BR112021014100A2 - Moléculas cíclicas como inibidor de tirosina quinase de bruton - Google Patents

Moléculas cíclicas como inibidor de tirosina quinase de bruton Download PDF

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Zhaoyin Wang
Bing Yao
Yuanshan Yao
Ao Li
Guoqing Cao
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Abstract

moléculas cíclicas como inibidor de tirosina quinase de bruton. a presente invenção se refere a uma nova molécula com atividade inibidora da proteína tirosina quinase e à síntese e uso da mesma. especificamente, a presente invenção se refere ao composto de fórmula a, seus sais, hidratos ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis, e à síntese e uso do mesmo.

Description

“MOLÉCULAS CÍCLICAS COMO INIBIDOR DE TIROSINA QUINASE DE BRUTON” CAMPO DA INVENÇÃO
[0001] A presente invenção refere-se ao campo da medicina molecular pequena. Especificamente, é fornecida aqui uma nova molécula de atividade inibidora da proteína tirosina quinase, e a síntese e aplicação da mesma.
FUNDAMENTO DA INVENÇÃO
[0002] As proteína quinases são a maior família de enzimas humanas, que abrange mais de 500 proteínas. A tirosina quinase de Bruton (Btk) é um membro da família das tirosina quinases Tec e um regulador do desenvolvimento de células B precoces e ativação de células B maduras, transdução de sinal e sobrevivência. Btk tornou-se um novo alvo molecular para o tratamento de linfoma de células B, leucemia e doenças autoimunes. Portanto, há uma necessidade urgente de fornecer mais compostos de moléculas pequenas de atividade inibidora de Btk no campo.
BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0003] O objetivo da presente invenção é fornecer um composto molecular pequeno de atividade inibidora de Btk.
[0004] No primeiro aspecto da presente invenção, um composto de acordo com a Fórmula A: L2 Cyc2 L1 Cyc1
A B Z Y X
W U A ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é fornecido, em que, anel A e anel B são fundidos um ao outro e são selecionados independentemente a partir de anel heterocíclico de 5-15 membros substituído ou não substituído ou anel heteroaromático;
Cyc1 é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquil substituído ou não substituído, C3-C10 cicloalquil substituído ou não substituído, C2-C6 alquenil substituído ou não substituído, C3-C10 cicloalquenil substituído ou não substituído, grupo heterocíclico de 5-15 membros substituído ou não substituído, heteroaril de 5-15 membros substituído ou não substituído, C6-C10 aril substituído ou não substituído; Cyc2 é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquil substituído ou não substituído, C3-C10 cicloalquil substituído ou não substituído, C2-C6 alquenil substituído ou não substituído, C3-C10 cicloalquenil substituído ou não substituído, grupo heterocíclico de 5-15 membros substituído ou não substituído, heteroaril de 5-15 membros substituído ou não substituído, C6-C10 aril substituído ou não substituído; L1 e L2 são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em ligação, N, O, S, -S (=O), -S(=O)2, C(=O) ou -C(O)NH-; Z é (CR2R3)n, n é 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; Y é (CR4R5)m, m é 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; U é (CR6R7)r, r é 0, 1, 2 ou 3; em que n, m, r não são 0 simultaneamente; R2, R3, R4, R5, R6 e R7 são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em H, NH2, OH, halogênio, C1-C6 alquil substituído ou não substituído; ou quaisquer dois dentre R2, R3, R4, R5, R6, R7 e R8 juntamente com o átomo de carbono adjacente e o átomo do membro do anel entre eles formam C3-C8 anel carbocíclico, ou anel heterocíclico de 4-8 membros; em que, o heteroátomo do anel heterocíclico é selecionado a partir do grupo que consiste em S, O ou NRf; Rf é H, C1-C10 alquil, C3-C10 cicloalquil, C6-C20 aril ou C3-C14 heteroaril; e pelo menos um dentre R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 e R9 é OH ou - [C(R10)(R11)]k-OH; W é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em N, O, S ou ligação; X é -C(R8R9)-; R8 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, C1-C6 alquil substituído ou não substituído, C3-C10 cicloalquil substituído ou não substituído, C6-C20 aril substituído ou não substituído, C3-C14 heteroaril substituído ou não substituído, CO2H, C(O)NRf2;
R9 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, OH ou -[C(R10)(R11)]k-OH; ou R8 e R9 juntamente formam =O; e quando R8 é H, R9 é OH ou -[C(R10)(R11)]k-OH; R10 e R11 são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em H, C1-C6 alquil substituído ou não substituído, C3-C10 cicloalquil substituído ou não substituído, C6-C10 aril substituído ou não substituído, C3-C14 heteroaril substituído ou não substituído; ou R10 e R11 juntamente com o átomo de carbono adjacente conectado para formar o C3-C8 anel carbocíclico, ou anel heterocíclico de 4-8 membros, em que o heteroátomo é selecionado a partir do grupo que consiste em enxofre, oxigênio ou NRf; k é 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; a menos que especificado de outra forma, o anel heteroaromático, heteroaril, anel heterocíclico e grupo heterocíclico acima mencionados, cada um contendo independentemente 1-4 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em N, O e S a menos que especificado de outra forma, "substituído" refere-se a ser substituído por um ou mais (por exemplo, 2, 3, 4, etc.) substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C6 alquil, C1-C6 alquil halogenado, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alcóxi halogenado, C3-C8 cicloalquil, C3-C8 cicloalquil halogenado, oxo, -CN, hidróxi, hidróxi-C1-C6 alquil, -NH2, carbóxi, C6- C10 aril, C6-C10 aril halogenado, heteroaril de 5-10 membros com 1-3 heteroátomos selecionados a partir de N, S ou O não substituído ou substituído por substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em: halogênio, fenil.
[0005] Em uma modalidade preferida, L1-Cyc1-L2-Cyc2 é: R13
O R12 R14 R15 em que, R12, R13, R14 e R15 são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em H, halogênio, C1-C6 alquil substituído ou não substituído, C1-C6 alcoxil substituído ou não substituído, C3-C10 cicloalquil substituído ou não substituído, C3-C10 alquil heterocíclico substituído ou não substituído, os heteroátomos são selecionados a partir de N, O, S.
[0006] Em uma modalidade preferida, L1-Cyc1-L2-Cyc2 é R12 R 13
V O N
NH R14 R15 V é N ou -CR16-; em que R16 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-C6 alquil não substituído ou halogenado, C3-C10 cicloalquil substituído ou não substituído.
A B
[0007] Em uma modalidade preferida, tem uma estrutura conforme a seguir: A8 A1 A7 A9 A2 A6 A4 A5 A3 em que, a linha pontilhada é ligação ou nada; cada A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7, A8 e A9 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em O, S, N, NH, CH ou CH2; A linha ondulada representa junta de ligação; E os sítios de substituição dos grupos acima mencionados compreendem substituintes, em que os substituintes são definidos conforme acima.
A B
[0008] Em uma modalidade preferida, é selecionado a partir das seguintes estruturas: NH2 NH2 NH2 NH2
N N N N N N N N O N N N N N N N , , , .
[0009] Em uma modalidade preferida, o composto tem a seguinte estrutura de fórmula B: R13
O R12 R14 NH2 R15
N N N N Z Y X
W U B em que, R12, R13, R14 e R15 são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em H, halogênio, C1-C6 alquil substituído ou não substituído, C1-C6 alcóxi substituído ou não substituído, C3-C10 cicloalquil substituído ou não substituído, grupo heterocíclico de 5-15 membros substituído ou não substituído.
[0010] Em uma modalidade preferida, o composto tem a seguinte estrutura de fórmula C: R12 R13
V O N
NH R14 R15 NH2
N N N N Z Y X W U
C em que, V é N ou -CR16-; R12, R13, R14 e R15 são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em H, halogênio, C1-C6 alquil substituído ou não substituído, C1-C6 alcóxi substituído ou não substituído, C3-C10 cicloalquil substituído ou não substituído, grupo heterocíclico de 5-15 membros substituído ou não substituído; R16 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-C6 alquil não substituído ou halogenado, C3-C10 cicloalquil substituído ou não substituído.
Z Y X W U
[0011] Em uma modalidade preferida, é selecionado a partir do grupo mostrado abaixo:
OH Z OH Y X OH OH OH W U O , , , , , , OH OH
OH CF3 OH , , OH , , , OH ,
OH OH OH OH OH O , OH , , O , O . Z OH Y X W U
[0012] Em uma modalidade preferida, é ou
OH . Z Y X W U
[0013] Em uma modalidade preferida, é ou OH .
Z Y X W U
[0014] Em uma modalidade preferida, é ciclohexil ou epoxipentanil substituído.
[0015] Em uma modalidade preferida, o composto tem a seguinte estrutura de fórmula D, E ou F:
R13 R13 R13
O O O R12 R12 R12 R14 R14 R14 NH2 R15 NH2 R15 NH2 R 15
N N N N N N N N N N N N O OH , OH , HO D E F.
[0016] Em uma modalidade preferida, o composto é selecionado a partir do seguinte grupo: 1) (1R, 3R) -3- (4-amino-3- (4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) ciclohex-1-ol (Exemplo 1) 2) (1S, 3R) -3- (4-amino-3- (4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) ciclohex-1-ol (Exemplo 2) 3) (1S, 3R) -3- (4-amino-3- (4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) -1-metilciclohexano-1-ol / (1R, 3R) -3- (4-amino-3- (4-fenoxifenil) - 1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) -1-metilciclohexano-1-ol (Exemplo 3) 4) 3- (4-amino-3- (4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) -1 - (trifluorometil) ciclohex-1-ol (Exemplo 4) 5) 3- (4-amino-3- (4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) -1- metilciclopentanol (Exemplo 5) 6) 3- (4-amino-3- (4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) -1- metilciclopentanol (Exemplo 6) 7) 3- (4-amino-3- (4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) -1- (trifluorometil) ciclopentanol (Exemplo 7) 8) (1S, 4S) -4- (4-amino-3- (4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) ciclohexano-1-ol/(1R, 4R) -4- (4-amino-3- (4-fenoxifenil) -1H- pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) ciclohexano-1-ol (Exemplo 8) 9) (1S, 4S) -4- (4-amino-3- (4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il] -1-metilciclohexano-1-ol/(1R, 4R) -4 (4-amino-3- (4-fenoxifenil) -1H- pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il] -1-metilciclohexano-1-ol (Exemplo 9) 10) 4- (4-amino-3- (4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1- il] -1-ciclopropilciclohexano-1-ol (Exemplo 10)
11) (1S, 4S) -4- (4-amino-3- (4- (4-fluorofenóxi) fenil) -1H- pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) ciclohex-1-ol/(1R, 4R) -4- (4-amino-3- (4- (4- fluorofenóxi) fenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) ciclohex-1-ol (Exemplo 11) 12) (1S, 4S) -4- (4-amino-3- (4- (4-fluorofenóxi) fenil) -1H- pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) -1-metilciclohex-1-ol e (1R, 4R) -4- (4-amino-3- (4- (4-fluorofenóxi) fenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) -1-metilciclohex- 1-ol (Exemplo 12) 13) Cis-3- (4-amino-3- (4- (4-fluorofenóxi) fenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) ciclopentano-1-ol e trans-3- (4-amino-3- (4- (4-fluorofenóxi) fenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) ciclopentano-1-ol (Exemplo 13) 14) (±) Cis-3- (4-amino-3- (4- (4-fluorofenóxi) fenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) -1-metilciclopentan-1- ol/(±) Trans-3- (4-amino-3- (4- (4- fluorofenóxi) fenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il)-1-metilciclopentan-1-ol (Exemplo 14) 15) (1R, 3R) -3- (4-amino-3- (4- (3-fluorofenóxi) fenil) -1H- pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) ciclohex-1-ol (Exemplo 15) 16) (1R, 3R) -3- (4-amino-3- (2-flúor-4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) ciclohex-1-ol (Exemplo 16) 17) (1R, 3R) -3- (4-amino-3- (4- (3-fluorofenóxi) fenil) -1H- pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) ciclohex-1-ol (Exemplo 17) 18) (1R, 3R) -3- (4-amino-3- (4- (2,6-difluorofenóxi) fenil) -1H- pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) ciclohex-1- ol (Exemplo 18) 19) (1R, 3R) -3- (4-amino-3- (4- (2-flúor-3-metoxifenóxi) fenil) - 1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) ciclohex- 1-ol (Exemplo 19) 20) (1S, 4S) -4- (4-amino-3- (4- (2-flúor-3-metoxifenóxi) fenil) - 1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) ciclohex- 1-ol (Exemplo 20) 21) (1R, 4R) -4- (4-amino-3- (4- (2-flúor-3-metoxifenóxi) fenil) - 1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) ciclohex- 1-ol (Exemplo 21) 22) cis-3- (4-amino-3- (4- (2-flúor-3-metoxifenóxi) fenil) -1H- pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) ciclopentano-1-ol (Exemplo 22) 23) trans-3- (4-amino-3- (4- (2-flúor-3-metoxifenóxi) fenil) -1H- pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) ciclopentano-1-ol (Exemplo 23) 24) 5- (4-amino-3- (4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1- il) tetrahidro-2H-piran-3,4-diol (Exemplo 24)
25) 3- (4-amino-3- (4- (3-fluorofenóxi) fenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) ciclopentano-1-ol (Exemplo 25) 26) cis-3- (4-amino-3- (4- (2-flúor-3-metoxifenóxi) fenil) -1H- pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) ciclohex-1-ol (Exemplo 26) 27) 3- (4-amino-3- (4- (2-flúor-3-metoxifenóxi) fenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) ciclohexano-1,2-diol (Exemplo 27) 28) 4- (4-amino-3- (4- (2-flúor-3-metoxifenóxi) fenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) ciclohexano-1,2-diol (Exemplo 28) 29) (5- (4-amino-3- (4- (2-flúor-3-metoxifenóxi) fenil) -1H- pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) tetrahidro-2H-piran-2 -il) metanol (Exemplo 30) 30) (1R, 3R) -3- (4-amino-3- (4- (2-flúor-3- (metóxi-d3) fenóxi) fenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1 -il) ciclohexanol (Exemplo 31) 31) (1S, 3S) -3- (4-amino-3- (4- (2-flúor-3-metoxifenóxi) fenil) - 1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) ciclohexanol (Exemplo 32) 32) 3- (4- (4-amino-1 - ((1R, 3R) -3-hidroxiciclohexil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-3-il) fenóxi) -2-fluorofenol (Exemplo 33).
[0017] No segundo aspecto da presente invenção, é fornecida uma composição farmacêutica que compreende (1) o composto de acordo com o primeiro aspecto da presente invenção, ou estereoisômeros ou tautômeros do mesmo, ou sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos ou solvatos do mesmo; (2) um carreador farmaceuticamente aceitável.
[0018] No terceiro aspecto da presente invenção, o uso do composto de acordo com o primeiro aspecto da presente invenção, ou estereoisômeros ou tautômeros do mesmo, ou sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos ou solvatos do mesmo, ou da composição farmacêutica de acordo com o quarto aspecto da presente invenção é fornecido, em que na preparação de fármacos para prevenção e/ou tratamento de doenças que se relacionam com atividade anormal de BTK e atividade anormal de mutantes de BTK (por exemplo, C481S).
[0019] Em uma modalidade preferida, as doenças ou desordens são selecionadas a partir do grupo que consiste em câncer de bexiga, tumor cerebral, câncer de mama, câncer uterino, câncer colorretal, câncer de esôfago, câncer de fígado, linfoma folicular, melanoma, doença hematológica maligna, mieloma, câncer de ovário, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de próstata, câncer de pulmão de células pequenas, e malignidade linfóide derivada de células B, desordem proliferativa de células B: linfoma difuso de células B, linfoma folicular, linfoma linfocítico crônico, leucemia linfocítica crônica, leucemia de prolinfócitos de células B, linfoma linfoplasmocítico/macroglobulinemia de Waldenstrom, linfoma de zona marginal esplênico, mieloma plasmocítico, plasmocitoma, linfoma de células B de zona marginal extranodal, linfoma de células B de zona marginal intranodal, linfoma de células do manto linfoma de grandes células B de mediastino (tímico), linfoma intravascular de grandes células B, linfoma exsudativo primário, linfoma/leucemia de Burkitt ou granulomatose linfomatóide.
[0020] Em uma modalidade preferida, as doenças ou desordens são selecionadas a partir do grupo que consiste em doença autoimune e doença inflamatória que compreendem artrite reumatóide, artrite psoriática, osteoartrite e artrite juvenil; a hepatite compreende hepatite autoimune; a cistite compreende cistite intersticial; a reação alérgica compreende alergia, hipersensibilidade tipo I e rinite alérgica; a bronquite compreende bronquiolite; a enterite compreende colite e proctite; a dermatite compreende dermatite atópica, esclerodermia e psoríase; a mielite inclui encefalomielite disseminada aguda; a gastrite compreende gastroenterite; a nefrite compreende pielonefrite; a rinite compreende sinusite.
[0021] Deve ser entendido que, na presente invenção, cada uma das características técnicas especificamente descritas acima e abaixo (tais como, aquelas nos Exemplos) podem ser combinadas umas com as outras, constituindo assim soluções técnicas novas ou preferidas que não são necessariamente especificadas por um aqui.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0022] Figura 1: os volumes de tumor TMD8 de xenoenxerto subcutâneo (média ± SD) do grupo de controle de solvente e de cada grupo de tratamento durante a administração.
[0023] Figura 2: o peso corporal (média ± SD) do grupo de controle de solvente e dos animais em cada grupo de tratamento durante a administração.
MODALIDADES PARA REALIZAR A INVENÇÃO
[0024] O inventor descobriu um composto de acordo com a fórmula A após uma pesquisa profunda e de longo prazo. O composto tem uma atividade inibidora inesperada sobre BTK, especialmente BTK C4818S mutante e pode ser usado para tratar câncer mediado por BTK, doenças alérgicas, doenças autoimunes, doenças inflamatórias, etc, e no tratamento de linfoma de células B e leucemia, especialmente, pacientes com câncer com resistência ao fármaco para fármacos existentes. Os inventores concluíram a presente invenção nesta base.
TERMOS
[0025] As abreviaturas aqui utilizadas têm significados comuns no campo da química e biologia.
[0026] A menos que indicado de outra forma, o próprio termo "alquil" ou como parte de outro substituinte refere-se a uma cadeia linear (isto é, não ramificada) ou cadeia ramificada, ou grupo hidrocarboneto cíclico, ou uma combinação dos mesmos, que pode ser saturado, simples ou poli-insaturado, pode incluir grupos bivalentes ou polivalentes, com uma quantidade especificada de átomos de carbono (isto é, C1-C10 significa um a dez átomos de carbono). Exemplos de grupos hidrocarbonetos saturados incluem, mas não são limitados a grupos tais como metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, t-butil, isobutil, s-butil, ciclohexil, ciclohexilmetil, ciclopropilmetil, etc., tais como n-pentail, n-hexil, n- heptil, n-octil. O alquil insaturado é um grupo alquil com uma ou mais ligações duplas ou triplas. Exemplos de alquils insaturados incluem, mas não são limitados a vinil, 2-propenil, crotil, 2-isopentenil, 2- (butadieno), 2,4-pentilenil, 3- (1,4-pentilenil), acetileno, 1-propinil, 3-propinil, 3-butinil e homólogos e isômeros avançados. O grupo hidrocarboneto definido como alquil é denominado homoalquil. O alquil é opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogênio.
[0027] O termo "fluoroalquil" significa o grupo alquil como definido acima, em que um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos pelo átomo de flúor.
[0028] O próprio termo "alquileno" ou como parte de outro grupo substituinte refere-se a um grupo divalente derivado de um grupo alquil, por exemplo, mas não limitado a -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH=CHCH2-, - CH2C≡CCH2-, -CH2CH2CH(CH2CH2CH3)CH2-. Alquil (ou alquilideno) geralmente tem 1 a 24 átomos de carbono, e o grupo com 10 ou menos átomos de carbono é preferido na presente invenção. "Alquil inferior" ou "alquileno inferior" refere-se a um alquil ou alquileno com uma cadeia mais curta, geralmente tendo oito ou menos átomos de carbono. O alquileno é substituído seletivamente por um ou mais átomos de halogênio.
[0029] O termo "alquinil" refere-se a uma cadeia de carbono contendo, pelo menos, uma ligação tripla de carbono carbono, que pode ser linear ou ramificada, ou uma combinação das mesmas. Exemplos de alquinil incluem etinil, propinil, 3-metil-1-pentinil, 2-heptinil, etc. O grupo alquinil é opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogênio.
[0030] O termo "cicloalquil" refere-se a um anel de carbono saturado monocíclico ou bicíclico, cada um com 3 a 10 átomos de carbono. "Análogos fundidos" do grupo cicloalquil referem-se ao anel único que se funde com o grupo aril ou heteroaril, no qual o sítio de conexão está na parte não aromática. Exemplos de cicloalquil e seus análogos incluem ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, tetrahidronaftil, decahidronaftil, dihidroindenil, etc. O cicloalquil é opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogênio.
[0031] O termo "alcóxi" refere-se a um grupo alcóxi linear ou ramificado com vários átomos de carbono. C1-6 alcóxi, por exemplo, incluindo metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, etc.
[0032] A menos que especificado de outra forma, o próprio termo "heteroalquil" ou em combinação com outro termo refere-se a uma cadeia linear ou ramificada estável, ou grupo cicloalquil, ou uma combinação dos mesmos, consistindo em, pelo menos, um átomo de carbono e, pelo menos, um heteroátomo selecionado de O, N, P, Si, S, em que o átomo de nitrogênio, átomo de fósforo ou átomo de enxofre pode ser oxidado seletivamente e o átomo de nitrogênio pode ser quaternizado seletivamente. Os heteroátomos O, N, P, S e Si podem ser colocados em qualquer posição no grupo heteroalquil ou na posição onde o grupo alquil está conectado com o resto da molécula. Exemplos incluem, mas não são limitados a -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2- CH2-N (CH3) –CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2- CH2, -S (O) –CH3, -CH2-CH2-S (O)2- CH3, -CH = CH-O-CH3, -Si (CH3)3, -CH2-CH = N-OCH3, -CH = CH-N (CH3) -CH3, -O-CH3, -O-CH2-CH3 e -CN. No máximo dois ou três heteroátomos podem ser contínuos. Por exemplo, -CH2-CH2-S-CH2-CH2- e -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-. Da mesma forma, o próprio termo "heteroalquileno" ou em combinação com outros termos refere-se a grupos divalentes derivados de grupos heteroalquil, tais como, mas não limitado a -CH2-CH2-S-CH2-CH2- e -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-.
Para heteroalquilenos, os heteroátomos podem estar em uma ou em ambas as extremidades da cadeia (por exemplo, alquilenoóxi, alquilenodióxi, alquilenoamino, alquilenodiamino, etc.). Além disso, para os grupos alquileno e heteroalquileno, a direção de escrita da fórmula molecular do grupo de conexão não indica a orientação do grupo de conexão. Por exemplo, a fórmula -C(O)OR'- significa -C(O)OR'- e -R'OC(O)-. Como mencionado acima, os grupos heteroalquil usados aqui incluem aqueles grupos que estão conectados ao resto da molécula por heteroátomos, tais como -C(O)R', -C(O)NR', -NR'R', -OR', -SR' e/ou -SO2R'. Quando referência é feita a "heteroalquil" seguido por heteroalquil específico, tal como -NR'R'', deve ser entendido que os termos heteroalquil e - NR'R'' não são repetitivos ou exclusivos. Em vez disso, esses grupos heteroalquil específicos são citados para maior clareza. Portanto, o termo "heteroalquil" não deve ser interpretado aqui para excluir heteroalquil específico, tal como -NR'R".
[0033] O termo "cicloalcóxi" refere-se a um grupo cicloalcóxi como definido acima que se liga a um átomo de oxigênio, tal como ciclopropilóxi.
[0034] O termo "fluoroalcóxi" refere-se a um grupo alcóxi como definido acima no qual um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por flúor.
[0035] O termo "aril" refere-se a um grupo aril monocíclico ou bicíclico contendo apenas átomo de carbono. Os "análogos fundidos" do grupo aril referem-se ao grupo aril que se funde com cicloalquil de anel único ou grupo heterocíclico de anel único, em que o ponto de conexão está localizado na parte aril. Exemplos de aril e seus análogos de anel fundido incluem fenil, naftil, indanil, indenil, tetrahidronaftil, 2,3-dihidrobenzofurano, dihidrobenzopirano, 1,4- benzodioxil, etc.
[0036] O termo "heteroaril" refere-se a um grupo aril monocíclico ou bicíclico contendo, pelo menos, um heteroátomo selecionado de N, O e S. "Análogos fundidos" do grupo heteroaril referem-se ao grupo heteroaril que se funde com o grupo cicloalquil de anel único ou grupo heterocíclico de anel único, em que o ponto de conexão está localizado na parte aril. Exemplos de grupos heteroaril incluem pirrolil, isozolil, isotiazolil, pirazolil, piridil, oxazolil, oxadiazol, tiazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, furanil, triazinil, tiofenil, pirimidinil, piridazinil, pirazinil, benzoxazolil, benzotiazolil, benzimidazolil, benzofuranil, BENZOTIOFENIL, Furano (2,3-b) piridina, quinolina, indol, isoquinolina, etc.
[0037] Os grupos alquil, aril e heteroaril definidos são não substituídos ou substituídos por, pelo menos, um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em substituintes.
[0038] Os substituintes são selecionados a partir do grupo que consiste em átomo de halogênio, grupo alquil com 1 a 6 átomos de carbono, grupo alcóxi com 1 a 6 átomos de carbono, grupo haloalquil com 1 a 6 átomos de carbono, grupo haloalcóxi com 1 a 6 átomos de carbono, grupo ciano, grupo alquinil com 2 a 6 átomos de carbono, grupo alcanoil com 1 a 6 átomos de carbono, grupo cicloalquil com 3 a 7 átomos de anel, grupo heteroaril, grupo aril, arilalcóxi, arilcarbonil, aminocarbonil com 7-10 átomos de carbono, alquenil com 2-5 átomos de carbono, alquiltio com 1-6 átomos de carbono, aminossulfinil, aminossulfonil, hidroxil, -SF5, hidroxialquil com 1-4 átomos de carbono, nitro, amino, carboxil, alcoxicarbonil com 2-5 átomos de carbono, alcoxialquil com 1-4 átomos de carbono, grupo alquilsulfonil com 1-4 átomos de carbono, grupo alcanoilamino com 1-4 átomos de carbono, grupo alcanoil (alquil) amino com 1- 6 átomos de carbono, grupo alcanoilaminoalquil com 1-6 átomos de carbono em ambas as partes alcanoil e alquil, grupo alcanoil (alquil) aminoalquil com 1-6 átomos de carbono em ambas as partes alcanoil e alquil, grupo alcanoil (alquil) aminoalquil com 1-6 átomos de carbono em ambas as partes alcanoil e alquil, grupo alquil sulfonilamino com 1 a 4 átomos de carbono, grupo monoalquil amino carbonil ou grupo dialquilamino carbonil com 1 a 6 átomos de carbono, grupo monoalquil amino sulfonil ou grupo dialquilamino sulfonil com 1 a 6 átomos de carbono, grupo monoalquil amino sulfonil ou grupo dialquilamino sulfonil com 1 a 6 átomos de carbono, grupo aminoalquil com 1 a 4 átomos de carbono, monoalquil ou dialquilamino com 1 a 6 átomos de carbono, monoalquil ou dialquilamino com 1 a 6 átomos de carbono em cada parte alquil, aril com 7 a 10 átomos de carbono, heteroaril com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquil, grupo heteroarilalcóxi com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquil e grupo alquil sulfonamida com 1 a 4 átomos de carbono em parte alcóxi.
