CN110496970B - 一种复合纳米材料、其制备方法及其应用 - Google Patents

一种复合纳米材料、其制备方法及其应用 Download PDF

Info

Publication number
CN110496970B
CN110496970B CN201810468692.0A CN201810468692A CN110496970B CN 110496970 B CN110496970 B CN 110496970B CN 201810468692 A CN201810468692 A CN 201810468692A CN 110496970 B CN110496970 B CN 110496970B
Authority
CN
China
Prior art keywords
solution
gold
source
iron
stirring
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201810468692.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN110496970A (zh
Inventor
陈天翔
吴爱国
马雪华
任文智
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ningbo Institute of Material Technology and Engineering of CAS
Original Assignee
Ningbo Institute of Material Technology and Engineering of CAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ningbo Institute of Material Technology and Engineering of CAS filed Critical Ningbo Institute of Material Technology and Engineering of CAS
Priority to CN201810468692.0A priority Critical patent/CN110496970B/zh
Publication of CN110496970A publication Critical patent/CN110496970A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN110496970B publication Critical patent/CN110496970B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B22—CASTING; POWDER METALLURGY
    • B22F—WORKING METALLIC POWDER; MANUFACTURE OF ARTICLES FROM METALLIC POWDER; MAKING METALLIC POWDER; APPARATUS OR DEVICES SPECIALLY ADAPTED FOR METALLIC POWDER
    • B22F1/00—Metallic powder; Treatment of metallic powder, e.g. to facilitate working or to improve properties
    • B22F1/05—Metallic powder characterised by the size or surface area of the particles
    • B22F1/054—Nanosized particles
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B22—CASTING; POWDER METALLURGY
    • B22F—WORKING METALLIC POWDER; MANUFACTURE OF ARTICLES FROM METALLIC POWDER; MAKING METALLIC POWDER; APPARATUS OR DEVICES SPECIALLY ADAPTED FOR METALLIC POWDER
    • B22F1/00—Metallic powder; Treatment of metallic powder, e.g. to facilitate working or to improve properties
    • B22F1/10—Metallic powder containing lubricating or binding agents; Metallic powder containing organic material
    • B22F1/102—Metallic powder coated with organic material
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B22—CASTING; POWDER METALLURGY
    • B22F—WORKING METALLIC POWDER; MANUFACTURE OF ARTICLES FROM METALLIC POWDER; MAKING METALLIC POWDER; APPARATUS OR DEVICES SPECIALLY ADAPTED FOR METALLIC POWDER
    • B22F1/00—Metallic powder; Treatment of metallic powder, e.g. to facilitate working or to improve properties
    • B22F1/14—Treatment of metallic powder
    • B22F1/145—Chemical treatment, e.g. passivation or decarburisation
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B22—CASTING; POWDER METALLURGY
    • B22F—WORKING METALLIC POWDER; MANUFACTURE OF ARTICLES FROM METALLIC POWDER; MAKING METALLIC POWDER; APPARATUS OR DEVICES SPECIALLY ADAPTED FOR METALLIC POWDER
    • B22F1/00—Metallic powder; Treatment of metallic powder, e.g. to facilitate working or to improve properties
    • B22F1/17—Metallic particles coated with metal
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B22—CASTING; POWDER METALLURGY
    • B22F—WORKING METALLIC POWDER; MANUFACTURE OF ARTICLES FROM METALLIC POWDER; MAKING METALLIC POWDER; APPARATUS OR DEVICES SPECIALLY ADAPTED FOR METALLIC POWDER
    • B22F9/00—Making metallic powder or suspensions thereof
    • B22F9/16—Making metallic powder or suspensions thereof using chemical processes
    • B22F9/18—Making metallic powder or suspensions thereof using chemical processes with reduction of metal compounds
    • B22F9/24—Making metallic powder or suspensions thereof using chemical processes with reduction of metal compounds starting from liquid metal compounds, e.g. solutions
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y30/00—Nanotechnology for materials or surface science, e.g. nanocomposites
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B22—CASTING; POWDER METALLURGY
    • B22F—WORKING METALLIC POWDER; MANUFACTURE OF ARTICLES FROM METALLIC POWDER; MAKING METALLIC POWDER; APPARATUS OR DEVICES SPECIALLY ADAPTED FOR METALLIC POWDER
    • B22F9/00—Making metallic powder or suspensions thereof
    • B22F9/16—Making metallic powder or suspensions thereof using chemical processes
    • B22F9/18—Making metallic powder or suspensions thereof using chemical processes with reduction of metal compounds
    • B22F9/24—Making metallic powder or suspensions thereof using chemical processes with reduction of metal compounds starting from liquid metal compounds, e.g. solutions
    • B22F2009/245—Reduction reaction in an Ionic Liquid [IL]

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Composite Materials (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Condensed Matter Physics & Semiconductors (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

本申请公开了一种复合纳米材料，所述复合纳米材料包括内核和外层；所述内核包含金纳米材料和磁性纳米材料；所述外层包含亲水性材料；所述外层包裹内核。该复合纳米材料水溶性佳、生物毒性低、结晶性能优异，因此具备提高肿瘤等重大疾病诊断效率、降低毒副作用的能力。

