BR112022018140B1

BR112022018140B1 - Compostos pirimidoheterocíclicos e uso dos mesmos

Info

Publication number: BR112022018140B1
Application number: BR112022018140-0A
Authority: BR
Inventors: Yang Zhang; Wentao Wu; Jing Zhang; Jikui Sun; Yangyang Xu; Zhijian Chen; John Fenyu Jin; Shuhui Chen
Original assignee: D3 Bio(Wuxi) Co., Ltd
Priority date: 2020-03-12
Filing date: 2021-03-11
Publication date: 2024-02-15
Also published as: JP7565626B2; CN117510492A; EP4105211A1; US12012404B2; AU2021233058A1; BR122023026304A2; CA3232127A1; EP4105211A4; CN115298174B; AU2021233058B2; JP2024045251A; BR112022018140A2; CA3171365A1; WO2021180181A1; IL296357A; US20230151004A1; AU2024201366A1; CN115298174A; US20240116934A1; MX2022011283A

Abstract

compostos pirimidoheterocíclicos e aplicação dos mesmos. uma classe de compostos pirimidoheterocíclicos e um composto representado pela fórmula (iii) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo são especificamente revelados.

Description

[001] Este pedido reivindica a prioridade de: CN202010172140.2, depositado em 12 de março de 2020; CN202010323035.4, depositado em 22 de abril de 2020; CN202010953203.8, depositado em 11 de setembro de 2020; CN202011593642.9, depositado em 29 de dezembro de 2020.

CAMPO DA INVENÇÃO

[002] A presente invenção se refere a uma classe de compostos pirimidoheterocíclicos, especificamente a um composto representado pela fórmula (III) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[003] As mutações do oncogene RAS são as mutações ativadoras mais comuns em cânceres humanos, ocorrendo em 30% dos tumores humanos. A família gênica RAS inclui três subtipos (KRAS, HRAS e NRAS), dos quais 85% dos cânceres dirigidos por RAS são causados por mutações no subtipo KRAS. As mutações de KRAS são comumente encontradas em tumores sólidos, tais como adenocarcinoma de pulmão, carcinoma ductal pancreático e câncer colorretal etc. Em tumores com mutação de KRAS, 80% das mutações oncogênicas ocorrem no códon 12 e as mutações mais comuns incluem: p.G12D (41 %), p.G12V (28%) e p.G12C (14%).

[004] O nome completo do gene KRAS é homólogo de oncogene viral do sarcoma de rato Kirsten. O KRAS desempenha um papel fundamental na regulação da sinalização do crescimento celular. Os receptores de superfície celular a montante, tais como EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 e ErbB4, após receberem sinais externos, transmitirão o sinal para jusante através da proteína RAS. Quando a proteína KRAS não está ativada, ela se liga fortemente a GDP (guanosina difosfato). Após ser ativada pelo fator de troca de guanosina, tal como SOS1, a proteína KRAS se liga a GTP (guanosina trifosfato) e se torna um estado ativo de quinase. Após a mutação, o gene KRAS pode independentemente transmitir sinais para o crescimento e proliferação para vias a jusante independentes dos sinais do receptor do fator de crescimento a montante, causando crescimento celular descontrolado e progressão tumoral. Enquanto isso, se o gene KRAS tem mutações ou não também é um importante indicador do prognóstico do tumor.

[005] Embora o KRAS seja o primeiro oncogene a ser descoberto, há muito tempo é considerado um alvo invencível (undruggable). Até 2019, a Amgen e a Mirati Therapeutics publicaram sucessivamente os resultados da pesquisa clínica de seus inibidores de KRAS de pequenas moléculas, AMG510 e MRTX849, que confirmaram, pela primeira vez, a eficácia clínica dos inibidores de KRAS no tratamento clínico de tumores. Tanto o AMG 510 quanto o MRTX849 são inibidores irreversíveis de pequenas moléculas que inibem a atividade de KRAS formando ligações covalentes irreversíveis com resíduos de cisteína da proteína mutante KRAS G12C.

[006] Os resultados estatísticos mostram que 12 a 36% do adenocarcinoma do pulmão é dirigido por mutações de KRAS; 27 a 56% do câncer de cólon é dirigido pelo KRAS; e 90% do câncer pancreático, 21% do câncer endometrial e 12 a 36% do adenocarcinoma de pulmão são dirigidos por KRAS, o que indica que a população de pacientes é enorme. Nas mutações do gene KRAS, 97% das mutações ocorrem em resíduos de aminoácidos na posição 12 ou 13, em que as mutações G12D, G12V e G13D têm baixa drogabilidade, e a mutação de KRAS (G12C) na qual a glicina na posição 12 é substituída por cisteína fornece uma boa direção para o desenvolvimento de inibidores covalentes.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[007] A presente invenção fornece um composto representado pela fórmula (III) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: em que: T1 é selecionado a partir de O e N; R1 é selecionado a partir de C6-10 arila e heteroarila de 5 a 10 membros, em que a C6-10 arila e a heteroarila de 5 a 10 membros são opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, 4 ou 5 Ra; quando T1 é O, R2 não está presente; quando T1 é N, R2 é selecionado a partir de H, C1-3 alquila, -C(=O)-C1-3 alquila e -S(=O)2-C1-3 alquila, em que a C1-3 alquila, -C(=O)-C1-3 alquila e -S(=O)2-C1-3 alquila são opcionalmente substituídas com 1, 2 ou 3 Rb; R3 é C1-3 alquila, em que a C1-3 alquila é opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 Rc; R4 é selecionado a partir de H e C1-3 alquila, em que a C1-3 alquila é opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 Rd; R5, R6 e R7 são, cada um, independentemente selecionados a partir de H, F, Cl, Br, I e C1-3 alquila, em que a C1-3 alquila é opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 F; R8 é selecionado a partir de H e CH3; Ra é, cada um, independentemente selecionado a partir de F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, C1-3 alquila, C1-3 alcóxi, C2-3 alquinila e C2-3 alquenila, em que a C1-3 alquila, C1-3 alcóxi, C2-3 alquinila e C2-3 alquenila são opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 F; Rb é, cada um, independentemente selecionado a partir de F, Cl, Br, I, OH e NH2; Rc é, cada um, independentemente selecionado a partir de heterocicloalquila de 4 a 8 membros, em que a heterocicloalquila de 4 a 8 membros é opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 R; Rd é, cada um, independentemente selecionado a partir de F, Cl, Br, I, OH, NH2 e CN; R é, cada um, independentemente selecionado a partir de H, F, Cl, Br, OH, CN, C1-3 alquila, C1-3 alcóxi e -C1-3 alquil-O-CO-C1-3 alquilamina; desde que, quando R1 é naftila, a naftila é opcionalmente substituída com F, Cl, Br, OH, NH2, CF3, CH2CH3 e -C=CH , e R5, R6 e R7 são, cada um, independentemente H.

[008] Em algumas modalidades da presente invenção, o Ra acima é, cada um, selecionado independentemente a partir de F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, CH3, CH2CH3, OCH3, OCH2CH3, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2 e -C=CH, em que o CH3, CH2CH3, OCH3, OCH2CH3, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2 e -CECH são opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 F, e outras variáveis são como definidas nesta invenção.

[009] Em algumas modalidades da presente invenção, o Ra acima é, cada um, independentemente selecionado a partir de F, OH, NH2, CH3, CF3, CH2CH3 e -CECH, e outras variáveis são como definidas nesta invenção.

[010] Em algumas modalidades da presente invenção, o R1 acima é selecionado a partir de fenila, naftila, indolila e indazolila, em que a fenila, naftila, indolila e indazolila são opcionalmente substituídas com 1, 2 ou 3 Ra, e outras variáveis são como definidas nesta invenção.

[011] Em algumas modalidades da presente invenção, o R1 acima é selecionado a partir de, e outras variáveis são como definidas nesta invenção.

[012] Em algumas modalidades da presente invenção, o R2 acima é selecionado a partir de H, CH3, CH2CH3 e CH(CH3)2, em que o CH3, CH2CH3 e CH(CH3)2 são opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 Rb, e outras variáveis são como definidas na presente invenção.

[013] Em algumas modalidades da presente invenção, o R2 acima é selecionado a partir de H e CH3, e outras variáveis são como definidas nesta invenção.

[014] Em algumas modalidades da presente invenção, o R acima é, cada um, independentemente selecionado a partir H, F, Cl, Br, OH, CN, CH3, CH2CH3, CH2CF3, OCH3, OCF3 e , e outras variáveis são como definidas nesta invenção.

[015] Em algumas modalidades da presente invenção, o Rc acima é selecionado a partir de tetrahidropirrolila e hexahidro-1H-pirrolizinila, em que a tetrahidropirrolila e a hexahidro-1H-pirrolizinila são opcionalmente substituídas com 1 2 ou 3 R, e outras variáveis são como definidas nesta invenção.

[016] Em algumas modalidades da presente invenção, o Rc acima é selecionado a partir de , , e outras variáveis são como definidas nesta invenção.

[017] Em algumas modalidades da presente invenção, o Rc acima é selecionado a partir de , e outras variáveis são como definidas nesta invenção.

[018] Em algumas modalidades da presente invenção, o R3 acima é CH3, em que o CH3 é opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 Rc, e outras variáveis são como definidas nesta invenção.

[019] Em algumas modalidades da presente invenção, o R3 acima é selecionado a partir de , e outras variáveis são como definidas nesta invenção.

[020] Em algumas modalidades da presente invenção, o R3 acima é selecionado a partir de , e outras variáveis são como definidas nesta invenção.

[021] Em algumas modalidades da presente invenção, o R4 acima é selecionado a partir de H e CH3, em que o CH3 é opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 Rd, e outras variáveis são como definidas nesta invenção.

[022] Em algumas modalidades da presente invenção, o R4 acima é selecionado a partir de H, CH3 e CH2CN, e outras variáveis são como definidas nesta invenção.

[023] A presente invenção fornece um composto representado pela fórmula (III) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: em que: T1 é selecionado a partir de O e N; R1 é selecionado a partir de fenila, naftila e indazolila, em que a fenila, naftila e indazolila são opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, 4 ou 5 Ra; quando T1 é O, R2 não está presente; quando T1 é N, R2 é selecionado a partir de H, C1-3 alquila, -C(=O)-C1-3 alquila e -S(=O)2-C1-3 alquila, em que a C1-3 alquila, -C(=O)-C1-3 alquila e -S(=O)2-C1-3 alquila são opcionalmente substituídas com 1, 2 ou 3 Rb; R3 é C1-3 alquila, em que a C1-3 alquila é opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 Rc; R4 é selecionado a partir de H e C1-3 alquila, em que a C1-3 alquila é opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 Rd; R5, R6 e R7 são, cada um, independentemente selecionado a partir de H, F, Cl, Br, I, OH e NH2; R8 é selecionado a partir de H e CH3; Ra é, cada um, independentemente selecionado a partir de F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, CH3, CF3 e OCH3; Rb é, cada um, independentemente selecionado a partir de F, Cl, Br, I, OH e NH2; Rc é, cada um, independentemente selecionado a partir de tetrahidropirrolila e hexahidro-1H-pirrolizinila, em que a tetrahidropirrolila e a hexahidro-1H-pirrolizinila são substituídas com 1, 2 ou 3 R; Rd é, cada um, independentemente selecionado a partir de F, Cl, Br, I, OH, NH2 e CN; R é, cada um, independentemente selecionado a partir de H, F, Cl, Br e CH3.

[024] Em algumas modalidades da presente invenção, é revelado o composto acima ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o composto é selecionado a partir de: em que: R4 é C1-3 alquila, em que a C1-3 alquila é opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 Rd; T1, R1, R2, R3, R5, R6, R7 e Rd são como definidos nesta invenção; o átomo de carbono com “*” é um átomo de carbono quiral, que existe na forma de um enantiômero (R) ou (S) único ou é enriquecido em um enantiômero.

[025] Em algumas modalidades da presente invenção, o R1 acima é selecionado a partir de fenila, naftila e , em que a fenila, naftila e são opcionalmente substituídas com 1, 2 ou 3 Ra, e outras variáveis são como definidas nesta invenção.

[026] Em algumas modalidades da presente invenção, o R1 acima é selecionado a partir de , e outras variáveis são como definidas nesta invenção.

[027] Em algumas modalidades da presente invenção, o R2 acima é selecionado a partir de H, CH3, CH2CH3 e CH(CH3)2, em que o CH3, CH2CH3 e CH(CH3)2 são opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 Rb, e outras variáveis são como definidas na presente invenção.

[028] Em algumas modalidades da presente invenção, o R2 acima é selecionado a partir de H e CH3, e outras variáveis são como definidas nesta invenção.

[029] Em algumas modalidades da presente invenção, o Rc acima é selecionado a partir de, e outras variáveis são como definidas nesta invenção.

[030] Em algumas modalidades da presente invenção, o Rc acima é selecionado a partir de , e outras variáveis são como definidas nesta invenção.

[031] Em algumas modalidades da presente invenção, o R3 acima é CH3, em que o CH3 é opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 Rc, e outras variáveis são como definidas nesta invenção.

[032] Em algumas modalidades da presente invenção, o R3 acima é selecionado a partir de , e outras variáveis são como definidas nesta invenção.

[033] Em algumas modalidades da presente invenção, o R3 acima é selecionado a partir de , e outras variáveis são como definidas nesta invenção.

[034] Em algumas modalidades da presente invenção, o R4 acima é selecionado a partir de H e CH3, em que o CH3 é opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 Rd, e outras variáveis são como definidas nesta invenção.

[035] Em algumas modalidades da presente invenção, o R4 acima é selecionado a partir de H, CH3 e CH2CN, e outras variáveis são como definidas nesta invenção.

[036] A presente invenção fornece um composto representado pela fórmula (III) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: em que: T1 é selecionado a partir de O e N; R1 é selecionado a partir de fenila, naftila e indazolila, em que a fenila, naftila e indazolila são opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, 4 ou 5 Ra; quando T1 é O, R2 não está presente; quando T1 é N, R2 é selecionado a partir de H, C1-3 alquila, -C(=O)-C1-3 alquila e -S(=O)2-C1-3 alquila, em que a C1-3 alquila, -C(=O)-C1-3 alquila e -S(=O)2-C1-3 alquila são opcionalmente substituídas com 1, 2 ou 3 Rb; R3 é C1-3 alquila, em que a C1-3 alquila é opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 Rc; R4 é selecionado a partir de H e C1-3 alquila, em que a C1-3 alquila é opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 Rd; R5, R6 e R7 são, cada um, independentemente selecionado a partir de H, F, Cl, Br, I, OH e NH2; R8 é selecionado a partir de H e CH3; Ra é, cada um, independentemente selecionado a partir de F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, CH3, CF3 e OCH3; Rb é, cada um, independentemente selecionado a partir de F, Cl, Br, I, OH, NH2 e CH3; Rc é, cada um, independentemente tetrahidropirrolila, em que a tetrahidropirrolila é substituída com 1, 2 ou 3 R; Rd é, cada um, independentemente selecionado a partir de F, Cl, Br, I, OH, NH2 e CN; R é, cada um, independentemente selecionado a partir de F, Cl, Br e CH3.

[037] Em algumas modalidades da presente invenção, é revelado o composto acima ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o composto é selecionado a partir de: em que T1, R1, R2, R3, R4, R5, R6 e R7 são como definidos nesta invenção; o átomo de carbono com “*” é um átomo de carbono quiral, que existe na forma de um enantiômero (R) ou (S) único ou é enriquecido em um enantiômero.

[038] Em algumas modalidades da presente invenção, o R1 acima é selecionado a partir de fenila, naftila e, em que a fenila, naftila e são opcionalmente substituídas com 1, 2 ou 3 Ra, e outras variáveis são como definidas nesta invenção.

[039] Em algumas modalidades da presente invenção, o R1 acima é selecionado a partir de , e outras variáveis são como definidas na presente invenção.

[040] Em algumas modalidades da presente invenção, o R2 acima é selecionado a partir de H, CH3, CH2CH3 e CH(CH3)2, em que o CH3, CH2CH3 e CH(CH3)2 são opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 Rb, e outras variáveis são como definidas na presente invenção.

[041] Em algumas modalidades da presente invenção, o R2 acima é selecionado a partir de H e CH3, e outras variáveis são como definidas nesta invenção.

[042] Em algumas modalidades da presente invenção, o Rc acima é , e outras variáveis são como definidas nesta invenção.

[043] Em algumas modalidades da presente invenção, o R3 acima é CH3, em que o CH3 é opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 Rc, e outras variáveis são como definidas nesta invenção.

[044] Em algumas modalidades da presente invenção, o R3 acima é e outras variáveis são como definidas nesta invenção.

[045] Em algumas modalidades da presente invenção, o R4 acima é CH3, em que o CH3 é opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 Rd, e outras variáveis são como definidas nesta invenção.

[046] Em algumas modalidades da presente invenção, o R4 é CH2CN, e outras variáveis são como definidas nesta invenção.

[047] A presente invenção fornece um composto representado pela fórmula (II) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: em que: T1 é selecionado a partir de O e N; R1 é selecionado a partir de fenila e naftila, em que a fenila e naftila são opcionalmente substituídas com 1, 2 ou 3 Ra; quando T1 é O, R2 não está presente; quando T1 é N, R2 é selecionado a partir de C1-3 alquila, -C(=O)-C1-3 alquila e -S(=O)2-C1-3 alquila, em que a C1-3 alquila, -C(=O)-C1-3 alquila e -S(=O)2-C1-3 alquila são opcionalmente substituídas com 1, 2 ou 3 Rb; R3 é C1-3 alquila, em que a C1-3 alquila é opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 Rc; R4 é C1-3 alquila, em que a C1-3 alquila é opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 Rd; R5, R6 e R7 são, cada um, independentemente selecionados a partir de H, F, Cl, Br, I, OH e NH2; Ra é, cada um, independentemente selecionado a partir de F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, CH3 e OCH3; Rb é, cada um, independentemente selecionado a partir de F, Cl, Br, I, OH, NH2 e CH3; Rc é, cada um, independentemente tetrahidropirrolila, em que a tetrahidropirrolila é substituída com 1, 2 ou 3 R; Rd é, cada um, independentemente selecionado a partir de F, Cl, Br, I, OH, NH2 e CN; R é, cada um, independentemente selecionado a partir de F, Cl, Br e CH3; o átomo de carbono com “*” é um átomo de carbono quiral, que existe na forma de um enantiômero (R) ou (S) único ou é enriquecido em um enantiômero.

[048] Em algumas modalidades da presente invenção, o R1 acima é naftila, em que a naftila é opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 Ra, e outras variáveis são como definidas nesta invenção.

[049] Em algumas modalidades da presente invenção, o R1 acima é selecionado a partir de , e outras variáveis são como] definidas nesta invenção.

[050] Em algumas modalidades da presente invenção, o R2 acima é selecionado a partir de CH3, CH2CH3 e CH(CH3)2, em que o CH3, CH2CH3 e CH(CH3)2 são opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 Rb, e outras variáveis são como definidas na presente invenção.

[051] Em algumas modalidades da presente invenção, o R2 acima é CH3, e outras variáveis são como definidas nesta invenção.

[052] Em algumas modalidades da presente invenção, o Rc acima é , e outras variáveis são como definidas nesta invenção.

[053] Em algumas modalidades da presente invenção, o R3 acima é CH3, em que o CH3 é opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 Rc, e outras variáveis são como definidas nesta invenção.

[054] Em algumas modalidades da presente invenção, o R3 acima é e outras variáveis são como definidas nesta invenção.

[055] Em algumas modalidades da presente invenção, o R4 acima é CH3, em que o CH3 é opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 Rd, e outras variáveis são como definidas nesta invenção.

[056] Em algumas modalidades da presente invenção, o R4 acima é CH2CN, e outras variáveis são como definidas nesta invenção.

[057] A presente invenção fornece um composto representado pela fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: em que: R1 é selecionado a partir de fenila e naftila, em que a fenila e naftila são opcionalmente substituídas com 1, 2 ou 3 Ra; R2 é selecionado a partir de C1-3 alquila, -C(=O)-C1-3 alquila e -S(=O)2-C1-3 alquila, em que a C1-3 alquila, -C(=O)-C1-3 alquila e -S(=O)2-C1-3 alquila são opcionalmente substituídas com 1, 2 ou 3 Rb; R3 é C1-3 alquila, em que a C1-3 alquila é opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 Rc; R4 é C1-3 alquila, em que a C1-3 alquila é opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 Rd; R5, R6 e R7 são, cada um, independentemente selecionados a partir de H, F, Cl, Br, I, OH e NH2; Ra e Rb são, cada um, independentemente selecionados a partir de F, Cl, Br, I, OH, NH2 e CH3; Rc é, cada um, independentemente tetrahidropirrolila, em que a tetrahidropirrolila é substituída com 1, 2 ou 3 R; Rd é, cada um, independentemente selecionado a partir de F, Cl, Br, I, OH, NH2 e CN; R é, cada um, independentemente selecionado a partir de F, Cl, Br e CH3; o átomo de carbono com “*” é um átomo de carbono quiral, que existe na forma de um enantiômero (R) ou (S) único ou é enriquecido em um enantiômero.

[058] Em algumas modalidades da presente invenção, o R1 acima é naftila, e outras variáveis são como definidas nesta invenção.

[059] Em algumas modalidades da presente invenção, o R1 acima é , e outras variáveis são como definidas nesta invenção.

[060] Em algumas modalidades da presente invenção, o R2 acima é selecionado a partir de CH3, CH2CH3 e CH(CH3)2, em que o CH3, CH2CH3 e CH(CH3)2 são opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 Rb, e outras variáveis são como definidas na presente invenção.

[061] Em algumas modalidades da presente invenção, o R2 acima é CH3, e outras variáveis são como definidas nesta invenção.

[062] Em algumas modalidades da presente invenção, o Rc acima é e outras variáveis são como definidas nesta invenção.

[063] Em algumas modalidades da presente invenção, o R3 acima é CH3, em que o CH3 é opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 Rc, e outras variáveis são como definidas nesta invenção.

[064] Em algumas modalidades da presente invenção, o R3 acima é e outras variáveis são como definidas nesta invenção.

[065] Em algumas modalidades da presente invenção, o R4 acima é CH3, em que o CH3 é opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 Rd, e outras variáveis são como definidas nesta invenção.

[066] Em algumas modalidades da presente invenção, o R4 é CH2CN, e outras variáveis são como definidas nesta invenção.

[067] Em algumas modalidades da presente invenção, é revelado o composto acima ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o composto é selecionado a partir de: em que R1, R5 e Rc são como definidos nesta invenção; R4 é C1-3 alquila, em que a C1-3 alquila é opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 Rd; Rd é, cada um, independentemente selecionado a partir de F, Cl, Br, I, OH, NH2 e CN; o átomo de carbono com “*” é um átomo de carbono quiral, que existe na forma de um enantiômero (R) ou (S) único ou é enriquecido em um enantiômero.

[068] Em algumas modalidades da presente invenção, é revelado o composto acima ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o composto é selecionado a partir de: em que: R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8 e R são como definidas nessa invenção.

[069] A presente invenção também inclui algumas modalidades obtidas por qualquer combinação das variáveis acima.

[070] A presente invenção fornece um composto das seguintes fórmulas ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:

[071] Em algumas modalidades da presente invenção, é revelado o composto acima ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o composto é selecionado a partir de:

[072] Em algumas modalidades da presente invenção, é revelado o composto acima ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o composto é selecionado a partir de:

[073] A presente invenção também fornece o uso do composto acima ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na fabricação de um medicamento para tratar doenças relacionadas à proteína mutante KRASG12C.

EFEITO TÉCNICO

[074] Os compostos da presente invenção têm boa atividade inibitória da proliferação celular na linhagem de células MIA-PA-CA-2 mutada em KRASG12C e células NCI-H358. Os compostos da presente invenção têm boa estabilidade em microssomas hepáticos, hepatócitos, plasma e sangue total, bem como boas propriedades de PK e efeito antitumoral significativo.

DEFINIÇÕES RELACIONADAS

[075] A menos que especificado de outra forma, os seguintes termos e frases usados na presente invenção têm os seguintes significados. Um termo ou frase específico não deve ser considerado indefinido ou pouco claro na ausência de uma definição particular, mas deve ser entendido no sentido convencional. Quando um nome comercial aparece na presente invenção, destina-se a se referir às commodities correspondentes ou ao ingrediente ativo do mesmo.

[076] O termo “farmaceuticamente aceitável” é usado na presente invenção em termos desses compostos, materiais, composições e/ou formas de dosagem, que são adequados para uso em contato com tecidos humanos e animais dentro do escopo do julgamento médico confiável, sem toxicidade excessiva, irritação, reação alérgica ou outros problemas ou complicações, proporcionais a uma razão de benefício/risco razoável.

[077] O termo “sal farmaceuticamente aceitável” significa um sal de compostos revelados na presente invenção que é preparado pela reação do composto que tem um substituinte específico revelado na presente invenção com um ácido ou base relativamente não tóxico. Quando compostos revelados na presente invenção contêm um grupo funcional relativamente ácido, um sal de adição de base pode ser obtido colocando o composto em contato com uma quantidade suficiente de base em uma solução pura ou um solvente inerte adequado. O sal de adição de base farmaceuticamente aceitável inclui um sal de sódio, potássio, cálcio, amônio, amina orgânica ou magnésio ou sais similares. Quando compostos revelados na presente invenção contêm um grupo funcional relativamente básico, um sal de adição de ácido pode ser obtido colocando o composto em contato com uma quantidade suficiente de ácido em uma solução pura ou um solvente inerte adequado. Exemplos do sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável incluem um sal de ácido inorgânico, em que o ácido inorgânico inclui, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido nítrico, ácido carbônico, bicarbonato, ácido fosfórico, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, ácido sulfúrico, hidrogenossulfato, ácido iodídrico, ácido fosforoso e semelhantes; e um sal de ácido orgânico, em que o ácido orgânico inclui, por exemplo, ácido acético, ácido propiônico, ácido isobutírico, ácido maleico, ácido malônico, ácido benzoico, ácido succínico, ácido subérico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido mandélico, ácido ftálico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido cítrico, ácido tartárico e ácido metanossulfônico e semelhantes; e um sal de aminoácido (tal como arginina e semelhantes), e um sal de um ácido orgânico, tal como ácido glucurônico e semelhantes. Certos compostos específicos revelados na presente invenção contêm grupos funcionais básicos e ácidos e podem ser convertidos em qualquer sal de adição de base ou de ácido.

[078] O sal farmaceuticamente aceitável revelado na presente invenção pode ser preparado a partir do composto parental que contém uma fração ácida ou básica por métodos químicos convencionais. Geralmente, tal sal pode ser preparado pela reação da forma de ácido ou base livre do composto com uma quantidade estequiométrica de uma base ou ácido apropriado em água ou um solvente orgânico ou uma mistura dos mesmos.

[079] Os compostos revelados na presente invenção podem estar presentes em uma forma geométrica ou estereoisomérica específica. A presente invenção contempla todos esses compostos, incluindo isômeros cis e trans, enantiômeros (-) e (+), enantiômeros (R) e (S), diastereoisômero, isômero (D), isômero (L), e uma mistura racêmica e outras misturas, por exemplo, uma mistura enriquecida em enantiômero ou diastereoisômero, todas abrangidas pelo escopo revelado na presente invenção. O substituinte, tal como alquila, pode ter um átomo de carbono assimétrico adicional. Todos estes isômeros e misturas dos mesmos estão incluídos dentro do escopo revelado na presente invenção.

[080] Os compostos revelados na presente invenção podem conter uma proporção não natural de isótopos atômicos em um ou mais dos átomos que constituem os compostos. Por exemplo, um composto pode ser marcado com um radioisótopo, tal como trítio (3H), iodo-125 (125I) ou C-14 (14C). Em outro exemplo, o hidrogênio pode ser substituído por hidrogênio pesado para formar um fármaco deuterado. A ligação entre o deutério e o carbono é mais forte do que entre o hidrogênio comum e o carbono. Em comparação com os fármacos não deuterados, os fármacos deuterados têm vantagens de efeitos colaterais tóxicos reduzidos, estabilidade de fármaco aumentada, eficácia aprimorada e meia-vida biológica prolongada de fármacos. Todas as mudanças na composição isotópica dos compostos revelados na presente invenção, independentemente da radioatividade, estão incluídas dentro do escopo da presente invenção.

[081] O termo “opcional” ou “opcionalmente” significa que o evento ou condição subsequente pode ocorrer, mas não requisitar que o termo inclua o caso no qual o evento ou condição ocorre e o caso no qual o evento ou condição não ocorre.

[082] O termo “substituído” significa que um ou mais de um átomos de hidrogênio em um átomo específico são substituídos por um substituinte, incluindo variantes de deutério e hidrogênio, desde que a valência do átomo específico seja normal e o composto substituído seja estável. Quando o substituinte for oxo (ou seja, =O), significa que dois átomos de hidrogênio são substituídos. As posições em um anel aromático não podem ser substituídas por oxo. O termo “opcionalmente substituído” significa que um átomo pode ser substituído com um substituinte ou não, a menos que especificado de outra forma, a espécie e o número do substituinte podem ser arbitrários, desde que sejam quimicamente alcançáveis.

[083] Quando qualquer variável (tal como R) ocorre na constituição ou estrutura do composto mais de uma vez, a definição da variável em cada ocorrência é independente. Assim, por exemplo, se um grupo é substituído com 0 a 2 R, o grupo pode ser opcionalmente substituído com até dois R, em que a definição de R em cada ocorrência é independente. Além disso, uma combinação do substituinte e/ou variante do mesmo é permitida apenas quando a combinação resulta em um composto estável.

[084] Quando o número de um grupo de ligação é 0, tal como -(CRR)0-, significa que o grupo de ligação é uma ligação simples.

[085] Quando uma das variáveis é uma ligação simples, isso significa que os dois grupos ligados pela ligação simples estão conectados diretamente. Por exemplo, quando L em A-L-Z representa uma ligação simples, a estrutura de A-L- Z é realmente A-Z.

[086] Quando um grupo de ligação enumerado não indica sua direção de ligação, sua direção de ligação é arbitrária. Por exemplo, quando o grupo de ligação L em é -M-W-, o -M-W- pode ser ligado ao anel A e ao anel B na mesma direção que a ordem de leitura da esquerda para a direita para constituir , ou pode ser ligado ao anel A e ao anel B na direção reversa como a ordem de leitura da esquerda para a direita para constituir . Uma combinação dos grupos de ligação, substituintes e/ou variantes dos mesmos é permitida apenas quando tal combinação pode resultar em um composto estável.

[087] A menos que especificado de outra forma, quando um grupo tem um ou mais sítios conectáveis, qualquer um ou mais sítios do grupo podem ser conectados a outros grupos através de ligações químicas. Quando a posição de conexão da ligação química é variável, e há átomo(s) de H em um(s) sítio(s) conectável(is), quando o(s) sítio(s) conectável(is) com átomo(s) de H está(ão) conectado(s) à ligação química, o número de átomo(s) de H neste sítio diminuirá correspondentemente à medida que o número da ligação química conectada aumentar, e o grupo se tornará um grupo de valência correspondente. A ligação química entre o sítio e outros grupos pode ser representada por uma ligação sólida reta, uma ligação reta tracejada ou uma linha ondulada . Por exemplo, a ligação sólida reta em -OCH3 indica que o grupo está conectado a outros grupos através do átomo de oxigênio no grupo; a ligação reta tracejada em indica que o grupo está conectado a outros grupos através das duas extremidades do átomo de nitrogênio no grupo; a linha ondulada indica que o grupo está conectado a outros grupos através dos átomos de carbono 1 e 2 no grupo fenila; indica que qualquer sítio conectável no grupo piperidinila pode ser conectado a outros grupos através de uma ligação química, incluindo pelo menos quatro formas de conexão mesmo se um átomo de H for desenhado em -N-, ainda inclui a forma de conexão de ; é somente quando uma ligação química é conectada, que o H neste sítio será reduzido em um, e o grupo se tornará o grupo piperidinila monovalente correspondente.

