BR112021012657A2

BR112021012657A2 - Método para produzir nanopartícula com partícula de metal que contém óxido de ferro ao qual um ou mais ligantes hidrofílicos são ligados por coordenação

Info

Publication number: BR112021012657A2
Application number: BR112021012657-0A
Authority: BR
Inventors: Takashi Kikuchi; Tsuyoshi Mizutani; Hiroki Toya; Akio Kuroda; Yota Goto; Shun Hirasawa; Toshiyuki Sugimori
Original assignee: Astellas Pharma Inc.
Priority date: 2018-12-27
Filing date: 2019-12-27
Publication date: 2021-09-08
Also published as: EP3904294A4; JPWO2020138404A1; JOP20210167A1; US20220089455A1; KR20210106455A; MX2021007832A; EP3904294A1; IL284339A; WO2020138404A1; CN113226990A; CA3124753A1

Abstract

método para produzir nanopartícula com partícula de metal que contém óxido de ferro ao qual um ou mais ligantes hidrofílicos são ligados por coordenação. problema: um novo método para produzir uma nanopartícula com uma partícula de metal que contém óxido de ferro ao qual um ou mais ligantes hidrofílicos são ligados por coordenação é fornecido, onde a nanopartícula é útil como um agente de contraste para imagem por ressonância magnética.meios para solução: como o novo método para a produção de uma nanopartícula com uma partícula de metal que contém óxido de ferro ao qual um ou mais ligantes hidrofílicos são ligados por coordenação, realizando a troca de ligante para um ligante hidrofílico a partir de uma nanopartícula de óxido de ferro com uma superfície para a qual um ligante hidrofóbico é a coordenação ligada em uma etapa usando um catalisador de transferência de fase, é possível esperar o encurtamento dos processos de produção e redução dos ligantes hidrofílicos usados. além disso, ao produzir uma nanopartícula de óxido de ferro com uma superfície à qual um ligante hidrofóbico é ligado por coordenação usando um método de adição gota a gota, é possível evitar um rápido aumento de temperatura e uma reação a uma alta temperatura de 200°c ou superior, que é mais vantajoso para a produção industrial.

Description

“MÉTODO PARA PRODUZIR NANOPARTÍCULA COM PARTÍCULA DE METAL QUE CONTÉM ÓXIDO DE FERRO AO QUAL UM OU MAIS LIGANTES HIDROFÍLICOS SÃO LIGADOS POR COORDENAÇÃO” CAMPO TÉCNICO

[001] A presente invenção refere-se a um método para produzir uma nanopartícula com uma partícula de metal que contém óxido de ferro ao qual um ou mais ligantes hidrofílicos são ligados por coordenação, onde a nanopartícula é útil como um agente de contraste para imagem por ressonância magnética e similares.

TÉCNICA ANTERIOR

[002] A imagem por ressonância magnética (MRI) desempenha um papel importante no diagnóstico por imagem clínica e também é uma ferramenta importante no campo da pesquisa biomédica.

[003] Quelato à base de gadolínio (Gd) e nanopartículas de óxido de gadolínio têm sido usados clinicamente como agentes de contraste positivos de MRI, mas os compostos à base de Gd são conhecidos por exibir toxicidade em idosos e pacientes com insuficiência renal. Portanto, nos últimos anos, a pesquisa e o desenvolvimento de nanopartículas à base de óxido de ferro com toxicidade extremamente baixa têm sido promovidos (Documento de Não Patente 1).

[004] Recentemente, um método foi desenvolvido para sintetizar nanopartículas de óxido de ferro com uma superfície à qual um tensoativo oleofílico (hidrofóbico) é ligado por coordenação por aquecimento rápido de precursores de ferro (por exemplo, complexos de ferro de C10-22 ácidos graxos) ou pentacarbonil de ferro a uma alta temperatura em um solvente orgânico juntamente com um tensoativo, tal como C10-22 ácido graxo e similares, e/ou decompondo termicamente os precursores de ferro ou o pentacarbonil de ferro a uma alta temperatura de 200°C a 350°C durante um certo tempo ou mais (Documento de Patente 1; Documento de Patente 2; e Documento de Não Patente 2). Este método é vantajoso para ajustar o tamanho e a forma das nanopartículas, e as nanopartículas sintetizadas têm as vantagens de serem extremamente uniformes em tamanho, excelentes em cristalinidade e livres de aglomeração. No entanto, as nanopartículas sintetizadas têm uma desvantagem de não serem dispersas em água porque um tensoativo com hidrofobicidade está aderido à superfície, e é difícil de usá-las em um corpo biológico como um agente de contraste e similares. Desta maneira, para usar nanopartículas de ferro produzidas desta maneira em um corpo biológico, é necessário modificá-las de superfície para serem hidrofílicas. Como um método para nanopartículas hidrofóbicas para modificar a superfície ser hidrofílico, um método de troca de ligante, no qual ligantes hidrofóbicos ligados à superfície de uma nanopartícula são removidos e ligantes hidrofílicos são introduzidos em vez dos ligantes hidrofóbicos e similares são realizados.

[005] Por exemplo, um método foi relatado no qual nanopartículas de óxido de ferro às quais o ácido oleico está ligado por coordenação e uma quantidade excessiva de ligantes hidrofílicos são aquecidos e reagidos em uma solução mista de um solvente aquoso e um solvente orgânico para realizar a troca de ligante (Documento de Patente 3; e Documento de Patente 1). No entanto, havia desvantagens de que o método é complicado e o rendimento é baixo, porque é necessário conceber a seleção de um ligante hidrofílico que é facilmente disperso em um solvente orgânico, dispersão de nanopartículas em água para usá-los na reação, e similares (Documento de Patente 4).

[006] Além disso, um método foi relatado no qual nanopartículas de óxido de ferro das quais os ligantes hidrofóbicos são removidos são obtidas por recozimento de uma mistura em pó contendo nanopartículas de óxido de ferro com ligantes hidrofóbicos na superfície e partículas de sal e, em seguida, ligantes hidrofílicos são revestidos na superfície (Documento de Patente 4). No entanto, é necessário realizar o recozimento a uma alta temperatura de cerca de 500°C.

[007] Recentemente, nanopartículas de ferro que têm ligantes zwitteriônicos úteis para imagens de ressonância magnética aprimoradas em T1 foram relatadas (Documento de Não Patente 3; Documento de Patente 2; e Documento de Patente 5).

Como um método para a produção do mesmo, um método de duas etapas é descrito em que primeiro, nanopartículas de óxido de ferro às quais o ácido oleico está ligado por coordenação são trocadas por ligante com ácido 2-[2-(2-metoxietoxi) etoxi] acético (MEAA), as nanopartículas de óxido de ferro às quais MEAA está ligada por coordenação são separadas e, em seguida, em uma mistura de N, N-dimetilformamida (DMF) e água, MEAA é trocado por ligante por um ligante zwitteriônico e, assim, por nanopartículas de óxido de ferro às quais ligantes zwitteriônicos são ligados são obtidos. Este método facilitou a introdução de ligantes hidrofílicos (por exemplo, ligantes zwitteriônicos) que têm baixa afinidade para solventes orgânicos.

[008] Além disso, como outro método de duas etapas, um método é descrito no qual primeiro, nanopartículas de óxido de ferro superparamagnéticas ultrapequenas (USPIONs) às quais o ácido oleico está ligado por coordenação são reagidas com hidróxido de tetrametilamônio (TMAOH), que é uma base forte, em um solvente misto de clorofórmio-água de modo que o ácido oleico seja trocado pelo ligante com TMAOH para garantir a solubilidade em água e, em seguida, este ligante TMAOH é trocado pelo ligante com ligantes peptídicos com um grupo de ácido fosfórico e L-3,4-dihidroxifenilalanina (DOPA), e assim USPIONs com uma superfície à qual vários ligantes peptídicos estão ligados por coordenação são obtidos (Documento de Não Patente 4).

[009] No entanto, o método para a produção de nanopartículas de óxido de ferro descrito no Documento de Patente 2 ou 5 ou Documento de Não Patente 3 requer duas etapas e, além disso, a purificação por separação centrífuga é necessária em todas as etapas. Portanto, desejava-se uma melhoria adicional no método em termos de produção industrial.

[010] Além disso, o método para a produção de nanopartículas descrito no Documento de Não Patente 4 requer duas etapas e, além disso, a solução aquosa de TMAOH é fortemente básica. Portanto, o método não é adequado para a produção industrial também do ponto de vista da segurança.

TÉCNICA RELACIONADA DOCUMENTO DE PATENTE

[011] [Documento de Patente 1] Publicação internacional Nº WO2012/018240.

[012] [Documento de Patente 2] Publicação internacional Nº WO2013/090601.

[013] [Documento de Patente 3] Publicação internacional Nº WO2013/019090.

[014] [Documento de Patente 4] Publicação internacional Nº WO2012/108648.

[015] [Documento de Patente 5] Publicação internacional Nº WO2016/044068.

DOCUMENTO DE NÃO PATENTE

[016] [Documento de Não Patente 1] Claire Corot et al., Advanced Drug Delivery Reviews, 58, 1471-1504, 2006.

[017] [Documento de Não Patente 2] Jongnam Park et al., Nature Mater., 3, 891-895, 2004.

[018] [Documento de Não Patente 3] He Wei et al., Nano Lett., 12, 22-25,

2012.

[019] [Documento de Não Patente 4] Heng Li Chee et al., ACS Nano, 12, 6480- 6491, 2018.

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO PROBLEMAS A SEREM RESOLVIDOS PELA INVENÇÃO

[020] É desejado desenvolver um método para a produção de uma nanopartícula com uma partícula de metal que contém óxido de ferro ao qual um ou mais ligantes hidrofílicos são ligados por coordenação, onde se espera que a nanopartícula seja usada como um agente de contraste de MRI e similares.

MEIOS PARA RESOLVER OS PROBLEMAS

[021] A presente invenção refere-se a um método para a produção de uma nanopartícula com uma partícula de metal que contém óxido de ferro ao qual um ou mais ligantes hidrofílicos são ligados por coordenação, onde se espera que a nanopartícula seja altamente útil como um novo agente de contraste de MRI.

[022] A presente invenção refere-se a um método para a produção de uma nanopartícula com uma partícula de metal que contém óxido de ferro ao qual um ou mais ligantes hidrofílicos são ligados por coordenação (a seguir, pode ser abreviado como um método de catalisador de transferência de fase), o método incluindo a reação de uma nanopartícula de óxido de ferro com uma superfície à qual um ligante hidrofóbico está ligado por coordenação, com um ligante hidrofílico em um solvente de duas camadas de uma camada orgânica e uma camada aquosa na presença de um catalisador de transferência de fase para trocar um ligante a ser ligado a partir de um ligante hidrofóbico a um ligante hidrofílico .

[023] A presente invenção refere-se ainda a um método para a produção de uma nanopartícula com uma partícula de metal que contém óxido de ferro ao qual um ou mais ligantes hidrofílicos estão ligados por coordenação, em que o ligante hidrofóbico é um C10-22 ácido graxo e o ligante hidrofílico é um ligante zwitteriônico mostrado pela fórmula (I).

Química 1 (I) (Na fórmula, um de R1 e R2 é um grupo mostrado pela fórmula (a) ou a fórmula (b), e o outro é H, alquil inferior, O-alquil inferior ou halogênio, Química 2

( )n (a) (b) X1 é uma ligação ou metileno, e quando R1 é o grupo mostrado pela fórmula (a), X1 pode ser etileno, X2 é C1-5 alquileno que pode ser substituído por OH, ou C1-2 alquileno-O-C1-3 alquileno, e quando R1 é o grupo mostrado pela fórmula (b), X2 pode ser uma ligação, Ra e Rb são iguais ou diferentes uns dos outros e cada um é C1-3 alquil ou C1- 3 alquileno-O-C1-2 alquil, ou Ra e Rb são integrados com um átomo de nitrogênio quaternário ao qual Ra e Rb estão ligados para formar um heterociclo saturado contendo nitrogênio de 5 ou 6 membros, Y- é SO3-, HPO3- ou CO2-, R3 e R4 são iguais ou diferentes uns dos outros e cada um é H, C1-3 alquil, O- C1-3 alquil ou halogênio, n é um número inteiro de 0 a 2, e i) quando R1 é o grupo mostrado pela fórmula (a) e X1 é metileno, R2 e Ra ou Rb podem ser integrados uns com os outros para formar etileno, ii) quando R1 é o grupo mostrado pela fórmula (a) e X1 é etileno, R2 e Ra ou Rb podem ser integrados uns com os outros para formar metileno, e iii) quando R2 é o grupo mostrado pela fórmula (a) e X1 é metileno, R3 e Ra ou Rb podem ser integrados uns com os outros para formar etileno).

[024] A presente invenção refere-se a um método para produzir uma nanopartícula consistindo em óxido de ferro (nanopartícula de óxido de ferro) com uma superfície à qual um ligante hidrofílico , que é um ligante zwitteriônico mostrado pela fórmula (Ia), é ligado por coordenação, o método incluindo a reação de uma nanopartícula de óxido de ferro com uma superfície à qual um ligante hidrofóbico, que é um C10-22 ácido graxo, está ligado por coordenação, com um ligante hidrofílico , que é o ligante zwitteriônico mostrado pela fórmula (Ia), em um solvente de duas camadas de uma camada orgânica e uma camada aquosa na presença de um catalisador de transferência de fase para trocar um ligante a ser ligado de um ligante hidrofóbico a um ligante hidrofílico .

Química 3 m (Ia) (Na fórmula, m representa um número inteiro de 1 a 4).

[025] A presente invenção refere-se a um método para produzir uma nanopartícula com uma partícula de metal que contém ferro e/ou óxido de ferro e que tem uma superfície à qual um ou mais ligantes zwitteriônicos são ligados por coordenação, o método incluindo a reação de uma nanopartícula de óxido de ferro à qual um ligante de ácido graxo é ligado por coordenação, com um ligante zwitteriônico mostrado pela fórmula (I) em um solvente de duas camadas de uma camada orgânica e uma camada aquosa na presença de um catalisador de transferência de fase.

Química 4 (I) (Na fórmula, um de R1 e R2 é um grupo mostrado pela fórmula (a), e o outro é H, alquil inferior, O-alquil inferior ou halogênio, Química 5

(a) X1 é uma ligação ou metileno, e quando R1 é o grupo mostrado pela fórmula (a), X1 pode ser etileno, X2 é C1-5 alquileno que pode ser substituído por OH, ou C1-2 alquileno-O-C1-3 alquileno, Ra e Rb são iguais ou diferentes uns dos outros e cada um é C1-3 alquil ou C1- 3 alquileno-O-C1-2 alquil, ou um átomo de nitrogênio quaternário e Ra e Rb ligados ao átomo de nitrogênio quaternário podem ser integrados uns com os outros para formar heterocicloalquil contendo nitrogênio, Y- é SO3-, HPO3- ou CO2-, R3 e R4 são iguais ou diferentes uns dos outros e cada um é H, C1-3 alquil, O- C1-3 alquil ou halogênio, e quando R1 é o grupo mostrado pela fórmula (a), i) X1 é metileno, e R2 e Ra ou Rb podem ser integrados uns com os outros para formar etileno, e ii) X1 é etileno, e R2 e Ra ou Rb podem ser integrados uns com os outros para formar metileno, ou quando R2 é o grupo mostrado pela fórmula (a), X1 é metileno, e R3 e Ra ou Rb podem ser integrados uns com os outros para formar etileno, onde quando R2 é o grupo mostrado pela fórmula (a), Ra e Rb são metil, X1 é uma ligação, X2 é C1-4 alquileno, e R1, R3 e R4 são todos H, Y− é HPO3− ou CO2-).

[026] Além disso, a presente invenção refere-se a um método para a produção de uma nanopartícula de óxido de ferro com uma superfície à qual um C10-22 ácido graxo está ligado por coordenação (a seguir, pode ser abreviado como um método de adição gota a gota), o método incluindo:

i) preparar uma primeira solução a 150°C a 190°C e uma segunda solução a 0°C a 120°C contendo um precursor de ferro (complexo de ferro de um C10-22 ácido graxo), onde qualquer um ou ambos da primeira solução e da segunda solução contêm um ou mais tensoativos selecionados a partir do grupo que consiste em C10- 22 álcoois graxos, C10-22 ácidos graxos e C10-22 aminas graxas; ii) manter a primeira solução a 150°C a 190°C e adicionar gota a gota a segunda solução à primeira solução; e iii) reagir a solução mista a 150°C a 190°C.

[027] A nanopartícula de óxido de ferro, que tem uma superfície à qual um C10- 22 ácido graxo está ligado por coordenação, produzida pelo método de produção pode ser usada como um material de partida para o método de catalisador de transferência de fase da presente invenção.

[028] A presente invenção inclui um método para a produção de uma nanopartícula com uma partícula de metal que contém óxido de ferro ao qual um ou mais ligantes hidrofílicos são ligados por coordenação, onde o método de produção é uma combinação do método de adição gota a gota descrito acima e o método do catalisador de transferência de fase descrito acima.

EFEITOS DA INVENÇÃO

[029] Em um método de produção da presente invenção, é possível realizar eficientemente a troca de ligante para um ligante hidrofílico a partir de uma nanopartícula de óxido de ferro com uma superfície à qual um ligante hidrofóbico está ligado por coordenação em uma etapa usando um catalisador de transferência de fase. Desse modo, é possível esperar encurtamento dos processos de produção, redução dos ligantes hidrofílicos utilizados, supressão da aglomeração de nanopartículas, e um aumento do rendimento, e vantagens na produção industrial são esperadas.

[030] Além disso, ao adotar um método para a produção de uma nanopartícula de óxido de ferro com uma superfície à qual um C10-22 ligante de ácido graxo é ligado por coordenação usando o método de adição gota a gota da presente invenção para a produção de um material de partida do método de catalisador de transferência de fase descrito acima, é possível evitar o tratamento de aumento rápido da temperatura e uma reação a uma alta temperatura de 200°C ou superior e, portanto, podem ser esperadas vantagens na produção industrial.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[031] A Fig. 1 é um diagrama que mostra um esquema de produção para uma nanopartícula de óxido de ferro (SNP-OA) à qual o ácido oleico foi ligado por coordenação usando um método de adição gota a gota descrito no Exemplo 1.

MODALIDADES PARA REALIZAR A INVENÇÃO

[032] Doravante, as modalidades da presente invenção serão descritas em detalhes.

DEFINIÇÃO DE TERMOS

[033] "Alquil inferior" refere-se a alquil linear ou ramificado com 1 a 6 átomos de carbono (doravante abreviado como C1-6), tal como metil, etil, n-propil, isopropil, n- butil, isobutil, sec-butil, tert-butil, n-pentil, n-hexil e similares. "Alquil inferior" é C1-4 alquil linear ou ramificado como outro aspecto, é C1-3 alquil linear ou ramificado como ainda outro aspecto, é metil, etil ou n-propil como ainda outro aspecto, e é metil como ainda outro aspecto. Além disso, como o aspecto em que "alquil inferior" é "C1-3 alquil", é metil, etil ou n-propil e, em um aspecto, "alquil inferior" é metil.

[034] "C1-5 alquileno" significa C1-5 alquileno linear ou ramificado, tais como metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno, propileno, butileno, metilmetileno, etileno, 1,1-dimetiletileno, 2,2-dimetiletileno, 1,2-dimetiletileno, 1- metilbutileno e similares. "C1-5 alquileno" é C1-3 alquileno linear ou ramificado como um aspecto, é C1-2 alquileno como outro aspecto, e é metileno, etileno, trimetileno,

propileno ou butileno como ainda outro aspecto. Além disso, "C1-3 alquileno" e "C1-2 alquileno" são, respectivamente, C1-3 alquileno linear ou ramificado ou C1-2 alquileno e, em um aspecto, "C1-5 alquileno" é metileno ou etileno.

[035] Um "heterociclo saturado contendo nitrogênio de 5 ou 6 membros formado pela integração de Ra e Rb com um átomo de nitrogênio quaternário ao qual Ra e Rb estão ligados" é um heterociclo saturado não aromático de 5 ou 6 membros contendo um átomo de nitrogênio quaternário como um átomo constituinte do anel, tal como um anel de pirrolidina, um anel de piperidina ou similares. Como um aspecto, o heterociclo saturado contendo nitrogênio de 5 ou 6 membros é um anel de pirrolidina contendo um átomo de nitrogênio quaternário como um átomo constituinte do anel.

[036] “Halogênio” significa F, Cl, Br e I. “Halogênio” é F, Cl e Br em um aspecto, é F em outro aspecto, é Cl em outro aspecto, e é Br em ainda outro aspecto.

[037] Uma "nanopartícula" no relatório descritivo do presente pedido refere-se a uma partícula com um diâmetro de partícula de escala nanométrica ou menor. Uma "nanopartícula" refere-se a uma partícula com um diâmetro de partícula inferior a 100 nm em um aspecto, inferior a 10 nm em outro aspecto, inferior a 5 nm em ainda outro aspecto, e inferior a 3 nm em ainda outro aspecto. Em ainda outro aspecto, uma "nanopartícula" refere-se a uma partícula com um diâmetro de partícula inferior a 1 nm. Os detalhes dos diâmetros das partículas serão descritos na seguinte seção do diâmetro da partícula.

[038] Um "agrupamento" no relatório descritivo do presente pedido refere-se a um conjunto no qual uma pluralidade de partículas idênticas ou diferentes é reunida para formar uma única massa. Em uma modalidade, um "agrupamento" refere-se a um conjunto de uma partícula de metal fina, à qual um ligante zwitteriônico é ligado por coordenação e um ligante zwitteriônico.

[039] A seguir, uma nanopartícula, um ligante hidrofílico e um método para produzi-los no relatório descritivo do presente pedido serão descritos.