Description

一种复合纳米材料、其制备方法及其应用
技术领域
本申请涉及一种复合纳米材料、其制备方法及其应用，属于材料领域。
背景技术
随着医学影像技术在临床诊断中的应用研究不断深入，与之相关的各类医学影像对比剂的研发显得尤为迫切。
以磁共振对比剂为例，国内外有关MRI对比材料的研究主要分为两类：一类是用作T1造影的含钆配位化合物材料，它能增加组织在T1加权像上的信号强度；另一类是用作T2/T2*造影的超顺磁铁氧化物纳米材料，能够降低组织实质在T2加权像上的信号强度。临床研究表明：含钆类的试剂具有较大的肾毒性，例丹麦医药管理局于2006报告25例病例，声称患者接受含钆类的对比剂后，3个月内发展为肾源性系统纤维化(NSF)疾病，对此美国FDA于2007年5月在网站上发出通告，要求企业对所有含钆类磁共振成像对比剂加入一个新的黑框警告，而2017年FDA又再次确认部分钆基类对比剂会在人体脑部，骨骼等器官或组织沉积，因此该类对比剂临床应用比较慎重。而基于超顺磁纳米氧化铁体系的T2类对比剂属于暗信号功能增强对比剂，该类对比剂所标记的肿瘤病灶区域容易与某些特殊区域(如出血，钙化，或金属沉积)相混淆；同时由于该类对比剂磁矩较高，易诱导局部磁场的波动而导致部分标记区域过分夸大，并有可能使图像模糊。
因此，大量学者开始研究如何克服基于钆配位化合物材料的T1对比剂所带来的肾毒性问题。然而经研究分析指出，不同形态的Gd元素、Mn元素等的生物毒性依然存在，且不容忽视。
由于安全无毒性、良好的生物相容性(人体内含有大量铁元素)及较强的MRI造影增强信号(氧化铁纳米粒子的超顺磁性)，氧化铁纳米粒子已经超越钆类化合物成为研究最热的MRI造影材料。然而，常见的氧化铁纳米粒子并不适合作为MRI T1造影剂：MRI T1造影剂应具备较高的纵向弛豫率(r1)和较低的横向纵向弛豫率比值(r2/r1≤3)，凸显MRI T1对比效果(最大化)。尽管三价铁(Fe3+)离子具有5个未成对电子增加纵向弛豫率(r1)，但氧化铁纳米粒子固有的高磁矩使其具备更高的横向弛豫率(r2)，掩盖或屏蔽了纵向弛豫效果(r1)，较高的横向纵向弛豫率比值(r2/r1)使其成为优异的MRI T2造影材料，而非T1造影材料。然而比利时核磁共振实验室的Alain Roch教授发现，当氧化铁纳米粒子的纳米粒径降低到一定程度时(≤5nm)，该材料的横向弛豫率(r2)将降低，纵向弛豫率特性(r1)被凸显，这是由于当氧化铁纳米粒子粒径降低时，磁性纳米颗粒层的磁各向异性将降低、自旋紊乱，降低了氧化铁纳米粒子的磁矩，造成横向弛豫率(r2)减小，纵横弛豫特性(r1)得到体现。因此，通过利用超小粒径氧化铁纳米颗粒(比层积大)的5个未成对电子提升MRI的纵向弛豫率(r1)，利用超小粒径氧化铁纳米颗粒的小磁矩抑制横向弛豫率(r2)，达到降低超小粒径氧化铁纳米材料横向纵向弛豫率比值的目的。综上所述，超小粒径氧化铁纳米材料(USPIO)有潜力成为合格的MRI T1造影材料。因此，若构建一种以铁基类纳米材料(体内必需元素)为主的安全无毒，造影信号强的MRI T1造影材料，既能保持对比剂材料的安全性，又能以MRIT1加权成像的方式提高诊断效率，是一种十分有效的途径，且十分必要。它具有广泛的临床应用前景和经济效益，它能够提供更快捷，更精准，更高解析度和分辨率的成像效率。因此，为提高肿瘤等重大疾病的诊断效率，降低毒副作用，有必要发展一种水溶性好，造影功能强的MRI对比剂材料。
发明内容
根据本申请的一个方面，提供了一种复合纳米材料，该复合纳米材料水溶性佳、生物毒性低、结晶性能优异，因此具备提高肿瘤等重大疾病诊断效率、降低毒副作用的能力。
在现有技术中，以Fe3O4为代表的铁氧体纳米材料一般作为MRI T2对比剂使用，例如上市药品菲立磁(Feridex)与铁羧葡胺(Resovist)等。然而T2类对比剂属于暗信号功能增强对比剂(肿瘤病灶区域显示为黑色/暗，周围正常组织显示为白色/亮)，该类对比剂所标记的肿瘤、心脑血管疾病(动脉粥样硬化斑块)等病灶区域容易与某些特殊区域(如出血、钙化、或金属沉积)相混淆；同时由于该类对比剂磁矩较高，易诱导局部磁场的波动而导致部分标记区域过分夸大，并有可能使图像模糊，临床诊断上称之为“开花效应”；因此，氧化铁T2类对比剂的成像辨识度在临床应用中的认可度并没有含钆类的T1对比剂高。
但是，考虑到超顺磁氧化铁纳米材料的主要元素“Fe”是人体必需元素，其生物相容性及安全性在临床上的应用效果均远超含“钆”类的T1造影，同时超顺磁氧化铁纳米材料还在临床上作为人体的补铁剂使用。因此，发展一种既能够高选择、高灵敏地增强肿瘤细胞的MRI T1亮信号，同时又具备较高的临床使用安全性及较高造影时效能力的造影药剂来替代现有的钆类对比剂，对于恶性肿瘤、心脑血管等疾病的早期诊断与预后评估，均具有重要的科学意义与社会(经济)价值。
正是在此基础上，本发明人经过大量的实验研究，意外地发现采用特定的制备工艺可制得一种MRI T1信号显著的铁氧体磁性纳米粒子。
本发明通过在所述复合纳米材料的层包覆高分子微球可显著增强所述复合纳米材料的生物相容性并降低其毒性(尤其是当其使用剂量较大时)。
一种复合纳米材料，其特征在于，所述复合纳米材料包括内核和外层；
所述内核包含金纳米材料和磁性纳米材料；
所述外层包含亲水性材料；
所述外层包裹内核。
可选地，所述亲水性材料为高分子材料。
可选地，所述亲水性材料为介孔高分子材料。
可选地，所述金纳米材料为核心，外表面聚积一层磁性纳米材料。
可选地，所述磁性纳米材料的粒径为0.5～20nm。
可选地，所述磁性纳米材料的上限选自1.0nm、5.0nm、8.0nm、10nm、12nm、15nm、18nm或20nm；下限选自0.5nm、1.0nm、1.5nm、2.0nm、2.5nm、3.0nm、3.5nm、4.0nm、4.5nm、5.0nm、6.0nm、8.0nm或1.0nm。
可选地，所述磁性纳米材料的弛豫率r1≥1.2mM-1s-1。
可选地，所述磁性纳米材料的弛豫率r1的下限选自1.2、1.4、1.6、1.8或2.0。
可选地，所述磁性纳米材料的弛豫率r1≥1.08mM-1s-1。
可选地，所述磁性纳米材料的弛豫率r1≥1.1mM-1s-1。
可选地，所述磁性纳米材料的弛豫率比r2/r1≤20。
可选地，所述磁性纳米材料的弛豫率比r2/r1的上限选自10、8、7或5。
可选地，所述磁性纳米材料的粒径为1～3.5nm。
可选地，所述磁性纳米材料的弛豫率r1≥2.0mM-1s-1。
可选地，所述磁性纳米材料的弛豫率比r2/r1≤5。
可选地，所述磁性纳米材料包含磁性纳米粒子。
可选地，所述磁性纳米粒子为晶体。
可选地，所述磁性纳米粒子在水溶液中可稳定分散。
可选地，所述磁性纳米粒子在水或0.9％的生理盐水中分散60天时，所述磁性纳米粒子的平均粒径变化≤20％。
可选地，所述磁性纳米粒子在水或0.9％的生理盐水中分散90-180天时，较佳地180-270天时，更佳地270-360天时，所述磁性纳米粒子的平均粒径变化≤15％，较佳地≤10％，更佳地≤5％，最佳地≤3％。
可选地，所述磁性纳米粒子的D50为15nm，较佳地为8nm，更佳地为3nm。
可选地，按所述磁性纳米粒子的总个数计，70％的所述磁性纳米粒子的粒径位于±20％的所述磁性纳米粒子的D50范围内。
可选地，按所述磁性纳米粒子的总个数计，80％(较佳地85％，更佳地90％，最佳地93％)的所述磁性纳米粒子的粒径位于±15％(较佳地±10％，更佳地±8％)的所述磁性纳米粒子的D50范围内。
可选地，所述磁性纳米粒子是水溶性的，即所述磁性纳米粒子中油性成分的含量≤0.1wt％，较佳地≤0.05wt％。
可选地，所述亲水性材料包含氧化硅、介孔氧化硅、聚乙二醇、甘露醇、改性的壳聚糖、葡聚糖、羧基葡聚糖、脂质体、白蛋白中的至少一种。
可选地，所述亲水性材料包含氧化硅、介孔氧化硅、聚乙二醇、甘露醇、改性的壳聚糖、葡聚糖、羧基葡聚糖、脂质体、白蛋白、正硅酸乙酯、聚丙烯酸、γ-缩水甘油醚氧丙基三甲氧基硅烷、γ―氨丙基三乙氧基硅烷、聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯、聚氧代乙烯(5)壬基苯基醚、二乙烯三胺五乙酸、葡甲胺、精氨酸、聚谷氨酸、多肽中的至少一种。
KH560为γ-缩水甘油醚氧丙基三甲氧基硅烷的简写，KH550为γ―氨丙基三乙氧基硅烷的简写，F127为聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯的简写，CO-520为聚氧代乙烯(5)壬基苯基醚的简写。
可选地，所述金纳米材料选自金纳米棒、金纳米球、金纳米星中的至少一种。
可选地，所述磁性纳米粒子选自铁氧化合物中的至少一种。
可选地，所述亲水性材料选自硅氧化物、多元醇及其衍生物、葡聚糖及其衍生物、氨基酸及其衍生物、白蛋白、脂质体中的至少一种。
可选地，所述铁氧化合物选自Fe3O4、γ-Fe2O3、FeOOH中的至少一种。
可选地，所述铁氧化合物中Fe3O4的含量≥50wt％。可选地，所述铁氧化合物中Fe3O4的含量的下限选自60wt％、70wt％、80wt％、90wt％、95wt％、99wt％或100wt％。
可选地，所述外层还包含含有交联的亲水性纳米材料和功能性靶向配基。
可选地，所述功能靶向配基为叶酸。
可选地，所述外层含有交联的亲水性纳米材料、功能性靶向配基叶酸并且包裹有氮气。
可选地，所述复合纳米材料的粒径为5～500nm。
可选地，所述复合纳米材料的粒径的上限选自100nm、120nm、150nm、200nm、250nm、300nm、400nm或500nm；下限选自5nm、10nm、15nm、20nm、25nm、30nm、35nm、40nm、45nm、50nm、60nm、80nm或100nm。
可选地，所述金纳米粒子的粒径为10～100nm。
可选地，所述金纳米材料的粒径的上限选自45nm、50nm、60nm、80nm或100nm；下限选自10nm、15nm、20nm、25nm、30nm、35nm或40nm。
可选地，所述复合纳米材料的弛豫率比r2/r1＜4。
可选地，所述复合纳米材料的弛豫率比r2/r1的上限选自2、2.5、3、3.5或4；下限选自0.5、1、1.1、1.2、1.4、1.6或1.8。
可选地，所述复合纳米材料的MRI T1加权信号≥1200。
可选地，所述复合纳米材料的MRI T1加权信号(灰度值)≥1200。
可选地，所述复合纳米材料的MRI T1加权信号(灰度值)的上限选自1200、1400、1600、1800、2000或5000；下限选自100、500、800、1000或1200。(测试仪器1.5T飞利浦磁共振仪Philips ingenia 1.5T)
可选地，所述复合材料在水或0.9％的生理盐水中分散90～270天时，较佳地270～540天时，更佳地360～720天时，所述纳米复合材料的电位变化≤15％，较佳地≤10％，更佳地≤5％，最佳地≤3％。
可选地，所述纳米复合材料的D50约为300nm，较佳地约为250nm，更佳地约为200nm。
可选地，按所述纳米复合材料的总个数计，70％的所述纳米复合材料的粒径位于±20％的所述纳米复合材料的D50范围内。
可选地，按所述纳米复合材料的总个数计，80％(较佳地85％，更佳地90％，最佳地93％)的所述纳米复合材料的粒径位于±15％(较佳地±10％，更佳地±8％)的所述纳米复合材料的D50范围内。
可选地，所述纳米复合材料是水溶性的，即所述纳米复合材料中油性成分的含量≤0.1wt％，较佳地≤0.05wt％。
可选地，所述亲水性材料为高分子微球。
可选地，所述高分子微球对所述磁性纳米粒子的包覆率≥85％，较佳地≥90％，较佳地≥95％，更佳地≥98％。
可选地，所述复合纳米材料在水或0.9％的生理盐水中分散360天时，所述铁金纳米复合材料的平均粒径变化≤15％。
可选地，所述复合纳米材料在水或0.9％的生理盐水中分散360天时，所述铁金纳米复合材料的平均粒径变化的上限选自10％、5％或3％。
可选地，所述复合纳米材料在水或0.9％的生理盐水中分散360天时，所述铁金纳米复合材料的电位变化≤15％。
可选地，所述复合纳米材料在水或0.9％的生理盐水中分散360天时，所述铁金纳米复合材料的电位变化的上限选自10％、5％或3％。
根据本申请的另一个方面，提供一种复合纳米材料的制备方法，所述方法环保安全、工艺简单、成本低且得率高。
所述的纳米复合材料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
a)获得外层材料包裹金纳米材料的前驱体；其中，所述金纳米材料与外层材料之间为空腔；
b)将含有步骤a)中所述前驱体、磁性纳米材料源、碱液的混合溶液搅拌均匀、陈化，得到所述复合纳米材料。
可选地，所述方法包括：
1.金纳米材料制备；
2.制备氧化硅包裹金纳米材料；