[088] A menos que especificado de outra forma, uma ligação sólida em cunha e uma ligação tracejada em cunha indicam a configuração absoluta de um estereocentro; uma ligação sólida reta e uma ligação tracejada reta indicam a configuração relativa de um estereocentro; uma linha ondulada indica uma ligação sólida em cunha ou uma ligação tracejada em cunha ou uma linha ondulada indica uma ligação sólida reta e uma ligação tracejada reta . Por exemplo, representa e , e representa e

[089] A menos que especificado de outra forma, o termo “enriquecido em um isômero”, “isômero enriquecido”, “enriquecido em um enantiômero” ou “enantiomérico enriquecido” significa que o teor de um isômero ou enantiômero é menor do que 100%, e o teor do isômero ou enantiômero é de 60% ou mais, ou 70% ou mais, ou 80% ou mais, ou 90% ou mais, ou 95% ou mais, ou 96% ou mais, ou 97% ou mais, ou 98% ou mais, ou 99% ou mais, ou 99,5% ou mais, ou 99,6% ou mais, ou 99,7% ou mais, ou 99,8% ou mais ou 99,9% ou mais.

[090] A menos que especificado de outra forma, o termo “excesso de isômero” ou “excesso enantiomérico” significa a diferença entre as porcentagens relativas de dois isômeros ou dois enantiômeros. Por exemplo, se um isômero ou enantiômero está presente em uma quantidade de 90% e o outro isômero ou enantiômero está presente em uma quantidade de 10%, o excesso de enantiomérico ou de isômero (valor de ee) é de 80%.

[091] O isômero (R) e (S) opticamente ativo ou o isômero D e L podem ser preparados usando síntese quiral ou reagentes quirais ou outras técnicas convencionais. Se um tipo de enantiômero de certo composto revelado na presente invenção é para ser obtido, o enantiômero puro desejado pode ser obtido por síntese assimétrica ou ação derivada de auxiliar quiral seguido por separação da mistura diastereomérica resultante e clivagem do grupo auxiliar. Alternativamente, quando a molécula contém um grupo funcional básico (tal como amino) ou um grupo funcional ácido (tal como carboxila), o composto reage com um ácido ou base opticamente ativo apropriado para formar um sal do isômero diastereomérico que é então submetido à resolução diastereomérica através do método convencional no estado da técnica para proporcionar o enantiômero puro. Além disso, o enantiômero e o diastereoisômero são geralmente isolados através de cromatografia que usa uma fase estacionária quiral e, opcionalmente, combina com um método derivado químico (por exemplo, carbamato gerado a partir de amina).

[092] A menos que especificado de outra forma, o termo “C1-6 alquila” é usado para representar um grupo de hidrocarboneto saturado linear ou ramificado composto por 1 a 6 átomos de carbono. A C1-6 alquila inclui C1-5, C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-4, C6 e C5 alquila etc. Pode ser monovalente (tal como metila), divalente (tal como metileno) ou multivalente (tal como metenila). Os exemplos de C1-6 alquila incluem, mas não estão limitados a, metila (Me), etila (Et), propila (incluindo n-propila e isopropila), butila (incluindo n-butila, isobutila, s-butila e t- butila), pentila (incluindo n-pentila, isopentila e neopentila), hexila e semelhantes.

[093] A menos que especificado de outra forma, o termo “C1-3 alquila” é usado para representar um grupo de hidrocarboneto saturado linear ou ramificado composto por 1 a 3 átomos de carbono. A C1-3 alquila inclui C1-2 alquila, C2-3 alquila etc. Pode ser monovalente (tal como metila), divalente (tal como metileno) ou multivalente (tal como metenila). Os exemplos de C1-3 alquila incluem, mas não estão limitados a metila (Me), etila (Et), propila (incluindo n- propila e isopropila) e semelhantes.

[094] A menos que especificado de outra forma, o termo “C1-3 alcóxi” significa grupos alquila contendo 1 a 3 átomos de carbono e conectados ao restante de uma molécula por um átomo de oxigênio. O grupo C1-3 alcóxi inclui grupos C1-2, C2-3, C3 e C2 alcóxi e semelhantes. Os exemplos de grupos C1-3 alcóxi incluem, mas não estão limitados a metóxi, etóxi, propóxi (incluindo n-propóxi e isopropóxi) e semelhantes.

[095] A menos que especificado de outra forma, o termo “C1-3 alquilamino” significa grupos alquila contendo 1 a 3 átomos de carbono e conectados ao restante de uma molécula por um grupo amino. O grupo C1-3 alquilamino inclui grupos C1-2, C3 e C2 alquilamino e semelhantes. Os exemplos de grupos C1-3 alquilamino incluem, mas não estão limitados a -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCH2CH3, - N(CH3)CH2CH3, -NHCH2CH2CH3, -NHCH2(CH3)2 e semelhantes.

[096] A menos que especificado de outra forma, “C2-3 alquenila” é usado para representar um grupo de hidrocarboneto linear ou ramificado composto por 2 a 3 átomos de carbono contendo pelo menos uma ligação dupla carbono- carbono, em que a ligação dupla carbono-carbono pode estar localizada em qualquer posição do grupo. A C2-3 alquenila inclui C3 e C2 alquenila. A C2-3 alquenila pode ser monovalente, divalente ou multivalente. Os exemplos de C2-3 alquenila incluem, mas não estão limitados a vinila, propenila e semelhantes.

[097] A menos que especificado de outra forma, “C2-3 alquinila” é usado para representar um grupo de hidrocarboneto linear ou ramificado composto por 2 a 3 átomos de carbono contendo pelo menos uma ligação tripla carbono- carbono, em que a ligação tripla carbono-carbono pode estar localizada em qualquer posição do grupo. A C2-3 alquinila inclui C3 e C2 alquinila. Os exemplos de C2-3 alquinila incluem, mas não estão limitados a etinila, propinila e semelhantes.

[098] A menos que especificado de outra forma, os termos “C6-10 anel aromático” e “C6-10 arila” podem ser usados de forma intercambiável nesta invenção. O termo “C6-10 anel aromático” ou “C6-10 arila” significa um grupo de hidrocarboneto cíclico que tem sistema de elétrons pi conjugados e composto por 6 a 10 átomos de carbono. Pode ser um sistema monocíclico, bicíclico fundido ou tricíclico fundido, em que cada anel é aromático. Pode ser monovalente, divalente ou multivalente. A C6-10 arila inclui C6-9, C9, C10 e C6 arila etc. Exemplos de C6-10 arila incluem, mas não estão limitados a, fenila, naftila (incluindo 1-naftila e 2-naftila etc.).

[099] A menos que especificado de outra forma, os termos “anel heteroaromático de 5 a 10 membros” e “heteroarila de 5 a 10 membros” podem ser usados de forma intercambiável. O termo “heteroarila de 5 a 10 membros” significa um grupo cíclico que tem um sistema de elétrons pi conjugado e composto por 5 a 10 átomos no anel, em que 1, 2, 3 ou 4 átomos no anel são heteroátomos independentemente selecionados a partir de O, S e N, e o restante são átomos de carbono. Pode ser um sistema de anel monocíclico, bicíclico fundido ou tricíclico fundido, em que cada anel é aromático e em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente quaternizado e os heteroátomos de nitrogênio e enxofre são opcionalmente oxidados (ou seja, NO e S(O)p, p é 1 ou 2). Uma heteroarila de 5 a 10 membros pode estar ligada ao restante da molécula através de um heteroátomo ou de um átomo de carbono. O grupo heteroarila de 5 a 10 membros inclui grupos heteroarila de 5 a 8 membros, 5 a 7 membros, 5 a 6 membros, 5 membros e 6 membros. Os exemplos de heteroarila de 5 a 10 membros incluem, mas não estão limitados a, pirrolila (incluindo N-pirrolila, 2- pirrolila, 3-pirrolila e semelhantes), pirazolila (incluindo 2-pirazolila e 3-pirazolila e semelhantes), imidazolila (incluindo N-imidazolila, 2-imidazolila, 4-imidazolila e 5-imidazolila e semelhantes), oxazolila (incluindo 2-oxazolila, 4-oxazolila e 5- oxazolila e semelhantes), triazolila (1H-1,2,3-triazolila, 2H-1,2,3-triazolila, 1H- 1,2,4-triazolila e 4H-1,2,4-triazolila e semelhantes), tetrazolila, isoxazolila (3- isoxazolila, 4-isoxazolila e 5-isoxazolila e semelhantes), tiazolila (incluindo 2- tiazolila, 4-tiazolila e 5-tiazolila e semelhantes), furila (incluindo 2-furila e 3-furila e semelhantes), tienila (incluindo 2-tienila e 3-tienila e semelhantes), piridila (incluindo 2-piridila, 3-piridila e 4-piridila e semelhantes), pirazinila ou pirimidinila (incluindo 2-pirimidinila e 4-pirimidinila e semelhantes), benzotiazolila (incluindo 5-benzotiazolila e semelhantes), purinila, benzimidazolila (incluindo 2-benzimidazolila e semelhantes), benzoxazolila, indolila (incluindo 5-indolila e semelhantes), isoquinolila (incluindo 1-isoquinolila, 5-isoquinolila e semelhantes), quinoxalinila (incluindo 2-quinoxalinila, 5- quinoxalinila e semelhantes) ou quinolila (incluindo 3-quinolila, 6-quinolila e semelhantes).

[100] A menos que especificado de outra forma, o termo “heterocicloalquila de 4 a 8 membros” sozinho ou em combinação com outros termos, respectivamente, representa um grupo cíclico saturado composto por 4 a 8 átomos no anel, em que 1, 2, 3 ou 4 átomos no anel são heteroátomos independentemente selecionados a partir de O, S e N, e o restante são átomos de carbono, em que o átomo de nitrogênio é opcionalmente quaternizado e os heteroátomos de nitrogênio e enxofre são opcionalmente oxidados (ou seja, NO e S(O)p, p é 1 ou 2). O anel compreende sistemas de anéis monocíclicos e bicíclicos, em que os sistemas de anéis bicíclicos compreendem anéis cíclicos espiro, fundidos e em ponte. Além disso, em relação à “heterocicloalquila de 4 a 8 membros”, o heteroátomo pode estar presente na posição de ligação do grupo heterocicloalquila ao restante de uma molécula. A heterocicloalquila de 4 a 8 membros inclui heterocicloalquila de 4 a 6 membros, 5 a 6 membros, 4 membros, 5 membros e 6 membros etc. Os exemplos da heterocicloalquila de 4 a 8 membros incluem, mas não estão limitados a, azetidinila, oxetanila, tietanila, pirrolidinila, pirazolidinila, imidazolidinila, tetrahidrotienila (incluindo tetrahidrotien-2-ila e tetrahidrotien-3-ila e semelhantes), tetrahidrofuranila (incluindo tetrahidrofuran-2-ila e semelhantes), tetrahidropiranila, piperidinila (incluindo 1-piperidinila, 2-piperidinila e 3-piperidinila e semelhantes), piperazinila (incluindo 1-piperazinila e 2-piperazinila e semelhantes), morfolinila (incluindo 3-morfolinila e 4-morfolinila e semelhantes), dioxanila, ditianila, isoxazolidinila, isotiazolidinila, 1,2-oxazinila, 1,2-tiazinila, hexahidropiridazinila, homopiperazinila, homopiperidinila ou dioxepanila e semelhantes.

[101] A menos que especificado de outra forma, Cn-n+m ou Cn-Cn+m inclui qualquer caso específico de n a n+m carbonos, por exemplo, C1-12 inclui C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11 e C12, também inclui qualquer faixa de n a n+m, por exemplo, C1-12 inclui C1-3, C1-6, C1-9, C3-6, C3-9, C3-12, C6-9, C6-12 e C9-12 etc; da mesma forma, n membros a n+m membros indica que o número de átomos em um anel é de n a n+m, por exemplo, anel de 3 a 12 membros inclui anel de 3 membros, anel de 4 membros, anel de 5 membros, anel de 6 membros, anel de 7 membros, anel de 8 membros, anel de 9 membros, anel de 10 membros, anel de 11 membros e anel de 12 membros, também inclui qualquer faixa de n a n+m, por exemplo, anel de 3 a 12 membros inclui anel de 3 a 6 membros, anel de 3 a 9 membros, anel de 5 a 6 membros, anel de 5 a 7 membros, anel de 6 a 7 membros, anel de 6 a 8 membros e anel de 6 a 10 membros e semelhantes.

[102] O termo “grupo de saída” se refere a um grupo funcional ou átomo que pode ser substituído por outro grupo funcional ou átomo através de uma reação de substituição (tal como reação de substituição nucleofílica). Por exemplo, grupos de saída representativos incluem triflato; cloro, bromo e iodo; grupo sulfonato, tal como mesilato, tosilato, p-bromobenzenossulfonato, p- toluenossulfonato e semelhantes; acilóxi, tal como acetóxi, trifluoroacetóxi e semelhantes.

[103] O termo “grupo protetor” inclui, mas não está limitado a “grupo protetor de amino”, “grupo protetor de hidroxi” ou “grupo protetor de tio”. O termo “grupo protetor de amino” se refere a um grupo protetor adequado para bloquear a reação lateral no nitrogênio de um amino. Os grupos protetores de amino representativos incluem, mas não estão limitados a: formila; acila, tal como alcanoíla (por exemplo, acetila, tricloroacetila ou trifluoroacetila); alcóxicarbonila, tal como terc-butóxicarbonila (Boc); arilmetóxicarbonila, tal como benzilóxicarbonila (Cbz) e 9-fluorenilmetóxicarbonila (Fmoc); arilmetila, tal como benzila (Bn), tritila (Tr), 1,1-bis-(4’-metóxifenil)metila; silila, tal como trimetilsilila (TMS) e terc-butildimetilsilila (TBS) e semelhantes. O termo “grupo protetor de hidroxi” se refere a um grupo protetor adequado para bloquear a reação lateral em hidroxi. Os grupos protetores de hidroxi representativos incluem, mas não estão limitados a: alquila, tal como metila, etila e terc-butila; acila, tal como alcanoíla (por exemplo, acetila); arilmetila, tal como benzila (Bn), p-metóxibenzila (PMB), 9-fluorenilmetila (Fm) e difenilmetila (benzidrila, DPM); silila, tal como trimetilsilila (TMS) e dimetilsilila de terc-butila (TBS) e semelhantes.

[104] Os compostos revelados na presente invenção podem ser preparados por uma variedade de métodos sintéticos bem conhecidos por aqueles técnicos no assunto, incluindo a seguinte modalidade enumerada, a modalidade formada pela seguinte modalidade enumerada em combinação com outros métodos de síntese química e substituição equivalente bem conhecida por aqueles técnicos no assunto. As modalidades alternativas incluem, mas não estão limitadas às modalidades reveladas na presente invenção.

[105] As estruturas dos compostos revelados na presente invenção podem ser confirmadas por métodos convencionais bem conhecidos pelos técnicos no assunto. Se a presente invenção se refere a uma configuração absoluta de um composto, a configuração absoluta pode ser confirmada por técnicas convencionais no estado da técnica, tal como difração de raios X de mono cristal (SXRD). Na difração de raios X de mono cristal (SXRD), os dados de intensidade de difração do mono cristal cultivado são coletados usando um difratômetro Bruker D8 venture com uma fonte de luz de radiação CuKα em um modo de varredura de varredura Φ/^; após coletar os dados relevantes, a estrutura cristalina é adicionalmente analisada pelo método direto (Shelxs97) para confirmar a configuração absoluta.

[106] Os solventes usados na presente invenção estão disponíveis comercialmente.

[107] Os compostos são nomeados de acordo com os princípios gerais de nomenclatura no estado da técnica ou pelo software ChemDraw® e os compostos disponíveis comercialmente são nomeados com seus nomes de diretório de fornecedor.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[108] A FIG. 1 mostra mudanças no volume tumoral ao longo do tempo em diferentes doses.

[109] A FIG. 2 mostra mudanças no peso corporal do animal ao longo do tempo em diferentes doses.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[110] A presente invenção é descrita em detalhes abaixo por meio de exemplos. No entanto, não se pretende que esses exemplos tenham quaisquer limitações desvantajosas para a presente invenção. A presente invenção foi descrita em detalhes na presente invenção e modalidades também são reveladas na presente invenção. Será evidente para os técnicos no assunto que várias mudanças e modificações podem ser feitas nas modalidades reveladas na presente invenção, sem se afastar do espírito e escopo revelados na presente invenção. Exemplo 1 Etapa 1: Síntese do composto 1-2

[111] Composto 1-1 (10 g, 64,03 mmol, 8,70 mL, 1 eq) e terc-butil sulfinamida (7,76 g, 64,03 mmol, 1 eq) foram dissolvidos em tetrahidrofurano (100 mL) e titanato de tetraetila (29,21 g, 128,06 mmol, 26,56 mL, 2 eq) foi então adicionado. A mistura foi agitada a 25 °C por 10 h. Após a reação estar completa, 10 g de gelo foram adicionados sob um banho de água gelada e uma grande quantidade de sólido foi precipitada. Em seguida, foi adicionado tetrahidrofurano (100 mL) e a mistura foi filtrada. O filtrado foi coletado e concentrado para fornecer o composto 1-2, que foi usado diretamente na próxima etapa da reação. NMR de 1H (400 MHz, CDCl3) δ = 9,17 (s, 1H), 9,05 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 7,9, 10,8 Hz, 2H), 7,94 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,72 - 7,63 (m, 1H), 7,59 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,34 (s, 9H); LCMS m/z =260,1 [M+1]+. Etapa 2: Síntese do composto 1-3

[112] Acetato de metila (4,28 g, 57,83 mmol, 4,60 mL, 1,5 eq) foi dissolvido em tetrahidrofurano (100 mL) e a mistura foi resfriada a -78 °C sob nitrogênio. Hexametildissilazida de lítio (1 M, 59,76 mL, 1,55 eq) foi adicionada lentamente gota a gota à solução reacional. Após agitação a -78 °C por 1 hora, o composto 12 (10 g, 38,56 mmol, 1 eq) foi adicionado lentamente gota a gota à solução reacional e a mistura foi agitada a esta temperatura por mais 1 hora. Após a conclusão da reação, a solução reacional foi vertida em solução aquosa saturada de cloreto de amônio (80 mL) e extraída com acetato de etila (50 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura saturada, secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi coletado e concentrado. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo/acetato de etila = 50/1 - 1/1) para fornecer o composto 1-3. NMR de 1H (400 MHz, CDCl3) δ = 8,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 7,54 - 7,52 (m, 1H), 7,52 - 7,44 (m, 2H), 4,78 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,09 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 1,25 - 1,22 (s, 9H); LCMS m/z = 334,1 [M+1]+. Etapa 3: Síntese do composto 1-4

[113] O composto acetato de metila (5,55 g, 74,98 mmol, 5,96 mL, 5 eq) foi dissolvido em tetrahidrofurano (50 mL) e a mistura foi resfriada a -78 °C sob nitrogênio. Adicionou-se hexametildissilazida de sódio (1 M, 74,98 mL, 5 eq) à solução reacional. Após agitação a -78 °C por 1 hora, o composto 1-3 (5 g, 15,00 mmol, 1 eq) foi adicionado lentamente gota a gota à solução reacional e a mistura foi agitada a esta temperatura por mais 1 hora. Após a conclusão da reação, a solução reacional foi vertida em solução aquosa saturada de cloreto de amônio (50 mL) e extraída com acetato de etila (50 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura saturada (50 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi coletado e concentrado para fornecer o composto 1-4, que foi usado diretamente na próxima etapa da reação. LCMS m/z = 376,1 [M+1]+. Etapa 4: Síntese do composto 1-5

[114] O composto 1-4 (5 g, 13,32 mmol, 11,92 mL, 1 eq) foi dissolvido em tolueno (50 mL) e N,N-dimetilformamida dimetil acetal (15,87 g, 133,16 mmol, 17,69 mL, 10 eq) foi adicionado e a mistura foi agitada para reagir a 19 °C por 10 h. Após a conclusão da reação, a solução reacional foi vertida em solução aquosa saturada de cloreto de amônio (80 mL) e extraída com acetato de etila (50 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura saturada, secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi coletado e concentrado. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (diclorometano/metanol = 100/1 - 10/1) para fornecer o composto 1-5. LCMS m/z = 431,1 [M+1]+. Etapa 5: Síntese do composto 1-6

[115] O composto 1-5 (2,4 g, 5,57 mmol, 1 eq) foi dissolvido em cloridrato/dioxano (4 M, 60,00 mL) e a mistura foi agitada a 18 °C por 10 horas. Depois que a reação foi concluída, a solução reacional foi diretamente concentrada para fornecer o sal cloridrato do composto 1-6, que foi usado diretamente na próxima etapa da reação. LCMS m/z = 282,1 [M+1]+. Etapa 6: Síntese do composto 1-7

[116] O cloridrato do composto 1-6 (2 g, 6,29 mmol, 1 eq) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (20 mL) e, em seguida, carbonato de potássio (6,15 g, 18,88 mmol, 3 eq) e iodometano (1,79 g, 12,59 mmol, 783,65 μL, 2 eq) foram adicionados sequencialmente e agitados a 18 °C por 10 h. Após a conclusão da reação, a solução reacional foi vertida em água (30 mL) e extraída com acetato de etila (30 mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (50 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado para fornecer um produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (diclorometano/metanol = 50/1 - 10/1) para fornecer o composto 1-7. NMR de 1H (400 MHz,CDCl3) δ = 8,47 (s, 1H), 7,96 - 7,88 (m, 2H), 7,85 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,62 - 7,51 (m, 2H), 7,48 - 7,41 (m, 1H), 7,35 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 5,52 - 5,39 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,19(s, 3H),3,23 - 3,14 (m, 1H), 2,98 - 2,87 (m, 1H). Etapa 7: Síntese do composto 1-8

[117] O composto 1-7 (20 mg, 67,72 μmol, 1 eq) foi dissolvido em etanol (0,2 mL) e 1,4-dioxano (1 mL). Cloreto de níquel hexahidratado (19,32 mg, 81,26 μmol, 1,2 eq) foi então adicionado. Após resfriamento em 5 a 10 °C, adicionou- se borohidreto de sódio (1,28 mg, 33,86 μmol, 0,5 eq) e a mistura reagiu a 10 °C por 0,5 h. Após a conclusão da reação, a mistura foi vertida em solução aquosa saturada de cloreto de amônio (5 mL) e extraída com acetato de etila (10 mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (5 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado para fornecer um produto bruto. O produto bruto foi purificado por placa preparativa de cromatografia em camada fina (revelador: éter de petróleo/acetato de etila = 3/1) para fornecer o composto 1-8. NMR de 1H (400 MHz, CDCl3) δ = 11,99 - 11,85 (m, 1H), 8,67 - 8,49 (m, 1H), 7,92 - 7,85 (m, 1H), 7,85 - 7,77 (m, 1H), 7,57 - 7,41 (m, 4H), 3,82 (s, 3H), 3,56 - 3,51 (m, 1H), 3,16 - 2,95 (m, 2H), 2,68 - 2,47 (m, 1H), 2,15 (s, 3H). Etapa 8: Síntese do composto 1-9

[118] O composto 1-8 (240 mg, 807,14 μmol, 1 eq) e ureia (242,36 mg, 4,04 mmol, 216,40 μL, 5 eq) foram dissolvidos em etanol (5 mL) e metóxido de sódio (130,80 mg, 2,42 mmol, 3 eq) foi adicionado. Depois de reagir a 85 °C por 10 horas, a solução reacional foi lentamente vertida em água e depois adicionou-se acetato de etila (5 mL). Os sólidos foram precipitados. A mistura foi filtrada e o sólido foi coletado para fornecer o composto 1-9. LCMS m/z = 308,1 [M+1]+. Etapa 9: Síntese do composto 1-10

[119] O composto 1-9 (400 mg, 1,30 mmol, 1 eq) foi dissolvido em oxicloreto de fósforo (132,00 g, 860,89 mmol, 80 mL). A mistura foi aquecida a 105 °C para reagir por 10 h e depois concentrada sob pressão reduzida para remover o excesso de oxicloreto de fósforo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (50 mL) e a solução foi então adicionada à solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (20 mL). A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (50 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (50 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado para fornecer um produto bruto. O produto bruto foi purificado por coluna de cromatografia de camada fina (eluente: éter de petróleo/acetato de etila = 20/1 - 0/1) para fornecer o composto 1-10. LCMS m/z = 344,0 [M+1]+. Etapa 10: Síntese do composto 1-11

[120] O composto 1-10 (250 mg, 726,24 μmol, 1 eq) e o cloridrato do intermediário 1-10A (279,24 mg, 944,12 μmol, 1,3 eq) foram dissolvidos em isopropanol (2 mL) e N,N-diisopropiletilamina (375,44 mg, 2,90 mmol, 505,98 μL, 4 eq) foi adicionada. Depois de reagir a 110 °C por 12 h, a solução reacional foi diretamente concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (eluente: éter de petróleo/acetato de etila = 10/1 - 1/1) para fornecer o composto 1-11. NMR de 1H (400 MHz, CDCl3) δ = 8,60 - 8,48 (m, 1H), 7,93 - 7,87 (m, 1H), 7,86 - 7,80 (m, 1H), 7,58 - 7,34 (m, 9H), 5,21 (m, 2H), 4,77 - 4,61 (m, 1H), 4,06 (m, 2H), 3,97 - 3,75 (m, 2H), 3,62 - 3,40 (m, 3H), 3,30 - 3,00 (m, 4H), 2,78 - 2,64 (m, 1H), 2,26 (s, 1,5H), 2,21 (s, 1,5H); LCMS m/z = 567,3 [M+1]+. Etapa 11: Síntese do composto 1-12

[121] O composto 1-11 (100 mg, 176,34 μmol, 1 eq) e 1-11A (60,93 mg, 529,03 μmol, 62,81 μL, 3 eq) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (1,5 mL) e carbonato de césio (172,37 mg, 529,03 μmol, 3 eq), 2-diciclohexilfosfino-2’,6’- diisopropóxi-1,1’-bifenila (16,46 mg, 35,27 μmol, 0,2 eq) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (32,30 mg, 35,27 μmol, 0,2 eq) foram adicionados. A mistura foi reagida a 90 °C sob nitrogênio por 24 hr. Após a conclusão da reação, a mistura reacional foi diretamente concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (eluente: diclorometano/metanol = 100/1 - 10/1) para fornecer o composto 1-12. LCMS m/z = 646,4 [M+1]+. Etapa 12: Síntese do composto 1-13

[122] O composto 1-12 (50 mg, 77,42 μmol, 1 eq) foi dissolvido em tetrahidrofurano (50 mL) e Pd/C (77,4 mg, 10% de pureza) foi adicionado. O sistema reacional foi substituído três vezes com H2. A mistura foi agitada para reagir a 15 psi (103,42 kPa), 20 °C por 10 h. Depois que a reação foi concluída, a mistura foi filtrada para fornecer uma solução de tetrahidrofurano do composto 1-13 (70 mL), que foi usado diretamente na próxima etapa. LCMS m/z = 512,3 [M+1]+. Etapa 13: Síntese do composto 1

[123] À solução de tetrahidrofurano do composto 1-13 (70 mL) obtida na etapa anterior foi adicionado N,N-diisopropiletilamina (17,18 mg, 132,90 μmol, 23,15 μL, 2 eq). A mistura foi então resfriada a -20 a -30 °C e cloreto de acriloíla (6,01 mg, 66,45 μmol, 5,42 μL, 1 eq) foi adicionado. Após 30 min de reação a essa temperatura, a solução reacional foi vertida em água (10 mL), e então extraída com acetato de etila (10 mL). A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado para fornecer um produto bruto. O produto bruto foi purificado por uma coluna de cromatografia líquida de alta eficiência (coluna: Phenomenex Luna 80*30mm* 3μm; fase móvel: [solução aquosa de NH4HCO3 a 10 mM - acetonitrila]; % de acetonitrila: 30% a 60%, 7 min) para fornecer o composto 1, que consistia em dois diastereômeros como identificados por SFC (coluna Chiralcel OD-3, P1 Rt = 1,93 min, P2 Rt = 2,08 min, P1:P2 = 50,6:49,4). NMR de 1H (400 MHz, CDCl3) δ = 8,66 - 8,53 (m, 1H), 7,93 - 7,87 (m, 1H), 7,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,56 - 7,41 (m, 4H), 6,70 - 6,50 (m, 1H), 6,47 - 6,34 (m, 1H), 5,84 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,27 - 4,09 (m, 2H), 4,05 - 3,78 (m, 4H), 3,60 - 3,35 (m, 3H), 3,23 - 3,01 (m, 4H), 2,84 - 2,60 (m, 3H), 2,50 - 2,41 (m, 3H), 2,30 - 2,21 (m, 4H), 2,10 - 1,98 (m, 1H), 1,90 - 1,66 (m, 4H). LCMS m/z = 566,4 [M+1]+. Exemplos 2 e 3 Etapa 1: Síntese do composto 2-2

[124] O composto 2-1 (2,2 g, 9,11 mmol, 1 eq) foi dissolvido em tetrahidrofurano anidro (15 mL) e a mistura foi resfriada a -78 °C sob nitrogênio. Em seguida, n-BuLi (2,5 M, 3,64 mL, 1 eq) foi adicionado gota a gota e a mistura foi agitada para reagir a -78 °C por 1 h. N,N-dimetilformamida (3,33 g, 45,55 mmol, 3,50 mL, 5 eq) foi adicionada e a mistura foi agitada a -78 °C por mais 0,5 h. A reação foi arrefecida pela adição de solução saturada de cloreto de amônio (10 mL) e, em seguida, água (10 mL) foi adicionada. A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (50 mL). A fase orgânica combinada foi seca com sulfato de sódio anidro e filtrada para remover o dessecante. O solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer um produto bruto. O produto bruto foi purificado por coluna (acetato de etila/éter de petróleo = 0 - 15%) para fornecer o composto 2-2. NMR de 1H (400 MHz, CDCl3) δ =11,32 (s, 1H), 8,04 (dd, J=1,2, 8,0 Hz, 1H), 7,92 (dd, J=1,2, 7,2 Hz, 1H), 7,87 (dd, J=1,2, 8,4 Hz, 1H), 7,71 (dd, J=1,2, 7,2 Hz, 1H), 7,59 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,51 - 7,44 (m, 1H). Etapa 2: Síntese do composto 2-3

