JP5701408B2 - 親水性物質でコーティングされた酸化鉄ナノ粒子の調製方法、及び酸化鉄ナノ粒子を含む磁気共鳴画像造影剤 - Google Patents

親水性物質でコーティングされた酸化鉄ナノ粒子の調製方法、及び酸化鉄ナノ粒子を含む磁気共鳴画像造影剤 Download PDF

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Description

本発明は、有機物質でコーティングされた単分散酸化鉄ナノ粒子を親水化した、親水性物質でコーティングされた酸化鉄ナノ粒子の調製方法、及び前記ナノ粒子を含む磁気共鳴画像造影剤に関する。
より詳細には、有機物質でコーティングされた酸化鉄ナノ粒子を塩(salt)粒子に付着し、高温でアニーリングする(annealing)ことにより表面の有機物質を除去した後、親水性物質水溶液と混合することで、表面に親水性物質がコーティングされた酸化鉄ナノ粒子を調製する方法、及びこれにより調製される前記ナノ粒子を含む造影剤に関する。
磁性(magnetic)ナノ粒子は、細胞標識(cell labeling)、磁気共鳴画像(magnetic resonance imaging、MRI)、薬物送達(drug delivery)、温熱療法(hyperthermia)を含む生体医学分野で広く用いられている。様々な種類の磁性ナノ粒子のうち超常磁性(superparamagnetic)の酸化鉄ナノ粒子(iron oxide based nanoparticles)は、高い磁気感受率(magnetic susceptibility)及び超常磁性のため、T2 MRI造影剤として幅広く研究されている。現在商用化されているFeridex、Resovist、CombidexなどのT2 MRI造影剤は、親水性高分子水溶液で塩化鉄の還元及び共沈法を用いて製造される(C.W.Jung,et.al.Magn.Reson.Imaging 1995,13,661)。
しかし、上記の方法により製造された酸化鉄ナノ粒子は、幾つかの短所を有する。水溶液で合成するため100℃以上の高温で反応させることが困難であり、結晶性が劣るため磁性も低くなる。最近、このような短所を克服するために、物質の磁性を向上させて新しいT2 MRI造影剤を開発するための研究が多く行われている。この10年間、均一で優れた結晶性を有する酸化鉄ナノ粒子の合成法が開発されており、大量合成も可能となっている(J.Park,et.al.Nat.Mater.2004,3,891)。マンガンフェライト(MnFeO)ナノ粒子の場合、非常に高い磁性を有するため優れたT2造影効果を示すことが報告されている(J.-H.Lee,et al.Nat.Med.2007,13,95)。
しかし、常用化されたT2 MRI造影剤と異なって、100℃以上の高温で合成された磁性ナノ粒子は、疎水性界面活性剤でコーティングされているため水溶液に分散されない。生体医学的に応用されるためには、このような疎水性磁性ナノ粒子がデキストラン(dextran)、澱粉(starch)、ポリエチレングリコール(PEG)、シリカ(silica)などの生体適合性及び親水性の物質でコーティングされなければならない。現在、デキストランでコーティングされた酸化鉄ナノ粒子がT2 MRI造影剤として医学的使用が承認されて用いられている。しかし、親水性物質であるデキストランは水溶液でのみ分散されるため、疎水性界面活性剤でコーティングされたナノ粒子に直接コーティングすることが困難である。したがって、親水性物質であるデキストランが有機溶媒にも分散されるようにさらに改変したり、或いは、デキストランをコーティングする前にナノ粒子を水溶液に分散することが試されているが、方法が複雑で、収率が低いという短所がある。
上述の短所を克服するための方法として、物質の構造を変換したり、性質を向上させるためのアニーリング処理方法が用いられている。しかし、ナノ粒子の場合、高温熱処理は、粒子同士が凝集してナノ粒子の固有の性質を失ってしまう結果をもたらすことがある。このような副作用を防止するために、最近、「wrap-bake-peel」方法が考案されて(Y.Piao,et al.Nat.Mater.2008,7,242)、ナノ粒子をシリカでコーティングすることで熱処理過程中におけるナノ粒子の凝集を防止する。
