RU2778058C1 - Способ получения наночастиц, имеющих металлическую частицу, которая содержит оксид железа, с которой координационно связан один или несколько гидрофильных лигандов - Google Patents
Способ получения наночастиц, имеющих металлическую частицу, которая содержит оксид железа, с которой координационно связан один или несколько гидрофильных лигандов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2778058C1 RU2778058C1 RU2021118535A RU2021118535A RU2778058C1 RU 2778058 C1 RU2778058 C1 RU 2778058C1 RU 2021118535 A RU2021118535 A RU 2021118535A RU 2021118535 A RU2021118535 A RU 2021118535A RU 2778058 C1 RU2778058 C1 RU 2778058C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- solution
- ligand
- iron oxide
- iron
- group
- Prior art date
Links
- 230000027455 binding Effects 0.000 title claims abstract description 239
- 239000003446 ligand Substances 0.000 title claims abstract description 239
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 title claims abstract description 179
- 229910000460 iron oxide Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 113
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 113
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 80
- 239000002923 metal particle Substances 0.000 title claims description 75
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 147
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims abstract description 72
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 claims abstract description 57
- 230000002209 hydrophobic Effects 0.000 claims abstract description 54
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 50
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims abstract description 49
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims abstract description 49
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims abstract description 49
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 46
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims abstract description 42
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 claims abstract description 36
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 claims abstract description 24
- 150000004698 iron complex Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N Stearic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 claims abstract description 12
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims abstract description 12
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims abstract description 12
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims abstract description 7
- QSRFYFHZPSGRQX-UHFFFAOYSA-N benzyl(tributyl)azanium Chemical class CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CC1=CC=CC=C1 QSRFYFHZPSGRQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- FWLORMQUOWCQPO-UHFFFAOYSA-N benzyl-dimethyl-octadecylazanium Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 FWLORMQUOWCQPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- ZUZLIXGTXQBUDC-UHFFFAOYSA-N methyltrioctylammonium Chemical class CCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCC)CCCCCCCC ZUZLIXGTXQBUDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical class CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- -1 tetrabutylammonium halides Chemical class 0.000 claims description 109
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 42
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 32
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 26
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N precursor Substances N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- HOIQWTMREPWSJY-GHDDXJDYSA-K iron(3+);(Z)-octadec-9-enoate;(E)-octadec-9-enoate Chemical group [Fe+3].CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O HOIQWTMREPWSJY-GHDDXJDYSA-K 0.000 claims description 24
- ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N Oleyl alcohol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 23
- 229940055577 oleyl alcohol Drugs 0.000 claims description 23
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 21
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 13
- QGLWBTPVKHMVHM-KTKRTIGZSA-N (Z)-octadec-9-en-1-amine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCN QGLWBTPVKHMVHM-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 10
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M Tetra-n-butylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- 150000002829 nitrogen Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 8
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M Tetra-n-butylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- XHQSLVIGPHXVAK-UHFFFAOYSA-K iron(3+);octadecanoate Chemical compound [Fe+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XHQSLVIGPHXVAK-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 5
- 150000004714 phosphonium salts Chemical group 0.000 claims description 5
- UDYGXWPMSJPFDG-UHFFFAOYSA-M benzyl(tributyl)azanium;bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CC1=CC=CC=C1 UDYGXWPMSJPFDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 abstract description 81
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 abstract description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 6
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 abstract description 3
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 abstract 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 1
- 230000003000 nontoxic Effects 0.000 abstract 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 abstract 1
- 230000002459 sustained Effects 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 180
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 104
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 47
- 239000000047 product Substances 0.000 description 39
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 37
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 36
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N n-heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 31
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 28
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 27
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 24
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 24
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 23
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 23
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 23
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 22
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M NaHCO3 Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 19
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 17
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 17
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 14
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 14
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 13
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 12
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RFDVYQODBPKRPM-UHFFFAOYSA-N COC=1C=C(NCCCS(=O)(=O)O)C=CC=1OC Chemical compound COC=1C=C(NCCCS(=O)(=O)O)C=CC=1OC RFDVYQODBPKRPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- KMSKQZKKOZQFFG-YHKVCKOMSA-N Pirarubicin Chemical compound O([C@H]1[C@@H](N)C[C@@H](O[C@H]1C)OC1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@@H]1CCCCO1 KMSKQZKKOZQFFG-YHKVCKOMSA-N 0.000 description 11
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 11
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 11
- WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M Tetramethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)C WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 10
- 239000008079 hexane Substances 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N n-butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000001184 potassium carbonate Substances 0.000 description 10
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 10
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 10
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 229940092253 Ovalbumin Drugs 0.000 description 9
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 9
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 9
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-Methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N MeOtBu Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 8
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 8
- DHABKCYCQGCAFC-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-dimethoxyphenyl)-N,N-dimethylmethanamine Chemical compound COC1=CC=CC(CN(C)C)=C1OC DHABKCYCQGCAFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N Catechol Chemical compound OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N Diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N Methyl iodide Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011258 core-shell material Substances 0.000 description 7
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 7
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M Potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 6
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 6
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 6
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propanol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LGDHZCLREKIGKJ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxyaniline Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1OC LGDHZCLREKIGKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004429 atoms Chemical group 0.000 description 5
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 5
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 5
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000001187 sodium carbonate Substances 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 5
- HNFOAHXBHLWKNF-UHFFFAOYSA-M sodium;2-bromoethanesulfonate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CCBr HNFOAHXBHLWKNF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 2-Butanol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N Isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N Methyl acetate Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 description 4
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L Sulphite Chemical compound [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N Tert-Amyl alcohol Chemical compound CCC(C)(C)O MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N Trimethylglycine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 4
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 4
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- NQXWGWZJXJUMQB-UHFFFAOYSA-K iron trichloride hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Cl-].Cl[Fe+]Cl NQXWGWZJXJUMQB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N methoxycyclopentane Chemical compound COC1CCCC1 SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001590 oxidative Effects 0.000 description 4
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- 238000000235 small-angle X-ray scattering Methods 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N t-BuOH Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 4
- 125000001617 2,3-dimethoxy phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 3
- HEZIOZBMPKPOER-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethoxyaniline Chemical compound COC1=CC=CC(N)=C1OC HEZIOZBMPKPOER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JJFQTKHGJJWAJZ-UHFFFAOYSA-N 2-benzylsulfanyl-5-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1SCC1=CC=CC=C1 JJFQTKHGJJWAJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SZVJSHCCFOBDDC-UHFFFAOYSA-N Iron(II,III) oxide Chemical compound O=[Fe]O[Fe]O[Fe]=O SZVJSHCCFOBDDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000752 ionisation method Methods 0.000 description 3
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 3
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M isovalerate Chemical compound CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L mgso4 Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L na2so4 Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N o-xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 3
- 239000004627 regenerated cellulose Substances 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N stearylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- MJRVJLUCLPUZER-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-2,3-dimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(CCl)=C1OC MJRVJLUCLPUZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEIKTSJIUKYDPC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-diethoxyphosphorylpropane Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CCCBr PEIKTSJIUKYDPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-Lutidine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YHBWXWLDOKIVCJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]acetic acid Chemical compound COCCOCCOCC(O)=O YHBWXWLDOKIVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 3-hydroxy-L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N Behenic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBFCDTFDPHXCNY-UHFFFAOYSA-N Icosane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC CBFCDTFDPHXCNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYOFOKCECDGJBF-UHFFFAOYSA-N Iron pentacarbonyl Chemical group O#C[Fe](C#O)(C#O)(C#O)C#O FYOFOKCECDGJBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N Lauric acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N Linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 description 2
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N Myristic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZJRJXONCZWCBN-UHFFFAOYSA-N Octadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC RZJRJXONCZWCBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N Palmitic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECPZKHBENQXJG-FPLPWBNLSA-N Palmitoleic acid Chemical compound CCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O SECPZKHBENQXJG-FPLPWBNLSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M Potassium bicarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000014961 Protein Precursors Human genes 0.000 description 2
- 108010078762 Protein Precursors Proteins 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N Stearyl alcohol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYPYRKYUKCHHIB-UHFFFAOYSA-N Trimethylamine N-oxide Chemical compound C[N+](C)(C)[O-] UYPYRKYUKCHHIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000137 annealing Methods 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000007771 core particle Substances 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 2
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 2
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- XBPOBCXHALHJFP-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-bromobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCBr XBPOBCXHALHJFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFRWBGJRWRHQOV-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-bromopentanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCCBr AFRWBGJRWRHQOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N iso-propanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 238000005374 membrane filtration Methods 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 description 2
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N n-methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZPIRTVJRHUMMOI-UHFFFAOYSA-N octoxybenzene Chemical compound CCCCCCCCOC1=CC=CC=C1 ZPIRTVJRHUMMOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N oxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 2
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- AGGHKNBCHLWKHY-UHFFFAOYSA-N sodium;triacetyloxyboron(1-) Chemical compound [Na+].CC(=O)O[B-](OC(C)=O)OC(C)=O AGGHKNBCHLWKHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008053 sultones Chemical class 0.000 description 2
- 230000005469 synchrotron radiation Effects 0.000 description 2
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 2
- OBDUMNZXAIUUTH-HWKANZROSA-N (E)-tetradec-2-ene Chemical compound CCCCCCCCCCC\C=C\C OBDUMNZXAIUUTH-HWKANZROSA-N 0.000 description 1
- ROUYUBHVBIKMQO-UHFFFAOYSA-N 1,4-diiodobutane Chemical compound ICCCCI ROUYUBHVBIKMQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTSWUFKUZPPYEG-UHFFFAOYSA-N 1-decoxydecane Chemical compound CCCCCCCCCCOCCCCCCCCCC LTSWUFKUZPPYEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQEZCXVZFLOKMC-UHFFFAOYSA-N 1-hexadecene Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC=C GQEZCXVZFLOKMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004818 1-methylbutylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- NKJOXAZJBOMXID-UHFFFAOYSA-N 1-octoxyoctane Chemical compound CCCCCCCCOCCCCCCCC NKJOXAZJBOMXID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- LDYNLRCFVQFFNO-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4,5-dimethoxyaniline Chemical compound COC1=CC(N)=C(F)C=C1OC LDYNLRCFVQFFNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBZKBSXREAQDTO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-N-(2-methoxyethyl)ethanamine Chemical compound COCCNCCOC IBZKBSXREAQDTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutyric acid Chemical compound CCC(C)C(O)=O WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- HRMXRAQWOAJLEQ-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chloroethoxy)propane-1-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCCOCCCl HRMXRAQWOAJLEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 3-(cycloundecen-1-yl)-1,2-diazacycloundec-2-ene Chemical compound C1CCCCCCCCC=C1C1=NNCCCCCCCC1 WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIXUJZCQKBKJKV-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2,3-dimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=C(F)C=CC(C=O)=C1OC WIXUJZCQKBKJKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDOQJEBNBOJBQX-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-2,3-dimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(F)C(C=O)=C1OC GDOQJEBNBOJBQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDRWFICNTMXXQK-UHFFFAOYSA-N 7,8-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1CNCC2=C(OC)C(OC)=CC=C21 MDRWFICNTMXXQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940114079 Arachidonic Acid Drugs 0.000 description 1
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N Arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 1
- 235000021357 Behenic acid Nutrition 0.000 description 1
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N Boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001736 Capillaries Anatomy 0.000 description 1
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N Diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L Dipotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N Ethyl iodide Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100008634 FGF2 Human genes 0.000 description 1
- 101700082364 FGF2 Proteins 0.000 description 1
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N Gadolinium Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 1
- CMIHHWBVHJVIGI-UHFFFAOYSA-N Gadolinium(III) oxide Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Gd+3].[Gd+3] CMIHHWBVHJVIGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCAYPVUWAIABOU-UHFFFAOYSA-N Hexadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC DCAYPVUWAIABOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- 239000002616 MRI contrast agent Substances 0.000 description 1
- 229940023607 Myristic Acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021360 Myristic acid Nutrition 0.000 description 1
- XTAZYLNFDRKIHJ-UHFFFAOYSA-N N,N-dioctyloctan-1-amine Chemical compound CCCCCCCCN(CCCCCCCC)CCCCCCCC XTAZYLNFDRKIHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCCMONHAUSKTEQ-UHFFFAOYSA-N Octadecene Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC=C CCCMONHAUSKTEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002969 Oleic Acid Drugs 0.000 description 1
- 101710033558 PSMB3 Proteins 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000021319 Palmitoleic acid Nutrition 0.000 description 1
- RVZRBWKZFJCCIB-UHFFFAOYSA-N Perfluorotributylamine Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)N(C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F RVZRBWKZFJCCIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003335 Production assurance Methods 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038435 Renal failure Diseases 0.000 description 1
- WBHHMMIMDMUBKC-QJWNTBNXSA-N Ricinoleic acid Chemical compound CCCCCC[C@@H](O)C\C=C/CCCCCCCC(O)=O WBHHMMIMDMUBKC-QJWNTBNXSA-N 0.000 description 1
- WBHHMMIMDMUBKC-GKUQOKNUSA-N Ricinoleic acid Natural products CCCCCC[C@H](O)C\C=C/CCCCCCCC(O)=O WBHHMMIMDMUBKC-GKUQOKNUSA-N 0.000 description 1
- 238000004279 X-ray Guinier Methods 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K [O-]P([O-])([O-])=O Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 239000003570 air Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001410 amidinium cations Chemical class 0.000 description 1
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229910001566 austenite Inorganic materials 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N azanium;hydron;carbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940116226 behenic acid Drugs 0.000 description 1
- VBQDSLGFSUGBBE-UHFFFAOYSA-N benzyl(triethyl)azanium Chemical class CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 VBQDSLGFSUGBBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940006460 bromide ion Drugs 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;propan-2-one Chemical compound O=C=O.CC(C)=O RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethyl acetate Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOC(C)=O SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQNGCCWBHLEQFN-UHFFFAOYSA-N chloroform;hexane Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCCCCC OQNGCCWBHLEQFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003759 clinical diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000000975 co-precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000009295 crossflow filtration Methods 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 229940028820 didecyl ether Drugs 0.000 description 1
- 229950008690 docosanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 229950006877 dodecanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQPHCWYJULBRHL-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]piperidine-4-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)CCN1CC1=CC=CC(OC)=C1OC SQPHCWYJULBRHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 229940075613 gadolinium oxide Drugs 0.000 description 1
- 229910001938 gadolinium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N glycol Chemical group OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJLUATLTXUNBOT-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-amine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCN FJLUATLTXUNBOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 229940006461 iodide ion Drugs 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940033355 lauric acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 1
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001264 neutralization Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229940038384 octadecane Drugs 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O phosphonium Chemical compound [PH4+] XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Chemical group OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-M propane-1-sulfonate Chemical compound CCCS([O-])(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229960003656 ricinoleic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- YOQDYZUWIQVZSF-UHFFFAOYSA-N sodium borohydride Substances [BH4-].[Na+] YOQDYZUWIQVZSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- TZLNJNUWVOGZJU-UHFFFAOYSA-M sodium;3-chloro-2-hydroxypropane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].ClCC(O)CS([O-])(=O)=O TZLNJNUWVOGZJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ODGROJYWQXFQOZ-UHFFFAOYSA-N sodium;boron(1-) Chemical compound [B-].[Na+] ODGROJYWQXFQOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BJQWBACJIAKDTJ-UHFFFAOYSA-N tetrabutylphosphanium Chemical class CCCC[P+](CCCC)(CCCC)CCCC BJQWBACJIAKDTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095068 tetradecene Drugs 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical class C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- USFPINLPPFWTJW-UHFFFAOYSA-N tetraphenylphosphonium Chemical class C1=CC=CC=C1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 USFPINLPPFWTJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005979 thermal decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
Images
Abstract
Изобретение может быть использовано при изготовлении нетоксичных контрастных агентов для МРТ. Наночастицы оксида железа, с поверхностью которых координационно связан гидрофобный лиганд - олеиновая и/или стеариновая кислота, подвергают взаимодействию с гидрофильным цвиттерионным лигандом в двухслойном растворителе, содержащем органический и водный слои, в присутствии катализатора фазового переноса, выбранного из солей тетрабутиламмония, триоктилметиламмония, бензилдиметилоктадециламмония и/или бензилтрибутиламмония. Готовят первый раствор при 150-190°C, содержащий осушитель, и второй раствор при 0-120°C, содержащий комплекс железа с указанной жирной кислотой. По меньшей мере один из этих растворов содержат поверхностно-активное вещество из группы, состоящей из C10-22 жирных спиртов, C10-22 жирных кислот и C10-22 жирных аминов. Первый раствор выдерживают при 150-190°C и добавляют к нему по каплям второй раствор с получением смешанного раствора, компоненты которого взаимодействуют при 150-190°C, в результате чего получают указанные наночастицы оксида железа Изобретение позволяет увеличить выход целевого продукта, уменьшить агломерацию частиц, сократить количество реагентов и длительность процесса. 2 н. и 14 з.п. ф-лы, 1 ил., 16 табл., 7 пр.
Description
Область техники
Настоящее изобретение относится к способу получения наночастицы, имеющей частицу металла, которая содержит оксид железа, с которым координационно связан один или несколько гидрофильных лигандов, где наночастицу применяют в качестве контрастного агента для получения магнитно-резонансных изображений и тому подобного.
Уровень техники
Магнитно-резонансная томография (МРТ) играет важную роль в клинической диагностике с помощью изображений, а также является важным инструментом в области биомедицинских исследований.
Хелат на основе гадолиния (Gd) и наночастицы оксида гадолиния клинически используют в качестве положительных контрастных агентов при МРТ, но известно, что соединения на основе Gd проявляют токсичность для пожилых людей и пациентов с почечной недостаточностью. Поэтому в последние годы были проведены исследования и разработки наночастиц на основе оксида железа, обладающих чрезвычайно низкой токсичностью (Не-патентный документ 1).
Недавно был разработан способ синтеза наночастиц оксида железа, поверхность которых координируется с олеофильным (гидрофобным) поверхностно-активным веществом через быстрое нагревание предшественников железа (например, комплексов железа и C10-22 жирных кислот) или пентакарбонила железа до высокой температуры в органическом растворителе вместе с поверхностно-активным веществом, таким как C10-22 жирная кислота и тому подобные, и/или через термическое разложение предшественников железа или пентакарбонила железа при высокой температуре от 200°C до 350°C в течение определенного времени или дольше (Патентный документ 1; Патентный документ 2; и Не-патентный документ 2). Преимущество этого способа заключается в регулировании размера и формы наночастиц, и синтезированные наночастицы обладают преимуществами чрезвычайно однородного размера, превосходной кристалличности и отсутствия агломерации. Однако синтезированные наночастицы имеют недостаток, заключающийся в том, что они не диспергируются в воде, поскольку поверхностно-активное вещество, обладающее гидрофобностью, прилипает к поверхности, и их трудно использовать в биологическом теле в качестве контрастного вещества и тому подобного. Соответственно, чтобы использовать полученные таким образом наночастицы железа в биологическом теле, необходимо модифицировать их поверхность, чтобы они были гидрофильными. В качестве способа модификации поверхности гидрофобных наночастиц, чтобы сделать их гидрофильными, применяют способ обмена лигандов, при котором удаляют гидрофобные лиганды, связанные с поверхностью наночастиц, и вводят гидрофильные лиганды вместо гидрофобных лигандов, и тому подобное.
Например, сообщалось о способе, в котором наночастицы оксида железа, с которыми координационно связана олеиновая кислота, и избыточное количество гидрофильных лигандов нагревают и подвергают реакции в смешанном растворе водного растворителя и органического растворителя для осуществления лигандного обмена (Патентный документ 3; и Патентный документ 1). Однако были недостатки, заключающиеся в том, что способ сложен и выход невысок, поскольку требуется продумать выбор гидрофильного лиганда, который легко диспергируется в органическом растворителе, дисперсию наночастиц в воде для использования их в реакции и тому подобное (Патентный документ 4).
Кроме того, сообщалось о способе, в котором наночастицы оксида железа, из которых удалены гидрофобные лиганды, получают путем отжига порошковой смеси, содержащей наночастицы оксида железа, имеющие на поверхности гидрофобные лиганды, и частиц соли, с последующим нанесением на поверхность гидрофильных лигандов (Патентный документ 4). Однако требуется проводить отжиг при высокой температуре около 500°C.
Недавно появились сообщения о наночастицах железа, которые имеют цвиттерионные лиганды, полезные для Т1-усиленной МРТ-визуализации (Не-патентный документ 3; Патентный документ 2; и Патентный документ 5). В качестве способа их получения описан двухстадийный способ, в котором сначала наночастицы оксида железа, с которыми координационно связана олеиновая кислота, обменивают лигандом с 2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]уксусной кислотой (МЭУК), наночастицы оксида железа, с которыми координационно связана МЭУК, отделяют, а затем в смеси N,N-диметилформамида (DMF) и воды осуществляют обмен лиганда МЭУК с цвиттерионным лигандом и, таким образом, получают наночастицы оксида железа, с которыми связаны цвиттерионные лиганды. Этот метод облегчает введение гидрофильных лигандов (например, цвиттерионных лигандов), которые имеют низкое сродство к органическим растворителям.
Кроме того, в качестве другого двухстадийного способа, описан способ, в котором первые сверхмалые суперпарамагнитные наночастицы оксида железа (USPION), с которыми координационно связана олеиновая кислота, вступают в реакцию с гидроксидом тетраметиламмония (TMAOH), который является сильным основанием, в смешанном растворителе хлороформ-вода, так что олеиновая кислота обменивается лигандом с TMAOH для обеспечения растворимости в воде, а затем этот лиганд TMAOH обменивается лигандом с пептидными лигандами, имеющими группу фосфорной кислоты и L-3,4-дигидроксифенилаланина (DOPA), и, таким образом, получены USPION, имеющие поверхность, с которой координационно связаны различные пептидные лиганды, (Не-патентный документ 4).
Однако способ получения наночастиц оксида железа, описанный в Патентном документе 2 или 5 или Не-патентном документе 3, требует двух стадий, и, кроме того, очистка центрифужным разделением требуется на всех стадиях. Следовательно, желательно дальнейшее усовершенствование способа с точки зрения промышленного производства.
Кроме того, способ получения наночастиц, описанный в Не-патентном документе 4, требует двух стадий, и, кроме того, водный раствор TMAOH является сильно щелочным. Следовательно, способ не подходит для промышленного производства также с точки зрения безопасности.
