BR112021010842A2 - Derivados de 2-oxoquinazolina como inibidores de metionina adenosiltransferase 2a - Google Patents

Derivados de 2-oxoquinazolina como inibidores de metionina adenosiltransferase 2a Download PDF

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Leah Cleary
Melissa Fleury
Zhonghua Pei
Richard Steel
James Sutton
John E. Knox
Zachary E. R. Newby
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Ideaya Biosciences, Inc.
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Abstract

A presente invenção refere-se a determinados derivados de 2-oxoquinazolina de Fórmula (IA): (IA) que são inibidores de metionina adenosiltransferase 2A (MAT2A). Também são descritas composições farmacêuticas que compreendem tais compostos e métodos de tratamento de doenças tratáveis através de inibição de MAT2A, tal como câncer, incluindo canceres caracterizados por atividade reduzida ou ausência de atividade de metiltioadenosina fosforilase (MTAP).

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVA- DOS DE 2-OXOQUINAZOLINA COMO INIBIDORES DE METIONINA ADENOSILTRANSFERASE 2A".
REFERÊNCIAS CRUZADAS A PEDIDOS RELACIONADOS
[0001] O presente é um pedido que reivindica benefício prioritário sob 35 U.S.C. § 119(e) do Pedido Provisório Norte-Americano Nº 62/777.715, depositado em 10 de dezembro de 2018, Pedido Provisório Norte-Americano Nº 62/835.853, depositado em 18 de abril de 2019, e Pedido Provisório Norte-Americano Nº 62/883.945, depositado em 7 de agosto de 2019, os conteúdos de cada um sendo incorporados a título de referência na íntegra para todas as finalidades. DECLARAÇÃO SOBRE DIREITOS A INVENÇÕES FEITAS SOB PES-
QUISA E DESENVOLVIMENTO PATROCINADO FEDERALMENTE
[0002] NÃO APLICÁVEL. REFERÊNCIA A UMA "LISTAGEM DE SEQUÊNCIAS", UMA TA- BELA OU UM ANEXO DE LISTAGEM DE PROGRAMA DE COMPU-
TADOR ENVIADO EM DISCO COMPACTO
[0003] NÃO APLICÁVEL
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[0004] O câncer é uma das principais causas de morte em todo o mundo. Uma limitação das abordagens terapêuticas prevalecentes, por exemplo, quimioterapia e imunoterapia, é que seus efeitos citotóxicos não se restringem às células cancerosas e efeitos colaterais adversos podem ocorrer em tecidos normais. Consequentemente, novas estraté- gias são necessárias para atingir melhor as células cancerosas.
[0005] A letalidade sintética surge quando uma combinação de de- ficiências na expressão de dois ou mais genes leva à morte celular, en- quanto que a deficiência em apenas um destes genes não. O conceito de letalidade sintética se origina de estudos em sistemas-modelo de drosófilas nos quais uma combinação de mutações em dois ou mais genes separados leva à morte celular (em contraste com a viabilidade, a qual ocorre quando apenas um dos genes sofre mutação ou é elimi- nado). Mais recentemente, uma infinidade de estudos explorou mudan- ças genéticas mal adaptativas em células cancerosas que as tornam vulneráveis a abordagens de letalidade sintética. Estes defeitos genéti- cos específicos do tumor levam ao uso de agentes para terapia-alvo que induzem à morte das células tumorais, enquanto poupam as células nor- mais.
[0006] A metionina adenosiltransferase 2A (MAT2A) é uma enzima que usa metionina (Met) e adenosina trifosfato (ATP) para gerar s-ade- nosil metionina (SAM). A SAM é um doador primário de metila em célu- las usadas para metilar vários substratos, incluindo DNA, RNA e prote- ínas. Uma metilase que usa SAM como doador de metila é a proteína arginina N-metiltransferase 5 (PRMT5). Enquanto que a SAM é neces- sária para a atividade de PRMT5, a PRMT5 é inibida competitivamente pela 5'metiltioadenosina (MTA). Uma vez que a MTA faz parte da via de resgate da metionina, os níveis celulares de MTA permanecem baixos em um processo iniciado pela metiltioadenosina fosforilase (MTAP).
[0007] A MTAP está em um locus no cromossomo 9 que é frequen- temente eliminado em células de pacientes com câncer de várias ori- gens teciduais, incluindo sistema nervoso central, pâncreas, esôfago, bexiga e pulmão (banco de dados cBioPortal). A perda de MTAP resulta no acúmulo de MTA, tornando as células sem MTAP mais dependentes da produção de SAM e, portanto, da atividade de MAT2A, comparado com células que expressam MTAP. Em uma triagem de linhagem de células shRNA em aproximadamente 400 linhagens de células cance- rosas, o silenciamento (knockdown) de MAT2A resultou na perda de vi- abilidade em uma porcentagem maior de células sem MTAP comparado com células WT para MTAP (consulte McDonald et al. 2017 Cell 170,
577-592). Além disso, o silenciamento indutível da proteína MAT2A di- minuiu o crescimento do tumor in vivo (consulte Marjon et al., 2016 Cell Reports 15 (3), 574-587). Estes resultados indicam que os inibidores de MAT2A podem fornecer uma nova terapia para pacientes com câncer, incluindo aqueles com tumores sem MTAP.
SUMÁRIO
[0008] São descritos no presente documento determinados deriva- dos de 2-oxoquinazolina que são inibidores de metionina adenosiltrans- ferase 2A (MAT2A). Também são descritas composições farmacêuticas que compreendem tais compostos e métodos de tratamento de doenças tratáveis pela inibição de MAT2A, tal como câncer, incluindo cânceres caracterizados por redução ou ausência de atividade de metiltioadeno- sina fosforilase (MTAP).
[0009] Em um primeiro aspecto, é fornecido um composto de Fór- mula (IA'): (IA') em que: w é CR3 ou N; x é CR4 ou N; y é CR5 ou N; e z é CR6 ou N, em que: R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquilsul- fonila, halo, haloalquila, haloalcóxi, cicloalquila, cicloalquilalquilóxi, ci- ano, amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonila, alquilaminocar- bonila, dialquilaminocarbonila, hidroxialquila, hidroxialcóxi, hidroxialqui- lamino, alcóxialquila, alcóxialcóxi, alcóxialquilamino, aminoalquila, ami- noalcóxi, aminoalquilamino, heteroarila, heteroarilóxi, heteroaralquilóxi, heteroarilamino, heterociclila, heterociclilóxi, heterociclilamino, heteroci- clilalquilóxi, heterociclilóxialcóxi ou heterociclilóxialquilamino, em que heterociclila ou heteroarila, em si ou como parte de outro grupo, é não substituída ou substituída por Ra, Rb e/ou Rc independentemente sele- cionados a partir de alquila, cicloalquila, haloalquila, haloalcóxi, alcóxi, hidróxi, halo, ciano, alcóxicarbonila, hidroxialquila, alcóxialquila ou ami- noalquila; R5 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquilsul- fonila, halo, haloalquila, haloalcóxi, cicloalquila, ciano, amino, alquila- mino, dialquilamino, alcóxicarbonila, aminocarbonila, alquilaminocarbo- nila, dialquilaminocarbonila, hidroxialquila, hidroxialcóxi, hidroxialquila- mino, alcóxialquila, alcoxialcóxi, alcóxialquilamino, aminoalquila, amino- alcóxi, aminoalquilamino, heteroarila, heteroarilóxi, heteroarilamino, he- terociclila, heterociclilóxi, heterociclilamino, heterociclilóxialcóxi ou hete- rocicliloxialquilamino, em que heterociclila ou heteroarila, em si ou como parte de outro grupo, é não substituída ou substituída por Ra, Rb e/ou Rc independentemente selecionados a partir de alquila, cicloalquila, halo- alquila, haloalcóxi, alcóxi, hidróxi, halo, ciano, hidroxialquila, alcóxial- quila ou aminoalquila; R4 e R6 são independentemente hidrogênio, alquila, alque- nila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfonila, halo, haloalquila, halo- alcóxi, cicloalquila, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, aminocar- bonila, alquilaminocarbonila ou dialquilaminocarbonila; contanto que: (i) não mais do que dois de w, x, y e z podem ser N e (ii) pelo menos um de R3, R4, R5 e R6 é diferente de hidrogênio; R1 é alquila, alquenila, haloalquila, hidroxialquila, alcóxial- quila, aminoalquila, aminocarbonilalquila, aminossulfonilalquila ou -Xa- R7 em que Xa é uma ligação ou alquileno e R7 é cicloalquila, cicloalquila ligada em ponte, cicloalquila fundida, espirocicloalquila, arila, hetero- arila, heterociclila, heterociclila ligada em ponte, heterociclila fundida ou espiro-heterociclila, em que arila, heteroarila ou heterociclila é não subs- tituída ou substituída por Rd, Re e/ou Rf;
R2 é hidrogênio, alquila, halo, haloalquila, hidroxialquila, alcóxialquila, aminoalquila, aminocarbonilalquila, aminossulfonilalquila, -O-R8, -NR9R10 ou -Xb-R11 em que: R8 é alquila, haloalquila, hidroxialquila, alcóxialquila, amino- alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, cicloalcoxialquila, cicloalquila li- gada em ponte, cicloalquilalquila ligada em ponte, cicloalquila fundida, espirocicloalquila, espirocicloalquilalquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heterocicliloxialquila, heterociclila fundida, heterociclilalquila fundida, heterociclila ligada em ponte, heterociclilalquila ligada em ponte, espiro-heterociclila ou espiro- heterociclilalquila, em que arila, heteroarila ou heterociclila, em si ou como parte de outro grupo, é não substituída ou substituída por Rg, Rh e/ou Ri; R9 é hidrogênio, alquila, deuteroalquila ou cicloalquila; e R10 é hidrogênio, alquila, deuteroalquila, haloalquila, hidroxi- alquila, alcóxialquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, aminossulfonilal- quila, tioureidoalquila, alquilsulfonila, alquilsulfonilalquila, cianoalquila, alquilcarbonila, alcóxicarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocar- bonila, aminocarbonilalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, cicloalquila substituída, cicloalquilalquila substituída, cicloalcoxialquila, cicloalquila ligada em ponte, cicloalquilalquila ligada em ponte, cicloalquila fundida, espirocicloalquila, espirocicloalquilalquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, heteroarilcarbonila, heterociclila, heterociclilalquila, he- terociclilcarbonila, heterocicliloxialquila, heterociclila fundida, heteroci- clilalquila fundida, heterociclila ligada em ponte, heterociclilalquila ligada em ponte, espiro-heterociclila ou espiro-heterociclilalquila, em que arila, heteroarila ou heterociclila, em si ou como parte de outro grupo, é não substituída ou substituída por Rj, Rk e/ou Rl; Xb é uma ligação ou alquileno; e R11 é cicloalquila, cicloalquila ligada em ponte, cicloalquila fundida, espirocicloalquila, heteroarila, heterociclila, heterociclila ligada em ponte, heterociclila fundida ou espiro-heterociclila, em que hetero- arila ou heterociclila é não substituída ou substituída por Rm, Rn e/ou Ro; e Rd, Re, Rg, Rh, Rj, Rk, Rm e Rn são independentemente sele- cionados a partir de alquila, haloalquila, haloalcóxi, alcóxi, hidróxi, alqui- lsulfonila, halo, ciano, carbóxi, alcóxicarbonila, hidroxialquila, alcóxial- quila, aminoalquila, aminossulfonila, alquilaminossulfonila, dialquilami- nossulfonila, sulfonilamino, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dial- quilaminocarbonila, heterociclilcarbonila e ureido; e Rf, Ri, Rl e Ro são independentemente selecionados a partir de alquila, cicloalquila, haloalquila, haloalcóxi, alcóxi, hidróxi, halo, amino, alquilamino, cicloalquilsulfonilamino, ciano, cianoalquila, alcóxi- carbonilalquila, carboxialquila, aminocarbonilalquila ou -Xc-R12 em que Xc é uma ligação, alquileno ou heteroalquileno e R12 é arila opcional- mente substituída, heteroarila opcionalmente substituída e heterociclila opcionalmente substituída contanto que, quando R1 é heterociclila e um Rd e Re é hidróxi, então, Rf não é hidróxi; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; contanto que:
(1) quando é em que: (a) quando R2 é cloro, piperazin-1-ila, 2-metilpiperazin-1-ila ou 1H-benzo[d][1,2,3]triazol- 1-ila, R3 e R6 são hidrogênio, R4 é cloro e R5 é bromo ou 5-metilindazol- 4-ila, então, R1 não é 2-isopropilfenila; (b) quando R2 é furan-2-ila, tien- 2-ila, metila ou butila, R3, R4 e R6 são hidrogênio e R5 é metila, então, R1 não é isopropila; (c) quando R2 é hidrogênio, R3, R5 e R6 são hidrogênio e R4 é cloro, então, R1 não é benzila; (d) quando R2 é hidrogênio, R3, R5 e R6 são hidrogênio e R4 é bromo, então, R1 não é 2-morfolin-4-iletila;
(e) quando R2 é ciclopropila, metila, difluorometila ou pentafluoroetila, R3, R5 e R6 são hidrogênio e R4 é cloro ou fluoro, então, R1 não é 4- metoxibenzila; (f) quando R2 é ciclo-hexila, piridin-2-ila ou furan-2-ila, R3, R5 e R6 são hidrogênio e R4 é cloro, então, R1 não é ciclopropilmetila; (g) quando R2 é hidrogênio ou tien-2-ila, R3, R5 e R6 são hidrogênio e R4 é metóxi; ou R2 é tien-2-ila, R3, R4 e R6 são hidrogênio e R5 é metila, então, R1 não é ciclopropilmetila ou 2,2,2-trifluoroetila; (h) quando R2 e R6 são metila e R3, R4 e R5 são hidrogênio; ou R2 e R3 são metila e R4, R5 e R6 são hidrogênio, então, R1 não é 2,5-, 2,6- ou 2,8-dimetilquinolin-4-ila ou 2-metil-5-metóxi-, 2-metil-6-metóxi- ou 2-metil-8-metoxiquinolin-4-ila; (i) quando R2 é trifluorometila, R3 é metóxi ou metila e R4, R5 e R6 são hi- drogênio; ou R2 é trifluorometila, R3 é fluoro ou hidrogênio, R4 é halo, metila, metóxi, isopropila ou trifluorometila e R5 e R6 são hidrogênio, en- tão, R1 não é 4-metoxibenzila ou naft-1-ilmetila; (j) quando R2 e R3 são cloro e R4, R5 e R6 são hidrogênio; ou R2 é trifluorometila, R3 é cloro e R4, R5 e R6 são hidrogênio; ou R4 é amino, R3, R5 e R6 são hidrogênio e R2 é 1-metil-1-pirimidin-2-iletilamino, 1-ciclopropiletilamino, 1-pirimidin— 2-iletilamino, 2-hidróxi-1-metiletilamino ou 3-hidróxi-1-metilpropilamino; ou R3 é metóxi, R4, R5 e R6 são hidrogênio e R2 é 2-metil-2-fenilpropila- mino; ou R4 é cloro, R3, R5 e R6 são H e R2 é 1-naft-2-ilmetilpiperidin-4- ilamino, 1-etoxicarbonilpiperidin-4-ilamino ou 1-quinolina-6-ilmetilpiperi- din-4-ilamino, então, R1 não é metila; (k) quando R2 é metila, R3 e R6 são hidrogênio e R4 e R5 são metóxi, então, R1 não é metila, 2-piridin-2- iletila ou 3-fenilpropila; (l) quando R2 é trifluorometila, R3, R5 e R6 são hidrogênio e R4 é cloro, metóxi ou fluoro, então, R1 não é benzila, 4- metilbenzila ou 3,5-dimetilbenzila; (m) quando R2 é metila, R3, R5 e R6 são hidrogênio e R4 é bromo, então, R1 não é etila; (n) quando R2 é 4- metóxiciclo-hexilamino, R3, R5 e R6 são hidrogênio e R4 é iodo; ou R2 é metila, R3 e R4 são metóxi e R5 e R6 são hidrogênio; então, R1 não é metila; (o) quando R2 é amino ou acetilamino, R4 é dimetilamino e R3,
R5 e R6 são hidrogênio, então, R1 não é 4-hidróxi-5-hidroximetil-tetra- hidrofuran-2-ila; (p) quando R4 é cloro, R3, R5 e R6 são hidrogênio e R1 é 2,2,2-trifluoroetila, então, R2 não é 1-etoxicarbonilpiperidin-4-ilamino ou 8-azabiciclo[3.2.1]oci-3ilamino; (q) quando R5 é fluoro, R3, R4 e R6 são hidrogênio e R2 é - 4-aminocarbonilmetil-2-metilfenilamino, então, R1 não é 4-fluoro-2-(2-tiazol-2-ilmetóxi)fenila, 4-fluoro-2-(2-piridin-2-il- metóxi)fenila ou 4-cloro-2-metoxifenila; (r) quando R6 é fluoro, R3, R4 e R5 são hidrogênio e R2 é 4-aminocarbonilmetil-2-metilfenilamino, então, R1 não é 4-fluoro-2-metoxifenila; (s) quando R1 é 4-cloro-2-etoxifenila, R5 é fluoro e R3, R4 e R6 são hidrogênio, então, R2 não é 3-(2-oxoimi- dazolidin-1-il)-2-metilfenilamino; e (t) quando R4 é cloro, R3, R5 e R6 são hidrogênio e R1 é pentila, então, R2 não é 1-naft-1-ilmetilpiperidin-4-ila- mino, 1-naft-2-ilmetilpiperidin-4-ilamino ou 1-etoxicarbonilpiperidin-4-ila- mino.
(2) quando é , então, (a) quando R2 é hidro- gênio, R3 e R5 são metila e R4 é hidrogênio, então, R1 não é 2-dimetila- minoetila ou 2-di-isopropilaminoetila; (b) quando R2 é cloro, R3 é 3-pen- tilóxi, R4 é hidrogênio e R5 é metila, então, R1 não é 2,4,6-trimetilfenila; (c) quando R2 é ciclo-hexila, 3-hidróxi- ou 4-hidroxiciclo-hexila ou 3-me- tilciclo-hexila, R3 e R4 são hidrogênio e R5 é metila, hidroximetila ou etila, então, R1 não é etila; (d) quando R2 e R3 são hidrogênio, R4 é ciano e R5 é amino, então, R1 não é alila, benzila, metila ou etila; (3) quando é , então, (a) quando R2 é hidro- gênio, R3 é cloro e R5 é 1,3-di-hidroxiprop-2-ilamino, 3-dietilaminopropi- lamino ou 4-(4-metilpiperidin-1-il)piperidin-1-ila, então, R1 não é 2,4-di- fluorofenila, 2,6-difluorofenila ou 4-trifluorometilfenila; (b) quando R2 e R3 são hidrogênio e R5 é piridin-4-ilamino, então, R1 não é ciclopentila;
(c) quando R1 é 4-hidróxi-5-hidroximetilfuran-1-ila, R5 é amino e R3 é metóxi; ou quando R1 é 4-metoxibenzila, R3 é metóxi e R5 é amino;, en- tão, R2 não é amino;
(4) quando é , então, (a) quando R2 e R5 são metóxi e R4 é hidrogênio; ou quando R2 é hidrogênio, amino ou di- metilamino e um de R4 e R5 é hidrogênio e o outro de R4 e R5 é metila ou R4 e R5 são metila;, então, R1 não é metila; (b) quando R1 é 4-hidróxi- 5-hidroximetilfuran-1-ila, um de R4 e R5 é hidrogênio e o outro de R4 e R5 é metila ou ambos de R4 e R5 são metila, então, R2 não é amino;
(5) quando é , então, (a) quando R2 é 4- hidroxiciclo-hexilamino, dimetilaminocarbonilmetilamino ou 4-(2-hidroxi- etil)piperazin-1-ila, R5 é cloro ou 6-metoxipiridin-3-ila e R6 é hidrogênio, então, R1 não é 2-etoxietila e (b) quando R2 é 4-hidroxiciclo-hexilamino, 4-(2-hidroxietil)-piperazin-1-ila, 4-hidroxipiperidin-1-ila, 2-hidroxietila- mino, piperidin-4-ilamino, dimetilaminocarbonilmetilamino ou 2-morfolin- 4-iletilamino, R5 é cloro ou 6-metoxipiridin-3-ila e R6 é hidrogênio, então, R1 não é 2-propilóxietila;
(6) quando é , então, quando R2 é 4-(2-hi- droxietil)piperazin-1-ila ou 4-hidroxiciclo-hexilamino, R4 e R6 são hidro- gênio e R5 é cloro ou 6-metoxipiridin-3-ila, então, R1 não é 2-propoxietila; e
(7) quando é , então, quando R2 é 2-iso- propilóxietilamino, 4-hidróxi-ciclo-hexilamino, 4-(2-hidroxietil)piperazin-
1-ila, 2-(morfolin-4-il)etilamino, R3 e R6 são hidrogênio e R5 é 6-metoxi- piridin-3-ila, então, R1 não é 2-propoxietila.
[0010] Em uma modalidade do primeiro aspecto, é fornecido um composto de Fórmula (IA): (IA) em que: w é CR3 ou N; x é CR4 ou N; y é CR5 ou N; e z é CR6 ou N, em que: R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquilsul- fonila, halo, haloalquila, haloalcóxi, cicloalquila, cicloalquilalquilóxi, ci- ano, amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonila, alquilaminocar- bonila, dialquilaminocarbonila, hidroxialquila, hidroxialcóxi, hidroxialqui- lamino, alcóxialquila, alcoxialcóxi, alcóxialquilamino, aminoalquila, ami- noalcóxi, aminoalquilamino, heteroarila, heteroarilóxi, heteroaralquilóxi, heteroarilamino, heterociclila, heterociclilóxi, heterociclilamino, heteroci- clilalquilóxi, heterociclilóxialcóxi ou heterocicliloxialquilamino, em que heterociclila ou heteroarila, em si ou como parte de outro grupo, é não substituída ou substituída por Ra, Rb e/ou Rc independentemente sele- cionados a partir de alquila, cicloalquila, haloalquila, haloalcóxi, alcóxi, hidróxi, halo, ciano, alcóxicarbonila, hidroxialquila, alcóxialquila ou ami- noalquila; R5 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquilsul- fonila, halo, haloalquila, haloalcóxi, cicloalquila, ciano, amino, alquila- mino, dialquilamino, alcóxicarbonila, aminocarbonila, alquilaminocarbo- nila, dialquilaminocarbonila, hidroxialquila, hidroxialcóxi, hidroxialquila- mino, alcóxialquila, alcoxialcóxi, alcóxialquilamino, aminoalquila, amino-
alcóxi, aminoalquilamino, heteroarila, heteroarilóxi, heteroarilamino, he- terociclila, heterociclilóxi, heterociclilamino, heterociclilóxialcóxi ou hete- rocicliloxialquilamino, em que heterociclila ou heteroarila, em si ou como parte de outro grupo, é não substituída ou substituída por Ra, Rb e/ou Rc independentemente selecionados a partir de alquila, cicloalquila, halo- alquila, haloalcóxi, alcóxi, hidróxi, halo, ciano, hidroxialquila, alcóxial- quila ou aminoalquila; R4 e R6 são independentemente hidrogênio, alquila, alque- nila, alquinila, alcóxi, alquilsulfonila, halo, haloalquila, haloalcóxi, ciclo- alquila, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonila, alqui- laminocarbonila ou dialquilaminocarbonila; contanto que: (i) não mais do que dois de w, x, y e z podem ser N e (ii) pelo menos um de R 3, R4, R5 e R6 é diferente de hidrogênio; R1 é alquila, alquenila, haloalquila, hidroxialquila, alcóxial- quila, aminoalquila, aminocarbonilalquila, aminossulfonilalquila ou -Xa- R7 em que Xa é uma ligação ou alquileno e R7 é cicloalquila, cicloalquila ligada em ponte, cicloalquila fundida, espirocicloalquila, arila, hetero- arila, heterociclila, heterociclila ligada em ponte, heterociclila fundida ou espiro-heterociclila, em que arila, heteroarila ou heterociclila é não subs- tituída ou substituída por Rd, Re e/ou Rf; R2 é hidrogênio, alquila, halo, haloalquila, hidroxialquila, alcóxialquila, aminoalquila, aminocarbonilalquila, aminossulfonilalquila, -O-R8, -NR9R10 ou -Xb-R11 em que: R8 é alquila, haloalquila, hidroxialquila, alcóxialquila, amino- alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, cicloalcoxialquila, cicloalquila li- gada em ponte, cicloalquilalquila ligada em ponte, cicloalquila fundida, espirocicloalquila, espirocicloalquilalquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heterocicliloxialquila, heterociclila fundida, heterociclilalquila fundida, heterociclila ligada em ponte, heterociclilalquila ligada em ponte, espiro-heterociclila ou espiro-
heterociclilalquila, em que arila, heteroarila ou heterociclila, em si ou como parte de outro grupo, é não substituída ou substituída por Rg, Rh e/ou Ri; R9 é hidrogênio, alquila, deuteroalquila ou cicloalquila; e R10 é hidrogênio, alquila, deuteroalquila, haloalquila, hidroxi- alquila, alcóxialquila, aminoalquila, alquilsulfonila, alquilsulfonilalquila, cianoalquila, alquilcarbonila, alcóxicarbonila, alquilaminocarbonila, dial- quilaminocarbonila, aminocarbonilalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, cicloalquila substituída, cicloalquilalquila substituída, cicloalcoxialquila, cicloalquila ligada em ponte, cicloalquilalquila ligada em ponte, cicloal- quila fundida, espirocicloalquila, espirocicloalquilalquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, heteroarilcarbonila, heterociclila, heteroci- clilalquila, heterociclilcarbonila, heterocicliloxialquila, heterociclila fun- dida, heterociclilalquila fundida, heterociclila ligada em ponte, heteroci- clilalquila ligada em ponte, espiro-heterociclila ou espiro-heterociclilal- quila, em que arila, heteroarila ou heterociclila, em si ou como parte de outro grupo, é não substituída ou substituída por Rj, Rk e/ou Rl; Xb é uma ligação ou alquileno; e R11 é cicloalquila, cicloalquila ligada em ponte, cicloalquila fundida, espirocicloalquila, heteroarila, heterociclila, heterociclila ligada em ponte, heterociclila fundida ou espiro-heterociclila, em que hetero- arila ou heterociclila é não substituída ou substituída por Rm, Rn e/ou Ro; e Rd, Re, Rg, Rh, Rj, Rk, Rm e Rn são independentemente sele- cionados a partir de alquila, haloalquila, haloalcóxi, alcóxi, hidróxi, alqui- lsulfonila, halo, ciano, carbóxi, alcóxicarbonila, hidroxialquila, alcóxial- quila, aminoalquila, aminossulfonila, alquilaminossulfonila, dialquilami- nossulfonila, sulfonilamino, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dial- quilaminocarbonila, heterociclilcarbonila e ureido; e Rf, Ri, Rl e Ro são independentemente selecionados a partir de alquila, cicloalquila, haloalquila, haloalcóxi, alcóxi, hidróxi, halo, amino, cicloalquilsulfonilamino, ciano, cianoalquila, alcóxicarbonilal- quila, carboxialquila, aminocarbonilalquila ou -Xc-R12 em que Xc é uma ligação, alquileno ou heteroalquileno e R12 é arila opcionalmente subs- tituída, heteroarila opcionalmente substituída e heterociclila opcional- mente substituída contanto que, quando R1 é heterociclila e um Rd e Re é hidróxi, então, Rf não é hidróxi; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0011] Em outra modalidade do primeiro aspecto, é fornecido um composto de Fórmula (I): (I) em que: w é CR3 ou N; x é CR4 ou N; y é CR5 ou N; e z é CR6 ou N, em que: R3 e R5 são independentemente hidrogênio, alquila, alque- nila, alquinila, alcóxi, alquilsulfonila, halo, haloalquila, haloalcóxi, ciclo- alquila, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonila, alqui- laminocarbonila, dialquilaminocarbonila, hidroxialquila, hidroxialcóxi, hi- droxialquilamino, alcóxialquila, alcoxialcóxi, alcóxialquilamino, aminoal- quila, aminoalcóxi, aminoalquilamino, heteroarila, heteroarilóxi, hetero- arilamino, heterociclila, heterociclilóxi, heterociclilamino, heterocicliló- xialcóxi ou heterocicliloxialquilamino, em que heterociclila ou hetero- arila, em si ou como parte de outro grupo, é não substituída ou substi- tuída por Ra, Rb e/ou Rc independentemente selecionados a partir de alquila, cicloalquila, haloalquila, haloalcóxi, alcóxi, hidróxi, halo, ciano, hidroxialquila, alcóxialquila ou aminoalquila;
R4 e R6 são independentemente hidrogênio, alquila, alque- nila, alquinila, alcóxi, alquilsulfonila, halo, haloalquila, haloalcóxi, ciclo- alquila, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonila, alqui- laminocarbonila ou dialquilaminocarbonila; contanto que: (i) não mais do que dois de w, x, y e z podem ser N e (ii) pelo menos um de R3, R4, R5 e R6 é diferente de hidrogênio; R1 é alquila, alquenila, haloalquila, hidroxialquila, alcóxial- quila, aminoalquila, aminocarbonilalquila, aminossulfonilalquila ou -Xa- R7 em que Xa é uma ligação ou alquileno e R7 é cicloalquila, cicloalquila ligada em ponte, cicloalquila fundida, espirocicloalquila, arila, hetero- arila, heterociclila, heterociclila ligada em ponte, heterociclila fundida ou espiro-heterociclila, em que arila, heteroarila ou heterociclila é não subs- tituída ou substituída por Rd, Re e/ou Rf; R2 é hidrogênio, alquila, halo, haloalquila, hidroxialquila, alcóxialquila, aminoalquila, aminocarbonilalquila, aminossulfonilalquila, -O-R8, -NR9R10 ou -Xb-R11 em que: R8 é alquila, haloalquila, hidroxialquila, alcóxialquila, amino- alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, cicloalcoxialquila, cicloalquila li- gada em ponte, cicloalquilalquila ligada em ponte, cicloalquila fundida, espirocicloalquila, espirocicloalquilalquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heterocicliloxialquila, heterociclila fundida, heterociclilalquila fundida, heterociclila ligada em ponte, heterociclilalquila ligada em ponte, espiro-heterociclila ou espiro- heterociclilalquila, em que arila, heteroarila ou heterociclila, em si ou como parte de outro grupo, é não substituída ou substituída por Rg, Rh e/ou Ri; R9 é hidrogênio, alquila ou cicloalquila; e R10 é hidrogênio, alquila, haloalquila, hidroxialquila, alcóxial- quila, aminoalquila, alquilcarbonila, alcóxicarbonila, alquilaminocarbo-
nila, dialquilaminocarbonila, aminocarbonilalquila, cicloalquila, cicloal- quilalquila, cicloalcoxialquila, cicloalquila ligada em ponte, cicloalquilal- quila ligada em ponte, cicloalquila fundida, espirocicloalquila, espiroci- cloalquilalquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, heteroaril- carbonila, heterociclila, heterociclilalquila, heterociclilcarbonila, heteroci- cliloxialquila, heterociclila fundida, heterociclilalquila fundida, heteroci- clila ligada em ponte, heterociclilalquila ligada em ponte, espiro-hetero- ciclila ou espiro-heterociclilalquila, em que arila, heteroarila ou heteroci- clila, em si ou como parte de outro grupo, é não substituída ou substitu- ída por Rj, Rk e/ou Rl; Xb é uma ligação ou alquileno; e R11 é cicloalquila, cicloalquila ligada em ponte, cicloalquila fundida, espirocicloalquila, heteroarila, heterociclila, heterociclila ligada em ponte, heterociclila fundida ou espiro-heterociclila, em que hetero- arila ou heterociclila é não substituída ou substituída por Rm, Rn e/ou Ro; e Rd, Re, Rg, Rh, Rj, Rk, Rm e Rn são independentemente sele- cionados a partir de alquila, haloalquila, haloalcóxi, alcóxi, alquilsulfo- nila, halo, ciano, carbóxi, alcóxicarbonila, hidroxialquila, alcóxialquila, aminoalquila, aminossulfonila, alquilaminossulfonila, dialquilaminossul- fonila, sulfonilamino, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilami- nocarbonila, heterociclilcarbonila e ureido; e Rf, Ri, Rl e Ro são independentemente selecionados a partir de alquila, haloalquila, haloalcóxi, alcóxi, hidróxi, halo, ciano ou -Xc-R12 em que Xc é uma ligação, alquileno ou heteroalquileno e R12 é arila op- cionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída e hete- rociclila opcionalmente substituída; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0012] Em um segundo aspecto, é fornecida uma composição far- macêutica que compreende:
(a) é um composto de Fórmula (IIA'):
(IIA') em que: w é CR3 ou N; x é CR4 ou N; y é CR5 ou N; e z é CR6 ou N, em que: R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquilsul- fonila, halo, haloalquila, haloalcóxi, cicloalquila, cicloalquilalquilóxi, ci- ano, amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonila, alquilaminocar- bonila, dialquilaminocarbonila, hidroxialquila, hidroxialcóxi, hidroxialqui- lamino, alcóxialquila, alcoxialcóxi, alcóxialquilamino, aminoalquila, ami- noalcóxi, aminoalquilamino, heteroarila, heteroarilóxi, heteroaralquilóxi, heteroarilamino, heterociclila, heterociclilóxi, heterociclilamino, heteroci- clilalquilóxi, heterociclilóxialcóxi ou heterocicliloxialquilamino, em que heterociclila ou heteroarila, em si ou como parte de outro grupo, é não substituída ou substituída por Ra, Rb e/ou Rc independentemente sele- cionados a partir de alquila, cicloalquila, haloalquila, haloalcóxi, alcóxi, hidróxi, halo, ciano, alcóxicarbonila, hidroxialquila, alcóxialquila ou ami- noalquila; R5 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquilsul- fonila, halo, haloalquila, haloalcóxi, cicloalquila, ciano, amino, alquila- mino, dialquilamino, alcóxicarbonila, aminocarbonila, alquilaminocarbo- nila, dialquilaminocarbonila, hidroxialquila, hidroxialcóxi, hidroxialquila- mino, alcóxialquila, alcoxialcóxi, alcóxialquilamino, aminoalquila, amino- alcóxi, aminoalquilamino, heteroarila, heteroarilóxi, heteroarilamino, he- terociclila, heterociclilóxi, heterociclilamino, heterociclilóxialcóxi ou hete- rocicliloxialquilamino, em que heterociclila ou heteroarila, em si ou como parte de outro grupo, é não substituída ou substituída por Ra, Rb e/ou Rc independentemente selecionados a partir de alquila, cicloalquila, halo- alquila, haloalcóxi, alcóxi, hidróxi, halo, ciano, hidroxialquila, alcóxial- quila ou aminoalquila; R4 e R6 são independentemente hidrogênio, alquila, alque- nila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfonila, halo, haloalquila, halo- alcóxi, cicloalquila, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, aminocar- bonila, alquilaminocarbonila ou dialquilaminocarbonila; contanto que: (i) não mais do que dois de w, x, y e z podem ser N e (ii) pelo menos um de R3, R4, R5 e R6 é diferente de hidrogênio; R1 é alquila, alquenila, haloalquila, hidroxialquila, alcóxial- quila, aminoalquila, aminocarbonilalquila, aminossulfonilalquila ou -Xa- R7 em que Xa é uma ligação ou alquileno e R7 é cicloalquila, cicloalquila ligada em ponte, cicloalquila fundida, espirocicloalquila, arila, hetero- arila, heterociclila, heterociclila ligada em ponte, heterociclila fundida ou espiro-heterociclila, em que arila, heteroarila ou heterociclila é não subs- tituída ou substituída por Rd, Re e/ou Rf; R2 é hidrogênio, alquila, halo, haloalquila, hidroxialquila, alcóxialquila, aminoalquila, aminocarbonilalquila, aminossulfonilalquila, -O-R8, -NR9R10 ou -Xb-R11 em que: R8 é alquila, haloalquila, hidroxialquila, alcóxialquila, amino- alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, cicloalcoxialquila, cicloalquila li- gada em ponte, cicloalquilalquila ligada em ponte, cicloalquila fundida, espirocicloalquila, espirocicloalquilalquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heterocicliloxialquila, heterociclila fundida, heterociclilalquila fundida, heterociclila ligada em ponte, heterociclilalquila ligada em ponte, espiro-heterociclila ou espiro- heterociclilalquila, em que arila, heteroarila ou heterociclila, em si ou como parte de outro grupo, é não substituída ou substituída por Rg, Rh e/ou Ri; R9 é hidrogênio, alquila, deuteroalquila ou cicloalquila; e
R10 é hidrogênio, alquila, deuteroalquila, haloalquila, hidroxi- alquila, alcóxialquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, aminossulfonilal- quila, tioureidoalquila, alquilsulfonila, alquilsulfonilalquila, cianoalquila, alquilcarbonila, alcóxicarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocar- bonila, aminocarbonilalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, cicloalquila substituída, cicloalquilalquila substituída, cicloalcoxialquila, cicloalquila ligada em ponte, cicloalquilalquila ligada em ponte, cicloalquila fundida, espirocicloalquila, espirocicloalquilalquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, heteroarilcarbonila, heterociclila, heterociclilalquila, he- terociclilcarbonila, heterocicliloxialquila, heterociclila fundida, heteroci- clilalquila fundida, heterociclila ligada em ponte, heterociclilalquila ligada em ponte, espiro-heterociclila ou espiro-heterociclilalquila, em que arila, heteroarila ou heterociclila, em si ou como parte de outro grupo, é não substituída ou substituída por Rj, Rk e/ou Rl; Xb é uma ligação ou alquileno; e R11 é cicloalquila, cicloalquila ligada em ponte, cicloalquila fundida, espirocicloalquila, heteroarila, heterociclila, heterociclila ligada em ponte, heterociclila fundida ou espiro-heterociclila, em que hetero- arila ou heterociclila é não substituída ou substituída por Rm, Rn e/ou Ro; e Rd, Re, Rg, Rh, Rj, Rk, Rm e Rn são independentemente sele- cionados a partir de alquila, haloalquila, haloalcóxi, alcóxi, hidróxi, alqui- lsulfonila, halo, ciano, carbóxi, alcóxicarbonila, hidroxialquila, alcóxial- quila, aminoalquila, aminossulfonila, alquilaminossulfonila, dialquilami- nossulfonila, sulfonilamino, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dial- quilaminocarbonila, heterociclilcarbonila e ureido; e Rf, Ri, Rl e Ro são independentemente selecionados a partir de alquila, cicloalquila, haloalquila, haloalcóxi, alcóxi, hidróxi, halo, amino, alquilamino, cicloalquilsulfonilamino, ciano, cianoalquila, alcóxi- carbonilalquila, carboxialquila, aminocarbonilalquila ou -Xc-R12 em que
Xc é uma ligação, alquileno ou heteroalquileno e R12 é arila opcional- mente substituída, heteroarila opcionalmente substituída e heterociclila opcionalmente substituída contanto que, quando R1 é heterociclila e um Rd e Re é hidróxi, então, Rf não é hidróxi; ou (b) um composto de Fórmula (IIA):
(IIA) em que: w é CR3 ou N; x é CR4 ou N; y é CR5 ou N; e z é CR6 ou N, em que: R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquilsul- fonila, halo, haloalquila, haloalcóxi, cicloalquila, cicloalquilalquilóxi, ci- ano, amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonila, alquilaminocar- bonila, dialquilaminocarbonila, hidroxialquila, hidroxialcóxi, hidroxialqui- lamino, alcóxialquila, alcoxialcóxi, alcóxialquilamino, aminoalquila, ami- noalcóxi, aminoalquilamino, heteroarila, heteroarilóxi, heteroaralquilóxi, heteroarilamino, heterociclila, heterociclilóxi, heterociclilamino, heteroci- clilalquilóxi, heterociclilóxialcóxi ou heterocicliloxialquilamino, em que heterociclila ou heteroarila, em si ou como parte de outro grupo, é não substituída ou substituída por Ra, Rb e/ou Rc independentemente sele- cionados a partir de alquila, cicloalquila, haloalquila, haloalcóxi, alcóxi, hidróxi, halo, ciano, alcóxicarbonila, hidroxialquila, alcóxialquila ou ami- noalquila; R5 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquilsul- fonila, halo, haloalquila, haloalcóxi, cicloalquila, ciano, amino, alquila- mino, dialquilamino, alcóxicarbonila, aminocarbonila, alquilaminocarbo- nila, dialquilaminocarbonila, hidroxialquila, hidroxialcóxi, hidroxialquila-
mino, alcóxialquila, alcoxialcóxi, alcóxialquilamino, aminoalquila, amino- alcóxi, aminoalquilamino, heteroarila, heteroarilóxi, heteroarilamino, he- terociclila, heterociclilóxi, heterociclilamino, heterociclilóxialcóxi ou hete- rocicliloxialquilamino, em que heterociclila ou heteroarila, em si ou como parte de outro grupo, é não substituída ou substituída por Ra, Rb e/ou Rc independentemente selecionados a partir de alquila, cicloalquila, halo- alquila, haloalcóxi, alcóxi, hidróxi, halo, ciano, hidroxialquila, alcóxial- quila ou aminoalquila; R4 e R6 são independentemente hidrogênio, alquila, alque- nila, alquinila, alcóxi, alquilsulfonila, halo, haloalquila, haloalcóxi, ciclo- alquila, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonila, alqui- laminocarbonila ou dialquilaminocarbonila; contanto que: (i) não mais do que dois de w, x, y e z podem ser N e (ii) pelo menos um de R 3, R4, R5 e R6 é diferente de hidrogênio; R1 é alquila, alquenila, haloalquila, hidroxialquila, alcóxial- quila, aminoalquila, aminocarbonilalquila, aminossulfonilalquila ou -Xa- R7 em que Xa é uma ligação ou alquileno e R7 é cicloalquila, cicloalquila ligada em ponte, cicloalquila fundida, espirocicloalquila, arila, hetero- arila, heterociclila, heterociclila ligada em ponte, heterociclila fundida ou espiro-heterociclila, em que arila, heteroarila ou heterociclila é não subs- tituída ou substituída por Rd, Re e/ou Rf; R2 é hidrogênio, alquila, halo, haloalquila, hidroxialquila, alcóxialquila, aminoalquila, aminocarbonilalquila, aminossulfonilalquila, -O-R8, -NR9R10 ou -Xb-R11 em que: R8 é alquila, haloalquila, hidroxialquila, alcóxialquila, amino- alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, cicloalcoxialquila, cicloalquila li- gada em ponte, cicloalquilalquila ligada em ponte, cicloalquila fundida, espirocicloalquila, espirocicloalquilalquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heterocicliloxialquila, heterociclila fundida, heterociclilalquila fundida, heterociclila ligada em ponte, heterociclilalquila ligada em ponte, espiro-heterociclila ou espiro- heterociclilalquila, em que arila, heteroarila ou heterociclila, em si ou como parte de outro grupo, é não substituída ou substituída por Rg, Rh e/ou Ri; R9 é hidrogênio, alquila, deuteroalquila ou cicloalquila; e R10 é hidrogênio, alquila, deuteroalquila, haloalquila, hidroxi- alquila, alcóxialquila, aminoalquila, alquilsulfonila, alquilsulfonilalquila, cianoalquila, alquilcarbonila, alcóxicarbonila, alquilaminocarbonila, dial- quilaminocarbonila, aminocarbonilalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, cicloalquila substituída, cicloalquilalquila substituída, cicloalcoxialquila, cicloalquila ligada em ponte, cicloalquilalquila ligada em ponte, cicloal- quila fundida, espirocicloalquila, espirocicloalquilalquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, heteroarilcarbonila, heterociclila, heteroci- clilalquila, heterociclilcarbonila, heterocicliloxialquila, heterociclila fun- dida, heterociclilalquila fundida, heterociclila ligada em ponte, heteroci- clilalquila ligada em ponte, espiro-heterociclila ou espiro-heterociclilal- quila, em que arila, heteroarila ou heterociclila, em si ou como parte de outro grupo, é não substituída ou substituída por Rj, Rk e/ou Rl; Xb é uma ligação ou alquileno; e R11 é cicloalquila, cicloalquila ligada em ponte, cicloalquila fundida, espirocicloalquila, heteroarila, heterociclila, heterociclila ligada em ponte, heterociclila fundida ou espiro-heterociclila, em que hetero- arila ou heterociclila é não substituída ou substituída por Rm, Rn e/ou Ro; e Rd, Re, Rg, Rh, Rj, Rk, Rm e Rn são independentemente sele- cionados a partir de alquila, haloalquila, haloalcóxi, alcóxi, hidróxi, alqui- lsulfonila, halo, ciano, carbóxi, alcóxicarbonila, hidroxialquila, alcóxial- quila, aminoalquila, aminossulfonila, alquilaminossulfonila, dialquilami- nossulfonila, sulfonilamino, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dial- quilaminocarbonila, heterociclilcarbonila e ureido; e
Rf, Ri, Rl e Ro são independentemente selecionados a partir de alquila, cicloalquila, haloalquila, haloalcóxi, alcóxi, hidróxi, halo, amino, cicloalquilsulfonilamino, ciano, cianoalquila, alcóxicarbonilal- quila, carboxialquila, aminocarbonilalquila ou -Xc-R12 em que Xc é uma ligação, alquileno ou heteroalquileno e R12 é arila opcionalmente subs- tituída, heteroarila opcionalmente substituída e heterociclila opcional- mente substituída; (c) um composto de Fórmula (II):
(II) em que: w é CR3 ou N; x é CR4 ou N; y é CR5 ou N; e z é CR6 ou N, em que: R3 e R5 são independentemente hidrogênio, alquila, alque- nila, alquinila, alcóxi, alquilsulfonila, halo, haloalquila, haloalcóxi, ciclo- alquila, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonila, alqui- laminocarbonila, dialquilaminocarbonila, hidroxialquila, hidroxialcóxi, hi- droxialquilamino, alcóxialquila, alcoxialcóxi, alcóxialquilamino, aminoal- quila, aminoalcóxi, aminoalquilamino, heteroarila, heteroarilóxi, hetero- arilamino, heterociclila, heterociclilóxi, heterociclilamino, heterocicliló- xialcóxi ou heterocicliloxialquilamino, em que heterociclila ou hetero- arila, em si ou como parte de outro grupo, é não substituída ou substi- tuída por Ra, Rb e/ou Rc independentemente selecionados a partir de alquila, cicloalquila, haloalquila, haloalcóxi, alcóxi, hidróxi, halo, ciano, hidroxialquila, alcóxialquila ou aminoalquila; R4 e R6 são independentemente hidrogênio, alquila, alque- nila, alquinila, alcóxi, alquilsulfonila, halo, haloalquila, haloalcóxi, ciclo-
alquila, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonila, alqui- laminocarbonila ou dialquilaminocarbonila; contanto que: (i) não mais do que dois de w, x, y e z podem ser N e (ii) pelo menos um de R 3, R4, R5 e R6 é diferente de hidrogênio; R1 é alquila, alquenila, haloalquila, hidroxialquila, alcóxial- quila, aminoalquila, aminocarbonilalquila, aminossulfonilalquila ou -Xa- R7 em que Xa é uma ligação ou alquileno e R7 é cicloalquila, cicloalquila ligada em ponte, cicloalquila fundida, espirocicloalquila, arila, hetero- arila, heterociclila, heterociclila ligada em ponte, heterociclila fundida ou espiro-heterociclila, em que arila, heteroarila ou heterociclila é não subs- tituída ou substituída por Rd, Re e/ou Rf; R2 é hidrogênio, alquila, halo, haloalquila, hidroxialquila, alcóxialquila, aminoalquila, aminocarbonilalquila, aminossulfonilalquila, -O-R8, -NR9R10 ou -Xb-R11 em que: R8 é alquila, haloalquila, hidroxialquila, alcóxialquila, amino- alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, cicloalcoxialquila, cicloalquila li- gada em ponte, cicloalquilalquila ligada em ponte, cicloalquila fundida, espirocicloalquila, espirocicloalquilalquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heterocicliloxialquila, heterociclila fundida, heterociclilalquila fundida, heterociclila ligada em ponte, heterociclilalquila ligada em ponte, espiro-heterociclila ou espiro- heterociclilalquila, em que arila, heteroarila ou heterociclila, em si ou como parte de outro grupo, é não substituída ou substituída por Rg, Rh e/ou Ri; R9 é hidrogênio, alquila ou cicloalquila; e R10 é hidrogênio, alquila, haloalquila, hidroxialquila, alcóxial- quila, aminoalquila, alquilcarbonila, alcóxicarbonila, alquilaminocarbo- nila, dialquilaminocarbonila, aminocarbonilalquila, cicloalquila, cicloal- quilalquila, cicloalcoxialquila, cicloalquila ligada em ponte, cicloalquilal-
quila ligada em ponte, cicloalquila fundida, espirocicloalquila, espiroci- cloalquilalquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, heteroaril- carbonila, heterociclila, heterociclilalquila, heterociclilcarbonila, heteroci- cliloxialquila, heterociclila fundida, heterociclilalquila fundida, heteroci- clila ligada em ponte, heterociclilalquila ligada em ponte, espiro-hetero- ciclila ou espiro-heterociclilalquila, em que arila, heteroarila ou heteroci- clila, em si ou como parte de outro grupo, é não substituída ou substitu- ída por Rj, Rk e/ou Rl; Xb é uma ligação ou alquileno; e R11 é cicloalquila, cicloalquila ligada em ponte, cicloalquila fundida, espirocicloalquila, heteroarila, heterociclila, heterociclila ligada em ponte, heterociclila fundida ou espiro-heterociclila, em que hetero- arila ou heterociclila é não substituída ou substituída por Rm, Rn e/ou Ro; e Rd, Re, Rg, Rh, Rj, Rk, Rm e Rn são independentemente sele- cionados a partir de alquila, haloalquila, haloalcóxi, alcóxi, alquilsulfo- nila, halo, ciano, carbóxi, alcóxicarbonila, hidroxialquila, alcóxialquila, aminoalquila, aminossulfonila, alquilaminossulfonila, dialquilaminossul- fonila, sulfonilamino, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilami- nocarbonila, heterociclilcarbonila e ureido; e Rf, Ri, Rl e Ro são independentemente selecionados a partir de alquila, haloalquila, haloalcóxi, alcóxi, hidróxi, halo, ciano ou -Xc-R12 em que Xc é uma ligação, alquileno ou heteroalquileno e R12 é arila op- cionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída e hete- rociclila opcionalmente substituída; (d) um composto de Fórmula (IVA):
(IVA)
em que: w é CR3 ou N; x é CR4 ou N; y é CR5 ou N; e z é CR6 ou N, em que: R3 e R5 são independentemente hidrogênio, alquila, alque- nila, alquinila, alcóxi, alquilsulfonila, halo, haloalquila, haloalcóxi, ciclo- alquila, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonila, alqui- laminocarbonila, dialquilaminocarbonila, hidroxialquila, hidroxialcóxi, hi- droxialquilamino, alcóxialquila, alcoxialcóxi, alcóxialquilamino, aminoal- quila, aminoalcóxi, aminoalquilamino, heteroarila, heteroarilóxi, hetero- arilamino, heterociclila, heterociclilóxi, heterociclilamino, heterocicliló- xialcóxi, heterocicliloxialquilamino, em que heterociclila ou heteroarila, em si ou como parte de outro grupo, é não substituída ou substituída por Ra, Rb e/ou Rc independentemente selecionados a partir de alquila, cicloalquila, haloalquila, haloalcóxi, alcóxi, hidróxi, halo, ciano, hidroxial- quila, alcóxialquila ou aminoalquila; R4 e R6 são independentemente hidrogênio, alquila, alque- nila, alquinila, alcóxi, alquilsulfonila, halo, haloalquila, haloalcóxi, ciclo- alquila, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonila, alqui- laminocarbonila ou dialquilaminocarbonila; contanto que: (i) não mais do que dois de w, x, y e z podem ser N e (ii) pelo menos um de R 3, R4, R5 e R6 é diferente de hidrogênio e (iii) pelo menos um de R3, R4, R5 e R6 é hidrogênio; R1 é cicloalquila de cinco a 8 elementos, cicloalquila ligada em ponte, cicloalquila fundida, espirocicloalquila, arila, heteroarila, he- terociclila, heterociclila ligada em ponte, heterociclila fundida ou espiro- heterociclila, em que arila, heteroarila, heterociclila, heterociclila ligada em ponte, heterociclila fundida e espiro-heterociclila são não substituída ou substituída por Rd, Re e/ou Rf em que Rd e Re são independente- mente selecionados a partir de alquila, haloalquila, haloalcóxi, alcóxi,
alquilsulfonila, halo, ciano, carbóxi, alcóxicarbonila, hidroxialquila, alcó- xialquila, aminoalquila, aminossulfonila, alquilaminossulfonila, dialquila- minossulfonila, sulfonilamino, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, di- alquilaminocarbonila, heterociclilcarbonila e ureido e Rf é alquila, halo- alquila, haloalcóxi, alcóxi, hidróxi, halo, ciano ou -Xc-R12 em que Xc é uma ligação, alquileno ou heteroalquileno e R12 é arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou heterociclila opci- onalmente substituída; ou uma forma tautomérica do mesmo; ou (e) um composto de Fórmula (IA'), (IA), (I) ou (IV); (ou quaisquer modalidades do mesmo descritas no presente documento) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0013] Em um terceiro aspecto, é fornecido um método para o tra- tamento de uma doença mediada por MAT2A em um paciente que com- preende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente efi- caz de um composto de Fórmula (IA'), (IA), (I), (IIA), (II), (IVA) ou (IV) (ou uma modalidade do mesmo descrita no presente documento) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Na primeira modalidade do terceiro aspecto, o paciente tem necessidade reconhecida de tal trata- mento. Na segunda modalidade do terceiro aspecto e na primeira mo- dalidade contida no mesmo, o composto de Fórmula (IA'), (IA), (I), (IIA), (II), (IVA) ou (IV) (ou uma modalidade do mesmo descrita no presente documento) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é admi- nistrado em uma composição farmacêutica. Em uma terceira modali- dade do terceiro aspecto e nas primeira e segunda modalidades conti- das no mesmo, a doença é mediada pela superexpressão de MAT2A. Na quarta modalidade do terceiro aspecto e nas primeira, segunda e terceira modalidades contidas no mesmo, a doença é câncer.
