CN104321085B - 氧化再生纤维素止血粉末及制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含压实的氧化再生纤维素（ORC）粉末的止血材料，所述压实的ORC粉末包含具有约1至约18的平均长宽比的颗粒，其中所述压实的ORC粉末优选地已在压实装置中处理，诸如球磨的ORC粉末。本发明还涉及制备所述止血材料的方法以及通过将所述止血粉末施加到患者的伤口上和/或其中来治疗所述伤口的方法。

Description

氧化再生纤维素止血粉末及制备方法
技术领域
本发明涉及具有改善功效的吸收性止血粉末，具体地，由氧化再生纤维素制成的压实粉末，并且涉及用于制造此类粉末的方法。
背景技术
在广泛多样的情况下，动物包括人可遭受由于伤口或外科手术期间的出血。在一些情况下，出血是相对少量的，并且除施加简单急救之外的正常血液凝结功能是所需要的全部。在其它情况下，可发生大量出血。这些情况通常需要专门的设备和材料以及受过训练的施用适当援助的人员。
在解决上述问题的努力中，已开发了用于控制过量出血的材料。局部吸收性止血剂(TAH)广泛用于外科应用中。TAH涵盖基于氧化纤维素(OC)、氧化再生纤维素(ORC)、明胶、胶原、甲壳质、脱乙酰壳多糖等的产品。为了改善止血性能，可将基于上述材料的支架与生物来源的凝结因子(例如凝血酶和纤维蛋白原)结合。
在外科手术中，控制出血对于使失血最小化、减少术后并发症、和缩短手术室中的外科手术的持续时间是至关重要和关键的。由于其可生物降解性及其杀菌和止血性质，氧化纤维素以及氧化再生纤维素已长期在多种外科手术(包括神经外科手术、腹部外科手术、心血管外科手术、胸部外科手术、头颈外科手术、骨盆外科手术以及皮肤和皮下组织手术)中用作局部用伤口止血敷料。基于氧化纤维素材料形成各种类型的止血剂的多种方法是已知的，而不论所述止血剂是以粉末、织造、非织造、针织还是其它形式制得的。目前使用的伤口止血敷料包括包含氧化再生纤维素的针织或非织造织物，所述氧化再生纤维素为与纤维素纤维同质性增加的氧化纤维素。可商购获得的这种伤口止血敷料的例子包括吸收性止血剂、吸收性止血剂、FIBRILLAR吸收性止血剂以及SNoWTM吸收性止血剂，它们均可从Johnson&Johnson Company的Ethicon，Inc.(Somerville，N.J.)的分部Johnson&Johnson WoundManagement Worldwide处商购获得。包含氧化纤维素的市售吸收性止血剂的其它例子包括得自Gelita Medical BV(Amsterdam，The Netherlands)的吸收性纤维素外科敷料。上述可商购获得的氧化纤维素止血剂为具有止血用多孔结构的针织或非织造织物。
授予Ashton和Moser的美国专利号3,364,200描述了一种一体式氧化纤维素短纤维的脱脂棉形式的吸收性外科止血剂。
授予Huey的公布的美国专利申请公开2008/0027365描述了一种利用氧化纤维素促进止血的设备，所述氧化纤维素采用可压缩可成形本体的形式，其被成型为用于设置在出血部位的片材，所述设备还具有大小可容纳肢体的管状外壳形式的套管。
授予Looney等人的公布的美国专利申请公开2004/0005350公开了伤口止血敷料，所述伤口止血敷料使用由羧酸氧化纤维素制得的纤维织物基材，并且含有均匀分布于整个织物中并由生物相容性的水溶性或水可溶胀的纤维素聚合物制得的多孔聚合物基体，其中所述织物含有按重量计约3％或更多的水溶性低聚糖。
Herzberg等人的且名称为“COMPOSITIONS AND METHODS FOR PREVENTING ORREDUCING POSTOPERATIVE ILEUS AND GASTRIC STASIS”的专利公开WO 2007/076415公开了使用电动研磨机的切割刀片进行的ORC研磨，具体地低温研磨。
Howsmon和Marchessault所著的名称为“The Ball-Milling of CelluloseFibers and Recrystallization Effects”的文章，Journal of Applied PolymerScience，第1卷第3期，第313-322页，(1959)报道了精细结构对纤维素球磨所造成的解晶过程的影响的研究结果。解晶速率对精细结构的类型敏感，并且水分存在时其会加速。在空气气氛中的链降解程度要大于在二氧化碳中，表明机械诱导的自由基降解与其它断链过程一起发生。在研磨多次后对样品的密度和回潮率的研究表明回潮率与密度之间的线性关系在整个研究范围内保持。所述关系对于天然和再生纤维素而言是相同的。在各种条件下研究了球磨样品的重结晶过程，并将其与水解诱导的人造丝重结晶进行比较。该参考文献公开了精细结构对纤维素纤维球磨所造成的解晶过程的影响。
