 0,15 g, quatro pedaços de 2,5 x 2,5 cm, empilhados e aplicados simultaneamente 10
SURGIFLO/2 mL de solução salina - controle positivo 1 mL de mistura 10
SURGIFLO/2 mL de trombina - controle positivo 1 mL de mistura, SURGIFLO misturado com 2 mL de trombina humana 10
Gaze - controle negativo Uma compressa não estéril de 10,2 cm x 10,2 cm (4x4), 8 camadas, dobrada sobre si mesma 3 vezes antes de ser aplicada ao local da ferida 10
[0062] Os resultados d o estudo hemostático são apresentados na
Figura 5. Os TTHs da BMP e da BMP Plus foram mais rápidos que aqueles para Surgicel Original e Fibrillar (controles positivos). Além disso, a BMP Plus mostrou um TTH mais rápido que aquele para BMP, em um modelo de punção para biópsia. O TTH da BMP Plus foi tão bom quanto aquele para Surgiflo/trombina (TTH médio: dentro de 2
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25/28 minutos). A análise dos dados apresentados indica boas propriedades hemostáticas da BMP e da BMP Plus da presente invenção.
Exemplo 7. Caracterização da viscosidade [0063] A BMP foi preparada conforme descrito acima (Exemplo 5) e usada para fazer uma pasta. A cada seringa de 6 mL, adicionou-se 1 grama de BMP. O êmbolo foi pré-posicionado a 2,2 mL. A seringa foi, então, misturada com 2 mL de solução salina estéril mediante a conexão a uma outra seringa, e a transferência da mistura de BMP/solução salina para trás e para diante entre as seringas, com 10 transferências para atingir a consistência de de produto pronto para uso. Transferências adicionais foram aplicadas, se necessário. Foram avaliadas as concentrações de 1 grama/1,6 mL, 1 grama/1,8 mL, 1 grama/2 mL e 1 grama/2,2 mL, porém as primeiras duas concentrações de amostras foram muito difíceis de misturar, e foram encontrados blocos de gel nas seringas. A concentração de 1 grama por 2,2 mL estava demasiadamente diluída em comparação à de 1 grama/2 mL. Os dados apresentados correspondem a 1 grama/2 mL. A matriz hemostática SURGIFLO® comercialmente disponível (controle) foi misturada com 2 mL de solução salina estéril.
[0064] A viscosidade foi medida por toda a seringa: início (0 a 1 mL). A viscosidade foi medida com um reômetro rotacional de deformação controlada (ARES, TA Instrument Inc.) equipado com um controlador de temperatura do tipo Peltier. Cada amostra misturada foi disposta entre uma placa paralela de 25 mm e a superfície da placa de Peltier. O vão entre as duas placas foi ajustado para 1,25 mm para todas as medições. O teste varredura de tempo dinâmica com deformação = 1%, frequência=1 rad/s e temperatura = 25°C foi usado para todas as medições. O primeiro ponto de dados medido foi registrado com a viscosidade da amostra. Foram realizadas medições em triplicata e os resultados estão registrados na Figura 6. A viscosidade da pas
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26/28 ta escoável baseada em BMP é mais de seis vezes mais alta que a viscosidade do Surgiflo. A viscosidade mais alta pode ser útil no tratamento de certos tipos de sangramento.
Exemplo 8. Estudo de hemóstase in vivo: pasta de ORC versus controles [0065] O tempo para hemóstase (TTH) foi avaliado no modelo suíno de punção para biópsia de baço, apresentado a seguir. Incisões para punção de biópsia (6 mm de comprimento e 3 mm de profundidade) foram feitas em um baço suíno. Um tamponamento foi aplicado durante 30 segundos, seguido de uma observação de 30 segundos. Agora com referência às concentrações, os artigos para teste foram preparados conforme exposto a seguir. Nove artigos para teste foram aplicados às feridas, separadamente, com o número de cada teste sendo repetido dez vezes (N=10). Quando a hemóstase não foi obtida, um tamponamento adicional foi aplicado para interromper o sangramento. Pedaços de gaze cirúrgica foram usados como controles negativos. Os resultados são apresentados na Figura 7. A quantidade aplicada de cada artigo para teste sob a forma de pó e sob a forma de pasta é de 0,2 g e 1 mL, separadamente. A Tabela 5 relaciona todos os artigos para teste.
Tabela 5 Artigos para teste destinados a estudo de eficácia hemostática
Artigo para teste Descrição da amostra N
BMP/solução salina 1 g de BMP misturado com 2 mL de solução salina 10
BMP/CMC/Ca2+/solução salina 1 g de BMP/CMC/citrato de cálcio (87:8,7:4,3%, peso/peso) misturado com 2 mL de solução salina 10
BMP/CMC/solução salina 1 g de BMP/CMC (87:8,7%, peso/peso) misturado com 2 mL de solução salina 10
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Artigo para teste Descrição da amostra N
Ca2+/solução salina citrato de cálcio (4,3%, peso/peso) em 2 mL de solução salina 10
BMP/Ca2+/solução salina 1 g de BMP/citrato de cálcio (87:4,3%, peso/peso) misturado com 2 mL de solução salina 10
BMP BMP por si só 10
BMP/CMC BMP misturado com CMC (87:8,7%, peso/peso) 10
BMP/Ca2+ BMP misturado com citrato de cálcio (87:4,3%, peso/peso) 10
BMP/CMC/Ca2+ BMP, misturado com CMC e citrato de cálcio (87:8,7:4,3%, peso/peso) 10
Gaze - controle negativo Uma compressa não estéril de 10,2 cm x 10,2 cm (4x4), 8 camadas, dobrada sobre si mesma 3 vezes antes de ser aplicada ao local da ferida 10
[0066] O BMP foi preparado conforme descrito no Exemplo 5.