[0014] Em um quarto aspecto, é fornecido um método de tratamento de um câncer nulo para MTAP em um paciente que compreende admi- nistrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um com- posto de Fórmula (IA'), (IA), (I), (IIA), (II), (IVA) ou (IV) (ou uma modali- dade do mesmo descrita no presente documento) ou um sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo. Na primeira modalidade do quarto as- pecto, o paciente tem necessidade reconhecida de tal tratamento. Na segunda modalidade do quarto aspecto e na primeira modalidade con- tida no mesmo, o composto de Fórmula (IA'), (IA), (I), (IIA), (II), (IVA) ou (IV) (ou uma modalidade do mesmo descrita no presente documento) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado em uma composição farmacêutica.
[0015] Em um quinto aspecto, é fornecido um método para inibir a síntese de S-adenosil metionina (SAM) a partir de metionina e ATP pela MAT2A em uma célula que compreende contatar a célula com uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (IA'), (IA), (I), (IIA), (II), (IVA) ou (IV) (ou uma modalidade do mesmo descrita no presente do- cumento) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0016] Em um sexto aspecto, é fornecido um método para o trata- mento de um câncer em um paciente, em que o câncer é caracterizado por uma redução ou ausência da expressão do gene de metiltioadeno- sina fosforilase (MTAP), ausência do gene de MTAP ou função reduzida da proteína MTAP que compreende administrar ao indivíduo uma quan- tidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (IA'), (IA), (I), (IIA), (II), (IVA) ou (IV) (ou uma modalidade do mesmo descrita no presente documento) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, opcionalmente em uma composição farmacêutica.
[0017] Em um sétimo aspecto, é fornecido um composto de Fórmula (IA'), (IA), (I), (IIA), (II), (IVA) ou (IV) (ou uma modalidade do mesmo descrita no presente documento) ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel do mesmo para inibir a síntese de S-adenosil metionina (SAM) a partir de metionina e ATP pela MAT2A em uma célula.
[0018] Em um oitavo aspecto, é fornecido um composto de Fórmula (IA'), (IA), (I), (IIA), (II), (IVA) ou (IV) (ou uma modalidade do mesmo descrita no presente documento) ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel do mesmo para uso no tratamento de uma doença em um paciente, em que a doença é mediada pela superexpressão de MAT2A.
[0019] Em um nono aspecto, é fornecido um composto de Fórmula (IA'), (IA), (I), (IIA), (II), (IVA) ou (IV) (ou uma modalidade do mesmo descrita no presente documento) ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel do mesmo para uso no tratamento de um câncer em um paciente, em que o câncer é caracterizado por uma redução ou ausência da ex- pressão do gene de metiltioadenosina fosforilase (MTAP), ausência do gene de MTAP ou função reduzida da proteína MTAP.
[0020] Em um décimo aspecto são fornecidos compostos de Fór- mula (IV): (IV) em que: w é CR3 ou N; x é CR4 ou N; y é CR5 ou N; e z é CR6 ou N, em que: R3 e R5 são independentemente hidrogênio, alquila, alque- nila, alquinila, alcóxi, alquilsulfonila, halo, haloalquila, haloalcóxi, ciclo- alquila, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonila, alqui- laminocarbonila, dialquilaminocarbonila, hidroxialquila, hidroxialcóxi, hi- droxialquilamino, alcóxialquila, alcoxialcóxi, alcóxialquilamino, aminoal- quila, aminoalcóxi, aminoalquilamino, heteroarila, heteroarilóxi, hetero- arilamino, heterociclila, heterociclilóxi, heterociclilamino, heterocicliló- xialcóxi, heterocicliloxialquilamino, em que heterociclila ou heteroarila,
em si ou como parte de outro grupo, é não substituída ou substituída por Ra, Rb e/ou Rc independentemente selecionados a partir de alquila, cicloalquila, haloalquila, haloalcóxi, alcóxi, hidróxi, halo, ciano, hidroxial- quila, alcóxialquila ou aminoalquila; R4 e R6 são independentemente hidrogênio, alquila, alque- nila, alquinila, alcóxi, alquilsulfonila, halo, haloalquila, haloalcóxi, ciclo- alquila, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonila, alqui- laminocarbonila ou dialquilaminocarbonila; contanto que: (i) não mais do que dois de w, x, y e z podem ser N e (ii) pelo menos um de R 3, R4, R5 e R6 é diferente de hidrogênio e (iii) pelo menos um de R3, R4, R5 e R6 é hidrogênio; R1 é cicloalquila de cinco a 8 elementos, cicloalquila ligada em ponte, cicloalquila fundida, espirocicloalquila, arila, heteroarila, he- terociclila, heterociclila ligada em ponte, heterociclila fundida ou espiro- heterociclila, em que arila, heteroarila, heterociclila, heterociclila ligada em ponte, heterociclila fundida e espiro-heterociclila são não substituída ou substituída por Rd, Re e/ou Rf em que Rd e Re são independente- mente selecionados a partir de alquila, haloalquila, haloalcóxi, alcóxi, alquilsulfonila, halo, ciano, carbóxi, alcóxicarbonila, hidroxialquila, alcó- xialquila, aminoalquila, aminossulfonila, alquilaminossulfonila, dialquila- minossulfonila, sulfonilamino, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, di- alquilaminocarbonila, heterociclilcarbonila e ureido e Rf é alquila, halo- alquila, haloalcóxi, alcóxi, hidróxi, halo, ciano ou -Xc-R12 em que Xc é uma ligação, alquileno ou heteroalquileno e R12 é arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou heterociclila opci- onalmente substituída; ou uma forma tautomérica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; contanto que o composto de Fórmula (IV) não seja em que: (1) R1 não é (a) 5-hidroximetiltetra-hidrofuran-2-ila ou 5-hi-
droximetiltetra-hidro-furan-2-ila substituída por hidróxi ou flúor; (b) 3-hi- dróxi-4-hidroximetilciclopentila; e (c) 5-aminometiltetra-hidrofuran-2-ila substituída por flúor ou hidróxi;
(2) quando é em que: (a) quando R3 e R5 são fluoro e R4 e R6 são hidrogênio; ou R4 e R5 são fluoro e R3 e R6 são hidrogênio; ou R5 é fluoro e R3, R4 e R6 são hidrogênio, então, R1 não é ciclopentila ou tetra-hidrofuran-3-ila; (b) quando R5 é cloro e R3, R4 e R6 são hidrogênio, então, R1 não é fenila, 2-metoxifenila, 3,4-dimetilfenila, 2,4-dimetilfenila, 3-metoxifenila, 3-trifluorometilfenila, 3-clorofenila, 4- metoxifenila, 3-metilfenila, 2-etoxifenila ou 4-etoxifenila; (c) quando R3 é fluoro e R4, R5 e R6 são hidrogênio, então, R1 não é 4-clorofenila; (d) quando R4 é bromo e R3, R5 e R6 são hidrogênio, então, R1 não é 2,4- dibromofenila ou 2-bromo-4-metilfenila; (e) quando R4 é cloro, R5 é bromo e R3 e R6 são hidrogênio, então, R1 não é 3-cianofenila, 2-isopro- pilfenila, 1-metilpropilfenila ou 3-ciclopropilpiridin-4-ila; (f) quando R4 é trifluorometila e R3, R5 e R6 são hidrogênio, então, R1 não é 5-cloro-2- hidroxifenila ou 5-cloro-2-metoxifenila; (g) quando R4 é 2,2-difluoroetóxi e R3, R5 e R6 são hidrogênio, então, R1 não é piperidin-4-ila; e (h) quando R5 é metóxi e R3, R4 e R6 são hidrogênio; ou R4 e R5 são fluoro, R3 é hidrogênio e R6 é metila, então, R1 não é fenila;
(3) quando é , então, (a) quando R3 e R5 são metila e R4 é hidrogênio, então, R1 não é 4-etoxifenila; (b) quando R3 é 3-pentilóxi, R5 é metila e R4 é hidrogênio, então, R1 não é 2,4,6-trimetil- fenila; (c) quando R4 e R5 são cloro e R3 é hidrogênio, então, R1 não é 2-isopropil-6-metilfenila; (d) quando R5 é trifluorometila e R3 e R4 são hi- drogênio, então, R1 não é fenila, 4,6-dimetoxipirimidin-2-ila ou 4-hidróxi- 6-metoxipirimidin-2-ila; (e) quando R4 é amino e R3 e R5 são hidrogênio,
então, R1 não é fenila, 2-metilfenila, 4-metilfenila, 4-fluorofenila, 2-, 3- ou 4-clorofenila, 4-etilfenila, ciclopentila, ciclo-hexila, 2,4-dimetilfenila, 3,5- dimetilfenila, 3,4-dimetilfenila ou 2- ou 4-metoxifenila; (f) quando R4 é bromo e R3 e R5 são hidrogênio; ou R4 é hidrogênio e um de R3 e R5 é metila e o outro de R3 e R5 é hidrogênio; ou R4 é hidrogênio e R3 e R5 são metila; ou R5 é amino, R3 e R4 são hidrogênio; R5 é amino, R3 é hi- drogênio e R4 é ciano; ou R4 é 2-hidroxietila, R3 é hidrogênio e R5 é metila, então, R1 não é fenila; e (g) R3 é furan-2-ila, R4 e R5 são hidrogênio, então, R1 não é ciclo-hexila; (4) quando é então, (a) quando R4 e R5 são metila, então, R1 não é fenila, 2-clorofenila, 3-clorofenila, 2-metoxifenila, 4-metilfenila ou 4-metoxifenila; e (5) quando é então, quando R3 e R5 são eti- lamino ou cloro, então, R1 não é fenila.
[0021] Em uma modalidade do décimo aspecto, w, x, y, z, R1, R3, R4, R5 e R6 na Fórmula (IV) são como definido nas modalidades 5, 21, 22, 23, 27 a 34 e sub-modalidades contidas nas mesmas abaixo.
[0022] Compostos de Fórmula (IV) são úteis como intermediários para a síntese de compostos de Fórmula (IA), (I), (IIA) e (II) e também inibem a MAT2A.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[0023] Antes da presente invenção ser adicionalmente descrita, deve ser entendido que a invenção não está limitada às modalidades particulares apresentadas no presente documento, e também deve ser entendido que a terminologia usada no presente documento tem o pro- pósito de descrever modalidades particulares apenas, e não tem a in- tenção de ser limitativa.
[0024] As formas no singular "um", "uma", "o" e "a", como usado no presente documento e nas reivindicações em anexo, incluem as refe- rências no plural, a menos que o contexto dite claramente o contrário. É ainda observado que as reivindicações podem ser elaboradas para ex- cluir qualquer elemento opcional. Como tal, esta afirmação se destina a servir como base antecedente para o uso de tal terminologia exclusiva, como "somente", "apenas" e assim por diante em relação à citação de elementos de reivindicação, ou uso de uma limitação "negativa".
[0025] Quando uma faixa de valores é fornecida, deve ser enten- dido que cada valor interveniente, até o décimo da unidade do limite mínimo, a menos que o contexto dite claramente o contrário, entre os limites máximo e mínimo desta faixa e qualquer outro valor intermediário nesta faixa declarada, está abrangido na invenção. Os limites máximo e mínimo destas faixas menores podem ser independentemente incluídos nas faixas menores e também são abrangidos pela invenção, sujeitos a qualquer limite especificamente excluído na faixa declarada. Em que a faixa declarada inclui um ou ambos os limites, faixas que excluem um ou ambos os limites incluídos também estão incluídas na invenção. A menos que definido de outra forma, todos os termos técnicos e científi- cos usados no presente documento têm o mesmo significado como co- mumente entendido por aqueles versados na técnica à qual a presente invenção pertence.
[0026] Quando necessário, qualquer definição no presente docu- mento pode ser usada em combinação com qualquer outra definição para descrever um grupo estrutural compósito. Por convenção, o ele- mento final de qualquer definição é aquele que se liga à metade precur- sora. Por exemplo, o grupo compósito alcoxialquila significa que um grupo alcóxi está ligado à molécula precursora através de um grupo al- quila.
[0027] As publicações discutidas no presente documento são forne- cidas apenas por sua descrição antes da data de depósito do presente pedido. Além disso, as datas de publicação fornecidas podem ser dife- rentes das datas de publicação reais, as quais podem precisar ser con- firmadas de forma independente. Definições:
[0028] A menos que indicado de outra forma, os termos a seguir usados no relatório descritivo e nas reivindicações são definidos para fins do presente pedido e têm o seguinte significado:
[0029] "Alquila" significa um radical hidrocarboneto monovalente sa- turado linear de um a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarbo- neto monovalente saturado ramificado de três a seis átomos de car- bono, por exemplo, metila, etila, propila, 2-propila, butila, pentila e assim por diante. Será reconhecido por aqueles versados na técnica que o termo "alquila" pode incluir grupos "alquileno".
[0030] "Alquileno" significa um radical hidrocarboneto divalente sa- turado linear de um a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarbo- neto divalente saturado ramificado de três a seis átomos de carbono, a menos que indicado de outra forma, por exemplo, metileno, etileno, pro- pileno, 1-metilpropileno, 2-metilpropileno, butileno, pentileno e assim por diante.
[0031] "Alquenila" significa um radical hidrocarboneto monovalente linear de dois a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto monovalente ramificado de três a seis átomos de carbono que contém uma ligação dupla, por exemplo, propenila, butenila e assim por diante.
[0032] "Alquinila" significa um radical hidrocarboneto monovalente linear de dois a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto monovalente ramificado de três a seis átomos de carbono que contém uma ligação tripla, por exemplo, etinila, propinila, butinila e assim por diante.
[0033] "Alcóxi" significa um radical -OR em que R é alquila como definido acima, por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi ou 2-propóxi, n-, iso-
ou terc-butóxi e assim por diante.
[0034] "Alcoxialquila" significa um radical hidrocarboneto monova- lente linear de um a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarbo- neto monovalente ramificado de três a seis carbonos substituído por um grupo alcóxi, como definido acima, por exemplo, 2-metoxietil, 1-, 2-, ou 3-metoxipropila, 2-etoxietila e assim por diante.
[0035] "Alcoxialcóxi" significa um radical –OR em que R é alcoxial- quila como definido acima, por exemplo, metoxietilóxi, etiloxipropilóxi e assim por diante.
[0036] "Alcoxialquilamino" significa um radical –NRR', em que R é hidrogênio ou alquila e R' é alcoxialquila, cada um como definido acima, por exemplo, metoxietilamino, metoxipropilamino e assim por diante.
[0037] "Alquilcarbonila" significa um radical -C(O)R, em que R é al- quila como definido no presente documento, por exemplo, metilcarbo- nila, etilcarbonila e assim por diante.
[0038] "Alcoxicarbonila" significa um radical -C(O)OR, em que R é alquila como definido acima, por exemplo, metoxicarbonila, etoxicarbo- nila e assim por diante.
[0039] "Alcoxicarboxialquila" significa um radical alquila como defi- nido acima, que é substituído por um grupo alcoxicarbóxi, por exemplo, metilcarboximetila, etilcarboxietila e assim por diante.
[0040] "Alquiltio" significa um radical -SR, em que R é alquila como definido acima, por exemplo, metiltio, etiltio e assim por diante.
[0041] "Alquilsulfonila" significa um radical –SO2R, em que R é al- quila como definido acima, por exemplo, metilsulfonila, etilsulfonila e as- sim por diante.
[0042] "Alquilsulfonilalquila" significa um radical -(alquileno)-SO2R, em que R é alquila como definido acima, por exemplo, metilsulfoniletila, etilsulfonilmetila e assim por diante.
[0043] "Amino" significa um radical –NH2.
[0044] "Alquilamino" significa um radical -NHR, em que R é alquila como definido acima, por exemplo, metilamino, etilamino, propilamino ou 2-propilamino e assim por diante.
[0045] "Aminoalquila" significa um radical hidrocarboneto monova- lente linear de um a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarbo- neto monovalente ramificado de três a seis carbonos substituído por – NR'R" em que R' e R" são independentemente hidrogênio, alquila, ha- loalquila, hidroxialquila, alcoxialquila ou alquilacarbonila, cada um como definido aqui, por exemplo, aminometila, aminoetila, metilaaminometila e assim por diante.
[0046] "Aminoalcóxi" significa um radical –OR, em que R é amino- alquila como definido acima, por exemplo, aminoetilóxi, metilaminopro- pilóxi, dimetilaminoetilóxi, dietilaminopropilóxi e assim por diante.
[0047] "Aminoalquilamino" significa um radical –NRR', em que R é hidrogênio ou alquila e R' é aminoalquila, cada um como definido acima, por exemplo, aminoetilamino, metilaminopropilamino, dimetilaminoetila- mino, dietilaminopropilamino e assim por diante.
[0048] "Aminocarbonila" significa um radical –CONH2.
[0049] "Alquilaminocarbonila" significa um radical –CONHR, em que R é alquila como definido acima, por exemplo, metilaminocarbonila, eti- laminocarbonila e assim por diante.
[0050] "Aminossulfonila" significa um radical –SO2NH2.
[0051] "Aminossulfonilalquila" significa um radical -(alqui- leno)SO2NRR', em que R é hidrogênio ou alquila e R' é hidrogênio, al- quila ou cicloalquila, ou R e R', juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam heterociclila, como definido acima, por exemplo, metilaminossulfoniletila, dimetilsulfoniletila e assim por di- ante.
[0052] "Alquilaminossulfonila" significa um radical –SO2NHR, em que R é alquila como definido acima, por exemplo, metilaminossulfonila,
etilaminossulfonila e assim por diante.
[0053] "Aminocarbonilalquila" significa um radical -(alquileno)-CON- RR', em que R' e R" são independentemente hidrogênio, alquila, haloal- quila, hidroxialquila ou alcoxialquila, cada um como definido no presente documento, por exemplo, aminocarboniletila, metilaminocarboniletila, dimetilaminocarboniletila e assim por diante.
[0054] "Aminossulfonilalquila" significa um radical -(alquileno)- SO2NRR', em que R' e R" são independentemente hidrogênio, alquila, haloalquila, hidroxialquila ou alcoxialquila, cada um como definido no presente documento, por exemplo, aminossulfoniletila, metilaminossul- foniletila, dimetilaminossulfoniletila e assim por diante.
[0055] "Arila" significa um radical hidrocarboneto aromático mono- cíclico ou bicíclico monovalente de 6 a 10 átomos no anel, por exemplo, fenila ou naftila.
[0056] "Aralquila" significa um radical -(alquileno)-R, em que R é arila como definido acima, por exemplo, benzila, fenetila e assim por diante.
[0057] "Cicloalquila ligada em ponte" significa um radical hidrocar- boneto monocíclico saturado de 5 a 7 elementos em que dois átomos de anel não adjacentes estão ligados através de um grupo (CRR')n em que n é 1 a 3 e cada R é independentemente H ou metila (também de- nominado no presente documento como o grupo de ligação em ponte). A cicloalquila ligada em ponte é opcionalmente substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de alquila, halo, alcóxi, hidroxi ou ciano. Exemplos de cicloalquila ligada em ponte incluem, porém sem limitações, biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.2]oc- tano, etc.
[0058] "Cicloalquilalquila ligada em ponte" significa um radical -(al- quilneno)-R, em que R é cicloalquila ligada em ponte como definido acima. Exemplos incluem, porém sem limitações, biciclo[2.2.1]heptilme- tila e assim por diante.
[0059] "Heterociclila ligada em ponte" significa um anel monocíclico saturado de 5 a 7 átomos de anel de carbono no qual dois átomos de anel não adjacentes estão ligados através de um grupo (CRR')n em que n é 1 a 3 e cada R é independentemente H ou metila (também pode ser denominado no presente documento como grupo de ligação em "ponte") e ainda em que um ou dois átomos de carbono do anel, incluindo um átomo no grupo de ligação em ponte, é substituído por um heteroátomo selecionado a partir de N, O ou S(O)n, em que n é um número inteiro a partir de 0 a 2. Heterociclila ligada em ponte é opcionalmente substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de alquila, halo, alcóxi, hidróxi ou ciano. Exemplos incluem, porém sem limitações, 2-azabiciclo[2.2.2]octano, quinuclidina, 7-oxabici- clo[2.2.1]heptano e assim por diante.
[0060] "Heterociclilalquila ligada em ponte" significa um radical -(al- quileno)-R, em que R é heterociclila ligada em ponte (incluindo anéis de heterociclila ligada em ponte específicos), como definido acima.
[0061] "Cicloalquila" significa um radical hidrocarboneto monova- lente monocíclico de três a seis átomos de carbono que pode ser satu- rado ou conter uma ligação dupla. Cicloalquila pode ser não substituída ou substituída por um ou dois substituintes independentemente selecio- nados de alquila, halo, alcóxi, hidróxi ou ciano. Exemplos incluem, po- rém sem limitações, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, 1- cianocicloprop-1-ila, 1-cianometilcicloprop-1-ila, 3-fluorociclohexila e as- sim por diante. Quando a cicloalquila contém uma ligação dupla, ela pode ser denominada no presente documento como cicloalquenila.
[0062] "Cicloalquilalquila" significa um radical -(alquileno)-R, em que R é cicloalquila como definido acima. Exemplos incluem, porém sem limitações, ciclopropilmetila, ciclobutilmetila e assim por diante.
[0063] "Cicloalquilalquilóxi" significa um radical –O-R, em que R é cicloalquilalquila como definido acima. Exemplos incluem, porém sem limitações, ciclopropilmetilóxi, ciclobutilmetilóxi e assim por diante.
[0064] "Cicloalquiloxialquila" significa um radical -(alquileno)-OR, em que R é cicloalquila como definido acima. Exemplos incluem, porém sem limitações, ciclopropiloximetila, ciclopropiloxietila, ciclobutiloxietila e assim por diante.
[0065] "Cicloalquilsulfonilamino" significa um radical –NRSO2-R', em que R é hidrogênio ou alquila e R' é cicloalquila, cada um como de- finido acima. Exemplos incluem, porém sem limitações, ciclopropilsulfo- nilamino, N-ciclopropilsulfonila-N(CH3) e assim por diante.
[0066] "Cianoalquila" significa um radical alquil como definido acima, o qual é substituído por um grupo ciano, por exemplo, cianome- tila, cianoetila e assim por diante.
[0067] "Carbóxi" significa um radical -COOH.
[0068] "Carboxialquila" significa um radical alquila como definido acima, o qual é substituído por um grupo carbóxi, por exemplo, carboxi- metila, carboxietila e assim por diante.
[0069] "Deuteroalquila" significa um radical alquila, como definido acima, em que um a seis átomos de hidrogênio na cadeia alquila são substituídos por átomos de deutério. Exemplos incluem, porém sem li- mitações, -CD3, -CH2CHD2 e assim por diante.
[0070] "Dialquilamino" significa um radical -NRR', em que R e R' são alquila como definido acima, por exemplo, dimetilamino, metiletilamino e assim por diante.
[0071] "Dialquilaminocarbonila" significa um radical –CONRR', em que R e R' são alquila como definido acima, por exemplo, dimetilamino- carbonila, dietilaminocarbonila e assim por diante.
[0072] "Dialquilaminossulfonila" significa um radical –SO2NRR', em que R e R' são alquila como definido acima, por exemplo, dimetilami- nossulfonila, dietilaminossulfonila e assim por diante.
[0073] "Cicloalquila fundida" significa um radical hidrocarboneto mo- novalente saturado de três a seis átomos de carbono que é fundido a um anel de fenila ou heteroarila de cinco ou seis elementos, como defi- nido no presente documento, e é opcionalmente substituído por um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir de al- quila, halo, alcóxi, haloalquila, haloalcóxi, hidróxi e ciano. Exemplos in- cluem, porém sem limitações, tetra-hidronaftila, 4,5,6,7-tetra-hidro-1H- indolila, 4,5,6,7-tetra-hidrobenzoxazolila e assim por diante.
[0074] "Heterociclila fundida" significa heterociclila como definido no presente documento que é fundida a um anel de cicloalquila, fenila ou heteroarila de cinco ou seis elementos, como definido no presente do- cumento. Heterociclila fundida é opcionalmente substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de alquila, halo, alcóxi, hidróxi ou ciano. Exemplos incluem, porém sem limitações, 4,5,6,7-tetra-hidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridinila, 1,2,3,4-tetra-hidroquinoli- nila, 3,4-di-hidroquinolin-2(1H)-ila e assim por diante.
[0075] "Heterociclilalquila fundida" significa um radical -(alquileno)- R, em que R é heterociclilóxi fundido (incluindo anéis de heterociclila fundida específicos), como definido acima.
[0076] "Halo" significa flúor, cloro, bromo ou iodo, de preferência flúor ou cloro.
[0077] "Haloalquila" significa um radical alquila como definido acima, o qual é substituído por um a cinco átomos de halogênio, tal como flúor ou cloro, incluindo aqueles substituídos por diferentes halo- gênios, por exemplo, -CH2Cl, -CF3, -CHF2, -CH2CF3, -CF2CF3, - CF(CH3)2 e assim por diante. Quando a alquila é substituída apenas por flúor, ela pode ser denominada no presente pedido como fluoroalquila.
[0078] "Haloalcóxi" significa um radical –OR, em que R é haloalquila como definido acima, por exemplo, -OCF3, -OCHF2 e assim por diante. Quando R é haloalquila em que a alquila é substituída apenas por flúor, ela é denominada no presente pedido como fluoroalcóxi.
[0079] "Haloalcoxialquila" significa um radical alquila que é substi- tuído por haloalcóxi, cada um como definido acima, por exemplo, triflu- orometoxietila e assim por diante.
[0080] "Heteroalquileno" significa um radical hidrocarboneto diva- lente saturado linear de dois a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto divalente saturado ramificado de três a seis átomos de carbono em que um átomo de carbono é substituído por -O-, -NR-, - NR'CO-, -CONR'-, SO2NR'- ou -NR'SO2-, em que R e R' são indepen- dentemente H ou alquila como definido no presente documento, a me- nos que indicado de outra forma, por exemplo, -CH2O-, -OCH2-, - (CH2)2O-, -O(CH2)2-, -(CH2)2NH-, -NH(CH2)2- e assim por diante.
[0081] "Hidroxialquila" significa um radical hidrocarboneto monova- lente linear de um a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarbo- neto monovalente ramificado de três a seis átomos de carbono substi- tuídos por um ou dois grupos hidroxila contanto que, se dois grupos hi- droxila estiverem presentes, não estejam ambos no mesmo átomo de carbono. Exemplos representativos incluem, porém sem limitações, hi- droximetila, 2-hidróxi-etila, 2-hidroxipropila, 3-hidroxipropila, 1-(hidroxi- metil)-2-metilpropila, 2-hidroxibutila, 3-hidroxibutila, 4-hidroxibutila, 2,3- di-hidroxipropila, 1-(hidroximetil)-2-hidroxietila, 2,3-di-hidroxibutila, 3,4- di-hidroxibutila e 2-(hidroximetil)-3-hidroxipropila, de preferência 2-hi- droxietila, 2,3-di-hidroxipropila e 1-(hidroximetil)-2-hidroxietila.
[0082] "Hidroxialcóxi" significa um radical –OR, em que R é hidroxi- alquila como definido acima, por exemplo, hidroxietilóxi, hidroxipropilóxi e assim por diante.
[0083] Hidroxialquilamino" significa um radical –NRR', em que R é hidrogênio ou alquila e R' é hidroxialquila, cada um como definido acima,
por exemplo, hidroxietilamino, hidroxipropilamino e assim por diante.
[0084] "Heteroarila" significa um radical aromático monovalente mo- nocíclico ou bicíclico de 5 a 10 átomos no anel, a menos que indicado de outra forma, em que um ou mais (em uma modalidade, um, dois ou três) dos átomos no anel são heteroátomos selecionados a partir de N, O ou S, sendo os átomos restantes do anel carbono. Exemplos não li- mitativos de grupos heteroarila incluem piridila, piridazinila, pirazinila, pi- rimindinila, triazinila, quinolinila, quinoxalinila, quinazolinila, cinolinila, ftalazinila, benzotriazinila, purinila, benzimidazolila, benzopirazolila, benzotriazolila, isotriazolila, benzotriazolila, isotriazolila, benzotriazolila, benzotriazolila, isotriazolila, benzotriazolila, isotriazolila, benzotriazolila, benzotriazolila, benzotriazolila, benzotriazolila, tienopirimidinila, pira- zolopirimidinila, imidazopiridinas, benzotiazolila, benzofuranila, ben- zotienila, indolila, quinolila, isoquinolila, isotiazolila, pirazolila, indazolila, pteridinila, imidazolila, triazolila, tetrazolila, oxazolila, isoxazolila, tiadi- azolila, pirrolila, tiazolila, furila, tienila e assim por diante. Como definido no presente documento, os termos "heteroarila" e "arila" são mutua- mente exclusivos. Quando o anel de heteroarila contém 5 ou 6 átomos no anel, ela também é denominada no presente documento como hete- roarila de 5 ou 6 elementos.
[0085] "Heteroaralquila" significa um radical -(alquileno)-R, em que R é heteroarila (incluindo anéis específicos), como definido acima.
[0086] "Heteroarilóxi" significa -OR, em que R é heteroarila (inclu- indo anéis específicos), como definido acima.
[0087] "Heteroaralquilóxi" significa um radical –O-(alquileno)-R, em que R é heteroarila (incluindo anéis específicos), como definido acima.
[0088] "Heteroarilcarbonila" significa -COR, em que R é heteroarila (incluindo anéis específicos) como definido acima.
[0089] "Heteroarilamino" significa -NRR', em que R é hidrogênio ou alquila e R' é heteroarila (incluindo anéis específicos), como definido acima.
[0090] "Heterociclila" significa um grupo monocíclico monovalente saturado ou insaturado de 4 a 8 átomos de anel em que um ou dois átomos de anel são heteroátomos selecionados a partir de N, O ou S(O)n, em que n é um número inteiro a partir de 0 a 2, sendo os átomos do anel restantes C. Além disso, um ou dois átomos de carbono do anel no anel de heterociclila podem ser opcionalmente substituídos por um grupo –CO-. Mais especificamente, o termo heterociclila inclui, porém sem limitações, azetidinila, oxetanila, pirrolidino, piperidino, homopiperi- dino, 2-oxopirrolidinila, 2-oxopiperidinila, morfolino, piperazino, tetra-hi- dro-piranila, tiomorfolino e assim por diante. Quando o anel de heteroci- clila é insaturado, ele pode conter uma ou duas ligações duplas no anel, contanto que o anel não seja aromático. Quando a heterociclila contém pelo menos um átomo de nitrogênio, ela pode ser denominada no pre- sente documento como heterocicloamino.
[0091] "Heterociclilalquila" significa um radical -(alquileno)-R, em que R é heterociclila (incluindo anéis de heterociclila específicos), como definido acima. Por exemplo, oxetaniletila, piperidiniletila e assim por di- ante.
[0092] "Heterociclilóxi" significa um radical -OR, em que R é hetero- ciclila (incluindo anéis de heterociclila específicos), como definido acima.
[0093] "Heterociclilalquilóxi" significa um radical –O-(alquileno)-R, em que R é heterociclila (incluindo anéis de heterociclila específicos), como definido acima. Por exemplo, oxetaniletilóxi, piperidiniletilóxi e as- sim por diante.
[0094] "Heterociclilcarbonila" significa -COR, em que R é heteroci- clila (incluindo anéis específicos), como definido acima.
[0095] "Heterociclilamino" significa um radical -NRR', em que R é hidrogênio ou alquila e R' é heterociclila (incluindo anéis de heterociclila específicos), como definido acima.
[0096] "Heterocicliloxialquila" significa um radical -(alquileno)-OR, em que R é heterociclila (incluindo anéis de heterociclila específicos), como definido acima. Por exemplo, oxetaniloxietila, piperidiniloxietila e assim por diante.
[0097] "Heterocicliloxialcóxi" significa um radical -O-(alquileno)-R, em que R é heterociclilóxi (incluindo anéis de heterociclila específicos), como definido acima. Por exemplo, oxetaniloxietilóxi, piperidiniloxietilóxi e assim por diante.
[0098] "Heterocicliloxialquilamino" significa um radical -NR-(alqui- leno)-R', em que R é hidrogênio ou alquila e R' é heterociclilóxi (incluindo anéis de heterociclila específicos), como definido acima. Por exemplo, oxetaniloxietilamino, piperidiniloxietilamino e assim por diante.
[0099] "Oxo", como usado no presente documento, individualmente ou em combinação, refere-se a =(O).
[0100] "Sais farmaceuticamente aceitáveis ", como usado no pre- sente documento, se destina a incluir sais dos compostos ativos que são preparados com ácidos ou bases relativamente não tóxicos, depen- dendo dos substituintes particulares encontrados nos compostos des- critos no presente documento. Quando os compostos descritos no pre- sente documento contêm funcionalidades relativamente ácidas, sais de adição de base podem ser obtidos através de contato da forma neutra de tais compostos com uma quantidade suficiente da base desejada, pura ou em um solvente inerte adequado. Exemplos de sais derivados de bases inorgânicas farmaceuticamente aceitáveis incluem alumínio, amônio, cálcio, cobre, férrico, ferroso, lítio, magnésio, manganês, man- ganoso, potássio, sódio, zinco e assim por diante. Sais derivados de bases orgânicas farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, incluindo aminas substituídas, ami- nas cíclicas, aminas de ocorrência natural e assim por diante, tais como arginina, betaína, cafeína, colina, N,N'-dibenziletilenodiamina, dietila- mina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodi- amina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histi- dina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, pi- perazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, trietila- mina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina e assim por diante. Quando os compostos da presente invenção contêm funcionalidades relativamente básicas, os sais de adição de ácido podem ser obtidos através de contato da forma neutra de tais compostos com uma quanti- dade suficiente do ácido desejado, puro ou em um solvente inerte ade- quado. Exemplos de sais de adição de ácido farmaceuticamente acei- táveis incluem aqueles derivados de ácidos inorgânicos, tais como áci- dos clorídrico, bromídrico, nítrico, carbônico, mono-hidrogenocarbônico, fosfórico, mono-hidrogenofosfórico, di-hidrogenofosfórico, sulfúrico, mono-hidrogenossulfúrico, hidriódico ou fosforoso e assim por diante, bem como os sais derivados de ácidos orgânicos relativamente não tó- xicos, tais como acético, propiônico, isobutírico, malônico, benzoico, succínico, subérico, fumárico, mandélico, ftálico, benzenossulfônico, p- tolilsulfônico, cítrico, tartárico, metanossulfônico e assim por diante. Também estão incluídos sais de aminoácidos, tal como arginato e assim por diante, e sais de ácidos orgânicos, tais como ácidos glucurônicos ou galactunôricos e assim por diante (consulte, por exemplo, Berge, S.M. et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19). Determinados compostos específicos da presente invenção contêm funcionalidades básicas e ácidas que permitem que os compos- tos sejam convertidos em sais de adição de base ou ácido.
[0101] As formas neutras dos compostos podem ser regeneradas ao contatar o sal com uma base ou ácido e isolar o composto precursor da maneira convencional. A forma precursora do composto difere das várias formas de sal quanto a determinadas propriedades físicas, tal como solubilidade em solventes polares, porém, por outro lado, os sais são equivalentes à forma precursora do composto para fins da presente invenção.
[0102] A presente invenção também inclui derivados protegidos de compostos da presente invenção. Por exemplo, quando os compostos da presente invenção contêm grupos tais como hidróxi, carbóxi, tiol ou qualquer grupo que contém (um) átomo(s) de nitrogênio, estes grupos podem ser protegidos com grupos de proteção adequados. Uma lista abrangente de grupos de proteção adequados pode ser encontrada em T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 5ª Ed., John Wi- ley & Sons, Inc. (2014), cuja descrição é incorporada ao presente docu- mento a título de referência na íntegra. Os derivados protegidos de com- postos da presente invenção podem ser preparados por meio de méto- dos bem conhecidos na técnica.
[0103] A presente invenção também inclui profármacos do com- posto de Fórmulas (I) (IA), (II), (IIA) e (IVA) e (IV), ou um sal farmaceu- ticamente aceitável dos mesmos. Os pró-fármacos dos compostos des- critos no presente documento são aqueles compostos que rapidamente sofrem alterações químicas sob condições fisiológicas para fornecer os compostos da presente invenção. Um exemplo, sem limitação, de um pró-fármaco seria um composto que é administrado como um éster (o "pró-fármaco") mas, então, é metabolicamente hidrolisado ao ácido car- boxílico, a entidade ativa. Além disso, os pró-fármacos podem ser con- vertidos aos compostos da presente invenção por meio de métodos quí- micos ou bioquímicos em um ambiente ex vivo. Por exemplo, os pró- fármacos podem ser convertidos lentamente aos compostos da pre- sente invenção quando colocados em um reservatório de adesivo trans- dérmico com uma enzima ou reagente químico adequado.
[0104] Determinados compostos de Fórmulas (I) (IA), (II), (IIA) e
(IVA) e (IV) podem existir em formas não solvatadas, bem como em for- mas solvatadas, incluindo formas hidratadas. Em geral, as formas sol- vatadas são equivalentes às formas não solvatadas e se destinam a estar incluídas no âmbito da presente invenção. Determinados compos- tos de Fórmulas (I) (IA), (II), (IIA) e (IVA) e (IV) podem existir em múlti- plas formas cristalinas ou amorfas. Em geral, todas as formas físicas são equivalentes para os usos considerados pela presente invenção e se destinam a estar dentro do escopo da presente invenção.
[0105] Determinados compostos de Fórmulas (I) (IA), (II), (IIA) e (IVA) e (IV) possuem átomos de carbono assimétricos (centros ópticos) ou ligações duplas; os racematos, diastereômeros, isômeros geométri- cos, regioisômeros e isômeros individuais (por exemplo, enantiômeros separados) se destinam todos a serem abrangidos no escopo da pre- sente invenção. Quando uma representação estereoquímica é mos- trada, ela se destina a referir-se ao composto no qual um dos isômeros está presente e substancialmente isento do outro isômero. 'Substanci- almente isento de' outro isômero indica pelo menos uma proporção de 80/20 dos dois isômeros, mais preferivelmente 90/10 ou 95/5 ou mais. Em algumas modalidades, um dos isômeros estará presente em uma quantidade de pelo menos 99 %.
[0106] Os compostos de Fórmulas (I) (IA), (II), (IIA) e (IVA) e (IV) também podem conter quantidades não naturais de isótopos em um ou mais dos átomos que constituem estes compostos. Quantidades não naturais de um isótopo podem ser definidas como variando a partir da quantidade encontrada na natureza a uma quantidade de 100 % do átomo em questão que diferem apenas quanto à presença de um ou mais átomos isotopicamente enriquecidos. Isótopos exemplificativos que podem ser incorporados nos compostos da presente invenção, tal como um composto de Fórmula (I) (IA), (II), (IIA) e (IVA) e (IV) (e qual- quer modalidade do mesmo descrita no presente documento, incluindo compostos específicos) incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitro- gênio, oxigênio, fósforo, enxofre, flúor, cloro e iodo, tais como 2H, 3H, 11 13 14 13 15 15 17 18 32 33 35 18 36 123 125 C, C, C, N, N, O, O, O, P, P, S, F, Cl, Ie I, respectivamente. Os compostos isotopicamente marcados (por exem- plo, aqueles marcados com 3H e 14 C) podem ser úteis em ensaios de distribuição de composto ou substrato tecidual. Isótopos tritiados (isto é, 3 H) e carbono-14 (isto é, 14C) podem ser úteis por sua facilidade de pre- paração e capacidade de detecção. Além disso, a substituição com isó- topos mais pesados, tal como deutério (ou seja, 2H) pode conferir deter- minadas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade me- tabólica (por exemplo, meia-vida in vivo aumentada ou requisitos de do- sagem reduzidos). Em algumas modalidades, em compostos descritos no presente documento, incluindo na Tabela 1 abaixo, um ou mais áto- mos de hidrogênio são substituídos por 2H ou 3H, ou um ou mais átomos 13 14 de carbono são substituídos por carbono enriquecido com C ou C. Isótopos emissores de pósitrons, tais como 15O, 13N, 11C e 15F são úteis para estudos de tomografia por emissão de pósitrons (PET) para exa- minar a ocupação do receptor de substrato. Os compostos isotopica- mente marcados podem, em geral, ser preparados seguindo procedi- mentos análogos àqueles descritos nos Esquemas ou nos Exemplos no presente documento, substituindo um reagente isotopicamente mar- cado por um reagente não isotopicamente marcado.