Уровень техники
Патентные документы
[Патентный документ 1] Международная публикация № WO2012/018240
[Патентный документ 2] Международная публикация № WO2013/090601
[Патентный документ 3] Международная публикация № WO2013/019090
[Патентный документ 4] Международная публикация № WO2012/108648
[Патентный документ 5] Международная публикация № WO2016/044068
Не-патентные документы
[Не-патентный документ 1] Claire Corot et al., Advanced Drug Delivery Reviews, 58, 1471-1504, 2006
[Не-патентный документ 2] Jongnam Park et al., Nature Mater., 3, 891-895, 2004
[Не-патентный документ 3] He Wei et al., Nano Lett., 12, 22-25, 2012
[Не-патентный документ 4] Heng Li Chee et al., ACS Nano, 12, 6480-6491, 2018
Описание изобретения
Проблемы, решаемые изобретением
Желательно разработать способ получения наночастиц, содержащих частицы металла, которые содержат оксид железа, с которыми координационно связаны один или несколько гидрофильных лигандов, где наночастицы, как ожидается, будут использоваться в качестве контрастного агента для МРТ и тому подобного.
Средства решения проблем
Настоящее изобретение относится к способу получения наночастиц, содержащих частицы металла, которые содержат оксид железа, с которыми координационно связаны один или несколько гидрофильных лигандов, причем ожидается, что наночастицы будут очень полезны в качестве нового контрастного агента для МРТ.
Настоящее изобретение относится к способу получения наночастиц, содержащих частицы металла, которые содержат оксид железа, с которыми координационно связаны один или несколько гидрофильных лигандов (в дальнейшем может быть сокращено как способ катализатора фазового переноса), где способ включает реакцию наночастиц оксида железа, имеющих поверхность, с которой координационно связан гидрофобный лиганд, с гидрофильным лигандом в двухслойном растворителе из органического слоя и водного слоя в присутствии катализатора межфазного переноса для обмена лиганда, который должен быть связан с гидрофобным лигандом, на гидрофильный лиганд.
Настоящее изобретение также относится к способу получения наночастиц, содержащих частицы металла, которые содержат оксид железа, к которым координационно связаны один или несколько гидрофильно лигандов, в котором гидрофобный лиганд представляет собой C10-22 жирную кислоту, и гидрофильным лигандом является цвиттерионный лиганд, показанный формулой (I).
(В формуле,
один из R1 и R2 является группой, показанной формулой (a) или формулой (b), и другой является H, низшим алкилом, O-низшим алкилом или галогеном,
X1 является связью или метиленом, и если R1 является группой, показанной формулой (a), X1 может быть этиленом,
X2 является C1-5 алкиленом, который может быть замещен OH, или C1-2 алкилен-O-C1-3 алкиленом, и если R1 является группой, показанной формулой (b), X2 может быть связью,
Ra и Rb являются одинаковыми или разными, и каждый является C1-3 алкилом или C1-3 алкилен-O-C1-2 алкилом, или Ra и Rb интегрированы с атомом четвертичного азота, с которым связаны Ra и Rb с получением 5- или 6-членного азотсодержащего насыщенного гетероцикла,
Y- является SO3 -, HPO3 - или CO2 -,
R3 и R4 являются одинаковыми или разными и каждый является H, C1-3 алкилом, O-C1-3 алкилом или галогеном,
n является целым числом от 0 до 2, и
i) если R1 является группой, показанной формулой (a), и X1 является метиленом, R2 и Ra или Rb могут быть интегрированы друг с другом с образованием этилена,
ii) если R1 является группой, показанной формулой (a) и X1 является этиленом, R2 и Ra или Rb могут быть интегрированы друг с другом с образованием метилена, и
iii) если R2 является группой, показанной формулой (a) и X1 является метиленом, R3 и Ra или Rb могут быть интегрированы друг с другом с образованием этилена.)
Настоящее изобретение относится к способу получения наночастиц, состоящих из оксида железа (наночастиц оксида железа), имеющих поверхность, с которой координационно связан гидрофильный лиганд, который представляет собой цвиттерионный лиганд, показанный формулой (Ia), где способ включает взаимодействие наночастицы оксида железа, имеющей поверхность, с которой координационно связан гидрофобный лиганд, представляющий собой C10-22 жирную кислоту, с гидрофильным лигандом, который является цвиттерионный лиганд, показанный формулой (Ia), в двухслойном растворителе из органического слоя и водного слоя в присутствии катализатора межфазного переноса для обмена лиганда, связанного с гидрофобным лигандом, на гидрофильный лиганд.
(В формуле, m равно целому числу от 1 до 4.)
Настоящее изобретение относится к способу получения наночастиц, содержащих частицы металла, которые содержат железо и/или оксид железа, и которые имеют поверхность, с которой координационно связаны один или несколько цвиттерионных лигандов, где способ включает реакцию наночастиц оксида железа, с которыми координационно связан лиганд жирной кислоты, с цвиттерионным лигандом, показанным формулой (I), в двухслойном растворителе из органического слоя и водного слоя в присутствии катализатора межфазного переноса.
(В формуле,
один из R1 и R2 является группой, показанной формулой (a), и другой является H, низшим алкилом, O-низшим алкилом или галогеном,
X1 является связью или метиленом, и если R1 является группой, показанной формулой (a), X1 может быть этиленом,
X2 является C1-5 алкиленом, который может быть замещен OH или C1-2 алкилен-O-C1-3 алкиленом,
Ra и Rb являются одинаковыми или разными, и каждый является C1-3 алкилом или C1-3 алкилен-O-C1-2 алкилом или атомом четвертичного азота, и Ra и Rb, связанные с атомом четвертичного азота, могут быть интегрированы друг с другом с образованием азотсодержащего гетероциклоалкила,
Y- является SO3 -, HPO3 - или CO2 -,
R3 и R4 являются одинаковыми или разными, и каждый является H, C1-3 алкилом, O-C1-3 алкилом или галогеном, и
если R1 является группой, показанной формулой (a),
i) X1 является метиленом, и R2 и Ra или Rb могут быть интегрированы друг с другом с образованием этилена, и
ii) X1 является этиленом, и R2 и Ra или Rb могут быть интегрированы друг с другом с образованием метилена, или
если R2 является группой, показанной формулой (a), X1 является метиленом, и R3 и Ra или Rb могут быть интегрированы друг с другом с образованием этилена,
где если R2 является группой, показанной формулой (a), Ra и Rb являются метилом, X1 является связью, X2 является C1-4 алкиленом, и R1, R3, и R4 все являются H, Y− является HPO3 − или CO2 −.)
Кроме того, настоящее изобретение относится к способу получения наночастиц оксида железа, поверхность которых координационно связана с C10-22 жирной кислотой (в дальнейшем может быть сокращен как способ добавления по каплям), где способ включает:
i) получение первого раствора при 150 - 190°C, и второго раствора при 0 - 120°C, содержащего предшественник железа (комплекс железа с C10-22 жирной кислотой), где любой или оба из первого раствора и второго раствора содержат один или несколько поверхностно-активных веществ, выбранных из группы, состоящей из C10-22 жирных спиртов, C10-22 жирных кислот и C10-22 жирных аминов;
ii) выдерживание первого раствора при 150 - 190°C и добавление по каплям второго раствора в первый раствор; и
iii) взаимодействие смешанного раствора при 150 - 190°C.
Наночастицы оксида железа, которые имеют поверхность, с которой координационно связана C10-22 жирная кислота, полученные способом производства могут применяться в качестве исходного материала для способа катализатора фазового переноса по настоящему изобретению.
Настоящее изобретение включает способ получения наночастиц, содержащих частицы металла, которые содержат оксид железа, с которыми координационно связаны один или несколько гидрофильных лигандов, где способ производства представляет собой комбинацию описанного выше способа добавления по каплям и описанного выше способа катализатора фазового переноса.
Эффекты изобретения
В способе получения по настоящему изобретению возможно эффективно выполнять обмен лиганда на гидрофильный лиганд в наночастице оксида железа, имеющей поверхность, с которой координационно связан гидрофобный лиганд, в одну стадию с использованием катализатора межфазного переноса. Таким образом, можно ожидать сокращения производственных процессов, сокращения используемых гидрофильных лигандов, подавления агломерации наночастиц и увеличения выхода и преимуществ при промышленном производстве.
Кроме того, адаптируя способ получения наночастиц оксида железа, поверхность которых координационно связана с лигандом C10-22 жирной кислоты, с использованием способа добавления по каплям по настоящему изобретению, можно получить исходный материал для описанного выше способа катализатора фазового переноса, можно избежать обработки с быстрым повышением температуры и реакции при высокой температуре 200°C или выше и, таким образом, можно ожидать преимуществ при промышленном производстве.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 показана диаграмма, показывающая производственную схему для наночастиц оксида железа (SNP-OA), с которыми координационно связана олеиновая кислота, с применением способа добавления по каплям, описанного в примере 1.
Варианты осуществления для проведения изобретения
Далее варианты осуществления по настоящему изобретению будут описаны более подробно.
Определение терминов
«Низший алкил» относится к линейному или разветвленному алкилу, имеющему от 1 до 6 атомов углерода (далее сокращенно C1-6), такому как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил и подобные. «Низший алкил» является линейным или разветвленным C1-4 алкилом в другом аспекте, является линейным или разветвленным C1-3 алкилом в еще одном аспекте, является метилом, этилом или н-пропилом в еще одном аспекте и является метилом в еще одном аспекте. Кроме того, в аспекте, в котором «низший алкил» является «C1-3 алкилом», он является метилом, этилом или н-пропилом, и в одном аспекте «низший алкил» является метилом.
«C1-5 алкилен» означает линейный или разветвленный C1-5 алкилен, такой как метилен, этилен, триметилен, тетраметилен, пентаметилен, пропилен, бутилен, метилметилен, этилэтилен, 1,1-диметилэтилен, 2,2-диметилэтилен, 1,2-диметилэтилен, 1-метилбутилен и подобные. «C1-5 алкилен» является линейным или разветвленным C1-3 алкиленом в одном аспекте, является C1-2 алкиленом в другом аспекте и является метиленом, этиленом, триметиленом, пропиленом или бутиленом в еще одном аспекте. Кроме того, «C1-3 алкилен» и «C1-2 алкилен» соответственно являются линейным или разветвленным C1-3 алкиленом или C1-2 алкиленом, и в одном аспекте, «C1-5 алкилен» является метиленом или этиленом.
«5- или 6-членный азотсодержащий насыщенный гетероцикл, образованный интеграцией Ra и Rb с атомом четвертичного азота, с которым связаны Ra и Rb» является 5- или 6-членным неароматическим насыщенным гетероциклом, содержащим атом четвертичного азота в качестве атома, составляющего кольцо, такое как пирролидиновое кольцо, пиперидиновое кольцо или подобное. В одном аспекте 5- или 6-членный азотсодержащий насыщенный гетероцикл является пирролидиновым кольцом, содержащим атомом четвертичного азота в качестве атома, составляющего кольцо.
«Галоген» означает F, Cl, Br и I. «Галоген» является F, Cl и Br в одном аспекте, является F в другом аспекте, является Cl в еще одном аспекте и является Br в еще одном аспекте.
Термин «наночастица» в описании настоящей заявки относится к частице, имеющей диаметр частицы в нанометровом масштабе или меньше. «Наночастица» относятся к частице, имеющей диаметр частицы менее 100 нм в одном аспекте, менее 10 нм в другом аспекте, менее 5 нм в еще одном аспекте и менее 3 нм в еще одном аспекте. В еще одном аспекте «наночастица» относятся к частице, имеющей диаметр менее 1 нм. Детали диаметров частиц будут описаны в следующем разделе, посвященном диаметру частиц.
«Кластер» в описании настоящей заявки относится к совокупности, в которой собрано множество идентичных или разных частиц с образованием единой массы. В одном варианте осуществления, «кластер» относится к скоплению мелких металлических частиц, с которыми координационно связан цвиттерионный лиганд, и цвиттерионных лигандов.
Далее в спецификации настоящей заявки будут описаны наночастицы, гидрофильный лиганд и способ их получения.
1. Наночастица
Наночастицей, полученная способом производства согласно настоящему изобретению, является наночастица, имеющая частицы металла, содержащие оксид железа, с которой координационно связаны один или несколько гидрофильных лигандов, показанных формулой (I). Координировано связанный гидрофильный лиганд будет описан после следующих разделов.
В одном из аспектов, наночастицей является частица, образованная координационным связыванием одного или нескольких гидрофильных лигандов с внешней поверхностью частиц металла, содержащих оксид железа, и является наночастица, в которой металлическая частица покрыта гидрофильными лигандами.
В одном из аспектов, наночастица является наночастицей, которая имеет частицы металла, содержащие оксид железа, в центральной части (ядре), и которая имеют структуру ядро-оболочка, в которой один или несколько гидрофильных лигандов координационно связаны с внешней поверхностью металлической частицы и, таким образом, металлическая частица покрыта гидрофильными лигандами. В настоящем описании наночастица, имеющая следующую структуру ядро-оболочка, может быть записана как «наночастица оксид железа, с которой координационно связаны один или несколько гидрофильных лигандов», где в структуре ядро-оболочка наночастицы из оксида железа, имеющий поверхность, с которой координационно связан гидрофобный лиганд, только лиганд на поверхности изменяется на гидрофильный лиганд через обмен лиганда с помощью способа катализатора фазового переноса, и оксид железа в ядре по существу не изменяется.
В одном аспекте, наночастицей является наночастица, которая является комплексом, состоящим из одной или нескольких «металлических частиц, каждая из которых содержит оксид железа, с которыми координационно связан один или несколько гидрофильных лигандов» и одного или нескольких гидрофильных лигандов.
В одном аспекте, наночастицей является наночастица, которая является кластером, состоящим из двух или нескольких гидрофильных лигандов и двух или нескольких «металлических частиц, каждая из которых содержит оксид железа, с которыми координационно связан один или несколько гидрофильных лигандов».
В одном аспекте, наночастицей является наночастица, которая является кластером, в котором два или несколько гидрофильных лигандов и две или несколько «металлических частиц, каждая из которых содержит оксид железа, с которыми координационно связан один или несколько гидрофильных лигандов» неравномерно связаны друг с другом.
Металлическая частица
«Металлическая частица» в описании настоящей заявки включает частицу металла, содержащую оксид железа, частицу оксида железа, содержащую только оксид железа, и частицу металла, содержащую железо в дополнение к оксиду железа. Кроме того, «металлическая частица» также включает «оксид железа», который является исходным материалом и упоминается в «оксиде железа, имеющем поверхность, с которой координационно связан гидрофобный лиганд», и включает в себя «металлическую частицу, содержащую оксид железа» в которой произошло определенное изменение наночастицы оксида железа, которая является исходным материалом, в результате выполнения способа катализатора фазового переноса по настоящему изобретению. В этом случае примеры определенных изменений включают, но не ограничены ими, структурные изменения от структур ядро-оболочка до комплексов и кластеров, изменения диаметра частицы, изменения в составе и подобные. «Металлическая частица» в описании настоящей заявки включает все металлические частицы, содержащие оксид железа, которые получают при осуществлении способа катализатора фазового переноса по настоящему изобретению с использованием, по меньшей мере, цвиттерионного лиганда, показанного формулой (I), описанной в настоящем описании.
Для частицы металла, используемой в способе производства по настоящему изобретению, в одном аспекте, металлической частицей является частица металла, содержащая оксид железа; в другом аспекте, металлической частицей является частица оксида железа, содержащая только оксид железа; и в еще одном аспекте, металлической частицей является частица металла, содержащая железо в дополнение к оксиду железа. В одном аспекте металлическая частица может состоять только из оксида железа, и в другом аспекте металлическая частица может содержать магнитный оксид железа. В еще одном аспекте, металлической частицей является магнитный оксид железа и может быть магнетитом (Fe3O4), маггемитом (γ-Fe2O3) или их смесью. Такая частица металла, состоящая из магнитного оксида железа, может быть суперпарамагнитной наночастицей.
Металлическая частица, используемая в способе производства по настоящему изобретению, может быть частицей металла, произведенной известным способом, например способами, описанными в Патентном документе 1, Не-патентном документе 2, Не-патентном документе 3, описанном выше и подобных, или может быть коммерчески доступная металлическая частица. Например, металлическая частица, используемая в способе производства по настоящему изобретению, может являться частицей оксида железа, полученной способом копреципитации или способом восстановления.
В настоящем описании, в случае, когда упоминается диаметр частицы, он относится к среднему диаметру частицы, если не указано иное.
Диаметр частицы металлической частицы
Под «диаметром частицы» частицы металла подразумевают, например, диаметр максимальной вписанной окружности относительно двумерной формы частицы в случае, когда частица наблюдается с помощью просвечивающего электронного микроскопа (ПЭМ). Например, в случае, когда двумерная форма частицы является по существу круглой, «диаметр частицы» должен быть диаметром этой окружности. Кроме того, в случае, по существу, эллиптической формы, «диаметр частицы» должен быть малой осью этого эллипса. Кроме того, в случае, по существу, квадратной формы, «диаметр частицы» означает длину стороны этого квадрата, а в случае, по существу, прямоугольной формы, «диаметр частицы» означает длину короткой стороны этого прямоугольника.
Способ подтверждения того, имеет ли средний диаметр частицы значение в заданном диапазоне, может быть выполнен, например, путем наблюдения 100 частиц с помощью просвечивающего электронного микроскопа (ПЭМ), измерения диаметров каждой частицы и получения среднего значения диаметров для 100 частиц.
Диаметр металлической частицы (включая случай среднего диаметра частицы в кластере или комплексе, содержащем металлическую частицу), используемый в способе получения по настоящему изобретению, может составлять 5 нм или меньше, может быть 4 нм или меньше, может быть 3 нм или меньше, может быть 2 нм или меньше или может быть 1 нм или меньше при измерении с помощью ПЭМ.
Диаметр частицы наночастицы
Диаметр частицы наночастицы, по оценкам, больше на толщину гидрофильного лиганда, координационно связанного с поверхностью металлической частицы. Как правило, гидродинамический диаметр (HD) в случае, когда наночастицы находятся в форме раствора, используется как показатель их размера. Например, средний HD наночастицы составляет 10 нм или меньше и, как другой пример, он составляет 8 нм или меньше. В качестве еще одного примера, средний HD наночастиц составляет 5 нм или меньше; в качестве еще одного примера, он составляет 4 нм или меньше; как еще один пример, он составляет 3 нм или меньше; как еще один пример, он составляет 2 нм или меньше; и, как еще один пример, он составляет 1 нм или меньше.
HD наночастиц может быть получен, например, путем обследования частиц способом малоуглового рассеяния рентгеновских лучей (SAXS) и получением среднего значения диаметра частиц.
Для измерения способом SAXS может применяться коммерчески доступный инструмент, и желательно применять установку синхротронного излучения, такую как SPring-8 (BL19B2), Aichi Synchrotron Radiation Center и подобную. Например, в случае использования SPring-8 (BL19B2), длина камеры устанавливается равной 3 м, образец облучается рентгеновскими лучами 18 кэВ, а волновое число q наблюдается в диапазоне от 0,06 до 3 нм-1.
В случае дисперсии жидкого образца, образец помещают в капилляр диаметром 2 мм, время экспозиции устанавливается надлежащим образом в такой степени, которая не вызывает насыщения рассеянным излучением, и получают данные рассеяния. Возможно получить средний диаметр частиц, подгоняя данные рассеяния с помощью анализа Гинье или с применением соответствующего программного обеспечения для анализа SAXS.
Кроме того, в качестве способа измерения относительных размеров наночастиц можно использовать, например, эксклюзионную хроматографию (SEC).
SEC является аналитическим способом, при котором образец заливают в колонку, заполненную носителем, имеющим поры, и размер образца оценивают по времени до его вытекания. Большие агломераты вытекают быстро, потому что они не проникают в поры носителя, а мелкие наночастицы вытекают медленно, потому что они проходят через поры носителя, и путь истечения становится длинным, поэтому относительные размеры наночастиц могут быть измерены с помощью стандартных частиц.
Наночастица оксида железа, имеющая поверхность, с которой координационно связан гидрофобный лиганд, может быть наночастица оксида железа, полученная известным способом, описанным в Патентном документе, описанном выше; Byung Hyo Kim et al., J Am. Chem. Soc., 133, 12624-12631, 2011; He Wei et al., Integr. Biol., 5, 108-114, 2013; и подобные, или может быть коммерчески доступной наночастицей оксида железа. В одном аспекте, наночастицей оксида железа является наночастица оксида железа, которая имеет поверхность, с которой координационно связан лиганд C10-22 жирной кислоты, полученная способом добавления по каплям, описанным в описании настоящей заявки.
Гиброфобный лиганд
В настоящем изобретении «гидрофобным лигандом» является лиганд, имеющий низкое сродство к воде. В одном аспекте гидрофобного лиганда, используемого в способе получения по настоящему изобретению, гидрофобным лигандом является C10-22 жирная кислота, то есть поверхностно-активное вещество, используемое в производстве металлических частиц. В другом аспекте, гидрофобным лигандом является олеиновая кислота и/или стеариновая кислота. В еще одном аспекте, гидрофобным лигандом является олеиновая кислота.
Гидрофильный лиганд
В настоящем изобретении, «гидрофильным лигандом» является лиганд, который имеет высокое сродство к воде и применим к биологическому телу, и включает известные гидрофильные лиганды частиц оксид железа, используемых в качестве контрастного агента, и подобных. Их примеры включают дофаминсульфонат, цвиттерионные лиганды дофаминсульфоната (Патентный документ 2); фосфолипидный полиэтиленгликоль, полиэтиленгликольфосфат, моносахаридфосфат или их производные, лимонная кислота, бетаин (Патентный документ 1) и подобные; и подобные.
Одним из аспектов гидрофильного лиганда, используемого в способе получения по настоящему изобретению, является цвиттерионный лиганд.
Примеры известных цвиттерионных лигандов включают лиганды, содержащие цвиттерионную группу, функционализированную силаном, описанную в WO2010/076237 и US7462446, бетаин, описанный в Патентном документе 1, и сульфонат дофамина, и лиганды, содержащие цвиттерионный сульфонат дофамина, описанные в Не-патентном документе 3 и Патентном документе 2. Эти известные цвиттерионные лиганды могут быть использованы в качестве гидрофильного лиганда в способе получения по настоящему изобретению.
В описании настоящей заявки, «цвиттерионный лиганд» означает лиганд, имеющий «цвиттерионную группу». Термин «цвиттерионная группа» в настоящем документе относится к частичной структуре, которая электрически нейтральна, но имеет положительные и отрицательные формальные заряды на разных атомах. Цвиттерионы полярны и обычно хорошо растворяются в воде и плохо растворяются в большинстве органических растворителей. В некоторых аспектах, «цвиттерионная группа» также включает предшественник цвиттерионной группы. В таких вариантах осуществления, предшественник подвергается вторичной или последующей химической реакции и создает цвиттерионную группу. В одном аспекте, цвиттерионная группа включает положительно заряженную группу, отрицательно заряженную группу и спейсер, расположенный между положительно заряженной группой и отрицательно заряженной группой. Положительно заряженная группа может быть образована из органического основания, а отрицательно заряженная группа может быть образован из органической кислоты.