[125] Hidreto de sódio (248,01 mg, 6,20 mmol, 60% de pureza, 1,2 eq) foi suspenso em tetrahidrofurano anidro (5 mL) e a mistura foi resfriada a 0 °C sob nitrogênio, à qual o acetoacetato de metila (600 mg, 5,17 mmol, 555,56 μL, 1 eq) foi então adicionado gota a gota. Após agitação por 10 min, n-butil-lítio (2,5 M, 2,27 mL, 1,1 eq) foi adicionado gota a gota e a mistura foi agitada para reagir a 0 °C por mais 20 min. O sistema reacional foi então resfriado a -78 °C em um banho de acetona de gelo seco e uma solução de composto 2-2 (1,08 g, 5,68 mmol, 1,1 eq) em tetrahidrofurano (6 mL) foi adicionada gota a gota. A mistura reacional foi agitada por 30 min, depois deixada aquecer lentamente à temperatura ambiente e agitada por 30 min. A reação foi arrefecida pela adição de água (30 mL) e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (50 mL x 2). A fase orgânica combinada foi seca com sulfato de sódio e filtrada para remover o dessecante. O solvente foi removido do filtrado sob pressão reduzida para fornecer um produto bruto. O produto bruto foi purificado por coluna (acetato de etila/éter de petróleo = 0 - 20%) para fornecer o composto 2-3. NMR de 1H (400 MHz, CDCl3) δ = 8,07 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,81 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,63 - 7,49 (m, 2H), 7,35 (t, J=8,0 Hz, 1H), 6,92 (br d, J=9,6 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,55 (s, 2H), 3,37 (dd, J=1,6, 18,1 Hz, 1H), 3,24 (d, J=1,2 Hz, 1H), 2,86-2,77 (m, 1H). Etapa 3: Síntese do composto 2-4

[126] O composto 2-3 (520 mg, 1,70 mmol, 1 eq) foi dissolvido em diclorometano (5 mL) e então N,N-dimetilformamida dimetil acetal (202,01 mg, 1,70 mmol, 225,20 μL, 1 eq) foi adicionado. A solução reacional resultante foi agitada para reagir a 25 °C por 1 hora e, em seguida, o complexo de eterato de trifluoreto de boro (240,60 mg, 1,70 mmol, 209,22 μL, 1 eq) foi adicionado e a solução reacional foi agitada para reagir a 25 °C por 18 horas. A solução reacional foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi ajustado ao pH de 3 a 4 com ácido clorídrico a 2M. A mistura foi então extraída com acetato de etila (30 mL x 3). A fase orgânica combinada foi concentrada sob vácuo para fornecer um produto bruto. O produto bruto foi purificado por coluna (acetato de etila/éter de petróleo = 0 - 35%) para fornecer o composto 2-4. NMR de 1H (400 MHz, CDCl3) δ = 8,56 (d, J=0,8 Hz, 1H), 7,91 (t, J=8,0 Hz, 2H), 7,85 (dd, J=1,2, 8,4 Hz, 1H), 7,65 (dd, J=1,6, 7,6 Hz, 1H), 7,59 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,44 - 7,35 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,27 - 3,17 (m, 1H), 2,92-2,82 (m, 1H). LCMS m/z = 317,0 [M+H]+. Etapa 4: Síntese do composto 2-5

[127] O composto 2-4 (780 mg, 2,46 mmol, 1 eq) foi dissolvido em tetrahidrofurano (3 mL) e a mistura foi resfriada a -78 °C sob nitrogênio. Em seguida, tri-sec-butilborohidreto de lítio (1 M, 2,46 mL, 1 eq) foi adicionado gota a gota e a mistura foi agitada para reagir a -78 °C por 1 hora. A reação foi arrefecida com cloreto de amônio saturado (5 mL) e depois extraída com acetato de etila (50 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas e concentradas sob vácuo para fornecer um produto bruto. O produto bruto foi purificado por coluna (acetato de etila/éter de petróleo = 0 - 15%) para fornecer o composto 2-5. NMR de 1H (400 MHz, CDCl3) δ =11,81 (s, 1H), 7,99 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,85-7,80 (m, 2H), 7,63 - 7,53 (m, 2H), 7,36 (t, J=7,6 Hz, 1H), 6,30 (dd, J=2,8, 10,4 Hz, 1H), 4,68 - 4,62 (m, 1H), 4,56 - 4,47 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,07 - 2,98 (m, 1H), 2,57 - 2,46 (m, 1H). Etapa 5: Síntese do composto 2-6

[128] O composto 2-5 (497 mg, 1,56 mmol, 1 eq) foi dissolvido em metanol (2 mL), depois sulfato de 2-metiltioureia (528,27 mg, 2,81 mmol, 1,8 eq) e metóxido de sódio (421,14 mg, 7,80 mmol, 5 eq) foram adicionados. A solução reacional resultante foi agitada a 25 °C sob nitrogênio por 18 horas. O metanol foi removido sob pressão reduzida e água (1 mL) foi adicionada ao resíduo. A mistura foi ajustada ao pH de 5 6 com ácido clorídrico a 2M e uma grande quantidade de sólido branco foi precipitada. O sólido foi coletado por filtração e seco sob vácuo para fornecer o composto 2-6. O produto bruto foi usado diretamente na próxima etapa reacional. LCMS m/z = 359,1 [M+H]+. Etapa 6: Síntese do composto 2-7

[129] O composto 2-6 (440,00 mg, 1,23 mmol, 1 eq) e N,N- diisopropiletilamina (316,95 mg, 2,45 mmol, 427,15 μL, 2 eq) foram adicionados a diclorometano anidro (5 mL) e a mistura foi resfriada a 0 °C. Adicionou-se anidrido tríflico (449,74 mg, 1,59 mmol, 263,00 μL, 1,3 eq). Após a adição estar completa, a mistura foi agitada para reagir a 0 °C por 60 min. A solução reacional foi concentrada sob vácuo para fornecer um produto bruto, que foi purificado por coluna (acetato de etila/éter de petróleo = 0 - 6%) para fornecer o composto 2-7. NMR de 1H (400 MHz, CDCl3) δ = 7,99 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,90-7,82 (m, 2H), 7,66 - 7,54 (m, 2H), 7,44 - 7,33 (m, 1H), 6,46 (dd, J=2,4, 10,4 Hz, 1H), 5,12 - 5,04 (m, 1H), 4,97 - 4,89 (m, 1H), 3,63 (dd, J=2,0, 18,0 Hz, 1H), 3,05-2,90 (m, 1H), 2,57 (s, 3H). LCMS m/z = 491,0 [M+H]+. Etapa 7: Síntese do composto 2-8

[130] O composto 2-7 (121 mg, 246,48 μmol, 1 eq) e N,N- diisopropiletilamina (95,57 mg, 739,45 μmol, 128,80 μL, 3 eq) foram adicionados a N,N-dimetilformamida (1,5 mL), seguido pelo cloridrato do composto 1-10A (70,31 mg, 237,71 μmol, 1,1 eq). O gás na solução reacional foi substituído por nitrogênio e a solução reacional foi agitada em um banho de óleo a 100 °C para reagir por 1 h. A solução reacional foi concentrada sob vácuo para fornecer um produto bruto, que foi purificado por coluna (acetato de etila/éter de petróleo = 0 - 30%) para fornecer o composto 2-8. LCMS m/z = 600,2 [M+H]+. Etapa 8: Síntese do composto 2-9

[131] O composto 2-8 (125 mg, 208,29 μmol, 1 eq) foi dissolvido em diclorometano (1 mL), então ácido m-cloroperóxibenzoico (84,57 mg, 416,58 μmol, 85% de pureza, 2 eq) foi adicionado e a solução reacional resultante foi agitada para reagir a 20 °C por 8 horas. A solução reacional foi filtrada para remover a matéria insolúvel e o filtrado foi concentrado sob vácuo para fornecer um produto bruto, que foi purificado por coluna (acetato de etila/éter de petróleo = 0 - 60%) para fornecer o composto 2-9. LCMS m/z = 632,3 [M+H]+. Etapa 9: Síntese do composto 2-10

[132] O composto 2-9 (101 mg, 159,78 μmol, 1 eq) e 1-11A (55,21 mg, 479,34 μmol, 56,91 μL, 3 eq) foram dissolvidos em tolueno (0,8 mL). A solução resultante foi resfriada a -5 °C, então t-BuONa (30,71 mg, 319,56 μmol, 2 eq) foi adicionado e a solução reacional resultante foi agitada para reagir a -5 a 0 °C por 1 h. A solução reacional foi diluída com 3 mL de acetato de etila e lavada com água (1 mL) e salmoura saturada (1 mL). A fase orgânica foi concentrada sob vácuo para fornecer um produto bruto, que foi purificado por coluna (metanol/diclorometano = 0 - 8%) para fornecer o composto 2-10. LCMS m/z = 667,3 [M+H]+. Etapa 10: Síntese de uma mistura de compostos 2-11 e 3-1

[133] O composto 2-10 (101 mg, 151,38 μmol, 1 eq) foi dissolvido em diclorometano (1 mL), então acetato de paládio (6,80 mg, 30,28 μmol, 0,2 eq) e trietilsilano (88,01 mg, 756,90 μmol, 120,90 μL, 5 eq) foram adicionados, e a solução reacional resultante foi agitada para reagir à temperatura ambiente por 1 hora. A solução reacional foi concentrada sob vácuo para fornecer uma mistura de compostos 2-11 e 3-1, que foi usada diretamente na próxima etapa de reação sem purificação. Composto 2-11: LCMS m/z = 555,3 [M+Na]+; Composto 3-1: LCMS m/z = 521,3 [M+Na]+. Etapa 11: Síntese dos compostos 2 e 3

[134] Uma mistura dos compostos 2-11 e 3-1 foi dissolvida em diclorometano (1 mL) e então trietilamina (45,95 mg, 454,14 μmol, 63,21 μL, 3 eq) foi adicionada. A solução reacional foi resfriada a 0 °C, então cloreto de acriloíla (20,55 mg, 227,07 μmol, 18,52 μL, 1,5 eq) foi adicionado e a mistura foi agitada para reagir por 30 min. A solução reacional foi concentrada sob vácuo para fornecer um produto bruto, que foi separado por cromatografia líquida de alta eficiência preparativa (condições de separação: coluna: Welch Xtimate C18 150*30 mm*5 μm; fase móvel: [água (0,225% de ácido fórmico)-acetonitrila]; % de acetonitrila: 15% a 55%, 8 min) para fornecer os compostos 2 e 3. Os compostos 2 e 3 eram um par de diastereoisômeros, respectivamente. Composto 2: LCMS m/z = 587,3 [M+H]+; Composto 3: LCMS m/z = 553,3 [M+H]+. Exemplo 4 Síntese de Intermediário 4-14A Etapa 1: Síntese do composto 4-21

[135] O composto 4-20 (3 g, 8,35 mmol, 1 eq) foi dissolvido em tetrahidrofurano (30 mL) e paládio úmido sobre carbono (1,2 g, 10% em massa) foi adicionado. A atmosfera foi substituída três vezes com hidrogênio (562,02 μg, 278,23 μmol, 1 eq) e a mistura reagiu à temperatura ambiente de 25 °C, 15 psi (103,42 kPa) por 2 h. A solução reacional foi filtrada e o licor-mãe foi coletado e concentrado para fornecer o composto 4-21. LCMS m/z = 170,1[M-55+H]+. Etapa 2: Síntese do composto 4-22

[136] O composto 4-21 (0,2 g, 887,76 μmol, 1 eq) foi dissolvido em tetrahidrofurano (5 mL) e trietilamina (269,50 mg, 2,66 mmol, 370,70 μL, 3 eq) foi adicionada. A mistura foi resfriada a 0 °C sob nitrogênio e anidrido trifluoroacético (205,10 mg, 976,53 μmol, 135,83 μL, 1,1 eq) foi adicionado. A mistura foi reagida a 0 °C por 0,5 hora. A mistura foi vertida em solução aquosa saturada de cloreto de amônio (10 mL) e acetato de etila (5 mL * 2) foi adicionado. A mistura foi lavada com salmoura saturada (5 mL) e purificada por cromatografia em coluna (éter de petróleo/acetato de etila = 10/1 - 1/1, TLC: éter de petróleo/acetato de etila = 3/1) para fornecer o composto 4-22. NMR de 1H (400 MHz, CDCl3) δ = 4,86 (s, 1H), 4,51 - 4,06 (m, 2H), 3,88 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,52 - 3,33 (m, 1H), 3,24 (dd, J = 4,0, 14,2 Hz, 1H), 3,12 - 2,92 (m, 1H), 2,91 - 2,73 (m, 1H), 2,67 (s, 1H), 1,50 (s, 9H); LCMS: MS m/z = 222,0 [M-100+H]+. Etapa 3: Síntese do composto 4-14A

[137] O composto 4-22 (150 mg, 466,86 μmol, 1 eq) foi dissolvido em cloridrato/dioxano (5 M, 8 mL, 85,68 eq). A mistura reagiu a 18 °C sob nitrogênio por 1 h e então foi diretamente rotaevaporada até a secura para fornecer o sal cloridrato do composto 4-14A. LCMS: MS m/z = 222,0 [M+H]+. Síntese do exemplo 4 Etapa 1: Síntese do composto 4-2

[138] Após misturar água (210 mL) e ácido clorídrico (210 mL, 36 a 38% de teor em massa), o composto 4-1 (36,00 g, 176,44 mmol, 1 eq) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 65 °C, reagiu por 1 hora e depois resfriada a 0 a 5 °C. Uma solução de nitrito de sódio (14,61 g, 211,72 mmol, 1,2 eq) em água (70 mL) foi adicionada gota a gota e a mistura foi agitada por 15 min. Cloreto cuproso (26,20 g, 264,65 mmol, 6,33 mL, 1,5 eq) foi dissolvido em ácido clorídrico (350 mL, 36 a 38% de teor em massa) e a solução foi resfriada a 0 a 5 °C. A solução anterior foi adicionada gota a gota à solução reacional e a mistura reagiu por mais 6 horas. 750 mL de diclorometano foram adicionados ao sistema reacional e a mistura foi agitada por 20 min. As camadas foram separadas. A fase orgânica foi lavada uma vez com 350 mL de salmoura saturada, seca com 30,00 g de sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi rotaevaporado sob pressão reduzida a 45 °C para fornecer o composto 4-2. NMR de 1H (400 MHz, CDCl3) δ = 7,24 - 7,21 (m, 1H), 6,94 (dd, J = 2,8, 8,8 Hz, 1H), 2,43 (s, 3H). Etapa 2: Síntese do composto 4-3

[139] Tetrahidrofurano (395 mL) e composto 4-2 (39,50 g, 176,76 mmol, 1 eq) foram adicionados a um frasco de reação limpo pré-preparado e agitado. A mistura foi resfriada a -70 a -65 °C. Adicionou-se diisopropilamida de lítio (2 M, 106,05 mL, 1,2 eq) gota a gota e a mistura reagiu por mais 1 h. Em seguida, adicionou-se N,N-dimetilformamida (18,76 g, 256,70 mmol, 19,75 mL, 1,45 eq) e a mistura reagiu por mais 1 h. 500 mL de solução saturada de cloreto de amônio foram adicionados ao sistema reacional e, em seguida, as camadas foram separadas. A fase orgânica foi lavada uma vez com 300 mL de salmoura saturada, então seca com 20 g de sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi rotaevaporado sob pressão reduzida a 45 °C para fornecer o composto 4-3. NMR de 1H (400 MHz, CDCl3) δ = 10,28 (s, 1H), 7,08 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 2,51 (s, 3H); LCMS m/z = 245,0[M+H]+, 247,0 [M+3H]+. Etapa 3: Síntese do composto 4-4

[140] Dimetilsulfóxido (300 mL) e composto 4-3 (20,00 g, 79,53 mmol, 1 eq) foram adicionados a um frasco de reação limpo pré-preparado e agitado. Em seguida, hidrato de hidrazina (48,75 g, 954,35 mmol, 47,33 mL, teor de massa de 98%, 12 eq) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 130 °C e reagiu por 3 h. A solução reacional foi combinada com uma solução reacional em pequena escala e, em seguida, a mistura foi vertida em 700 mL de água. A mistura foi filtrada e a torta de filtro foi lavada com água (100 mL x 3 vezes). A torta de filtro obtida foi dissolvida em 300 mL de acetato de etila e as camadas foram separadas. A fase orgânica foi seca com 50,00 g de sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi rotaevaporado sob pressão reduzida a 45 °C para fornecer o composto 4-4.NMR de 1H (400 MHz, CDCl3) δ = 10,38 (brs, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 2,57 (s, 3H); LCMS m/z = 245,1[M+H]+, 247,1 [M+3H]+. Etapa 4: Síntese do composto 4-5

[141] Diclorometano (200 mL) e composto 4-4 (20,00 g, 81,47 mmol, 1 eq) foram adicionados a um frasco de reação limpo pré-preparado e agitado. Em seguida, p-toluenossulfonato de piridínio (2,05 g, 8,15 mmol, 0,1 eq) e 2- metilhidroxi-3,4-di-hidropirano (20,56 g, 244,40 mmol, 3 eq) foram adicionados sequencialmente. A mistura foi reagida a 20 °C por 12 horas. Após a adição de 200 mL de água ao sistema reacional, as camadas da solução reacional foram diretamente separadas. A fase orgânica foi seca com 20,00 g de sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi rotaevaporado sob pressão reduzida a 45 °C para fornecer um composto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo/acetato de etila = 100/0 - 70/30, TLC: éter de petróleo/acetato de etila = 5/1) para fornecer o composto 4-5. NMR de 1H (400 MHz, CDCl3) δ = 7,95 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 5,67 (dd, J = 2,8, 8,8 Hz, 1H), 4,02 - 3,98 (m, 1H), 3,79 - 3,71 (m, 1H), 2,57 (s, 3H), 2,54 - 2,46 (m, 1H), 2,18 - 2,05 (m, 2H), 1,80 - 1,66 (m, 3H); LCMS m/z = 329,0[M+H]+, 331,0[M+3H]+. Etapa 5: Síntese do composto 4-6

[142] Tetrahidrofurano (160 mL) e composto 4-5 (16 g, 48,54 mmol, 1 eq) foram adicionados a um frasco de reação limpo pré-preparado e agitado. Depois que a mistura foi resfriada a -70 a -65 °C, n-butil-lítio (2,5 M, 21,36 mL, 1,1 eq) foi adicionado lentamente gota a gota e a mistura foi reagida por mais 1 hora. Em seguida, adicionou-se N,N-dimetilformamida (35,48 g, 485,41 mmol, 37,35 mL, 10 eq) e a mistura reagiu por mais 0,5 h. Após adição de 250 mL de solução saturada de cloreto de amônio, as camadas foram separadas. A fase orgânica foi lavada uma vez com 150 mL de salmoura saturada, seca com sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi rotaevaporado sob pressão reduzida a 45 °C para fornecer uma substância oleosa. A substância oleosa foi misturada com 7 mL de acetato de etila. A mistura foi empastada por 20 min e então filtrada. A torta de filtro foi rotaevaporada sob pressão reduzida a 45 °C para fornecer o composto 4-6. NMR de 1H (400 MHz, CDCl3) δ = 10,72 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 5,70 (dd, J = 2,8, 8,8 Hz, 1H), 3,98 - 3,94 (m, 1H), 3,75 - 3,68 (m, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,53 - 2,45 (m, 1H), 2,16 - 2,05 (m, 2H), 1,83 - 1,61 (m, 3H); LCMS m/z = 279,1[M+H]+. Etapa 6: Síntese do composto 4-7

[143] Tetrahidrofurano (54 mL) e composto 4-6 (5,4 g, 19,37 mmol, 1 eq) foram adicionados a um frasco de reação limpo pré-preparado e agitado. Em seguida, foram adicionados terc-butil sulfinamida (2,58 g, 21,31 mmol, 232,15 μL, 1,1 eq) e titanato de tetraisopropila (8,84 g, 38,75 mmol, 8,04 mL, 2 eq) e a mistura reagiu a 20 °C por 12 h. Após adição de 50 mL de solução saturada de cloreto de amônio ao sistema reacional, as camadas foram separadas. A fase orgânica foi seca com 3,00 g de sulfato de sódio anidro e então filtrada. O filtrado foi rotaevaporado sob pressão reduzida a 45 °C. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo/acetato de etila = 100/0 a 50/50, TLC: éter de petróleo/acetato de etila = 10/1) para fornecer o composto 4-7. LCMS m/z = 382,2[M+H]+. Etapa 7: Síntese do composto 4-8

[144] Tetrahidrofurano (35 mL) e hidreto de sódio (829,50 mg, 20,74 mmol, 60% de teor em massa, 1,2 eq) foram adicionados a um frasco de reação limpo pré-preparado e agitado. Em seguida, a mistura foi resfriada a 0 a 5 °C e acetoacetato de metila (2,41 g, 20,74 mmol, 2,23 mL, 1,2 eq) foi adicionado gota a gota. A mistura reagiu por 20 min. Em seguida, n-butil-lítio (2,5 M, 7,60 mL, 1,1 eq) foi adicionado gota a gota e a mistura reagiu por mais 20 min. Depois que a mistura foi resfriada a -70 a -65 °C, uma solução de composto 4-7 (6,60 g, 17,28 mmol, 1 eq) em tetrahidrofurano (35 mL) foi adicionado gota a gota e a mistura reagiu por mais 20 min. A mistura foi lentamente aquecida à temperatura ambiente de 20 °C e reagiu por mais 0,5 h. A solução reacional foi vertida em 100 mL de solução saturada de cloreto de amônio. Após combinação com a batelada de 1 g, as camadas foram separadas. A fase orgânica foi seca com 3,00 g de sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi rotaevaporado sob pressão reduzida a 45 °C. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo/acetato de etila = 100/0 - 20/80, TLC: PE/EtOAc = 0:1) para fornecer o composto 4-8. NMR de 1H (400 MHz, CDCl3) δ = 8,20 (s, 1H), 7,44 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,72 - 5,64 (m, 2H), 4,04 - 3,99 (m, 1H), 3,77 - 3,69 (m, 4H), 3,57 - 3,46 (m, 2H), 3,15 - 3,08 (m, 1H), 2,59 - 2,52 (m, 4H), 2,16 - 2,05 (m, 2H), 1,83 - 1,65 (m, 4H), 1,20 - 1,18 (m, 9H); LCMS m/z = 498,2[M+H]+. Etapa 8: Síntese do composto 4-9

[145] Tolueno (66 mL) e composto 4-8 (6,60 g, 13,25 mmol, 1 eq) foram adicionados a um frasco de reação limpo pré-preparado e agitado. Em seguida, foi adicionado N,N-dimetilformamida dimetil acetal (4,74 g, 39,76 mmol, 5,28 mL, 3 eq) e a mistura reagiu à temperatura ambiente de 20 °C por 12 h. 60 mL de água e 60 mL de acetato de etila foram adicionados ao sistema reacional e a mistura foi agitada por 5 min. As camadas foram separadas. A fase orgânica foi lavada uma vez com 60 mL de salmoura saturada, seca com 5,00 g de sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi rotaevaporado sob pressão reduzida a 50 °C para fornecer o composto 4-9, que foi diretamente usado na próxima etapa. Etapa 9: Síntese do composto 4-10

[146] O composto 4-9 (50 mg, 90,40 μmol, 1 eq) foi dissolvido em cloridrato/acetato de etila (3 mL). A mistura foi agitada a 18 °C por 20 min. A solução reacional foi concentrada diretamente para fornecer um produto bruto como um sal cloridrato do composto 4-10. LCMS m/z = 320,0[M+H]+. Etapa 10: Síntese do composto 4-11

[147] O composto 4-10 (5,00 g, 14,04 mmol, 1 eq, HCl) foi dissolvido em diclorometano (50 mL) e trietilamina (5,97 g, 58,96 mmol, 8,21 mL, 4,2 eq), dicarbonato de terc-butila (12,25 g, 56,15 mmol, 12,90 mL, 4 eq) e 4- dimetilaminopiridina (1,71 g, 14,04 mmol, 1 eq). A mistura reacional foi agitada a 18 °C por 10 h. A mistura reacional foi combinada com a batelada de 0,5 g para tratamento. A mistura foi arrefecida com solução aquosa saturada de cloreto de amônio (100 mL) e extraída com diclorometano (30 mL * 2 vezes). A fase orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada para fornecer um produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo/acetato de etila = 50/1 - 0/1, TLC: éter de petróleo/acetato de etila = 1/1) para fornecer o composto 4-11. NMR de 1H (400 MHz, CDCl3) δ = 9,02 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 6,16 (dd, J = 5,2, 8,8 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,10 (dd, J = 8,4, 16,0 Hz, 1H), 2,82 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 1,63 (s, 9H), 1,18 (s, 9H). LCMS m/z = 520,1[M+H]+. Etapa 11: Síntese do composto 4-12

[148] O composto 4-11 (3,00 g, 5,77 mmol, 1 eq) foi dissolvido em tetrahidrofurano (30 mL) e a solução foi resfriada a -78 °C. Tri-sec- butilborohidreto de lítio (1 M, 5,77 mL, 1 eq) foi adicionado gota a gota à solução reacional sob nitrogênio e a mistura foi agitada por 0,5 h. A mistura reacional foi arrefecida com solução aquosa saturada de cloreto de amônio (30 mL) e extraída com acetato de etila (20 mL x 2 vezes). As fases orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro e concentradas para fornecer um produto bruto do composto 4-12. LCMS m/z = 522,2[M+H]+, 466,1[M-56+H]+. Etapa 12: Síntese do composto 4-13

[149] O composto 4-12 (2,30 g, 4,41 mmol, 1 eq) e dissulfato de 2-metil-2- tioseudureia (1,66 g, 8,81 mmol, 2 eq, H2SO4) foram dissolvidos em metanol (430 mL) e metóxido de sódio (476,05 mg, 8,81 mmol, 2 eq) foi adicionado. A mistura foi agitada a 18 °C por 1,5 h. Em seguida, metóxido de sódio (357,04 mg, 6,61 mmol, 1,5 eq) foi adicionado à solução reacional e a mistura foi agitada a 18 °C por 10 h. A mistura foi rotaevaporada até a secura e foi adicionada água (50 mL). A mistura foi ajustada ao pH de 2 a 3 com ácido clorídrico diluído a 1 M e os sólidos brancos foram precipitados. O sólido foi coletado por filtração. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo/acetato de etila = 10/1 - 0/1, TLC: éter de petróleo/acetato de etila = 1/1) para fornecer o composto 4-13. LCMS m/z = 562,1[M+H]+. Etapa 13: Síntese do composto 4-14

[150] O composto 4-13 (0,328 g, 583,55 μmol, 1 eq) e a N,N- diisopropiletilamina (377,09 mg, 2,92 mmol, 508,21 μL, 5 eq) foram dissolvidos em diclorometano (10 mL) e anidrido tríflico (246,96 mg, 875,32 μmol, 144,42 μL. 1,5 eq) foi adicionado a 0 °C. A mistura foi agitada a 0 °C por 1 h. A mistura foi combinada com a batelada de 0,56 g para tratamento. A mistura foi vertida em solução aquosa saturada de cloreto de amônio (50 mL) e extraída com acetato de etila (20 mL x 3 vezes). A fase orgânica foi lavada com salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado para fornecer um produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo/acetato de etila = 20/1 - 5/1, TLC: éter de petróleo/acetato de etila = 5/1) para fornecer o composto 4-14. NMR de 1H (400 MHz, CDCl3) δ = 8,21 - 8,11 (m, 1H), 8,00 - 7,90 (m, 1H), 5,86 - 5,69 (m, 1H), 5,25 - 5,09 (m, 1H), 4,68 - 4,46 (m, 1H), 3,57 - 3,42 (m, 1H), 3,27 - 3,08 (m, 1H), 2,66 - 2,41 (m, 6H), 1,79 - 1,67 (m, 9H), 1,21 - 1,07 (m, 9H); LCMS m/z = 637,9[M- 56+H]+,639,8 [M-56+3H]+. Etapa 14: Síntese do composto 4-15

[151] O composto 4-14 (630 mg, 907,60 μmol, 1 eq) e o composto 4-14A (420,90 mg, 1,63 mmol, 1,8 eq, HCl) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida (15 mL) e N,N-diisopropiletilamina (469,19 mg, 3,63 mmol, 632,33 μL, 4 eq) foi adicionada. A mistura foi agitada a 20 °C por 2 h. A mistura foi vertida em água (30 mL) e extraída com acetato de etila (20 mL x 3). A fase orgânica foi lavada com salmoura saturada (10 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado para fornecer um produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo/acetato de etila = 50/1 - 1/1, TLC: éter de petróleo/acetato de etila = 0/1) para fornecer o composto 4-15. NMR de 1H (400 MHz, CDCl3) δ = 8,18 - 8,05 (m, 1H), 8,04 - 7,93 (m, 1H), 5,75 - 5,45 (m, 1H), 5,06 - 4,89 (m, 1H), 4,66 - 4,35 (m, 1H), 4,19 - 3,84 (m, 3H), 3,82 - 3,45 (m, 1H), 3,43 - 3,12 (m, 2H), 3,06 - 2,75 (m, 6H), 2,61 - 2,38 (m, 5H), 1,79 - 1,60 (m, 9H), 1,14 - 0,85 (s, 9H); LCMS m/z = 765,0[M+H]+. Etapa 15: Síntese do composto 4-16

[152] O composto 4-15 (400,00 mg, 522,71 μmol, 1 eq) foi dissolvido em diclorometano (8 mL), e ácido m-cloroperóxibenzoico (200,00 mg, 985,11 μmol, teor de massa de 85%, 1,88 eq) foi adicionado. A mistura foi agitada a 20 °C por 2 h. A mistura foi combinada com a batelada de 200 mg para tratamento. A solução reacional foi lavada com sulfito de sódio aquoso (20 mL, 10%), seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado para fornecer um produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2 de 100 mesh, éter de petróleo/acetato de etila = 50/1 - 1/1, TLC: éter de petróleo/acetato de etila = 2/1) para fornecer o composto 4-16. LCMS m/z = 697,1 [M-100+H]+. Etapa 16: Síntese do composto 4-17

[153] O composto 1-11A (57,79 mg, 501,73 μmol, 59,57 μL, 4 eq) foi dissolvido em tolueno (1 mL) e terc-butóxido de sódio (42,19 mg, 439,01 μmol, 3,5 eq) foi adicionado a 0 °C. A mistura foi agitada por 15 min. Em seguida, uma solução de composto 4-16 (100,00 mg, 125,43 μmol, 1 eq) em 0,1 mL de tolueno foi adicionado lentamente à solução reacional e a mistura foi reagida a 0 °C por 30 min. A mistura reacional foi arrefecida com água (5 mL) e extraída com acetato de etila (5 mL x 2). As fases orgânicas foram combinadas para fornecer o composto 4-17. LCMS m/z = 636,1 [M+H]+. Etapa 17: Síntese do composto 4-18

[154] O composto 4-17 (79,80 mg, 125,44 μmol, 1 eq) foi dissolvido em diclorometano (2 mL) e N,N-diisopropiletilamina (81,06 mg, 627,18 μmol, 109,24 μL, 5 eq) foi adicionada a 18 °C. A mistura foi resfriada a -78 °C. Cloreto de acriloíla (4,54 mg, 50,17 μmol, 4,09 μL, 0,4 eq) foi adicionado lentamente à solução reacional e a mistura foi reagida a -78 °C por 0,5 h. Adicionou-se mais 8,00 mg de cloreto de acriloíla e a mistura foi reagida por mais 1 hora. A mistura reacional foi arrefecida com cloreto de amônio aquoso saturado (5 mL) e extraída com diclorometano (5 mL * 2). As fases orgânicas foram combinadas. O produto bruto foi adicionado ao carbonato de potássio (1,7 M, 1 mL)/metanol (1 mL) e a mistura foi agitada a 18 °C por 1 hora. O produto foi determinado (tempo = 0,943) para fornecer o composto 4-18. LCMS m/z = 690,3[M+H]+. Etapa 18: Síntese dos compostos 4A e 4B