[0107] "Arila opcionalmente substituída" significa arila que é opcio- nalmente substituída por um, dois ou três substituintes independente- mente selecionados a partir de alquila, cicloalquila, carboxi, alcoxicar- bonila, hidróxi, hidroxialquila, alcóxi, alquilsulfonila, amino, alquilamino, dialquilamino, halo, haloalquila, haloalcóxi e ciano.
[0108] "Heteroarila opcionalmente substituída" significa heteroarila, como definido acima, que é opcionalmente substituída por um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir de alquila,
alquilsulfonila, cicloalquila, carbóxi, alcoxicarbonila, hidróxi, alcóxi, halo, haloalquila, haloalcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino e ciano.
[0109] "Heterociclila opcionalmente substituída" significa heteroci- clila, como definido acima, que é opcionalmente substituída por um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir de al- quila, alquilsulfonila, cicloalquila, carbóxi, alcoxicarbonila, hidróxi, hidro- xialquila, alcóxi, alcoxialquila, aminoalquila, halo, haloalquila, haloalcóxi e ciano, a menos que indicado de outra forma.
[0110] "Carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitável" sig- nifica um carreador ou um excipiente que é útil na preparação de uma composição farmacêutica que é geralmente seguro, não tóxico e nem biologicamente nem de outra forma indesejável, e inclui um carreador ou um excipiente que é aceitável para uso veterinário, bem como uso farmacêutico humano. "Um carreador/excipiente farmaceuticamente aceitável", como usado no relatório descritivo e nas reivindicações, in- clui um e mais de um destes excipientes.
[0111] "Espirocicloalquila" significa um anel bicíclico saturado de 6 a 10 átomos de carbono no anel em que os anéis são conectados atra- vés de apenas um átomo, o átomo de conexão também sendo denomi- nado de espiro-átomo, mais frequentemente um carbono quaternário ("espiro carbono"). O anel de espirocicloalquila é opcionalmente substi- tuído por um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de alquila, halo, alcóxi, hidróxi e ciano. Exemplos representativos incluem, porém sem limitações, espiro[3.3]heptano, espiro[3.4]octano, espiro[3,5]nonano, espiro[4,4]nonano (1:2:1:1) e assim por diante.
[0112] "Espirocicloalquilalquila" significa um radical -(alquileno)-R, em que R é espirocicloalquila (incluindo espirocicloalquilas específicas) como definido acima.
[0113] "Espiro-heterociclila" significa um anel bicíclico saturado de 6 a 10 átomos no anel em que um, dois ou três átomos do anel são heteroátomos selecionados a partir de N, O, ou S(O)n, em que n é um número inteiro a partir de 0 a 2, os átomos restantes do anel sendo C e os anéis são conectados através de apenas um átomo, o átomo de co- nexão também sendo denominado de espiro-átomo, mais frequente- mente um carbono quaternário ("espiro carbono"). A espiro-heterociclila é opcionalmente substituída por um ou dois substituintes selecionados independentemente a partir de alquila, halo, alcóxi, hidróxi ou ciano. Exemplos incluem, porém sem limitações, 2,6-diazaspiro[3.3]heptano, 2,6-diazaspiro[3.4]octano, 2-azaspiro[3.4]octano, 2-azaspiro[3.5]-no- nano, 2,7-diazaspiro[4.4]nonano e assim por diante.
[0114] "Espiro-heterociclilalquila" significa um radical -(alquileno)-R, em que R é espiro-heterociclila (incluindo espiro-heterociclilas específi- cas), como definido acima.
[0115] "Sulfonilamino" significa um radical -NRSO2R', em que R é hidrogênio ou alquila e R' é alquila, arila opcionalmente substituída, he- teroarila opcionalmente substituída ou heterociclila opcionalmente subs- tituída, cada grupo como definido no presente documento.
[0116] "Cicloalquila substituída" significa um radical hidrocarboneto monovalente monocíclico saturado de três a seis átomos de carbono que é substituído por um, dois ou três substituintes, em que dois dos três substituintes são independentemente selecionados a partir de al- quila, halo, alcóxi, hidróxi, haloalquila ou haloalcóxi e o terceiro substi- tuinte é alquila, halo, hidroxialquila, haloalquila, haloalcóxi ou ciano. Exemplos incluem, porém sem limitações, 3-hidróxi-3-trifluorociclobu- tila, 2,2-dimetil-3-hidroxiciclobutila e assim por diante.
[0117] "Cicloalquilalquila substituída" significa -(alquileno)-cicloal- quila substituída, cada termo sendo definido no presente documento. Exemplos incluem, porém sem limitações, 1-hidroximetilcicloprop-1-il- metila e assim por diante.
[0118] "Cerca de", como usado no presente documento, se destina a qualificar os valores numéricos que ele modifica, denotando tal valor como variável dentro de uma margem de erro. Quando nenhuma mar- gem de erro particular, tal como um desvio padrão para um valor médio fornecido em um gráfico ou tabela de dados, é citada, o termo "cerca de" deve ser entendido como significando que aquela faixa que abran- geria ± 10 %, de preferência ± 5 %, do valor citado e a faixa estão inclu- ídos.
[0119] "Doença", como usado no presente documento, se destina a ser geralmente sinônimo e é usado indistintamente com os termos "transtorno", "síndrome" e "condição" (tal como em condição médica), em que todos refletem uma condição anormal do corpo humano ou ani- mal ou de uma de suas partes que prejudique o funcionamento normal, normalmente que se manifesta por sinais e sintomas distintivos e faz com que o ser humano ou animal tenha uma expectativa ou qualidade de vida reduzida.
[0120] "Paciente" é geralmente sinônimo do termo "indivíduo" e, como usado no presente documento, inclui todos os mamíferos, inclu- indo seres humanos. Exemplos de pacientes incluem seres humanos, gado, tais como vacas, cabras, ovelhas, porcos e coelhos, e animais de companhia, tais como cães, gatos, coelhos e cavalos. De preferência, o paciente é um ser humano.
[0121] "Que precisa de tratamento", como usado no presente docu- mento, refere-se a um julgamento feito por um médico ou outro cuidador de que um indivíduo requer ou se beneficiará do tratamento. Este julga- mento é feito com base em uma variedade de fatores que estão no do- mínio da experiência do médico ou cuidador.
[0122] "Administração", "administrar" e assim por diante, como se aplicam, por exemplo, a um paciente, célula, tecido, órgão ou fluido bi- ológico, referem-se ao contato, por exemplo, de um composto de Fór- mula (I), uma composição farmacêutica que compreende o mesmo ou um agente diagnóstico para o indivíduo, célula, tecido, órgão ou fluido biológico. No contexto de uma célula, a administração inclui o contato (por exemplo, in vitro ou ex vivo) de um reagente com a célula, bem como o contato de um reagente com um fluido, em que o fluido está em contato com a célula.
[0123] "Quantidade terapeuticamente eficaz", como usado no pre- sente documento, significa a quantidade de um composto de Fórmula (I), (IA), (IA'), (II), (IIA), (IIA') ou um subconjunto descrito no presente documento e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo a qual, quando administrada a um paciente para o tratamento de uma doença, individualmente ou como parte de uma composição farmacêutica e em uma única dose ou como parte de uma série de doses, é suficiente para obter tal tratamento para o doença. A "quantidade terapeuticamente efi- caz" variará dependendo do composto, da doença e de sua gravidade e da idade, peso, etc., do mamífero a ser tratado. A quantidade terapeu- ticamente eficaz pode ser determinada ao medir os efeitos fisiológicos relevantes e pode ser ajustada em relação ao regime de dosagem e análise de diagnóstico da condição do indivíduo e assim por diante. A título de exemplo, a medição do nível sérico de um composto de Fór- mula (I) (ou, por exemplo, um metabólito do mesmo) em um determi- nado momento pós-administração pode ser indicativo de se uma quan- tidade terapeuticamente eficaz foi usada.
[0124] "Tratar" ou "tratamento" de uma doença inclui: (1) prevenir a doença, isto é, fazer com que os sintomas clí- nicos da doença não se desenvolvam em um mamífero que possa estar exposto ou predisposto à doença, mas ainda não experimenta ou exibe sintomas da doença; (2) inibir a doença, isto é, interromper ou reduzir o desenvol- vimento da doença ou seus sintomas clínicos; ou (3) aliviar a doença, ou seja, causar a regressão da doença ou seus sintomas clínicos.
[0125] "Inibição", "redução" ou qualquer variação destes termos em relação à MAT2A inclui qualquer diminuição mensurável ou inibição completa para atingir um resultado desejado. Por exemplo, pode haver uma diminuição de cerca de, no máximo cerca de ou pelo menos cerca de 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 99 % ou mais, ou qualquer faixa derivável dos mesmos, da atividade de MAT2A compa- rado com sua atividade normal.
[0126] "Ureido" significa um radical –NHCONRR', em que R e R' são independentemente hidrogênio ou alquila, como definido acima, por exemplo, -NHCONHmetila, -NHCON(CH3)2 e assim por diante. "Tiourei- doalquila" significa um radical -(alquileno)-NHSO2NRR', em que R e R' são independentemente hidrogênio ou alquila, como definido acima, por exemplo, -etileno-NHSO2NHmetila, -propileno-NHSO2NH2 e assim por diante.
[0127] Compostos representativos de Fórmula (I) estão listados na Tabela 1 abaixo: Tabela 1 Cpd. Estrutura Nome Espec. Massa No.
1 4,7-dicloro-1-fenilquinazolin-2(1H)-ona 2 7-cloro-4-(metilamino)-1-fenil-quinazolin-2(1H)-ona 3 7-bromo-4-(metilamino)-1-fenil-quinazolin-2(1H)-ona
4 7-fluoro-1-fenilquinazolin-2(1H)-ona
7-Cloro-1-(5-fluoro-3-hidróxi-fenil)-4-(metilamino)-hidroquinazolin-2- 5 ona
6 7-cloro-6-fluoro-4-(metilamino)-1-fenil-quinazolin-2(1H)-ona
7 7-cloro-5-fluoro-4-(metilamino)-1-fenil-quinazolin-2(1H)-ona
8 7-cloro-4-(metilamino)-1-(piridin-4-il)-quinazolin-2(1H)-ona
9 7-cloro-4-(metilamino)-1-(piridin-3-il)-quinazolin-2(1H)-ona
10 7-cloro-4-(metilamino)-1-(piridin-2-il)-quinazolin-2(1H)-ona
11 7-cloro-4-(metilamino)-1-pirimidin-2-il-quinazolin-2(1H)-ona
12 7-cloro-4-(metilamino)-1-(pirazin-2-il)-quinazolin-2(1H)-ona
13 7-cloro-4-(metilamino)-1-(piridazin-3-il)-quinazolin-2(1H)-ona
14 7-cloro-4-(metilamino)-1-(pirimidin-5-il)-quinazolin-2(1H)-ona
15 7-cloro-4-(metilamino)-1-(1H-pirazol-4-il)-quinazolin-2(1H)-ona
16 7-cloro-1-(1H-imidazol-2-il)-4-(metilamino)-quinazolin-2(1H)-ona
17 7-cloro-4-(metilamino)-1-(tiazol-2-il)-quinazolin-2(1H)-ona
18 7-cloro-4-(metilamino)-1-(tiazol-5-il)-quinazolin-2(1H)-ona
19 7-cloro-4-(metilamino)-1-(1H-pirazol-5-il)-quinazolin-2(1H)-ona
20 7-cloro-4-(ciclopropilamino)-1-fenilquinazolin-2(1H)-ona
21 7-Cloro-4-(oxetan-3-ilamino)-1-fenilquinazolin-2(1H)-ona
(S)-7-cloro-1-fenil-4-((tetra-hidro-furan-3-il)amino)-quinazolin-2(1H)- 22 ona
23 4-(benzilamino)-7-cloro-1-fenil-quinazolin-2(1H)-ona
24 7-cloro-4-(dimetilamino)-1-fenil-quinazolin-2(1H)-ona
25 4-(azetidin-1-il)-7-cloro-1-fenil-quinazolin-2(1H)-ona
26 (S)-7-cloro-4-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-1-fenilquinazolin-2(1H)-ona
27 7-cloro-4-(4-metilpiperazin-1-il)-1-fenil-quinazolin-2(1H)-ona
28 7-cloro-4-morfolino-1-fenil-quinazolin-2(1H)-ona
29 7-cloro-1-fenil-4-(1H-pirazol-1-il)quinazolin-2(1H)-ona
30 7-cloro-4-(etilamino)-1-fenil-quinazolin-2(1H)-ona
31 7-cloro-4-((2,2-difluoroetil)amino)-1-fenil-quinazolin-2(1H)-ona
32 7-cloro-1-fenil-4-(piridin-2-il-amino)quinazolin-2(1H)-ona
33 7-cloro-1-fenil-4-(piridin-4-il-amino)quinazolin-2(1H)-ona
34 7-bromo-4-(dimetilamino)-1-fenil-quinazolin-2(1H)-ona
35 4-(dimetilamino)-7-fluoro-1-fenil-quinazolin-2(1H)-ona
36 4-(dimetilamino)-7-cloro-1-(4-fluorofenil)-hidroquinazolin-2-ona
4-(dimetilamino)-7-cloro-1-(5-fluoro-3-hidroxifenil)hidro-quinazolin- 37 2-ona
38 4-azetidinil-7-cloro-1-(5-fluoro-3-hidróxi-fenil)hidroquinazolin-2-ona
7-cloro-4-(ciclopropilmetilamino)-1-(3-fluorofenil)hidroquinazolin-2- 39 ona
40 4-amino-7-cloro-1-(5-fluoro-3-hidroxifenil)-hidroquinazolin-2-ona
41 4-amino-7-cloro-1-(4-fluorofenil)-hidro-quinazolin-2-ona
42 7,8-dicloro-4-(dimetilamino)-1-fenilquinazolin-2(1H)-ona
43 7-cloro-4-(dimetilamino)-8-metil-1-fenil-quinazolin-2(1H)-ona
44 7-metil-4-(metilamino)-1-fenil-quinazolin-2(1H)-ona
45 7-ciclopropil-4-(metilamino)-1-fenilquinazolin-2(1H)-ona
46 7-cloro-1-(3-hidroxifenil)-4-(metilamino)-hidroquinazolin-2-ona
47 7-cloro-1-[3-(2-hidroxietil)fenil]-4-(metilamino)-hidroquinazolin-2-ona
7-cloro-1-[3-(3-hidroxipropil)-fenil]-4-(metilamino)hidro-quinazolin-2- 48 ona
49 7-metóxi-4-(metilamino)-1-fenil-quinazolin-2(1H)-ona
50 4-(metilamino)-2-oxo-1-fenil-1,2-di-hidro-quinazolina-7-carbonitrila
51 4-(metilamino)-1-fenil-7-(trifluoro-metil)-quinazolin-2(1H)-ona
N-(3-(7-cloro-4-(dimetilamino)-2-oxoquinazolin-1(2H)-il)fenil)-meta- 52 nossulfonamida
54 4-(dimetilamino)-7-cloro-1-(3-hidroxifenil)hidroquinazolin-2-ona
55 7-Cloro-4-(metilamino)-1-(3-metilfenil)hidroquinazolin-2-ona
56 7-Cloro-1-(3-clorofenil)-4-(metilamino)hidroquinazolin-2-ona
57 7-cloro-1-(2-fluorofenil)-4-(metilamino)quinazolin-2(1H)-ona
58 7-Cloro-4-(metilamino)-1-(2-metilfenil)hidroquinazolin-2-ona
59 4-amino-7-cloro-1-fenilquinazolin-2(1H)-ona
60 1-(3-bromofenil)-7-cloro-4-(dimetilamino)quinazolin-2(1H)-ona
61 7-cloro-1-(3-fluorofenil)- 4-(metilamino)quinazolin-2(1H)-ona
62 7-cloro-4-metóxi-1-fenil-quinazolin-2(1H)-ona
7-cloro-4-((2-(dimetilamino)etil)-(metil)-amino)-1-fenilquinazolin- 63 2(1H)-ona
64 7-cloro-4-((2-(dimetilamino)etil)-amino)-1-fenilquinazolin-2(1H)-ona
65 4-amino-7-cloro-1-ciclo-hexil-quinazolin-2(1H)-ona
66 7-cloro-1-fenil-4-(piperidin-1-il)-quinazolin-2(1H)-ona
67 7-cloro-1-fenil-4-(pirrolidin-1-il)-quinazolin-2(1H)-ona
68 7-metil-4-(metilamino)-1-fenil-pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona
69 7-metil-4-(metilamino)-1-fenil-pirido[4,3-d]pirimidin-2(1H)-ona
70 7-cloro-5-metóxi-4-(metilamino)-1-fenilquinazolin-2(1H)-ona
71 7-cloro-1-(3-metoxifenil)-4-(metilamino)quinazolin-2(1H)-ona
73 7-cloro-6-metóxi-4-(metilamino)-1-fenilquinazolin-2(1H)-ona
74 7-cloro-4-(3-hidroxiazetidin-1-il)-1-fenilquinazolin-2(1H)-ona
75 7-cloro-4-(dimetilamino)-1-(3-(2-fenoxietil)fenil)quinazolin-2(1H)-ona
76 4-(dimetilamino)-7-cloro-1-(3-metoxifenil)hidroquinazolin-2-ona
4-(dimetilamino)-7-cloro-1-[3-(hidroximetil)fenil]hidroquinazolin-2- 77 ona
78 4-(dimetilamino)-7-(oxetan-3-il)-1-fenilquinazolin-2(1H)-ona
79 4-(dimetilamino)-1-fenil-7-(tetra-hidrofuran-3-il)quinazolin-2(1H)-ona
80 (R)-7-cloro-4-(3-fluoropirrolidin-1-il)-1-fenilquinazolin-2(1H)-ona
3-[4-(dimetilamino)-7-cloro-2-oxo-hidroquinazolinil]benzenocarboni- 81 trila
1-(7-cloro-1-(3-fluorofenil)-2-oxo-1,2-di-hidroquinazolin-4-il)azeti- 82 dina-3-carbonitrila
7-cloro-1-(3-fluorofenil)-4-((3-hidroxipropil)(metil)amino)quinazolin- 2(1H)-ona 83
5-azetidin-3-ilóxi-7-cloro-4-(metil-amino)-1-fenil-hidroquinazolin-2- m/z [M+H]+ 85 ona 357,1 m/z [M+H]+ 86 7-cloro-4-(metilamino)-1-[3-(trifluorometil)fenil]hidroquinazolin-2-ona 354,04
4-((3R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)-1-(2-bromofenil)-7-cloro-hidroquina- m/z [M+H]+ 87 zolin-2-ona 420,04
1-(2-clorofenil)-4-((1-metilciclo-propil)amino)-7-(trifluorometil)-pi- m/z [M+H]+ 88 rido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona 395,05
1-(2-clorofenil)-4-[(2,2-difluoro-etil)amino]- 7-(trifluorometil)-pi- m/z [M+H]+ 89 rido[2,3-d]-pirimidin-2(1H)-ona 405,1
1-(2-metoxipiridin-4-il)-4-(metil-amino)-7-(trifluorometil)pirido[2,3-d]- m/z [M+H]+ 90 pirimidin-2(1H)-ona 352,0
1-(6-metoxipiridin-2-il)-4-(metilamino)-7-(trifluorometil)-pirido[2,3- m/z [M+H]+ 91 d]pirimidin-2(1H)-ona 352,0
1-(4-metoxipiridin-3-il)-4-(metil-amino)-7-(trifluorometil)pirido[2,3- m/z [M+H]+ 92 d]pirimidin-2(1H)-ona 352,0
1-(4-metoxipiridin-2-il)-4-(metil-amino)-7-(trifluorometil)pirido[2,3- m/z [M+H]+ 93 d]pirimidin-2(1H)-ona 352,0 m/z [M+H]+ 94 4,7-di(azetidin-1-il)-1-fenil-hidro-quinazolin-2-ona 333,2 m/z [M+H]+ 94 4,7-bis(dimetilamino)-1-fenil-hidro-quinazolin-2-ona 309,2 m/z [M+H]+ 96 4-(metilamino)-1-fenil-7-vinil-hidro-quinazolin-2-ona 278,15 m/z [M+H]+ 97 4-(metilamino)-1-fenil-7-propil-hidroquinazolin-2-ona 294,2 m/z [M+H]+ 99 4-amino-1-(2-clorofenil)-7-(trifluorometil)hidroquinazolin-2-ona 340,0
1-(2-clorofenil)-4-[(2,2-difluoro-etil)amino]- 7-(trifluorometil)hidr-oqui- m/z [M+H]+ 100 nazolin-2-ona 404,0
1-(2-clorofenil)-4-[(2,2,2-trifluoro-etil)amino]-7-(trifluorometil)hidro- m/z [M+H]+ 101 quinazolin-2-ona 422,0
1-(2-clorofenil)-4-(metilamino)-7-(trifluorometil)hidroquinazolin-2- m/z [M+H]+ 102 ona 354,1 m/z [M+H]+ 103 1-(2-clorofenil)-7-(trifluorometil)-1,3-di-hidroquinazolina-2,4-diona 341,0 m/z [M+H]+ 104 7-cloro-4-(metiletil)-1-fenil-hidro-quinazolin-2-ona 299,19 m/z [M+H]+ 105 7-cloro-4-etil-1-fenil-hidro-quinazolin-2-ona 285,21
7-cloro-1-(4-metoxipirimidin-2-il)-4-(metilamino)hidroquinazolin-2- m/z [M+H]+ 106 ona 318,12
3-(7-cloro-2,4-dioxo-3,4-di-hidro-quinazolin-1(2H)-il)-2-metil-benzo- m/z [M+H]+ 107 nitrila 310,13
3-(7-cloro-2,4-dioxo-3,4-di-hidro-quinazolin-1(2H)-il)-4-metil-benzo- m/z [M+H]+ 108 nitrila 310,06
7-cloro-1-(3-hidróxi-6-metilfenil)-4-(metilamino)hidroquinazolin-2- m/z [M+H]+ 109 ona 316,18 m/z [M+H]+ 110 7-cloro-1-(3-hidróxi-2-metilfenil)-1,3-di-hidroquinazolina-2,4-diona 303,13 m/z [M+H]+ 112 4-amino-7-cloro-1-fenil-5-(1,2,3-triazol-2-il)hidroquinazolin-2-ona 339,11
7-cloro-4-(metilamino)-1-[4-(trifluorometil)(1,3-tiazol-2-il)]hidroquina- m/z [M+H]+ 113 zolin-2-ona 361,0 m/z [M+H]+ 114 7-cloro-4-(metilamino)-1-(3-piridil)-hidroquinazolin-2-ona 287,1 m/z [M+H]+ 115 7-etil-4-(metilamino)-1-fenil-hidro-quinazolin-2-ona 280,1
7-cloro-1-(5-metil(1,3-tiazol-2-il))-4-(metilamino)hidroquinazolin-2- m/z [M+H]+ 116 ona 307,0
7-cloro-1-(4-metil(1,3-tiazol-2-il))-4-(metilamino)hidroquinazolin-2- m/z [M+H]+ 117 ona 307,0
1-fenil-4-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]-7-(trifluorometil)hidroquinazolin- m/z [M+H]+ 118 2-ona 388,0
4-[(2,2-difluoroetil)amino]-1-fenil-7-(trifluorometil)hidroquinazolin-2- m/z [M+H]+ 119 ona 370,0 m/z [M+H]+ 120 4-metóxi-1-pirimidin-2-il-7-(trifluoro-metil)hidroquinazolin-2-ona 323,0
1-pirimidin-2-il-4-[(2,2,2-trifluoro-etil)amino]-7-(trifluorometil)hidro- m/z [M+H]+ 121 quinazolin-2-ona 390,0
4-[(2,2-difluoroetil)amino]-1-pirimidin-2-il-7-(trifluorometil)hidro-qui- m/z [M+H]+ 122 nazolin-2-ona 372,0 m/z [M+H]+ 123 4-(metilamino)-1-pirimidin-2-il-7-(trifluorometil)hidroquinazolin-2-ona 322,0 m/z [M+H]+ 124 4-amino-1-pirimidin-2-il-7-(trifluoro-metil)hidroquinazolin-2-ona 308,0 m/z [M+H]+ 125 4-amino-1-(2-metilfenil)-7-(trifluorometil)hidroquinazolin-2-ona 320,0
1-(2-metilfenil)-4-[(2,2,2-trifluoro-etil)amino]-7-(trifluorometil)hidro- m/z [M+H]+ 126 quinazolin-2-ona 402,0
4-[(2,2-difluoroetil)amino]-1-(2-metilfenil)-7-(trifluorometil)hidro-qui- m/z [M+H]+ 127 nazolin-2-ona 384,0
4-((3R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)-1-(2-metilfenil)-7-(trifluorometil)hidro- m/z [M+H]+ 128 quinazolin-2-ona 390,0 m/z [M+H]+ 129 4-(metilamino)-1-(2-metilfenil)-7-(trifluorometil)hidroquinazolin-2-ona 334,0 m/z [M+H]+ 130 7-ciclopropil-1-fenil-1,3-di-hidro-quinazolina-2,4-diona 279,21
3-[7-cloro-4-(metilamino)-2-oxo-1-fenil-hidroquinazolin-5-il-oxi]azeti- m/z [M+H]+ 132 dinacarboxilato de terc-butila 457,13 m/z [M+H]+ 133 Ácido 3-[7-cloro-4-(metilamino)-2-oxo-hidroquinazolin-1-il]benzoico 330,11 m/z [M+H]+ 134 3-[7-cloro-4-(metilamino)-2-oxo-hidroquinazolin-1-il]benzamida 329,11
4-((3R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)-7-cloro-1-(2-clorofenil)hidro-quinazo- m/z [M+H]+ 135 lin-2-ona 376,10
1-fenil-4-((2,2,2-trifluoroetil)amino)-7-(trifluorometil)pirido[2,3-d]-piri- m/z [M+H]+ 136 midin-2(1H)-ona 389,0
4-((2,2-difluoroetil)amino)-1-fenil-7-(trifluorometil)pirido[2,3-d]pirimi- m/z [M+H]+ 137 din-2(1H)-ona 371,0 m/z [M+H]+ 138 4-amino-1-fenil-7-(trifluorometil)-hidropiridino[2,3-d]pirimidin-2-ona 307,0
3-[4-(3-hidroxiazetidinil)-2-oxo-7-(trifluorometil)hidroquinazolinil]- m/z [M+H]+ 139 benzenocarbonitrila 387,0
3-[4-amino-2-oxo-7-(trifluorometil)-hidroquinazolinil]benzenocarbo- m/z [M+H]+ 140 nitrila 331,0
3-[4-((3R)-3-hidroxipirrolidinil)-2-oxo-7-(trifluorometil)hidro-quinazoli- m/z [M+H]+ 141 nil]-benzenocarbonitrila 401,1
3-[4-(metilamino)-2-oxo-7-(trifluoro-metil)hidroquinazolinil]benzeno- m/z [M+H]+ 142 carbonitrila 345,1 m/z [M+H]+ 143 7-(difluorometil)-4-(metilamino)-1-fenil-hidroquinazolin-2-ona 302,0 m/z [M+H]+ 144 4-metóxi-1-fenil-7-(trifluorometil)-hidroquinazolin-2-ona 321,0
4-((3R)-3-hidroxipirrolidinil)-1-fenil-7-(trifluorometil)hidro-quinazolin- m/z [M+H]+ 145 2-ona 376,0 m/z [M+H]+ 146 4-amino-1-fenil-7-(trifluorometil)-hidroquinazolin-2-ona 306,0 m/z [M+H]+ 147 1-(2-metilfenil)-7-(trifluorometil)-1,3-di-hidroquinazolina-2,4-diona 321,0 m/z [M+H]+ 148 4-amino-7-cloro-1-(2-clorofenil)-hidroquinazolin-2-ona 307,06 m/z [M+H]+ 149 4-amino-1-(2-bromofenil)-7-cloro-hidroquinazolin-2-ona 349,98 m/z [M+H]+ 150 4-amino-7-metil-1-fenil-hidro-piridino[2,3-d]pirimidin-2-ona 353,24
4-((3R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)-7-cloro-1-(2-metoxifenil)hidro-quina- m/z [M+H]+ 151 zolin-2-ona 372,10
4-((3R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)-7-cloro-1-(2-clorofenil)hidro-quinazo- m/z [M+H]+ 153 lin-2-ona 376,04 m/z [M+H]+ 154 4-amino-7-cloro-1-(2-metilfenil)-hidroquinazolin-2-ona 386,0
3-[7-cloro-4-(metilamino)-2-oxo-hidroquinazolinil]benzenocarboni- m/z [M+H]+ 155 trila 311,12 m/z [M+H]+ 156 Ácido 3-(7-cloro-4-hidróxi-2-oxo-hidro-quinazolinil)benzoico 317,06
7-cloro-1-(3-hidróxi-2-metilfenil)-4-(metilamino)hidroquinazolin-2- m/z [M+H]+ 157 ona 316,12
[1-(7-cloro-2-oxo-1-fenil-hidro-quinazolin-4-il)azetidin-3-il]-N,N-di- m/z [M+H]+ 159 metilcarboxamida 383,1 m/z [M+H]+ 160 7-(clorometil)-4-(metilamino)-1-fenil-hidroquinazolin-2-ona 300,0
1-(2-clorofenil)-4-(3-hidróxi-azetidinil)-7-(trifluorometil)pirido-[2,3- m/z [M+H]+ 161 d]pirimidin-2(1H)-ona 397,1
3-(4-(3-hidroxiazetidin-1-il)-2-oxo-7-(trifluorometil)pirido[2,3-d]pirimi- m/z [M+H]+ 162 din-1(2H)-il)benzonitrila 388,1 m/z [M+H]+ 163 4-amino-7-bromo-1-fenil-hidro-quinazolin-2-ona 316,0
4-(3-hidroxiazetidin-1-il)-1-fenil-7-(trifluorometil)pirido[2,3-d]pirimi- m/z [M+H]+ 164 din-2(1H)-ona 362,0
4-(3-hidroxiazetidinil)-1-(2-metil-fenil)-7-(trifluorometil)pirido[2,3-d]pi- m/z [M+H]+ 165 rimidin-2(1H)-ona 377,24 m/z [M+H]+ 166 7-(difluorometil)-1-fenil-1,3-di-hidroquinazolina-2,4-diona 289,0
4-amino-1-(2-clorofenil)-7-(trifluoro-metil)pirido[2,3-d]pirimidin- m/z [M+H]+ 167 2(1H)-ona 341,10
3-(4-amino-2-oxo-7-(trifluorometil)-pirido[2,3-d]pirimidin-1(2H)-il)- m/z [M+H]+ 168 benzonitrila 332,10
4-amino-1-(2-metilfenil)-7-(trifluorometil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)- m/z [M+H]+ 169 ona 321,1
(R)-4-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-1-fenil-7-(trifluorometil)pirido[2,3-d]-pi- m/z [M+H]+ 170 rimidin-2(1H)-ona 377,15
4-(3-hidroxiazetidin-1-il)-1-fenil-7-(trifluorometil)pirido[2,3-d]pirimi- m/z [M+H]+ 171 din-2(1H)-ona 363,0
(S)-7-cloro-4-(2-(hidroximetil)-azetidin-1-il)-1-fenilquinazolin-2(1H)- m/z [M+H]+ 172 ona 342,1
3-[7-cloro-4-(metilamino)-2-oxo-hidroquinazolinil]-2-metilbenzeno- m/z [M+H]+ 173 carbonitrila 325,11
3-(7-cloro-4-(metilamino)-2-oxo-quinazolin-1(2H)-il)-2-metil-benzo- m/z [M+H]+ 174 nitrila 325,11 m/z [M+H]+ 175 3-(7-cloro-4-(metilamino)-2-oxo-quinazolin-1(2H)-il)benzamida 343,1
1-(2-clorofenil)-4-(pirrolidin-1-il)-7-(trifluorometil)pirido[2,3-d]pirimi- m/z [M+H]+ 176 din-2(1H)-ona 395,10
3-(2-oxo-4-(pirrolidin-1-il)-7-(trifluoro-metil)pirido[2,3-d]pirimidin- m/z [M+H]+ 177 1(2H)-il)benzonitrila 385,15
1-(2-clorofenil)-4-(metilamino)-7-(trifluorometil)pirido[2,3-d]pirimidin- m/z [M+H]+ 178 2(1H)-ona 355,10
3-[4-(metilamino)-2-oxo-7-(trifluoro-metil)pirido[2,3-d]pirimidin- m/z [M+H]+ 179 1(2H)-il)benzonitrila 346,1
4-(metilamino)-1-(2-metilfenil)-7-(trifluorometil)pirido[2,3-d]pirimidin- m/z [M+H]+ 180 2(1H)-ona 335,10
(S)-1-(2-clorofenil)-4-(3-hidróxi-pirrolidin-1-il)-7-(trifluorometil)-pi- m/z [M+H]+ 181 rido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona 411,10
(S)-3-(4-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-2-oxo-7-(trifluorometil)pirido[2,3- m/z [M+H]+ 182 d]pirimidin-1(2H)-il)benzonitrila 402,1
(R)-4-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-1-(o-tolil)-7-(trifluorometil)pirido[2,3-d]- m/z [M+H]+ 183 pirimidin-2(1H)-ona 391,2
4-(metilamino)-1-fenil-7-(trifluorometil)pirido[2,3-d]-pirimidin-2(1H)- m/z [M+H]+ 184 ona 321,1
7-cloro-5-(2-hidroxietóxi)-4-(metilamino)-1-fenil-hidro-quinazolin-2- m/z [M+H]+ 185 ona 346,17 m/z [M+H]+ 186 7-cloro-4-[2-(hidroximetil)azetidin-1-il]-1-fenil-hidroquinazolin-2-ona 342,17
(R)-7-cloro-4-(2-(hidroximetil)-azetidin-1-il)-1-fenilquinazolin-2(1H)- m/z [M+H]+ 187 ona 342,17 m/z [M+H]+ 188 7-cloro-4-(metilamino)-1-(1-metil-imidazol-2-il)hidroquinazolin-2-ona 290,0
(R)-7-cloro-4-(3-metoxipirrolidin-1-il)-1-fenilquinazolin-2(1H)-ona m/z [M+H]+ 189 356,24 m/z [M+H]+ 190 7-cloro-4-(metilamino)-2-oxo-1-fenil-hidroquinazolina-6-carbonitrila 311,18 m/z [M+H]+ 191 7-cloro-1-fenil-hidroquinazolin-2-ona 257,26
7-metil-4-(metilamino)-1-fenil-pirido[3,2-d]pirimidin-2(1H)-ona m/z [M+H]+ 192 267,29 m/z [M+H]+ 193 7-metil-1-fenilpirido[3,2-d]-pirimidina-2,4(1H,3H)-diona 254,24 m/z [M+H]+ 194 7-metil-1-fenilpirimido[4,5-d]-pirimidina-2,4(1H,3H)-diona 254,26
Ácido (2S)-1-(7-cloro-2-oxo-1-fenil-hidro-quinazolin-4-il)pirrolidina- m/z [M+H]+ 195 2-carboxílico 370,12
(S)-7-cloro-4-(3-metoxipirrolidin-1-il)-1-fenilquinazolin-2(1H)-ona m/z [M+H]+ 196 356,24 m/z [M+H]+ 197 7-cloro-4-[metilbenzilamino]-1-fenil-hidroquinazolin-2-ona 376,24
2-((7-cloro-2-oxo-1-fenil-1,2-di-hidroquinazolin-4-il)(metil)amino)-N- m/z [M+H]+ 188 metilacetamida 343,10
1-(7-cloro-2-oxo-1-fenil-1,2-di-hidroquinazolin-4-il)azetidina-3-car- m/z [M+H]+ 199 boxilato de metila 370,10
N-(7-cloro-2-oxo-1-fenil-1,2-di-hidroquinazolin-4-il)metano-sulfona- m/z [M+H]+ 200 mida 350,04 m/z [M+H]+ 201 4-(3-aminopirrolidin-1-il)-7-cloro-1-fenilquinazolin-2(1H)-ona 341,11 m/z [M+H]+ 202 7-cloro-4-(metilamino)-5-oxetan-3-ilóxi-1-fenil-hidroquinazolin-2-ona 358,10 m/z [M+H]+ 203 N-(7-cloro-2-oxo-1-fenil-1,2-di-hidroquinazolin-4-il)acetamida 314,12
1-(7-cloro-2-oxo-1-fenil-1,2-di-hidroquinazolin-4-il)-N-metil-azeti- m/z [M+H]+ 204 dina-3-carboxamida 369,22 m/z [M+H]+ 205 4-[(2,2-difluoroetil)metilamino]-7-cloro-1-fenil-hidroquinazolin-2-ona 350,10 m/z [M+H]+ 206 7-cloro-4-(2-oxoazetidin-1-il)-1-fenil-hidroquinazolin-2-ona 326,17 m/z [M+H]+ 207 4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-7-cloro-1-fenil-hidroquinazolin-2-ona 328,17
7-cloro-4-(metilamino)-1-fenil-5-(1H-pirazol-1-il)quinazolin-2(1H)- m/z [M+H]+ 208 ona 352,18
7-cloro-4-(metilamino)-1-fenil-5-(1,2,3-triazol-2-il)quinazolin-2(1H)- m/z [M+H]+ 209 ona 353,1 m/z [M+H]+ 210 7-cloro-1-(4-hidroxipirimidin-2-il)-1,3-di-hidroquinazolina-2,4-diona 291,0
4-(dimetilamino)-7-cloro-1-(3-{[(metilciclopropil)sulfonil]amino}fenil)- hidroquinazolin-2-ona m/z [M+H]+ 211 433,1 m/z [M+H]+ 212 7-(hidroximetil)-1-fenil-1,3-di-hidroquinazolina-2,4-diona 269,0 m/z [M+H]+ 213 2,4-dioxo-1-fenil-1,3-di-hidro-quinazolina-7-carboxilato de etila 311,0 m/z [M+H]+ 214 7-cloro-4-(metilamino)-1-pirazol-5-il-hidroquinazolin-2-ona 276,1 m/z [M+H]+ 215 7-cloro-1-(1-metilimidazol-2-il)-1,3-di-hidroquinazolina-2,4-diona 277,1
4-((3S)-3-hidróxi-3-metilpirrolidin-1-il)-7-cloro-1-fenil-hidroquinazo- m/z [M+H]+ 216 lin-2-ona 256,12
4-((3R)-3-hidróxi-3-metilpirrolidin-1-il)-7-cloro-1-fenil-hidroquinazo- m/z [M+H]+ 217 lin-2-ona 256,12
7-cloro-1-(2-clorofenil)-4-(metilamino)quinazolin-2(1H)-ona m/z [M+H]+ 218 320,0 m/z [M+H]+ 219 2-(7-cloro-4-(metilamino)-2-oxo-quinazolin-1(2H)-il)benzonitrila 311,0
2-((7-cloro-2-oxo-1-fenil-1,2-di-hidroquinazolin-4-il)(metil)amino)- m/z [M+H]+ 220 N,N-dimetilacetamida 371,18
2-((7-cloro-2-oxo-1-fenil-1,2-di-hidroquinazolin-4-il)(metil)amino)-,N- m/z [M+H]+ 221 metilacetamida 357,12 m/z [M+H]+ 222 4-(3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)-7-cloro-1-fenil-hidroquinazolin-2-ona 338,13 m/z [M+H]+ 223 7-cloro-4-(2-metilazetidin-1-il)-1-fenil-hidroquinazolin-2-ona 326,13
Ácido (2R)-1-(7-cloro-2-oxo-1-fenil-hidro-quinazolin-4-il)pirrolidina- m/z [M+H]+ 224 2-carboxílico 370,12
1-(2-bromofenil)-7-cloro-4-(metilamino)quinazolin-2(1H)-ona m/z [M+H]+ 225 364,0
7-cloro-1-(2-metoxifenil)-4-(metilamino)hidroquinazolin-2-ona m/z [M+H]+ 226 316,0
4-(dimetilamino)-7-cloro-1-[3-(3-fenilpropil)fenil]hidroquinazolin-2- m/z [M+H]+ 227 ona 418,2 m/z [M+H]+ 228 4-(dimetilamino)-1-fenil-7-(1,3-tiazol-4-il)hidroquinazolin-2-ona 349,0 m/z [M+H]+ 229 7-cloro-1-(4-hidroxifenil)-1,3-di-hidroquinazolina-2,4-diona 289,1
7-cloro-4-(3-metoxipirrolidin-1-il)-1-fenilquinazolin-2(1H)-ona m/z [M+H]+ 230 356,12
2-[(7-cloro-2-oxo-1-fenil-1,2-di-hidroquinazolin-4-il)amino]-N,N-di- m/z [M+H]+ 231 metilacetamida 357,12 m/z [M+H]+ 232 7-cloro-4-[(oxetan-3-ilmetil)amino]-1-fenil-hidroquinazolin-2-ona 342,23
7-cloro-4-{[(1-metilpirazol-3-il)-metil]amino}-1-fenil-hidro-quinazolin- m/z [M+H]+ 233 2-ona 366,24
7-cloro-4-[metil(piridin-4-ilmetil)-amino]-1-fenil-hidroquinazolin-2- m/z [M+H]+ 234 ona 377,1
7-cloro-4-[metil(piridin-3-ilmetil)-amino]-1-fenil-hidroquinazolin-2- m/z [M+H]+ 235 ona 377,24
7-cloro-4-[metil(piridin-2-ilmetil)-amino]-1-fenil-hidroquinazolin-2- m/z [M+H]+ 236 ona 377,12
7-cloro-4-[metil(2,2,2-trifluoroetil)-amino]-1-fenil-hidroquinazolin-2- m/z [M+H]+ 237 ona 368,18 m/z [M+H]+ 238 4-(3,3-dimetilpirrolidin-1-il)-7-cloro-1-fenil-hidroquinazolin-2-ona 354,12 m/z [M+H]+ 239 4-((3R)-3-hidroxipirrolidinil)-7-cloro-1-fenil-hidroquinazolin-2-ona 342,19
(2S)-1-(7-cloro-2-oxo-1-fenil-hidro-quinazolin-4-il)pirrolidina-2-car- m/z [M+H]+ 240 boxamida 369,18
(2R)-1-(7-cloro-2-oxo-1-fenil-hidro-quinazolin-4-il)pirrolidina-2-car- m/z [M+H]+ 241 boxamida 369,19 m/z [M+H]+ 242 7-cloro-4-metil-1-fenil-hidro-quinazolin-2-ona 271,1
3-cloro-8-(metilamino)-5-fenil-5-hidropirimidino[5,4-c]piridazin-6-ona m/z [M+H]+ 243 288,16
1-(2-clorofenil)-4-(dimetilamino)-7-(trifluorometil)pirido[2,3-d]-pirimi- m/z [M+H]+ 244 din-2(1H)-ona 369,05
1-(2-clorofenil)-4-(spiro[3.3]heptan-2-ilamino)-7-(trifluorometil)pirido- m/z [M+H]+ 245 [2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona 435,10
1-(2-clorofenil)-4-((ciclopropil-metil)amino)-7-(trifluorometil)-pi- m/z [M+H]+ 246 rido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona 395,05
1-(2-clorofenil)-4-[(3-hidróxi-propil)amino]-7-(trifluorometil)-pi- m/z [M+H]+ 247 rido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona 399,05
1-(2-clorofenil)-4-[(3-metóxi-propil)amino]-7-(trifluorometil)-pi- m/z [M+H]+ 248 rido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona 413,10
4-[(2,2-difluoroetil)amino]-7-cloro-1-(4-hidroimidazo[1,2-a]piridin-6- m/z [M+H]+ 249 il)-hidroquinazolin-2-ona 376,0
4-((3R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)-7-cloro-1-(4-hidroimidazo[1,2-a]piri- m/z [M+H]+ 250 din-6-il)-hidroquinazolin-2-ona 382,00
7-cloro-1-(4-hidroimidazo[1,2-a]-piridin-6-il)-4-(metilamino)hidro-qui- m/z [M+H]+ 251 nazolin-2-ona 326,00
4-amino-7-cloro-1-(4-hidroimidazo-[1,2-a]piridin-6-il)hidroquinazolin- m/z [M+H]+ 252 2-ona 312,00 m/z [M+H]+ 253 1-benzotiazol-2-il-7-cloro-1,3-di-hidroquinazolina-2,4-diona 330,0 m/z [M+H]+ 254 1-(1H-indazol-4-il)-7-cloro-1,3-di-hidroquinazolina-2,4-diona 313,0
1-(2-clorofenil)-4-(3-hidróxi-3-metilpirrolidin-1-il)-7-(trifluoro-metil)hi- m/z [M+H]+ 255 dropiridino-[2,3-d]pirimidin-2-ona 425,37
1-(2-clorofenil)-4-(2-piridilamino)-7-(trifluorometil)pirido[2,3-d]-pirimi- m/z [M+H]+ 256 din-2(1H)-ona 418,35
1-(2-clorofenil)-4-{[(1-metil-pirazol-3-il)metil]amino}-7-(trifluoro-me- m/z [M+H]+ 257 til)- pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona 435,35
1-(2-clorofenil)-4-[(metiletil)-amino]-7-(trifluorometil)pirido[2,3-d]-piri- m/z [M+H]+ 258 midin-2(1H)-ona 383,34
4-[(terc-butil)amino]-1-(2-cloro-fenil)-7-(trifluorometil)pirido-[2,3-d]pi- m/z [M+H]+ 259 rimidin-2(1H)-ona 397,39
1-(3-metil(2-piridil))-4-(metil-amino)-7-(trifluorometil)pirido[2,3-d]-piri- m/z [M+H]+ 260 midin-2(1H)-ona 336,37
1-(3-cloro(2-piridil))-4-(metil-amino)-7-(trifluorometil)pirido[2,3-d]-pi- m/z [M+H]+ 261 rimidin-2(1H)-ona 356,36 m/z [M+H]+ 262 7-cloro-1-(imidazol-4-ilmetil)-4-(metilamino)hidroquinazolin-2-ona 290,36
4-amino-1-(2-metil(3-piridil))-7-(trifluorometila pirido[2,3-d]pirimidin- m/z [M+H]+ 263 2(1H)-ona 322,10
1-(2-clorofenil)-4-{[2-(metil-sulfonil)etil]amino}-7-(trifluoro-metil)pi- m/z [M+H]+ 264 rido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona 447,00
1-(2-clorofenil)-4-(((1-(hidróxi-metil)ciclopropil)metil)amino)-7-(triflu- m/z [M+H]+ 265 orometil)-pirido[2,3-d]-pirimidin-2(1H)-ona 425,00
4-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-1-(2-clorofenil)-7-(trifluorometil)-pi- m/z [M+H]+ 266 rido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona 426,00
4-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1-(2-clorofenil)-7-(trifluorometil)-pi- m/z [M+H]+ 267 rido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona 412,00
1-(2-clorofenil)-4-(((1s,3s)-3-hidróxi-3-metilciclobutil)amino)-7-(triflu- m/z [M+H]+ 268 orometil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona 425,00
1-(2-clorofenil)-4-(((1s,3s)-3-hidróxi-1-metilciclobutil)amino)-7-(triflu- m/z [M+H]+ 269 orometil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona 425,00
1-(2-clorofenil)-4-(((1s,3s)-3-metóxiciclobutil)amino)-7-(trifluoro-me- m/z [M+H]+ 270 til)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona 425,00
1-(2-clorofenil)-4-[(oxetan-2-ilmetil)amino]-7-(trifluorometil)-pi- m/z [M+H]+ 271 rido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona 411,00
4-((metil-d3)amino)-1-(2-metil-fenil)-7-(trifluorometil)pirido[2,3-d]piri- m/z [M+H]+ 272 midin-2(1H)-ona 338,20
4-[((1S)-2-hidróxi-isopropil)amino]-(1Ra)-(2-clorofenil)-7-(trifluoro- m/z [M+H]+ 273 metil)-pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona 399,00
1-(2-clorofenil)-4-(oxetan-3-il-amino)-7-(trifluorometil)pirido[2,3-d]pi- m/z [M+H]+ 274 rimidin-2(1H)-ona 397,0
4-{[(cis)-3-hidróxi-3-(trifluorometil)-ciclobutil]amino}-1-(2-clorofenil)- m/z [M+H]+ 275 7-(trifluorometil)pirido[2,3-d]-pirimidin-2(1H)-ona 479,00
4-[((cis)-3-hidróxi-2,2-dimetilciclo-butil)amino]-1-(2-clorofenil)-7-(tri- m/z [M+H]+ 276 fluorometil)-pirido[2,3-d]-pirimidin-2(1H)-ona 439,00
1-((1-(2-clorofenil)-2-oxo-7-(trifluorometil)-1,2-di-hidropirido[2,3-d]pi- m/z [M+H]+ 277 rimidin-4-il)amino)ciclobutano-1-carbonitrila 420,00
3-((1-(2-clorofenil)-2-oxo-7-(trifluoro-metil)-1,2-di-hidropirido-[2,3- m/z [M+H]+ 278 d]pirimidin-4-il)amino)-propanonitrila 394,00
(R)-7-cloro-4-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-1-(1H-indazol-5-il)quinazolin- m/z [M+H]+ 279 2(1H)-ona 382,0 m/z [M+H]+ 280 7-cloro-4-(dimetilamino)-1-(1H-indazol-5-il)quinazolin-2(1H)-ona 340,0
(R)-7-cloro-4-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-1-(1H-benzimidazol-5-il)quina- m/z [M+H]+ 281 zolin-2(1H)-ona 382,0
4-((2,2-difluoroetil)amino)-1-(2-metilpiridin-3-il)-7-(trifluorometil)-qui- m/z [M+H]+ 282 nazolin-2(1H)-ona 385,0
4-((3R)-3-hidroxipirrolidinil)-1-(2-metilpiridin-3-il))-7-(trifluorometil)- m/z [M+H]+ 283 hidroquinazolin-2-ona 391,0
1-(2-metilpiridin-3-il))-4-(metil-amino)-7-(trifluorometil)hidro-quinazo- m/z [M+H]+ 284 lin-2-ona 335,0
4-amino-1-(2-metilpiridin-3-il))-7-(trifluorometil)hidroquinazolin-2- m/z [M+H]+ 285 ona 321,0
1-(2-clorofenil)-4-morfolin-4-il-7-(trifluorometil)pirido[2,3-d]pirimidin- m/z [M+H]+ 286 2(1H)-ona 411,40
2-((1-(2-clorofenil)-2-oxo-7-(trifluorometil)-1,2-di-hidropirido[2,3-d]pi- m/z [M+H]+ 287 rimidin-4-il)amino)acetamida 398,36
1-(2-clorofenil)-4-hidróxi-7-(trifluorometil)hidropiridino[2,3-d]-pirimi- m/z [M+H]+ 288 din-2-ona 342,31
7-cloro-5-(2,5-di-hidro-1H-pirrol-3-il)-4-hidróxi-1-fenilquinazolin- m/z [M+H]+ 289 2(1H)-ona 340,37
3-(7-cloro-4-hidróxi-2-oxo-1-fenil-1,2-di-hidroquinazolin-5-il)-2,5-di- m/z [M+H]+ 290 hidro-1H-pirrol-1-carboxilato de terc-butila 440,12 m/z [M+H]+ 291 7-cloro-4-hidróxi-1-fenil-5-(piridin-4-il)quinazolin-2(1H)-ona 350,09