美国专利号6,627,749公开了一种使用研杵和研钵或者在球磨机或任何其它常规实验室研磨机中研磨氧化纤维素的工艺。其还公开了当棉短绒片材用作起始纤维素来源时，产物的纤维长度随反应时间增加而缩短。当被球磨时，产物的长纤维结构变成较小纤维，形成松散堆积的球形聚集体。这些样品的结晶度没有因为球磨而发生显著改变。该参考文献公开了长纤维氧化纤维素被球磨形成小纤维或松散堆积的球形聚集体。
其它相关参考文献包括：美国专利号6,309,454，“Freeze-dried compositematerials and processes for the production thereof”；美国专利号5,696,191；美国专利号6,627,749；授予Kyoko等人的美国专利号6,225,461；PCT专利公开WO2001/024841A1，“Compositions for the Treatment of Wound Contracture”；以及授予DaeSik等人的欧洲专利公开EP1,323,436。
其它相关参考文献包括：Breda Cullen等人所著的名称为“The role ofoxidized regenerated cellulose/collagen in chronic wound repair and itspotential mechanism of action”的文章，The International Journal ofBiochemistry&Cell Biology，第34卷，2002年，第1544-1556页；Rangam等人所著的指出通过研磨工艺制备蚕丝粉末的方法的文章[Powder Technology，第185卷，2008年，第87-95页]；Yasnitskii等人所著的文章，Oxycelodex，a new hemostatic preparation，Pharmaceutical Chemistry Journal，第18卷，第506-5页)；公开了由氧化纤维素粉末和20％葡聚糖水溶液这两种组分组成的Oxycelodex膏剂。
授予Looney等人的美国专利申请2006/0233869公开了使用短切/切碎工艺由ORC织物制备ORC微纤维。棒状纤维的尺寸在约35至4350微米的范围内。
发明内容
本发明涉及一种包含压实的氧化再生纤维素(ORC)粉末的止血材料，所述压实的氧化再生纤维素粉末具有平均长宽比为约1至约18的颗粒。压实的ORC粉末优选地通过球磨制备。更具体地，压实的ORC粉末可为辊压处理的ORC粉末或锤磨机处理的ORC粉末。止血材料优选地具有至少0.45g/cm3的振实密度和/或至少7.5cm/s的流动性；和/或1.75微米至116微米的平均粒度，并且中值粒度为36微米。在一个实施例中，止血材料是具有颗粒的粉末，所述颗粒具有约1至约5的平均长宽比；至少0.67g/cm3的振实密度和至少70的流动性。
在一个实施例中，止血材料还包含添加剂，诸如羧甲基纤维素(CMC)或其它多糖、钙盐、抗感染剂、止血促进剂、明胶、胶原、或它们的组合。
在另一个实施例中，止血材料为包含上述止血材料和盐水溶液的膏剂的形式。膏剂优选地在室温下具有大于10000Pa-s的粘度。
在另一个实施例中，本发明涉及一种通过将基于ORC的材料压实成粉末直到所述粉末达到约1至约18的长宽比，来制备上述止血材料的方法。基于ORC的材料可以为织物形式的ORC、非织造形式的ORC、或切碎的ORC材料。在一个实施例中，压实通过球磨来进行。在另一个实施例中，压实通过辊压或通过锤磨来进行。在又一个实施例中，可将基于ORC的材料与添加剂诸如CMC、钙盐、抗感染剂、止血促进剂、明胶、胶原、盐水、或它们的组合一起组合。
在另一个实施例中，本发明涉及一种通过将上述止血粉末施加到患者伤口上和/或其中，来治疗伤口的方法。
附图说明
图1是如通过动态光散射测量的球磨材料的粒度分布的图表。
图2是如通过SEM测量的球磨材料的粒度分布的图表。
图3是以凝结时间相对于切碎和球磨ORC粉末的长宽比的形式显示的体外血液凝结测试结果的图表。
图4是以凝结时间相对于切碎和球磨ORC粉末的长宽比的形式显示的体外血液凝结测试的图表。