[155] O composto 4-18 (100 mg, 144,88 μmol, 1 eq) foi dissolvido em diclorometano (2 mL) e ácido trifluoroacético (3,08 g, 27,01 mmol, 2,00 mL, 186,45 eq) e a mistura foi reagida a 18 °C por 1 h. A mistura foi concentrada para fornecer o composto 4-19. O composto 4-19 foi purificado por uma coluna de cromatografia líquida de alta eficiência (Coluna: Phenomenex Luna C18 100*40mm*5 μm; fase móvel: [H2O(0,1% TFA)-acetonitrila]; % de acetonitrila: 5% a 30%, 8 min). À amostra foi adicionado 0,2 mL de 0,05 mol/L de ácido clorídrico diluído. A mistura foi concentrada sob vácuo para fornecer o cloridrato do composto 4A (tempo até o pico: 2,417 min, LCMS m/z = 590,1 [M+H]+, 295,9[M/2+H]+) e o cloridrato do composto 4B (tempo até o pico: 2,388 min, LCMS m/z = 590,1 [M+H]+, 295,9 [M/2+H]+). Exemplo 5 Etapa 1: Síntese do composto 5-1

[156] Tetrahidrofurano (27 mL) e hidreto de sódio (789,28 mg, 19,73 mmol, 60% de teor em massa, 2 eq) foram adicionados a um frasco de reação limpo pré- preparado e agitado. Em seguida, a mistura foi resfriada a 0 a 5 °C e acetoacetato de metila (2,29 g, 19,73 mmol, 2,12 mL, 2 eq) foi adicionado gota a gota. A mistura reagiu por 30 min. Em seguida, n-butil-lítio (2,5 M, 7,50 mL, 1,9 eq) foi adicionado gota a gota e a mistura reagiu por mais 30 min. A mistura foi então resfriada a -70 a -65 °C. Uma solução de composto 4-6 (2,75 g, 9,87 mmol, 1 eq) em tetrahidrofurano (27 mL) foi adicionado gota a gota e a mistura foi reagida por mais 0,5 h. A solução reacional foi arrefecida vertendo em 50 mL de solução saturada de cloreto de amônio. A fase orgânica foi seca com 1,50 g de sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi rotaevaporado sob pressão reduzida a 45 °C. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo/acetato de etila = 100/0 - 70/30, TLC: éter de petróleo/acetato de etila = 1/1) para fornecer o composto 5-1. NMR de 1H (400 MHz, CDCl3) δ = 8,40 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 5,95 - 5,91 (m, 1H), 5,69 - 5,64 (m, 1H), 4,04 - 3,98 (m, 1H), 3,78 - 3,70 (m, 4H), 3,56 (d, J = 0,8 Hz, 2H), 3,37 (d, J = 3,2, 8,4 Hz, 1H), 3,08 - 2,99 (m, 2H), 2,61 - 2,54 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,18 - 2,04 (m, 2H), 1,81 - 1,70 (m, 2H). LCMS: MS m/z = 395,0[M+H]+. Etapa 2: Síntese do composto 5-2

[157] Diclorometano (25 mL) e composto 5-1 (1,6 g, 4,05 mmol, 1 eq) foram adicionados a um frasco de reação limpo pré-preparado e agitado. Em seguida, adicionou-se N,N-dimetilformamida dimetil acetal (724,30 mg, 6,08 mmol, 807,47 μL, 1,5 eq) e a mistura reagiu à temperatura ambiente de 20 °C por 12 horas. Em seguida, a mistura foi resfriada a 0 a 5 °C. Foi adicionado eterato de trifluoreto de boro (575,13 mg, 4,05 mmol, 500,11 μL, 1 eq). A mistura reagiu à temperatura ambiente de 20 °C por mais 1 hora. A solução reacional foi rotaevaporada sob pressão reduzida a 30 °C para fornecer o composto 5-2, que foi usado diretamente na próxima etapa. Etapa 3: Síntese do composto 5-3

[158] Tetrahidrofurano (58 mL) e composto 5-2 (3,9 g, 8,40 mmol, 87,233% de teor em massa, 1 eq) foram adicionados a um frasco de reação limpo pré- preparado e agitado. A mistura foi resfriada a -70 a -65 °C e tri-sec- butilborohidreto de lítio (1 M, 9,24 mL, 1,1 eq) foi adicionado gota a gota. A mistura reagiu por 0,5 h. A solução reacional foi vertida em 50 mL de solução saturada de cloreto de amônio. A fase orgânica foi seca com 2,00 g de sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi rotaevaporado sob pressão reduzida a 45 °C. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo/acetato de etila = 100/0 - 70/30, TLC: éter de petróleo/acetato de etila = 5/1) para fornecer o composto 5-3. LCMS: MS m/z = 407,0[M+H]+. Etapa 4: Síntese do composto 5-4

[159] Metanol (4 mL), composto 5-3 (0,65 g, 1,60 mmol, 1 eq), e sulfato de metil isotioureia (1,22 g, 6,39 mmol, 4 eq, H2SO4) foram adicionados a um frasco de reação pré-preparado e agitados. Em seguida, adicionou-se metóxido de sódio (172,61 mg, 3,20 mmol, 2 eq) e a mistura reagiu à temperatura ambiente de 25 °C por 1 hora. Após adição de metóxido de sódio adicional (172,62 mg, 3,20 mmol, 2 eq), a mistura reagiu por mais 15 h. A solução reacional foi rotaevaporada sob pressão reduzida a 45 °C. 10 mL de água foram adicionados ao sólido branco obtido e a mistura foi extraída com 10 mL de acetato de etila. As camadas foram separadas. A fase orgânica foi lavada uma vez com 10 mL de salmoura saturada, seca com 0,50 g de sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi rotaevaporado sob pressão reduzida a 45 °C. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo/acetato de etila = 100/0 - 40/60, TLC: éter de petróleo/acetato de etila = 1/1) para fornecer o composto 5-4. LCMS: MS m/z = 447,0[M+H]+. Etapa 5: Síntese do composto 5-5

[160] Diclorometano (20 mL) e composto 5-4 (610 mg, 1,36 mmol, 1 eq) foram adicionados a um frasco de reação limpo pré-preparado e agitado. Depois que a mistura foi resfriada a 0 a 5 °C, N,N-diisopropiletilamina (617,36 mg, 4,78 mmol, 832,02 μL, 3,5 eq) e anidrido tríflico (770,13 mg, 2,73 mmol, 450,37 μL, 2 eq) foram adicionados sequencialmente. A mistura reagiu por 0,5 hora. A solução reacional foi vertida em 20 mL de solução saturada de cloreto de amônio e, em seguida, as camadas foram separadas. A fase orgânica foi lavada uma vez com 10 mL de salmoura saturada, seca com sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi rotaevaporado sob pressão reduzida a 45 °C. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo/acetato de etila = 100/0 - 70/30, TLC: éter de petróleo/acetato de etila = 5/1) para fornecer o composto 5-5. NMR de 1H (400 MHz, CDCl3) δ = 8,26 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 5,73 - 5,67 (m, 1H), 5,53 - 5,49 (m, 1H), 5,15 (dd, J = 3,2, 15,6 Hz, 1H), 4,88 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,06 - 3,99 (m, 1H), 3,80 - 3,72 (m, 1H), 3,30 - 3,25 (m, 1H), 3,12 - 3,04 (m, 1H), 2,61 - 2,49 (m, 7H), 2,19 - 2,07 (m, 2H), 1,83 - 1,68 (m, 3H). Etapa 6: Síntese do composto 5-6

[161] N,N-dimetilformamida (5 mL) e composto 5-5 (0,33 g, 569,94 μmol, 1 eq) foram adicionados a um frasco de reação limpo pré-preparado e agitado. Em seguida, N,N-diisopropiletilamina (368,29 mg, 2,85 mmol, 496,35 μL, 5 eq) e composto 5-5a (143 mg., 1,14 mmol, 2,00 eq, 2HCl) foram adicionados sequencialmente. A mistura foi aquecida a 100 °C e reagiu por 1 hora. A solução reacional foi vertida em 20 mL de solução saturada de cloreto de amônio e a mistura foi então adicionada a 10 mL de acetato de etila. As camadas foram separadas. As fases orgânicas foram secas com sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi rotaevaporado sob pressão reduzida a 45 °C. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (diclorometano/metanol = 100/0 - 85/15, TLC: diclorometano/metanol = 15/1) para fornecer o composto 5-6. NMR de 1H (400 MHz, CDCl3) δ = 8,22 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,71 - 5,66 (m, 1H), 5,57 - 5,53 (m, 1H), 4,89 - 4,80 (m, 2H), 4,05 - 3,86 (m, 2H), 3,77 - 3,32 (m, 1H), 3,60 - 3,57 (m, 1H), 3,39 - 3,38 (m, 1H), 3,31 - 3,26 (m, 1H), 3,23 - 3,17 (m, 1H), 3,12 - 3,09(m, 1H), 3,02 - 2,96 (m, 3H), 2,93 - 2,83 (m, 2H), 2,57 - 2,56 (m, 1H), 2,54 - 2,52 (m, 7H), 2,16 - 2,04 (m, 2H), 1,79 - 1,71 (m, 3H). LCMS: MS m/z = 554,0[M+H]+. Etapa 7: Síntese do composto 5-7

[162] O composto 5-6 (190 mg, 342,90 μmol, 1 eq) foi dissolvido em tetrahidrofurano (2 mL) e agitado. Em seguida, a mistura foi resfriada a 0 a 5 °C e anidrido trifluoroacético (108,03 mg, 514,34 μmol, 71,54 μL, 1,5 eq) e trietilamina (121,44 mg, 1,20 mmol, 167,04 μL, 3,5 eq) foram adicionados. A mistura reagiu por 0,5 h. A solução reacional foi vertida em 10 mL de solução saturada de cloreto de amônio e depois extraída com 10 mL de diclorometano. A fase orgânica foi lavada uma vez com salmoura saturada, seca com sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi rotaevaporado sob pressão reduzida a 45 °C para fornecer o composto 5-7. LCMS: MS m/z = 650,2[M+H]+. Etapa 8: Síntese do composto 5-8

[163] Diclorometano (5 mL) e composto 5-7 (0,2 g, 290,04 μmol, 94,281% de teor em massa, 1 eq) foram adicionados a um frasco de reação limpo pré- preparado e agitado. Em seguida, adicionou-se ácido m-cloroperóxibenzoico (143,96 mg, 667,37 μmol, teor em massa de 80%, 2,30 eq) e a mistura reagiu à temperatura ambiente de 25 °C por 0,5 h. A solução reacional foi vertida em 20 mL de solução de tiossulfato de sódio (10%) e a mistura foi extraída com 15 mL de diclorometano. As fases orgânicas foram secas com sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi rotaevaporado sob pressão reduzida a 45 °C. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (diclorometano/metanol = 100/0 - 85/15, TLC: diclorometano/metanol = 15/1) para fornecer o composto 58. LCMS: MS m/z = 682,0[M+H]+ Etapa 9: Síntese do composto 5-9

[164] Tolueno (5 mL) e composto 1-11A (148,59 mg, 1,29 mmol, 153,18 μL, 4 eq) foram adicionados a um frasco de reação limpo pré-preparado e agitado. Em seguida, a mistura foi resfriada a 0 a 5 °C e terc-butóxido de sódio (123,98 mg, 1,29 mmol, 4 eq) foi adicionado. A mistura reagiu por 15 min. Uma solução de composto 5-8 (0,22 g, 322,53 μmol, 1 eq) em 0,2 mL de tolueno foi rapidamente adicionada e a mistura reagiu por 0,5 h. A solução reacional foi vertida em 10 mL de solução saturada de cloreto de amônio e a mistura foi extraída com 10 mL de diclorometano. A fase orgânica foi lavada uma vez com 10 mL de salmoura saturada, seca com 0,50 g de sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi rotaevaporado sob pressão reduzida a 45 °C para fornecer o composto 5-9. LCMS: MS m/z = 621,4[M+H]+. Etapa 10: Síntese do composto 5-10

[165] Diclorometano (5 mL) e composto 5-9 (98,26 mg, 125,80 μmol, 79,529% de teor em massa, 1 eq) foram adicionados a um frasco de reação pré-preparado e agitado. A mistura foi então resfriada a -60 °C e N,N-diisopropiletilamina (162,59 mg, 1,26 mmol, 219,12 μL, 10 eq) foi adicionada. Adicionou-se gota a gota uma solução de cloreto de acriloíla (17,08 mg, 188,70 μmol, 15,39 μL, 1,5 eq) em 0,3 mL de diclorometano e a mistura foi reagida por 10 min. A solução reacional foi vertida em 5 mL de solução saturada de cloreto de amônio e as camadas foram separadas. A fase orgânica foi lavada uma vez com 5 mL de salmoura saturada, seca com sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi rotaevaporado sob pressão reduzida a 35 °C para fornecer o composto 5-10, que foi usado diretamente na próxima etapa. LCMS: MS m/z = 675,1[M+H]+. Etapa 11: Síntese dos compostos 5A e 5B

[166] Diclorometano/ácido trifluoroacético (4 mL, 5/3) e composto 5-10 (0,1 g, 148,10 μmol, 1 eq) foram adicionados a um frasco de reação e a mistura reagiu à temperatura ambiente de 25 °C por 0,5 h. A solução reacional foi lentamente adicionada gota a gota a 15 mL de solução saturada de bicarbonato de sódio e, em seguida, a mistura foi extraída com 10 mL de diclorometano. A fase orgânica foi lavada uma vez com 10 mL de salmoura saturada, seca com sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi rotaevaporado sob pressão reduzida a 30 °C. O produto bruto foi purificado por uma coluna de cromatografia líquida de alta eficiência (Coluna: Phenomenex Gemini-NX 150*30 mm*5 μm; fase móvel: [H2O(TFA a 0,1%)-acetonitrila]; % de acetonitrila: 20% a 50%, 9 min) para fornecer o composto 5-11. O composto 5-11 foi resolvido por SFC (DAICEL CHIRALPAK AS (250 mm*30 mm,10 μm); fase móvel: [0,1% de NH3H2O EtOH]; etanol: 50%-50%, 15 min).

[167] 5A foi obtido (tempo até o pico na coluna quiral: 1,516). Método de resolução por SFC (coluna: Chiralpak AD-3, 50x4,6mm, I.D., 3μm; Fase móvel: A (CO2) e B (isopropanol, contendo 0,05% de dietanolamina); Gradiente: B%=5 a 50%, 3 min; taxa de fluxo: 3,4 mL/min; Comprimento de onda: 220 nm; Pressão: 1800 psi (12,41 MPa). Pureza óptica: 91,04%. NMR de 1H (400 MHz, CDCl3) δ = 8,26 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 6,62 - 6,56 (m, 1H), 6,42 - 6,38 (m, 1H), 5,84 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 5,58 (dd, J = 4,0, 11,2 Hz, 1H), 4,94 (s, 2H), 4,55 - 4,43 (m, 1H), 4,27 - 4,18 (m, 1H), 4,02 - 3,87 (m, 1H), 3,76 - 3,73 (m, 1H), 3,23 - 3,18 (m, 4H), 3,07 - 2,98 (m, 2H), 2,87 - 2,74 (m, 3H), 2,56 - 2,53 (m, 6H), 2,13 - 2,07 (m, 1H), 1,82 - 1,76 (m, 3H), 1,37 - 1,29 (m, 3H). LCMS: MS m/z = 591,2[M+H]+.

[168] 5B foi obtido (tempo até o pico na coluna quiral: 1,800). Método de resolução por SFC (coluna: Chiralpak AD-3, 50x4,6mm, I.D., 3μm; Fase móvel: A (CO2) e B (isopropanol, contendo 0,05% de dietanolamina); Gradiente: B%=5 a 50%, 3 min; taxa de fluxo: 3,4 mL/min; Comprimento de onda: 220 nm; Pressão: 1800 psi (12,41 MPa). Pureza óptica: 99,74%. NMR de 1H (400 MHz, CDCl3) δ = 8,31 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 6,63 - 6,53 (m, 1H), 6,42 - 6,37 (m, 1H), 5,83 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 5,59 (dd, J = 4,0, 11,2 Hz, 1H), 4,98 - 4,88 (m, 2H), 4,55 - 4,80 (m, 1H), 4,24 - 4,19 (m, 1H), 4,01 - 3,97 (m, 1H), 3,93 - 3,85 (m, 1H), 3,74 - 3,69 (m, 1H), 3,56 - 3,52 (m, 1H), 3,28 - 3,05 (m, 3H), 3,03 - 2,95 (m, 1H), 2,83 - 2,69 (m, 3H), 2,58 - 2,53 (m, 6H), 2,43 - 2,33 (m, 1H), 2,12 - 2,06 (m, 1H), 1,91 - 1,86 (m, 1H), 1,81 - 1,79 (m, 2H), 1,45 - 1,30 (m, 2H). LCMS: MS m/z = 591,2[M+H]+. Exemplo 6 Etapa 1: Síntese do composto 6-1

[169] O composto 4-17 (190 mg, 298,65 μmol, 1 eq) e N,N- diisopropiletilamina (192,99 mg, 1,49 mmol, 260,10 μL, 5 eq) foram dissolvidos em diclorometano (5 mL) e anidrido trifluoroacético (94,09 mg, 447,98 μmol, 62,31 μL), 1,5 eq) foi adicionado a 0 °C. A mistura reagiu a 0 °C por 0,5 h. A mistura reacional foi arrefecida com cloreto de amônio aquoso saturado (5 mL) e extraída com diclorometano (5 mL * 2). As fases orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado para fornecer o composto 6-1. LCMS: MS m/z = 732,3[M+H]+. Etapa 2: Síntese do composto 6-2

[170] O composto 6-1 (200 mg, 273,15 μmol, 1 eq) foi dissolvido em diclorometano (4 mL) e ácido trifluoroacético (3,08 g, 27,01 mmol, 2 mL, 98,89 eq) foi adicionado a 0 °C. A mistura reagiu a 18 °C por 0,5 h. A mistura foi rotaevaporada até a secura para fornecer um produto bruto, que foi purificado por uma coluna de cromatografia líquida de alta eficiência (Phenomenex Gemini- NX 150*30mm*5μm; fase móvel: [H2O(TFA a 0,1%)-acetonitrila]; % de acetonitrila: 30% a 60%, 9 min) para fornecer o composto 6-2. LCMS: MS m/z = 632,3[M+H]+. Etapa 3: Síntese do composto 6-3

[171] O composto 6-2 (110 mg, 174,03 μmol, 1 eq) e paraformaldeído (88,91 mg, 1,74 mmol, 10 eq) foram dissolvidos em 1,2-dicloroetano (1 mL) e metanol (1 mL). Adicionou-se ácido acético glacial (1,05 mg, 17,40 μmol, 9,95e- 1 μL, 0,1 eq) e a mistura foi agitada por 30 min. Adicionou-se cianoborohidreto de sódio (21,87 mg, 348,06 μmol, 2 eq) e a mistura foi agitada a 25 °C por 10 h. A mistura foi vertida em cloreto de amônio aquoso saturado (10 mL) e diclorometano (5 mL x 3) foi adicionado. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para fornecer o composto 6-3. LCMS: MS m/z = 646,1[M+H]+, 647,7[M+2H]+. Etapa 4: Síntese do composto 6-4

[172] O composto 6-3 (90 mg, 139,30 μmol, 1 eq) foi dissolvido em metanol (3 mL) e carbonato de potássio (1,7 M, 2,70 mL, 32,95 eq) foi adicionado. A mistura foi reagida a 18 °C por 1 horas. A mistura reacional foi arrefecida com cloreto de amônio aquoso saturado (5 mL) e extraída com acetato de etila (5 mL x 2). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura saturada, secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado para fornecer o composto 6-4. LCMS: MS m/z = 550,2[M+H]+, 551,8[M+2H]+. Etapa 5: Síntese dos compostos 6A e 6B

[173] O composto 6-4 (76 mg, 138,16 μmol, 1 eq) foi dissolvido em diclorometano (20 mL) e N,N-diisopropiletilamina (267,83 mg, 2,07 mmol, 360,96 μL, 15 eq) foi adicionada. Adicionou-se cloreto de acriloíla (12,50 mg, 138,16 μmol, 11,27 μL, 1 eq) a -60 °C. A mistura reagiu a -60 °C por 0,5 h. A mistura foi arrefecida com cloreto de amônio aquoso saturado (5 mL) e extraída com acetato de etila (5 mL x 2). As fases orgânicas foram combinadas e concentradas para fornecer o composto 6-5, que foi purificado por uma coluna de cromatografia líquida de alta eficiência (Coluna: Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3μm; fase móvel: [H2O(NH3H2O a 0,04% + NH4HCO3 a 10 mM)-ACN]; % de acetonitrila: 25% a 55%, 6min) para fornecer o composto 6-5, que foi isolado por SFC (coluna: Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3μm; fase móvel: [H2O(NH3H2O a 0,04% + NH4HCO3 a 10 mM)-ACN]; % de acetonitrila: 25% a 55%, 6min) para fornecer o composto 6A ((tempo até o pico na coluna quiral = 1,435 min), método de análise por SFC (coluna: Chiralpak AD-3, 50x4.6 mm,I.D.,3μm; fase móvel: A (CO2) e B (isopropanol, contendo 0,05% de dietanolamina); Gradiente: B%=5 a 50%, 3 min; taxa de fluxo: 3,4 mL/min; Comprimento de onda: 220 nm; Pressão: 1800 psi (12,41 MPa). Pureza óptica: 87,38%. LCMS: MS m/z = 604,1 [M+H]+) e composto 6B ((tempo até o pico na coluna quiral = 1,643), método de análise por SFC (coluna: Chiralpak AD-3, 50x4.6 mm, I.D.,3μm; Fase móvel: A (CO2) e B (isopropanol, contendo 0,05% de dietanolamina); Gradiente: B%=5 a 50%, 3 min; taxa de fluxo: 3,4 mL/min; Comprimento de onda: 220 nm; Pressão: 1800 psi (12,41 MPa). Pureza óptica: 100%. LCMS: MS m/z = 604,1[M+H]+). Exemplo 7 Etapa 1: Síntese do composto 7-1

[174] N,N-dimetilformamida (6 mL) e composto 5-9 (150 mg, 193,18 μmol, teor de massa de 80%, 1 eq) foram adicionados a um frasco de reação pré- preparado e agitado. A mistura foi então resfriada a 0 a 5 °C. Em seguida, ácido 2-fluoroacrílico (26,10 mg, 289,78 μmol, 3,08 μL, 1,5 eq), hexafluorofosfato de 2- (7-azabenzotriazol)-N,N,N,N-tetrametilurônio (110,18 mg, 289,78 μmol, 1,5 eq) e N,N-diisopropiletilamina (74,90 mg, 579,55 μmol, 100,94 μL, 3 eq) foram adicionados sequencialmente e a mistura foi reagida por 0,5 h. A solução reacional foi vertida em 15 mL de solução saturada de cloreto de amônio e extraída com 20 mL de acetato de etila. A fase aquosa foi lavada uma vez com 15 mL de acetato de etila. As fases orgânicas foram combinadas e lavadas uma vez com 15 mL de salmoura saturada, depois secas com sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi rotaevaporado sob pressão reduzida a 45 °C. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (diclorometano/metanol = 50/1,30/1,20/1,15/1,10/1, TLC: diclorometano/metanol = 10/1) para fornecer o composto 7-1. NMR de 1H (400 MHz, CDCl3) δ = 8,24 - 8,21 (m, 1H), 7,48 - 7,43 (m, 1H), 5,71 - 5,65 (m, 1H), 5,61 - 5,55 (m, 1H), 5,27 - 5,23 (m, 1H), 4,97- 4,84 (m, 2H), 4,60- 4,56 (m, 2H), 4,06- 4,00 (m, 2H), 3,76 - 3,67 (m, 5H), 3,57 - 3,37 (m, 2H), 3,21 - 3,15 (m, 4H), 3,04 - 2,97 (m, 4H), 2,93 - 2,81 (m, 3H), 2,54 (s, 3H), 2,38 - 2,33 (m, 1H), 2,19 - 2,05 (m, 6H), 1,79 - 1,66 (m, 3H). LCMS: MS m/z = 693,2[M+H]+. Etapa 2: Síntese dos compostos 7A e 7B

[175] Diclorometano/ácido trifluoroacético (7 mL, 5/3) e composto 7-1 (70 mg, 100,98 μmol, 1 eq) foram adicionados a um frasco de reação e a mistura reagiu à temperatura ambiente de 25 °C por 3 h. A solução reacional foi lentamente adicionada gota a gota a 15 mL de solução saturada de bicarbonato de sódio e depois misturada com uma solução reacional em pequena escala. A mistura foi extraída com 10 mL de diclorometano. A fase orgânica foi lavada uma vez com 10 mL de salmoura saturada, seca com sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi rotaevaporado sob pressão reduzida a 30 °C para fornecer um produto bruto, que foi purificado por uma coluna de cromatografia líquida de alta eficiência (coluna: Phenomenex Luna C18 100*40mm*5 μm; fase móvel: [H2O(TFA a 0,1%)-acetonitrila]; % de acetonitrila: 10% a 35%, 8min) para fornecer o composto 7-2, que foi isolado por SFC (coluna: DAICEL CHIRALCEL OJ(250mm*30mm,10μm); fase móvel: [0,1% de NH3H2O EtOH]; % de EtOH: 40%- 40%, 15 min).

[176] O composto 7A foi obtido (tempo até o pico na coluna quiral: 1,263 min). Método de resolução por SFC (coluna: Chiralcel OJ-3, 50x4,6mm I.D., 3μm; Fase móvel: A (CO2) e B (etanol, contendo 0,05% de diisopropilamina); Gradiente: B%=5 a 50%, 3 min; taxa de fluxo: 3,4 mL/min; Comprimento de onda: 220 nm; Pressão: 1800 psi (12,41 MPa). Pureza óptica: 91,94%. NMR de 1H (400 MHz, CDCl3) δ = 8,29 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 5,61 - 5,57 (m, 1H), 5,48 - 5,32 (m, 1H), 5,28 - 5,24 (m, 1H),4,95 - 4,86 (m, 3H), 4,44 - 4,43 (m, 1H), 4,20 - 4,16 (m, 2H), 3,97 - 3,93 (m, 1H), 3,80 - 3,78 (m, 1H), 3,50 - 3,48 (m, 1H), 3,27 - 3,22 (m, 1H), 3,14 - 2,95 (m, 4H), 2,81 - 2,71 (m, 3H), 2,52 - 2,50 (m, 7H), 2,34 - 2,28 (m, 1H), 2,08 - 2,02 (m, 1H), 1,91 - 1,84 (m, 2H). LCMS: MS m/z = 609,2[M+H]+.