4-[((1S)-2-hidróxi-isopropil)amino]-(1Sa)-(2-clorofenil)-7-(trifluoro- m/z [M+H]+ 292 metil)- pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona 399,10
4-[((2S)-2-hidroxipropil)amino]-1-(2-clorofenil)-7-(trifluorometil)-pi- m/z [M+H]+ 293 rido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona 399,10
4-[((2R)-2-hidroxipropil)amino]-1-(2-clorofenil)-7-(trifluorometil)-pi- m/z [M+H]+ 294 rido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona 399,10
1-(2-clorofenil)-4-{[(hidroxiciclo-propil)metil]amino}-7-(trifluoro-me- m/z [M+H]+ 295 til)- pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona 411,10
1-(2-clorofenil)-4-[(2-hidróxi-etil)amino]-7-(trifluorometil)pirido[2,3- m/z [M+H]+ 296 d]pirimidin-2(1H)-ona 385,10
1-(2-clorofenil)-4-[(3-hidróxi-biciclo[1.1.1]pentil)amino]-7-(trifluoro- m/z [M+H]+ 297 metil)- pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona 423,10
4-[((trans)-3-hidróxi-1-metilciclo-butil)amino]-1-(2-clorofenil)-7-(triflu- m/z [M+H]+ 298 orometil)- pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona 425,10
4-{[(trans)-3-hidróxi-3-(trifluoro-metil)ciclobutil]amino}-1-(2-clorofe- m/z [M+H]+ 299 nil)-7-(trifluorometil)pirido-[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona 479,10
4-[((trans)-3-hidróxi-3-metilciclo-butil)amino]-1-(2-clorofenil)-7-(triflu- m/z [M+H]+ 300 orometil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona 425,10
4-[(trans)-3-metóxiciclobutil)amino]-1-(2-clorofenil)-7-(trifluorometil)- m/z [M+H]+ 301 pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona 425,10
6-bromo-1-(2-clorofenil)-4-(metilamino)-7-(trifluorometil)-quinazolin- m/z [M+H]+ 302 2(1H)-ona 432,0
6-bromo-4-(metilamino)-1-fenil-7-(trifluorometil)quinazolin-2(1H)- m/z [M+H]+ 303 ona 398,0
1-(2-clorofenil)-6-fluoro-4-(metil-amino)-7-(trifluorometil)hidro-quina- m/z [M+H]+ 304 zolin-2-ona 372,0 m/z [M+H]+ 305 1-benzimidazol-7-il-7-cloro-1,3-di-hidroquinazolina-2,4-diona 313,0 m/z [M+H]+ 306 1-benzimidazol-5-il-4-(dimetilamino)-7-cloro-hidroquinazolin-2-ona 340,0 m/z [M+H]+ 307 1-benzimidazol-5-il-7-cloro-4-(metil-amino)hidroquinazolin-2-ona 326,0
1-(2-clorofenil)-4-(ciclopropil-amino)-7-(trifluorometil)pirido[2,3-d]pi- m/z [M+H]+ 308 rimidin-2(1H)-ona 381,28 m/z [M+H]+ 309 7-ciclopropil-4-(metilamino)-1-pirimidin-2-il-hidroquinazolin-2-ona 294,30
7-cloro-1-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-4-(metilamino)hidroquinazolin-2- m/z [M+H]+ 310 ona 320,34 m/z [M+H]+ 311 7-cloro-1-(2-fluoro-5-metoxifenil)-quinazolina-2,4(1H,3H)-diona 321,31
1-(3-cloro-piridin-4-il))-4-(metil-amino)-7-(trifluorometil)pirido[2,3-d]- m/z [M+H]+ 312 pirimidin-2(1H)-ona 356,00
4-(metilamino)-1-(piridin-4-il))-7-(trifluorometil)pirido[2,3-d]pirimidin- m/z [M+H]+ 313 2(1H)-ona 322,00
1-(6-metil--piridin-3-il))-4-(metil-amino)-7-(trifluorometil)pirido[2,3-d]- m/z [M+H]+ 314 pirimidin-2(1H)-ona 336,0
1-(2-clorofenil)-4-(3-fluoroazetidin-1-il)-7-(trifluorometil)pirido[2,3- m/z [M+H]+ 315 d]pirimidin-2(1H)-ona 399,10
1-(2-clorofenil)-4-((2,2-dioxido-2-tiaspiro[3.3]heptan-6-il)amino)-7- m/z [M+H]+ 316 (trifluorometil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona 485,10
1-(2-clorofenil)-4-[(2-metoxietil)-amino]-7-(trifluorometil)pirido[2,3-d]- m/z [M+H]+ 317 pirimidin-2(1H)-ona 399,10
(1s,3s)-3-((1-(2-clorofenil)-2-oxo-7-(trifluorometil)-1,2-di-hidropi- m/z [M+H]+ 318 rido[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)ciclobutano-1-carbonitrila 420,10
1-(2-clorofenil)-4-[(metilciclo-butil)amino]-7-(trifluorometil)pirido-[2,3- m/z [M+H]+ 319 d]pirimidin-2(1H)-ona 409,20
1-(2-clorofenil)-4-(ciclobutilamino)-7-(trifluorometil)pirido[2,3-d]-piri- m/z [M+H]+ 320 midin-2(1H)-ona 395,10
(1s,3s)-3-((1-(2-clorofenil)-2-oxo-7-(trifluorometil)-1,2-di-hidropi- m/z [M+H]+ 321 rido[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)ciclobutano-1-carbonitrila 411,10
1-(2-clorofenil)-4-{[(hidróxi-metil)ciclopropil]amino}-7-(trifluoro-me- m/z [M+H]+ 322 til)-pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona 411,10
(R)-(1Sa)-(2-clorofenil)-4-((1-hidroxipropan-2-il)amino)-7-(trifluoro- m/z [M+H]+ 323 metil)pirido-[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona 399,10
(R)-(1Ra)-(2-clorofenil)-4-((1-hidroxipropan-2-il)amino)-7-(trifluoro- m/z [M+H]+ 324 metil)pirido-[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona 399,10
4-[(2,2-difluoroetil)amino]-1-(piridin-3-il)-7-(trifluorometil)hidro-quina- m/z [M+H]+ 325 zolin-2-ona 371,0
4-((3R)-3-hidroxipirrolidinil)-1-(piridin-3-il)-7-(trifluorometil)-hidroqui- m/z [M+H]+ 326 nazolin-2-ona 372,0 m/z [M+H]+ 327 4-amino-1-(piridin-3-il)-7-(trifluoro-metil)hidroquinazolin-2-ona 307,0 m/z [M+H]+ 328 1-(1H-indazol-5-il)-7-cloro-4-(metil-amino)hidroquinazolin-2-ona 326,0
7-cloro-5-metóxi-4-(metilamino)-1-(2-metilfenil)hidroquinazolin-2- m/z [M+H]+ 329 ona 330,1 m/z [M+H]+ 330 7-cloro-1-(4-fluoro-3-metoxifenil)-4-hidróxi-hidroquinazolin-2-ona 319,05
7-cloro-1-(6-fluoro-3-hidroxifenil)-4-(metilamino)hidroquinazolin-2- m/z [M+H]+ 331 ona 319,06 m/z [M+H]+ 332 7-cloro-1-(2-fluoro-3-metoxifenil)-4-hidróxi-hidroquinazolin-2-ona 320,06
7-cloro-1-(2-fluoro-3-hidroxifenil)-4-(metilamino)quinazolin-2(1H)- m/z [M+H]+ 333 ona 320,27
1-(2-clorofenil)-4-(((1r,3r)-3-hidroxiciclobutil)amino)-7-(trifluoro-me- m/z [M+H]+ 334 til)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona 411,00
4-[((2S,1R)-2-hidroxiciclobutil)-amino]-(1Sa)-(2-clorofenil)-7-(trifluo- rometil)hidro-pirido[2,3-d]-pirimidin-2(1H)-ona m/z [M+H]+ 335 411,00
4-[((2S,1R)-2-hidroxiciclo-butil)amino]-(1Ra)-(2-clorofenil)-7-(trifluo- m/z [M+H]+ 336 rometil)hidro-piridino[2,3-d]-pirimidin-2-ona 411,00
4-[((1S,2S)-2-hidroxiciclobutil)-amino]-(1Sa)-(2-clorofenil)-7-(trifluo- m/z [M+H]+ 337 rometil)hidro-piridino[2,3-d]-pirimidin-2-ona 411,00
4-[((1S,2S)-2-hidroxiciclobutil)-amino]-(1Ra)-(2-clorofenil)-7-(trifluo- m/z [M+H]+ 338 rometil)hidro-piridino[2,3-d]-pirimidin-2-ona 411,00
4-(bis(metil-d3)amino)-1-(2-cloro-fenil)-7-(trifluorometil)-pirido[2,3- m/z [M+H]+ 339 d]pirimidin-2(1H)-ona 375,00 m/z [M+H]+ 340 1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-7-cloro-quinazolina-2,4(1H,3H)-diona 313,0 m/z [M+H]+ 341 4-(metilamino)-1-(piridin-3-il)-7-(trifluorometil)hidroquinazolin-2-ona 321,0
8-cloro-1-(2-clorofenil)-4-(metilamino)-7-(trifluorometil)-hidroquina- m/z [M+H]+ 342 zolin-2-ona 388,0 m/z [M+H]+ 343 8-cloro-4-(metilamino)-1-fenil-7-(trifluorometil)hidroquinazolin-2-ona 354,04
4-((2R)-2-metilpirrolidin-1-il)-1-fenil-7-(trifluorometil)pirido[2,3-d]-piri- m/z [M+H]+ 344 midin-2(1H)-ona 375,1
4-((2S)-2-metilpirrolidin-1-il)-1-fenil-7-(trifluorometil)pirido[2,3-d]-piri- m/z [M+H]+ 345 midin-2(1H)-ona 375,1
1-fenil-4-(1,3-tiazolidin-3-il)-7-(trifluorometil)pirido[2,3-d]-pirimidin- m/z [M+H]+ 346 2(1H)-ona 379,1 m/z [M+H]+ 347 7-cloro-1-(2-clorofenil)-4-((metil-d3)amino)quinazolin-2(1H)-ona 324,1
7-cloro-5-(ciclopropilmetóxi)-4-(metilamino)-1-fenil-hidro-quinazolin- m/z [M+H]+ 348 2-ona 356,32 m/z [M+H]+ 349 7-cloro-4-(metilamino)-5-(metil-etóxi)-1-fenil-hidroquinazolin-2-ona 344,33
7-cloro-4-(metilamino)-1-fenil-5-(2,2,2-trifluoroetóxi)hidroquinazolin- m/z [M+H]+ 350 2-ona 384,31 m/z [M+H]+ 351 1-(2-bromofenil)-7-ciclopropil-4-(metilamino)hidroquinazolin-2-ona 370,26 m/z [M+H]+ 352 7-ciclopropil-4-(metilamino)-1-(2-metilfenil)hidroquinazolin-2-ona 306,33 m/z [M+H]+ 353 7-cloro-1-(3-ciclopropilfenil)-4-(metilamino)hidroquinazolin-2-ona 326,32 m/z [M+H]+ 354 7-cloro-1-(3-difluorometilfenil)-quinazolina-2,4(1H,3H)-diona 323,26
7-cloro-1-(3-(difluorometil)fenil)-4-(metilamino)-3,4-di-hidroquinazo- m/z [M+H]+ 355 lin-2(1H)-ona 336,30 m/z [M+H]+ 356 7-cloro-1-(3-trifluorometilfenil)-quinazolina-2,4(1H,3H)-diona 339,29 m/z [M+H]+ 357 1-(1H-indazol-5-il)-7-cloro-4-hidróxi-hidroquinazolin-2-ona 313,0
1-(4-cloropiridin-3-il)-7-(trifluoro-metil)pirido[2,3-d]pirimidina- m/z [M+H]+ 358 2,4(1H,3H)-diona 343,0
1-(piridin-3-il)-7-(trifluorometil)-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-di- m/z [M+H]+ 359 ona 309,00
8-cloro-1-(2-clorofenil)-7-(trifluoro-metil)pirido[2,3-d]pirimidina- 360 m/z [M-H]- 373,0 2,4(1H,3H)-diona -1
8-cloro-1-fenil-7-(trifluorometil)-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-di- 361 ona m/z [M-H]- 339,0 m/z [M+H]+ 362 1-(piridin-3-il)-7-(trifluorometil)-1,3-di-hidroquinazolina-2,4-diona 308,0
1-benzotiazol-7-il-7-(trifluorometil)-pirido[2,3-d]pirimidina- m/z [M+H]+ 363 2,4(1H,3H)-diona 365,0
1-(2-metilpiridin-3-il)-7-(trifluoro-metil)pirido[2,3-d]pirimidina- m/z [M+H]+ 364 2,4(1H,3H)-diona 323,1
1-(4-metilpiridin-3-il)-7-(trifluoro-metil)pirido[2,3-d]pirimidina- m/z [M+H]+ 365 2,4(1H,3H)-diona 323,1
4-((metil-d3)amino)-1-fenil-7-(trifluorometil)pirido[2,3-d]pirimidin- m/z [M+H]+ 366 2(1H)-ona 324,1 m/z [M+H]+ 367 4-((metil-d3)amino)-1-(o-tolil)-7-(trifluorometil)quinazolin-2(1H)-ona 337,2 m/z [M+H]+ 368 1-(2-bromofenil)-7-cloro-4-((metil-d3)amino)quinazolin-2(1H)-ona 367,0 m/z [M+H]+ 369 4-((metil-d3)amino)-1-fenil-7-(trifluorometil)quinazolin-2(1H)-ona 323,2 m/z [M+H]+ 370 7-cloro-1-(3-cloro(2-piridil))-4-(metilamino)hidroquinazolin-2-ona 321,26 m/z [M+H]+ 371 7-cloro-1-(3-metilpiridin-2-il))-4-(metilamino)hidroquinazolin-2-ona 301,3 m/z [M+H]+ 372 7-ciclopropil-4-(3-hidroxiazetidin-1-il)-1-fenil-hidroquinazolin-2-ona 334,36 m/z [M+H]+ 373 7-ciclopropil-4-((2-fluoropropil)-amino)-1-fenilquinazolin-2(1H)-ona 342,35
4-((3R)-3-hidroxipirrolidinil)-7-ciclopropil-1-fenil-hidroquinazolin-2- m/z [M+H]+ 374 ona 348,37 m/z [M+H]+ 375 7-ciclopropil-1-(o-tolil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona 293,25
4-(metilamino)-1-(4-metilpiridin-3-il)-7-(trifluorometil)pirido[2,3-d]-pi- m/z [M+H]+ 376 rimidin-2(1H)-ona 336,1
1-(4-cloropiridin-3-il)-4-(metil-amino)-7-(trifluorometil)pirido[2,3-d]pi- m/z [M+H]+ 377 rimidin-2(1H)-ona 356,00
4-(metilamino)-1-(piridin-3-il)-7-(trifluorometil)pirido[2,3-d]pirimidin- m/z [M+H]+ 378 2(1H)-ona 322,10
1-(2-clorofenil)-4-((metil-d3)-amino)-7-(trifluorometil)pirido[2,3-d]piri- m/z [M+H]+ 379 midin-2(1H)-ona 358,00
4-(metilamino)-1-(2-metilpiridin-3-il)-7-(trifluorometil)pirido[2,3-d]-pi- m/z [M+H]+ 380 rimidin-2(1H)-ona 336,1
1-benzotiazol-7-il-4-(metilamino)-7-(trifluorometil)pirido[2,3-d]pirimi- m/z [M+H]+ 381 din-2(1H)-ona 378,0 m/z [M+H]+ 382 4-(metilamino)-7-(metilpropil)-1-fenil-hidroquinazolin-2-ona 308,2 m/z [M+H]+ 383 4-amino-5,7-dicloro-1-fenil-hidroquinazolin-2-ona 306,23
4-(3-hidroxiazetidin-1-il)-7-metil-1-fenilpirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)- m/z [M+H]+ 384 ona 309,32
7-ciclopropil-1-fenil-4-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]hidroquinazolin-2- m/z [M+H]+ 385 ona 360,36 m/z [M+H]+ 386 7-ciclopropil-1-fenil-4-pirrolidin-1-il-hidroquinazolin-2-ona 332,38 m/z [M+H]+ 387 4-amino-7-cloro-1-fenil-5-pirazol-1-il-hidroquinazolin-2-ona 338,31
1-(2-clorofenil)-7-(trifluorometil)-1,3-di-hidropiridino[2,3-d]pirimidina- m/z [M+H]+ 388 2,4-diona 342,0
1-(2-clorofenil)-4-[(2,2,2-trifluoro-etil)amino]-7-(trifluoro-metil)-pi- m/z [M+H]+ 389 rido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona 423,10
1-(5-hidroxipiridin-3-il)-4-(metil-amino)-7-(trifluorometil)pirido[2,3-d]- m/z [M+H]+ 390 pirimidin-2(1H)-ona 338,10
1-(2-hidroxipiridin-4-il)-4-(metil-amino)-7-(trifluorometil)-pirido[2,3- m/z [M+H]+ 391 d]pirimidin-2(1H)-ona 338,10
1-(4-hidroxipiridin-3-il)-4-(metil-amino)-7-(trifluorometil)pirido[2,3-d]- m/z [M+H]+ 392 pirimidin-2(1H)-ona 338,10
1-(5-hidroxipiridin-2-il)-4-(metil-amino)-7-(trifluorometil)pirido[2,3-d]- m/z [M+H]+ 393 pirimidin-2(1H)-ona 338,10 m/z [M+H]+ 394 7-etinil-4-(metilamino)-1-fenil-hidroquinazolin-2-ona 276,0
4-((3R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)-1-(2-clorofenil)-7-(trifluorometil)hidro- m/z [M+H]+ 395 quinazolin-2-ona 410,0
4-metóxi-7-metil-1-fenilpirido-[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona m/z [M+H]+ 396 268,12
7-metil-1-fenil-4-[(2,2,2-trifluoro-etil)amino]pirido[2,3-d]pirimidin- m/z [M+H]+ 397 2(1H)-ona 335,16
4-[(2,2-difluoroetil)amino]-7-metil-1-fenilpirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)- m/z [M+H]+ 398 ona 317,17 m/z [M+H]+ 399 7-ciclopropil-4-metóxi-1-fenil-hidroquinazolin-2-ona 293,1 m/z [M+H]+ 400 4-amino-7-ciclopropil-1-fenil-hidro-quinazolin-2-ona 278,21 m/z [M+H]+ 401 1-(3-bromofenil)-7-cloro-4-(metilamino)hidroquinazolin-2-ona 363,97
5-(2-aminoetóxi)-7-cloro-4-(metil-amino)-1-fenil-hidroquinazolin-2- m/z [M+H]+ 402 ona 345,1
1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-4-((2-(metilsulfonil)etil)amino)-2-oxo- m/z [M+H]+ 403 1,2-di-hidroquinazolina-6-carbonitrila 443,1
4-[((1R,2R)-2-fluorociclopropil)-amino]-1-(2-clorofenil)-7-(trifluoro- m/z [M+H]+ 404 metóxi)hidroquinazolin-2-ona 414,0,
4-metóxi-7-metil-1-(2-metil-piridin-3-il)quinazolin-2(1H)-ona m/z [M+H]+ 405 336,40
5-(difluorometóxi)-1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-4-(metilamino)hidro- m/z [M+H]+ 406 quinazolin-2-ona 392,3,
1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-4-{[(fluorociclopropil)metil]amino}-5-me- m/z [M+H]+ 407 tóxi-hidroquinazolin-2-ona 414,39
1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-4-((oxetan-2-ilmetil)amino)-2-oxo-1,2- m/z [M+H]+ 408 di-hidroquinazolina-6-carbonitrila 407,0
1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-4-((ciclopropilmetil)amino)-2-oxo-1,2-di- m/z [M+H]+ 409 hidroquinazolina-6-carbonitrila 391,0
7-ciclopropil-5-etil-4-(metilamino)-1-(2-metilfenil)hidroquinazolin-2- m/z [M+H]+ 410 ona 334,37,
6-cloro-1-(2-clorofenil)-7-ciclo-propil-4-[(ciclopropilmetil)amino]-hi- m/z [M+H]+ 411 droquinazolin-2-ona 400,1,
7-bromo-6-cloro-1-(2-clorofenil)-4-(isoxazol-4-ilamino)hidroquinazo- m/z [M+H]+ 412 lin-2-ona 452,9 (major)
4-[((2S,1R)-2-fluorociclopropil)amino]-1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil- m/z [M+H]+ 413 hidroquinazolin-2-ona 370,0 m/z [M+H]+ 414 4-(metilamino)-7-(metiletil)-1-fenilpirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona 295,1
7-ciclopropil-4-[(ciclopropilmetil)-amino]-1-[2-(trifluorometil)(3-piri- m/z [M+H]+ 415 dil)]hidroquinazolin-2-ona 399,1
1-[2-(difluorometóxi)(3-piridil)]-7-ciclopropil-4-[(ciclopropilmetil)- m/z [M+H]+ 416 amino]hidroquinazolin-2-ona 401,1,
6-bromo-1-(2-clorofenil)-7-ciclo-propil-4-(metilamino)hidro-quinazo- m/z [M+H]+ 417 lin-2-ona 404,0
1-(2-clorofenil)-4-(((1S,2S)-2-fluorociclopropil)amino)-7-(trifluoro- m/z [M+H]+ 418 metóxi)quinazolin-2(1H)-ona 414,0,
Ácido 2-(3-(7-cloro-4-(metilamino)-2-oxoquinazolin-1(2H)-il)fe- m/z [M+H]+ 419 nil)acético 344,30,
5-fluoro-4-(metilamino)-1-fenil-7-(trifluorometil)hidroquinazolin-2- m/z [M+H]+ 420 ona 338,1,
1-(2-clorofenil)-4-(piridin-4-il-amino)-7-(trifluorometil)pirido[2,3-d]-pi- m/z [M+H]+ 421 rimidin-2(1H)-ona 418,00,
1-(2-clorofenil)-4-ciclopropoxhidróxi-hi-7-(trifluorometil)pirido[2,3- m/z [M+H]+ 422 d]pirimidin-2(1H)-ona 382,33 m/z [M+H]+ 423 1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-4-metóxi-hidroquinazolin-2-ona 327,16
4-(((1S,2R)-2-fluorociclopropil)amino)-1-fenil-7-(trifluorometil)quina- m/z [M+H]+ 424 zolin-2(1H)-ona 364,1
1-(2-clorofenil)-4-((ciclopropil-metil)amino)-7-(1,1-difluoroetil)-quina- m/z [M+H]+ 425 zolin-2(1H)-ona 390,1 m/z [M+H]+ 426 1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-4-(metilamino)quinazolin-2(1H)-ona 326,0
(S)-4-(pirrolidin-3-ilamino)-1-(o-tolil)-7-(trifluorometil)quinazolin- m/z [M+H]+ 427 2(1H)-ona 389,15
(R)-4-(2-(hidroximetil)azetidin-1-il)-1-(o-tolil)-7-(trifluorometil)pirido- m/z [M+H]+ 428 [2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona 391,1
N-metil-2-((2-oxo-1-(o-tolil)-7-(trifluorometil)-1,2-di-hidropirido[2,3- m/z [M+H]+ 429 d]pirimidin-4-il)amino)etano-1-sulfonamida 442,1
N-metil-3-((2-oxo-1-(o-tolil)-7-(trifluorometil)-1,2-di-hidropirido[2,3- m/z [M+H]+ 430 d]pirimidin-4-il)amino)propano-1-sulfonamida 456,1
N-ciclopropil-2-((2-oxo-1-(o-tolil)-7-(trifluorometil)-1,2-di-hidropi- m/z [M+H]+ 431 rido[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)etano-1-sulfonamida 468,1
4-(((1S,2R)-2-fluorociclopropil)amino)-1-(o-tolil)-7-(trifluorometil)pi- m/z [M+H]+ 432 rido-[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona 379,1
4-(((1R,2S)-2-fluorociclopropil)amino)-1-(o-tolil)-7-(trifluorometil)pi- m/z [M+H]+ 433 rido-[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona 379,1
N,N-dimetil-3-((2-oxo-1-(o-tolil)-7-(trifluorometil)-1,2-di-hidroquina- m/z [M+H]+ 434 zolin-4-il)amino)propano-1-sulfonamida 469,1
N,N-dimetil-2-((2-oxo-1-(o-tolil)-7-(trifluorometil)-1,2-di-hidroquina- m/z [M+H]+ 435 zolin-4-il)amino)etano-1-sulfonamida 455,1
(R)-3-((2-oxo-1-(o-tolil)-7-(trifluorometil)-1,2-di-hidroquinazolin-4- m/z [M+H]+ 436 il)amino)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila 489,2
4-((2-(morfolinosulfonil)etil)amino)-1-(o-tolil)-7-(trifluorometil)-quina- m/z [M+H]+ 437 zolin-2(1H)-ona 497,1
(S)-4-(3-(metilamino)pirrolidin-1-il)-1-(o-tolil)-7-(trifluorometil)-quina- m/z [M+H]+ 438 zolin-2(1H)-ona 403,1
N-ciclopropil-2-((2-oxo-1-(o-tolil)-7-(trifluorometil)-1,2-di-hidroquina- m/z [M+H]+ 439 zolin-4-il)amino)etano-1-sulfonamida 467,1
(R)-4-(2-(hidroximetil)azetidin-1-il)-1-(o-tolil)-7-(trifluorometil)-quina- m/z [M+H]+ 440 zolin-2(1H)-ona 390,1
4-(3-(hidroximetil)azetidin-1-il)-1-(o-tolil)-7-(trifluorometil)quinazolin- m/z [M+H]+ 441 2(1H)-ona 390,1
(R)-4-(2-(metoximetil)azetidin-1-il)-1-(o-tolil)-7-(trifluorometil)-quina- 442 m/z [M+H]+ 404 zolin-2(1H)-ona
4-((3S,4S)-3,4-di-hidroxipirrolidin-1-il)-1-(o-tolil)-7-(trifluorometil)- m/z [M+H]+ 443 quinazolin-2(1H)-ona 406,1
4-(((1R,2S)-2-fluorociclopropil)amino)-1-(o-tolil)-7-(trifluorometil)- m/z [M+H]+ 444 quinazolin-2(1H)-ona 378,1
4-(((1S,2R)-2-fluorociclopropil)amino)-1-(o-tolil)-7-(trifluorometil)- m/z [M+H]+ 445 quinazolin-2(1H)-ona 378,1
3-((2-oxo-1-(o-tolil)-7-(trifluoro-metil)-1,2-di-hidroquinazolin-4-il)- m/z [M+H]+ 446 amino)propano-1-sulfonamida 441,1
N-metil-3-((2-oxo-1-(o-tolil)-7-(trifluorometil)-1,2-di-hidroquinazolin- m/z [M+H]+ 447 4-il)amino)propano-1-sulfonamida 455,1
2-((2-oxo-1-(o-tolil)-7-(trifluoro-metil)-1,2-di-hidroquinazolin-4-il)- m/z [M+H]+ 448 amino)etano-1-sulfonamida 427,05
N-metil-2-((2-oxo-1-(o-tolil)-7-(trifluorometil)-1,2-di-hidroquinazolin- m/z [M+H]+ 449 4-il)amino)etano-1-sulfonamida 441,1
(S)-4-(2-(hidroximetil)morfolino)-1-(o-tolil)-7-(trifluorometil)quinazo- m/z [M+H]+ 450 lin-2(1H)-ona 420,1
4-(3-metoxiazetidin-1-il)-1-(o-tolil)-7-(trifluorometil)quinazolin-2(1H)- m/z [M+H]+ 451 ona 390,1
(4-(4-metil-3-oxopiperazin-1-il)-1-(o-tolil)-7-(trifluorometil)quinazolin- m/z [M+H]+ 452 2(1H)-ona 417,1
4-(3-hidroxiazetidin-1-il)-1-(o-tolil)-7-(trifluorometil)quinazolin-2(1H)- m/z [M+H]+ 453 ona 376,1
1-(2-oxo-1-(o-tolil)-7-(trifluorometil)-1,2-di-hidroquinazolin-4-il)azeti- m/z [M+H]+ 454 dina-3-carbonitrila 385,1 amino(3-{[1-(2-metilfenil)-2-oxo-7-(trifluorometil)hidroquinazolin-4- m/z [M+H]+ 455 il]-amino}propil)sulfonamida 456,1 amino(2-{[1-(2-metilfenil)-2-oxo-7-(trifluorometil)hidroquinazolin-4- m/z [M+H]+ 456 il]-amino}etil)sulfonamida 442,1
(3-((1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-2-oxo-1,2-di-hidroquinazolin-4-il)- m/z [M+H]+ 457 amino)propano-1-sulfonamida 433,1
3-((1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-2-oxo-1,2-di-hidroquinazolin-4- m/z [M+H]+ 458 il)amino)-N-metilpropano-1-sulfonamida 447,0
2-((1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-2-oxo-1,2-di-hidroquinazolin-4-il)- m/z [M+H]+ 459 amino)etano-1-sulfonamida 419,0
2-((1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-2-oxo-1,2-di-hidroquinazolin-4- m/z [M+H]+ 460 il)amino)-N-metiletano-1-sulfonamida 433,1
1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-4-(4-(hidroximetil)piperidin-1-il)-quina- m/z [M+H]+ 461 zolin-2(1H)-ona 410,1
1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-4-(3-hidroxipiperidin-1-il)quinazolin- m/z [M+H]+ 462 2(1H)-ona 396,1
1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-4-(3-hidroxiazetidin-1-il)quinazolin- m/z [M+H]+ 463 2(1H)-ona 368,1
(3-{[1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-2-oxo-hidroquinazolin-4-il]amino}- m/z [M+H]+ 464 propil) sulfonamida 448,1
(2-{[1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-2-oxo-hidroquinazolin-4-il]amino}- m/z [M+H]+ 465 etil)sulfonamida 434,0
1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-4-((2-(difluorometil)piridin-4-il)amino)- m/z [M+H]+ 466 quinazolin-2(1H)-ona 439,1
1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-4-((2-ciclopropilpiridin-4-il)amino)-qui- m/z [M+H]+ 467 nazolin-2(1H)-ona 429,1
1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-4-((2-(difluorometóxi)piridin-4-il)amino)- m/z [M+H]+ 468 quinazolin-2(1H)-ona 455,1
1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-4-((3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)amino)- m/z [M+H]+ 469 quinazolin-2(1H)-ona 394,1
1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-4-((oxazol-5-ilmetil)amino)quinazolin- m/z [M+H]+ 470 2(1H)-ona 393,1
1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-4-((isoxazol-3-ilmetil)amino)quinazolin- m/z [M+H]+ 471 2(1H)-ona 393,1
1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-4-((5-metilisoxazol-3-il)amino)quinazo- m/z [M+H]+ 472 lin-2(1H)-ona 393,1
1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-4-(((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)amino)- m/z [M+H]+ 473 quinazolin-2(1H)-ona 406,1
1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-4-(isoxazol-3-ilamino)quinazolin-2(1H)- m/z [M+H]+ 474 ona 379,05
1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-4-((5-metoxipiridin-3-il)amino)quinazo- m/z [M+H]+ 475 lin-2(1H)-ona 419,1
1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-4-((6-metilpiridin-3-il)amino)quinazolin- m/z [M+H]+ 476 2(1H)-ona 403,1
1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-4-((6-metoxipiridin-3-il)amino)quinazo- m/z [M+H]+ 477 lin-2(1H)-ona 419,1
1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-4-((piridin-4-ilmetil)amino)quinazolin- m/z [M+H]+ 478 2(1H)-ona 403,1
1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-4-((piridin-3-ilmetil)amino)quinazolin- m/z [M+H]+ 479 2(1H)-ona 403,1
1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-4-((piridin-2-ilmetil)amino)quinazolin- m/z [M+H]+ 480 2(1H)-ona 403,1
1-(2-clorofenil)-7-isopropil-4-(metilamino)pirido[2,3-d]pirimidin- m/z [M+H]+ 481 2(1H)-ona 329,1 m/z [M+H]+ 482 1-(2-clorofenil)-7-(difluorometil)-4-(metilamino)quinazolin-2(1H)-ona 336,0 m/z [M+H]+ 483 1-(2-clorofenil)-7-isopropil-4-(metilamino)quinazolin-2(1H)-ona 328,1
1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-4-(pirimidin-5-ilamino)quinazolin-2(1H)- m/z [M+H]+ 484 ona 390,05
1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-4-(piridin-3-ilamino)quinazolin-2(1H)- m/z [M+H]+ 485 ona 389,05
1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-4-(piridin-4-ilamino)quinazolin-2(1H)- m/z [M+H]+ 486 ona 389,05
4-((1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-2-oxo-1,2-di-hidroquinazolin-4- m/z [M+H]+ 487 il)amino)picolinonitrila 414,1
1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-4-((2-metoxipiridin-4-il)amino)quinazo- m/z [M+H]+ 488 lin-2(1H)-ona 419,1
1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-4-((2-morfolinopiridin-4-il)amino)-quina- m/z [M+H]+ 489 zolin-2(1H)-ona 474,1
1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-4-((2-fluoropiridin-4-il)amino)quinazolin- m/z [M+H]+ 490 2(1H)-ona 407,0
1-(2-clorofenil)-4-((2-cloropiridin-4-il)amino)-7-ciclopropilquinazolin- m/z [M+H]+ 491 2(1H)-ona 423,0
1-(2-clorofenil)-5-metóxi-4-(metilamino)-7-(trifluorometil)-quinazolin- m/z [M+H]+ 492 2(1H)-ona 384,1
1-(2-clorofenil)-4-((ciclopropil-metil)amino)-7-(trifluorometil)-quina- m/z [M+H]+ 493 zolin-2(1H)-ona 394,1
5-metóxi-4-(metilamino)-1-fenil-7-(trifluorometil)quinazolin-2(1H)- m/z [M+H]+ 494 ona 350,1
(R)-1-(2-clorofenil)-7-(trifluoro-metil)-4-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)- m/z [M+H]+ 495 amino)quinazolin-2(1H)-ona 436,0
(1,3-trans)-3-((1-(2-clorofenil)-2-oxo-7-(trifluorometil)-1,2-di-hidro- m/z [M+H]+ 496 quinazolin-4-il)amino)-ciclobutano-1-carbonitrila 419,05 m/z [M+H]+ 497 4-(isopropilamino)-1-fenil-7-(trifluorometil)quinazolin-2(1H)-ona 348,1
1-(2-clorofenil)-4-(isopropilamino)-7-(trifluorometil)quinazolin-2(1H)- m/z [M+H]+ 498 ona 382,0
1-(2-clorofenil)-4-(ciclopropil-amino)-7-(trifluorometil)quinazolin- m/z [M+H]+ 499 2(1H)-ona 380,0
1-(2-clorofenil)-4-(isoxazol-4-il-amino)-7-(trifluorometil)quinazolin- m/z [M+H]+ 500 2(1H)-ona 406,75
1-(2-clorofenil)-4-((1,3-difluoro-propan-2-il)amino)-7-(trifluorometil)- m/z [M+H]+ 501 quinazolin-2(1H)-ona 418,1
1-(2-clorofenil)-4-(((1R,2S)-2-fluorociclopropil)amino)-7-(trifluoro- m/z [M+H]+ 502 metil)quinazolin-2(1H)-ona 398,05
1-(2-clorofenil)-4-(((1S,2R)-2-fluorociclopropil)amino)-7-(trifluoro- m/z [M+H]+ 503 metil)quinazolin-2(1H)-ona 398,1
4-((ciclopropilmetil)amino)-1-fenil-7-(trifluorometil)quinazolin-2(1H)- m/z [M+H]+ 504 ona 360,1 m/z [M+H]+ 505 7-isopropil-4-(metilamino)-1-fenil-quinazolin-2(1H)-ona 294,2
4-((2,2-difluorociclopropil)amino)-1-fenil-7-(trifluorometil)quinazolin- m/z [M+H]+ 506 2(1H)-ona 382,05
4-((1,3-difluoropropan-2-il)amino)-1-fenil-7-(trifluorometil)quinazolin- m/z [M+H]+ 507 2(1H)-ona 384,1
(R)-4-((1-ciclopropiletil)amino)-1-fenil-7-(trifluorometil)quinazolin- m/z [M+H]+ 508 2(1H)-ona 374,1
4-(((1-fluorociclopropil)metil)amino)-1-fenil-7-(trifluorometil)quinazo- m/z [M+H]+ 509 lin-2(1H)-ona 378,1
4-((((trans)-2-(hidroximetil)ciclo-propil)metil)amino)-1-fenil-7-(trifluo- m/z [M+H]+ 510 rometil)quinazolin-2(1H)-ona 390,1
1-(imidazo[1,2-a]piridin-5-il)-4-(metilamino)-7-(trifluorometil)-quina- m/z [M+H]+ 511 zolin-2(1H)-ona 360,1
1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-4-(metilamino)pirido[2,3-d]pirimidin- m/z [M+H]+ 512 2(1H)-ona 327,1
7-ciclopropil-1-(imidazo[1,2-a]piridin-5-il)-4-(metilamino)pirido[2,3- m/z [M+H]+ 513 d]-pirimidin-2(1H)-ona 333,1 m/z [M+H]+ 514 7-metóxi-4-(metilamino)-1-fenil-pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona 283,1
1-(3-cloropiridin-2-il)-4-(metil-amino)-7-(trifluorometil)quinazolin- m/z [M+H]+ 515 2(1H)-ona 355,0
4-(metilamino)-7-(trifluorometil)-1-(2-(trifluorometil)piridin-3-il)-quina- m/z [M+H]+ 516 zolin-2(1H)-ona 389,1
4-(metilamino)-1-(pirimidin-5-il)-7-(trifluorometil)quinazolin-2(1H)- m/z [M+H]+ 517 ona 322,1
(S)-1-fenil-7-(trifluorometil)-4-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)-qui- m/z [M+H]+ 518 nazolin-2(1H)-ona 402,1
4-((oxetan-2-ilmetil)amino)-1-fenil-7-(trifluorometil)quinazolin-2(1H)- m/z [M+H]+ 519 ona 376,1
4-(((1R,2S)-2-fluorociclopropil)amino)-1-fenil-7-(trifluorometil)quina- m/z [M+H]+ 520 zolin-2(1H)-ona 364,1
4-(((1,2-trans)-2-fluorociclopropil)-amino)-1-fenil-7-(trifluorome- m/z [M+H]+ 521 til)quinazolin-2(1H)-ona 364,1
4-(((2,2-difluorociclopropil)metil)-amino)-1-fenil-7-(trifluorometil)-qui- m/z [M+H]+ 522 nazolin-2(1H)-ona 396,1
(R)-4-((1-hidroxipropan-2-il)amino)-1-fenil-7-(trifluorometil)quinazo- m/z [M+H]+ 523 lin-2(1H)-ona 364,1 m/z [M+H]+ 524 4-(oxetan-3-ilamino)-1-fenil-7-(trifluorometil)quinazolin-2(1H)-ona 362,1
4-(((1,3-trans)-3-metóxiciclobutil)-amino)-1-fenil-7-(trifluorometil)- m/z [M+H]+ 525 quinazolin-2(1H)-ona 390,1
4-((3-metoxipropil)amino)-1-fenil-7-(trifluorometil)quinazolin-2(1H)- m/z [M+H]+ 526 ona 378,1 m/z [M+H]+ 527 4-((2-metoxietil)amino)-1-fenil-7-(trifluorometil)quinazolin-2(1H)-ona 364,1
4-((3-metoxipropil)amino)-1-fenil-7-(trifluorometil)quinazolin-2(1H)- m/z [M+H]+ 528 ona 378,1
4-((2-(difluorometóxi)etil)amino)-1-fenil-7-(trifluorometil)quinazolin- m/z [M+H]+ 530 2(1H)-ona 400,1 m/z [M+H]+ 531 7-ciclopropil-4-(metilamino)-1-fenilpirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona 293,1
(R)-4-(3-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-1-(o-tolil)-7-(trifluorometil)-pi- m/z [M+H]+ 532 rido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona 405,00
(R)-4-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-1-(o-tolil)-7-(trifluorometil)pirido- m/z [M+H]+ 533 [2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona 405,00
4-(pirrolidin-1-il)-1-(o-tolil)-7-(trifluorometil)pirido[2,3-d]pirimidin- m/z [M+H]+ 534 2(1H)-ona 375,2
4-(3-(2-hidroxietil)pirrolidin-1-il)-1-(o-tolil)-7-(trifluorometil)quinazo- m/z [M+H]+ 535 lin-2(1H)-ona 418,1
(R)-4-(2-(metoximetil)pirrolidin-1-il)-1-(o-tolil)-7-(trifluorometil)-quina- m/z [M+H]+ 536 zolin-2(1H)-ona 418,1
(R)-4-(3-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-1-(o-tolil)-7-(trifluorometil)-quina- m/z [M+H]+ 537 zolin-2(1H)-ona 404,1
(S)-4-(3-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-1-(o-tolil)-7-(trifluorometil)-quina- m/z [M+H]+ 538 zolin-2(1H)-ona 404,1
(R)-4-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-1-(o-tolil)-7-(trifluorometil)-quina- m/z [M+H]+ 539 zolin-2(1H)-ona 404,1
4-(((3-metoxiisoxazol-5-il)metil)-amino)-1-(o-tolil)-7-(trifluorometil)- m/z [M+H]+ 540 quinazolin-2(1H)-ona 431,1
4-((isoxazol-3-ilmetil)amino)-5-metóxi-1-fenil-7-(trifluorometil)-quina- m/z [M+H]+ 541 zolin-2(1H)-ona 417,1
5-metóxi-4-(((3-metoxiisoxazol-5-il)metil)amino)-1-fenil-7-(trifluoro- m/z [M+H]+ 542 metil)quinazolin-2(1H)-ona 447,1
5-metóxi-4-((oxazol-4-ilmetil)-amino)-1-fenil-7-(trifluorometil)-quina- m/z [M+H]+ 543 zolin-2(1H)-ona 417,1
4-((isoxazol-4-ilmetil)amino)-5-metóxi-1-fenil-7-(trifluorometil)-quina- m/z [M+H]+ 544 zolin-2(1H)-ona 417,1
5-metóxi-4-((oxazol-2-ilmetil)-amino)-1-fenil-7-(trifluorometil)quina- m/z [M+H]+ 545 zolin-2(1H)-ona 417,1
4-(isobutilamino)-5-metóxi-1-fenil-7-(trifluorometil)quinazolin-2(1H)- m/z [M+H]+ 546 ona 392,15
1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-4-((3,5-dimetilisoxazol-4-il)amino)-qui- m/z [M+H]+ 547 nazolin-2(1H)-ona 407,1
1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-4-((3-metilisoxazol-4-il)amino)quinazo- m/z [M+H]+ 548 lin-2(1H)-ona 393,1
1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-4-((5-metilisoxazol-4-il)amino)quinazo- m/z [M+H]+ 549 lin-2(1H)-ona 393,1
1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-4-((ciclopropilmetil)(metil)amino)quina- m/z [M+H]+ 550 zolin-2(1H)-ona 380,15
4-((ciclopropilmetil)amino)-2-oxo-1-(o-tolil)-7-(trifluorometóxi)-1,2-di- m/z [M+H]+ 551 hidroquinazolina-6-carbonitrila 415,1
4-((ciclopropilmetil)amino)-6-metil-1-(o-tolil)-7-(trifluorometóxi)-qui- m/z [M+H]+ 552 nazolin-2(1H)-ona 404,1
6-metil-4-(metilamino)-1-(o-tolil)-7-(trifluorometóxi)quinazolin-2(1H)- m/z [M+H]+ 553 ona 364,1
4-((ciclopropilmetil)amino)-6-metil-1-fenil-7-(trifluorometóxi)-quina- m/z [M+H]+ 554 zolin-2(1H)-ona 390,1
6-bromo-4-((ciclopropilmetil)amino)-1-(o-tolil)-7-(trifluorometóxi)-qui- m/z [M+H]+ 555 nazolin-2(1H)-ona 468,0, 470,0
6-bromo-4-(metilamino)-1-(o-tolil)-7-(trifluorometóxi)quinazolin- m/z [M+H]+ 556 2(1H)-ona 430,0, 428,0
6-bromo-4-((ciclopropilmetil)amino)-1-fenil-7-(trifluorometóxi)-quina- m/z [M+H]+ 557 zolin-2(1H)-ona 456,1, 454,1
4-(((1R,2S)-2-fluorociclopropil)amino)-5-metóxi-1-fenil-7-(trifluoro- m/z [M+H]+ 558 metil)-quinazolin-2(1H)-ona 394,05
4-(((1S,2R)-2-fluorociclopropil)amino)-5-metóxi-1-fenil-7-(trifluoro- m/z [M+H]+ 559 metil)-quinazolin-2(1H)-ona 394,05 m/z [M+H]+ 560 4-amino-5-metóxi-1-fenil-7-(trifluorometil)quinazolin-2(1H)-ona 336,0
4-(((trans)-2-fluorociclopropil)amino)-5-metóxi-1-fenil-7-(trifluorome- m/z [M+H]+ 561 til)-quinazolin-2(1H)-ona 394,05
7-ciclopropil-4-(ciclopropilmetilamino)-1-(3-(trifluorometil)pirazin-2- m/z [M+H]+ 562 il)-quinazolin-2(1H)-ona 402,1
7-ciclopropil-4-(metilamino)-1-(3-(trifluorometil)pirazin-2-il)quinazo- m/z [M+H]+ 563 lin-2(1H)-ona 362,1
4-(((trans)-2-hidroxiciclobutil)amino)-5-metóxi-1-fenil-7-(trifluorome- m/z [M+H]+ 564 til)-quinazolin-2(1H)-ona 406,1
(S)-4-((2-hidroxipropil)amino)-5-metóxi-1-fenil-7-(trifluorometil)-qui- m/z [M+H]+ 565 nazolin-2(1H)-ona 394,1
5-metóxi-4-((2-metoxietil)amino)-1-fenil-7-(trifluorometil)quinazolin- m/z [M+H]+ 566 2(1H)-ona 394,1
4-((2-hidroxietil)amino)-5-metóxi-1-fenil-7-(trifluorometil)quinazolin- m/z [M+H]+ 567 2(1H)-ona 380,1
4-((ciclopropilmetil)amino)-5-metóxi-1-fenil-7-(trifluorometil)-quina- m/z [M+H]+ 568 zolin-2(1H)-ona 390,1
5-fluoro-4-((trans-2-fluorociclopropil)-amino)-1-fenil-7-(trifluorome- m/z [M+H]+ 569 til)-quinazolin-2(1H)-ona 382,1
(R)-6-cloro-1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-4-((2-hidroxipropil)-amino)- m/z [M+H]+ 570 quinazolin-2(1H)-ona 405,05
(S)-6-cloro-1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-4-((2-hidroxipropil)-amino)- m/z [M+H]+ 571 quinazolin-2(1H)-ona 405,1
1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-4-((3-metoxipropil)amino)quinazolin- m/z [M+H]+ 572 2(1H)-ona 384,1
1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-4-((3-hidroxipropil)amino)quinazolin- m/z [M+H]+ 573 2(1H)-ona 370,1
1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-4-((2-metoxietil)amino)quinazolin- m/z [M+H]+ 574 2(1H)-ona 370,1
1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-4-((2-hidroxietil)amino)quinazolin- m/z [M+H]+ 575 2(1H)-ona 356,1
1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-4-(((S)-1-hidroxipropan-2-il)amino)-qui- m/z [M+H]+ 576 nazolin-2(1H)-ona 370,1
1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-4-(((R)-1-hidroxipropan-2-il)amino)-qui- m/z [M+H]+ 577 nazolin-2(1H)-ona 370,1
1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-4-((1-metilciclobutil)amino)quinazolin- m/z [M+H]+ 578 2(1H)-ona 380,15 m/z [M+H]+ 579 4-amino-6-cloro-1-(2-clorofenil)-7-ciclopropilquinazolin-2(1H)-ona 347,0
4-amino-7-ciclopropil-1-(2-(trifluoro-metil)piridin-3-il)quinazolin- m/z [M+H]+ 580 2(1H)-ona 347,0 m/z [M+H]+ 581 4-amino-1-(2-clorofenil)-7-(trifluorometóxi)quinazolin-2(1H)-ona 356,0
1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-4-(((trans)-2-hidroxiciclobutil)amino)- m/z [M+H]+ 582 quinazolin-2(1H)-ona 382,1
6-bromo-1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-4-(isoxazol-4-ilamino)-quina- m/z [M+H]+ 583 zolin-2(1H)-ona 458,0
1-(2-clorofenil)-4-(((trans)-2-hidroxiciclobutil)amino)-7-(trifluorome- m/z [M+H]+ 584 tóxi)-quinazolin-2(1H)-ona 426,1 m/z [M+H]+ 6-bromo-1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-4-((ciclopropilmetil)-amino)- 585 445,0 quinazolin-2(1H)-ona
6-cloro-1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-4-(metilamino)quinazolin-2(1H)- m/z [M+H]+ 586 ona 360,0
6-cloro-1-(2-clorofenil)-4-((ciclopropilmetil)amino)-7-(trifluorometil)- m/z [M+H]+ 587 quinazolin-2(1H)-ona 428,0
6-cloro-1-(2-clorofenil)-4-(metilamino)-7-(trifluorometil)-quinazolin- m/z [M+H]+ 588 2(1H)-ona 388,0
7-bromo-6-cloro-1-(2-clorofenil)-4-((ciclopropilmetil)amino)quinazo- m/z [M+H]+ 589 lin-2(1H)-ona 439,9 m/z [M+H]+ 590 7-bromo-6-cloro-1-(2-clorofenil)-4-(metilamino)quinazolin-2(1H)-ona 399,9
7-ciclopropil-4-(metilamino)-1-(2-(trifluorometil)piridin-3-il)quinazo- m/z [M+H]+ 591 lin-2(1H)-ona 361,1
7-ciclopropil-1-(2-(difluoro-metóxi)piridin-3-il)-4-(metilamino)-quina- m/z [M+H]+ 592 zolin-2(1H)-ona 359,1
4-((ciclopropilmetil)amino)-1-(imidazo[1,2-a]piridin-5-il)-7-(trifluoro- m/z [M+H]+ 593 metóxi)-quinazolin-2(1H)-ona 416,1
1-(imidazo[1,2-a]piridin-5-il)-4-(metilamino)-7-(trifluorometóxi)-qui- m/z [M+H]+ 594 nazolin-2(1H)-ona 376,1
1-(2-clorofenil)-4-(isoxazol-4-ilamino)-7-(trifluorometóxi)-quinazolin- m/z [M+H]+ 595 2(1H)-ona 423,0 m/z [M+H]+ 596 7-ciclopropil-4-(isotiazol-4-ilamino)-1-(o-tolil)quinazolin-2(1H)-ona 375,1 m/z [M+H]+ 597 7-ciclopropil-4-(isoxazol-4-ilamino)-1-(o-tolil)quinazolin-2(1H)-ona 359,1
1-(2-clorofenil)-4-(((1S,2R)-2-fluorociclopropil)amino)-7-(trifluorome- m/z [M+H]+ 598 tóxi)-quinazolin-2(1H)-ona 414,05
1-(2-clorofenil)-4-(((1R,2S)-2-fluorociclopropil)amino)-7-(trifluorome- m/z [M+H]+ 599 tóxi)-quinazolin-2(1H)-ona 414,05
1-(2-clorofenil)-4-(isotiazol-4-ilamino)-7-(trifluorometil)pirido[2,3-d]pi- m/z [M+H]+ 600 rimidin-2(1H)-ona 424,0