[0039] Tal como aqui utilizado, o termo "heterocíclico" ou "heterocíclico" ou "alquil heterocíclico" ou "grupo heterocíclico" refere-se a um grupo saturado, parcialmente saturado ou insaturado (mas não aromático) com um único anel ou anel fundido (incluindo um sistema de anel em ponte e um sistema de anel espiro) com 1 a 10 átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos selecionados de nitrogênio, enxofre ou oxigênio no anel, um ou mais anéis podem ser naftênicos, aril ou heteroaril, desde que o ponto de conexão passe por um anel não aromático. Em uma modalidade, os átomos de nitrogênio e/ou enxofre do grupo heterocíclico são oxidados seletivamente para fornecer porções N-óxido, sulfinil e sulfonil. “Exemplos de grupos heterocíclicos e seus análogos incluem pirrolidinil, piperidinil, piperazinil, imidazolidinil, 2,3- dihidrofuran (2,3-b) piridil, benzoxazinil, tetrahidroquinolinil, tetrahidroisoquinolinil, dihidroindolil, etc. O termo também inclui anéis monocíclicos parcialmente insaturados, não aromáticos, tais como 2- ou 4- piridona ou N-substituído- (1H, 3H) -pirimidin-2,4-dionas (uracils N-substituídos) ligados por átomos de nitrogênio.
[0040] Como aqui utilizado, o termo "heterocíclico substituído" ou "alquil heterocíclico substituído" ou "grupo heterocíclico substituído" refere-se a um grupo heterocíclico substituído por 1 a 5 (por exemplo, 1 a 3) substituintes. Os substituintes são definidos no grupo cicloalquil substituído.
[0041] A menos que especificado de outra forma, o próprio termo "halogenado" ou "halogênio" ou como parte de outro substituinte refere-se a átomos de flúor, cloro, bromo ou iodo. Além disso, o termo "haloalquil" refere-se a monohaloalquil e polihaloalquil. Por exemplo, o termo "alquil (C1-C4) halogenado" inclui, mas não é limitado a trifluorometil, 2,2,2-trifluoroetil, 4- clorobutil, 3-bromopropil, etc.
[0042] "Pró-fármaco" refere-se à substância convertida no fármaco percursor in vivo. Em alguns casos, os pró-fármacos são frequentemente usados porque são mais fáceis de administrar do que os fármacos precursores. Por exemplo, os pró-fármacos podem estar biodisponíveis por administração oral, enquanto os fármacos precursores não. Na composição farmacêutica,o pró- fármaco também pode ter uma solubilidade mais alta do que o fármaco precursor. Exemplos de pró-fármacos, mas não limitados a, podem ser qualquer um dos compostos de fórmula I, que são aplicados na forma de ésteres (pró- fármacos) para promover o transporte da transmembrana. A solubilidade em água na membrana celular é prejudicial à migração e, uma vez em uma célula benéfica solúvel em água, os ésteres são em seguida metabolizados e hidrolisados no ácido carboxílico de substância ativa. Outro exemplo de pró- fármacos pode ser um peptídeo curto (poliaminoácido) ligado a um grupo ácido,
em que o peptídeo é metabolizado para liberar a porção ativa. ISÔMEROS ÓPTICOS, DIASTEREÔMEROS, ISÔMEROS
GEOMÉTRICOS E TAUTÔMEROS
[0043] Uma vez que os compostos da presente invenção contêm um ou mais centros assimétricos, eles podem ser usados como racematos e misturas racêmicas, enantiômeros únicos, misturas diastereoméricas e diastereômeros únicos. Quando refere-se a compostos da invenção ou compostos de fórmula A, deve ser entendido que todas estas formas isoméricas estão incluídas.
[0044] Alguns dos compostos descritos neste artigo contêm ligações duplas olefínicas, incluindo isômeros geométricos e e Z, a menos que especificado de outra forma.
[0045] Alguns compostos de fórmula A podem conter um ou mais sistemas de anel, de modo que podem existir isômeros cis e trans. A presente invenção pretende abranger todos estes isómeros cis e trans.
[0046] Alguns dos compostos descritos aqui podem ter diferentes sítios conectados com átomos de hidrogênio, que são chamados de tautômeros. Esses exemplos podem ser cetonas e suas formas de enol chamadas tautômeros de cetona enol. Um único tautômero e uma mistura do mesmo estão incluídos no composto de fórmula A.
[0047] O composto de fórmula A pode ser separado dos pares diastereoisoméricos dos enantiômeros, por exemplo, por cristalização fracionada a partir de um solvente adequado, tal como metanol ou acetato de etil ou sua mistura. Um par de enantiômeros assim obtido pode ser separado em estereoisômeros individuais por métodos convencionais, tais como o uso de aminas ou ácidos opticamente ativos como reagentes de resolução ou em colunas de HPLC quirais.
[0048] Alternativamente, qualquer enantiômero do composto de fórmula geral A pode ser obtido por síntese estereoespecífica usando matérias- primas opticamente puras ou reagentes de configuração conhecida.
[0049] Além disso, os compostos de fórmula A também podem incluir uma série de análogos rotulados com isótopos estáveis. Por exemplo, um ou mais prótons no composto de fórmula A podem ser substituídos por átomos de deutério, proporcionando assim análogos deuterados com atividade farmacológica aperfeiçoada.
SAL E FORMA DE DOSAGEM
[0050] Tal como aqui utilizado, o termo "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se a um ácido não tóxico ou sal de metal alcalino-terroso de um composto de fórmula geral I. Estes sais podem ser preparados in situ durante a separação e purificação finais de compostos de fórmula geral I, ou por reação de ácidos ou bases orgânicos ou inorgânicos adequados com grupos funcionais básicos ou ácidos, respectivamente. Sais representativos incluem, mas não são limitados a acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, benzenossulfonato, bissulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, diglucosato, ciclopentano propionato, dodecil sulfato, etilsulfonato, glicose heptanato, glicerofosfato, hemissulfato, heptanato hexanoato, fumarato, cloridrato, ácido bromídrico, ácido iodídrico, 2-hidroxietanossulfonato, lactato, maleato, metanossulfonato, nicotinato, 2-naftilsulfonato, oxalato, dihidroxinaftalenato, pectinato, tiocianato, 3-fenilpropionato, picrato, neopentil, propionato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato P-toluenossulfonato e undecanoato. Além disso, os grupos básicos nitrogenados podem ser quaternizados por halogenetos de alquil, tais como cloretos, brometos e iodetos de grupos metil, etil, propil e butil; sulfatos de dialquil, tais como sulfatos de dimetil, dietil, dibutil e dipentil; halogenetos de cadeia longa, tais como decil, lauril, miristoil e cloretos, brometos e iodetos de estearil; halogenetos de arilalquil, tais como brometo de benzil e feniletil. Assim, são obtidos produtos solúveis em água ou solúveis em óleo ou dispersíveis. Exemplos de ácidos que podem ser usados para formar sais de adição ácidos farmaceuticamente aceitáveis incluem ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico e ácido fosfórico, e ácidos orgânicos, tais como ácido oxálico, ácido maleico, ácido metanossulfônico, ácido succínico e ácido cítrico. Os sais de adição alcalinos podem ser preparados in situ no momento da separação e purificação finais dos compostos de fórmula geral I, ou pela reação da porção de ácido carboxílico com bases adequadas (tais como, hidróxidos farmaceuticamente aceitáveis de cátions metálicos, carbonatos ou bicarbonatos) ou amônia, ou aminas primárias, secundárias ou terciárias orgânicas, respectivamente. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não são limitados a cátions de metais alcalinos e alcalino-terrosos, tais como sódio, lítio, potássio, cálcio, sais de magnésio e alumínio, e amônio não tóxico,
cátions de amônio e amina quaternários, incluindo mas não limitados a: amônio, tetrametilamônio, tetraetilamônio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina, etc. Outras aminas orgânicas representativas usadas para formar sais de adição alcalinos incluem dietilamina, etilenodiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina, etc.
[0051] Deve ser entendido que, como aqui utilizado, a referência a compostos de fórmula A também inclui sais farmaceuticamente aceitáveis.
[0052] A preparação para administração oral também pode ser uma cápsula de gelatina dura na qual o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, tal como carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulino, ou uma cápsula de gelatina macia na qual o ingrediente ativo é misturado com água ou meio de óleo, tal como óleo de amendoim, parafina líquida ou azeite.
[0053] A suspensão aquosa contém uma substância ativa misturada com um excipiente adequado para a preparação da suspensão aquosa. Esses excipientes são agentes de suspensão, tais como carboximetil celulose de sódio, metil celulose, hidroxipropil metil celulose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto e goma arábica; o dispersante ou agente umectante pode ser um fosfolipídeo de ocorrência natural, tal como lecitina, ou um produto de condensação de óxido de alquileno com ácidos graxos, tal como estearato de polioxietileno, ou um produto de condensação de óxido de etileno com álcoois alifáticos de cadeia longa, tal como heptadecaetileno oxicetanol, ou um produto de condensação de óxido de etileno com um éster parcial derivado de ácido graxo e hexitol, por exemplo, monooleato de polioxietileno sorbitol, ou um produto de condensação de óxido de etileno com um éster parcial derivado de ácido graxo e anidrido de hexitol, por exemplo, monooleato de sorbitol desidratado de polietileno. A suspensão aquosa também pode conter um ou mais conservantes, tal como p-hidroxibenzoato de etil ou p-hidroxibenzoato de propil, um ou mais corantes, um ou mais aromatizantes e um ou mais adoçantes, tal como sacarose, sacarina ou aspartame.
[0054] As suspensões oleosas podem ser preparadas suspendendo os ingredientes ativos em óleos vegetais, tal como óleo de amendoim, azeite, óleo de gergelim ou óleo de coco, ou em óleos minerais, tal como parafina líquida. As suspensões oleosas podem conter espessantes tal como cera de abelha, parafina ou cetanol. O adoçante pode ser adicionado e o agente corretor de sabor pode ser adicionado para fornecer uma preparação oral deliciosa. Essas composições podem ser preservadas pela adição de antioxidantes, tal como ácido ascórbico.
[0055] Pós dispersíveis e grânulos adequados para preparar suspensões aquosas por adição de água fornecem ingredientes ativos misturados com dispersantes ou agentes umectantes, suspensões e um ou mais conservantes. Dispersantes ou agentes umectantes e agentes de suspensão adequados são mostrados pelos exemplos já mencionados acima. Também pode haver excipientes adicionais, tais como adoçantes, aromatizantes e corantes.
[0056] A composição farmacêutica da invenção também pode ser a forma de emulsão de água em óleo. A fase oleosa pode ser óleo vegetal, tal como azeite ou óleo de amendoim, ou óleo mineral, tal como parafina líquida ou uma mistura dos mesmos. Emulsionantes adequados podem ser fosfolipídios de ocorrência natural, tais como soja, lecitina e ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, tais como monooleatos de sorbitol, e produtos de condensação dos ésteres parciais com óxido de etileno, tais como monooleatos de sorbitol desidratado de polioxietileno. A emulsão também pode conter adoçantes e corretores.
[0057] Xaropes e elixires podem ser formulados com adoçantes tal como glicerol, propilenoglicol, sorbitol ou sacarose. Essas preparações também podem conter moderadores, conservantes, aromatizantes e corantes. A composição farmacêutica pode estar na forma de uma suspensão aquosa ou oleosa injetável estéril. A suspensão pode ser preparada por tecnologia conhecida usando o dispersante ou agente umectante adequado e o agente de suspensão mencionados acima. As preparações injetáveis estéreis também podem ser soluções ou suspensões injetáveis estéreis preparadas com diluentes ou solventes extragastrointestinais não tóxicos aceitáveis, tais como 1,3- butanodiol. Os carreadores e solventes aceitáveis que podem ser usados são água, solução de Ringer e solução isotônica de cloreto de sódio. Além disso, óleos estéreis não voláteis são comumente usados como solventes ou meios de suspensão. Qualquer óleo não volátil suave usado para este propósito pode ser usado, incluindo monoglicerídeos sintéticos ou diglicerídeos. Além disso, ácidos graxos, tal como ácido oleico, podem ser usados na preparação de injeções.
[0058] Os compostos da presente invenção também podem ser administrados no nariz ou por inalação, geralmente na forma de pó seco de um inalador de pó seco (sozinho, como uma mistura, por exemplo, uma mistura seca contendo lactose, ou como uma partícula componente misturada, tal como mistura com fosfatidilcolina), ou de um recipiente pressurizado, bomba, injetor, atomizador de aerossol (usando corrente para produzir nebulizador otimizado de névoa I) ou pulverizador de aerossol, usando ou não propelentes adequados, tal como 1,1,1,2-tetrafluoroetano ou 1,1,1,2,3,3,3-hexafluoropropano. Para uso intranasal, os pós podem incluir bioadesivos, tal como quitosano ou ciclodextrina.
[0059] Recipientes pressurizados, bombas, injetores, nebulizadores ou pulverizadores contêm soluções ou suspensões dos compostos da invenção. As soluções ou suspensões contêm, por exemplo, etanol, etanol hidratado ou agentes alternativos adequados para dispersar, solubilizar ou estender a atividade de liberação, como agentes de pressão de solvente e tensoativos opcionais, tais como três oleatos de sorbitol desidratado, ácido oleico ou oligômero de ácido láctico.
[0060] O medicamento é micronizado para um tamanho adequado para administração por inalação (geralmente menos de 5 mícrons) antes de ser usado na forma de um pó seco ou preparação de suspensão.
[0061] Pode ser alcançado por qualquer método de britagem adequado, tal como moagem a jato espiral, moagem a jato em leito fluidizado, processamento de fluido supercrítico para formar nanopartículas, homogeneização de alta pressão ou secagem por atomização.
[0062] Cápsulas (por exemplo, preparadas a partir de gelatina ou hidroxipropilmetilcelulose) para inaladores ou insufladores, blisters e kits podem ser formuladas em pós contendo os compostos da invenção, pós adequados, tal como lactose ou amido, e modificadores de desempenho, tal como L-leucina, manitol ou estearato de magnésio. A lactose pode estar na forma anidra ou monohidratada, de preferência, a última. Outros excipientes adequados incluem dextrano, glicose, maltose, sorbitol, xilitol, frutose, sacarose e trealose.
[0063] Uma formulação de solução adequada para uso em um atomizador usando um método eletrodinâmico para produzir uma névoa fina pode conter um composto da invenção de 10 g a 20 mg por início, com um volume inicial variando de 11 a 1001. As preparações típicas podem conter compostos de fórmula A, propilenoglicol, água estéril, etanol e cloreto de sódio. Os solventes alternativos que podem ser usados para substituir o propilenoglicol incluem glicerol e polietilenoglicol.
[0064] Agentes aromatizantes adequados, tais como mentol e mentol esquerdo, ou adoçantes, tal como sacarina ou sacarina de sódio, podem ser adicionados às preparações da presente invenção para inalação/administração intranasal.
[0065] As preparações para inalação/administração intranasal podem ser formuladas para uso imediato e/ou liberação aperfeiçoada, por exemplo, usando poli (DL ácido glicólico láctico) (PGLA). As formulações de liberação aperfeiçoada incluem liberação retardada, liberação sustentada, liberação pulsada, liberação controlada, liberação direcionada e liberação programada.
[0066] No caso de inaladores de pó seco e aerossóis, a unidade de dosagem é determinada por uma válvula que fornece uma quantidade dosada. As unidades da invenção são geralmente dispostas para dosagens de doses ou "sprays" contendo compostos de 0,001 a 10 mg do composto A. A dose diária total geralmente varia de 0,001 a 10 mg e pode ser administrada como uma dose única ou mais comumente como uma dose em lote dentro de um dia.
[0067] O composto de fórmula A também pode ser usado para administração retal de fármacos na forma de supositório. Estas composições podem ser preparadas misturando o fármaco com um excipiente não irritante adequado, que é sólido à temperatura ambiente, mas líquido à temperatura retal e, portanto, derrete no reto para liberar o fármaco. Essas substâncias são a manteiga de cacau e o polietilenoglicol.
[0068] Para uso tópico, utiliza-se creme, pomada, gel, solução ou suspensão contendo o composto A. (Para os fins do presente pedido, a aplicação tópica deve incluir bochecho e gargarejo).
[0069] Os níveis de dose de cerca de 0,01 mg a cerca de 140 mg/kg de peso corporal por dia são úteis no tratamento das condições acima, ou cerca de 0,5 mg a cerca de 7 g por paciente por dia. Por exemplo, a inflamação pode ser tratada com eficácia aplicando cerca de 0,01 a 50 mg de composto por quilograma de peso corporal por dia, ou aplicando cerca de 0,5 mg a 3,5 g de composto por paciente por dia, de preferência 2,5 mg a 1 g de composto por pessoa por dia.
[0070] A quantidade de ingredientes ativos que pode ser combinada com o material carreador para produzir uma forma de dosagem única variará de acordo com o hospedeiro a ser tratado e o modo específico de administração. Por exemplo, as preparações para administração oral humana podem conter 0,5 mg a 5 g de um agente ativo, o agente ativo é composto com uma quantidade conveniente de material carreador, e o material carreador pode variar de cerca de 5% a cerca de 95% da composição total. As formas de dosagem unitária geralmente contêm cerca de 1 mg a cerca de 500 mg de ingredientes ativos, geralmente 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg ou 1000 mg.
[0071] No entanto, deve ser entendido que o nível de dose específico para qualquer paciente particular depende de uma série de fatores, incluindo idade, peso, saúde geral, sexo, dieta, tempo de administração, via de administração, taxa de excreção, combinação de fármacos e a gravidade da doença específica a ser tratada.
APLICAÇÃO
[0072] O composto da invenção pode ser usado para o tratamento de doenças relacionadas com a atividade anormal de BTK e mutantes de BTK (tal como, C481S).
[0073] A presente invenção também refere-se a um método de tratamento de uma doença de um paciente por meio da administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de fórmula A ao paciente.
[0074] Mais especificamente, o composto da presente invenção pode ser usado para tratar doenças com crescimento celular anormal e/ou desordem de apoptose, tal como mesotioloma, câncer de bexiga, câncer de pâncreas, câncer de pele, câncer de cabeça ou pescoço, melanoma de pele ou intraocular, câncer de ovário, câncer de mama, câncer uterino, câncer de trompa de falópio endometrial, câncer cervical, câncer vaginal, câncer vulvar, câncer ósseo, câncer cervical, câncer de cólon, câncer retal, câncer de região anal, câncer gástrico, câncer gastrointestinal (estômago, colorretal e duodeno), leucemia linfocítica crônica, câncer de esôfago, câncer de intestino delgado, câncer do sistema endócrino, câncer de tireoide, câncer de paratireoide, adenocarcinoma, câncer adrenal, câncer de tecidos moles, câncer uretral, câncer de pênis, câncer testicular, carcinoma hepatocelular (câncer de fígado e canal biliar), tumor do sistema nervoso central primário ou secundário, tumor cerebral primário ou secundário, sarcoma de Hodgkin, leucemia crônica ou aguda, leucemia mieloide crônica, linfoma linfoblástico, leucemia linfoblástica, linfoma folicular de origem de células T ou B, melanoma, mieloma múltiplo, câncer oral, câncer de ovário, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de próstata, câncer de pulmão de células pequenas, câncer renal e ureteral, câncer celular renal, câncer de pelve renal, tumor do sistema nervoso central, linfoma do sistema nervoso central primário, linfoma não Hodgkin, tumor do eixo espinhal, glioma do tronco cerebral, adenoma pituitário, carcinoma adrenocortical, carcinoma da vesícula biliar, carcinoma esplênico, colangiocarcinoma, fibrossarcoma, neuroblastoma, retinoblastoma ou uma combinação dos mesmos.
Em outra modalidade, a presente invenção também inclui método de tratamento de cânceres, tais como mesotioloma, câncer de bexiga, câncer de pâncreas, câncer de pele, câncer de cabeça ou pescoço, melanoma de pele ou intraocular, câncer de mama, câncer uterino, câncer de trompa de falópio, câncer endometrial, câncer cervical, câncer de vagina ou vulvar, câncer ósseo, câncer de ovário, câncer cervical, câncer de cólon, câncer retal, câncer anal, câncer gástrico, câncer gastrointestinal (estômago, colorretal e duodeno), leucemia linfocítica crônica, câncer de esôfago, câncer de intestino delgado, câncer de sistema endócrino, câncer de tireoide, câncer de paratireoide, câncer adrenal, sarcoma de tecidos moles, câncer uretral, câncer de pênis, câncer testicular, carcinoma hepatocelular (câncer de fígado e canal biliar), tumor do sistema nervoso central primário ou secundário, tumor cerebral primário ou secundário, doença de Hodgkin, leucemia crônica ou aguda, leucemia mieloide crônica, linfoma linfocítico, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, malignidades linfóides derivadas de células T ou células B, melanoma, mieloma múltiplo, câncer oral, câncer de ovário, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de próstata, câncer de pulmão de células pequenas, câncer renal e ureteral, câncer de células renais, câncer de pelve renal, no sistema nervoso central, linfoma do sistema nervoso central primário, linfoma não Hodgkin, tumor do eixo espinhal, glioma do tronco cerebral, adenoma hipofisário, carcinoma adrenocortical, carcinoma da vesícula biliar, carcinoma esplênico, colangiocarcinoma, fibrossarcoma, neuroblastoma, retinoblasitoma ou uma combinação de um ou mais dos cânceres acima uma combinação dos mesmos, o método também inclui a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de fórmula A.
[0075] O composto de fórmula A também pode ser usado para tratar doenças autoimunes e doenças inflamatórias, tais como doença inflamatória intestinal, artrite, lúpus, artrite reumatóide, artrite psoriática, osteoartrite e artrite juvenil, doença de Steele, diabetes, miastenia grave, tireoidite de Hashimoto, tireoidite de oedal, doença de Graves, síndrome de Sjögren, esclerose múltipla, síndrome de GuiUain-Barre, encefalomielite disseminada aguda, etc. Doença de Addison, síndrome de opsoclono mioclonia, espondilite anquilosante, síndrome de anticorpo antifosfolipídeo, anemia aplástica, hepatite autoimune, doença abdominal, síndrome de Goodpasture, trombocitopenia autoimune, neurite óptica, esclerodermia cirrose biliar primária, síndrome de Reiter, arterite de Takayasu, arterite temporal, anemia hemolítica autoimune quente, granulomatose de Wegener, psoríase, perda de cabelo, doença de Behçet, desordem nervosa autônoma de fadiga crônica, endometriose, cistite intersticial, neuromiotonia, esclerodermia, dor vulvar, transplante, transfusão de sangue, reação alérgica, hipersensibilidade, hipersensibilidade tipo I, conjuntivite alérgica, rinite alérgica, dermatite atópica, asma, apendicite, blefarite, bronquiolite, bronquite, bursite, cervicite, colangite, colecistite colite, colite, cistite, inflamação da glândula lacrimal, dermatite, dermatomiosite, encefalite, endocardite, endometrite, enterite, enterocolite, epicondilite, epididimite, fasciite, histite fibrosa, gastrite, gastroenterite, hepatite, hidradenite supurativa, laringite, mastite, meningite, mielite, miocardite, miosite, nefrite, ovarite, orquite, osteíte, otite, pancreatite, caxumba, pericardite, peritonite, faringite, pleurisia, flebite, pneumonia, pneumonia, proctite, prostatite, pielonefrite, rinite, salpingite, sinusite, estomatite, sinovite, tendinite, amigdalite, uveíte, vaginite, vasculite ou vulvite.
[0076] Em algumas modalidades, se o paciente sofre de câncer, o método também inclui a administração de agentes anticâncer ao indivíduo, além do composto de fórmula A. Em algumas modalidades, os agentes anticâncer são inibidores da via de sinalização da proteína quinase ativada por mitogênio, tais como U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125, BAY 43-9006, wortmannin e LY294002.
[0077] A presente invenção também refere-se à composição farmacêutica compreendendo, pelo menos, um composto de fórmula A ou, pelo menos, um composto de fórmula A e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[0078] Mais especificamente, as composições farmacêuticas da presente invenção são aquelas adequadas para administração oral, parenteral, nasal, percutânea ou transdérmica, retal, translingual, ocular ou respiratória, especialmente comprimidos ou pastilhas, comprimidos sublinguais, sachês, pacotes, cápsulas de gelatina, glossettes, pastilhas, supositórios, cremes, pomadas, gel para a pele, ampolas bebíveis ou injetáveis.
[0079] A dosagem pode variar de acordo com o sexo do paciente, idade e peso, via de administração, natureza da indicação ou qualquer tratamento relacionado. Em uma ou mais aplicações, a faixa de dosagem é de 0,01 mg a 1 g a cada 24 horas.
[0080] Além disso, a invenção também refere-se a uma combinação de fórmula A e um ou mais agentes anticâncer selecionados de agentes citotóxicos, mitotoxinas, antimetabólitos, inibidores de proteassoma e inibidores quinase, e ao uso de tal combinação na preparação de fármacos para o tratamento de câncer.
[0081] O composto da invenção também pode ser usado em combinação com radioterapia para o tratamento do câncer.
[0082] Também se espera que os compostos de fórmula (a) sejam usados como agentes quimioterápicos em combinação com agentes terapêuticos, os agentes terapêuticos incluem, mas não são limitados a inibidores de angiogênese, agentes antiproliferativos, outros inibidores quinase, outros inibidores de receptor de tirosina quinase, inibidores de aurora quinase, polo como inibidores quinase, inibidores de bcr-abl quinase, inibidores do fator de crescimento, inibidores de COX-2, fármacos anti-inflamatórios não esteroidais (NSAIDs), agentes antimitóticos, agentes alquilantes, antimetabólitos, antibióticos intercalados, reagentes contendo platina, inibidores do fator de crescimento, radiação ionizante, inibidores do ciclo celular, enzimas, inibidores de topoisomerase, regulador da reação biológica, imunomoduladores, agentes imunes, anticorpos, terapia hormonal, vitamina A/alcalóides deltoides, inibidores de proteassoma, inibidores de HSP-90, inibidores de histona desacetilase (HDAC), análogos de purina, análogos de pirimidina, inibidores de MEK,
inibidores de CDK, inibidores do receptor ERBB2, inibidores de mTOR, inibidores de BCL, inibidores de MCL e a combinação dos mesmos, anticorpos PD1, anticorpos PDL1, anticorpos CTLA4, inibidores de IDO, inibidores de TDO, antagonistas de A2a, inibidores de arginase e outros agentes antitumorais.
[0083] Os inibidores de angiogênese incluem, mas não são limitados a inibidores de EGFR, inibidores de PDGFR, inibidores de VEGFR, inibidores de TTE2, inibidores de IGF1R, inibidores de matriz metaloproteinase-2 (MMP-2), inibidores de matriz metaloproteinase-9 (MMP-9), análogos de proteínas reativas a plaquetas, tais como trombospondina-1 e N-Ac-Sar-Gly-Val-D-aloIle-Thr-Nva- IIe-Arg-Pro-NHCH2CH3 ou os sais dos mesmos, e análogos de N-Ac-Sar-Gly- Val-D-aloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-PrO-NHCH2CH3, tais como N-Ac-GlyVal-D-AIle- Ser-GIn-Ile-Arg-ProNHCH2CH3 ou os sais dos mesmos.
[0084] Exemplos de inibidores de EGFR incluem, mas não são limitados a iressa (gefitinib), tarceva (erlotinib ou OSI-774), icotinib, cetuximab (cetuximab), EMD-7200, ABX-EGF, HR3, anticorpo IgA, TP-38 (IVAX), proteína de fusão EGFR, vacina EGF, AZD9291, CO1686, imunolipossoma anti EGFr e tykerb (rapatinib).
[0085] Exemplos de inibidores de PDGFR incluem, mas não são limitados a CP-673, 451 e CP-868596.
[0086] Exemplos de inibidores de VEGFR incluem, mas não são limitados a avastin (bevacizumab), sunitinib (SUl1248), nexavar (sorafenib, BAY43-9006), CP-547632, acitinib (AG13736), apatinib, cabotinib, iressa (vandetanib, ZD-6474), AEE788, AZD-2171, VEGF trap, vatalanib (PTK-787, ZK- 222584), macugen, M862, pazopanib (GW786034), BC-00016, ABT-869 e angiozima.
[0087] Exemplos de análogos da trombospondin incluem, mas não estão limitados a ABT-510.
[0088] Exemplos de inibidores de BCL incluem, mas não são limitados a obatoclax e navitoclax, ABT199.
[0089] Exemplos de inibidores de aurora quinase incluem, mas não são limitados a VX-680, AZD-1152 e MLN-8054. Exemplos de polo similares a inibidores quinase incluem, mas não estão limitados a BI-2536.