[177] O composto 7B foi obtido (tempo até o pico na coluna quiral: 1,393 min). Método de resolução por SFC (coluna: Chiralcel OJ-3, 50x4,6mm I.D., 3μm; Fase móvel: A (CO2) e B (etanol, contendo 0,05% de diisopropilamina); Gradiente: B%=5 a 50%, 3 min; taxa de fluxo: 3,4 mL/min; Comprimento de onda: 220 nm; Pressão: 1800 psi (12,41 MPa). Pureza óptica: 82,48%. NMR de 1H (400 MHz, CDCl3) δ = 8,26 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 5,59 - 5,55 (m, 1H), 5,48 - 5,36 (m, 1H), 5,29 - 5,24 (m, 1H),4,93 (s, 2H), 4,42 - 4,40 (m, 1H), 4,24 - 4,20 (m, 2H), 3,73 - 3,70 (m, 1H), 3,24 - 2,98 (m, 8H), 2,90 - 2,71 (m, 3H), 2,53 - 2,48 (m, 7H), 2,33 - 2,31 (m, 1H), 2,09 - 2,04 (m, 1H), 1,89 - 1,85 (m, 2H). LCMS: MS m/z = 609,1[M+H]+. Exemplo 8 Etapa 1: Síntese do composto 8-2

[178] Em um balão tritubulado seco de 2 L (em ambiente anidro e livre de oxigênio), hidreto de sódio (39,12 g, 978,08 mmol, teor de massa de 60%, 2,4 eq) foi adicionado a N,N-dimetilformamida (510 mL) e o sistema reacional tornou-se não-homogêneo e cinza. A mistura foi resfriada a 0 °C e uma solução de composto 8-1 (51 g, 407,53 mmol, 1 eq) em N,N-dimetilformamida (200 mL) foi adicionada gota a gota sob nitrogênio. A mistura reagiu a 0 °C por 0,5 h. Adicionou-se cloreto de p-metóxibenzila (140,41 g, 896,57 mmol, 122,10 mL, 2,2 eq) e o sistema reacional foi aquecido lentamente até 20 °C. O sistema reacional tornou-se vermelho terroso e reagiu sob nitrogênio por 7,5 horas. A solução reacional foi lentamente adicionada a 200 mL de cloreto de amônio saturado e extraída com éter metil terc-butílico (200 mL x 2). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com 200 mL de salmoura saturada, secas com sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi então concentrado para fornecer um produto bruto. O produto bruto foi separado pelo sistema de purificação por cromatografia COMBI-FLASH (gradiente de eluição: éter de petróleo:acetato de etila = 10:0 - 10:1, éter de petróleo:acetato de etila = 10:1) para fornecer o composto 8-2. NMR de 1H (400 MHz, CDCl3) δ = 7,23-7,18 (m, 4H), 6,91-6,87(m, 1H), 6,82-6,76 (m, 4H), 6,65 -6,59(m, 2H), 4,20 (s, 4H), 3,79(s, 6H), 2,19 (s, 3H). LCMS: MS m/z = 366,1 [M+H]+. Etapa 2: Síntese do composto 8-3

[179] 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (31,31 g, 221,65 mmol, 37,63 mL, 3 eq) foi adicionado a tetrahidrofurano anidro (300 mL) e a mistura foi resfriada a -5 °C. n-Butil-lítio (2,5 M, 94,57 mL, 3,2 eq) foi adicionado gota a gota, e a mistura foi reagida a -5 a 0 °C por 15 min. A mistura foi resfriada a -60 °C e uma solução de composto 8-2 (27 g, 73,88 mmol, 1 eq) em tetrahidrofurano (60 mL) foi adicionada. A mistura reagiu a -60 °C por 0,5 h. N,N-dimetilformamida (108,00 g, 1,48 mol, 113,69 mL, 20 eq) foi adicionado rapidamente e a mistura reagiu a - 60 °C por 10 min. 400 mL de cloreto de amônio saturado foram adicionados à solução reacional e a mistura foi extraída com 200 mL x 2 de éter metil terc- butílico. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com 200 mL de salmoura saturada, secas com sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado para fornecer um produto bruto, que foi empastado com 70 mL de uma mistura de solvente de éter de petróleo e éter metil terc-butílico (éter de petróleo:éter metil terc-butílico = 5:1) por 0,5 h e, então, filtrado. A torta de filtro foi rotaevaporada até a secura e o filtrado foi agitado e purificado por coluna (éter de petróleo: acetato de etila = 100:0-10:1) para fornecer o composto 8-3. NMR de 1H (400MHz, CDCl3) δ= 10,43 - 10,35 (m, 1H), 7,21-7,18 (m, 5H), 6,92 - 6,81 (m, 5H), 4,25 (s, 4H), 3,80 (s, 6H), 2,23 (s, 3H). LCMS:MS m/z = 394,2[M+H]+. Etapa 3: Síntese do composto 8-4

[180] O composto 8-3 (17,8 g, 45,24 mmol, 1 eq) foi adicionado a N,N- dimetilformamida (170 mL). Adicionou-se bromossuccinimida (8,05 g, 45,24 mmol, 1 eq) e a mistura reagiu a 20 °C por 20 min. A solução reacional foi adicionada a 300 mL de água e extraída com 150 mL x 2 de éter metil terc-butílico. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com 100 mL x 2 de salmoura saturada, secas com sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado. O produto bruto foi empastado com uma mistura de solvente de acetato de etila e éter metil terc-butílico (acetato de etila: éter metil terc-butílico = 1:1) por 0,5 h e, então, filtrado. A torta de filtro foi rotaevaporada até a secura para fornecer o composto 8-4. NMR de 1H (400MHz, CDCl3) δ = 10,39 (s, 1H), 7,17 (d, J = 8,8 Hz, 4H), 6,89 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,85-6,82 (m, 4H), 4,22 (s, 4H), 3,79 (s, 6H), 2,28 (s, 3H). LCMS:MS m/z = 472,1[M+H]+, 474,1[M+3H]+. Etapa 4: Síntese do composto 8-5

[181] O composto 8-4 (19,3 g, 40,86 mmol, 1 eq) foi adicionado a N,N- dimetilformamida (190 mL). Adicionou-se iodeto cuproso (15,56 g, 81,72 mmol, 2 eq) e fluorosulfonildifluoroacetato de metila (39,25 g, 204,30 mmol, 25,99 mL, 5 eq) e a mistura reagiu a 100 °C sob nitrogênio por 1 h. A solução reacional foi filtrada através de uma almofada de terra de diatomáceas. O filtrado foi adicionado a 300 mL de água e extraído com 150 mL x 2 de éter metil terc-butílico. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura saturada (200 mL x 2), secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado. O produto bruto foi purificado por coluna (éter de petróleo:acetato de etila = 100:0-10:1, éter de petróleo:acetato de etila = 5:1) para fornecer o composto 85. NMR de 1H (400MHz, CDCl3) δ = 10,37 (q, J = 4,0 Hz, 1H), 7,18 - 7,11 (m, 4H), 6,89 - 6,82 (m, 4H), 6,73 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,36 (s, 4H), 3,81 (s, 6H), 2,37 - 2,29 (m, 3H). LCMS: MS m/z =484,0[M+Na]+. Etapa 5: Síntese do composto 8-6

[182] Tetrahidrofurano anidro (50 mL) e hidreto de sódio (1,17 g, 29,26 mmol, 60% de teor em massa, 3 eq) foram adicionados a um balão tritubulado seco. A mistura foi resfriada a 0 °C. Adicionou-se acetoacetato de metila (3,40 g, 29,26 mmol, 3,15 mL, 3 eq) gota a gota sob nitrogênio e a mistura reagiu a 0 °C sob nitrogênio por 0,5 h. n-Butil-lítio (2,5 M, 11,70 mL, 3 eq) foi adicionado gota a gota e a mistura reagiu a 0 °C por 0,5 h. A mistura foi resfriada a -60 °C. Uma solução de composto 8-5 (4,5 g, 9,75 mmol, 1 eq) em tetrahidrofurano (20 mL) foi adicionada gota a gota e a mistura reagiu a -60 °C por 0,5 h. 100 mL de solução saturada de cloreto de amônio foram adicionados à solução reacional e extraiu- se a mistura com 30 mL de acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com 80 mL de salmoura saturada, seca com sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado para fornecer um produto bruto, que foi combinado e purificado por coluna (éter de petróleo:acetato de etila = 100:0-3:1, éter de petróleo:acetato de etila = 3:1) para fornecer o composto 8-6 como um óleo amarelo. NMR de 1H (400MHz, CDCl3) δ = 7,18-7,15 (m, 4H), 6,90 - 6,78 (m, 4H), 6,61 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,72 - 5,57 (m, 1H), 4,31 (m, 4H), 3,81(s, 6H), 3,76(s, 3H), 3,56 (s, 2H), 3,50 - 3,38 (m, 1H), 2,98 - 2,93 (m, 1H), 2,38 - 2,26 (m, 3H). LCMS: MS m/z =578,1[M+H]+. Etapa 6: Síntese do composto 8-7

[183] O composto 8-6 (3 g, 5,19 mmol, 1 eq) foi adicionado a diclorometano anidro (30 mL) e N,N-dimetilformamida dimetil acetal (742,74 mg, 6,23 mmol, 828,02 μL, 1,2 eq) foi adicionado. A mistura foi reagida a 20 °C por 16 hr. Eterato de trifluoreto de boro (884,66 mg, 6,23 mmol, 769,27 μL, 1,2 eq) foi adicionado e a mistura reagiu a 20 °C por 1 h. A solução reacional foi adicionada a 20 mL de solução saturada de bicarbonato de sódio. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com 20 mL de diclorometano. As fases orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado. O produto bruto foi purificado por coluna (éter de petróleo:acetato de etila = 100:0-3:1, éter de petróleo:acetato de etila = 3:1) para fornecer o composto 8-7. NMR de 1H (400MHz, CDCl3) δ = 8,43 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,21 - 7,10 (m, 4H), 6,91 - 6,81 (m, 4H), 6,70 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,93 (dd, J = 3,2, 14,8 Hz, 1H), 4,35 (s, 4H), 3,8(s, 3H), 3,81 (s, 6H), 3,38-3,29 (m, 1H), 2,68 (dd, J = 3,6, 16,8 Hz, 1H), 2,39 - 2,24 (m, 3H). LCMS: MS m/z =588,2[M+H]+. Etapa 7: Síntese do composto 8-8

[184] O composto 8-7 (2,1 g, 3,57 mmol, 1 eq) foi adicionado a tetrahidrofurano anidro (21 mL). A mistura foi resfriada a -60 °C e tri-sec- butilborohidreto de lítio (1 M, 4,29 mL, 1,2 eq) foi adicionado sob nitrogênio. A mistura foi reagida a -60 °C por 0,5 hr. A solução reacional foi adicionada a 30 mL de cloreto de amônio saturado. As camadas foram separadas após extração. A fase orgânica foi lavada com 20 mL de salmoura saturada, seca com sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado para fornecer um produto bruto, que foi purificado por coluna (éter de petróleo:acetato de etila = 100:0 - 3:1, éter de petróleo:acetato de etila = 3:1) para fornecer o composto 8-8. NMR de 1H (400MHz, CDCl3) δ = 7,167-7,14(m, 4H), 6,87-6,83 (m, 4H), 6,63 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,05-5,00 (m, 1H), 4,61-4,58 (m, 1H), 4,42 - 4,24 (m, 5H), 3,85-3,73 (m, 10H), 3,13-3,05 (m, 1H), 2,47-2,38 (m, 1H), 2,35-2,31 (m, 3H). LCMS: MS m/z = 600,1[M+H]+. Etapa 8: Síntese do composto 8-9

[185] O composto 8-8 (1,27 g, 2,15 mmol, 1 eq) foi adicionado a etanol (15 mL) e água (3 mL) e bicarbonato de sódio (3,62 g, 43,08 mmol, 1,68 mL, 20 eq) e sulfato de metil isotioureia (4,05 g, 21,54 mmol, 10 eq). A mistura foi reagida a 50 °C por 4 hr. A solução reacional foi adicionada a 40 mL de água e extraída com 20 mL x 2 de acetato de etila. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com 20 mL x 2 de salmoura saturada, secas com sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado. O produto bruto foi purificado por coluna (éter de petróleo:acetato de etila = 100:0-1:1, éter de petróleo:acetato de etila = 1:1) para fornecer o composto 8-9. NMR de 1H (400MHz, CDCl3) δ = 7,22 - 7,14 (m, 4H), 6,91 - 6,82 (m, 4H), 6,65 (dd, J = 8,4 Hz 1H), 5,12-5,08 (m, 1H), 4,97-4,91 (m, 1H), 4,67 - 4,57 (m, 1H), 4,45 - 4,22 (m, 4H), 3,88 - 3,74 (m, 6H), 3,43-3,35 (m, 1H), 2,77-2,72 (m, 1H), 2,59 (m, 3H), 2,40-2,31 (m, 3H). LCMS:MS m/z =630,2[M+H]+. Etapa 9: Síntese do composto 8-10

[186] O composto 8-9 (0,57 g, 905,25 μmol, 1 eq) foi adicionado a diclorometano anidro (6 mL) e N,N-diisopropiletilamina (409,48 mg, 3,17 mmol, 551,86 μL, 3,5 eq) e anidrido tríflico (510,81 mg, 1,81 mmol, 298,72 μL, 2 eq) foram adicionados a 0 °C. A mistura reagiu a 0 a 5 °C por 5 h. A solução reacional foi adicionada a 20 mL de cloreto de amônio saturado e extraída com 10 mL de diclorometano. A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado. O produto bruto foi purificado por coluna (éter de petróleo:acetato de etila = 100:0 - 5:1, éter de petróleo:acetato de etila = 3:1) para fornecer o composto 8-10. NMR de 1H (400MHz, CDCl3) δ = 7,21 - 7,11 (m, 4H), 6,90 - 6,80 (m, 4H), 6,66 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,19-5,15 (m, 1H), 5,04 - 4,93 (m, 1H), 4,77- 4,72 (m, 1H), 4,41 - 4,19 (m, 4H), 3,80 (s, 6H), 3,62-3,54 (m, 1H), 3,11 - 2,97 (m, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,42 - 2,31 (m, 3H). LCMS:MS m/z =762,2[M+H]+. Etapa 10: Síntese do composto 8-11

[187] O composto 8-10 (0,45 g, 590,76 μmol, 1 eq) foi adicionado a N,N- dimetilformamida (5 mL) e N,N-diisopropiletilamina (229,05 mg, 1,77 mmol, 308,69 μL, 3 eq) e composto 1-10A (306,37 mg, 1,18 mmol, 2 eq, HCl) foram adicionados sequencialmente. A mistura foi reagida a 50 °C por 2 hr. A solução reacional foi vertida em 20 mL de água e filtrada. A torta de filtro foi dissolvida em 20 mL de éter metil terc-butílico e lavada com 20 mL de salmoura saturada. A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado para fornecer o composto 8-11. NMR de 1H (400MHz, CDCl3) δ = 7,44 - 7,32 (m, 5H), 7,16-7,13 (m, 4H), 6,85-6,82 (m, 4H), 6,63 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,21-5,15 (m, 2H), 4,80 - 4,66 (m, 3H), 4,39 - 4,22 (m, 4H), 3,93-3,88 (m, 1H), 3,80 (s, 6H), 3,71 - 3,55 (m, 1H), 3,52 - 3,29 (m, 2H), 3,25 - 3,08 (m, 3H), 3,06 - 2,96 (m, 2H), 2,91 - 2,77 (m, 1H), 2,71-2,68 (m, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,35-2,30 (m, 3H). LCMS: MS m/z =871,4[M+H]+. Etapa 11: Síntese do composto 8-12

[188] O composto 8-11 (580,00 mg, 665,94 μmol, 1 eq) foi adicionado a diclorometano anidro (6 mL) e ácido m-cloroperóxibenzoico (359,13 mg, 1,66 mmol, 80% de teor em massa, 2,5 eq) foi adicionado. A mistura foi reagida a 25 °C por 0,5 hr. A solução reacional foi vertida em 20 mL de solução de tiossulfato de sódio (10%) e extraída com 10 mL de diclorometano. A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi rotaevaporado sob pressão reduzida a 45 °C. O produto bruto foi purificado por coluna (éter de petróleo:acetato de etila = 100:0 - 1:1, éter de petróleo:acetato de etila = 1:1) para fornecer o composto 8-12. NMR de 1H (400MHz, CDCl3) δ = 7,40-7,37 (m, 5H), 7,17-7,12 (m, 4H), 6,86-6,82 (m, 4H), 6,67-6,64 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,86 - 4,79 (m, 2H), 4,71-4,63 (m, 1H), 4,35 - 4,24 (m, 4H), 3,82-3,81 (m, 1H), 3,80 (s, 6H), 3,64 - 3,50 (m, 2H), 3,46 - 3,33 (m, 2H), 3,30 - 3,27 (m, 4H), 3,25 - 3,11 (m, 3H), 2,71-2,65 (m, 1H), 2,52-2,45 (m, 1H), 2,38-2,30 (m, 3H). LCMS: MS m/z =903,3[M+H]+. Etapa 12: Síntese do composto 8-13

[189] O composto 1-11A (117,35 mg, 1,02 mmol, 120,98 μL, 4 eq) foi adicionado a dioxano (5 mL). A mistura foi resfriada a 0 a 5 °C. Adicionou-se terc- butóxido de sódio (97,91 mg, 1,02 mmol, 4 eq) e a mistura reagiu por 10 min. Uma solução de composto 8-12 (230,00 mg, 254,72 μmol, 1 eq) em tolueno (1 mL) foi adicionado e a mistura reagiu por 0,5 h. A solução reacional foi adicionada a 20 mL de cloreto de amônio saturado e extraída com 10 mL x 2 de acetato de etila. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com 20 mL de salmoura saturada, secas com sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado. O produto bruto foi purificado por coluna (éter de petróleo: acetato de etila = 1:1-0:1, diclorometano:metanol = 100:0 - 10:1, diclorometano:metanol = 10:1) para fornecer o composto 8-13. LCMS: MS m/z =938,2[M+H]+. Etapa 13: Síntese do composto 8-14

[190] O composto 8-13 (0,15 g, 159,91 μmol, 1 eq) foi adicionado a diclorometano anidro (5 mL) e ácido trifluoroacético (0,5 mL) foi adicionado. A mistura foi reagida a 25 °C por 2,5 hr. A solução reacional foi adicionada a 10 mL de solução saturada de bicarbonato de sódio e extraída com 5 mL x 2 de diclorometano. As fases orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado para fornecer o composto 8-14. LCMS: MS m/z =698,2[M+H]+. Etapa 14: Síntese do composto 8-15

[191] O composto 8-14 (0,17 g, 243,65 μmol, 1 eq) foi adicionado a metanol anidro (2 mL) e tetrahidrofurano anidro (2 mL). Paládio sobre carbono (0,15 g, 10% de teor em massa) foi adicionado e a mistura foi reagida a 25 °C sob hidrogênio (15 psi (103,42 kPa)) por 0,5 h. A solução reacional foi filtrada diretamente para recuperar o catalisador e o filtrado foi concentrado para fornecer o composto 8-15 como um sólido amarelo. LCMS: MS m/z =564,2[M+H]+. Etapa 15: Síntese dos compostos 8A e 8B

[192] O composto 8-15 (60 mg, 106,46 μmol, 1 eq), ácido 2-fluoroacrílico (11,50 mg, 127,75 μmol, 1,2 eq) e hexafluorofosfato de 2-(7-azabenzotriazol)- N,N,N’,N’-tetrametilurônio (60,72 mg, 159,69 μmol, 1,5 eq) foram adicionados a N,N-dimetilformamida (1 mL). Adicionou-se N,N-diisopropiletilamina (41,28 mg, 319,38 μmol, 55,63 μL, 3 eq) e a mistura reagiu a 25 °C por 0,5 h. A solução reacional foi adicionada a 10 mL de cloreto de amônio saturado e extraída com 5 mL x 2 de acetato de etila. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com 5 mL x 2 salmoura saturada, secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado para fornecer o composto 8-16, que foi purificado por uma coluna de cromatografia líquida de alta eficiência (coluna: Phenomenex Gemini-NX 150*30 mm*5 μm; fase móvel: [H2O(TFA a 0,1%)-ACN]; % de acetonitrila: 20% a 50%,9 min). As frações foram concentradas sob vácuo. 5 mL de água deionizada e 0,5 mL de acetonitrila foram adicionados e depois adicionaram-se 2 gotas de solução de ácido clorídrico a 1M. A mistura foi concentrada sob vácuo para fornecer o cloridrato do composto 8A ((tempo até o pico: 1,379 min). Método de resolução por SFC (coluna: Chiralcel OD-3, 50x4,6mm I.D., 3μm; Fase móvel: A (CO2) e B (metanol, contendo 0,05% de diisopropilamina); Gradiente: B%=5 a 50%, 3 min; Taxa de fluxo: 3,4 mL/min; Comprimento de onda: 220 nm; Pressão: 1800 psi (12,41 MPa). Pureza óptica: 80,82%. LCMS:MS m/z =636,4[M+H]+) e cloridrato do composto 8B ((tempo até o pico: 1,789 min). Método de resolução por SFC (coluna: Chiralcel OD-3, 50x4,6mm I.D., 3μm; Fase móvel: A (CO2) e B (metanol, contendo 0,05% de diisopropilamina); Gradiente: B%=5 a 50%, 3 min; Taxa de fluxo: 3,4 mL/min; Comprimento de onda: 220 nm; Pressão: 1800 psi (12,41 MPa). Pureza óptica: 75,56%). NMR de 1H (400 MHz, CDCl3) δ = 6,59 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,50 - 5,33 (m, 1H), 5,29 - 5,16 (m, 2H), 4,82 - 4,69 (m, 2H), 4,39 (dd, J=5,2, 10,8 Hz, 1H), 4,16 (dd, J=6,8, 10,4 Hz, 1H), 4,04 (s, 2H), 3,94 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,68 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,50 - 3,32 (m, 2H), 3,10 (br t, J = 7,2 Hz, 1H), 3,05 - 2,94 (m, 2H), 2,79 (br d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,71-2,62 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,39 (q, J = 4,0 Hz, 3H), 2,32 - 2,22 (m, 1H), 2,11 - 1,99 (m, 1H), 1,93 - 1,66 (m, 6H). LCMS: MS m/z =636,4[M+H]+. Exemplo 9 Etapa 1: Síntese de Compostos 9-3A

[193] Tetrahidrofurano anidro (30 mL) foi adicionado a um frasco de reação seco e, então, o composto 9-6 (1,5 g, 6,07 mmol, 1 eq) foi adicionado. O sistema reacional foi resfriado a 10 °C. Hidreto de alumínio e lítio (690,66 mg, 18,20 mmol, 3 eq) foi adicionado em bateladas e o sistema reacional reagiu a 15 °C por 16 h. Adicionou-se sulfato de sódio decahidratado (4 g) à solução reacional e a mistura foi agitada por 1 h. A mistura foi filtrada. A torta de filtro foi adicionada ao tetrahidrofurano (20 mL x 2) e a mistura foi agitada por 0,5 h. As misturas foram filtradas separadamente. Os filtrados foram combinados e concentrados sob pressão reduzida para fornecer o composto 9-3A, que foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação. NMR de 1H (400 MHz,CDCl3) δ ppm 5,25 - 4,98 (m, 1 H) 3,75 - 3,65 (m, 1 H) 3,61 - 3,43 (m, 2 H) 2,83 - 2,74 (m, 1 H) 2,71 - 2,56 (m, 1 H) 2,39 (s, 3 H) 2,14 - 2,03 (m, 2H). LCMS m/z = 134,2 [M+H]+. Etapa 2: Síntese do composto 9-2

[194] N,N-dimetilformamida (6 mL) foi adicionado a um frasco de reação seco, seguido pelo composto 8-10 (0,55 g, 722,04 μmol, 1 eq), N,N- diisopropiletilamina (279,95 mg, 2,17 mmol, 377,29 μL, 3 eq) e composto 9-1A (289,22 mg, 1,44 mmol, 2 eq). O sistema reacional reagiu a 50 °C sob nitrogênio por 50 min. O composto adicional 9-1A (50 mg) foi adicionado e a mistura reagiu por mais 0,5 h. TLC (éter de petróleo: acetato de etila = 3:1) mostrou que a matéria-prima desapareceu e surgiram novos spots. Depois que o sistema reacional foi resfriado à temperatura ambiente (15 °C), a solução reacional foi adicionada a solução saturada de cloreto de amônio (30 mL) e extraída com éter metil terc-butílico (10 mL x 2). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura saturada (20 mL x 2), secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto 9-2, que foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação. LCMS m/z =812,4 [M+H]+. Etapa 3: Síntese do composto 9-3

[195] Diclorometano (10 mL) foi adicionado a um frasco de reação seco e, então, o composto 9-2 (0,65 g, 800,57 μmol, 1 eq) e ácido m-cloroperóxibenzoico (207,23 mg, 960,68 μmol, 80% de pureza, 1,2 eq) foram adicionados. O sistema reacional reagiu a 15 °C por 0,5 h. A solução reacional foi vertida em água (20 mL). Adicionou-se solução de tiossulfato de sódio (20 mL, 10%) e a mistura mostrou-se negativa pelo papel amido-KI. A mistura foi então extraída com diclorometano (20 mL). A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida a 40 °C para fornecer um produto bruto, que foi purificado por coluna (éter de petróleo:acetato de etila = 3:1 a 0:1) de acordo com TLC (éter de petróleo:acetato de etila = 0:1, RF=0,53) para fornecer o composto 9-3. NMR de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,16 (d, J = 7,60 Hz, 4 H) 6,84 (d, J = 8,40 Hz, 4 H) 6,66 (s, 1 H) 5,26 (d, J = 10,42 Hz, 1 H), 4,85 - 4,68 (m, 2 H) 4,39 - 4,20 (m, 4 H) 4,09 - 3,90 (m, 2 H) 3,89 - 3,67 (m, 7 H) 3,66 - 3,42 (m, 2 H) 3,40 - 3,16 (m, 2 H) 3,14 - 2,75 (m, 4 H) 2,34 (d, J = 4,00 Hz, 3 H) 1,49 (s, 9 H) 1,43 - 1,37 (m, 2 H) 1,19 (m, 2 H), LCMS m/z =828,2 [M+H]+. Etapa 4: Síntese do composto 9-4

[196] Tolueno (6 mL) foi adicionado a um frasco de reação seco e, então, o composto 9-3A (289,51 mg, 2,17 mmol, 28,68 μL, 4 eq) foi adicionado. O sistema reacional foi resfriado até 0 °C. Adicionou-se terc-butóxido de sódio (208,93 mg, 2,17 mmol, 4 eq) e o sistema reacional reagiu a 0 a 5 °C por 10 min. Uma solução de composto 9-3 (0,45 g, 543,53 μmol, 1 eq) em tolueno (2 mL) foi adicionado e o sistema reacional foi reagido a 0 a 5 °C por 0,5 hora. A solução reacional foi lavada com cloreto de amônio saturado (20 mL x 2), seguido por salmoura saturada (20 mL), seca com sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto 9-4, que foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação. NMR de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,15 (d, J = 7,60 Hz, 4 H) 6,84 (d, J = 8,40 Hz, 4 H) 6,62 (d, J = 7,20 Hz, 1 H) 5,29 - 5,04 (m, 3 H) 4,29 ( d, J = 14,80 Hz, 4 H) 3,80 (s, 6 H) 3,44 - 3,34 (m, 2 H) 3,30 - 3,21 (m, 1 H) 3,06 - 2,79 (m, 2 H) 2,68 - 2,52 (m, 5 H) 2,47 (s, 3 H) 2,42 - 2,27 (m, 5 H) 2,25 - 2,08 (m, 5 H) 1,49 (s, 9 H) 1,38 (d, J = 6,40 Hz, 2 H) 1,14 (d, J = 6,80 Hz, 1H). LCMS m/z =897,3 [M+H]+. Etapa 5: Síntese do composto 9-5

[197] Diclorometano (15 mL) foi adicionado a um frasco de reação seco e, então, o composto 9-4 (0,6 g, 668,91 μmol, 1 eq) e ácido trifluoroacético (3 mL) foram adicionados. O sistema reacional reagiu a 15 °C por 2,5 h. Adicionou-se ácido trifluoroacético adicional (0,5 mL) e a mistura reagiu por mais 1 h. Adicionou-se ácido trifluoroacético adicional (0,5 mL) e a mistura reagiu por mais 1 h. A solução reacional foi adicionada lentamente a solução saturada de bicarbonato de sódio (80 mL) e extraída com diclorometano (30 mL x 2). As fases orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer um produto bruto, que foi purificado por coluna (diclorometano:metanol = 100:0-1:1) de acordo com TLC (diclorometano:metanol = 5:1) para fornecer o composto 9-5. NMR de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.59 (d, J = 8,40 Hz, 1 H) 5,29 - 5,07 (m, 2 H) 4,75 - 4,67 (m, 1 H) 4,52 - 4,38 (m, 1 H) 4,32 - 4,16 (m, 1 H) 4,08 - 3,87 (m, 3 H) 3,66 - 3,26 (m, 4 H) 3,25 - 2,8 (m, 6 H) 2,72 - 2,59 (m, 1 H) 2,54 (d, J = 2,00 Hz, 3 H) 2,44 - 2,26 (m, 3H) 2,11 - 1,86 (m, 1H) 1,52 (d, J = 6,80 Hz, 1H) 1,26 (d, J = 6,80 Hz, 2H). LCMS m/z = 557,3 [M+H]+. Etapa 6: Síntese dos compostos 9A e 9B

[198] Diclorometano (5 mL) foi adicionado a um frasco de reação seco, seguido de ácido acrílico (21,75 mg, 301,85 μmol, 20,72 μL, 1,2 eq) e N,N- diisopropiletilamina (97,53 mg, 754,62 μmol, 131,44 μL, 3 eq). O sistema reacional foi resfriado a -60 °C e hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)- N,N,N,N-tetrametilurônio (114,77 mg, 301,85 μmol, 1,2 eq) foi adicionado. O sistema reacional reagiu a -60 °C por 10 min. O composto 9-5 (0,14 g, 251,54 μmol, 1 eq) foi adicionado e a mistura reagiu por mais 1 hora. A solução reacional foi diluída com diclorometano (10 mL), lavada com solução saturada de cloreto de amônio (10 mL x 2), seca com sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto foi purificado por uma coluna de cromatografia líquida de alta eficiência {(coluna: Phenomenex Luna C18 80*40mm*3 μm; fase móvel: [H2O(HCl a 0,04%)-ACN]; % de acetonitrila: 20% a 32%,7 min]}, liofilizado e, então, submetido à separação quiral de acordo com SFC {(coluna: DAICEL CHIRALCEL OD (250 mm*30 mm, 10 μm); fase móvel: [NH3H2O MeOH a 0,1%]; % de MeOH: 60%-60%,9min)} para fornecer o composto 9A ((tempo até o pico na coluna quiral: 1,594 min), método de análise por SFC (coluna: Chiralcel OD-3, 50x4,6mm I.D., 3μm; Fase móvel: A (CO2) e B (metanol, contendo 0,05% de diisopropilamina); Gradiente: B%=5 a 50%, 3 min; Taxa de fluxo: 3,4 mL/min; Comprimento de onda: 220 nm; Pressão: 1800 psi (12,41 MPa). Pureza óptica: 100%). NMR de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6,71 - 6,49 (m, 2 H) 6,42 - 6,28 (m, 1 H) 5,77 (d, J = 10,80 Hz, 1 H) 5,50 a 5,04 (m, 3 H) 4,71 (s, 3 H) 4,49 - 4,22 ( m, 2 H) 4,03 (s, 3 H) 3,78 (d, J = 9,20 Hz, 1 H) 3,64 (s, 1 H) 3,51 - 3,17 (m, 4 H) 3,14 - 3,00 (m, 4 H) 2,64 - 2,48 (m, 1 H) 2,40 (d, J = 4,00 Hz, 4 H) 1,16 (d, J = 10,40 Hz, 3 H). LCMS m/z = 611,3[M+H]+) e o composto 9B ((tempo até o pico na coluna quiral: 1,903 min), método de análise por SFC (coluna: Chiralcel OD-3, 50x4,6mm I.D., 3μm; Fase móvel: A (CO2) e B (metanol, contendo 0,05% de diisopropilamina); Gradiente: B%=5 a 50%, 3 min; Taxa de fluxo: 3,4 mL/min; Comprimento de onda: 220 nm; Pressão: 1800 psi (12,41 MPa). Pureza óptica: 100%). NMR de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6,69 - 6,54 (m, 2 H) 6,42 - 6,30 (m, 1 H) 5,77 (d, J = 10,80 Hz, 1 H) 5,47 - 5,01 (m, 3 H) 4,71 (s, 3 H) 4,49 - 4,23 ( m, 2 H) 4,03 (s, 3 H) 3,94 - 3,72 (m, 1 H) 3,64 (s, 1 H) 3,53 - 3,22 (m, 4 H) 3,14 - 3,01 (m, 4 H) 2,62 - 2,49 (m, 1H) 2,40 (d, J = 4,00 Hz, 4H) 1,16 (d, J = 10,40 Hz, 3H). LCMS m/z =611,3[M+H]+). Etapa 1: Síntese dos compostos 10-1A e 10-1B

[199] O composto 8-9 (9 g, 15,27 mmol, 1 eq) foi dissolvido em etanol (100 mL) e água (20 mL) e então sulfato de 2-metil-2-tioisoureia (42,49 g, 152,65 mmol, 10 eq) e bicarbonato de sódio (25,65 g, 305,31 mmol, 11,87 mL, 20 eq) foram adicionados. A mistura reacional foi agitada à 30 °C por 4 h. 100 mL de solução saturada de cloreto de amônio foram adicionados à solução reacional. A mistura foi extraída com acetato de etila (100 mL x 2), lavada com 80 mL de salmoura saturada, seca com sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado para fornecer um produto bruto, que foi purificado por coluna (éter de petróleo:acetato de etila = 10%-20%-30%) de acordo com TLC (éter de petróleo:acetato de etila = 0:1), e depois resolvido por SFC (Coluna: DAICEL CHIRALPAK AD (250mm*50mm,10μm);fase móvel: [0,1% de NH3.H2O EtOH]; % de EtOH: 45%-45%, 6,3min) para fornecer o composto 10-1A (tempo até o pico: 1,665) e o composto 10-1B (tempo até o pico: 2,446). Etapa 2: Síntese do composto 10-2

[200] O composto 10-1A (2 g, 3,18 mmol, 1 eq) foi dissolvido em diclorometano (20 mL), e N,N-diisopropiletilamina (1,23 g, 9,53 mmol, 1,66 mL, 3 eq) foi adicionada. O sistema reacional foi resfriado em 0 a 10 °C e anidrido tríflico (1,34 g, 4,76 mmol, 786,11 μL, 1,5 eq) foi adicionado lentamente. O sistema reacional reagiu a esta temperatura por 15 min. Uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (15 mL) foi vertida no sistema reacional e as camadas foram separadas. A fase aquosa foi extraída com diclorometano (15 mL x 2). As fases orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado para fornecer um produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (PE/EtOAc=100/1 a 0/1) de acordo com TLC (PE/EtOAc=10/1) para fornecer o composto 10-2. LCMS m/z = 762,2 [M+H]+. Etapa 3: Síntese do composto 10-3