1. NANOPARTÍCULA

[040] Uma nanopartícula produzida por um método de produção de acordo com a presente invenção é uma nanopartícula com uma partícula de metal que contém óxido de ferro ao qual um ou mais ligantes hidrofílicos mostrados pela fórmula (I) são ligados por coordenação. O ligante hidrofílico ligado por coordenação será descrito após as seções a seguir.

[041] Em um aspecto, a nanopartícula é uma partícula formada por ligação de coordenação de um ou mais ligantes hidrofílicos a uma superfície externa de uma partícula de metal contendo óxido de ferro, e é uma nanopartícula na qual a partícula de metal é revestida com os ligantes hidrofílicos.

[042] Como um aspecto, a nanopartícula é uma nanopartícula que tem uma partícula de metal contendo óxido de ferro na parte central (núcleo) da mesma, e que tem uma estrutura núcleo-casca na qual um ou mais ligantes hidrofílicos são ligados por coordenação a uma superfície externa da partícula de metal e, portanto, a partícula de metal é revestida com os ligantes hidrofílicos. No presente relatório descritivo, uma nanopartícula com a seguinte estrutura núcleo-casca pode ser escrita como uma "nanopartícula de óxido de ferro à qual um ou mais ligantes hidrofílicos são ligados por coordenação", onde na estrutura núcleo-casca, a partir de uma nanopartícula de óxido de ferro com uma superfície à qual um ligante hidrofóbico está ligado por coordenação, apenas um ligante na superfície é alterado para um ligante hidrofílico por troca de ligante por um método de catalisador de transferência de fase, e o óxido de ferro no núcleo não muda substancialmente.

[043] Em um aspecto, a nanopartícula é uma nanopartícula que é um complexo que consiste em uma ou mais "partículas de metal, cada uma das quais contém óxido de ferro ao qual um ou mais ligantes hidrofílicos são ligados por coordenação" e um ou mais ligantes hidrofílicos.

[044] Em um aspecto, a nanopartícula é uma nanopartícula que é um agrupamento que consiste em dois ou mais ligantes hidrofílicos, e duas ou mais "partículas de metal, cada uma das quais contém óxido de ferro ao qual um ou mais ligantes hidrofílicos são ligados por coordenação".

[045] Em um aspecto, a nanopartícula é uma nanopartícula que é um agrupamento no qual dois ou mais ligantes hidrofílicos, e duas ou mais "partículas de metal, cada uma das quais contém óxido de ferro ao qual um ou mais ligantes hidrofílicos são ligados por coordenação" estão irregularmente ligados um com o outro.

PARTÍCULA DE METAL

[046] Uma "partícula de metal" no relatório descritivo do presente pedido inclui uma partícula de metal contendo óxido de ferro, uma partícula de óxido de ferro contendo apenas óxido de ferro, e uma partícula de metal contendo ferro além de óxido de ferro. Além disso, uma "partícula de metal" também inclui "óxido de ferro" que é um material de partida e referido em "óxido de ferro com uma superfície à qual um ligante hidrofóbico está ligado por coordenação", e inclui uma "partícula de metal contendo óxido de ferro" em que uma certa mudança ocorreu a partir de uma nanopartícula de óxido de ferro que é um material de partida como um resultado da realização do método do catalisador de transferência de fase da presente invenção.

Neste caso, exemplos de certa mudança incluem, mas não são limitados a mudanças estruturais de estruturas núcleo-casca para complexos e agrupamentos, mudanças no diâmetro das partículas, mudanças na composição e similares. Uma "partícula de metal" no relatório descritivo do presente pedido inclui todas as partículas de metal contendo óxido de ferro que são obtidas quando o método de catalisador de transferência de fase da presente invenção é realizado usando, pelo menos, um ligante zwitteriônico mostrado pela fórmula (I) descrita no presente relatório descritivo.

[047] Para uma partícula de metal usada no método de produção da presente invenção, em um aspecto, a partícula de metal é uma partícula de metal contendo óxido de ferro; em outro aspecto, a partícula de metal é uma partícula de óxido de ferro contendo apenas óxido de ferro; e ainda em outro aspecto, a partícula de metal é uma partícula de metal contendo ferro além de óxido de ferro. Em um aspecto, a partícula de metal pode consistir apenas em óxido de ferro e, em outro aspecto, a partícula de metal pode conter óxido de ferro magnético. Em ainda outro aspecto, a partícula de metal é óxido de ferro magnético e pode ser magnetita (Fe3O4), maghemita (γ-Fe2O3) ou uma mistura dos mesmos. Tal partícula de metal consistindo em óxido de ferro magnético pode ser uma nanopartícula superparamagnética.

[048] A partícula de metal usada no método de produção da presente invenção pode ser uma partícula de metal produzida por um método conhecido, tais como os métodos descritos no Documento de Patente 1, Documento de Não Patente 2, Documento de Não Patente 3 descritos acima, e similares, ou podem ser uma partícula de metal disponível comercialmente. Por exemplo, a partícula de metal usada no método de produção da presente invenção pode ser uma partícula de óxido de ferro produzida por um método de coprecipitação ou um método de redução.

[049] No presente relatório descritivo, em um caso onde um diâmetro de partícula é referido, o mesmo refere-se a um diâmetro de partícula médio, a menos que especificado de outra forma.

DIÂMETRO DE PARTÍCULA DA PARTÍCULA DE METAL

[050] Um "diâmetro de partícula" de uma partícula de metal destina-se, por exemplo, a ser um diâmetro do círculo inscrito máximo em relação a uma forma bidimensional de uma partícula em um caso, onde a partícula é observada com um microscópio eletrônico de transmissão (TEM). Por exemplo, em um caso em que uma forma bidimensional de uma partícula é substancialmente circular, um "diâmetro de partícula" destina-se a ser um diâmetro deste círculo. Além disso, em um caso de uma forma substancialmente elíptica, um "diâmetro de partícula" destina-se a ser um eixo menor desta elipse. Além disso, em um caso de uma forma substancialmente quadrada, um "diâmetro de partícula" destina-se a ser um comprimento do lado deste quadrado, e em um caso de uma forma substancialmente retangular, um "diâmetro de partícula" destina-se a ser um comprimento do lado curto deste retângulo.

[051] Um método para confirmar se um diâmetro de partícula médio tem um valor dentro de uma faixa predeterminada pode ser realizado, por exemplo, observando 100 partículas com um microscópio eletrônico de transmissão (TEM), medindo os diâmetros de partícula de cada uma das partículas, e obtendo um valor médio dos diâmetros de partícula das 100 partículas.

[052] Um diâmetro de partícula da partícula de metal (incluindo um caso de um diâmetro de partícula médio de um agrupamento ou complexo contendo a partícula de metal) usado no método de produção da presente invenção pode ser de 5 nm ou menor, pode ser de 4 nm ou menor, pode ser de 3 nm ou menor, pode ser de 2 nm ou menor, ou pode ser de 1 nm ou menor, quando medido por TEM.

DIÂMETRO DE PARTÍCULA DA NANOPARTÍCULA

[053] Um diâmetro de partícula de uma nanopartícula é estimado como sendo maior por uma espessura de coordenação de um ligante hidrofílico ligado à superfície da partícula de metal. Em geral, um diâmetro hidrodinâmico (HD) em um caso em que as nanopartículas estão na forma de uma solução é usado como um índice do tamanho das mesmas. Como um exemplo, um HD médio de nanopartículas é de 10 nm ou menor e, como outro exemplo, é de 8 nm ou menor. Ainda como outro exemplo, um HD médio de nanopartículas é de 5 nm ou menor; como ainda outro exemplo, é de 4 nm ou menor; como ainda outro exemplo, é de 3 nm ou menor; como ainda outro exemplo, é de 2 nm ou menor; e ainda como outro exemplo, é de 1 nm ou menor.

[054] Um HD de nanopartículas pode ser realizado, por exemplo, observando as partículas por um método de espalhamento de raios X de pequeno ângulo (SAXS) e obtendo um valor médio dos diâmetros das partículas das mesmas.

[055] Para medição por SAXS, um instrumento disponível comercialmente pode ser usado, e é desejável usar uma instalação de radiação síncrotron, tais como SPring-8 (BL19B2), Aichi Synchrotron Radiation Center e similares. Por exemplo, em um caso de uso de SPring-8 (BL19B2), um comprimento de câmera é definido como 3 m, uma amostra é irradiada com raios X de 18 KeV, e um número de onda q é observado dentro de uma faixa de cerca de 0,06 a 3 nm-1.

[056] No caso de uma amostra de dispersão líquida, a amostra é colocada em um capilar com um diâmetro de 2 mm, um tempo de exposição é adequadamente ajustado de forma que não cause saturação de radiação espalhada, e dados dispersos são obtidos. É possível obter um diâmetro de partícula médio ajustando os dados dispersos por análises Guinier ou usando software de análises SAXS apropriado.

[057] Além disso, como um método de medição de tamanhos relativos de nanopartículas, é possível usar, por exemplo, Cromatografia de Exclusão de Tamanho (SEC).

[058] SEC é um método analítico no qual uma amostra é vertida em uma coluna preenchida com um veículo com poros, e os tamanhos da amostra são estimados pelo tempo até que a mesma flua. Grandes aglomerados fluem para fora rapidamente porque eles não entram nos poros do veículo, e pequenas nanopartículas fluem lentamente porque passam pelos poros do veículo e a rota para fluir para fora torna-se longa e, portanto, os tamanhos relativos das nanopartículas podem ser medidos usando partículas padrão.

[059] Uma nanopartícula de óxido de ferro com uma superfície à qual um ligante hidrofóbico está ligado por coordenação pode ser uma nanopartícula de óxido de ferro produzida por um método conhecido descrito no Documento de Patente 2 descrito acima; Byung Hyo Kim et al., J Am. Chem. Soc., 133, 12624-12631, 2011; He Wei et al., Integr. Biol., 5, 108-114, 2013; e similares, ou pode ser uma nanopartícula de óxido de ferro disponível comercialmente. Como um aspecto, a nanopartícula de óxido de ferro é uma nanopartícula de óxido de ferro, que tem uma superfície à qual um C10-22 ligante de ácido graxo está ligado por coordenação, produzida pelo método de adição gota a gota descrito no relatório descritivo do presente pedido.

LIGANTE HIDROFÓBICO

[060] Na presente invenção, um "ligante hidrofóbico" é um ligante com baixa afinidade para a água. Como um aspecto de um ligante hidrofóbico usado no método de produção da presente invenção, o ligante hidrofóbico é um C10-22 ácido graxo que é um tensoativo usado na produção de partículas de metal. Como outro aspecto, o ligante hidrofóbico é ácido oleico e/ou ácido esteárico. Ainda como outro aspecto, o ligante hidrofóbico é o ácido oleico.

LIGANTE HIDROFÍLICO

[061] Na presente invenção, um "ligante hidrofílico " é um ligante que tem alta afinidade para água e é aplicável a um corpo biológico, e inclui ligantes hidrofílicos conhecidos de partículas de óxido de ferro usadas para um agente de contraste e similares. Os exemplos dos mesmos incluem sulfonato de dopamina, ligantes de sulfonato de dopamina zwitteriônico (Documento de Patente 2); fosfolipídeo de polietileno glicol, polietileno glicol-fosfato, fosfato de monossacarídeo ou derivados dos mesmos, ácido cítrico, betaína (Documento de Patente 1) e similares; e similares.

[062] Um aspecto de um ligante hidrofílico usado no método de produção da presente invenção é um ligante zwitteriônico.

[063] Exemplos de ligantes zwitteriônicos conhecidos incluem ligantes com uma porção zwitteriônica funcionalizada com silano descrita no documento WO2010/076237 e US7462446, betaína descrita no Documento de Patente 1, e sulfonato de dopamina e ligantes com sulfonato de dopamina zwitteriônico descrito no

Documento de Não Patente 3 e Documento de Patente 2. Estes ligantes zwitteriônicos conhecidos podem ser usados como o ligante hidrofílico no método de produção da presente invenção.

[064] No relatório descritivo do presente pedido, um "ligante zwitteriônico" é um ligante com uma "porção zwitteriônica". O termo "porção zwitteriônica" aqui refere- se a uma estrutura parcial que é eletricamente neutra, mas tem cargas formais positivas e negativas em diferentes átomos. Zwitterions são polares e geralmente são altamente solúveis em água e moderadamente solúveis na maioria dos solventes orgânicos. Em alguns aspectos, a "porção zwitteriônica" também inclui um precursor da porção zwitteriônica. Em tais modalidades, o precursor sofre uma reação química secundária ou subsequente e gera uma porção zwitteriônica. Em um aspecto, uma porção zwitteriônica inclui uma porção carregada positivamente, uma porção carregada negativamente, e um espaçador localizado entre uma porção carregada positivamente e uma porção carregada negativamente. Uma porção carregada positivamente pode ser formada a partir de uma base orgânica e uma porção carregada negativamente pode ser formada a partir de ácido orgânico.

[065] Exemplos de ligantes zwitteriônicos incluem ligantes zwitteriônicos nos quais uma porção carregada positivamente consiste em um cátion de amônio, um cátion amidínio, um cátion guanidínio, um cátion piridínio, que são mostrados pela seguinte fórmula, ou uma combinação dos mesmos, uma porção carregada negativamente consiste em um ânion carboxilato, um ânion sulfonato, um ânion sulfinato, um ânion fosfonato, um ânion fosfato, um ânion fosfinato, que são mostrados pela seguinte fórmula, ou uma combinação dos mesmos, e um espaçador consiste em alquileno (C1-10 alquileno e similares), arileno (fenileno e similares), éter (C1-5 alquileno-O-C1-5 alquileno e similares) ou uma combinação dos mesmos; e similares.

Química 6 porção carregada positivamente porção carregada negativamente (Na fórmula, R' representa H ou alquil; R'' e R''' são iguais ou diferentes uns dos outros e cada um representa H, alquil, aril, catecol ou o espaçador mencionado acima; ou R'' e R''', cada um, representam um heterociclo saturado contendo nitrogênio formado por ser integrado com um átomo de nitrogênio quaternário ao qual eles estão ligados).

[066] Como um aspecto do ligante hidrofílico usado no método de produção da presente invenção, o ligante hidrofílico é um ligante zwitteriônico contendo um cátion de amônio terciário ou um cátion de amônio quaternário como uma porção carregada positivamente, e contendo um ânion carboxilato, um ânion sulfonato, um ânion sulfinato, um ânion fosfonato, um ânion fosfato ou um ânion fosfinato como uma porção carregada negativamente. Como outro aspecto, o ligante hidrofílico é um ligante zwitteriônico no qual um espaçador é C1-10 alquileno ou C1-5 alquileno-O-C1-5 alquileno.

[067] Como outro aspecto do ligante hidrofílico usado no método de produção da presente invenção, o ligante hidrofílico é um ligante zwitteriônico com uma estrutura de catecol como uma estrutura parcial. Ainda como outro aspecto, o ligante hidrofílico é um composto mostrado pela fórmula (I) ou um sal do mesmo.

Química 7

(I)

(Na fórmula, um de R1 e R2 é um grupo mostrado pela fórmula (a) ou a fórmula

(b), e o outro é H, alquil inferior, O-alquil inferior ou halogênio,

Química 8

( )n (a) (b)

X1 é uma ligação ou metileno, e quando R1 é o grupo mostrado pela fórmula

(a), X1 pode ser etileno,

X2 é C1-5 alquileno que pode ser substituído por OH, ou C1-2 alquileno-O-C1-3 alquileno, e quando R1 é o grupo mostrado pela fórmula (b), X2 pode ser uma ligação, Ra e Rb são iguais ou diferentes uns dos outros e cada um é C1-3 alquil ou C1-

3 alquileno-O-C1-2 alquil, ou Ra e Rb são integrados com um átomo de nitrogênio quaternário ao qual Ra e Rb estão ligados para formar um heterociclo saturado contendo nitrogênio de 5 ou 6 membros,

Y- é SO3-, HPO3- ou CO2-,

R3 e R4 são iguais ou diferentes uns dos outros e cada um é H, C1-3 alquil, O-

C1-3 alquil ou halogênio,

n é um número inteiro de 0 a 2, e i) quando R1 é o grupo mostrado pela fórmula (a) e X1 é metileno, R2 e Ra ou Rb podem ser integrados uns com os outros para formar etileno,

ii) quando R1 é o grupo mostrado pela fórmula (a) e X1 é etileno, R2 e Ra ou Rb podem ser integrados uns com os outros para formar metileno, e iii) quando R2 é o grupo mostrado pela fórmula (a) e X1 é metileno, R3 e Ra ou Rb podem ser integrados uns com os outros para formar etileno).

[068] Ainda como outro aspecto, o ligante hidrofílico é um composto mostrado pela fórmula (Ia), que é um ligante zwitteriônico com uma estrutura de catecol como uma estrutura parcial, ou um sal do mesmo. Ainda como outro aspecto, o ligante hidrofílico é um composto, em que m é 3 na fórmula (Ia), ou um sal do mesmo. A fórmula (II) mostra um estado em que o composto da fórmula (Ia) como um ligante está ligado por coordenação a uma partícula de metal.

Química 9 m m ( Ia ) ( II ) (Na fórmula, m é um número inteiro de 1 a 4, e uma linha tracejada na fórmula (II) representa a ligação de coordenação com um átomo de ferro na superfície da partícula de metal, e o mesmo se aplica a seguir).

(Nanopartícula com partícula de metal que contém óxido de ferro ao qual um ou mais ligantes hidrofílicos são ligados por coordenação).

[069] Um aspecto de uma nanopartícula produzida pelo método de produção da presente invenção é uma nanopartícula com uma partícula de metal que contém óxido de ferro ao qual um ou mais ligantes zwitteriônicos mostrados pela fórmula (I) acima são ligados por coordenação como ligantes hidrofílicos. Além disso, cada uma das nanopartículas com partículas de metal que contêm óxido de ferro ao qual os ligantes zwitteriônicos de cada um dos aspectos descritos acima são ligados por coordenação, é um aspecto da nanopartícula produzida pelo método de produção da presente invenção. Em um caso, em que um ligante zwitteriônico com uma estrutura de catecol como uma estrutura parcial é ligado por coordenação a uma partícula de metal contendo óxido de ferro, como mostrado pela fórmula (II) acima, oxigênio de dois grupos hidroxil da estrutura de catecol e um átomo de metal na superfície da partícula de metal são ligados por coordenação para formar a nanopartícula da presente invenção.

[070] O número de moléculas de ligantes hidrofílicos coordenados na superfície de uma partícula de metal varia dependendo do tamanho, área superficial da partícula de metal e similares. No caso, em que o ligante hidrofílico é um ligante zwitteriônico, como um aspecto da presente invenção, o número de ligantes ligados a uma partícula de metal é de 2 a 200 por partícula de metal; como outro aspecto, o número do mesmo é de 5 a 50; e como ainda outro aspecto, o número do mesmo é de 5 a 20.

MÉTODO PARA PRODUÇÃO DE LIGANTE HIDROFÍLICO

[071] Para um ligante hidrofílico , um ligante hidrofílico disponível comercialmente pode ser usado, e também pode ser produzido usando o método conhecido a partir dos documentos descritos acima e similares ou um método conhecido por aqueles versados na técnica em uma combinação apropriada. Por exemplo, um ligante hidrofílico pode ser produzido com referência ao método descrito no Documento de Não Patente 3.

[072] Por exemplo, o composto da fórmula (Ia) pode ser produzido por uma reação do seguinte esquema.

Química 10 Primeira etapa Segunda etapa Terceira etapa MeI HI (III) (IV) (Ia)

[073] Uma primeira etapa é uma etapa de produção de um composto (III) fazendo com que a sultona atue sobre a 3,4-dimetoxianilina e a sujeite a uma reação de alquilação. A reação pode ser realizada adicionando sultona a uma mistura de 3,4-

dimetoxianilina e um solvente inerte para a reação, e agitando sob resfriamento a aquecimento geralmente durante 1 hora a 3 dias. Exemplos de solventes usados aqui incluem, mas não são limitados a tetraidrofurano (THF), dioxano, DMF, acetonitrila e misturas dos mesmos.

[074] Uma segunda etapa é uma etapa de produção de um composto (IV) fazendo com que uma base e um agente de metilação atuem sobre o composto (III) e submetendo-o a uma reação de metilação. O composto (III) é reagido com 2 equivalentes a 10 equivalentes de um agente de metilação em um solvente inerte para a reação na presença de 2 equivalentes a 10 equivalentes de uma base sob aquecimento da temperatura ambiente geralmente durante 1 hora a 24 horas.

Exemplos de solventes usados aqui incluem, mas não são limitados a metanol, THF, dioxano, DMF, acetonitrila e misturas dos mesmos. Exemplos de bases não são particularmente limitados, e exemplos dos mesmos incluem carbonato de potássio, carbonato de sódio, 2,6-lutidina, N, N-diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, diazabicicloundeceno (DBU (marca registrada)), dietilanilina e dimetilaminopiridina (DMAP).

[075] Uma terceira etapa é uma etapa de produção de um composto (Ia) fazendo com que um ácido atue sobre o composto (IV) e submetendo-o a uma reação de desmetilação. A reação é geralmente realizada durante 1 hora a 24 horas sob aquecimento da temperatura ambiente. Exemplos de ácidos usados aqui incluem, mas não são limitados a ácido bromídrico e ácido iodídrico.

2. MÉTODO PARA PRODUÇÃO DE NANOPARTÍCULA POR MÉTODO DE

CATALISADOR DE TRANSFERÊNCIA DE FASE

[076] Um "catalisador de transferência de fase" no presente relatório descritivo refere-se a um sal que tem um amônio quaternário ou fosfônio e é solúvel em um solvente orgânico e água. Exemplos de contra-ânions que formam um sal incluem, mas não são limitados a íons haleto, íons hidróxido, íons hidrogeno sulfato e similares.