图5是若干不同粉末的止血时间的图表。
图6是显示出可流动材料的平均粘度的图表。
图7是止血功效研究的图表：含添加剂的可流动膏剂和Surgicel粉末在脾活检穿孔模型中的止血时间(TTH)(n＝10)。
图8是止血功效研究的图表-各种材料在脾活检穿孔模型中的止血时间(TTH)。
具体实施方式
本发明人发现了一种用于由基于ORC的材料或由预先切碎的基于ORC的材料制备具有特定特性的压实的ORC粉末的工艺，从而可将所得粉末用于各种外科和伤口愈合局部应用，诸如防粘连阻隔剂、止血剂、组织封闭剂等等。用作制备本发明压实的ORC粉末的起始材料的氧化再生纤维素材料是已知的并且可商购获得。所述材料包括吸收性织造或针织织物或非织造材料，其包含氧化多糖，具体地，氧化纤维素及其中和衍生物。例如，纤维素可为羧基氧化或醛氧化的纤维素。更优选地，可使用氧化再生多糖，包括但不限于氧化再生纤维素。氧化再生纤维素是优选的，因为其与未再生的纤维素相比具有更高均匀度。再生纤维素和如何制备氧化再生纤维素的详细描述陈述于美国专利号3,364,200、5,180,398和4,626,253中，所述专利各自的内容据此以引用方式并入，如同列出全文。可利用的材料的例子包括但不限于吸收性粘连阻隔剂、吸收性止血剂、吸收性止血剂、FIBRILLAR吸收性止血剂、或SNoWTM吸收性止血剂(每种均可从Ethicon，Inc.，Somerville，N.J.的分部Johnson&Johnson Wound Management Worldwide购得)。
由于本发明的粉末的高振实密度和低长宽比，所得ORC粉末可作为具有优异止血特性和良好组织适形性及流动性的膏剂或粉末形式的止血剂发挥作用。此外，ORC材料可与其它试剂和生物聚合物物理地结合以改善对组织的附着性、封闭特性和/或防粘连特性。
在本发明的一个方面，提供了一种用于制备低长宽比(1-20，诸如1.5-19)颗粒的方法，所述颗粒被压实成高振实密度粉末，其中振实密度在约0.35至约1g/cm3的范围内，更优选0.4-0.9g/cm3，诸如0.42-0.78g/cm3。本发明方法用于利用球磨工艺直接由如上表征的ORC材料诸如ORC织物或非织造物制备具有这些特定长宽比的ORC颗粒。本发明的颗粒的总体尺寸(最大尺寸)小于500微米，诸如小于300、200及小于100微米。
低长宽比(1-20)颗粒应包含大部分的构成粉状材料的颗粒，即超过50％，诸如超过80％或超过90％的颗粒。总体尺寸(最大尺寸)小于500微米，诸如小于300、200及小于100微米的颗粒应包含大部分的构成粉状材料的颗粒，即超过50％，诸如超过80％或超过90％的颗粒。
在本发明的另一个方面，由球磨工艺产生的包含低长宽比和高振实密度ORC颗粒的产物显示出具有优异止血特性或血液凝结特性。
ORC为本领域的技术人员已知的吸收性止血材料。基于氧化纤维素材料使各种类型的止血剂形成为粉末、织造、非织造、针织和其它形式以及它们的组合的多种方法是已知的。目前使用的伤口止血敷料包括包含氧化再生纤维素(ORC)的针织或非织造织物，所述氧化再生纤维素为纤维素纤维同质性增加的氧化纤维素。此类市售的伤口止血敷料的例子包括吸收性止血剂、吸收性止血剂、FIBRILLAR吸收性止血剂或SNoWTM吸收性止血剂；它们均可从Johnson&Johnson Company的Ethicon，Inc.(Somerville，N.J.)的分部Johnson&JohnsonWound Management Worldwide处购得。
在本发明的另外实施例中，球磨的ORC颗粒可与各种添加剂组合以进一步改善止血特性、伤口愈合特性和治疗特性，可利用本领域技术人员已知的包括如下的添加剂：止血添加剂，诸如明胶、胶原、纤维素、壳聚糖、多糖、淀粉、CMC、钙盐；基于生物制剂的止血剂，示例如下：凝血酶、纤维蛋白原和纤维蛋白，另外的生物制剂止血剂包括但不限于促凝血的酶、蛋白质和肽，每种此类试剂可以为天然存在的、重组的或合成的，并且还可选自纤连蛋白、肝素酶、因子X/Xa、因子VII/VIIa、因子IX/IXa、因子XI/XIa、因子XII/XIIa、组织因子、巴曲酶、安克洛酶、蛇静脉酶、血管性血友病因子、白蛋白、血小板表面糖蛋白、加压素和加压素类似物、肾上腺素、选择素、促凝血毒液、纤溶酶原激活物抑制剂、血小板活化剂、具有止血活性的合成肽、上述物质的衍生物以及它们的任何组合。可与球磨的ORC颗粒组合使用的优选生物止血剂是凝血酶、纤维蛋白原和纤维蛋白；抗感染剂，诸如洗必太葡糖酸酯(CHG)、三氯生、银以及本领域已知的类似抗细菌/微生物剂；以及增加止血剂粘性的添加剂；稀释剂、盐水溶液以及本领域已知的类似添加剂。