[201] N,N-dimetilformamida (2 mL) foi adicionada a um frasco de reação seco, seguido pelo composto 10-2 (0,16 g, 210,05 μmol, 1 eq), N,N- diisopropiletilamina (81,44 mg, 630,15 μmol, 109,76 μL, 3 eq) e o composto 10- 2A (50,48 mg, 252,06 μmol, 1,2 eq). O sistema reacional reagiu a 50 °C sob nitrogênio por 1 hora. TLC (éter de petróleo: acetato de etila = 3:1) mostrou que a matéria-prima desapareceu e surgiram novos spots. Adicionou-se éter metil terc-butílico (10 mL) à solução reacional. A mistura foi lavada com solução saturada de cloreto de amônio (20 mL x 2) seguida por salmoura saturada (10 mL), seca com sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto 10-3, que foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação. NMR de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,12 (d, J = 8,80 Hz, 4 H) 6,81 (d, J = 8,80 Hz, 4 H) 6,60 (d, J = 8,80 Hz, 1 H) 5,19 (d, J = 8,00 Hz, 1 H) 4,72 (s, 2 H) 4,37 - 4,22 (m, 4 H) 3,88 (d, J = 13,2 Hz, 1 H) 3,77 (s, 6 H) 3,71 - 3,56 (dd, J = 12,80, 13,20 Hz, 2 H) 3,40 (dd, J = 12,40, 12,40 Hz, 1 H) 3,31 (m, 2 H) 3,20 (s, 1 H) 3,03 - 2,91 (m, 2 H) 2,50 (s, 3 H) 2,35 - 2,25 (m, 3H) 1,46 (s, 9H) 1,13 (d, J = 6,80 Hz, 3H). Etapa 4: Síntese do composto 10-4

[202] Diclorometano (5 mL) foi adicionado a um frasco de reação seco e o composto 10-3 (0,21 g, 258,64 μmol, 1 eq) e ácido m-cloroperóxibenzoico (66,95 mg, 310,37 μmol, 80% de pureza, 1,2 eq) foram adicionados. O sistema reacional reagiu a 15 °C por 0,5 h. À solução reacional foi adicionada solução de tiossulfato de sódio (15 mL, 10%). A mistura mostrou-se negativa pelo papel amido-KI. A mistura foi então extraída com diclorometano (15 mL), seca com sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer um produto bruto, que foi purificado por coluna (éter de petróleo:acetato de etila = 10:1 a 0:1) de acordo com TLC (éter de petróleo:acetato de etila = 0:1) para fornecer os compostos 10-4 e 10-4A. NMR de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,20 (s, 4 H), 6,84 (d, J = 8,80 Hz, 4 H), 6,79 - 6,62 (s, 1 H), 5,24 (d, J = 10,80 Hz, 1 H), 4,87 - 4,74 (m, 2 H), 4,36 (s, 4 H), 3,99 - 3,83 (m, 3 H), 3,83 - 3,71 (m, 7 H), 3,62 - 3,43 (m, 2 H), 3,40 - 3,27 (m, 3 H), 3,22 - 3,06 (m, 2 H), 2,92 (d, J = 5,20 Hz, 1 H), 2,34 (s, 3 H), 1,49 (s, 9 H), 1,16 (d, J = 6,80 Hz, 3H). LCMS m/z =828,2M+H]+. Etapa 5: Síntese do composto 10-5

[203] Tolueno (1 mL) foi adicionado a um frasco de reação seco e o composto 1-11A (38,95 mg, 338,19 μmol, 4 eq) foi adicionado. O sistema reacional foi resfriado até 0 °C. Adicionou-se terc-butóxido de sódio (32,50 mg, 338,19 μmol, 4 eq) e a mistura reagiu por 10 min. Uma mistura de composto 104 (0,07 g, 84,55 μmol, 1 eq) e 10-4A (71,35 mg, 84,55 μmol, 1 eq) em tolueno (1 mL) foi adicionada e a mistura reagiu por 0,5 h. À solução reacional foram adicionados 10 mL de acetato de etila e depois a mistura foi lavada com 10 mL de solução saturada de cloreto de amônio e salmoura saturada, respectivamente. A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto 10-5, que foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação. LCMS m/z = 879,3 [M+H]+. Etapa 6: Síntese do composto 10-6

[204] Diclorometano (5 mL) foi adicionado a um frasco de reação seco e o composto 10-5 (0,16 g, 182,03 μmol, 1 eq) e ácido trifluoroacético (1,25 mL) foram adicionados. A mistura reacional foi agitada à 18 °C por 1,5 hora. Adicionou-se ácido trifluoroacético adicional (0,25 mL) e a mistura reagiu por mais 1,5 h. Adicionou-se água (5 mL) à solução reacional. A fase aquosa foi coletada, ajustada ao pH de 8 com solução saturada de bicarbonato de sódio e extraída com diclorometano (20 mL x 2). As fases orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto 10-6, que foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação. LCMS m/z = 539,2 [M+H]+. Etapa 7: Síntese do composto 10

[205] Diclorometano (5 mL) foi adicionado a um frasco de reação seco, seguido de ácido acrílico (5,54 mg, 76,87 μmol, 5,28 μL, 2 eq), composto 10-6 (23 mg, 38,43 μmol, 90% de pureza, 1 eq) e N,N-diisopropiletilamina (14,90 mg, 115,30 μmol, 20,08 μL, 3 eq). O sistema reacional foi resfriado a -60 °C e hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N,N-tetrametilurônio (17,54 mg, 46,12 μmol, 1,2 eq) foi adicionado. A mistura foi então agitada por 0,5 hr. A mistura reacional foi combinada com a batelada de composto 10-6 (19,49 mg) para tratamento. Água (5 mL) foi adicionada à solução reacional e as camadas foram separadas. A fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e separada em uma coluna de cromatografia líquida de alta eficiência {coluna: Phenomenex Luna C18 80*40mm*3 μm; [H2O(HCl a 0,04%)-ACN]; % de acetonitrila: 20% a 40%, 7 min} para fornecer o composto 10. LCMS m/z = 593,4 [M+H]+. Exemplo 11 Etapa 1: Síntese do composto 11-2

[206] N,N-dimetilformamida (2 mL) foi adicionada a um frasco de reação seco, seguido pelo composto 10-2 (0,16 g, 210,05 μmol, 1 eq), N,N- diisopropiletilamina (81,44 mg, 630,15 μmol, 109,76 μL, 3 eq) e composto 11-1 (54,02 mg, 252,06 μmol, 1,2 eq). O sistema reacional reagiu a 50 °C sob nitrogênio por 1 h. A mistura foi combinada com a batelada de composto 10-2 (50 mg) para tratamento. Adicionou-se éter metil terc-butílico (10 mL) à solução reacional. A mistura foi lavada com solução saturada de cloreto de amônio (10 mL x 2) seguida por salmoura saturada (10 mL), seca com sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto 11-2, que foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação. NMR de 1H (400 MHz,CDCl3) δ ppm 7,14 (d, J = 8,80 Hz, 4 H), 6,84 (d, J = 8,40 Hz, 4 H), 6,62 (d, J = 8,80 Hz, 1 H), 5,19 (br d, J = 8,00 Hz, 1 H), 4,76 (s, 2 H), 4,37 - 4,22 (m, 5 H), 3,80 (s, 7 H), 3,58 - 3,35 (m, 3 H), 3,22 (s, 2 H), 3,04 - 2,93 (m, 1 H), 2,52 (s, 3 H), 2,38 - 2,30 (m, 3 H), 1,49 (s, 9 H), 1,34 (dd, J = 6,80, 6,40 Hz, 6 H). Etapa 2: Síntese do composto 11-3

[207] Diclorometano (5 mL) foi adicionado a um frasco de reação seco e o composto 11-2 (0,20 g, 242,14 μmol, 1 eq) e ácido m-cloroperóxibenzoico (62,68 mg, 290,57 μmol, 80% de pureza, 1,2 eq) foram adicionados. O sistema reacional reagiu a 15 °C por 0,5 h. A mistura foi combinada com a batelada de composto 11-2 (50 mg) para tratamento. Solução de tiossulfato de sódio (15 mL, 10%) foi adicionada à solução reacional e a mistura mostrou-se negativa pelo papel amido-KI. A mistura foi extraída com diclorometano (10 mL), seca com sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer um produto bruto, que foi purificado por coluna (éter de petróleo:acetato de etila = 10:1 a 0:1) de acordo com TLC (éter de petróleo:acetato de etila = 0:1) para fornecer uma mistura de composto 11-3 e composto 11-3A. NMR de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,17 (d, J = 6,40 Hz, 4 H) 6,84 (d, J = 8,40 Hz, 4 H) 6,67 (s, 1 H) 5,23 (d, J = 11,20 Hz, 1 H) 4,90 - 4,74 ( m, 2 H) 4,32 (d, J = 12,00 Hz, 4 H) 3,84 - 3,75 (m, 9 H) 3,68 - 3,39 (m, 3 H) 3,31 - 3,10 (m, 3 H) 2,89 (d, J= 10,40 Hz, 2H) 2,34 (d, J=3,60 Hz, 3H) 1,49 (s, 9H) 1,42 - 1,29 (m, 6H). LCMS m/z = 842,2 [M+H]+. Etapa 3: Síntese do composto 11-4

[208] Tolueno (1 mL) foi adicionado a um frasco de reação seco e o composto 1-11A (46,51 mg, 403,82 μmol, 4 eq) foi adicionado. O sistema reacional foi resfriado até 0 °C. Adicionou-se terc-butóxido de sódio (38,81 mg, 403,82 μmol, 4 eq) e a mistura reagiu por 10 min. Uma mistura de composto 113 (0,085 g, 100,96 μmol, 1 eq) e composto 11-3A (86,62 mg, 100,96 μmol, 1 eq) em tolueno (1 mL) foi adicionado e o sistema reacional foi agitado por 0,5 h. A mistura foi combinada com a batelada de composto 11-3 (10 mg) para tratamento. À solução reacional foram adicionados 10 mL de acetato de etila e, então, a mistura foi lavada com 10 mL de solução saturada de cloreto de amônio e salmoura saturada, respectivamente, seca com sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto 11-4, que foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação. LCMS m/z = 893,4 [M+H]+. Etapa 4: Síntese do composto 11-5

[209] Diclorometano (5 mL) foi adicionado a um frasco de reação seco e o composto 11-4 (0,13 g, 145,57 μmol, 1 eq) e ácido trifluoroacético (1,25 mL) foram adicionados. O sistema reacional reagiu a 18 °C por 1,5 h. Adicionou-se ácido trifluoroacético adicional (0,25 mL) e a mistura reagiu por mais 1,5 h. A mistura foi combinada com a batelada de 11-4 (15 mg) para tratamento. Água (5 mL) foi adicionada à solução reacional. A fase aquosa foi coletada, ajustada para o pH de 8 com solução saturada de bicarbonato de sódio e extraída com diclorometano (20 mL x 2). As fases orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto 11-5, que foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação. LCMS m/z = 553,2 [M+H]+. Etapa 5: Síntese do composto 11

[210] Diclorometano (5 mL) foi adicionado a um frasco de reação seco e ácido acrílico (14,08 mg, 195,44 μmol, 13,41 μL, 2 eq), o composto 11-5 (60,00 mg, 97,72 μmol, 90% de pureza, 1 eq) e N,N-diisopropiletilamina (37,89 mg, 293,16 μmol, 51,06 μL, 3 eq) foram então adicionados. O sistema reacional foi resfriado a -60 °C. Hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N,N- tetrametilurônio (44,59 mg, 117,26 μmol, 1,2 eq) foi adicionado. A mistura foi então agitada por 0,5 h. A mistura reacional foi combinada com a batelada de composto 11-5 (20 mg) para tratamento. Água (5 mL) foi adicionada à solução reacional. As camadas foram separadas. A fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por uma coluna de cromatografia líquida de alta eficiência {coluna: Phenomenex Luna C18 80*40mm*3 μm; fase móvel: [H2O (HCl a 0,04%)-ACN]; % de acetonitrila: 15% a 40%, 7 min} para fornecer o composto 11. NMR de 1H (400 MHz, CD3OD) δ = 6,92 - 6,75 (m, 1H), 6,74 - 6,70 (m, 1H), 6,33 - 6,24 (m, 1H), 5,88 - 5,77 (m, 1H), 5,28 - 5,18 (m, 1H), 4,82 - 4,63 (m, 2H), 4,56 - 4,43 (m, 1H), 4,42 - 4,23 (m, 1H), 4,01 - 3,81 (m, 2H), 3,79 - 3,59 (m, 2H), 3,57 - 3,41 (m, 1H), 3,32 - 3,20 (m, 5H), 3,17 - 3,02 (m, 3H), 2,84 (m, 2H), 2,51 - 2,35 (m, 3H), 2,31 - 1,99 (m, 3H), 1,49 - 1,29 (m, 6H). LCMS m/z = 607,5 [M+H]+. Exemplo 12 Etapa 1: Síntese do composto 12-2

[211] N,N-dimetilformamida (2 mL) foi adicionado a um frasco de reação seco, seguido pelo composto 10-2 (0,2 g, 262,56 μmol, 1 eq), N,N- diisopropiletilamina (101,80 mg, 787,69 μmol, 137,20 μL, 3 eq) e o composto 9- 1A (63,10 mg, 315,07 μmol, 1,2 eq). O sistema reacional reagiu a 50 °C sob nitrogênio por 30 min. O composto adicional 9-1A (30 mg, 0,6 eq) foi adicionado e a mistura reagiu por mais 30 min. À solução reacional foi adicionada solução saturada de cloreto de amônio (10 mL) e a mistura foi extraída com éter metil terc-butílico (5 mL). A solução de fase orgânica foi lavada sucessivamente com solução saturada de cloreto de amônio (10 mL) e salmoura saturada (10 mL), seca com sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto 12-2, que foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação. NMR de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,14 (d, J = 8,80 Hz, 4 H) 6,84 (d, J = 8,40 Hz, 4 H) 6,62 (d, J = 8,80 Hz, 1 H) 5,21 (d, J = 7,20 Hz, 1 H) 4,78 - 4,63 (m, 2 H) 4,38 - 4,15 (m, 4 H) 4,00 - 3,82 (m, 2 H) 3,80 (s, 6 H) 3,73 - 3,60 (m, 1 H) 3,48 - 3,33 (m, 1 H) 3,22 (s, 2 H) 3,16 - 2,80 (m, 3 H) 2,51 (s, 3 H) 2,38 - 2,30 (m, 3 H) 1,49 (s, 9 H) 1,38 ( d, J = 6,80 Hz, 3H). LCMS m/z = 812,3 [M+H]+. Etapa 2: Síntese do composto 12-3

[212] Diclorometano (5 mL) foi adicionado a um frasco de reação seco seguido pelo composto 12-2 (0,18 g, 221,70 μmol, 1 eq) e ácido m- cloroperóxibenzoico (57,39 mg, 266,03 μmol, 80% de pureza, 1,2 eq). O sistema reacional reagiu a 15 °C por 0,5 h. A mistura foi combinada com a batelada de composto 12-2 (30 mg) para tratamento. Solução de tiossulfato de sódio (10 mL, 10%) foi adicionada à solução reacional, e a mistura mostrou-se negativa pelo papel amido-KI. A mistura foi extraída com diclorometano (3 mL), seca com sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer um produto bruto, que foi purificado por coluna (éter de petróleo:acetato de etila = 10:1 a 0:1) de acordo com TLC (éter de petróleo:acetato de etila = 0:1) para fornecer o composto 12-3. NMR de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,17 (br s, 4 H) 6,84 (br d, J = 8,40 Hz, 4 H) 6,67 (br s, 1 H) 5,25 (br d, J = 9,60 Hz, 1 H) 4,89 - 4,64 (m, 2 H) 4,32 (br d, J = 10,40 Hz, 4 H) 4,09 - 3,86 (m, 3 H) 3,84 - 3,68 (m, 7 H) 3,64 - 3,51 (m, 1 H) 3,37 - 2,97 (m, 4 H) 2,95 - 2,81 (m, 3 H) 2,34 (br d, J = 3,60 Hz, 3 H) 1,49 (s, 9 H) 1,41 (br s, 3 H). LCMS m/z = 828,2 [M+H]+. Etapa 3: Síntese do composto 12-4

[213] O tolueno (1 mL) foi adicionado a um frasco de reação seco, então o composto 12-3A (66,52 mg, 471,06 μmol, 3 eq) foi adicionado. O sistema reacional foi resfriado a 0 °C, então terc-butanol de sódio (45,27 mg, 471,06 μmol, 3 eq) foi adicionado. A mistura foi agitada por 10 min e, então, uma solução de composto 12-3 (0,13 g, 157,02 μmol, 1 eq) em tolueno (0,5 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada por 0,5 h. A mistura foi combinada com a batelada de composto 12-3 (20 mg) para tratamento. 10 mL de acetato de etila foram adicionados à solução reacional. A mistura foi então lavada com 10 mL de solução saturada de cloreto de amônio e salmoura saturada, respectivamente, seca com sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto 12-4, que foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação. LCMS m/z = 905,3 [M+H]+. Etapa 4: Síntese do composto 12-5

[214] Diclorometano (6 mL) foi adicionado a um frasco de reação seco e, então, o composto 12-4 (0,18 g, 198,89 μmol, 1 eq) e ácido trifluoroacético (1,5 mL) foram adicionados. A mistura reacional foi agitada à 18 °C por 3,5 horas. Água (5 mL) foi adicionada à solução reacional. A fase aquosa foi coletada, ajustada para o pH de 8 com solução saturada de bicarbonato de sódio e extraída com diclorometano (20 mL x 2). As fases orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto 12-5, que foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação. LCMS m/z = 565,2 [M+H]+. Etapa 5: Síntese do composto 12

[215] Diclorometano (5 mL) foi adicionado a um frasco de reação seco e agitado. Ácido acrílico (11,49 mg, 159,40 μmol, 10,94 μL, 2 eq), composto 12-5 (50 mg, 79,70 μmol, 90% de pureza, 1 eq) e N,N-diisopropiletilamina (30,90 mg, 239,10 μmol, 41,65 μL, 3 eq) foram adicionados. O sistema reacional foi resfriado a -60 °C e hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N,N- tetrametilurônio (36,37 mg, 95,64 μmol, 1,2 eq) foi adicionado. A mistura foi então agitada por 0,5 h. A mistura reacional foi combinada com a batelada de composto 12-5 (20 mg) para tratamento. À solução reacional foi adicionada água (5 mL). As camadas foram separadas. A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer um produto bruto, que foi purificado por uma coluna de cromatografia líquida de alta eficiência {coluna: Phenomenex Luna C18 80*40mm*3 μm; fase móvel: [H2O(HCl a 0,04%)-ACN]; % de acetonitrila: 15% a 40%, 7min} para fornecer o composto 12 (tempo até o pico: 1,509). Método de análise por SFC (coluna: Chiralcel OD-3, 50x4,6mm I.D., 3μm; Fase móvel: A (CO2) e B (metanol, contendo 0,05% de diisopropilamina); Gradiente: B%=5 a 50%, 3 min; Taxa de fluxo: 3,4 mL/min; Comprimento de onda: 220 nm; Pressão: 1800 psi (12,41 MPa). Pureza óptica: 99,4%. NMR de 1H (400 MHz, CD3OD) δ = 6,89 - 6,71 (m, 1H), 6,71 - 6,65 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,32 - 6,19 (m, 1H), 5,84 - 5,75 (m, 1H), 5,26 - 5,15 (m, 1H), 4,68 - 4,60 (m, 1H), 4,52 (s, 2H), 4,50 - 4,45 (m, 1H), 4,39 - 4,32 (m, 1H), 4,27 - 4,16 (m, 1H), 4,15 - 3,89 (m, 2H), 3,76 - 3,61 (m, 2H), 3,60 - 3,32 (m, 2H), 3,28 - 3,13 (m, 3H), 3,09 - 3,00 (m, 1H), 2,96 - 2,85 (m, 1H), 2,38 - 2,32 (m, 3H), 2,32 - 2,24 (m, 2H), 2,24 - 2,12 (m, 4H), 2,12 - 2,03 (m, 2H), 1,42 - 1,31 (m, 3H). LCMS m/z = 619,3 [M+H]+. Exemplo 13 Etapa 1: Síntese do composto 13-2

[216] N,N-dimetilformamida (4 mL) foi adicionada a um frasco de reação seco, seguido pelo composto 10-2 (220 mg, 288,82 μmol, 1 eq) e composto 13-1 (115,69 mg, 577,64 μmol, 2 eq). A mistura foi agitada e, então, N,N- diisopropiletilamina (111,98 mg, 866,45 μmol, 150,92 μL, 3 eq) foi adicionada. O sistema reacional foi aquecido a 50 °C e agitado por 1 h. A solução reacional foi extraída com acetato de etila (30 mL), lavada uma vez com cloreto de amônio saturado (15 mL) e uma vez com salmoura saturada (15 mL), seca com sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer um produto bruto do composto 13-2, que foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação. LCMS m/z = 812,2 [M+H]+. Etapa 2: Síntese do composto 13-3

[217] Diclorometano (10 mL) foi adicionado a um frasco de reação seco e o composto 13-2 (200,00 mg, 246,33 μmol, 1 eq) foi adicionado. A mistura foi agitada e foi adicionado ácido m-cloroperóxibenzoico (60,01 mg, 295,59 μmol, 85% de pureza, 1,2 eq). O sistema reacional foi agitado a 25 °C por 1 h. A solução reacional foi diluída com diclorometano (20 mL), depois lavada uma vez com tiossulfato de sódio a 5% (10 mL) e uma vez com salmoura saturada (10 mL), seca com sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer um produto bruto, que foi purificado por coluna (éter de petróleo:acetato de etila = 90:10 a 50:50) de acordo com TLC (éter de petróleo:acetato de etila = 1:1) para fornecer o composto 13-3. LCMS m/z = 828,3 [M+H]+. Etapa 3: Síntese do composto 13-4

[218] Tolueno (5 mL) foi adicionado a um frasco de reação seco e, então, o composto 1-11A (112,68 mg, 978,35 μmol, 4,5 eq) foi adicionado. A mistura foi agitada. Então terc-butóxido de sódio (94,02 mg, 978,35 μmol, 4,5 eq) foi adicionado e o sistema reacional foi resfriado a 0 °C e agitado por 10 min. O composto 13-3 (180 mg, 217,41 μmol, 1 eq) foi então adicionado e o sistema reacional foi agitado a 0 °C por 1 hora. A mistura reacional foi combinada com a batelada de composto 13-3 (60 mg) para tratamento. A solução reacional foi extraída com acetato de etila (30 mL). A solução de fase orgânica foi lavada uma vez com solução saturada de cloreto de amônio (10 mL) e uma vez com salmoura saturada (10 mL), seca com sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer um produto bruto do composto 13-4, que foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação. LCMS m/z = 879,3 [M+H]+. Etapa 4: Síntese do composto 13-5

[219] Diclorometano (5 mL) foi adicionado a um frasco de reação seco e, então, o composto 13-4 (260 mg, 295,79 μmol, 1 eq) foi adicionado. A mistura foi agitada. Acetato de potássio (2,82 g, 24,70 mmol, 1,83 mL, 83,50 eq) foi adicionado e o sistema reacional foi agitado a 20 °C por 2 h. Água (30 mL) foi adicionada à solução reacional e as camadas foram separadas. A fase aquosa foi ajustada para o pH de 9 com bicarbonato de sódio saturado e depois extraída com acetato de etila (15 mL x 2). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura saturada (10 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer um produto bruto do composto 13-5, que foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação. LCMS m/z = 539,2 [M+H]+. Etapa 5: Síntese do composto 13

[220] Diclorometano (5 mL) foi adicionado a um frasco de reação seco, seguido de ácido acrílico (10,84 mg, 150,40 μmol, 10,32 μL, 1 eq), composto 135 (90 mg, 150,40 μmol, 90% de pureza, 1 eq) e N,N-diisopropiletilamina (58,31 mg, 451,19 μmol, 78,59 μL, 3 eq). A mistura foi agitada. O sistema reacional foi resfriado a -60 °C e hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N,N- tetrametilurônio (68,62 mg, 180,47 μmol, 1,2 eq) foi adicionado. A mistura foi agitada por 0,5 h. A mistura reacional foi combinada com a batelada de composto 13-5 (30 mg) para tratamento. Água (5 mL) foi adicionada à solução reacional e as camadas foram separadas. A solução de fase orgânica foi concentrada diretamente sob pressão reduzida para fornecer um produto bruto, que foi purificado por uma coluna de cromatografia líquida de alta eficiência {coluna: Welch Xtimate C18 100*25 mm*3 μm; fase móvel: [H2O(HCl a 0,05%)-ACN]; % de acetonitrila: 15% a 45%, 8min} para fornecer o composto 13 (tempo até o pico: 1,683). Método de análise por SFC (coluna: Chiralcel OD-3, 50x4,6mm I.D., 3μm; Fase móvel: A (CO2) e B (metanol, contendo 0,05% de diisopropilamina); Gradiente: B%=5 a 50%, 3 min; Taxa de fluxo: 3,4 mL/min; Comprimento de onda: 220 nm; Pressão: 1800 psi (12,41 MPa), pureza óptica: 95,48%). NMR de 1H (400 MHz, CD3OD) δ = 6,87 - 6,73 (m, 1H), 6,68 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,25 (dd, J = 3,8, 16,6 Hz, 1H), 5,78 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 5,20 (dd, J = 4,0, 11,2 Hz, 1H), 4,83 - 4,75 (m, 2H), 4,74 - 4,61 (m, 2H), 4,60 - 4,45 (m, 2H), 4,32 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 4,17 - 3,92 (m, 1H), 3,90 - 3,80 (m, 1H), 3,71 - 3,57 (m, 2H), 3,55 - 3,42 (m, 1H), 3,39 - 3,32 (m, 1H), 3,27 - 3,18 (m, 2H), 3,04 (s, 3H), 2,99 - 2,85 (m, 2H), 2,41 - 2,30 (m, 4H), 2,22 - 1,95 (m, 3H), 1,11 (d, J = 6,6 Hz, 3H), LCMS m/z = 593,3[M+H]+. Exemplo 14 Etapa 1: Síntese do composto 14-2

[221] N,N-dimetilformamida (4 mL) foi adicionada a um frasco de reação seco, seguido pelo composto 10-2 (220 mg, 288,82 μmol, 1 eq), composto 14-1 (123,79 mg, 577,64 μmol, 2 eq) e N,N-diisopropiletilamina (111,98 mg, 866,45 μmol, 150,92 μL, 3 eq). A mistura foi agitada. A mistura reacional foi agitada à 50 °C por 1 h. A solução reacional foi extraída com acetato de etila (30 mL). A solução de fase orgânica foi coletada, lavada uma vez com solução saturada de cloreto de amônio (15 mL) e uma vez com salmoura saturada (15 mL), seca com sulfato de sódio anidro e filtrada. Então, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer um produto bruto do composto 14-2, que foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação. LCMS m/z = 826,3 [M+H]+. Etapa 2: Síntese do composto 14-3

[222] Diclorometano (10 mL) foi adicionado a um frasco de reação seco, seguido de composto 14-2 (350,18 mg, 423,97 μmol, 1 eq), e a mistura foi agitada. Adicionou-se ácido m-cloroperóxibenzoico (109,75 mg, 508,77 μmol, 80% de pureza, 1,2 eq) e o sistema reacional foi agitado a 25 °C por 1 h. Um spot principal mais polar foi detectado. A solução reacional foi diluída com diclorometano (10 mL), depois lavada uma vez com tiossulfato de sódio a 5% (10 mL) e uma vez com salmoura saturada (10 mL), seca com sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer um produto bruto. O produto bruto foi purificado em coluna (éter de petróleo:acetato de etila = 90:10 a 50:50) de acordo com TLC (éter de petróleo:acetato de etila = 0:1) para fornecer o composto 14-3. LCMS m/z = 842,3 [M+H]+. Etapa 3: Síntese do composto 14-4

[223] Tolueno (5 mL) foi adicionado a um frasco de reação seco e, então, o composto 1-11A (98,73 mg, 857,24 μmol, 4,5 eq) foi adicionado e agitado. Então, foi adicionado terc-butóxido de sódio (82,38 mg, 857,24 μmol, 4,5 eq) e o sistema reacional foi resfriado a 0 °C e agitado por 10 min. Uma solução de composto 143 (160,39 mg, 190,50 μmol, 1 eq) em tolueno (2 mL) foi adicionado e o sistema reacional foi agitado a 0 °C por 1 h. A mistura reacional foi combinada com a batelada de composto 14-3 (50 mg) para tratamento. A solução reacional foi extraída com acetato de etila (30 mL). A solução de fase orgânica foi coletada, lavada uma vez com solução saturada de cloreto de amônio (10 mL) e uma vez com salmoura saturada (10 mL), seca com sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer um produto bruto do composto 14-4, que foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação. LCMS m/z = 893,4 [M+H]+. Etapa 4: Síntese do composto 14-5

[224] Diclorometano (5 mL) foi adicionado a um frasco de reação seco e, então, o composto 14-4 (260 mg, 291,15 μmol, 1 eq) foi adicionado. A mistura foi agitada. Adicionou-se ácido trifluoroacético (2,77 g, 24,31 mmol, 1,8 mL, 83,50 eq) e o sistema reacional foi agitado a 20 °C por 2 h. A solução reacional foi diluída com diclorometano (20 mL) e, então, água (20 mL) foi adicionada. As camadas foram separadas. A fase aquosa foi ajustada para o pH de 8 com bicarbonato de sódio saturado e depois extraída com acetato de etila (20 mL x 2). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura saturada (10 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer um produto bruto do composto 14-5, que foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação. LCMS m/z = 553,2 [M+H]+. Etapa 5: Síntese do composto 14

[225] Diclorometano (5 mL) foi adicionado a um frasco de reação seco, seguido de ácido acrílico (10,56 mg, 146,58 μmol, 10,06 μL, 1 eq), o composto 14-5 (90 mg, 146,58 μmol, 90% de pureza, 1 eq) e N,N-diisopropiletilamina (56,83 mg, 439,73 μmol, 76,59 μL, 3 eq). A mistura foi agitada e o sistema reacional foi resfriado a -60 °C. Foi adicionado hexafluorofosfato de O-(7- azabenzotriazol-1-il)-N,N,N,N-tetrametilurônio (66,88 mg, 175,89 μmol, 1,2 eq). A mistura foi então agitada por 0,5 h. A reação foi arrefecida pela adição de água (5 mL) e as camadas foram separadas. A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer um produto bruto. O produto bruto foi purificado por uma coluna de cromatografia líquida de alta eficiência {coluna: Welch Xtimate C18 100*25 mm*3 μm; fase móvel: [H2O(HCl a 0,05%)-ACN]; % de acetonitrila: 15% a 45%, 8 min} para fornecer o composto 14. NMR de 1H (400 MHz, CDCl3)6,69 - 6,62 (m, 1H), 6,62 - 6,48 (m, 1H), 6,47 - 6,34 (m, 1H), 5,91 - 5,76 (m, 1H), 5,34 (s, 1H), 5,25 - 5,14 (m, 1H), 5,10 - 4,99 (m, 1H), 4,86 - 4,64 (m, 2H), 4,62 - 4,30 (m, 2H), 4,21 - 4,11 (m, 1H), 4,06 - 3,93 (m, 2H), 3,90 - 3,73 (m, 2H), 3,71 - 3,59 (m, 1H), 3,57 - 3,49 (m, 3H), 3,47 - 3,33 (m, 1H), 3,28 - 3,15 (m, 2H), 3,09 - 2,92 (m, 1H), 2,50 - 2,35 (m, 4H), 2,26 - 2,09 (m, 2H), 1,43 - 1,32 (m, 4H), 1,31 - 1,25 (m, 2H), LCMS m/z = 607,4[M+H]+. Exemplo 15 Etapa 1: Síntese do composto 15-2