Примеры цвиттерионных лигандов включают цвиттерионные лиганды, в которых положительно заряженная группа состоит из катиона аммония, катиона амидиния, катиона гуанидиния, катиона пиридиния, которые показаны следующей формулой, или их комбинации, отрицательно заряженная группа состоит из аниона карбоксилата, аниона сульфоната, аниона сульфината, аниона фосфоната, аниона фосфата, аниона фосфината, которые представлены следующей формулой, или их комбинации, а спейсер состоит из алкилена (C1-10 алкилена и подобного), арилена (фенилена и подобного), простого эфира (C1-5 алкилен-O-C1-5 алкилена и подобного) или их комбинации; и подобного.
Положительно запряженная группа
Отрицательно заряженная группа
(В формуле, R’ является H или алкилом; R’’ и R’’’ являются одинаковыми или разными и каждый представляет H, алкил, арил, катехол или вышеупомянутый спейсер; или R’’ и R’’’ каждый представляет азотсодержащий гетероцикл, образованный интеграцией с атомом четвертичного азота, к которому они присоединены.)
В одном аспекте гидрофильного лиганда, используемого в способе получения по настоящему изобретению, гидрофильным лигандом является цвиттерионный лиганд, содержащий катион третичного аммония или катион четвертичного аммония в качестве положительно заряженной группы, и содержащий анион карбоксилата, анион сульфоната, анион сульфината, анион фосфоната, анион фосфата или анион фосфината в качестве отрицательно заряженной группы. В другом аспекте, гидрофильным лигандом является цвиттерионный лиганд, в котором спейсером является C1-10 алкилен или C1-5 алкилен-O-C1-5 алкилен.
В другом аспекте гидрофильного лиганда, используемого в способе производства по настоящему изобретению, гидрофильным лигандом является цвиттерионный лиганд, имеющий катехольную структуру в качестве частичной структуры. В еще одном аспекте, гидрофильным лигандом является соединение формулы (I) или его соль.
(В формуле, один из R1 и R2 является группой, показанной формулой (a) или формулой (b), и другой является H, низшим алкилом, O-низшим алкилом или галогеном),
X1 является связью или метиленом и если R1 является группой, показанной формулой (a), X1 может быть этиленом,
X2 является C1-5 алкиленом, который может быть замещен OH или C1-2 алкилен-O-C1-3 алкиленом, и если R1 является группой, показанной формулой (b), X2 может быть связью,
Ra и Rb являются одинаковыми или разными и каждый является C1-3 алкилом или C1-3 алкилен-O-C1-2 алкилом или Ra и Rb интегрированы с четвертичным атомом азота, с которым связаны Ra и Rb с получением 5- 6-членного азотсодержащего насыщенного гетероцикла,
Y- является SO3 -, HPO3 - или CO2 -,
R3 и R4 являются одинаковыми или разными и каждый является H, C1-3 алкилом, O-C1-3 алкилом или галогеном,
n является целым числом от 0 до 2, и
i) если R1 является группой, показанной формулой (a), и X1 является метиленом, R2 и Ra или Rb могут быть интегрированы друг с другом с образованием этилена,
ii) если R1 является группой, показанной формулой (a), и X1 является этиленом, R2 и Ra или Rb могут быть интегрированы друг с другом с образованием метилена, и
iii) если R2 является группой, показанной формулой (a) и X1 является метиленом, R3 и Ra или Rb могут быть интегрированы друг с другом с образованием этилена.)
В еще одном аспекте, гидрофильным лигандом является соединение, представленное формулой (Ia), которое представляет собой цвиттерионный лиганд, имеющий катехольную структуру в качестве частичной структуры, или его соль. В еще одном аспекте, гидрофильным лигандом является соединение, в котором m равно 3 в формуле (Ia), или его соль. Формула (II) показывает состояние, в котором соединение формулы (Ia) в качестве лиганда координационно связано с частицей металла.
(В формуле, m является целым числом от 1 до 4 и пунктирная линия в формуле (II) представляет координационную связь с атомом железа поверхности металлической частицы, и то же самое применимо далее.)
Наночастица, имеющая металлическую частицу, которая содержит оксид железа, с которым координационно связан один или несколько гидрофильных лигандов
Одним из аспектов наночастицы, полученной способом производства по настоящему изобретению, является наночастица, имеющая частицу, содержащую оксид железа, с которым координационно связан один или несколько цвиттерионных лигандов, показанных формулой (I) выше, в качестве гидрофильных лигандов. Кроме того, каждая наночастица, имеющая металлические частицы, содержащие оксид железа, с которым координационно связаны цвиттерионные лиганды каждого из вышеописанных аспектов, является одним из аспектов наночастицы, полученной способом производства по настоящему изобретению. В случае, когда цвиттерионный лиганд, имеющий структуру катехола в качестве частичной структуры, координационно связан с частицей металла, содержащей оксид железа, как показано формулой (II) выше, кислород двух гидроксильных групп катехоловой структуры и атом металла на поверхности металлической частицы координационно связаны с образованием наночастицы по настоящему изобретению.
Количество молекул гидрофильных лигандов, координированных на поверхности частицы металла, варьируется в зависимости от размера, площади поверхности металлической частицы и подобного. В случае, когда гидрофильным лигандом является цвиттерионный лиганд, в одном из аспектов по настоящему изобретению количество лигандов, связанных с частицами металла, составляет от 2 до 200 на одну частицу металла; в другом аспекте, их количество составляет от 5 до 50; и, как еще один аспект, их количество составляет от 5 до 20.
Способ получения гидрофильного лиганда
В качестве гидрофильного лиганда может быть использован коммерчески доступный гидрофильный лиганд, и он также может быть получен с использованием способа, известного из описанных выше документов, и подобного, или метода, известного специалистам в данной области техники, в подходящей комбинации. Например, гидрофильный лиганд может быть получен способом, раскрытым в Не-патентном документе 3.
Например, соединение формулы (Ia) может быть получено взаимодействием по следующей схеме.
Первой стадией является стадия получения соединения (III), через воздействие сультона на 3,4-диметоксианилин и реакцию алкилирования. Реакция может быть проведена путем добавления сультона к смеси 3,4-диметоксианилина и растворителя, инертного по отношению к реакции, и перемешивания при охлаждении до нагревания обычно в течение от 1 часа до 3 дней. Примеры используемых здесь растворителей включают, но не ограничиваются ими, тетрагидрофуран (ТГФ), диоксан, ДМФ, ацетонитрил и их смеси.
Второй стадией является стадия получения соединения (IV), через воздействие основания и метилирующего агента на соединение (III) и реакцию метилирования. Соединение (III) подвергают взаимодействию с от 2 эквивалентами до 10 эквивалентов метилирующего агента в растворителе, инертном к реакции, в присутствии от 2 эквивалентов до 10 эквивалентов основания при нагревании от комнатной температуры обычно в течение от 1 часа до 24 часов. Примеры используемых в настоящем документе растворителей включают, но не ограничиваются ими, метанол, ТГФ, диоксан, ДМФ, ацетонитрил и их смеси. Примеры оснований особо не ограничены, и их примеры включают карбонат калия, карбонат натрия, 2,6-лутидин, N, N-диизопропилэтиламин, N-метилморфолин, диазабициклоундецен (DBU (зарегистрированная торговая марка)), диэтиланилин и диметиламинопиридин (ДМАП).
Третьей стадией является стадия получения соединения (Ia), через воздействие кислоты на соединение (IV) и реакцию деметилирования. Реакцию обычно проводят в течение от 1 часа до 24 часов при нагревании от комнатной температуры. Примеры используемых здесь кислот включают, но не ограничиваются ими, бромистоводородную кислоту и йодоводородную кислоту.
2. Способ получения наночастиц способом катализатора фазового переноса
«Катализатор фазового переноса» в настоящем описании относится к соли, которая имеет четвертичный аммоний или фосфоний и растворима и в органическом растворителе, и в воде. Примеры противоионов, которые образуют соль, включают, но не ограничены ими, ионы галогенида, ионы гидроксида, ионы гидросульфата и подобные. Например, катализатором фазового переноса может быть катализатор фазового переноса, описанный у Arthur W. Herriott et al., J. Am. Chem. Soc., 97, 2345-2349, 1975, или может быть коммерчески доступный катализатор фазового переноса. В одном аспекте катализатора фазового переноса, применяемого в соответствии с настоящим изобретением, катализатором фазового переноса является катализатор фазового переноса, выбранный из группы, состоящей из солей четвертичного аммония и солей четвертичного фосфония. В другом аспекте, катализатором фазового переноса является соль четвертичного аммония, выбранная из группы, состоящей из соли тетраметиламмония, соли тетрабутиламмония, соли бензилтриэтиламмония, соли бензилтрибутиламмония, соли триоктилметиламмония и соли бензилдиметилоктадециламмония; или соль четвертичного фосфония, выбранная из группы, состоящей из соли тетрабутилфосфония и соли тетрафенилфосфония. В еще одном аспекте, катализатором фазового переноса является вышеуказанная соль четвертичного аммония. В еще одном аспекте, катализатором фазового переноса является соль четвертичного аммония, выбранная из группы, состоящей из соли тетрабутиламмония, соли триоктилметиламмония, соли бензилдиметилоктадециламмония и соли бензилтрибутиламмония. В еще одном аспекте, катализатором фазового переноса является соль четвертичного аммония, выбранная из группы, состоящей из галогенидов тетрабутиламмония и галогенидов бензилтрибутиламмония. В еще одном аспекте, катализатором фазового переноса является соль четвертичного аммония, выбранная из группы, состоящей из бромида тетрабутиламмония (TBAB), хлорида тетрабутиламмония, фторида тетрабутиламмония (TBAF) и бромида бензилтрибутиламмония. Вышеописанные соли четвертичного аммония и четвертичного фосфония могут образовывать гидрат.
«Двухслойный растворитель из органического слоя и водного слоя» является смешанный растворитель, который разделен на два слоя из органического растворителя и воды при комнатной температуре. Количество органических растворителей может быть два или более, и его достаточно для того, чтобы растворитель разделялся на два слоя при добавлении воды. В одном аспекте, органический растворитель выбран из группы, состоящей из 2-метилтетрагидрофурана (2-Me-ТГФ), циклопентилметилового эфира (ЦПМЭ), метил-трет-бутилового эфира (МТБЭ), дифенилового эфира, хлороформа, толуола, ксилола, гептана, этилацетата, метилацетата, изопропилацетатата, олеиновой кислоты, олеилового спирта, метанола, этанола, 1-пропанола, 2-пропанола (ИПС), 1-бутанола, 2-бутанола, изобутанола, трет-бутилового спирта, 2-метил-2-бутанола и их комбинации. В другом аспекте органический растворитель выбран из 2-Me-ТГФ, хлороформа, 1-бутанола, гептана и их комбинаций.
В зависимости от типа гидрофильного лиганда может быть предпочтительнее проводить реакцию дальше в присутствии регулятора pH. «Регулятором pH», который может использоваться в настоящей реакции, является гидрокарбонат натрия, карбонат натрия, гидрокарбонат калия, гидрокарбонат аммония или гидрокарбонат калия. В одном из аспектов, регулятором pH является гидрокарбонат натрия.
Реакция в способе катализатора фазового переноса по настоящему изобретению осуществляется путем перемешивания наночастиц оксида железа, имеющих поверхность с которой координационно связан гидрофобный лиганд, и гидрофильного лиганда в двухслойном растворителе из органического слоя и водного слоя в присутствии катализатора фазового переноса в атмосфере одного или нескольких инертных газов, выбранных из азота и аргона, при комнатной температуре или при нагревании, от 20°C до 80°C в одном аспекте или от 30°C до 60°C в другом аспекте, от 1 часа или дольше, от 1 до 15 часов в другом аспекте и от 1 до 7 часов в еще одном аспекте. Температуру реакции и время реакции можно соответствующим образом отрегулировать в соответствии с типом используемых наночастиц оксида железа, которые имеют поверхность, с которой координационно связан гидрофобный лиганд, и гидрофильного лиганда.
В настоящей реакции можно использовать гидрофильный лиганд в соотношении от 1 до 10 масс. (массовое соотношение), от 1 до 6 масс. в одном аспекте и от 1 до 5 масс. в другом аспекте по отношению к наночастицам оксида железа, имеющим поверхность с которой координационно связан гидрофобный лиганд. Настоящая реакция может быть проведена добавлением катализатора фазового переноса в соотношении от 0,1 до 10 масс., от 0,5 до 6 масс. в одном аспекте и от 0,5 до 3 масс. в другом аспекте по отношению к наночастицам оксида железа, имеющим поверхность, с которой координационно связан гидрофобный лиганд. В случае дополнительного использования регулятора pH, настоящая реакция может быть проведена его добавлением от 0,1 масс. до 5 масс. и от 0,5 масс. до 2 масс. в одном аспекте по отношению к наночастицам оксида железа, имеющим поверхность, с которой координационно связан гидрофобный лиганд.
Можно выделить наночастицы, которые имеют частицы металла, содержащие оксид железа, с которыми координационно связан один или несколько полученных гидрофильных лигандов, с использованием общеизвестных способов, таких как операция разделения жидкостей, центрифужное разделение, фильтрование и подобные, после того, как температура снизится до комнатной температуры после завершения реакции.
Например, целевое вещество экстрагируется водой один или несколько раз после добавления в реакционную смесь одного или смешанного растворителя гептана, 2-Me-ТГФ, ЦПМЭ, МТБЭ, хлороформа, толуола, ксилола, этилацетата, метилацетата, изопропилацетата, метанола, этанола, 1-пропанола, ИПС, 1-бутанола, 2-бутанола, изобутанола, трет-бутилового спирта, 2-метил-2-бутанола, воды и подобных. При желании водный слой может быть промыт от одного до нескольких раз органическим растворителем, таким как гептан или подобный. Затем полученный водный слой подвергают фильтрованию в тангенциальном потоке (далее сокращенно ФТП) от одного до нескольких раз с использованием ультрафильтрационной мембраны для получения жидкой водной дисперсии, содержащей наночастицы, имеющие желаемый диаметр частиц. При желании полученная жидкая дисперсия может быть концентрирована и затем высушена вымораживанием. Примеры ультрафильтрационных мембран для ФТП включают, но не ограничены ими, 1-50K мембраны (Sartocon (зарегистрированный торговый знак), Pellicon (зарегистрированный торговый знак)) и 100-1000K мембраны (Sartocon (зарегистрированный торговый знак), Pellicon (зарегистрированный торговый знак)) и в одном аспекте, 5-30K регенерированные целлюлозные мембраны (Sartocon (зарегистрированный торговый знак), Pellicon (зарегистрированный торговый знак)) и 100-300K регенерированные целлюлозные мембраны (Sartocon (зарегистрированный торговый знак), Pellicon (зарегистрированный торговый знак)).
В качестве другого способа, например, водный слой, полученный экстракцией целевого вещества водой таким же образом, как описано выше, фильтруют от одного до нескольких раз с использованием отсекающего фильтра Amicon (зарегистрированный торговый знак) для получения наночастиц с желаемым диаметром частиц. По желанию, полученные наночастицы могут быть высушены вымораживанием. ФТП выполняется от одного до нескольких раз с использованием одинаковых или разных мембран, выбранных, например, из мембран от 1-100K, мембран от 1-50K в одном аспекте и мембран 1, 2, 3, 5, 10, 30 и 50K в другом аспекте, в качестве мембран для ультрафильтрации, используемых в этом случае, но их примеры не ограничиваются ими.
В способе катализатора фазового переноса по настоящему изобретению, в случае, когда цвиттерионные лиганды используются в качестве гидрофильных лигандов, имеется вариант, в котором образуются наночастицы, в которых лиганды гидрофобные лиганды на поверхности просто заменяются на цвиттерионные лиганды, и вариант, в котором получают наночастицы, в которых металлические частицы в наночастицах мельче металлических частиц, используемых в качестве исходного материала. Оба типа получают в зависимости от условий. Предполагается, что это происходит потому, что цвиттерионный лиганд по настоящему изобретению обладает свойством придавать изменения металлическим частицам при координационном связывании цвиттерионного лиганда, и типы наночастиц, которые должны быть получены, различаются в зависимости от типа цвиттерионного лиганда. Кроме того, типы получаемых наночастиц также могут изменяться в зависимости от условий реакции и условий выделения.
Регулируя тип используемого цвиттерионного лиганда, условия реакции и условия выделения, можно получить наночастицы, имеющие структуру ядро-оболочка, и/или наночастицы (кластеры, комплексы и подобные), содержащие мелкие металлические частицы.
Одним из аспектов способа катализатора фазового переноса по настоящему изобретению является способ получения наночастиц, которые имеют частицы металла в своей центральной части (ядре) и которые имеют структуру ядро-оболочка, в которой один или несколько гидрофильных лигандов координационно связаны с внешней поверхностью металлической частицы и тем самым металлическая частица покрыта гидрофильными лигандами. Наночастицы данной структуры получают в случае использования в качестве гидрофильного лиганда широко известных гидрофильных лигандов и цвиттерионных лигандов, таких как соединение, в котором R2 имеет группу, показанную формулой (а) в формуле (I) выше, соединение, представленное формулой (Ia), и подобные.
В случае, когда способ катализатора фазового переноса по настоящему изобретению осуществляют с использованием соединения, в котором m=3 в формуле (Ia), указанной выше, в качестве гидрофильного лиганда, можно подтвердить, что наночастицы, которые имеют структуру ядро-оболочка, в которой гидрофобный лиганд координационно связан с частицами металла, обмениваются на гидрофильный лиганд, как описано в примерах 4-6, которые будут описаны ниже. Соответственно, способ катализатора фазового переноса по настоящему изобретению представляет собой способ, в котором обмен лиганда может быть выполнен за одну стадию через взаимодействие наночастиц оксид железа, с которыми координационно связан гидрофобный лиганд, умеренно диспергированный в воде, и гидрофильного лиганда, который умеренно растворяется в органическом растворителе в двухслойном растворителе с использованием катализатора фазового переноса и, таким образом, целевые наночастицы могут быть эффективно получены, а производственные процессы могут быть сокращены, а стадия очистки упрощена по сравнению с обычным способом, описанным в справочном примере 5. Кроме того, это способ подходит для промышленного производства, поскольку количество используемого гидрофильных лигандов также может быть уменьшено по сравнению с традиционным способом.
Другим аспектом способа катализатора фазового переноса по настоящему изобретению является способ получения наночастиц в виде мельчайших комплексов, состоящих из одной или нескольких «металлических частиц, содержащих оксид железа, с которыми координационно связаны один или несколько гидрофильных лигандов», и одного или нескольких гидрофильных лигандов. Кроме того, еще одним аспектом является способ получения наночастиц в виде мельчайших кластеров, состоящих из двух или более цвиттерионных лигандов и двух или более «металлических частиц, содержащих оксид железа, с которыми координационно связаны один или несколько цвиттерионных лигандов».
В случае, когда цвиттерионный лиганд, в котором R1 имеет группу, показанную формулой (a) или формулой (b), в формуле (I), приведенной выше, используется как гидрофильный лиганд, получают наночастицы (например, очищенные частицы 3K, описанные в Примере 7-1, который будет описан позже, и подобные), в которых частицы металла в наночастицах мельче, чем частицы металла, используемые в качестве исходных материалов. Подразумевается, что это явление возникает благодаря применению цвиттерионного лиганда, так как в случае, когда цвиттерионный лиганд определенного типа аналогично используется в качестве гидрофильного лиганда, наночастицы мельче металлических частиц, используемых в качестве исходных материалов (см. Сравнительные примеры 1 и 2, которые будут описаны позже) производятся не только в способе катализатора фазового переноса по настоящему изобретению, но также и в обычном способе производства (двухэтапный способ с использованием МЭУК).
Один аспект способа катализатора фазового переноса по настоящему изобретению описан ниже в качестве примера.
<1> Способ получения наночастиц, имеющих частицы металла, которые содержат оксид железа, с которыми координационно связан один или несколько гидрофильных лигандов, где способ включает реакцию наночастиц оксида железа, имеющих поверхность, с которой координационно связан гидрофобный лиганд, с гидрофильным лигандом в двухслойном растворителе из органического слоя и водного слоя в присутствии катализатора фазового переноса.
<2> Способ получения согласно <1>, в котором гидрофильным лигандом является цвиттерионный лиганд, содержащий катион третичного аммония или катион четвертичного аммония в качестве положительно заряженной группы и содержащий анион карбоксилата, анион сульфоната, анион сульфината, анион фосфоната, анион фосфата или анион фосфината в качестве отрицательно заряженной группы.
<3> Способ получения согласно <2>, в котором гидрофильным лигандом является цвиттерионный лиганд, имеющий катехоловую структуру в качестве частичной структуры.
<4> Способ получения согласно <3>, в котором гидрофобным лигандом является C10-22 жирная кислота и гидрофильным лигандом является цвиттерионный лиганд, показанный формулой (I).
(В формуле,
один из R1 и R2 является группой, показанной формулой (a) или формулы (b), и другой является H, низшим алкилом, O-низшим алкилом или галогеном,
X1 является связью или метиленом, и если R1 является группой, показанной формулой (a), X1 может быть этиленом,
X2 является C1-5 алкиленом, который может быть замещен OH или C1-2 алкилен-O-C1-3 алкиленом, и если R1 является группой, показанной формулой (b), X2 может быть связью,
Ra и Rb являются одинаковыми или разными и каждый является C1-3 алкилом или C1-3 алкилен-O-C1-2 алкилом или Ra и Rb интегрированы с четвертичным атомом азота, с которым связаны Ra и Rb с получением 5- или 6-членного азотсодержащего насыщенного гетероцикла,
Y- является SO3 -, HPO3 - или CO2 -,
R3 и R4 являются одинаковыми или разными и каждый является H, C1-3 алкилом, O-C1-3 алкилом или галогеном,
n является целым числом от 0 до 2, и
i) если R1 является группой, показанной формулой (a) и X1 является метиленом, R2 и Ra или Rb могут быть интегрированы друг с другом с образованием этилена,
ii) если R1 является группой, показанной формулой (a) и X1 является этиленом, R2 и Ra или Rb могут быть интегрированы друг с другом с образованием метилена, и
iii) если R2 является группой, показанной формулой (a) и X1 является метиленом, R3 и Ra или Rb могут быть интегрированы друг с другом с образованием этилена.)
<5> Способ получения согласно <4>, в котором гидрофильным лигандом является цвиттерионный лиганд, в котором один из R1 и R2 является группой, показанной формулой (a), и другой является H, низшим алкилом, O-низшим алкилом или галогеном.