出于本公开的目的，粉末的长宽比被定义为构成粉末的颗粒的平均长宽比，其中颗粒的长宽比通过颗粒的最长尺寸(长度)除以颗粒的最短尺寸(宽度)(在SEM或光学显微镜下以适当放大倍率可以看到)的测量来确定。最低长宽比(AR)为1对应于圆形颗粒，其最长尺寸等于最短尺寸。长宽比为约20则对应于长度是直径20倍的纤维颗粒。实验样品的长宽比通过SEM成像来确定。根据本发明的优选长宽比为1至20，更具体地，约1.5至约17.5。
止血颗粒的流动性是会影响外科手术过程中粉末的部署的参数。为便于部署，高流动性是外科环境中优选的。堆积密度是未振实粉末样品的质量与其体积(包括颗粒间空隙体积的贡献)之比。振实密度是通过机械振实粉末的容器所获得的增加的粉末堆积密度的量度。振实密度似乎与流动性相关。为便于部署和混合，高振实密度是优选的。优选的振实密度为约0.35至约1g/cm3，更优选0.4-0.9g/cm3，诸如0.42-0.78g/cm3。出于本申请的目的，除非另外指明，否则振实密度使用修改的USP616方法来测量，在该方法中，将一(1)克粉末引入10mL的干燥带刻度的量筒中，并通过100次轻拍，手动地振实大约2分钟。
止血粉末的挤出力(expression force)也是与外科手术过程中粉末或膏剂部署相关的重要参数。从注射器排出液体及将液体抽取到注射器中所需的作用力分别称为挤出力和抽吸力。然而，挤出力量度对于双注射器混合装置更重要。
双注射器混合装置通过如下方式产生基本上均质的膏剂混合物：将初始单独的液体和固体载体组合，然后使共混的内容物经由互连的出口在两个连接的注射器之间来回传递。因此，为便于混合和所得膏剂的最终部署，用于从注射器分配膏剂的低挤出力是优选的。当使用无菌Beckton Dickinson公鲁尔锁1mL注射器挤出第1次或第2次0.1mL膏剂时，在如表3中所示的类似长宽比下所需挤出力小于1.51lbf。
令人惊讶地发现特性的最佳组合可通过对ORC进行球磨而实现，但无法通过单独的切碎实现。优选的球磨方法之一如下所述。使用12个高密度氧化锆(二氧化锆ZrO2，直径为20mm；Glen Mills Inc.，Clifton，NJ，USA)通过将球和样品放置在500mL研磨罐中，对50g预先切边的SURGICEL织物(4″×4″)进行球磨。可将罐夹紧在闩锁支架中，然后在行星式球磨机PM100(Retsch，Inc.，Newtown，PA，USA)上平衡。接着以300rpm双向地进行30分钟研磨，然后停止1小时以便在室温下冷却。视需要重复该过程。
可使用5-30个或更多个高密度ZrO2球诸如12个ZrO2球(直径为20mm；Glen MillsInc.，Clifton，NJ，USA)通过将球和样品放置在研磨罐(250mL；500mL或更大)中，对ORC样品进行球磨。可将罐夹紧在闩锁支架中，然后在研磨机(诸如行星式球磨机PM100；Retsch，Inc.，Newtown，PA，USA)上平衡。然后可在150-500rpm下，例如在300rpm下，进行5-60分钟诸如10-30分钟研磨。
可利用除球磨之外的其它产生高密度和低长宽比的压实ORC粉末的方法。辊压是指通过辊磨机连续压实粉末。粉末通常通过进给螺杆递送到辊，并通过压力和剪切力而致密化。辊压是包括制药、矿产和化工行业的多种行业中使用的粉末聚集过程。差流动性粉末混合物的辊压需要在两个反向旋转的辊之间进行粉末的螺杆进给。这进而将粉末抽取到压实区中并施加高压力，从而形成压实粉末的条状物。然后将在两个反向旋转的辊之间通过压力压实成此类条状物或带状物的粉末进一步研磨成低长宽比的粒状物。在本发明中，可进一步辊压织造或非织造ORC材料、或切碎或球磨的ORC材料以达到所需的低长宽比和高密度ORC颗粒。
锤磨机是另一种可用于制备具有足够低的长宽比和高振实密度的ORC颗粒的方法。锤磨机通过冲击作用来操作，并将粉碎大多数干燥、自由流动的材料。将材料从顶部进给到锤磨机中，然后落入研磨室中。材料接触到一系列高速旋转的硬化钢锤。材料通过反复与这些锤接触、与研磨室的壁接触以及颗粒与颗粒的接触而被研磨。材料保留在锤磨机研磨室中，直到颗粒变得足够小而能通过穿过覆盖研磨室下半部的冲孔筛逃逸。