3.刻蚀步骤2得到的氧化硅包裹金纳米材料，去除银纳米层，形成空腔，得到含有空腔的纳米材料；
4.在步骤3得到的含有空腔的纳米材料中滴加铁盐及碱性溶液，进行静态共沉淀形成氧化铁。
可选地，步骤a)中所述前驱体的获得方法包括：
a1)将还原剂加入到含有金源和表面活性剂的溶液中，搅拌，得到金种子溶液I；
a2)将还原剂、金属1盐溶液加入到含有金源和表面活性剂的溶液中，搅拌，得到金生长溶液II；
a3)将含有外层材料源的材料加入到含有金种子溶液I和金生长溶液II的混合液中，搅拌，加入强氧化剂刻蚀去除金属1纳米层形成空腔，洗涤，得到前驱体。
可选地，步骤a1)和步骤a2)中所述表面活性剂独立地选自阳离子表面活性剂中的至少一种。
可选地，步骤a1)中所述表面活性剂与金源中含有的金元素的摩尔比不小于200～1，金源中含有金元素与还原剂的摩尔比为1:1～3；所述含有金源的溶液中金元素的浓度为0.1～2mM。
可选地，步骤a1)中所述搅拌的速率为80～100rpm，搅拌时间为0.1～30min；
可选地，步骤a1)中所述搅拌时间的上限选自10min、15min、20min、25min或30min；下限选自0.1min、0.5min、0.8min、1min、2min、3min、5min、8min或10min。
可选地，步骤a1)和步骤a2)中所述还原剂独立地选自抗坏血酸、三乙醇胺、硼氢化钠、四氢呋喃、二甲基溶纤剂中的至少一种。可选地，步骤a2)中所述金属1盐溶液选自银离子盐溶液中的至少一种。
可选地，步骤a1)和步骤a2)中所述金源为HAuCl4。
可选地，步骤a2)中所述金属1盐为AgNO3。
可选地，步骤a2)中所述表面活性剂与金源中含有的金元素的摩尔比不小于100:1；金属1盐中金属1元素与金源中金元素的摩尔比为1:4～1:10；金属1盐中金属1元素的浓度为0.02～6mM。
可选地，步骤a1)和步骤a2)中所述表面活性剂独立地选自十六烷基三甲基溴化铵、十六烷基三甲基氯化铵、四辛基溴化铵、四辛基氯化铵中的至少一种。
可选地，步骤a3)中所述金属1纳米层为银纳米层。
可选地，步骤a3)中所述前驱体为包裹有金纳米粒子的介孔氧化硅纳米复合材料，且介孔氧化硅与金纳米粒子之间具有空腔结构。
可选地，步骤a3)包括：
a31)室温条件下，将金种子溶液I加入到金生长溶液II中，孵育，得到金纳米粒子溶液III；
a32)将外层材料源、碱液滴加到金纳米粒子溶液III中，搅拌，加入强氧化剂刻蚀去除金属1纳米层形成空腔，洗涤，得到前驱体。
可选地，步骤a31)中所述金种子溶液I与所述金生长溶液II的体积比为1:1～1：20。
可选地，步骤a31)中所述孵育的条件为：20～40℃下孵育8～72小时。
可选地，步骤a32)中反应的温度为60～100℃，反应时间为2～12小时。
可选地，步骤a32)中反应的温度为75～80℃。
可选地，步骤a32)中反应时间为3～6小时。
可选地，步骤a32)中所述外层材料源为硅源。
可选地，所述硅源选自正硅酸乙酯、正硅酸甲酯、三甲基乙氧基硅烷、甲基三甲氧基硅烷、倍半硅氧烷中的至少一种；
可选地，步骤a32)和步骤b)中所述碱液选自氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、氨水、三乙醇胺溶液中的至少一种。
可选地，步骤a32)中所述强氧化剂选自过氧化氢、过硫酸钠、重铬酸钾、高锰酸钾、氯酸钾、浓硫酸中的至少一种。
可选地，步骤a32)中所述洗涤的溶剂选自甲醇、乙醇、去离子水中的至少一种。
可选地，步骤a32)中所述洗涤的次数为1～20次。
可选地，步骤a32)中所述洗涤的次数为6～14次。
可选地，步骤a)中所述空腔的直径大小为0.1～10nm。
可选地，步骤a)中所述空腔的直径为0.5～8nm。
可选地，步骤a)中所述空腔的直径为1～6nm。
可选地，步骤b)中所述磁性纳米材料源为铁源；所述铁源选自铁的硫酸盐、铁的硝酸盐、铁的盐酸盐、铁的磷酸盐、铁的醋酸盐中的至少一种。
可选地，步骤b)中所述磁性纳米材料源为铁源溶液；所述铁源溶液、碱性溶液的溶剂均为去离子水和/或超纯水。
可选地，步骤b)中所述磁性纳米材料源为铁源溶液；所述铁源溶液中铁源的摩尔数与所述碱性溶液中溶质的摩尔比为1:1～500:1，所述铁源溶液的浓度为0.001～5g/mL。
可选地，步骤b)中所磁性纳米材料源为铁源溶液；所述述铁源溶液的浓度的上限选自1g/mL、2g/mL、3g/mL、4g/mL或5g/mL；下限选自0.001g/mL、0.003g/mL、0.005g/mL、0.008g/mL或0.01g/ml。
可选地，所述铁源中铁的化合价为二价和/或三价。
可选地，所述铁源选自六水氯化铁、四水氯化亚铁、七水硫酸亚铁、水合硫酸铁、硝酸铁、硝酸亚铁、磷酸铁、磷酸氢铁、磷酸二氢铁中的至少一种。
可选地，步骤b)中所述陈化的温度为0～100℃，所述陈化的时间为1～72小时。
可选地，步骤b)中所述陈化的温度上限选自60℃、70℃、80℃、90℃或100℃；下限选自0℃、10℃、20℃、30℃、40℃或50℃。
可选地，步骤b)中所述陈化的时间的上限选自72小时、60小时、48小时、36小时或24小时；下限选自1小时、2小时、3小时、4小时或5小时。
可选地，步骤b)中所述复合纳米材料的得率≥90％。
可选地，步骤b)中所述复合纳米材料的得率的下限选自≥90％、≥91％、≥93％、≥95％、≥98％或≥99％。
作为一种实施方式，所述方法至少包括：
1)向分散有金元素化合物的体系中加入阳离子表面活性剂，搅拌均匀，后加入还原剂并搅拌均匀，得到金种子溶液a；
2)阳离子表面活性剂与金元素化合物混合均匀，随后加入银离子盐溶液及还原剂，搅拌均匀得到金生长溶液b；
3)步骤1)中所得的种子溶液a加入到b步骤所得的生长溶液b中，孵育，得到金纳米粒子溶液c；
4)步骤3)中所得的金纳米棒溶液c滴加硅源溶液及碱性溶液，并在搅拌，随后加入强氧化剂刻蚀去除银纳米层形成空腔，并随后用洗涤剂洗涤后得到包裹有金纳米棒的介孔氧化硅纳米复合材料d，且具有空腔结构；
5)向步骤4)中所得的纳米复合材料d加入铁盐溶液及碱性溶液，在水浴锅中，陈化静置后洗涤，得到所述的复合纳米材料。
作为一种实施方式，所述复合纳米材料的制备方法，包括如下步骤：
a)向分散有金元素化合物的体系中加入阳离子层活性剂，混合均匀；后加入还原剂，混合均匀，得到金种子溶液a；
b)将阳离子层活性剂与金元素化合物混合均匀，后加入银离子盐溶液及还原剂，混合均匀得到金生长溶液b；
c)将步骤a)所得的种子溶液a加入到步骤b)所得的生长溶液b中，孵育一段时间，得到金纳米棒溶液c；
d)向步骤c所得的金纳米棒溶液c中滴加硅源溶液及碱性溶液，进行反应，后加入强氧化剂刻蚀去除银纳米层形成空腔，洗涤，得到包裹有金纳米棒的介孔氧化硅纳米复合材料d，且具有空腔结构；
e)向步骤d)所得的纳米复合材料d加入铁盐溶液及碱性溶液，陈化静置，洗涤，得到所述复合纳米材料。
本申请中，步骤a)金种子溶液a的制备过程中，金元素化合物应该能够与层活性剂充分混合，在此范围内，本领域技术人员可以根据具体的要求，选择合适的层活性剂与金元素盐溶液的比例。
根据本申请的另一个方面，提供一种复合纳米材料的制备方法，所述方法环保安全、工艺简单、成本低且得率高。
所述的纳米复合材料的制备方法，包括以下步骤：
a')获得磁性纳米材料的前驱体；
b')将步骤a')得到的前驱体、亲水性材料源、交联剂在气体氛围下混合，反应，得到所述复合纳米材料。
可选地，步骤a')中所述前驱体的获得方法包括：
a'1)将还原剂加入到含有金源和表面活性剂的溶液中，搅拌，得到金种子溶液I；
a'2)将还原剂、金属1盐溶液加入到含有金源和表面活性剂的溶液中，搅拌，得到金生长溶液II；
a'3)将金生长溶液倒入金种子溶液I和中，20～40℃下孵育8～72小时，得到金纳米粒子溶液III；
a'4)将金纳米粒子溶液III、铁源溶液、碱液的混合溶液搅拌均匀、陈化，得到所述前驱体。
可选地，步骤b')包括：
将亲水性材料源溶液、交联剂溶液、所述前驱体的溶液在气体氛围下搅拌混合均匀，超声，得到所述复合纳米材料；所述复合纳米材料中的亲水性材料交联且包裹所述前驱体，所述亲水性材料与所述前驱体之间存在直径大小为0.1～10nm的空腔；所述复合纳米材料包裹有气体。
可选地，步骤a'1)和步骤a'2)中所述表面活性剂独立地选自阳离子表面活性剂中的至少一种。
可选地，步骤a'1)中所述表面活性剂与金源中含有的金元素的摩尔比不小于200～1，金源中含有金元素与还原剂的摩尔比为1:1～3；金源中金元素在金种子溶液I中的浓度为0.1～2mM。
可选地，步骤a'1)中所述搅拌的速率为80～100rpm，搅拌时间为0.1～30min。
可选地，步骤a'1)和步骤a'2)中所述还原剂独立地选自抗坏血酸、三乙醇胺、硼氢化钠、四氢呋喃、二甲基溶纤剂中的至少一种。
可选地，步骤a'2)中所述金属1盐溶液选自银离子盐溶液中的至少一种。
可选地，步骤a'1)和步骤a'2)中所述金源为HAuCl4。
可选地，步骤a'2)中所述金属1盐为AgNO3。
可选地，步骤a'2)中所述表面活性剂与金源中含有的金元素的摩尔比不小于100:1；金属1盐中金属1元素与金源中金元素的摩尔比为1:4～1:10；金属1盐中金属1元素的浓度为0.02～6mM。
可选地，步骤a'1)和步骤a'2)中所述表面活性剂独立地选自十六烷基三甲基溴化铵、十六烷基三甲基氯化铵、四辛基溴化铵、四辛基氯化铵中的至少一种。
可选地，步骤a'3)中所述金种子溶液I与所述金生长溶液II的体积比为1:1～1：20。
可选地，所述步骤a'4)中所述碱液独立地选自氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、氨水、精氨酸溶液、三乙醇胺溶液中的至少一种。
可选地，步骤a'4)中所述铁源选自铁的硫酸盐、铁的硝酸盐、铁的盐酸盐、铁的磷酸盐、铁的醋酸盐中的至少一种。
可选地，步骤a'4)中所述铁源溶液中铁源的摩尔数与所述碱性溶液中溶质的摩尔比为1:1～500:1，所述铁源溶液的浓度为0.001～5g/mL。
可选地，步骤a'4)中所述陈化的温度为0～100℃，所述陈化的时间为1～72小时。
可选地，步骤b')中所述亲水性材料源选自聚乙二醇、羧基聚乙二醇、羧基葡聚糖、透明质酸中的至少一种。
可选地，步骤b')中亲水性材料源溶液的质量浓度为0.2～10wt％；所述交联剂溶液的质量浓度为10～25wt％；所述前驱体溶液的浓度为0.1～10wt％；所述亲水性材料源溶液、交联剂溶液、所述前驱体的溶液的体积比为1:0.01～0.5:1。
可选地，步骤b')中所述超声时间为10～100秒。
可选地，步骤b')中所述超声时间间隔为5～10秒。
可选地，步骤b')还包括将功能性靶向配基进行活化反应，得到活化的功能靶向配基；将得到的活化的功能靶向配基加入到所述复合纳米材料的溶液中，室温反应20～100分钟，分离得到表面含有功能靶向配基的复合纳米材料；
可选地，所述功能靶向配基为叶酸；所述活化的功能靶向配基为叶酸活性酯；
可选地，所述表面含有功能靶向配基的复合纳米材料为内核为包裹有磁性纳米材料的银包金纳米材料，外层为含有西佛碱和叶酸靶向配基且包裹有气体的牛血清白蛋白微球。
可选地，步骤b')中所述气体氛围为氮气、惰性气体或空气。
可选地，步骤b')中所述气体氛围为氮气。
根据本申请的另一方面，提供一种所述复合纳米材料的用途。
上述的复合纳米材料、根据上述方法制备的纳米复合材料的用途包括，用于制备MRI造影材料；制备CT造影材料；制备肿瘤/心血管疾病靶向药物；制备体外诊断肿瘤/心脑血管疾病的药物；分离细胞；作为药物载体。
根据本申请的又一方面，提供一种制品，含有上述的复合纳米材料、根据上述方法制备的纳米复合材料的用途。
本申请中，“TEOS”为正硅酸乙酯的简称，“CTAB”为溴化十六烷三甲基铵的简称，“F127”为聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯的简称，术语“MRI”为磁共振成像的简称，KH560为γ-缩水甘油醚氧丙基三甲氧基硅烷的简写，KH550为γ―氨丙基三乙氧基硅烷的简写，CO-520为聚氧代乙烯(5)壬基苯基醚的简写。
“室温”指0～30℃，较佳地为4～25℃。
本申请能产生的有益效果包括：
1)本申请所提供的复合纳米材料，具有粒径小且粒径分布集中、水分散性好、结晶度高、MRI弛豫性能优异、T1造影信号显著且安全无毒的特点。
2)本申请所提供的复合纳米材料，可通过调控微球空间大小的工艺实现对所述磁性纳米粒子尺寸的有效控制。
3)本申请所提供的复合纳米材料，在水或生理盐水溶液中可稳定存在。
4)本申请所提供的复合纳米材料，具有生物相容性优异的特点。