4-(metilamino)-1-(piridazin-3-il)-7-(trifluorometil)quinazolin-2(1H)- m/z [M+H]+ 601 ona 322,1
4-((ciclopropilmetil)amino)-7-(1,1-difluoroetil)-1-(imidazo[1,2-a]piri- m/z [M+H]+ 602 din-5-il)quinazolin-2(1H)-ona 396,2
7-ciclopropil-4-((ciclopropilmetil)-amino)-1-(imidazo[1,2-a]piridin-5- m/z [M+H]+ 603 il)-quinazolin-2(1H)-ona 372,15 m/z [M+H]+ 604 4-(metilamino)-1-(pirazin-2-il)-7-(trifluorometil)quinazolin-2(1H)-ona 322,1
4-(ciclopropilamino)-7-(1,1-difluoroetil)-1-(imidazo[1,2-a]piridin-5-il)- m/z [M+H]+ 605 quinazolin-2(1H)-ona 382,2
1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-4-((2-metoxietil)amino)quinazolin- m/z [M+H]+ 606 2(1H)-ona 370,1
1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-4-((2-hidroxietil)amino)quinazolin- m/z [M+H]+ 607 2(1H)-ona 356,1
1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-4-((ciclopropilmetil)amino)quinazolin- m/z [M+H]+ 608 2(1H)-ona 366,1
1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-4-(ciclopropilamino)quinazolin-2(1H)- m/z [M+H]+ 609 ona 352,1
7-(1,1-difluoroetil)-1-(imidazo[1,2-a]piridin-5-il)-4-(metilamino)-qui- m/z [M+H]+ 610 nazolin-2(1H)-ona 356,1
1-(2-clorofenil)-4-((2-hidroxietil)-amino)-7-(trifluorometóxi)quinazo- m/z [M+H]+ 611 lin-2(1H)-ona 400,1
1-(2-clorofenil)-7-(1,1-difluoroetil)-4-(((trans)-3-hidroxiciclobu- m/z [M+H]+ 612 til)amino)-quinazolin-2(1H)-ona 406,1
1-(2-clorofenil)-7-(1,1-difluoroetil)-4-((2-metoxietil)amino)quinazolin- m/z [M+H]+ 613 2(1H)-ona 394,05
1-(2-clorofenil)-7-(1,1-difluoroetil)-4-((2-hidroxietil)amino)quinazolin- m/z [M+H]+ 614 2(1H)-ona 380,05
1-(2-clorofenil)-4-(ciclopropil-amino)-7-(1,1-difluoroetil)quinazolin- m/z [M+H]+ 615 2(1H)-ona 376,1
1-(2-clorofenil)-4-(((trans)-3-hidroxiciclobutil)amino)-7-(trifluorome- m/z [M+H]+ 616 tóxi)-quinazolin-2(1H)-ona 426,1
1-(2-clorofenil)-4-((2-metoxietil)-amino)-7-(trifluorometóxi)quinazo- m/z [M+H]+ 617 lin-2(1H)-ona 414,0
1-(2-clorofenil)-4-((ciclopropil-metil)amino)-7-(trifluorometóxi)-quina- m/z [M+H]+ 618 zolin-2(1H)-ona 410,0
1-(2-clorofenil)-4-(ciclopropil-amino)-7-(trifluorometóxi)quinazolin- m/z [M+H]+ 619 2(1H)-ona 396,0
1-(2-clorofenil)-7-(trifluorometil)-4-((2-(trifluorometil)piridin-4-il)- m/z [M+H]+ 620 amino)-pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona 486,05 m/z [M+H]+ 621 7-etil-4-(metilamino)-1-(piridin-3-il)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona 282,15
1-(2-clorofenil)-4-((2-metóxi-piridin-4-il)amino)-7-(trifluorometil)-pi- m/z [M+H]+ 622 rido-[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona 448,1
1-(2-clorofenil)-4-((2-metilpiridin-4-il)amino)-7-(trifluorometil)-pi- 623 rido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona
7-etil-1-(2-fluorofenil)-4-(metil-amino)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)- m/z [M+H]+ 624 ona 299,1 m/z [M+H]+ 625 1-(2-clorofenil)-7-etil-4-(metil-amino)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona 315,1 m/z [M+H]+ 626 7-etil-4-(metilamino)-1-(o-tolil)-pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona 295,15 m/z [M+H]+ 627 7-etil-4-(metilamino)-1-fenil-pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona 281,2
1-(2-clorofenil)-4-((5-metil-isoxazol-3-il)amino)-7-(trifluoro-metil)pi- m/z [M+H]+ 628 rido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona 422,05
1-(2-clorofenil)-4-(isoxazol-4-il-amino)-7-(trifluorometil)pirido[2,3-d]- m/z [M+H]+ 629 pirimidin-2(1H)-ona 408,0
1-(2-clorofenil)-4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-7-(trifluorometil)- m/z [M+H]+ 630 pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona 421,0
1-(2-clorofenil)-4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-7-(trifluoro-metil)pi- m/z [M+H]+ 631 rido-[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona 421,0
1-(2-clorofenil)-4-((1-metil-1H-imidazol-4-il)amino)-7-(trifluoro-metil)- m/z [M+H]+ 632 pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona 421,0
1-(2-clorofenil)-4-((1-metil-1H-pirazol-5-il)amino)-7-(trifluorometil)- m/z [M+H]+ 633 pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona 421,0
1-(2-clorofenil)-4-(piridin-3-il-amino)-7-(trifluorometil)pirido[2,3-d]-pi- m/z [M+H]+ 634 rimidin-2(1H)-ona 418,0
1-(2-fluorofenil)-4-(metilamino)-7-(trifluorometil)pirido[2,3-d]pirimi- m/z [M+H]+ 635 din-2(1H)-ona 339,1
1-(2-bromofenil)-4-(metilamino)-7-(trifluorometil)pirido[2,3-d]pirimi- m/z [M+H]+ 636 din-2(1H)-ona 401,0, 399,0
(R)-4-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-1-fenil-7-(trifluorometil)pirido[2,3-d]-pi- m/z [M+H]+ 637 rimidin-2(1H)-ona 377,1 m/z [M+H]+ 638 4-amino-1-(2-clorofenil)-7-ciclopropilquinazolin-2(1H)-ona 312,00 m/z [M+H]+ 639 1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-4-(isopropilamino)quinazolin-2(1H)-ona 354,20
1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-4-(((1S,2R)-2-fluorociclopropil)amino)- m/z [M+H]+ 640 quinazolin-2(1H)-ona 370,00
1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-4-(isoxazol-4-ilamino)quinazolin-2(1H)- m/z [M+H]+ 641 ona 379,00
1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-4-(isotiazol-4-ilamino)quinazolin-2(1H)- m/z [M+H]+ 642 ona 395,00
1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-4-((2-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)- m/z [M+H]+ 643 quinazolin-2(1H)-ona 457,00
7-ciclopropil-1-(imidazo[1,2-a]piridin-5-il)-4-(metilamino)quinazolin- m/z [M+H]+ 644 2(1H)-ona 332,00
7-ciclopropil-4-((ciclopropilmetil)-amino)-1-(pirazin-2-il)quinazolin- m/z [M+H]+ 645 2(1H)-ona 334,20
7-ciclopropil-4-(metilamino)-1-(3-metilpirazin-2-il)quinazolin-2(1H)- m/z [M+H]+ 646 ona 308,20
7-ciclopropil-4-((ciclopropilmetil)-amino)-1-(3-metilpirazin-2-il)-qui- m/z [M+H]+ 647 nazolin-2(1H)-ona 348,20
7-ciclopropil-1-(imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-4-(metilamino)quinazolin- m/z [M+H]+ 648 2(1H)-ona 332,00
5-metóxi-4-(metilamino)-7-(trifluorometil)-1-(2-(trifluorometil)-piridin- m/z [M+H]+ 649 3-il)quinazolin-2(1H)-ona 419,00
4-((ciclopropilmetil)amino)-5-fluoro-7-(trifluorometil)-1-(2-(trifluoro- m/z [M+H]+ 650 metil)-piridin-3-il)quinazolin-2(1H)-ona 447,00 m/z [M+H]+ 651 4-amino-7-cloro-1-(imidazo[1,2-a]-piridin-7-il)quinazolin-2(1H)-ona 312,0
7-cloro-1-(imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-4-(metilamino)quinazolin-2(1H)- m/z [M+H]+ 652 ona 326,0
7-cloro-4-((2,2-difluoroetil)amino)-1-(imidazo[1,2-a]piridin-7-il)quina- m/z [M+H]+ 653 zolin-2(1H)-ona 376,0
7-cloro-1-(imidazo[1,2-a]piridin-5-il)-4-(metilamino)quinazolin-2(1H)- m/z [M+H]+ 654 ona 326,0
1-(2-clorofenil)-4-(metilamino)-7-(trifluorometóxi)quinazolin-2(1H)- m/z [M+H]+ 655 ona 370,1 m/z [M+H]+ 656 4-amino-1-(2-clorofenil)-7-(1,1-difluoroetil)quinazolin-2(1H)-ona 336,1
1-(2-clorofenil)-7-(1,1-difluoroetil)-4-(isoxazol-4-ilamino)quinazolin- m/z [M+H]+ 657 2(1H)-ona 403,0
1-(2-clorofenil)-7-(1,1-difluoroetil)-4-(metilamino)quinazolin-2(1H)- m/z [M+H]+ 658 ona 350,1 m/z [M+H]+ 659 1-(3-cloropiridin-2-il)-7-etil-4-(metilamino)quinazolin-2(1H)-ona 315,0
4-amino-1-(3-cloropiridin-2-il)-7-(1,1-difluoroetil)quinazolin-2(1H)- m/z [M+H]+ 660 ona 337,0,
1-(3-cloropiridin-2-il)-7-(1,1-difluoroetil)-4-(metilamino)-quinazolin- m/z [M+H]+ 661 2(1H)-ona 351,0
4-amino-7-(1,1-difluoroetil)-1-(imidazo[1,2-a]piridin-7-il)quinazolin- m/z [M+H]+ 662 2(1H)-ona 342,1
7-(1,1-difluoroetil)-1-(imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-4-(metilamino)-qui- m/z [M+H]+ 663 nazolin-2(1H)-ona 356,0
1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-4-((ciclopropilmetil)amino)-6-metoxiqui- m/z [M+H]+ 664 nazolin-2(1H)-ona 396,2
6-bromo-1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-4-(((1S,2R)-2-fluorociclo-pro- m/z [M+H]+ 665 pil)amino)quinazolin-2(1H)-ona 448,0/450,0
1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-4-(((1S,2R)-2-fluorociclopropil)amino)- m/z [M+H]+ 666 2-oxo-1,2-di-hidroquinazolina-6-carbonitrila 395,0
1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-4-(((trans)-2-fluorociclopropil)amino)-2- m/z [M+H]+ 667 oxo-1,2-di-hidroquinazolina-6-carbonitrila 395,0
4-amino-1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-2-oxo-1,2-di-hidro-quinazolina- m/z [M+H]+ 668 6-carbonitrila 337,0
1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-4-((1-(hidroximetil)ciclopropil)amino)-2- m/z [M+H]+ 669 oxo-1,2-di-hidroquinazolina-6-carbonitrila 421,0
1-(2-clorofenil)-4-(metilamino)-2-oxo-7-(trifluorometil)-1,2-di-hidro- m/z [M+H]+ 670 quinazolina-6-carbonitrila 379,0
1-(2-clorofenil)-4-((ciclopropil-metil)amino)-2-oxo-7-(trifluoro-metil)- m/z [M+H]+ 671 1,2-di-hidroquinazolina-6-carbonitrila 419,0
1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-6-fluoro-4-(metilamino)quinazolin- m/z [M+H]+ 672 2(1H)-ona 344,0
7-bromo-1-(2-clorofenil)-6-fluoro-4-(metilamino)quinazolin-2(1H)- m/z [M+H]+ 673 ona 381,9/384,0,
1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-4-((ciclopropilmetil)amino)-6-fluoro-qui- m/z [M+H]+ 674 nazolin-2(1H)-ona 384,0
1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-4-((2,2-difluoroetil)amino)-2-oxo-1,2-di- m/z [M+H]+ 675 hidro-quinazolina-6-carbonitrila 410,1
6-bromo-1-(2-clorofenil)-7-(1,1-difluoroetil)-4-(metilamino)-quinazo- m/z [M+H]+ 676 lin-2(1H)-ona 428,0/430,0
6-bromo-1-(2-clorofenil)-7-(1,1-difluoroetil)-4-(((1S,2R)-2-fluorociclo- m/z [M+H]+ 677 propil)amino)quinazolin-2(1H)-ona 472,0/474,0
1-(2-clorofenil)-7-(1,1-difluoroetil)-4-(metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro- m/z [M+H]+ 678 quinazolina-6-carbonitrila 375,0
1-(2-clorofenil)-4-((ciclopropil-metil)amino)-7-(1,1-difluoroetil)-2-oxo- m/z [M+H]+ 679 1,2-di-hidroquinazolina-6-carbonitrila 415,0
7-ciclopropil-4-(metilamino)-2-oxo-1-(o-tolil)-1,2-di-hidroquinazolina- m/z [M+H]+ 680 6-carbonitrila 331,2
7-ciclopropil-4-((ciclopropilmetil)-amino)-2-oxo-1-(o-tolil)-1,2-di-hi- m/z [M+H]+ 681 dro-quinazolina-6-carbonitrila 371,2
1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-4-(metilamino)-6-(metiltio)-quinazolin- m/z [M+H]+ 682 2(1H)-ona 372,0
1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-4-((ciclopropilmetil)amino)-6-(metil- m/z [M+H]+ 683 tio)quinazolin-2(1H)-ona 412,0
6-bromo-4-((ciclopropilmetil)amino)-1-fenil-7-(trifluorometil)quinazo- m/z [M+H]+ 684 lin-2(1H)-ona 438,0/440,0
6-bromo-4-((ciclopropilmetil)-(metil)amino)-1-fenil-7-(trifluorometil)- m/z [M+H]+ 685 quinazolin-2(1H)-ona 452,0/454,0
1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-4-((ciclopropilmetil)amino)-2-oxo-1,2-di- m/z [M+H]+ 686 hidropirido[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrila 392,1
1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-4-(((1S,2R)-2-fluorociclopropil)amino)- m/z [M+H]+ 687 2-oxo-1,2-di-hidropirido[2,3-d]-pirimidina-6-carbonitrila 396,0
7-cloro-4-((2,2-difluoroetil)amino)-5-metóxi-1-(o-tolil)quinazolin- m/z [M+H]+ 688 2(1H)-ona 380,35
7-cloro-5-fluoro-4-(((1r,3r)-3-metóxi-ciclobutil)amino)-1-(o-tolil)qui- m/z [M+H]+ 689 nazolin-2(1H)-ona 400,33 m/z [M+H]+ 690 7-cloro-1-(2-clorofenil)-5-metóxi-4-(metilamino)quinazolin-2(1H)-ona 350,2
5-metóxi-4-(metilamino)-1-(o-tolil)-7-(trifluorometil)quinazolin-2(1H)- m/z [M+H]+ 691 ona 364,19
5-metóxi-4-(metilamino)-1-fenil-7-(trifluorometil)pirido[2,3-d]pirimi- m/z [M+H]+ 692 din-2(1H)-ona 351,3
1-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-(metilamino)-7-(trifluorometil)pirido [2,3- m/z [M+H]+ 693 d]-pirimidin-2(1H)-ona 373,2
7-ciclopropil-4-(metilamino)-1-(2-metilpiridin-3-il)quinazolin-2(1H)- m/z [M+H]+ 694 ona 307,22
1-(2-clorofenil)-4-(3-hidróxi-3-metilpirrolidin-1-il)-7-(trifluoro-metil)pi- m/z [M+H]+ 695 rido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona, enantiômero individual desconhecido 425,1
1-benzil-4-(metilamino)-7-(trifluoro-metil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)- m/z [M+H]+ 696 ona 335,3
1-(2-clorofenil)-4-(((trans)-2-hidroxiciclobutil)amino)-7-(trifluoro-me- m/z [M+H]+ 697 til)-pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona, enantiômero/atropisômero ex- 411,3 clusivos desconhecidos
1-(2-clorofenil)-4-(((trans)-2-hidroxiciclobutil)amino)-7-(trifluoro-me- m/z [M+H]+ 698 til)-pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona, enantiômero/atropisômero ex- 411,3 clusivos desconhecidos m/z [M+H]+ 699 4-amino-1-(2-bromofenil)-7-ciclopropilquinazolin-2(1H)-ona 356,1
1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-5-metóxi-(metilamino)quinazolin-2(1H)- m/z [M+H]+ 700 ona 356,35 m/z [M+H] + 701 4-amino-1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-5-metoxiquinazolin-2(1H)-ona 342,31 m/z [M+H]+ 702 7-ciclopropil-5-metóxi-4-(metilamino)-1-(o-tolil)quinazolin-2(1H)-ona 366,44 m/z [M+H]+ 703 4-amino-7-ciclopropil-5-metóxi-1-(o-tolil)quinazolin-2(1H)-ona 322,36
7-ciclopropil-5-metóxi-4-(metil-amino)-1-(piridin-3-il)quinazolin- m/z [M+H]+ 704 2(1H)-ona 323,36 m/z [M+H]+ 705 4-amino-7-ciclopropil-5-metóxi-1-(piridin-3-il) quinazolin-2(1H)-ona 309,36 m/z [M+H]+ 706 7-ciclopropil-4-(piridin-4-ilamino)-1-(o-tolil)quinazolin-2(1H)-ona 369,39
1-(2-clorofenil)-4-(tiazol-4-ilamino)-7-(trifluorometil)pirido[2,3-d]-piri- m/z [M+H]+ 707 midin-2(1H)-ona 424,2
1-(2-clorofenil)-4-((isoxazol-4-il-metil)amino)-7-(trifluorometil)pi- m/z [M+H]+ 708 rido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona 422,3
1-(2-clorofenil)-4-((isoxazol-3-il-metil)amino)-7-(trifluorometil)pi- m/z [M+H]+ 709 rido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona 422,3
1-(2-clorofenil)-4-((isoxazol-5-il-metil)amino)-7-(trifluorometil)pi- m/z [M+H]+ 710 rido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona 422,2
1-(2-clorofenil)-4-(((1-metil-1H-pirazol-5-il)metil)amino)-7-(trifluoro- m/z [M+H]+: 711 metil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona 435,27
2-clorofenil)-4-(((1-metil-1H-imidazol-4-il)metil)amino)-7-(trifluoro- m/z [M+H]+ 712 metil)-pirido[2,3-d]-pirimidin-2(1H)-ona 435,27 m/z [M+H]+ 713 ciclopropil-4-(metilamino)-1-(pirazin-2-il)quinazolin-2(1H)-ona 294,4 m/z [M+H]+ 714 7-ciclopropil-4-(metilamino)-1-(pirimidin-5-il)quinazolin-2(1H)-ona 294,33 m/z [M+H]+ 715 4-amino-1-(3-cloropiridin-2-il)-7-ciclopropilquinazolin-2(1H)-ona 313,3 m/z [M+H]+ 716 4-amino-7-ciclopropil-1-(pirazin-2-il)-quinazolin-2(1H)-ona 280,4 m/z [M+H]+ 717 4-amino-7-ciclopropil-1-(pirimidin-5-il)quinazolin-2(1H)-ona 280,26
4-((trans-2-hidroxiciclobutil) amino)-1-fenil-7-(trifluorometil) quinazo- m/z [M+H]+ 718 lin-2(1H)-ona 376,36
1-(2-bromofenil)-7-ciclopropil-4-(metilamino)quinazolin-2(1H)-ona, 719 m/z [M+H] 370,3 um atropisômero exclusivo
1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-4-(isopropilamino)-5-metóxi quinazolin- m/z [M+H]+ 720 2(1H)-ona 384,4
1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-4-(ciclopropilamino)-5-metóxi-quinazo- m/z [M+H]+ 721 lin-2(1H)-ona 382,35
1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-4-(((1S,2R)-2-fluorociclopropil) amino)- m/z [M+H]+ 722 5-metoxiquinazolin-2(1H)-ona 400,33
1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-4-((ciclopropilmetil)amino)-5-metóxi- m/z [M+H]+ 723 quinazolin-2(1H)-ona 396,4
1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-4-(((2,2-difluorociclopropil)metil)- m/z [M+H]+ 724 amino)-5-metoxiquinazolin-2(1H)-ona 432,4
1-(2-cloropiridin-3-il)-7-ciclopropil-4-(metilamino)quinazolin-2(1H)- m/z [M+H]+ 725 ona 327,3 m/z [M+H]+ 726 1-(2-cloropiridin-3-il)-7-ciclopropil-4-metoxiquinazolin-2(1H)-ona 328,3
1-(2-cloropiridin-3-il)-7-ciclopropil-5-metóxi-4-(metilamino)quinazo- m/z [M+H]+ 727 lin-2(1H)-ona 357,37
1-(2-clorofenil)-4-(((1S,2S)-2-fluorociclopropil)amino)-7-(trifluorome- m/z [M+H]+ 728 til)-quinazolin-2(1H)-ona, enantiômero/atropisômero exclusivos des- 398,3 conhecidos
1-(2-clorofenil)-4-(((1S,2S)-2-fluorociclopropil)amino)-7-(trifluorome- m/z [M+H]+ 729 til)-quinazolin-2(1H)-ona, enantiômero/atropisômero exclusivos des- 398,3 conhecidos
1-(2-clorofenil)-4-(((1R,2R)-2-fluorociclopropil)amino)-7-(trifluorome- m/z [M+H]+ 730 til)-quinazolin-2(1H)-ona, enantiômero/atropisômero exclusivos des- 398,3 conhecidos
1-(2-clorofenil)-4-(((1R,2R)-2-fluorociclopropil)amino)-7-(trifluorome- m/z [M+H]+ 731 til)-quinazolin-2(1H)-ona, enantiômero/atropisômero exclusivos des- 398,3 conhecidos
1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-4-(((1S,2S)-2-fluorociclopropil)amino)- m/z [M+H]+ 732 quinazolin-2(1H)-ona, enantiômero/atropisômero exclusivos desco- 370,34 nhecidos
1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-4-(((1S,2S)-2-fluorociclopropil)amino)- m/z [M+H]+ 733 quinazolin-2(1H)-ona, enantiômero/atropisômero exclusivos desco- 370,34 nhecidos
1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-4-(((1S,2S)-2-fluorociclopropil)amino)- m/z [M+H]+ 734 quinazolin-2(1H)-ona, enantiômero/atropisômero exclusivos desco- 370,34 nhecidos
1-(2-cloropiridin-3-il)-7-ciclopropil-4-((ciclopropilmetil)amino)-quina- m/z [M+H]+ 735 zolin-2(1H)-ona 367,4
1-(2-cloropiridin-3-il)-7-ciclopropil-4-(((1S,2R)-2-fluorociclopropil) m/z [M+H]+ 736 amino)-quinazolin-2(1H)-ona 371,3
1-(2-clorofenil)-7-(1,1-difluoroetil)-4-(((1R,2R)-2-hidroxiciclobutil)- m/z [M+H]+ 737 amino)quinazolin-2(1H)-ona, enantiômero/atropisômero exclusivos 406,37 desconhecidos
1-(2-clorofenil)-7-(1,1-difluoroetil)-4-(((1R,2R)-2-hidroxiciclobutil)- m/z [M+H]+ 738 amino)quinazolin-2(1H)-ona, enantiômero/atropisômero exclusivos 406,37 desconhecidos
1-(2-clorofenil)-7-(1,1-difluoroetil)-4-(((1S,2S)-2-hidroxiciclobutil)- m/z [M+H]+ 739 amino)quinazolin-2(1H)-ona, enantiômero/atropisômero exclusivos 406,37 desconhecidos
1-(2-clorofenil)-4-(((1R,2R)-2-fluorociclopropil)amino)-7-(trifluorome- m/z [M+H]+ 740 tóxi)quinazolin-2(1H)-ona, enantiômero individual desconhecido 414,3
1-(2-clorofenil)-4-(((1S,2S)-2-fluorociclopropil)amino)-7-(trifluorome- m/z [M+H]+ 741 tóxi)quinazolin-2(1H)-ona, enantiômero individual desconhecido 414,3
1-(2-cloropiridin-3-il)-7-ciclopropil-4-(metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro- m/z [M+H]+ 742 quinazolina-6-carbonitrila 352,4
1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-4-(((1S,2S)-2-hidroxiciclobutil)amino)-2- m/z [M+H]+ 743 oxo-1,2-di-hidroquinazolina-6-carbonitrila, enantiômero/atropisô- 407,47 mero exclusivos desconhecidos
1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-2-oxo-4-((2-(trifluorometil)piridin-4-il)- m/z [M+H]+ 744 amino)-1,2-di-hidroquinazolina-6-carbonitrila 482,5
1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-2-oxo-4-(tiazol-5-ilamino)-1,2-di-hidro- m/z [M+H]+ 745 quinazolina-6-carbonitrila 420,1
1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-4-((1-metil-1H-pirazol-5-il)amino)-2- m/z [M+H]+ 746 oxo-1,2-di-hidroquinazolina-6-carbonitrila 417,36
1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-4-((isoxazol-5-ilmetil)amino)-2-oxo-1,2- m/z [M+H]+ 747 di-hidroquinazolina-6-carbonitrila 418,35
1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-4-((isoxazol-3-ilmetil)amino)-2-oxo-1,2- m/z [M+H]+ 748 di-hidroquinazolina-6-carbonitrila 418,3
1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-4-(((1-metil-1H-pirazol-3-il)metil)amino)- m/z [M+H]+ 749 2-oxo-1,2-di-hidroquinazolina-6-carbonitrila 431,38
1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-6-metil-4-(metilamino) quinazolin- m/z [M+H]+ 750 2(1H)-ona 340,34
1-(2-clorofenil)-6-metil-4- (metilamino)-7-(trifluorometil)-quinazolin- m/z [M+H]+ 751 2(1H)-ona 368,4
1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-6-(difluorometil)-4-(metilamino)-quina- m/z [M+H]+ 752 zolin-2(1H)-ona 376,4
1-(2-clorofenil)-6-(difluorometil)-4-(metilamino)-7-(trifluorometil)-qui- m/z [M+H]+ 753 nazolin-2(1H)-ona 404,4
6-bromo-1-(2-cloropiridin-3-il)-7-ciclopropil-4-(metilamino)quinazo- m/z [M+H]+ 754 lin-2(1H)-ona 405,2
6-bromo-7-ciclopropil-4-(metil-amino)-1-(2-(trifluorometil)piridin-3-il)- m/z [M+H]+ 755 quinazolin-2(1H)-ona 439,4
1-(2-bromofenil)-7-ciclopropil-4-(metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro-qui- m/z [M+H]+ 756 nazolina-6-carbonitrila, atropisômero exclusivo desconhecido 395,41
1-(2-bromofenil)-7-ciclopropil-4-(metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro-qui- m/z [M+H]+ 757 nazolina-6-carbonitrila, atropisômero exclusivo desconhecido 395,41
7-ciclopropil-1-(2-ciclopropilfenil)-4-(metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro- m/z [M+H]+ 758 quinazolina-6-carbonitrila 357,40
7-ciclopropil-4-(metilamino)-2-oxo-1-(2-(trifluorometil)fenil)-1,2-di-hi- m/z [M+H]+ 759 dro-quinazolina-6-carbonitrila 385,44
4-(((1R,2R)-2-fluorociclopropil)-amino)-5-metóxi-1-fenil-7-(trifluoro- m/z [M+H]+ 760 metil)quinazolin-2(1H)-ona, enantiômero individual desconhecido 394,4
4-(((1S,2S)-2-fluorociclopropil)amino)-5-metóxi-1-fenil-7-(trifluoro- m/z [M+H]+ 761 metil)quinazolin-2(1H)-ona, enantiômero individual desconhecido 394,4
2-((1-(2-clorofenil)-2-oxo-7-(trifluorometil)-1,2-di-hidropirido[2,3-d]- m/z [M+H]+ 762 pirimidin-4-il)amino)-N,N-dimetiletanossulfonamida 454,19
3-((1-(2-clorofenil)-2-oxo-7-(trifluorometil)-1,2-di-hidropirido[2,3-d]- m/z [M+H]+ 763 pirimidin-4-il)amino)-N-metilpropanamida 426,4,
7-ciclopropil-4-((2-(dimetilamino)-etil)amino)-1-(2-metilpiridin-3-il)- m/z [M-H]+ 764 quinazolin-2(1H)-ona 362,52
2-((7-ciclopropil-1-(2-metilpiridin-3-il)-2-oxo-1,2-di-hidroquinazolin-4- m/z [M+H]+ 765 il)-amino)-N,N-dimetiletano-1-sulfonamida 428,49
3-((7-ciclopropil-1-(2-metilpiridin-3-il)-2-oxo-1,2-di-hidroquinazolin-4- m/z [M+H]+ 766 il)-amino)-N-metilpropanamida 378,47
7-ciclopropil-1-(2-metilpiridin-3-il)-4-((3-morfolinopropil)amino)-qui- m/z [M+H]+ 767 nazolin-2(1H)-ona 420,31
4-(metilamino)-7-(trifluorometil)-1-(2-(trifluorometil)piridin-3-il)pi- m/z [M+H]+ 768 rido[2,3-d]-pirimidin-2(1H)-ona 390,4
1-(2-cloropiridin-3-il)-4-(metilamino)-7-(trifluorometil)-pirido[2,3-d]- m/z [M+H]+ 769 pirimidin-2(1H)-ona 356,3
1-(2-clorofenil)-4-(((1S,2R)-2-fluorociclopropil)amino)-7-(trifluorome- m/z [M+H]+ 770 til)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona, enantiômero individual desco- 399,4, nhecido
1-(2-clorofenil)-4-(((1R,2S)-2-fluorociclopropil)amino)-7-(trifluorome- m/z [M+H]+ 771 til)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona, enantiômero individual desco- 399,4 nhecido
(R)-1-(2-bromofenil)-7-cloro-4-(3-hidroxipirrolidin-1-il)quinazolin- m/z [M+H]+ 772 2(1H)-ona 420,0, 422,0
1-((1H-imidazol-4-il)metil)-7-ciclopropil-4-(metilamino) quinazolin- m/z [M+H]+ 773 2(1H)-ona 294,4 (S)-1-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-4-(metilamino)-7-(trifluorometil)-qui- m/z [M+H] 774 nazolin-2(1H)-ona, Enantiômero individual desconhecido 338,3, (R)-1-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-4-(metilamino)-7-(trifluorometil)quina- 775 m/z [M+H] 338,3 zolin-2(1H)-ona, enantiômero individual desconhecido 1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-4-(metilamino)-6-(metiltio)-quinazolin- m/z [M+H]+ 776 2(1H)-ona 324,35
[0128] Compostos adicionais de Fórmula (I) que são considerados são descritos na Tabela 2 abaixo: Tabela 2 Estrutura Nome 7-cloro-4-(2-oxopirrolidin-1-il)-1-fenilquinazolin-2(1H)-ona 7-cloro-4-(3-hidróxi-3-metilpirrolidin-1-il)-1-fenilquinazolin-2(1H)-ona 7-cloro-1-fenil-4-((piridin-2-ilmetil)amino)-quinazolin-2(1H)-ona
Estrutura Nome
7-cloro-1-fenil-4-((piridin-3-ilmetil)amino-)quinazolin-2(1H)-ona
7-cloro-1-fenil-4-((piridin-4-ilmetil)amino)-quinazolin-2(1H)-ona
7-cloro-4-(metil(piridin-2-ilmetil)amino)-1-fenilquinazolin-2(1H)-ona
7-cloro-4-(metil(piridin-3-ilmetil)amino)-1-fenilquinazolin-2(1H)-ona
7-cloro-4-((metilamino)metil)-1-fenilquinazolin-2(1H)-ona
7-cloro-4-ciclopropil-1-fenilquinazolin-2(1H)-ona
7-cloro-4-((dimetilamino)metil)-1-fenilquinazolin-2(1H)-ona
2-(7-cloro-2-oxo-1-fenil-1,2-di-hidroquinazolin-4-il)acetamida
7-cloro-4-(3-hidroxipropil)-1-fenilquinazolin-2(1H)-ona
Estrutura Nome
7-cloro-4-(2-(dimetilamino)etil)-1-fenilquinazolin-2(1H)-ona
7-cloro-4-(2-(metilamino)etil)-1-fenilquinazolin-2(1H)-ona
7-cloro-4-(1H-imidazol-2-il)-1-fenilquinazolin-2(1H)-ona
7-cloro-4-(1H-imidazol-5-il)-1-fenilquinazolin-2(1H)-ona
7-cloro-1-fenil-4-(tiazol-5-il)quinazolin-2(1H)-ona
7-cloro-1-fenil-4-(tiazol-4-il)quinazolin-2(1H)-ona
7-cloro-4-(isotiazol-4-il)-1-fenilquinazolin-2(1H)-ona
7-cloro-1-fenil-4-(tiazol-2-il)quinazolin-2(1H)-ona
7-cloro-4-(metil(piridin-4-ilmetil)amino)-1-fenilquinazolin-2(1H)-ona
Estrutura Nome
4-amino-7-cloro-1-fenil-5-(1H-pirazol-3-il)quinazolin-2(1H)-ona
7-cloro-1-fenil-5-(piridin-4-il)quinazolin-2(1H)-ona
4-amino-7-cloro-5-(5-oxopirrolidin-3-il)-1-fenilquinazolin-2(1H)-ona
4-amino-7-cloro-1-fenil-5-(4H-1,2,4-triazol-4-il)quinazolin-2(1H)-ona
4-amino-7-cloro-1-fenil-5-(piridin-4-il)quinazolin-2(1H)-ona
4-amino-7-cloro-5-(2-oxopirrolidin-1-il)-1-fenilquinazolin-2(1H)-ona
Estrutura Nome
4-amino-7-cloro-5-morfolino-1-fenilquinazolin-2(1H)-ona
4-amino-7-cloro-5-ciclopropil-1-fenilquinazolin-2(1H)-ona
4-amino-7-cloro-1-fenil-5-(1H-pirazol-1-il)quinazolin-2(1H)-ona
5-(4-amino-7-cloro-2-oxo-1-fenil-1,2-di-hidroquinazolin-5-il)oxazolidin-2-ona
7-cloro-4-(metilamino)-2-oxo-1-fenil-1,2-di-hidroquinazolina-5-carbonitrila
7-cloro-4-(metilamino)-5-(2-(metilamino)etóxi)-1-fenilquinazolin-2(1H)-ona
7-cloro-4-(metilamino)-2-oxo-1-fenil-1,2-di-hidroquinazolina-6-carboxamida
Estrutura Nome
7-cloro-4-(metilamino)-2-oxo-1-fenil-1,2-di-hidroquinazolina-5-carboxamida
4-amino-7-cloro-5-(2-morfolinoetóxi)-1-fenilquinazolin-2(1H)-ona
3-metil-8-(metilamino)-5-fenilpirimido[5,4-c]piridazin-6(5H)-ona
7-metil-4-(metilamino)-1-fenilpteridin-2(1H)-ona
7-metil-4-(metilamino)-1-fenilpirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona
4-(dimetilamino)-7-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-1-fenil-quinazolin-2(1H)-ona
(S)-4-(dimetilamino)-7-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-1-fenil-quinazolin-2(1H)-ona
4-(dimetilamino)-2-oxo-1-fenil-1,2-di-hidroquinazolina-7-carboxamida
Estrutura Nome
7-(difluorometil)-4-(dimetilamino)-1-fenilquinazolin-2(1H)-ona
4-(dimetilamino)-1-fenil-7-(tetra-hidrofuran-2-il)quinazolin-2(1H)-ona
7-ciclopentil-4-(dimetilamino)-1-fenilquinazolin-2(1H)-ona
4-(dimetilamino)-1-fenil-7-(trifluorometóxi)quinazolin-2(1H)-ona
4-(dimetilamino)-7-(2-hidroxipropan-2-il)-1-fenilquinazolin-2(1H)-ona
4-(dimetilamino)-7-(2-oxoazetidin-1-il)-1-fenilquinazolin-2(1H)-ona
4-(dimetilamino)-7-(2-oxopirrolidin-1-il)-1-fenilquinazolin-2(1H)-ona
Estrutura Nome
4-(dimetilamino)-8-fluoro-7-metil-1-fenilquinazolin-2(1H)-ona
7-(terc-butil)-4-(dimetilamino)-1-fenilquinazolin-2(1H)-ona
4-(dimetilamino)-7-isopropil-1-fenilquinazolin-2(1H)-ona
7-cloro-4-(metilamino)-1-(4-oxo-1,4-di-hidropiridin-3-il)quinazolin-2(1H)-ona
6-cloro-1-(metilamino)-4-(2-oxo-1,2-di-hidropiridin-3-il)isoquinolin-3(4H)-ona
7-cloro-4-(metilamino)-1-(6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)quinazolin-2(1H)-ona
7-cloro-1-(4-hidroxipirimidin-2-il)-4-(metilamino)quinazolin-2(1H)-ona
7-cloro-1-(5-hidroxipiridin-3-il)-4-(metilamino)quinazolin-2(1H)-ona
Estrutura Nome
7-cloro-1-(2-hidroxipiridin-4-il)-4-(metilamino)quinazolin-2(1H)-ona
7-cloro-1-(6-hidroxipiridin-2-il)-4-(metilamino)quinazolin-2(1H)-ona
7-cloro-1-(3-(metoximetil)fenil)-4-(metilamino)quinazolin-2(1H)-ona
1-(3-(aminometil)fenil)-7-cloro-4-(metilamino)quinazolin-2(1H)-ona
7-cloro-1-(4-hidroxifenil)-4-(metilamino)quinazolin-2(1H)-ona
2-(7-cloro-4-(metilamino)-2-oxoquinazolin-1(2H)-il)benzonitrila
7-cloro-1-(2-fluoro-3-hidroxifenil)-4-(metilamino)quinazolin-2(1H)-ona
1-(3-aminofenil)-7-cloro-4-(dimetilamino)quinazolin-2(1H)-ona
Estrutura Nome
2-(7-cloro-4-(metilamino)-2-oxoquinazolin-1(2H)-il-)ciclopropano-1-carbonitrila
2-(7-cloro-4-(metilamino)-2-oxoquinazolin-1(2H)-il)-ciclobutano-1-carbonitrila
4-(7-cloro-4-(metilamino)-2-oxoquinazolin-1(2H)-il)-ciclo-hexane-1-carbonitrila
7-cloro-1-ciclo-hexil-4-(metilamino)quinazolin-2(1H)-ona
7-cloro-1-(3-hidroxiciclo-hexil)-4-(metilamino)quinazolin-2(1H)-ona
7-cloro-1-(4-hidroxiciclo-hexil)-4-(metilamino)quinazolin-2(1H)-ona
7-cloro-1-(ciclo-hex-1-en-1-il)-4-(dimetilamino)quinazolin-2(1H)-ona
7-cloro-1-(ciclopent-1-en-1-il)-4-(dimetilamino)quinazolin-2(1H)-ona
7-cloro-1-ciclo-hexil-4-(dimetilamino)quinazolin-2(1H)-ona
Estrutura Nome
7-cloro-1-ciclopentil-4-(dimetilamino)quinazolin-2(1H)-ona
7-cloro-4-(metilamino)-1-(3-(2-fenoxietil)fenil)quinazolin-2(1H)-ona
7-cloro-4-(metilamino)-1-(3-(3-fenilpropil)fenil)quinazolin-2(1H)-ona
7-cloro-4-(metilamino)-1-(3-fenetoxifenil)quinazolin-2(1H)-ona
1-(3-((benzilóxi)metil)fenil)-7-cloro-4-(metilamino)quinazolin-2(1H)-ona
N-benzil-3-(7-cloro-4-(metilamino)-2-oxoquinazolin-1(2H)-il)benzamida
N-(3-(7-cloro-4-(metilamino)-2-oxoquinazolin-1(2H)-il)fenil)-2-fenilacetamida
Estrutura Nome
4-(metilamino)-1-(3-(2-fenoxietil)fenil)-7-(trifluorometil)quinazolin-2(1H)-ona
7-cloro-1-(3-(2-(3-(hidroximetil)fenoxhidróxi-hi)-etil)fenil)-4-(metilamino)quinazolin-2(1H)-ona
7-cloro-4-(metilamino)-1-(3-(2-(piridin-2-ilóxi)etil)fenil)quinazolin-2(1H)-ona
7-cloro-4-(metilamino)-1-(3-(2-(piridin-3-ilóxi)etil)fenil)quinazolin-2(1H)-ona
7-cloro-4-(metilamino)-1-(3-(2-(pirimidin-4-ilóxi)etil)fenil)quinazolin-2(1H)-ona
7-cloro-4-(metilamino)-1-(3-(2-(tiazol-2-ilóxi)etil)fenil)quinazolin-2(1H)-ona
7-cloro-4-(metilamino)-1-(3-(2-(tiazol-2-ilamino)etil)fenil)quinazolin-2(1H)-ona
Estrutura Nome
7-cloro-1-(3-(2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)amino)etil)fenil)-4-(metilamino)-quinazolin-2(1H)-ona
7-cloro-1-(3-(2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)oxhidróxi-hi)etil)fenil)-4-(metilamino)-quinazolin-2(1H)-ona
4-(dimetilamino)-1-(o-tolil)-7-(trifluorometil)quinazolin-2(1H)-ona
1-(2-clorofenil)-4-(dimetilamino)-7-(trifluorometil)-quinazolin-2(1H)-ona
4-(azetidin-1-il)-1-(o-tolil)-7-(trifluorometil)quinazolin-2(1H)-ona
4-(azetidin-1-il)-1-(2-clorofenil)-7-(trifluorometil)quinazolin-2(1H)-ona
4-(pirrolidin-1-il)-1-(o-tolil)-7-(trifluorometil)quinazolin-2(1H)-ona
1-(2-clorofenil)-4-(pirrolidin-1-il)-7-(trifluorometil)-quinazolin-2(1H)-ona
Estrutura Nome
4-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-1-(o-tolil)-7-(trifluorometil)-quinazolin-2(1H)-ona
1-(2-clorofenil)-4-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-7-(trifluorometil)-quinazolin-2(1H)-ona
4-(azetidin-1-il)-7-ciclopropil-1-(o-tolil)quinazolin-2(1H)-ona
4-(metilamino)-1-(3-(2-fenoxietil)fenil)-7-(trifluorometil)-quinazolin-2(1H)-ona
7-isopropil-4-(metilamino)-1-(3-(2-fenoxietil)fenil)-quinazolin-2(1H)-ona
7-ciclopropil-4-(metilamino)-1-(3-(2-fenoxietil)fenil)-quinazolin-2(1H)-ona
7-ciclopropil-4-(pirrolidin-1-il)-1-(o-tolil)quinazolin-2(1H)-ona
Estrutura Nome
2-(3-(7-cloro-4-(metilamino)-2-oxoquinazolin-1(2H)-il)fenil)acetonitrila metila 2-(3-(7-cloro-4-(metilamino)-2-oxoquinazolin-1(2H)-il)fenil)acetate
2-(3-(7-cloro-4-(metilamino)-2-oxoquinazolin-1(2H)-il)fenil)-N-metilacetamida
4-ciclopropoxhidróxi-hi-7-ciclopropil-1-fenilquinazolin-2(1H)-ona
7-ciclopropil-4-isopropoxhidróxi-hi-1-fenilquinazolin-2(1H)-ona
7-ciclopropil-1-fenil-4-(2,2,2-trifluoroetóxi)quinazolin-2(1H)-ona
7-ciclopropil-4-(oxetan-3-ilmetóxi)-1-fenilquinazolin-2(1H)-ona
Estrutura Nome
7-ciclopropil-4-(ciclopropilmetóxi)-1-fenilquinazolin-2(1H)-ona
7-ciclopropil-4-metóxi-1-(2-metilpiridin-3-il)quinazolin-2(1H)-ona
1-(2-clorofenil)-4-isopropoxhidróxi-hi-7-(trifluorometil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona
1-(2-clorofenil)-4-(2,2,2-trifluoroetóxi)-7-(trifluorometil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona
1-(2-clorofenil)-4-(oxetan-3-ilmetóxi)-7-(trifluorometil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona
1-(2-clorofenil)-4-(ciclopropilmetóxi)-7-(trifluorometil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona
Estrutura Nome
1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-4-(3-hidróxi-3-metilpirrolidin-1-il)quinazolin-2(1H)-ona
1-(2-clorofenil)-4-(3-hidróxi-3-metilpirrolidin-1-il)-7-metilpirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona
7-cloro-5-(difluorometóxi)-4-(metilamino)-1-(o-tolil)quinazolin-2(1H)-ona
(R)-7-cloro-4-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-5-metóxi-1-(o-tolil)quinazolin-2(1H)-ona
7-cloro-5-metóxi-4-(metilamino)-1-(piridin-3-il)quinazolin-2(1H)-ona
7-cloro-5-metóxi-4-(metilamino)-1-(2-metilpiridin-3-il)quinazolin-2(1H)-ona
7-ciclopropil-5-metóxi-4-(metilamino)-1-(2-metilpiridin-3-il)quinazolin-2(1H)-ona
Estrutura Nome
7-cloro-5-etil-4-(metilamino)-1-(o-tolil)quinazolin-2(1H)-ona
7-cloro-5-metil-4-(metilamino)-1-(o-tolil)quinazolin-2(1H)-ona
7-cloro-4-(metilamino)-1-(o-tolil)-5-(trifluorometóxi)quinazolin-2(1H)-ona
4-amino-7-ciclopropil-1-(o-tolil)quinazolin-2(1H)-ona
1-(2-clorofenil)-4-(((1R,2R)-2-metóxiciclobutil)amino)-7-(trifluorometil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)- ona
1-(2-clorofenil)-4-(((1S,2S)-2-metóxiciclobutil)amino)-7-(trifluorometil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)- ona
7-cloro-1-((2-metóxi-1H-imidazol-4-il)metil)-4-(metilamino)quinazolin-2(1H)-ona
Estrutura Nome
7-cloro-4-(metilamino)-1-((2-(trifluorometil)-1H-imidazol-4-il)metil)quinazolin-2(1H)-ona
1-((1H-pirazol-3-il)metil)-7-cloro-4-(metilamino)quinazolin-2(1H)-ona
1-((1H-pirazol-4-il)metil)-7-cloro-4-(metilamino)quinazolin-2(1H)-ona
1-(azetidin-3-ilmetil)-7-cloro-4-(metilamino)quinazolin-2(1H)-ona
1-(1H-benzo[d]imidazol-6-il)-4-(metilamino)-7-(trifluorometil)quinazolin-2(1H)-ona
1-(1H-benzo[d]imidazol-4-il)-7-cloro-4-(metilamino)quinazolin-2(1H)-ona
7-cloro-1-(1H-indazol-4-il)-4-(metilamino)quinazolin-2(1H)-ona
Estrutura Nome
1-(benzo[d]oxazol-6-il)-7-cloro-4-(metilamino)quinazolin-2(1H)-ona
1-(benzo[d]tiazol-6-il)-7-cloro-4-(metilamino)quinazolin-2(1H)-ona
7-cloro-1-(1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-4-(metilamino)quinazolin-2(1H)-ona
7-cloro-1-(1-metil-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-4-(metilamino)quinazolin-2(1H)-ona
7-cloro-1-(imidazo[1,2-a]piridin-8-il)-4-(metilamino)quinazolin-2(1H)-ona
(R)-7-cloro-5-(2-hidroxipropoxhidróxi-hi)-4-(metilamino)-1-fenilquinazolin-2(1H)-ona
(S)-7-cloro-5-(2-hidroxipropoxhidróxi-hi)-4-(metilamino)-1-fenilquinazolin-2(1H)-ona
Estrutura Nome
7-cloro-5-(2-metoxietóxi)-4-(metilamino)-1-fenilquinazolin-2(1H)-ona
7-cloro-4-(metilamino)-5-(oxetan-3-ilmetóxi)-1-fenilquinazolin-2(1H)-ona
5-metóxi-4-(metilamino)-1-(o-tolil)-7-(trifluorometil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona
7-ciclopropil-4-((2,2-difluoroetil)amino)-1-(2-metilpiridin-3-il)quinazolin-2(1H)-ona
1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-4-((2,2-difluoroetil)amino)quinazolin-2(1H)-ona
7-ciclopropil-1-fenil-4-((2,2,2-trifluoroetil)amino)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona
7-ciclopropil-4-((2,2-difluoroetil)amino)-1-fenilpirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona
Estrutura Nome 4-amino-7-ciclopropil-1-fenilpirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona 7-ciclopropil-4-metóxi-1-fenilpirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona 7-ciclopropil-4-(metilamino)-1-(o-tolil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona 7-etil-4-(metilamino)-1-(2-metilpiridin-3-il)quinazolin-2(1H)-ona 7-etil-4-(metilamino)-1-(o-tolil)quinazolin-2(1H)-ona 1-(2-clorofenil)-7-etil-4-(metilamino)quinazolin-2(1H)-ona Modalidades:
[0129] Em outras modalidades 1 a 34 abaixo, a presente invenção inclui:
[0130] 1A. Na modalidade 1A, é fornecido um composto de Fórmula (IA'), (IA), (IIA') ou (IIA) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que w, x, y, z, R1 e R2 são como descrito no Sumário acima. Em uma primeira submodalidade da primeira modalidade, o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo tem a estrutura (IA). Em uma segunda submodalidade da primeira modalidade, o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo tem a estrutura (IIA). Em uma terceira submodalidade da primeira modalidade, o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo tem a estrutura (IA'). Em uma quarta submodalidade da primeira modalidade, o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo tem a estrutura (IIA').
[0131] 1. Na modalidade 1, é fornecido um composto de Fórmula (I), (IA), (IA'), (II), (IIA), (IIA') ou uma submodalidade descrita na mesma; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que w, x, y, z, R1 e R2 são como descrito no Sumário acima. Em uma primeira submoda- lidade da primeira modalidade, o composto ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo tem a estrutura (I). Em uma segunda sub- modalidade da primeira modalidade, o composto ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo tem a estrutura (II).
[0132] 2. Na modalidade 2, o composto de qualquer uma das mo- dalidades 1A ou 1 e submodalidades contidas nas mesmas ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é em que R1 é R7 em que R7 é cicloalquila, cicloalquila ligada em ponte, cicloalquila fundida, espi- rocicloalquila, fenila, heteroarila, heterociclila, heterociclila ligada em ponte, heterociclila fundida ou espiro-heterociclila, em que arila, hetero- arila e heterociclila são não substituída ou substituída por Rd, Re e/ou Rf; e
[0133] R2 é alquila, halo, haloalquila, hidroxialquila, alcoxial- quila, aminoalquila, aminocarbonilalquila, aminossulfonilalquila, -O-R8, - NR9R10 ou -Xb-R11. Em uma primeira submodalidade da modalidade 2, R2 é alquila, haloalquila, hidroxialquila, alcoxialquila, aminoalquila, ami- nocarbonilalquila, aminossulfonilalquila, -O-R8, -NR9R10 ou R11.
[0134] 3. Na modalidade 3, o composto de qualquer uma das mo- dalidades 1A ou 1 e submodalidades contidas nas mesmas ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é em que R1 é alquila, alque- nila, haloalquila, hidroxialquila, alcoxialquila, aminoalquila, aminocarbo- nilalquila ou aminossulfonilalquila; e
[0135] R2 é alquila, halo, haloalquila, hidroxialquila, alcoxial- quila, aminoalquila, aminocarbonilalquila, aminossulfonilalquila, -O-R8, - NR9R10 ou -Xb-R11. Em uma primeira submodalidade da modalidade 3, R2 é alquila, haloalquila, hidroxialquila, alcoxialquila, aminoalquila, ami- nocarbonilalquila, aminossulfonilalquila, -O-R8, -NR9R10 ou R11.
[0136] 4. Na modalidade 4, o composto de qualquer uma das mo- dalidades 1A ou 1 e submodalidades contidas nas mesmas ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é em que R1 é R7 em que R7 é cicloalquila, cicloalquila ligada em ponte, cicloalquila fundida, espiroci- cloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, heterociclila ligada em ponte, heterociclila fundida ou espiro-heterociclila, em que arila, heteroarila ou heterociclila é não substituída ou substituída por Rd, Re e/ou Rf.
[0137] 5. Na modalidade 5, o composto de qualquer uma das mo- dalidades 1A e 1 a 4 e submodalidades contidas nas mesmas ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo tem uma estrutura de Fórmula (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), (IIIe), (IIIf) ou (IIIg) abaixo: , , , , (IIIa) (IIIb) (IIIc) (IIId)
, ou (IIIe) (IIIf) (IIIg)
[0138] Em uma primeira submodalidade da modalidade 5, o com- posto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo tem uma es- trutura de Fórmula (IIIa). Em uma segunda submodalidade da modali- dade 5, o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo tem uma estrutura de Fórmula (IIIb). Em uma terceira submodalidade da modalidade 5, o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo tem uma estrutura de Fórmula (IIIc). Em uma quarta submo- dalidade da modalidade 5, o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo tem uma estrutura de Fórmula (IIId). Em uma quinta submodalidade da modalidade 5, o composto ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo tem uma estrutura de Fórmula (IIIe). Em uma sexta submodalidade da modalidade 5, o composto ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo tem uma estrutura de Fórmula (IIIf). Em uma sétima submodalidade da modalidade 5, o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo tem uma estrutura de Fórmula (IIIg).
[0139] 6. Na modalidade 6, o composto de qualquer uma das mo- dalidades 1A e 1 a 5 e submodalidades contidas nas mesmas (por exemplo, compostos de Fórmulas (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), (IIIe), (IIIf) e (IIIg)) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é em que R2 é -NR9R10.
[0140] 7. Na modalidade 7, o composto de qualquer uma das mo- dalidades 1A e 1 a 5 e submodalidades contidas nas mesmas ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é em que R2 é -OR8.
[0141] 8. Na modalidade 8, o composto de qualquer uma das mo- dalidades 1A e 1 a 5 e submodalidades contidas nas mesmas ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é em que R2 é R11.
[0142] 9. Na modalidade 9, o composto de qualquer uma das mo- dalidades 1A e 1 a 5 e submodalidades contidas nas mesmas ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é em que R2 é –(alquileno)-R11. Em uma primeira submodalidade da modalidade 9, alquileno é metileno ou etileno. Em uma segunda modalidade da modalidade 9 alquileno é metileno.
[0143] 10. Na modalidade 10, o composto de qualquer uma das mo- dalidades 1A e 1 a 6 e submodalidades contidas nas mesmas ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é em que R9 é hidrogênio, me- tila, etila, ciclopropila ou trideuterometila. Em uma primeira submodali- dade da modalidade 10, R9 é hidrogênio, metila, etila ou ciclopropila. Em uma segunda submodalidade da modalidade 10, R9 é hidrogênio, metila ou ciclopropila. Em uma terceira submodalidade da modalidade 4, R9 é hidrogênio. Em uma quarta submodalidade da modalidade 10, R9 é me- tila. Em uma quinta submodalidade da modalidade 10, R9 é ciclopropila. Em uma sexta submodalidade da modalidade 10, R9 é hidrogênio ou metila. Em uma sétima submodalidade da modalidade 10, R9 é tri-deu- terometila.
[0144] 11. Na modalidade 11, o composto de qualquer uma das mo- dalidades 1A e 1 a 6 e 10 e submodalidades contidas nas mesmas ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é em que R10 é hidrogê- nio, alquila, deuteroalquila, haloalquila, hidroxialquila, alcoxialquila, ami- noalquila, alquilcarbonila, alcóxicarbonila, alquilaminocarbonila, dialqui- laminocarbonila, alquilaminocarbonilalquila ou dialquilaminocarbonilal- quila, de preferência R10 é hidrogênio, alquila, haloalquila, hidroxialquila, alcoxialquila, aminoalquila, alquilcarbonila, alcóxicarbonila, alquilamino- carbonila, dialquilaminocarbonila, alquilaminocarbonilalquila ou dialqui- laminocarbonilalquila. Em uma primeira submodalidade da modalidade 11, R10 é hidrogênio. Em uma segunda submodalidade da modalidade
11, R10 é alquila, de preferência metila, etila, isopropila, isobutila ou terc- butila, de preferência metila. Em uma terceira submodalidade da moda- lidade 11, R10 é haloalquila, de preferência 2,2-difluoroetila ou 2,2,2-tri- fluoroetila. Em uma quarta submodalidade da modalidade 11, R10 é hi- droxialquila, de preferência 2-hidroxietila, 3-hidroxipropila ou di-hidroxi- propila. Em uma quinta submodalidade da modalidade 5, R10 é aminoal- quila, de preferência aminoetila, metilaminoetila, dimetilaminoetila ou di- etilaminoetila. Em uma sexta submodalidade da modalidade 11, R 10 é alcoxialquila, de preferência metoxietila, etoxietila, metoxipropila ou eto- xipropila. Em uma sétima submodalidade da modalidade 11, R10 é alqui- lcarbonila, alquilaminocarbonila ou dialquilaminocarbonila, de preferên- cia acetila, metilaminocarbonila, etilaminocarbonila, dimetilaminocarbo- nila ou dietilaminocarbonila. Em uma oitava submodalidade da modali- dade 11, R10 é alquilaminocarbonilalquila ou dialquilaminocarbonilal- quila, de preferência metiaminocarbonilmetila ou dimetilaminocarbonil- metila. Em uma nona submodalidade da modalidade 11, R10 é trideute- rometila.
[0145] 12. Na modalidade 12, o composto de qualquer uma das mo- dalidades 1A, 1 a 5 e 7 e submodalidades contidas nas mesmas ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é em que R 8 é alquila, halo- alquila, hidroxialquila, alcoxialquila ou aminoalquila. Em uma primeira submodalidade da modalidade 12, R8 é alquila, de preferência metila, etila, isopropila, isobutila ou terc-butila. Em uma segunda submodali- dade da modalidade 12, R8 é haloalquila, de preferência trifluorometila ou 2,2,2-trifluoroetila. Em uma terceira submodalidade da modalidade 12, R8 é hidroxialquila, de preferência 2-hidroxietila, hidroxipropila ou di- hidroxipropila. Em uma quarta submodalidade da modalidade 12, R8 é aminoalquila, de preferência aminoetila, metilaminoetila, dimetilamino- etila ou dietilaminoetila. Em uma quinta submodalidade da modalidade 12, R8 é alcoxialquila, de preferência metoxietila, etoxietila, metoxipropila ou etoxipropila.
[0146] 13. Na modalidade 13, o composto de qualquer uma das mo- dalidades 1A, 1 a 7 e 10, e submodalidades contidas nas mesmas ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é em que R 8 e R10 são independentemente cicloalquila, cicloalquilalquila, cicloalcoxialquila, ci- cloalquila ligada em ponte, cicloalquilalquila ligada em ponte, cicloal- quila fundida, espirocicloalquila ou espirocicloalquilalquila. Em uma pri- meira submodalidade da modalidade 13, R8 e R10 são independente- mente cicloalquila, de preferência ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclo-hexila, de preferência ciclopropila, cada anel pode ser independen- temente não substituído ou substituído por um ou dois substituintes in- dependentemente selecionados a partir de alquila, halo, alcóxi, hidróxi ou ciano. Em uma segunda submodalidade da modalidade 13, R8 e R10 são independentemente cicloalquila, de preferência ciclopropila, ciclo- butila, ciclopentila ou ciclo-hexila, de preferência ciclopropila, cada anel pode ser independentemente não substituído ou substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de metila, flúor ou ciano. Em uma terceira submodalidade da modalidade 13, R8 e R10 são independentemente cicloalquilalquila, de preferência ciclopropi- lmetila, ciclopropiletila, ciclobutilmetila, ciclobutilmetila, ciclobutiletila, ci- clopentilmetila, ciclopentiletila, ciclo-hexilmetila ou ciclo-hexiletila, o anel em cada grupo pode ser independentemente não substituído ou substi- tuído por um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de alquila, halo, alcóxi, hidróxi ou ciano. Em uma quarta submo- dalidade da modalidade 13, R8 e R10 são independentemente cicloalqui- loxialquila, de preferência ciclopropiloxietila, ciclobutiloxietila, ciclopenti- loxietila ou ciclo-hexiloxietila, de preferência ciclopropiloxietila, o anel em cada grupo pode ser independentemente não substituído ou substi- tuído por um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de alquila, halo, alcóxi, hidróxi ou ciano.
Em uma quinta submoda- lidade da modalidade 13, R8 e R10 são independentemente cicloalquila ligada em ponte ou cicloalquilalquila ligada em ponte.
Em uma sexta submodalidade da modalidade 13, R8 e R10 são independentemente es- pirocicloalquila ou espirocicloalquilalquila.
Em uma sétima submodali- dade da modalidade 13, R8 e R10 são independentemente cicloalquila ou cicloalquilalquila, de preferência ciclopropila ou ciclopropilmetila, cada anel pode ser independentemente não substituído ou substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de al- quila, halo ou ciano.
Em uma oitava submodalidade da modalidade 13, R8 e R10 são independentemente ciclopropila ou ciclopropilmetila, cada anel pode ser independentemente não substituído ou substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de me- tila, flúor ou ciano.
Em uma nona submodalidade da modalidade 13, R8 e R10 são independentemente R8 e R10 são independentemente ciclopro- pila, ciclobutila, 1-metilciclopropila, (cis)-3-hidróxi-3-metilciclobutila, (cis)-3-hidróxi-2,2-dimetilciclobutila, 1-cianociclobutila, ciclopropilmetila, 1-hidroxiciclopropmetila, 1-fluorociclopropmetila, (trans)-3-hidróxi-1-me- tilciclobutila, (cis)-3-cianociclobutila, 1-metilciclobutila, (cis)-3-hidroxici- clobutila, (trans)-3-hidroxiciclobutila, (trans)-3-cianociclobutila, (2S,1R)- 2-hidroxiciclobutila, (1S,2S)-2-hidroxiciclobutila, (1S,2R)-2-hidroxiciclo- butila, (1R,2R)-2-hidroxiciclobutila, (1R,2R)-2-fluorociclopropila, 1-fluo- rociclopropilmetila, (1S,2R)-2-fluorociclopropila, (1R,2S)-2-fluorociclo- propila, (1S,2S)-2-fluorociclopropila, 2,2-difluorociclopropila, (R)-1-ciclo- propiletila ou 2,2-difluorociclopropilmetila.
Em uma décima submodali- dade da modalidade 13, R8 e R10 são independentemente ciclopropila, ciclobutila, 1-metilciclopropila, (cis)-3-hidróxi-3-metilciclobutila, (cis)-3- hidróxi-2,2-dimetilciclobutila, 1-cianociclobutila, (trans)-3-hidróxi-1-me- tilciclobutila (cis)-3-cianociclobutila, 1-metilciclobutila, (cis)-3-hidroxici- clobutila, (trans)-3-hidroxiciclobutila, (trans)-3-cianociclobutila, (2S,1R)-
2-hidroxiciclobutila, (1S,2S)-2-hidroxiciclobutila, (1S,2R)-2-hidroxiciclo- butila, (1R,2R)-2-hidroxiciclobutila, (1R,2R)-2-fluorociclopropila, (1S,2R)-2-fluorociclopropila, (1R,2S)-2-fluorociclopropila, (1S,2S)-2-flu- orociclopropila ou 2,2-difluorociclopropila. Em uma décima primeira sub- modalidade da modalidade 13, R8 e R10 são independentemente ciclo- propilmetila, 1-hidroxiciclopropmetila, 1-fluorociclopropmetila, 1-fluoroci- clopropilmetila, (R)-1-ciclopropiletila ou 2,2-difluorociclopropilmetila.
[0147] 14. Na modalidade 14, o composto de qualquer uma das mo- dalidades 1A, 1 a 7 e 10 e submodalidades contidas nas mesmas ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é em que R8 e R10 são inde- pendentemente fenila ou fenilalquila (de preferência benzila ou fenetila) em que fenila, em si ou como parte de aralquila, é não substituída ou substituída por Rj, Rk e/ou Rl.
[0148] 15. Na modalidade 15, o composto de qualquer uma das mo- dalidades 1 a 7 e 10 e submodalidades contidas nas mesmas ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é em que R8 e R10 são indepen- dentemente heteroarila ou heteroaralquila em que heteroarila, em si ou como parte de heteroaralquila, é não substituída ou substituída por Rj, Rk e/ou Rl. Em uma primeira submodalidade da modalidade 15, R8 e R10 são heteroarila independentemente selecionados a partir de pirazolila, oxazolila, isoxazolila, imidazolila, tienila, pirrolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, quinolinila, isoquinolinila, indolila e indazolila, de preferência pirazolila, imidazolila, tienila, pirrolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, quinolinila, isoquinolinila, indolila e indazolila, cada anel não substituído ou substituído por R j, Rk e/ou Rl. Em uma segunda submodalidade da modalidade 15, R8 e R10 são heteroaralquila independentemente selecionados a partir de pirazolilmetila, pirazolile- tila, oxazolilmetila, isoxazolilmetila, imidazolilmetila, imidazoliletila, tienil- metila, tieniletila, pirrolilmetila, pirroliletila, piridinilmetila, piridiniletila, pi-
rimidinilmetila, pirimidiniletila, pirazinilmetila, piraziniletila, piridazinilme- tila, piridaziniletila, quinolinilmetila, quinoliniletila, isoquinolinilmetila, iso- quinoliniletila, indolilmetila, indoliletila, indazolilmetila e indazoliletila, de preferência pirazolilmetila, pirazoliletila, imidazolilmetila, imidazoliletila, tienilmetila, tieniletila, pirrolilmetila, pirroliletila, piridinilmetila, piridinile- tila, pirimidinilmetila, pirimidiniletila, pirazinilmetila, piraziniletila, piridazi- nilmetila, piridaziniletila, quinolinilmetila, quinoliniletila, isoquinolinilme- tila, isoquinoliniletila, indolilmetila, indoliletila, indazolilmetila e indazoli- letila, de preferência pirazolilmetila ou piridinilmetila, cada anel não substituído ou substituído por Rj, Rk e/ou Rl. Em uma terceira submoda- lidade da modalidade 15, R8 e R10 são 1-metil-1H-pirazol-5-ila, isoxazol- 4-ila, 3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-ila, 5-metilisoxazol-3-ila, 5-metilisoxazol- 4-ila, 3-metoxiisoxazol-5-ila, 3,5-dimetilisoxazol-4-ila, 3-metilisoxazol-4- ila, tiazol-4-ila, tiazol-5-ila, isotiazol-4-ila, piridin-2-ila, piridin-3-ila, piri- din-4-ila, 2-(difluorometil)piridin-4-ila, 2-(difluorometóxi)piridin-4-ila, 5- metoxipiridin-3-ila, 6-metilpiridin-3-ila, 6-metoxipiridin-3-ila, 3-cianopiri- din-4-ila, 3-metoxipiridin-4-ila, 3-fluoropiridin-4-ila, 3-cloropiridin-4-ila, 2- (trifluorometil)piridin-4-ila, 2-metilpiridin-4-ila, pirimidin-5-ila, 1-metil-1H- imidazol-4-ila, 1-metilpirazol-3-ilmetila, 3-metoxiisoxazol-5-ilmetila, oxa- zol-2-ilmetila, oxazol-4-ilmetila, oxazol-5-ilmetila, isoxazol-3-ilmetila, iso- xazol-4-ilmetila, isoxazol-5-ilmetila, 1-metil-1H-pirazol-3-ilmetila, 1-me- til-1H-pirazol-4-ilmetila, 1-metil-1H-pirazol-5-ilmetila, piridin-4-ilmetila, piridin-3-ilmetila ou piridin-2-ilmetila.
[0149] 16. Na modalidade 16, o composto de qualquer uma das mo- dalidades 1A, 1 a 7 e 10 e submodalidades contidas nas mesmas ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é em que R8 e R10 são in- dependentemente heterociclila, heterociclilalquila, heterocicliloxialquila, heterociclila fundida, heterociclilalquila fundida, heterociclila ligada em ponte, heterociclilalquila ligada em ponte, espiro-heterociclila ou espiro- heterociclilalquila em que heterociclila, em si ou como parte de outro grupo, é não substituída ou substituída por Rj, Rk e/ou Rl. Em uma pri- meira submodalidade da modalidade 16, R8 e R10 são independente- mente heterociclila, de preferência oxetanila, azetidinila, tetra-hidrofura- nila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila ou morfolinila, cada anel é não substituído ou substituído por Rj, Rk e/ou Rl. Em uma segunda submo- dalidade da modalidade 16, R8 e R10 são independentemente heterocicli- lalquila, de preferência oxetanilmetila, oxetaniletila, azetidinilmetila, aze- tidiniletila, pirrolidinilmetila, pirrolidiniletila, piperidinilmetila, piperidinile- tila, morfolinilmetila ou morfoliniletila, cada anel é não substituído ou substituído por Rj, Rk e/ou Rl. Em uma terceira submodalidade da mo- dalidade 16, R8 e R10 são independentemente heterocicliloxialquila é não substituída ou substituída por Rj, Rk e/ou Rl. Em uma quarta submodali- dade da modalidade 16, R8 e R10 são independentemente heterociclila li- gada em ponte, heterociclilalquila ligada em ponte. Em uma quinta sub- modalidade da modalidade 16, R8 e R10 são independentemente espiro- heterociclila ou espiro-heterociclilalquila.
[0150] 17. Na modalidade 17, o composto de qualquer uma das mo- dalidades 1A, 1 a 5, 8 e 9 e submodalidades contidas nas mesmas ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é em que R 11 é hetero- ciclila não substituída ou substituída por Rm, Rn e/ou Ro. Em uma pri- meira submodalidade da modalidade 17, R11 é oxetanila, azetidinila, 2- oxoazetidinila, pirrolidinila, 2-oxopirrolidinila, piperidinila, piperazinila ou morfolinila, de preferência azetidin-1-ila, 2-oxoazetidin-1-ila, pirrolidin-1- ila, 2-oxopirrolidin-1-ila, piperidin-1-ila, piperazin-1-ila ou morfolin-4-ila, cada anel é não substituído ou substituído por Rm, Rn e/ou Ro. Em uma segunda submodalidade da modalidade 17, R11 é azetidin-1-ila, 4-hidro- xiazetidin-1-ila, 4-metilaminocarbonilazetidin-1-ila, 4-dimetilaminocarbo- nilazetidin-1-ila, 2-hidrometilazetidin-1-ila, 2-metilazetidin-1-ila, 2-oxoa- zetidin-1-ila, pirrolidin-1-ila, 2-oxopirrolidin-1-ila, 3-hidroxipirrolidin-1-ila,
3,3-dimetilpirrolidin-1-ila, 3-metoxipirrolidin-1-ila, 3-hidróxi-3-metilpirroli- din-1-ila, piperidin-1-ila, 2-carboxipiperidin-1-ila, 2-aminocarbonilpiperi- din-1-ila, piperazin-1-ila, 4-metilpiperazin-1-ila ou morfolin-4-ila. Em uma terceira submodalidade da modalidade 17, R11 é 3-hidroxipirrolidin-1-ila.
[0151] 18. Na modalidade 18, o composto de qualquer uma das mo- dalidades 1A, 1 a 5, 8 e 9, e submodalidades contidas nas mesmas ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é em que R11 é cicloal- quila. Em uma primeira submodalidade da modalidade 18, R11 é cicloal- quila, de preferência ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclo-hexila, de preferência ciclopropila, cada anel pode ser independentemente não substituído ou substituído por um ou dois substituintes independente- mente selecionados a partir de alquila, halo, alcóxi, hidróxi ou ciano.
[0152] 19. Na modalidade 19, o composto de qualquer uma das mo- dalidades 1A, 1 a 5, 8 e 9 e submodalidades contidas nas mesmas ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é em que R11 é hetero- arila a qual é não substituída ou substituída por R j, Rk e/ou Rl. Em uma primeira submodalidade da modalidade 19, R11 é pirazolila, imidazolila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, isoxazolila, triazolila, tienila, pirrolila, piri- dinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, quinolinila, isoquinolinila, indo- lila e indazolila, cada anel não substituído ou substituído por Rj, Rk e/ou Rl. Em uma segunda submodalidade da modalidade 19, R11 é pirazolila, imidazolil-2-ila, imidazolil-4-ila, tiazol-2-ila, tiazol-4-ila, tiazol-5-ila ou iso- tiazol-4-ila.
[0153] 20. Na modalidade 20, o composto de qualquer uma das mo- dalidades 1A, 1 a 5 e submodalidades contidas nas mesmas ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é em que R2 é hidroxialquila, aminoalquila, aminocarbonilalquila.
[0154] 21. Na modalidade 21, o composto de qualquer uma das mo- dalidades 1A, 1 a 20 e submodalidades contidas nas mesmas ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é em que R4 e R6 são indepen- dentemente selecionados a partir de hidrogênio, metila, cloro, flúor, bromo, metóxi, metilsulfonila, trifluorometila, trifluorometóxi, ciano, amino, metilamino, dimetilamino, metilaminocarbonila ou dimetilamino- carbonila. Em uma primeira submodalidade da modalidade 21, R4 é hi- drogênio, fluoro, metóxi, ciano e R6 é hidrogênio. Em uma segunda sub- modalidade da modalidade 21, R4 e R6 são hidrogênio. Em uma se- gunda submodalidade da modalidade 21, R4 e R6 são hidrogênio. Em uma terceira submodalidade da modalidade 21, R4 e R6 são indepen- dentemente selecionados a partir de hidrogênio, metila, cloro, flúor, me- tóxi, metilsulfonila, trifluorometila, trifluorometóxi, ciano, amino, metila- mino, dimetilamino, metilaminocarbonila ou dimetilaminocarbonila. Em uma quinta submodalidade da modalidade 21, R4 é hidrogênio, fluoro, bromo, metila, metóxi ou ciano e R6 é hidrogênio.
[0155] 22. Na modalidade 22, o composto de qualquer uma das mo- dalidades 1A, 1 a 21 e submodalidades contidas nas mesmas ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é em que R5 é alquila, alcóxi, alquilsulfonila, halo, haloalquila, haloalcóxi, cicloalquila, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dial- quilaminocarbonila, hidroxialquila, hidroxialcóxi, hidroxialquilamino, al- coxialquila, alcoxialcóxi, alcoxialquilamino, aminoalquila, aminoalcóxi, aminoalquilamino, heteroarila, heteroarilóxi, heteroarilamino, heteroci- clila, heterociclilóxi, heterociclilamino, heterociclilóxialcóxi, heterociclilo- xialquilamino, de preferência R5 é alquila, alcóxi, halo, haloalquila, halo- alcóxi, cicloalquila, ciano, aminocarbonila, heteroarila, heterociclila, em que heterociclila ou heteroarila, em si ou como parte de outro grupo, é não substituída ou substituída por Ra, Rb e/ou Rc independentemente selecionados a partir de alquila, cicloalquila, haloalquila, haloalcóxi, alcóxi, hidróxi, halo, ciano, hidroxialquila, alcoxialquila ou aminoalquila. Em uma primeira submodalidade da modalidade 22, R5 é metila, etila,
isopropila, terc-butila, metóxi, etóxi, flúor, cloro, bromo, trifluorometila, difluorometila, trifluorometóxi, difluorometóxi, ciclopropila, ciclopentila, ciano, metilsulfonila, metilamino ou dimetilamino. Em uma segunda sub- modalidade da modalidade 22, R5 é hidroximetilóxi, hidroxietilóxi, hidro- ximetilamino, hidroxietilamino, aminoetilóxi, metilaminoetilóxi, dimetila- minoetilóxi, dietilaminoetilóxi, aminoetilamino, metilaminoetilamino, di- metilaminoetilamino ou dietilaminoetilamino. Em uma terceira submoda- lidade da modalidade 22, R5 é heteroarila de 5 ou 6 elementos, tal como pirazolila, imidazolila, tienila, tiazolila, oxazolila, isoxazolila, piridinila ou pirimidinila, cada uma das quais é não substituída ou substituída por R a, Rb e/ou Rc independentemente selecionados a partir de alquila, cicloal- quila, haloalquila, haloalcóxi, alcóxi, hidróxi, halo, ciano, hidroxialquila, alcoxialquila ou aminoalquila. Em uma quarta submodalidade da moda- lidade 22, R5 é 4- ou 6-membered heterociclila, de preferência oxetan- 3-ila, pirrolidin-1-ila, tetra-hidrofuranila, 2-oxoazetidin-1-ila, 2-oxopirroli- din-1-ila cada anel é não substituído ou substituído por Ra e/ou Rb. Em uma quinta submodalidade da modalidade 22, R5 é halo, alquila, halo- alquila ou cicloalquila. Em uma sexta submodalidade da modalidade 22, R5 é cloro, metila, etila, trifluorometila ou ciclopropila. Em uma sétima submodalidade da modalidade 22, R5 é trifluorometila, 1,1-difluoroetila ou ciclopropila. Em uma oitava submodalidade da modalidade 22, R5 é cloro, metila, etila, trifluorometila, 1,1-difluoroetila ou ciclopropila.
[0156] 23. Na modalidade 23, o composto de qualquer uma das mo- dalidades 1A, 1 a 23 e submodalidades contidas nas mesmas ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é em que R3 é hidrogênio, al- quila, alcóxi, alquilsulfonila, halo, haloalquila, haloalcóxi, cicloalquila, ci- ano, amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonila, alquilaminocar- bonila, dialquilaminocarbonila, hidroxialquila, hidroxialcóxi, hidroxialqui- lamino, alcoxialquila, alcoxialcóxi, alcoxialquilamino, aminoalquila, ami- noalcóxi, aminoalquilamino, heteroarila, heteroarilóxi, heteroarilamino,
heterociclila, heterociclilóxi, heterociclilamino, heterociclilóxialcóxi, hete- rocicliloxialquilamino, em que heterociclila ou heteroarila, em si ou como parte de outro grupo, é não substituída ou substituída por Ra, Rb e/ou Rc independentemente selecionados a partir de alquila, cicloalquila, halo- alquila, haloalcóxi, alcóxi, hidróxi, halo, ciano, hidroxialquila, alcoxial- quila ou aminoalquila. Em uma primeira submodalidade da modalidade 23, R3 é hidrogênio. Em uma segunda submodalidade da modalidade 23, R3 é metila, etila, metóxi, etóxi, flúor, cloro, bromo, trifluorometila, difluorometila, trifluorometóxi, difluorometóxi, ciclopropila, ciano, me- tilsulfonila, aminocarbonila, metilamino ou dimetilamino. Em uma ter- ceira submodalidade da modalidade 23, R3 é hidroximetilóxi, hidroxieti- lóxi, hidroximetilamino, hidroxietilamino, aminoetilóxi, metilaminoetilóxi, dimetilaminoetilóxi, dietilaminoetilóxi, aminoetilamino, metilaminoetila- mino, dimetilaminoetilamino ou dietilaminoetilamino. Em uma quarta submodalidade da modalidade 23, R3 é heteroarila, de preferência he- teroarila de 5 ou 6 elementos, tal como pirazolila, imidazolila, triazolila, tienila, tiazolila, oxazolila, isoxazolila, piridinila ou pirimidinila, cada anel é não substituído ou substituído por Ra, Rb e/ou Rc. Em uma quinta sub- modalidade da modalidade 23, R3 é heteroarilóxi, heteroarilamino, hete- rociclila, heterociclilóxi, heterociclilamino, heterociclilóxialcóxi, heteroci- cliloxialquilamino, em que heterociclila ou heteroarila, em si ou como parte de outro grupo, é não substituída ou substituída por Ra, Rb e/ou Rc. Em uma sexta submodalidade da modalidade 3, R3 é oxopirrolidinila, morfolin-4-ila ou 2-morfolin-4-iletilóxi. Em uma quinta submodalidade da modalidade 23, R3 é hidrogênio ou metóxi. Em uma oitava submodali- dade da modalidade 23, quando R3 é um grupo das segunda, terceira, quarta, quinta ou sexta submodalidades, então, R2 é amino ou metila- mino, R4 e R6 são hidrogênio e R5 é diferente de hidrogênio.
[0157] 24. Na modalidade 24, o composto de qualquer uma das mo- dalidades 1A, 1, 3, 5 a 23 e submodalidades contidas nas mesmas ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é em que R 1 é alquila, de preferência metila, etila ou isopropila.
[0158] 25. Na modalidade 25, o composto de qualquer uma das mo- dalidades 1A, 1, 3, 5 a 23 e submodalidades contidas nas mesmas ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é em que R1 é haloal- quila, de preferência trifluorometila.
[0159] 26. Na modalidade 26, o composto de qualquer uma das mo- dalidades 1A, 1, 3, 5 a 23 e submodalidades contidas nas mesmas ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é em que R1 é hidroxial- quila, alcoxialquila, aminoalquila, aminocarbonilalquila ou aminossulfo- nilalquila.
[0160] 27. Na modalidade 27, o composto de qualquer uma das mo- dalidades 1A, 1, 2, 4 a 23 e submodalidades contidas nas mesmas ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é em que R 1 é R7 em que R7 é cicloalquila, cicloalquila ligada em ponte, cicloalquila fundida ou espirocicloalquila. Em uma primeira submodalidade da modalidade 27, R7 é cicloalquila, de preferência ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclo-hexila a qual é não substituída ou substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de alquila, hi- dróxi, alcóxi, ciano ou halo. Em uma primeira submodalidade da moda- lidade 27, R7 é cicloalquenila, ciclopentenila ou ciclo-hexenila a qual é não substituída ou substituída por um ou dois substituintes independen- temente selecionados a partir de alquila, hidróxi, alcóxi, ciano ou halo.
[0161] 28. Na modalidade 28, o composto de qualquer uma das mo- dalidades 1A, 1, 2, 4 a 23 e submodalidades contidas nas mesmas ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é em que R1 é R7 em que R7 é arila a qual é não substituída ou substituída por Rd, Re e/ou Rf em que Rf é selecionados a partir de alquila, haloalquila, haloalcóxi, alcóxi, hidróxi, halo, ciano, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou heterociclila opcionalmente substituída.
Em uma primeira submodalidade da modalidade 28, R7 é fenila a qual é não substituída ou substituída por Rd, Re e/ou Rf. Em uma segunda sub- modalidade da modalidade 28, R7 é fenila a qual é não substituída ou substituída por Rd, Re e/ou Rf em que Rd e Re são independentemente selecionados a partir de metila, etila, flúor, cloro, bromo, metóxi, etóxi, ciclopropila, ciano, metilsulfonila, metoximetila, aminometila, 2-hidroxie- tila ou 3-hidroxipropila e Rf é selecionado a partir de hidróxi, flúor, cloro, ciano ou metila. Em uma terceira submodalidade da modalidade 28, R 7 é fenila a qual é substituída por Rd, Re e/ou Rf em que Rd e Re são inde- pendentemente selecionados a partir de metila, etila, flúor, cloro, bromo, metóxi, etóxi, ciclopropila, ciano, metilsulfonila, metoximetila, aminome- tila, 2-hidroxietila ou 3-hidroxipropila e Rf é selecionado a partir de hi- dróxi, flúor, cloro, ciano ou metila e em que Rd, Re e/ou Rf são ligados aos átomos de carbono sobre o anel de fenila que são orto ou meta ao átomo de carbono do anel de fenila ligado ao nitrogênio da quinazolona. Em uma quarta submodalidade da modalidade 28, R7 é fenila a qual é não substituída ou substituída por Re e/ou Rf em que Re é metila, etila, flúor, cloro, bromo, metóxi, etóxi, ciclopropila, ciano, metilsulfonila, me- toximetila, aminometila, 2-hidroxietila ou 3-hidroxipropila e Rf é flúor, cloro, ciano ou metila e em que Rf é ligados aos átomos de carbono sobre o anel de fenila que é orto ao átomo de carbono do anel de fenila ligado ao nitrogênio da quinazolona. Em uma quinta submodalidade da moda- lidade 28, R7 é fenila a qual é não substituída ou substituída por Rf em que Rf é flúor, cloro, bromo ou metila e em que Rf é ligados aos átomos de carbono sobre o anel de fenila que é orto ao átomo de carbono do anel de fenila ligado ao nitrogênio da quinazolona.
[0162] 29. Na modalidade 28, o composto de qualquer uma das mo- dalidades 1A, 1, 2 e 4 a 23 e submodalidades contidas nas mesmas ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é em que R1 é R7 em que R7 é heteroarila a qual é não substituída ou substituída por Rd, Re e/ou Rf em que Rf é selecionado a partir de alquila, haloalquila, halo- alcóxi, alcóxi, hidróxi, halo, ciano, arila opcionalmente substituída, hete- roarila opcionalmente substituída ou heterociclila opcionalmente substi- tuída.
Em uma primeira submodalidade da modalidade 29, R7 é um anel de heteroarila de 5 ou 6 elementos, tal como pirrolila, pirazolila, tiazolila, imidazolila, piridinila, pirimidinila, piridazinila ou pirazinila, a qual é não substituída ou substituída por Rd, Re e/ou Rf.
Em uma segunda submo- dalidade da modalidade 29, Rd e Re são independentemente seleciona- dos a partir de metila, etila, flúor, cloro, bromo, metóxi, etóxi, ciclopropila, ciano, metilsulfonila, metoximetila, aminometila, 2-hidroxietila ou 3-hi- droxipropila e Rf é selecionados a partir de hidróxi, flúor, cloro, ciano ou metila.
Em uma terceira submodalidade da modalidade 29, R d, Re e/ou Rf em que Rd e Re independentemente selecionados a partir de metila, etila, flúor, cloro, bromo, metóxi, etóxi, ciclopropila, ciano, metilsulfonila, metoximetila, aminometila, 2-hidroxietila ou 3-hidroxipropila e Rf é sele- cionado a partir de hidróxi, flúor, cloro, ciano ou metila e em que R d, Re e/ou Rf são ligados aos átomos de carbono sobre o anel de heteroarila que são orto ou meta ao átomo de carbono do anel de heteroarila ligado ao nitrogênio da quinazolona.
Em uma quarta submodalidade da moda- lidade 29, R7 é piridinila ou pirimidinila, de preferência piridin-3-ila ou pirimidin-4-ila, a qual é não substituída ou substituída por Re e/ou Rf em que Re é metila, etila, flúor, cloro, bromo, metóxi, etóxi, ciclopropila, ci- ano, metilsulfonila, metoximetila, aminometila, 2-hidroxietila ou 3-hidro- xipropila e Rf é flúor, cloro, ciano ou metila e em que Rf é ligado aos átomos de carbono sobre o anel de piridinila ou pirimidinila que é orto ao átomo de carbono do anel de fenila ligado ao nitrogênio da quinazo- lona.
Em uma quinta submodalidade da modalidade 29, R 7 é piridinila, de preferência piridin-2-ila ou piridin-3-ila, a qual é não substituída ou substituída por Rf em que Rf é fluoro, cloro ou metila e em que Rf é ligado aos átomos de carbono sobre o anel de piridinila que é orto ao átomo de carbono do anel de fenila ligado ao nitrogênio da quinazolona.
[0163] 30. Na modalidade 30, o composto de qualquer uma das mo- dalidades 1A, 1, 2 e 4 a 23 e submodalidades contidas nas mesmas ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é em que R 1 é R7 em que R7 é heterociclila, heterociclila ligada em ponte, heterociclila fundida ou espiro-heterociclila, em que heterociclila é não substituída ou substi- tuída por Rd, Re e/ou Rf em que Rf é selecionado a partir de alquila, ha- loalquila, haloalcóxi, alcóxi, hidróxi, halo, ciano, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou heterociclila opci- onalmente substituída. Em uma primeira submodalidade da modalidade 30, R7 é pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, oxetanila, tetra-hidrofura- nila ou morfolinila, cada anel independentemente não substituído ou substituído por Rd, Re e/ou Rf. Em uma segunda submodalidade da mo- dalidade 30, R7 é pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, oxetanila, tetra- hidrofuranila ou morfolinila, cada anel independentemente não substitu- ído ou substituído por Rd, Re e/ou em que Rd, Re e/ou Rf independente- mente selecionados a partir de metila, etila, flúor, cloro, bromo, metóxi, etóxi, hidróxi, metilsulfonila, aminometila, 2-hidroxietila ou 3-hidroxipro- pila.
[0164] 31. Na modalidade 31, o composto de qualquer uma das mo- dalidades 1A, 1, 2 e 4 a 23 e submodalidades contidas nas mesmas ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é em que R 1 é R7 em que R7 é arila a qual é substituída por Rd, Re e/ou Rf em que Rf é -Xc-R12 em que Xc é alquileno ou heteroalquileno e R12 é arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou heterociclila opci- onalmente substituída. Em uma primeira submodalidade da modalidade 28, R7 é fenila substituída por Rd, Re e/ou Rf. Em uma segunda submo- dalidade da modalidade 28, R7 é fenila a qual é não substituída ou subs- tituída por Rd, Re e/ou Rf em que Rd e Re são independentemente sele-
cionados a partir de metila, etila, flúor, cloro, bromo, metóxi, etóxi, ciclo- propila, ciano, metilsulfonila, metoximetila, aminometila, 2-hidroxietila ou 3-hidroxipropila e Rf é selecionados a partir de 2-feniloxietila, 2-fenilami- noetila, 2-feniletilóxi ou 2-fenilaminoetila em que fenila é opcionalmente substituída por um ou dois substituintes independentemente seleciona- dos a partir de metila, flúor, cloro, metóxi, hidróxi, trifluorometila ou tri- fluorometóxi. Em uma terceira submodalidade da modalidade 31, R f é ligado a um átomo de carbono sobre o anel de fenila que são orto ou meta ao átomo de carbono do anel de fenila ligado ao nitrogênio da qui- nazolona.
[0165] 32. Na modalidade 32, o composto de qualquer uma das mo- dalidades 1A, 1, 2 e 4 a 23 e submodalidades contidas nas mesmas ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é em que R 1 é R7 em que R7 é heteroarila a qual é substituída por Rd, Re e/ou Rf em que Rf é -Xc-R12 em que Xc é alquileno ou heteroalquileno e R12 é arila opcional- mente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou heterociclila opcionalmente substituída. Em uma primeira submodalidade da moda- lidade 32, R7 é um anel de heteroarila de 5 ou 6 elementos, tal como pirrolila, pirazolila, tiazolila, imidazolila, piridinila, pirimidinila, piridazinila ou pirazinila, a qual é não substituída ou substituída por Rd, Re e/ou Rf. Em uma segunda submodalidade da modalidade 32, Rd e Re são inde- pendentemente selecionados a partir de metila, etila, flúor, cloro, bromo, metóxi, etóxi, ciclopropila, ciano, metilsulfonila, metoximetila, aminome- tila, 2-hidroxietila ou 3-hidroxipropila e Rf é selecionados a partir de 2- feniloxietila, 2-fenilaminoetila, 2-feniletilóxi ou 2-fenilaminoetila em que fenila é opcionalmente substituída por um ou dois substituintes indepen- dentemente selecionados a partir de metila, flúor, cloro, metóxi, hidróxi, trifluorometila ou trifluorometóxi. Em uma terceira submodalidade da modalidade 32, Rf é ligado a um átomo do anel de heteroarila que são orto ou meta ao átomo de carbono do anel de heteroarila ligado ao ni- trogênio da quinazolona.
[0166] 33. Na modalidade 33, o composto de qualquer uma das mo- dalidades 1A, 1, 2, 4 a 23 e submodalidades contidas nas mesmas ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é em que R 1 é -Xa-R7 em que Xa é alquileno e R7 é cicloalquila, cicloalquila ligada em ponte, cicloalquila fundida, espirocicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, heterociclila ligada em ponte, heterociclila fundida ou espiro-heteroci- clila, em que arila, heteroarila ou heterociclila é não substituída ou subs- tituída por Rd, Re e/ou Rf.
[0167] Deve ser entendido que as modalidades apresentadas acima incluem todas as combinações de modalidades e submodalidades lista- das no presente documento. Por exemplo, o grupo R1 listado na moda- lidade 30 e/ou primeira e/ou segunda submodalidades nas mesmas pode se combinar independentemente com uma ou mais das modalida- des 1-28 e 31 a 33 e/ou submodalidades contidas nas mesmas.
[0168] A presente invenção inclui modalidades adicionais 35 a 90 abaixo.
[0169] 35. Um composto de Fórmula (IA): (IA) em que: w é CR3 ou N; x é CR4 ou N; y é CR5 ou N; e z é CR6 ou N, em que: R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquilsul- fonila, halo, haloalquila, haloalcóxi, cicloalquila, cicloalquilalquilóxi, ci- ano, amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonila, alquilaminocar-
bonila, dialquilaminocarbonila, hidroxialquila, hidroxialcóxi, hidroxialqui- lamino, alcoxialquila, alcoxialcóxi, alcoxialquilamino, aminoalquila, ami- noalcóxi, aminoalquilamino, heteroarila, heteroarilóxi, heteroaralquilóxi, heteroarilamino, heterociclila, heterociclilóxi, heterociclilamino, heteroci- clilalquilóxi, heterociclilóxialcóxi ou heterocicliloxialquilamino, em que heterociclila ou heteroarila, em si ou como parte de outro grupo, é não substituída ou substituída por Ra, Rb e/ou Rc independentemente sele- cionados a partir de alquila, cicloalquila, haloalquila, haloalcóxi, alcóxi, hidróxi, halo, ciano, alcóxicarbonila, hidroxialquila, alcoxialquila ou ami- noalquila; R5 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquilsul- fonila, halo, haloalquila, haloalcóxi, cicloalquila, ciano, amino, alquila- mino, dialquilamino, alcóxicarbonila, aminocarbonila, alquilaminocarbo- nila, dialquilaminocarbonila, hidroxialquila, hidroxialcóxi, hidroxialquila- mino, alcoxialquila, alcoxialcóxi, alcoxialquilamino, aminoalquila, amino- alcóxi, aminoalquilamino, heteroarila, heteroarilóxi, heteroarilamino, he- terociclila, heterociclilóxi, heterociclilamino, heterociclilóxialcóxi ou hete- rocicliloxialquilamino, em que heterociclila ou heteroarila, em si ou como parte de outro grupo, é não substituída ou substituída por Ra, Rb e/ou Rc independentemente selecionados a partir de alquila, cicloalquila, halo- alquila, haloalcóxi, alcóxi, hidróxi, halo, ciano, hidroxialquila, alcoxial- quila ou aminoalquila; R4 e R6 são independentemente hidrogênio, alquila, alque- nila, alquinila, alcóxi, alquilsulfonila, halo, haloalquila, haloalcóxi, ciclo- alquila, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonila, alqui- laminocarbonila ou dialquilaminocarbonila; contanto que: (i) não mais do que dois de w, x, y e z podem ser N e (ii) pelo menos um de R 3, R4, R5 e R6 é diferente de hidrogênio; R1 é R7 em que R7 é cicloalquila, cicloalquila ligada em ponte, cicloalquila fundida, espirocicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila,
heterociclila ligada em ponte, heterociclila fundida ou espiro-heteroci- clila, em que arila, heteroarila ou heterociclila é não substituída ou subs- tituída por Rd, Re e/ou Rf; R2 é alquila, haloalquila, hidroxialquila, alcoxialquila, amino- alquila, aminocarbonilalquila, aminossulfonilalquila, -O-R8, -NR9R10 ou - Xb-R11 em que: R8 é alquila, haloalquila, hidroxialquila, alcoxialquila, amino- alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, cicloalcoxialquila, cicloalquila li- gada em ponte, cicloalquilalquila ligada em ponte, cicloalquila fundida, espirocicloalquila, espirocicloalquilalquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heterocicliloxialquila, heterociclila fundida, heterociclilalquila fundida, heterociclila ligada em ponte, heterociclilalquila ligada em ponte, espiro-heterociclila ou espiro- heterociclilalquila, em que arila, heteroarila ou heterociclila, em si ou como parte de outro grupo, é não substituída ou substituída por Rg, Rh e/ou Ri; R9 é hidrogênio, alquila, deuteroalquila ou cicloalquila; e R10 é hidrogênio, alquila, deuteroalquila, haloalquila, hidroxi- alquila, alcoxialquila, aminoalquila, alquilsulfonila, alquilsulfonilalquila, cianoalquila, alquilcarbonila, alcóxicarbonila, alquilaminocarbonila, dial- quilaminocarbonila, aminocarbonilalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, cicloalquila substituída, cicloalquilalquila substituída, cicloalcoxialquila, cicloalquila ligada em ponte, cicloalquilalquila ligada em ponte, cicloal- quila fundida, espirocicloalquila, espirocicloalquilalquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, heteroarilcarbonila, heterociclila, heteroci- clilalquila, heterociclilcarbonila, heterocicliloxialquila, heterociclila fun- dida, heterociclilalquila fundida, heterociclila ligada em ponte, heteroci- clilalquila ligada em ponte, espiro-heterociclila ou espiro-heterociclilal- quila, em que arila, heteroarila ou heterociclila, em si ou como parte de outro grupo, é não substituída ou substituída por Rj, Rk e/ou Rl;
Xb é uma ligação ou alquileno; e R11 é cicloalquila, cicloalquila ligada em ponte, cicloalquila fundida, espirocicloalquila, heteroarila, heterociclila, heterociclila ligada em ponte, heterociclila fundida ou espiro-heterociclila, em que hetero- arila ou heterociclila é não substituída ou substituída por Rm, Rn e/ou Ro; e Rd, Re, Rg, Rh, Rj, Rk, Rm e Rn são independentemente sele- cionados a partir de alquila, haloalquila, haloalcóxi, alcóxi, hidróxi, alqui- lsulfonila, halo, ciano, carbóxi, alcóxicarbonila, hidroxialquila, alcoxial- quila, aminoalquila, aminossulfonila, alquilaminossulfonila, dialquilami- nossulfonila, sulfonilamino, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dial- quilaminocarbonila, heterociclilcarbonila e ureido; e Rf, Ri, Rl e Ro são independentemente selecionados a partir de alquila, cicloalquila, haloalquila, haloalcóxi, alcóxi, hidróxi, halo, amino, cicloalquilsulfonilamino, ciano, cianoalquila, alcóxicarbonilal- quila, carboxialquila, aminocarbonilalquila ou -Xc-R12 em que Xc é uma ligação, alquileno ou heteroalquileno e R12 é arila opcionalmente subs- tituída, heteroarila opcionalmente substituída e heterociclila opcional- mente substituída; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; contanto que:
(1) quando é em que: (a) quando R2 é pi- perazin-1-ila, 2-metilpiperazin-1-ila ou 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-ila, R3 e R6 são hidrogênio, R4 é cloro e R5 é bromo ou 5-metilindazol-4-ila, en- tão, R1 não é 2-isopropilfenila; (b) quando R2 e R6 são metila e R3, R4 e R5 são hidrogênio; ou R2 e R3 são metila e R4, R5 e R6 são hidrogênio, então, R1 não é 2,5-, 2,6- ou 2,8-dimetilquinolin-4-ila ou 2-metil-5-me- tóxi-, 2-metil-6-metóxi- ou 2-metil-8-metoxiquinolin-4-ila; (c) quando R2 é amino ou acetilamino, R4 é dimetilamino e R3, R5 e R6 são hidrogênio, então, R1 não é 4-hidróxi-5-hidroximetil-tetra-hidrofuran-2-ila; (d) quando R5 é fluoro, R3, R4 e R6 são hidrogênio e R2 é 4-aminocarbonil- metil-2-metilfenilamino, então, R1 não é 4-fluoro-2-(2-tiazol-2-ilme- tóxi)fenila, 4-fluoro-2-(2-piridin-2-ilmetóxi)fenila ou 4-cloro-2-metoxife- nila; (e) quando R6 é fluoro, R3, R4 e R5 são hidrogênio e R2 é 4-amino- carbonilmetil-2-metilfenilamino, então, R1 não é 4-fluoro-2-metoxifenila; (f) quando R1 é 4-cloro-2-etoxifenila, R5 é fluoro e R3, R4 e R6 são hidro- gênio, então, R2 não é 3-(2-oxoimidazolidin-1-il)-2-metilfenilamino; (2) quando é , então, quando R1 é 4-hidróxi- 5-hidroximetilfuran-1-ila, R5 é amino e R3 é metóxi;, então, R2 não é amino; e (3) quando é , então, quando R1 é 4-hidróxi- 5-hidroximetilfuran-1-ila, um de R4 e R5 é hidrogênio e o outro de R4 e R5 é metila ou ambos de R4 e R5 são metila, então, R2 não é amino.
[0170] 36. O composto de acordo com a modalidade 35 em que o composto tem uma estrutura de Fórmula (I): (I) em que: w é CR3 ou N; x é CR4 ou N; y é CR5 ou N; e z é CR6 ou N; em que: R3 e R5 são independentemente hidrogênio, alquila, alque- nila, alquinila, alcóxi, alquilsulfonila, halo, haloalquila, haloalcóxi, ciclo-
alquila, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonila, alqui- laminocarbonila, dialquilaminocarbonila, hidroxialquila, hidroxialcóxi, hi- droxialquilamino, alcoxialquila, alcoxialcóxi, alcoxialquilamino, aminoal- quila, aminoalcóxi, aminoalquilamino, heteroarila, heteroarilóxi, hetero- arilamino, heterociclila, heterociclilóxi, heterociclilamino, heterocicliló- xialcóxi ou heterocicliloxialquilamino, em que heterociclila ou hetero- arila, em si ou como parte de outro grupo, é não substituída ou substi- tuída por Ra, Rb e/ou Rc independentemente selecionados a partir de alquila, cicloalquila, haloalquila, haloalcóxi, alcóxi, hidróxi, halo, ciano, hidroxialquila, alcoxialquila ou aminoalquila; R4 e R6 são independentemente hidrogênio, alquila, alque- nila, alquinila, alcóxi, alquilsulfonila, halo, haloalquila, haloalcóxi, ciclo- alquila, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonila, alqui- laminocarbonila ou dialquilaminocarbonila; contanto que: (i) não mais do que dois de w, x, y e z podem ser N e (ii) pelo menos um de R 3, R4, R5 e R6 é diferente de hidrogênio; R1 é R7 em que R7 é cicloalquila, cicloalquila ligada em ponte, cicloalquila fundida, espirocicloalquila, fenila, heteroarila, heterociclila, heterociclila ligada em ponte, heterociclila fundida ou espiro-heteroci- clila, em que arila, heteroarila ou heterociclila é não substituída ou subs- tituída por Rd, Re e/ou Rf; R2 é alquila, haloalquila, hidroxialquila, alcoxialquila, amino- alquila, aminocarbonilalquila, aminossulfonilalquila, -O-R8, -NR9R10 ou - Xb-R11 em que: R8 é alquila, haloalquila, hidroxialquila, alcoxialquila, amino- alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, cicloalcoxialquila, cicloalquila li- gada em ponte, cicloalquilalquila ligada em ponte, cicloalquila fundida, espirocicloalquila, espirocicloalquilalquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heterocicliloxialquila, heterociclila fundida, heterociclilalquila fundida, heterociclila ligada em ponte, heterociclilalquila ligada em ponte, espiro-heterociclila ou espiro- heterociclilalquila, em que arila, heteroarila ou heterociclila, em si ou como parte de outro grupo, é não substituída ou substituída por Rg, Rh e/ou Ri; R9 é hidrogênio, alquila ou cicloalquila; e R10 é hidrogênio, alquila, haloalquila, hidroxialquila, alcoxial- quila, aminoalquila, alquilcarbonila, alcóxicarbonila, alquilaminocarbo- nila, dialquilaminocarbonila, aminocarbonilalquila, cicloalquila, cicloal- quilalquila, cicloalcoxialquila, cicloalquila ligada em ponte, cicloalquilal- quila ligada em ponte, cicloalquila fundida, espirocicloalquila, espiroci- cloalquilalquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, heteroaril- carbonila, heterociclila, heterociclilalquila, heterociclilcarbonila, heteroci- cliloxialquila, heterociclila fundida, heterociclilalquila fundida, heteroci- clila ligada em ponte, heterociclilalquila ligada em ponte, espiro-hetero- ciclila ou espiro-heterociclilalquila, em que arila, heteroarila ou heteroci- clila, em si ou como parte de outro grupo, é não substituída ou substitu- ída por Rj, Rk e/ou Rl; Xb é uma ligação ou alquileno; e R11 é cicloalquila, cicloalquila ligada em ponte, cicloalquila fundida, espirocicloalquila, heteroarila, heterociclila, heterociclila ligada em ponte, heterociclila fundida ou espiro-heterociclila, em que hetero- arila ou heterociclila é não substituída ou substituída por Rm, Rn e/ou Ro; e Rd, Re, Rg, Rh, Rj, Rk, Rm e Rn são independentemente sele- cionados a partir de alquila, haloalquila, haloalcóxi, alcóxi, alquilsulfo- nila, halo, ciano, carbóxi, alcóxicarbonila, hidroxialquila, alcoxialquila, aminoalquila, aminossulfonila, alquilaminossulfonila, dialquilaminossul- fonila, sulfonilamino, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilami- nocarbonila, heterociclilcarbonila e ureido; e Rf, Ri, Rl e Ro são independentemente selecionados a partir de alquila, haloalquila, haloalcóxi, alcóxi, hidróxi, halo, ciano ou -Xc-R12 em que Xc é uma ligação, alquileno ou heteroalquileno e R12 é arila op- cionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou hete- rociclila opcionalmente substituída; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0171] 37. O composto de acordo com a modalidade 35 ou 36 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo que tem uma estrutura de Fórmula (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), (IIIe) ou (IIIg) abaixo: , , , , (IIIa) (IIIb) (IIIc) (IIId) , , ou (IIIe) (IIIf) (IIIg)
[0172] 38. O composto de acordo com a modalidade 35 ou 36 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo que tem uma estrutura de Fórmula (IIIa).
[0173] 39. O composto de acordo com a modalidade 35 ou 36 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo que tem uma estrutura de Fórmula (IIIb).
[0174] 40. O composto de acordo com a modalidade 35 ou 36 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo que tem uma estrutura de Fórmula (IIIc).
[0175] 41. O composto de acordo com a modalidade 35 ou 36 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo que tem uma estrutura de Fórmula (IIId).
[0176] 42. O composto de acordo com a modalidade 35 ou 36 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo que tem uma estrutura de Fórmula (IIIe).
[0177] 43. O composto de acordo com a modalidade 35 ou 36 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo que tem uma estrutura de Fórmula (IIIf).
[0178] 44. O composto de acordo com a modalidade 35 ou 36 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo que tem uma estrutura de Fórmula (IIIg).
[0179] 45. O composto de acordo com qualquer uma das modalida- des 35 a 44 em que R2 é -NR9R10.
[0180] 46. O composto de acordo com qualquer uma das modalida- des 35 a 44 em que R2 é -OR8.
[0181] 47. O composto de acordo com qualquer uma das modalida- des 35 a 44 em que R2 é R11.
[0182] 48. O composto de acordo com qualquer uma das modalida- des 35 a 45 em que R9 é deuteroalquila, de preferência trideuterometila.
[0183] 49. O composto de acordo com qualquer uma das modalida- des 35 a 45 em que R9 é hidrogênio.
[0184] 50. O composto de acordo com qualquer uma das modalida- des 35 a 45 em que R9 é alquila, de preferência metila ou etila.
[0185] 51. O composto de acordo com qualquer uma das modalida- des 35 a 45 em que R9 é cicloalquila, de preferência ciclopropila.
[0186] 52. O composto de acordo com qualquer uma das modalida- des 35 a 45 e 49 a 51 em que R10 é hidrogênio, alquila, haloalquila, hidroxialquila, alcoxialquila, aminoalquila, alquilcarbonila, alcóxicarbo- nila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, alquilaminocarboni- lalquila ou dialquilaminocarbonilalquila.
[0187] 53. O composto de acordo com a modalidade 52 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em que R10 é hidrogênio.
[0188] 54. O composto de acordo com a modalidade 46 ou 52 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em que R8 e R10 são alquila, de preferência metila.
[0189] 55. O composto de acordo com a modalidade 52 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em que R10 é alquilaminocarbo- nilalquila ou dialquilaminocarbonilalquila, de preferência metiaminocar- bonilmetila ou dimetilaminocarbonilmetila.
[0190] 56. O composto de acordo com qualquer uma das modalida- des 35 a 46 e 49 a 51 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em que R8 e R10 são independentemente fenila ou fenilalquila, de prefe- rência benzila ou fenetila, em que fenila, em si ou como parte de benzila e fenetila, é não substituída ou substituída por Rj, Rk e/ou Rl.
[0191] 57. O composto de acordo com qualquer uma das modalida- des 35 a 46 e 49 a 51 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em que R8 e R10 são independentemente cicloalquila ou cicloalquilal- quila, cada anel pode ser independentemente não substituído ou subs- tituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de alquila, halo ou ciano.
[0192] 58. O composto de acordo com qualquer uma das modalida- des 35 a 46 e 49 a 51 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em que R8 e R10 são independentemente heteroarila ou heteroaralquila em que heteroarila, em si ou como parte de heteroaralquila, é não subs- tituída ou substituída por Rj, Rk e/ou Rl.
[0193] 59. O composto de acordo com a modalidade 58 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em que R8 e R10 são heteroarila independentemente selecionados a partir de pirazolila, imidazolila, tie- nila, pirrolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, quinolinila, iso- quinolinila, indolila e indazolila, cada anel não substituído ou substituído por Rj, Rk e/ou Rl.
[0194] 60. O composto de acordo com a modalidade 58 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em que R8 e R10 são heteroa- ralquila independentemente selecionados a partir de pirazolilmetila, pi- razoliletila, imidazolilmetila, imidazoliletila, tienilmetila, tieniletila, pirrolil- metila, pirroliletila, piridinilmetila, piridiniletila, pirimidinilmetila, pirimidini- letila, pirazinilmetila, piraziniletila, piridazinilmetila, piridaziniletila, quino- linilmetila, quinoliniletila, isoquinolinilmetila, isoquinoliniletila, indolilme- tila, indoliletila, indazolilmetila e indazoliletila, cada anel não substituído ou substituído por Rj, Rk e/ou Rl.
[0195] 61. O composto de acordo com qualquer uma das modalida- des 35 a 46 e 49 a 51or um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em que R8 e R10 são independentemente heterociclila, de preferência oxetanila, azetidinila, tetra-hidrofuranila, pirrolidinila, piperidinila, pipera- zinila ou morfolinila, cada anel é não substituído ou substituído por Rj, Rk e/ou Rl.
[0196] 62. O composto de acordo com qualquer uma das modalida- des 35 a 46 e 49 a 51or um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em que R8 e R10 são independentemente heterociclilalquila, de preferên- cia oxetanilmetila, oxetaniletila, azetidinilmetila, azetidiniletila, pirroli- dinilmetila, pirrolidiniletila, piperidinilmetila, piperidiniletila, morfolinilme- tila ou morfoliniletila, cada anel é não substituído ou substituído por R j, Rk e/ou Rl.
[0197] 63. O composto de acordo com qualquer uma das modalida- des 35 a 44 e 47or um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em que R2 é R11 em que R11 é heterociclila a qual é não substituída ou subs- tituída por Rm, Rn e/ou Ro.
[0198] 64. O composto de acordo com a modalidade 63 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em que R11 é oxetanila, azeti- dinila, 2-oxoazetidinila, pirrolidinila, 2-oxopirrolidinila, piperidinila, pipe- razinila ou morfolinila, de preferência azetidin-1-ila, 2-oxoazetidin-1-ila, pirrolidin-1-ila, 2-oxopirrolidin-1-ila, piperidin-1-ila, piperazin-1-ila ou morfolin-4-ila, cada anel é não substituído ou substituído por Rm, Rn e/ou Ro, de preferência R11 é azetidin-1-ila, 4-hidroxiazetidin-1-ila, 4-metila- minocarbonilazetidin-1-ila, 4-dimetilaminocarbonilazetidin-1-ila, 2-hidro- metil-azetidin-1-ila, 2-metilazetidin-1-ila, 2-oxoazetidin-1-ila, pirrolidin-1- ila, 2-oxopirrolidin-1-ila, 3-hidroxipirrolidin-1-ila, 3,3-dimetilpirrolidin-1- ila, 3-metoxipirrolidin-1-ila, 3-hidróxi-3-metilpirrolidin-1-ila, piperidin-1- ila, 2-carboxipiperidin-1-ila, 2-aminocarbonilpiperidin-1-ila, piperazin-1- ila, 4-metilpiperazin-1-ila ou morfolin-4-ila.
[0199] 65. O composto de acordo com qualquer uma das modalida- des 35 a 44 e 47 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em que R2 é R11 em que R11 é heteroarila a qual é não substituída ou subs- tituída por Rm, Rn e/ou Ro, de preferência R11 é pirazolila, imidazolila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, isoxazolila, triazolila, tienila, pirrolila, piri- dinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, quinolinila, isoquinolinila, indo- lila e indazolila, cada anel não substituído ou substituído por Rm, Rn e/ou Ro.
[0200] 66. O composto de acordo com qualquer uma das modalida- des 35 a 44 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em que R2 é hidroxialquila, aminoalquila ou aminocarbonilalquila.
[0201] 67. O composto de acordo com qualquer uma das modalida- des 35 a 66 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em que R5 é alquila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalcóxi, cicloalquila, ciano, ami- nocarbonila, heteroarila, heterociclila, em que heterociclila ou hetero- arila é não substituída ou substituída por Ra, Rb e/ou Rc independente- mente selecionados a partir de alquila, cicloalquila, haloalquila, halo- alcóxi, alcóxi, hidróxi, halo, ciano, hidroxialquila, alcoxialquila ou amino- alquila.
[0202] 68. O composto de acordo com a modalidade 67 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em que R5 é metila, etila, iso-
propila, terc-butila, metóxi, etóxi, flúor, cloro, bromo, trifluorometila, di- fluorometila, trifluorometóxi, difluorometóxi, ciclopropila, ciclopentila, ci- ano, pirazolila, imidazolila, tienila, tiazolila, oxazolila, isoxazolila, piri- dinila, pirimidinila, oxetan-3-ila, pirrolidin-1-ila, tetra-hidrofuranila, 2-oxo- azetidin-1-ila ou 2-oxopirrolidin-1-ila, em que os anéis de heterociclila ou heteroarila são não substituídos ou substituídos por Ra, Rb e/ou Rc inde- pendentemente selecionados a partir de alquila, cicloalquila, haloalquila, haloalcóxi, alcóxi, hidróxi, halo, ciano, hidroxialquila, alcoxialquila ou aminoalquila.
[0203] 69. O composto de acordo com a modalidade 67 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em que R5 é cloro, metila, etila, trifluorometila, 1,1-difluoroetila ou ciclopropila.
[0204] 70. O composto de acordo com a modalidade 68 em que R5 é cloro, trifluorometila ou etila.
[0205] 71. O composto de acordo com qualquer uma das modalida- des 35 a 70 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em que R4 e R6 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, metila, cloro, flúor, metóxi, metilsulfonila, trifluorometila, trifluorometóxi, ciano, amino, metilamino, dimetilamino, metilaminocarbonila ou dimeti- laminocarbonila.
[0206] 72. O composto de acordo com qualquer uma das modalida- des 35 a 70 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em que R4 é hidrogênio, fluoro, metóxi, ciano e R6 é hidrogênio.
[0207] 73. O composto de acordo com qualquer uma das modalida- des 35 a 70 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em que R4 é hidrogênio ou bromo e R6 é hidrogênio.
[0208] 74. O composto de acordo com qualquer uma das modalida- des 35 a 70 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em que R4 e R6 são hidrogênio.
[0209] 75. O composto de acordo com qualquer uma das modalida- des 35 a 74 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em que R3 é hidrogênio, alquila, alcóxi, alquilsulfonila, halo, haloalquila, halo- alcóxi, cicloalquila, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, aminocar- bonila, alquilaminocarbonila ou dialquilaminocarbonila.
[0210] 76. O composto de acordo com a modalidade 75 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em que R3 é hidrogênio.
[0211] 77. O composto de acordo com a modalidade 75 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em que R3 é metila, etila, me- tóxi, etóxi, flúor, cloro, bromo, trifluorometila, difluorometila, trifluorome- tóxi, difluorometóxi, ciclopropila, ciano, metilsulfonila, aminocarbonila, metilamino ou dimetilamino.
[0212] 78. O composto de acordo com qualquer uma das modalida- des 35 a 74 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em que R3 é heteroarila, de preferência heteroarila de 5 ou 6 elementos, tal como pirazolila, imidazolila, triazolila, tienila, tiazolila, oxazolila, isoxazolila, pi- ridinila ou pirimidinila, cada anel é não substituído ou substituído por Ra, Rb e/ou Rc.
[0213] 79. O composto de acordo com qualquer uma das modalida- des 35 a 74 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em que R3 é heterociclila, de preferência oxopirrolidinila, morfolin-4-ila ou 2-mor- folin-4-iletilóxi.
[0214] 80. O composto de acordo com qualquer uma das modalida- des 35 a 79 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em que R1 é R7 em que R7 é cicloalquila, de preferência ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclo-hexila, cada anel é não substituído ou substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de alquila, hidróxi, alcóxi, ciano ou halo.
[0215] 81. O composto de acordo com qualquer uma das modalida- des 35 a 79 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em que
R1 é R7 em que R7 é fenila a qual é não substituída ou substituída por Rd, Re e/ou Rf em que Rd e Re são independentemente selecionados a partir de metila, etila, flúor, cloro, bromo, metóxi, etóxi, ciclopropila, ci- ano, metilsulfonila, metoximetila, aminometila, 2-hidroxietila ou 3-hidro- xipropila e Rf é selecionado a partir de hidróxi, flúor, cloro, ciano. e me- tila.
[0216] 82. O composto de acordo com qualquer uma das modalida- des 35 a 79 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em que R1 é R7 em que R7 é fenila a qual é não substituída ou substituída por Rf em que Rf é flúor, cloro, bromo ou metila e em que Rf é ligados aos átomos de carbono sobre o anel de fenila que é orto ao átomo de car- bono do anel de fenila ligado ao nitrogênio da quinazolona.
[0217] 83. O composto de acordo com qualquer uma das modalida- des 35 a 79 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em que R1 é R7 em que R7 é um anel de heteroarila de 5 ou 6 elementos, tal como pirrolila, pirazolila, tiazolila, imidazolila, piridinila, pirimidinila, piri- dazinila ou pirazinila, a qual é não substituída ou substituída por Rd e/ou Re independentemente selecionados a partir de metila, etila, flúor, cloro, bromo, metóxi, etóxi, ciclopropila, ciano, metilsulfonila, metoximetila, aminometila, 2-hidroxietila ou 3-hidroxipropila e/ou Rf selecionados a partir de hidróxi, flúor, cloro, ciano e metila.
[0218] 84. O composto de acordo com qualquer uma das modalida- des 35 a 79 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em que R1 é R7 em que R7 é fenila a qual é substituída por Rd, Re e/ou Rf em que Rd e Re são independentemente selecionados a partir de metila, etila, flúor, cloro, bromo, metóxi, etóxi, ciclopropila, ciano, metilsulfonila, metoximetila, aminometila, 2-hidroxietila ou 3-hidroxipropila e Rf é sele- cionado a partir de -XcR12 em que Xc é alquileno ou heteroalquileno, de preferência heteroalquileno.
[0219] 85. O composto de acordo com qualquer uma das modalida- des 35 a 79 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em que R1 é R7 em que R7 é um anel de heteroarila de 5 ou 6 elementos, tal como pirrolila, pirazolila, tiazolila, imidazolila, piridinila, pirimidinila, piri- dazinila ou pirazinila, a qual é substituída por Rd, Re e/ou Rf em que Rd e Re são independentemente selecionados a partir de metila, etila, flúor, cloro, bromo, metóxi, etóxi, ciclopropila, ciano, metilsulfonila, metoxime- tila, aminometila, 2-hidroxietila ou 3-hidroxipropila e Rf é selecionado a partir de -XcR12 em que Xc é alquileno ou heteroalquileno, de preferência heteroalquileno.
[0220] 86. Uma composição farmacêutica que compreende um composto de acordo com qualquer uma das modalidades 35 a 85 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0221] 87. Um método para o tratamento de uma doença mediada por MAT2A em um paciente que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de: (a) um composto de Fórmula (IIA): (IIA) em que: w é CR3 ou N; x é CR4 ou N; y é CR5 ou N; e z é CR6 ou N, em que: R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquilsul- fonila, halo, haloalquila, haloalcóxi, cicloalquila, cicloalquilalquilóxi, ci- ano, amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonila, alquilaminocar- bonila, dialquilaminocarbonila, hidroxialquila, hidroxialcóxi, hidroxialqui-
lamino, alcoxialquila, alcoxialcóxi, alcoxialquilamino, aminoalquila, ami- noalcóxi, aminoalquilamino, heteroarila, heteroarilóxi, heteroaralquilóxi, heteroarilamino, heterociclila, heterociclilóxi, heterociclilamino, heteroci- clilalquilóxi, heterociclilóxialcóxi ou heterocicliloxialquilamino, em que heterociclila ou heteroarila, em si ou como parte de outro grupo, é não substituída ou substituída por Ra, Rb e/ou Rc independentemente sele- cionados a partir de alquila, cicloalquila, haloalquila, haloalcóxi, alcóxi, hidróxi, halo, ciano, alcóxicarbonila, hidroxialquila, alcoxialquila ou ami- noalquila; R5 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquilsul- fonila, halo, haloalquila, haloalcóxi, cicloalquila, ciano, amino, alquila- mino, dialquilamino, alcóxicarbonila, aminocarbonila, alquilaminocarbo- nila, dialquilaminocarbonila, hidroxialquila, hidroxialcóxi, hidroxialquila- mino, alcoxialquila, alcoxialcóxi, alcoxialquilamino, aminoalquila, amino- alcóxi, aminoalquilamino, heteroarila, heteroarilóxi, heteroarilamino, he- terociclila, heterociclilóxi, heterociclilamino, heterociclilóxialcóxi ou hete- rocicliloxialquilamino, em que heterociclila ou heteroarila, em si ou como parte de outro grupo, é não substituída ou substituída por Ra, Rb e/ou Rc independentemente selecionados a partir de alquila, cicloalquila, halo- alquila, haloalcóxi, alcóxi, hidróxi, halo, ciano, hidroxialquila, alcoxial- quila ou aminoalquila; R4 e R6 são independentemente hidrogênio, alquila, alque- nila, alquinila, alcóxi, alquilsulfonila, halo, haloalquila, haloalcóxi, ciclo- alquila, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonila, alqui- laminocarbonila ou dialquilaminocarbonila; contanto que: (i) não mais do que dois de w, x, y e z podem ser N e (ii) pelo menos um de R 3, R4, R5 e R6 é diferente de hidrogênio; R1 é R7 em que R7 é cicloalquila, cicloalquila ligada em ponte, cicloalquila fundida, espirocicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila,
heterociclila ligada em ponte, heterociclila fundida ou espiro-heteroci- clila, em que arila, heteroarila ou heterociclila é não substituída ou subs- tituída por Rd, Re e/ou Rf; R2 é alquila, haloalquila, hidroxialquila, alcoxialquila, amino- alquila, aminocarbonilalquila, aminossulfonilalquila, -O-R8, -NR9R10 ou - Xb-R11 em que: R8 é alquila, haloalquila, hidroxialquila, alcoxialquila, amino- alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, cicloalcoxialquila, cicloalquila li- gada em ponte, cicloalquilalquila ligada em ponte, cicloalquila fundida, espirocicloalquila, espirocicloalquilalquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heterocicliloxialquila, heterociclila fundida, heterociclilalquila fundida, heterociclila ligada em ponte, heterociclilalquila ligada em ponte, espiro-heterociclila ou espiro- heterociclilalquila, em que arila, heteroarila ou heterociclila, em si ou como parte de outro grupo, é não substituída ou substituída por Rg, Rh e/ou Ri; R9 é hidrogênio, alquila, deuteroalquila ou cicloalquila; e R10 é hidrogênio, alquila, deuteroalquila, haloalquila, hidroxi- alquila, alcoxialquila, aminoalquila, alquilsulfonila, alquilsulfonilalquila, cianoalquila, alquilcarbonila, alcóxicarbonila, alquilaminocarbonila, dial- quilaminocarbonila, aminocarbonilalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, cicloalquila substituída, cicloalquilalquila substituída, cicloalcoxialquila, cicloalquila ligada em ponte, cicloalquilalquila ligada em ponte, cicloal- quila fundida, espirocicloalquila, espirocicloalquilalquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, heteroarilcarbonila, heterociclila, heteroci- clilalquila, heterociclilcarbonila, heterocicliloxialquila, heterociclila fun- dida, heterociclilalquila fundida, heterociclila ligada em ponte, heteroci- clilalquila ligada em ponte, espiro-heterociclila ou espiro-heterociclilal- quila, em que arila, heteroarila ou heterociclila, em si ou como parte de outro grupo, é não substituída ou substituída por Rj, Rk e/ou Rl;
Xb é uma ligação ou alquileno; e R11 é cicloalquila, cicloalquila ligada em ponte, cicloalquila fundida, espirocicloalquila, heteroarila, heterociclila, heterociclila ligada em ponte, heterociclila fundida ou espiro-heterociclila, em que hetero- arila ou heterociclila é não substituída ou substituída por Rm, Rn e/ou Ro; e Rd, Re, Rg, Rh, Rj, Rk, Rm e Rn são independentemente sele- cionados a partir de alquila, haloalquila, haloalcóxi, alcóxi, hidróxi, alqui- lsulfonila, halo, ciano, carbóxi, alcóxicarbonila, hidroxialquila, alcoxial- quila, aminoalquila, aminossulfonila, alquilaminossulfonila, dialquilami- nossulfonila, sulfonilamino, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dial- quilaminocarbonila, heterociclilcarbonila e ureido; e Rf, Ri, Rl e Ro são independentemente selecionados a partir de alquila, cicloalquila, haloalquila, haloalcóxi, alcóxi, hidróxi, halo, amino, cicloalquilsulfonilamino, ciano, cianoalquila, alcóxicarbonilal- quila, carboxialquila, aminocarbonilalquila ou -Xc-R12 em que Xc é uma ligação, alquileno ou heteroalquileno e R12 é arila opcionalmente subs- tituída, heteroarila opcionalmente substituída e heterociclila opcional- mente substituída; (b) um composto de Fórmula (II):
(II) em que: w é CR3 ou N; x é CR4 ou N; y é CR5 ou N; e z é CR6 ou N; em que: R3 e R5 são independentemente hidrogênio, alquila, alque- nila, alquinila, alcóxi, alquilsulfonila, halo, haloalquila, haloalcóxi, ciclo-
alquila, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonila, alqui- laminocarbonila, dialquilaminocarbonila, hidroxialquila, hidroxialcóxi, hi- droxialquilamino, alcoxialquila, alcoxialcóxi, alcoxialquilamino, aminoal- quila, aminoalcóxi, aminoalquilamino, heteroarila, heteroarilóxi, hetero- arilamino, heterociclila, heterociclilóxi, heterociclilamino, heterocicliló- xialcóxi ou heterocicliloxialquilamino, em que heterociclila ou hetero- arila, em si ou como parte de outro grupo, é não substituída ou substi- tuída por Ra, Rb e/ou Rc independentemente selecionados a partir de alquila, cicloalquila, haloalquila, haloalcóxi, alcóxi, hidróxi, halo, ciano, hidroxialquila, alcoxialquila ou aminoalquila; R4 e R6 são independentemente hidrogênio, alquila, alque- nila, alquinila, alcóxi, alquilsulfonila, halo, haloalquila, haloalcóxi, ciclo- alquila, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonila, alqui- laminocarbonila ou dialquilaminocarbonila; contanto que: (i) não mais do que dois de w, x, y e z podem ser N e (ii) pelo menos um de R 3, R4, R5 e R6 é diferente de hidrogênio; R1 é alquila, alquenila, haloalquila, hidroxialquila, alcoxial- quila, aminoalquila, aminocarbonilalquila, aminossulfonilalquila ou -Xa- R7 em que Xa é uma ligação ou alquileno e R7 é cicloalquila, cicloalquila ligada em ponte, cicloalquila fundida, espirocicloalquila, arila, hetero- arila, heterociclila, heterociclila ligada em ponte, heterociclila fundida ou espiro-heterociclila, em que arila, heteroarila ou heterociclila é não subs- tituída ou substituída por Rd, Re e/ou Rf; R2 é hidrogênio, alquila, halo, haloalquila, hidroxialquila, al- coxialquila, aminoalquila, aminocarbonilalquila, aminossulfonilalquila, - O-R8, -NR9R10 ou -Xb-R11 em que: R8 é alquila, haloalquila, hidroxialquila, alcoxialquila, amino- alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, cicloalcoxialquila, cicloalquila li- gada em ponte, cicloalquilalquila ligada em ponte, cicloalquila fundida, espirocicloalquila, espirocicloalquilalquila, arila, aralquila, heteroarila,
heteroaralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heterocicliloxialquila, heterociclila fundida, heterociclilalquila fundida, heterociclila ligada em ponte, heterociclilalquila ligada em ponte, espiro-heterociclila ou espiro- heterociclilalquila, em que arila, heteroarila ou heterociclila, em si ou como parte de outro grupo, é não substituída ou substituída por Rg, Rh e/ou Ri; R9 é hidrogênio, alquila ou cicloalquila; e R10 é hidrogênio, alquila, haloalquila, hidroxialquila, alcoxial- quila, aminoalquila, alquilcarbonila, alcóxicarbonila, alquilaminocarbo- nila, dialquilaminocarbonila, aminocarbonilalquila, cicloalquila, cicloal- quilalquila, cicloalcoxialquila, cicloalquila ligada em ponte, cicloalquilal- quila ligada em ponte, cicloalquila fundida, espirocicloalquila, espiroci- cloalquilalquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, heteroaril- carbonila, heterociclila, heterociclilalquila, heterociclilcarbonila, heteroci- cliloxialquila, heterociclila fundida, heterociclilalquila fundida, heteroci- clila ligada em ponte, heterociclilalquila ligada em ponte, espiro-hetero- ciclila ou espiro-heterociclilalquila, em que arila, heteroarila ou heteroci- clila, em si ou como parte de outro grupo, é não substituída ou substitu- ída por Rj, Rk e/ou Rl; Xb é uma ligação ou alquileno; e R11 é cicloalquila, cicloalquila ligada em ponte, cicloalquila fundida, espirocicloalquila, heteroarila, heterociclila, heterociclila ligada em ponte, heterociclila fundida ou espiro-heterociclila, em que hetero- arila ou heterociclila é não substituída ou substituída por Rm, Rn e/ou Ro; e Rd, Re, Rg, Rh, Rj, Rk, Rm e Rn são independentemente sele- cionados a partir de alquila, haloalquila, haloalcóxi, alcóxi, alquilsulfo- nila, halo, ciano, carbóxi, alcóxicarbonila, hidroxialquila, alcoxialquila, aminoalquila, aminossulfonila, alquilaminossulfonila, dialquilaminossul-
fonila, sulfonilamino, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilami- nocarbonila, heterociclilcarbonila e ureido; e Rf, Ri, Rl e Ro são independentemente selecionados a partir de alquila, haloalquila, haloalcóxi, alcóxi, hidróxi, halo, ciano ou -Xc-R12 em que Xc é uma ligação, alquileno ou heteroalquileno e R12 é arila op- cionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou hete- rociclila opcionalmente substituída; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; ou (c). um composto de acordo com qualquer uma das modali- dades 35 a 85 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0222] 88. Um método de acordo com a modalidade 87, em que a doença é câncer.