锤磨机实质上是包含竖直或水平旋转轴的钢滚筒或其上装有锤的滚筒。锤能在十字架的末端自由摆动，或固定到中心转子。转子在滚筒内高速旋转，同时材料被进给到进料斗中。材料受到锤棒冲击，因而被切碎并穿过所选尺寸的滚筒中的筛排出。锤磨机可用作一级、二级或三级破碎机，即由织造或非织造材料ORC来源、或切碎或球磨的ORC材料，对ORC进行锤磨。切削(切碎)与球磨和其它压实/研磨工艺之间的主要差异是球磨和其它压实工艺中采用的是无锋利刀片情况下的破碎机械冲击。由于没用锋利刀片，颗粒在颗粒形状、表面、振实密度等等方面获得了与切碎的(即，利用刀片研磨的)颗粒截然不同的特性。
本发明在上文进行了大体描述。下列非限制性实例提供另外的细节。
实例1：包含ORC的压实粉末-球磨粉末(BMP)的制备。
在研磨之前，将若干片4″×4″预先切边的未灭菌织物(ETHICON，Inc.，批号7A86S4)真空干燥24小时。样品的总重量为6克。然后将样品与12个高密度ZrO2球(直径为20mm；Glen Mills Inc.，Clifton，NJ，USA)混合并密封在250mL研磨罐中。将罐夹紧在闩锁支架中，然后在研磨机(行星式球磨机PM100；Retsch，Inc.，Newtown，PA，USA)上平衡。以300rpm进行10分钟研磨。然后将研磨的粉末在配有真空泵(LabCare America泵PV-35)的真空烘箱(Fisher Scientific280A Isotemp型真空烘箱)中在65℃下干燥2.5小时。最后将研磨的粉末保存在氮气箱中。
在研磨过程之前，将50克的保存在氮气箱中的未灭菌织物(Ethicon，Inc.，批号7A86S4)预先切成4″x4″尺寸并真空干燥24小时。将样品与12个高密度ZrO2球(直径为20mm；Glen Mills Inc.，Clifton，NJ，USA)混合，然后密封在研磨罐(容量：500mL)中。将罐(总质量＝约7.4kg)夹紧在闩锁支架中，然后在研磨机(行星式球磨机PM100；Retsch，Inc.，Newtown，PA，USA，SN：128081207H)上平衡。以相同旋转方向在300rpm下进行30分钟研磨。将研磨的ORC粉末从研磨罐取出，并在真空烘箱(FisherScientific280A Isotemp型真空烘箱)和真空泵(LabCare America泵PV-35)中在65℃下干燥2.5小时。
此外，使用如上所述相同的方法，利用基于ORC的NU-吸收性止血剂制备本发明的粉末。
光学显微镜和SEM图像的分析表明，随着球磨时间的延长，所得的BMP颗粒从细长的高长宽比(＞10)结构转变为长宽比更接近1的越来越圆的聚集体。
现在参见表1，显示了在球磨过程期间收集的温度数据，其中读数在整个球磨过程中读取。数据表明仅有有限的温度升高，在球磨30分钟(对于获得低长宽比的BMP已完全足够)后记录到38℃的最高温度。
表1：温度与时间的关系
球磨时间 0分钟 3分钟 6分钟 10分钟 20分钟 30分钟
温度* 22.2℃ 22.3℃ 22.3℃ 23.0℃ 30.5℃ 38.0℃
*当IR温度检测器放置在含样品和Zr02球的开口研磨罐顶部上时获得温度。
辊压ORC粉末
通过配备有1726-150目筛的Fitz研磨机切碎ORC织物来获得切碎的ORC粉末。使用标准USP616测得原始堆积密度和振实密度分别为0.2g/mL和0.26g/mL。将切碎的ORC粉末进给到辊压机(WP120x40V，#900-0071，Alexanderwerk，Inc，PA)中。具有螺旋带的5升高流式料斗水平地螺纹安装在进给螺杆入口之上。高输出进给螺杆带有摩擦销的泄放口。料斗入口中的单螺旋和真空区域中的双螺旋朝向进给螺杆的前方。真空脱气过滤管(＜1μm)安装在进给螺杆周围以便在进入辊之前移除夹带的空气样品流动足够充分，而得到2.2-2.7mm的薄片。需要更高压力迫使纤维在约180巴、16.2Kn cm的辊宽下破碎。进给螺杆输送工序的压力为约6Kg/h，以使样品平稳移动。标准转子角以用于粗破碎的1.25mm筛和用于精细制粒的0.63mm筛开始。使用圆形筛(1.25mm圆形)开始，然后使用0.80mm方形筛更剧烈地剪切。压实之后，将样品通过带有已调幅的ATM声频筛的80、100、120、140、170、230和270目的分离筛组筛分5分钟。颗粒分布为31.1％(＞180目)、0.7％(＞150目)、0％(＞125目)、0.1％(106目)、3.6％(90目)、20.2％(63目)、5％(53目)以及底盘中的37.6％。除样品(＞180目)外，其余的筛分样品为纤维形式。样品(＞180目)的长宽比和振实密度分别为大约1.5和0.44g/mL。