5)本申请所提供的复合纳米材料，具有通过控制高分子微球的粒径大小可实现对所述复合纳米材料粒径的有效控制，进而调节其靶向不同的器官(例如纳米材料粒径小于10nm时，或可通过血脑屏障进入脑部；纳米材料粒径为10nm-30nm时，可较长时间停留于血液中从而作为血池对比剂；纳米材料粒径为30nm-150nm时，可经血管进入心肝脾肾等多个器官；纳米材料粒径为150-250nm时，可被肝脏的网状内皮细胞所吞噬；粒径大于1μm的纳米材料或可被肺血管截留等)。
6)本申请所提供的复合纳米材料，具有可用于制备MRI造影材料、肿瘤/心脑血管疾病靶向药物、肿瘤/心脑血管疾病诊断材料和/或药物载体，以及用于体外诊断肿瘤/心脑血管疾病、分离细胞等。
7)本申请所提供的复合纳米材料，相比于临床所用的T1对比剂钆配合物类制剂，所述磁性纳米粒子和/或所述铁金纳米复合材料作为T1对比剂时具有更强的造影性能，且其生物毒性远低于钆配合物类制剂，是一种非常优异的T1造影材料。
8)本申请所提供的复合纳米材料制备方法为水相法，该方法具有环保安全、工艺简单、质量易于控制、得率高、成本低且易于大规模生产的特点。
附图说明
图1是实施例1的制备过程示意图。
图2是实施例1所得铁金纳米复合材料的粒径分布结果。
图3是实施例1所得铁金纳米复合材料在360天的水分散性测试结果，其中内插图为相应的电位变化图。
图4是实施例1所得金纳米棒、实施例12所得金纳米球、实施例11所得简单铁金纳米复合材料和实施例1所得铁金纳米复合材料的TEM结果，其中(a)为金纳米棒，(b)为金纳米球，(c)为简单铁金复合材料，(d)为铁金纳米复合材料；其中，图(a)、(b)、(c)中的标尺为20nm。图(d)中的标尺为50nm。
图5是实施例1所得铁金纳米复合材料的MRI弛豫率测量结果，其中(a)为T1弛豫率的线性拟合曲线，(b)T2弛豫率的线性拟合曲线。
图6是实施例1所得铁金纳米复合材料的MRI T1加权成像结果对比，其中(a)为铁金纳米复合材料的成像结果，(b)对比例1材料的成像结果，(c)为对比例2的成像结果。
图7是实施例1所得铁金纳米复合材料的毒性测试-动物组织切片分析。
图8是实施例1所得铁金纳米复合材料的兔子体内血管成像结果。
具体实施方式
下面结合实施例详述本申请，但本申请并不局限于这些实施例。
如无特别说明，本申请的实施例中的原料和溶剂均通过商业途径购买。
本申请的实施例中分析方法如下：
水分散性测试
测试仪器：Malvern Nano-ZS型动态光散射粒度仪，测试条件：散射角173°。
粒径分布测试
测试仪器：Malvern Nano-ZS型动态光散射粒度仪，测试条件：散射角173°。
XRD
测试仪器：Brueckner D8Advance X射线衍射仪；测试条件：Cu Kα靶(40kV,40mA),步长0.02°(2θ)，3s/步。
TEM
测试仪器：JEOL-2100型透射电子显微镜；测试条件：200Kv，101μA；且待测纳米粒子分散于水中进行测试。
MRI弛豫率测量
测试仪器：MesoMR23-060H-I核磁共振分析与成像系统/1.5T飞利浦磁共振仪Philips ingenia 1.5T；测试条件为T1：TR＝200ms，TE＝20ms，T2：TR＝2000ms，TE＝20ms。
MRI的T1加权成像
测试仪器：MesoMR23-060H-I核磁共振分析与成像系统/1.5T飞利浦磁共振仪Philips ingenia 1.5T；测试条件为T1：TR＝200ms，TE＝20ms，
MRI的T2加权成像
测试仪器：MesoMR23-060H-I核磁共振分析与成像系统/1.5T飞利浦磁共振仪Philips ingenia 1.5T；测试条件为T2：TR＝2000ms，TE＝20ms。
实施例1
(1)称取0.364g CTAB溶于5mL水中，并置于磁力搅拌器上，滴加0.5mM HAuCl4溶液5mL，以100r/min的转速持续搅拌3min，均匀混合后，在磁力搅拌器不断搅拌的条件下，快速滴加10mM NaBH4溶液0.6mL，溶液由浅黄色变为棕黄色，以100r/min的转速持续搅拌2min后，于25℃环境静置2.5h后收集，得到溶液a；
(2)称取0.364g CTAB溶于5mL水溶液并置于烧杯中，加入4mM AgNO3溶液0.2mL，再加入1mM HAuCl4溶液5mL，以100r/min的转速持续搅拌3min，混合均匀后，加入78.8mM的抗坏血酸70μL，溶液由棕黄色变为无色，得到溶液b；
(3)室温条件下，上述溶液b中加入12μL的溶液a，30℃孵育12h，得到深紫色混合液c；
(4)向混合液c中加入6mL氨水，然后逐滴加入1.5mLTEOS，剧烈搅拌1min后，以80r/min的转速搅拌，40℃下反应3h，随后加入H2O2溶液0.5mL并以80r/min的转速持续搅拌30min，反应结束后将混合液8000r/min离心分离，用乙醇反复洗3次，将上述产物分散在100mL浓度为10mg/mL的硝酸铵的乙醇溶液中，升温至80℃，冷凝回流，机械搅拌6h以除去CTAB，得到具备微腔结构的介孔氧化硅微球d；
(5)称取二价铁盐(FeCl2·4H2O)0.2982g，称取三价铁盐(FeCl3·6H2O)0.5406g，混匀后溶解于30mL水中，取3mL置于三角烧瓶中并快速搅拌混匀，逐滴加入至上述介孔氧化硅微球d溶液中，低速搅拌混匀后加入20％的氨水溶液1mL，静置6h，所得混合溶液经磁分离，10000rpm离心沉淀，用去离子水清洗1～3次后，得到铁金纳米复合材料，4℃保存。
结果
分别对实施例1所得金纳米棒、金纳米球、简单铁金复合材料及铁金纳米复合材料进行水分散性测试、粒径分布测试、XRD、TEM、MRI弛豫率测量成像、动物组织切片分析材料体内毒性、MRI的T1加权成像等检测。
图1是材料的制备过程示意图及技术路线。
从图1可以确认本发明的核心技术，主要包括利用刻蚀介孔氧化硅材料形成微腔结构，为后续的铁离子沉积形成超小粒径氧化铁材料提供反应空间，同时由于可以控制微腔空间大小，来限制氧化铁材料的粒径；其次金纳米棒或金纳米球起到模板诱导作用，诱导铁离子在金纳米材料表面沉积，在碱性环境下沉积形成氧化铁材料。
图2是实施例1所得铁金纳米复合材料粒径分布图，可以确认材料的平均粒径为180nm左右，基本上分布在120-200nm之间，粒径分布较窄、分散性良好且粒径均匀。
图3是实施例1所得铁金纳米复合材料在360天内的水分散性测试结果。
从图3中可以确认铁金纳米复合材料的平均粒径在180nm左右，360天内材料平均粒径基本无任何变化且电位非常稳定，内插图是Zeta电位的变化，可以看出其变化不明显，表示材料表面理化性质稳定。我们也对没有用介孔氧化硅包裹的简单铁金复合材料进行水分散性测试，室温下静置产生沉淀，无法用DLS进行测试。
图4是实施例1所得金纳米棒、铁金纳米复合材料、实施例11简单铁金复合材料及实施例12的金纳米球的TEM结果，其中(a)为金纳米棒，(b)为金纳米球，(c)为简单铁金复合材料(无氧化硅微球)，(d)为铁金纳米复合材料。
从图4可以看出，各类纳米材料在水中呈现出良好的分散性，且粒径分布非常均匀，铁金纳米复合材料平均粒径分别为约200nm，与DLS测试的水合粒径结果相符。其中，图4中(c)图能够显示金棒表面有氧化铁沉积，也表明了铁在金表面沉积的可行性。
图5是实施例1所得铁金纳米复合材料的MRI弛豫率测量结果，其中(a)为T1弛豫率的线性拟合曲线，(b)为T2弛豫率的线性拟合曲线。
从图5(a)可以看出铁金纳米复合材料的r1＝34.21mM-1s-1，从图5(b)可以看出铁金纳米复合材料的r2＝100.01mM-1s-1，r2/r1＝2.92＜4，表明该材料属于T1MRI造影材料。
图6是实施例1所得铁金纳米复合材料、对比例1、对比例2的体外MRI T1加权成像结果，其中(a)铁金纳米复合材料，(b)对比例1复合材料，(c)为对比例2复合材料。
从图6可以看出，实施例1所得铁金纳米复合材料最强信号强度优于对比例1/2的复合材料，证明实施例1所得铁金纳米复合材料是良好的T1MRI造影材料；具体地，4mM所述铁金纳米复合材料的T1加权信号强度(灰度值)为1944。
图7是实施例1所得铁金纳米复合材料对昆明鼠进行尾静脉注射后2天后的组织切片分析，以及与空白组的对照。
从图7可以确认，实施例1所得铁金纳米复合材料尾静脉注射后，其体内主要器官包括心、肝、脾、肺、肾、脑等无明显变化，确认其在动物体内的安全性。
图8是实施例1所得铁金纳米复合材料对新西兰兔进行耳缘静脉注射的MRI T1加权成像图。
从图8可以确认，实施例1所得铁金纳米复合材料在兔子血管能够实现优异的MRIT1造影效果。
实施例2
(1)称取0.364g CTAB溶于5mL水中，并置于磁力搅拌器上，滴加0.5mM HAuCl4溶液5mL，以80r/min的转速持续搅拌3min，均匀混合后，在磁力搅拌器不断搅拌的条件下，快速滴加10mM三乙醇胺溶液0.8mL，溶液由浅黄色变为棕黄色，以800r/min的转速持续搅拌2min后，于25℃环境静置2.5h后收集，得到溶液a；
(2)称取0.364g CTAB溶于5mL水溶液并置于烧杯中，加入4mM AgNO3溶液0.2mL，再加入1mM HAuCl4溶液5mL，以100r/min的转速持续搅拌3min，混合均匀后，加入78.8mM的抗坏血酸70μL，溶液由棕黄色变为无色，得到溶液b；
(3)室温条件下，上述溶液b中加入12μL的溶液a，30℃孵育12h，得到深紫色混合液c；
(4)向混合液c中加入6mL氨水，然后逐滴加入1.5mLTEOS，剧烈搅拌1min后，以80r/min的转速搅拌，40℃下反应3h，随后加入10mM过硫酸钠溶液0.5mL并以80r/min的转速持续搅拌30min，反应结束后将混合液6000r/min离心分离，用乙醇反复洗3次，将上述产物分散在100mL浓度为10mg/mL的硝酸铵的乙醇溶液中，升温至80℃，冷凝回流，机械搅拌6h以除去CTAB，得到具备微腔结构的介孔氧化硅微球d；
(5)称取二价铁盐FeSO4 0.3752g，称取三价铁盐(FeCl3·6H2O)0.5406g，混匀后溶解于30mL水中，取3mL置于三角烧瓶中并快速搅拌混匀，逐滴加入至上述介孔氧化硅微球d溶液中，低速搅拌混匀后加入20％的氨水溶液1mL，静置6h，所得混合溶液经磁分离，12000rpm离心沉淀，用去离子水清洗1～3次后，得到铁金纳米复合材料，4℃保存。
结果
实施例2所得金纳米棒、介孔氧化硅微球及铁金纳米复合材料的粒径分布、水分散性、TEM、XRD、MRI弛豫率测量和MRI加权成像结果基本同实施例1。
实施例3
(1)称取0.364g CTAB溶于5mL水中，并置于磁力搅拌器上，滴加0.5mM HAuCl4溶液5mL，以80r/min的转速持续搅拌3min，均匀混合后，在磁力搅拌器不断搅拌的条件下，快速滴加10mM NaBH4溶液0.5mL，溶液由浅黄色变为棕黄色，以800r/min的转速持续搅拌2min后，于25℃环境静置2.5h后收集，得到溶液a；
(2)称取0.364g CTAB溶于5mL水溶液并置于烧杯中，加入4mM Ag2SO4溶液0.2mL，再加入1mM HAuCl4溶液5mL，以100r/min的转速持续搅拌3min，混合均匀后，加入78.8mM的抗坏血酸70μL，溶液由棕黄色变为无色，得到溶液b；
(3)室温条件下，上述溶液b中加入12μL的溶液a，30℃孵育12h，得到深紫色混合液c；
(4)向混合液c中加入6mL氨水，然后逐滴加入1.5mLTEOS，剧烈搅拌1min后，以100r/min的转速搅拌，40℃下反应3h，随后加入10mM过硫酸钠溶液0.5mL并以80r/min的转速持续搅拌30min，反应结束后将混合液8000r/min离心分离，用乙醇反复洗3次，将上述产物分散在100mL浓度为10mg/mL的硝酸铵的乙醇溶液中，升温至80℃，冷凝回流，机械搅拌6h以除去CTAB，得到具备微腔结构的介孔氧化硅微球d；
(5)称取二价铁盐FeSO4 0.3752g，称取三价铁盐(FeCl3·6H2O)0.5406g，混匀后溶解于30mL水中，取3mL置于三角烧瓶中并快速搅拌混匀，逐滴加入至上述介孔氧化硅微球d溶液中，低速搅拌混匀后加入氢氧化钠溶液并调节pH至11，静置6h，所得混合溶液经磁分离，12000rpm离心沉淀，用去离子水清洗1～3次后，得到铁金纳米复合材料，4℃保存。
结果
实施例3所得金纳米棒、介孔氧化硅微球及铁金纳米复合材料的粒径分布、水分散性、TEM、XRD、MRI弛豫率测量和MRI加权成像结果基本同实施例1。
实施例4
(1)称取0.382g CTAC溶于5mL水中，并置于磁力搅拌器上，滴加0.5mM HAuCl4溶液5mL，以100r/min的转速持续搅拌3min，均匀混合后，在磁力搅拌器不断搅拌的条件下，快速滴加10mM NaBH4溶液0.5mL，溶液由浅黄色变为棕黄色，以800r/min的转速持续搅拌2min后，于25℃环境静置2.5h后收集，得到溶液a；