[226] N,N-dimetilformamida (3 mL) foi adicionado a um frasco de reação seco e, então, o composto 10-2 (200 mg, 262,56 μmol, 1 eq) foi adicionado. A mistura foi agitada. N,N-diisopropiletilamina (101,80 mg, 787,69 μmol, 137,20 μL, 3 eq) e composto 15-1 (78,88 mg, 393,84 μmol, 1,5 eq) foram adicionados. O sistema reacional reagiu a 50 °C por 30 min. A mistura foi combinada com a batelada de composto 10-2 (10 mg) para tratamento. A solução reacional foi vertida em cloreto de amônio aquoso saturado (5 mL) e extraída com acetato de etila (5 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura saturada, secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer um produto bruto do composto 15-2, que foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação. LCMS m/z = 812,2 [M+H]+. Etapa 2: Síntese do composto 15-3

[227] Diclorometano (3 mL) foi adicionado a um frasco de reação seco e, então, o composto 15-2 (0,24 g, 295,59 μmol, 1 eq) foi adicionado. A mistura foi agitada. Adicionou-se ácido m-cloroperóxibenzoico (66,95 mg, 310,37 μmol, 80% de pureza 1,05 eq) e o sistema reacional reagiu a 25 °C por 30 min. A solução reacional foi arrefecida com sulfito de sódio aquoso (5 mL 5%). As camadas foram separadas. A fase aquosa foi extraída com diclorometano (5 mL x 2). As fases orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer um produto bruto. A fase aquosa foi detectada com papel de teste de amido-iodeto de potássio, e mostrou-se não oxidativa. A fase aquosa foi descartada. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo: acetato de etila = 50:1 a 0:1) de acordo com TLC (éter de petróleo:acetato de etila = 1:1, Rf de produto = 0,51) para fornecer o composto 15-3. NMR de 1H (400 MHz, CDCl3) δ = 7,17 - 7,06 (m, 4H), 6,83 - 6,72 (m, 4H), 6,71 - 6,60 (m, 1H), 5,24 - 5,10 (m, 1H), 4,87 - 4,64 (m, 2H), 4,44 - 4,17 (m, 4H), 3,98 - 3,81 (m, 2H), 3,78 - 3,69 (m, 6H), 3,67 - 3,43 (m, 2H), 3,20 - 2,97 (m, 4H), 2,88 - 2,78 (m, 3H), 2,32 - 2,20 (m, 3H), 1,47 - 1,37 (m, 9H), 1,32 - 1,23 (m, 3H). LCMS m/z = 828,3 M+H]+. Etapa 3: Síntese do composto 15-4

[228] Tolueno (1 mL) foi adicionado a um frasco de reação seco e, então, o composto 15-3 (180 mg, 217,41 μmol, 1 eq) foi adicionado. A mistura foi agitada. O sistema reacional foi resfriado em 0 a 5 °C e terc-butóxido de sódio (2,68 mg, 652,23 μmol, 3 eq) foi adicionado. A mistura foi agitada por 10 min. Uma solução de composto 1-11A (75,12 mg, 652,23 μmol, 77,44 μL, 3 eq) em tolueno (0,3 mL) foi adicionado à solução reacional acima e o sistema reacional foi reagido em 0 a 5 °C por 30 min. A solução reacional foi vertida em cloreto de amônio aquoso saturado (5 mL) e extraída com acetato de etila (5 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura saturada (5 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer um produto bruto do composto 15-4, que foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação. LCMS m/z = 879,4 [M+H]+. Etapa 4: Síntese do composto 15-5

[229] Diclorometano (4 mL) foi adicionado a um frasco de reação seco e o composto 15- 4 (160 mg, 182,03 μmol, 1 eq) foi adicionado. A mistura foi agitada. O sistema reacional foi resfriado em 0 a 5 °C. Adicionou-se ácido trifluoroacético (1,23 g, 10,81 mmol, 800,00 μL, 59,36 eq) e agitou-se a mistura por 4 horas. A solução reacional foi adicionada ao bicarbonato de sódio aquoso saturado (10 mL). As camadas foram separadas. A mistura foi extraída com diclorometano (5 mL x 2). As fases orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer um produto bruto do composto 15-5, que foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação. LCMS m/z = 539,2 [M+H]+. Etapa 5: Síntese do composto 15

[230] Diclorometano (10 mL) foi adicionado a um frasco de reação seco e, então, o composto 15-5 (0,06 g, 111,40 μmol, 1 eq) e ácido acrílico (16,06 mg, 222,81 μmol, 15,29 μL, 2 eq) foram adicionados. A mistura foi agitada. Então, N,N-diisopropiletilamina (28,80 mg, 222,81 μmol, 38,81 μL, 2 eq) foi adicionada e o sistema reacional foi resfriado a -60 °C. Foi adicionado hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N,N-tetrametilurônio (63,54 mg, 167,11 μmol, 1,5 eq) e o sistema reacional foi reagido a -60 °C por 0,5 h. A mistura foi combinada com a batelada de composto 15-5 (20 mg) para tratamento. Diclorometano (5 mL) foi adicionada à solução reacional. A solução reacional foi lavada com solução saturada de cloreto de amônio (5 mL x 2), seca com sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer um produto bruto. O produto bruto foi purificado por uma coluna de cromatografia líquida de alta eficiência {coluna: Phenomenex Luna C18 200*40mm*10μm; fase móvel: [H2O(HCl a 0,04%)-ACN]; % de acetonitrila: 1% a 50%, 8min}. Uma gota de água de amônia foi adicionada à solução da fração, e a solução mostrou-se alcalina. A solução foi concentrada para remover o solvente orgânico e liofilizada para fornecer o composto 15. NMR de 1H (400 MHz, CD3OD) δ = 7,24 - 7,07 (m, 2H), 6,80 (dd, J = 10,8, 16,8 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,24 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 5,79 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 5,24 - 5,16 (m, 1H), 4,76 (d, J = 13,8 Hz, 3H), 4,57 (dd, J = 7,2, 12,5 Hz, 2H), 4,07 - 3,86 (m, 3H), 3,73 (s, 1H), 3,17 (d, J = 11,4 Hz, 3H), 3,07 (s, 3H), 2,90 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 2,46 - 2,34 (m, 4H), 2,33 - 2,30 (m, 1H), 2,26 - 1,95 (m, 3H), 1,41 (s, 3H). LCMS m/z = 593,2 [M+H]+. Exemplo 16 Etapa 1: Síntese do composto 16-2

[231] N,N-dimetilformamida (3 mL) foi adicionada a um frasco de reação seco e o composto 10-2 (200 mg, 262,56 μmol, 1 eq) foi adicionado. A mistura foi agitada. N,N-diisopropiletilamina (101,80 mg, 787,69 μmol, 137,20 μL, 3 eq) e o composto 16-1 (78,02 mg, 393,84 μmol, 1,5 eq, 2HCl) foram adicionados e o sistema reacional foi reagido a 50 °C por 30 min. As misturas foram combinadas para tratamento. A solução reacional foi vertida em cloreto de amônio aquoso saturado (15 mL) e extraída com acetato de etila (10 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura saturada (20 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer um produto bruto do composto 16-2, que foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação. LCMS m/z = 737,2 [M+H]+. Etapa 2: Síntese do composto 16-3

[232] N,N-dimetilformamida (3 mL) foi adicionada a um frasco de reação seco e, então, o composto 16-2 (230 mg, 312,15 μmol, 1 eq) foi adicionado. A mistura foi agitada. N,N-diisopropiletilamina (121,03 mg, 936,46 μmol, 163,11 μL, 3 eq) e dicarbonato de di-terc-butila (74,94 mg, 343,37 μmol, 78,88 μL, 1,1 eq) foram adicionados e o sistema reacional foi reagido a 20 °C por 10h. A solução reacional foi vertida em cloreto de amônio aquoso saturado (15 mL) e extraída com acetato de etila (10 mL x 2). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura saturada (5 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer um produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo:acetato de etila = 100:1-0:1) de acordo com TLC (éter de petróleo:acetato de etila = 3:1) para fornecer o composto 16-3. NMR de 1H (400 MHz, CDCl3) δ = 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 4H), 6,85 (d, J = 8,6 Hz, 4H), 6,64 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,22 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,90 - 4,68 (m, 2H), 4,61 (s, 1H), 4,41 - 4,21 (m, 4H), 4,04 (s, 1H), 3,80 (s, 6H), 3,71 (s, 1H), 3,50 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 3,30 (s, 1H), 3,24 - 3,02 (m, 2H), 2,90 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 2,78 - 2,58 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,34 (d, J = 4,0 Hz, 3H), 1,51 (s,9H). LCMS m/z = 837,2 [M+H]+. Etapa 3: Síntese do composto 16-4

[233] Diclorometano (0,3 mL) foi adicionado a um frasco de reação seco e o composto 16-3 (230 mg, 274,81 μmol, 1 eq) foi adicionado. A mistura foi agitada. Adicionou-se ácido m-cloroperóxibenzoico (61,37 mg, 302,29 μmol, 85% de pureza, 1,1 eq) e o sistema reacional reagiu a 20 °C por 1 hora. A solução reacional foi vertida em solução aquosa de sulfito de sódio a 5% (5 mL) e as camadas foram separadas. A fase aquosa foi extraída com diclorometano (5 mL x 2). As fases orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer um produto bruto. A fase aquosa foi testada com papel de teste de amido-iodeto de potássio e mostrou-se não oxidativa. A fase aquosa foi descartada. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo:acetato de etila = 100:1-0:1) de acordo com TLC (éter de petróleo:acetato de etila = 1:1) para fornecer o composto 16-4. LCMS m/z = 853,2 [M+H]+. Etapa 4: Síntese do composto 16-5

[234] Tolueno (2 mL) foi adicionado a um frasco de reação seco e, então, o composto 16-4 (158 mg, 185,24 μmol, 1 eq) foi adicionado. A mistura foi agitada. O sistema reacional foi resfriado a 0 °C. Foi adicionado terc-butóxido de sódio (35,60 mg, 370,49 μmol, 2 eq). A mistura foi agitada por 15 min e o composto 12-3A (65,40 mg, 463,11 μmol, 2,5 eq) foi adicionado. O sistema reacional reagiu a 0 °C por 30 min. A solução reacional foi vertida em cloreto de amônio aquoso saturado (5 mL) e extraída com acetato de etila (5 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura saturada (3 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer um produto bruto do composto 16-5, que foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação. LCMS m/z = 930,4 [M+H]+. Etapa 5: Síntese do composto 16-6

[235] Diclorometano (5 mL) foi adicionado a um frasco de reação seco e o composto 16-5 (0,18 g, 193,54 μmol, 1 eq) foi adicionado. A mistura foi agitada. Então, adicionou-se ácido trifluoroacético (1 mL) e o sistema reacional foi reagido a 18 °C por 3 horas. Adicionou-se água (10 mL) à solução reacional e extraiu-se a mistura. As camadas foram separadas. A fase aquosa foi coletada, ajustada para o pH de 8 com solução saturada de bicarbonato de sódio e extraída com diclorometano (20 mL x 2). As fases orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer um produto bruto do composto 16-6, que foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação. LCMS m/z =590,2[M+H]+. Etapa 6: Síntese do composto 16

[236] O composto 16-6 (62,77 mg, 106,46 μmol, 1 eq), ácido 2-fluoroacrílico (19,17 mg, 212,92 μmol, 2 eq) e N,N-diisopropiletilamina (41,28 mg, 319,38 μmol, 55,63 μL, 3 eq) foram dissolvidos em DCM (5 mL), e a mistura foi resfriada a - 60 °C. Foi adicionado hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N,N- tetrametilurônio (48,58 mg, 127,75 μmol, 1,2 eq). A mistura foi agitada por 0,5 hr. A solução reacional foi combinada com a batelada de composto 16-6 (20,92 mg) para tratamento. 5 mL de água foram adicionados à solução reacional. As camadas foram separadas. A fase orgânica foi concentrada e purificada por uma coluna de cromatografia líquida de alta eficiência {coluna: Phenomenex Luna C18 80*40mm*3 μm; fase móvel: [H2O(HCl a 0,04%)-ACN]; % de acetonitrila: 20%- 40%, 7 min} para fornecer o composto 16. NMR de 1H (400MHz, CD3OD) δ = 6,73 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,45 - 5,21 (m, 3H), 4,87 - 4,80 (m, 2H), 4,57 (s, 2H), 4,19 (br d, J = 13,7 Hz, 1H), 3,98 (br d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,75 - 3,66 (m, 2H), 3,56 - 3,49 (m, 1H), 3,37 (s, 3H), 3,32 - 3,27 (m, 2H), 3,26 - 3,11 (m, 1H), 3,06 - 2,87 (m, 1H), 3,06 - 2,87 (m, 1H), 3,06 - 2,87 (m, 1H), 2,44 - 2,03 (m, 12H). LCMS m/z = 662,4 [M+H]+. Exemplo 17 Etapa 1: Síntese do composto 17-2

[237] N,N-dimetilformamida (30 mL) foi adicionada a um frasco de reação seco e o composto 10-2 (2,8 g, 3,68 mmol, 1 eq) foi adicionado. A mistura foi agitada. N,N-diisopropiletilamina (1,43 g, 11,03 mmol, 1,92 mL, 3 eq) e o composto 16-1 (873,80 mg, 4,41 mmol, 1,2 eq, 2HCl) foram adicionados e o sistema reacional foi reagido a 50 °C sob nitrogênio por 1 h. A mistura foi combinada com a batelada de composto 10-2 (0,2 g) para tratamento. Foi adicionado éter metil terc-butílico (30 mL) à solução reacional e a mistura foi lavada duas vezes com solução saturada de cloreto de amônio (30 mL x 2) e duas vezes com salmoura saturada (30 mL x 2), seca com sulfato de sódio anidro e filtrado. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer um produto bruto do composto 17-2, que foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação. NMR de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,15 (d, J = 8,80 Hz, 4 H), 6,84 (d, J = 8,40 Hz, 4 H), 6,63 (d, J = 8,40 Hz, 1 H), 5,22 (dd, J = 11,20, 4,00 Hz, 1 H), 4,71 (s, 2 H), 4,36 - 4,20 (m, 4 H), 4,06 (d, J = 12,80 Hz, 1 H), 3,80 (s, 6 H), 3,61 - 3,50 (m, 2 H), 3,43 (dd, J = 18,80, 11,60 Hz, 2 H), 3,27 - 3,15 (m, 2 H), 3,12 - 2,98 (m, 2 H), 2,85 - 2,66 (m, 2 H), 2,53 (s, 3 H), 2,38 - 2,31 (m, 3 H), LCMS m/z = 737,2[M+H]+. Etapa 2: Síntese do composto 17-3

[238] Diclorometano (25 mL) foi adicionado a um frasco de reação seco e o composto 17- 2 (2,3 g, 3,12 mmol, 1 eq) foi adicionado. A mistura foi agitada. O sistema reacional foi resfriado a 0 °C. Trietilamina (789,67 mg, 7,80 mmol, 1,09 mL, 2,5 eq) e anidrido trifluoroacético (983,42 mg, 4,68 mmol, 651,27 μL, 1,5 eq) foram adicionados e o sistema reacional foi reagido a 0 a 5 °C por 0,5 h. A mistura foi combinada com a batelada de composto 17-2 (0,3 g) para tratamento. A solução reacional foi lavada com uma solução saturada de cloreto de amônio (20 mL x 2), seca com sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer um produto bruto do composto 17-3, que foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação. NMR de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,15 (d, J = 8,40 Hz, 4 H), 6,84 (d, J = 8,40 Hz, 4 H), 6,65 (br d, J = 8,40 Hz, 1 H), 5,29 - 5,20 (m, 1 H), 4,77 (s, 2 H), 4,38 - 4,24 (m, 4 H), 4,05 - 3,88 (m, 2 H), 3,80 (s, 6 H), 3,78 - 3,60 (m, 2 H), 3,59 - 3,37 (m, 2 H), 3,14 - 2,99 (m, 2 H), 2,98 - 2,93 (m, 1 H), 2,91 - 2,86 (m, 1 H), 2,78 (t, J = 6,80 Hz, 1 H), 2,53 (s, 3 H), 2,39 - 2,30 (m, 3 H), LCMS m/z = 833,1[M+H]+. Etapa 3: Síntese do composto 17-4

[239] Diclorometano (30 mL) foi adicionado a um frasco de reação seco, e o composto 17-3 (2,6 g, 3,12 mmol, 1 eq) foi adicionado. A mistura foi agitada. Adicionou-se ácido m-cloroperóxibenzoico (697,20 mg, 3,43 mmol, 85% de pureza, 1,1 eq) e o sistema reacional foi reagido a 18 °C por 0,5 h. O sistema reacional foi combinado com a batelada de composto 17-3 (0,2 g) para tratamento. Solução de tiossulfato de sódio (20 mL 10%) foi adicionada à solução reacional, e a mistura mostrou-se negativa pelo papel amido-KI. A mistura foi extraída com diclorometano (20 mL x 2), seca com sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer um produto bruto, que foi purificado por coluna (éter de petróleo:acetato de etila = 10:1-0:1) de acordo com TLC (éter de petróleo:acetato de etila = 0:1) para fornecer o composto 17-4. NMR de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,15 (d, J = 8,40 Hz, 4 H), 6,84 (d, J = 8,40 Hz, 4 H), 6,66 (d, J = 8,40 Hz, 1 H), 5,27 (d, J = 9,20 Hz, 1 H), 4,93 - 4,982 (m, 2 H), 4,38 - 4,24 (m, 4 H), 4,10 - 3,99 (m, 2 H), 3,98 - 3,88 (m, 1 H), 3,87 - 3,68 (m, 8 H), 3,67 - 3,54 (m, 1 H), 3,54 - 2,98 (m, 3 H), 2,93 - 2,79 (m, 4 H), 2,78 - 2,65 (m, 1 H), 2,35 ( d, J = 3,60 Hz, 3 H), LCMS m/z = 849,1[M+H]+. Etapa 4: Síntese do composto 17-5

[240] Tolueno (1 mL) foi adicionado a um frasco de reação seco e o composto 17-4A (78,77 mg, 494,80 μmol, 3 eq) foi adicionado. A mistura foi agitada. O sistema reacional foi resfriado a 0 °C e adicionou-se terc-butóxido de sódio (47,55 mg, 494,80 μmol, 3 eq). A mistura foi agitada por 10 min e, então, uma solução de composto 17-4 (0,14 g, 164,93 μmol, 1 eq) em tolueno (0,5 mL) foi adicionada. A mistura reagiu por mais 0,5 h. O sistema reacional foi combinado com a batelada de composto 17-4 (20 mg) para tratamento. A solução reacional foi diluída com acetato de etila (5 mL), lavada sequencialmente com cloreto de amônio saturado (10 mL x 2) e salmoura saturada (10 mL), seca com sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer um produto bruto do composto 17-5, que foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação. LCMS m/z = 848,3 [M+H]+. Etapa 5: Síntese do composto 17-6

[241] Diclorometano (12 mL) foi adicionado a um frasco de reação seco e, então, o composto 17-5 (160,00 mg, 188,70 μmol, 1 eq) foi adicionado. A mistura foi agitada. Então, adicionou-se ácido trifluoroacético (2 mL) e o sistema reacional foi reagido a 18 °C por 2 h. O sistema reacional foi combinado com a batelada de composto 17-5 (20 mg) para tratamento. Água (10 mL) foi adicionada à solução reacional. As camadas foram separadas após extração. A fase aquosa foi ajustada para o pH de 8 com solução saturada de bicarbonato de sódio e extraída com diclorometano (10 mL x 2). As fases orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer um produto bruto do composto 17-6, que foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação. LCMS m/z = 608,3 [M+H]+. Etapa 6: Síntese do composto 17

[242] Diclorometano (5 mL) foi adicionado a um frasco de reação seco e, então, o composto 17-6 (50 mg, 82,29 μmol, 1 eq), ácido 2-fluoroacrílico (14,82 mg, 164,58 μmol, 2 eq) e N,N-diisopropiletilamina (31,90 mg, 246,87 μmol, 43,00 μL, 3 eq) foram adicionados. A mistura foi agitada. O sistema reacional foi resfriado a -60 °C e hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N,N- tetrametilurônio (37,55 mg, 98,75 μmol, 1,2 eq) foi adicionado. A mistura foi então agitada por 0,5 h. As misturas foram combinadas para tratamento. A mistura reacional foi arrefecida pela adição de água (5 mL) à solução reacional e as camadas foram separadas. A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer um produto bruto, que foi purificado por uma coluna de cromatografia líquida de alta eficiência {coluna: Welch Xtimate C18 100*25mm*3μm; fase móvel:[H2O(HCl a 0,05%)-ACN]; % de acetonitrila: 20% a 50%, 8 min} para fornecer o composto 17. Método de análise por SFC (coluna: Chiralcel OD-3, 50x4,6mm I.D., 3μm; Fase móvel: A (CO2) e B (metanol, contendo 0,05% de diisopropilamina); Gradiente: B%=5 a 50%, 3 min; Taxa de fluxo: 3,4 mL/min; Comprimento de onda: 220 nm; Pressão: 1800 psi (12,41 MPa), pureza óptica: 99,21%, tempo até o pico: 1,840). NMR de 1H (400 MHz, CD3OD) δ = 6,80 - 6,68 (m, 1H), 5,73 - 5,51 (m, 1H), 5,46 - 5,19 (m, 3H), 5,05 - 4,90 (m, 3H), 4,74 - 4,58 (m, 2H), 4,37 - 4,26 (m, 1H), 4,20 - 4,06 (m, 2H), 4,05 - 3,84 (m, 3H), 3,79 - 3,59 (m, 2H), 3,54 - 3,43 (m, 1H), 3,42 - 3,35 (m, 1H), 3,31 - 3,24 (m, 1H), 3,13 - 2,89 (m, 3H), 2,82 - 2,52 (m, 2H), 2,50 - 2,42 (m, 1H), 2,41 - 2,30 (m, 5H), 2,29 - 2,18 (m, 1H). Exemplo 18 Etapa 1: Síntese do composto 18-1

[243] 1-11A (194,75 mg, 1,69 mmol, 200,78 μL, 4 eq) foi adicionado a tolueno anidro (16 mL). A mistura foi resfriada a 0 °C e o terc-butóxido de sódio (162,50 mg, 1,69 mmol, 4 eq) foi adicionado. A mistura reagiu a 0 a 5 °C por 10 min. Uma solução de composto 9-3 (0,35 g, 422,74 μmol, 1 eq) em tolueno (5 mL) foi adicionado e a mistura foi reagida a 0 a 5 °C por 0,5 h. A mistura foi combinada com a batelada de composto 9-3 (50 mg) para tratamento. A solução reacional foi lavada com 20 mL x 2 de cloreto de amônio saturado e 20 mL de salmoura saturada, seca com sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado para fornecer o composto 18-1.MS m/z = 879,2[M+H]+. Etapa 2: Síntese do composto 18-2

[244] O composto 18-1 (0,4 g, 455,07 μmol, 1 eq) foi adicionado a diclorometano anidro (12 mL) e ácido trifluoroacético (2,4 mL) foi adicionado. A mistura reagiu a 25 °C por 1,5 h. A mistura foi combinada com a batelada de composto 18-1 (50 mg) para tratamento. Adicionou-se lentamente bicarbonato de sódio saturado à solução reacional até o pH ser 7 a 8. A mistura foi extraída com 20 mL de diclorometano, seca com sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi então concentrado até a secura por evaporação rotativa para fornecer o composto 18-2. LCMS m/z =539,1[M+H]+. Etapa 3: Síntese dos compostos 18A e 18B

[245] O composto 18-2 (36,80 mg, 510,60 μmol, 35,04 μL, 1,1 eq), ácido acrílico (36,80 mg, 510,60 μmol, 35,04 μL, 1,1 eq) e N,N-diisopropiletilamina (179,97 mg, 1,39 mmol, 242,55 μL, 3 eq) foram adicionados para diclorometano anidro (5 mL). A mistura foi resfriada a -60 °C e hexafluorofosfato de O-(7- azabenzotriazol-1-il)-N,N,N,N-tetrametilurônio (176,50 mg, 464,18 μmol, 1 eq) foi adicionado. A mistura reagiu a -60 °C por 30 min. A solução reacional foi diluída com 10 mL de diclorometano, lavada com 10 mL x 2 de cloreto de amônio saturado, seca com sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi então concentrado. O resíduo foi purificado por uma coluna de cromatografia líquida de alta eficiência (coluna: Phenomenex Luna C18 100*40mm*5 μm; fase móvel: [H2O (TFA a 0,1%)-ACN]; % de acetonitrila: 10% a 40%, 8 min), liofilizado e, então, submetido à separação quiral de acordo com SFC (coluna: DAICEL CHIRALCEL OD (250 mm*30 mm, 10 μm); fase móvel: [0,1% de NH3H2O ETOH]; % de etanol: 50%-50%,15 min) para fornecer o composto 18A ((tempo até o pico quiral: 1,479). Método de resolução por SFC (coluna: Chiralcel OD-3, 50x4,6mm I.D., 3μm; Fase móvel: A (CO2) e B (metanol, contendo 0,05% de diisopropilamina); Gradiente: B%=5 a 50%, 3 min; Taxa de fluxo: 3,4 mL/min; Comprimento de onda: 220 nm; Pressão: 1800 psi (12,41 MPa), pureza óptica 100%). MS m/z = 593,3[M+H]+, NMR de 1H (400MHz,CDCl3) δ = 6,66 - 6,50 (m, 2H), 6,36 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 5,76 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 5,20 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,58- 4,53 (m, 1H), 4,45 - 4,20 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,85 - 3,23 (m, 6H), 3,04 - 2,86 (m, 2H), 2,67 (s, 2H), 2,47 - 2,33 (m, 3H), 2,22 - 1,53 (m, 8H), 1,23 - 1,04 (m, 3H)) e composto 18B ((tempo até o pico quiral: 1,642), método de resolução por SFC (coluna: Chiralcel OD-3, 50x4,6mm I.D., 3 μm; Fase móvel: A (CO2) e B (metanol, contendo 0,05% de diisopropilamina); Gradiente: B%=5 a 50%, 3 min; Taxa de fluxo: 3,4 mL/min; Comprimento de onda: 220 nm; Pressão: 1800 psi (12,41 MPa), pureza óptica 97,8%). LCMS m/z = 593,3 [M+H]+. NMR de 1H (400MHz, CDCl3) δ = 6,72 - 6,48 (m, 2H), 6,35 (dd, J = 1,6, 16,8 Hz, 1H), 5,76 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 5,20 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,83 - 4,57 (m, 3H), 4,18 - 3,99 (m, 3H), 3,94 - 3,51 (m, 2H), 3,50 - 3,20 (m, 2H), 3,11 - 2,75 (m, 6H), 2,43 - 2,35 (m, 3H), 2,35 - 1,80 (m, 8H), 1,38 (d, J = 6,4 Hz, 3H)). Exemplo 19 Etapa 1: Síntese do composto 19

[246] Diclorometano (5 mL) foi adicionado a um frasco de reação seco e, então, o composto 17-6 (25 mg, 42,40 μmol, 1 eq), ácido acrílico (6,11 mg, 84,80 μmol, 5,82 μL, 2 eq) e N,N-diisopropiletilamina (16,44 mg, 127,20 μmol, 22,16 μL, 3 eq) foram adicionados. A mistura foi agitada. O sistema reacional foi resfriado a 0 °C e hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N,N- tetrametilurônio (19,35 mg, 50,88 μmol, 1,2 eq) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada à 20 °C por 3 h. A reação foi arrefecida pela adição de água (5 mL) à solução reacional e as camadas foram separadas. A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer um produto bruto, que foi purificado por uma coluna de cromatografia líquida de alta eficiência {coluna: Phenomenex Luna C18 80*40mm*3 μm; fase móvel: [H2O(HCl a 0,04%)-ACN]; % de B: 18%-34%, 7 min} para fornecer o composto 19. LCMS m/z = 622,2 [M+H]+. Exemplo 20 Etapa 1: Preparação de intermediário 20-1

[247] O composto 9-2 (90 mg, 110,85 μmol) foi dissolvido em diclorometano (2 mL) e ácido m-cloroperóxibenzoico (45,01 mg, 221,70 μmol, teor de 85%) foi adicionado. A solução reacional foi agitada a 20 °C por mais 3 h. O solvente orgânico foi removido sob pressão reduzida e o produto bruto resultante foi purificado por placa de cromatografia de camada fina preparativa (revelador: diclorometano:metanol = 20:1) para fornecer o composto 20-1. MS m/z =844,4 [M+H]+. Etapa 2: Preparação de intermediário 20-2

[248] O composto 17-4A (12,26 mg, 77,02 μmol) foi dissolvido em tetrahidrofurano anidro (2 mL) a 20 °C. Adicionou-se terc-butóxido de sódio (7,40 mg, 77,02 μmol) e a solução reacional foi agitada por mais 30 min. Uma solução de composto 20-1 (50 mg, 59,25 μmol) em tetrahidrofurano (0,5 mL) foi adicionada e a solução reacional foi agitada a esta temperatura por 0,5 h. O solvente orgânico foi removido sob pressão reduzida e o produto bruto resultante foi purificado por placa de cromatografia de camada fina preparativa (revelador: diclorometano:metanol = 10:1) para fornecer o composto 20-2. MS m/z =923,6 [M+H]+. Etapa 3: Preparação dos compostos 20-3

[249] O composto 20-2 (45 mg, 48,75 μmol) foi dissolvido em diclorometano anidro (2 mL) e foi adicionado ácido trifluoroacético (1,5 mL). A solução reacional foi agitada a 20 °C por mais 2 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto bruto resultante foi dissolvido em 20 mL de diclorometano. 3 g de bicarbonato de sódio sólido foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por mais 1 h. A mistura foi filtrada e o solvente orgânico foi removido sob pressão reduzida para fornecer um produto bruto de 20-3, que foi usado diretamente na próxima etapa de reação sem purificação adicional. Etapa 4: Preparação do composto 20

[250] O composto 20-3 (20 mg, 34,33 μmol) foi dissolvido em diclorometano anidro (2 mL) a 20 °C. Adicionou-se diisopropiletilamina (13,31 mg, 102,99 μmol, 17,94 μL) e cloreto de acriloíla (4,66 mg, 51,49 μmol, 4,20 μL) e a solução reacional foi agitada a esta temperatura por mais 16 h. O solvente orgânico foi removido sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por cromatografia líquida de alta eficiência (coluna: Welch Xtimate C18 100*40 mm*3 μm; fase móvel: [água (ácido trifluoroacético a 0,075%)-acetonitrila]; acetonitrila: 22% a 52%, 8 min) para fornecer o sal trifluoroacetato do composto 20. MS m/z =637,4 [M+H]+.