出于比较目的，切碎/短切的ORC粉末按照如下方式由相同的起始ORC织物制备。将一定量的ORC织物放置在切碎机(Fitz研磨机，Fitz Patrick Company，IL，USA)中，以6000rpm的速度治疗。使用Fitz研磨机1726-080目筛获得切碎的ORC粉末。进一步筛分和/或改变切碎的时间导致制得不同长宽比的切碎/短切的ORC粉末以用于比较目的。
实例2：压实的ORC粉末或球磨粉末(BMP)的物理表征。
为进一步表征，将BMP在声波混合器中于99％异丙醇中搅拌和混合3分钟。干燥之后，通过扫描电镜(SEM)和动态光散射(DLS)表征BMP和切碎的ORC粉末(比较例)。DLS分析表明，BMP的粒度范围为约1.75微米至116微米且中值长度为36微米。将动态SEM照片导入制图程序(Horiba Instruments，Inc)并测量103个颗粒的长度和宽度。大部分颗粒表现出1.0-2.5之间的长宽比(L/W)。图1和2的比较显示，通过不同技术得出的测量值指示大体相同的趋势并且SEM的测量值与DLS数据相符。
示出了切碎/短切的ORC粉末的SEM分析以用于比较目的。该粉末类似于Looney等人的美国专利申请公开2006/0233869(其全文以引用方式并入本文以用于所有目的)中所述的粉末，其平均长宽比即长度(L)比宽度(W)为约30(W：15μm；L：35-860μm)。球磨的Surgicel粉末的平均长宽比是短切的Surgicel纤维(得自Fitz研磨机1726-080目筛)的约1/20。BMP(0.78g/mL)的振实密度是短切的Surgicel的振实密度(0.26g/mL)的约3倍。
比较例
制备具有与本发明球磨粉末基本上相同的长宽比的切碎的ORC粉末。通过如下方式获得切碎的ORC粉末：通过6000rpm下且配备有筛目的Fitz研磨机切碎ORC织物，然后通过配有振筛机(W.S.Tyler，OH，USA，型号：RX-29，SN：10-1046)的45、80、120、400分离筛组筛分。使用如上所述的光学测量技术进行长宽比表征。
实例3：颗粒长宽比对振实密度和流动性的影响：BMP相对于切碎/短切的粉末
使用修改的USP1174方法-“Powder flow”(粉末流动)测量颗粒流动性。在粉末行进通过玻璃管(外径：0.8cm，内径：0.6cm，长度：31cm)时，使用四位的天平(Mettler ToledoExcellent XS204，ETHICON BA-046)测量粉末的重量。通过行进时间和总行进距离(40cm)测定粉末的流量。
现在参见表2，示出了切碎的ORC粉末与BMP的振实密度和流动性的比较。数据分析表明，在基本上相同或类似的长宽比下，相对于切碎的粉末，BMP表现出更高的振实密度和好得多的流动性。任何长宽比的切碎的粉末都不能获得BMP在最低长宽比下的高流动性和振实密度。
表2：ORC粉末的振实密度和流动性的比较
实例4：颗粒长宽比对血液凝结的影响：BMP相对于切碎/短切的粉末
按照上述方式制备本发明的BMP和作为比较例制备的切碎的ORC粉末(各自具有不同的长宽比)，研磨或切碎的时间越长，得到的长宽比越低。通过SEM测定每种样品的平均长宽比。
然后按照如下方式通过实验体外测试这些粉末的血液凝结效果。将来自4月龄母猪(45Kg)的新鲜猪血收集在若干个含有3.2％柠檬酸钠缓冲溶液的4.5mL BD真空管(Vacutainers)中。然后将血液用盐水溶液(0.9％NaCl USP，批号082420，BaxterHealthcare)以1/1(v/v)的比率稀释。使用ST4凝血分析仪测定体外血液凝结时间。每个比色皿装有200μL的稀释血液，然后施加2mg的每种测试制品。每个样品重复测试三次。
现在参见图3和4，测试结果显示为切碎的ORC粉末和BMP.的凝结时间与长宽比的关系。图4示出了与图3相同的数据，但为窄范围的长宽比。所示数据的分析表明，在低长宽比下，具体地，在约1至约18的长宽比下，相对于切碎的ORC粉末，BMP表现出好得多的血液凝结，在一些长宽比下可达3倍更快的凝结时间。
实例5：颗粒长宽比对ORC膏剂挤出力的影响：BMP相对于切碎/短切的粉末