[0090] Exemplos de inibidores de BCR-ABL quinase incluem, mas não são limitados a glivec (imatinib), ponatinib, nilotinib e dasatinib
(BMS354825).
[0091] Exemplos de reagentes contendo platina incluem, mas não são limitados a cisplatina, carboplatina, eplatina, lobaplatina, nedaplatina, eloxatina (oxaliplatina) ou salplatina.
[0092] Exemplos de inibidores de mTOR incluem, mas não são limitados a CCI-779, rapamicina, temsirolimus, everolimus, RAD001, INK-128 e ridaforolimus.
[0093] Exemplos de inibidores de HSP-90 incluem, mas não são limitados a geldanamicina, radicicol, 17-AAG, KOS-953, 17-DMAG, CNF-101, CNF-1010, 17-AAG-nab, NCS-683664, mycograb, CNF-2024, PU3, PU24FC1, VER49009, IPI-504, SNX-2112 e STA-9090.
[0094] Exemplos de inibidores de histona desacetilase (HDAC) incluem, mas não são limitados a ácido suberoilanilida hidroxâmico (SAHA), MS- 275, ácido valpróico, TSA, LAQ-824, trapoxina, tubacina, tubastatina, ACY-1215 e depsipeptídeo.
[0095] Exemplos de inibidores de MEK incluem, mas não são limitados a PD325901, ARRY-142886, ARRY-438162 e PD98059.
[0096] Exemplos de inibidores de CDK incluem, mas não são limitados a flavopiridol, MCS-5A, CVT-2584, seliciclib (CYC-202, R-roscovitina), ZK-304709, PHA-690509, BMI-1040, GPC-286199, BMS-387032, PD0332991 e AZD-5438.
[0097] Exemplos de inibidores de COX-2 incluem, mas não são limitados a CELEBREX™ (celecoxib), parecoxib, deracoxib, ABT-963, MK-663 (etoricoxib), COX-189 (lumiracoxib), BMS347070, RS57067, NS-398, valdecoxib, parecoxib, rofecoxib, SD-8381, 4-metil-2- (3,4-dimetilfenil) -1- (4- aminossulfonil-fenil-1h-pirrol, T-614, JTE-522, S-2474, SVT-2016, CT-3, SC- 58125 e Arcoxia (etoricoxib).
[0098] Exemplos de fármacos anti-inflamatórios não esteroidais (NSAIDs) incluem, mas não são limitados a amigésico, dolobid, ibuprofeno, orudis, relafen, feldene, aleve, diclofenac, indometacina, clinoril, tolectina, ácido etodólico (valor de iodo), toradol e daypro.
[0099] Exemplos de inibidores do receptor ERBB2 incluem, mas não são limitados a CP-724-714, CI-1033, (carnetinib), Herceptin (trastuzumab), omitarg (2C4, petuzumab), TAK-165, GW-572016 (ionafarnib), GW-282974,
EKB-569, PI-166, dHER2 (vacina HER2), APC8024 (vacina HER2), anticorpo biespecífico anti HER/2neu, B7.her2IgG3, os três anticorpos biespecíficos funcionais de AS HER2, anticorpo monoclonal AR-209 e anticorpo monoclonal 2B-1.
[0100] Exemplos de agentes alquilantes incluem, mas não são limitados a N-óxido de mostarda de nitrogênio, ciclofosfamida, ifosfamida, trofosfamida, clorambucil, melfalano, busulfano, dibromanitol, carboquone, tiotepa, ramustina, nimustina, temozolomida, AMD-473, altretamina, AP-5280, apaziquona, brostallicina, bendamustina, carmustina, estramustina, fotemustina, glufosfamida, KW-2170, malafosamida, mitolactol e carmustina (BCNU), lomustina (CCNU), bussulfan, treossulfan, dacarbazina e temozolomida.
[0101] Exemplos de antimetabólitos incluem, mas não são limitados a metotrexato, nucleosídeo de 6-mercaptopurina, purinetol, análogos de uracilo, tal como 5-fluorouracilo (5-FU) sozinho ou em combinação com ácido fólico, tegafur, UFT, desoxifuridina, carmofur, arabinosídeo de citosina, enocitabina, S- I, alimta (pemetrexed dissódico, ly231514, MTA), gemcitabina, fludarabina, 5- azacitidina, capecitabina, cladribina, clofarabina, decitabina, eflornitina, etinilcitidina, arabinosídeo de citosina, hidroxiureia, TS-I, melfalano, nelarabina, nolatrexed, loratroc, ocfosato, pré-metrexede dissódico, pentastatina, pelitrexol, raltitrexed, triapina, trimetrexato, arabinosil adenina, vincristina, vinorelbina, ácido micofenólico, tiazolidina, ribavirina, EICAR, hidroxiureia e deferoxamina.
[0102] Exemplos de antibióticos incluem, mas não são limitados a arubicina, actinomicina (por exemplo, actinomicina D), aminorrubicina, anamicina, doxorrubicina, bleomicina A, bleomicina B, daunoblastina, doxorrubicina, elsamitrucina, epirubicina, glarubicina, idarubicina, mitomicina C, nemorubicina, zinostatina, peplomicina, pirarrubicina, rebeccamicina, éster butílico, estreptozocina, valrubicina, zinostatina e suas combinações.
[0103] Exemplos de inibidores de topoisomerase incluem, mas não são limitados a um ou mais reagentes selecionados a partir do grupo que consiste em arubicina, amonafida, belotecan, camptotecina, 10- hidroxicamptotecina, 9-aminocamptotecina, diflomotecano, Camptosar, edotecanarina, elence, etopósido, exatecan, gimatecan, lurtotecan, oratecina (Supergen), BN-80915, mitoxantrona, pirarrubicina, pixantrona, rubitecan, sobuzoxano, SN-38, tafluposide e topotecano.
[0104] Exemplos de anticorpos incluem, mas não são limitados a rituximab, cetuximab, bevacizumab, trastuzimab, anticorpo CD40 específico e anticorpo IGF1R específico.
[0105] Exemplos de terapia hormonal incluem, mas não são limitados a exemestano (aromasina), acetato de leuprorrelina, anastrozol (arimidex), fosrelina (zoladex), goserelina, doxercalcifero, fadrozol, formestano, tamoxifeno, citrato (tamoxifeno), casodex, abarelix, trelstar, finasterida, fulvestrant, toremifeno, raloxifeno, lasofoxifeno, letrozol, flutamida, bicalutamida, megestrol, mifepristona, nilutamida, dexametasona, prednisona e outros corticosteroides.
[0106] Exemplos de vitamina A/deltóides incluem, mas não são limitados a seocalcitol (EB1089, cb1093), lexalcitrol (KH 1060), fenretinida, aliretinoína, bexaroteno e LGD-1550.
[0107] Exemplos de alcalóides vegetais incluem, mas não são limitados a vincristina, vinblastina, vindesina e vinorelbina.
[0108] Exemplos de inibidores de proteassoma incluem, mas não são limitados a bortezomib (Vanke), MGL32, NPI-0052 e PR-171.
[0109] Exemplos de agentes imunes incluem, mas não são limitados a interferon e muitos outros promotores imunes. Interferon inclui interferon α, interferon α-2a, interferon α-2b, interferon β, interferon γ-1a, interferon γ-1b (actimune) ou interferon γ-nl e sua combinação. Outros promotores incluem filgrastina, lentinan, sizofilan, theracys, ubenimex, WF-10, aldeslukin, alemtuzumab, BAM-002, decarbazina, daclizumab, denileucina, gemtuzumab, ozogamicina, ibritumomab, imiquimod, lenograstim, lentinan, vacina de melanoma (empresa corixa), molgramostim, OncoVAC-CL, sargaramostim, tasonermina, tecleucina, timalasina, tositumumab, virulizina, Z-100, epatuzumab, mitumomab, oregovomab, pemtumomab (Y-muHMFGl), provenge (empresa dendreon), ativador de STING, inibidor de IDO, inibidor de enzima de metabolização de arginina, anticorpo CTLA4 ((antígeno de linfócito citotóxico 4)) e reagentes que podem bloquear CTLA4, anticorpo de PD1 ou PD-L1 e outros inibidores ou anticorpos de proteína de ponto de controle imunológico.
[0110] Exemplos de reguladores de resposta biológica são agentes que regulam os mecanismos de defesa ou reações biológicas de organismos vivos (tal como a sobrevivência, crescimento ou diferenciação de células de tecido) para orientá-los a ter atividade antitumoral. Esses fármacos incluem
Krestin, lentinan, sizofrran, picibanil e ubenimex.
[0111] Exemplos de análogos de pirimidina incluem, mas não são limitados a 5-fluorouracil, floxuridina, doxifluridina, ratitrexed, arabinosídeo de citosina (arabinosídeo de citosina C), arabinosídeo de citosina, fludarabina e gemcitabina.
[0112] Exemplos de análogos de purina incluem, mas não são limitados a purinetol e tioguanina.
[0113] Exemplos de imunomoduladores incluem, mas não são limitados a talidomida e lenalidomida.
[0114] Exemplos de agentes antimitóticos incluem, mas não são limitados a paclitaxel, docetaxel, albumina, paclitaxel (Abraxane), epotilona D (KOS-862) e ZK-EPO.
SÍNTESE
[0115] Os compostos da presente invenção são preparados de acordo com a equação a seguir.
PROCEDIMENTOS DE SÍNTESE
HO NH2 R1
Z
Y N NH2 X N R1 W U
N N
N N DIAD, Ph3P Z
N Y N X H W U
[0116] Os compostos da presente invenção podem ser preparados por síntese química, os exemplos dos mesmos são conforme descritos a seguir. Deve ser entendido que a sequência das etapas dos procedimentos pode ser alterada, aqueles reagentes, solventes e condições de reação especificamente mencionados podem ser substituídos, se necessário, a porção propensa à reação pode ser protegida e desprotegida.
[0117] As seguintes abreviações têm os significados mostrados abaixo. DBU significa 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undecano-7-eno; DIBAL significa hidreto de diisobutil alumínio; DIEA significa diisopropiletilamina; DMAP significa N, N-dimetilaminopiridina; DME significa 1,2-dimetoxietano; DMF significa N, N- dimetilformamida; DMPE significa 1,2-bis (dimetilfosfino) etano; DMSO significa dimetil sulfóxido; DPPB significa 1,4-bis (difenilfosfino) butano; dppe significa
1,2-bis (difenilfosfino) etano; dppf significa 1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno; dppm significa 1,1'-bis (difenilfosfino) metano; DIAD significa azodicarboxilato de diisopropil; EDCI significa 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida; HATU significa hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3- tetrametilureia; HMPA significa hexametilfosforamida; IPA significa isopropanol; LDA é diisopropilaminolítio; LHMDS refere-se a bis (trimetilsilil) aminolítio; LAH significa hidreto de alumínio e lítio; NCS é N-clorossuccinimida; PyBOP refere- se a alquil fosfato de benzotriazol-1-il-oxitripirrol, hexafluorofosfato de benzotriazol; TDA-I é tris (2- (2-metoxietóxi) etil) amina; DCM é diclorometano; TEA significa trietilamina, TFA é ácido trifluoroacético; THF é tetraidrofurano; NCS é N-clorossuccinimida; NMM significa N-metilmorfolina; NMP é N- metilpirrolidona; PPh3 significa trifenilfosfina e rt significa temperatura ambiente.
[0118] A presente invenção será ainda ilustrada abaixo com referência aos exemplos específicos. Deve ser entendido que estes exemplos são apenas para ilustrar a invenção, mas não para limitar o escopo da invenção. Os métodos experimentais sem condições específicas descritas nos exemplos a seguir são geralmente realizados sob as condições convencionais, ou de acordo com as instruções do fabricante. Exemplo 1 (1R, 3R) -3- (4-amino-3- (4-fenoxifenil) -1h-pirazol [3,4-d] pirimidin-1- il) ciclohex-1-ol
O NH2
N N N N
OH Etapa 1: acetato de (1R, 3S) -3-hidroxiciclohexil OAc
OH
[0119] Sob N2, a um frasco de dois gargalos de 100 mL seco foram adicionados cis-1,3-ciclohexanodiol (1,00 g, 8,61 mmoles) e Candida Antarctica lipase B (CALB) (180 mg). A outro frasco de dois gargalos de 50 mL foram adicionados acetato de 4-clorofenil (2,20 g, 12,91 mmoles) e 30 mL de tolueno. Após desgaseificado durante 5 min com N2, solução de tolueno foi adicionada ao frasco de dois gargalos. A solução resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente, e a reação foi monitorada por TLC. A reação foi terminada após 8h, e o solvente foi removido, o produto bruto foi purificado com coluna de sílica gel (éter de petróleo: acetato de etil = 3:1) para fornecer 1,2 g de produto, rendimento de 88%.
[0120] 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 4,78-4,71 (m, 1H), 3,74-3,67 (m, 1H), 2,25-2,21 (m, 1H), 2,05 (s, 3H), 1,92-1,89 (m, 2H), 1,83-1,80 (m, 2H), 1,44- 1,23 (m, 4H). Etapa 2: teste de atividade óptica: (1S, 3R) -3-acetoxiciclohexil (R) - 3,3,3-triflúor-2-metóxi-2-fenilpropionato AcO
F F O F O O
[0121] A um frasco de 25 mL foram adicionados acetato de (1R, 3S) - 3-hidroxiciclohexil (15 mg, 0,10 mmol), piridina (15 mg, 0,19 mmol) e 5 mL de diclorometano (DCM). À mistura foi adicionado cloreto de (S) -3,3,3-triflúor-2- metóxi-2-fenilpropionil (24 mg, 0,10 mmol) em 2 mL de DCM sob banho de gelo, e monitorado por TLC. Quando o material de partida foi consumido, a reação foi purificada com pré-TLC (éter de petróleo: acetato de etil = 3:1) para fornecer 35 mg de produto, rendimento de 99%.
[0122] 1H RMN (400 MHz, Acetona-d6): δ 7,56-7,54 (m, 2H), 7,49-7,46 (m, 3H), 5,13-5,06 (m, 1H), 4,81-4,73 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 2,30-2,25 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 1,93 (s, 3H), 1,90-1,84 (m, 2H), 1,54-1,42 (m, 3H), 1,40-1,29 (m, 1 H).
[0123] 19F RMN (400 MHz, acetona-d6): δ -72,71 (s). Etapa 3: acetato de (1R, 3R) -3- (3- (4-fenoxifenil) -4- ((trifenil-5- fosfinideno) amino) -1H-pirazol [3,4-d] pirimidin-1-il) ciclohexil e acetato de (1R, 3R) -3- (4-amino-3- (4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il)
O O PPh3 N NH2
N N & N N
N N N N OAc OAc
[0124] A um frasco de três gargalos de 250 mL seco foram adicionados PPh3 (12,44 g, 47,41 mmoles) e 150 mL de THF ultrasseco, e colocados em banho de gelo. Depois de resfriado a 0ºC, azodicarboxilato de diisopropil (9,59 g, 47,41 mmoles) foi adicionado gota a gota ao sistema. Após a adição, a mistura foi agitada por mais 40 min. O sólido branco foi precipitado e a mistura foi agitada durante mais 10 min. A solução resultante foi adicionada sucessivamente com 3- (4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-4-amina (6,04 g, 19,91 mmoles) e acetato de (1R, 3S) -3-hidroxiciclohexil (3,00 g, 18,96 mmoles). O sistema de reação tornou-se âmbar transparente após a adição. A solução de reação foi agitada durante a noite, e TLC mostrou que a reação foi completada. 5 mL de cloreto de amônio saturado foram adicionados para resfriar bruscamente a reação. O THF foi removido, e 100 mL de DCM e 50 mL de salmoura foram adicionados para separar. DCM (50 mL × 2) foi usado para extrair. A fase orgânica combinada foi seca com sulfato de sódio anidro. Após filtração, o filtrado foi misturado com sílica gel. A mistura foi purificada com coluna de sílica gel (éter de petróleo (contendo 10% de diclorometano): acetato de etil = 100:1-100:2) para fornecer 3,00 g de acetato de (1R, 3R) -3- (3- (4- fenoxifenil) -4- (trifenil-5-fosfina) amino)-1H-pirazo [3,4-d] pirimidina-1-il) ciclohexil, rendimento de 20%; diclorometano: metanol = 100:1-100:2 foram usados para fornecer 3,40 g de acetato de (1R, 3R) -3- (4-amino-3- (4-fenoxifenil) -1H-pirazol [3,4-d] pirimidin-1-il) ciclohexil, rendimento de 40%.
[0125] (1R, 3R) -3- (3- (4-fenoxifenil) -4 - ((trifenil-5-fosfino) amino) - 1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il):
[0126] 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,43-8,40 (d, 2H), 8,07 (s, 1H), 7,81-7,78 (m, 6H), 7,52-7,50 (m, 3H), 7,43-7,37 (m, 8H), 7,13-7,07 (m, 5H), 5,35 (m, 1H), 5,12-5,08 (m, 1H), 2,57-2,50 (m, 1H), 2,19-2,15 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,9-1,98 (m, 1H), 1,93-1,90 (m, 1H), 1,84-1,74 (m, 1H), 1,66-1,61 (m, 1H), 1,43- 1,40 (m, 1H).
[0127] MS ESI: m/z = 704, [M + H]+.
[0128] Acetato de (1R, 3R) -3- (4-amino-3- (4-fenoxifenil) -1H-pirazo [3,4-d] pirimidina-1-il) ciclohexil:
[0129] 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,39 (s, 1H), 7,67-7,64 (m, 2H), 7,41-7,37 (m, 2H), 7,17-7,14 (m, 3H), 7,09-7,07 (m, 2H), 5,52 (brs, 2H), 5,35-5,30 (m, 1H), 5,18-5,10 (m, 1H), 2,51-2,44 (m, 1H), 2,23-2,20 (m, 1H), 2,13 (s, 3H), 2,11-2,08 (m, 2H), 1,97-1,77 (m, 4H), 1,66-1,58 (m, 1H).
[0130] MS ESI: m/z = 444, [M + H]+. Etapa 4: ciclohexil (1R, 3R) -3- (4-amino-3- (4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) acetato
O O PPh3 N NH2
N N N N
N N N N OAc OAc
[0131] A um frasco de 25 mL seco foram adicionados (1R, 3R) -3- (3- (4-fenoxifenil) -4- ((trifenil-5-fosfina) amino) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) (0,30 g, 0,43 mmol) e 5 mL de solução de mistura (ácido acético/água, v/v = 1/1). A mistura foi aquecida a refluxo e monitorada por TLC. Após o consumo da matéria-prima, a mistura foi extraída com DCM (10 mL × 3). A fase orgânica combinada foi purificada com coluna de sílica gel (diclorometano: metanol = 100:1 ~ 100:2) para fornecer 180 mg de produto, rendimento de 95%.
[0132] 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,39 (s, 1H), 7,67-7,64 (m, 2H), 7,41-7,37 (m, 2H), 7,17-7,14 (m, 3H), 7,09-7,07 (m, 2H), 5,52 (brs, 2H), 5,35-5,30 (m, 1H), 5,18-5,10 (m, 1H), 2,51-2,44 (m, 1H), 2,23-2,20 (m, 1H), 2,13 (s, 3H), 2,11-2,08 (m, 2H), 1,97-1,77 (m, 4H), 1,66-1,58 (m, 1H).
[0133] MS ESI: m/z = 444, [M + H]+. Etapa 5: (1R, 3R) -3- (4-amino-3- (4-fenoxifenil) -1H-pirazol [3,4-d] pirimidin-1-il) ciclohex-1-ol
O NH2
N N N N OH
[0134] A um frasco de 50 mL seco foram adicionados acetato de (1R, 3R) -3- (4-amino-3- (4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) ciclohexil (1,50 g, 3,38 mmoles) e 30 mL de MeOH. LiOH anidro (0,25 g, 10,28 mmoles) foi adicionado por agitação e agitado à temperatura ambiente durante a noite. O TLC mostrou que a reação acabou. O sistema de reação foi filtrado para remover LiOH e misturado com sílica gel. A solução resultante foi purificada com coluna de sílica gel para fornecer 1,3 g de produto, rendimento de 96%.
[0135] 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,36 (s, 1H), 7,67-7,63 (m, 2H), 7,41-7,37 (m, 2H), 7,19-7,14 (m, 3H), 7,09-7,07 (m, 2H), 5,67 (brs, 2H), 5,28-5,23 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 2,41-2,34 (m, 1H), 2,15-2,07 (m, 4H), 1,84-1,73 (m, 2H), 1,69-1,61 (m, 1H).
[0136] MS ESI: m/z = 402, [M + H]+. Exemplo 2
[0137] (1S, 3R) -3- (4-amino-3- (4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) ciclohex-1-ol
O NH2
N N N N
OH Etapa 1: ciclohexil (1S, 3R) -3- (4-amino-3- (4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) benzoato
O NH2
N N N N O O
[0138] A um frasco de 25 mL seco foram adicionados PPh3 (131 mg, 0,50 mmol) e 10 mL de THF. A mistura foi agitada para clarear, e azodicarboxilato de diisopropil (101 mg, 0,50 mmol) foi adicionado gota a gota ao frasco sob banho de gelo. A solução resultante foi mantida abaixo de 5ºC para reagir durante 1 h. O sólido branco foi precipitado. Depois de mais agitação durante 10 min. a mistura de ácido benzóico (61 mg, 0,50 mmol) e (1R, 3R) -3-
(4-amino-3- (4-fenoxifenil) -1h-pirazol [3,4-d] pirimidin-1-il) ciclohex-1-ol (100 mg, 0,25 mmol) em THF foi adicionada gota a gota ao sistema de reação, em seguida, o banho de gelo foi removido. A solução reagente foi aquecida à temperatura ambiente e reagida durante 2h, TLC mostrou que a reação foi concluída. Sílica gel foi adicionada, seca por centrifugação e purificada com coluna de sílica gel (DCM: MeOH = 100:1-100:2) para fornecer 110 mg de produto, rendimento de 87%.
[0139] 1H RMN (400 MHz, acetona-d6): δ 8,27 (s, 1H), 8,05-8,03 (m, 2H), 7,78-7,74 (m, 2H), 7,64-7,61 (m, 1H), 7,52-7,48 (m, 2H), 7,46-7,42 (m, 2H), 7,21-7,17 (m, 3H), 7,13-7,11 (m, 2H), 6,38 (brs, 2H), 5,25-5,17 (m, 1H), 5,04- 4,96 (m, 1H), 2,50-2,45 (m, 1H), 2,42-2,30 (m, 1H), 2,28-2,20 (m, 1H), 2,18-2,11 (m, 1H), 1,76-1,66 (m, 4H).
[0140] MS ESI: m/z = 506, [M + H]+. Etapa 2: (1S, 3R) -3- (4-amino-3- (4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) ciclohex-1-ol
[0141] A um frasco de 25 mL seco foram adicionados ciclohexil (1S, 3R) -3- (4-amino-3- (4-fenoxifenil) -1H-pirazol [3,4-d] pirimidin-1-il) benzoato (100 mg, 0,20 mmol) e 5 mL de metanol. Hidróxido de lítio anidro (14 mg, 0,59 mmol) foi adicionado em lotes, em seguida, a mistura foi agitada durante a noite. TLC mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi filtrada para remover o hidróxido de lítio e misturada com sílica gel, seca por centrifugação e purificada com coluna de sílica gel (DCM: MeOH = 100:2-100:3) para fornecer 75 mg de produto, rendimento de 94%.
[0142] 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,38 (s, 1H), 7,67-7,64 (m, 2H), 7,41-7,37 (m, 2H), 7,17-7,14 (m, 3H), 7,09-7,07 (m, 2H), 5,47 (brs, 2H), 4,94-4,87 (m, 1H), 3,91-3,86 (m, 1H), 2,37-2,33 (m, 1H), 2,21-2,12 (m, 2H), 2,03-1,6 (m, 4H), 1,52-1,44 (m, 1H).
[0143] MS ESI: m/z = 402, [M + H]+. Exemplo 3
[0144] (1S, 3R) -3- (4-amino-3- (4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) -1-metilciclohexano-1-ol e (1R, 3R) -3- (4-amino-3- (4-fenoxifenil) - 1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) -1-metilciclohexano-1-ol
O O NH2 NH2
N N N & N N N N N OH
OH Etapa 1: (R) -3- (4-amino-3- (4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) ciclohex-1-ona
O NH2
N N N N O
[0145] A um frasco de 25 mL seco foram adicionados (1R, 3R) -3- (4- amino-3- (4-fenoxifenil) -1h-pirazol [3,4-d] pirimidin-1-il) ciclohex-1-ol (0,30 g, 0,68 mmol) e 5 mL de diclorometano ultrasseco. O frasco foi colocado em banho de gelo e reagente de Dess-Martin (0,43 g, 1,02 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada durante a noite e monitorada com TLC. 0,5 de reagente Dess-Martin equivalente foi adicionado se o ingrediente não foi consumido. Quando a reação foi concluída, a solução resultante foi filtrada para remover a matéria insolúvel branca e misturada com sílica gel. Coluna de sílica gel (DCM: MeOH = 100:1) foi usada para purificar para fornecer 230 mg de produto, rendimento de 85%.
[0146] 1H RMN (400 MHz, acetona-d6): δ 8,26 (s, 1H), 7,76-7,74 (m, 2H), 7,46-7,42 (m, 2H), 7,21-7,11 (m, 5H), 6,40 (brs, 2H), 5,28-5,21 (m, 1H), 3,18- 3,09 (m, 1H), 2,76-2,72 (m, 1H), 2,57-2,49 (m, 1H), 2,42-2,33 (m, 2H), 2,25 -2,08 (m, 2H), 1,91-1,80 (m, 1H).
[0147] MS ESI: m/z = 400, [M + H]+. Etapa 2: (1S, 3R) -3- (4-amino-3- (4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) -1-metilciclohexano-1-ol e (1R, 3R) -3- (4-amino-3- (4-fenoxifenil) - 1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) -1-metilciclohexano-1-ol
O O NH2 NH2 N & N
N N N N N N OH OH
[0148] A um frasco de 25 mL seco foram adicionados cloreto de cério anidro (0,35 g, 1,41 mmol) e 5 mL de THF ultrasseco sob a proteção de N2. A mistura foi agitada durante 2h à temperatura ambiente. O frasco foi colocado em banho de gelo seco-etanol para resfriar a cerca de -70ºC, adicionado lentamente com 1M de solução de éter de metil lítio (1,41 ml, 1,41 mmol). Depois de reagir durante 90 min à temperatura, o sistema de reação foi adicionado com 2 mL de solução de THF ultrasseco de (R) -3- (4-amino-3- (4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) ciclohex-1-ona (0,12 g, 0,35 mmol) e, em seguida, continuou a reagir durante 6 h. TLC mostrou que a reação foi concluída. A solução foi misturada com sílica gel, seca por centrifugação e purificada com coluna de sílica gel para fornecer sucessivamente 50 mg. Exemplo 3A: (1s, 3R) -3- (4-amino-3- (4-fenoxifenil) -1H-pirazol [3,4-d] pirimidin-1-il) -1-metilciclohexano-1-ol; 50 mg. Exemplo 3B: (1R, 3R) -3- (4-amino-3- (4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) -1-metilciclohexano-1-ol, rendimento total: 68%. Exemplo 3A
[0149] 1H RMN (400 MHz, acetona-d6): δ 8,25 (s, 1H), 7,76-7,74 (m, 2H), 7,46-7,42 (m, 2H), 7,21-7,16 (m, 3H), 7,13-7,11 (m, 2H), 6,36 (brs, 2H), 4,97- 4,89 (m, 1H), 3,96 (brs, 1H), 2,29-2,23 (m, 1H), 2,01-1,86 (m, 4H), 1,74-1,71 (m, 1H), 1,62-1,56 (m, 2H), 1,35 (s, 3H).
[0150] MS ESI: m/z = 416,2, [M + H]+. Exemplo 3B
[0151] 1H RMN (400 MHz, acetona-d6): δ 8,24 (s, 1H), 7,76-7,74 (m, 2H), 7,46-7,42 (m, 2H), 7,21-7,15 (m, 3H), 7,13-7,11 (m, 2H), 6,32 (brs, 2H), 5,27- 5,19 (m, 1H), 3,49 (brs, 1H), 2,18-2,12 (m, 1H), 1,98-1,91 (m, 4H), 1,72-1,69 (m, 2H), 1,49-1,41 (m, 1H), 1,29 (s, 3H).