[0067] Os dados para eficiência hemostática são mostrados na Figura 7, e indicam que os pós e a pasta baseados em BMP (mistura de BMP com solução salina normal) têm boas propriedades hemostáticas. BMP/Ca2+/solução salina e BMP/CMC/Ca2+ tinham excelente eficácia hemostática. O TTH de 10 minutos para Ca2+ corresponde a um teste que deixou de obter a hemóstase e foi atribuído TTH =10.
Exemplo 9. Estudo de hemóstase in vivo: BMP em pó versus outros pós [0068] A eficácia hemostática da BMP com diferentes razões de aspecto versus pó de celulose oxidada (pó de GelitaCel triturado em moinho de bolas) e de pó baseado em amido (Arista) são comparadas na Figura 8. O método para fabricação desses pós é descrito abaixo. 6 gramas de tecido SURGICEL® (Ethicon, Inc.) foram pré-cortados em
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28/28 pedaços com tamanho de 10,2 cm x 10,2 cm (4x4) e submetidos a secagem a vácuo durante 24 horas antes do processo de trituração. As amostras foram misturadas com 12 esferas de ZrO2 de alta densidade (20 mm de diâmetro, Glen Mills Inc., Clifton, NJ, EUA) e, então, lacradas em um recipiente de trituração (capacidade: 250 mL). O recipiente (massa total = ~4,6 kg) foi preso aos suportes de fixação e, então, contrabalançado no moinho (moinho de bolas planetário PM100, Retsch, Inc., Newtown, PA, EUA, SN: 128081207H). A trituração foi realizada a 300 rpm durante 3,5~10 minutos com a mesma rotação. A ORC em pó triturada foi removida do recipiente de trituração e seca em um forno a vácuo (forno a vácuo Fisher Scientific modelo 280A Isotemp, SN: 1507060671168) e uma bomba de vácuo (bomba LabCare America PV-35, SN: 301090011) a 65 °C durante 2,5 horas. A BMP resultante foi mantida em uma caixa de nitrogênio. As razões de aspecto das amostras foram determinadas por MEV. Mediante o uso dos mesmos parâmetros de trituração, o pó triturado de GelitaCel com razão de aspecto de 1,92 precisou de um processo de trituração de 2 horas. A análise dos dados apresentados na Figura 8 indica que a BMP exibiu melhor eficiência hemostática em relação aos pós comparativos nas mesmas razões de aspecto dos pós. O ponto de dados para o pó de SURGICEL® AR 20 na plotagem da Figura 8 corresponde à ORC em pó fragmentada (exemplo comparativo).

Claims (14)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Material hemostático, caracterizado pelo fato de que compreende uma ORC em pó compactada compreendendo partículas com razão de aspecto média de 1 a 18, em que a dita ORC em pó compactada consiste em ORC em pó processada por moinho de bolas ou processada por moinho de martelos.
  2. 2. Material hemostático, caracterizado pelo fato de que compreende uma ORC em pó compactada compreendendo partículas com razão de aspecto média de 1 a 18, com tamanho de partícula maior que 180 mícron e densidade compactada de pelo menos 0,44 g/mL.
  3. 3. Material hemostático, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o dito material compreende, adicionalmente, um aditivo, sendo que o dito aditivo é CMC ou outros polissacarídeos, sal de cálcio, agente anti-infectivo, agente promotor de hemóstase, gelatina, colágeno ou combinações dos mesmos.
  4. 4. Pasta hemostática, caracterizada pelo fato de que compreende o material hemostático como definido na reivindicação 1 ou 2, e uma solução salina.
  5. 5. Pasta hemostática, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que tem uma viscosidade maior que 10.000 Pa-s.
  6. 6. Material hemostático, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o dito pó tem uma densidade compactada de pelo menos 0,45 g/cm3.
  7. 7. Material hemostático, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o dito pó tem uma fluidez de pelo menos 7,5 cm/s.
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  8. 8. Material hemostático, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o dito pó tem um tamanho médio de partícula de 1,75 mícrons a 116 mícrons, com um tamanho mediano de 36 mícrons.
  9. 9. Material hemostático, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o dito pó compreende partículas com uma razão de aspecto média de 1 a 5, uma densidade compactada de pelo menos 0,67 g/cm3 e uma fluidez de pelo menos 70.
  10. 10. Método para produção do material hemostático como definido na reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de:
    introduzir um material baseado em ORC em um dispositivo de compactação, e compactar o material baseado em ORC para formar um pó, até que o dito pó obtenha uma razão de aspecto de 1 a 18.
  11. 11. Método, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o dito material de ORC consiste em tecido de ORC, não tecido de ORC, ou material de ORC fragmentado.
  12. 12. Método, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que a dita compactação é realizada por meio de trituração em moinho de bolas.
  13. 13. Método, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente a etapa de misturar o material de ORC com um aditivo, sendo que o dito aditivo é CMC, sal de cálcio, agente anti-infectivo, agente promotor de hemóstase, gelatina, colágeno, solução salina ou combinações dos mesmos.
  14. 14. Material hemostático, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, para uso em um método de tratamento de uma ferida, caracterizado pelo fato de compreender as etapas de aplicar o material hemostático sobre e/ou dentro da ferida de um paciente.
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