所用的材料和方法如下。在Beckton Dickinson公鲁尔锁1mL注射器中预填充0.095克具有不同长宽比(AR)的ORC粉末。将样品与接管连接，并与另一个预填充有0.2mL盐水[0.9NaCl(aq)]的Beckton Dickinson公鲁尔锁注射器通过来回传递20次预先混合，然后静置30秒使之完全水合。通过Instron(型号：5544)和测压元件(LC-105)测定膏剂的挤出力。记录了第一次0.1mL的挤出溶液及随后的第二次0.1mL的挤出溶液的挤出力，结果示于表3中。在较低的长宽比，约1至约5下，切碎的ORC粉末不可与盐水混合，并且无法在装置负载极限内从注射器挤出。相反，在类似长宽比下，BMP粉末可混合并且使用小于1.51lbf的力就能从注射器分配出。
表3：粉末各种长宽比的挤出力
*最大负载(lbf)；**由于力接近达到测压元件的最大极限，停止测量。第1次0.1mL盐水的平均挤出力：023lbf。
实例6：体内止血研究：BMP相对于对照
在下列猪活检穿孔脾模型中评估止血时间(TTH)：对照，包括Surgicel Original、Fibrillar、与盐水混合的止血基质(SURGIFLO/盐水)和与凝血酶混合的止血基质(SURGIFLO/凝血酶)，以及本发明材料，其包括BMP及BMP Plus(BMP是通过如上所述的球磨由织物制备的粉末。BMP Plus是通过如上所述的球磨由与羧甲基纤维素(CMC)和柠檬酸钙混合的织物制备的粉末。止血基质可从Johnson&Johnson Company的Ethicon，Inc.(Somerville，N.J.)的分部Johnson&Johnson Wound Management Worldwide处商购获得。
在猪脾上制作活检穿孔切口(6mm长和3mm深)。现在参见表4，将七个测试制品(包括作为阴性对照的纱布)分别地施加到伤口，每个测试重复的数量为十次(N＝10)。施加填塞30秒，之后是30秒观察。当未实现止血时，施加另外的填塞以阻止出血。外科纱布片用作阴性对照。
表4：用于止血功效研究的测试制品
止血研究的结果示于图5中。BMP和BMP Plus的TTH要快于Surgicel Original和Fibrillar(阳性对照)。此外，在活检穿孔模型中，BMP Plus显示出比BMP更快的TTH。BMPPlus的TTH与Surgiflo/凝血酶一样好(平均TTH：在2分钟内)。所示数据的分析表明本发明的BMP和BMP Plus具有良好的止血特性。
实例7：粘度表征
BMP按照如上所述方式(实例5)制备并用于制成膏剂。向每个6mL注射器加入1克的BMP。柱塞预先定位于2.2mL。然后通过如下方式将注射器与2mL的无菌盐水混合：连接到另一个注射器并将BMP/盐水混合物在注射器之间来回转移，10次转移后达到即用稠度。如果需要的话，施加另外的转移。评估1g/1.6mL、1g/1.8mL、1g/2mL和1g/2.2mL的浓度；然而，样品最开始的两个浓度很难混合，并且在注射器中出现凝胶堵塞。与1g/2mL相比，1g/2.2mL的浓度太稀。所示数据对应于1g/2mL。将市售的止血基质(对照)与2mL的无菌盐水混合。
测量整个注射器中的粘度：开始(0-1mL)。使用配备有帕尔帖(Peltier)温度控制器的受控应变的旋转流变仪(ARES，TA Instrument Inc.)测量粘度。将每个混合的样品夹在25mm平行板与帕尔帖板表面之间。对于所有测量，两块板之间的间隙均设定为1.25mm。对于所有测量，均使用应变＝1％、频率＝1rad/s且温度＝25℃的动态时间扫描测试。将第一个测量的数据点记录为样品的粘度。重复进行三次测量并将结果记录于图6中。可流动BMP基膏剂的粘度高于Surgiflo粘度超过六倍。更高的粘度可用于治疗某些类型的出血。
实例8：体内止血研究：ORC膏剂相对于对照
在下列猪活检穿孔脾模型中评估止血时间(TTH)。在猪脾上制作活检穿孔切口(6mm长和3mm深)。施加填塞30秒，之后是30秒观察。现在参见如下制备的测试制品的浓度。将九个测试制品分别施加到伤口，每个测试重复的数量为十次(N＝10)。当未实现止血时，施加另外的填塞以阻止出血。外科纱布片用作阴性对照。结果记录于图7中。粉末形式和膏剂形式的每个测试制品的施加量分别为0.2g和1mL。表5列出了所有测试制品。
表5：用于止血功效研究的测试制品
按照实例5中所述的方式制备BMP。
止血效率的数据示于图7中，该数据表明BMP基粉末和膏剂(BMP与生理盐水的混合物)具有良好的止血特性。BMP/Ca2+/盐水和BMP/CMC/Ca2+具有优异的止血功效。Ca2+的10分钟TTH对应于未实现止血并被指定为TTH＝10的测试。
实例9：体内止血研究：BMP粉末相对于其它粉末