[0152] MS ESI: m/z = 416,2, [M + H]+. Exemplo 4
[0153] 3- (4-amino-3- (4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) -1- (trifluorometil) ciclohex-1-ol
O NH2
N N
N N CF3
OH
[0154] A um frasco de 25 mL seco foram adicionados (R) -3- (4-amino- 3- (4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) ciclohex-1-ona (30 mg, 0,09 mmol), trifluorometiltrimetilsilano (13 mg, 0,09 mmol) e 2 mL de THF. A mistura foi agitada à temperatura ambiente e foram adicionados 3 mg de fluoreto de césio (13 mg, 0,09 mmol). Após agitação durante 3h à temperatura ambiente, 2 mL de 4 N HCl foram adicionados e agitados durante 2h, em seguida, 5 mL de H2O foram adicionados e extraídos com DCM (5 mL × 2). A fase orgânica combinada foi seca com sulfato de sódio anidro e misturada com sílica gel, purificada por coluna de sílica gel (DCM: MeOH = 100:1-100:2) para fornecer 10 mg de produto, rendimento de 21%.
[0155] 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,47 (s, 1H), 8,08 (brs, 1H), 7,71- 7,70 (m, 2H), 7,47-7,38 (m, 2H), 7,21-7,08 (m, 5H), 5,66 (brs, 2H), 5,47 (s, 1H), 2,42-2,41 (m, 2H), 2,1-2,0 (m, 3H), 1,9-1,85 (m, 2H), 1,75-1,72 (m, 1H).
[0156] MS ESI: m/z = 470,17, [M + H]+. Exemplo 5
[0157] 3- (4-amino-3- (4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) -1-metilciclopentanol
O NH2
N N N N OH
[0158] 3- (4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-4-amina (600 mg, 2,00 mmoles) e 1,3-ciclopentanodiol (200 mg, 2,00 mmoles) e PPh3 (924 mg, 3,50 mmoles) foram dissolvidos em 20 mL de THF anidro. A mistura foi agitada em banho de gelo e azodicarboxilato de isopropil (712 mg, 3,50 mmoles) foi adicionado gota a gota. Após a adição, a solução resultante foi posteriormente agitada durante 1h em banho de gelo, TLC mostrou que a matéria-prima foi consumida. A solução de reação foi concentrada e purificada através de coluna de sílica gel (DCM: MeOH = 20:1) para fornecer 500 mg de produto, rendimento de 64%.
[0159] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,24 (s, 1H), 7,68-7,66 (m, 2H), 7,46-7,42 (m, 2H), 7,21-7,12 (m, 5H), 5,22-5,14 (m, 1H), 4,94 (d, 1H), 4,24- 4,20 (m, 1H), 2,43-2,36 (m, 1H), 2,21-2,14 (m, 1H), 2,08-2,00 (m, 2H), 1,92-1,84 (m, 1H), 1,82-1,74 (m, 1H).
[0160] MS ESI: m/z = 388,1, [M + H]+. Exemplo 6
[0161] 3- (4-amino-3- (4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) -1-metilciclopentanol
O NH2
N N N N
OH Me Etapa 1: 3- (4-amino-3- (4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1- il) ciclopentanona
O NH2
N N N N O
[0162] O composto do exemplo 5 foi dissolvido em 15 mL de DCM. Oxidante Dess-Martin (548 mg, 1,29 mmol) foi adicionado ao sistema de reação e agitado durante 2h, em seguida, Oxidante Dess-Martin (273 mg, 0,64 mmol) foi adicionado. A reação foi monitorada por TLC. Depois que a matéria-prima foi consumida, 5 mL de solução de bicarbonato de sódio saturado foram adicionados para resfriar bruscamente a reação. A mistura foi separada e extraída com DCM (20 mL × 1). A fase orgânica combinada foi seca e filtrada. Após concentração, o resíduo foi purificado com coluna de sílica gel para fornecer 500 mg de produto, rendimento de 100%.
[0163] MS ESI: m/z = 386,1, [M + H]+.
Etapa 2: 3- (4-amino-3- (4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1- il) -1-metilciclopentanol
O NH2
N N N N
OH Me
[0164] A um frasco de dois gargalos de 25 mL seco foram adicionados cloreto de cério anidro (153 mg, 0,62 mmol) e 10 mL de THF ultrasseco. A mistura foi agitada durante 1h à temperatura ambiente. O sistema de reação foi colocado em banho de gelo seco-etanol para resfriar a -75ºC e, em seguida, solução de éter etílico de metil lítio (1,33 m, 0,48 mL, 0,62 mmol) foi adicionada gota a gota. A solução resultante foi ainda agitada durante 1h antes da adição gota a gota de 3- (4-amino-3- (4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) ciclopentanona em THF (40 mg, 0,1 mmol/0,5 ml de THF). Após a adição, a solução reagente foi posteriormente reagida durante 1,5 h, e TLC mostrou que um novo ingrediente foi gerado. 10 mL de cloreto de amônio saturado foram adicionados para resfriar bruscamente a reação, e extraídos com acetato de etil (20 mL × 1). A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro e filtrada. Após concentração, o resíduo foi purificado com coluna de sílica gel para fornecer 6 mg de produto, rendimento de 15%.
[0165] 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,36 (s, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,41- 7,37 (m, 2H), 7,19-7,14 (m, 3H), 7,08 (m, 2H), 5,71 -5,63 (m, 1H), 5,60 (brs, 2H), 2,52-2,45 (m, 1H), 2,42-2,37 (m, 1H), 2,28-2,11 (m, 4H), 1,52 (s, 3H).
[0166] MS ESI: m/z = 402,1, [M + H]+. Exemplo 7
[0167] 3- (4-amino-3- (4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) -1 - (trifluorometil) ciclopentanol
O NH2
N N N N
OH F3C
[0168] A um frasco foram adicionados 3- (4-amino-3- (4-fenoxifenil) -
1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) ciclopentanona (39 mg, 0,10 mmol), fluoreto de césio (0,15 mg), trifluorometiltrimetilsilano (15 mg, 0,10 mmol) e 1 mL de THF ultrasseco. A solução incolor tornou-se laranja, e foi agitada durante 3h à temperatura ambiente. A mistura foi adicionada com 4 N de solução aquosa de ácido clorídrico (0,06 mL) e continuou a agitar durante 2 h. TLC e LCMS, em conjunto, mostraram que a reação foi concluída. A solução de reação foi resfriada bruscamente com 2 mL de H2O e extraída com EtOAc (acetato de etil) (5 mL × 3). A fase orgânica combinada foi seca com sulfato de sódio anidro e filtrada. Após concentração, o resíduo foi purificado com coluna de sílica gel para fornecer 10 mg de produto, rendimento de 22%.
[0169] 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,36 (s, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,42- 7,37 (m, 2H), 7,20-7,17 (m, 1H), 7,16-7,13 (m, 2H), 7,10-7,07 (m, 2H), 5,70 (brs, 2H), 5,55-5,50 (m, 1H), 2,76-2,69 (m, 1H), 2,56-2,49 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,36- 2,30 (m, 1H), 2,15-2,11 (m, 2H).
[0170] MS ESI: m/z = 456,1, [M + H]+. Exemplo 8
[0171] (1s, 4S) -4- (4-amino-3- (4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) ciclohexano-1-ol e (1R, 4R) -4- (4-amino-3- (4-fenoxifenil) -1H- pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) ciclohexano-1-ol
O O O
OH NH2 NH2 NH2 N N
N N N N N N N N OH N N H OH OH
[0172] A um frasco de dois gargalos de 50 mL seco foram adicionados PPh3 (0,52 g, 1,98 mmol) e 15 mL de THF ultrasseco, e resfriados em banho de etanol gelado. Em seguida, azodicarboxilato de diisopropil (0,40 g, 0,39 mL, 1,98 mmol) foi adicionado gota a gota ao sistema. A solução de reação foi agitada durante 30 min sob a mesma temperatura até que o sistema de reação se transformou em um precipitado branco. 3- (4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-4-amina (0,30 g, 0,99 mmol) e 1,4-ciclohexanodiol (cis: trans = 1:0,7, RMN) (114 mg, 0,99 mmol) em 10 mL de THF foram adicionados à solução resultante para reagir durante 30 min, e TLC mostrou que 1,4-ciclohexanodiol foi consumido. 20 mL de cloreto de amônio saturado foram adicionados à solução. A maior parte de THF foi removida e extraída com DCM (20 mL × 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL × 1) e seca com sulfato de sódio anidro. Sílica gel foi adicionada após filtração. A mistura foi purificada com coluna de sílica gel (MeOH/DCM) para fornecer 10 mg de exemplo 8A (1s, 4S) - 4- (4-amino-3- (4-fenoxifenil) -1H-pirazol [3,4-d] pirimidin-1-il) ciclohexano-1-ol, rendimento de 22% (1% de MeOH) e 30 mg de exemplo 8B (1R, 4R) -4- (4- amino-3- (4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) ciclohexano-1-ol, rendimento de 10% (2% de MeOH). Exemplo 8A
[0173] 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,38 (s, 1H), 7,67-7,63 (m, 2H), 7,40-7,39 (m, 2H), 7,19-7,07 (m, 5H), 5,46 (brs, 2H), 4,84-4,76 (m, 1H), 3,86-3,79 (m, 1H), 2,28-2,05 (m, 6H), 1,57-1,56 (m, 2H).
[0174] MS ESI: m/z = 402, [M + H]+. Exemplo 8B
[0175] 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,43 (s, 1H), 7,48-7,41 (m, 2H), 7,40-7,39 (m, 2H), 7,28-7,27 (m, 1H), 7,24-7,16 (m, 4H), 5,24 (brs, 2H), 4,22-4,16 (m, 1H), 3,91-3,86 (m, 1H), 2,45-2,35 (m, 2H), 2,14-2,11 (m, 2H), 1,95-1,92 (m, 2H), 1,40-1,31 (m, 2H).
[0176] MS ESI: m/z = 402, [M + H]+. Exemplo 9
[0177] (1s, 4S) -4- (4-amino-3- (4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il] -1-metilciclohexano-1-ol e (1R, 4R) -4- (4-amino-3- (4-fenoxifenil) - 1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il] -1-metilciclohexano-1-ol
O O NH2 NH2
N N N & N N N N N
OH OH Etapa 1: 4-(4-amino-3- (4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1- il] ciclohexanona-1-ona
O O NH2 NH2
N N N N N N N N OH O
[0178] A um frasco de 25 mL seco foram adicionados (1s, 4S) -4- (4- amino-3- (4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) ciclohexano-1-ol (0,20 g, 0,45 mmol) e 3 mL de DCM anidro sob Ar. O frasco foi colocado em banho de gelo-etanol. 3 mL de reagente de Dess-Martin (0,23 g, 0,53 mmol) em DCM foram adicionados gota a gota ao frasco sob agitação e posteriormente agitados por mais 5h depois disso. TLC mostrou que a reação foi concluída. Sílica gel moderada foi adicionada ao sistema de reação. A mistura foi purificada com coluna de sílica gel (DCM: MeOH = 100:1) para fornecer 150 mg de produto, rendimento de 83%. Etapa 2: (1S, 4S) -4- (4-amino-3- (4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il] -1-metilciclohexano-1-ol e (1R, 4R) -4- (4-amino-3- (4-fenoxifenil) - 1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il] -1-metilciclohexano-1-ol
O O O NH2 NH2 NH2
N N N N N N N N N N N N O OH OH
[0179] A um frasco de 25 mL seco foram adicionados cloreto de cério anidro (0,29 g, 1,18 mmol) e 2 mL de THF anidro sob a proteção de Ar. A mistura foi agitada durante 1h à temperatura ambiente, em seguida, colocada em banho de gelo seco-etanol para resfriar a cerca de -75ºC. A solução resultante foi misturada lentamente com 1M de metil lítio (1,18 mL, 1,18 mmol) em éter. Depois de reagir durante 2h a -75ºC, o sistema de reação foi misturado com 5 mL de solução de THF de 4- (4-amino-3- (4-fenoxifenil) -1H-pirazol [3,4-d] pirimidin-1-il] ciclohexanona-1-ona (100 mg, 0,30 mmol) e continuou a reagir durante 15 min. O banho de gelo seco-etanol foi removido, e a mistura continuou a reagir durante 1 h (naturalmente aquecida à temperatura ambiente). TLC mostrou que a reação foi finalizada. A solução de reação foi misturada com 15 mL de 0,5N de HCl de solução aquosa e extraída com DCM (10 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com bicarbonato de sódio saturado (10 mL x 2), H2O (20 mL x 2) e salmoura (20 mL × 1) e, em seguida, seca com sulfato de sódio anidro. Após filtrado e concentrado, o resíduo foi purificado com coluna de sílica gel (DCM: MeOH = 100:1 ~ 100:2) para fornecer 50 mg de Exemplo 9A: (1s, 4s) -4- (4- amino-3- (4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il] -1-metilciclohexano-1- ol, rendimento de 42%; 50 mg de Exemplo 9B: (1r, 4r) -4 (4-amino-3- (4- fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il] -1-metilciclohexano-1-ol, rendimento: 42%. Exemplo 9A
[0180] 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,37 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,39 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,16 (dd, J = 12,2 Hz, 8,0 Hz, 3H), 7,08 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 5,49 (brs, 2H), 4,79-4,72 (m, 1H), 2,55-2,45 (m, 2H), 1,94-1,79 (m, 4H), 1,75-1,67 (m, 2H), 1,32 (s, 3H).
[0181] MS ESI: m/z = 416, [M + H]+. Exemplo 9B
[0182] 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,37 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,39 (dd, J = 8,5, 7,5 Hz, 2H), 7,21-7,12 (m, 3H), 7,08 (dd, J = 8,6, 1,0 Hz, 2H), 5,53 (s, 2H), 4,91-4,76 (m, 1H), 2,33 - 2,18 (m, 2H), 2,09-2,01 (m, 2H), 1,92 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 1,77 (dd, J = 13,1, 3,8 Hz, 2H), 1,43 (s, 3H).
[0183] MS ESI: m/z = 416, [M + H]+. Exemplo 10
[0184] 4- (4-amino-3- (4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il] -1-ciclopropilciclohexano-1-ol
O
O NH2 NH2
N N N N N N N N OH O
[0185] A um frasco de dois gargalos de 50 mL seco foram adicionados o intermediário 4- (4-amino-3- (4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il] ciclohex-1-ona (0,30 g, 0,75 mmol) e 30 mL de THF anidro sob Ar. O frasco de reação foi colocado em banho de gelo-etanol para resfriar a cerca de -10ºC. Em seguida, 1 M de brometo de ciclopropil magnésio (7,51 mL, 7,51 mmoles) em THF foi adicionado gota a gota ao sistema. Após a adição, o banho de gelo- etanol foi removido para aquecer naturalmente à temperatura ambiente. A solução resultante foi continuada a reagir durante a noite. TLC mostrou que a reação foi concluída. 10 mL de 0,5N de HCl de solução aquosa foram adicionados à solução e extraídos com DCM (10 mL × 3). A fase orgânica combinada e lavada com bicarbonato de sódio saturado (10 mL × 3), H2O (10 mL × 3) e salmoura (20 mL × 1) e, em seguida, seca com sulfato de sódio anidro. Após filtração e concentração, o resíduo foi purificado com coluna de sílica gel (DCM: MeOH = 100:1 ~ 100:2) para fornecer 250 mg de produto, rendimento de 65%.
[0186] 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,35 (s, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,45- 7,32 (m, 2H), 7,19-7,04 (m, 5H), 5,70 (brs, 2H), 4,98-4,84 (m, 0,3H), 4,77 (m, 0,7H), 2,67-2,44 (m, 1,6H), 2,44-2,32 (m, 0,75H), 2,18-1,53 (m, 6H), 1,06-0,84 (m, 1H), 0,40 (d, J = 6,9 Hz, 4H).
[0187] MS ESI: m/z = 442, [M + H]+. Exemplo 11
[0188] (1s, 4S) -4- (4-amino-3- (4- (4-fluorofenóxi) fenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) ciclohex-1-ol e (1R, 4R) -4- (4-amino-3- (4- (4-fluorofenóxi) fenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) ciclohex-1-ol
F F
O O NH2 NH2
N N & N N N N N N
OH OH Etapa 1: 1-bromo-4- (4-fluorofenóxi) benzeno Br O
F I Br F
HO
[0189] A um frasco de três gargalos de bromoiodobenzeno de 500 mL seco (30,00 g, 106,04 mmoles), 4-fluorofenol (17,83 g, 159,06 mmoles), carbonato de césio (69,10 g, 212,08 mmoles), ácido dimetilaminoacético (0,82 g, 7,95 mmoles), iodeto cuproso (0,40 g, 2,12 mmoles) e 350 mL de 1,4-dioxano foram adicionados sucessivamente sob Ar. A mistura foi aquecida a 90ºC para reagir durante 8h, e TLC mostrou que a reação foi completa. 200 mL de H2O foram adicionados à solução, separados e extraídos com EtOAc (50 mL × 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (300 mL × 1) e seca com sulfato de sódio anidro. Após filtração, a solução resultante foi misturada com sílica gel e purificada com coluna de sílica gel (éter de petróleo) para fornecer 21,00 g de produto, rendimento de 73%.
[0190] 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,42 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,08- 7,00 (m, 2H), 7,00-6,93 (m, 2H), 6,84 (d, J = 9,0 Hz, 2H). Etapa 2: ácido (4- (4-fluorofenóxi) fenil) bórico
OH F Br O F B
OH B O O O O
[0191] A um frasco de dois gargalos de 250 mL seco foram adicionados intermediário 1-bromo-4- (4-fluorofenóxi) benzeno (2,00 g, 7,49 mmoles) e 100 mL de THF anidro, e resfriados em banho de gelo seco-etanol. O sistema de reação foi misturado lentamente com 2,4 M de n-butil lítio em n- hexano (4,06 mL, 9,73 mmoles) e continuou a agitar durante 40 min. Triisopropoxiboro foi adicionado gota a gota ao sistema. TLC mostrou que a reação foi concluída. A solução de reação foi lentamente vertida em 100 mL de solução de cloreto de amônio saturada e extraída com EtOAc (50 mL x 3). A fase orgânica combinada e lavada com salmoura saturada (100 mL × 1) e seca com sulfato de sódio anidro. Após filtração e concentração, o resíduo foi purificado com coluna de sílica gel (éter de petróleo: acetato de etil = 97:3 ~ 55:45) para fornecer 1,5 g de produto, rendimento de 86%.
[0192] 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,16 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,10- 6,94 (m, 8H). Etapa 3: 3- (4- (4-fluorofenóxi) fenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-4- amina
F
O NH2 I O N HO NH2
N B F N N OH H N N N N H
[0193] A um frasco de dois gargalos de 25 mL seco foram adicionados
3-iodo-1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-4-amina (5,00 g, 19,16 mmoles), intermediário de ácido (4- (4-fluorofenóxi) fenil) bórico (8,89 g, 38,31 mmoles) e fosfato de potássio (12,20 g, 57,47 mmoles), 150 mL de 1,4-dioxano e 50 mL de H2O, e trocados com Ar por 3 vezes, tetratrifenilfosfina paládio (3,32 g, 2,87 mmoles) foi adicionado. A solução reagente foi posteriormente trocada com Ar por 3 vezes, e aquecida e refluxada durante três horas. TLC mostrou que a reação foi concluída. O sistema de reação foi adicionado com 150 mL de H2O, agitado durante 10 min e filtrado. O produto bruto foi transformado em pasta com MeOH e EtOAc (MeOH: EtOAc = 1:5, 10 mL) para fornecer 4,31 g de produto, rendimento de 70%.
[0194] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,45 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,27 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 7,21-7,16 (m, 2H), 7,13 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,74 (brs, 2H).
[0195] MS ESI: m/z = 322, [M + H]+. Etapa 4: (1S, 4S) -4- (4-amino-3- (4- (4-fluorofenóxi) fenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) ciclohex-1-ol e (1R, 4R) -4- (4-amino-3- (4- (4-fluorofenóxi) fenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) ciclohex-1-ol
F F F O O
O NH2 NH2 NH2 OH
N N N N N N N N N N N N H OH OH OH
[0196] A um frasco de dois gargalos de 100 mL seco foram adicionados o intermediário 3- (4- (4-fluorofenóxi) fenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-4-amina (1,00 g, 3,11 mmoles), 1, 4-ciclohexanodiol (cis: trans = 1: 0,7, conteúdo de RMN) (0,72 g, 6,22 mmoles), PPh3 (1,63 g, 6,22 mmoles) e 40 mL de THF anidro, e resfriados em banho de etanol gelado. Azodicarboxilato de diisopropil (1,26 g, 6,22 mmoles) foi adicionado lentamente à mistura e agitado durante a noite. TLC e LCMS mostraram que a reação foi concluída. A solução reagente foi adicionada com 20 mL de solução de cloreto de amônio saturada para remover a maior parte de THF. A solução resultante foi adicionada com 20 mL de H2O e extraída com DCM (30 mL × 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL × 1) e seca com sulfato de sódio anidro. Após a filtração, o sistema de reação foi misturado com sílica gel e purificado em coluna de sílica gel para fornecer 700 mg do exemplo 11A (1s, 4s) -4- (4-amino-3- (4- (4-fluorofenóxi) fenil) - 1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) ciclohex-1-ol, rendimento de 53%; e 100 mg de exemplo 11B (1r, 4r) -4- (4-amino-3- (4- (4-fluorofenóxi) fenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) ciclohex-1 -ol 100 mg, rendimento de 8%. Exemplo 11A
[0197] 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,34 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,10-7,06 (m, 6H), 5,90 (brs, 2H), 4,83-4,78 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 2,55-2,49 (m, 2H), 2,01 (m, 2H), 2,42-2,41 (m, 2H), 2,04-1,99 (m, 2H).
[0198] MS ESI: m/z = 420, [M + H]+. Exemplo 11B
[0199] 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,38 (s, 1H), 7,64 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,12-7,05 (m, 6H), 5,45 (brs, 2H), 4,82-4,76 (m, 1H), 3,86 - 3,75 (m, 2H), 2,27-2,05 (m, 7H).
[0200] MS ESI: m/z = 420, [M + H]+. Exemplo 12
[0201] (1s, 4S) -4- (4-amino-3- (4- (4-fluorofenóxi) fenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) -1-metilciclohex-1-ol e (1R, 4R) -4- (4-amino-3- (4- (4- fluorofenóxi) fenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) -1-metilciclohex-1- ol
F F
O O NH2 NH2
N N N & N N N N N
OH OH Etapa 1: 4- (4-amino-3- (4-fluorofenóxi) fenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-ilciclohex-1-ona
F F
O O NH2 NH2
N N N N N N N N OH O
[0202] A um frasco de dois gargalos de 50 mL seco foram adicionados
(1s, 4S) -4- (4-amino-3- (4- (4-fluorofenóxi) fenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin- 1- il) ciclohex-1-ol (0,60 g, 1,43 mmol) e 15 mL de DCM ultrasseco sob Ar, resfriados em banho de etanol frio e, em seguida, 15 mL de reagente de Dess-Martin (0,72 g, 1,69 mmol) em DCM foram adicionados gota a gota. A mistura continuou a reagir durante 4 horas. LCMS mostrou que a reação foi concluída. 10 mL de solução de cloreto de amônio saturada foram adicionados ao sistema de reação. A solução resultante foi extraída com DCM (15 mL × 3). A fase orgânica combinada e lavada com salmoura (30 mL × 1), seca com sulfato de sódio anidro. Após filtração e concentração, o resíduo foi purificado com coluna de sílica gel (DCM: MeOH = 100:1,2-100:4) para fornecer 500 mg, rendimento de 83%.
[0203] MS ESI: m/z = 418, [M + H]+. Etapa 2: (1s, 4s) -4- (4-amino-3- (4- (4-fluorofenóxi) fenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) -1-metilciclohex- 1-ol e (1R, 4R) -4- (4-amino-3- (4- (4- fluorofenóxi) fenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) -1-metilciclohex -1-ol
F F F
O O O NH2 NH2 NH2
N N N N N N N N N N N N O OH OH
[0204] A um frasco de dois gargalos de 25 mL seco foram adicionados cloreto de cério anidro (0,29 g, 1,18 mmol) e 3 mL de THF anidro sob Ar. A mistura foi agitada durante 1h à temperatura ambiente, e colocada em banho de gelo seco-etanol para resfriar a cerca de -70ºC. 1,6 M de solução de éter de metil lítio (1,18 mL, 1,18 mmol) foi adicionado gota a gota, e a solução resultante foi agitada à temperatura durante 1 h. 3 mL de 4 - (4-amino-3- (4-fluorofenóxi) fenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-ilciclohex-1-ona (0,10 g, 0,24 mmol) em THF foram adicionados gota a gota na solução, e em seguida, continuou a agitar durante 1,5 h. TLC mostrou que a reação foi concluída. A reação foi resfriada bruscamente por 3 mL de solução de cloreto de amônio saturada, THF foi removido e, em seguida, extraído com EtOAc (5 mL × 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (5 mL × 2) e, em seguida, seca com sulfato de sódio anidro. Após filtração, sílica gel foi adicionada. O resíduo foi purificado com coluna de sílica gel (DCM: MeOH = 100:1,2 ~ 100:5 ~ 100:10) para fornecer
25 mg de Exemplo 12A: (1s, 4s) -4- (4-amino-3- (4- (4-fluorofenóxi) fenil)-1H- pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) -1-metilciclohex-1-ol, rendimento de 25%; 23 mg de Exemplo 12B: (1r, 4r) -4- (4-amino-3- (4- (4-fluorofenóxi) fenil) -1H-pirazolo [3,4- d] pirimidin-1-il) -1- metilciclohex-1-ol, rendimento: 23%. Exemplo 12A
[0205] 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,34 (s, 1H), 7,66-7,64 (d, 2H), 7,12-7,05 (m, 6H), 5,73 (brs, 2H), 4,79-4,71 (m, 1H), 2,54-2,44 (m, 2H), 1,91-1,84 (m, 4H), 1,72-1,66 (m, 2H), 1,32 (s, 3H).
[0206] MS ESI: m/z = 434, [M + H]+. Exemplo 12B
[0207] 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,37 (s, 1H), 7,66-7,64 (d, 2H), 7,13-7,06 (m, 6H), 5,58 (brs, 2H), 4,88-4,80 (m, 1H), 2,30-2,20 (m, 2H), 2,07-2,03 (m, 2H), 1,93-1,90 (m, 2H), 1,79-1,72 (m, 2H), 1,43 (s, 3H).
[0208] MS ESI: m/z = 434, [M + H]+. Exemplo 13
[0209] (±) Cis-3- (4-amino-3- (4- (4-fluorofenóxi) fenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) ciclopentano-1-ol e (±) Trans-3- (4-amino-3- (4-fluorofenóxi) fenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) ciclopentano-1-ol
F F O O F
O NH2 NH2
OH NH2 Ph3P/DIAD N N
N N N THF N N N N N N N OH H
OH OH cis- trans-
[0210] A um frasco de três gargalos de 100 mL seco foram adicionados os intermediários 3- (4- (4-fluorofenóxi) fenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-4-amina (3,10 g, 9,65 mmoles) e PPh3 (2,56 g, 9,74 mmoles) sob Ar, e trocados com Ar por 3 vezes e, em seguida, colocados em banho de gelo-etanol. 10 mL de 1,3-ciclopentanodiol (0,99 g, 9,65 mmoles) em THF ultrasseco foram adicionados, e em seguida, azodicarboxilato de diisopropil (0,99 g, 9,65 mmoles) foi adicionado lentamente gota a gota no sistema de reação. A solução resultante foi reagida durante 3h, e LCMS mostrou que a reação foi concluída. A solução foi vertida em 130 mL de H2O e, em seguida, extraída com EtOAc (100 mL × 3). A fase orgânica combinada e lavada com salmoura (200 mL × 1) e, em seguida,
seca com sulfato de sódio anidro. Após filtração e concentração, o resíduo foi purificado com coluna de sílica gel para fornecer 1,8 g. Exemplo 13A: (±) cis-3- (4-amino-3- (4- (4-fluorofenóxi) fenil)-1H-pirazol [3,4-d] pirimidin-1-il) ciclopentano-1-ol, rendimento de 46%; 200 mg de Exemplo 13B: (±) trans-3- (4- amino-3- (4- (4-fluorofenóxi) fenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) ciclopentano-1- ol, rendimento: 5%. Exemplo 13A
[0211] 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,38 (s, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,15- 6,97 (m, 6H), 5,56 (brs, 2H), 5,47 (m, 1H), 4,44 (s, 1H), 2,52-2,34 (m, 2H), 2,32- 2,16 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 2,12-2,00 (m, 1H), 1,92-1,81 (m, 1H).