Por exemplo, o catalisador de transferência de fase pode ser um catalisador de transferência de fase descrito em Arthur W. Herriott et al., J. Am. Chem. Soc., 97, 2345-2349, 1975, ou pode ser um catalisador de transferência de fase disponível comercialmente. Como um aspecto de um catalisador de transferência de fase usado na presente invenção, o catalisador de transferência de fase é um catalisador de transferência de fase selecionado a partir do grupo que consiste em sais de amônio quaternário e sais de fosfônio quaternário. Como outro aspecto, o catalisador de transferência de fase é um sal de amônio quaternário selecionado a partir do grupo que consiste em um sal de tetrametilamônio, um sal de tetrabutilamônio, um sal de benziltrietilamônio, um sal de benziltributilamônio, um sal de trioctilmetilamônio e um sal de benzildimetiloctadecilamônio; ou um sal de fosfônio quaternário selecionado a partir do grupo que consiste em um sal de tetrabutilfosfônio e um sal de tetrafenilfosfônio. Ainda como outro aspecto, o catalisador de transferência de fase é o sal de amônio quaternário mencionado acima. Ainda como outro aspecto, o catalisador de transferência de fase é um sal de amônio quaternário selecionado a partir do grupo que consiste em um sal de tetrabutilamônio, um sal de trioctilmetilamônio, um sal de benzildimetiloctadecilamônio e um sal de benziltributilamônio. Ainda como outro aspecto, o catalisador de transferência de fase é um sal de amônio quaternário selecionado a partir do grupo que consiste em halogenetos de tetrabutilamônio e halogenetos de benziltributilamônio. Como ainda outro aspecto, o catalisador de transferência de fase é um sal de amônio quaternário selecionado a partir do grupo que consiste em brometo de tetrabutilamônio (TBAB), cloreto de tetrabutilamônio, fluoreto de tetrabutilamônio (TBAF) e brometo de benziltributilamônio. Os sais de amônio quaternário e sais de fosfônio quaternário descritos acima podem formar um hidrato.

[077] O "solvente de duas camadas de uma camada orgânica e uma camada aquosa" é um solvente misto que é separado em duas camadas de um solvente orgânico e água à temperatura ambiente. O número de solventes orgânicos pode ser dois ou mais, e é suficiente para o solvente ser separado em duas camadas por adição de água. Em um aspecto, o solvente orgânico é selecionado a partir do grupo que consiste em 2-metiltetraidrofurano (2-Me-THF), éter ciclopentil metílico (CPME), éter metil terc-butílico (MTBE), éter difenílico, clorofórmio, tolueno, xileno, heptano, acetato de etil, acetato de metil, acetato de isopropil, ácido oleico, álcool oleílico, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol (IPA), 1-butanol, 2-butanol, isobutanol, álcool terc- butílico, 2-metil-2-butanol e combinações dos mesmos. Como outro aspecto, o solvente orgânico é selecionado a partir de 2-Me-THF, clorofórmio, 1-butanol, heptano e combinações dos mesmos.

[078] Dependendo do tipo de ligante hidrofílico , pode ser preferível realizar uma reação adicional na presença de um ajustador de pH. O "ajustador de pH" que pode ser usado na presente reação é hidrogeno carbonato de sódio, carbonato de sódio, hidrogeno carbonato de potássio, hidrogeno carbonato de amônio ou hidrogeno fosfato dipotássio. Em um aspecto, o ajustador de pH é hidrogeno carbonato de sódio.

[079] A reação no método do catalisador de transferência de fase da presente invenção é realizada pela agitação de uma nanopartícula de óxido de ferro com uma superfície à qual um ligante hidrofóbico está ligado por coordenação, e um ligante hidrofílico no solvente de duas camadas de uma camada orgânica e uma camada aquosa na presença de um catalisador de transferência de fase em uma atmosfera de um ou mais gases inertes selecionados a partir de nitrogênio e argônio, à temperatura ambiente ou sob aquecimento, de 20°C a 80°C em um aspecto, ou de 30°C a 60°C em outro aspecto, durante 1 hora ou mais, durante 1 a 15 horas em outro aspecto e durante 1 a 7 horas em ainda outro aspecto. Uma temperatura de reação e um tempo de reação podem ser ajustados apropriadamente de acordo com o tipo de nanopartícula de óxido de ferro usado, que tem uma superfície à qual um ligante hidrofóbico está ligado por coordenação e ligante hidrofílico .

[080] Na presente reação, um ligante hidrofílico pode ser usado em uma relação de 1 a 10 em peso (relação em peso), 1 a 6 em peso em um aspecto, e 1 a 5 em peso em outro aspecto, em relação a uma nanopartícula de óxido de ferro com uma superfície à qual um ligante hidrofóbico está ligado por coordenação. A presente reação pode ser realizada adicionando o catalisador de transferência de fase a uma relação de 0,1 a 10 em peso, 0,5 a 6 em peso em um aspecto, e 0,5 a 3 em peso em outro aspecto, em relação a uma nanopartícula de óxido de ferro com uma superfície na qual um ligante hidrofóbico é ligado por coordenação. No caso de ainda usar um ajustador de pH, a presente reação pode ser realizada adicionando 0,1 em peso a 5 em peso do mesmo, e 0,5 em peso a 2 em peso do mesmo em um aspecto, com relação a uma nanopartícula de óxido de ferro com uma superfície à qual um ligante hidrofóbico é ligado por coordenação.

[081] É possível isolar nanopartículas, que têm uma partícula de metal contendo óxido de ferro à qual um ou mais dos ligantes hidrofílicos obtidos são ligados por coordenação, usando um método publicamente conhecido, tais como operação de separação de líquido, separação centrífuga, filtração e similares, após uma temperatura ser baixada para a temperatura ambiente após a conclusão da reação.

[082] Por exemplo, uma substância objetiva é extraída com água uma a várias vezes após adicionar, à mistura de reação, um solvente único ou misto de heptano, 2- Me-THF, CPME, MTBE, clorofórmio, tolueno, xileno, acetato de etil, acetato de metil, acetato de isopropil, metanol, etanol, 1-propanol, IPA, 1-butanol, 2-butanol, isobutanol, álcool terc-butílico, 2-metil-2-butanol, água e similares. Conforme desejado, a camada aquosa pode ser lavada uma a várias vezes com um solvente orgânico, tal como heptano ou similar. Subsequentemente, a camada aquosa obtida é submetida a filtração de fluxo tangencial (doravante abreviada como TFF) uma a várias vezes usando uma membrana de ultrafiltração para obter um líquido de dispersão aquoso contendo nanopartículas com um diâmetro de partícula desejado. Conforme desejado,

o líquido de dispersão obtido pode ser concentrado e, em seguida, liofilizado.

Exemplos de membranas de ultrafiltração usadas para TFF incluem, mas não são limitados a membranas de 1 a 50K (Sartocon (marca registrada), Pellicon (marca registrada)) e membranas de 100 a 1000K (Sartocon (marca registrada), Pellicon (marca registrada)), e em um aspecto, membranas de celulose regeneradas de 5 a 30K (Sartocon (marca registrada), Pellicon (marca registrada)) e membranas de celulose regeneradas de 100 a 300K (Sartocon (marca registrada), Pellicon (marca registrada)).

[083] Como outro método, por exemplo, uma camada aquosa obtida pela extração de uma substância objetiva com água da mesma maneira como descrito acima é filtrada uma a várias vezes usando um filtro de corte Amicon (marca registrada) para obter nanopartículas com um diâmetro de partícula desejado.

Conforme desejado, as nanopartículas obtidas podem ser liofilizadas. O TFF é realizado uma a várias vezes usando as mesmas ou diferentes membranas selecionadas de, por exemplo, membranas de 1 a 100K, membranas de 1 a 50K em um aspecto e membranas de 1, 2, 3, 5, 10, 30 e 50K em outro aspecto como membranas de ultrafiltração utilizadas neste caso, mas os exemplos das mesmas não são limitados às mesmas.

[084] No método de catalisador de transferência de fase da presente invenção, em um caso em que ligantes zwitteriônicos são usados como ligantes hidrofílicos, há um caso em que nanopartículas são produzidas em que ligantes são simplesmente trocados de ligantes hidrofóbicos na superfície para ligantes zwitteriônicos, e um caso em que as nanopartículas são produzidas em que as partículas de metal nas nanopartículas são mais finas do que as partículas de metal usadas como um material de partida. Ambos os tipos são obtidos dependendo das condições. Presume-se que isso ocorre porque o ligante zwitteriônico da presente invenção tem uma propriedade de conferir alterações às partículas de metal quando o ligante zwitteriônico é ligado por coordenação, e os tipos de nanopartículas a serem obtidos diferem dependendo do tipo de ligante zwitteriônico. Além disso, os tipos de nanopartículas a serem obtidos também podem mudar dependendo das condições de reação e condições de isolamento.

[085] Ao ajustar o tipo de ligante zwitteriônico a ser usado, as condições de reação e as condições de isolamento, é possível obter nanopartículas com uma estrutura núcleo-casca e/ou nanopartículas (agrupamentos, complexos e similares) contendo partículas de metal finas.

[086] Um aspecto do método de catalisador de transferência de fase da presente invenção é um método para a produção de uma nanopartícula que tem uma partícula de metal na parte central (núcleo) da mesma, e que tem uma estrutura núcleo-casca na qual um ou mais ligantes hidrofílicos são ligados por coordenação a uma superfície externa da partícula de metal e, portanto, a partícula de metal é revestida com os ligantes hidrofílicos. A nanopartícula da presente estrutura é obtida no caso de usar, como os ligantes hidrofílicos, ligantes hidrofílicos publicamente conhecidos e ligantes zwitteriônicos, tal como o composto, em que R2 tem o grupo mostrado pela fórmula (a), na fórmula (I) acima, o composto mostrado pela fórmula (Ia) e similares.

[087] No caso, em que o método do catalisador de transferência de fase da presente invenção é realizado usando o composto, em que m = 3 na fórmula (Ia) acima como um ligante hidrofílico , pode ser confirmado que as nanopartículas, que têm uma estrutura núcleo-casca em que um ligante hidrofóbico ligado por coordenação a uma partícula de metal é trocado por um ligante hidrofílico , é obtido, como descrito nos Exemplos 4 a 6 a serem descritos posteriormente. Desta maneira, o método do catalisador de transferência de fase da presente invenção é um método no qual a troca de ligante pode ser realizada em uma etapa pela reação de nanopartículas de óxido de ferro às quais um ligante hidrofóbico que está disperso moderadamente em água é ligado por coordenação e um ligante hidrofílico que se dissolve moderadamente em um solvente orgânico em um solvente de duas camadas usando um catalisador de transferência de fase e, assim, nanopartículas objetivas podem ser produzidas de forma eficiente, e os processos de produção podem ser encurtados e uma etapa de purificação é simplificada, em comparação com um método convencional descrito no Exemplo de Referência 5. Além disso, é um método adequado para produção industrial porque uma quantidade de ligantes hidrofílicos usados também pode ser reduzida em comparação com o método convencional.

[088] Outro aspecto do método de catalisador de transferência de fase da presente invenção é um método para a produção de uma nanopartícula como um complexo minúsculo que consiste em uma ou mais "partículas de metal que contêm óxido de ferro ao qual um ou mais ligantes hidrofílicos são ligados por coordenação" e um ou mais ligantes hidrofílicos. Além disso, ainda outro aspecto é um método para a produção de uma nanopartícula como um agrupamento minúsculo que consiste em dois ou mais ligantes zwitteriônicos e duas ou mais "partículas de metal que contêm óxido de ferro às quais um ou mais ligantes zwitteriônicos são ligados por coordenação”.

[089] No caso, em que o ligante zwitteriônico, em que R1 tem o grupo mostrado pela fórmula (a) ou a fórmula (b), na fórmula (I) acima é usado como um ligante hidrofílico , nanopartículas (por exemplo, partículas purificadas de 3K descritas no Exemplo 7-1 a ser descrito posteriormente, e similares) em que as partículas de metal nas nanopartículas são mais finas do que as partículas de metal usadas como materiais de partida são produzidas. Este é entendido como um fenômeno derivado de um ligante zwitteriônico usado porque, em um caso em que um ligante zwitteriônico de um certo tipo é usado como um ligante hidrofílico , da mesma forma, nanopartículas mais finas do que partículas de metal usadas como materiais de partida (consulte os Exemplos Comparativos 1 e 2 a serem descritos posteriormente) são produzidas não apenas no método do catalisador de transferência de fase da presente invenção, mas também no método de produção convencional (método de duas etapas usando MEAA).

[090] Um aspecto do método do catalisador de transferência de fase da presente invenção é descrito abaixo como um exemplo.

[091] <1> Um método para produzir uma nanopartícula com uma partícula de metal que contém óxido de ferro ao qual um ou mais ligantes hidrofílicos são ligados por coordenação, o método incluindo a reação de uma nanopartícula de óxido de ferro com uma superfície à qual um ligante hidrofóbico está ligado por coordenação, com um ligante hidrofílico em um solvente de duas camadas de uma camada orgânica e uma camada aquosa na presença de um catalisador de transferência de fase.

[092] <2> O método de produção de acordo com <1>, em que o ligante hidrofílico é um ligante zwitteriônico contendo um cátion de amônio terciário ou um cátion de amônio quaternário como uma porção carregada positivamente, e contendo um ânion carboxilato, um ânion sulfonato, um ânion sulfinato, um ânion fosfonato, um ânion fosfato ou um ânion fosfinato como uma porção carregada negativamente.

[093] <3> O método de produção de acordo com <2>, no qual o ligante hidrofílico é um ligante zwitteriônico com uma estrutura de catecol como uma estrutura parcial.

[094] <4> O método de produção de acordo com <3>, em que o ligante hidrofóbico é um C10-22 ácido graxo, e o ligante hidrofílico é um ligante zwitteriônico mostrado pela fórmula (I).

Química 11 (I)

(b), e o outro é H, alquil inferior, O-alquil inferior ou halogênio,

Química 12

( )n (a) (b)

X1 é uma ligação ou metileno, e quando R1 é o grupo mostrado pela fórmula

(a), X1 pode ser etileno, X2 é C1-5 alquileno que pode ser substituído por OH, ou C1-2 alquileno-O-C1-3 alquileno, e quando R1 é o grupo mostrado pela fórmula (b), X2 pode ser uma ligação,

Ra e Rb são iguais ou diferentes uns dos outros e cada um é C1-3 alquil ou C1-

Y- é SO3-, HPO3- ou CO2-, R3 e R4 são iguais ou diferentes uns dos outros e cada um é H, C1-3 alquil, O-

C1-3 alquil ou halogênio,

[095] <5> O método de produção de acordo com <4>, em que o ligante hidrofílico é o ligante zwitteriônico em que um de R1 e R2 é o grupo mostrado pela fórmula (a), e o outro é H, alquil inferior, O-alquil inferior, ou halogênio.

[096] <6> O método de produção de acordo com <5>, que é um método para a produção de uma nanopartícula de óxido de ferro com uma superfície à qual um ou mais ligantes hidrofílicos, que são ligantes zwitteriônicos mostrados pela fórmula (Ia), são ligados por coordenação, o método incluindo a reação de uma nanopartícula de óxido de ferro com uma superfície à qual um ligante hidrofóbico, que é um C10-22 ácido graxo, está ligado por coordenação, com um ligante hidrofílico , que é um ligante zwitteriônico mostrado pela fórmula (Ia), em um solvente de dupla camada de uma camada orgânica e uma camada aquosa na presença de um catalisador de transferência de fase para trocar um ligante a ser ligado de um ligante hidrofóbico a um ligante hidrofílico .

Química 13 m ( Ia ) (Na fórmula, m é um número inteiro de 1 a 4).

[097] <7> O método de produção de acordo com <6>, em que o ligante hidrofílico é o ligante zwitteriônico em que m é 3 na fórmula (Ia).

[098] <8> O método de produção de acordo com qualquer um de <1> a <7>, em que o catalisador de transferência de fase é um ou mais catalisadores selecionados a partir do grupo que consiste em sais de amônio quaternário e sais de fosfônio quaternário.

[099] <9> O método de produção de acordo com <8>, em que o ligante hidrofóbico é ácido oleico e/ou ácido esteárico, e o catalisador de transferência de fase é um ou mais catalisadores selecionados a partir do grupo que consiste em sais de tetrabutilamônio, sais de trioctilmetilamônio, sais de benzildimetiloctadecilamônio e sais de benziltributilamônio.

[0100] <10> O método de produção de acordo com <9>, em que o ligante hidrofóbico é ácido oleico, e o catalisador de transferência de fase é um ou mais catalisadores selecionados a partir do grupo que consiste em halogenetos de tetrabutilamônio e halogenetos de benziltributilamônio.

[0101] <11> O método de produção de acordo com <10>, em que o catalisador de transferência de fase é um ou mais catalisadores selecionados a partir do grupo que consiste em brometo de tetrabutilamônio, cloreto de tetrabutilamônio, fluoreto de tetrabutilamônio e brometo de benziltributilamônio.

[0102] <12> O método de produção de acordo com qualquer um de <1> a <11>, em que a nanopartícula de óxido de ferro com uma superfície à qual um ligante hidrofóbico está ligado por coordenação reage com 1 a 10 em peso (relação em peso) de ligantes hidrofílicos com relação à nanopartícula de óxido de ferro com uma superfície à qual um ligante hidrofóbico está ligado por coordenação, na presença de 0,1 a 10 em peso (relação em peso) do catalisador de transferência de fase em relação à nanopartícula de óxido de ferro com uma superfície à qual um ligante hidrofóbico é ligado por coordenação.

[0103] <13> O método de produção de acordo com qualquer um de <1> a <12>, em que a nanopartícula de óxido de ferro com uma superfície à qual um ligante hidrofóbico está ligado por coordenação é uma nanopartícula de óxido de ferro com uma superfície na qual um C10-22 ácido graxo é ligado por coordenação e produzido por um método que inclui: i) preparar uma primeira solução de 150°C a 190°C e uma segunda solução de 0°C a 120°C contendo um precursor de ferro que é um complexo de ferro de um C10-22 ácido graxo, onde qualquer uma ou ambas da primeira solução e da segunda solução contêm um ou mais tensoativos selecionados a partir do grupo que consiste em C10-22 álcoois graxos, C10-22 ácidos graxos e C10-22 aminas graxas; ii) manter a primeira solução de 150°C a 190°C e adicionar gota a gota a segunda solução à primeira solução; e iii) reagir a solução mista de 150°C a 190°C.

[0104] <14> O método de produção de acordo com <13>, em que o precursor de ferro é um complexo de oleato de ferro ou um complexo de estearato de ferro.

[0105] <15> O método de produção de acordo com <14>, em que o tensoativo é um ou mais tensoativos selecionados a partir do grupo que consiste em álcool oleílico, ácido oleico e oleilamina.

[0106] <16> O método de produção de acordo com qualquer um de <13> a <15>, em que em i), a primeira solução contém ainda um dessecante.

3. MÉTODO PARA PRODUZIR NANOPARTÍCULA DE ÓXIDO DE FERRO À

QUAL O LIGANTE HIDROFÓBICO É LIGADO POR COORDENAÇÃO PELO MÉTODO DE ADIÇÃO GOTA A GOTA

[0107] A presente invenção refere-se ainda a um método de produção (método de adição gota a gota) para uma nanopartícula de óxido de ferro com uma superfície à qual um C10-22 ácido graxo está ligado por coordenação como um ligante hidrofóbico. Este método de adição gota a gota pode ser usado adequadamente para a produção de nanopartículas em combinação com o método de catalisador de transferência de fase descrito acima.

[0108] O método de adição gota a gota é um método para a produção de uma nanopartícula de óxido de ferro com uma superfície à qual um C10-22 ácido graxo está ligado por coordenação, o método incluindo: i) preparar uma primeira solução de 150°C a 190°C e uma segunda solução de 0°C a 120°C contendo um precursor de ferro que é um complexo de ferro de um C10-22 ácido graxo, onde qualquer um ou ambos da primeira solução e da segunda solução contêm um ou mais tensoativos selecionados a partir do grupo que consiste em C10-22 álcoois graxos, C10-22 ácidos graxos e C10-22 aminas graxas; ii) manter a primeira solução de 150°C a 190°C, e adicionar gota a gota a segunda solução à primeira solução; e iii) reagir a solução mista de 150°C a 190°C.

[0109] No presente método de adição gota a gota, é vantajoso para a primeira solução conter ainda um dessecante do ponto de vista de fazer com que a produção prossiga.

[0110] O precursor de ferro é um complexo de ferro de um C10-22 ácido graxo, é um complexo de oleato de ferro ou um complexo de estearato de ferro em um aspecto, e é um complexo de oleato de ferro em outro aspecto.

[0111] Além disso, o C10-22 ácido graxo é um ácido graxo saturado e um ácido graxo insaturado que tem de 10 a 22 átomos de carbono. O C10-22 ácido graxo é, por exemplo, ácido esteárico, ácido oleico, ácido linoléico, ácido palmítico, ácido palmitoléico, ácido mirístico, ácido láurico, ácido araquidônico, ácido ricinoléico, ácido beênico ou similares, e é ácido esteárico e/ou ácido oleico em um aspecto. O C10-22 ácido graxo é ácido oleico em outro aspecto.

[0112] Os C10-22 álcoois graxos são álcoois correspondentes ao C10-22 ácido graxo mencionado acima, e são um álcool estearílico e/ou um álcool oleílico em um aspecto. Da mesma forma, as C10-22 aminas graxas são aminas correspondentes ao C10-22 ácido graxo mencionado acima, e é estearilamina e/ou oleilamina em um aspecto.