また他の方法として、アニーリング処理過程中に塩(salt)を用いて粒子の凝集を防止する方法が提案された。面心正方(Face centered tetragonal、FCT)構造を有する白金‐鉄(Pt‐Fe)ナノ粒子を過剰量の塩化ナトリウム(NaCl)と混合して高温でアニーリング処理した後、面心立方(Face centered cubic、FCC)構造を有する白金-鉄ナノ粒子を製造することが報告されている(D.Li,et al.J.Appl.Phys.2006,99,08E911)。高温でアニーリング処理により粒子の結晶構造を改変し、これによって磁性が向上された。
最近報告された方法によると、塩化ナトリウムを除去した後、ナノ粒子を水溶液に分散し、システイン(cysteine)でコーティングすることで、非常に安定したナノ粒子水溶液を製造することができる(A.Delattre,et al.Small 2010,6,932)。
C.W.Jung,et.al.Magn.Reson.Imaging 1995,13,661 J.Park,et.al.Nat.Mater.2004,3,891 J.-H.Lee,et al.Nat.Med.2007,13,95 Y.Piao,et al.Nat.Mater.2008,7,242 D.Li,et al.J.Appl.Phys.2006,99,08E911 A.Delattre,et al.Small 2010,6,932
本出願人は、疎水性界面活性剤でコーティングされたナノ粒子に親水性物質を直接コーティングすることに係る従来技術の問題点を補完するために、塩粒子を用いたアニーリング処理方法による新しい親水性物質のコーティング方法を提供することをその目的とする。
より詳細には、本発明の目的は、アニーリング処理(図1)により有機物質でコーティングされた酸化鉄ナノ粒子の磁性を向上させ、アニーリングされた酸化鉄ナノ粒子を親水性物質でコーティングすることで、向上された安定性及び生体適合性を有する酸化鉄ナノ粒子の調製方法を提供することにある。
本発明の他の目的は、向上された磁性及び生体適合性を有する親水性物質でコーティングされた酸化鉄ナノ粒子を提供することにある。
本発明のさらに他の目的は、前記向上された磁性及び生体適合性を有するナノ粒子を含む磁気共鳴画像(magnetic resonance imaging、MRI)造影剤を提供することにある。
酸化鉄ナノ粒子は、鉄を中心原子とし、C〜C25の有機酸基(カルボキシラート(carboxylate))が配位子として結合されている鉄錯体と、C〜C25の脂肪酸と、C〜C25の脂肪族アルコールまたはC〜C25の脂肪族アミンとを、150℃〜350℃で反応させることで調製することができる。
前記酸化鉄ナノ粒子の調製段階で用いられることができる鉄前駆体は、C10〜C22の脂肪酸基が鉄原子に配位子として結合されたものが好ましく、オレイン酸鉄錯体(iron oleate)がより好ましい。
また、酸化鉄ナノ粒子の調製方法で用いられることができる脂肪酸及び脂肪族アルコール(または脂肪族アミン)は、C10〜C22の脂肪酸及び脂肪族アルコール(または脂肪族アミン)が好ましい。前記脂肪酸及び脂肪族アルコールは、オレイン酸(oleic acid)及びオレイルアルコール(oleyl alcohol)がより好ましく、脂肪族アミンの場合、オレイルアミン(oleyl amine)がより好ましい。
一方、前記酸化鉄ナノ粒子の調製方法の具体的な工程条件は、前記反応原料である鉄錯体、脂肪酸及び脂肪族アルコール混合物(または脂肪族アミン)を室温から200〜310℃まで5℃/min以上の加熱率で加熱し、200〜310℃で5〜60分間反応させることで達成することができる。この際、調製される酸化鉄ナノ粒子のサイズは、反応原料であるC〜C25の脂肪酸及びC〜C25の脂肪族アルコール(または脂肪族アミン)が投入されるモル比を調節することにより調節されることができる。
酸化鉄ナノ粒子の他の調製方法は、鉄中心原子と、それに付着したC〜C25の有機酸基(カルボキシラート)配位子とを含む鉄錯体と、C〜C25の脂肪酸とを、3〜3.5℃/minの加熱率で290〜320℃で反応させることで酸化鉄ナノ粒子を調製することを特徴とする。また、鉄中心原子と、それに付着したC〜C25の有機酸基(カルボキシラート)配位子とを含む鉄錯体と、C〜C25の脂肪酸とを、265〜275℃で1次反応させた後、315〜325℃で2次反応させることで酸化鉄ナノ粒子を調製することを特徴とする。調製された酸化鉄ナノ粒子は、直径が1〜100nmであることができ、2〜20nmであることが好ましい。調製された酸化鉄ナノ粒子の表面に付着されている疎水性有機物質の種類は、限定されないが、C〜C25の脂肪酸、C〜C25の脂肪族アルコール及びC〜C25の脂肪族アミンからなる群から選択される少なくとも1つであることが好ましく、疎水性有機物質である脂肪酸はオレイン酸が好ましい。