[0212] MS ESI: m/z = 406, [M + H]+. Exemplo 13B
[0213] MS ESI: m/z = 406, [M + H]+. Exemplo 14
[0214] (±) cis-3- (4-amino-3- (4- (4-fluorofenóxi) fenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) -1-metilciclopentan-1-ol e (±) trans-3- (4-amino-3- (4- (4- fluorofenóxi) fenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) -1-metilciclopentan-1-ol
F F
O O NH2 NH2 &
N N N N N N N N
OH cis- trans- OH Etapa 1: 3- (4-amino-3- (4- (4-fluorofenóxi) fenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) ciclopentano-1-ona
F
O NH2
N N N N O
[0215] A um frasco de dois gargalos de 50 mL seco foram adicionados (±) cis-3- (4-amino-3- (4- (4-fluorofenóxi) fenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1 -il) ciclopentano-1-ol (0,50 g, 1,23 mmol) e 15 mL de DCM ultrasseco sob Ar. O frasco foi resfriado em banho de etanol de gelo. 15 mL de solução DCM de reagente de Dess-Martin (0,62 g, 1,46 mmol) foram adicionados gota a gota à mistura. A solução resultante continuou a reagir e monitorada por LCMS. Depois que o material de partida foi consumido, o sistema foi adicionado com 10 mL de cloreto de amônio saturado e, em seguida, extraído com DCM (15 mL × 3). A fase orgânica combinada e lavada com salmoura (30 mL × 1) e, em seguida, seca com sulfato de sódio anidro. Após filtração, sílica gel foi adicionada. O resíduo foi purificado com coluna de sílica gel (DCM: MeOH = 100:1,2-100:5) para fornecer 430 mg de produto, rendimento de 86%.
[0216] 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,38 (s, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,14- 7,01 (m, 6H), 5,69-5,62 (m, 1H), 5,58 (brs, 2H), 3,02 -2,96 (m, 1H), 2,82-2,68 (m, 2H), 2,60-2,54 (m, 2H), 2,45-2,32 (m, 1H).
[0217] 19F RMN (376 MHz, CDCl3): δ -118,79 (s).
[0218] MS ESI: m/z = 404, [M + H]+. Etapa 2: (±) cis-3- (4-amino-3- (4- (4-fluorofenóxi) fenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) -1-metilciclopentan-1-ol e (±) trans-3- (4-amino-3- (4- (4- fluorofenóxi) fenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) -1-metilciclopentan-1 –ol
F F
O O NH2 NH2 &
N N N N N N N N
OH cis- trans- OH
[0219] A um frasco de 25 mL seco foram adicionados cloreto de cério anidro (0,49 g, 1,98 mmol) e 3 mL de THF anidro sob a proteção de Ar, e agitados durante 1 h à temperatura ambiente. O frasco foi colocado em banho de gelo seco-etanol para resfriar a cerca de -70ºC, em seguida, 1,6 M de solução de éter de metil lítio (1,24 mL, 1,98 mmol) foi lentamente adicionado gota a gota. Após reagir durante 1h na mesma temperatura, 3 mL de intermediário de 3- (4-amino- 3- (4-fluorofenóxi) fenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) ciclopentano-1- ona (0,20 g, 0,50 mmol) em THF foram adicionados gota a gota, e em seguida, continuou a reagir durante 1,5 h. TLC mostrou que a reação foi concluída. A solução de reação foi resfriada bruscamente por 3 mL de solução aquosa de cloreto de amônio saturada, a maior parte do THF foi removida, e extraída com
EtOAc (5 mL × 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (5 mL × 3) e, em seguida, seca com sulfato de sódio anidro. Após filtração, sílica gel foi adicionada. O resíduo foi purificado com coluna de sílica gel (DCM: MeOH = 100:1,2-100:10) para fornecer 80 mg. Exemplo 14A: (±) cis-3- (4-amino-3- (4- (4-fluorofenóxi) fenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) -1-metilciclopentan-1-ol, rendimento de 40%; 70 mg de Exemplo 14B: (±) trans-3- (4-amino-3- (4 - (4- fluorofenóxi) fenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) -1-metilciclopentano -1-ol, rendimento: 35%. Exemplo 14A
[0220] 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,39 (s, 1H), 7,67-7,65 (m, 2H), 7,13-7,05 (m, 6H), 5,64 (brs, 2H), 5,54-5,48 (m, 1H), 2,49-2,41 (m, 1H), 2,39-2,33 (m, 2H), 2,22-2,18 (m, 1H), 2,08-2,02 (m, 1H), 1,80-1,69 (m, 1H), 1,45 (s, 3H).
[0221] 19F RMN (376 MHz, CDCl3): δ -118,82 (s).
[0222] MS ESI: m/z = 420, [M + H]+. Exemplo 14B
[0223] 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,37 (s, 1H), 7,66-7,64 (m, 2H), 7,13-7,03 (m, 6H), 5,71-5,63 (m, 1H), 5,49 (brs, 2H), 2,52-2,37 (m, 1H), 2,29-2,26 (m, 1H), 2,25-2,13 (m, 3H), 1,88-1,83 (m, 1H), 1,52 (s, 3H).
[0224] 19F RMN (376 MHz, CDCl3): δ -118,90 (s).
[0225] MS ESI: m/z = 420, [M + H]+. Exemplo 15
[0226] (1R, 3R) -3- (4-amino-3- (4- (3-fluorofenóxi) -1H-pirazolo [3,4- d] pirimidin-1-il) ciclohex-1-ol
O
F NH2
N N N N
OH Etapa 1: acetato de (1R, 3R) -3- (3-iodo-4 - ((trifenil-5-fosforilideno) amino) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il] ciclohexil
PPh3
N I OAc NH2 I N
N N N N N OH N N
H OAc
[0227] A um frasco de três gargalos de 250 mL seco foram adicionados acetato de (1R, 3S) -3-hidroxiciclohexil (1,00 g, 6,32 mmoles), 3- iodo-1H-pirazol [3,4-d] pirimidin-4-amina (3,30 g, 12,64 mmoles), Ph3P (4,97 g, 18,96 mmoles) e 100 mL de THF ultrasseco em banho de etanol frio. A mistura foi adicionada gota a gota com DIAD (3,84 g, 18,96 mmoles) e continuou a agitar durante 5h a tal temperatura. TLC mostrou que a reação foi concluída. 100 mL de H2O foram adicionados à solução, e extraídos com EtOAc (100 mL × 2). A fase orgânica combinada e lavada com salmoura (100 mL × 1) e, em seguida, seca com sulfato de sódio anidro. Após filtração e concentração, o resíduo foi purificado com coluna de sílica gel (éter de petróleo: acetato de etil = 5:1) para fornecer 1,20 g de produto, rendimento de 60%.
[0228] MS ESI: m/z = 662, [M + H]+. Etapa 2: acetato de (1R, 3R) -3- (4-amino-3-iodo-1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) ciclohexil PPh3 N I NH2 I
N N N N
N N N N OAc OAc
[0229] A um frasco de fundo redondo de 25 mL foram adicionados acetato de (1R, 3R) -3- (3-iodo-4 - ((trifenil-5-fosforilideno) amino) -1H-pirazol [3,4-d] pirimidin-1-il ] ciclohexil (100 mg, 0,15 mmol), 15 mL de ácido acético e 15 mL de H2O sob Ar. A mistura foi aquecida a refluxo durante 2 h. LCMS mostrou que a reação foi concluída. 50 mL de solução aquosa de bicarbonato de sódio saturado foram usados para neutralizar o sistema, e extraídos com EtOAc (20 mL × 3). A fase orgânica combinada e lavada com salmoura (30 mL × 1) e, em seguida, seca com sulfato de sódio anidro. Após filtração e concentração, o resíduo foi purificado com coluna de sílica gel (DCM: MeOH = 100:1-100:2) para fornecer 58 mg de produto, rendimento de 99%.
[0230] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,20 (s, 1H), 6,57 (s, 2H), 5,17
(s, 1H), 4,97-4,79 (m, 1H), 2,28-2,17 (m, 1H), 2,07 (s, 3H), 1,99 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 1,89 (dd, J = 13,4, 8,4 Hz, 2H), 1,79 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 1,70 (d, J = 3,3 Hz, 2H), 1,64-1,55 (m, 1H).
[0231] MS ESI: m/z = 402, [M + H]+. Etapa 3: 1- (4-bromofenóxi) -3-fluorobenzeno
O F Br
[0232] A um frasco de três gargalos de 1000 mL seco foram adicionados p-bromoiodobenzeno (36,80 g, 130,08 mmoles), m-fluorofenol (15,31 g, 136,58 mmoles), N, N-bis ([1,1'-bifenil] -2 -il) oxamida (2,55 g, 6,50 mmoles), iodeto cuproso (1,24 g, 6,50 mmoles), fosfato de potássio (55,22 g, 260,15 mmoles) e 500 mL de sulfóxido de dimetil ultrasseco. A mistura foi trocada 3 vezes com Ar, em seguida, aquecida a 100ºC para reagir durante 10 h. TLC mostrou que a reação foi concluída. O sistema de reação foi adicionado em 1000 mL de H2O e extraído com EtOAc (1000 mL × 3). A fase orgânica combinada e filtrada com sílica gel, lavada com éter de petróleo e salmoura (200 mL × 1), e seca com sulfato de sódio anidro. Após filtração e concentração, o resíduo foi purificado com coluna de sílica gel (éter de petróleo) para fornecer 18,00 g de produto, rendimento de 60%.
[0233] 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,65 (d, J = 8,9 Hz, 0,4H), 7,46 (d, J = 8,9 Hz, 1,6H), 7,28 (td, J = 8,3, 6,7 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,9 Hz, 1,6H), 6,85-6,74 (m, 2,4H), 6,70 (dt, J = 10,1, 2,3 Hz, 1H). Etapa 4: ácido (4- (3-fluorofenóxi) fenil) bórico
O F HO B OH
[0234] A um frasco de três gargalos de 25 mL seco foram adicionados 100 mL de THF ultrasseco e 1- (4-bromofenóxi) -3-fluorobenzeno (2,00 g, 7,49 mmoles). O frasco foi, em seguida, resfriado a -70ºC em banho de gelo seco- etanol. Uma solução de éter N-butil lítio (1,6 M, 9,73 mmoles) foi adicionada lentamente à mistura, e a solução resultante continuou a reagir à mesma temperatura. A solução de reação foi adicionada com óxido de triisopropil boro (1,69 g, 8,99 mmoles) e continuou a reagir durante 5 h. TLC mostrou que quase toda a matéria-prima se transformou em produto. 100 mL de 1 N de HCl foram adicionados ao sistema, e extraídos com DCM (100 mL × 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL × 1) e, em seguida, seca com sulfato de sódio anidro. Após filtração e concentração, o resíduo foi purificado com coluna de sílica gel (éter de petróleo: acetato de etil = 3:1) para fornecer 700 mg de produto, rendimento de 50%.
[0235] 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,21 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,33 (td, J = 8,3, 6,7 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,87 (dtd, J = 7,6, 5,0, 2,5 Hz, 2H), 6,80 (dt, J = 10,0, 2,3 Hz, 1H). Etapa 5: acetato de (1R, 3R) -3- (4-amino-3- (4- (3-fluorofenóxi) fenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) ciclohexil
O
F NH2
N N
N N OAc
[0236] A um frasco de dois gargalos de 25 mL seco foram adicionados sucessivamente acetato de (1R, 3R) -3- (4-amino-3-iodo-1h-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) ciclohexil (0,10 g, 0,25 mmol), ácido (4- (3-fluorofenóxi) fenil) bórico (0,12 g, 0,50 mmol), fosfato de potássio (0,16 g, 0,75 mmol), 10 mL de 1,4- dioxano e 5 mL de água. A mistura foi trocada 3 vezes com Ar e, em seguida, aquecida ao refluxo. A solução resultante foi adicionada rapidamente com tetratrifenilfosfina paládio (0,10 g, 0,05 mmol) e, em seguida, reagiu durante 2 h. LCMS mostrou que a reação foi concluída. O sistema de reação foi resfriado e, em seguida, misturado com 10 mL de H2O, e extraído com DCM (8 mL × 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (8 mL × 3) e seca com sulfato de sódio anidro. Após filtração e concentração, o resíduo foi purificado com coluna de sílica gel (DCM: MeOH = 100:1 ~ 100:2) para fornecer 50 mg de produto, rendimento de 40%.
[0237] MS ESI: m/z = 462, [M + H]+. Etapa 6: (1R, 3R) -3- (4-amino-3- (4- (3-fluorofenóxi) -1H-pirazolo [3,4- d] pirimidin-1-il) ciclohex-1-ol
O
F NH2
N N N N OH
[0238] A um frasco de 25 mL foram adicionados acetato de (1R, 3R) - 3- (4-amino-3- (3-fluorofenóxi) fenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) ciclohexil (50 mg, 0,11 mmol), LiOH (13 mg, 0,54 mmol) e 5 mL de MeOH. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. LCMS mostrou que a reação foi concluída. A solução reagente foi filtrada para remover LiOH. O filtrado foi purificado com coluna de sílica gel para produzir 48 mg de produto, rendimento de 99%.
[0239] 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,30 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,25 (td, J = 8,3, 6,7 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,79 (ddd, J = 8,3, 6,3, 2,2 Hz, 2H), 6,70 (dt, J = 10,1, 2,3 Hz, 1H), 5,54 (brs, 2H), 5,28-5,08 (m, 1H), 4,34 (m, 1H), 2,37-2,23 (m, 1H), 2,18-1,85 (m, 4H), 1,76-1,66 (m, 2H), 1,61-1,54 (m, 1H).
[0240] MS ESI: m/z = 420, [M + H]+. Exemplo 16
[0241] (1R, 3R) -3- (4-amino-3- (2-flúor-4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) ciclohex-1-ol
O NH2
F N N N N
OH Etapa 1: 1-bromo-2-flúor-4-fenoxibenzeno
HO F O HO
B Br HO
F Br
[0242] A um frasco de três gargalos de 500 mL foram adicionados 4- bromo-3-fluorofenol (10,00 g, 52,36 mmoles), ácido fenilborônico (12,77 g,
104,71 mmoles), trietilamina (10,60 g, 104,71 mmoles), acetato de cobre anidro (4,754 g, 52,356 mmoles), 20 g de peneira molecular de 4Å e 300 mL de DCM. A mistura reagiu durante a noite em atmosfera de oxigênio. TLC mostrou que a reação foi concluída. A solução de reação foi filtrada através de diatomita e lavada com 500 mL de DCM. Após a concentração, o resíduo foi purificado com coluna de sílica gel (éter de petróleo) para fornecer 6,00 g de produto, rendimento de 50%.
[0243] 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,45 (dd, J = 8,7, 8,0 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,5, 7,5 Hz, 2H), 7,18 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 8,6, 1,0 Hz, 2H), 6,76 (dd, J = 9,8, 2,7 Hz, 1H), 6,69 (ddd, J = 8,8, 2,7, 1,1 Hz, 1H). Etapa 2: ácido (2-flúor-4-fenoxifenil) bórico
O O F
F HO B Br
OH
[0244] A um frasco de 100 mL seco foram adicionados 1- (4- bromofenóxi) -3-fluorobenzeno (1,00 g, 3,74 mmoles) e 50 mL de THF ultrasseco. O frasco foi resfriado a -70ºC em banho de gelo seco-etanol. Solução de hexano de n-butil lítio (1,6 M, 4,87 mmoles) foi adicionada gota a gota, e continuou a reagir durante 2h à mesma temperatura. Triisopropoxiboro (0,85 g, 4,49 mmoles) foi adicionado à solução. TLC mostrou que a reação foi concluída. O sistema de reação foi misturado lentamente com 100 mL de 0,5 N de HCl de solução aquosa e extraído com DCM (30 mL × 3). A fase orgânica combinada e lavada com salmoura (50 mL × 1) e, em seguida, seca com sulfato de sódio anidro. Após filtração e concentração, o produto bruto foi usado diretamente na próxima etapa. Etapa 3: acetato de (1R, 3R) -3- (4-amino-3- (2-flúor-4-fenoxifenil) - 1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) ciclohexil
O NH2 I
N F N HO NH2
N B F N HO N O N
N N OAc OAc
[0245] A um frasco de dois gargalos de 25 mL foram adicionados acetato de (1R, 3R) -3- (4-amino-3-iodo-1h-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) ciclohexil (0,25 g, 0,62 mmol), ácido (2-flúor-4-fenoxifenil) bórico (0,19 g, 0,81 mmol) e fosfato de potássio (0,30 g, 1,87 mmol), 10 mL de 1,4-dioxano e 5 mL de H2O. A mistura foi trocada com Ar por 3 vezes. A solução resultante foi misturada com tetratrifenilfosfina paládio (144 mg, 0,13 mmol), aquecida e refluxada. A reação terminou 2 horas depois. O sistema de reação foi misturado com 15 mL de H2O e, em seguida, extraído com DCM (20 mL × 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL × 3) e, em seguida, seca com sulfato de sódio anidro. Após filtração e concentração, o resíduo foi purificado com coluna de sílica gel (DCM: MeOH = 100:1) para fornecer 150 mg de produto, rendimento de 52%.
[0246] 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,38 (s, 1H), 7,52 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8,4, 7,6 Hz, 2H), 7,22 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 6,94 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 11,2, 2,4 Hz, 1H), 5,35 (brs, 3H), 5,15 (ddd, J = 16,0, 11,3, 4,4 Hz, 1H), 2,51-2,40 (m, 1H), 2,22 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 2,13 (s, 3H), 2,11-2,08 (m, 1H), 2,08-1,99 (m, 1H), 1,99-1,71 (m, 4H).
[0247] MS ESI: m/z = 462, [M + H]+. Etapa 4: (1R, 3R) -3- (4-amino-3- (2-flúor-4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) ciclohex-1-ol
O NH2
F N N N N OH
[0248] A um frasco de 25 mL foram adicionados acetato de (1R, 3R) - 3- (4-amino3- (2-flúor-4-fenoxifenil) -1h-pirazol-3,4-d-pirimidina-1-il) ciclohexil (100 mg, 0,22 mmol), LiOH (20 mg, 0,87 mmol) e 5 mL de metanol. A mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. TLC mostrou que a reação foi concluída. Coluna de sílica gel (DCM: MeOH = 100:1 ~ 100:2) foi usada para purificar para fornecer 80 mg de produto, rendimento de 80%.
[0249] 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,33 (s, 1H), 7,51 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 7,21 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 6,92 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 6,88-6,80 (m, 1H), 5,60 (brs, 2H), 5,33-5,19 (m,
1H), 4,39 (m, 1H), 2,35-2,28 (m, 1H), 2,17-2,12 (m, 1H), 2,10-2,03 (m, 2H), 2,03- 1,93 (m, 1H), 1,89-1,70 (m, 2H), 1,65-1,58 (m, 1H).
[0250] MS ESI: m/z = 420, [M + H]+. Exemplo 17
[0251] (1R, 3R) -3- (4-amino-3- (4- (2-fluorofenóxi) fenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) ciclohex-1-ol
O
F NH2
N N N N
OH Etapa 1: 1- (4-bromofenóxi) -2-fluorobenzeno Br F Br F
OH B HO O OH
[0252] A um frasco de 250 mL foram adicionados o-fluorofenol (2,00 g, 17,84 mmoles), ácido p-bromofenilbórico (7,17 g, 35,68 mmoles), acetato de cobre (4,75 g, 17,84 mmoles), 150 mL de diclorometano ultrasseco e 20 g de peneira molecular de 4Å. A mistura foi colocada em atmosfera de oxigênio, e trietilamina (3,61 g, 35,68 mmoles) foi adicionada gota a gota ao sistema de reação sob agitação à temperatura ambiente. 10 horas depois, TLC mostrou que a reação estava completa. A solução de reação foi filtrada diretamente através de diatomita e, em seguida, lavada com 150 mL de éter de petróleo. Após concentração, o resíduo foi purificado com coluna de sílica gel (éter de petróleo) para fornecer 2,30 g de produto, rendimento de 48%.
[0253] 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,41 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,22- 7,01 (m, 4H), 6,85 (d, J = 8,9 Hz, 2H). Etapa 2:
O OH Br F
B B F O O HO O O
[0254] A um frasco de dois gargalos de 50 mL seco foram adicionados 1- (4-bromofenóxi) -2-fluorobenzeno (0,50 g, 1,87 mmol) e 20 mL de THF ultrasseco sob Ar. A mistura foi resfriada em banho de gelo seco-etanol e adicionada gota a gota com solução de hexano de n-butil lítio (1,6 M, 1,52 mL, 2,43 mmoles). A solução resultante foi agitada durante 30 min e misturada com triisopropoxiborato (0,42 g, 2,25 mmoles). 2 horas depois, TLC mostrou que a reação estava concluída. A solução de reação foi misturada com 15 mL de solução aquosa de cloreto de amônio saturada e extraída com EtOAc (15 mL × 3). A fase orgânica combinada e lavada com salmoura (20 mL × 1) e, em seguida, seca com sulfato de sódio anidro. Após filtração e concentração, o resíduo foi purificado com coluna de sílica gel (éter de petróleo: acetato de etil = 3:1) para fornecer 200 mg de produto, rendimento de 46%. Etapa 3: acetato de (1R, 3R) -3- (4-amino-3- (4- (2-fluorofenóxi) fenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) ciclohexil
O
F NH2
N N
N N OAc
[0255] A um frasco de dois gargalos de 25 mL foram adicionados acetato de (1R, 3R) -3- (4-amino-3-iodo-1h-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) ciclohexil (0,50 g, 1,25 mmol), ácido (4 - (2-fluorofenóxi) fenil) bórico (0,38 g, 1,62 mmol), fosfato de potássio (0,79 g, 3,74 mmoles), tetratrifenilfosfina paládio (0,29 g, 0,25 mmol), 20 mL de 1,4 -dioxano e 10 mL de H2O sob Ar. A mistura foi aquecida a refluxo durante 1,5 h. TLC mostrou que a reação foi concluída. O sistema de reação foi adicionado com 15 mL de H2O e extraído com DCM (10 mL × 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL × 1) e, em seguida, seca com sulfato de sódio anidro. Após filtração e concentração, o resíduo foi purificado com coluna de sílica gel (DCM: metanol = 100:1) para fornecer 390 mg de produto, rendimento de 69%.
[0256] MS ESI: m/z = 462, [M + H]+. Etapa 4: (1R, 3R) -3- (4-amino-3- (4- (2-fluorofenóxi) fenil) -1H- pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) ciclohex-1-ol
O
F NH2
N N N N OH
[0257] A um frasco de dois gargalos de 25 mL foram adicionados acetato de (1R, 3R) -3- (4-amino-3- (4 - (2-fluorofenóxi) fenil) -1H-pirazolo [3,4- d] pirimidin-1 -il) ciclohexil (0,30 g, 0,65 mmol), LiOH (0,05 g, 1,95 mmol), 3 mL de MeOH. A mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. TLC mostrou que a reação foi concluída. O sistema de reação foi misturado com 5 mL de H2O e extraído com DCM (5 mL × 3). A fase orgânica combinada e, em seguida, seca com sulfato de sódio anidro. Após filtração e concentração, o resíduo foi purificado com coluna de sílica gel (DCM: MeOH = 100:2) para fornecer 250 mg de produto, rendimento de 90%.
[0258] 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,36 (s, 1H), 7,64 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,40-7,32 (m, 0,5H), 7,23 (m, 1H), 7,21-7,14 (m, 3H), 7,13-7,10 (m, 2H), 7,05 (d, J = 7,7 Hz, 0,5H), 5,59 (brs, 2H), 5,29-5,22 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 2,39- 2,32 (m, 1H), 2,21-1,97 (m, 4H), 1,81-1,73 (m, 2H), 1,68-1,61 (m, 1H).
[0259] 19F RMN (376 MHz, CDCl3): δ -130,18 (s).
[0260] MS ESI: m/z = 420, [M + H]+. Exemplo 18
[0261] (1R, 3R) -3- (4-amino-3- (4- (2,6-difluorofenóxi) fenil) -1H- pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) ciclohex-1-ol
F O
F NH2
N N N N
OH Etapa 1: 2- (4-bromofenóxi) -1,3-difluorobenzeno
F O
F Br
[0262] A um frasco de 250 mL foram adicionados 2,6-difluorofenol (2,00 g, 15,37 mmoles), ácido p-bromofenilborônico (6,18 g, 30,75 mmoles), 20 g de peneira molecular de 4Å, acetato de cobre (4,75 g, 15,37 mmoles) e 150 mL DCM ultrasseco. A mistura foi colocada em atmosfera de oxigênio. Trietilamina (3,11 g, 30,75 mmoles) foi adicionada gota a gota ao sistema de reação por agitação sob temperatura ambiente. 3 horas depois, TLC mostrou que a reação foi concluída. A solução reagente foi filtrada diretamente através de diatomita. Após a concentração, o resíduo foi purificado com coluna de sílica gel (éter de petróleo) para fornecer 2,40 g de produto, rendimento de 55%. Etapa 2: ácido (4- (2,6-difluorofenil) fenil) bórico
F O F HO B OH
[0263] A um frasco de dois gargalos de 25 mL seco foram adicionados 2- (4-bromofenóxi) -1,3-difluorobenzeno (0,50 g, 1,75 mmol) e 15 mL de THF ultrasseco. O frasco foi resfriado a 70ºC em banho de gelo seco-etanol. A mistura foi adicionada gota a gota com solução de hexano de n-butil lítio (1,6 M, 1,43 mL, 2,28 mmoles) e reagida durante 30 min. Triisopropoxiborato (0,40 g, 2,11 mmoles) foi adicionado à solução para reagir 2 horas, TLC mostrou que a reação foi concluída. A solução de reação foi misturada com 15 mL de solução aquosa de cloreto de amônio saturada e extraída com EtOAc (15 mL × 3). A fase orgânica combinada e lavada com salmoura (20 mL × 3) e, em seguida, seca com sulfato de sódio anidro. Após filtração e concentração, o resíduo foi purificado com coluna de sílica gel (éter de petróleo: acetato de etil = 3:1) para fornecer 350 mg de produto, rendimento de 80%.
[0264] 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,40 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,21- 7,10 (m, 1H), 7,08-6,95 (m, 2H), 6,83 (d, J = 9,0 Hz, 2H). Etapa 3: acetato de (1R, 3R) -3- (4-amino-3- (4- (2,6-difluorofenóxi) fenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) ciclohexil
F O
F NH2
N N
N N OAc
[0265] A um frasco de 50 mL seco foram adicionados ciclohexil (1R, 3R) -3- (4-amino-3-iodo-1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) acetato (0,25 g, 0,62 mmol), ácido (4- (2,6-difluorofenilóxi) fenil) bórico (0,20 g, 0,81 mmol), fosfato de potássio (0,40 g, 1,87 mmol), tetratrifenilfosfina paládio (144 mg, 0,13 mmol), 20 mL de 1,4-dioxano e 10 mL de H2O sob Ar. A mistura foi aquecida a 100ºC para reagir durante 1,5 h. LCMS mostrou que a reação foi concluída. O sistema de reação foi misturado lentamente com 15 mL de 0,1 N de HCl de solução aquosa e extraído com EtOAc (15 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (15 mL × 3) e, em seguida, seca com sulfato de sódio anidro. Após filtração e concentração, o resíduo foi purificado com coluna de sílica gel (DCM: MeOH = 100:1) para fornecer 240 mg de produto, rendimento de 80%.