(2)称取0.382g CTAC溶于5mL水溶液并置于烧杯中，加入4mM AgNO3溶液0.2mL，再加入1mM HAuCl4溶液5mL，以100r/min的转速持续搅拌3min，混合均匀后，加入78.8mM的抗坏血酸70μL，溶液由棕黄色变为无色，得到溶液b；
(3)室温条件下，上述溶液b中加入12μL的溶液a，37℃孵育48h，得到深紫色混合液c；
(4)向混合液c中加入6mL氨水，然后逐滴加入1.5mLTEOS，剧烈搅拌1min后，以80r/min的转速搅拌，40℃下反应2h，随后加入10mM Na2S2O8溶液0.5mL并以80r/min的转速持续搅拌30min，反应结束后将混合液12000r/min离心分离，用乙醇反复洗3次，将上述产物分散在100mL浓度为10mg/mL的硝酸铵的乙醇溶液中，升温至80℃，冷凝回流，机械搅拌6h以除去CTAC，得到具备微腔结构的介孔氧化硅微球d；
(5)称取二价铁盐FeSO4 0.3752g，称取三价铁盐(FeCl3·6H2O)0.5406g，混匀后溶解于30mL水中，取3mL置于三角烧瓶中并快速搅拌混匀，逐滴加入至上述介孔氧化硅微球d溶液中，低速搅拌混匀后加入20％氨水溶液并调节pH至12，静置6h，所得混合溶液经磁分离，12000rpm离心沉淀，用超纯水清洗4次后，得到铁金纳米复合材料，4℃保存。
结果
实施例4所得金纳米棒、介孔氧化硅微球及铁金纳米复合材料的粒径分布、水分散性、TEM、XRD、MRI弛豫率测量和MRI加权成像结果基本同实施例1。
实施例5
(1)称取0.364g CTAB溶于5mL水中，并置于磁力搅拌器上，滴加0.5mM HAuCl4溶液5mL，以100r/min的转速持续搅拌3min，均匀混合后，在磁力搅拌器不断搅拌的条件下，快速滴加10mM NaBH4溶液0.6mL，溶液由浅黄色变为棕黄色，以100r/min的转速持续搅拌2min后，于25℃环境静置2.5h后收集，得到溶液a；
(2)称取0.364g CTAB溶于5mL水溶液并置于烧杯中，加入4mM AgNO3溶液0.2mL，再加入1mM HAuCl4溶液5mL，以100r/min的转速持续搅拌3min，混合均匀后，加入78.8mM的抗坏血酸70μL，溶液由棕黄色变为无色，得到溶液b；
(3)室温条件下，上述溶液b中加入12μL的溶液a，30℃孵育12h，得到深紫色混合液c；
(4)向混合液c中加入3mLNaOH，然后逐滴加入1.5mLTEOS，剧烈搅拌1min后，以80r/min的转速搅拌，40℃下反应3h，随后加入50mM氯酸钾溶液0.8mL并以120r/min的转速持续搅拌30min，反应结束后将混合液8000r/min离心分离，用乙醇反复洗3次，将上述产物分散在100mL浓度为10mg/mL的硝酸铵的乙醇溶液中，升温至80℃，冷凝回流，机械搅拌4h以除去CTAB，得到具备微腔结构的介孔氧化硅微球d；
(5)称取二价铁盐(FeCl2·4H2O)0.2982g，称取三价铁盐(FeCl3·6H2O)0.5406g，混匀后溶解于30mL水中，取3mL置于三角烧瓶中并快速搅拌混匀，逐滴加入至上述介孔氧化硅微球d溶液中，低速搅拌混匀后加入NaOH溶液1.5mL，静置6h，所得混合溶液经磁分离，10000rpm离心沉淀，用去离子水清洗5次后，得到铁金纳米复合材料，4℃保存。
结果
实施例5所得金纳米棒、介孔氧化硅微球及铁金纳米复合材料的粒径分布、水分散性、TEM、XRD、MRI弛豫率测量和MRI加权成像结果基本同实施例1。
实施例6
(1)称取0.364g CTAB溶于5mL水中，并置于磁力搅拌器上，滴加0.5mM HAuCl4溶液5mL，以100r/min的转速持续搅拌3min，均匀混合后，在磁力搅拌器不断搅拌的条件下，快速滴加10mM NaBH4溶液0.6mL，溶液由浅黄色变为棕黄色，以100r/min的转速持续搅拌2min后，于25℃环境静置2.5h后收集，得到溶液a；
(2)称取0.364g CTAB溶于5mL水溶液并置于烧杯中，加入4mM AgNO3溶液0.2mL，再加入1mM HAuCl4溶液5mL，以100r/min的转速持续搅拌3min，混合均匀后，加入78.8mM的抗坏血酸70μL，溶液由棕黄色变为无色，得到溶液b；
(3)室温条件下，上述溶液b中加入12μL的溶液a，室温孵育24h，得到深紫色混合液c；
(4)向混合液c中加入8mLNaOH，然后逐滴加入2mLTEOS，剧烈搅拌2min后，以120r/min的转速搅拌，50℃下反应3h，随后加入H2O2溶液0.4mL并以140r/min的转速持续搅拌40min，反应结束后将混合液10000r/min离心分离，用乙醇反复洗4次，将上述产物分散在100mL浓度为10mg/mL的硝酸铵的乙醇溶液中，升温至90℃，冷凝回流，机械搅拌3h以除去CTAB，得到具备微腔结构的介孔氧化硅微球d；
(5)称取二价铁盐FeSO4 0.3752g，称取三价铁盐Fe3(SO4)2 0.6836g，混匀后溶解于40mL水中，取4mL置于三角烧瓶中并快速搅拌混匀，逐滴加入至上述介孔氧化硅微球d溶液中，低速搅拌混匀后加入KOH溶液1.5mL，静置3h，所得混合溶液经磁分离，10000rpm离心沉淀，用去离子水清洗5次后，得到铁金纳米复合材料，4℃保存。
结果
实施例6所得金纳米棒、介孔氧化硅微球及铁金纳米复合材料的粒径分布、水分散性、TEM、XRD、MRI弛豫率测量和MRI加权成像结果基本同实施例1。
实施例7
(1)称取0.364g CTAB溶于5mL水中，并置于磁力搅拌器上，滴加0.5mM HAuCl4溶液5mL，以100r/min的转速持续搅拌3min，均匀混合后，在磁力搅拌器不断搅拌的条件下，快速滴加20mM四氢呋喃溶液0.4mL，溶液由浅黄色变为棕黄色，以100r/min的转速持续搅拌2min后，于25℃环境静置2.5h后收集，得到溶液a；
(2)称取0.364g CTAB溶于5mL水溶液并置于烧杯中，加入4mM AgNO3溶液0.2mL，再加入1mM HAuCl4溶液5mL，以100r/min的转速持续搅拌3min，混合均匀后，加入78.8mM的抗坏血酸70μL，溶液由棕黄色变为无色，得到溶液b；
(3)室温条件下，上述溶液b中加入12μL的溶液a，室温孵育24h，得到深紫色混合液c；
(4)向混合液c中加入6mL 20％氨水溶液，然后逐滴加入2mLTEOS，剧烈搅拌2min后，以120r/min的转速搅拌，50℃下反应3h，随后加入H2O2溶液0.4mL并以140r/min的转速持续搅拌40min，反应结束后将混合液10000r/min离心分离，用乙醇反复洗4次，将上述产物分散在100mL浓度为10mg/mL的硝酸铵的乙醇溶液中，升温至75℃，冷凝回流，收集后再机械搅拌3h去除CTAB，得到具备微腔结构的介孔氧化硅微球d；
(5)称取二价铁盐FeSO4 0.3752g，称取三价铁盐Fe3(SO4)2 0.6836g，混匀后溶解于30mL水中，取3mL置于三角烧瓶中并快速搅拌混匀，逐滴加入至上述介孔氧化硅微球d溶液中，低速搅拌混匀后加入KOH溶液1.5mL，静置3h，所得混合溶液经磁分离，10000rpm离心沉淀，用去离子水清洗5次后，得到铁金纳米复合材料，4℃保存。
结果
实施例7所得金纳米棒、介孔氧化硅微球及铁金纳米复合材料的粒径分布、水分散性、TEM、XRD、MRI弛豫率测量和MRI加权成像结果基本同实施例1。
实施例8
(1)称取0.364g CTAB溶于5mL水中，并置于磁力搅拌器上，滴加0.5mM HAuCl4溶液5mL，以100r/min的转速持续搅拌3min，均匀混合后，在磁力搅拌器不断搅拌的条件下，快速滴加10mM NaBH4溶液0.6mL，溶液由浅黄色变为棕黄色，以100r/min的转速持续搅拌2min后，于25℃环境静置2.5h后收集，得到溶液a；
(2)称取0.364g CTAB溶于5mL水溶液并置于烧杯中，加入4mM AgNO3溶液0.2mL，再加入1mM HAuCl4溶液5mL，以100r/min的转速持续搅拌3min，混合均匀后，加入78.8mM的抗坏血酸70μL，溶液由棕黄色变为无色，得到溶液b；
(3)室温条件下，上述溶液b中加入12μL的溶液a，30℃孵育12h，得到深紫色混合液c；
(4)称取二价铁盐(FeCl2·4H2O)0.2982g，称取三价铁盐(FeCl3·6H2O)0.5406g，混匀后溶解于30mL水中，取3mL置于三角烧瓶中并快速搅拌混匀，逐滴加入至上述混合液c溶液中，低速搅拌混匀后加入20％的氨水溶液1mL，快速搅拌6h，所得混合溶液经磁分离，10000rpm离心沉淀，用去离子水清洗1～3次后，留存备用；
(5)称取质量分数为5％的牛血清白蛋白0.05g溶于1mL由十二水合磷酸氢二钠和二水合磷酸二氢钠配置pH为7.2的PBS缓冲液中混匀，移入氮气封闭系统中，同时加入120μL质量浓度为25％戊二醛溶液并混匀，静置60sec；滴加步骤(4)所得的包裹有金纳米棒及氧化铁纳米颗粒的混合液1mL至混合溶液中并混匀；将超声探头置于液相与气相氮气界面处，超声60sec后取出超声探头，得到铁金纳米复合材料体系。
结果
实施例8所得金纳米棒、介孔氧化硅微球及铁金纳米复合材料的粒径分布、水分散性、TEM、XRD、MRI弛豫率测量和MRI加权成像结果基本同实施例1。
实施例9
(1)称取0.364g CTAB溶于5mL水中，并置于磁力搅拌器上，滴加0.5mM HAuCl4溶液5mL，以100r/min的转速持续搅拌3min，均匀混合后，在磁力搅拌器不断搅拌的条件下，快速滴加10mM NaBH4溶液0.6mL，溶液由浅黄色变为棕黄色，以100r/min的转速持续搅拌2min后，于25℃环境静置2.5h后收集，得到溶液a；
(2)称取0.364g CTAB溶于5mL水溶液并置于烧杯中，加入4mM AgNO3溶液0.2mL，再加入1mM HAuCl4溶液5mL，以100r/min的转速持续搅拌3min，混合均匀后，加入78.8mM的抗坏血酸70μL，溶液由棕黄色变为无色，得到溶液b；
(3)室温条件下，上述溶液b中加入12μL的溶液a，30℃孵育12h，得到深紫色混合液c；
(4)称取二价铁盐(FeCl2·4H2O)0.2982g，称取三价铁盐(FeCl3·6H2O)0.5406g，混匀后溶解于30mL水中，取3mL置于三角烧瓶中并快速搅拌混匀，逐滴加入至上述混合液c溶液中，低速搅拌混匀后加入20％的氨水溶液1mL，快速搅拌6h，所得混合溶液经磁分离，10000rpm离心沉淀，用去离子水清洗1～3次后，留存备用；
(5)称取质量分数为5％的牛血清白蛋白0.05g溶于1mL由十二水合磷酸氢二钠和二水合磷酸二氢钠配置pH为7.2的PBS缓冲液中混匀，移入氮气封闭系统中，同时加入120μL质量浓度为25％戊二醛溶液并混匀，静置60sec；滴加步骤(4)所得的包裹有金纳米棒及氧化铁纳米颗粒的混合液1mL至混合溶液中并混匀；将超声探头置于液相与气相氮气界面处，超声60sec后取出超声探头，得到铁金纳米复合材料体系。
(6)称取叶酸0.25g，溶于10mL的无水二甲亚砜(DMSO)中，滴加三乙胺40μL避光搅拌，完全溶解后滴加N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)0.1g和二环已基碳二亚胺(DCC)0.15g到混合溶液中并继续避光反应过夜，次日抽虑后所得叶酸活性酯；滴加0.005g叶酸活性酯到步骤(5)所得铁金纳米复合材料体系2mL中，室温避光反应60min，经透析，柱分离后，所得即为包裹有铁金纳米复合材料体系和氮气、表面含有西佛碱和叶酸靶向配基的牛血清白蛋白微球材料。
结果
实施例9所得金纳米棒、介孔氧化硅微球及铁金纳米复合材料的粒径分布、水分散性、TEM、XRD、MRI弛豫率测量和MRI加权成像结果基本同实施例1。
实施例10
(1)称取0.364g CTAB溶于5mL水中，并置于磁力搅拌器上，滴加0.5mM HAuCl4溶液5mL，以100r/min的转速持续搅拌3min，均匀混合后，在磁力搅拌器不断搅拌的条件下，快速滴加10mM NaBH4溶液0.6mL，溶液由浅黄色变为棕黄色，以100r/min的转速持续搅拌2min后，于25℃环境静置2.5h后收集，得到溶液a；
(2)称取0.364g CTAB溶于5mL水溶液并置于烧杯中，加入4mM AgNO3溶液0.2mL，再加入1mM HAuCl4溶液5mL，以100r/min的转速持续搅拌3min，混合均匀后，加入78.8mM的抗坏血酸70μL，溶液由棕黄色变为无色，得到溶液b；
(3)室温条件下，上述溶液b中加入12μL的溶液a，30℃孵育12h，得到深紫色混合液c；