[0113] O, pelo menos, um tensoativo selecionado a partir do grupo que consiste em C10-22 álcoois graxos, C10-22 ácidos graxos e C10-22 aminas graxas é um ou mais tensoativos selecionados a partir do grupo que consiste nos ácidos graxos, álcoois e aminas acima mencionados, e é um ou mais tensoativos selecionados a partir do grupo que consiste em ácido esteárico, ácido oleico, álcool estearílico, álcool oleílico, estearilamina e oleilamina em um aspecto. Como outro aspecto, o pelo menos um tensoativo é um ou mais tensoativos selecionados a partir do grupo que consiste em ácido oleico, álcool oleílico e oleilamina. Ainda como outro aspecto, o pelo menos um tensoativo é ácido oleico e álcool oleílico. Ainda como outro aspecto, o pelo menos um tensoativo é álcool oleílico. Ainda como outro aspecto, o pelo menos um tensoativo é o ácido oleico.

[0114] O tensoativo está contido na primeira solução e/ou na segunda solução. Como um aspecto, o tensoativo está contido apenas na primeira solução.

Como outro aspecto, o tensoativo está contido apenas na segunda solução. Ainda como outro aspecto, o tensoativo está contido tanto na primeira solução quanto na segunda solução. Um tensoativo na primeira solução e um tensoativo na segunda solução podem ser iguais ou diferentes uns dos outros. Como um aspecto, a primeira solução contém, pelo menos, um tensoativo selecionado a partir do grupo que consiste em C10-22 álcoois graxos e C10-22 aminas graxas, e a segunda solução contém um C10-22 ácido graxo ou não contém tensoativo. Como outro aspecto, a primeira solução contém álcool oleílico e/ou oleilamina, e a segunda solução contém ácido oleico ou não contém tensoativo. Ainda como outro aspecto, a primeira solução contém ácido oleico e a segunda solução contém álcool oleílico. Ainda como outro aspecto, a primeira solução contém ácido oleico e/ou álcool oleílico e a segunda solução não contém um tensoativo. Ainda como outro aspecto, a primeira solução não contém um tensoativo e a segunda solução contém ácido oleico e/ou álcool oleílico.

[0115] Na primeira solução e na segunda solução juntas, o tensoativo usado na reação é de 0,1 a 10 em peso e é de 0,1 a 5 em peso em um aspecto, em relação ao precursor de ferro. Como um exemplo, a primeira solução é de 0,5 a 10 em peso em relação ao precursor de ferro e contém 0,5 a 5 em peso de álcool oleílico em um aspecto. Como outro exemplo, a segunda solução é de 0,1 a 5 em peso em relação ao precursor de ferro e contém 0,1 a 2 em peso de ácido oleico em um aspecto. Em outro aspecto, um tensoativo não está contido.

[0116] O dessecante usado na reação é um dessecante que é inerte à reação e é selecionado a partir do grupo que consiste em peneiras moleculares, sílica gel, sulfato de magnésio anidro e sulfato de sódio anidro; é uma peneira molecular e/ou sílica gel em um aspecto; e é uma peneira molecular (3A, 4A, 5A e similares) em outro aspecto.

[0117] É possível usar de 0 a 3 em peso do dessecante em relação ao precursor de ferro. Em um aspecto, o dessecante é de 0,1 a 2 em peso.

[0118] Os solventes usados para a primeira solução e a segunda solução são solventes inertes para a reação e ambos os solventes podem ser iguais ou diferentes uns dos outros. Por exemplo, os solventes são selecionados a partir do grupo que consiste em octadecano, eicosano, hexadecano, tetradeceno, hexadeceno, octadeceno, eicoseno, éter difenílico, éter dioctílico, éter octilfenílico, éter didecílico, éter dibenzílico, trioctilamina, hexadecilamina e octadecilamina. Os solventes são solventes com um ponto de ebulição de 200°C a 400°C como um aspecto, é éter difenílico ou éter octilfenílico como outro aspecto, e é éter difenílico como ainda outro aspecto.

[0119] A reação pode ser realizada adicionando gota a gota uma segunda solução, contendo um precursor de ferro, de 0°C a 120°C, 0°C a 100°C como um aspecto, ou 20°C a 60°C como outro aspecto em uma primeira solução de 150°C a 190°C, ou 160°C a 180°C como um aspecto, sob a atmosfera de um gás inerte selecionado a partir de nitrogênio e argônio e na presença de um tensoativo e, se desejado, um dessecante, e subsequentemente reagindo a solução misturada a uma temperatura de 150°C a 190°C, ou 160°C a 180°C como um aspecto, durante 0,1 a 48 horas, 0,25 a 12 horas como um aspecto, 0,5 a 5 horas como outro aspecto, ou 1 a 4 horas como ainda outro aspecto. A adição gota a gota aqui é realizada durante 0,1 a 3 horas, 0,1 a 2 horas como um aspecto, ou 0,25 a 1 hora como outro aspecto, enquanto se mantém a temperatura da primeira solução dentro da faixa de 150°C a 190°C, ou 160°C a 180°C como um aspecto.

[0120] Antes da adição gota a gota da segunda solução, é vantajoso agitar a segunda solução contendo um precursor de ferro e usada na presente reação de 70°C a 120°C, ou 80°C a 100°C como um aspecto, sob pressão reduzida, durante, por exemplo, 1 hora a 24 horas até que a geração de bolhas diminua (doravante abreviada como desgaseificação). No caso, em que o segundo solvente contém um tensoativo, o tensoativo é adicionado antes ou depois da desgaseificação.

[0121] Depois de resfriar a temperatura da mistura de reação à temperatura ambiente e remover dessecantes, tais como peneiras moleculares e similares, é possível isolar nanopartículas de óxido de ferro geradas, às quais os C10-22 ácidos graxos são ligados por coordenação, usando um dos métodos publicamente conhecidos, tais como como separação centrífuga, filtração, separação de líquido sozinho e similares ou combinações dos mesmos.

[0122] Por exemplo, um solvente único ou misto selecionado a partir do grupo que consiste em acetona, IPA, heptano, hexano e similares é adicionado à mistura de reação e, em seguida, o sobrenadante é removido por centrifugação. Esta operação pode ser repetida. Depois disso, o precipitado obtido é separado por centrifugação, adicionando um solvente único ou misto, tal como acetona, heptano ou similares. Esta operação pode ser repetida. Conforme desejado, o precipitado obtido pode ser seco.

[0123] Como outro método, por exemplo, um solvente único ou misto selecionado a partir do grupo que consiste em acetona, IPA, heptano, hexano e similares é adicionado à mistura de reação e, posteriormente, a concentração é realizada circulando em um dispositivo de filtração por membrana de cerâmica.

Conforme desejado, o resíduo obtido pode ser seco. Exemplos de membranas de ultrafiltração usadas para filtração por membrana cerâmica incluem, mas não são limitados a uma membrana com um diâmetro de poro de 2 a 5 nm.

[0124] Ainda como outro método, por exemplo, um solvente polar e um solvente não polar são adicionados à mistura de reação e, em seguida, a lavagem com o solvente polar é realizada uma a várias vezes. Nanopartículas de óxido de ferro podem ser isoladas da camada orgânica obtida no lado do solvente não polar usando a separação centrífuga acima mencionada ou o método de filtração por membrana de cerâmica. Alternativamente, na etapa subsequente, a camada orgânica obtida no lado do solvente não polar pode ser usada como está, ou pode ser usada após ser concentrada como um líquido de dispersão contendo nanopartículas de óxido de ferro.

Exemplos de solventes não polares incluem um solvente único ou misto que consiste no grupo selecionado a partir de heptano, hexano, 2-Me-THF, éter difenílico, CPME, MTBE, clorofórmio, tolueno, xileno, acetato de etil, acetato de metil e acetato de isopropil. Exemplos de solventes polares incluem um solvente único ou misto que consiste no grupo selecionado a partir de água, acetona, acetonitrila, metanol, etanol, 1-propanol, IPA e 1-butanol. O solvente polar e o solvente não polar usados aqui são, de preferência, uma combinação que é separada em duas camadas.

[0125] No presente método de adição gota a gota, é possível produzir nanopartículas de óxido de ferro com uma superfície à qual um ligante hidrofóbico (C10-22 ácido graxo) é ligado por coordenação, aumentando gradualmente e rapidamente a temperatura do líquido de 150°C a 190°C por adicionar gota a gota a solução de um precursor de ferro. É mostrado que as nanopartículas de óxido de ferro geradas tendem a ser pequenas partículas quando o tempo de reação é curto e partículas grandes quando o tempo de reação é longo. É possível produzir nanopartículas de óxido de ferro com um diâmetro de partícula desejado, definindo apropriadamente o tipo de tensoativo, uma temperatura de reação, um tempo de reação e similares.

[0126] No presente método de adição gota a gota, conforme descrito nos Exemplos 1 e 3 a serem descritos mais tarde, aquecendo gradualmente o precursor de ferro a cerca de 170°C por adição gota a gota, é possível evitar o tratamento de aumento rápido de temperatura e uma reação em uma alta temperatura de 200°C ou superior, e assim é possível produzir nanopartículas de óxido de ferro com uma superfície à qual um ligante hidrofóbico é ligado por coordenação por um método adequado para produção industrial.

[0127] Uma modalidade do método de adição gota a gota da presente invenção é descrita abaixo como um exemplo.

[0128] <T-1> Um método para a produção de uma nanopartícula de óxido de ferro com uma superfície à qual um C10-22 ácido graxo está ligado por coordenação, o método incluindo: i) preparar uma primeira solução de 150°C a 190°C e uma segunda solução de 0°C a 120°C contendo um precursor de ferro que é um complexo de ferro de um C10-22 ácido graxo, onde qualquer um ou ambos da primeira solução e da segunda solução contêm um ou mais tensoativos selecionados a partir do grupo que consiste em C10-22 álcoois graxos, C10-22 ácidos graxos e C10-22 aminas graxas; ii) manter a primeira solução de 150°C a 190°C e adicionar gota a gota a segunda solução à primeira solução; e iii) reagir a solução mista de 150°C a 190°C.

[0129] <T-2> O método de produção de acordo com <T-1>, em que o precursor de ferro é um complexo de oleato de ferro ou um complexo de estearato de ferro, e o tensoativo é um ou mais tensoativos selecionados a partir do grupo que consiste em álcool oleílico, oleico ácido e oleilamina.

[0130] <T-3> O método de produção de acordo com <T-1> que é caracterizado por incluir:

i) preparar uma primeira solução de 160°C a 180°C e uma segunda solução de 0°C a 100°C contendo um complexo de oleato de ferro, onde a primeira solução contém um ou mais tensoativos selecionados a partir do grupo que consiste em álcool oleílico e oleilamina, e a segunda solução contém ácido oleico ou não contém o tensoativo; ii) manter a primeira solução de 160°C a 180°C e adicionar gota a gota a segunda solução à primeira solução durante 0,1 a 3 horas; e iii) reagir a solução mista de 160°C a 180°C durante 0,5 a 5 horas.

[0131] <T-4> O método de produção de acordo com <T-3>, em que em i), a primeira solução contém 0,5 a 5 em peso (relação em peso) de álcool oleílico em relação ao complexo de oleato de ferro, e a segunda solução contém 0,1 a 2 em peso (relação em peso) de ácido oleico em relação ao complexo de oleato de ferro ou não contém o tensoativo.

[0132] <T-5> O método de produção de acordo com qualquer um de <T-1> a <T-4>, em que em i), a primeira solução contém ainda um dessecante.

[0133] Uma nanopartícula de óxido de ferro, que tem uma superfície à qual um C10-22 ácido graxo é ligado por coordenação, produzida pelo presente método de adição gota a gota é adequada como um material de partida usado no método de catalisador de transferência de fase descrito acima, e pode ser usada no método para produzir uma nanopartícula com uma partícula de metal que contém óxido de ferro ao qual um ou mais ligantes hidrofílicos são ligados por coordenação.

[0134] Um complexo de ferro disponível comercialmente pode ser usado para o complexo de ferro de um C10-22 ácido graxo que pode ser adequadamente usado como um precursor de ferro de um material de partida no método de adição gota a gota descrito acima. Alternativamente, um complexo de ferro pode ser produzido usando métodos conhecidos descritos nos documentos descritos acima e similares.

De preferência, um complexo de ferro pode ser produzido com referência ao método descrito no Documento de Não Patente 2.

[0135] Um exemplo de produção de um complexo de ferro é descrito abaixo.

Hexaidrato de cloreto de ferro (III) [FeCl3 • 6H2O] e oleato de sódio são dispersos em uma mistura de um solvente inerte para a reação e agitados sob aquecimento (de preferência, de 50°C a 80°C) durante 1 a 10 horas. Posteriormente, uma camada orgânica é recuperada e lavada usando água, metanol-água ou etanol-água uma a várias vezes. Conforme desejado, a camada orgânica obtida é seca e/ou concentrada e, assim, um complexo de ferro de um C10-22 ácido graxo pode ser obtido. Conforme desejado, o complexo de ferro de um C10-22 ácido graxo pode ser armazenado em um estado de dispersão na camada orgânica até que o complexo de ferro seja usado para a reação subsequente.

[0136] No presente método de produção, do ponto de vista de fazer com que a produção prossiga, há casos em que pode ser vantajoso submeter um precursor de ferro, que é o material de partida do método de adição gota a gota, e uma partícula de metal, que é o material de partida do método do catalisador de transferência de fase, para o tratamento de oxidação com antecedência e, em seguida, usá-los em cada método de produção.

[0137] Exemplos de oxidantes que podem ser usados no tratamento de oxidação incluem solução de peróxido de hidrogênio, oxigênio, ar, N-óxido de trimetilamina, oxona e similares. Por exemplo, o tratamento de oxidação de partículas de metal pode ser realizado usando N-óxido de trimetilamina com referência ao método descrito nos Exemplos do Documento de Patente 5.

Exemplos

[0138] Doravante, os métodos de produção da presente invenção serão descritos com referência aos Exemplos, mas a presente invenção não está limitada aos mesmos. Além disso, em exemplos de referência, exemplos de preparação e exemplos comparativos, um método para a produção de um ligante zwitteriônico e um Exemplo de Preparação por um método de produção conhecido publicamente serão descritos.

[0139] Além disso, em exemplos, exemplos de referência, exemplos de preparação e exemplos comparativos, as seguintes abreviaturas podem ser usadas.

[0140] PEx significa um número de Exemplo de Preparação, Ex significa um número de exemplo, PSyn significa um número de Exemplo de Preparação produzido pelo mesmo método, Str significa uma fórmula estrutural química e Dados 1 significa dados físicoquímicos de exemplos de preparação. RMN-D indica δ (ppm) de um pico característico em 1H-RMN em DMSO-d6, MS indica um valor m/z em espectrometria de massa (método de ionização ESI, (M + H)+ salvo indicação em contrário), ESI+ indica um valor m/z em um valor espectrométrico de massa (indicando (M + H)+ a menos que indicado de outra forma e indicando M+ em um caso de ESI (M+)+ em uma tabela mostrada abaixo no método de ionização ESI), e APCI/ESI (M+)+ indica um valor m/z em um valor espectrométrico de massa (indicando M+ nos métodos de ionização APCI e ESI). O Exemplo de Preparação 27 mostra dados de massa de uma porção de ácido oleico excluindo íons de ferro, e ESI (M-)- do mesmo indica um valor m/z em um valor espectrométrico de massa (indicando M- no método de ionização ESI). Dados 2 significam dados físicoquímicos de exemplos, SEC (min) significa um tempo de fluxo de saída de nanopartículas medido em [Teste de avaliação do diâmetro de partícula de nanopartículas] a ser descrito posteriormente, 3K significa partículas purificadas de 3K que são partículas purificadas por um filtro descrito abaixo, e 10K significa partículas purificadas de 10K que são partículas purificadas por um filtro descrito abaixo. THF indica tetraidrofurano; DMF indica N, N-dimetilformamida; Ph2O indica éter difenílico; 2-Me-THF indica 2-metiltetraidrofurano; OA indica ácido oleico; MEAA indica ácido [2-(2-metoxietoxi) etoxi] acético; DDSA indica (3,4-di-hidroxifenil) (dimetil) (3-sulfonatopropil) amônio; TBAF indica fluoreto de tetrabutilamônio; TBAB indica brometo de tetrabutilamônio; PBS indica solução salina tamponada com fosfato; e SNP-OA, SNP-MEAA e SNP-DDSA, respectivamente, indicam nanopartículas de óxido de ferro às quais OA, MEAA e DDSA estão ligados por coordenação. Além disso, em uma fórmula estrutural, Br- indica um íon brometo, I- indica um íon iodeto, Me indica um grupo metil, e Et indica um grupo etil. Para cromatografia de coluna de fase reversa, foi usada uma coluna, que foi preenchida com sílica gel com uma superfície modificada com um grupo octadecilsilil (ODS).

[0141] Um filtro Ultracentrifuge 3K da Amicon (marca registrada) (Merck Millipore) usado para purificação de nanopartículas de óxido de ferro é conhecido como filtro 3K da Amicon (marca registrada). Além disso, da mesma forma, também em um caso em que os mesmos instrumentos com diferentes pontos de corte de peso molecular de 10K, 30K, 50K e 100K são usados, cada um dos instrumentos é referido como um filtro 10K da Amicon (marca registrada), um filtro 30K da Amicon (marca registrada), um filtro 50K da Amicon (marca registrada) e um filtro 100K da Amicon (marca registrada). Além disso, as partículas purificadas por ultrafiltração com pontos de corte de peso molecular de 30K, 10K e 3K são, respectivamente, referidas como partículas purificadas de 30K, partículas purificadas de 10K e partículas purificadas de 3K.

[0142] Uma operação de filtração para partículas usando Filtros de Seringa Agilent Captiva Premium (celulose regenerada, 15 mm, tamanho de poro: 0,2 μm) e YMC Duo-Filter (XQUO15, tamanho de poro: 0,2 μm) é referida como uma filtração por membrana (0,2 μm).

[0143] Além disso, as linhas tracejadas nas tabelas dos exemplos abaixo representam uma ligação de coordenação com um átomo de metal na superfície de uma partícula de metal.

Exemplo de Referência 1

[0144] (3,4-dihidroxifenil) (dimetil) (3-sulfonatopropil) amônio (doravante abreviado como DDSA), que é um ligante zwitteriônico, foi sintetizado de acordo com o Esquema 1.

Química 14 Esquema 1

[0145] 1,3-Propanossultona (13,7 mL) foi adicionada a uma solução de acetonitrila (500 mL) de 3,4-dimetoxianilina (20,0 g) e a mistura foi agitada a 90°C durante 7 horas sob uma atmosfera de argônio. A mistura de reação foi separada por filtração, lavada com acetonitrila e, em seguida, seca para obter ácido 3-(3,4- dimetoxianilino) propano-1-sulfônico (Composto 1) como um sólido (31,1 g, rendimento 86,5%). MS: 276.

[0146] Carbonato de potássio (10,7 g) e iodometano (18,8 mL) foram adicionados a uma suspensão de metanol (135 mL) do Composto 1 (8,90 g), e a mistura foi agitada a 50°C durante 18 horas sob uma atmosfera de argônio. A mistura de reação foi concentrada e purificada por cromatografia de coluna (água/metanol) usando um adsorvente sintético (Sepabeads (marca registrada) SP207SS). Um sólido suspenso, que foi obtido pela adição de etanol ao produto purificado, e aquecimento e, em seguida, resfriamento da mistura, foi coletado por filtração e seco sob pressão reduzida. Desse modo, (3,4-dimetoxifenil) (dimetil) (3-sulfonatopropil) amônio (Composto 2) foi obtido (9,42 g, rendimento 96,1%). MS: 304.

[0147] O composto 2 (9,71 g) foi adicionado a 57% em peso de ácido iodídrico (75 g) e a mistura foi agitada a 120°C durante 5,5 horas sob uma atmosfera de argônio.

Água foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Em seguida, água foi adicionada ainda mais e a concentração foi realizada sob pressão reduzida duas vezes. Água (10 mL) foi adicionada ao concentrado para dissolvê-lo por aquecimento. Depois disso, acetona (100 mL) foi adicionada aos poucos para causar precipitação. E em seguida, uma camada orgânica foi removida por decantação sob resfriamento com gelo. Água (10 mL) foi adicionada ao sólido obtido e a mistura foi aquecida e agitada e, em seguida, resfriada. Acetona (cerca de 60 mL) foi adicionada a mesma, e a mistura foi agitada sob resfriamento com gelo. O sólido precipitado foi recolhido por filtração e seco sob pressão reduzida a 50°C para obter DDSA (Composto 3) como um sólido branco (7,84 g, rendimento 89,0%). RMN- D: 9,85 (s, 1H), 9,52 (s, 1H), 7,18 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 7,09 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, 3,2 Hz), 6,86 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 3,82 - 3,88 (m, 2H), 3,46 (s, 6H), 2,36 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 1,56 - 1,70 (m, 2H). MS: 276.

Exemplo de Referência 2

[0148] Hexaidrato de cloreto de ferro (III) (50 g), oleato de sódio (168 g), etanol (370 mL), água (280 mL) e heptano (650 mL) foram adicionados a um frasco de três gargalos de 2L. Após agitação a 70°C durante 4 horas, o líquido de reação foi deixado resfriar à temperatura ambiente e agitado durante a noite. A separação líquida foi realizada na mistura de reação e a camada aquosa foi removida. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com água (365 mL), 50% de metanol-água (365 mL) e água (365 mL). A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida a 50°C até cerca de 335 mL. Após adição de 500 mL de etanol, a operação de concentração para cerca de 335 mL foi realizada duas vezes. Após adição de 500 mL de heptano, concentração sob pressão reduzida foi realizada até que um volume da solução atingisse 335 mL.

A solução de heptano obtida foi aquecida a 50°C durante 24 horas para obter uma solução de heptano (268 g) de um complexo de oleato de ferro.