具有不同长宽比的BMP相对于氧化纤维素粉末(球磨的GelitaCel粉末)和淀粉基粉末(Arista)的止血功效在图8中进行了比较。下文描述了制备这些粉末的方法。在研磨过程之前，将6克织物(Ethicon，Inc.)预先切成4″×4″尺寸并真空干燥24小时。将样品与12个高密度ZrO2球(直径为20mm；Glen Mills Inc.，Clifton，NJ，USA)混合，然后密封在研磨罐(容量：250mL)中。将罐(总质量＝约4.6kg)夹紧在闩锁支架中，然后在研磨机(行星式球磨机PM100；Retsch，Inc.，Newtown，PA，USA，SN：128081207H)上平衡。以相同旋转方向在300rpm下进行3.5～10分钟研磨。将研磨的ORC粉末从研磨罐取出，并在真空烘箱(Fisher Scientific280A Isotemp型真空烘箱，SN：1507060671168)和真空泵(LabCareAmerica泵PV-35，SN：301090011)中在65℃下干燥2.5小时。将所得的BMP保存在氮气箱中。通过SEM测定样品的长宽比。使用相同的研磨参数时，长宽比为1.92的研磨GelitaCel粉末需要2小时研磨过程。图8中所示数据的分析表明，在相同的粉末长宽比下，相对于比较粉末，BMP表现出更好的止血功效。绘图8上的粉末AR20数据点对应于切碎的ORC粉末(比较例)。

Claims (13)

1.一种包含压实的氧化再生纤维素粉末的止血材料，所述压实的氧化再生纤维素粉末包含具有1至18的平均长宽比的颗粒，其中所述压实的氧化再生纤维素粉末为球磨的氧化再生纤维素粉末，所述粉末具有至少0.45g/cm3的振实密度，且所述粉末具有至少7.5cm/s的流动性。
2.根据权利要求1所述的止血材料，其中所述压实的氧化再生纤维素粉末为辊压处理的氧化再生纤维素粉末或锤磨机处理的氧化再生纤维素粉末。
3.根据权利要求1所述的止血材料，其中所述材料还包含添加剂，其中所述添加剂为羧甲基纤维素或其它多糖、钙盐、抗感染剂、止血促进剂、明胶、胶原、或它们的组合。
4.一种止血膏剂，包含根据权利要求1所述的止血材料和盐水溶液。
5.根据权利要求4所述的止血膏剂，其中所述膏剂具有超过10000Pa·s的粘度。
6.根据权利要求1所述的止血材料，所述粉末具有1.75微米至116微米的平均粒度，并且中值粒度为36微米。
7.根据权利要求1所述的止血材料，所述粉末包含具有1至5的平均长宽比、至少0.67g/cm3的振实密度和至少70cm/s的流动性的颗粒。
8.一种制备根据权利要求1所述的止血材料的方法，包括以下步骤：
将基于氧化再生纤维素的材料引入压实装置中；
将所述基于氧化再生纤维素的材料压实成粉末，直到所述粉末达到1至18的平均长宽比。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述氧化再生纤维素材料为氧化再生纤维素织物、氧化再生纤维素非织造材料、或切碎的氧化再生纤维素材料。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述压实通过球磨来进行。
11.根据权利要求9所述的方法，其中所述压实通过辊压或通过锤磨来进行。
12.根据权利要求8所述的方法，还包括将所述氧化再生纤维素材料与添加剂混合的步骤，其中所述添加剂为羧甲基纤维素、钙盐、抗感染剂、止血促进剂、明胶、胶原、盐水、或它们的组合。
13.根据权利要求1所述的止血粉末在制备用于治疗伤口的产品中的用途，所述产品通过将所述止血粉末施加到患者的伤口上和/或伤口中来治疗伤口。
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Application publication date: 20150128

Assignee: Angiotech Pharmaceuticals, Inc.

Assignor: Ethicon

Contract record no.: 2019990000066

Denomination of invention: Oxidized regenerated cellulose hemostatic powders and methods of making

Granted publication date: 20170623

License type: Common License

Record date: 20190225

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