(4)称取二价铁盐(FeCl2·4H2O)0.2982g，称取三价铁盐(FeCl3·6H2O)0.5406g，混匀后溶解于30mL水中，取3mL置于三角烧瓶中并快速搅拌混匀，逐滴加入至上述混合液c溶液中，快速搅拌混匀后加入氢氧化钠溶液并调节pH至12，快速搅拌2h，所得混合溶液经磁分离，12000rpm离心沉淀，用去离子水清洗1～3次后，留存备用；
(5)称取质量分数为5％的牛血清白蛋白0.05g溶于1mL由十二水合磷酸氢二钠和二水合磷酸二氢钠配置pH为7.2的PBS缓冲液中混匀，移入氮气封闭系统中，同时加入120μL质量浓度为25％戊二醛溶液并混匀，静置60sec；滴加步骤(4)所得的包裹有金纳米棒及氧化铁纳米颗粒的混合液1mL至混合溶液中并混匀；将超声探头置于液相与气相氮气界面处，超声60sec后取出超声探头，得到铁金纳米复合材料体系。
(6)称取叶酸0.25g，溶于10mL的无水二甲亚砜(DMSO)中，滴加三乙胺40μL避光搅拌，完全溶解后滴加N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)0.1g和二环已基碳二亚胺(DCC)0.15g到混合溶液中并继续避光反应过夜，次日抽虑后所得叶酸活性酯；滴加0.005g叶酸活性酯到步骤(5)所得铁金纳米复合材料体系2mL中，室温避光反应60min，经透析，柱分离后，所得即为包裹有铁金纳米复合材料体系和氮气、表面含有西佛碱和叶酸靶向配基的牛血清白蛋白微球材料。
结果
实施例10所得金纳米棒、介孔氧化硅微球及铁金纳米复合材料的粒径分布、水分散性、TEM、XRD、MRI弛豫率测量和MRI加权成像结果基本同实施例1。
实施例11
(1)称取0.364g CTAB溶于5mL水中，并置于磁力搅拌器上，滴加0.5mM HAuCl4溶液5mL，以100r/min的转速持续搅拌3min，均匀混合后，在磁力搅拌器不断搅拌的条件下，快速滴加10mM NaBH4溶液0.6mL，溶液由浅黄色变为棕黄色，以100r/min的转速持续搅拌2min后，于25℃环境静置2.5h后收集，得到溶液a；
(2)称取0.364g CTAB溶于5mL水溶液并置于烧杯中，加入4mM AgNO3溶液0.2mL，再加入1mM HAuCl4溶液5mL，以100r/min的转速持续搅拌3min，混合均匀后，加入78.8mM的抗坏血酸70μL，溶液由棕黄色变为无色，得到溶液b；
(3)室温条件下，上述溶液b中加入12μL的溶液a，30℃孵育12h，得到深紫色混合液c；
(4)称取二价铁盐(FeCl2·4H2O)0.2982g，称取三价铁盐(FeCl3·6H2O)0.5406g，混匀后溶解于30mL水中，取3mL置于三角烧瓶中并快速搅拌混匀，逐滴加入至上述混合液c溶液中，低速搅拌混匀后加入20％的氨水溶液1mL，静置6h，所得混合溶液经磁分离，10000rpm离心沉淀，用去离子水清洗1～3次后，得到铁金纳米复合材料，4℃保存。
实施例12
(1)将0.434g TOAB(四辛基溴化铵)溶于16ml甲苯中，之后转移到250ml的分液漏斗中，并加入5ml 30mM的氯金酸溶液，轻摇5分钟，将甲苯相转移到250ml圆底烧瓶中搅拌，得到溶液a；
(2)称取66.8mg的NaBH4，溶于5ml冷的超纯水中，加入到上述溶液中，室温下搅拌2.5h，将该溶液转移到干净的分液漏斗中，加入5ml 10mM的HCl，轻摇1min，丢弃水相，洗掉多余的NaBH4，再加入5ml 10mM的NaOH，轻摇1min丢水相，中和掉多余的HCl，之后，加入5ml超纯水，摇1min，丢掉水相，重复2次后收集混合液b；
(3)将2.5ml正十二烷基硫醇加入上述混合液b中，在65℃油浴下，搅拌反应3h，取10ml溶液及100μl甲醇加入到玻璃离心管中，2500rpm离心5min，弃掉沉淀，加入稍过量的甲醇(1:1)，然后在2000rpm转速下离心5分钟，将沉淀溶到氯仿中，收集混合液c，并保存于-4℃冰箱中；
(4)向混合液c中加入6mL氨水，然后逐滴加入1.5mLTEOS，剧烈搅拌1min后，以80r/min的转速搅拌，40℃下反应3h，随后加入H2O2溶液0.5mL并以80r/min的转速持续搅拌30min，反应结束后将混合液8000r/min离心分离，用乙醇反复洗3次，将上述产物分散在100mL浓度为10mg/mL的硝酸铵的乙醇溶液中，升温至80℃，冷凝回流，机械搅拌6h以除去CTAB，得到具备微腔结构的介孔氧化硅微球d；
(5)称取二价铁盐(FeCl2·4H2O)0.2982g，称取三价铁盐(FeCl3·6H2O)0.5406g，混匀后溶解于30mL水中，取3mL置于三角烧瓶中并快速搅拌混匀，逐滴加入至上述介孔氧化硅微球d溶液中，低速搅拌混匀后加入20％的氨水溶液1mL，静置6h，所得混合溶液经磁分离，10000rpm离心沉淀，用去离子水清洗1～3次后，得到铁金纳米复合材料，4℃保存。
结果
实施例12所得金纳米棒、介孔氧化硅微球及铁金纳米复合材料的粒径分布、水分散性、TEM、XRD、MRI弛豫率测量和MRI加权成像结果基本同实施例1。
实施例13
(1)称取0.364g CTAB溶于5mL水中，并置于磁力搅拌器上，滴加0.1mM HAuCl4溶液5mL，以100r/min的转速持续搅拌3min，均匀混合后，在磁力搅拌器不断搅拌的条件下，快速滴加10mM NaBH4溶液0.6mL，溶液由浅黄色变为棕黄色，以100r/min的转速持续搅拌2min后，于25℃环境静置2.5h后收集，得到溶液a；
(2)称取0.364g CTAB溶于5mL水溶液并置于烧杯中，加入0.02mM AgNO3溶液10mL，再加入1mM HAuCl4溶液5mL，以100r/min的转速持续搅拌3min，混合均匀后，加入78.8mM的抗坏血酸70μL，溶液由棕黄色变为无色，得到溶液b；
(3)室温条件下，上述溶液b中加入12μL的溶液a，30℃孵育12h，得到深紫色混合液c；
(4)向混合液c中加入6mL氨水，然后逐滴加入1.5mLTEOS，剧烈搅拌1min后，以80r/min的转速搅拌，40℃下反应3h，随后加入H2O2溶液0.5mL并以80r/min的转速持续搅拌30min，反应结束后将混合液8000r/min离心分离，用乙醇反复洗3次，将上述产物分散在100mL浓度为10mg/mL的硝酸铵的乙醇溶液中，升温至80℃，冷凝回流，机械搅拌6h以除去CTAB，得到具备微腔结构的介孔氧化硅微球d；
(5)称取二价铁盐(FeCl2·4H2O)0.2982g，称取三价铁盐(FeCl3·6H2O)0.5406g，混匀后溶解于30mL水中，取3mL置于三角烧瓶中并快速搅拌混匀，逐滴加入至上述介孔氧化硅微球d溶液中，低速搅拌混匀后加入20％的氨水溶液1mL，静置6h，所得混合溶液经磁分离，10000rpm离心沉淀，用去离子水清洗1～3次后，得到铁金纳米复合材料，4℃保存。
结果
实施例13所得金纳米棒、介孔氧化硅微球及铁金纳米复合材料的粒径分布、水分散性、TEM、XRD、MRI弛豫率测量和MRI加权成像结果基本同实施例1。
实施例14
(1)称取0.364g CTAB溶于5mL水中，并置于磁力搅拌器上，滴加2mM HAuCl4溶液5mL，以100r/min的转速持续搅拌3min，均匀混合后，在磁力搅拌器不断搅拌的条件下，快速滴加10mM NaBH4溶液0.6mL，溶液由浅黄色变为棕黄色，以100r/min的转速持续搅拌2min后，于25℃环境静置2.5h后收集，得到溶液a；
(2)称取0.364g CTAB溶于5mL水溶液并置于烧杯中，加入6mM AgNO3溶液0.2mL，再加入1mM HAuCl4溶液5mL，以100r/min的转速持续搅拌3min，混合均匀后，加入78.8mM的抗坏血酸70μL，溶液由棕黄色变为无色，得到溶液b；
(3)室温条件下，上述溶液b中加入12μL的溶液a，30℃孵育12h，得到深紫色混合液c；
(4)向混合液c中加入6mL氨水，然后逐滴加入1.5mLTEOS，剧烈搅拌1min后，以80r/min的转速搅拌，40℃下反应3h，随后加入H2O2溶液0.5mL并以80r/min的转速持续搅拌30min，反应结束后将混合液8000r/min离心分离，用乙醇反复洗3次，将上述产物分散在100mL浓度为10mg/mL的硝酸铵的乙醇溶液中，升温至80℃，冷凝回流，机械搅拌6h以除去CTAB，得到具备微腔结构的介孔氧化硅微球d；
(5)称取二价铁盐(FeCl2·4H2O)0.2982g，称取三价铁盐(FeCl3·6H2O)0.5406g，混匀后溶解于30mL水中，取3mL置于三角烧瓶中并快速搅拌混匀，逐滴加入至上述介孔氧化硅微球d溶液中，低速搅拌混匀后加入20％的氨水溶液1mL，静置6h，所得混合溶液经磁分离，10000rpm离心沉淀，用去离子水清洗1～3次后，得到铁金纳米复合材料，4℃保存。
结果
实施例14所得金纳米棒、介孔氧化硅微球及铁金纳米复合材料的粒径分布、水分散性、TEM、XRD、MRI弛豫率测量和MRI加权成像结果基本同实施例1。
对比例1油相法制备铁氧体
a)超小粒径磁性铁氧体纳米粒子的制备
称取3.4g氯化铁，在室温磁力搅拌下，将其溶解到15mL水溶液中，得到溶液A待用；
称取10.5g油酸钠，在室温磁力搅拌下，将其溶解到5mL水、25mL乙醇和45mL环己烷的混合溶液中，以确保油酸钠充分溶解，得到溶液B待用；
将溶液B加入溶液A中，在80℃下，磁力搅拌4h；待上述反应液冷却至室温，将其倒入分液漏斗静置，收集有机溶剂层；
用温水洗涤有机层溶液，洗涤3次；将上一步的反应物在40℃下干燥24h，将环己烷蒸发干净，制得9g油酸铁前驱体；
称取2g油酸铁前驱体，室温机械搅拌下，将其溶解到18mL油醇中；加热至320℃，在N2保护下机械搅拌1h，得到含磁性铁氧体纳米粒子C1的反应液；
待上述反应液冷却至室温，用丙酮将反应液洗涤三次，得到0.17g纯净的磁性铁氧体纳米粒子C1，溶于10mL氯仿溶液中。
b)对超小粒径磁性铁氧体纳米粒子进行包裹转相
将1g聚(马来酸酐-alt-1-十八碳烯)(PMAO，Mn＝30000-50000)和10g甲氧基-聚乙二醇-氨基(mPEG-NH2，MW＝6000-9000)加入10mL氯仿溶液中，室温下搅拌反应12小时，制得两亲性的高分子PMAO-PEG；
将a)中反应制得的铁氧体纳米粒子溶液10mL与上一步反应中制得两亲性高分子PMAO-PEG溶液10mL混合,室温下反应12小时；
在60℃下旋蒸，将氯仿旋蒸出去，最后将其溶于10mL水溶液中，得到含0.07g水溶性磁性铁氧体纳米粒子C2的水溶液。
结果
对实施例1制得的铁金纳米复合材料和对比例1中的C2铁进行ICP定量，实施例1中铁的浓度为12.5mg/mL、水溶性磁性铁氧体纳米粒子C2中铁的浓度为4.25mg/mL，对比例1产物的总产率只有28％左右(其中，C1的产率是80.36％，C2的产率是34.53％，总产率为27.75％，总产率＝C1的产率*C2的产率)。
图6为对比例1所得水溶性磁性铁氧体纳米粒子C2和实施例1所得铁金纳米复合材料的MRI的T1加权成像对比结果。
MRI测试条件为T1：TR＝200ms，TE＝20ms，T2：TR＝2000ms，TE＝20ms。
从图6可以看出，与对比例1所得水溶性磁性铁氧体纳米粒子C2的T1加权成像对比(其中，4mM所述水溶性磁性铁氧体纳米粒子C2的T1加权信号强度(灰度值)为1822，4mM所述实施例1的铁金纳米复合材料灰度值为1944)，在相同浓度下，实施例1所得复合磁性纳米粒子1的T1加权成像图片明显更亮。
对比例2无机盐水解法制备铁氧体纳米粒子
(1)称量6mmol柠檬酸溶于100mL水中，得到溶液A；
(2)称量4mmol六水氯化铁和2mmol四水氯化亚铁加入步骤(1)所得溶液A中，磁力搅拌5h，得到溶液B；
(3)将溶液B放置于65℃水浴锅中进行老化处理24h，得到溶液C；
(4)透析溶液C，得到铁氧体纳米粒子溶液D。
(5)在60℃下对所得溶液D进行旋蒸,得到5mL含0.14g水溶性磁性铁氧体纳米粒子C3的溶液E。
结果
对对比例2所得溶液E中的铁进行ICP定量，所得结果为28.165mg/mL,产率＝(28.165mg/mL*5mL)/(6mmol*56mg/mmol)＝41.91％。
图6为对比例2所得水溶性磁性铁氧体纳米粒子E和实施例1所得铁金纳米复合材料的MRI的T1加权成像对比结果。
MRI测试条件为T1：TR＝200ms，TE＝20ms。
从图6可以看出，与对比例2所得水溶性磁性铁氧体纳米粒子C3的T1加权成像图片相比，在相同铁浓度下，实施例1所得铁金纳米复合材料的T1加权成像图片明显更亮。
以上所述，仅是本申请的几个实施例，并非对本申请做任何形式的限制，虽然本申请以较佳实施例揭示如上，然而并非用以限制本申请，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本申请技术方案的范围内，利用上述揭示的技术内容做出些许的变动或修饰均等同于等效实施案例，均属于技术方案范围内。