[0266] MS ESI: m/z = 480, [M + H]+. Etapa 4: (1R, 3R) -3- (4-amino-3- (4- (2,6-difluorofenóxi) fenil) -1H- pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) ciclohex-1-ol
F O
F NH2
N N N N OH
[0267] A um frasco de 25 mL foram adicionados ciclohexil (1R, 3R) - 3- (4-amino-3- (4- (2,6-difluorofenóxi) fenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1- il) acetato (0,20 g, 0,42 mmol), LiOH (30 mg, 1,25 mmol) e 3 mL de MeOH. A mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. TLC mostrou que a reação foi concluída. O sistema de reação foi misturado com 10 mL de H2O e extraído com EtOAc (10 mL × 3). A fase orgânica foi combinada, lavada com salmoura (10 mL x 3) e, em seguida, seca com sulfato de sódio anidro. Após filtração e concentração, o resíduo foi purificado com coluna de sílica gel (DCM: MeOH = 100:1 ~ 100:2) para fornecer 170 mg de produto, rendimento de 93%.
[0268] 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,37 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,49-7,38 (m, 1H), 7,34-7,29 (m, 1H)), 7,23-7,14 (m, 1H), 7,11- 6,99 (m, 3H), 5,51 (brs, 1H), 5,35 (brs, 1H), 5,31-5,20 (m, 1H), 4,40 (s, 1H), 2,50- 2,24 (m, 1H), 2,14-1,97 (m, 4H), 1,82 (m, 2H), 1,68-1,54 (m, 1H).
[0269] MS ESI: m/z = 438, [M + H]+. Exemplo 19
[0270] (1R, 3R) -3- (4-amino-3- (4- (2-flúor-3-metoxifenóxi) fenil) -1H- pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) ciclohex-1- ol
O O
F NH2
N N N N
OH Etapa 1: 1- (4-iodofenóxi) -2-flúor-3-metoxibenzeno
O O F I
[0271] A um frasco de 100 mL seco foram adicionados 2-flúor-3- metoxifenol (1,00 g, 7,04 mmoles), ácido 4-iodobenzoico (3,49 g, 14,07 mmoles), acetato de cobre (4,75 g, 7,04 mmoles), 10 g de peneira molecular de 4Å e 50 mL de DCM ultrasseco, e trietilamina (3,11 g, 30,75 mmoles) foi adicionada gota a gota. A mistura foi agitada para reagir durante a noite em atmosfera de oxigênio sob temperatura ambiente. TLC mostrou que a reação foi concluída. A solução reagente foi filtrada diretamente através de diatomita. Coluna de sílica gel (éter de petróleo: acetato de etil = 9:1) foi usada para purificar para fornecer 1,50 g de produto, rendimento de 62%.
[0272] 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,59 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,02 (td, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 11,5, 4,3 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,64 (ddd, J = 8,3, 6,9, 1,4 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H). Etapa 2: 2-(4- (2-flúor-3-metoxifenóxi) fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-
dioxaborano
O O F O B O
[0273] A um frasco de dois gargalos de 25 mL seco foram adicionados sucessivamente PdCl2 (dppf) (6 mg, 0,01 mmol), acetato de potássio (85 mg, 0,87 mmol) e pinaconazol (148 mg, 0,58 mmol), 1- (4-iodofenóxi)-2-flúor-3- metoxibenzeno (100 mg, 0,29 mmol) e 10 mL de DMSO sob N2. A mistura foi aquecida a 85ºC e reagida durante 1,5 h. TLC mostrou que a reação foi concluída. Depois de resfriado à temperatura ambiente, o sistema de reação foi misturado com 15 mL de H2O e extraído com DCM (10 mL × 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (15 mL x 3) e seca com sulfato de sódio anidro. Após filtração e concentração, o resíduo foi purificado com coluna de sílica gel (éter de petróleo: acetato de etil = 3:1) para fornecer 44 mg de produto, rendimento de 45%.
[0274] 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,81-7,70 (m, 2H), 7,01 (td, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,81-6,76 (m, 1H), 6,66 (ddd, J = 8,3, 6,9, 1,4 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 1,33 (s, 12H). Etapa 3: acetato de (1R, 3R) -3- (4-amino-3- (4- (2-flúor-3- metoxifenóxi) fenil) -1H-pirazol [3,4-d] pirimidin-1-il) ciclohexil
O O
F NH2
N N
N N OAc
[0275] A um frasco de dois gargalos de 50 mL foram adicionados ciclohexil (1R, 3R) -3- (4-amino-3-iodo-1h-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) acetato (0,30 g, 0,75 mmol), 2- (4- (2-flúor-3-metoxifenóxi) fenil) -4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborano (0,30 g, 0,90 mmol), carbonato de potássio (0,40 g, 2,24 mmoles) e tetratrifenilfosfina paládio (173 mg, 0,15 mmol). A mistura foi trocada 3 vezes com Ar, e 20 mL de 1,4-dioxano e 10 mL de H2O foram adicionados. A solução resultante foi aquecida a refluxo durante uma hora, e LCMS mostrou que a reação foi concluída. Depois de resfriado à temperatura ambiente, o sistema de reação foi adicionado com 10 mL de H2O e extraído com DCM (10 mL × 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (15 mL × 3) e, em seguida, seca com sulfato de sódio anidro. Após filtração e concentração, o resíduo foi purificado com coluna de sílica gel (DCM: MeOH = 100:1) para fornecer 250 mg de produto, rendimento de 70%.
[0276] MS ESI: m/z = 492, [M + H]+. Etapa 4: (1R, 3R) -3- (4-amino-3- (4- (2-flúor-3-metoxifenóxi) fenil) - 1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) ciclohex -1-ol
O O
F NH2
N N N N OH
[0277] A um frasco de 25 mL foram adicionados ciclohexil (1R, 3R) - 3- (4-amino-3- (4- (2-flúor-3-metoxifenóxi) fenil) -1H-pirazol [3,4-d] pirimidin- 1-il) acetato (0,25 g, 0,51 mmol), LiOH (37 mg, 1,53 mmol) e 5 mL de MeOH. A mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. TLC mostrou que a reação foi concluída. O sistema de reação foi misturado com 5 mL de H2O e extraído com DCM (5 mL × 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 mL × 1) e seca com sulfato de sódio anidro. Após filtração e concentração, o resíduo foi purificado com coluna de sílica gel (DCM: MeOH = 100:1 ~ 100:2) para fornecer 200 mg de produto, rendimento de 88%.
[0278] 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,35 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,07 (td, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 6,89-6,81 (m, 1H), 6,73 (ddd, J = 8,3, 6,9, 1,5 Hz, 1H), 5,60 (brs, 2H), 5,26 (m, 1H), 4,44-4,36 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,52-2,24 (m, 1H), 2,29-1,95 (m, 5H), 1,84-1,80 (m, 1H), 1,65- 1,60 (m, 1H).
[0279] 19F RMN (376 MHz, CDCl3): δ -152,86 (s).
[0280] MS ESI: m/z = 450, [M + H]+. Exemplo 20
[0281] (1s, 4s) -4- (4-amino-3- (4- (2-flúor-3-metoxifenóxi) fenil) -1H-
pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) ciclohex-1- ol
O O
F NH2
N N N N
OH Etapa 1: (1s, 4s) -4- (4-amino-3-iodo-1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) ciclohex-1-ol NH2 I
N N N N OH
[0282] A um frasco de dois gargalos de 500 mL seco foram adicionados 3-iodo-1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-4-amina (5,00 g, 19,16 mmoles), 1,4-ciclohexanodiol (cis: trans = 1:0,7, teor de RMN) (4,45 g, 38,3 mmoles), trifenilfosfina (10,05 g, 38,31 mmoles) e 200 mL de THF ultrasseco sob Ar. O frasco foi resfriado em banho de gelo seco-etanol. Azodicarboxilato de diisopropil (7,75 g, 38,31 mmoles) foi adicionado à mistura, e reagido durante 5 horas. LCMS mostrou que a reação foi concluída. A solução resultante foi filtrada para obter 4,50 g de sólido amarelo claro. O licor-mãe foi concentrado e purificado com coluna de sílica gel (DCM: MeOH = 100:1) para fornecer 0,8 g de produto, rendimento de 73%.
[0283] MS ESI: m/z = 360, [M + H]+. Etapa 2: (1s, 4s) -4- (4-amino-3- (4- (2-flúor-3-metoxifenóxi) fenil) -1H- pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) ciclohex -1-ol
O O
F NH2
N N N N OH
[0284] A um frasco de dois gargalos de 50 mL foram adicionados (1s,
4s) -4- (4-amino-3-iodo-1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) ciclohex-1-ol (80 mg, 0,22 mmol), 2- (4- (2-flúor-3-metoxifenóxi) fenil) -4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborano (97 mg, 0,29 mmol), carbonato de potássio (118 mg, 0,67 mmol) e tetratrifenilfosfina paládio (51 mg, 0,05 mmol). A mistura foi trocada por 3 vezes com Ar, e 5 mL de 1,4-dioxano e 2,5 mL de H2O foram adicionados sucessivamente. A solução resultante foi aquecida a refluxo durante uma hora, e LCMS mostrou que a reação foi concluída. Depois de resfriados à temperatura ambiente, 5 mL de H2O foram adicionados e extraídos com DCM (5 mL × 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (5 mL × 3) e, em seguida, seca com sulfato de sódio anidro. Após filtração e concentração, o resíduo foi purificado com coluna de sílica gel (DCM: MeOH = 100:1) para fornecer 65 mg de produto, rendimento de 65%.
[0285] 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,37 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,07 (td, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 6,84 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,77-6,69 (m, 1H), 5,44 (brs, 2H), 4,87-4,74 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,82 (m, 1H), 2,30-1,96 (m, 6H), 1,55 (m, 2H).
[0286] 19F RMN (376 MHz, CDCl3): δ -152,83 (s).
[0287] MS ESI: m/z = 450, [M + H]+. Exemplo 21
[0288] (1r, 4r) -4- (4-amino-3- (4- (2-flúor-3-metoxifenóxi) fenil) -1H- pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) ciclohex-1- ol
O O
F NH2
N N N N
OH Etapa 1: 4-nitrobenzoato de (1R, 4R) -4- (4-amino-3- (4- (2-flúor-3- metoxifenóxi) fenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) ciclohexil
O O
F NH2
N N N N O
O NO2
[0289] A um frasco de dois gargalos de 25 mL seco foram adicionados (1s, 4s) -4- (4-amino-3- (4- (2-flúor-3-metoxifenóxi) fenil) -1H-pirazol [3,4- d] pirimidin-1-il) ciclohex-1-ol (80 mg, 0,18 mmol), ácido 4-nitrobenzóico (59 mg, 0,36 mmol), PPh3 (93 mg, 0,36 mmol) e 5 mL de THF ultrasseco. A mistura foi resfriada em banho de gelo-etanol e azodicarboxilato de diisopropil (72 mg, 0,36 mmol) foi adicionado gota a gota, e reagido durante 3 h. LCMS mostrou que a reação foi concluída. O sistema de reação foi adicionado com 5 mL de H2O e extraído com DCM (5 mL × 3). A fase orgânica combinada foi seca com sulfato de sódio anidro. Após filtração e concentração, o resíduo foi purificado com coluna de sílica gel (DCM: MeOH = 100:1) para fornecer 80 mg de produto, rendimento de 78%.
[0290] MS ESI: m/z = 599, [M + H]+. Etapa 2: (1R, 4R) -4- (4-amino-3- (4- (2-flúor-3-metoxifenóxi) fenil) - 1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) ciclohex -1-ol
O O
F NH2
N N N N OH
[0291] A um frasco de 25 mL foram adicionados 4-nitrobenzoato de (1R, 4R) -4- (4-amino-3- (4- (2-flúor-3-metoxifenóxi) fenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1 -il) ciclohexil (80 mg, 0,13 mmol), LiOH (13 mg, 0,54 mmol) e 5 mL de MeOH. A mistura foi reagida durante 3 horas à temperatura ambiente. TLC e LCMS mostraram que a reação foi concluída. O sistema de reação foi adicionado com 5 mL de H2O e extraído com DCM (5 mL × 3). A fase orgânica combinada foi seca com sulfato de sódio anidro. Após filtração e concentração, o resíduo foi purificado com coluna de sílica gel (DCM: MeOH = 100:1 ~ 100:2) para fornecer 50 mg de produto, rendimento de 83%.
[0292] 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,29 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,99 (td, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 6,76 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,66 (dd, J = 8,2, 7,0 Hz, 1H), 5,52 (brs, 2H), 4,76-4,70 (m, 1H), 4,07-4,05 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,45 (qd, J = 12,8, 3,5 Hz, 2H), 1,94 (d, J = 9,8 Hz, 2H), 1,81-1,76 (m, 2H), 1,74- 1,68 (m, 2H).
[0293] MS ESI: m/z = 450, [M + H]+. Exemplo 22
[0294] 3- (4-amino-3- (4- (2-flúor-3-metoxifenóxi) fenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) ciclopentano-1-ol
O O
F NH2
N N N N
OH Etapa 1: 3- (4-amino-3-iodo-1H-pirazol [3,4-d] pirimidin-1-il) ciclopentano-1-ol NH2 I
N N N N OH
[0295] A um frasco de dois gargalos de 500 mL seco foram adicionados 3-iodo-1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-4-amina (5,00 g, 19,16 mmoles), 1,3-ciclopentanodiol (mistura de cis e trans) (3,91 g, 38,10 mmoles), PPh3 (10,05 g, 38,31 mmoles) e 200 mL de THF ultrasseco sob Ar. O frasco foi resfriado em um banho de gelo seco-etanol. Em seguida, azodicarboxilato de diisopropil (7,75 g, 38,31 mmoles) foi adicionado gota a gota à mistura e reagido durante 5 horas. LCMS mostrou que a reação foi concluída. A solução resultante foi filtrada para obter 3,80 g de sólido amarelo claro. O filtrado foi concentrado e purificado com coluna de sílica gel (DCM: MeOH = 100:1 ~ 100:2) para fornecer 200 mg de produto, rendimento total de 60%.
[0296] MS ESI: m/z = 346, [M + H]+. Etapa 2: 3- (4-amino-3- (4- (2-flúor-3-metoxifenóxi) fenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) ciclopentano-1-ol
O O
F NH2
N N N N OH
[0297] A um frasco de dois gargalos de 50 mL foram adicionados 3- (4-amino-3-iodo-1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) ciclopentano-1-ol (0,25 g, 0,72 mmol), 2-(4- (2-flúor-3-metoxifenóxi) fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborano (0,32 g, 0,94 mmol), carbonato de potássio (0,30 g, 2,17 mmoles), tetratrifenilfosfina paládio (0,17 g, 0,15 mmol), 20 mL de 1,4-dioxano e 10 mL de H2O. A solução resultante foi aquecida a refluxo para reagir durante uma hora. LCMS mostrou que a reação foi concluída. Depois de resfriado à temperatura ambiente, o sistema de reação foi adicionado com 10 mL de H2O e extraído com DCM (10 mL × 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 mL x 3) e seca com sulfato de sódio anidro. Após filtração e concentração, o resíduo foi purificado com coluna de sílica gel (DCM: MeOH = 100:1) para fornecer 200 mg de produto, rendimento de 63%.
[0298] 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,38 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,08 (td, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 6,84 (ddd, J = 8,3, 6,9, 1,4 Hz, 1H), 6,74 (ddd, J = 8,3, 6,9, 1,4 Hz, 1H), 5,75 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 5,55 (brs, 2H), 5,46 (dd, J = 14,2, 8,4 Hz, 1H), 4,46-4,45 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,50-2,35 (m, 2H), 2,32-2,23 (m , 1H), 2,24-2,17 (m, 1H), 2,10-2,01 (m, 1H), 1,94- 1,78 (m, 1H).
[0299] 19F RMN (376 MHz, CDCl3): δ -152,82 (s).
[0300] MS ESI: m/z = 436, [M + H]+. Exemplo 23
[0301] (±) trans-3- (4-amino-3- (4- (2-flúor-3-metoxifenóxi) fenil) - 1Hpirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) ciclopentano-1-ol
O O
F NH2
N N N N
OH Etapa 1: 4-nitrobenzoato de 3- (4-amino-3- (4- (2-flúor-3-metoxifenóxi) fenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) ciclopentil
O O
F NH2
N N N N O
O NO2
[0302] A um frasco de dois gargalos de 25 mL seco foram adicionados (±) cis-3- (4-amino-3- (4- (2-flúor-3-metoxifenóxi) fenil) -1H-pirazol [3,4-d ] pirimidin-1-il) ciclopentano-1-ol (50 mg, 0,12 mmol), ácido 4-nitrobenzóico (38 mg, 0,23 mmol), trifenilfosfina (60 mg, 0,23 mmol) e 5 mL de THF ultrasseco. O frasco foi resfriado em banho de gelo-etanol, e azodicarboxilato de diisopropil (46 mg, 0,23 mmol) foi adicionado gota a gota à mistura. 3 horas depois, LCMS mostrou que a reação foi concluída. O sistema de reação foi misturado com 5 mL de H2O e extraído com DCM (5 mL × 3). A fase orgânica combinada foi seca com sulfato de sódio anidro. Após filtração e concentração, o resíduo foi purificado com coluna de sílica gel (DCM: MeOH = 100:1) para fornecer 56 mg de produto, rendimento de 80%.
[0303] MS ESI: m/z = 585, [M + H]+. Etapa 2: (±) trans-3- (4-amino-3- (4- (2-flúor-3-metoxifenóxi) fenil) -1H- pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) ciclopentano- 1-ol
O O
F NH2
N N N N OH
[0304] A um frasco de 25 mL foram adicionados 4-nitrobenzoato de 3- (4-amino-3- (4- (2-flúor-3-metoxifenóxi) fenil) -1H pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) ciclopentil (56 mg, 0,10 mmol), LiOH (7 mg, 0,29 mmol) e 3 mL de MeOH. A mistura reagiu durante 3 horas à temperatura ambiente. TLC e LCMS mostraram que a reação foi concluída, e 3 mL de H2O foram adicionados e extraídos com DCM (3 mL × 3). A fase orgânica combinada foi seca com sulfato de sódio anidro. Após filtração e concentração, o resíduo foi purificado com coluna de sílica gel (DCM: MeOH = 100:1 ~ 100:2) para fornecer 30 mg de produto, rendimento de 90%.
[0305] 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,34 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,07 (td, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 6,84 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,74 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 5,82 (brs, 2H), 5,65 - 5,57 (m, 1H), 4,76 - 4,63 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,56-2,09 (m, 6H).
[0306] 19F RMN (376 MHz, CDCl3): δ -152,83 (s).
[0307] MS ESI: m/z = 436, [M + H]+. Exemplo 24
[0308] 5- (4-amino-3- (4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) tetrahidro-2H-piran-3,4-diol
O NH2
N N N N OH
O OH Etapa 1: 2- (alilóxi) acetaldeído
O O H
[0309] A um frasco de 100 mL seco foram adicionados 3- (alilóxi) propano-1,2-diol (1,00 g, 7,57 mmoles), 30 mL de DCM e 15 mL de H2O. A solução resultante foi misturada com periodato de sódio (1,94 g, 9,08 mmoles) e agitada à temperatura ambiente. TLC mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi adicionada com 20 mL de H2O e, em seguida, separada e extraída com DCM (50 mL × 3). A fase orgânica combinada foi seca com sulfato de sódio anidro. Após filtração e concentração, o resíduo foi utilizado diretamente na próxima etapa. Etapa 2: 1- (alilóxi) butil-3-eno-2-ol
OH O
[0310] A um frasco de três gargalos de 2.000 mL seco foram adicionados 2- (alilóxi) acetaldeído (15,00 g, produto bruto) e 1000 mL de THF ultrasseco, e resfriados em banho de gelo-etanol. Solução de THF de brometo de vinil magnésio (1 M, 179,78 mL, 179,78 mmoles) foi adicionada dentro de uma hora. A solução reagente foi continuada a agitar durante 4 h. TLC mostrou que a reação foi concluída. O sistema de reação foi resfriado bruscamente com 100 mL de H2O e a maior parte de THF foi removida. A solução resultante foi misturada com 300 mL de DCM e 100 mL de H2O e separada, e extraída com DCM (150 mL × 3). A fase orgânica combinada foi seca com sulfato de sódio anidro. Após filtração e concentração, o resíduo foi purificado com coluna de sílica gel (éter de petróleo: acetato de etil = 7:3) para fornecer 7,20 g, rendimento de 35%.
[0311] 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 5,99-5,74 (m, 2H), 5,41-5,24 (m, 2H), 5,20 (dd, J = 10,7, 1,3 Hz, 2H), 4,39-4,27 (m, 1H), 4,04 (dt, J = 5,7, 1,3 Hz, 2H), 3,51 (dd, J = 9,7, 3,4 Hz, 1H), 3,34 (dd, J = 9,6, 8,0 Hz, 1H), 2,49 (d, J = 3,4 Hz, 1H). Etapa 3: 3,6-dihidro-2H-piran-3-ol
OH O
[0312] A um frasco de três gargalos de 500 mL seco foram adicionados 1- (alilóxi) butan-3-en-2-ol (7,20 g, 56,18 mmoles), 350 mL de DCM ultrasseco e catalisador de Grubbs de segunda geração (1,19 g, 1,40 mmol) sob Ar. A mistura reagida durante 9h à temperatura ambiente. TLC mostrou que a reação foi concluída. A solução de reação foi purificada com coluna de sílica gel (éter de petróleo: acetato de etil = 4:1) para fornecer 5,00 g de produto, rendimento de 90%.
[0313] 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 6,04-5,96 (m, 1H), 5,96-5,90 (m, 1H), 4,28-4,04 (m, 2H), 3,98 (dd, J = 5,5, 2,5 Hz, 1H), 3,85 (ddd, J = 11,8, 2,8, 0,7 Hz, 1H), 3,75 (dd, J = 11,8, 3,0 Hz, 1H), 1,97 (d, J = 9,3 Hz, 1H).
Etapa 4: 1- (3,6-dihidro-2h-piran-3-il) -3- (4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-4-amina
O NH2
N N N N O
[0314] A um frasco de dois gargalos de 25 mL seco foram adicionados 3,6-dihidro-2H-piran-3-ol (0,14 g, 1,40 mmol), 3- (4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4- d ] pirimidin-4-amina (0,42 g, 1,40 mmol), PPh3 (0,73 g, 2,80 mmoles) e 10 mL de THF ultrasseco. O frasco foi resfriado em gelo seco e banho de etanol, e azodicarboxilato de diisopropil (0,57 g, 2,80 mmoles) foi adicionado à mistura. Depois de reagido durante 1 hora, LCMS mostrou que a reação foi concluída. A solução resultante foi misturada com 10 mL de H2O e extraída com DCM (20 mL × 3). A fase orgânica combinada e lavada com salmoura (30 mL × 1) e seca com sulfato de sódio anidro. Após filtração e concentração, o resíduo foi purificado com coluna de sílica gel (DCM: MeOH = 40:1) para fornecer 50 mg, rendimento de 95%.
[0315] 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,39 (s, 1H), 7,64 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,39 (dd, J = 8,5, 7,5 Hz, 2H), 7,22-7,10 (m, 3H), 7,09-7,04 (m, 2H), 6,13 (ddd, J = 10,4, 4,8, 2,2 Hz, 1H), 6,05 (dd, J = 10,4, 2,1 Hz, 1H), 5,63 (ddd, J = 10,1, 5,1, 2,5 Hz, 1H), 5,52 (brs, 2H), 4,36 (ddd, J = 16,8, 5,2, 2,4 Hz, 1H), 4,29- 4,15 (m, 2H), 4,08 (dd, J = 11,0, 7,4 Hz, 1H).
[0316] MS ESI: m/z = 386, [M + H]+. Etapa 5: 5- (4-amino-3- (4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1- il) tetrahidro-2h-piran-3,4-diol
O NH2
N N N N OH O OH
[0317] A um frasco de dois gargalos de 25 mL foram adicionados 5 mL de água desionizada, 5 mL de álcool terc butílico, K3Fe (CN)6 (0,13 g, 0,39 mmol), K2CO3 (54 mg, 0,39 mmol), K2OsO2 (OH)4 (24 mg, 0,07 mmol) e 1- (3,6- dihidro-2H-piran-3-il) -3- (4-fenoxifenil) -1H-pirazo [3,4-d] pirimidin-4-amina (50 mg, 0,13 mmol). A mistura foi agitada vigorosamente. Depois de reagido durante 4 horas, LCMS mostrou que a reação foi concluída. O sistema de reação foi misturado com 10 mL de EtOAc. Após filtração, 15 mL de H2O foram adicionados ao filtrado e separados. A solução resultante foi extraída com EtOAc (15 mL × 2). A fase orgânica combinada foi seca com sulfato de sódio anidro. Após filtração e concentração, o resíduo foi purificado com coluna de sílica gel (DCM: MeOH = 20:1) para fornecer 18 mg de produto, rendimento de 36%.
[0318] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,24 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,51-7,37 (m, 2H), 7,15 (ddd, J = 11,1, 9,7, 4,2 Hz, 5H), 5,00 (td, J = 10,6, 4,8 Hz, 1H), 4,90 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 4,85 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,33-4,20 (m, 1H), 3,86 (d, J = 8,5 Hz, 3H), 3,65 (t, J = 11,0 Hz, 1H), 3,57 (d, J = 11,8 Hz, 1H).
[0319] MS ESI: m/z = 420, [M + H]+. Exemplo 25
[0320] 3- (4-amino-3- (4 - (3-fluorofenóxi) fenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) ciclopentano-1-ol
O
F NH2
N N N N OH
[0321] A um frasco de dois gargalos de 25 mL foram adicionados sucessivamente 3-(4-amino-3-iodo-1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) ciclopentano-1-ol (0,50 g, 1,45 mmol), ácido (4- (3-fluorofenóxi) fenil) bórico (0,40 g, 1,74 mmol), fosfato de potássio (0,92 g, 4,35 mmoles), tetratrifenilfosfina paládio (72 mg, 0,22 mmol), 10 mL de 1,4-dioxano e 5 mL de H2O sob a proteção de Ar. A mistura foi aquecida a refluxo durante uma hora. LCMS mostrou que a reação foi concluída. O sistema de reação foi misturado com 10 mL de H2O e extraído com DCM (10 mL × 3). A fase orgânica combinada foi seca com sulfato de sódio anidro. Após filtração e concentração, o resíduo foi purificado com coluna de sílica gel (DCM: MeOH = 100:1) para fornecer 360 mg de produto,
rendimento de 62%.
[0322] 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,39 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,33 (td, J = 8,3, 6,7 Hz, 1H), 7,21-7,14 (m, 2H), 6,87 (td, J = 8,4, 2,4 Hz, 2H), 6,79 (dt, J = 10,0, 2,4 Hz, 1H), 5,75 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 5,56 (s, 2H), 5,47 (ddd, J = 16,4, 7,3, 3,1 Hz, 1H), 4,52-4,39 (m, 1H), 2,58-2,35 (m, 2H), 2,32-2,19 (m, 2H), 2,09-2,04 (m, 1H), 1,95-1,82 (m, 1H).
[0323] 19F RMN (376 MHz, CDCl3): δ -110,43 (s).
[0324] MS ESI: m/z = 406, [M + H]+. Exemplo 26
[0325] Cis-3- (4-amino-3- (4- (2-flúor-3-metoxifenóxi) fenil) -1H- pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) ciclohex-1-ol
O O
F NH2
N N N N
OH Etapa 1: 3-hidroxiacetato de ciclohexil OAc
OH
[0326] Uma solução de acetato de 4-clorofenil (84,2 g, 495 mmoles) em tolueno anidro (800 ml) foi trocada 3 vezes com N2. Ciclohexano-1,3-diol (38,3 g, 330 mmoles) e Candida antarctica lipase B (CALB) (7,6 g) foram adicionados, e a mistura foi posteriormente trocada e agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A solução resultante foi filtrada para remover o sólido, e o filtrado foi concentrado a vácuo, e o resíduo foi purificado com coluna de sílica gel (acetato de etil: éter de petróleo = 0-100%) para fornecer 47,2 g, rendimento de 91%.