前記調製された酸化鉄ナノ粒子と塩粒子の混合物を空気条件でアニーリングした後、蒸溜水を用いて過剰量の塩粒子を除去することができる。この際、塩粒子を除去する前に温度を室温に低下させることができる。塩粒子の種類は、限定されないが、硫酸ナトリウム(NaSO)、塩化ナトリウム(NaCl)、塩化カリウム(KCl)、塩化カルシウム(CaCl)、炭酸水素ナトリウム(NaHCO)、炭酸水素カリウム(KHCO)または炭酸水素カルシウム(Ca(HCO)などであることが好ましい。塩粒子は、平均直径が1〜500μmであり、150μm以下であることが好ましい。塩粒子に対する酸化鉄ナノ粒子の重量比は、ナノ粒子と塩粒子の直径を考慮して調節することができるが、1:10〜1:1000の範囲であることが好ましい。酸化鉄ナノ粒子と塩粒子の混合物のアニーリング処理は、窒素、アルゴンまたはネオンなどの非活性気体の流量下で行うこともできるが、空気中でアニーリング処理することが最も好ましい。非活性気体の条件下でのアニーリング処理は、ナノ粒子の原形及びサイズがうまく維持されないという問題点があり、ナノ粒子の表面から疎水性有機物質を二酸化炭素の形態で効率的に除去することは、空気条件下で可能である。アニーリング処理温度及び空気条件の適用時間は、調節されることができるが、400〜600℃で1〜10時間に設定することが好ましい。塩粒子を除去する方法は、限定されないが、遠心分離を含む方法が好ましく、遠心分離は様々な条件下で実施することができ、例えば約13,000rpmで30分間実施することができる。
アニーリング処理及び塩粒子の除去後、酸化鉄ナノ粒子は粒子表面に誘導されたヒドロキシル基(hydroxyl group)によって水溶液に分散される。水溶液のpHが増加するにつれて、酸化鉄ナノ粒子のゼータ電位の変化を観察することができる。
また、水溶液でより安定的且つ生体適合性を有する酸化鉄ナノ粒子を調製するために、親水性物質を表面コーティング材として用いる。親水性物質としては、デキストラン誘導体、ポリアクリル酸(Polyacrylic acid)、澱粉(Starch)、シリカ(Silica)、ポリエチレングリコール(PEG)及びリン酸‐ポリエチレングリコール(PEG‐Phosphate、PO‐PEGs)を含む。塩粒子を除去する過程で粒子が凝集することを防止するために、親水性物質のコーティングと塩粒子の除去を同時に行うことができる(図1)。アニールしたナノ粒子と塩粒子の混合粉末を親水性物質水溶液に添加する。塩粒子が親水性物質水溶液に溶けながら、ナノ粒子が親水性物質でコーティングされる。親水性物質でコーティングされたナノ粒子は遠心分離により回収され、このような塩粒子の除去及び親水性物質のコーティングが数回繰り返される。親水性物質のうち、アニールしたナノ粒子を安定化させるのに適するデキストラン誘導体を確認するために、常用化された様々なデキストラン誘導体が粒子のコーティングに用いられる。親水性物質でコーティングされた酸化鉄ナノ粒子は、透過型電子顕微鏡(Transmission Electron Microscopy、TEM)及び動的光散乱(Dynamic Light Scattering、DLS)を用いて分析することができる。
一方、親水性物質でコーティングされた酸化鉄ナノ粒子のコロイド安定性を、pH、塩化ナトリウムの濃度、熱抵抗性に基づいて測定することができる。生体医学分野に適用するためには、ナノ粒子は、一定量の塩化ナトリウムと一定範囲のpHで安定性を維持しなければならない。また、熱抵抗性は、ナノ粒子の表面とコーティング物質との間の結合力を測定することで判断することができる。安定性試験は、動的光散乱によるサイズの変化から観察することができる。
また、親水性物質でコーティングされた酸化鉄ナノ粒子の細胞毒性試験を行うことができ、乳癌細胞であるMDA‐MB‐231を用いてMTT方法で測定することができる。
また、親水性物質でコーティングされた酸化鉄ナノ粒子の磁気共鳴画像(magnetic resonance imaging、MRI)造影剤への応用可能性は、動物MRI実験などにより確認することができる。
本発明によると、高温アニーリング処理は、ナノ粒子の結晶性を向上させて酸化鉄ナノ粒子の磁性を向上させる。また、優れた安定性及び生体適合性を有するように、酸化鉄ナノ粒子が親水性物質でコーティングされるが、様々な親水性物質のうち負電荷を有するカルボキシメチルデキストラン(Carboxymethyl dextran、CM‐デキストラン)が、ナノ粒子をコーティングして安定化させるにあたり最も効率的である。向上された磁性、及びコーティング過程で1つ以上のナノ粒子がデキストランシェルでコーティングされることにより、カルボキシメチルデキストランでコーティングされた酸化鉄ナノ粒子の造影効果は優れている。
本発明の上記並び他の目的、特徴、及び利点は、添付図面とともに提供される好ましい実施形態の以下の説明により明らかになる。
酸化鉄ナノ粒子を塩粒子を用いてアニーリングし、さらに親水性物質でコーティングする過程を示す。 10nmの酸化鉄ナノ粒子の透過型電子顕微鏡(Transmission Electron Microscopy、TEM)写真を示す。 アニーリング処理前と後の酸化鉄ナノ粒子のTEM写真を示し、左側がアニーリング処理前、右側がアニーリング処理後の写真を示す。 アニーリング処理前と後の酸化鉄ナノ粒子のX線回折(X‐ray diffraction、XRD)データを示す。 アニーリング処理前と後の酸化鉄ナノ粒子の色を示す。 アニーリング処理前と後の酸化鉄ナノ粒子の磁性データを示したグラフである。 デキストラン硫酸(Dextran sulfate、DS)でコーティングされた酸化鉄ナノ粒子のTEM写真及び流体力学的径(hydrodynamic diameter)を示したグラフである。 カルボキシメチルデキストラン(Carboxymethyl dextran、CM‐デキストラン)でコーティングされた酸化鉄ナノ粒子のTEM写真及び流体力学的径を示したグラフである。 DSでコーティングされた酸化鉄ナノ粒子の安定性試験の結果を示すグラフである。 CM‐デキストランでコーティングされた酸化鉄ナノ粒子の安定性試験の結果を示すグラフである。 CM‐デキストランでコーティングされた酸化鉄ナノ粒子のpHによるサンプル写真及びゼータ電位を示したグラフである。 CM‐デキストランでコーティングされた酸化鉄ナノ粒子の塩化ナトリウムの濃度によるサンプル写真を示す。 ポリアクリル酸(Polyacrylic acid)でコーティングされた酸化鉄ナノ粒子のTEM写真である。 リン酸‐ポリエチレングリコール(PEG‐Phosphate、PO‐PEGs)でコーティングされた酸化鉄ナノ粒子のTEM写真及び流体力学的径を示したグラフである。 DS、CM‐デキストランでコーティングされた酸化鉄ナノ粒子の細胞毒性実験の結果を示したグラフである。 CM‐デキストランでコーティングされた酸化鉄ナノ粒子の磁気共鳴画像(magnetic resonance imaging、MRI)写真を示す。 CM‐デキストランでコーティングされた酸化鉄ナノ粒子の磁性データを示したグラフである。 CM‐デキストランでコーティングされた酸化鉄ナノ粒子の動物実験MRI写真を示す。
以下、添付図面を参照して本発明による好ましい実施例を詳細に説明する。
本発明は、特定の事項と限定された実施例及び図面により説明されるが、これは本発明の全般的な理解をより容易にするために提供されるものにすぎず、本発明は下記の実施例に限定されるものではなく、本発明が属する分野で通常の知識を有する者であれば、このような記載から様々な修正及び変形が可能である。
したがって、本発明の思想は下記に説明された実施例に限定して決まってはならず、特許請求の範囲だけでなく、特許請求の範囲と均等または等価的変形がある全てが本発明の思想の範疇に属するといえる。
透過型電子顕微鏡(Transmission Electron Microscopy、TEM)はJeol EM‐2010 microscopeを用い、X線回折(X‐ray diffraction、XRD)にはRigaku D/Max‐3C diffractometerを用いた。流体力学的径(hydrodynamic diameter)とゼータ電位(zeta‐potential)には粒度分析器(particle size analyzer(ELS‐Z2、Otsuka))を用い、M‐H曲線には振動試料磁力計(Vibrating sample magnetometer(VSM、Quantum Design PPMS))を用いた。
(調製例)
酸化鉄ナノ粒子の合成
「J.Park et al.Nat.Mater.2004,4, 891」に記載の方法により100Lのパイロットプラントでオレイン酸鉄錯体(Iron oleate complex)を合成し、これを用いて酸化鉄ナノ粒子を合成した。オレイン酸鉄錯体は、オレイン酸ナトリウム(sodium oleate)と塩化第二鉄六水和物(FeCl6HO)とを反応させることで調製したものを用いた。より詳細には、塩化第二鉄六水和物1.08kg及びオレイン酸ナトリウム3.65kgを水6L、エタノール8L及びヘキサン14Lからなる混合溶媒と混合した後、強く撹拌しながら60℃程度で1時間反応させる。2つの層に分離された生成物のうち透明な下層を除去した後、残りの茶色の有機層に水を混合し、さらに水層を除去して、残りの水溶性塩を除去する。このような水洗過程を3回繰り返す。精製された錯体溶液のヘキサン溶媒を蒸発させることで、オレイン酸鉄錯体を得る。
前記調製されたオレイン酸鉄錯体3.6kg(4mol)及びオレイン酸0.57kg(2mol)を1‐オクタデセン(octadecene)20kgと混合した後、10℃/minの加熱率で310℃まで加熱し、310℃で60分間反応させた。これを室温まで冷却し、ヘキサンとアセトンの比率が1:4である混合溶液に沈澱させた後、遠心分離により酸化鉄ナノ粒子を得る。TEM観察により、合成された酸化鉄ナノ粒子の直径が10nmであることを確認した(図2)。
(実施例1)
酸化鉄ナノ粒子と塩粒子を含む混合物のアニーリング処理による有機物が除去された酸化鉄ナノ粒子の調製、及び有機物が除去された酸化鉄ナノ粒子の磁性及び流体力学的径の測定
前記調製された酸化鉄ナノ粒子50mg と硫酸ナトリウム(Sodium sulfate、NaSO)(平均粒子サイズ150μm)25gを1:500の重量比でヘキサン(hexane)で撹拌する。温度を高めてヘキサンを徐々に蒸発させる。ヘキサンを蒸発させた後、ナノ粒子と上記塩が混合された粉末を空気条件下で500℃で5時間加熱する。熱処理後、過剰量の塩は蒸溜水に溶かして13,000rpmで30分間遠心分離することで除去する。塩を十分に除去するために、蒸溜水を用いた洗浄及び遠心分離を数回繰り返す。
塩粒子を用いたアニーリング処理により有機物が除去された酸化鉄ナノ粒子の物理的特性変化を分析した。アニーリング処理過程で粒子凝集により粒子のサイズが大きくなることは観察されなかった(図3)。アニールしたナノ粒子の結晶構造をXRDにより分析した(図4)。最初に合成された酸化鉄ナノ粒子のXRDパターンはマグネタイト(magnetite(FeO、JCPDS 19‐0629))のXRDパターンと一致した。前記JCPDS(Joint Committee on Powder Diffraction Standards)は1969年から物質の回折データを収集して分類したファイルであり、1つのカードに1つの回折パターンが記録されている。したがって、測定されたXRDパターンから物質の結晶構造を把握するための参照資料になる。また、アニーリング処理後のナノ粒子のXRDパターンはアニーリング処理前のナノ粒子のXRDパターンと類似していた。小さいサイズのナノ粒子の場合、XRDピークの幅が広くなる傾向を有するため、XRDパターンが類似しているマグネタイトとマグヘマイト(maghemite(γ‐FeO、JCPDS25‐1402))をXRD分析により正確に区分することは難しい。通常、マグネタイトは、空気条件でアニールする時に、追加的な酸化によってマグヘマイト又はヘマタイト(hematite(α‐FeO))になる傾向を有する。しかし、ヘマタイト(JCPDS24‐0072)のXRDパターンは、マグネタイトやマグヘマイトと確実に区分される。また、アニーリング処理後の酸化鉄ナノ粒子は茶色を呈するが、アニーリング処理前の酸化鉄ナノ粒子は黒色を呈する(図5)。したがって、アニールした酸化鉄ナノ粒子は追加的な酸化によってマグヘマイトになると思われる。アニーリング処理前後の磁性の変化を分析するために、VSMを用いたサンプルの磁性測定を行った。アニーリング処理前の飽和磁化値は78emu/g[Fe]であり、アニーリング処理後の飽和磁化値は103emu/g[Fe]であった(図6)。高温アニーリング処理による結晶性の向上が、このような磁性の増加に影響を及ぼしたと思われる。
アニールした酸化鉄ナノ粒子が水溶液に分散されて、水溶液のpHが増加することにより、酸化鉄ナノ粒子のゼータ電位が正電荷から負電荷に変化することが観察され、このような変化につれて流体力学的径も変化した(表1)。pH7では、アニールしたナノ粒子のゼータ電位が小さく、表面を安定化させる界面活性剤がないため、粒子が凝集して沈む傾向を有する。pH7で測定したナノ粒子の流体力学的径は、酸性や塩基性条件と異なって1μmを超えることが観察された(表1)。
(実施例2)
酸化鉄ナノ粒子と塩粒子を含む混合物のアニーリング処理による親水性物質でコーティングされた酸化鉄ナノ粒子の調製、及び親水性物質でコーティングされた酸化鉄ナノ粒子の流体力学的径及び安定性の測定
親水性物質がコーティングされる工程を除き、実施例1と同様の工程で酸化鉄ナノ粒子と塩の混合物をアニールした。親水性物質(表2)1g を蒸溜水250mlに溶かした。親水性物質水溶液を撹拌しながら1:12.5の重量比でアニールした酸化鉄ナノ粒子12.5gと塩の粉末を徐々に添加する。親水性物質でコーティングされた酸化鉄ナノ粒子は、13,000rpmで30分間遠心分離することで分離する。親水性物質水溶液を用いた追加的な洗浄及び遠心分離をさらに2回繰り返す。
親水性物質でコーティングされた酸化鉄ナノ粒子の形態及び直径を測定するために、TEM及びDLS分析を行った。正電荷を有するDEAE‐デキストランでコーティングされた酸化鉄ナノ粒子は、水溶液に良好に分散され、流体力学的径は84.3nmであった(表3)。しかし、常用化されたDEAE‐デキストランは、分子量が大きいため粒子のコーティング効率が低い。負電荷を有するデキストラン誘導体のうちDS及びCM‐デキストランがナノ粒子のコーティングに用いられ、コーティングされた酸化鉄ナノ粒子は水溶液で1ヵ月以上安定した。TEM写真は、DS及びCM‐デキストランのコーティング過程で粒子凝集はないことを示す(図7、8)。DSでコーティングされた酸化鉄ナノ粒子の流体力学的径は36.8nmであり(表3)、この数値は、リン脂質‐ポリエチレングリコール(PEG‐phospholipid)でコーティングされた酸化鉄ナノ粒子の値(28.7nm)と類似する(表3)。しかし、CM‐デキストランでコーティングされた酸化鉄ナノ粒子の流体力学的径は66.4nmであり、前記DSやリン脂質‐ポリエチレングリコールでコーティングされた酸化鉄ナノ粒子より遥かに大きい(表3)。これに基いて、CM‐デキストランの場合、1つ以上のナノ粒子がともにコーティングされているとみなすことができる。比較実験として、電荷を有しないデキストランをナノ粒子のコーティングに用いた。コーティング後の粒子の流体力学的径が100nmを超過し(表3)、時間が経過するにつれて容易に沈むことが観察された。このことから、ナノ粒子とコーティング物質との間の静電気的作用が粒子のコーティング効率及び安定性に影響を与えると判断される。様々な種類のデキストラン誘導体のうち負電荷を有するデキストランがコーティングに効率的であり、そのうちDSでコーティングされたナノ粒子が最も小さい流体力学的径を示した。
親水性物質でコーティングされた酸化鉄ナノ粒子のコロイド安定性を確認するために、pHが変化した場合と加熱した場合の酸化鉄ナノ粒子の直径の変化を観察した。DSでコーティングされた酸化鉄ナノ粒子は、pH4〜11の区間で安定していた(図9)。また、DSでコーティングされた酸化鉄ナノ粒子は、100℃で4時間の間にサイズの変化がなかった。しかし、DSでコーティングされた酸化鉄ナノ粒子は、塩化ナトリウム溶液で不安定であって沈むことが観察された。CM‐デキストランでコーティングされた酸化鉄ナノ粒子の場合、pH4〜13の区間で安定していたが、pH3でナノ粒子が不安定となり、直ぐ沈むことが観察された(図10、図11)。ゼータ電位を測定した結果、安定していたナノ粒子が‐23.74mV〜‐36.88mVの値を有する反面、pH3では1.81mVの値を有すると測定された(図11)。このような結果は、pH3付近が等電点であり、ゼータ電位が小さくなってナノ粒子が不安定となることを裏付ける。また、このようなことは、静電気的作用(反発力)がナノ粒子の安定性に寄与することを示す。CM‐デキストランでコーティングされた酸化鉄ナノ粒子も100℃で4時間の間にサイズの変化がなかった。また、このナノ粒子は0.15Mの塩化ナトリウム濃度まで安定していた(図10、図12)。従って、このような結果は、CM‐デキストランでコーティングされたナノ粒子が医療分野の応用に適した安定性を有するということを示す。DSでコーティングされたナノ粒子は、塩化ナトリウム溶液で不安定であるため医療分野への応用に適していない。
ポリアクリル酸(Polyacrylic acid、Mw 1,800)溶液は酸性であるため、ポリアクリル酸でコーティングされた酸化鉄ナノ粒子は、塩を除去した直後に水溶液での分散性が劣る。水酸化ナトリウム(NaOH)を添加してpHを高めることで、分散性が向上し、流体力学的径が小さくなる(表4)。これは、塩基性でポリアクリル酸を構成しているカルボン酸が負電荷を有するためである。酸性で91.9nmであった流体力学的径は、中性で59.4nm、塩基性で39.9nmになる。TEM写真に示すように、ポリアクリル酸のコーティング過程で粒子は凝集しなかった(図13)。
リン酸‐ポリエチレングリコール(PEG‐Phosphate、PO‐PEGs)でコーティングされた酸化鉄ナノ粒子は水溶液で良好に分散される。TEM写真に示すように、PO‐PEGsのコーティング過程で粒子は凝集せず、流体力学的径は69.2nmであった(図14)。
(実施例3)
小さいサイズの塩粒子を用いたアニーリング処理によるデキストラン硫酸でコーティングされた酸化鉄ナノ粒子の調製
塩粒子のサイズが13μmであることを除き、実施例2と同様の過程でDSでコーティングされた酸化鉄ナノ粒子を調製した。DSでコーティングされた酸化鉄ナノ粒子の流体力学的径は31.03nmであった(表3)。
(実施例4)
デキストラン誘導体でコーティングされた酸化鉄ナノ粒子の細胞毒性試験
DSとCM‐デキストランでコーティングされた酸化鉄ナノ粒子に対してMTT方法により測定した。様々な濃度の酸化鉄ナノ粒子を48時間細胞と培養した後、細胞の生存率を測定した結果、200μg[Fe]/mlの濃度以下で全ての細胞が生きていることを確認することができた(図15)。
(実施例5)
デキストラン誘導体でコーティングされた酸化鉄ナノ粒子の磁気共鳴画像(magnetic resonance imaging、MRI)造影剤としての応用可能性試験
優れた安定性のため、DSの代わりにCM‐デキストランでコーティングされた酸化鉄ナノ粒子を選択した。水溶液に分散されたナノ粒子のT2 MRIイメージは、鉄イオンの濃度が増加するほどシグナルが減少することを示す(図16)。造影効果を評価するために、r2弛緩率(relaxivity)値を計算した。r2弛緩率は、造影剤濃度に対するT2弛緩時間の逆数の勾配値である。これは、造影剤の濃度変化に応じてT2弛緩時間がどれくらい敏感に変化するかを示す指標である。r2弛緩率値を計算するにあたり、1/T2=1/T2o+r2*Cの式を用い、この際、T2はT2弛緩時間、T2は初期T2弛緩時間、Cは造影剤の濃度を示す。親水性物質でコーティングされた酸化鉄ナノ粒子を含む造影剤の濃度をx軸変数とし、前記濃度で測定された1/T2の値をy軸変数とすると、グラフプロットで勾配値からr2を誘導することができ、r2はr2弛緩率値を示す。アニーリング処理せずにPEG‐phospholipidでコーティングした酸化鉄ナノ粒子の場合、124.46mM‐1s‐1であったが、アニーリング処理後にCM‐デキストランでコーティングした酸化鉄ナノ粒子は358.9mM‐1s‐1であって、2.9倍向上された値を示した。このような高い弛緩率は、アニーリング処理過程で結晶性が向上されたことと、CM‐デキストランのコーティング過程で多くの粒子が1つのデキストランシェルでコーティングされたことによる結果である。実施例1で上述したように、アニーリング処理後の飽和磁化値は追加的な結晶化により増加した。また、CM‐デキストランでコーティングした後にも、アニーリング処理後の飽和磁化値と類似の値(106emu/g[Fe])を有することを確認した(図17)。また、分散された超常磁性ナノ粒子の凝集時にr2弛緩率が増加することは、「magnetic relaxation switch」という概念として報告されている(J.M.Perez,et.al.Chem.Bio.Chem.2004,5,261)。また、このように造影効果が高い物質を用いると、ナノ粒子の体内注入量を減少させることができるため、毒性効果を低めることができるという長所も有する。このような結果に基いて、CM‐デキストランでコーティングされた酸化鉄ナノ粒子は造影効果が高い生体適合性MRI造影剤として用いられることができると判断される。
CM‐デキストランでコーティングされた酸化鉄ナノ粒子を動物MRI実験にも適用した。ナノ粒子(2.5mg[Fe]per kg of mouse body weight)をマウスの尾静脈より注射した。ナノ粒子の注入前と後のMRIイメージは、肝臓及び脾臓にナノ粒子が蓄積されて効果的に造影することを示す(図18)。このことから、生体内(in vivo)応用に適するナノ物質であることが確認された。

Claims (18)

  1. a)疎水性有機物質で表面処理された磁性酸化鉄ナノ粒子と塩粒子とを含む混合粉末をアニーリングすることで、有機物質がない酸化鉄ナノ粒子を得ること、及び
    b)前記有機物質がない酸化鉄ナノ粒子の表面を親水性物質でコーティングすることを含む、親水性物質でコーティングされた酸化鉄ナノ粒子の調製方法。
  2. 前記a)の酸化鉄ナノ粒子に付着されている疎水性有機物質は、C〜C25の脂肪酸、C〜C25の脂肪族アルコール、及びC〜C25の脂肪族アミンからなる群から選択される少なくとも1つであることを特徴とする、請求項1に記載の親水性物質でコーティングされた酸化鉄ナノ粒子の調製方法。