Claims (17)

1.一种复合纳米材料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
a）获得外层材料包裹金纳米材料的前驱体；其中，所述金纳米材料与外层材料之间为空腔；
b）将含有步骤 a）中所述前驱体、磁性纳米材料源、碱液的混合溶液搅拌均匀、陈化，得到所述复合纳米材料；
步骤 a）中所述前驱体的获得方法包括：
a1）将还原剂加入到含有金源和表面活性剂的溶液中，搅拌，得到金种子溶液 I；
a2）将还原剂、金属1盐溶液加入到含有金源和表面活性剂的溶液中，搅拌，得到金生长溶液 II；
a3）将含有外层材料源的材料加入到含有金种子溶液 I 和金生长溶液 II 的混合液中，搅拌，加入强氧化剂刻蚀去除金属1纳米层形成空腔，洗涤，得到前驱体；
步骤 a2）中所述金属1盐溶液选自银离子盐溶液中的至少一种；
步骤 a3）中所述金属1纳米层为银纳米层；
或
包括以下步骤：
a'）获得磁性纳米材料的前驱体；
b'）将步骤 a'）得到的前驱体、亲水性材料源、交联剂在气体氛围下混合，反应，得到所述复合纳米材料；
步骤 a'）中所述前驱体的获得方法包括：
a'1）将还原剂加入到含有金源和表面活性剂的溶液中，搅拌，得到金种子溶液 I；
a'2）将还原剂、金属1盐溶液加入到含有金源和表面活性剂的溶液中，搅拌，得到金生长溶液 II；
a'3）将金生长溶液倒入金种子溶液 I 和中，20~40℃下孵育 8~72 小时，得到金纳米粒子溶液 III；
a'4）将金纳米粒子溶液 III、铁源溶液、碱液的混合溶液搅拌均匀、陈化，得到所述前驱体；
步骤 a'2）中所述金属1盐溶液选自银离子盐溶液中的至少一种；
所述复合纳米材料包括内核和外层；
所述内核包含金纳米材料和磁性纳米材料；
所述外层包含亲水性材料；
所述外层包裹内核。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述金纳米材料为核心，外表面聚积一层磁性纳米材料。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述磁性纳米材料的粒径为0.5~20nm；
所述磁性纳米材料的弛豫率r1≥1.2 mM-1s-1；
所述磁性纳米材料的弛豫率比r2/r1≤20。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述磁性纳米材料的粒径为1~3.5nm；
所述磁性纳米材料的弛豫率r1≥2.0mM-1s-1；
所述磁性纳米材料的弛豫率比r2/r1≤5。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述磁性纳米材料包含磁性纳米粒子；
所述亲水性材料包含氧化硅、介孔氧化硅、聚乙二醇、甘露醇、改性的壳聚糖、葡聚糖、羧基葡聚糖、脂质体、白蛋白、正硅酸乙酯、聚丙烯酸、γ-缩水甘油醚氧丙基三甲氧基硅烷、γ―氨丙基三乙氧基硅烷、聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯、聚氧代乙烯(5)壬基苯基醚、二乙烯三胺五乙酸、葡甲胺、精氨酸、聚谷氨酸、多肽中的至少一种；
所述金纳米材料选自金纳米棒、金纳米球、金纳米星中的至少一种；
所述磁性纳米粒子选自铁氧化合物中的至少一种；
所述外层还包含含有交联的亲水性纳米材料和功能性靶向配基。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述铁氧化合物选自Fe3O4、γ-Fe2O3、FeOOH中的至少一种；
所述功能性靶向配基为叶酸；
所述外层含有交联的亲水性纳米材料、功能性靶向配基叶酸并且包裹有氮气。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述复合纳米材料的粒径为5~500nm；
所述金纳米材料的粒径为10~100nm；
所述复合纳米材料的弛豫率比r2/r1＜4；
所述复合纳米材料的MRI T1加权信号≥1200。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤 a）中所述空腔的直径大小为 0.1~10nm。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，步骤 a1）和步骤 a2）中所述表面活性剂独立地选自阳离子表面活性剂中的至少一种；
步骤 a1）中所述表面活性剂与金源中含有的金元素的摩尔比不小于 200，金源中含有金元素与还原剂的摩尔比为 1:1~3；所述含有金源的溶液中金元素的浓度为0.1~2 mM；
步骤 a1）中所述搅拌的速率为 80~100rpm，搅拌时间为 0.1~30min；
步骤 a1）和步骤 a2）中所述还原剂独立地选自抗坏血酸、三乙醇胺、硼氢化钠、四氢呋喃、二甲基溶纤剂中的至少一种；
步骤 a2）中所述表面活性剂与金源中含有的金元素的摩尔比不小于 100:1；金属1盐中金属1元素与金源中金元素的摩尔比为 1:4~1:10；所述金属1盐溶液中金属1元素的浓度为0.02~6 mM；
步骤 a3）中所述前驱体为包裹有金纳米粒子的介孔氧化硅纳米复合材料，且介孔氧化硅与金纳米粒子之间具有空腔结构。
10.根据权利要求9 所述的方法，其特征在于，步骤 a1）和步骤 a2）中所述金源为HAuCl4；
步骤 a2）中所述金属1盐为 AgNO3；
步骤 a1）和步骤 a2）中所述表面活性剂独立地选自十六烷基三甲基溴化铵、十六烷基三甲基氯化铵、四辛基溴化铵、四辛基氯化铵中的至少一种；步骤 a3）包括：
a31）室温条件下，将金种子溶液 I 加入到金生长溶液 II 中，孵育，得到金纳米粒子溶液 III；
a32）将外层材料源、碱液滴加到金纳米粒子溶液 III 中，搅拌，加入强氧化剂刻蚀去除金属1纳米层形成空腔，洗涤，得到前驱体。
11.根据权利要求10 所述的方法，其特征在于，步骤 a31）中所述金种子溶液 I与所述金生长溶液 II 的体积比为 1:1~1：20；
步骤 a31）中所述孵育的条件为：20~40℃下孵育 8~72 小时；
步骤 a32）中反应的温度为 60~100℃，反应时间为 2~12 小时；
步骤 a32）中所述外层材料源为硅源；所述硅源选自正硅酸乙酯、正硅酸甲酯、三甲基乙氧基硅烷、甲基三甲氧基硅烷、甲基倍半硅氧烷中的至少一种；
步骤 a32）中所述碱液独立地选自氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、氨水、精氨酸溶液、三乙醇胺溶液中的至少一种；
步骤 a32）中所述强氧化剂选自过氧化氢、过硫酸钠、重铬酸钾、高锰酸钾、氯酸钾、浓硫酸中的至少一种。
12.根据权利要求1 所述的方法，其特征在于，步骤 b）中所述磁性纳米材料源为铁源；所述铁源选自铁的硫酸盐、铁的硝酸盐、铁的盐酸盐、铁的磷酸盐、铁的醋酸盐中的至少一种；
步骤 b）中所述磁性纳米材料源为铁源溶液；所述铁源溶液中铁源的摩尔数与所述碱液中溶质的摩尔比为 1:1~500:1，所述铁源溶液的浓度为 0.001~5g/mL；
步骤 b）中所述碱液独立地选自氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、氨水、精氨酸溶液、三乙醇胺溶液中的至少一种；
步骤 b）中所述陈化的温度为 0~100℃，所述陈化的时间为 1~72 小时。
13.根据权利要求1 所述的方法，其特征在于，所述方法至少包括：
1）向分散有金元素化合物的体系中加入阳离子表面活性剂，搅拌均匀，后加入还原剂并搅拌均匀，得到金种子溶液 a；
2）阳离子表面活性剂与金元素化合物混合均匀，随后加入银离子盐溶液及还原剂，搅拌均匀得到金生长溶液 b；
3）步骤 1）中所得的种子溶液 a 加入到 b 步骤所得的生长溶液 b 中，孵育，得到金纳米棒溶液 c；
4）步骤 3）中所得的金纳米棒溶液 c 滴加硅源溶液及碱液，并在搅拌，随后加入强氧化剂刻蚀去除银纳米层形成空腔，并随后用洗涤剂洗涤后得到包裹有金纳米棒的介孔氧化硅纳米复合材料 d，且具有空腔结构；
5）向步骤 4）中所得的纳米复合材料 d 加入铁盐溶液及碱液，在水浴锅中，陈化静置后洗涤，得到所述的复合纳米材料。
14.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤 b'）包括：
将亲水性材料源溶液、交联剂溶液、所述前驱体的溶液在气体氛围下搅拌混合均匀，超声，得到所述复合纳米材料；所述复合纳米材料中的亲水性材料交联且包裹所述前驱体，所述亲水性材料与所述前驱体之间存在直径大小为 0.1~10nm 的空腔；所述复合纳米材料包裹有气体。
15.根据权利要求14所述的方法，其特征在于，步骤 a'1）和步骤 a'2）中所述表面活性剂独立地选自阳离子表面活性剂中的至少一种；
步骤 a'1）中所述表面活性剂与金源中含有的金元素的摩尔比不小于200，金源中含有金元素与还原剂的摩尔比为 1:1~3；金源中金元素在金种子溶液 I 中的浓度为0.1~2 mM；
步骤 a'1）中所述搅拌的速率为 80~100rpm，搅拌时间为 0.1~30min；
步骤 a'1）和步骤 a'2）中所述还原剂独立地选自抗坏血酸、三乙醇胺、硼氢化钠、四氢呋喃、二甲基溶纤剂中的至少一种；
步骤 a'2）中所述表面活性剂与金源中含有的金元素的摩尔比不小于 100:1；金属1盐中金属1元素与金源中金元素的摩尔比为 1:4~1:10；金属1盐中金属1元素在金生长溶液 II中的浓度为 0.02~6 mM；
步骤 a'3）中所述金种子溶液 I 与所述金生长溶液 II 的体积比为 1:1~1：20；
所述步骤 a'4）中所述碱液独立地选自氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、氨水、精氨酸溶液、三乙醇胺溶液中的至少一种；
步骤 a'4）中所述铁源选自铁的硫酸盐、铁的硝酸盐、铁的盐酸盐、铁的磷酸盐、铁的醋酸盐中的至少一种；
步骤 a'4）中所述铁源溶液中铁源的摩尔数与所述碱液中溶质的摩尔比为1:1~500:1，所述铁源溶液的浓度为 0.001~5g/mL；
步骤 a'4）中所述陈化的温度为 0~100℃，所述陈化的时间为 1~72 小时；
步骤 b'）中所述亲水性材料源选自牛血清白蛋白、聚乙二醇、羧基聚乙二醇、羧基葡聚糖、透明质酸中的至少一种；
步骤 b'）中亲水性材料源溶液的质量浓度为 0.2~10%wt%；所述交联剂溶液的质量浓度为 10~25wt%；所述前驱体溶液的浓度为 0.1~10 mg/mL；所述亲水性材料源溶液、交联剂溶液、所述前驱体的溶液的体积比为 1:0.01~0.5:1；
步骤 b'）中所述超声时间为 10~100 秒；
步骤 b'）中所述超声时间间隔为 5~10 秒。
16.根据权利要求14所述的方法，其特征在于，步骤 a'1）和步骤 a'2）中所述金源为HAuCl4；
步骤 a'2）中所述金属1盐为 AgNO3；
步骤 a'1）和步骤 a'2）中所述表面活性剂独立地选自十六烷基三甲基溴化铵、十六烷基三甲基氯化铵、四辛基溴化铵、四辛基氯化铵中的至少一种；
步骤 b'）还包括将功能性靶向配基进行活化反应，得到活化的功能性靶向配基；
将得到的活化的功能性靶向配基加入到所述复合纳米材料的溶液中，室温反应 20~100分钟，分离得到表面含有功能性靶向配基的复合纳米材料；所述功能性靶向配基为叶酸；所述活化的功能性靶向配基为叶酸活性酯；
所述表面含有功能性靶向配基的复合纳米材料为内核为包裹有磁性纳米材料的银包金纳米材料，外层为含有西佛碱和叶酸靶向配基且包裹有气体的牛血清白蛋白微球。
17.根据权利要求1~16任一项所述的方法制备得到的纳米复合材料的用途包括：用于制备 MRI 造影材料；制备 CT 造影材料；制备肿瘤/心血管疾病靶向药物；制备体外诊断肿瘤/心脑血管疾病的药物；分离细胞；作为药物载体。
CN201810468692.0A 2018-05-16 2018-05-16 一种复合纳米材料、其制备方法及其应用 Active CN110496970B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810468692.0A CN110496970B (zh) 2018-05-16 2018-05-16 一种复合纳米材料、其制备方法及其应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810468692.0A CN110496970B (zh) 2018-05-16 2018-05-16 一种复合纳米材料、其制备方法及其应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN110496970A CN110496970A (zh) 2019-11-26
CN110496970B true CN110496970B (zh) 2022-04-01