[0327] 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 5,14-4,72 (m, 1H), 4,03-3,67 (m, 1H), 2,25-2,20 (m, 1H), 2,02 (s, 3H), 1,91-1,59 (m, 4H), 1,44-1,25 (m, 3H). Etapa 2: acetato de 3-(3-iodo-4 - ((trifenilfosfino) amino) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) ciclohexil
Ph3P
N I N N
N N OAc
[0328] Sob a proteção de N2, 3-iodo-1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-4- amina (22,8 g, 27,5 mmoles), ciclohexil 3-hidroxiacetato (15,2 g, 96,2 mmoles) e PPh3 (45,8 g, 174,9 mmoles) foram dissolvidos em THF anidro (300 mL). Azodicarboxilato de diisopropil (35,3 g, 174,9 mmoles) foi adicionado gota a gota em banho de gelo. A temperatura do sistema foi mantida abaixo de 10ºC controlando a velocidade de adição. Após a adição, a solução reagente foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A solução resultante foi concentrada a vácuo, e o resíduo foi purificado com coluna de sílica gel (acetato de etil: éter de petróleo = 0-100%) para fornecer 35,8 g de produto bruto. Etapa 3: acetato de 3-(4-amino-3-iodo-1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1- il) ciclohexil NH2 I
N N
N N OAc
[0329] Acetato de 3- (3-Iodo-4- ((trifenilfosfino) amino)-1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) ciclohexil (74,1 g, 27,4 mmoles) foi dissolvido em 100 mL de ácido acético e misturado com 100 mL de água. A mistura foi submetida a refluxo a 130ºC durante 1 h. A solução foi concentrada para remover a maior parte do ácido acético e, em seguida, diluída com 100 mL de H2O. A solução resultante foi extraída com 80 mL de DCM por duas vezes. A fase orgânica combinada foi seca com sulfato de sódio anidro. Após filtração e concentração, o resíduo foi purificado com 100 mL de tolueno por 3 vezes para fornecer 44,5 g do produto bruto.
[0330] MS ESI: m/z = 402, [M + H]+. Etapa 4: 3- (4-amino-3-iodo-1h-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) ciclohexanol NH2 I
N N N N OH
[0331] A uma solução de acetato de (1R) -3- (4-amino-3-iodo-1H- pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) ciclohexil bruto (44,5 g, 27,4 mmoles) na mistura de 150 mL de metanol e 150 mL de THF foram adicionados em monohidrato de hidróxido de lítio (13,9 g, 331 mmoles). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A solução resultante foi filtrada por sucção para remover o sólido. O filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado com coluna de sílica gel (DCM: MeOH = 1-100%) para fornecer 8,4 g de produto, três etapas, rendimento de 27%.
[0332] MS ESI: m/z = 360, [M + H]+. Etapa 5: 3- (4-amino-3- (4- (2-flúor-3-metoxifenóxi) fenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) ciclohexanol
O O
F NH2
N N N N OH
[0333] 3-(4-amino-3-iodo-1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) ciclohexanol (8,4 g, 23,4 mmoles), 2- (4- (2-flúor-3-metoxifenóxi) fenil) -4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborano (9,7 g, 28,8 mmoles), tetratrifenilfosfina paládio (2,6 g, 2,3 mmoles) e carbonato de potássio (8,1 g, 58,5 mmoles) foram suspensos em um solvente misto de 150 mL de 1,4-dioxano e 80 mL de H2O, trocados 3 vezes com N2 e reagidos a 120ºC durante 16 h. A solução de reação ficou limpa, e o solvente orgânico foi removido por concentração. A fase aquosa foi extraída 3 vezes com 100 mL de DCM. A fase orgânica combinada foi seca com sulfato de sódio anidro. O resíduo foi purificado com coluna de sílica gel (DCM: MeOH = 1-100%) para fornecer 10,3 g de produto, rendimento de 81%.
[0334] MS ESI: m/z = 450, [M + H]+. Etapa 6: cis-3- (4-amino-3- (4- (2-flúor-3-metoxifenóxi) fenil) -1H- pirazolin- [3,4-d] pirimidin-1-il) ciclohexanol
O O
F NH2
N N N N OH
[0335] (1R)-3-(4-amino-3- (4- (2-flúor-3-metoxifenóxi) fenil) -1H- pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) ciclohexanol (18,1 g, 40 mmoles) foi purificado com Pré-HPLC para fornecer 9,3 g, rendimento de 51%.
[0336] 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,36 (s, 1H), 7,65-7,61 (m, 2H), 7,13-7,04 (m, 3H), 6,86-6,81 (m, 1H), 6,75-6,71 (m, 1H), 5,29 (brs, 2H), 4,91-4,86 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,89-3,84 (m, 1H), 2,35-2,32 (m, 1H), 2,19-2,11 (m, 1H), 2,20-1,91 (m, 4H), 1,50-1,47 (m, 2H).
[0337] MS ESI: m/z = 450, [M + H]+. Exemplo 27
[0338] 3- (4-amino-3- (4- (2-flúor-3-metoxifenóxi) fenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) ciclohexano-1,2-diol
O O
F NH2
N N N N OH
OH Etapa 1: 3- (4- (2-flúor-3-metoxifenóxi) fenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-4-amina
O O
F NH2
N N N N H
[0339] 3-Iodo-1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-4-amina (5,0 g, 19,2 mmoles), 2-(4-(2-flúor-3-metoxifenóxi) fenil) -4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborano (7,7 g, 23,0 mmoles), PdCl2 (dppf) (1,4 g, 1,9 mmol) e fosfato de potássio (8,1 g, 38,3 mmoles) foram dispersos na mistura de 36 mL de N, N- dimetilformamida e 18 mL de H2O, e trocados com N2 por três vezes, e aquecidos a 120ºC para reagir durante 16 h. A solução foi misturada com 50 mL de H2O e filtrada, e o resíduo foi lavado com MeOH (20 mL × 1) e seco sob pressão reduzida para fornecer 2,5 g de produto, rendimento de 37%.
[0340] MS ESI: m/z = 352, [M + H]+. Etapa 2: 1-(ciclohex-2-en-1-il) -3- (4- (2-flúor-3-metoxifenóxi) fenil) - 1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-4-amina
O O
F NH2
N N N N
[0341] Sob a proteção de N2, 3- (4- (2-flúor-3-metoxifenóxi) fenil) -1H- pirazolo [3,4-d] pirimidin-4-amina (351 mg, 1 mmol), ciclohex-2- enol (118 mg, 1,2 mmol) e PPh3 (655 mg, 2,5 mmoles) foram dissolvidos em THF anidro (20 mL). A mistura foi adicionada gota a gota com azodicarboxilato de diisopropil (606 mg, 3 mmoles) em banho de gelo. A temperatura foi mantida abaixo de 10ºC controlando a velocidade de adição. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. Após concentração de vácuo, o resíduo foi purificado com coluna de sílica gel (MeOH: DCM = 0-100%) para fornecer 220 mg de produto, rendimento de 51%.
[0342] MS ESI: m/z = 432, [M + H]+. Etapa 3: 3- (4-amino-3- (4- (2-flúor-3-metoxifenóxi) fenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) ciclohexano-1,2-diol
O O
F NH2
N N N N OH OH
[0343] Sob a proteção de N2, 1- (ciclohex-2-en-1-il) -3- (4- (2-flúor-3- metoxifenóxi) fenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-4-amina (200 mg, 0,46 mmol) e N-metilmorfolina-N-óxido (108 mg, 0,92 mmol) foram dissolvidos na mistura de
10 mL de álcool terc-butílico e 5 mL de H2O. A solução de mistura foi misturada com osmato de potássio (0,5 mg, 0,0014 mmol) em banho de gelo. A solução de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h e, em seguida, misturada com 10 mL de ácido sulfúrico saturado e, em seguida, extraída com EtOAc (10 mL × 2). A fase orgânica combinada foi seca com sulfato de sódio anidro. Após concentração de vácuo, o resíduo foi purificado com pré-HPLC para produzir 110 mg de produto, rendimento de 52%.
[0344] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,19 (s, 1H), 7,64-7,66 (m, 2H), 7,2-7,0 (m, 6H), 4,9-4,87 (m, 1H), 4,60 (s, 1H), 4,45-4,43 (m, 2H), 3,99-3,97 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 1,94-1,90 (m, 1H), 1,81-1,76 (m, 3H), 1,55-1,49 (m, 2H).
[0345] MS ESI: m/z = 466, [M + H]+. Exemplo 28
[0346] 4- (4-amino-3- (4- (2-flúor-3-metoxifenóxi) fenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) ciclohexano-1,2-diol
O O
F NH2
N N N N OH
OH Etapa 1: 1-(ciclohex-2-en-1-il) -3- (4- (2-flúor-3-metoxifenóxi) fenil) - 1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-4-amina
O O
F NH2
N N N N
[0347] Sob a proteção de N2, 3- (4- (2-flúor-3-metoxifenóxi) fenil) -1H- pirazolo [3,4-d] pirimidin-4-amina (50 mg, 0,14 mmol), ciclohex-3-enol (17 mg, 0,17 mmol) e PPh3 (74 mg, 0,28 mmol) foram dissolvidos em THF anidro (3 mL). A mistura foi adicionada gota a gota com azodicarboxilato de diisopropil (57 mg, 0,28 mmol) em banho de gelo. A temperatura foi mantida abaixo de 10ºC controlando a velocidade de adição. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. Após concentração de vácuo, o resíduo foi purificado com coluna de sílica gel (MeOH: DCM = 0-100%) para fornecer 30 mg de produto, rendimento de 50%.
[0348] MS ESI: m/z = 432, [M + H]+. Etapa 2: 4- (4-amino-3- (4- (2-flúor-3-metoxifenóxi) fenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) ciclohexano-1,2-diol
O O
F NH2
N N N N OH OH
[0349] Sob a proteção de N2, 1- (ciclohex-2-en-1-il) -3- (4- (2-flúor-3- metoxifenóxi) fenil) -1H pirazolo [3,4-d] pirimidin-4-amina (30 mg, 0,070 mmol) e N-metilmorfolina-N-óxido (10 mg, 0,084 mmol) foram dissolvidos na mistura de 2 mL de álcool terc-butílico e 0,5 mL de H2O. Osmato de potássio (0,5 mg, 0,0014 mmol) foi adicionado à solução em banho de gelo. A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h, 10 mL de ácido sulfúrico saturado foram adicionados e, em seguida, extraídos com EtOAc (10 mL × 2). A fase orgânica combinada foi seca com sulfato de sódio anidro. Após concentração de vácuo, o resíduo foi purificado com pré-HPLC para fornecer 3 mg de produto de pico 1, rendimento de 9% e 3 mg de produto de pico 2, rendimento de 9%. Pico 1:
[0350] 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,38 (s, 1H), 7,65-7,61 (m, 2H), 7,14-7,11 (m, 2H), 7,09-7,05 (m, 1H), 6,86-6,82 (m, 1H), 6,76-6,72 (m, 1H), 5,52 (s, 2H), 5,14-4,97 (m, 1H), 4,44 (brs, 1H), 3,96-3,94 (m, 4H), 3,86-3,80 (m, 1H), 2,67-2,61 (m, 1H) 2,57-2,48 (m, 1H), 2,25-2,19 (m, 2H), 1,94-1,84 (m, 2H), 1,73- 1,66 (m, 1H).
[0351] MS ESI: m/z = 466, [M + H]+. Pico 2:
[0352] 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,37 (s, 1H), 7,64-7,60 (m, 2H), 7,14-7,10 (m, 2H), 7,08-7,04 (m, 1H), 6,86-6,82 (m, 1H), 6,76-6,71 (m, 1H), 5,39 (s, 2H), 5,26-5,20 (m, 1H), 4,22 (brs, 1H), 3,99 (m, 3H), 3,87-3,84 (m, 1H), 2,42- 2,36 (m, 1H), 2,31-2,35 (m, 2H), 2,17-2,06 (m, 2H), 1,96-1,88 (m, 2H).
[0353] MS ESI: m/z = 466, [M + H]+. Exemplo 29 (composto de referência)
[0354] 1-ciclohexil-3- (4- (2-flúor-3-metoxifenóxi) fenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-4-amina
O O
F NH2
N N
N N Etapa 1: 1-ciclohexil-3- (4- (2-flúor-3-metoxifenóxi) fenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-4-amina
O O
F NH2
N N N N
[0355] A uma solução de 1-(ciclohex-2-en-1-il) -3- (4- (2-flúor-3- metoxifenóxi) fenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-4-amina (190 mg, 0,44 mmol) em 20 mL de MeOH foram adicionados 10% de Pd/C úmido (20 mg). A mistura foi trocada 3 vezes com H2 (15 psi) e, em seguida, reagida durante a noite à temperatura ambiente. A solução resultante foi filtrada com diatomita. O filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado com pré-HPLC para fornecer 130 mg de produto, rendimento de 68%.
[0356] 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,37 (s, 1H), 7,65-7,63 (m, 2H), 7,14-7,06 (m, 2H), 7,04 (m, 1H), 6,85-6,81 (m, 1H), 6,75-6,70 (m, 1H), 5,43 (s, 2H), 4,78-7,75 (m, 1H), 3,99 (s, 3H), 2,11-2,02 (m, 4H), 1,95-1,91 (m, 2H), 1,77- 1,74 (m, 1H), 1,54-1,49 (m, 2H), 1,34-1,31 (m, 1H).
[0357] MS ESI: m/z = 434, [M + H]+. Exemplo 30
[0358] (5-(4-amino-3- (4- (2-flúor-3-metoxifenóxi) fenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) tetrahidro-2h-piran-2-il) metanol
O O
F NH2
N N N N O
HO Etapa 1: terc-butil ((3,4-dihidro-2H-piran-2-il) metóxi) difenilsilano
O OTBDPS
[0359] A uma solução de (3,4-dihidro-2H-piran-2-il) metanol (1,0 g, 8,7 mmoles) em diclorometano (20 mL) foram adicionados sucessivamente terc-butil difenilclorossilano (3,35 g, 12,2 mmoles) e imidazol (1,43 g, 20,3 mmoles), e agitados durante a noite à temperatura ambiente. 50 mL de DCM foram adicionados à solução, e lavados com H2O (100 mL × 1). A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro. Após filtração e concentração, o resíduo foi purificado com coluna de sílica gel (acetato de etil: éter de petróleo = 0-100%) para fornecer 2,3 g de produto, rendimento de 75%.
[0360] 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,71-7,68 (m, 4H), 7,45-7,37 (m, 6H), 6,37-6,35 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,68-4,65 (m, 1H), 3,96-3,93 (m, 1H), 3,83-3,77 (m, 1H), 3,71-3,67 (m, 1H), 2,08-2,00 (m, 1H), 1,99-1,92 (m, 2H), 1,74-1,71 (m, 1H), 1,02 (s, 9H). Etapa 2: 6-((tert-butil difenilsilil) óxi) metil) tetrahidro-2H-piran-3-ol
OH O OTBDPS
[0361] Sob proteção de nitrogênio, terc-butil ((3,4-dihidro-2H-piran-2- il) metóxi) difenilsilano (1,3 g, 3,7 mmoles) foi adicionado a tetraidrofurano (20 mL). Depois de resfriado a -78ºC, complexo de sulfeto de dimetil borano (1,8 mL, 10 M, 18,0 mmoles) foi adicionado gota a gota à solução. A solução resultante foi naturalmente aquecida à temperatura ambiente e agitada durante a noite. 1N de solução aquosa de hidróxido de sódio foi adicionado lentamente gota a gota ao sistema até que nenhum gás borano fosse liberado, em seguida, 30% de peróxido de hidrogênio (5 mL) foram adicionados, e a solução de reação foi agitada a 45ºC durante 2 horas. A solução de reação foi misturada com 50 mL de H2O e, em seguida, extraída com EtOAc (50 mL × 1). A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro. Após filtração e concentração de vácuo, o resíduo foi purificado com cromatografia em coluna de fase reversa (acetonitrila: H2O = 5-95%) para fornecer 1,0 g de produto, rendimento de 73%. Etapa 3: 1- (6 - ((tert-butil difenilsilil) óxi) metil) tetrahidro-2H-piran-3- il) -3-iodo-1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-4-amina NH2 I
N N N N O OTBDPS
[0362] 3-Iodo-1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-4-amina (0,3 g, 1,15 mmol) foi adicionado a THF (20 mL). Sob proteção de nitrogênio, 6- ((terc butil difenilsilil) óxi) metil) tetrahidro-2H-piran-3-ol (555 mg, 1,50 mmol) e PPh3 (753 mg, 2,87 mmoles) foram adicionados. Azodicarboxilato de diisopropil (697 mg, 3,45 mmoles) foi adicionado gota a gota à solução a 0ºC. A solução resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado com cromatografia em coluna de fase reversa (acetonitrila: H2O = 5-95%) para fornecer 330 mg de produto, rendimento de 47%.
[0363] MS ESI: m/z = 614, [M + H]+. Etapa 4: 1-(6- ((tert-butil difenilsilil) óxi) metil) tetrahidro-2H-piran-3-il) -3- (4- (2-flúor-3-metoxifenóxi) fenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-4-amina
O O
F NH2
N N N N O TBDPSO
[0364] 1-(6- ((terc-butil difenilsilil) óxi) metil) tetrahidro-2H-piran-3-il) - 3-iodo-1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-4-amina (16,4 g, 26,8 mmoles) foi adicionado ao solvente misto de 1,4-dioxano (160 mL) e H2O (40 mL). 2-(4- (2-flúor-3-
metoxifenóxi) fenil) -4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborano (8,95 g, 26,8 mmoles) e carbonato de potássio (11,1 g, 80,4 mmoles) foram adicionados ao sistema de reação. Tetra (trifenilfosfina) paládio (1,55 g, 1,34 mmol) foi adicionado à solução de reação sob a proteção de N2. A solução resultante foi agitada durante a noite a 100ºC. Após a concentração, o resíduo foi purificado com cromatografia em coluna (MeOH: DCM = 0-100%) para fornecer 1,4 g de produto de pico 1, rendimento de 7% e 1,0 g de produto de pico 2, rendimento de 5%. Pico 1:
[0365] 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,34 (s, 1H), 7,68-7,65 (m, 4H), 7,62-7,60 (m, 2H), 7,41-7,32 (m, 6H), 7,11-7,09 (m, 2H), 7,07-7,04 (m, 1H), 6,86- 6,82 (m, 1H), 6,76-6,72 (m, 1H), 5,57 (brs, 2H), 4,83-4,82 (m, 1H), 4,49-4,45 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,87-3,82 (m, 2H), 3,71-3,69 (m, 2H), 2,62-2,57 (m, 1H), 2,28- 2,22 (m, 1H), 2,14-2,08 (m, 1H), 1,82 (m, 1H), 1,03 (s, 9H).
[0366] MS ESI: m/z = 704, [M + H]+. Pico 2:
[0367] 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,36 (s, 1H), 7,71-7,68 (m, 4H), 7,64-7,61 (m, 2H), 7,44-7,37 (m, 6H), 7,14-7,12 (m, 2H), 7,09-7,04 (m, 1H), 6,86- 6,81 (m, 1H), 6,76-6,72 (m, 1H), 5,51 (brs, 2H), 4,97-4,92 (m, 1H), 4,16-4,11 (m, 1H), 4,00-3,94 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,81-3,77 (m, 1H), 3,66-3,60 (m, 2H), 2,46- 2,36 (m, 1H), 2,26- 2,23 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,70-1,60 (m, 1H), 1,07 (s, 9H).
[0368] MS ESI: m/z = 704, [M + H]+. Etapa 5: (5-(4-amino-3- (4- (2-flúor-3-metoxifenóxi) fenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) tetrahidro-2H-piran- 2-il) metanol
O O
F NH2
N N N N O HO
[0369] 1-(6- ((terc-butil difenilsilil) óxi) metil) tetrahidro-2H-piran-3-il) - 3- (4- (2-flúor-3-metoxifenóxi) fenil) -1H-pirazol [3, 4-d] pirimidin-4-amina (pico 1) (1,4 g, 2,0 mmoles) foi adicionada em THF (20 mL), em seguida, foi adicionada a solução em THF de fluoreto de tetrabutilamônio (2,6 mL, 1M, 2,6 mmoles). A mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A solução resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa (acetonitrila: H2O = 5-95%) e, em seguida, purificado com SFC quiral para fornecer 400 mg de produto de Pico 1-1, rendimento de 43% e 400 mg de Pico 1-2, rendimento de 43%. Pico 1-1:
[0370] 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,35 (s, 1H), 7,65-7,63 (m, 2H), 7,13-7,05 (m, 3H), 6,86-6,82 (m, 1H), 6,77-6,72 (m, 1H), 5,73 (s, 2H), 4,89 (s, 1H), 4,57-4,54 (m, 1H), 3,97-3,93 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,74-3,66 (m, 3H), 2,61- 2,56 (m, 1H), 2,33-2,30 (m, 1H), 2,20-2,00 (m, 1H), 1,57-1,59 (m, 1H).
[0371] MS ESI: m/z = 466, [M + H]+. Pico 1-2:
[0372] 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,37 (s, 1H), 7,65-7,63 (m, 2H), 7,13-7,05 (m, 3H), 6,86-6,82 (m, 1H), 6,77-6,72 (m, 1H), 5,73 (s, 2H), 4,89 (s, 1H), 4,57-4,54 (m, 1H), 3,97-3,93 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,74-3,66 (m, 3H), 2,61- 2,56 (m, 1H), 2,33-2,30 (m, 1H), 2,20-2,00 (m, 1H), 1,57-1,59 (m, 1H).
[0373] MS ESI: m/z = 466, [M + H]+.
[0374] 1-(6- ((T-butildifenilsilil) óxi) metil) tetrahidro-2H-piran-3-il)-3- (4- (2-flúor-3-metoxifenóxi) fenil) -1H-pirazol [3,4 -d] pirimidin-4-amina de pico 2 (1,0 g, 1,4 mmol) foi adicionada a THF (20 mL), e solução de THF de fluoreto de tetrabutilamônio (1,8 mL, 1M, 1,8 mmol) foi adicionada. A mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A solução resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa (acetonitrila: H2O = 5-95%) e, em seguida, purificado com SFC quiral para fornecer 200 mg de produto Pico 2-1, rendimento de 30% e 200 mg de Pico 2-2, rendimento de 30%. Pico 2-1:
[0375] 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,35 (s, 1H), 7,63-7,60 (m, 2H), 7,14-7,05 (m, 3H), 6,87-6,83 (m, 1H), 6,74-6,72 (m, 1H), 5,74 (s, 2H), 4,89-4,63 (m, 1H), 4,20-4,16 (m, 1H), 4,03-3,97 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,71-3,58 (m, 3H), 2,46-2,42 (m, 1H), 2,27-2,24 (m, 1H), 1,83-1,80 (m, 1H), 1,73-1,72 (m, 1H).
[0376] MS ESI: m/z = 466, [M + H]+. Pico 2-2:
[0377] 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,35 (s, 1H), 7,63-7,60 (m, 2H),
7,14-7,05 (m, 3H), 6,87-6,83 (m, 1H), 6,74-6,72 (m, 1H), 5,74 (s, 2H), 4,89-4,63 (m, 1H), 4,20-4,16 (m, 1H), 4,03-3,97 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,71-3,58 (m, 3H), 2,46-2,42 (m, 1H), 2,27-2,24 (m, 1H), 1,83-1,80 (m, 1H), 1,73-1,72 (m, 1H).
[0378] MS ESI: m/z = 466, [M + H]+. Exemplo 31
[0379] (1R, 3R) -3- (4-amino-3- (4- (2-flúor-3- (metóxi-d3) fenóxi) fenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) ciclohexanol
O OCD3
F NH2
N N N N
OH Etapa 1: 1-flúor-2- (metóxi-d3) benzeno D3CO
F
[0380] 2-Fluorofenol (2,0 g, 17,9 mmoles), PPh3 (7,2 g, 35,8 mmoles) e metanol-d4 deuterado (946 mg, 26,8 mmoles) em THF anidro (20 mL) foram adicionados gota a gota em azodicarboxilato de diisopropil (7,2 g, 35,8 mmoles) sob N2. A mistura foi reagida durante a noite à temperatura ambiente. O sistema de reação foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (acetato de etil: éter de petróleo = 0-100%) para fornecer 1,1 g de produto, rendimento de 35%.
[0381] 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,16-7,04 (m, 2H), 7,03-6,90 (m, 2H). Etapa 2: 2-flúor-3- (metóxi-d3) fenol D3CO
F OH
[0382] Sob a proteção de N2, 1-flúor-2- (metóxi-d3) benzeno (1,3 g, 10,3 mmoles) e pentametildietilenotriamina (2,6 mL, 12,4 mmoles) foram dissolvidos em THF anidro (15 mL). O sistema de reação foi resfriado a -78ºC e, em seguida, adicionado gota a gota com N-butil lítio em n-hexano (5,0 mL, 2,5 M, 12,4 mmoles). A mistura foi continuada a reagir durante 2 h e, em seguida,
adicionada com borato de triisopropil (2,9 mL, 12,4 mmoles) à mesma temperatura. A solução resultante foi naturalmente aquecida à temperatura ambiente e continuou a reagir durante 16 horas. Ácido acético (0,9 mL, 10,5 mmoles) foi usado para resfriar bruscamente a reação. Após a adição, o frasco foi resfriado em banho de gelo e 30% de H2O2 (1,6 mL, 2,4 mmoles) foram adicionados. Uma grande quantidade de sólido viscoso foi precipitada. A solução de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min e, em seguida, diluída com 20 mL de H2O e extraída com EtOAc (20 mL × 2). A fase orgânica combinada foi lavada com solução de bissulfito de sódio saturada (30 mL × 1) e seca com sulfato de sódio anidro. Após a concentração, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo: acetato de etil = 0-100%) para fornecer 636 mg, rendimento de 48%.
[0383] 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,02-6,96 (m, 1H), 6,71-6,65 (m, 1H), 6,61-6,56 (m, 1H), 5,36 (brs, 1H). Etapa 3: 1- (4-bromofenóxi) -2-flúor-3- (metóxi-d3) benzeno D3CO F Br
O
[0384] 2-Flúor-3- (metóxi-d3) fenol (636 mg, 4,4 mmoles), ácido 4- bromofenilbórico (1,3 g, 6,6 mmoles), acetato de cobre anidro (798 mg, 4,4 mmoles) e peneira molecular de 4Å em pó seco (3,0 g) foram dispersos em DCM (10 mL). Trietilamina (887 mg, 8,8 mmoles) foi adicionada gota a gota à mistura. A solução reagente foi reagida durante 16 h à temperatura ambiente e filtrada através de diatomita para remover matéria insolúvel. Após concentração de vácuo, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo: acetato de etil = 0-100%) para fornecer 1,0 g de produto, rendimento de 77%.
[0385] 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,47-7,44 (m, 2H), 7,09-7,07 (m, 1H), 6,92-6,90 (m, 2H), 6,86-6,71 (m, 1H), 6,68-6,66 (m, 1H). Etapa 4: 2- (4- (2-flúor-3- (metóxi-d3) fenóxi) fenil)-4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxano D3CO O
F B O O
[0386] 1-(4-Bromofenóxi)-2-flúor-3-(metóxi-d3) benzeno (1,0 g, 3,3 mmoles), pinacol diboreto (1,0 g, 4,0 mmoles), PdCl2 (dppf) (219 mg, 0,3 mmol) e acetato de potássio (655 mg, 6,7 mmoles) foram dispersos em 1,4-dioxano (15 mL). A mistura foi trocada com N2 por 3 vezes e reagida durante 16 h a 110ºC. Depois de resfriado à temperatura ambiente, o sistema de reação foi filtrado por diatomito para remover a matéria insolúvel. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (acetato de etil: éter de petróleo = 0-100%) para fornecer 940 mg de produto, rendimento de 78%.
[0387] 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,09- 6,99 (m, 3H), 6,85-6,80 (m, 1H), 6,73-6,67 (m, 1H), 1,38 (s, 12H). Etapa 5: (1R, 3R) -3- (4-amino-3-iodo-1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1- il) ciclohexanol NH2 I
N N N N OH
[0388] O produto bruto de acetato de (1R, 3R) -3- (4-amino-3-iodo-1H- pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) ciclohexil foi dissolvido na mistura de MeOH (40 mL) e THF (40 mL). Hidrato de LiOH (1,6 g, 39,2 mmoles) foi adicionado, e a solução de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h e, em seguida, filtrada a vácuo para remover o sólido. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (DCM: MeOH = 0-100%) para fornecer 910 mg de produto.