<6> Способ получения согласно <5>, который является способом получения наночастиц оксида железа, имеющих поверхность, с которой координационно связан один или несколько гидрофильных лигандов, которые являются цвиттерионными лигандами, показанными формулой (Ia), где способ включает взаимодействие наночастиц оксида железа, имеющих поверхность, с которой координационно связан гидрофобный лиганд, который является C10-22 жирной кислотой, с гидрофильным лигандом, которым является цвиттерионный лиганд, показанный формулой (Ia), в двухслойном растворителе из органического слоя и водного слоя в присутствии катализатора фазового переноса для обмена связанного лиганда, с гидрофобного лиганда на гидрофильный лиганд.
(В формуле, m является целым числом от 1 до 4.)
<7> Способ получения согласно <6>, в котором гидрофильным лигандом является цвиттерионный лиганд, в котором m равно 3 в формуле (Ia).
<8> Способ получения согласно любому из <1> - <7>, в котором катализатором фазового переноса является один или несколько катализаторов, выбранных из группы, состоящей из солей четвертичного аммония и солей четвертичного фосфония.
<9> Способ получения согласно <8>, в котором гидрофобным лигандом является олеиновая кислота и/или стеариновая кислота, и катализатором фазового переноса является один или несколько катализаторов, выбранных из группы, состоящей из солей тетрабутиламмония, солей триоктилметиламмония, солей бензилдиметилоктадециламмония и солей бензилтрибутиламмония.
<10> Способ получения согласно <9>, в котором гидрофобным лигандом является олеиновая кислота и катализатором фазового переноса является один или несколько катализаторов, выбранных из группы, состоящей из галогенидов тетрабутиламмония и галогенидов бензилтрибутиламмония.
<11> Способ получения согласно <10>, в котором катализатором фазового переноса является один или несколько катализаторов, выбранных из группы, состоящей из бромида тетрабутиламмония, хлорида тетрабутиламмония, фторида тетрабутиламмония и бромида бензилтрибутиламмония.
<12> Способ получения согласно любому из <1> - <11>, в котором наночастицы оксида железа, имеющие поверхность, с которой координационно связан гидрофобный лиганд, взаимодействуют с 1-10 масс. (массовое отношение) гидрофильных лигандов по отношению к наночастицам оксида железа, имеющим поверхность, с которой координационно связан гидрофобный лиганд, в присутствии 0,1-10 масс. (массовое отношение) катализатора фазового переноса по отношению к наночастицам оксида железа, имеющим поверхность, с которой координационно связан гидрофобный лиганд.
<13> Способ получения согласно любому из <1> - <12>, в котором наночастицы оксида железа, имеющие поверхность, с которой координационно связан гидрофобный лиганд, являются наночастицами оксида железа, имеющими поверхность, с которой координационно связана C10-22 жирная кислота, и их получают способом, включающим:
i) получение первого раствора при 150 - 190°C, и второго раствора при 0 - 120°C содержащего предшественник железа, которым является комплекс железа с C10-22 жирной кислотой, где любой или оба из первого раствора и второго раствора содержат один или несколько поверхностно-активных веществ выбранных из группы, состоящей из C10-22 жирных спиртов, C10-22 жирных кислот и C10-22 жирных аминов;
ii) выдерживание первого раствора при 150 - 190°C и добавление по каплям второго раствора в первый раствор; и
iii) взаимодействие смешанного раствора при 150 - 190°C.
<14> Способ получения согласно <13>, в котором предшественником железа является комплекс олеата железа или комплекс стеарата железа.
<15> Способ получения согласно <14>, в котором поверхностно-активным веществом является одно или несколько поверхностно-активных веществ выбранных из группы, состоящей из олеилового спирта, олеиновой кислоты и олеиламина.
<16> Способ получения согласно любому из <13> - <15>, в котором в i) первый раствор дополнительно содержит осушитель.
3. Способ получения наночастиц оксида железа, с которыми координационно связан гидрофобный лиганд способом добавления по каплям.
Настоящее изобретение также относится к способу получения (способ добавления по каплям) наночастицы оксид железа, имеющей поверхность, которая координационно связана с C10-22 жирной кислотой в качестве гидрофобного лиганда. Этот способ добавления по каплям может быть подходящим образом использован для получения наночастиц в сочетании с вышеописанным способом катализатора фазового переноса.
Способ добавления по каплям является способом получения наночастицы оксида железа, имеющей поверхность, с которой координационно связана C10-22 жирная кислота, где способ включает:
i) получение первого раствора при 150 - 190°C, и второго раствора при 0 - 120°C содержащего предшественник железа, которым является комплекс железа с C10-22 жирной кислотой, где любой или оба из первого раствора и второго раствора содержат один или несколько поверхностно-активных веществ выбранных из группы, состоящей из C10-22 жирных спиртов, C10-22 жирных кислот и C10-22 жирных аминов;
ii) выдерживание первого раствора при 150 - 190°C и добавление по каплям второго раствора в первый раствор; и
iii) взаимодействие смешанного раствора при 150 - 190°C.
В настоящем способе добавления каплям предпочтительно, чтобы первый раствор дополнительно содержал осушитель с точки зрения обеспечения производства.
Предшественником железа является комплекс железа с C10-22 жирной кислотой, является комплекс олеата железа или комплекс стеарата железа в одном аспекте, и является комплекс олеата железа в другом аспекте.
Кроме того, C10-22 жирной кислотой является насыщенная жирная кислота и ненасыщенная жирная кислота, которая имеет от 10 до 22 атомов углерода. C10-22 жирной кислотой является, например, стеариновая кислота, олеиновая кислота, линолевая кислота, пальмитиновая кислота, пальмитолеиновая кислота, миристиновая кислота, лауриновая кислота, арахидоновая кислота, рицинолевая кислота, бегеновая кислота или подобные, и является стеариновая кислота и/или олеиновая кислота в одном аспекте. C10-22 жирной кислотой является олеиновая кислота в другом аспекте.
C10-22 жирными спиртами являются спирты, соответствующие вышеупомянутой C10-22 жирной кислоте, и являются стеариловый спирт и/или олеиловый спирт в одном аспекте. Аналогично, C10-22 жирными аминами являются амины, соответствующие вышеупомянутой C10-22 жирной кислоте, и является стеариламин и/или олеиламин в одном аспекте.
По меньшей мере, одним поверхностно-активным веществом, выбранным из группы, состоящей из C10-22 жирных спиртов, C10-22 жирных кислот и C10-22 жирных аминов, является одно или несколько поверхностно-активных веществ выбранных из группы, состоящей из вышеуказанных жирных кислот, спиртов и аминов, и одно или несколько поверхностно-активных веществ выбранных из группы, состоящей из стеариновой кислоты, олеиновой кислоты, стеарилового спирта, олеилового спирта, стеариламина и олеиламина в одном аспекте. В другом аспекте, по меньшей мере, одним поверхностно-активным веществом является один или несколько поверхностно-активных веществ, выбранных из группы, состоящей из олеиновой кислоты, олеилового спирта и олеиламина. В еще одном аспекте, по меньшей мере, одним поверхностно-активным веществом является олеиновая кислота и олеиловый спирт. В еще одном аспекте, по меньшей мере, одним поверхностно-активным веществом является олеиловый спирт. В еще одном аспекте, по меньшей мере, одним поверхностно-активным веществом является олеиновая кислота.
Поверхностно-активное вещество содержится в первом растворе и/или втором растворе. В одном аспекте, поверхностно-активное вещество содержится только в первом растворе. В другом аспекте, поверхностно-активное вещество содержится только во втором растворе. В еще одном аспекте поверхностно-активное вещество содержатся как в первом растворе, так и во втором растворе. Поверхностно-активное вещества в первом растворе и поверхностно-активное вещества во втором растворе могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга.
В одном аспекте, первый раствор содержит, по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество, выбранное из группы, состоящей из C10-22 жирных спиртов и C10-22 жирных аминов, и второй раствор содержит C10-22 жирную кислоту или не содержит поверхностно-активное вещество. В другом аспекте, первый раствор содержит олеиловый спирт и/или олеиламин и второй раствор содержит олеиновую кислоту или не содержит поверхностно-активное вещество. В еще одном аспекте, первый раствор содержит олеиновую кислоту и второй раствор содержит олеиловый спирт. В еще одном аспекте, первый раствор содержит олеиновую кислоту и/или олеиловый спирт и второй раствор не содержит поверхностно-активное вещество. В еще одном аспекте, первый раствор не содержит поверхностно-активное вещество и второй раствор содержит олеиновую кислоту и/или олеиловый спирт.
В первом растворе и втором растворе совместно количество используемого поверхностно-активного вещества составляет 0,1-10 масс., и составляет 0,1-5 масс. в одном из аспектов, по отношению к предшественнику железа. В качестве примера, первый раствор составляет 0,5-10 масс. по отношению к предшественнику железа и содержит 0,5-5 масс. олеилового спирта в одном аспекте. В качестве другого примера, второй раствор составляет 0,1-5 масс. по отношению к предшественнику железа и содержит 0,1-2 масс. олеиновой кислоты в одном аспекте. В другом аспекте, поверхностно-активное вещество не содержится.
Осушителем, используемым в реакции, является осушитель, который инертен к реакции и выбран из группы, состоящей из молекулярных сит, силикагеля, безводного сульфата магния и безводного сульфата натрия; является молекулярным ситом и/или силикагелем в одном аспекте; и является молекулярным ситом (3A, 4A, 5A и подобными) в другом аспекте.
Возможно применять 0-3 масс. осушителя по отношению к предшественнику железа. В одном аспекте, осушитель составляет 0,1-2 масс.
Растворители, используемые для первого и второго раствора, являются растворителями, инертными по отношению к реакции, и оба растворителя могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга. Например, растворители выбраны из группы, состоящей из октадекана, эйкозана, гексадекана, тетрадецена, гексадецена, октадецена, эйкосена, дифенилового эфира, диоктилового эфира, октилфенилового эфира, дидецилового эфира, дибензилового эфира, триоктиламина, гексадециламина и октадециламина. Растворителями являются растворители, имеющие температуру кипения от 200°C до 400°C в одном аспекте, является дифениловый эфир или октилфениловый эфир в другом аспекте и является дифениловый эфир в еще одном аспекте.
Реакция может проводиться добавлением по каплям второго раствора, содержащего предшественник железа, при 0 - 120°C, 0 - 100°C в одном аспекте или 20 - 60°C в другом аспекте в первый раствор при 150 - 190°C или 160 - 180°C в одном аспекте, в атмосфере инертного газа, выбранного из азота и аргона, и в присутствии поверхностно-активного вещества и, при желании, осушителя, и последующим взаимодействием смешанного раствора при температуре 150 - 190°C или 160 - 180°C в одном аспекте, в течение 0,1-48 часов, 0,25-12 часов в одном аспекте, 0,5 до 5 часов в другом аспекте или 1-4 часов в еще одном аспекте. Добавление по каплям в настоящем документе проводят в течение 0,1-3 часов, 0,1-2 часов в одном аспекте или 0,25-1 часа в другом аспекте, сохраняя температуру первого раствора в диапазоне 150 - 190°C или 160 - 180°C в одном аспекте.
Перед добавлением по каплям второго раствора предпочтительно перемешать второй раствор, содержащий предшественник железа и использовать в данной реакции при температуре 70 - 120°C или 80 - 100°C в одном аспекте, при пониженном давлении, в течение, например, 1 часа - 24 часов, пока не исчезнут пузырьки (далее сокращено как дегазация). В случае, когда второй растворитель содержит поверхностно-активное вещество, поверхностно-активное вещество добавляют до или после дегазации.
После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры и удаления осушителей, таких как молекулярные сита и подобные, можно выделить образовавшиеся наночастицы оксида железа, с которыми координационно связана C10-22 жирная кислота, используя один из общеизвестных способов, таких как центрифужное разделение, фильтрация, разделение жидкостей и подобных по отдельности или в комбинации.
Например, в реакционную смесь добавляют отдельный или смешанный растворитель, выбранный из группы, состоящей из ацетона, ИПС, гептан, гексан и подобных, и затем супернатант удаляют центрифугированием. Эту операцию можно повторить. После этого полученный осадок отделяют центрифугированием с добавлением одного или смешанного растворителя, такого как ацетон, гептан или подобные. Эту операцию можно повторить. При желании полученный осадок может быть высушен.
В качестве другого способа, например, в реакционную смесь добавляют один или смешанный растворитель, выбранный из группы, состоящий из ацетона, ИПС, гептана, гексана и подобных, затем концентрируют циркуляцией в фильтрующем устройстве с керамической мембраной. При желании полученный остаток может быть высушен. Примеры ультрафильтрационных мембран, используемых для фильтрования через керамическую мембрану, включают, но не ограничиваются ими, мембрану с диаметром пор от 2 до 5 нм.
В качестве еще одного способа, например, в реакционную смесь добавляют полярный растворитель и неполярный растворитель, затем от одного до нескольких раз проводят промывку полярным растворителем. Наночастицы оксида железа могут быть выделены из полученного органического слоя со стороны неполярного растворителя с использованием вышеуказанного способа центрифужного разделения или фильтрования через керамическую мембрану. Альтернативно, на следующей стадии полученный органический слой на стороне неполярного растворителя можно использовать в том виде, как он есть, или его можно использовать после концентрирования в качестве жидкой дисперсии, содержащей наночастицы оксида железа. Примеры неполярных растворителей включают один или смешанный растворитель, состоящий из группы, выбранной из гептана, гексана, 2-Me-ТГФ, дифенилового эфира, ЦПМЭ, МТБЭ, хлороформа, толуола, ксилола, этилацетата, метилацетата и изопропилацетата. Примеры полярных растворителей включают один или смешанный растворитель, состоящий из группы, выбранной из воды, ацетона, ацетонитрила, метанола, этанола, 1-пропанола, ИПС и 1-бутанола. Полярный растворитель и неполярный растворитель, используемые в настоящем документе, предпочтительно представляют собой комбинацию, которая разделена на два слоя.
В настоящем способе добавления по каплям, возможно получить наночастицы оксид железа, имеющие поверхность, с которой координационно связан гидрофобный лиганд (C10-22 жирная кислота), постепенно и быстро повышая температуру жидкости до 150 - 190°C добавлением по каплям раствора предшественника железа. Показано, что образующиеся наночастицы оксида железа имеют тенденцию быть мелкими частицами, когда время реакции короткое, и большими частицами, когда время реакции значительное. Можно производить наночастицы оксида железа с желаемым диаметром частиц, соответствующим образом задавая тип поверхностно-активного вещества, температуру реакции, время реакции и тому подобное.
В настоящем способе добавления каплям, как описано в примерах 1 и 3, которые будут описаны ниже, при постепенном нагревании предшественника железа примерно до 170°C через добавления его по каплям, можно избежать обработки с быстрым повышением температуры и реакции при высокой температуре 200°C или выше, и, таким образом, можно производить наночастицы оксида железа, имеющие поверхность, с которой координационно связан гидрофобный лиганд, способом, подходящим для промышленного производства.
Вариант осуществления способа добавления по каплям по настоящему изобретению описан ниже в качестве примера.
<T-1>
Способ получения наночастиц оксида железа, имеющих поверхность, с которой координационно связана C10-22 жирная кислота, где способ включает:
i) получение первого раствора при 150 - 190°C, и второго раствора при 0 - 120°C, содержащего предшественник железа, которым является комплекс железа с C10-22 жирной кислотой, где любой или оба из первого раствора и второго раствора содержат один или несколько поверхностно-активных веществ выбранных из группы, состоящей из C10-22 жирных спиртов, C10-22 жирных кислот и C10-22 жирных аминов;
ii) выдерживание первого раствора при 150 - 190°C и добавление по каплям второго раствора в первый раствор; и
iii) взаимодействие смешанного раствора при 150 - 190°C.
<T-2> Способ получения согласно <T-1>, в котором предшественником железа является комплекс олеата железа или комплекс стеарата железа, и поверхностно-активным веществом является одно или несколько поверхностно-активных веществ, выбранных из группы, состоящей из олеилового спирта, олеиновой кислоты и олеиламина.
<T-3> Способ получения согласно <T-1>, который отличается тем, что включает:
i) получение первого раствора при 160 - 180°C, и второго раствора при 0 - 100°C, содержащего комплекс олеата железа, где первый раствор содержит одно или несколько поверхностно-активных веществ, выбранных из группы, состоящей из олеилового спирта и олеиламина, и второй раствор содержит олеиновую кислоту или не содержит поверхностно-активное вещество;
ii) выдерживание первого раствора при 160 - 180°C и добавление по каплям второго раствора в первый раствор в течение 0,1-3 часов; и
iii) взаимодействие смешанного раствора при 160 - 180°C в течение 0,5-5 часов.
<T-4> Способ получения согласно <T-3>, в котором в i), первый раствор содержит 0,5-5 масс. (массовое отношение) олеилового спирта по отношению к комплексу олеата железа, и второй раствор содержит 0,1-2 масс. (массовое отношение) олеиновой кислоты по отношению к комплексу олеата железа или не содержит поверхностно-активное вещество.
<T-5> Способ получения согласно любому из <T-1> - <T-4>, в котором в i) первый раствор дополнительно содержит осушитель.
Наночастица оксида железа, которая имеет поверхность, с которой координационно связана C10-22 жирная кислота, полученная настоящим способом добавления по каплям, подходит в качестве исходного материала, применяемого в вышеописанном способе катализатора фазового переноса и может применяться в способе получения наночастицы, имеющей частицу металла, которая содержит оксид железа, с которым координационно связан один или несколько гидрофильных лигандов.
Для получения комплекса железа с C10-22 жирной кислотой можно использовать коммерчески доступный комплекс железа, который может быть подходящим образом использован в качестве предшественника железа для исходного материала в вышеописанном способе добавления по каплям. Альтернативно, комплекс железа можно получить с использованием известных способов, раскрытых в вышеописанных документах и подобных. Предпочтительно, комплекс железа может быть получен со ссылкой на способ, описанный в Не-патентном документе 2.
Пример получения комплекса железа описан ниже. Гексагират хлорида железа(III) [FeCl3⋅6H2O] и олеат натрия диспергируют в смеси растворителей, инертной к реакции, и перемешивают при нагревании (предпочтительно, при 50 - 80°C) в течение 1-10 часов. Затем органический слой восстанавливают и промывают водой, метанолом-водой или этанолом-водой от одного до нескольких раз. При желании полученный органический слой сушат и/или концентрируют, в результате чего можно получить комплекс железа с C10-22 жирной кислотой. При желании комплекс железа с C10-22 жирной кислотой может храниться в виде дисперсии в органическом слое до тех пор, пока комплекс железа не будет использован для последующей реакции.
В настоящем способе производства, с точки зрения обеспечения осуществления производства, бывают случаи, в которых может быть преимуществом подвергнуть предшественник железа, который является исходным материалом для способа добавления по каплям, и частиц металла, которые являются исходным материалом для способа катализатора фазового переноса, окислительной обработке и затем использовать их в каждом способе производства.
Примеры окислителей, которые можно использовать при окислительной обработке, включают раствор перекиси водорода, кислород, воздух, N-оксид триметиламина, оксон и подобные. Например, окислительная обработка металлических частиц может быть проведена с использованием N-оксида триметиламина со ссылкой на способ, раскрытый в Примерах Патентного документа 5.
Примеры
Далее способы получения по настоящему изобретению будут описаны со ссылкой на Примеры, но настоящее изобретение ими не ограничивается. Кроме того, в справочных примерах будут описаны примеры получения и сравнительные примеры, способ получения цвиттерионного лиганда и пример получения общеизвестным способом получения.
Кроме того, в примерах, справочных примерах, примерах получения и сравнительных примерах могут использоваться следующие сокращения.
ПП означает номер примера получения, Пр. означает номер примера, ППтс означает примера получения тем же способом, Стр. означает структурную формулу и Данные 1 означает физико-химические данные примеров получения. ЯМР-D означает δ (ч./млн.) характеристического пика в 1H-ЯМР в ДМСО-d6, МС означает значение m/z в массовой спектрометрии (способ ионизации ИЭР, (M+H)+ если не указано иное), ИЭР+ означает значение m/z в значении массовой спектрометрии (показывая (M+H)+ если не указано иное, и показывая M+ для ИЭР (M+)+ в таблице ниже, в способе ионизации ИЭР) и ХИАД/ИЭР (M+)+ означает значение m/z в значении массовой спектрометрии (показывая M+ в способах ионизации ХИАД и ИЭР). Пример получения 27 показывает массовые данные группы олеиновой кислот, исключая ионы железа, и ее ИЭР (M-)- означает значение m/z в значении массовой спектрометрии (показывая M- в способе ионизации ИЭР). Данные 2 означает физико-химические данные примеров, SEC (мин) означает время вытекания наночастиц, измеренное в [Оценочном тесте диаметра частицы наночастиц], описанном ниже, 3K означает 3K очищенные частицы, которые являются частицами, очищенными фильтром, описанным ниже, и 10K означает 10K очищенные частицы, которые являются частицами, очищенными фильтром, описанным ниже. ТГФ означает тетрагидрофуран; ДМФ означает N, N-диметилформамид, Ph2O означает дифениловый эфир; 2-Me-ТГФ означает 2-метилтетрагидрофуран; OA означает олеиновую кислоту; МЭУК означает [2-(2-метоксиэтокси)этокси]уксусную кислоту; ДДСА означает (3,4-дигидроксифенил)(диметил)(3-сульфонатпропил)аммоний; ФТБА означает фторид тетрабутиламмония; БТБА означает бромид тетрабутиламмония; ФРФБ означает физиологический раствор с фосфатным буфером; и SNP-OA, SNP-МЭУК и SNP-ДДСА соответственно означает наночастицы оксида железа, с которыми координационно связаны OA, МЭУК и ДДСА. Кроме того, в структурной формуле, Br- означает ион бромида, I- означает ион йодида, Me означает метильную группу и Et означает этильную группу. Для колоночной хроматографии с обращенной фазой, применяют колонку, которая заполнена силикагелем, имеющим поверхность, модифицированную октадецилсилильной (ОДС) группой.
Amicon (зарегистрированный торговый знак) Ultracentrifuge 3K фильтр (Merck Millipore), применяемый для очистки наночастиц оксида железа, обозначен как Amicon (зарегистрированный торговый знак) 3K фильтр. Кроме того, аналогично, в случае, когда используют тот же инструмент с другими молекулярными отсекателями 10K, 30K, 50K и 100K, каждый из инструментов обозначают как Amicon (зарегистрированный торговый знак) 10K фильтр, Amicon (зарегистрированный торговый знак) 30K фильтр, Amicon (зарегистрированный торговый знак) 50K фильтр и Amicon (зарегистрированный торговый знак) 100K фильтр. Кроме того, частицы, очищенные ультрафильтрацией с отсекателями молекулярной массы 30K, 10K и 3K соответственно называют 30K очищенными частицами, 10K очищенными частицами и 3K очищенными частицами.