DADOS DO ENSAIO BIOLÓGICO Exemplo de ensaio 1: Ensaio do efeito inibitório de compostos na proliferação de células MIA-PA-CA-2 mutadas em KRASG12C 1.1 OBJETIVO DO ENSAIO

[251] Os compostos foram ensaiados quanto a IC50 de inibição da proliferação de células MIA-PA-CA-2 mutadas em KRASG12C.

1.2 REAGENTE

[252] O principal reagente usado neste ensaio incluiu CellTiter-Glo (Promega, Cat. N° G7573).

1.3 INSTRUMENTO

[253] O principal instrumento usado neste ensaio foi o leitor de microplacas multifuncional PerkinElmer EnVision.

1.4 MÉTODO DO ENSAIO

[254] 1) As células aderentes foram digeridas com tripsina para formar uma suspensão celular e a suspensão celular foi contada para uso posterior.

[255] 2) Uma quantidade adequada de células foi adicionada a um tubo de centrífuga e um meio de cultura celular foi adicionado para completar o volume necessário; então, as células foram plaqueadas em uma placa de 96 poços a uma densidade final de 2000 células/poço, 100 μL de meio de cultura.

[256] 3) Após incubação por 24 h, o composto foi formulado para 10 mM com DMSO e diluído em série 3 vezes com DPBS (solução salina tamponada com fosfato de Dulbecco) até 9 pontos; 10 μL foram adicionados a cada poço em duplicata. 10 μL de DPBS por poço foi adicionado aos poços de controle do ensaio (Con).

[257] 4) No mesmo dia, 50 μL de CellTiter Glo foi adicionado a outra placa de cultura de células sem compostos, e o valor de fluorescência foi lido pelo EnVision. O valor foi marcado como valor de Dia0.

[258] 5) Após 72 h de incubação das células tratadas com compostos, a placa foi removida e 50 μL de CellTiter Glo foi adicionado à placa de células. O valor de fluorescência foi lido pelo EnVision.

[259] 6) Análise de dados: A taxa de inibição de células em cada poço foi calculada de acordo com a seguinte equação: *FDia0 foi o valor de leitura do poço do ensaio de número de células original sem tratamento com composto; FCon foi o valor de leitura de fluorescência do grupo Con após 72 horas de incubação; FCpd foi o valor de leitura de fluorescência de cada composto bem após 72 horas de incubação. 7) Log(agonista) vs. resposta -- A análise de ajuste não linear de inclinação variável nos dados da taxa de inibição (taxa de inibição em %) dos compostos foi realizada para fornecer valores de compostos IC50 pelo software GraphPad Prism usando a seguinte equação: Y=Inferior + (Topo-Inferior)/(1+10A((LogIC50-X)*Inclinação)) 1.5 RESULTADOS DO ENSAIO Tabela 1. Resultados do ensaio dos compostos da presente invenção na inibição da proliferação de células MIA-PA-CA-2 mutadas em KRASG12C

[260] Os resultados do ensaio mostraram que os compostos da presente invenção têm boa atividade inibitória na proliferação celular de linhagem de células MIA-PA-CA-2 mutada em KRASG12C.

EXEMPLO DE ENSAIO 2: ENSAIO DE CÉLULAS H358 2.1 OBJETIVO DO ENSAIO

[261] Os compostos foram testados quanto a IC50 de inibição da proliferação de células H358 mutadas em KRASG12C.

2.2 REAGENTE

[262] Os principais reagentes usados neste ensaio incluíram meio RPMI- 1640, antibióticos de penicilina/estreptomicina adquiridos da Vicente, soro fetal bovino adquirido da Biosera, reagente CellTiter-Glo (reagente de detecção de quimioluminescência de viabilidade celular) adquirido da Promega e linhagem celular NCI-H358 adquirida do Banco de Células da Academia Chinesa de Ciências.

2.3 INSTRUMENTO

[263] O principal instrumento usado neste ensaio foi um analisador multimarcador Nivo (PerkinElmer).

2.4 MÉTODO DO ENSAIO

[264] 1) As células NCI-H358 foram inoculadas em uma placa branca de 96 poços e cada poço continha 80 μL de suspensão celular e células NCI-H358 4000. A placa de células foi incubada em uma incubadora de dióxido de carbono durante a noite.

[265] 2) Os compostos a serem testados foram diluídos em série 5 vezes com uma pipeta multicanal para obter nove concentrações, ou seja, de 2 mM a 5,12 nM. O ensaio foi realizado em duplicata. 78 μL de meio foram adicionados à placa intermediária e, então, 2 μL do composto diluído em série foram transferidos para cada poço da placa intermediária de acordo com a posição correspondente. Depois de misturar bem, 20 μL por poço foram transferidos para a placa de células. As concentrações dos compostos transferidos para a placa celular variaram de 10 μM a 0,0256 nM. A placa de células foi incubada em uma incubadora de dióxido de carbono por 5 dias. Outra placa de célula foi preparada e o valor do sinal da placa de célula foi lido no dia da adição do composto como o valor máximo (valor de Máx na equação abaixo) para participar da análise de dados. 25 μL de reagente de detecção de quimioluminescência de viabilidade celular foram adicionados a cada poço da placa de células e a placa foi incubada em temperatura ambiente por 10 minutos para estabilizar o sinal de luminescência. Um analisador de multi-marcação foi usado para a leitura da placa.

[266] 3) 25 μL de reagente de detecção de quimioluminescência de viabilidade celular foram adicionados a cada poço da placa de células e a placa foi incubada em temperatura ambiente por 10 minutos para estabilizar o sinal de luminescência. Um analisador de multi-marcação foi usado para a leitura da placa.

ANÁLISE DE DADOS

[267] A equação (Amostra-Mín.)/(Máx.-Mín.)*100% foi usada para converter os dados brutos em taxa de inibição e o valor de IC50 pode ser obtido pelo ajuste de curva com quatro parâmetros (modo “log(inibidor) vs. resposta -inclinação variável” no GraphPad Prism). A atividade inibitória dos compostos da presente invenção na proliferação de células NCI-H358 foi fornecida na Tabela 2. Tabela 2. Resultados do ensaio dos compostos da presente invenção para inibição da proliferação de células H358 mutadas em KRASG12C

[268] Conclusão: Alguns compostos da presente invenção exibem boa atividade inibitória na proliferação de células NCI-H358.

EXEMPLO DE ENSAIO 3: ESTABILIDADE METABÓLICA DOS HEPATÓCITOS

[269] Objetivo do ensaio: As estabilidades metabólicas dos compostos do ensaio em hepatócitos de camundongos CD-1, ratos SD, cães beagle, macacos cinomolgos e humanos foram testadas, respectivamente.

[270] Procedimento do ensaio: Várias placas de precipitação de amostra de 96 poços foram preparadas e denominadas T0, T15, T30, T60, T90, T120, T0-MC, T120-MC e substratos em branco, respectivamente. O meio de recuperação e o meio de incubação foram retirados antecipadamente e colocados em banho- maria a 37 °C para pré-aquecimento. Os hepatócitos criopreservados foram removidos do tanque de nitrogênio líquido e imediatamente imersos em banho- maria a 37 °C (aproximadamente 90 segundos). Depois que os hepatócitos criopreservados descongelaram e se soltaram, eles foram despejados em um tubo de centrífuga contendo 40 mL de meio de recuperação, e o tubo foi suavemente invertido para permitir que as células fossem ressuspensas no meio de recuperação. As células foram centrifugadas a 100 x g em temperatura ambiente por 5 min, e o sobrenadante foi removido. Os hepatócitos foram ressuspensos em um volume apropriado de meio de incubação e a viabilidade celular foi calculada pelo método de coloração com azul de Tripan. 198 μL de suspensão de hepatócitos (0,51 x 106 células/mL) foi adicionado à placa de incubação pré-aquecida. Para o grupo controle de meio de cultura, 198 μL de meio de incubação livre de hepatócitos foram adicionados à placa de incubação T0-MC e T120-MC. Todas as placas de incubação foram pré-incubadas em uma incubadora a 37 °C por 10 minutos. Então, 2 μL de soluções de trabalho da amostra de ensaio e do composto de controle foram adicionados, respectivamente, e a mistura foi bem misturada. A placa de incubação foi imediatamente colocada no agitador na incubadora e a reação foi iniciada ao iniciar o cronômetro. Para cada ponto de tempo de cada composto, 2 duplicatas de amostra foram preparadas. As condições de incubação foram 37 °C, umidade saturada e 5% de CO2. No sistema de ensaio, a concentração final da amostra de ensaio foi de 1 μM, a concentração final da amostra de controle foi de 3 μM, a concentração final de hepatócitos foi de 0,5 x 106 células/mL e a concentração final do solvente orgânico total foi de 0,96%, sendo a concentração final de DMSO de 0,1%. No final da incubação para o ponto de tempo correspondente, a placa de incubação foi retirada e 25 μL de uma mistura de composto e composto de controle com células foi adicionado à placa de amostra contendo 125 μL de solução de parada (200 ng/mL de tolbutamida e labetalol em acetonitrila). Para a placa de amostra em branco, 25 μL de meio de incubação livre de hepatócitos foram adicionados diretamente. Após a selagem, todas as placas de amostra foram agitadas em um agitador a 600 rpm por 10 minutos e, então, centrifugadas a 3220 x g por 20 minutos. Os sobrenadantes da amostra de ensaio e da amostra de controle foram diluídos com água ultrapura na razão de 1:3. Todas as amostras foram bem misturadas e analisadas por LC/MS/MS.

[271] Os resultados do ensaio são mostrados na Tabela 3. Tabela 3. Estabilidade metabólica dos compostos do ensaio em hepatócitos de camundongos CD-1, ratos SD, cães beagle, macacos cinomolgos e humanos

[272] Conclusão: O ensaio metabólico em hepatócitos de várias espécies mostrou que os compostos da presente invenção têm boa estabilidade metabólica.

EXEMPLO DE ENSAIO 4: ENSAIO DE ESTABILIDADE IN VITRO EM MICROSSOMAS HEPÁTICOS

[273] Objetivo do ensaio: As estabilidades metabólicas dos compostos do ensaio em microssomas hepáticos de camundongos CD-1, ratos SD, cães beagle, macacos cinomolgos e humanos foram testadas, respectivamente.

[274] Procedimento do ensaio: Duas placas de incubação de 96 poços foram preparadas e denominadas placa de incubação T60 e placa de incubação NCF60, respectivamente. 445 μL de soluções de trabalho microssômicas (concentração de proteína microssomal hepática de 0,56 mg/mL) foram adicionados à placa de incubação T60 e à placa de incubação NCF60, respectivamente, e, então, as placas de incubação acima foram pré-incubadas em banho-maria a 37 °C por cerca de 10 minutos.

[275] Após a pré-incubação, 5 μL de soluções de trabalho da amostra de ensaio ou do composto de controle foram adicionados à placa de incubação T60 e à placa de incubação NCF60, respectivamente, e a mistura foi bem misturada. 50 μL de tampão fosfato de potássio foi adicionado a cada poço da placa de incubação NCF60 para iniciar a reação. 180 μL de solução de parada (200 ng/mL de tolbutamida e 200 ng/mL de labetalol em acetonitrila) e 6 μL de solução de trabalho do sistema de regeneração de NADPH foram adicionados à placa de parada T0 e 54 μL de amostra foram transferidos da placa de incubação T60 para a placa de parada T0 (geração de amostra T0). A reação foi iniciada pela adição de 44 μL de solução de trabalho do sistema de regeneração NADPH a cada poço da placa de incubação T60. Apenas 54 μL de solução de trabalho de microssoma, 6 μL de solução de trabalho do sistema de regeneração de NADPH e 180 μL de solução de parada foram adicionados à placa em branco. Portanto, em amostras do composto de ensaio ou do composto de controle, a concentração final da reação do composto, testosterona, diclofenaco e propafenona foi de 1 μM, a concentração de microssomas hepáticos foi de 0,5 mg/mL e as concentrações finais da reação de DMSO e acetonitrila no sistema reacional foram de 0,01% (v/v) e 0,99% (v/v), respectivamente.

[276] Após um tempo apropriado (por exemplo, 5, 15, 30, 45 e 60 minutos) de incubação, 180 μL de soluções de parada (200 ng/mL de tolbutamida e 200 ng/mL de labetalol em acetonitrila) foram adicionados aos poços de amostra de cada placa de parada, respectivamente. 60 μL de amostra foram removidos da placa de incubação T60 para interromper a reação. Todas as placas de amostra foram bem agitadas e depois centrifugadas a 3220 x g por 20 minutos. Então, 80 μL de sobrenadante foram retirados de cada poço e diluídos em 240 μL de água pura para análise de cromatografia líquida-espectrometria de massas em tandem. Todas as amostras foram injetadas e analisadas por cromatografia líquida-espectrometria de massas em tandem. Tabela 4. Estabilidade metabólica dos compostos do ensaio em microssomas hepáticos de camundongos CD-1, ratos SD, cães beagle, macacos cinomolgos e humanos

[277] Conclusão: O ensaio da estabilidade metabólica em microssomas hepáticos mostrou que os compostos da presente invenção têm boa estabilidade metabólica.

EXEMPLO DE ENSAIO 5: ENSAIO DE ESTABILIDADE NO PLASMA

[278] Objetivo do ensaio: As estabilidades dos compostos de ensaio no plasma de camundongos CD-1 e humanos foram testadas, respectivamente.

[279] Procedimento do ensaio: O plasma criopreservado foi descongelado por 10 a 20 min. Depois que o plasma foi completamente descongelado, foi colocado em uma centrífuga e centrifugado a 3220 x g por 5 min para remover qualquer material em suspensão e sedimentos no plasma. Placas de incubação de 96 poços foram preparadas e denominadas T0, T10, T30, T60, T120, respectivamente. 98 μL de plasmas em branco de camundongo, rato, canino, macaco e humano foram adicionados às placas de incubação correspondentes, então 2 μL de soluções de trabalho do composto ou do composto de controle foram adicionados às placas correspondentes em duplicata. Todas as amostras foram incubadas em banho-maria a 37 °C. As concentrações finais de incubação do composto e dos compostos de controle, bisacodil, maleato de enalapril, procaína e probantina foram de 2 μM e o teor final da fase orgânica foi de 2,0%. No final da incubação para cada ponto de tempo, a placa de incubação correspondente foi removida e 400 μL de uma solução de 200 ng/mL de tolbutamida e labetalol em acetonitrila foram adicionados a cada poço de amostra correspondente para precipitar a proteína. Todas as placas de amostra foram seladas e bem agitadas e então centrifugadas a 3220 x g por 20 minutos. 50 μL de sobrenadante foram retirados e diluídos em 100 μL de água ultrapura. Todas as amostras foram bem misturadas e, então, analisadas por LC/MS/MS. Tabela 5. Estabilidade dos compostos de ensaio no plasma de camundongos

[280] Conclusão: Os compostos da presente invenção têm boa estabilidade no plasma de humanos e camundongos.

EXEMPLO DE ENSAIO 6: ENSAIO DE ESTABILIDADE EM SANGUE TOTAL

[281] Objetivo do ensaio: As estabilidades dos compostos do ensaio no sangue total de camundongos CD-1, ratos SD, cães Beagle e macacos cinomolgos foram testadas, respectivamente.

[282] Procedimento do ensaio: No dia do ensaio ou no dia anterior ao ensaio, o sangue total fresco de camundongos CD-1, ratos SD, cães beagle e macacos cinomolgos foi coletado usando o anticoagulante EDTA-K2. Antes do início do ensaio, o sangue total foi misturado com PBS em 1:1 (v:v) e a mistura foi pré-aquecida em banho-maria a 37 °C por 10 a 20 minutos. Placas de incubação de 96 poços foram preparadas e denominadas T0, T30, T60, T240, respectivamente. Nas placas de incubação correspondentes, incluindo placas de incubação T0, T30, T60 e T240, 2 μL de soluções de trabalho do composto ou do composto de controle foram misturados com 98 μL de sangue total em branco de camundongos, ratos, caninos, macacos e humanos em duplicata. Todas as amostras foram incubadas em banho-maria a 37 °C. A concentração final de incubação do composto foi de 5 μM e a concentração final de incubação do composto de controle foi de 2 μM. No final da incubação para cada ponto de tempo, a placa de incubação correspondente foi removida e 100 μL de água ultrapura foram imediatamente adicionados aos poços de amostra correspondentes e misturados bem. 800 μL de uma solução de 200 ng/mL de tolbutamida e labetalol em acetonitrila foram adicionados para precipitar a proteína. As placas de amostra foram seladas e bem agitadas, e então centrifugadas a 3220 x g por 20 min. 150 μL de sobrenadante foram retirados e analisados por LC/MS/MS. Tabela 6. Estabilidade dos compostos do ensaio no sangue total de camundongos CD-1, ratos SD, cães beagle e macacos cinomolgos

[283] Conclusão: O ensaio de estabilidade no sangue total de várias espécies mostrou que os compostos da presente invenção têm boa estabilidade no sangue total.

EXEMPLO DE ENSAIO 7: ENSAIO DA TAXA DE LIGAÇÃO A PROTEÍNAS

[284] Objetivo do ensaio: A taxa de ligação a proteína dos compostos de ensaio no plasma de camundongos CD-1, ratos SD, cães beagle, macacos cinomolgos e humanos foi determinada por diálise de equilíbrio.

[285] Procedimento do ensaio: Amostras de plasma com uma concentração de composto de 2 μM foram preparadas usando plasma das cinco espécies acima, colocadas em um dispositivo de diálise de equilíbrio de 96 poços e dialisadas com solução de tampão de fosfato a 37 ± 1 °C por 4 horas. A varfarina foi usada como composto controle neste ensaio. As concentrações dos compostos de ensaio no plasma e tampão de diálise foram determinadas pelo método LC-MS/MS. Tabela 7. Taxa de ligação a proteína dos compostos do ensaio em camundongos CD-1, ratos SD, cães beagle, macacos cinomolgos e humanos

[286] Conclusão: O ensaio sobre as taxas de ligação ao plasma de várias espécies mostrou que os compostos da presente invenção têm maior taxa de proteína não ligada no plasma.

EXEMPLO DE ENSAIO 8: ENSAIO DE FARMACOCINÉTICA IN VIVO 1) Ensaio sobre a farmacocinética dos compostos de ensaio por administração oral e injeção intravenosa em ratos SD

[287] O composto de ensaio foi misturado com solução de 5% de dimetilsulfóxido/95% (10% de hidroxipropil-β-ciclodextrina). A mistura foi agitada em vórtex e sonicada para preparar uma solução límpida de 1 mg/mL, que foi filtrada através de uma membrana microporosa para uso posterior. Ratos SD machos com idades entre 7 e 10 semanas foram selecionados e administrados com soluções de compostos candidatos intravenosamente ou oralmente. O sangue total foi coletado por um determinado período de tempo e preparado para obtenção do plasma. A concentração do fármaco foi analisada pelo método LC-MS/MS e os parâmetros farmacocinéticos foram calculados pelo software Phoenix WinNonlin (Pharsight, EUA). Os resultados do ensaio são mostrados na Tabela 8 Tabela 8. Resultados farmacocinéticos dos compostos de ensaio

[288] Observação: Vdss,u é o volume aparente de distribuição sob proteína plasmática não ligada (Vdss,u=Vdss/PPB(não ligada em %)); Cmáx,u, e AUC0-último,u são os valores correspondentes sob proteína plasmática não ligada (Cmáx,u = Cmáx x PPB (não ligada em %); AUC0-último,u = AUC0-último x PPB não ligada em %)).

[289] Conclusão: O ensaio de PK mostrou que os compostos da presente invenção têm maior exposição ao plasma não ligado e boa biodisponibilidade oral em ratos.

2) Ensaio sobre a farmacocinética dos compostos de ensaio por administração oral e injeção intravenosa em camundongos CD

[290] O composto de ensaio foi misturado com solução de 5% de dimetilsulfóxido/95% (10% de hidroxipropil-β-ciclodextrina). A mistura foi agitada em vórtex e sonicada para preparar uma solução límpida de 1 mg/mL, que foi filtrada através de uma membrana microporosa para uso posterior. Camundongos CD machos com idade de 7 a 10 semanas foram selecionados e administrados com soluções de compostos candidatos intravenosamente ou oralmente. O sangue total foi coletado por um determinado período de tempo e preparado para obtenção do plasma. A concentração do fármaco foi analisada pelo método LC-MS/MS e os parâmetros farmacocinéticos foram calculados pelo software Phoenix WinNonlin (Pharsight, EUA). Os resultados do ensaio são mostrados na Tabela 9. Tabela 9. Resultados farmacocinéticos dos compostos de ensaio

[291] Observação: Vdss,u é o volume aparente de distribuição sob proteína plasmática não ligada (Vdss,u=Vdss/PPB(não ligada em %)); Cmáx,u, e AUC0-último,u, são os valores correspondentes sob proteína plasmática não ligada (Cmáx,u= Cmáx x PPB (não ligada em %); AUC0-último,u = AUC0-último x PPB (não ligada em %)).

[292] Conclusão: O ensaio de PK mostrou que os compostos da presente invenção têm maior exposição ao plasma não ligado e boa biodisponibilidade oral em camundongos.

EXEMPLO DE ENSAIO 9: ENSAIO DE FARMACODINÂMICA IN VIVO

[293] Ensaio sobre a farmacodinâmica in vivo em um modelo tumoral subcutaneamente transplantado de células Mia PaCa-2 de câncer pancreático humano em camundongos Balb/c Nude.

1. Cultura de células e preparação de tecido tumoral

[294] Cultura de células: células Mia PaCa-2 de câncer pancreático humano (ATCC-CRL-1420) foram cultivadas em monocamada in vitro em meio DMEM com 10% de soro fetal de vitela e 2,5% de soro de cavalo a 37 °C, incubadora de dióxido de carbono a 5%. As células foram passadas por digestão de rotina com tripsina-EDTA duas vezes por semana. Quando a saturação celular atingiu 80% a 90% e o número de células atendeu ao requisito, as células foram coletadas, contadas e ressuspensas em uma quantidade apropriada de PBS. Matrigel foi adicionado na razão de 1:1 para obter uma suspensão celular com densidade celular de 25 x 106 células/mL.

[295] Inoculação celular: 0,2 mL (5 x 106 células/camundongo) de células Mia PaCa-2 (mais Matrigel, 1:1 em volume) foram subcutaneamente inoculadas no dorso direito de cada camundongo. Quando o volume tumoral médio atingiu 190 mm3, os camundongos foram randomizados em grupos com base no volume tumoral e a administração foi iniciada de acordo com o protocolo na Tabela 10. Tabela 10. Agrupamento de animais de ensaio e protocolo de administração

[296] Observação: PO indica administração oral; QD indica uma vez por dia.

2. Medições de tumor e indicadores de ensaio

[297] O diâmetro do tumor foi medido com paquímetro vernier duas vezes por semana. A fórmula de cálculo do volume tumoral foi: V = 0,5a x b2, em que a e b representam os diâmetros longo e curto do tumor, respectivamente.

[298] A eficácia antitumoral dos compostos foi avaliada por TGI (%) ou taxa de proliferação tumoral relativa T/C (%). A taxa de proliferação tumoral relativa T/C (%) = TRTV / CRTV x 100% (TRTV: RTV em um grupo de tratamento; CRTV: RTV em um grupo de controle negativo). O volume tumoral relativo (RTV) foi calculado de acordo com os resultados da medição do tumor e a fórmula de cálculo foi RTV = Vt / V0, em que V0 era o volume tumoral médio medido no momento da administração por grupo (ou seja, D0) e Vt era o volume tumoral médio no momento de uma determinada medição. Para TRTV e CRTV, foram usados os dados do mesmo dia.

[299] TGI (%) refletiu a taxa de inibição do crescimento do tumor. TGI(%) = [(1-(volume tumoral médio no final da administração de um grupo de tratamento - volume tumoral médio no início da administração do grupo de tratamento)) / (volume tumoral médio no final do tratamento de um grupo de controle de veículo - volume tumoral médio no início do tratamento do grupo controle do veículo)]x100%.

3. Resultados do ensaio

[300] Os resultados do ensaio são mostrados nas FIGs. 1 e 2.

[301] Os resultados aos 22 dias de administração são mostrados na Tabela 11. Tabela 11. T/C e TGI no dia 22 de administração

[302] Conclusão: Os compostos da presente invenção têm um efeito significativo de inibição de tumor. Ademais, o peso corporal dos camundongos em cada grupo de dose é estável e não há intolerância óbvia.

Claims

1. Composto, caracterizado pelo fato de ser representado pela fórmula (III): ou um sal ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: T1 é selecionado a partir de O e N; R1 é selecionado a partir de C6-10 arila e heteroarila de 5 a 10 membros, em que a C6-10 arila e a heteroarila de 5 a 10 membros são opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, 4 ou 5 Ra; quando T1 é O, R2 não está presente; quando T1 é N, R2 é selecionado a partir de H, C1-3 alquila, -C(=O)-C1-3 alquila e -S(=O)2-C1-3 alquila, em que a C1-3 alquila, -C(=O)-C1-3 alquila e -S(=O)2-C1-3 alquila são opcionalmente substituídas com 1, 2 ou 3 Rb; R3 é C1-3 alquila, em que a C1-3 alquila é opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 Rc; R4 é selecionado a partir de H e C1-3 alquila, em que a C1-3 alquila é opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 Rd; R5, R6 e R7 são, cada um, independentemente selecionados a partir de H, F, Cl, Br, I e C1-3 alquila, em que a C1-3 alquila é opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 F; R8 é selecionado a partir de H e CH3; Ra é, cada um, independentemente selecionado a partir de F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, C1-3 alquila, C1-3 alcóxi, C2-3 alquinila e C2-3 alquenila, em que a C1-3 alquila, C1-3 alcóxi, C2-3 alquinila e C2-3 alquenila são opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 F; Rb é, cada um, independentemente selecionado a partir de F, Cl, Br, I, OH e NH2; Rc é, cada um, independentemente hexahidro-1H-pirrolizinila, em que o hexahidro-1H-pirrolizinila é opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 R; Rd é, cada um, independentemente selecionado a partir de F, Cl, Br, I, OH, NH2 e CN; R é, cada um, independentemente selecionado a partir de H, F, Cl, Br, OH, CN, C1-3 alquila, C1-3 alcóxi e -C1-3 alquil-O-C(=O)-C1-3 alquilamino; desde que, quando R1 é naftila, a naftila é opcionalmente substituída com F, Cl, Br, OH, NH2, CF3, CH2CH3 e -CH , e R5, R6 e R7 são, cada um, independentemente H.

2. Composto ou sal ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Ra é, cada um, independentemente selecionado a partir de F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, CH3, CH2CH3, OCH3, OCH2CH3, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2 e -C=CH, em que o CH3, CH2CH3, OCH3, OCH2CH3, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2 e - CH são opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 F; alternativamente, em que Ra é, cada um, independentemente selecionado a partir de F, OH, NH2, CH3, CF3, CH2CH3 e -C=CH .

3. Composto ou sal ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado a partir de fenila, naftila, indolila e indazolila, em que a fenila, naftila, indolila e indazolila são opcionalmente substituídas com 1, 2 ou 3 Ra; alternativamente, em que R1 é selecionado a partir de

4. Composto ou sal ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Rc é selecionado a partir de alternativamente, em que Rc é selecionado a partir de

5. Composto ou sal ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R3 é CH3, em que o CH3 é opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 Rc; alternativamente, em que R3 é selecionado a partir de e ; alternativamente, em que R3 é selecionado a partir de e .

6. Composto ou sal ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R4 é selecionado a partir de H e CH3, em que o CH3 é opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 Rd; alternativamente, em que R4 é selecionado a partir de H, CH3 e CH2CN.

7. Composto ou sal ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o composto é representado pela fórmula (P-1): em que: R1 é definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3; R4 é C1-3 alquila, em que a C1-3 alquila é opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 Rd; Rd é, cada um, independentemente selecionado a partir de F, Cl, Br, I, OH, NH2 e CN; R5 é definido na reivindicação 1; Rc é definido em qualquer uma das reivindicações 1 e 4; e o átomo de carbono com “*” é um átomo de carbono quiral, que existe na forma de um enantiômero (R) ou (S) único ou é enriquecido em um enantiômero, no qual o teor de enantiômero é 60% ou mais, 70% ou mais, 80% ou mais, 90% ou mais, 95% ou mais, 96% ou mais, 97% ou mais, 98% ou mais, 99% ou mais, 99,5% ou mais, 99,6% ou mais, 99,7% ou mais, 99,8% ou mais, 99,9% ou mais.

8. Composto ou sal ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o composto é representado pela fórmula (IV-2): em que: R4 é definido na reivindicação 1 ou 6; R5 e R8 são definidos na reivindicação 1; e R é definido na reivindicação 1.

9. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser representado pelas seguintes fórmulas: ou um sal ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável dos mesmos; alternativamente, em que o composto é selecionado a partir de: alternativamente, em que o composto é selecionado a partir de:

10. Uso de um composto ou de um sal ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para tratar doenças relacionadas ao KRAS.

11. Composto ou sal ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: T1 é selecionado a partir de O e N; R1 é selecionado a partir de fenila, naftila e indazolila, em que a fenila, naftila e indazolila são opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, 4 ou 5 Ra; quando T1 é O, R2 não está presente; quando T1 é N, R2 é selecionado a partir de H, C1-3 aquila, -C(=O)-C1-3 aquila e -S(=O)2-C1-3 aquila, em que a C1-3 aquila, -C(=O)-C1-3 aquila e -S(=O)2-C1-3 aquila são opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 Rb; R3 é C1-3 aquila, em que a C1-3 aquila é opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 Rc; R4 é selecionado a partir de H e C1-3 aquila, em que a e C1-3 aquila é opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 Rd; R5, R6 e R7 são cada um independentemente selecionado a partir de H, F, Cl, Br, I, OH e NH2; R8 é selecionado de H e CH3; Ra é cada um independentemente selecionado a partir de F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, CH3, CF3 e OCH3; Rb é cada um independentemente selecionado a partir de F, Cl, Br, I, OH e NH2; Rc é hexahidro-1H-pirrolizinila, em que a hexahidro-1H-pirrolizinila é substituída com 1, 2 ou 3 R; Rd é cada um independentemente selecionado a partir de F, Cl, Br, I, OH, NH2 e CN; e R é cada um independentemente selecionado a partir de H, F, Cl, Br e CH3.

12. Composto ou sal ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado a partir de

13. Composto ou sal ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que Rc é selecionado a partir de alternativamente, em que Rc é F selecionado a partir de

14. Composto ou sal ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que R3 é CH3, em que o CH3 é opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 Rc; alternativamente em que R3 é selecionado a partir de alternativamente, em que R3 é selecionado a partir de

15. Composto ou sal ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que R4 é selecionado a partir de H e CH3, em que o CH3 é opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 Rd; alternativamente, em que R4 é selecionado a partir de H, CH3 e CH2CN.

16. Uso de um composto ou de um sal ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo definido em qualquer uma das reivindicações 11 a 15, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para tratar doenças relacionadas ao KRAS.