[0389] MS ESI: m/z = 360, [M + H]+. Etapa 6: (1R, 3S) -3- (4-amino-3- (4- (2-flúor-3- (metóxi-d3) fenóxi) fenil) -1H-pirazol [3,4-d] pirimidin- 1-il) ciclohexanol
O OCD3
F NH2
N N N N OH
[0390] (1R, 3R) -3- (4-amino-3-iodo-1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) ciclohexanol (300 mg, 0,84 mmol), 2- (4- (2- flúor-3- (metóxi-d3) fenóxi) fenil) -
4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxano (347 mg, 1,0 mmol), tetratrifenilfosfina paládio (92 mg, 0,08 mmol) e carbonato de potássio (231 mg, 1,68 mmol) foram dispersos na mistura de 1,4-dioxano (15 mL) e H2O (1 mL). A mistura foi trocada com N2 por 3 vezes e reagida durante 16 h a 120ºC. Depois de resfriado à temperatura ambiente, o sistema de reação foi concentrado para remover o solvente orgânico. A fase aquosa foi extraída com DCM (20 mL × 2). A fase orgânica combinada foi seca com sulfato de sódio anidro. Após filtração e concentração, o resíduo foi purificado com pré-HPLC para fornecer 110 mg de produto, rendimento de 29%.
[0391] 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,36 (s, 1H), 7,64 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,09-7,03 (m, 1H), 6,85-6,80 (m, 1H), 6,74-6,70 (m, 1H), 5,58 (brs, 2H), 5,29-5,23 (m, 1H), 4,40 (s, 1H), 2,39-2,32 (m, 1H), 2,15 -2,05 (m, 3H), 1,98-1,73 (m, 3H), 1,67-1,60 (m, 1H).
[0392] MS ESI: m/z = 453, [M + H]+. Exemplo 32
[0393] (1S, 3S) -3- (4-amino-3- (4- (2-flúor-3-metoxifenóxi) fenil) -1H- pirazolin [3,4-d] pirimidin-1-il) ciclohexanol
O O
F NH2
N N N N
OH Etapa 1: 4-nitrobenzoato de trans-3- (3- (4- (2-flúor-3-metoxifenóxi) fenil) -4- ((trifenil-15-fosfinilideno) amino) -1H-pirazol [3,4-d] pirimidin- 1-il) ciclohexil
O O O O
F F Ph3P Ph3P
N N
N N N eand N
N N N N
O O O NO2 O NO2
[0394] Cis-3-(4-amino-3-(4- (2-flúor-3-metoxifenóxi) fenil) -1H-pirazolo
[3,4-d] pirimidin-1-il) ciclohex-1-ol (3,3 g, 9,55 mmoles) foi dissolvido em THF (60 mL), e ácido p-nitrobenzóico (1,60 g, 9,55 mmoles) e PPh3 (4,81 g, 18,38 mmoles) foram adicionados sucessivamente. A mistura foi resfriada a 0ºC, e azodicarboxilato de diisopropil (4,45 g, 22,05 mmoles) foi adicionado gota a gota sob N2. Após a adição, a solução reagente foi deixada aquecer à temperatura ambiente e reagida durante 2 h. O sistema de reação foi resfriado bruscamente por 100 mL de salmoura e extraído com DCM (50 mL × 3). A fase orgânica combinada foi seca com sulfato de sódio anidro. Após filtração e concentração, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo: acetato de etil = 0-100%) para fornecer 6,8 g de produto bruto.
[0395] MS ESI: m/z = 859, [M + H]+. Etapa 2: 4-nitrobenzoato de trans-3- (4-amino-3- (4- (2-flúor-3- metoxifenóxi) fenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) ciclohexil
O O O O
F F NH2 NH2 e and
N N N N N N N N
O O O NO2 O NO2
[0396] O produto bruto de 4-nitrobenzoato de trans-3- (3- (4- (2-flúor- 3-metoxifenóxi) fenil) -4- ((trifenil-15-fosfinilideno) amino) -1H-pirazol [3,4-d] pirimidin-1-il) ciclohexil (5,6 g) foi dissolvido em ácido acético (20 mL). A e mistura foi diluída com H2O. A solução resultante foi aquecida a 130ºC ao refluxo durante 12 h. A solução de reação foi concentrada a vácuo para remover a maior parte do solvente, adicionada com H2O e extraída com DCM (50 mL × 3). A fase orgânica combinada foi seca com sulfato de sódio anidro. Após concentração, o resíduo foi purificado com tolueno (100 mL × 3) para remover ácido acético residual para fornecer 6,8 g de produto bruto.
[0397] MS ESI: m/z = 599, [M + H]+. Etapa 3: trans-3-(4-amino-3- (4- (2-flúor-3-metoxifenóxi) fenil) -1H- pirazolin [3,4-d] pirimidin-1-il) ciclohexanol
O O O O
F F NH2 NH2 N e and N
N N N N N N OH OH
[0398] 6,8 g de produto bruto de 4-nitrobenzoato de trans-3- (4-amino- 3- (4- (2-flúor-3-metoxifenóxi) fenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) ciclohexil foram dissolvidos na mistura de THF (40 mL) e H2O (10 mL). Monohidrato de LiOH (1,0 g, 23,8 mmoles) foi adicionado à solução resultante. Depois de reagir à temperatura ambiente durante 2 h, a solução foi misturada com salmoura (100 mL) e extraída com DCM (100 mL × 3). A fase orgânica combinada foi seca com sulfato de sódio anidro. Após filtração e concentração, o resíduo foi purificado com cromatografia em coluna (DCM: MeOH = 0-100%) para fornecer 1,6 g de produto, três etapas, rendimento de 48,5%.
[0399] MS ESI: m/z = 450, [M + H]+. Etapa 4: (1S, 3S) -3- (4-amino-3- (4- (2-flúor-3-metoxifenóxi) fenil) - 1H-pirazolin [3,4-d] pirimidin-1-il) ciclohexanol
O O
F NH2
N N N N OH
[0400] Trans-3- (4-amino-3- (4- (2-flúor-3-metoxifenóxi) fenil) -1H- pirazolin [3,4-d] pirimidin-1-il) ciclohexanol (1,6 g, 3,56 mmoles) foi purificado com SFC quiral para produzir 640 mg de produto, rendimento de 80%.
[0401] 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,37 (s, 1H), 7,65-7,62 (m, 2H), 7,14-7,04 (m, 3H), 6,85-6,81 (m, 1H), 6,75-6,71 (m, 1H), 5,41 (brs, 2H), 5,25 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,36-2,33 (m, 1H), 2,14-2,01 (m, 4H), 1,80- 1,77 (m, 2H), 1,66 (m, 1H).
[0402] MS ESI: m/z = 450, [M + H]+. Exemplo 33
[0403] (1R, 3R) -3- (4- (4-amino-1- (3-hidroxiciclohexil) -1H-pirazolo
[3,4-d] pirimidin-3-il) fenóxi) -2-fluorofenol
O OH
F NH2
N N N N OH
[0404] (1R, 3R) -3- (4-amino-3- (4- (2-flúor-3-metoxifenóxi) fenil) -1H- pirazol [3,4-d] pirimidin-1-il) ciclohexanol (450 mg, 1,0 mmol) foi dissolvido em DCM (10 mL) e resfriado a 0ºC. 1 N de tribrometo de boro em DCM (1,5 mL, 1,5 mmol) foi adicionado gota a gota. A mistura foi naturalmente aquecida à temperatura ambiente e reagida durante 1 h. O sistema de reação foi diluído com DCM (50 mL) e, em seguida, lavado com solução de bicarbonato de sódio saturado (100 mL × 3). A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro. Após filtração e concentração, o resíduo foi purificado com pré-HPLC para fornecer 240 mg de produto, rendimento de 55%.
[0405] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 11,12 (brs, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,03-6,99 (m, 1H), 6,86-6,81 (m, 1H), 6,67-6,63 (m, 1H), 7,21-6,33 (m, 2H), 5,12-5,06 (m, 1H), 4,64 (brs, 1H), 4,14 (brs, 1H), 2,18-2,07 (m, 1H), 1,92-1,83 (m, 4H), 1,69-1,59 (m, 2H), 1,51-1,45 (m, 1H).
[0406] MS ESI: m/z = 436, [M + H]+. Avaliação bioquímica
[0407] A atividade inibidora de BTK/BTK (C481S) do composto de fórmula A foi determinada em Reaction Biology Corporation, One Great Valley Parkway, Malvern, PA, EUA. Enzima BTK/BTK (C481S) humana de comprimento total e 20 μM de substrato de peptídeo [KVEKIGEGTYGVVYK] foram usados. A concentração de ATP testada foi de 10 μM. Starsporin foi usado como padrão, do qual IC50 foi de 3,94 nM.
[0408] A Tabela 1 representou a atividade inibidora de BTK/BTK (C481S) de compostos de acordo com os exemplos. Tabela 1 Concentração de inibidor foi de 5 nM, concentração de Composto ATP foi de 10 uM
Taxa inibidora de BTK Taxa inibidora de BTK (%) (C481S) (%) Exemplo 1 60 - Exemplo 2 50 - Exemplo 5 62 53 Exemplo 6 70 63 Exemplo 8A 82 66 Exemplo 8B - - Exemplo 9A 57 77 Exemplo 9B 46 63 Exemplo 10 63 72 Exemplo 15 55 -
[0409] Em que, o valor IC50 de alguns exemplos na enzima de BTK/BTK (C481S) foi como mostrado abaixo na Tabela 2. Tabela 2 IC50(nM) Composto BTK BTK (C481S) Exemplo 1 8,1b 3,4b Exemplo 8A 2,5c 0,7c Exemplo 15 3,8c 1,7c Exemplo 16 18,8a - Exemplo 17 24,1a - Exemplo 18 49,1a - Exemplo 19 24,9a - Exemplo 20 5b 0,9b Exemplo 21 16,0a - Exemplo 22 3,5b 1b Exemplo 23 14,3a - Exemplo 24 - - Exemplo 25 26,9a - Exemplo 26 - - Exemplo 27 - - Exemplo 28 1,7d 0,6d
Exemplo 29 64,1a - (composto de referência) Exemplo 30 3,8d 3,7d Pico 1-1 Exemplo 30 8,5d 6,7d Pico 1-2 Exemplo 30 1,8d 1,1d Pico 2-1 Exemplo 30 5,0d 2,8d Pico 2-2 Exemplo 31 - - Exemplo 32 2,6d 0,9d Exemplo 33 19,2a -
[0410] Nos exemplos rotulados com (a), a concentração de ATP foi de 30 μM; nos exemplos rotulados com (b), a concentração de ATP foi de 100 μM; nos exemplos rotulados com (c), a concentração de ATP foi de 10 μM; nos exemplos rotulados com (d), a concentração de ATP foi de 50 μM; “-” significa não testado.
[0411] Os resultados mostraram que comparados com o composto de controle 29 sem substituinte hidroxil no anel, os compostos do presente pedido mostraram melhor atividade inibidora para BTK (tipo selvagem e tipo mutante).
[0412] O kit CellTiter-Glo foi usado para testar a atividade inibidora de TMD8 de compostos de exemplos em células de linfoma B grandes difusas humanas cultivadas in vitro. Os valores IC50 foram mostrados abaixo.
[0413] A Tabela 3 mostrou a atividade inibidora dos compostos dos exemplos em células TMD8. Tabela 3 Composto IC50 (nM) Exemplo 1 20 Exemplo 3A 208 Exemplo 3B 200 Exemplo 5 29
Exemplo 6 17 Exemplo 7 504 Exemplo 8A 90 Exemplo 9A 72 Exemplo 9B 37 Exemplo 10 145 Exemplo 16 41 Exemplo 17 33 Example 18 183 Exemplo 19 0,5 Exemplo 20 8,6 Exemplo 22 8 Avaliação de eficácia in vivo
[0414] No modelo de tumor de transplante subcutâneo de células TMD8 de linfoma B grandes difusas humanas em camundongos NOD/SCID, o efeito inibidor do exemplo 1 no crescimento do tumor foi testado. O crescimento do tumor e o peso corporal do animal foram apresentados na figura 1 e na figura 2 a seguir. O Exemplo 1 foi administrado por via oral uma vez por dia a 30 mg/kg, ou duas vezes por dia a 10 → 5 mg/kg, que teve efeito inibidor óbvio no crescimento do tumor TMD8 transplantado subcutâneo. A taxa de inibição do crescimento do tumor (TGI) após 22 dias de administração foi de 49,6% e 52,7%, respectivamente. O Exemplo 1 não teve efeito significativo no peso corporal do animal na dose de 30 mg/kg quando administrada por via oral uma vez ao dia. O peso corporal do animal diminuiu ligeiramente com a dose de 10 mg/kg administrada por via oral duas vezes ao dia durante 8 dias sucessivos. Portanto, a dose foi ajustada para 5 mg/kg e continuou a ser administrada durante 14 dias.
[0415] A Figura 1 mostrou os volumes de tumor TMD8 de xenoenxerto subcutâneo (média ± SD) do grupo de controle de solvente e de cada grupo de tratamento durante a administração. Os resultados mostraram que 22 dias após a administração inicial, o composto da invenção apresentou efeito terapêutico significativo, e o efeito terapêutico foi equivalente ao do fármaco positivo irutinib.
[0416] A Figura 2 mostrou as mudanças no peso corporal (média ± SD) do grupo de controle de solvente e dos animais em cada grupo de tratamento durante a administração. Os resultados mostraram que o composto do exemplo 1 da invenção mostrou efeito antitumoral significativo sem mostrar influência óbvia no peso corporal dos animais.
[0417] De acordo com os resultados experimentais, o exemplo 1 da invenção mostrou efeito antitumoral significativo, que inibiu significativamente o crescimento do tumor sem mostrar influência óbvia no peso corporal dos animais.

Claims (10)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto, de acordo com a Fórmula A: L2 Cyc2 L1 Cyc1
A B
Z
Y
X
W U A ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que, anel A e anel B são fundidos um ao outro, e são selecionados independentemente a partir de anel heterocíclico de 5-15 membros substituído ou não substituído ou anel heteroaromático; Cyc1 é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquil substituído ou não substituído, C3-C10 cicloalquil substituído ou não substituído, C2-C6 alquenil substituído ou não substituído, C3-C10 cicloalquenil substituído ou não substituído, grupo heterocíclico de 5-15 membros substituído ou não substituído, heteroaril de 5-15 membros substituído ou não substituído, C6-C10 aril substituído ou não substituído; Cyc2 é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquil substituído ou não substituído, C3-C10 cicloalquil substituído ou não substituído, C2-C6 alquenil substituído ou não substituído, C3-C10 cicloalquenil substituído ou não substituído, grupo heterocíclico de 5-15 membros substituído ou não substituído, heteroaril de 5-15 membros substituído ou não substituído, C6-C10 aril substituído ou não substituído; L1 e L2 são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em ligação, N, O, S, -S(=O), -S(=O)2, C(=O) ou -C(O)NH-; Z é (CR2R3)n, n é 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; Y é (CR4R5)m, m é 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; U é (CR6R7)r, r é 0, 1, 2 ou 3; em que n, m, r não são 0 simultaneamente; R2, R3, R4, R5, R6 e R7 são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em H, NH2, OH, halogênio, C1-C6 alquil substituído ou não substituído; ou quaisquer dois dentre R2, R3, R4, R5, R6, R7 e R8 juntamente com o átomo de carbono adjacente e o átomo do membro do anel entre eles formam C3-C8 anel carbocíclico ou anel heterocíclico de 4-8 membros; em que, o heteroátomo do anel heterocíclico é selecionado a partir do grupo que consiste em S, O ou NRf; Rf é H, C1-C10 alquil, C3-C10 cicloalquil, C6-C20 aril ou C3-C14 heteroaril; e pelo menos um dentre R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 e R9 é OH ou -[C (R10)(R11)] k-OH; W é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em N, O, S ou ligação; X é -C(R8R9)-; R8 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, C1-C6 alquil substituído ou não substituído, C3-C10 cicloalquil substituído ou não substituído, C6-C20 aril substituído ou não substituído, C3-C14 heteroaril substituído ou não substituído, CO2H, C(O)NRf2; R9 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, OH ou -[C(R10)(R11)]k-OH; ou R8 e R9 juntamente formam =O; e quando R8 é H, R9 é OH ou -[C(R10)(R11)]k-OH; R10 e R11 são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em H, C1-C6 alquil substituído ou não substituído, C3-C10 cicloalquil substituído ou não substituído, C6-C10 aril substituído ou não substituído, C3-C14 heteroaril substituído ou não substituído; ou R10 e R11 juntamente com o átomo de carbono adjacente conectado para formar C3-C8 anel carbocíclico, ou anel heterocíclico de 4-8 membros, em que o heteroátomo é selecionado a partir do grupo que consiste em enxofre, oxigênio ou NRf; k é 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; a menos que especificado de outra forma, o anel heteroaromático, heteroaril, anel heterocíclico e grupo heterocíclico acima mencionados, cada um contendo independentemente 1-4 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em N, O e S a menos que especificado de outra forma, "substituído" refere-se a ser substituído por um ou mais (por exemplo, 2, 3, 4, etc) substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C6 alquil, C1-C6 alquil halogenado, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alcóxi halogenado, C3-C8 cicloalquil, C3-C8 cicloalquil halogenado, oxo, -CN, hidróxi, hidroxil-C1-C6 alquil, -NH2, carbóxi, C6- C10 aril, C6-C10 aril halogenado, heteroaril de 5-10 membros com 1-3 heteroátomos selecionados a partir de N, S ou O não substituído ou substituído por substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em: halogênio, fenil.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO
A B pelo fato de que tem uma estrutura conforme a seguir: A8 A1 A7 A9 A2 A6 A4 A5 A3 em que a linha pontilhada é ligação ou nada; cada A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7, A8 e A9 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em O, S, N, NH, CH ou CH2; a linha ondulada representa ponto de ligação; e os sítios de substituição dos grupos acima mencionados compreendem substituintes, em que os substituintes são definidos conforme acima.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO
A B pelo fato de que tem uma estrutura selecionada a partir do grupo conforme a seguir: NH2 NH2 NH2 NH2
N N N N
N
N N N O
N N N N
N N N , , , .
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto tem uma estrutura de acordo com a seguinte fórmula B:
R13
O R12 R14 NH2 R15
N
N
N N
Z
Y
X
W U B em que, R12, R13, R14 e R15 são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em H, halogênio, C1-C6 alquil substituído ou não substituído, C1-C6 alcóxi substituído ou não substituído, C3-C10 cicloalquil substituído ou não substituído, grupo heterocíclico de 5-15 membros substituído ou não substituído.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto tem uma estrutura de acordo com a seguinte fórmula C: R12 R13
V
O N
NH R14 R15 NH2
N
N
N N
Z
Y
X
W U
C em que V é N e -CR16-; R12, R13, R14 e R15 são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em H, halogênio, C1-C6 alquil substituído ou não substituído, C1-C6 alcóxi substituído ou não substituído, C3-C10 cicloalquil substituído ou não substituído, grupo heterocíclico de 5-15 membros substituído ou não substituído; R16 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-C6 alquil não substituído ou halogenado, C3-C10 cicloalquil substituído ou não substituído.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto tem estruturas de acordo com a fórmula D, E ou F:
R13 R13 R13
O O O R12 R12 R12 R14 R14 R14 NH2 R15 NH2 R15 NH2 R 15
N N
N N
N N N
N N N
N N
O
OH , OH , HO D E F.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é selecionado a partir do grupo:
O (1R, 3R)-3-(4-amino-3-(4- NH2 1 fenoxifenil)-1h-pirazol[3,4-d] N
N pirimidin-1-il)ciclohex-1-ol N N
OH
O (1S, 3R)-3-(4-amino-3-(4- NH2 2 fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- N
N d]pirimidin-1-il)ciclohex-1-ol N N
OH (1S, 3R)-3-(4-amino-3-(4- fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)-1- O O metilciclohexano-1-ol / (1R, NH2 NH2 3 N & N 3R)-3-(4-amino-3-(4- N N
N
N N
N fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- OH
OH d]pirimidin-1-il)-1- metilciclohexano-1-ol
3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)- O 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1- NH2 4 N il)-1-(trifluorometil)ciclohex-1- N N
N ol CF3
OH
O 3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H- NH2
N 5 pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)-1- N N
N metilciclopentanol
OH
O 3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H- NH2
N 6 pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)-1- N N
N metilciclopentanol
OH Me
O NH2 3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-
N 7 pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)-1- N N
N (trifluorometil)ciclopentanol
OH F3C (1s, 4s)-4-(4-amino-3-(4-
O O fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)ciclohexano-1-ol NH2 NH2 8 N N & N
N / (1R, 4R)-4-(4-amino-3-(4- N N N N fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-
OH OH d]pirimidin-1-il)ciclohexano-1-ol (1s, 4s)-4-(4-amino-3-(4- fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- O O d]pirimidin-1-il]-1- NH2 NH2 9 metilciclohexano-1-ol / (1R, N N & N
N
N N N N 4R)-4 (4-amino-3-(4- fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-
OH OH d]pirimidin-1-il]-1-
metilciclohexano-1-ol
O NH2 4-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-
N
N 10 pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]-1- N N ciclopropilciclohexano-1-ol
OH cis andcis Mistura trans mixture e trans (1s, 4s)-4-(4-amino-3-(4-(4- fluorofenóxi)fenil)-1H F F
O O pirazolo[3,4-d]pirimidin-1- il)ciclohex-1-ol / (1R, 4R)-4-(4- NH2 NH2 11 N N & N
N amino-3-(4-(4- N N N N fluorofenóxi)fenil)-1H-
OH pirazolo[3,4-d]pirimidin-1- OH il)ciclohex-1-ol (1s, 4s)-4-(4-amino-3-(4-(4- fluorofenóxi) fenil)-1H- F F
O O pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)-1- metilciclohex-1-ol e (1R, 4R)-4- NH2 NH2 12 N N & N
N (4-amino-3-(4-(4- N N N N fluorofenóxi)fenil)-1H-
OH OH pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)-1- metilciclohex-1-ol Cis-3-(4-amino-3-(4-(4- fluorofenóxi) fenil)-1H-
F F
O O pirazolo[3,4-d]pirimidin-1- il)ciclopentano-1-ol e trans-3- NH2 NH2 13 N N & N
N (4-amino-3-(4-(4- N N N N fluorofenóxi)fenil)-1H- OH OH cis- trans- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1- il)ciclopentano-1-ol
(±) cis-3-(4-amino-3-(4-(4- fluorofenóxi)fenil)-1H F F
O O pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)-1- NH2 metilciclopentan-1-ol / (±) trans- & NH2 14 N
N N
N 3-(4-amino-3-(4-(4- N N
N N fluorofenóxi)fenil)-1H OH OH cis- trans- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)-1- metilciclopentan-1-ol (1R, 3R)-3-(4-amino-3-(4-(3- O
F fluorofenóxi)fenil)-1H- NH2 15 N pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il) N
N
N ciclohex-1-ol
OH
O (1R, 3R)-3-(4-amino-3-(2-flúor- NH2 16 4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- N
F
N d]pirimidin-1-il) ciclohex-1-ol N N
OH
O (1R, 3R)-3-(4-amino-3-(4-(3-
F fluorofenóxi)fenil)-1H- NH2 17 N pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il) N
N N ciclohex-1-ol
OH
F (1R, 3R)-3-(4-amino-3-(4-(2,6- O
F difluorofenóxi)fenil)-1H- NH2 18 pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il) N
N
N N ciclohex-1-ol
OH
O (1R, 3R)-3-(4-amino-3-(4-(2- O
F flúor-3-metoxifenóxi)fenil)-1H- NH2 19 N pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il) N
N N ciclohex-1-ol
OH
O (1s, 4s)-4-(4-amino-3-(4-(2- F
O NH2 flúor-3-metoxifenóxi)fenil)-1H- 20 N
N pirazolo[3,4-d]pirimidin-1- N N il)ciclohex-1-ol
OH
O (1r, 4r)-4-(4-amino-3-(4-(2- F
O NH2 flúor-3-metoxifenóxi)fenil)-1H- 21 N
N pirazolo[3,4-d]pirimidin-1- N N il)ciclohex-1-ol
OH
O Cis-3-(4-amino-3-(4-(2-flúor-3- F
O metoxifenóxi)fenil)-1H- NH2 22 N pirazolo[3,4-d]pirimidin-1- N
N N il)ciclopentano-1-ol
OH
O Trans-3-(4-amino-3-(4-(2-flúor- F
O 3-metoxifenóxi)fenil)-1H- NH2 23 N pirazolo[3,4-d]pirimidin-1- N
N N il)ciclopentano-1-ol
OH
O 5-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H- NH2 24 pirazolo[3,4-d]pirimidin-1- N
N il)tetrahidro-2H-piran-3,4-diol N N
OH
O OH
O 3-(4-amino-3-(4-(3- F fluorofenóxi)fenil)-1H- NH2 25 N pirazolo[3,4-d]pirimidin-1- N
N N il)ciclopentano-1-ol
OH
O Cis-3-(4-amino-3-(4-(2-flúor-3- O
F metoxifenóxi)fenil)-1H- NH2 26 N pirazolo[3,4-d]pirimidin-1- N
N N il)ciclohex-1-ol
OH
O 3-(4-amino-3-(4-(2-flúor-3- O
F metoxifenóxi)fenil)-1H- NH2 27 N pirazolo[3,4-d]pirimidin-1- N
N N
OH il)ciclohexano-1,2-diol
OH
O 4-(4-amino-3-(4-(2-flúor-3- F
O NH2 metoxifenóxi)fenil)-1H- 28 N
N pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il) N N ciclohexano-1,2-diol OH
OH (5-(4-amino-3-(4-(2-flúor-3- O
O
F metoxifenóxi)fenil)-1H- NH2
N 30 pirazolo[3,4-d]pirimidin-1- N
N
N il)tetrahidro-2h-piran-2- O il)metanol HO
(1R,3R)-3-(4-amino-3-(4-(2- O OCD3
F flúor-3-(metóxi-d3)fenóxi)fenil)- NH2 31 N 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1- N
N
N il)ciclohexanol
OH
O (1S,3S)-3-(4-amino-3-(4-(2- O
F flúor-3-metoxifenóxi)fenil)-1H- NH2 32 N pirazolo[3,4-d]pirimidin-1- N
N N il)ciclohexanol
OH
O 3-(4-(4-amino-1-((1R,3R)-3- OH
F hidroxiciclohexil)-1H- NH2 33 N pirazolo[3,4-d]pirimidin-3- N
N N il)fenóxi)-2-fluorofenol
OH .
8. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende (1) o composto, ou estereoisômeros ou tautômeros do mesmo, ou sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos ou solvatos do mesmo conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7; e (2) carreadores farmaceuticamente aceitáveis.
9. Uso do composto, ou estereoisômeros ou tautômeros do mesmo, ou sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos ou solvatos do mesmo conforme definido nas reivindicações 1 a 7, ou da composição farmacêutica conforme definida na reivindicação 8, CARACTERIZADO pelo fato de ser na preparação de fármacos para prevenção e/ou tratamento de doenças que se relacionam com atividade anormal de BTK e atividade anormal de mutantes de BTK (por exemplo, C481S).
10. Uso, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato de que as doenças ou desordens são selecionadas a partir do grupo que consiste em câncer de bexiga, tumor cerebral, câncer de mama, câncer uterino, câncer colorretal, câncer de esôfago, câncer de fígado, linfoma folicular, melanoma, doença hematológica maligna, mieloma, câncer de ovário, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de próstata, câncer de pulmão de células pequenas, e malignidade linfóide derivada de células B, desordem proliferativa de células B: linfoma difuso de células B, linfoma folicular, linfoma linfocítico crônico, leucemia linfocítica crônica, leucemia de prolinfócitos de células B, linfoma linfoplasmocítico/macroglobulinemia de Waldenstrom, linfoma de zona marginal esplênico, mieloma plasmocítico, plasmocitoma, linfoma de células B de zona marginal extranodal, linfoma de células B de zona marginal intranodal, linfoma de células do manto linfoma de grandes células B de mediastino (tímico), linfoma intravascular de grandes células B, linfoma exsudativo primário, linfoma/leucemia de Burkitt ou granulomatose linfomatóide.
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