Фильтрация частиц с применением Agilent Captiva Premium Syringe Filters (регенерированная целлюлоза, 15 мм, размер пор: 0,2 мкм) и YMC Duo-Filter (XQUO15, размер пор: 0,2 мкм) названа как мембранная (0,2 мкм) фильтрация.
Кроме того, пунктирные линии в таблицах примеров ниже представляют координационную связь с атомом металла на поверхности частицы металла.
Справочный пример 1
(3,4-дигидроксифенил)(диметил)(3-сульфонатпропил)аммоний (далее сокращено как ДДСА), который является цвиттерионным лигандом, синтезируют по схеме 1.
<Схема 1>
1,3-Пропансультон (13,7 мл) добавляют в ацетонитрильный (500 мл) раствор 3,4-диметоксианилина (20,0 г) и смесь перемешивают при 90°C в течение 7 часов в атмосфере аргона. Реакционную смесь разделяют фильтрацией, очищают ацетонитрилом и затем сушат с получением 3-(3,4-диметоксианилино)пропан-1-сульфоновой кислоты (Соединение 1) в виде твердого вещества (31,1 г, выход 86,5%). МС: 276
Карбонат калия (10,7 г) и йодметан (18,8 мл) добавляют в метанольную (135 мл) суспензию Соединения 1 (8,90 г) и смесь перемешивают при 50°C в течение 18 часов в атмосфере аргона. Реакционную смесь концентрируют и очищают колоночной хроматографией (вода/метанол) с применением синтетического адсорбента (Sepabeads (зарегистрированный торговый знак) SP207SS). Суспендированное твердое вещество, которое получают добавлением этанола в очищенный продукт и нагреванием и последующим охлаждением смеси, собирают фильтрацией и сушат при пониженном давлении. Тем самым получают (3,4-диметоксифенил)(диметил)(3-сульфонатпропил)аммоний (Соединение 2) (9,42 г, выход 96,1%). МС: 304
Соединение 2 (9,71 г) добавляют к 57% масс. йодистоводородной кислоты (75 г) и смесь перемешивают при 120°C в течение 5,5 часов в атмосфере аргона. Воду добавляют к реакционной смеси и реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Затем добавляют еще воды и дважды проводят концентрирование при пониженном давлении. К концентрату для его растворения при нагревании добавляют воду (10 мл). Затем, понемногу добавляют ацетон (100 мл) для того, чтобы вызвать выпадение осадка. Затем проводят удаление органического слоя путем декантирования при охлаждении льдом. Воду (10 мл) добавляют к полученному твердому веществу и смесь нагревают и перемешивают и затем охлаждают. Туда добавляют ацетон (примерно 60 мл) и смесь перемешивают при охлаждении на льду. Выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрацией и сушат при пониженном давлении при 50°C с получением ДДСА (Соединение 3) в виде белого твердого вещества (7,84 г, выход 89,0%). ЯМР-D: 9,85 (с, 1H), 9,52 (с, 1H), 7,18 (д, 1H, J=3,2 Гц), 7,09 (дд, 1H, J=8,8Гц, 3,2 Гц), 6,86 (д, 1H, J=8,8 Гц), 3,82-3,88 (м, 2H), 3,46 (с, 6H), 2,36 (т, 2H, J=7,2Гц), 1,56-1,70 (м, 2H). МС: 276
Справочный пример 2
Гексагидрат хлорида железа(III) (50 г), олеат натрия (168 г), этанол (370 мл), воду (280 мл) и гептан (650 мл) добавляют в 2-л трехгорлую колбу. После перемешивания при 70°C в течение 4 часов, реакционную жидкость охлаждают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь подвергают жидкостному разделению и водный слой удаляют. Органический слой последовательно промывают водой (365 мл), 50% метанолом/водой (365 мл) и водой (365 мл). Органический слой концентрируют при пониженном давлении при 50°C до примерно 335 мл. После добавления 500 мл этанола, концентрацию до 335 мл проводят дважды. После добавления 500 мл гептана, концентрацию при пониженном давлении проводят до достижения объема раствора 335 мл. Полученный раствор в гептане нагревают при 50°C в течение 24 часов с получением раствора в гептане (268 г) комплекса олеата железа.
Справочный пример 3
Гексагидрат хлорида железа(III) (75 г), олеат натрия (251,7 г), этанол (300 мл), воду (300 мл) и гептан (525 мл) добавляют в 2-л трехгорлую колбу. После перемешивания при внутренней температуре 65°C в течение 4 часов, реакционную жидкость охлаждают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь переносят в разделительную воронку и водный слой удаляют. Органический слой последовательно промывают водой (525 мл), 50% этанолом/водой (526 мл) и водой (525 мл). Органический слой концентрируют при пониженном давлении при 50°C до примерно 500 мл. После добавления гептана (750 мл), концентрирование проводят до 503 мл или менее при 50°C. Полученный раствор в гептане нагревают при 50°C в течение 24 часов с получением раствора в гептане (407,1 г) комплекса олеата железа. Раствор хранят как есть без очистки для применения в следующей реакции.
Далее, пример получения SNP-ДДСА, описанный в Международной публикация № WO2019/004297, будет описан в качестве справочного примера.
Справочный пример 4
Олеиловый спирт (3,22 г, 12 ммоль) и Ph2O (10 г) добавляют к комплексу олеата железа (1,8 г) в атмосфере аргона и дегазируют при 90°C при перемешивании. Затем, температуру повышают до 200°C со скоростью 10°C/мин и перемешивание продолжают при 200°C в течение 30 минут. Затем, после снижения температуры до комнатной температуры, добавляют 50 мл ацетона и центрифугирование проводят при 8000 об/мин в течение 20 минут для удаления супернатанта. Хлороформ добавляют (примерно 0,5 мл) до полного растворения полученного осадка, и затем добавляют 10 мл ацетона. Затем, центрифугирование проводят при 8000 об/мин в течение 20 минут для удаления супернатанта. Эту операцию повторяют 3 раза. Полученный осадок сушат с получением SNP-OA.
Справочный пример 5
SNP-ДДСА, имеющие наночастицы оксида железа (SNP), имеющий средний диаметр частиц 1,8 нм в качестве сердцевины частиц получают двухстадийным способом, в котором проводят обмен лиганда на МЭУК, показанный на схеме ниже.
(В формуле, SNP-OA, SNP-МЭУК и SNP-ДДСА схематически соответственно представляют наночастицы оксида железа с которыми координационно связаны OA, МЭУК и ДДСА, каждая из которых имеет SNP с качестве сердцевины частицы, и это применимо далее).
Первая стадия
В атмосфере аргона, 10 мг SNP-OA диспергируют в 0,9 мл метанола, добавляют 0,1 мл МЭУК и смесь перемешивают при 70°C в течение 4 часов. После снижения температуры этого раствора до комнатной температуры, добавляют 8 мл ацетона и 2 мл гексана и смесь центрифугируют при 5800 об/мин в течение 3 минут для удаления супернатанта. Эту операцию повторяют 3 раза. Полученный осадок сушат с получением SNP-МЭУК. Кроме того, 300 мкл воды и 600 мкл ДМФ добавляют к SNP-МЭУК с получением раствора SNP-МЭУК.
Вторая стадия
85 мг ДДСА добавляют в 1 мл раствора SNP-МЭУК в атмосфере аргона и смесь перемешивают при 50°C в течение 12 часов. Затем, после снижения температуры до комнатной температуры, добавляют 20 мл ацетона и смесь центрифугируют при 5800 об/мин в течение 3 минут для удаления супернатанта. Полученный осадок диспергируют в 2 мл физиологического раствора с фосфатным буфером (ФРФБ). Полученный раствор центрифугируют при 8000 об/мин в течение примерно 30 минут с применением Amicon (зарегистрированный торговый знак) 3K фильтра для снижения объема до примерно 1/5. Туда ФРФБ добавляют так, чтобы общий объем раствора составлял примерно 2 мл и центрифугируют. Эту операцию повторяют примерно 5-8 раз до полного исчезновения цвета раствора, выходящего из фильтра. Полученный раствор разбавляют ФРФБ так, чтобы объем составлял 1-1,5 мл и тем самым получают раствор SNP-ДДСА.
Полученный раствор SNP-ДДСА хранят при 4°C. В результате наблюдения TEM, оценивают, что средний диаметр частиц SNP, который является сердцевиной, в полученных SNP-ДДСА составляет 1,8 нм от среднего числа диаметров частиц 100 SNP.
Соединения из примеров получения, показанные в таблицах ниже, получают с применением следующих примеров получения или таким же способом, что и в этих примерах получения. Структурные формулы и физико-химические данные этих соединений также показаны в таблице ниже.
Пример получения 1
9,5 моль/л водного раствора диметиламина (7,1 мл) добавляют к 6-фтор-2,3-диметоксибензальдегида (2,50 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 часов. Туда добавляют боргидрид натрия (514 мг) добавляют в водяной бане, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Добавляют концентрированную хлористоводородную кислоту (pH 1-2) добавляют в ледяной бане. Водный слой очищают дважды дихлорметаном. 1 моль/л водный раствор гидроксида натрия добавляют к этому водному слою (pH >11). Эту смесь экстрагируют три раза дихлорметаном и сушат над безводным сульфатом натрия. Концентрацию проводят после фильтрации с получением 1-(6-фтор-2,3-диметоксифенил)-N, N-диметилметанамина (2,46 г).
Пример получения 2
Триацетоксиборгидрид натрия (3,74 г) добавляют к смеси 4-фтор-2,3-диметоксибензальдегида (2,50 г), дихлорметана (75 мл), 2 моль/л раствора диметиламина в ТГФ (13,6 мл) в водяной бане и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляют основной силикагель и концентрацию проводят при пониженном давлении. Очистку проводят колоночной хроматографией на основном силикагеле (проявляющий растворитель: гексан-хлороформ) и тем самым получают 1-(4-фтор-2,3-диметоксифенил)-N, N-диметилметанамин (2,81 г).
Пример получения 3
Смесь 1-(2,3-диметоксифенил)-N, N-диметилметанамина (3,82 г), 1,2λ6-оксатиолан-2,2-диона (1,89 мл) и этилацетата (38,2 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 7 дней. Добавляют еще 1,2λ6-оксатиолан-2,2-дион (515 мкл) и смесь перемешивают при 50°C в течение 4 часов. После охлаждения смеси до комнатной температуры, твердое вещество собирают фильтрацией, очищают этилацетатом и сушат при пониженном давлении. Тем самым, получают 3-{[(2,3-диметоксифенил)метил](диметил)азаниумил}пропан-1-сульфонат (5,41 г).
Пример получения 4
Смесь 1-(2,3-диметоксифенил)-N, N-диметилметанамина (3,00 г), карбонат натрия (1,63 г), 2-бромэтан-1-сульфоната натрия (3,24 г), воды (6 мл) и этанола (30 мл) перемешивают при 75°C в течение 3 дней. Добавляют еще 2-бромэтан-1-сульфонат натрия (3,24 г) и смесь перемешивают при 80°C в течение 2 дней. Добавляют еще 2-бромэтан-1-сульфонат натрия (3,24 г) и смесь перемешивают при 80°C в течение 2 дней. После охлаждения смеси до комнатной температуры, концентрацию проводят при пониженном давлении. Добавляют воду для очистки колоночной хроматографией с обращенной фазой (проявляющий растворитель: ацетонитрил-вода) и тем самым получают 2-{[(2,3-диметоксифенил)метил](диметил)азаниумил}этан-1-сульфонат (3,50 г).
Пример получения 5
Смесь 1-(2,3-диметоксифенил)-N, N-диметилметанамина (2,00 г), 1,2λ6-оксатиан-2,2-диона (1,36 мл) и этилацетата (20 мл) перемешивают при 50°C в течение 3 часов и затем перемешивают при 70°C в течение 24 часов. Добавляют еще 1,2λ6-оксатиан-2,2-дион (1,04 мл) и смесь перемешивают при 70°C в течение 24 часов. После охлаждения смеси до комнатной температуры, твердое вещество собирают фильтрацией, очищают этилацетатом и сушат при пониженном давлении. Тем самым, получают 4-{[(2,3-диметоксифенил)метил](диметил)азаниумил}бутан-1-сульфонат (2,28 г).
Пример получения 6
Смесь 2-фтор-4,5-диметоксианилина (2,50 г), 1,2λ6-оксатиолан-2,2-диона (1,54 мл) и ацетонитрила (63 мл) перемешивают при 115°C в течение 8 часов. Добавляют еще 1,2λ6-оксатиолан-2,2-дион (0,64 мл) и смесь перемешивают при 115°C в течение 8 часов. После охлаждения смеси до комнатной температуры, твердое вещество собирают фильтрацией, очищают ацетонитрилом и сушат при пониженном давлении при 50°C. Тем самым, получают 3-(2-фтор-4,5-диметоксианилино)пропан-1-сульфоновую кислоту (4,00 г).
Пример получения 7
3,4-диметоксианилин (1,66 г), йодид калия (1,79 г) и карбонат калия (2,49 г) добавляют к смеси 3-(2-хлорэтокси)пропан-1-сульфоновой кислоты (1,46 г), диоксана (22 мл) и воды (11 мл) и смесь перемешивают при 100°C в течение ночи. Реакционную жидкость охлаждают до комнатной температуры и затем концентрируют, очищают колоночной хроматографией с обращенной фазой (проявляющий растворитель: ацетонитрил-вода) и сушат вымораживанием. Тем самым, получают 3-[2-(3,4-диметоксианилино)этокси]пропан-1-сульфоновую кислоту (532 мг).
Пример получения 8
Смесь 2-метокси-N-(2-метоксиэтил)этан-1-амин (3,0 мл), 1,2λ6-оксатиолан-2,2-дион (2,0 мл) и ацетонитрил (27 мл) перемешивают при 80°C в течение 4 часов. Смесь охлаждают до комнатной температуры и затем концентрируют. Диэтиловый эфир добавляют к концентрату и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем, твердое вещество собирают фильтрацией и сушат при пониженном давлении при комнатной температуре. Тем самым, получают 3-[бис(2-метоксиэтил)амино]пропан-1-сульфоновую кислоту (5,00 г).
Пример получения 9
Смесь 1-(2,3-диметоксифенил)-N, N-диметилметанамина (1,70 г), натрия 3-хлор-2-гидроксипропан-1-сульфоната (3,42 г), йодида калия (1,73 г), этанола (26 мл) и воды (7,7 мл) перемешивают при 80°C в течение ночи. Смесь охлаждают до комнатной температуры и затем концентрируют, очищают колоночной хроматографией с обращенной фазой (проявляющий растворитель: ацетонитрил-вода) и сушат вымораживанием. Тем самым, получают 3-{[(2,3-диметоксифенил)метил](диметил)азаниумил}-2-гидроксипропан-1-сульфонат (2,17 г).
Пример получения 10
Смесь 7,8-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (1,80 г), 1,2λ6-оксатиолан-2,2-диона (0,98 мл), карбоната калия (1,29 г) и ацетонитрила (45 мл) перемешивают при 100°C в течение 8 часов. После охлаждения смеси до комнатной температуры, туда добавляют воду. Смесь концентрируют, очищают колоночной хроматографией с обращенной фазой (проявляющий растворитель: ацетонитрил-вода) и сушат вымораживанием. Тем самым, получают 3-(7,8-диметокси-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)пропан-1-сульфоновую кислоту (1,79 г).
Пример получения 11
Смесь 1-(2,3-диметоксифенил)-N, N-диметилметанамина (1,30 г), диэтил(3-бромпропил)фосфоната (1,66 мл) и этанола (6,50 мл) перемешивают при 80°C в течение 6 часов. Смесь охлаждают до комнатной температуры и затем концентрируют и очищают колоночной хроматографией с обращенной фазой (проявляющий растворитель: ацетонитрил-вода). Тем самым, получают 3-(диэтоксифосфорил)-N-[(2,3-диметоксифенил)метил]-N,N-диметилпропан-1-аминий бромид (2,70 г).
Пример получения 12
Смесь 3-[бис(2-метоксиэтил)амино]пропан-1-сульфоновой кислоты (3,00 г), 1-(хлорметил)-2,3-диметоксибензола (4,39 г), карбоната калия (1,95 г) и этанола (45 мл) перемешивают при 80°C в течение ночи. Смесь охлаждают до комнатной температуры и затем концентрируют, очищают колоночной хроматографией с обращенной фазой (проявляющий растворитель: ацетонитрил-вода) и сушат вымораживанием. Тем самым, получают 3-{[(2,3-диметоксифенил)метил]бис(2-метоксиэтил)азаниумил}пропан-1-сульфонат (3,09 г).
Пример получения 13
Смесь диэтил(3-бромпропил)фосфоната (2,53 г) и 3,4-диметоксианилина (3,00 г) перемешивают при 95°C в течение 6 часов в атмосфере аргона. Смесь охлаждают до комнатной температуры, туда добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь один раз экстрагируют этилацетатом. Органический слой один раз очищают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния. После фильтрации, проводят концентрацию и очистку колоночной хроматографией на силикагеле (проявляющий растворитель: гексан-этилацетат и затем этилацетат-метанол). Тем самым, получают диэтил[3-(3,4-диметоксианилино)пропил]фосфонат (1,74 г).
Пример получения 14
Смесь 1-(2,3-диметоксифенил)-N, N-диметилметанамина (2,00 г) и этил 4-бромбутаноата (2,60 г) перемешивают при 80°C в течение 3 часов. Эту смесь очищают колоночной хроматографией с обращенной фазой (проявляющий растворитель: вода-ацетонитрил) и тем самым получают N-[(2,3-диметоксифенил)метил]-4-этокси-N, N-диметил-4-оксобутан-1-аминий=бромид (3,93 г).
Пример получения 15
Смесь 1-(6-фтор-2,3-диметоксифенил)-N, N-диметилметанамина (1,20 г), 1,2λ6-оксатиолан-2,2-диона (990 мкл) и этилацетата (12 мл) перемешивают при 50°C в течение 18 часов. После охлаждения смеси до комнатной температуры, твердое вещество собирают фильтрацией, очищают этилацетатом и сушат при пониженном давлении. Тем самым, получают 3-{[(6-фтор-2,3-диметоксифенил)метил](диметил)азаниумил}пропан-1-сульфонат (1,79 г).
Пример получения 16
Смесь 1-(2,3-диметоксифенил)-N, N-диметилметанамина (2,00 г) и этил 5-бромпентаноата (2,79 г) перемешивают при 80°C в течение 3 часов. Эту смесь очищают колоночной хроматографией с обращенной фазой (проявляющий растворитель: вода-ацетонитрил) и тем самым получают N-[(2,3-диметоксифенил)метил]-5-этокси-N,N-диметил-5-оксопентан-1-аминий бромид (3,91 г).
Пример получения 17
Смесь 3-(2-фтор-4,5-диметоксианилино)пропан-1-сульфоновой кислоты (4,00 г), карбоната калия (4,52 г), метилйодида (7,7 мл) и метанола (60 мл) перемешивают при 50°C в течение ночи. Смесь охлаждают до комнатной температуры и затем концентрируют, очищают колоночной хроматографией с обращенной фазой (проявляющий растворитель: ацетонитрил-вода) и сушат вымораживанием. Тем самым, получают 3-[(2-фтор-4,5-диметоксифенил)(диметил)азаниумил]пропан-1-сульфонат (4,34 г).
Пример получения 18
Смесь 3-(3,4-диметоксианилино)пропан-1-сульфоновой кислоты (2,00 г), 1,4-дийодбутана (1,04 мл), карбоната калия (2,21 г), диоксана (30 мл) и воды (15 мл) перемешивают при 100°C в течение ночи. Смесь охлаждают до комнатной температуры и затем концентрируют, очищают колоночной хроматографией с обращенной фазой (проявляющий растворитель: ацетонитрил-вода) и сушат вымораживанием. Тем самым, получают 3-[1-(3,4-диметоксифенил)пирролидин-1-ий-1-ил]пропан-1-сульфонат (2,37 г).
Пример получения 19
Смесь 3-(3,4-диметоксианилино)пропан-1-сульфоновой кислоты (2,00 г), этилйодида (2,94 мл), карбоната калия (2,41 г) и метанола (30 мл) перемешивают при 50°C в течение ночи. Метилйодид (4,1 мл) добавляют и смесь затем перемешивают при 50°C в течение ночи. Смесь охлаждают до комнатной температуры и затем концентрируют, очищают колоночной хроматографией с обращенной фазой (проявляющий растворитель: ацетонитрил-вода) и сушат вымораживанием. Тем самым, получают 3-[(3,4-диметоксифенил)(этил)(метил)азаниумил]пропан-1-сульфонат (2,14 г).
Пример получения 20
Смесь 3-{[(2,3-диметоксифенил)метил](диметил)азаниумил}пропан-1-сульфоната (5,41 г) и 57% йодистоводородной кислоты (24 мл) перемешивают при 110°C в течение 15 часов. После охлаждения смеси до комнатной температуры, добавляют воду (30 мл) и концентрацию проводят при пониженном давлении. Эту операцию повторяют снова. Воду (6 мл) добавляют к этому концентрату для его растворения. Затем добавляют ацетон (100 мл) и смесь перемешивают в ледяной бане в течение 3 минут. Смесь выстаивают, и супернатант удаляют декантированием. Кроме того, добавляют воду (6 мл) и ацетон (75 мл) и ту же операцию проводят снова. К полученному продукту добавляют воду (6 мл) и ацетон (75 мл) и смесь перемешивают в ледяной бане в течение 3 минут. Затем, твердое вещество собирают фильтрацией, очищают ацетоном, сушат при пониженном давлении. Тем самым, получают 3-{[(2,3-дигидроксифенил)метил](диметил)азаниумил}пропан-1-сульфонат (5,02 г).
Пример получения 21
В атмосфере аргона и при охлаждении в сухой бане лед-ацетон, 1 моль/л раствор трибромборана в дихлорметан (19,2 мл) добавляют по каплям к смеси 3-{[(2,3-диметоксифенил)метил]бис(2-метоксиэтил)азаниумил}пропан-1-сульфоната (2,59 г) и дихлорметана (52 мл). Температуру медленно повышают до комнатной температуры в течение 3 часов и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Метанол добавляют при охлаждении на льду и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут и концентрируют при пониженном давлении. Метанол добавляют к остатку и полученную смесь снова концентрируют при пониженном давлении. Эту операцию проводят дважды и затем проводят концентрацию, очистку колоночной хроматографией с обращенной фазой (проявляющий растворитель: ацетонитрил-вода) и сушку вымораживанием. Тем самым, получают 3-{[(2,3-дигидроксифенил)метил]бис(2-метоксиэтил)азаниумил}пропан-1-сульфонат (674 мг).
Пример получения 22
Смесь 4-{[(2,3-диметоксифенил)метил](диметил)азаниумил}бутан-1-сульфоната (2,28 г) и 57% йодистоводородной кислоты (9,6 мл) перемешивают при 110°C в течение 4 часов. После охлаждения смеси до комнатной температуры, добавляют воду, и концентрацию проводят при пониженном давлении. Эту операцию повторяют снова. Воду (4 мл) добавляют к этому концентрату для его растворения. Затем, добавляют ацетон (80 мл) и смесь перемешивают и выстаивают. Затем, супернатант удаляют декантированием. Кроме того, добавляют воду Millipore (4 мл) и ацетон (60 мл) и проводят ту же операцию. К полученному продукту добавляют воду Millipore (4 мл) и ацетон (60 мл) и смесь перемешивают. Затем, твердое вещество собирают фильтрацией, очищают ацетоном, сушат при пониженном давлении. Тем самым, получают 4-{[(2,3-дигидроксифенил)метил](диметил)азаниумил}бутан-1-сульфонат (2,45 г).
Пример получения 23
Смесь 3-{[(6-фтор-2,3-диметоксифенил)метил](диметил)азаниумил}пропан-1-сульфоната (1,79 г) и 57% йодистоводородной кислоты (7,5 мл) перемешивают при 110°C в течение 6 часов. После охлаждения смеси до комнатной температуры, добавляют воду и концентрацию проводят при пониженном давлении. Эту операцию повторяют снова. Ацетон (70 мл) добавляют к полученному продукту, и смесь перемешивают при охлаждении на льду. Смесь выстаивают в течение ночи для выпадения твердого осадка и затем смесь перемешивают при охлаждении на льду в течение 1 часа. Смесь выстаивают и супернатант удаляют декантированием. Ацетон добавляют к полученному продукту. Затем, твердое вещество собирают фильтрацией, очищают ацетоном и сушат при пониженном давлении. Тем самым, получают 3-{[(6-фтор-2,3-дигидроксифенил)метил](диметил)азаниумил}пропан-1-сульфонат (1,58 г).
Пример получения 24
Смесь 3-(диэтоксифосфорил)-N-[(2,3-диметоксифенил)метил]-N,N-диметилпропан-1-аминия бромида (2,80 г) и 57% йодистоводородной кислоты (8 мл) перемешивают при 100°C в течение 18 часов. После охлаждения смеси до комнатной температуры, добавляют воду и ацетон, и концентрацию проводят при пониженном давлении. К этому концентрату добавляют воду, и концентрацию проводят при пониженном давлении. К этому концентрату добавляют воду, нерастворимый продукт разделяют фильтрацией и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Ацетон добавляют к этому концентрату и полученное твердое вещество фильтруют. Этот фильтрованный продукт очищают ацетоном и сушат при пониженном давлении и тем самым получают N-[(2,3-дигидроксифенил)метил]-N,N-диметил-3-фосфонопропан-1-аминий йодид (571 мг).
Пример получения 25
Смесь N-[(2,3-диметоксифенил)метил]-4-этокси-N,N-диметил-4-оксобутан-1-аминия бромида (3,91 г) и 57% йодистоводородной кислоты (22,5 г) перемешивают при 110°C в течение 15 часов. Смесь концентрируют, к полученному остатку добавляют воду и концентрацию проводят при пониженном давлении. Эту операцию повторяют еще раз. Ацетон добавляют к полученному продукту, и охлаждение проводят в ледяной бане для удаления супернатанта. Ацетон добавляют к полученному продукту, охлаждение проводят в ледяной бане и полученное твердое вещество фильтруют. Этот фильтрованный продукт очищают ацетоном и тем самым получают 3-карбокси-N-[(2,3-дигидроксифенил)метил]-N,N-диметилпропан-1-аминий = йодид (2,13 г).
Пример получения 26
Смесь N-[(2,3-диметоксифенил)метил]-5-этокси-N,N-диметил-5-оксопентан-1-аминия бромида (3,90 г) и 57% йодистоводородной кислоты (22,0 г) перемешивают при 110°C в течение 16 часов. Смесь концентрируют, воду добавляют к полученному остатку и концентрацию проводят при пониженном давлении. Эту операцию повторяют еще раз. Ацетон добавляют к полученному продукту, и охлаждение проводят в ледяной бане для удаления супернатанта. Ацетон добавляют к полученному продукту, охлаждение проводят в ледяной бане и полученное твердое вещество фильтруют. Этот фильтрованный продукт очищают ацетоном и тем самым получают 4-карбокси-N-[(2,3-дигидроксифенил)метил]-N,N-диметилбутан-1-аминий йодид (1,33 г). Все фильтраты концентрируют и полученный остаток очищают колоночной хроматографией с обращенной фазой (проявляющий растворитель: вода-ацетонитрил). Ацетон добавляют к концентрированному твердому веществу для проведения фильтрации. Этот фильтрованный продукт очищают ацетоном и тем самым получают 4-карбокси-N-[(2,3-дигидроксифенил)метил]-NN-диметилбутан-1-аминий йодид (1,29 г).
Пример получения 27
Гексагидрат хлорида железа(III) (5,80 г), олеат натрия (19,5 г), этанол (43 мл), воду (33 мл) и гексан (75 мл) смешивают и нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 4 часов при 70°C в атмосфере аргона. Смесь охлаждают и переносят в делительную воронку для жидкости для удаления водного слоя. 50 мл воды добавляют для очистки, и органический слой восстанавливают. Эту операцию дополнительно повторяют два раза (с применением 50% метанола в воде во второй раз). Полученный органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении с получением комплекса олеата железа (FeOA3, 19,2 г).
Пример получения 28
Смесь FeOA3 (6,53 г), олеилового спирта (11,7 г) и дифенилового эфира (36,4 г) перемешивают при пониженном давлении при 90°C в течение 2 часов. Затем, давление возвращают к нормальному давлению аргоном, температуру повышают до температуры бани 213°C в течение 16 минут и перемешивание проводят в течение 30 минут после превышения внутренней температуры 200°C. После охлаждения полученного продукта до комнатной температуры, добавляют гексан (5 мл) и ацетон (150 мл). Полученную смесь центрифугируют при 8000 об/мин и 10°C в течение 10 минут для удаления супернатанта. Гексан (24 мл) добавляют к полученному осадку и далее добавляют ацетон (150 мл). Затем проводят центрифужное разделение при 10°C и 8000 об/мин в течение 10 минут для удаления супернатанта. Эту операцию повторяют еще раз, и полученный осадок сушат при пониженном давлении. Тем самым, получают наночастицы оксида железа (SNP-OA, 992 мг), имеющие поверхность, с которой координационно связана олеиновая кислота.
Пример получения 33
Карбонат натрия (15,6 г) и натрия 2-бромэтан-1-сульфонат (23,3 г) добавляют к смеси 2-(2,3-диметоксифенил)-N, N-диметилэтан-1-амина (7,71 г), воды (15,4 мл) и этанола (77 мл) и смесь перемешивают при 80°C в течение 18 часов. Добавляют 2-бромэтан-1-сульфонат натрия (11,7 г), карбонат натрия (7,81 г), этанол (20 мл) и воду (4 мл) и смесь перемешивают при 80°C в течение 1 дня. После концентрации, проводят очистку колоночной хроматографией с обращенной фазой (проявляющий растворитель: вода-ацетонитрил) и тем самым получают 2-{[2-(2,3-диметоксифенил)этил](диметил)азаниумил}этан-1-сульфонат (9,00 г).
Пример получения 35
Смесь 2,3-диметоксианилина (5,61 г), 1,2λ6-оксатиолан-2,2-диона (5,83 г) и ацетонитрила (140 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 8 часов. Полученный продукт охлаждают до комнатной температуры и перемешивают в ледяной бане. Твердое вещество собирают фильтрацией и очищают холодным ацетонитрилом. Тем самым, получают 3-(2,3-диметоксианилино)пропан-1-сульфоновой кислоты (5,59 г).
Пример получения 38
Смесь 3-(2,3-диметоксианилино)пропан-1-сульфоновой кислоты (5,58 г), карбоната калия (6,72 г), метилйодида (11,4 мл) и метанола (85 мл) перемешивают при 50°C в течение 8 часов. Добавляют метилйодид (11,4 мл), и смесь перемешивают при 50°C в течение 24 часов. После фильтрации нерастворимого продукта, проводят концентрацию и очистку с Sepabeads (зарегистрированный торговый знак) SP207SS. Проводят концентрацию, и полученное твердое вещество растворяют в этаноле при нагревании. Полученный продукт охлаждают до комнатной температуры и затем перемешивают в ледяной бане. Твердое вещество фильтруют и очищают холодным этанолом. Тем самым, получают 3-[(2,3-диметоксифенил)(диметил)азаниумил]пропан-1-сульфонат (5,40 г).
Пример получения 43
Смесь 3-[(2,3-диметоксифенил)(диметил)азаниумил]пропан-1-сульфоната (5,40 г) и 57% йодистоводородной кислоты (40 г) кипятят с обратным холодильником в течение 8 часов. После охлаждения смеси до комнатной температуры, добавляют воду, и концентрацию проводят при пониженном давлении. Эту операцию повторяют еще дважды. Воду (3 мл) добавляют к этому концентрату для растворения. Затем добавляют ацетон (50 мл) и смесь перемешивают в ледяной бане в течение 30 минут. Смесь выстаивают и супернатант удаляют декантированием. Кроме того, добавляют воду (3 мл) и ацетон (40 мл) и проводят ту же операцию снова. К полученному продукту добавляют воду (3 мл) и ацетон (40 мл), и смесь перемешивают в ледяной бане в течение 30 минут. Твердое вещество фильтруют и очищают ацетоном. Тем самым, получают 3-[(2,3-дигидроксифенил)(диметил)азаниумил]пропан-1-сульфонат (4,35 г).
Пример получения 50
Смесь 2-{[2-(2,3-диметоксифенил)этил](диметил)азаниумил}этан-1-сульфоната (9,00 г) и 57% йодистоводородной кислоты (40 мл) перемешивают при 100°C в течение 15 часов. Смесь концентрируют и добавляют ацетон. Смесь перемешивают на ледяной бане в течение 5 минут. Полученное твердое вещество фильтруют и очищают ацетоном. Тем самым, получают 2-{[2-(2,3-дигидроксифенил)этил](диметил)азаниумил}этан-1-сульфонат (3,40 г).
Пример получения 58
Смесь моногидрохлорид метил(пиперидин-4-ил)ацетата (5,00 г), 1-(хлорметил)-2,3-диметоксибензола (5,78 г), карбоната калия (4,64 г) и ацетонитрила (50 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют, фильтрат концентрируют и очистку проводят колоночной хроматографией на основном силикагеле (проявляющий растворитель: гексан-этилацетат). Тем самым, получают метил{1-[(2,3-диметоксифенил)метил]пиперидин-4-ил}ацетата (4,90 г).
Пример получения 59
Смесь 2-(2,3-диметоксифенил)-N, N-диметилэтан-1-амина (10,9 г) и этил 4-бромбутаноата (8,28 мл) перемешивают при 80°C в течение 3 часов. Эту смесь очищают колоночной хроматографией с обращенной фазой (проявляющий растворитель: вода-ацетонитрил) и тем самым получают N-[2-(2,3-диметоксифенил)этил]-4-этокси-N, N-диметил-4-оксобутан-1-аминий бромид (15,7 г).
Пример получения 60
Смесь 2,3-диметоксианилина (5,00 г) и 1,2λ6-оксатиан-2,2-диона (5,78 г) перемешивают при 95°C в течение 24 часов. Эту смесь очищают колоночной хроматографией с обращенной фазой (проявляющий растворитель: ацетонитрил-вода). Проводят концентрацию, и полученное твердое вещество очищают ацетонитрилом. Тем самым, получают 4-(2,3-диметоксианилино)бутан-1-сульфоновой кислоты (4,78 г).
Пример получения 61
Смесь 2,3-диметоксианилин (5,00 г), этил 5-бромпентаноат (8,19 г) и триэтиламин (3,96 г) перемешивают при комнатной температуре в течение 5 дней. Добавляют воду и смесь один раз экстрагируют этилацетатом. Органический слой один раз очищают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния. После фильтрации, проводят концентрации и очистку колоночной хроматографией на силикагеле (проявляющий растворитель: гексан-этилацетат в первый раз и хлороформ-этилацетат во второй раз). Тем самым, получают этил 5-(2,3-диметоксианилино)пентаноат (6,26 г).
Пример получения 62
Смесь метил{1-[(2,3-диметоксифенил)метил]пиперидин-4-ил}ацетата (4,90 г), метилйодида (5,0 мл) и метанола (74 мл) перемешивают при 50°C в течение 4 часов. Смесь охлаждают до комнатной температуры, концентрируют и очищают колоночной хроматографией с обращенной фазой на силикагеле (проявляющий растворитель: вода-ацетонитрил). Тем самым, получают 1-[(2,3-диметоксифенил)метил]-4-(2-метокси-2-оксоэтил)-1-метилпиперидин-1-ий = йодид (6,54 г).
Пример получения 63
Смесь этил 1-[(2,3-диметоксифенил)метил]пиперидин-4-карбоксилата (18,8 г), метилйодид (19,1 мл) и этанол (188 мл) перемешивают при 50°C в течение 4 часов. Смесь охлаждают до комнатной температуры, концентрируют и очищают колоночной хроматографией с обращенной фазой на силикагеле (проявляющий растворитель: вода-ацетонитрил). Тем самым, получают 1-[(2,3-диметоксифенил)метил]-4-(этоксикарбонил)-1-метилпиперидин-1-ий йодид (25,9 г).
Пример получения 64
Смесь 1-[(2,3-диметоксифенил)метил]-4-(2-метокси-2-оксоэтил)-1-метилпиперидин-1-ий йодид (6,54 г) и 57% йодистоводородной кислоты (19 мл) перемешивают при 100°C в течение 6 часов. После охлаждения смеси до комнатной температуры, добавляют воду и концентрацию проводят при пониженном давлении. Эту операцию повторяют еще дважды. Ацетон (30 мл) добавляют к полученному продукту. Смесь перемешивают при комнатной температуре и затем охлаждают в ледяной бане и выстаивают. Супернатант удаляют декантированием. Ацетон добавляют еще и проводят ту же операцию еще дважды. Ацетон (30 мл) добавляют к полученному продукту. Смесь перемешивают при комнатной температуре и затем охлаждают в ледяной бане. Твердое вещество собирают фильтрацией и тем самым получают 4-(карбоксиметил)-1-[(2,3-дигидроксифенил)метил]-1-метилпиперидин-1-ий йодид (4,49 г).
Пример получения 65
Смесь 1-[(2,3-диметоксифенил)метил]-4-(этоксикарбонил)-1-метилпиперидин-1-ия йодида (25,9 г) и 57% йодистоводородной кислоты (76 мл) перемешивают в течение ночи при 100°C. После охлаждения смеси до комнатной температуры, добавляют воду и концентрацию проводят при пониженном давлении. Эту операцию повторяют еще дважды. Ацетон добавляют к полученному продукту. Смесь перемешивают при комнатной температуре и затем охлаждают в ледяной бане и выстаивают. Супернатант удаляют декантированием. Ацетон добавляют еще и проводят ту же операцию еще раз. Ацетон добавляют к полученному продукту. Смесь перемешивают при комнатной температуре и затем охлаждают в ледяной бане. Твердое вещество собирают фильтрацией и тем самым получают 4-карбокси-1-[(2,3-дигидроксифенил)метил]-1-метилпиперидин-1-ий йодид (10,8 г). Кроме того, фильтрат концентрируют и очищают колоночной хроматографией с обращенной фазой на силикагеле (проявляющий растворитель: вода-ацетонитрил). Тем самым, получают 4-карбокси-1-[(2,3-дигидроксифенил)метил]-1-метилпиперидин-1-ий йодид (12,0 г).
Пример получения 66
Смесь N-[2-(2,3-диметоксифенил)этил]-4-этокси-N,N-диметил-4-оксобутан-1-аминия бромида (15,7 г) и 57% йодистоводородной кислоты (52 мл) перемешивают при 100°C в течение 18 часов. Смесь концентрируют, добавляют воду к полученному остатку и концентрацию проводят при пониженном давлении. Ацетонитрил добавляют к полученному продукту. Проводят охлаждение в ледяной бане. Твердое вещество осаждают и затем концентрируют. Ацетон добавляют к полученному продукту и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 минут. Затем, твердое вещество фильтруют и тем самым получают 3-карбокси-N-[2-(2,3-дигидроксифенил)этил]-N,N-диметилпропан-1-аминий йодид (14,8 г).
Пример 1
Схема реакции показана на фиг. 1.
Олеиловый спирт (25,6 мл) и Ph2O (20 мл) добавляют в 200 мл трехгорлую колбу и затем добавляют молекулярные сита 3A (5 г) в качестве осушителя. Затем, температуру повышают до внутренней температуры 170°C (первый раствор). Раствор комплекса олеата железа в гептане, полученный в Справочном примере 3 (эквивалент 10 г комплекса олеата железа) и Ph2O (10 мл) добавляют в другую 200 мл трехгорлую колбу и нагревают внешней температуры 90°C. Смесь перемешивают при пониженном давлении в течение примерно 2 часов (второй раствор). В атмосфере азота и в течение примерно 1 часа, второй раствор добавляют по каплям в первый раствор, нагревают до внутренней температуры 170°C, сохраняя его внутреннюю температуру. После завершения добавления по каплям, реакцию продолжают в течение 3 часов при той же внутренней температуре и затем охлаждают до комнатной температуры проводят. Охлажденную суспензию фильтруют для удаления молекулярных сит и промывают гептаном (33 мл). Ацетон (156 мл) добавляют к полученному фильтрату, и фильтрат промывают жидкостью, содержащей жидкую промывку и затем проводят центрифужное разделение (7000 об/мин, 10 минут, 10°C). Супернатант удаляют, остаток в центрифужной трубке растворяют в гептане (20 мл) и добавляют ацетон (63 мл). Затем дважды проводят центрифужное разделение (7000 об/мин, 10 минут, 10°C). Супернатант удаляют, и затем полученный продукт переносят в 100 мл круглодонную колбу с применением гептана. Затем проводят концентрирование при температуре бани 30°C. Кроме того, проводят сушку при пониженном давлении и тем самым получают SNP-OA (1,50 г, массовый выход 15,0% (масс./масс.: массовый процент)).
Пример 2
Суспензию, полученную по методике примера 1 фильтруют. Гептан, ацетон и гексан добавляют к фильтрованной жидкости, из которой удалены молекулярные сита, для разбавления суспензии. Затем, полученный продукт циркулируют с применением устройства фильтрации на керамической мембране и концентрируют (под давлением воздуха, 0,5 МПа). После концентрирования проводят промывание смешанным раствором гептана/ацетона=3/1. После подтверждения того, что промывающая жидкость не имеет окраски, остаток (концентрат) восстанавливают с применением гептана. Полученный восстановленный раствор концентрируют и сушат при пониженном давлении. Тем самым, получают SNP-OA (0,73 г с применением эквивалента 5 г комплекса олеата железа, массовый выход 14,6% (масс./масс.)).
Пример 3
Раствор комплекса олеата железа в гептане (эквивалент 500 г в виде комплекса олеата железа), полученный по методике Справочного примера 3, добавляют к Ph2O (500 мл), нагревают до 50°C и перемешивают при пониженном давлении в течение примерно 4,5 часов. Затем, смесь далее нагревают до 90°C и перемешивают при пониженном давлении в течение 18 часов. Тем самым, получают Ph2O раствор (1001,48 г) комплекса олеата железа. 20,04 г (эквивалент 10 г комплекса олеата железа) экстрагируют из полученного Ph2O раствора комплекса олеата железа, и к экстрагированному раствору добавляют олеиновую кислоту (6,28 г) (второй раствор). Олеиловый спирт (21,8 г), Ph2O (20 мл) и молекулярные сита 3A (5 г) добавляют в 200 мл трехгорлую колбу и температуру повышают до внутренней температуры 170°C (первый раствор). В течение примерно 1 часа второй раствор добавляют по каплям в первый раствор, нагретый до внутренней температуры 170°C, сохраняя его внутреннюю температуру. После завершения добавления по каплям, реакцию продолжают в течение 3 часов при той же внутренней температуре, и затем охлаждают до комнатной температуры. Охлажденную суспензию фильтруют для удаления молекулярных сит и прмывают гептаном (33 мл). Ацетон (156 мл) добавляют к комбинации полученного фильтрата и промывочной жидкости и затем проводят центрифужное разделение (7000 об/мин, 10 минут, 10°C). Супернатант удаляют, остаток в центрифужной трубке растворяют в гептане (20 мл) и добавляют ацетон (63 мл). Затем дважды проводят центрифужное разделение (7000 об/мин, 10 минут, 10°C). Супернатант удаляют, и затем полученный продукт переносят в 100 мл круглодонную колбу с применением гептана. Затем, концентрацию проводят при комнатной температуре. Кроме того, проводят сушку при пониженном давлении и тем самым получают SNP-OA (1,47 г, массовый выход 14,7% (масс./масс.)).
Пример 4
ДДСА (4 г) добавляют к воде (33 мл) и перемешивают. Проводят замещение азотом с получением суспензии. Температуру повышают до 50°C или выше для растворения. После подтверждения растворения, добавляют гидрокарбонат натрия (1,04 г) при 56°C и охлаждают до почти комнатной температуры. После охлаждения добавляют жидкую дисперсию SNP-OA (1 г) в 2-Me-ТГФ (15 мл), полученную в примере в атмосфере азота, после подтверждения того, что pH составляет примерно 7,5. Кроме того, добавляют БТБА (1,32 г) и температуру повышают до 40 - 50°C. Реакцию проводят при той же температуре в течение 6 часов. Реакционную жидкость охлаждают водой, добавляют гептан (20 мл) и смесь перемешивают. Затем, при промывании смеси водой (5 мл), смесь переносят в делительную воронку для разделения жидкостей. Гептан (20 мл) добавляют к полученному водному слою и промывают. Полученный водный слой количественно оценивают эксклюзионной хроматографией (38,8% (масс./масс.) в качестве целевых SNP-ДДСА). При промывании водой, проводят фильтрование через 10K мембрану (Hydrosart (зарегистрированный торговый знак) 10K, 0,02 м2) с применением устройства ФТП, и остаток (концентрат) восстанавливают. Затем проводят фильтрование через 300K мембрану (Pellicon (зарегистрированный торговый знак) XL Cassette Ultracel 300K, 0,005 м2), проводят промывание водой и выделяют фильтрат. Тем самым, получают водную дисперсию жидкого эквивалента 329 мг (массовый выход 32,9% (масс./масс.)) в виде целевых SNP-ДДСА.
В результате наблюдения полученной дисперсионной жидкости SNP-ДДСА с применением ПЭМ было установлено, что средний диаметр частиц SNP, являющихся ядром, в полученных SNP-ДДСА составлял 3,6 нм от среднего значения диаметров частиц 100 SNP.
Пример 5
ДДСА (807 мг) и воду (6,7 мл) добавляют в 30 мл трехгорлую колбу в атмосфере аргона и смесь нагревают и растворяют. Гидрокарбонат натрия (204 мг) добавляют к полученному раствору и pH доводят до 6,86. Далее добавляют тригидрат ФТБА (151 мг). Полученный водный раствор добавляют к жидкой дисперсии SNP-OA в хлороформе (6 мл) (120 мг) и затем температуру повышают до внутренней температуры 50°C. После перемешивания при той же температуре в течение 1,5 часов, слои разделяют, когда температура снижается до комнатной температуры. После экстрагирования верхнего водного слоя, экстрагирование проводят три раза с применением небольшого количества воды. Объединенный водный слой фильтруют с ФРФБ 3 раза и наконец с водой один раз через Amicon (зарегистрированный торговый знак) отсекающий фильтр (100K) (6000 об/мин, 15-40 минут). Все полученные фильтраты пропускают через Amicon (зарегистрированный торговый знак) отсекающий фильтр (10K) и фильтруют. Фильтрат становится по существу прозрачным после 8 фильтраций с применением этого фильтра. Остаток (концентрат) на мембране 10K фильтра восстанавливают и сушат вымораживанием. Тем самым, получают SNP-ДДСА (54,4 мг, массовый выход 45,3% (масс./масс.)).
Пример 6
Воду (36,3 мл) добавляют к ДДСА (4,39 г) и перемешивают с получением суспензии. После повышения температуры до примерно 45°C, добавляют гидрокарбонат натрия (1,14 г) при той же температуре и растворения подтверждают. К раствору добавляют еще БТБА (1,45 г) при pH примерно 7,4. После добавления SNP-OA (содержание 1,10 г), в растворе в гептане, реакцию начинают промывкой 1-бутанолом (16,5 мл). После взаимодействия при 40 - 45°C в течение 5 часов, реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют гептан (33 мл) и смесь перемешивают. Раствор разделяют с получением водного слоя. Затем к гептановому слою добавляют воду (4,4 мл) для промывки. Затем проводят жидкостное разделение. Полученный водный слой объединяют с ранее полученным водным слоем (48,95 г) и количественно оценивают эксклюзионной хроматографией (29,5% (масс./масс.) как целевые SNP-ДДСА). Очистку 10K мембраной и 300K мембраной проводят с применением ячейки перемешивающего типа, которая является устройством ФТП. Тем самым, получают водную дисперсию, эквивалентную 298 мг (массовый выход 27,1% (масс./масс.)) целевых SNP-ДДСА.
В результате наблюдения полученной дисперсионной жидкости SNP-ДДСА с применением ПЭМ было установлено, что средний диаметр частиц SNP, являющихся ядром, в полученных SNP-ДДСА составлял 3,2 нм от среднего значения диаметров частиц 100 SNP.
Пример 7-1
Гидрокарбонат натрия (34 мг) добавляют к смеси 4-{[(2,3-дигидроксифенил)метил](диметил)азаниумил}бутан-1-сульфоната (275 мг) и воды (2,2 мл). Этот раствор добавляют к смеси SNP-OA (20 мг) и хлороформа (2,5 мл). Затем добавляют смесь тригидрата ФТБА (63 мг) и воды (300 мкл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов в атмосфере аргона. Водный слой отделяют, и слой хлороформа дважды экстрагируют водой. Водный слой собирают, диспергируют в ФРФБ и переносят в Amicon (зарегистрированный торговый знак) 30K фильтр, и центрифужное разделение проводят при 10°C и 5800 об/мин в течение 15 минут. Полученный фильтрат подвергают центрифужному разделению при 10°C и 5800 об/мин в течение 30 минут с применением Amicon (зарегистрированный торговый знак) 10K фильтра. Эту серию операций проводят еще три раза. Добавляют воду к концентрированной жидкости на Amicon (зарегистрированный торговый знак) 30K фильтре, и смесь подвергают центрифужному разделению при 10°C и 5800 об/мин в течение 15 минут. Полученный фильтрат подвергают центрифужному разделению при 10°C и 5800 об/мин в течение 30 минут с применением Amicon (зарегистрированный торговый знак) 10K фильтра. Эту серию операций проводят еще два раза. Добавляют воду к концентрированной жидкости на Amicon (зарегистрированный торговый знак) 10K фильтре и смесь подвергают центрифужному разделению при 10°C и 5800 об/мин в течение 30 минут. Эту операцию проводят еще пять раз. Концентрированную жидкость фильтруют через мембрану (0,2 мкм) и сушат вымораживанием. Тем самым, получают 10K очищенные частицы (30,3 мг). Фильтраты, промытые на 10K фильтре Amicon (зарегистрированный торговый знак), затем подвергают центрифужному разделению при 10°C и 5800 об/мин в течение 60 минут с применением Amicon (зарегистрированный торговый знак) 3K фильтра. К полученному продукту добавляют еще воду и смесь подвергают центрифужному разделению при 10°C и 5800 об/мин в течение 60 минут. Концентрированную жидкость фильтруют через мембрану (0,2 мкм) и сушат вымораживанием. Тем самым, получают 3K очищенные частицы (17,8 мг).
Пример 7-2
3-{[(6-Фтор-2,3-дигидроксифенил)метил](диметил)азаниумил}пропан-1-сульфонат (280 мг) растворяют в воде (2,2 мл) и добавляют гидрокарбонат натрия (38 мг). Этот раствор добавляют в раствор SNP-OA (20 мг) в хлороформе (2,5 мл) и добавляют еще раствор тригидрата ФТБА (65 мг) в воде (0,3 мл). Эту смесь перемешивают в атмосфере аргона при комнатной температуре в течение 20 часов. Нерастворимый продукт фильтруют, и водный слой переносят на Amicon (зарегистрированный торговый знак) 30K фильтр и подвергают центрифужному разделению при 10°C и 5800 об/мин в течение 30 минут. ФРФБ добавляют к полученному продукту, и смесь подвергают центрифужному разделению при 10°C и 5800 об/мин в течение 30 минут. Фильтраты, полученные в первых двух операциях промывки очистки на 30K фильтре Amicon (зарегистрированный торговый знак), подвергают центрифужному разделению при 10°C и 5800 об/мин в течение 30 минут с применением Amicon (зарегистрированный торговый знак) 10K фильтра. Добавляют еще воду к полученному продукту, и смесь подвергают центрифужному разделению при 10°C и 5800 об/мин в течение 30 минут. Добавляют еще воду к полученному продукту и смесь подвергают центрифужному разделению при 10°C и 5800 об/мин в течение 60 минут. Эту операцию проводят еще 12 раз. Концентрированную жидкость фильтруют через мембрану (0,2 мкм) сушат вымораживанием и тем самым получают 10K очищенные частицы (13,5 мг). Фильтраты, полученные в первых пяти операциях промывки на 10K фильтре Amicon (зарегистрированный торговый знак), подвергают центрифужному разделению при 10°C и 5800 об/мин в течение 30-60 минут с применением Amicon (зарегистрированный торговый знак) 3K фильтра. Далее к полученному продукту добавляют воду и смесь подвергают центрифужному разделению при 10°C и 5800 об/мин в течение 60 минут. Эту операцию проводят еще девять раз. Концентрированную жидкость фильтруют через мембрану (0,2 мкм) и сушат вымораживанием и тем самым получают 3K очищенные частицы (7,3 мг).
Пример 7-3
3,4-Дигидрокси-N,N-диметил-N-(3-фосфонопропил)анилиний йодид (265 мг) растворяют в воде (2,4 мл). В этот водный раствор добавляют гидрокарбонат натрия (100 мг) и раствор тригидрата ФТБА (67 мг) в воде (0,3 мл). Этот раствор добавляют к раствору SNP-OA (20 мг) в хлороформе (2,5 мл) и промывают водой (0,6 мл). Эту смесь перемешивают в атмосфере аргона при комнатной температуре в течение 18 часов. Нерастворимый продукт фильтруют, и водный слой переносят на Amicon (зарегистрированный торговый знак) 100K фильтр и подвергают центрифужному разделению при 10°C и 5800 об/мин в течение 15 минут. Полученный фильтрат подвергают центрифужному разделению при 10°C и 5800 об/мин в течение 30 минут с применением Amicon (зарегистрированный торговый знак) 10K фильтра. Добавляют еще воду к полученному продукту и смесь подвергают центрифужному разделению при 10°C и 5800 об/мин в течение 30 минут. Добавляют еще воду к полученному продукту и смесь подвергают центрифужному разделению при 10°C и 5800 об/мин в течение 60 минут. Эту операцию проводят еще восемь раз. Концентрированную жидкость фильтруют через мембрану (0,2 мкм) и сушат вымораживанием, и тем самым получают 10K очищенные частицы (1,0 мг). Фильтраты, полученные в первых двух операциях промывки на 10K фильтре Amicon (зарегистрированный торговый знак), подвергают центрифужному разделению при 10°C и 5800 об/мин в течение 30-60 минут с применением Amicon (зарегистрированный торговый знак) 3K фильтра. Добавляют еще воду к полученному продукту и смесь подвергают центрифужному разделению при 10°C и 5800 об/мин в течение 60 минут. Эту операцию проводят еще семь раз. Концентрированную жидкость фильтруют через мембрану (0,2 мкм) и сушат вымораживанием и тем самым получают 3K очищенные частицы (1,4 мг).
Структурные формулы и физико-химические данные наночастиц, полученных в примерах с 7-1 по 7-3, показаны в таблице ниже.
Кроме того, другие наночастицы, которые являются целевыми веществами, могут быть получены путем проведения способа катализатора фазового переноса по настоящему изобретению таким же образом, как в вышеописанных примерах, с использованием другого цвиттерионного лиганда, показанного в таблице примеров получения, которая будет описана ниже.
Сравнительный пример 1
(Первая стадия)
Смесь SNP-OA (100 мг), МЭУК (2,5 мл) и метанола (7,5 мл) перемешивают при 70°C в течение 5 часов в атмосфере аргона. После охлаждения смеси до комнатной температуры, концентрацию проводят при пониженном давлении. Добавляют ацетон (24 мл) и гексан (96 мл). Реакционную смесь делят на 6 частей, центрифужное разделение проводят при 10°C и 7000 об/мин в течение 10 минут для удаления супернатанта. Тем самым, получают SNP-МЭУК.
(Вторая стадия)
Гидрокарбонат натрия (900 мг) добавляют к смеси 4-{[(2,3-дигидроксифенил)метил](диметил)азаниумил}бутан-1-сульфоната (1,31 г) и воды (40 мл). Раствор вышеупомянутых SNP-МЭУК в ДМФ (8 мл) добавляют к смеси, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов в атмосфере аргона. Реакционную смесь делят на 6 частей с применением воды (3 мл), к каждой из частей добавляют ацетон (30 мл) и центрифужное разделение проводят при 10°C и 7000 об/мин в течение 10 минут для удаления супернатанта. Полученный осадок диспергируют в ФРФБ и центрифужное разделение проводят при 10°C и 5800 об/мин в течение 30 минут с применением Amicon (зарегистрированный торговый знак) 30K фильтра. Полученный фильтрат подвергают центрифужному разделению при 10°C и 5800 об/мин в течение 30 минут с применением Amicon (зарегистрированный торговый знак) 10K фильтра. Эту серию операций проводят еще три раза. К концентрированной жидкости на 30K фильтре Amicon (зарегистрированный торговый знак) добавляют воду, и смесь подвергают центрифужному разделению при 10°C и 5800 об/мин в течение 30 минут. Полученный фильтрат подвергают центрифужному разделению при 10°C и 5800 об/мин в течение 30 минут с применением Amicon (зарегистрированный торговый знак) 10K фильтра. Эту серию операций проводят еще шесть раз. К концентрированной жидкости на 10K фильтре Amicon (зарегистрированный торговый знак) добавляют воду, и смесь подвергают центрифужному разделению при 10°C и 5800 об/мин в течение 30 минут. Эту операцию проводят еще семь раз. Концентрированную жидкость фильтруют через мембрану (0,2 мкм) и сушат вымораживанием. Тем самым, получают 10K очищенные частицы (117,7 мг). Фильтраты, промытые на 10K фильтре Amicon (зарегистрированный торговый знак), затем подвергают центрифужному разделению при 10°C и 5800 об/мин в течение 60 минут с применением 3K фильтра Amicon (зарегистрированный торговый знак). Добавляют еще воду к полученному продукту и смесь подвергают центрифужному разделению при 10°C и 5800 об/мин в течение 60 минут. Концентрированную жидкость фильтруют через мембрану (0,2 мкм) и сушат вымораживанием. Тем самым, получают 3K очищенные частицы (53,2 мг). 3K очищенные частицы подвергают кислому гидролизу с хлористоводородной кислотой и анализируют ВЭЖХ. В результате подтверждают присутствие цвиттерионных лигандов и 4-{[(2,3-дигидроксифенил)метил](диметил)азаниумил}бутан-1-сульфоната и поэтому подтверждают, что цвиттерионные лиганды координационно связаны с 3K очищенными частицами.
Условия ВЭЖХ показаны ниже.
Колонка: YMC Triart C18
Элюент: 10 мМ гидрофосфата дикалия (pH 6,0)/ацетонитрил (98:2)
Сравнительный пример 2
(Первая стадия)
Смесь SNP-OA (100 мг), МЭУК (2,5 мл) и метанола (7,5 мл) перемешивают при 70°C в течение 5 часов в атмосфере аргона. После охлаждения смеси до комнатной температуры, концентрацию проводят при пониженном давлении. Добавляют ацетон (24 мл) и гексан (96 мл). Реакционную смесь делят на 6 частей, центрифужное разделение проводят при 10°C и 7000 об/мин в течение 10 минут для удаления супернатанта. Тем самым, получают SNP-МЭУК.
(Вторая стадия)
Гидрокарбонат натрия (650 мг) добавляют к смеси 3-{[(6-фтор-2,3-дигидроксифенил)метил](диметил)азаниумил}пропан-1-сульфоната (1,32 г) и воды (40 мл). Раствор вышеупомянутых SNP-МЭУК в ДМФ (8 мл) добавляют к смеси, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов в атмосфере аргона. Реакционную смесь делят на 6 частей с применением воды (3 мл), к каждой из частей добавляют ацетон (30 мл) и центрифужное разделение проводят при 10°C и 7000 об/мин в течение 10 минут для удаления супернатанта. Полученный осадок диспергируют в ФРФБ и центрифужное разделение проводят при 10°C и 5800 об/мин в течение 30 минут с применением 30K фильтра Amicon (зарегистрированный торговый знак). Полученный фильтрат подвергают центрифужному разделению при 10°C и 5800 об/мин в течение 30 минут с применением 10K фильтра Amicon (зарегистрированный торговый знак). Эту серию операций проводят еще три раза. Добавляют воду к концентрированной жидкости на 30K фильтре Amicon (зарегистрированный торговый знак) и смесь подвергают центрифужному разделению при 10°C и 5800 об/мин в течение 30 минут. Полученный фильтрат подвергают центрифужному разделению при 10°C и 5800 об/мин в течение 30 минут с применением 10K фильтра Amicon (зарегистрированный торговый знак). Эту серию операций проводят еще семь раз. Добавляют воду к концентрированной жидкости на Amicon (зарегистрированный торговый знак) 10K фильтре и смесь подвергают центрифужному разделению при 10°C и 5800 об/мин в течение 30 минут. Эту операцию проводят еще четыре раза. Концентрированную жидкость фильтруют через мембрану (0,2 мкм) и сушат вымораживанием. Тем самым, получают 10K очищенные частицы (102,4 мг). Фильтраты, промытые на 10K фильтре Amicon (зарегистрированный торговый знак), затем подвергают центрифужному разделению при 10°C и 5800 об/мин в течение 60 минут с применением 3K фильтра Amicon (зарегистрированный торговый знак). Далее к полученному продукту добавляют воду и смесь подвергают центрифужному разделению при 10°C и 5800 об/мин в течение 60 минут. Концентрированную жидкость фильтруют через мембрану (0,2 мкм) и сушат вымораживанием. Тем самым, получают 3K очищенные частицы (41,2 мг).
[Таблица 1] | |||
ПП | ППтс | Стр | Данные 1 |
1 | P1 | ИЭР+:214 | |
2 | P2 | ИЭР+:214 | |
3 | P3 | ИЭР+:318 | |
4 | P4 | ИЭР+:304 | |
5 | P5 | ИЭР+:332 | |
6 | P6 | ИЭР+:294 | |
7 | P7 | ИЭР+:320 | |
8 | P8 | ИЭР+:256 |
[Таблица 2] | |||
ПП | ППтс | Стр | Данные 1 |
9 | P9 | ИЭР+:334 | |
10 | P10 | ИЭР+:316 | |
11 | P11 | ИЭР(M+)+:374 | |
12 | P12 | ИЭР+:406 | |
13 | P13 | ИЭР+:332 | |
14 | P14 | ИЭР(M+)+:310 | |
15 | P15 | ИЭР+:336 |
[Таблица 3] | |||
ПП | ППтс | Стр | Данные 1 |
16 | P16 | ХИАД/ИЭР(M+)+:324 | |
17 | P17 | ИЭР+:322 | |
18 | P18 | ИЭР+:330 | |
19 | P19 | ИЭР+:318 | |
20 | P20 | ИЭР+:290 ЯМР-D: 2,04-2,15 (2H, м), 2,44-2,48 (2H, м), 2,92 (6H, с), 3,39-3,45 (2H, м), 4,40 (2H, с), 6,73 (1H, дд, J=7,6, 7,6 Гц), 6,84 (1H, дд, J=7,6, 1,5 Гц), 6,92 (1H, дд, J=7,6, 1,5 Гц), 9,22 (1H, шс), 9,77 (1H, шс) |
[Таблица 4] | |||
ПП | ППтс | Стр | Данные 1 |
21 | P21 | ИЭР+:378 | |
22 | P22 | ИЭР+:304 ЯМР-D: 1,56-1,65 (2H, м), 1,83-1,91 (2H, м), 2,45-2,50 (2H, м), 2,91 (6H, с), 3,24-3,31 (2H, м), 4,39 (2H, с), 6,74 (1H, дд, J=8,0, 8,0 Гц), 6,83 (1H, дд, J=8,0, 1,5 Гц), 6,93 (1H, дд, J=8,0, 1,5 Гц), 9,25 (1H, шс), 9,80 (1H, шс) |
|
23 | P23 | ИЭР+:308 ЯМР-D: 2,03-2,13 (2H, м), 2,46 (2H, т, J=7,1 Гц), 2,96 (6H, с), 3,43-3,50 (2H, м), 4,43 (2H, с), 6,61-6,66 (1H, м), 6,92 (1H, дд, J=8,8, 5,8 Гц), 9,77 (1H, с), 9,83 (1H, с) |
[Таблица 5] | |||
ПП | ППтс | Стр | Данные 1 |
24 | P24 | ИЭР(M+)+:290 ЯМР-D: 1,51-1,60 (2H, м), 1,93-2,03 (2H, м), 2,94 (6H, с), 3,32-3,38 (2H, м), 4,42 (2H, с), 6,74 (1H, дд, J=7,7, 7,7 Гц), 6,84 (1H, дд, J=7,7, 1,5 Гц), 6,94 (1H, дд, J=7,7, 1,5 Гц), 9,21 (1H, шс), 9,83 (1H, шс) |
|
25 | P25 | ИЭР(M+)+:254 ЯМР-D: 1,97-2,04 (2H, м), 2,32 (2H, т, J=7,2 Гц), 2,95 (6H, с), 3,25-3,30 (2H, м), 4,42 (2H, с), 6,74 (1H, дд, J=7,8, 7,8 Гц), 6,85 (1H, дд, J=1,3, 7,8 Гц), 6,93 (1H, дд, J=1,5, 7,8 Гц), 9,25 (1H, с), 9,82 (1H, с), 12,33 (1H, с) |
[Таблица 6] | |||
ПП | ППтс | Стр | Данные 1 |
26 | P26 | ИЭР(M+)+:268 ЯМР-D: 1,51 (2H, квин, J=7,5 Гц), 1,75-1,85 (2H, м), 2,30 (2H, т, J=7,3 Гц), 2,93 (6H, с), 3,24-3,29 (2H, м), 4,40 (2H, с), 6,74 (1H, дд, J=7,8, 7,8 Гц), 6,83 (1H, дд, J=1,5, 7,8 Гц), 6,93 (1H, дд, J=1,5, 7,8 Гц), 9,25 (1H, с), 9,83 (1H, с), 12,13 (1H, с) |
|
27 | P27 | ИЭР(M-)-:281 | |
28 | P28 | ||
29 | P1 | ИЭР+:230 |
[Таблица 7] | |||
ПП | ППтс | Стр | Данные 1 |
30 | P3 | ИЭР+:318 | |
31 | P3 | ИЭР+:352 | |
32 | P3 | ИЭР+:336 | |
33 | P33 | ИЭР+:318 | |
34 | P5 | ИЭР+:350 | |
35 | P35 | ИЭР+:276 | |
36 | P6 | ИЭР+:276 |
[Таблица 8] | |||
ПП | ППтс | Стр | Данные 1 |
37 | P6 | ИЭР+:290 | |
38 | P38 | ИЭР+:304 | |
39 | P17 | ИЭР+:348 | |
40 | P17 | ИЭР+:318 | |
41 | P17 | ИЭР+:330 | |
42 | P17 | ИЭР(M+)+:360 | |
43 | P43 | ИЭР+:276 ЯМР-D: 1,57-1,63 (2H, м), 2,36 (2H, т, J=7,5 Гц), 3,59 (6H, с), 4,06-4,11 (2H, м), 6,84 (1H, дд, J=8,4, 8,4 Гц), 7,02-7,08 (2H, м), 10,21 (1H, с), 10,39 (1H, с) |
[Таблица 9] | |||
ПП | ППтс | Стр | Данные 1 |
44 | P20 | ИЭР+:276 ЯМР-D: 2,94 (6H, с), 3,01-3,07 (2H, м), 3,53-3,58 (2H, м), 4,44 (2H, с), 6,73 (1H, дд, J=7,7, 7,7 Гц), 6,84 (1H, дд, J=7,7, 1,5 Гц), 6,92 (1H, дд, J=7,7, 1,5 Гц), 9,21 (1H, шс), 9,77 (1H, шс) |
|
45 | P20 | ИЭР+:290 | |
46 | P20 | ИЭР+:294 | |
47 | P20 | ИЭР+:302 | |
48 | P20 | ИЭР+:290 |
[Таблица 10] | |||
ПП | ППтс | Стр | Данные 1 |
49 | P20 | ИЭР+:324 | |
50 | P50 | ИЭР+:290 ЯМР-D: 2,90-2,96 (2H, м), 2,96-3,01 (2H, м), 3,10 (6H, с), 3,34-3,39 (2H, м), 3,59-3,65 (2H, м), 6,58-6,64 (2H, м), 6,70 (1H, дд, J=2,2, 7,2 Гц), 8,57 (1H, шс), 9,33 (1H, шс) |
[Таблица 11] | |||
ПП | ППтс | Стр | Данные 1 |
51 | P20 | ИЭР+:320 | |
52 | P20 | ИЭР+:306 | |
53 | P20 | ИЭР+:290 | |
54 | P20 | ИЭР+:302 | |
55 | P20 | ИЭР+:322 ЯМР-D: 1,63 (2H, квин, J=7,5Гц), 1,82-1,90 (2H, м), 2,45-2,49 (2H, м), 2,94 (6H, с), 3,32-3,37 (2H, м), 4,43 (2H, с), 6,61-6,66 (1H, м), 6,93 (1H, дд, J=8,8, 6,0 Гц), 9,76-9,89 (2H, м) |
|
56 | P20 | ИЭР+:308 | |
57 | P20 | ИЭР(M+)+:276 |
[Таблица 12] | |||
ПП | ППтс | Стр | Данные 1 |
58 | P58 | ИЭР+:308 | |
59 | P59 | ИЭР+:324,5(M+) | |
60 | P60 | ИЭР+:290 | |
61 | P61 | ИЭР+:282 | |
62 | P62 | ИЭР+:322 (M+) | |
63 | P63 | ИЭР+:322 (M+) |
[Талица 13] | |||
ПП | ППтс | Стр | Данные 1 |
64 | P64 | ИЭР+:280 (M+) ЯМР-D: 1,60-1,72 (2H, м), 1,75-1,82 (2H, м), 1,83-1,97 (1H, м), 2,28, 2,36 (2H, д, J=6,9 Гц), 2,83, 2,93 (3H, с), 3,26-3,48 (4H, м), 4,45, 4,50 (2H, с), 6,74 (1H, дд, J=7,8, 7,8 Гц), 6,84 (1H, дд, J=1,4, 7,8 Гц), 6,93 (1H, дд, J=1,4, 7,8 Гц), 9,22 (1H, с), 9,81 (1H, с), 12,19 (1H, ш) |
|
65 | P65 | ИЭР+:266 (M+) ЯМР-D: 1,90-2,05 (4H, м), 2,52-2,60 (1H, м), 2,93 (3H, с), 3,34-3,46 (4H, м), 4,46 (2H, с), 6,74 (1H, дд, J=7,7, 7,7 Гц), 6,83 (1H, дд, J=7,7, 1,5 Гц) 6,93 (1H, дд, J=7,7, 1,5 Гц), 9,25 (1H, с), 9,83 (1H, с), 12,55 (1H, с) |
[Таблица 14] | |||
ПП | ППтс | Стр | Данные 1 |
66 | P66 | ИЭР+:268 (M+) ЯМР-D: 1,89-1,97 (2H, м), 2,33 (2H, т, J=7,0 Гц), 2,92-2,97 (2H, м), 3,09 (6H, с), 3,31-3,42 (4H, м), 6,60 (1H, дд, J=7,7, 7,7 Гц), 6,64 (1H, дд, J=1,8, 7,7 Гц), 6,71 (1H, дд, J=1,8, 7,7 Гц), 8,59 (1H, с), 9,39 (1H, с), 12,36 (1H, ш) |
|
67 | P17 | ИЭР+:318 | |
68 | P20 | ИЭР+:290 | |
69 | P17 | ИЭР+:296 (M+) |
[Таблица 15] | |||
ПП | ППтс | Стр | Данные 1 |
70 | P25 | ИЭР+:254 (M+) | |
71 | P14 | ИЭР+:350 (M+) | |
72 | P25 | ИЭР+:294 (M+) | |
73 | P14 | ИЭР+:338 (M+) | |
74 | P25 | ИЭР+:282 (M+) |
[Таблица 16] | ||
Пр | Стр | Данные 2 |
7-1 | SEC(мин): 11,2-11,5 (3K) SEC(мин): 10,7-11,1 (10K) |
|
7-2 | SEC(мин): 11,2-11,4 (3K) SEC(мин):10,8-10,9 (10K) |
|
7-3 |
[Оценочный тест диаметра частиц для наночастиц]
Диаметр частиц наночастиц, полученных с помощью способа катализатора фазового переноса по настоящему изобретению, был оценен и дополнительно сравнен с наночастицами, полученными известным способом производства, описанным в сравнительных примерах.