Exemplo de Referência 3

[0149] Hexaidrato de cloreto de ferro (III) (75 g), oleato de sódio (251,7 g), etanol (300 mL), água (300 mL) e heptano (525 mL) foram adicionados a um frasco de três gargalos de 2L. Após agitação a uma temperatura interna de 65 °C durante 4 horas, o líquido de reação foi deixado resfriar à temperatura ambiente e agitado durante a noite. A mistura de reação foi transferida para um funil separador e a camada aquosa foi removida. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com água (525 mL), 50% de etanol-água (526 mL) e água (525 mL). A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida a 50°C até cerca de 500 mL. Depois de adicionar heptano (750 mL), a concentração foi realizada para 503 mL ou menos a 50°C. A solução de heptano obtida foi aquecida a 50°C durante 24 horas para obter uma solução de heptano (407,1 g) de um complexo de oleato de ferro. A solução foi armazenada sem purificação para ser usada na reação subsequente.

[0150] A seguir, um Exemplo de Preparação de SNP-DDSA descrito na Publicação Internacional No. WO2019/004297 será descrito como um exemplo de referência. Exemplo de Referência 4

[0151] Álcool oleílico (3,22 g, 12 mmoles) e Ph2O (10 g) foram adicionados ao complexo de oleato de ferro (1,8 g) sob uma atmosfera de argônio, e a desgaseificação foi realizada a 90°C sob agitação. Posteriormente, a temperatura foi elevada para 200°C a 10°C/min., e a agitação foi continuada a 200°C durante 30 minutos. Em seguida, após baixar a temperatura à temperatura ambiente, 50 mL de acetona foram adicionados, e a centrifugação foi realizada a 8.000 rpm durante 20 minutos para remover o sobrenadante. Clorofórmio foi adicionado (cerca de 0,5 mL) até o precipitado obtido estar completamente disperso e mais 10 mL de acetona foram adicionados. Posteriormente, a centrifugação foi realizada a 8.000 rpm durante 20 minutos para remover o sobrenadante. Esta operação foi repetida 3 vezes. O precipitado obtido foi seco para obter SNP-OA.

Exemplo de Referência 5

[0152] SNP-DDSA com nanopartículas de óxido de ferro (SNPs) com um diâmetro de partícula médio de 1,8 nm como partículas de núcleo foi produzido por um método de duas etapas, em que a troca de ligante para MEAA mostrada no esquema abaixo foi realizada.

Química 15 Primeira etapa Segunda etapa (Na fórmula, SNP-OA, SNP-MEAA e SNP-DDSA representam esquematicamente, respectivamente, nanopartículas de óxido de ferro às quais OA, MEAA e DDSA são ligados por coordenação, cada um com SNP como uma partícula central, e o mesmo se aplica a seguir). Primeira etapa

[0153] Sob uma atmosfera de argônio, 10 mg de SNP-OA foram dispersos em 0,9 mL de metanol, 0,1 mL de MEAA foi adicionado e a mistura foi agitada a 70°C durante 4 horas. Após baixar a temperatura desta solução à temperatura ambiente, 8 mL de acetona e 2 mL de hexano foram adicionados, e a mistura foi centrifugada a

5.800 rpm durante 3 minutos para remover o líquido sobrenadante. Esta operação foi repetida 3 vezes. O precipitado obtido foi seco para obter SNP-MEAA. Além disso, 300 μL de água e 600 μL de DMF foram adicionados ao SNP-MEAA para preparar uma solução SNP-MEAA.

Segunda etapa

[0154] 85 mg de DDSA foram adicionados a 1 mL da solução SNP-MEAA sob uma atmosfera de argônio e a mistura foi agitada a 50°C durante 12 horas. Em seguida, após baixar a temperatura à temperatura ambiente, 20 mL de acetona foram adicionados e a mistura foi centrifugada a 5.800 rpm durante 3 minutos para remover o sobrenadante. O precipitado obtido foi disperso em 2 mL de solução salina tamponada com fosfato (PBS). A solução obtida foi centrifugada a 8.000 rpm durante cerca de 30 minutos usando um filtro 3K da Amicon (marca registrada) para reduzir o volume para cerca de 1/5. PBS foi adicionada a isso de modo que um volume total da solução fosse de cerca de 2 mL, e a centrifugação foi realizada. Esta operação foi repetida cerca de 5 a 8 vezes até que a cor da solução que caía do filtro desaparecesse completamente. A solução obtida foi diluída com PBS de modo que um volume fosse de 1 a 1,5 mL e, assim, uma solução SNP-DDSA foi obtida.

[0155] A solução SNP-DDSA obtida foi armazenada a 4°C. Como um resultado da observação por TEM, estimou-se que um diâmetro de partícula médio do SNP, que era o núcleo, no SNP-DDSA obtido era de 1,8 nm a partir de um valor médio de diâmetros de partícula de 100 SNPs.

[0156] Os compostos dos exemplos de preparação mostrados nas tabelas abaixo foram produzidos pelos seguintes exemplos de preparação ou pelo mesmo método que nestes exemplos de preparação. As fórmulas estruturais e os dados físicoquímicos destes compostos também são apresentados na tabela abaixo.

[0157] コメント Exemplo de Preparação 1

[0158] Uma solução aquosa de dimetilamina de 9,5 moles/L (7,1 mL) foi adicionada a 6-flúor-2,3-dimetoxibenzaldeído (2,50 g) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 horas. Borohidreto de sódio (514 mg) foi adicionado ao mesmo em um banho de água e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Ácido clorídrico concentrado (pH de 1 a 2) foi adicionado em um banho de gelo. A camada aquosa foi limpa duas vezes com diclorometano. Uma solução aquosa de hidróxido de sódio de 1 mol/L foi adicionada a esta camada aquosa (pH > 11). Esta mistura foi extraída três vezes com diclorometano e seca sobre sulfato de sódio anidro. A concentração foi realizada após filtração, e assim 1-(6-flúor-2,3- dimetoxifenil)-N, N-dimetilmetanamina (2,46 g) foi obtida.

Exemplo de Preparação 2

[0159] Triacetoxiborohidreto de sódio (3,74 g) foi adicionado a uma mistura de 4-flúor-2,3-dimetoxibenzaldeído (2,50 g), diclorometano (75 mL), uma solução de THF de dimetilamina de 2 moles/L (13,6 mL) em um banho-maria, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Sílica gel básica foi adicionada e a concentração foi realizada sob pressão reduzida. A purificação foi realizada por cromatografia de coluna de sílica gel básica (solvente de desenvolvimento: hexano- clorofórmio), e assim 1-(4-flúor-2,3-dimetoxifenil)-N, N-dimetilmetanamina (2,81 g) foi obtida.

Exemplo de Preparação 3

[0160] Uma mistura de 1-(2,3-dimetoxifenil)-N, N-dimetilmetanamina (3,82 g), 1,2λ6-oxatiolano-2,2-diona (1,89 mL) e acetato de etil (38,2 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 7 dias. 1,2λ6-oxatiolano-2,2-diona (515 μL) foi adicionada adicionalmente e a mistura foi agitada a 50°C durante 4 horas. Depois de permitir que a mistura resfrie à temperatura ambiente, o sólido foi coletado por filtração, limpo com acetato de etil e seco sob pressão reduzida. Desse modo, 3- {[(2,3- dimetoxifenil) metil] (dimetil) azaniumil} propano-1-sulfonato (5,41 g) foi obtido.

Exemplo de Preparação 4

[0161] Uma mistura de 1-(2,3-dimetoxifenil)-N, N-dimetilmetanamina (3,00 g), carbonato de sódio (1,63 g), 2-bromoetano-1-sulfonato de sódio (3,24 g), água (6 mL), e etanol (30 mL) foi agitada a 75°C durante 3 dias. 2-bromoetano-1-sulfonato de sódio (3,24 g) foi adicionado adicionalmente e a mistura foi agitada a 80°C durante 2 dias.

2-bromoetano-1-sulfonato de sódio (3,24 g) foi adicionado adicionalmente e a mistura foi agitada a 80°C durante 2 dias. Depois de deixar a mistura resfriar à temperatura ambiente, a concentração foi realizada sob pressão reduzida. Água foi adicionada para realizar a purificação por cromatografia de coluna de fase reversa (solvente de desenvolvimento: acetonitrila-água) e, assim, 2-{[(2,3-dimetoxifenil) metil] (dimetil) azaniumil} etano-1-sulfonato (3,50 g) foi obtido.

Exemplo de Preparação 5

[0162] Uma mistura de 1-(2,3-dimetoxifenil)-N, N-dimetilmetanamina (2,00 g), 1,2λ6-oxatiano-2,2-diona (1,36 mL) e acetato de etil (20 mL) foi agitada a 50°C durante 3 horas e, em seguida, agitada a 70°C durante 24 horas. 1,2λ6-oxatiano-2,2-diona (1,04 mL) foi adicionada adicionalmente, e a mistura foi agitada a 70°C durante 24 horas. Depois de permitir que a mistura resfrie à temperatura ambiente, o sólido foi coletado por filtração, limpo com acetato de etil e seco sob pressão reduzida. Desse modo, 4- {[(2,3-dimetoxifenil) metil] (dimetil) azaniumil} butano-1-sulfonato (2,28 g) foi obtido.

Exemplo de Preparação 6

[0163] Uma mistura de 2-flúor-4,5-dimetoxianilina (2,50 g), 1,2λ6-oxatiolano- 2,2-diona (1,54 mL) e acetonitrila (63 mL) foi agitada a 115°C durante 8 horas. 1,2λ6- oxatiolano-2,2-diona (0,64 mL) foi adicionada adicionalmente, e a mistura foi agitada a 115°C durante 8 horas. Depois de deixar a mistura resfriar à temperatura ambiente, o sólido foi recolhido por filtração, limpo com acetonitrila e seco sob pressão reduzida a 50°C. Desse modo, ácido 3-(2-flúor-4,5-dimetoxianilino) propano-1-sulfônico (4,00 g) foi obtido.

Exemplo de Preparação 7

[0164] 3,4-dimetoxianilina (1,66 g), iodeto de potássio (1,79 g) e carbonato de potássio (2,49 g) foram adicionados a uma mistura de ácido 3-(2-cloroetoxi) propano- 1-sulfônico (1,46 g), dioxano (22 mL) e água (11 mL), e a mistura foi agitada a 100°C durante a noite. O líquido de reação foi deixado resfriar à temperatura ambiente e, em seguida, concentrado, purificado por cromatografia de coluna de fase reversa (solvente de desenvolvimento: acetonitrila-água) e liofilizado. Desse modo, ácido 3- [2- (3,4-dimetoxianilino) etoxi] propano-1-sulfônico (532 mg) foi obtido.

Exemplo de Preparação 8

[0165] Uma mistura de 2-metóxi-N- (2-metoxietil) etan-1-amina (3,0 mL), 1,2λ6-oxatiolano-2,2-diona (2,0 mL) e acetonitrila (27 mL) foi agitada a 80°C durante 4 horas. A mistura foi deixada resfriar à temperatura ambiente e, em seguida, concentrada. Éter dietílico foi adicionado ao concentrado e agitado à temperatura ambiente durante 2 horas. Depois disso, o sólido foi recolhido por filtração e seco sob pressão reduzida à temperatura ambiente. Desse modo, ácido 3-[bis (2-metoxietil) amino] propano-1-sulfônico (5,00 g) foi obtido.

Exemplo de Preparação 9

[0166] Uma mistura de 1-(2,3-dimetoxifenil)-N, N-dimetilmetanamina (1,70 g), 3-cloro-2-hidroxipropano-1-sulfonato de sódio (3,42 g), iodeto de potássio (1,73 g), etanol ( 26 mL) e água (7,7 mL) foi agitada a 80°C durante a noite. A mistura foi deixada resfriar à temperatura ambiente e, em seguida, concentrada, purificada por cromatografia de coluna de fase reversa (solvente de desenvolvimento: acetonitrila- água) e liofilizada. Desse modo, 3-{[(2,3-dimetoxifenil) metil] (dimetil) azaniumil} -2- hidroxipropano-1-sulfonato (2,17 g) foi obtido.

Exemplo de Preparação 10

[0167] Uma mistura de 7,8-dimetóxi-1,2,3,4-tetraidroisoquinolina (1,80 g), 1,2λ6-oxatiolano-2,2-diona (0,98 mL), carbonato de potássio (1,29 g) e acetonitrila (45 mL) foi agitada a 100°C durante 8 horas. Depois de deixar a mistura resfriar à temperatura ambiente, água foi adicionada à mesma. A mistura foi concentrada, purificada por cromatografia de coluna de fase reversa (solvente de desenvolvimento: acetonitrila-água) e liofilizada. Desse modo, ácido 3-(7,8-dimetóxi-3,4-di- hidroisoquinolina-2(1H)-il)propano-1-sulfônico (1,79 g) foi obtido.

Exemplo de Preparação 11

[0168] Uma mistura de 1-(2,3-dimetoxifenil)-N, N-dimetilmetanamina (1,30 g), dietil (3-bromopropil) fosfonato (1,66 mL) e etanol (6,50 mL) foi agitada a 80°C durante

6 horas. A mistura foi deixada resfriar à temperatura ambiente e, em seguida, concentrada e purificada por cromatografia de coluna de fase reversa (solvente de desenvolvimento: acetonitrila-água). Desse modo, 3-(dietoxifosforil)-N- [(2,3- dimetoxifenil) metil] -N, N-dimetilpropan-1-amínio brometo (2,70 g) foi obtido.

Exemplo de Preparação 12

[0169] Uma mistura de ácido 3-[bis (2-metoxietil) amino] propano-1-sulfônico (3,00 g), 1- (clorometil) -2,3-dimetoxibenzeno (4,39 g), carbonato de potássio (1,95 g) e etanol (45 mL) foi agitada a 80°C durante a noite. A mistura foi deixada resfriar à temperatura ambiente e, em seguida, concentrada, purificada por cromatografia de coluna de fase reversa (solvente de desenvolvimento: acetonitrila-água) e liofilizada.

Desse modo, 3-{[(2,3-dimetoxifenil) metil] bis (2-metoxietil) azaniumil} propano-1- sulfonato (3,09 g) foi obtido.

Exemplo de Preparação 13

[0170] Uma mistura de (3-bromopropil) fosfonato de dietil (2,53 g) e 3,4- dimetoxianilina (3,00 g) foi agitada a 95°C durante 6 horas sob uma atmosfera de argônio. A mistura foi deixada resfriar à temperatura ambiente, uma solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio foi adicionada à mesma, e a mistura foi extraída uma vez com acetato de etil. A camada orgânica foi limpa uma vez com salmoura saturada e seca sobre sulfato de magnésio anidro. Após filtração, concentração e purificação por cromatografia de coluna de sílica gel (solvente de desenvolvimento: hexano-acetato de etil e, em seguida, acetato de etil-metanol) foram realizados. Desse modo, [3- (3,4-dimetoxianilino) propil] fosfonato de dietil (1,74 g) foi obtido.

Exemplo de Preparação 14

[0171] Uma mistura de 1-(2,3-dimetoxifenil)-N, N-dimetilmetanamina (2,00 g) e 4-bromobutanoato de etil (2,60 g) foi agitada a 80°C durante 3 horas. Esta mistura foi purificada por cromatografia de coluna de fase reversa (solvente de desenvolvimento: água-acetonitrila) e, assim, N- [(2,3-dimetoxifenil) metil] -4-etóxi-N, N-dimetil-4-oxobutan-1-amínio brometo (3,93 g) foi obtido.

Exemplo de Preparação 15

[0172] Uma mistura de 1-(6-flúor-2,3-dimetoxifenil)-N, N-dimetilmetanamina (1,20 g), 1,2λ6-oxatiolano-2,2-diona (990 μL) e acetato de etil (12 mL) foi agitada a 50°C durante 18 horas. Depois de permitir que a mistura resfrie à temperatura ambiente, o sólido foi coletado por filtração, limpo com acetato de etil e seco sob pressão reduzida. Desse modo, 3 - {[(6-flúor-2,3-dimetoxifenil) metil] (dimetil) azaniumil} propano-1-sulfonato (1,79 g) foi obtido.

Exemplo de Preparação 16

[0173] Uma mistura de 1-(2,3-dimetoxifenil)-N, N-dimetilmetanamina (2,00 g) e 5-bromopentanoato de etil (2,79 g) foi agitada a 80°C durante 3 horas. Esta mistura foi purificada por cromatografia de coluna de fase reversa (solvente de desenvolvimento: água-acetonitrila) e, assim, N - [(2,3-dimetoxifenil) metil] -5-etóxi-N, N-dimetil-5-oxopentan-1-amínio brometo (3,91 g) foi obtido.

Exemplo de Preparação 17

[0174] Uma mistura de ácido 3-(2-flúor-4,5-dimetoxianilino) propano-1- sulfônico (4,00 g), carbonato de potássio (4,52 g), iodeto de metil (7,7 mL) e metanol (60 mL) foi agitada a 50°C durante a noite. A mistura foi deixada resfriar à temperatura ambiente e, em seguida, concentrada, purificada por cromatografia de coluna de fase reversa (solvente de desenvolvimento: acetonitrila-água) e liofilizada. Desse modo, 3- [(2-flúor-4,5-dimetoxifenil) (dimetil) azaniumil] propano-1-sulfonato (4,34 g) foi obtido.

Exemplo de Preparação 18

[0175] Uma mistura de ácido 3- (3,4-dimetoxianilino) propano-1-sulfônico (2,00 g), 1,4-diiodobutano (1,04 mL), carbonato de potássio (2,21 g), dioxano (30 mL) e água (15 mL) foi agitada a 100°C durante a noite. A mistura foi deixada resfriar à temperatura ambiente e, em seguida, concentrada, purificada por cromatografia de coluna de fase reversa (solvente de desenvolvimento: acetonitrila-água) e liofilizada.

Desse modo, 3- [1- (3,4-dimetoxifenil) pirrolidin-1-io-1-il] propano-1-sulfonato (2,37 g) foi obtido.

Exemplo de Preparação 19

[0176] Uma mistura de ácido 3- (3,4-dimetoxianilino) propano-1-sulfônico (2,00 g), iodeto de etil (2,94 mL), carbonato de potássio (2,41 g) e metanol (30 mL) foi agitada a 50°C durante a noite. Iodeto de metil foi adicionado (4,1 mL) e a mistura foi subsequentemente agitada a 50°C durante a noite. A mistura foi deixada resfriar à temperatura ambiente e, em seguida, concentrada, purificada por cromatografia de coluna de fase reversa (solvente de desenvolvimento: acetonitrila-água) e liofilizada.

Desse modo, 3- [(3,4-dimetoxifenil) (etil) (metil) azaniumil] propano-1-sulfonato (2,14 g) foi obtido.

Exemplo de Preparação 20

[0177] Uma mistura de 3- {[(2,3-dimetoxifenil) metil] (dimetil) azaniumil} propano-1-sulfonato (5,41 g) e 57% de ácido iodídrico (24 mL) foram agitados a 110°C durante 15 horas. Depois de permitir que a mistura resfrie à temperatura ambiente, água (30 mL) foi adicionada e a concentração foi realizada sob pressão reduzida. Esta operação foi repetida mais uma vez. Água (6 mL) foi adicionada a este concentrado para dissolvê-lo. Depois disso, acetona (100 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada em um banho de gelo durante 3 minutos. A mistura foi deixada em repouso e o sobrenadante foi removido por decantação. Além disso, água (6 mL) e acetona (75 mL) foram adicionadas, e a mesma operação foi realizada novamente. Água (6 mL) e acetona (75 mL) foram adicionadas ao produto resultante, e a mistura foi agitada em um banho de gelo durante 3 minutos. Depois disso, o sólido foi recolhido por filtração, limpo com acetona, seco sob pressão reduzida. Desse modo, 3- {[(2,3-dihidroxifenil) metil] (dimetil) azaniumil} propano-1-sulfonato (5,02 g) foi obtido.

Exemplo de Preparação 21

[0178] Sob uma atmosfera de argônio, e sob resfriamento em um banho de gelo seco-acetona, uma solução de diclorometano tribromoborano de 1 mol/L (19,2 mL) foi adicionada gota a gota a uma mistura de 3- {[(2,3-dimetoxifenil) metil]bis(2- metoxietil)azaniumil}propano-1-sulfonato (2,59 g) e diclorometano (52 mL). A temperatura foi elevada lentamente à temperatura ambiente ao longo de 3 horas e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Metanol foi adicionado sob resfriamento com gelo e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos e concentrada sob pressão reduzida. Metanol foi adicionado ao resíduo e a mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida novamente. Esta operação foi realizada duas vezes mais tarde, e concentração, purificação por cromatografia de coluna de fase reversa (solvente de desenvolvimento: acetonitrila-água) e liofilização foram realizadas. Desse modo, 3-{[(2,3-dihidroxifenil) metil] bis (2-metoxietil) azaniumil} propano-1-sulfonato (674 mg) foi obtido. Exemplo de Preparação 22

[0179] Uma mistura de 4- {[(2,3-dimetoxifenil) metil] (dimetil) azaniumil} butano-1-sulfonato (2,28 g) e 57% de ácido iodídrico (9,6 mL) foram agitados a 110°C durante 4 horas. Depois de deixar a mistura resfriar à temperatura ambiente, água foi adicionada e a concentração foi realizada sob pressão reduzida. Esta operação foi repetida mais uma vez. Água (4 mL) foi adicionada a este concentrado para dissolvê- lo. Em seguida, acetona (80 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada e deixada em repouso. Depois disso, o sobrenadante foi removido por decantação. Além disso, água Millipore (4 mL) e acetona (60 mL) foram adicionadas, e a mesma operação foi realizada. Água Millipore (4 mL) e acetona (60 mL) foram adicionadas ao produto resultante e a mistura foi agitada. Depois disso, o sólido foi recolhido por filtração, limpo com acetona e seco sob pressão reduzida. Desse modo, 4- {[(2,3-dihidroxifenil) metil] (dimetil) azaniumil} butano-1-sulfonato (2,45 g) foi obtido.

Exemplo de Preparação 23

[0180] Uma mistura de 3-{[(6-flúor-2,3-dimetoxifenil) metil] (dimetil) azaniumil} propano-1-sulfonato (1,79 g) e 57% de ácido iodídrico (7,5 mL) foram agitados a 110°C durante 6 horas. Depois de deixar a mistura resfriar à temperatura ambiente, água foi adicionada e a concentração foi realizada sob pressão reduzida. Esta operação foi repetida mais uma vez. Acetona (70 mL) foi adicionada ao produto resultante e a mistura foi agitada sob resfriamento com gelo. A mistura foi deixada em repouso durante a noite para precipitar um sólido e, em seguida, a mistura foi agitada sob resfriamento com gelo durante 1 hora. A mistura foi deixada em repouso e o sobrenadante foi removido por decantação. A acetona foi adicionada a este produto resultante. Depois disso, o sólido foi recolhido por filtração, limpo com acetona e seco sob pressão reduzida. Desse modo, 3-{[(6-flúor-2,3-dihidroxifenil) metil] (dimetil) azaniumil} propano-1-sulfonato (1,58 g) foi obtido.

Exemplo de Preparação 24

[0181] Uma mistura de 3- (dietoxifosforil) -N- [(2,3-dimetoxifenil) metil] -N, N- dimetilpropan-1-amínio brometo (2,80 g) e 57% de ácido iodídrico (8 mL) foram agitados a 100°C durante 18 horas. Depois de deixar a mistura resfriar à temperatura ambiente, água e acetona foram adicionadas e a concentração foi realizada sob pressão reduzida. Água foi adicionada a este concentrado e a concentração foi realizada sob pressão reduzida. Água foi adicionada a este concentrado, um material insolúvel foi separado por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida.

Acetona foi adicionada a este concentrado e o sólido resultante foi filtrado. Este produto filtrado foi limpo com acetona e seco sob pressão reduzida, e assim N- [(2,3- dihidroxifenil) metil] -N, N-dimetil-3-fosfonopropan-1-amínio iodeto (571 mg) foi obtido.

Exemplo de Preparação 25

[0182] Uma mistura de N- [(2,3-dimetoxifenil) metil] -4-etóxi-N, N-dimetil-4- oxobutan-1-amínio brometo (3,91 g) e 57% de ácido iodídrico (22,5 g) foram agitados a 110°C durante 15 horas. A mistura foi concentrada, água foi adicionada ao resíduo obtido e a concentração foi realizada sob pressão reduzida. Esta operação foi repetida mais uma vez. Acetona foi adicionada ao produto resultante e o resfriamento foi realizado em banho de gelo para remover o sobrenadante. Acetona foi adicionada ao produto resultante, o resfriamento foi realizado em banho de gelo e o sólido resultante foi filtrado. Este produto filtrado foi limpo com acetona, e assim 3-carbóxi-N - [(2,3- dihidroxifenil) metil] -N, N-dimetilpropan-1-amínio iodeto (2,13 g) foi obtido.

Exemplo de Preparação 26

[0183] Uma mistura de N - [(2,3-dimetoxifenil) metil] -5-etóxi-N, N-dimetil-5- oxopentan-1-amínio brometo (3,90 g) e 57% de ácido iodídrico (22,0 g) foram agitados a 110°C durante 16 horas. A mistura foi concentrada, água foi adicionada ao resíduo obtido e a concentração foi realizada sob pressão reduzida. Esta operação foi repetida mais uma vez. Acetona foi adicionada ao produto resultante e o resfriamento foi realizado em banho de gelo para remover o sobrenadante. Acetona foi adicionada ao produto resultante, o resfriamento foi realizado em um banho de gelo e o sólido resultante foi filtrado. Este produto filtrado foi limpo com acetona, e assim 4-carbóxi- N- [(2,3-dihidroxifenil) metil]-N, N-dimetilbutan-1-amínio iodeto (1,33 g) foi obtido.

Todos os filtrados foram concentrados e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa (solvente de desenvolvimento: água- acetonitrila). Acetona foi adicionada ao sólido concentrado para realizar a filtração.

Este produto filtrado foi limpo com acetona, e assim 4-carbóxi-N- [(2,3-dihidroxifenil) metil] -N, N-dimetilbutan-1-amínio iodeto (1,29 g) foi obtido.

Exemplo de Preparação 27

[0184] Hexaidrato de cloreto de ferro (III) (5,80 g), oleato de sódio (19,5 g), etanol (43 mL), água (33 mL) e hexano (75 mL) foram misturados e aquecidos ao refluxo durante 4 horas a 70°C sob uma atmosfera de argônio. A mistura foi deixada resfriar e foi transferida para um funil de separação de líquido para remover a camada aquosa. 50 mL de água foram adicionados para limpeza e a camada orgânica foi recuperada. Esta operação foi repetida mais duas vezes (usando 50% de água de metanol na segunda vez). A camada orgânica obtida foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para obter um complexo de oleato de ferro (FeOA3, 19,2 g).

Exemplo de Preparação 28

[0185] Uma mistura de FeOA3 (6,53 g), álcool oleílico (11,7 g) e éter difenílico (36,4 g) foi agitada sob pressão reduzida a 90°C durante 2 horas. Posteriormente, a pressão voltou à pressão normal com argônio, a temperatura foi aumentada para uma temperatura de banho de 213°C durante 16 minutos e a agitação foi realizada durante 30 minutos após a temperatura interna ter excedido 200°C. Depois de permitir que o produto resultante resfrie à temperatura ambiente, hexano (5 mL) e acetona (150 mL) foram adicionados. A mistura resultante foi centrifugada a 8.000 rpm durante 10 minutos a 10° C para remover o sobrenadante. Hexano (24 mL) foi adicionado ao precipitado obtido, e acetona (150 mL) foi adicionada adicionalmente. Posteriormente, a separação centrífuga foi realizada de 10°C e 8.000 rpm durante 10 minutos para remover o sobrenadante. Esta operação foi repetida mais uma vez e o precipitado obtido foi seco sob pressão reduzida. Desse modo, nanopartículas de óxido de ferro (SNP-OA, 992 mg) com uma superfície à qual o ácido oleico foi ligado por coordenação foram obtidas.

Exemplo de Preparação 33

[0186] Carbonato de sódio (15,6 g) e 2-bromoetano-1-sulfonato de sódio (23,3 g) foram adicionados a uma mistura de 2- (2,3-dimetoxifenil) -N, N-dimetiletan-1-amina (7,71 g), água (15,4 mL) e etanol (77 mL), e a mistura foi agitada a 80°C durante 18 horas. 2-bromoetano-1-sulfonato de sódio (11,7 g), carbonato de sódio (7,81 g), etanol (20 mL) e água (4 mL) foram adicionados e a mistura foi agitada a 80°C durante 1 dia.

Após a concentração, a purificação por cromatografia de coluna de fase reversa

(solvente de desenvolvimento: água-acetonitrila) foi realizada e, assim, 2 - {[2- (2,3- dimetoxifenil) etil] (dimetil) azaniumil} etano-1-sulfonato (9,00 g) foi obtido.

Exemplo de Preparação 35

[0187] Uma mistura de 2,3-dimetoxianilina (5,61 g), 1,2λ6-oxatiolano-2,2- diona (5,83 g) e acetonitrila (140 mL) foi submetida a refluxo durante 8 horas. O produto resultante foi deixado resfriar à temperatura ambiente e foi agitado em um banho de gelo. O sólido foi recolhido por filtração e limpo com acetonitrila fria. Desse modo, ácido 3- (2,3-dimetoxianilino) propano-1-sulfônico (5,59 g) foi obtido.

Exemplo de Preparação 38

[0188] Uma mistura de ácido 3- (2,3-dimetoxianilino) propano-1-sulfônico (5,58 g), carbonato de potássio (6,72 g), iodeto de metil (11,4 mL) e metanol (85 mL) foi agitada a 50°C durante 8 horas. Iodeto de metil foi adicionado (11,4 mL) e a mistura foi agitada a 50°C durante 24 horas. Após filtração do material insolúvel, concentração e purificação com Sepabeads (marca registrada) SP207SS foram realizadas. A concentração foi realizada, e o sólido obtido foi dissolvido em etanol sob aquecimento.

O produto resultante foi deixado resfriar à temperatura ambiente e, em seguida, agitado em um banho de gelo. O sólido foi filtrado e limpo com etanol frio. Desse modo, 3- [(2,3-dimetoxifenil) (dimetil) azaniumil] propano-1-sulfonato (5,40 g) foi obtido.

Exemplo de Preparação 43

[0189] Uma mistura de 3-[(2,3-dimetoxifenil) (dimetil) azaniumil] propano-1- sulfonato (5,40 g) e 57% de ácido iodídrico (40 g) foram submetidos a refluxo durante 8 horas. Depois de deixar a mistura resfriar à temperatura ambiente, água foi adicionada e a concentração foi realizada sob pressão reduzida. Esta operação foi repetida mais duas vezes. Água (3 mL) foi adicionada a este concentrado para dissolvê-lo. Em seguida, acetona (50 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada em um banho de gelo durante 30 minutos. A mistura foi deixada em repouso e o sobrenadante foi removido por decantação. Além disso, água (3 mL) e acetona (40 mL) foram adicionadas, e a mesma operação foi realizada novamente. Água (3 mL) e acetona (40 mL) foram adicionadas ao produto resultante, e a mistura foi agitada em um banho de gelo durante 30 minutos. O sólido foi filtrado e limpo com acetona. Desse modo, 3- [(2,3-di-hidroxifenil) (dimetil) azaniumil] propano-1-sulfonato (4,35 g) foi obtido.

Exemplo de Preparação 50

[0190] Uma mistura de 2-{[2-(2,3-dimetoxifenil)etil](dimetil)azaniumil} etano-1- sulfonato (9,00 g) e 57% de ácido iodídrico (40 mL) foram agitados a 100°C durante 15 horas. A mistura foi concentrada, acetona foi adicionada. A mistura foi agitada em um banho de gelo durante 5 minutos. O sólido resultante foi filtrado e limpo com acetona. Desse modo, 2- {[2- (2,3-di-hidroxifenil) etil] (dimetil) azaniumil} etano-1- sulfonato (3,40 g) foi obtido.

Exemplo de Preparação 58

[0191] Uma mistura de monocloridrato de metil (piperidin-4-il) acetato (5,00 g), 1- (clorometil) -2,3-dimetoxibenzeno (5,78 g), carbonato de potássio (4,64 g) e acetonitrila (50 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi filtrada, o filtrado foi concentrado e a purificação foi realizada por cromatografia de coluna de sílica gel básica (solvente de desenvolvimento: hexano- acetato de etil). Desse modo, {1- [(2,3-dimetoxifenil) metil] piperidin-4-il} acetato de metil (4,90 g) foi obtido.

Exemplo de Preparação 59

[0192] Uma mistura de 2- (2,3-dimetoxifenil) -N, N-dimetiletan-1-amina (10,9 g) e 4-bromobutanoato de etil (8,28 mL) foi agitada a 80°C durante 3 horas. Esta mistura foi purificada por cromatografia de coluna de fase reversa (solvente de desenvolvimento: água-acetonitrila) e, assim, N- [2- (2,3-dimetoxifenil) etil] -4-etóxi-N, N-dimetil-4-oxobutan-1 -amínio brometo (15,7 g) foi obtido.

Exemplo de Preparação 60

[0193] Uma mistura de 2,3-dimetoxianilina (5,00 g) e 1,2λ6-oxatiano-2,2-diona (5,78 g) foi agitada a 95°C durante 24 horas. Esta mistura foi purificada por cromatografia de coluna de fase reversa (solvente de desenvolvimento: acetonitrila- água). A concentração foi realizada, e o sólido obtido foi limpo com acetonitrila. Desse modo, ácido 4- (2,3-dimetoxianilino) butano-1-sulfônico (4,78 g) foi obtido.

Exemplo de Preparação 61

[0194] Uma mistura de 2,3-dimetoxianilina etil (5,00 g), 5-bromopentanoato (8,19 g) e trietilamina (3,96 g) foi agitada à temperatura ambiente durante 5 dias. Água foi adicionada e a mistura foi extraída uma vez com acetato de etil. A camada orgânica foi limpa uma vez com salmoura saturada e seca sobre sulfato de magnésio anidro.

Após filtração, concentração e purificação por cromatografia de coluna de sílica gel (solvente de desenvolvimento: hexano-acetato de etil no primeiro tempo e clorofórmio- acetato de etil no segundo tempo) foram realizadas. Desse modo, etil 5- (2,3- dimetoxianilino) pentanoato (6,26 g) foi obtido.

Exemplo de Preparação 62

[0195] Uma mistura de metil {1- [(2,3-dimetoxifenil) metil] piperidin-4-il} acetato (4,90 g), iodeto de metil (5,0 mL) e metanol (74 mL) foi agitada a 50°C durante 4 horas.

A mistura foi deixada resfriar à temperatura ambiente, concentrada e purificada por cromatografia de coluna de sílica gel de fase reversa (solvente de desenvolvimento: água-acetonitrila). Desse modo, 1- [(2,3-dimetoxifenil) metil] -4- (2-metóxi-2-oxoetil) - 1-metilpiperidin-1-io iodeto (6,54 g) foi obtido.

Exemplo de Preparação 63

[0196] Uma mistura de etil 1-[(2,3-dimetoxifenil) metil] piperidina-4-carboxilato (18,8 g), iodeto de metil (19,1 mL) e etanol (188 mL) foi agitada a 50°C durante 4 horas. A mistura foi deixada resfriar à temperatura ambiente, concentrada e purificada por cromatografia de coluna de sílica gel de fase reversa (solvente de desenvolvimento: água-acetonitrila). Desse modo, 1- [(2,3-dimetoxifenil) metil] -4- (etoxicarbonil) -1-metilpiperidin-1-io iodeto (25,9 g) foi obtido.

Exemplo de Preparação 64

[0197] Uma mistura de 1-[(2,3-dimetoxifenil) metil] -4- (2-metóxi-2-oxoetil) -1- metilpiperidin-1-io iodeto (6,54 g) e 57% de ácido iodídrico (19 mL) foram agitados a 100°C durante 6 horas. Depois de deixar a mistura resfriar à temperatura ambiente, água foi adicionada e a concentração foi realizada sob pressão reduzida. Esta operação foi repetida mais duas vezes. Acetona (30 mL) foi adicionada ao produto resultante. A mistura foi agitada à temperatura ambiente e, em seguida, resfriada em um banho de gelo e deixada em repouso. O sobrenadante foi removido por decantação. A acetona foi adicionada adicionalmente, e a mesma operação foi realizada mais duas vezes. Acetona (30 mL) foi adicionada ao produto resultante. A mistura foi agitada à temperatura ambiente e, em seguida, resfriada em um banho de gelo. O sólido foi recolhido por filtração e, assim, 4- (carboximetil) -1- [(2,3- dihidroxifenil) metil] -1-metilpiperidin-1-io iodeto (4,49 g) foi obtido.

Exemplo de Preparação 65

[0198] Uma mistura de 1 - [(2,3-dimetoxifenil) metil] -4- (etoxicarbonil) -1- metilpiperidin-1-io iodeto (25,9 g) e 57% de ácido iodídrico (76 mL) foram agitados durante a noite a 100°C. Depois de deixar a mistura resfriar à temperatura ambiente, água foi adicionada e a concentração foi realizada sob pressão reduzida. Esta operação foi repetida mais duas vezes. Acetona foi adicionada ao produto resultante.

A mistura foi agitada à temperatura ambiente e, em seguida, resfriada em um banho de gelo e deixada em repouso. O sobrenadante foi removido por decantação. A acetona foi adicionada adicionalmente, e a mesma operação foi realizada mais uma vez. Acetona foi adicionada ao produto resultante. A mistura foi agitada à temperatura ambiente e, em seguida, resfriada em um banho de gelo. O sólido foi recolhido por filtração e, assim, 4-carbóxi-1- [(2,3-dihidroxifenil) metil] -1-metilpiperidin-1-io iodeto

(10,8 g) foi obtido. Além disso, o filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia de coluna de sílica gel de fase reversa (solvente de desenvolvimento: água- acetonitrila). Desse modo, 4-carbóxi-1- [(2,3-dihidroxifenil) metil] -1-metilpiperidin-1-io iodeto (12,0 g) foi obtido.

Exemplo de Preparação 66

[0199] Uma mistura de N- [2- (2,3-dimetoxifenil) etil] -4-etóxi-N, N-dimetil-4- oxobutan-1-amínio brometo (15,7 g) e 57% de ácido iodídrico (52 mL) foram agitados a 100°C durante 18 horas. A mistura foi concentrada, água foi adicionada ao resíduo obtido e a concentração foi realizada sob pressão reduzida. A acetonitrila foi adicionada ao produto resultante. O resfriamento em banho de gelo foi realizado. Um sólido foi precipitado e, em seguida, concentrado. Acetona foi adicionada ao produto resultante e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. Em seguida, o sólido foi filtrado e, assim, 3-carbóxi-N- [2- (2,3-di-hidroxifenil) etil] -N, N- dimetilpropan-1-amínio iodeto (14,8 g) foi obtido.

Exemplo 1

[0200] Um esquema de reação é mostrado na Fig. 1.

[0201] Álcool oleílico (25,6 mL) e Ph2O (20 mL) foram adicionados em um frasco de três gargalos de 200 mL, e peneiras moleculares 3A (5 g) foram ainda adicionadas como um dessecante. Em seguida, a temperatura foi elevada para uma temperatura interna de 170°C (primeira solução). A solução de heptano do complexo de oleato de ferro obtida no Exemplo de Referência 3 (equivalente a 10 g como o complexo de oleato de ferro) e Ph2O (10 mL) foram adicionados em outro frasco de três gargalos de 200 mL, e aquecidos a uma temperatura externa de 90°C. A mistura foi agitada sob pressão reduzida durante cerca de 2 horas (segunda solução). Em uma atmosfera de nitrogênio e durante cerca de 1 hora, a segunda solução foi adicionada gota a gota à primeira solução aquecida a uma temperatura interna de 170°C enquanto se mantinha a sua temperatura interna. Após a conclusão da adição gota a gota, a reação foi continuada durante 3 horas à mesma temperatura interna e, a seguir, o resfriamento à temperatura ambiente foi realizado. A pasta fluida resfriada foi filtrada para remover as peneiras moleculares e lavada com heptano (33 mL).

Acetona (156 mL) foi adicionada ao filtrado obtido e um líquido de lavagem de filtrado contendo um líquido de lavagem e, em seguida, a separação centrífuga (7.000 rpm, 10 minutos, 10°C) foi realizada. O líquido sobrenadante foi removido, o resíduo do tubo de centrifugação foi dissolvido em heptano (20 mL) e acetona (63 mL) foi adicionada. Depois disso, a separação centrífuga (7.000 rpm, 10 minutos, 10°C) foi realizada duas vezes. O líquido sobrenadante foi removido e, em seguida, o produto resultante foi transferido para um frasco de fundo redondo de 100 mL usando heptano.

Posteriormente, a concentração foi realizada a uma temperatura de banho de 30°C.

Além disso, a secagem sob pressão reduzida foi realizada, e assim SNP-OA (1,50 g, rendimento em peso 15,0% (p/p: porcentagem em peso)) foi obtido. Exemplo 2

[0202] A pasta fluida obtida da mesma maneira que no Exemplo 1 foi filtrada.

Heptano, acetona e hexano foram adicionados ao líquido de lavagem do filtrado do qual as peneiras moleculares foram removidas para diluir a pasta fluida. Depois disso, o produto resultante foi circulado por um dispositivo de filtração por membrana de cerâmica e concentrado (pressurizado com ar, 0,5 MPa). Após concentração, a lavagem foi realizada com solução mista de heptano/acetona = 3/1. Após a confirmação de que o líquido de lavagem não estava mais colorido, o resíduo (retentado) foi recuperado com heptano. A solução recuperada obtida foi concentrada e seca sob pressão reduzida. Desse modo, SNP-OA (0,73 g usando o equivalente de 5 g de um complexo de oleato de ferro, rendimento em peso 14,6% (p/p)) foi obtido.

Exemplo 3

[0203] A solução de heptano do complexo de oleato de ferro (equivalente a 500 g como um complexo de oleato de ferro) obtida da mesma maneira que no

Exemplo de Referência 3 foi adicionada a Ph2O (500 mL), aquecida a 50°C e agitada sob pressão reduzida durante cerca de 4,5 horas. Depois disso, a mistura foi ainda aquecida a 90°C e agitada sob pressão reduzida durante 18 horas. Desse modo, uma solução de Ph2O (1001,48 g) do complexo de oleato de ferro foi obtida. 20,04 g (equivalente a 10 g do complexo de oleato de ferro) foram extraídos da solução de Ph2O preparada do complexo de oleato de ferro, e ácido oleico (6,28 g) foi adicionado à solução extraída (segunda solução). Álcool oleílico (21,8 g), Ph2O (20 mL) e peneiras moleculares 3A (5 g) foram adicionados a um frasco de três gargalos de 200 mL e a temperatura foi elevada para uma temperatura interna de 170°C (primeira solução).

Durante cerca de 1 hora, a segunda solução foi adicionada gota a gota à primeira solução aquecida a uma temperatura interna de 170°C enquanto se mantinha a sua temperatura interna. Após a conclusão da adição gota a gota, a reação foi continuada durante 3 horas à mesma temperatura interna e, em seguida, o resfriamento à temperatura ambiente foi realizado. A pasta fluida resfriada foi filtrada para remover as peneiras moleculares e lavada com heptano (33 mL). Acetona (156 mL) foi adicionada à combinação do filtrado obtido e um líquido de lavagem e, em seguida, a separação centrífuga (7.000 rpm, 10 minutos, 10°C) foi realizada. O líquido sobrenadante foi removido, o resíduo do tubo de centrifugação foi dissolvido em heptano (20 mL) e acetona (63 mL) foi adicionada. Depois disso, a separação centrífuga (7.000 rpm, 10 minutos, 10°C) foi realizada duas vezes. O líquido sobrenadante foi removido e, em seguida, o produto resultante foi transferido para um frasco de fundo redondo de 100 mL usando heptano. Depois disso, a concentração foi realizada à temperatura ambiente. Além disso, a secagem sob pressão reduzida foi realizada e, assim, SNP-OA (1,47 g, rendimento em peso 14,7% (p/p)) foi obtido.

Exemplo 4 Química 16

[0204] DDSA (4 g) foi adicionado à água (33 mL) e agitado. A substituição com nitrogênio foi realizada e, assim, uma pasta fluida foi preparada. A temperatura foi elevada para 50°C ou mais para a dissolução. Depois de confirmar a dissolução, hidrogeno carbonato de sódio (1,04 g) foi adicionado a 56°C, e o resfriamento a cerca da temperatura ambiente foi realizado. Após o resfriamento, um líquido de dispersão 2-Me-THF (15 mL) de SNP-OA (1 g) obtido no Exemplo 1 foi adicionado sob uma atmosfera de nitrogênio, após a confirmação de que um pH era de cerca de 7,5. Além disso, TBAB (1,32 g) foi adicionado e a temperatura foi elevada de 40°C a 50°C. A reação foi realizada à mesma temperatura durante 6 horas. O líquido de reação foi resfriado com água, heptano (20 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada. Depois disso, enquanto se lavava a mistura com água (5 mL), a mistura foi transferida para um funil separador para separação de líquido. Heptano (20 mL) foi adicionado à camada aquosa obtida e lavada A camada aquosa obtida foi quantificada por cromatografia de exclusão por tamanho (38,8% (p/p) como SNP-DDSA alvo). Durante a lavada com água, a filtração foi realizada através de uma membrana 10K (Hydrosart (marca registrada) 10K, 0,02 m2) usando um dispositivo TFF, e o resíduo (retentado) foi recuperado. Posteriormente, filtração foi realizada através de membrana 300K (Pellicon (marca registrada) XL Cassette Ultracel 300K, 0,005 m2), a lavagem foi realizada com água e o filtrado foi recuperado. Desse modo, um líquido de dispersão aquosa equivalente a 329 mg (rendimento em peso de 32,9% (p/p)) como o SNP- DDSA alvo foi obtido.

[0205] Como um resultado da observação do líquido de dispersão SNP-DDSA obtido por TEM, estimou-se que um diâmetro de partícula médio do SNP, que era o núcleo, no SNP-DDSA obtido era de 3,6 nm a partir de um valor médio de diâmetros de partícula de 100 SNPs.

Exemplo 5

[0206] DDSA (807 mg) e água (6,7 mL) foram adicionados a um frasco de três gargalos de 30 mL sob uma atmosfera de argônio, e a mistura foi aquecida e dissolvida. Hidrogeno carbonato de sódio (204 mg) foi adicionado à solução obtida, e o pH foi ajustado para 6,86. Trihidrato de TBAF (151 mg) foi adicionado adicionalmente. A solução aquosa obtida foi adicionada a uma dispersão líquida de clorofórmio (6 mL) de SNP-OA (120 mg) e, em seguida, a temperatura foi elevada para uma temperatura interna de 50°C. Após agitação à mesma temperatura durante 1,5 hora, as camadas foram separadas quando a temperatura foi resfriada à temperatura ambiente. Após a extração da camada aquosa superior, a extração foi realizada três vezes usando uma pequena quantidade de água. A camada aquosa combinada foi filtrada com PBS 3 vezes e finalmente com água uma vez através de um filtro de corte Amicon (marca registrada) (100K) (6.000 rpm, 15 a 40 minutos).

Todos os filtrados obtidos foram colocados através do filtro de corte Amicon (marca registrada) (10K) e filtrados. O filtrado tornou-se substancialmente transparente por filtração 8 vezes usando este filtro. O resíduo (retentado) na membrana do filtro 10K foi recuperado e liofilizado. Desse modo, SNP-DDSA (54,4 mg, rendimento em peso 45,3% (p/p)) foi obtido.

Exemplo 6

[0207] Água (36,3 mL) foi adicionada a DDSA (4,39 g) e agitada para preparar uma pasta fluida. Depois de aumentar a temperatura para cerca de 45 °C, hidrogeno carbonato de sódio (1,14 g) foi adicionado à mesma temperatura e a dissolução foi confirmada. TBAB (1,45 g) foi adicionado adicionalmente à solução a um pH de cerca de 7,4. Após a adição de SNP-OA (conteúdo 1,10 g), que é uma solução de heptano, a reação foi iniciada pela lavagem com 1-butanol (16,5 mL). Depois de reagir de 40°C a 45°C durante 5 horas, a mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, heptano (33 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada. A solução foi separada para obter uma camada aquosa. Posteriormente, água (4,4 mL) foi adicionada à camada de heptano para lavagem. Depois disso, a separação de líquido foi realizada. A camada aquosa obtida foi combinada com a camada aquosa previamente obtida (48,95 g) e quantificada por cromatografia de exclusão por tamanho (29,5% (p/p) como SNP-DDSA alvo). A purificação com uma membrana de 10K e uma membrana de 300K foi realizada usando uma célula do tipo de agitação, que é um dispositivo TFF. Desse modo, um líquido de dispersão aquosa equivalente a 298 mg (rendimento em peso 27,1% (p/p)) do SNP-DDSA alvo foi obtido.

[0208] Como um resultado da observação do líquido de dispersão SNP-DDSA obtido por TEM, estimou-se que um diâmetro de partícula médio do SNP, que era o núcleo, do SNP-DDSA obtido era de 3,2 nm a partir de um valor médio de diâmetros de partícula de 100 SNPs.

Exemplo 7-1

[0209] Hidrogeno carbonato de sódio (34 mg) foi adicionado a uma mistura de 4- {[(2,3-dihidroxifenil) metil] (dimetil) azaniumil} butano-1-sulfonato (275 mg) e água (2,2 mL). Esta solução foi adicionada a uma mistura de SNP-OA (20 mg) e clorofórmio (2,5 mL). Depois disso, uma mistura de trihidrato de TBAF (63 mg) e água (300 μL) foi adicionada, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas sob uma atmosfera de argônio. A camada aquosa foi separada e a camada de clorofórmio foi extraída duas vezes com água. A camada aquosa foi coletada, dispersa em PBS e transferida para um filtro 30K da Amicon (marca registrada), e a separação centrífuga foi realizada a 10°C e 5.800 rpm durante 15 minutos. O filtrado obtido foi submetido à separação centrífuga a 10°C e 5.800 rpm durante 30 minutos usando um filtro 10K da Amicon (marca registrada). Esta série de operações foi realizada mais três vezes.

Água foi adicionada ao líquido concentrado no filtro 30K da Amicon (marca registrada),

e a mistura foi submetida à separação centrífuga a 10°C e 5.800 rpm durante 15 minutos. O filtrado obtido foi submetido à separação centrífuga a 10°C e 5.800 rpm durante 30 minutos usando um filtro 10K da Amicon (marca registrada). Esta série de operações foi realizada mais duas vezes. Água foi adicionada ao líquido concentrado no filtro 10K da Amicon (marca registrada), e a mistura foi submetida à separação centrífuga a 10°C e 5.800 rpm durante 30 minutos. Esta operação foi realizada mais cinco vezes. O líquido concentrado foi filtrado através de uma membrana (0,2 μm) e liofilizado. Desse modo, partículas purificadas de 10K (30,3 mg) foram obtidas. Os filtrados lavados com um filtro 10K da Amicon (marca registrada) foram sequencialmente submetidos à separação centrífuga a 10°C e 5.800 rpm durante 60 minutos usando o filtro 3K da Amicon (marca registrada). Água foi adicionalmente adicionada ao produto resultante, e a mistura foi submetida à separação centrífuga a 10°C e 5.800 rpm durante 60 minutos. O líquido concentrado foi filtrado através de uma membrana (0,2 μm) e liofilizado. Desse modo, partículas purificadas de 3K (17,8 mg) foram obtidas.

Exemplo 7-2

[0210] 3-{[(6-flúor-2,3-dihidroxifenil) metil] (dimetil) azaniumil} propano-1- sulfonato (280 mg) foi dissolvido em água (2,2 mL) e hidrogeno carbonato de sódio (38 mg) foi adicionado. Esta solução foi adicionada a uma solução de SNP-OA (20 mg) em clorofórmio (2,5 mL) e uma solução de água (0,3 mL) de trihidrato de TBAF (65 mg) foi adicionada adicionalmente. Esta mistura foi agitada sob uma atmosfera de argônio à temperatura ambiente durante 20 horas. Um material insolúvel foi filtrado e a camada aquosa foi transferida para um filtro 30K da Amicon (marca registrada) e submetida à separação centrífuga a 10°C e 5.800 rpm durante 30 minutos. PBS foi adicionado ao produto resultante e a mistura foi submetida à separação centrífuga a 10°C e 5.800 rpm durante 30 minutos. Os filtrados obtidos pelas duas primeiras operações de lavagem com um filtro 30K da Amicon (marca registrada) foram submetidos à separação centrífuga a 10°C e 5.800 rpm durante 30 minutos usando o filtro 10K da Amicon (marca registrada). Água foi adicionalmente adicionada ao produto resultante e a mistura foi submetida à separação centrífuga a 10°C e 5.800 rpm durante 30 minutos. Água foi adicionalmente adicionada ao produto resultante e a mistura foi submetida à separação centrífuga a 10°C e 5.800 rpm durante 60 minutos. Esta operação foi realizada mais 12 vezes. O líquido concentrado foi filtrado através de uma membrana (0,2 μm) e liofilizado, e assim partículas purificadas de 10K (13,5 mg) foram obtidas. Os filtrados obtidos pelas primeiras cinco operações de lavagem com um filtro 10K da Amicon (marca registrada) foram submetidos à separação centrífuga a 10°C e 5.800 rpm durante 30 a 60 minutos usando o filtro 3K da Amicon (marca registrada). Água foi adicionalmente adicionada ao produto resultante e a mistura foi submetida à separação centrífuga a 10°C e 5.800 rpm durante 60 minutos. Esta operação foi realizada mais nove vezes. O líquido concentrado foi filtrado através de uma membrana (0,2 μm) e liofilizado, e assim partículas purificadas de 3K (7,3 mg) foram obtidas.

Exemplo 7-3

[0211] 3,4-Dihidróxi-N, N-dimetil-N-(3-fosfonopropil)anilínio iodeto (265 mg) foi dissolvido em água (2,4 mL). Hidrogeno carbonato de sódio (100 mg) e uma solução de água (0,3 mL) de trihidrato de TBAF (67 mg) foram adicionados a esta solução aquosa. Esta solução foi adicionada a uma solução de SNP-OA (20 mg) em clorofórmio (2,5 mL) e rinçada com água (0,6 mL). Esta mistura foi agitada sob uma atmosfera de argônio à temperatura ambiente durante 18 horas. Um material insolúvel foi filtrado e a camada aquosa foi transferida para um filtro 100K da Amicon (marca registrada) e submetida à separação centrífuga a 10°C e 5.800 rpm durante 15 minutos. O filtrado obtido foi submetido à separação centrífuga a 10°C e 5.800 rpm durante 30 minutos usando um filtro 10K da Amicon (marca registrada). Água foi adicionalmente adicionada ao produto resultante e a mistura foi submetida à separação centrífuga a 10°C e 5.800 rpm durante 30 minutos. Água foi adicionalmente adicionada ao produto resultante e a mistura foi submetida à separação centrífuga a 10°C e 5.800 rpm durante 60 minutos. Esta operação foi realizada mais oito vezes. O líquido concentrado foi filtrado através de uma membrana (0,2 μm) e liofilizado, e assim partículas purificadas de 10K (1,0 mg) foram obtidas. Os filtrados obtidos pelas duas primeiras operações de lavagem com um filtro 10K da Amicon (marca registrada) foram submetidos à separação centrífuga a 10°C e 5.800 rpm durante 30 a 60 minutos usando o filtro 3K da Amicon (marca registrada). Água foi adicionalmente adicionada ao produto resultante e a mistura foi submetida à separação centrífuga a 10°C e 5.800 rpm durante 60 minutos. Esta operação foi realizada mais sete vezes. O líquido concentrado foi filtrado através de uma membrana (0,2 μm) e liofilizado, e assim partículas purificadas de 3K (1,4 mg) foram obtidas.

[0212] As fórmulas estruturais e os dados físicoquímicos das nanopartículas obtidas nos Exemplos 7-1 a 7-3 são mostrados na tabela abaixo.

[0213] Além disso, outras nanopartículas, que são substâncias objetivas, podem ser produzidas realizando o método do catalisador de transferência de fase da presente invenção da mesma maneira que nos exemplos descritos acima usando outros ligantes zwitteriônicos mostrados na tabela de Exemplo de Preparação a ser descrita posteriormente.

Exemplo Comparativo 1 Primeira etapa

[0214] Uma mistura de SNP-OA (100 mg), MEAA (2,5 mL) e metanol (7,5 mL) foi agitada a 70°C durante 5 horas sob uma atmosfera de argônio. Depois de deixar a mistura resfriar à temperatura ambiente, a concentração foi realizada sob pressão reduzida. Acetona (24 mL) e hexano (96 mL) foram adicionados. A mistura de reação foi dividida em 6 partes, a separação centrífuga foi realizada a 10°C e 7.000 rpm durante 10 minutos para remover o sobrenadante. Desse modo, SNP-MEAA foi obtido.

Segunda etapa

[0215] Hidrogeno carbonato de sódio (900 mg) foi adicionado a uma mistura de 4- {[(2,3-dihidroxifenil) metil] (dimetil) azaniumil} butano-1-sulfonato (1,31 g) e água (40 mL). Uma solução de DMF (8 mL) do SNP-MEAA mencionado anteriormente foi adicionada à mistura, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas sob uma atmosfera de argônio. A mistura de reação foi dividida em 6 partes usando água (3 mL), acetona (30 mL) foi adicionada a cada uma das partes e a separação centrífuga foi realizada a 10°C e 7.000 rpm durante 10 minutos para remover o sobrenadante. O precipitado obtido foi disperso em PBS, e a separação centrífuga foi realizada a 10°C e 5.800 rpm durante 30 minutos usando um filtro 30K da Amicon (marca registrada). O filtrado obtido foi submetido à separação centrífuga a 10°C e

5.800 rpm durante 30 minutos usando um filtro 10K da Amicon (marca registrada).

Esta série de operações foi realizada mais três vezes. Água foi adicionada ao líquido concentrado no filtro 30K da Amicon (marca registrada), e a mistura foi submetida à separação centrífuga a 10°C e 5.800 rpm durante 30 minutos. O filtrado obtido foi submetido à separação centrífuga a 10°C e 5.800 rpm durante 30 minutos usando um filtro 10K da Amicon (marca registrada). Esta série de operações foi realizada mais seis vezes. Água foi adicionada ao líquido concentrado no filtro 10K da Amicon (marca registrada), e a mistura foi submetida à separação centrífuga a 10°C e 5.800 rpm durante 30 minutos. Esta operação foi realizada mais sete vezes. O líquido concentrado foi filtrado através de uma membrana (0,2 μm) e liofilizado. Desse modo, partículas purificadas de 10K (117,7 mg) foram obtidas. Os filtrados lavados com um filtro 10K da Amicon (marca registrada) foram sequencialmente submetidos à separação centrífuga a 10°C e 5.800 rpm durante 60 minutos usando o filtro 3K da Amicon (marca registrada). Água foi adicionalmente adicionada ao produto resultante e a mistura foi submetida à separação centrífuga a 10°C e 5.800 rpm durante 60 minutos. O líquido concentrado foi filtrado através de uma membrana (0,2 μm) e liofilizado. Desse modo, partículas purificadas de 3K (53,2 mg) foram obtidas. As partículas purificadas de 3K foram hidrolisadas com ácido clorídrico e analisadas por HPLC. Como um resultado, a presença de ligantes zwitteriônicos e 4-{[(2,3- dihidroxifenil) metil] (dimetil) azaniumil} butano-1-sulfonato foi confirmado e, portanto, foi confirmado que os ligantes zwitteriônicos estavam ligados por coordenação às partículas purificadas de 3K.

[0216] As condições para HPLC são mostradas abaixo.

Coluna: YMC Triart C18 Eluente: hidrogeno fosfato dipotássico de 10 mM (pH 6,0)/acetonitrila (98:2) Exemplo Comparativo 2 Primeira etapa

[0217] Uma mistura de SNP-OA (100 mg), MEAA (2,5 mL) e metanol (7,5 mL) foi agitada a 70°C durante 5 horas sob uma atmosfera de argônio. Depois de deixar a mistura resfriar à temperatura ambiente, a concentração foi realizada sob pressão reduzida. Acetona (24 mL) e hexano (96 mL) foram adicionados. A mistura de reação foi dividida em 6 partes, a separação centrífuga foi realizada a 10°C e 7.000 rpm durante 10 minutos para remover o sobrenadante. Desse modo, SNP-MEAA foi obtido.

Segunda etapa

[0218] Hidrogeno carbonato de sódio (650 mg) foi adicionado a uma mistura de 3-{[(6-flúor-2,3-dihidroxifenil) metil] (dimetil) azaniumil} propano-1-sulfonato (1,32 g) e água (40 mL). Uma solução de DMF (8 mL) do SNP-MEAA mencionado anteriormente foi adicionada à mistura, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas sob uma atmosfera de argônio. A mistura de reação foi dividida em 6 partes usando água (3 mL), acetona (30 mL) foi adicionada a cada uma das partes e a separação centrífuga foi realizada a 10°C e 7.000 rpm durante 10 minutos para remover o sobrenadante. O precipitado obtido foi disperso em PBS e a separação centrífuga foi realizada a 10°C e 5.800 rpm durante 30 minutos usando um filtro 30K da Amicon (marca registrada). O filtrado obtido foi submetido à separação centrífuga a 10°C e 5.800 rpm durante 30 minutos usando um filtro 10K da Amicon (marca registrada). Esta série de operações foi realizada mais três vezes. Água foi adicionada ao líquido concentrado no filtro 30K da Amicon (marca registrada), e a mistura foi submetida à separação centrífuga a 10°C e 5.800 rpm durante 30 minutos. O filtrado obtido foi submetido à separação centrífuga a 10°C e 5.800 rpm durante 30 minutos usando um filtro 10K da Amicon (marca registrada). Esta série de operações foi realizada mais sete vezes. Água foi adicionada ao líquido concentrado no filtro 10K da Amicon (marca registrada), e a mistura foi submetida à separação centrífuga a 10°C e 5.800 rpm durante 30 minutos. Esta operação foi realizada mais quatro vezes. O líquido concentrado foi filtrado através de uma membrana (0,2 μm) e liofilizado. Desse modo, partículas purificadas de 10K (102,4 mg) foram obtidas. Os filtrados lavados com um filtro 10K da Amicon (marca registrada) foram sequencialmente submetidos à separação centrífuga a 10°C e 5.800 rpm durante 60 minutos usando o filtro 3K da Amicon (marca registrada). Água foi adicionalmente adicionada ao produto resultante, e a mistura foi submetida à separação centrífuga a 10°C e 5.800 rpm durante 60 minutos. O líquido concentrado foi filtrado através de uma membrana (0,2 μm) e liofilizado. Desse modo, partículas purificadas de 3K (41,2 mg) foram obtidas.

Tabela 1 PEx PSyn Estrutura Dados 1

1 P1 ESI+:214 2 P2 ESI+:214 3 P3 ESI+:318 4 P4 ESI+:304 5 P5 ESI+:332

H O O

O N S 6 P6 Me OH ESI+:294 Me

O F 7 P7 ESI+:320 8 P8 ESI+:256 Tabela 2 PEx PSyn Estrutura Dados 1

9 P9 ESI+:334 10 P10 ESI+:316 11 P11 ESI(M+)+:374 12 P12 ESI+:406 13 P13 ESI+:332 14 P14 ESI(M+)+:310 Me

O Me – 15 P15 O + O ESI+:336 Me N S Me O O

F Tabela 3 PEx PSyn Estrutura Dados 1

APCI/ESI(M+)+: 16 P16 324 17 P17 ESI+:322 18 P18 ESI+:330 19 P19 ESI+:318 ESI+:290 RMN-D: 2,04-2,15 (2H, m), 2,44-2,48 (2H, m), 2,92 (6H, s), 3,39-3,45 (2H, m), 4,40 (2H, s), 6,73 (1H, dd, J = 20 P20 7,6, 7,6Hz), 6,84 (1H, dd, J = 7,6, 1,5Hz), 6,92 (1H, dd, J = 7,6, 1,5Hz), 9,22 (1H, br s), 9,77 (1H, br s) Tabela 4 PEx PSyn Estrutura Dados 1 OH Me O – HO +

O 21 P21 N S ESI+:378

O O O Me

ESI+:304 RMN-D: 1,56-1,65 (2H, m), 1,83-1,91 (2H, m), 2,45-2,50 (2H, m), 2,91 (6H, s), 3,24-3,31 (2H, m), 4,39 (2H, s), 22 P22 6,74 (1H, dd, J = 8,0, 8,0Hz), 6,83 (1H, dd, J = 8,0, 1,5Hz), 6,93 (1H, dd, J = 8,0, 1,5Hz), 9,25 (1H, br s), 9,80 (1H, br s) ESI+:308 RMN-D: 2,03-2,13 (2H, m), 2,46 (2H, t, J = 7,1Hz), 2,96 (6H, s), 3,43-3,50 23 P23 (2H, m), 4,43 (2H, s), 6,61-6,66 (1H, m), 6,92 (1H, dd, J = 8,8, 5,8Hz), 9,77 (1H, s), 9,83 (1H, s)

Tabela 5 PEx PSyn Estrutura Dados 1

ESI(M+)+:290 RMN-D: 1,51-1,60 (2H, m), 1,93-2,03 (2H, m), 2,94 (6H, I- s), 3,32-3,38 (2H, m), 4,42 (2H, s), 6,74 (1H, dd, J = 24 P24 7,7, 7,7Hz), 6,84 (1H, dd, J = 7,7, 1,5Hz), 6,94 (1H, dd, J = 7,7, 1,5Hz), 9,21 (1H, br s), 9,83 (1H, br s) ESI(M+)+:254 RMN-D: 1,97-2,04 (2H, m), 2,32 (2H, I- t, J = 7,2Hz), 2,95 (6H, s), 3,25-3,30 (2H, m), 4,42 (2H, s), 6,74 (1H, dd, J 25 P25 = 7,8, 7,8Hz), 6,85 (1H, dd, J = 1,3, 7,8Hz), 6,93 (1H, dd, J = 1,5, 7,8Hz), 9,25 (1H, s), 9,82 (1H, s), 12,33 (1H, s)

Tabela 6 PEx PSyn Estrutura Dados 1

ESI(M+)+:268 RMN-D: 1,51 (2H, quin, J = 7,5Hz), 1,75-1,85 (2H, m), 2,30 (2H, t, J = I- 7,3Hz), 2,93 (6H, s), 3,24-3,29 (2H, m), 4,40 (2H, s), 26 P26 6,74 (1H, dd, J = 7,8, 7,8Hz), 6,83 (1H, dd, J = 1,5, 7,8Hz), 6,93 (1H, dd, J = 1,5, 7,8Hz), 9,25 (1H, s), 9,83 (1H, s), 12,13 (1H, s)

27 P27 ESI(M-)-:281

28 P28

29 P1 ESI+:230

Tabela 7 PEx PSyn Estrutura Dados 1

30 P3 ESI+:318

31 P3 ESI+:352

32 P3 ESI+:336

33 P33 ESI+:318

34 P5 ESI+:350

35 P35 ESI+:276

36 P6 ESI+:276

Tabela 8 PEx PSyn Estrutura Dados 1

37 P6 ESI+:290 38 P38 ESI+:304 39 P17 ESI+:348 40 P17 ESI+:318 41 P17 ESI+:330 I- 42 P17 ESI(M+)+:360 ESI+:276 RMN-D: 1,57-1,63 (2H, m), 2,36 (2H, HO Me t, J = 7,5 Hz), 3,59

O + O (6H, s), 4,06-4,11 HO N S – 43 P43 O (2H, m), 6,84 (1H, Me dd, J = 8,4, 8,4 Hz), 7,02-7,08 (2H, m), 10,21 (1H, s), 10,39 (1H, s) Tabela 9 PEx PSyn Estrutura Dados 1

ESI+:276 RMN-D: 2,94 (6H, s), 3,01-3,07 (2H, m), 3,53-3,58 (2H, m), 4,44 (2H, s), 6,73 (1H, dd, J = 44 P20 7,7, 7,7Hz), 6,84 (1H, dd, J = 7,7, 1,5Hz), 6,92 (1H, dd, J = 7,7, 1,5Hz), 9,21 (1H, br s), 9,77 (1H, br s)

45 P20 ESI+:290

46 P20 ESI+:294

47 P20 ESI+:302

48 P20 ESI+:290

Tabela 10 PEx PSyn Estrutura Dados 1

49 P20 ESI+:324

ESI+:290 RMN-D: 2,90-2,96 (2H, m), 2,96-3,01 (2H, m), 3,10 (6H, s), 3,34-3,39 (2H, 50 P50 m), 3,59-3,65 (2H, m), 6,58-6,64 (2H, m), 6,70 (1H, dd, J = 2,2, 7,2 Hz), 8,57 (1H, br s), 9,33 (1H, br s)

Tabela 11 PEx PSyn Estrutura Dados 1

51 P20 ESI+:320

52 P20 ESI+:306

53 P20 ESI+:290

54 P20 ESI+:302

ESI+:322 RMN-D: 1,63 (2H, quin, J = 7,5Hz), 1,82-1,90 (2H, m), 2,45-2,49 (2H, m), 2,94 (6H, s), 3,32- 55 P20 3,37 (2H, m), 4,43 (2H, s), 6,61-6,66 (1H, m), 6,93 (1H, dd, J = 8,8, 6,0Hz), 9,76-9,89 (2H, m)

56 P20 ESI+:308

57 P20 ESI(M+)+:276

Tabela 12 PEx PSyn Estrutura Dados 1

58 P58 ESI+:308

Me O Me O + 59 P59 O N ESI+:324,5(M+) Me O Me Me – Br

60 P60 ESI+:290

61 P61 ESI+:282

62 P62 ESI+:322 (M+)

63 P63 ESI+:322 (M+)

Tabela 13 PEx PSyn Estrutura Dados 1 ESI+:280 (M+) RMN-D: 1,60-1,72 (2H, m), 1,75-1,82 (2H, m), 1,83-1,97 (1H, m), 2,28, 2,36 (2H, d, J = 6,9 Hz), 2,83, 2,93 (3H, s), 3,26-3,48 (4H, m), 4,45, 64 P64 4,50 (2H, s), 6,74 (1H, dd, J = 7,8, 7,8 Hz), 6,84 (1H, dd, J = 1,4, 7,8 Hz), 6,93 (1H, dd, J = 1,4, 7,8 Hz), 9,22 (1H, s), 9,81 (1H, s), 12,19 (1H, br) ESI+:266 (M+) RMN-D: 1,90-2,05 (4H, m), 2,52-2,60 (1H, m), 2,93 (3H, s), 3,34-3,46 (4H, m), 4,46 (2H, s), 6,74 (1H, dd, J = 65 P65 7,7, 7,7 Hz), 6,83 (1H, dd, J = 7,7, 1,5 Hz) 6,93 (1H, dd, J = 7,7, 1,5 Hz), 9,25 (1H, s), 9,83 (1H, s), 12,55 (1H, s)

Tabela 14 PEx PSyn Estrutura Dados 1

ESI+:268 (M+) RMN-D: 1,89-1,97 (2H, m), 2,33 (2H, t, J = 7,0 Hz), – I 2,92-2,97 (2H, m), 3,09 (6H, s), 3,31- OH Me O 3,42 (4H, m), 6,60 66 P66 + (1H, dd, J = 7,7,

HO N OH 7,7 Hz), 6,64 (1H, Me dd, J = 1,8, 7,7 Hz), 6,71 (1H, dd, J = 1,8, 7,7 Hz), 8,59 (1H, s), 9,39 (1H, s), 12,36 (1H, br) 67 P17 ESI+:318 68 P20 ESI+:290 69 P17 ESI+:296 (M+) Tabela 15 PEx PSyn Estrutura Dados 1

70 P25 ESI+:254 (M+)

71 P14 ESI+:350 (M+)

72 P25 ESI+:294 (M+)

73 P14 ESI+:338 (M+)

74 P25 ESI+:282 (M+)

Tabela 16 Ex Estrutura Dados 2

SEC (min): 11,2-11,5 (3K) 7-1 SEC (min): 10,7-11,1 (10K) SEC (min): 11,2-11,4 (3K) 7-2 SEC (min):10,8-10,9 (10K) 7-3 Teste de avaliação do diâmetro de partícula das nanopartículas

[0219] Os diâmetros de partícula das nanopartículas produzidas pelo método do catalisador de transferência de fase da presente invenção foram avaliados e foram ainda comparados com as nanopartículas obtidas pelo método de produção conhecido descrito nos exemplos comparativos.

[0220] Os tamanhos relativos das nanopartículas foram medidos usando Cromatografia de Exclusão de Tamanho (SEC).

[0221] SEC é um método analítico no qual uma amostra é vertida em uma coluna preenchida com um veículo com poros, e os tamanhos da amostra são estimados pelo tempo até que ela flua. Grandes aglomerados fluem para fora rapidamente porque eles não entram nos poros do veículo, e pequenas nanopartículas fluem para fora lentamente porque passam pelos poros do veículo e a rota para fluir para fora torna-se longa e, portanto, os tamanhos relativos podem ser medidos usando partículas padrão.

[0222] Sob as seguintes condições SEC, a medição foi realizada duas vezes nas nanopartículas purificadas de 3K e nas nanopartículas purificadas de 10K produzidas pelo método MEAA do Exemplo Comparativo 1 e nas nanopartículas purificadas de 3K e nas nanopartículas purificadas de 10K do Exemplo 7-1 que foram produzidas pelo método de catalisador de transferência de fase usando o mesmo ligante do Exemplo Comparativo 1; e duas vezes nas nanopartículas purificadas de 3K e nas nanopartículas purificadas de 10K produzidas pelo método MEAA do Exemplo Comparativo 2, e nas nanopartículas purificadas de 3K e nas nanopartículas purificadas de 10K do Exemplo 7-2 que foram produzidas pelo método de catalisador de transferência de fase usando o mesmo ligante que aquele do Exemplo Comparativo 2.

[0223] <Condições SEC> Velocidade do fluxo: 0,3 mL/min Eluente: PBS (pH 7,4) Coluna: Shodex KW403-4F (4,6 x 300 mm) Detector: UV 280 nm

[0224] Os resultados são mostrados abaixo.

[0225] Um tempo de fluxo de saída de SEC das nanopartículas purificadas de 3K do Exemplo Comparativo 1 foi entre 10,8 e 11,4 minutos, e uma relação em relação a um tempo de fluxo de saída (9,4 a 10,2 minutos) de ovalbumina, que é o padrão, foi de 1,11 a 1,14. Além disso, um tempo de fluxo de saída de SEC das nanopartículas purificadas de 10K do Exemplo Comparativo 1 foi entre 10,6 e 11,0 minutos, e uma relação em relação a um tempo de fluxo de saída (9,4 a 10,2 minutos) de ovalbumina, que é o padrão, foi de 1,07 a 1,10.

[0226] Um tempo de fluxo de saída de SEC das nanopartículas purificadas de 3K do Exemplo 7-1 foi entre 11,2 e 11,5 minutos, e uma relação em relação a um tempo de fluxo de saída (9,4 a 10,2 minutos) de ovalbumina, que é o padrão, foi de 1,12 a 1,14. Além disso, um tempo de fluxo de saída de SEC das nanopartículas purificadas de 10K do Exemplo 7-1 foi entre 10,7 e 11,1 minutos, e uma relação em relação a um tempo de fluxo de saída (9,4 a 10,2 minutos) de ovalbumina, que é o padrão, foi de 1,06 a 1.09.

[0227] Um tempo de fluxo de saída de SEC das nanopartículas purificadas de 3K do Exemplo Comparativo 2 foi entre 11,3 e 11,4 minutos, e uma relação em relação a um tempo de fluxo de saída (9,4 a 10,2 minutos) de ovalbumina, que é o padrão, foi de 1,15 a 1,16. Além disso, um tempo de fluxo de saída de SEC das nanopartículas purificadas de 10K do Exemplo Comparativo 2 foi entre 10,5 e 10,8 minutos, e uma relação em relação a um tempo de fluxo de saída (9,4 a 10,2 minutos) de ovalbumina, que é o padrão, foi de 1,07 a 1,10.

[0228] Um tempo de fluxo de saída de SEC das nanopartículas purificadas de 3K do Exemplo 7-2 foi entre 11,2 e 11,4 minutos, e uma relação em relação a um tempo de fluxo de saída (9,4 a 10,2 minutos) de ovalbumina, que é o padrão, foi de 1,12 a 1,14. Além disso, um tempo de fluxo de saída de SEC das nanopartículas purificadas de 10K do Exemplo 7-2 foi entre 10,8 e 10,9 minutos, e uma relação em relação a um tempo de fluxo de saída (9,4 a 10,2 minutos) de ovalbumina, que é o padrão, foi de 1,08 a 1,10.

[0229] Com base nas descrições acima, a partir da relação do tempo de fluxo de saída em relação ao padrão, foi confirmado que as nanopartículas obtidas nos exemplos acima tinham um diâmetro de partícula menor do que o padrão (ovalbumina: diâmetro de partícula 6,1 nm). Além disso, a partir da comparação do tempo de fluxo de saída de SEC com os exemplos comparativos, foi confirmado que, mesmo quando os métodos de produção são diferentes, as nanopartículas com quase o mesmo diâmetro de partícula, podem ser obtidas em um caso usando o mesmo ligante zwitteriônico.

APLICABILIDADE INDUSTRIAL

[0230] A presente invenção refere-se a um método de produção, que é adequado na produção industrial, para uma nanopartícula com uma partícula de metal que contém óxido de ferro ao qual um ou mais ligantes hidrofílicos são ligados por coordenação, onde se espera que a nanopartícula seja usada como um agente de contraste de MRI e similares.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Método para a produção de uma nanopartícula com uma partícula de metal que contém óxido de ferro ao qual um ou mais ligantes hidrofílicos são ligados por coordenação, o método CARACTERIZADO pelo fato de que compreende reagir uma nanopartícula de óxido de ferro tendo uma superfície à qual um ligante hidrofóbico está ligado por coordenação, com um ligante hidrofílico em um solvente de duas camadas de uma camada orgânica e uma camada aquosa na presença de um catalisador de transferência de fase.

2. Método para a produção, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o ligante hidrofílico é um ligante zwitteriônico contendo um cátion de amônio terciário ou um cátion de amônio quaternário como uma porção carregada positivamente e contendo um ânion carboxilato, um ânion sulfonato, um ânion sulfinato, um ânion fosfonato, um ânion fosfato ou um ânion fosfinato como uma porção carregada negativamente.

3. Método para a produção, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que o ligante hidrofílico é um ligante zwitteriônico tendo uma estrutura de catecol como uma estrutura parcial.

4. Método para a produção, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADO pelo fato de que o ligante hidrofóbico é um C10-22 ácido graxo, e o ligante hidrofílico é um ligante zwitteriônico apresentado pela fórmula (I), (I) (na fórmula, um de R1 e R2 é um grupo apresentado pela fórmula (a) ou pela fórmula (b), e o outro é H, alquil inferior, O-alquil inferior, ou halogênio,

( )n (a) (b) X1 é uma ligação ou metileno, e quando R1 é o grupo apresentado pela fórmula (a), X1 pode ser etileno, X2 é C1-5 alquileno que pode ser substituído por OH, ou C1-2 alquileno-O-C1-3 alquileno, e quando R1 é o grupo apresentado pela fórmula (b), X2 pode ser uma ligação, Ra e Rb são iguais ou diferentes uns dos outros e, cada um, é C1-3 alquil ou C1- 3 alquileno-O-C1-2 alquil, ou Ra e Rb são integrados com um átomo de nitrogênio quaternário ao qual Ra e Rb estão ligados para formar um heterociclo saturado contendo nitrogênio de 5 ou 6 membros, Y- é SO3-, HPO3- ou CO2-, R3 e R4 são iguais ou diferentes uns dos outros e, cada um, é H, C1-3 alquil, O-C1-3 alquil ou halogênio, n é um número inteiro de 0 a 2, e i) quando R1 é o grupo apresentado pela fórmula (a) e X1 é metileno, R2 e Ra ou Rb podem ser integrados uns com os outros para formar etileno, ii) quando R1 é o grupo apresentado pela fórmula (a) e X1 é etileno, R2 e Ra ou Rb podem ser integrados uns com os outros para formar metileno, e iii) quando R2 é o grupo mostrado pela fórmula (a) e X1 é metileno, R3 e Ra ou Rb podem ser integrados uns com os outros para formar etileno).

5. Método para a produção, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato de que o ligante hidrofílico é o ligante zwitteriônico em que um dentre R1 e R2 é o grupo apresentado pela fórmula (a), e o outro é H, alquil inferior, O-alquil inferior ou halogênio.

6. Método para a produção, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de que é um método para a produção de uma nanopartícula de óxido de ferro tendo uma superfície à qual um ou mais ligantes hidrofílicos, que são os ligantes zwitteriônicos apresentados pela fórmula (Ia), são ligados por coordenação, o método compreendendo reagir uma nanopartícula de óxido de ferro tendo uma superfície à qual um ligante hidrofóbico, que é um C10-22 ácido graxo, está ligado por coordenação, com um ligante hidrofílico, que é um ligante zwitteriônico apresentado pela fórmula (Ia), em um solvente de dupla camada de uma camada orgânica e uma camada aquosa na presença de um catalisador de transferência de fase para trocar um ligante a ser ligado de um ligante hidrofóbico a um ligante hidrofílico , m ( Ia ) (na fórmula, m é um número inteiro de 1 a 4).

7. Método para a produção, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADO pelo fato de que o ligante hidrofílico é o ligante zwitteriônico em que m é 3 na fórmula (Ia).

8. Método para a produção, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, CARACTERIZADO pelo fato de que o catalisador de transferência de fase é um ou mais catalisadores selecionados do grupo que consiste em sais de amônio quaternário e sais de fosfônio quaternário.

9. Método para a produção, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADO pelo fato de que o ligante hidrofóbico é ácido oleico e/ou ácido esteárico, e o catalisador de transferência de fase é um ou mais catalisadores selecionados do grupo que consiste em sais de tetrabutilamônio, sais de trioctilmetilamônio, sais de benzildimetiloctadecilamônio e sais de benziltributilamônio.

10. Método para a produção, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato de que o ligante hidrofóbico é ácido oleico e o catalisador de transferência de fase é um ou mais catalisadores selecionados do grupo que consiste em halogenetos de tetrabutilamônio e halogenetos de benziltributilamônio.

11. Método para a produção, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de que o catalisador de transferência de fase é um ou mais catalisadores selecionados do grupo que consiste em brometo de tetrabutilamônio, cloreto de tetrabutilamônio, fluoreto de tetrabutilamônio e brometo de benziltributilamônio.

12. Método para a produção, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, CARACTERIZADO pelo fato de que a nanopartícula de óxido de ferro tendo uma superfície à qual um ligante hidrofóbico está ligado por coordenação reage com 1 a 10 em peso (relação em peso) de ligantes hidrofílicos em relação à nanopartícula de óxido de ferro tendo uma superfície à qual um ligante hidrofóbico está ligado por coordenação, na presença de 0,1 a 10 em peso (relação em peso) do catalisador de transferência de fase em relação à nanopartícula de óxido de ferro tendo uma superfície à qual um ligante hidrofóbico está ligado por coordenação.

13. Método para a produção, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, CARACTERIZADO pelo fato de que a nanopartícula de óxido de ferro tendo uma superfície à qual um ligante hidrofóbico está ligado por coordenação é uma nanopartícula de óxido de ferro tendo uma superfície à qual um C10-22 ácido graxo é ligado por coordenação e produzido por um método incluindo: i) preparar uma primeira solução a 150°C a 190°C e uma segunda solução a 0°C a 120°C contendo um precursor de ferro que é um complexo de ferro de um C10- 22 ácido graxo, onde qualquer um ou ambos da primeira solução e da segunda solução contêm um ou mais tensoativos selecionados do grupo que consiste em C10-22 álcoois graxos, C10-22 ácidos graxos e C10-22 aminas graxas; ii) manter a primeira solução a 150°C a 190°C e adicionar gota a gota a segunda solução à primeira solução; e iii) reagir a solução misturada a 150°C a 190°C.

14. Método de produção, de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADO pelo fato de que o precursor de ferro é um complexo de oleato de ferro ou um complexo de estearato de ferro.

15. Método para a produção, de acordo com a reivindicação 14, CARACTERIZADO pelo fato de que o tensoativo é um ou mais tensoativos selecionados do grupo que consiste em álcool oleílico, ácido oleico e oleilamina.

16. Método para a produção de uma nanopartícula de óxido de ferro tendo uma superfície à qual um C10-22 ácido graxo é ligado por coordenação, o método CARACTERIZADO pelo fato de que compreende: i) preparar uma primeira solução a 150°C a 190°C e uma segunda solução a 0°C a 120°C contendo um precursor de ferro que é um complexo de ferro de um C10- 22 ácido graxo, onde qualquer um ou ambos da primeira solução e da segunda solução contêm um ou mais tensoativos selecionados do grupo que consiste em C10-22 álcoois graxos, C10-22 ácidos graxos e C10-22 aminas graxas; ii) manter a primeira solução a 150°C a 190°C e adicionar gota a gota a segunda solução à primeira solução; e iii) reagir a solução misturada a 150°C a 190°C.

17. Método para a produção, de acordo com a reivindicação 16, CARACTERIZADO pelo fato de que o precursor de ferro é um complexo de oleato de ferro ou um complexo de estearato de ferro, e o tensoativo é um ou mais tensoativos selecionados do grupo que consiste em álcool oleílico, ácido oleico e oleilamina.

18. Método para a produção, de acordo com a reivindicação 16, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende: i) preparar uma primeira solução a 160°C a 180°C e uma segunda solução a 0°C a 100°C contendo um complexo de oleato de ferro, onde a primeira solução contém um ou mais tensoativos selecionados do grupo que consiste em álcool oleílico e oleilamina, e a segunda solução contém ácido oleico ou não contém o tensoativo; ii) manter a primeira solução a 160°C a 180°C e adicionar gota a gota a segunda solução à primeira solução durante 0,1 a 3 horas; e iii) reagir a solução misturada a 160°C a 180°C durante 0,5 a 5 horas.

19. Método para a produção, de acordo com a reivindicação 18, CARACTERIZADO pelo fato de que i) a primeira solução contém 0,5 a 5 em peso (relação em peso) de álcool oleílico em relação ao complexo de oleato de ferro, e a segunda solução contém 0,1 a 2 em peso (relação em peso) de ácido oleico em relação ao complexo de oleato de ferro ou não contém o tensoativo.

20. Método para a produção, de acordo com qualquer uma das reivindicações 16 a 19, CARACTERIZADO pelo fato de que i) a primeira solução contém ainda um dessecante.