  3. 前記a)の酸化鉄ナノ粒子に付着されている脂肪酸はオレイン酸(oleic acid)であることを特徴とする、請求項2に記載の親水性物質でコーティングされた酸化鉄ナノ粒子の調製方法。
  4. 前記a)の塩粒子は、硫酸ナトリウム(Sodium sulfate、NaSO)、炭酸水素ナトリウム(Sodium bicarbonate、NaHCO)、炭酸水素カリウム(Potassium bicarbonate、KHCO)、炭酸水素カルシウム(Calcium bicarbonate、Ca(HCO)、塩化ナトリウム(Sodium chloride、NaCl)、塩化カリウム(Potassium chloride、KCl)、及び塩化カルシウム(Calcium chloride、CaCl)から選択される少なくとも1つであることを特徴とする、請求項1乃至3の何れか一項に記載の親水性物質でコーティングされた酸化鉄ナノ粒子の調製方法。
  5. 前記a)の塩粒子は1〜500μmの直径を有することを特徴とする、請求項1乃至4の何れか一項に記載の親水性物質でコーティングされた酸化鉄ナノ粒子の調製方法。
  6. 前記a)の酸化鉄ナノ粒子は、中心原子として鉄と、配位子としてそれに付着したC〜C25の有機酸基(カルボキシラート)とを含む鉄錯体と、C〜C25の脂肪酸とを反応させることで得ることを特徴とする、請求項1乃至5の何れか一項に記載の親水性物質でコーティングされた酸化鉄ナノ粒子の調製方法。
  7. 前記鉄錯体はオレイン酸鉄錯体(iron oleate)であることを特徴とする、請求項6に記載の親水性物質でコーティングされた酸化鉄ナノ粒子の調製方法。
  8. 前記脂肪酸はオレイン酸であることを特徴とする、請求項6又は7に記載の親水性物質でコーティングされた酸化鉄ナノ粒子の調製方法。
  9. 前記a)の酸化鉄ナノ粒子の直径が1〜100nmであることを特徴とする、請求項1乃至8の何れか一項に記載の親水性物質でコーティングされた酸化鉄ナノ粒子の調製方法。
  10. 前記a)の酸化鉄ナノ粒子と塩粒子は、1:10〜1:1000の範囲の重量比を有することを特徴とする、請求項1乃至9の何れか一項に記載の親水性物質でコーティングされた酸化鉄ナノ粒子の調製方法。
  11. 前記a)のアニーリングは、空気雰囲気下で400〜600℃で1〜10時間加熱することで行われることを特徴とする、請求項1乃至10の何れか一項に記載の親水性物質でコーティングされた酸化鉄ナノ粒子の調製方法。
  12. 前記a)のアニーリング後、さらに塩粒子を除去することを特徴とする、請求項1乃至11の何れか一項に記載の親水性物質でコーティングされた酸化鉄ナノ粒子の調製方法。
  13. 前記a)の塩粒子を除去することは遠心分離により行われることを特徴とする、請求項12に記載の親水性物質でコーティングされた酸化鉄ナノ粒子の調製方法。
  14. 前記a)のアニーリング後、塩を除去する前に温度を室温に低下させることを特徴とする、請求項12又は13に記載の親水性物質でコーティングされた酸化鉄ナノ粒子の調製方法。
  15. 前記b)の親水性物質は、デキストラン誘導体(Dextran derivatives)、ポリアクリル酸(Polyacrylic acid)、澱粉(Starch)、シリカ(Silica)、ポリエチレングリコール(PEG)、またはリン酸‐ポリエチレングリコール(PEG‐Phosphate、PO‐PEGs)であることを特徴とする、請求項1乃至14の何れか一項に記載の親水性物質でコーティングされた酸化鉄ナノ粒子の調製方法。
  16. 前記b)の親水性物質であるデキストラン誘導体は、ジエチルアミノエチル‐デキストラン(diethylaminoethyl‐dextran、DEAE‐ デキストラン)、デキストラン硫酸(dextran sulfate、DS)、またはカルボキシメチルデキストラン(Carboxymethyl dextran、CM‐デキストラン)であることを特徴とする、請求項15に記載の親水性物質でコーティングされた酸化鉄ナノ粒子の調製方法。
  17. 前記b)で、親水性物質のコーティングと塩の除去が同時に行われることを特徴とする、請求項1乃至16の何れか一項に記載の親水性物質でコーティングされた酸化鉄ナノ粒子の調製方法。
  18. 調製される親水性物質でコーティングされた酸化鉄ナノ粒子が、磁性及び造影効果を有することを特徴とする、請求項1に記載の親水性物質でコーティングされた酸化鉄ナノ粒子の調製方法。
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