Относительные размеры наночастиц измеряют с применением эксклюзионной хроматографии по размерам (SEC).
SEC является аналитическим методом, при котором образец заливается в колонку, заполненную носителем, имеющим поры, и размер образца оценивается по времени до его вытекания. Крупные агломераты вытекают быстро, потому что они не проникают в поры носителя, а мелкие наночастицы вытекают медленно, потому что они проходят через поры носителя, и путь истечения становится длинным, и тем самым относительные размеры могут быть измерены с использованием стандартных частиц.
В следующих условиях SEC, измерение проводят дважды на 3K очищенных наночастицах и 10K очищенных наночастицах, полученных МЭУК способом из Сравнительного примера 1 и 3K очищенных наночастиц и 10K очищенных наночастиц из примера 7-1, которые получают способом катализатора фазового переноса с применением того же лиганда, что и в Сравнительном примере 1; и дважды на 3K очищенных наночастицах и 10K очищенных наночастицах, полученных МЭУК способом из Сравнительного примера 2 и 3K очищенных наночастиц и 10K очищенных наночастиц из примера 7-2, которые получают способом катализатора фазового переноса с применением того же лиганда, что и в Сравнительном примере 2.
<Условия SEC>
Скорость истечения: 0,3 мл/мин.
Элюент: ФРФБ (pH 7,4)
Колонка: Shodex KW403-4F (4,6×300 мм)
Датчик: УФ 280 нм
Результаты показаны ниже.
Время истечения SEC 3K очищенных наночастиц из Сравнительного примера 1 составляет от 10,8 до 11,4 минут и отношение к времени истечения (9,4 к 10,2 минут) овальбумина, который является стандартом, составляет 1,11-1,14. Кроме того, время истечения SEC 10K очищенных наночастиц из Сравнительного примера 1 составляет от 10,6 до 11,0 минут и отношение к времени истечения (9,4-10,2 минут) овальбумина, который является стандартом, составляет 1,07-1,10.
Время истечения SEC 3K очищенных наночастиц из примера 7-1 составляет от 11,2 до 11,5 минут и отношение к времени истечения (9,4-10,2 минут) овальбумина, который является стандартом, составляет 1,12-1,14. Кроме того, время истечения SEC 10K очищенных наночастиц из примера 7-1 составляет от 10,7 до 11,1 минут и отношение к времени истечения (9,4-10,2 минут) овальбумина, который является стандартом, составляет 1,06-1,09.
Время истечения SEC 3K очищенных наночастиц из Сравнительного примера 2 составляет от 11,3 до 11,4 минут и отношение к времени истечения (9,4-10,2 минут) овальбумина, который является стандартом, составляет 1,15-1,16. Кроме того, время истечения SEC 10K очищенных наночастиц из Сравнительного примера 2 составляет от 10,5 до 10,8 минут и отношение к времени истечения (9,4-10,2 минут) овальбумина, который является стандартом, оставляет 1,07-1,10.
Время истечения SEC 3K очищенных наночастиц из примера 7-2 составляет от 11,2 до 11,4 минут и отношение к времени истечения (9,4-10,2 минут) овальбумина, который является стандартом, составляет 1,12-1,14. Кроме того, время истечения SEC 10K очищенных наночастиц из примера 7-2 составляет от 10,8 и 10,9 минут и отношение к времени истечения (9,4-10,2 минут) овальбумина, который является стандартом, составляет 1,08-1,10.
На основании приведенного выше описания, исходя из отношения времени истечения по отношению к стандарту, было подтверждено, что наночастицы, полученные в приведенных выше примерах, имели меньший диаметр частиц, чем у стандарта (овальбумин: диаметр частиц 6,1 нм). Кроме того, из сравнения времени истечения SEC со сравнительными примерами было подтверждено, что даже при различных способах производства наночастицы с почти одинаковым диаметром частиц могут быть получены в случае использования одного и того же цвиттерионного лиганда.
Промышленная применимость
Настоящее изобретение относится к способу получения, который подходит для промышленного производства, наночастиц, содержащих частицы металла, которые содержат оксид железа, с которым координационно связаны один или несколько гидрофильных лигандов, где наночастицы, как ожидается, будут использоваться в качестве контрастного вещества для МРТ и подобных.
Claims (55)
1. Способ получения наночастиц, имеющих частицы металла, которые содержат оксид железа, с которым координационно связаны один или несколько гидрофильных лигандов, где способ включает
взаимодействие наночастиц оксида железа, имеющих поверхность, с которой координационно связан гидрофобный лиганд, с гидрофильным лигандом в двухслойном растворителе из органического слоя и водного слоя в присутствии катализатора фазового переноса,
в котором гидрофобным лигандом является C10-22 жирная кислота, а гидрофильным лигандом является цвиттерионный лиганд, имеющий формулу (I),
в которой:
один из R1 и R2 является группой, имеющей формулу (a) или формулу (b), а другой является H, низшим алкилом, O-низшим алкилом или галогеном,
X1 является связью или метиленом, и, если R1 является группой, имеющей формулу (a), X1 может быть этиленом,
X2 является C1-5 алкиленом, который может быть замещен OH, или C1-2-алкилен-O-C1-3-алкиленом, и, если R1 является группой, имеющей формулу (b), X2 может быть связью,
Ra и Rb являются одинаковыми или разными, и каждый является C1-3-алкилом или C1-3-алкилен-O-C1-2-алкилом или Ra и Rb интегрированы с четвертичным атомом азота, с которым связаны Ra и Rb, с образованием 5- или 6-членного азотсодержащего насыщенного гетероцикла,
Y- представляет собой SO3 -, HPO3 - или CO2 -,
R3 и R4 являются одинаковыми или разными, и каждый является H, C1-3-алкилом, O-C1-3-алкилом или галогеном,
n является целым числом от 0 до 2, и
i) если R1 является группой, имеющей формулу (a), и X1 является метиленом, R2 и Ra или Rb могут быть интегрированы друг с другом с образованием этилена,
ii) если R1 является группой, имеющей формулу (a), и X1 является этиленом, R2 и Ra или Rb могут быть интегрированы друг с другом с образованием метилена, и
iii) если R2 является группой, имеющей формулу (a), и X1 является метиленом, R3 и Ra или Rb могут быть интегрированы друг с другом с образованием этилена; и
где катализатором фазового переноса являются один или несколько катализаторов, выбранных из группы, состоящей из солей четвертичного аммония и солей четвертичного фосфония.
2. Способ получения по п. 1,
в котором гидрофильным лигандом является цвиттерионный лиганд, в котором один из R1 и R2 является группой, показанной формулой (a), а другой является H, низшим алкилом, O-низшим алкилом или галогеном.
3. Способ получения по п. 2, который является способом получения наночастиц оксида железа, имеющих поверхность, с которой координационно связаны один или несколько гидрофильных лигандов, которые являются цвиттерионными лигандами, имеющими формулу (Ia), где способ включает взаимодействие наночастиц оксида железа, имеющих поверхность, с которой координационно связан гидрофобный лиганд, который является C10-22 жирной кислотой, с гидрофильным лигандом, которым является цвиттерионный лиганд, имеющий формулу (Ia), в двухслойном растворителе из органического слоя и водного слоя в присутствии катализатора фазового переноса для обмена связанного лиганда, с гидрофобного лиганда на гидрофильный лиганд,
где m является целым числом от 1 до 4.
4. Способ получения по п. 3,
в котором гидрофильным лигандом является цвиттерионный лиганд, в котором в формуле (Ia) m равно 3.
5. Способ получения по любому из пп. 1-4,
в котором гидрофобным лигандом является олеиновая кислота и/или стеариновая кислота, и катализатором фазового переноса являются один или несколько катализаторов, выбранных из группы, состоящей из солей тетрабутиламмония, солей триоктилметиламмония, солей бензилдиметилоктадециламмония и солей бензилтрибутиламмония.
6. Способ получения по п. 5,
в котором гидрофобным лигандом является олеиновая кислота, а катализатором фазового переноса являются один или несколько катализаторов, выбранных из группы, состоящей из галогенидов тетрабутиламмония и галогенидов бензилтрибутиламмония.
7. Способ получения по п. 6,
в котором катализатором фазового переноса являются один или несколько катализаторов, выбранных из группы, состоящей из бромида тетрабутиламмония, хлорида тетрабутиламмония, фторида тетрабутиламмония и бромида бензилтрибутиламмония.
8. Способ получения по любому из пп. 1-7,
в котором наночастицы оксида железа, имеющие поверхность, с которой координационно связан гидрофобный лиганд, взаимодействуют с 1-10 масс. (массовое отношение) гидрофильных лигандов по отношению к наночастицам оксида железа, имеющим поверхность, с которой координационно связан гидрофобный лиганд, в присутствии 0,1-10 масс. (массовое отношение) катализатора фазового переноса по отношению к наночастицам оксида железа, имеющим поверхность, с которой координационно связан гидрофобный лиганд.
9. Способ получения по любому из пп. 1-8,
в котором наночастицы оксида железа, имеющие поверхность, с которой координационно связан гидрофобный лиганд, являются наночастицами оксида железа, имеющими поверхность, с которой координационно связана C10-22 жирная кислота, и их получают способом, включающим:
i) получение первого раствора при температуре от 150°C до 190°C, и второго раствора при температуре от 0°C до 120°C, содержащего предшественник железа, которым является комплекс железа с C10-22 жирной кислотой, где любой или оба из первого раствора и второго раствора содержат один или несколько поверхностно-активных веществ, выбранных из группы, состоящей из C10-22 жирных спиртов, C10-22 жирных кислот и C10-22 жирных аминов;
ii) выдерживание первого раствора при температуре от 150°C до 190°C и добавление по каплям второго раствора в первый раствор; и
iii) взаимодействие смешанного раствора при температуре от 150°C до 190°C.
10. Способ получения по п. 9,
в котором предшественником железа является комплекс олеата железа или комплекс стеарата железа.
11. Способ получения по п. 10,
в котором поверхностно-активным веществом являются одно или несколько поверхностно-активных веществ, выбранных из группы, состоящей из олеилового спирта, олеиновой кислоты и олеиламина.
12. Способ получения наночастиц оксида железа, имеющих поверхность, с которой координационно связана C10-22 жирная кислота, где способ включает:
i) получение первого раствора при температуре от 150°C до 190°C, и второго раствора при температуре от 0°C до 120°C, содержащего предшественник железа, которым является комплекс железа с C10-22 жирной кислотой, где любой или оба из первого раствора и второго раствора содержат одно или несколько поверхностно-активных веществ, выбранных из группы, состоящей из C10-22 жирных спиртов, C10-22 жирных кислот и C10-22 жирных аминов;
ii) выдерживание первого раствора при температуре от 150°C до 190°C и добавление по каплям второго раствора в первый раствор; и
iii) взаимодействие смешанного раствора при температуре от 150°C до 190°C.
13. Способ получения по п. 12,
в котором предшественником железа является комплекс олеата железа или комплекс стеарата железа, и поверхностно-активным веществом являются одно или несколько поверхностно-активных веществ, выбранных из группы, состоящей из олеилового спирта, олеиновой кислоты и олеиламина.
14. Способ получения по п. 12 включающий:
i) получение первого раствора при температуре от 160°C до 180°C, и второго раствора при температуре от 0°C до 100°C, содержащего комплекс олеата железа, где первый раствор содержит одно или несколько поверхностно-активных веществ, выбранных из группы, состоящей из олеилового спирта и олеиламина, и второй раствор содержит олеиновую кислоту или не содержит поверхностно-активного вещества;
ii) выдерживание первого раствора при температуре от 160°C до 180°C и добавление по каплям второго раствора в первый раствор в течение 0,1-3 ч; и
iii) взаимодействие смешанного раствора при температуре от 160°C до 180°C в течение 0,5-5 ч.
15. Способ получения по п. 14,
в котором на стадии i) первый раствор содержит 0,5-5 масс. (массовое отношение) олеилового спирта по отношению к комплексу олеата железа, и второй раствор содержит 0,1-2 масс. (массовое отношение) олеиновой кислоты по отношению к комплексу олеата железа или не содержит поверхностно-активного вещества.
16. Способ получения по любому из пп. 12-15,
в котором на стадии i) первый раствор дополнительно содержит осушитель.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2018-243905 | 2018-12-27 | ||
JP2018-243906 | 2018-12-27 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2778058C1 true RU2778058C1 (ru) | 2022-08-15 |
Family
ID=
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20130164222A1 (en) * | 2010-08-05 | 2013-06-27 | Hanwha Chemical Corporation | Preparation of Extremely Small and Uniform Sized, Iron Oxide-Based Paramagnetic or Pseudo-Paramagnetic Nanoparticles and MRI T1 Contrast Agents Using the Same |
US20130184444A1 (en) * | 2011-12-16 | 2013-07-18 | Massachusetts Institute Of Technology | Compact nanoparticles for biological applications |
US20130323182A1 (en) * | 2011-02-09 | 2013-12-05 | Hanwha Chemical Corporation | Method of preparing iron oxide nanoparticles coated with hydrophilic material, and magnetic resonance imaging contrast agent using the same |
RU2575024C2 (ru) * | 2010-06-29 | 2016-02-10 | Конинклейке Филипс Электроникс Н.В. | Синтез высокопроизводительных индикаторных частиц оксида железа для визуализации с применением намагниченных частиц (мрi) |
WO2016044068A2 (en) * | 2014-09-15 | 2016-03-24 | Massachusetts Institute Of Technology | Nanoparticles for magnetic resonance imaging applications |
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2575024C2 (ru) * | 2010-06-29 | 2016-02-10 | Конинклейке Филипс Электроникс Н.В. | Синтез высокопроизводительных индикаторных частиц оксида железа для визуализации с применением намагниченных частиц (мрi) |
US20130164222A1 (en) * | 2010-08-05 | 2013-06-27 | Hanwha Chemical Corporation | Preparation of Extremely Small and Uniform Sized, Iron Oxide-Based Paramagnetic or Pseudo-Paramagnetic Nanoparticles and MRI T1 Contrast Agents Using the Same |
RU2540472C2 (ru) * | 2010-08-05 | 2015-02-10 | Ханвха Кемикал Корпорейшн | Получение крайне малых и однородных по размеру парамагнитных или псевдопарамагнитных наночастиц на основе оксида железа и, с их использованием, контрастных веществ для т1-режима мрт |
US20130323182A1 (en) * | 2011-02-09 | 2013-12-05 | Hanwha Chemical Corporation | Method of preparing iron oxide nanoparticles coated with hydrophilic material, and magnetic resonance imaging contrast agent using the same |
US20130184444A1 (en) * | 2011-12-16 | 2013-07-18 | Massachusetts Institute Of Technology | Compact nanoparticles for biological applications |
WO2016044068A2 (en) * | 2014-09-15 | 2016-03-24 | Massachusetts Institute Of Technology | Nanoparticles for magnetic resonance imaging applications |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
LI XUE YI et al., Preparation and ζ-potential characterization of highly dispersible phosphate-functionalized magnetite nanoparticles, Sci. China: Physics, Mechanics & Astronomy, 2011, v. 54, no. 10, pp. 1766-1770. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP3904294A1 (en) | Method for producing nanoparticles including metal particles containing iron oxide having at least one hydrophilic ligand coordinated thereto | |
Dekrafft et al. | Zr-and Hf-based nanoscale metal–organic frameworks as contrast agents for computed tomography | |
Liu et al. | Porous gold nanocluster-decorated manganese monoxide nanocomposites for microenvironment-activatable MR/photoacoustic/CT tumor imaging | |
KR101126726B1 (ko) | 산화철 나노 mri 조영제 및 그 제조방법 | |
JP5313169B2 (ja) | X線/コンピュータ断層撮影用のナノ粒子系造影剤及びその製造方法 | |
KR102513016B1 (ko) | 금속 나노입자 및 이의 제조 방법 | |
Gonzales et al. | Light-triggered carbon monoxide delivery with Al-MCM-41-based nanoparticles bearing a designed manganese carbonyl complex | |
CN1089948A (zh) | 三唑基硫甲基硫代头孢菌素氢氯化物,它的结晶水合物及其制备 | |
KR20170059491A (ko) | 진단 영상화용 나노입자 조영제 | |
KR20180090823A (ko) | 다이머 조영제 | |
JP2010518070A (ja) | コーティングされた造影剤を使用することによる生体物質の可視化 | |
CN116981658A (zh) | 用于磁共振成像的新型造影剂 | |
Huang et al. | Magnetic nanoparticles with functional silanes: evolution of well-defined shells from anhydride containing silane | |
EA029170B1 (ru) | Наночастицы оксидных ферримагнетиков со структурой шпинели и наночастицы оксидов железа, биосовместимые водные коллоидные системы, включающие в себя наночастицы, феррилипосомы, и их использование | |
RU2778058C1 (ru) | Способ получения наночастиц, имеющих металлическую частицу, которая содержит оксид железа, с которой координационно связан один или несколько гидрофильных лигандов | |
RU2457206C2 (ru) | Соли эфиров бензимидазолилпиридила и их содержащие составы | |
JP2009514905A (ja) | 磁気共鳴映像法用の造影剤としてのナノスケール粒子 | |
CN108699012A (zh) | Dota合成 | |
FR2921837A1 (fr) | Nouveau procede de preparation de nanoparticules recouvertes d'une couche stabilisatrice organique couplee a des ligands de ciblage | |
EP3922271A1 (en) | Ultrafine iron oxide nanoparticle-based magnetic resonance imaging t1 contrast agent | |
WO2020057086A1 (zh) | 一种Fe 3+/2+-NO供体混价配位聚合物及其应用 | |
JP7360577B2 (ja) | ナノ粒子、これを含む磁気共鳴イメージング用造影剤及び双性イオンリガンド化合物 | |
US9139533B2 (en) | Capsule-type compound, anion removing agent, and method for removing anion | |
RU2649765C2 (ru) | Теплоустойчивые препараты наночастиц и ассоциированные с ними способы | |
Shi et al. | Decorporation of uranyl in kidneys using an engineered nanocomposite |