Family

ID=68583790

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201810468692.0A Active CN110496970B (zh) 2018-05-16 2018-05-16 一种复合纳米材料、其制备方法及其应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN110496970B (zh)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107929316B (zh) * 2017-11-27 2020-10-09 曲阜师范大学 一种铱纳米复合药物及其制备方法
CN110842214A (zh) * 2019-12-18 2020-02-28 中国科学院青岛生物能源与过程研究所 一种金纳米棒的制备方法
CN111330023B (zh) * 2020-03-23 2023-01-31 中国科学院宁波材料技术与工程研究所慈溪生物医学工程研究所 一种磁性纳米复合材料及其制备方法与应用
CN111633217B (zh) * 2020-06-08 2022-09-02 内蒙古工业大学 一种金属复合纳米材料及其制备方法和应用
CN112548110B (zh) * 2020-10-28 2022-06-21 北京化工大学 一种基于聚谷氨酸一步合成的星形金纳米粒子及其制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102974314A (zh) * 2012-12-04 2013-03-20 天津大学 一种磁性金纳米粒子复合材料及其制备方法和应用
CN106963744A (zh) * 2017-02-21 2017-07-21 上海工程技术大学 一种偶联叶酸靶向的纳米复合粒子及其制备方法与应用

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008036075A2 (en) * 2005-08-10 2008-03-27 Northwestern University Composite particles
KR20080035926A (ko) * 2006-10-20 2008-04-24 재단법인서울대학교산학협력재단 자성체 나노입자를 함유한 코어-외각 구조의 금 나노입자의자기공명영상의 티2 조영제, 암 진단제 및 암치료제로서의 용도
KR101126726B1 (ko) * 2010-01-07 2012-03-29 한국기초과학지원연구원 산화철 나노 ｍｒｉ 조영제 및 그 제조방법
US8697181B2 (en) * 2010-03-26 2014-04-15 Board Of Trustees Of The University Of Arkansas Multifunctional Fe3O4 cored magnetic-quantum dot fluorescent nanocomposites for RF nano-hyperthermia of cancer cells
TWI559932B (en) * 2012-11-23 2016-12-01 Univ Nat Chiao Tung Nano-contrast agent for photoacoustic imaging and cancer treatment and the preparing method thereof
CN103223178B (zh) * 2013-05-09 2014-10-15 东华大学 叶酸修饰的多功能靶向造影剂磁性氧化铁/金纳米颗粒的制备方法
CN106913885B (zh) * 2015-12-28 2020-05-08 中国科学院宁波材料技术与工程研究所 一种磁性纳米粒子及其制备方法和应用
CN105963717A (zh) * 2016-05-31 2016-09-28 电子科技大学 用于肿瘤诊疗一体化的复合纳米药物及其制备方法
CN107096545B (zh) * 2017-04-27 2019-06-21 扬州大学 一种蛋黄-蛋壳结构复合材料的制备方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102974314A (zh) * 2012-12-04 2013-03-20 天津大学 一种磁性金纳米粒子复合材料及其制备方法和应用
CN106963744A (zh) * 2017-02-21 2017-07-21 上海工程技术大学 一种偶联叶酸靶向的纳米复合粒子及其制备方法与应用

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Folate-conjugated Fe3O4@SiO2@gold nanorods@mesoporous SiO2 hybrid nanomaterial: a theranostic agent for magnetic resonance imaging and photothermal therapy;Da-Wei Wang等;《Journal of Materials Chemistry B》;20130411;第1卷(第23期);第2934-2942页 *
Heteroaggregation Approach for Depositing Magnetite Nanoparticles onto Silica-Overcoated Gold Nanorods;Brian S. Chapman等;《Chemistry of materials》;20171211;第29卷(第24期);第10362-10368页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN110496970A (zh) 2019-11-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN110496970B (zh) 一种复合纳米材料、其制备方法及其应用
WO2021190573A1 (zh) 一种磁性纳米复合材料及其制备方法与应用
Yang et al. Water-soluble superparamagnetic manganese ferrite nanoparticles for magnetic resonance imaging
Digigow et al. Preparation and characterization of functional silica hybrid magnetic nanoparticles
Sun et al. Magnetic iron oxide nanoparticles: Synthesis and surface coating techniques for biomedical applications
Vogt et al. High quality and tuneable silica shell–magnetic core nanoparticles
Cho et al. Gold-coated iron nanoparticles: a novel magnetic resonance agent for T1 and T2 weighted imaging
Tegafaw et al. Dual-mode T1 and T2 magnetic resonance imaging contrast agent based on ultrasmall mixed gadolinium-dysprosium oxide nanoparticles: Synthesis, characterization, and in vivo application
JP5765520B2 (ja) 磁性粒子含有水分散体の製造方法
Huang et al. Gadolinium-doped carbon quantum dots loaded magnetite nanoparticles as a bimodal nanoprobe for both fluorescence and magnetic resonance imaging
JP5701408B2 (ja) 親水性物質でコーティングされた酸化鉄ナノ粒子の調製方法、及び酸化鉄ナノ粒子を含む磁気共鳴画像造影剤
Mohapatra et al. One-pot synthesis of uniform and spherically assembled functionalized MFe2O4 (M= Co, Mn, Ni) nanoparticles
Shi et al. Mesoporous superparamagnetic cobalt ferrite nanoclusters: Synthesis, characterization and application in drug delivery
Han et al. Potential use of SERS-assisted theranostic strategy based on Fe3O4/Au cluster/shell nanocomposites for bio-detection, MRI, and magnetic hyperthermia
Hao et al. Developing Fe 3 O 4 nanoparticles into an efficient multimodality imaging and therapeutic probe
Mohapatra et al. Multifunctional mesoporous hollow silica nanocapsules for targeted co-delivery of cisplatin-pemetrexed and MR imaging
Si et al. Nanostructure-enhanced water interaction to increase the dual-mode MR contrast performance of gadolinium-doped iron oxide nanoclusters
Zan et al. One-pot fabricating Fe3O4/graphene nanocomposite with excellent biocompatibility and non-toxicity as a negative MR contrast agent
CN106913885B (zh) 一种磁性纳米粒子及其制备方法和应用
US20080057001A1 (en) Contrast agents for imaging
Arruebo et al. Antibody‐Functionalized Hybrid Superparamagnetic Nanoparticles
CN109626439B (zh) 一种金属掺杂铁氧体纳米材料、包含其的磁性纳米粒子的制备方法及其应用
Zhang et al. Optimization of the composition of bimetallic core/shell Fe 2 O 3/Au nanoparticles for MRI/CT dual-mode imaging
Zhang et al. Facile preparation of multifunctional uniform magnetic microspheres for T1-T2 dual modal magnetic resonance and optical imaging
Noqta et al. One-pot synthesis of highly magnetic and stable citrate coated superparamagnetic iron oxide nanoparticles by modified coprecipitation method

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant