KR101126726B1 - 산화철 나노 ｍｒｉ 조영제 및 그 제조방법 - Google Patents

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Abstract

자기공명영상 T2 조영 효과가 우수할 뿐만 아니라, 수소, 약물 등의 저장체 또는 전달체로도 이용될 수 있는 산화철 나노 조영제 및 그 제조방법이 개시된다. 상기 산화철 나노 조영제의 제조 방법은, 유기용매 중에서, 소수성 FeO 나노입자의 표면에 폴리에틸렌글리콜-인지질 접합체, 덱스트란, 키토산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 물질을 코팅하여, 친수성 표면을 가지며, 물에 용해될 수 있는 FeO 입자를 형성하는 단계; 상기 코팅 물질이 코팅된 FeO 나노입자를 물에 분산시켜, FeO 나노입자를 Fe3O4 나노입자로 산화시키는 단계; 및 상기 산화된 FeO 나노입자를 산성 버퍼에 노출시켜, 산화되지 않은 내부의 FeO 부분을 용해시켜 제거함으로서, 내부 공간을 포함하는 산화철 나노입자를 수득하는 단계를 포함한다.

Description

산화철 나노 ＭＲＩ 조영제 및 그 제조방법{Iron oxide nano contrast agent for MRI and method for preparing the same}
본 발명은 산화철 나노 조영제 및 그 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 자기공명영상 T2 조영 효과가 우수할 뿐만 아니라, 수소, 약물 등의 저장체 또는 전달체로도 이용될 수 있는 새로운 형태의 산화철 MRI 나노 조영제 및 그 제조방법에 관한 것이다.
내부가 비어있거나(hollow) 갈라진(cracked) 구조를 가지는 나노입자는, 촉매(catalysis), 나노반응기(nanoreactor), 수소나 약물의 저장 또는 전달체(chemical storage or drug delivery system), 윤활제(lubrication), 나노전자소자(nanoelectronics) 등의 다양한 분야에서 이용되고 있다(참고: Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 9504-9508; Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 1540-1543; Adv. Mater. 2000, 12, 808-811; Science 1999, 285, 1537-1539, 5; Nature 1997, 387, 791-793; Nat. Mater. 2005, 4, 671-675). 또한, 최근에는, 나노입자를 이용한 자기공명영상(MRI) 장치용 조영제에 대한 연구가 활발히 이루어지고 있다. MRI 조영제는 산화철 나노입자를 이용한 T2 조영제와, Mn 또는 Gd 금속 산화물을 이용한 T1 조영제로 구분될 수 있다. T2 조영제로 사용되는 산화철 나노입자는, 선구물질인 FeL3(L= CO5, NO3, 아세틸아세토네이트(acetylacetonate) 등)를 열분해하여, 균일한 크기의 Fe3O4를 직접 합성하는 방법이 일반적으로 사용되고 있다. 또한, 속이 비어 있는 산화철(hollow Fe3O4) 나노입자를 제조하는 방법으로서, 인산과 산화철의 치환반응을 통해, 산화철 나노입자 내부에 인을 도입한 다음, 이를 다시 녹여내는 방법이 알려져 있으나(참고: Nano Letters, 2008, 8, 4252-4258), 이와 같이 제조된 산화철 나노입자는 철(Fe) 함량이 낮아, r2 값(relaxivity, 조영 효과를 나타내는 값) 및 T2 조영 효과가 저하되므로, MRI T2 조영제로서 적합하지 못한 단점이 있다. 한편, Mn 산화물을 이용한 T1 조영제로서, 최근, 속이 빈(hollow) 형태의 Mn3O4 나노입자를 이용하여, T1 조영 효과를 향상시키고, 나노입자의 내부 공간에 약물을 넣어, MRI 조영제 뿐만 아니라, 약물 저장 및 전달체로 이용하는 방법이 알려져 있다(참고: Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 321-324). 그러나, 상기 Mn3O4 나노입자는, 중심물질로서 독성이 큰 Mn을 사용하기 때문에, 인체에 적용하기에는 적합하지 못한 측면이 있으며, T2 조영제로는 사용될 수 없다.
따라서, 본 발명의 목적은, 독성이 적으며 인체 내에 존재하는 Fe을 중심 금속으로 사용하는 산화철 나노 조영제 및 그 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은, 내부에 공간이 형성되거나, 금이 간 형태로 홈이 형성되어 있으면서도, 철 함량이 높은 산화철 나노 조영제 및 그 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 자기공명영상 T2 조영 효과가 우수할 뿐만 아니라, 수소, 약물 등의 저장체 또는 전달체로도 이용될 수 있는 산화철 나노 조영제, 그 제조방법 및 그를 제조하기 위한 중간체를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은, 유기용매 중에서, 소수성 FeO 나노입자의 표면에, 폴리에틸렌글리콜-인지질 접합체, 덱스트란, 키토산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 물질을 코팅하여, 친수성 표면을 가지며, 물에 용해될 수 있는 FeO 입자를 형성하는 단계; 상기 코팅 물질이 코팅된 FeO 나노입자를 물에 분산시켜, FeO 나노입자를 Fe3O4 나노입자로 산화시키는 단계; 및 상기 산화된 FeO 나노입자를 산성 버퍼에 노출시켜, 산화되지 않은 내부의 FeO 부분을 용해시켜 제거함으로서, 내부 공간을 포함하는 산화철 나노입자를 수득하는 단계를 포함하는 산화철 나노 조영제의 제조 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은, 상기 산화철 나노 조영제를 제조하기 위한 중간체로서, 소수성 FeO 나노입자; 및 상기 소수성 FeO 나노입자의 표면에 코팅되어 있으며, 폴리에틸렌글리콜-인지질 접합체, 덱스트란, 키토산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 코팅 물질로 이루어지며, 상기 소수성 FeO 나노입자 100중량부에 대하여, 상기 코팅 물질의 함량은 30 내지 200중량부이고, 입경이 20 내지 100 nm인 친수성 FeO 나노입자를 제공한다.
또한, 본 발명은, 산화철 나노입자의 전체 부피에 대하여, 5 내지 50%의 내부 공간을 가지는 산화철(Fe3O4) 나노 입자; 및 상기 산화철(Fe3O4) 나노 입자의 표면에 코팅되어 있으며, 폴리에틸렌글리콜-인지질 접합체, 덱스트란, 키토산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 코팅 물질로 이루어지며, 입경이 20 내지 100 nm인, 자기공명영상 장치용 산화철(Fe3O4) 나노 입자 조영제를 제공한다.
본 발명에 따른 산화철 나노 조영제는, 인체 내에 존재하는 Fe를 중심 금속으로 사용하므로, 독성이 적으며, 내부에 공간이 형성되거나, 금이 간 형태로 홈이 형성되어 있으면서도, 철 함량이 높아, 자기공명영상 T2 조영 효과가 우수할 뿐만 아니라, 수소, 약물 등의 저장체 또는 전달체로도 이용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 산화철 나노 조영제의 제조 방법을 설명하기 위한 도면.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따라 합성된 산화철 나노입자와 관련하여, a)공지의 Fe3O4 나노입자, b) 소수성 산화철 나노입자(HIONPs), c) 친수성 산화철 나노입자(WIONPs), d) 내부 공간을 포함하는 산화철 나노입자(CIONPs)의 XRD(X-ray diffraction) 패턴을 보여주는 그래프.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따라 합성된 "친수성 산화철 FeO 나노입자(WIONPs)" 및 "내부 공간을 포함하는 산화철(대부분 Fe3O4) 나노입자(CIONPs)"의 TEM(Transmission electron microscopy) 사진.
도 4는 친수성 FeO 나노입자(WIONPs)를 1일 동안 물에 분산시킨 다음, 산성 버퍼와 접촉시켜 제조한 새로운 산화철 나노입자(CIONPs) 시료에 대한, Fe의 농도에 따른 1/T2 값으로부터 r2값을 보여주는 그래프(CIONPs at pH= 4.6: ▲, CIONPs at pH= 3.6: ◆, CIONPs at pH= 2.6: ■).
도 5는 친수성 FeO 나노입자(WIONPs)를 7일 동안 물에 분산시킨 다음, 산성 버퍼와 접촉시켜 제조한 새로운 산화철(대부분 Fe3O4)(CIONPs) 시료에 대한, Fe의 농도에 따른 1/T2 값으로부터 r2값을 보여주는 그래프(CIONPs at pH= 4.7: ◆, CIONPs at pH= 3.7: ■, CIONPs at pH= 2.7: ▲).
이하, 첨부된 도면을 참조하여, 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 산화철 나노 조영제의 제조 방법을 설명하기 위한 도면이다. 도 1에 도시된 바와 같이, 본 발명에 따라 나노 조영제를 제조하기 위해서는, 먼저, 유기용매 중에서, 소수성(hydrophobic) FeO 나노입자(HIONPs)의 표면에 폴리에틸렌글리콜-인지질(PEG-phospholipid) 접합체, 덱스트란, 키토산, 이들의 혼합물 등의 코팅 물질을 코팅하여, 친수성(hydrophilic) 표면을 가지며, 물에 용해될 수 있는 FeO 나노입자(WIONPs)를 형성한다. 여기서, 상기 FeO 나노입자(WIONPs)에는 부분적으로 Fe3O4 나노입자가 포함되어 있을 수 있으며, 이 경우, FeO 나노입자(WIONPs)는 FexOy (Fe3O4 나노입자와 FeO 나노입자의 혼합상태, x는 1~3이고, y는 1~4)로 표현될 수 있다.
상기 소수성 FeO 나노입자(HIONPs)가 분산되는 유기용매로는, 비한정적으로, CHCl3, 헥산, 톨루엔, 디클로로메탄, 이들의 혼합물 등 통상의 유기용매를 사용할 수 있으며, 소수성 FeO 나노입자(HIONPs) 10 mg에 대하여, 상기 유기용매의 사용량은 2 내지 10 mL인 것이 바람직하다. 또한, 상기 소수성 FeO 나노입자(HIONPs) 100중량부에 대하여, 50 내지 200 중량부의 탄소수 15 내지 25의 지방산, 예를 들면, 올레익산을 더욱 첨가하여, FeO 나노입자(HIONPs)의 분산력을 증가시킴으로서, FeO 나노입자(WIONPs)를 균일하게 분산시키는 것이 바람직하다. 상기 소수성 FeO 나노입자(HIONPs)의 표면에 코팅되는 물질은 친수성 부분과 소수성 부분을 모두 포함한다. 예를 들면, 폴리에틸렌글리콜-인지질 접합체(PEG-pl)에 있어서, 소수성 인지질 부분은, 필요에 따라 올레익 그룹(oleic group)을 매개하여, 소수성 FeO의 표면에 결합되고, 폴리에틸렌글리콜(PEG) 부분이 물에 분산될 수 있는 친수성 기능을 부여한다. 상기 폴리에틸렌글리콜-인지질 접합체의 구체적인 예로는 하기 화학식 1의 DSPE-mPEG 2000 (1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine-N-methoxy polyethyleneglycol, Avanti polar lipid, Inc., C133H267N2O55P, MW 2805.497)을 예시할 수 있다.
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상기 소수성 산화철(FeO) 나노입자(HIONPs) 100중량부에 대하여, 상기 친수성 코팅 물질의 사용량은 30 내지 200중량부, 바람직하게는 50 내지 150중량부, 더욱 바람직하게는 80 내지 120 중량부이다. 상기 코팅 물질의 사용량이 너무 작으면, 소수성 FeO 나노입자의 표면에 코팅 물질이 충분히 붙지 못해 물에 대한 분산력이 저하될 우려가 있고, 너무 많으면, 반응 후 정제과정에서 과량의 코팅 물질을 분리 및 제거하여야 할 뿐, 특별한 이익이 없다. 유기용매 중에서, 상기 FeO 나노입자(HIONPs)와 폴리에틸렌글리콜-인지질 접합체의 반응시간은 약 30분 내지 2시간인 것이 바람직하며, 반응 후 유기용매를 천천히 제거하고, 반응기를 고온의 감압오븐에서 30분 내지 2시간 유지하여, 고체 상태의 친수성(hydrophilic) FeO 나노입자(WIONPs)를 형성한다. 상기 친수성 산화철 나노입자(WIONPs)는, 약 20 내지 100 nm, 바람직하게는 30 내지 80 nm의 입경(particle diameter)을 가지며, 친수성 입자로서 수분산성의 특징을 가진다.
상기 소수성 FeO 나노입자(HIONPs)는 공지된 다양한 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들면, 용매 및/또는 계면활성제의 존재 하에서, 선구물질인 Fe(아세틸아세토네이트)3 [iron(III)(acac)3], Fe(NO3)3 [iron(III)(nitrate)3], Fe(ClO4)3 [iron (III)(perchlorate)3], 이들의 혼합물 등의 철 화합물을 250 내지 350 ℃, 예를 들면 300℃의 고온에서 산화 반응시켜, FeO 나노입자(HIONPs) 제조할 수 있다. 상기 반응에 사용되는 용매 및 계면활성제로는 탄소수 15 내지 25의 지방산, 예를 들면, 올레익산(oleic acid: OA) 및 올레일아민(oleylamine: OAm)의 혼합물을 사용할 수 있고, 이때, 끓는점이 약 250 내지 350 ℃로 높은 알킬에테르(alkyl ether), 탄화수소류 용매 등을 함께 사용하면, FeO 대신 Fe3O4가 얻어진다. 또한, 상기 올레익산 및 올레일아민을 같은 당량 사용하면 육면체 형태의 나노물질이 합성되고, 올레익산/올레일아민(OA/OAm)을 25 mmol/35 mmol의 비율로 사용하면 둥근 형태의 나노물질이 합성된다. 일반적으로, 올레익산의 사용량이 증가할수록, 합성되는 나노입자의 크기가 증가하지만, 반응 수율이 감소한다. 그리고, 반응물인 Fe(acac)3의 사용량이 많고, 반응온도가 높고, 반응시간이 길수록, 합성되는 나노입자의 크기가 증가한다. 이와 같이 제조된 FeO 나노입자는 표면에 올레익 그룹(oleic group)이 부착되어 소수성(hydrophobic) 성질을 가지며, 반응조건에 따라 통상 5 내지 50 nm, 바람직하게는 10 내지 30 nm의 입경(particle diameter)을 가진다(참고: Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 6329-6332).
다음으로, 상기 친수성 코팅 물질이 코팅된 산화철 나노입자(WIONPs)를 물에 분산시켜, 산화철 나노입자(WIONPs)의 FeO 부분을 Fe3O4(도 1에서 검은색으로 표시됨)로 산화시킨다. 이 단계는 친수성 나노입자(WIONPs)가 물에서 쉽게 산화되어 Fe3O4로 변하는 성질을 이용한 것으로서, 친수성 나노입자(WIONPs)의 표면부터 내부로 서서히 산화가 진행된다. 상기 산화 단계에 있어서, 상기 친수성 코팅 물질이 코팅된 산화철 나노입자(WIONPs) 10 mg에 대한 물의 사용량은 통상 5 mL 내지 20 mL 이고, 상기 산화 단계의 수행 시간은 1일 내지 50일인 것이 바람직하다. 여기서, 상기 산화 시간이 너무 길면 친수성 산화철 나노입자(WIONPs) 전체가 Fe3O4로 산화되어, 다음 과정에서 산 버퍼를 이용하여, 산화되지 않은 부분을 제거하여도, 나노입자 내부에 공간이나 금(crack)이 생기지 않게 될 우려가 있고, 상기 산화 시간이 너무 짧으면, 산화되지 않은 부분이 너무 많아, 산 버퍼에 의해 비산화 부분인 FeO 부분이 제거되면, 철 함량이 부족하거나, 공간이나 금이 과도하게 형성되어, MRI 조영제로서의 역할을 수행할 수 없게 된다.
다음으로, 부분적으로 산화된 친수성 산화철 FeO 나노입자(WIONPs)를 산성 버퍼(acidic buffer)에 노출시켜, 산화되지 않은 내부 FeO 부분을 용해시켜 제거함으로서, 내부 공간을 포함하는 산화철(Fe3O4) 나노입자(CIONPs)를 수득한다. 상기 내부 공간을 포함하는 산화철(Fe3O4) 나노입자(CIONPs)는 Fe3O4로 대부분 이루어지며고, 경우에 따라, 소량의 FeO 부분을 포함할 수도 있다. 상기 산성 버퍼는 pH 7 이하 상태의 버퍼로서, 반응 중이나 후에도 산도가 유지되는 용액을 의미한다. 상기 부분 산화된 친수성 나노입자(WIONPs)는, 제조 즉시 산성 버퍼와 접촉될 수도 있으나, 바람직하게는, 1 내지 50일 방치한 후, 산성 버퍼와 반응된다. 상기 산성 버퍼로는, 0.1 mL 포타슘 하이드로겐 프탈레이트(potassium hydrogen phthalate)와 0.1 M NaOH 또는 0.1M HCl을 혼합하여 원하는 pH로 조절한 프탈레이트(phthalate) 버퍼, 시트르산(citric acid)과 소듐 시트레이트(sodium citrate)를 혼합한 시트레이트(citrate) 버퍼, 아세트산(acetic acid)과 소듐 아세테이트(sodium acetate)를 혼합한 아세테이트(acetate) 버퍼, 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있고, 그 사용량은 산화된 친수성 FexOy (Fe3O4 나노입자와 FeO 나노입자의 혼합상태) 나노입자(WIONPs) 5 내지 30mg에 대하여, 10 내지 100 mL인 것이 바람직하다. 상기 산성 버퍼를 포함하는 반응액의 pH는 1 내지 6, 바람직하게는 2 내지 5, 더욱 바람직하게는 2.3 내지 3.5이다. 여기서, 상기 반응액의 pH가 너무 낮으면, 나노입자의 내부 성분이 변하거나 분해될 우려가 있고, 너무 높으면 산화되지 않은 내부의 FeO 부분이 충분히 제거되지 못할 우려가 있다.
본 발명에 따라 제조된 새로운 산화철(Fe3O4) 나노입자는, 전체 크기는 일정하지만, 내부가 비어 있거나(hollow), 금이 간 형태(cracked)로 홈이 형성되는 등, 내부 공간을 포함한다. 상기 내부 공간의 크기(부피)는, 전체 산화철(Fe3O4) 나노입자의 부피에 대하여, 대략 5 내지 50%, 바람직하게는 10 내지 30%이다. 여기서, 상기 내부 공간의 부피가 너무 작으면, 약물, 수소 등의 저장체나 전달체로의 기능이 저하될 우려가 있고, 상기 내부 공간의 크기가 너무 크면, 나노입자 내의 철의 밀도가 너무 작아, MRI 조영제로서의 기능이 저하될 우려가 있다. 따라서, 본 발명에 따른 자기공명영상 장치용 새로운 산화철(대부분 Fe3O4) 나노 입자 조영제는, 산화철 나노입자의 전체 부피에 대하여, 5 내지 50%의 내부 공간을 가지는 산화철(대부분 Fe3O4) 나노 입자; 및 상기 산화철(대부분 Fe3O4) 나노 입자의 표면에 코팅되어 있는 코팅 물질로 이루어지며, 입경(particle diameter)은 20 내지 100 nm, 바람직하게는 30 내지 80 nm이다. 본 발명에 따라 제조된 산화철(Fe3O4) 나노입자는, 통상의 속이 꽉 찬 Fe3O4와 유사한 크기를 가지면서도, 철 밀도가 현저히 감소되지 않고, 우수한 T2 조영 효과를 나타내므로, 자기공명장치용 T2 조영제로 유용할 뿐만 아니라, 내부의 빈 공간에 약물, 수소 등의 저장하여 저장체나 전달체로 이용될 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하나, 본 발명이 하기 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.
[실시예] 새로운 산화철 나노 조영제의 제조
1. 소수성 FeO 나노입자( HIONPs )의 합성
3구 둥근바닥 플라스크에, 선구물질인 Fe(acac)3 (iron(III)(acetyl acetonate)3, 1.4 g, 4 mmol), 올레익산(oleic acid, 8 mL, 25 mmol) 및 올레일아민(oleylamine, 12 mL, 35 mmol)을 넣고 120℃로 승온시켰다. 이 온도에서 부분적으로 감압 및 2시간 동안 교반(stirring)하여, 반응물에 포함된 소량의 물과 산소를 제거하였다. 2시간 후, Ar 가스를 반응기에 흘려주면서, 반응 온도를 220℃로 상승시키고, 30분 동안 반응시킨 후, 다시 300℃로 승온시켰다(승온 속도: 2℃/min). 300℃에서 30분 반응시킨 후, 반응기의 온도를 신속히 상온으로 내리고, 반응액에 과량의 에탄올을 첨가하고 원심분리하여, 가라앉은 고체(hydrophobic FeO)를 수득하였다. 얻어진 고체에 소량의 헥산을 첨가하여 분산시키고, 다시 과량의 에탄올을 첨가하고 원심분리하여, 고체를 수득하였다. 얻어진 고체를 헥산에 잘 분산시킨 후 시린지 필터(syringe filter)로 여과(filtration)하여, 입경이 14 nm인 소수성 FeO 나노입자(HIONPs)를 합성하였다. 합성된 소수성 FeO 나노입자(HIONPs)의 XRD(X-ray diffraction) 패턴을 도 2에 나타내었다.
2. 친수성 FeO 나노입자( WIONPs )의 제조
단계 1에서 합성된 FeO 30 mg을 CHCl3 10 mL에 혼합하여 분산시켰다. 또한, 폴리에틸렌글리콜-인지질 접합체(PEG-phospholipid)로서, DSPE-mPEG 2000 (1,2-di stearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine-N-methoxy(polyethyleneglycol) 30 mg을 CHCl3 10 mL에 용해시킨 다음, 이를 상기 FeO 용액에 첨가하였다. 1시간 동안 반응시킨 후, 용매를 천천히 제거하고, 남은 물질을 80 ℃의 감압오븐에 1시간 동안 방치하였다. 반응물을 상온으로 냉각하고, 증류수에 분산시킨 다음, 시린지 필터(syringe filter)로 여과하였다. TEM(Transmission electron microscopy)을 이용하여 합성된 나노입자의 크기 및 구조를 확인하였다(도 3의 좌측 상부 사진, WFNP). 또한, ICP-AES(Inductively coupled plasma atomic emission spectroscopy)를 이용하여 Fe의 농도를 확인하고, MRI(4.7 T)를 이용하여, Fe의 농도에 따른 친수성 나노입자의 r2(relaxivity, 자기 이완성)값 및 1/T2값을 측정하여, 도 4, 도 5 및 표 1에 나타내었다(도 4, 도 5 및 표 1에 있어서, WIONPs(X)로 표시된 데이터).
3. 친수성 FeO 나노입자( WIONPs )의 산화
상기 단계 2에서 제조된 친수성 산화철 나노입자를 일정 시간(1일, 2일, 6일, 15일, 20일) 물에 분산시켜, 표면으로부터 서서히 Fe3O4로 산화시켜, 산화된 두께가 각각 다른 Fe3O4 산화 입자를 얻었다.
4. 내부 공간을 포함하는 산화철(대부분 Fe 3 O 4 ) 나노입자( CIONPs )의 제조
상기 단계 3의 나노입자 용액 각 1 mL를 여러 농도의 산성 버퍼(pH 4.6, 3.6, 2.6 프탈레이트 버퍼)에 투입하고, 12시간 동안 소용돌이 회전(vortexing)시켰다. 12시간 후, 반응액을 원심분리하여, 나노입자를 분리하고, 증류수를 이용한 원심분리법으로 수차례 세척한 다음, 분리된 나노입자를 증류수에 분산시키고, 시린지 필터(syringe filter)로 여과하였다. 합성된 내부 공간을 포함하는 산화철(대부분 Fe3O4) 나노입자(CIONPs)의 XRD 패턴을 도 2에 나타내었다. 또한, TEM을 이용하여 합성된 나노입자의 크기 및 구조를 확인하였다(도 3의 우측 상부 사진(pH가 4.6인 경우), 좌측 하부 사진(pH가 3.6인 경우) 및 우측 하부 사진(pH가 2.6인 경우)). 또한, ICP-AES를 이용하여 Fe의 농도를 확인하고, MRI(4.7 T)를 이용하여, Fe의 농도에 따른 CIONPs 의 T2값을 측정하여 r2(relaxivity, 자기 이완성)값을 계산하고, 도 4, 도 5 및 표 1에 나타내었다. 도 4는 친수성 FeO 나노입자(WIONPs)를 1일 동안 물에 분산시킨 다음, 산성 버퍼와 접촉시켜 제조한 것으로서, 대부분이 Fe3O4로 이루어지고 내부에 공간이나 금을 가진 새로운 산화철 나노입자(CIONPs) 시료에 대한, Fe의 농도에 따른 1/T2 값으로부터 r2값을 보여주는 그래프이고(CIONPs at pH= 4.6: ▲, CIONPs at pH= 3.6: ◆, CIONPs at pH= 2.6: ■), 도 5는 친수성 FeO 나노입자(WIONPs)를 7일 동안 물에 분산시킨 다음, 산성 버퍼와 접촉시켜 제조한 새로운 산화철 나노입자(CIONPs) 시료에 대한, Fe의 농도에 따른 1/T2 값으로부터 r2값을 보여주는 그래프이다(CIONPs at pH= 4.7: ◆, CIONPs at pH= 3.7: ■, CIONPs at pH= 2.7: ▲).
나노입자(nano-particles) 물에 분산된 시간 T2[ms] r2[s-1mM-1]
WIONPs - 122 88.4
CIONPs-4.6 1일 69 147.7
CIONPs-3.6 1일 65 148.3
CIONPs-2.6 1일 44 178.2
CIONPs-4.6(7) 7일 55 156.8
CIONPs-3.6(7) 7일 49 167.9
CIONPs-2.6(7) 7일 24 257.9
상기 표 1에 있어서, T2[ms]는 0.08 mM 농도(ICP-AES로 측정)에서 측정된 값이다. 도 4, 도 5 및 표 1로부터, 본 발명에 따른 새로운 산화철 나노입자(CIONPs)의 r2 값이 단계 2의 친수성 FeO 나노입자 및 종래의 같은 크기의 Fe3O4 나노입자 (4.7 T MRI에서 상용 조영제인 Feridex의 r2 값은 120 s-1mM-1)보다 큼을 알 수 있다.

Claims (9)

  1. 유기용매 중에서, 소수성 FeO 나노입자의 표면에, 폴리에틸렌글리콜-인지질 접합체, 덱스트란, 키토산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 친수성 물질을 코팅하여, 친수성 표면을 가지며, 물에 용해될 수 있는 FeO 나노입자를 형성하는 단계;
    상기 친수성 물질이 코팅된 FeO 나노입자를 물에 분산시켜, FeO 나노입자를 산화시키는 단계; 및
    상기 산화된 FeO 나노입자를 산성 버퍼에 노출시켜, 산화되지 않은 내부의 FeO 부분을 용해시켜 제거함으로서, 내부 공간을 포함하는 새로운 산화철(Fe3O4) 나노입자를 얻는 단계를 포함하는 자기공명영상 T2 산화철 나노 조영제의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 소수성 FeO 나노입자는, 선구물질인 Fe(아세틸아세토네이트)3, Fe(NO3)3, Fe(ClO4)3 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 철 화합물을 250 내지 350 ℃에서 산화시켜 제조되며, 5 내지 50 nm의 입경을 가지는 것인 산화철 나노 조영제의 제조 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 소수성 FeO 나노입자가 분산되는 유기용매는 CHCl3, 헥산, 톨루엔, 디클로로메탄 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 소수성 FeO 나노입자 10 mg에 대하여, 상기 유기용매의 사용량은 2 내지 10 mL인 것인 산화철 나노 조영제의 제조 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 FeO 나노입자 100중량부에 대하여, 상기 코팅 물질의 사용량은 30 내지 200중량부인 것인 산화철 나노 조영제의 제조 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 산화 단계에 있어서, 상기 코팅 물질이 코팅된 FeO 나노입자 10 mg에 대한 물의 사용량은 5 mL 내지 20 mL 이고, 상기 산화 단계의 수행 시간은 1일 내지 50일인 것인 산화철 나노 조영제의 제조 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 산성 버퍼는, 프탈레이트 버퍼, 시트레이트 버퍼, 아세테이트 버퍼 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 산성 버퍼를 포함하는 반응액의 pH는 2 내지 5인 것인 산화철 나노 조영제의 제조 방법.
  7. 소수성 FeO 나노입자; 및
    상기 소수성 FeO 나노입자의 표면에 코팅된, 폴리에틸렌글리콜-인지질 접합체, 덱스트란, 키토산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 코팅 물질로 이루어지며,
    상기 소수성 FeO 나노입자 100중량부에 대하여, 상기 코팅 물질의 함량은 30 내지 200중량부이고, 입경이 20 내지 100 nm인 친수성 FeO 나노입자.
  8. 산화철 나노입자의 전체 부피에 대하여, 5 내지 50%의 내부 공간을 가지는 산화철(Fe3O4) 나노 입자; 및
    상기 산화철(Fe3O4) 나노 입자의 표면에 코팅되어 있으며, 폴리에틸렌글리콜-인지질 접합체, 덱스트란, 키토산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 코팅 물질로 이루어지며,
    입경이 20 내지 100 nm인, 자기공명영상 장치용 산화철(Fe3O4) 나노 입자 조영제.
  9. 산화철 나노입자의 전체 부피에 대하여, 5 내지 50%의 내부 공간을 가지는 산화철(Fe3O4) 나노 입자; 및
    상기 산화철(Fe3O4) 나노 입자의 표면에 코팅되어 있으며, 폴리에틸렌글리콜-인지질 접합체, 덱스트란, 키토산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 코팅 물질로 이루어지며,
    입경이 20 내지 100 nm이며, 상기 산화철(Fe3O4) 나노 입자의 내부 공간에 약물, 수소 등을 저장하는, 산화철(Fe3O4) 나노 입자 약물 전달체.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101306555B1 (ko) * 2013-06-11 2013-09-09 주식회사 태영건설 수분산성 자성 나노입자를 이용한 폐수처리 방법

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101805873B1 (ko) * 2011-08-03 2018-01-10 한화케미칼 주식회사 단당류 인산 또는 그 유도체로 표면이 개질된 친수성 나노입자, 그의 콜로이드 용액 및 그 용도
US9861712B2 (en) 2010-08-05 2018-01-09 Hanwha Chemical Corporation Preparation of extremely small and uniform sized, iron oxide-based paramagnetic or pseudo-paramagnetic nanoparticles and MRI T1 contrast agents using the same
TWI575062B (zh) 2011-12-16 2017-03-21 拜歐菲樂Ｉｐ有限責任公司 低溫注射組成物，用於低溫調節導管中流量之系統及方法
KR20130113575A (ko) * 2012-04-06 2013-10-16 서울대학교산학협력단 산화철 나노복합체와 이를 포함하는 자기공명영상 ｔ2 조영제 및 이들의 제조 방법
CN102850599B (zh) * 2012-09-18 2014-10-15 厦门大学 磁性壳聚糖/纳米Fe3O4复合材料及其制备方法和用途
JP6390888B2 (ja) * 2013-03-27 2018-09-19 アイシン精機株式会社 ＦｅＯを主成分として含むナノ粒子の製造方法
EP2981293B1 (en) * 2013-04-05 2020-02-26 Intron Biotechnology, Inc. Metal oxide nanoparticle-based magnetic resonance imaging contrast agent with a central cavity
CN104740654B (zh) * 2013-12-30 2017-12-29 中国科学院化学研究所 磁性纳米颗粒磁共振造影剂和增强磁性纳米颗粒弛豫率的方法
CN103861568B (zh) * 2014-03-28 2016-01-13 西南石油大学 一种磁性壳聚糖纳米材料的制备方法及应用
EP3215131A4 (en) * 2014-11-04 2018-07-04 University of Washington Iron oxide nanoparticles and their synthesis by controlled oxidation
WO2016150521A1 (en) * 2015-03-26 2016-09-29 Fundación Imdea Nanociencia Functionalised magnetic nanoparticle
CN104922702A (zh) * 2015-05-19 2015-09-23 中国科学院过程工程研究所 一种超顺磁性纳米颗粒及其制备方法和应用
CN106972177B (zh) * 2017-04-07 2019-06-28 武汉理工大学 一种CoO/Co/C三元复合材料及其制备方法和应用
CN108109805B (zh) * 2017-12-18 2020-05-05 山东师范大学 一种由peg调控制得的羧酸型磁性纳米粒子及其应用
CN110496970B (zh) * 2018-05-16 2022-04-01 中国科学院宁波材料技术与工程研究所 一种复合纳米材料、其制备方法及其应用
US11479702B2 (en) 2019-01-18 2022-10-25 King Fahd University Of Petroleum And Minerals Hydrophilic and hydrophobic superparamagnetic Fe3O4 nanoparticles as T2-contrast agents for oil reservoir applications
CN110859803A (zh) * 2019-11-08 2020-03-06 昆明理工大学 一种葡聚糖纳米胶束及其制备方法与应用
CN112411251B (zh) * 2020-11-20 2022-09-23 河南中烟工业有限责任公司 一种包灰助剂、制备方法及包灰卷烟纸
CN115337411A (zh) * 2022-08-15 2022-11-15 广东省人民医院 一种tpgs修饰的多功能磁性纳米粒子及其制备方法与应用
CN115444835B (zh) * 2022-09-05 2023-11-24 中国海洋大学 壳聚糖-磷脂复合纳米铁补铁剂及其制备方法
CN116259459A (zh) * 2023-02-22 2023-06-13 上海蓝载信息科技有限公司 一种超磁性柠檬酸包覆氧化铁的纳米粒子、其合成方法及应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050058603A1 (en) 2003-05-02 2005-03-17 Case Western Reserve University Drug delivery system based on polymer nanoshells
KR100746312B1 (ko) 2005-03-14 2007-08-03 한국화학연구원 수용성 산화철 나노 입자 및 이의 제조방법

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4951675A (en) * 1986-07-03 1990-08-28 Advanced Magnetics, Incorporated Biodegradable superparamagnetic metal oxides as contrast agents for MR imaging
KR100713745B1 (ko) * 2006-02-27 2007-05-07 연세대학교 산학협력단 상전이 리간드로 코팅된 수용성 자성 또는 금속 산화물나노입자 및 이의 제조방법

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050058603A1 (en) 2003-05-02 2005-03-17 Case Western Reserve University Drug delivery system based on polymer nanoshells
KR100746312B1 (ko) 2005-03-14 2007-08-03 한국화학연구원 수용성 산화철 나노 입자 및 이의 제조방법

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Angewandte Chemie International Edition. Vol.48, No.2, pp.321-324, 2009*

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101306555B1 (ko) * 2013-06-11 2013-09-09 주식회사 태영건설 수분산성 자성 나노입자를 이용한 폐수처리 방법

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