[0223] 89. Um método de tratamento de um câncer nulo para MTAP em um paciente, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (IIA) ou (II), de acordo com a reivindicação 87, um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo; ou um composto de acordo com qualquer uma das modalidades 35 a 85 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, opcionalmente em uma composição farmacêutica.
[0224] 90. Um método para tratar um câncer em um paciente, em que o câncer é caracterizado por uma redução ou ausência da expres- são do gene de MTAP, ausência do gene de MTAP ou função reduzida da proteína MTAP, caracterizado pelo fato de que compreende adminis- trar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um com- posto de Fórmula (IIA) ou (II), como definido na modalidade 87, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; ou um composto de acordo com qualquer uma das modalidades 35 a 85 ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, opcionalmente em uma composição farma- cêutica. Síntese Geral
[0225] Os compostos da presente invenção podem ser feitos por meio dos métodos descritos nos esquemas de reação mostrados abaixo.
[0226] As matérias-primas e reagentes usados na preparação des- tes compostos estão disponíveis a partir de fornecedores comerciais, tais como Aldrich Chemical Co., (Milwaukee, Wis.), Bachem (Torrance, Calif.) ou Sigma (St. Louis, Mo.) ou são preparados através de métodos conhecidos por aqueles versados na técnica seguindo procedimentos apresentados em referências tais como Fieser and Reagents for Orga- nic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd’s Che- mistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 e Suplementos (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wi- ley and Sons, 1991), March’s Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4ª Edição) e Larock’s Comprehensive Organic Transforma- tions (VCH Publishers Inc., 1989). Estes esquemas são meramente ilus- trativos de alguns métodos pelos quais os compostos da presente in- venção podem ser sintetizados, e várias modificações a estes esque- mas, podem ser feitas e serão sugeridas para aqueles versados na téc- nica quando de leitura da presente invenção. As matérias-primas e os intermediários e os produtos finais da reação podem ser isolados e pu- rificados, se desejado, usando técnicas convencionais incluindo, porém sem limitações, filtração, destilação, cristalização, cromatografia e as- sim por diante. Estes materiais podem ser caracterizados usando meios convencionais, incluindo constantes físicas e dados espectrais.
[0227] A menos que especificado o contrário, as reações descritas no presente documento ocorrem em pressão atmosférica ao longo de uma faixa de temperaturas a partir de cerca de -78°C a cerca de 150°C, tal como a partir de cerca de 0°C a cerca de 125°C e, adicionalmente, tal como em torno da temperatura ambiente (ou RT), por exemplo, cerca de 20°C.
[0228] Os compostos de Fórmula (I) e (II) e os subconjuntos descri- tos no presente documento, em que w, x, y e z não são nitrogênio, R2 é diferente de hidrogênio e outros grupos são como definidos no Sumário, podem ser preparados através de um método ilustrado e descrito no Esquema 1 abaixo. Esquema 1
[0229] O composto de 2,4-dioxoquinazolina para a fórmula 1, em que R1, R3, R4, R5 e R6 são como descrito no Sumário ou um grupo precursor dos mesmos, pode ser prontamente convertido a um com- posto de Fórmula (I) em que R2 é halo por meio de métodos bem co- nhecidos na técnica. Por exemplo, tratamento de composto 1 com POCl3 na presença de uma base orgânica tal como trietilamina em um solvente orgânico inerte fornece um composto de Fórmula (I) em que R2 é cloro o qual pode, então, ser convertido a compostos de Fórmula (I) em que R2 é diferente de halo por meio de métodos bem conhecidos na técnica. Por exemplo, compostos de Fórmula (I) em que R2 é -NR9R10, heterociclo que contém pelo menos um átomo de nitrogênio ou hetero- arila com um nitrogênio básico podem ser preparados por meio de tra- tamento de um composto correspondente de Fórmula (I) em que R2 é cloro com uma amina de Fórmula -NR9R10, heterociclo que contém pelo menos um átomo de nitrogênio e heteroarila com um nitrogênio básico na presença de uma base tal como trietilamina, piridina, di-isopropila- mina em um solvente orgânico tal como DMF e assim por diante. A amina de Fórmula -NR9R10 ou heterociclo que contém pelo menos um átomo de nitrogênio estão comercialmente disponíveis. Por exemplo,
metilamina, dimetilamina, etilamina, dimetilamina, ciclopropilamina, 2- amino-oxetano, tetra-hidrofuran-2-amina, benzilamina, azetidina, pirroli- dina, piperidina, piperazina, morfolina, pirazol, 2-piridina-amina, 3-piri- dina-amina, 3-piridina-amina e ciclopropilmetilamina estão comercial- mente disponíveis.
[0230] Alternativamente, compostos que contêm -NR9R10 podem ser feitos a partir de compostos de Fórmula (I) em que R2 é -NH2 sob condições de alquilação ou arilação por meio de métodos bem conheci- dos na técnica.
[0231] Composto de Fórmula (I) em que R2 é R11 em que R11 é he- teroarila podem ser preparados a partir de compostos de Fórmula (I) em que R2 é halo, sob condições de reação de Suzuki.
[0232] Compostos de Fórmula 1 podem ser preparados por meio de métodos conhecidos na técnica. Alguns de tais métodos são ilustrados e descritos abaixo. Síntese a partir de 2-halobenzamidas: Método (a)
[0233] Tratamento de um composto de Fórmula 2 em que X é halo tal como cloro e os outros grupos são como definido no Sumário ou um grupo precursor dos mesmos, com uma amina de Fórmula R1NH2 em que R1 é como definido no Sumário ou um grupo precursor da mesma na presença de uma base inorgânica tal como carbonato de potássio, carbonato de césio e assim por diante e cobre fornece um composto de Fórmula 3. Compostos de Fórmula 2 estão comercialmente disponíveis ou podem ser feitos por meio de métodos bem conhecidos na técnica. Compostos de Fórmula 2 são convertido a compostos de Fórmula 1 por meio de tratamento com uma base tal como hidreto de sódio na pre- sença de N,N-carbonildi-imidazol sob condições bem conhecidas na técnica.
[0234] Alternativamente, compostos de Fórmula 1 a partir do com- posto 2 podem ser preparados como mostrado no Método b abaixo. Método (b)
[0235] Tratamento de um composto de Fórmula 2 em que X é halo, de preferência cloro e os outros grupos são como definido no Sumário ou um grupo precursor dos mesmos, com uma amina de Fórmula R1NH2 na presença de cloreto de oxalila em um solvente orgânico clorado ou um isocianato de Fórmula R1NCO em que R1 é como definido no Sumá- rio ou um grupo precursor do mesmo fornece um composto de acilureia de Fórmula 4 o qual é, então, ciclizado para fornecer um composto de Fórmula 1 na presença de uma base tal como hidreto de sódio ou KHMDS e assim por diante sob condições bem conhecidas na técnica. Síntese a partir de ácidos 2-halobenzoicos: Método (c)
[0236] Tratamento de um composto de ácido benzoico de Fórmula 5 em que X é halo, de preferência cloro e os outros grupos são como definido no Sumário ou um grupo precursor dos mesmos, com uma amina de Fórmula R1NH2 em que R1 é como definido no Sumário ou um grupo precursor da mesma na presença de uma base inorgânica tal como carbonato de potássio, carbonato de césio e assim por diante e cobre fornece um composto de Fórmula 6. Alternativamente, a reação de aminação pode ser realizada na presença de LDA em THF a -78 oC. Compostos de Fórmula 5 estão comercialmente disponíveis ou podem ser feitos por meio de métodos bem conhecidos na técnica. Compostos de Fórmula 6 são convertidos a compostos de Fórmula 1 por meio de tratamento com ureia sob condições bem conhecidas na técnica.
[0237] Alternativamente, compostos de Fórmula 6 podem ser con- vertidos aos compostos de amido de Fórmula 3 por meio de tratamento de 6 com HATU ou EDCI/HOBt e cloreto de amônio na presença de uma base orgânica tal como di-isopropiletilamina em um solvente orgânico tal como THF e assim por diante. O composto 6 é, então, convertido a um composto 1 e pode ser preparado como mostrado no Método a ou Método b acima. Síntese a partir de ácidos 2-aminobenzoicos: Método (d)
[0238] Tratamento de um composto de ácido 2-aminobenzoico de Fórmula 7 em que os grupos R3 a R6 são como definido no Sumário ou um grupo precursor do mesmo, com um halogeneto de R1Br em que R1 é como definido no Sumário ou um grupo precursor do mesmo na pre- sença de acetato de cobre em uma base tal como trietilamina, piridina e assim por diante fornece o composto 6 o qual pode, então, ser conver- tido a um composto de Fórmula 1 como descrito acima. Síntese a partir de 2-aminobenzamida: Método (e)
[0239] Tratamento de um composto de 2-aminobenamida de Fór- mula 8 em que os grupos R3 a R6 são como definido no Sumário ou um grupo precursor do mesmo, com um ácido borônico de Fórmula R1B(OH)2 em que R1 é como definido no Sumário ou um grupo precursor do mesmo na presença de cloreto de cobre(I) na presença de uma base tal como trietilamina, piridina e assim por diante, fornece um composto de Fórmula 3 o qual pode, então, ser convertido a um composto de Fór- mula 1 como descrito acima.
[0240] Compostos de Fórmula (I) e (II) e as submodalidades descri- tas nos mesmos podem ser convertidos aos outros compostos de Fór- mula (I) e (II), respectivamente, por meio de métodos bem conhecidos na técnica. Por exemplo, um composto de Fórmula (I) ou (II) em que R5 é halo (um grupo precursor) pode ser convertido a um composto corres- pondente de Fórmula (I) ou (II), respectivamente, em que R5 é metóxi por meio de tratamento do mesmo com metóxido de sódio na presença de CuI em DMF. Um composto de Fórmula (I) ou (II) em que R5 é halo
(um grupo precursor) pode ser convertido a um composto correspon- dente de Fórmula (I) ou (II), respectivamente, em que R5 é ciano por meio de tratamento do mesmo com cianeto de zinco na presença de catalisador de Pd tal como Pd(PH3)4 em DMF. Um composto de Fórmula (I) em que R5 é halo (um grupo precursor) pode ser convertido a um composto correspondente de Fórmula (I) em que R5 é trifluorometila por meio de tratamento do mesmo com 2,2-difluoro-2-(fluorosulfonil)acetato de metila na presença de CuI em DMF. Utilidade
[0241] Foi determinado que a superexpressão da enzima MAT2A media determinados tipos de câncer. Em uma modalidade, o câncer é neuroblastoma, carcinoma de intestino (tal como carcinoma de reto, car- cinoma de cólon, carcinoma de polipose adenomatosa familiar e câncer colorretal hereditário sem polipose), carcinoma de esôfago, carcinoma labial, carcinoma de laringe, carcinoma de glândula salivar da língua, carcinoma de glândula salivar, carcinoma de língua, carcinoma gástrico, adenocarcinoma, carcinoma medular da tireoide, carcinoma papilífero da tireoide, carcinoma renal, carcinoma do parênquima renal, carcinoma do ovário, carcinoma do colo do útero, carcinoma do corpo uterino, car- cinoma do endométrio, carcinoma coroide, carcinoma de pâncreas, car- cinoma de próstata, carcinoma urinário, melanoma, tumores cerebrais (tais como glioblastoma, astrocitoma, meningioma, meduloblastoma e tumores neuroectodérmicos periféricos), linfoma de Hodgkin, linfoma não-Hodgkin, linfoma de Burkitt, leucemia linfática aguda (ALL), leuce- mia linfática aguda (CLL), leucemia mieloide aguda (AML), leucemia mi- eloide crônica (CML), leucemia de células T de adultos, carcinoma he- patocelular, carcinoma da vesícula biliar, carcinoma brônquico, carci- noma do pulmão de células pequenas, carcinoma do pulmão de células não pequenas, mieloma múltiplo, basalioma, teratoma, retinoblastoma,
melanoma de coroide, seminoma, rabdomioma, craniofaringioma, os- teossarcoma, condrossarcoma, leiomiossarcoma, lipossarcoma, fibros- sarcoma, sarcoma de Ewing e plasmacitoma.
[0242] Em outra modalidade, o câncer é câncer de pulmão, câncer de pulmão de células não pequenas (NSLC), câncer de pulmão de cé- lulas bronquíolo-alveolares, câncer ósseo, câncer de pâncreas, câncer de pele, câncer de cabeça ou pescoço, melanoma cutâneo ou intraocu- lar, câncer de útero, câncer de ovário, câncer retal, câncer da região anal, câncer de estômago, câncer gástrico, câncer de cólon, câncer de mama, câncer uterino, carcinoma das trompas de Falópio, carcinoma do endométrio, carcinoma da vagina, carcinoma da vulva, câncer do in- testino delgado, câncer do sistema endócrino, câncer da glândula tire- oide, câncer da glândula paratireoide, câncer da glândula adrenal, sar- coma de tecidos moles, câncer da uretra, câncer do pênis, câncer de próstata, câncer de a bexiga, câncer de rim ou ureter, carcinoma de cé- lulas renais, carcinoma da pelve renal, mesotelioma, câncer hepatoce- lular, câncer biliar, leucemia crônica ou aguda, linfomas linfocíticos, ne- oplasias do sistema nervoso central (CNS), tumores do eixo espinhal, glioma do tronco cerebral, glioblastoma multiforme, astrocitomas, schwanomas, ependimomas, meduloblastomas, meningiomas, carcino- mas de células escamosas, adenomas hipofisários, incluindo versões refratárias de qualquer um dos cânceres acima, ou uma combinação de um ou mais dos cânceres acima.
[0243] A metiltioadenosina fosforilase (MTAP) é uma enzima encon- trada em todos os tecidos normais que catalisa a conversão de metiltio- adenosina (MTA) em adenina e 5-metiltio-ribose-1-fosfato. A adenina é recuperada para gerar monofosfato de adenosina e o 5-metiltioribose- 1-fosfato é convertido em metionina e formato. Em virtude desta via de salvamento, a MTA pode servir como uma fonte alternativa de purina quando a síntese de purina de novo é bloqueada, por exemplo, com antimetabólitos, tal como L-alanosina.
[0244] Muitas células malignas humanas e de murino não têm ativi- dade de MTAP. A deficiência de MTAP não é encontrada apenas em células de cultura tecidual, mas a deficiência também está presente em leucemias primárias, gliomas, melanomas, cânceres de pâncreas, cân- ceres de pulmão de células não pequenas (NSLC), cânceres de bexiga, astrocitomas, osteossarcomas, cânceres de cabeça e pescoço, con- drossarcomas mixoides, cânceres de ovário, cânceres endometriais, cânceres de mama, sarcomas de tecidos moles, linfomas não-Hodgkin e mesoteliomas. Foi relatado por K. Marjon et al., Cell Reports 15 (2016) 574-587, incorporado ao presente documento a título de referência, que a proliferação de células cancerosas que são nulas para MTAP é inibida pela eliminação da expressão de MAT2A com shRNA. Um câncer nulo para MTAP é um câncer no qual o gene de MTAP foi eliminado, perdido ou de outra forma desativado ou um câncer no qual a proteína MTAP tem uma função reduzida ou comprometida.
[0245] Consequentemente, em uma modalidade da presente inven- ção, é fornecido um método para o tratamento de um câncer nulo para MTAP em um paciente, em que o dito câncer é caracterizado por uma redução ou ausência da expressão de MTAP ou ausência do gene de MTAP ou função reduzida da proteína MTAP comparado com cânceres nos quais o gene de MTAP está presente e em pleno funcionamento, o dito método compreendendo administrar ao paciente que precisa uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), (IA), (IA'), (II), (IIA), (IIA'), ou um subconjunto do mesmo descrito no pre- sente documento ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em outra modalidade, é fornecido um método de tratamento de um cân- cer nulo para MTAP em um paciente que compreende administrar ao paciente que precisa uma quantidade eficaz de um composto de Fór- mula (I) (IA), (IA'), (II), (IIA), (IIA'), ou um subconjunto do mesmo descrito no presente documento ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, o câncer nulo para MTAP é leucemia, glioma, melanoma, câncer de pulmão de células não pequenas (NSLC), câncer de bexiga, astrocitoma, osteossarcoma, câncer de cabeça e pes- coço, condrossarcoma mixoide, câncer de ovário, câncer endometrial, câncer de mama, sarcoma de tecidos moles, linfoma não-Hodgkin ou mesotelioma. Em outra modalidade, o câncer nulo para MTAP é câncer pancreático. Em ainda outra modalidade, o câncer nulo para MTAP é câncer de bexiga, melanoma, câncer de cérebro, câncer de pulmão, câncer de pâncreas, câncer de mama, câncer de esôfago, câncer de cabeça e pescoço, câncer de rim, câncer de cólon, linfoma difuso de grandes células B (DLBCL), leucemia linfoblástica aguda (ALL) ou lin- foma de células do manto (MCL). Em ainda outra modalidade, o câncer nulo para MTAP é câncer gástrico. Em ainda outra modalidade, o câncer é câncer de cólon. Em ainda outra modalidade, o câncer nulo para MTAP é câncer de fígado. Em ainda outra modalidade, o câncer nulo para MTAP é glioblastoma multiforme (GBM). Em ainda outra modali- dade, o câncer nulo para MTAP é câncer de bexiga. Em ainda outra modalidade, o câncer nulo para MTAP é câncer de esôfago. Em ainda outra modalidade, o câncer nulo para MTAP é câncer de mama. Em ainda outra modalidade, o câncer nulo para MTAP é NSLCC. Em ainda outra modalidade, o câncer nulo para MTAP é MCL. Em ainda outra modalidade, o câncer nulo para MTAP é DLBCL. Em ainda outra moda- lidade, o câncer nulo para MTAP é ALL.
[0246] A análise genômica de linhagens de células nulas para MTAP mostrou que as linhagens de células que também incorporam uma mutação KRAS ou uma mutação p53 eram sensíveis à inibição de MAT2A.
[0247] Consequentemente, também é fornecido um método para tratar um câncer em um paciente, em que o dito câncer é caracterizado pela redução ou ausência da expressão de MTAP ou ausência do gene de MTAP ou função reduzida da proteína MTAP (isto é, nulo para MTAP) e ainda caracterizado pela presença de KRAS mutante e/ou p53 mutante, o dito método compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), (IA), (IA'), (II), (IIA), (IIA'), ou um subconjunto do mesmo descrito no pre- sente documento. Em uma modalidade, o câncer é nulo para MTAP e mutante para KRAS. Em outra modalidade, o câncer é nulo para MTAP e mutante para p53. Em ainda outra modalidade, o câncer é nulo para MTAP, mutante para KRAS e mutante para p53.
[0248] O termo "mutante para KRAS" ou "mutação em KRAS" re- fere-se à proteína KRAS (ou gene que codifica a dita proteína) que in- corpora uma mutação de ativação que altera sua função normal. Por exemplo, uma proteína KRAS mutante pode incorporar uma única subs- tituição de aminoácido na posição 12 ou 13. Em uma modalidade parti- cular, a KRAS mutante incorpora uma substituição G12X ou G13X, em que X representa qualquer alteração de aminoácido na posição indi- cada. Em uma modalidade particular, a substituição é G12V, G12R, G12C ou G13D. Em outra modalidade, a substituição é G13D. Por "mu- tante para p53" ou "mutação em p53" entenda-se a proteína p53 (ou gene que codifica a dita proteína) que incorpora uma mutação que inibe ou elimina sua função supressora de tumor. Em uma modalidade, a dita mutação de p53 é, Y126_splice, K132Q, M133K, R174fs, R175H, R196*, C238S, C242Y, G245S, R248W, R248Q, I255T, D259V, S261_splice, R267P, R273K, R273K, R2815C, R28015C. Em uma mo- dalidade, o câncer anterior é câncer de pulmão de células não pequenas (NSLCC), câncer de pâncreas, câncer de cabeça e pescoço, câncer gástrico, câncer de mama, câncer de cólon ou câncer de ovário. Ensaio
[0249] A capacidade dos compostos da invenção para inibir MAT2A pode ser determinada como descrito no Exemplo Biológico 1 abaixo. Composição Farmacêutica
[0250] Os compostos de Fórmula (I), (IA), (IA'), (II), (IIA), (IIA'), ou um subconjunto do mesmo descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, podem estar no forma de com- posições adequadas para administração a um indivíduo. Em geral, tais composições são composições farmacêuticas que compreendem um composto de Fórmula (I), (IA), (IA'), (II), (IIA), (IIA'), ou um subconjunto do mesmo descrito no presente documento ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo e um ou mais excipientes farmaceutica- mente aceitáveis ou fisiologicamente aceitáveis. Em determinadas mo- dalidades, o composto de Fórmula (I), (IA), (IA'), (II), (IIA), (IIA'), ou um subconjunto do mesmo descrito no presente documento, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo está presente em uma quantidade terapeuticamente eficaz. As composições farmacêuticas podem ser usadas nos métodos descritos no presente documento; assim, por exemplo, as composições farmacêuticas podem ser administradas ex vivo ou in vivo a um indivíduo, a fim de praticar os métodos terapêuticos e usos descrito no presente documento.
[0251] As composições farmacêuticas podem ser formuladas para serem compatíveis com o método ou via de administração pretendida; vias de administração exemplificativas são apresentadas no presente documento. Além disso, as composições farmacêuticas podem ser usa- das em combinação com outros agentes ou compostos terapeutica- mente ativos, como descrito no presente documento, a fim de tratar as doenças, transtornos e condições considerados pela presente invenção.
[0252] As composições farmacêuticas que contêm o ingrediente ativo (por exemplo, um composto de Fórmula (I), (IA), (IA'), (II), (IIA), (IIA'), ou um subconjunto do mesmo descrito no presente documento, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) pode estar em uma forma adequada para uso oral, por exemplo, como comprimidos, cápsu- las, trociscos, pastilhas, suspensões aquosas ou oleosas, pós ou grâ- nulos dispersíveis, emulsões, cápsulas duras ou moles, ou xaropes, so- luções, microesferas ou elixires. As composições farmacêuticas desti- nadas ao uso oral podem ser preparadas de acordo com qualquer mé- todo conhecido na técnica para a fabricação de composições farmacêu- ticas, e tais composições podem conter um ou mais agentes tais como, por exemplo, agentes adoçantes, agentes aromatizantes, agentes co- rantes e agentes conservantes a fim de fornecer preparações farmaceu- ticamente elegantes e saborosas. Comprimidos, cápsulas e assim por diante contêm o ingrediente ativo em mistura com excipientes farma- ceuticamente aceitáveis não tóxicos que são adequados para a fabrica- ção de comprimidos, cápsulas e assim por diante. Estes excipientes po- dem ser, por exemplo, diluentes, tais como carbonato de cálcio, carbo- nato de sódio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; agentes de granulação e desintegração, por exemplo, amido de milho ou ácido al- gínico; agentes aglutinantes, por exemplo amido, gelatina ou acácia, e agentes lubrificantes, por exemplo estearato de magnésio, ácido esteá- rico ou talco.
[0253] Os comprimidos, cápsulas e assim por diante adequados para administração oral podem ser não revestidos ou revestidos por meio de técnicas conhecidas para retardar a desintegração e absorção no trato gastrintestinal e, assim, fornecer uma ação sustentada. Por exemplo, um material de retardo de tempo, tal como monoestearato de glicerila ou diestearato de glicerila, pode ser empregado. Os comprimi- dos também podem ser revestidos através de métodos conhecidos na técnica para formar comprimidos terapêuticos osmóticos para liberação controlada. Agentes adicionais incluem partículas biodegradáveis ou bi- ocompatíveis ou uma substância polimérica, tal como poliésteres, áci-
dos de poliamina, hidrogel, polivinilpirrolidona, polianidridos, ácido poli- glicólico, acetato de etileno-vinila, metilcelulose, carboximetilcelulose, sulfato de protamina ou copolímeros de lactídeo e glicolídeo, copolíme- ros de polilactídeo e glicolídeo, ou copolímeros de acetato de etileno vinila, a fim de controlar a distribuição de uma composição administrada. Por exemplo, o agente oral pode ser retido em microcápsulas prepara- das por meio de técnicas de coacervação ou através de polimerização interfacial, pelo uso de hidroximetilcelulose ou microcápsulas de gela- tina ou microcápsulas de poli(metacrilato de metila), respectivamente, ou em um sistema de distribuição de fármaco coloidal. Os sistemas de dispersão coloidal incluem complexos de macromoléculas, nanocápsu- las, microesferas, microesferas e sistemas com base em lipídios, inclu- indo emulsões óleo em água, micelas, micelas mistas e lipossomas. Mé- todos para a preparação das formulações supracitadas são conhecidos na técnica.
[0254] As formulações para uso oral também podem ser apresenta- das como cápsulas de gelatina dura nas quais o ingrediente ativo é mis- turado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, caulim ou celulose microcristalina, ou como cápsulas de gelatina mole nas quais o ingrediente ativo é misturado com água ou um meio oleoso, por exemplo, óleo de amendoim, parafina líquida ou azeite.
[0255] As suspensões aquosas contêm os materiais ativos em mis- tura com os excipientes adequados para sua fabricação. Estes excipi- entes podem ser agentes de suspensão, por exemplo, carboximetilce- lulose de sódio, metilcelulose, (hidroxipropil)metilcelulose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto e goma acácia; agentes dis- persantes ou umectantes, por exemplo, um fosfatídeo de ocorrência na- tural (por exemplo, lecitina), ou produtos da condensação de um óxido de alquileno com ácidos graxos (por exemplo, estearato de polioxieti- leno) ou produtos da condensação de óxido de etileno com álcoois ali- fáticos de cadeia longa (por exemplo, para heptadecaetilenoxicetanol), ou produtos da condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e um hexitol (por exemplo, mono-oleato de polioxietileno sorbitol), ou produtos da condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol (por exemplo, mono-oleato de polietileno sorbitol). As suspensões aquo- sas também podem conter um ou mais conservantes.
[0256] As suspensões oleosas podem ser formuladas ao suspender o ingrediente ativo em um óleo vegetal, por exemplo, óleo de amendoim, azeite, óleo de gergelim ou óleo de coco, ou em um óleo mineral, tal como parafina líquida. As suspensões oleosas podem conter um agente espessante, por exemplo, cera de abelha, parafina dura ou álcool cetí- lico. Agentes adoçantes, tais como aqueles apresentados acima, e agentes aromatizantes podem ser adicionados para fornecer uma pre- paração oral saborosa.
[0257] Os pós e grânulos dispersíveis adequados para a prepara- ção de uma suspensão aquosa pela adição de água fornecem o ingre- diente ativo em mistura com um agente dispersante ou umectante, agente de suspensão e um ou mais conservantes. Agentes dispersan- tes ou umectantes e agentes de suspensão adequados são exemplifi- cados no presente documento.
[0258] As composições farmacêuticas também podem estar na forma de emulsões óleo-em-água. A fase oleosa pode ser um óleo ve- getal, por exemplo, azeite ou óleo de amendoim, ou um óleo mineral, por exemplo, parafina líquida, ou misturas dos mesmos. Agentes emul- sificantes adequados podem ser gomas de ocorrência natural, por exemplo, goma acácia ou goma tragacanto; fosfatídeos de ocorrência natural, por exemplo, soja, lecitina e ésteres ou ésteres parciais deriva- dos de ácidos graxos; anidridos de hexitol, por exemplo, mono-oleato de sorbitano; e produtos da condensação de ésteres parciais com óxido de etileno, por exemplo, mono-oleato de polioxietileno sorbitano.
[0259] As composições farmacêuticas compreendem, tipicamente, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), (IA), (IA'), (II), (IIA), (IIA'), ou um subconjunto do mesmo descrito no presente documento, ou um sal do mesmo, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Excipientes farmaceuticamente aceitá- veis adequados incluem, porém sem limitações, antioxidantes (por exemplo, ácido ascórbico e bissulfato de sódio), conservantes (por exemplo, álcool benzílico, metil parabenos, etil ou n-propil, p-hidroxiben- zoato), agentes emulsificantes, agentes de suspensão, agentes disper- santes, solventes, materiais de enchumento, agentes de volume, deter- gentes, tampões, carreadores, diluentes e/ou adjuvantes. Por exemplo, um carreador adequado pode ser solução salina fisiológica ou solução salina tamponada com citrato, possivelmente suplementada com outros materiais comuns em composições farmacêuticas para administração parentérica. Solução salina tamponada neutra ou solução salina mistu- rada com albumina sérica são outros carreadores exemplificativos. Aqueles versados na técnica reconhecerão prontamente uma variedade de tampões que podem ser usados nas composições farmacêuticas e formas de dosagem consideradas no presente documento. Tampões tí- picos incluem, porém sem limitações, ácidos fracos farmaceuticamente aceitáveis, bases fracas ou misturas dos mesmos. Como exemplo, os componentes do tampão podem ser materiais solúveis em água, tais como ácido fosfórico, ácidos tartárico, ácido láctico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido acético, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido glu- tâmico e sais dos mesmos. Agentes de tamponamento aceitáveis in-
cluem, por exemplo, um tampão de Tris, ácido N-(2-hidroxietil)pipera- zina-N'-(ácido 2-etanossulfônico) (HEPES), ácido 2-(N-Morfolino)eta- nossulfônico (MES), 2-(Sal de sódio de ácido N-morfolino)etanossulfô- nico (MES), ácido 3-(N-Morfolino)propanossulfônico (MOPS) e ácido N- tris[Hidroximetil]metil-3-aminopropanossulfônico (TAPS).
[0260] Após uma composição farmacêutica ter sido formulada, ela pode ser armazenada em frascos estéreis como uma solução, suspen- são, gel, emulsão, sólido ou pó desidratado ou liofilizado. Tais formula- ções podem ser armazenadas em uma forma pronta para uso, uma forma liofilizada que requer reconstituição antes do uso, uma forma lí- quida que requer diluição antes do uso ou outra forma aceitável. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é fornecida em um recipiente de uso único (por exemplo, um frasco de uso único, ampola, seringa ou autoinjetor (similar, por exemplo, a uma EpiPen)), enquanto que um recipiente de uso múltiplo (por exemplo, um frasco multiuso) é fornecido em outras modalidades.
[0261] As formulações também podem incluir carreadores para pro- teger a composição contra rápida degradação ou eliminação do corpo, tal como uma formulação de liberação controlada, incluindo lipossomas, hidrogéis, profármacos e sistemas de distribuição microencapsulados. Por exemplo, um material de retardo de tempo, tal como monoestearato de glicerila ou estearato de glicerila apenas, ou em combinação com uma cera, pode ser empregado. Qualquer dispositivo de distribuição de fármaco pode ser usado para distribuir um composto de Fórmula (I), (IA), (IA'), (II), (IIA), (IIA'), ou um subconjunto do mesmo descrito no pre- sente documento, ou um sal do mesmo, incluindo implantes (por exem- plo, bombas implantáveis) e sistemas de cateter, bombas e dispositivos de injeção lenta, todos os quais são bem conhecidos por aqueles ver- sados na técnica.
[0262] As injeções de depósito, as quais geralmente são adminis- tradas através da via subcutânea ou intramuscular, também podem ser usadas para liberar o composto de Fórmula (I), (IA), (IA'), (II), (IIA), (IIA'), ou um subconjunto do mesmo descrito no presente documento, ou um sal do mesmo, durante um período de tempo definido. As injeções de depósito são geralmente com base em sólido ou óleo e compreendem, tipicamente, pelo menos um dos componentes de formulação apresen- tados no presente documento. Aqueles versados na técnica estão fami- liarizados com as formulações e possíveis usos de injeções de depósito.
[0263] As composições farmacêuticas podem estar na forma de uma suspensão aquosa ou oleosa injetável estéril. A suspensão pode ser formulada de acordo com a técnica conhecida usando os agentes de dispersão ou umectantes adequados e os agentes de suspensão ci- tados no presente documento. A preparação injetável estéril também pode ser uma solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente não tóxico parentericamente aceitável, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Os diluentes, solventes e meios de disper- são aceitáveis que podem ser empregados incluem água, solução de Ringer, solução isotônica de cloreto de sódio, Cremophor EL™ (BASF, Parsippany, NJ) ou solução salina tamponada com fosfato (PBS), eta- nol, poliol (por exemplo, glicerol, propileno glicol e polietileno glicol lí- quido) e misturas adequadas dos mesmos. Além disso, óleos fixos es- téreis são convencionalmente empregados como um solvente ou meio de suspensão. Para esta finalidade, qualquer óleo fixo suave pode ser empregado, incluindo mono- ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, áci- dos graxos, tal como ácido oleico, encontram uso na preparação de in- jetáveis. A absorção prolongada de formulações injetáveis particulares pode ser alcançada ao incluir um agente que retarda a absorção (por exemplo, monoestearato de alumínio ou gelatina).
[0264] Um composto de Fórmula (I), (IA), (IA'), (II), (IIA), (IIA'), ou um subconjunto do mesmo descrito no presente documento, ou um sal do mesmo, também pode ser administrado na forma de supositórios para administração retal ou sprays para uso nasal ou através de inala- ção. Os supositórios podem ser preparados ao misturar o fármaco com um excipiente não irritante adequado que é sólido em temperatura nor- mal, mas líquido na temperatura retal e, portanto, derreterá no reto para liberar o fármaco. Estes materiais incluem, porém sem limitações, man- teiga de cacau e polietileno glicóis. Vias de Administração
[0265] Os compostos de Fórmula (I), (IA), (IA'), (II), (IIA), (IIA'), ou um subconjunto do mesmo descrito no presente documento, ou um sal do mesmo, e composições que contêm os mesmos podem ser adminis- trados de qualquer maneira apropriada. Vias de administração adequa- das incluem oral, parentérica (por exemplo, intramuscular, intravenosa, subcutânea (por exemplo, injeção ou implante), intraperitoneal, intracis- ternal, intra-articular, intraperitoneal, intracerebral (intraparenquima- toso) e intracerebroventricular), nasal, vaginal, sublingual, intraocular, retal, tópico (por exemplo, transdérmico), bucal e inalação. As injeções de depósito, as quais geralmente são administradas através da via sub- cutânea ou intramuscular, também podem ser usadas para administrar os compostos de Fórmula (I), (IA), (IA'), (II), (IIA), (IIA') ou um subcon- junto dos mesmos descrito no presente documento, ou um sal dos mes- mos durante um período de tempo definido. Modalidades particulares da presente invenção consideram administração oral. Terapia Combinada
[0266] A presente invenção considera o uso de compostos de Fór- mula (I), (IA), (IA'), (II), (IIA), (IIA'), ou um subconjunto do mesmo des- crito no presente documento, ou um sal do mesmo, em combinação com um ou mais agentes terapêuticos ativos (por exemplo, agentes quimio- terapêuticos) ou outras modalidades profiláticas ou terapêuticas (por exemplo, radiação). Nesta terapia combinada, os vários agentes ativos frequentemente têm mecanismos de ação diferentes e complementa- res. Tal terapia combinada pode ser especialmente vantajosa ao permi- tir uma redução da dose de um ou mais dos agentes, deste modo, re- duzindo ou eliminando os efeitos adversos associados a um ou mais dos agentes. Além disso, tal terapia combinada pode ter um efeito tera- pêutico ou profilático sinérgico sobre a doença, transtorno ou condição subjacente.
[0267] Como usado no presente documento, "combinação" se des- tina a incluir terapias que podem ser administradas separadamente, por exemplo, formuladas separadamente para administração separada (por exemplo, como pode ser fornecido em um kit) e terapias que podem ser administradas juntas em uma única formulação (ou seja, uma "coormu- lação").
[0268] Em determinadas modalidades, os compostos de Fórmula (I), (IA), (IA'), (II), (IIA), (IIA'), ou um subconjunto do mesmo descrito no presente documento, ou um sal do mesmo, são administrados são apli- cados sequencialmente, por exemplo, em que um agente é adminis- trado antes de um ou mais outros agentes. Em outras modalidades, os compostos de Fórmula (I), (IA), (IA'), (II), (IIA), (IIA') ou um subconjunto dos mesmos descrito no presente documento, ou um sal dos mesmos, são administrados simultaneamente, por exemplo, em que dois ou mais agentes são administrados ao mesmo tempo ou quase ao mesmo tempo; os dois ou mais agentes podem estar presentes em duas ou mais formulações separadas ou combinados em uma única formulação (isto é, uma coformulação). Independentemente se os dois ou mais agentes são administrados sequencial ou simultaneamente, eles são considerados como sendo administrados em combinação para fins da presente invenção.
[0269] Os compostos de (I), (IA), (IA'), (II), (IIA), (IIA'), ou um sub- conjunto dos mesmos descrito no presente documento, ou um sal dos mesmos, podem ser usados em combinação com pelo menos um outro agente (ativo) de qualquer maneira apropriada para as circunstâncias.
Em uma modalidade, o tratamento com o pelo menos um agente ativo e pelo menos um composto de Fórmula (I), (IA), (IA'), (II), (IIA), (IIA') ou um subconjunto do mesmo descrito no presente documento, ou um sal do mesmo, é mantido durante um período de tempo.
Em outra modali- dade, o tratamento com o pelo menos um agente ativo é reduzido ou descontinuado (por exemplo, quando o indivíduo está estável), en- quanto que o tratamento com o composto de Fórmula (I), (IA), (IA'), (II), (IIA), (IIA') ou um subconjunto do mesmo descrito no presente docu- mento, ou um sal do mesmo, é mantido em um regime de dosagem constante.
Em uma outra modalidade, o tratamento com o pelo menos um agente ativo é reduzido ou descontinuado (por exemplo, quando o indivíduo está estável), enquanto que o tratamento com um composto de Fórmula (I), (IA), (IA'), (II), (IIA), (IIA'), ou um subconjunto do mesmo descrito no presente documento, ou um sal do mesmo, é reduzido (por exemplo, dose mais baixa, dosagem menos frequente ou regime de tra- tamento mais curto). Em ainda outra modalidade, o tratamento com o pelo menos um agente ativo é reduzido ou descontinuado (por exemplo, quando o indivíduo está estável), e o tratamento com o composto de Fórmula (I), (IA), (IA'), (II), (IIA), (IIA'), ou um subconjunto do mesmo descrito no presente documento, ou um sal do mesmo, é aumentado (por exemplo, dose mais alta, dosagem mais frequente ou regime de tratamento mais longo). Em ainda outra modalidade, o tratamento com o pelo menos um agente ativo é mantido e o tratamento com o composto de Fórmula (I), (IA), (IA'), (II), (IIA), (IIA') ou um subconjunto do mesmo descrito no presente documento, ou um sal do mesmo, é reduzido ou descontinuado (por exemplo, dose mais baixa, dosagem menos fre- quente ou regime de tratamento mais curto). Em ainda outra modali- dade, o tratamento com o pelo menos um agente ativo e o tratamento com o composto de Fórmula (I), (IA), (IA'), (II), (IIA), (IIA') ou um sub- conjunto do mesmo descrito no presente documento, ou um sal do mesmo, são reduzidos ou descontinuados (por exemplo, dose mais baixa, dosagem menos frequente ou regime de tratamento mais curto).
[0270] A presente invenção fornece métodos para o tratamento do câncer com um composto de Fórmula (I), (IA), (IA'), (II), (IIA), (IIA'), ou um subconjunto do mesmo descrito no presente documento, ou um sal do mesmo, e pelo menos um agente terapêutico ou diagnóstico adicio- nal.
[0271] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I), (IA), (IA'), (II), (IIA), (IIA'), ou um subconjunto do mesmo descrito no presente documento, ou um sal do mesmo, é administrado em combinação com pelo menos um agente terapêutico adicional selecionado a partir de Te- mozolomida, Pemetrexede, doxorrubicina lipossômica peguilada (Do- xil), Eribulina (Halaven), Ixabepilona (Ixempra), Paclitaxel ligado à pro- teína (Abraxane), Oxaliplatina, Inibidor de Irinotecano 2, Venclatax (ini- bidor de blc2), 5-azacitadina, produtos terapêuticos anti-CD20, tais como Rituxan e obinutuzumabe, agentes hormonais (anastrozol, exe- mestande, letrozol, zoladex, lupon eligarde), inibidores de CDK4/6, Pal- bociclibe, Abemaciclibe, CPI (Avelumabe, Cemiplimabe-rwlc e Bevaci- plimab).
[0272] Em determinadas modalidades, a presente invenção fornece métodos para o tratamento do câncer que compreendem administrar um composto de Fórmula (I), (IA), (IA'), (II), (IIA), (IIA') ou um subconjunto do mesmo descrito no presente documento, ou um sal do mesmo, em combinação com um inibidor de transdução de sinal (STI) para atingir a supressão aditiva ou sinérgica do crescimento do tumor. Como usado no presente documento, o termo "inibidor de transdução de sinal" refere- se a um agente que inibe seletivamente uma ou mais etapas em uma via de sinalização. Exemplos de inibidores de transdução de sinal (STIs) úteis nnos métodos descrito no presente documentos incluem, porém sem limitações: (i) inibidores de quinase bcr/abl (por exemplo, GLEE- VEC); (ii) inibidores do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGF), incluindo inibidores de quinase e anticorpos; (iii) inibidores do receptor de her-2/neu (por exemplo, HERCEPTINA); (iv) inibidores das quinases da família Akt ou da via Akt (por exemplo, rapamicina); (v) ini- bidores de quinase do ciclo celular (por exemplo, flavopiridol); e (vi) ini- bidores de fosfatidil inositol quinase. Agentes envolvidos na imunomo- dulação também podem ser usados em combinação com um ou mais compostos de Fórmula (I), (IA), (IA'), (II), (IIA), (IIA') ou um subconjunto dos mesmos descrito no presente documento, ou um sal dos mesmos, para a supressão do crescimento do tumor em pacientes com câncer.
[0273] Em determinadas modalidades, a presente invenção fornece métodos para o tratamento do câncer que compreendem administrar de um composto de Fórmula (I), (IA), (IA'), (II), (IIA), (IIA') ou um subcon- junto do mesmo descrito no presente documento, ou um sal do mesmo, em combinação com agentes quimioterapêuticos. Exemplos de agentes quimioterapêuticos incluem, porém sem limitações, agentes alquilantes tais como tiotepa e ciclosfosfamida; sulfonatos de alquila, tais como bu- sulfano, improsulfano e piposulfano; aziridinas, tais como benzodopa, carbocona, meturedopa e uredopa; etileniminas e metilmelaminas, in- cluindo altretamina, trietilenomelamina, trietilenofosforamida, trietileno- tiofosforamida e trimetilolmelamima; mostardas de nitrogênio, tais como clorambucil, clornafazina, clofosfamida, estramustina, ifosfamida, me- cloretamina, cloridrato de óxido de mecloretamina, melfalano, novembi- quina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, mostarda de uracila; ni- trosureias, tais como carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina,
nimustina, ranimustina; antibióticos, tais como aclacinomisinas, actino- micina, autramicina, azasserina, bleomicinas, cactinomicina, caliquea- micina, carabicina, caminomicina, carzinofilina, cromomicinas, dactino- micina, daunorrubicina, detorrubicina, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina, do- xorrubicina, epirrubicina, esorubicina, idarrubicina, marcelomicina, mito- micinas, ácido micofenólico, nogalamicina, olivomicinas, peplomicina, potfireptorrubicina, pureporubicina, estreptomicina, estreptonigrina, es- treptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorrubicina; anti-meta- bólitos, tais como metotrexato e 5-fluorouracila (5-FU); análogos de ácido fólico, tais como denopterina, metotrexato, pteropterina, trimetre- xato; análogos de purina, tais como fludarabina, 6-mercaptopurina, ti- amiprina, tioguanina; análogos de pirimidina, tais como ancitabina, aza- citidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, didesoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina, 5-FU; erogênios, tais como calusterona, propi- onato de dromostanolona, epitiostanol, mepitiostano, testolactona; anti- adrenais, tais como aminoglutetimida, mitotane, trilostano; repositor de ácido fólico, tal como ácido frolínico; aceglatona; glicosídeo aldofosfa- mida; ácido aminolevulínico; ansacrina; bestrabucil; bisantreno; edatra- xato; defofamina; demecolcina; diazicona; elformitina; acetato de eliptí- nio; etoglucida; nitrato de gálio; hidroxiureia; lentinano; lonidamina; mi- toguazona; mitoxantrona; mopidamol; nitracrina; pentostatina; fena- mete; pirarrubicina; ácido podofilínico; 2-etil-hidrazida; procarbazina; ra- zoxano; sizofirano; espirogermânio; ácido tenuazônico; triazicona; 2,2',2''-triclorotrietilamina; uretano; vindesina; dacarbazina; mannomus- tina; mitobronitol; mitolactol; pipobromano; gacitosina; arabinosídeo (Ara-C); ciclofosfamida; tiotepa; taxoides, por exemplo, paclitaxel e do- xetaxel; clorambucil; gencitabina; 6-tioguanina; mercaptopurina; meto- trexato; platina e complexos de coordenação de platina, tais como cis- platina e carboplatina; vinblastina; etoposídeo (VP-16); ifosfamida; mi-
tomicina C; mitoxantrona; vincristina; vinorelbina; navelbina; novan- trona; teniposídeo; daunomicina; aminopterina; xeloda; ibandronato; CPT11; inibidores de topoisomerase; difluorometilornitina (DMFO); ácido retinoico; esperamicinas; capecitabina; e sais, ácidos ou deriva- dos farmaceuticamente aceitáveis de qualquer um dos anteriores. Em uma modalidade particular, os compostos da presente invenção são co- administrados com um composto citostático selecionado a partir do grupo que consiste em cisplatina, doxorrubicina, taxol, taxotero e mito- micina C. Em uma modalidade particular, o composto citostático é do- xorrubicina.
[0274] Os agentes quimioterapêuticos também incluem agentes anti-hormonais que atuam para regular ou inibir a ação hormonal em tumores, tais como anti-estrogênios, incluindo, por exemplo, tamoxi- feno, raloxifeno, inibidor de aromatase 4(5)-imidazóis, 4-hidroxitamoxi- feno, trioxifeno, ceoxifeno, onapristona e toremifeno; e antiandrogênios, tais como flutamida, nilutamida, bicalutamida, enzalutamida, apaluta- mida, acetato de abiraterona, leuprolida e goserelina; e sais, ácidos ou derivados farmaceuticamente aceitáveis de qualquer um dos anteriores. Em determinadas modalidades, a terapia combinada compreende ad- ministrar um hormônio ou agente hormonal relacionado.
[0275] A presente invenção também considera o uso dos compos- tos de Fórmula (I), (IA), (IA'), (II), (IIA), (IIA'), ou um subconjunto dos mesmos descrito no presente documento, ou um sal dos memsos, em combinação com inibidores do ponto de verificação imune. O grande número de alterações genéticas e epigenéticas que são características de todos os cânceres fornece um conjunto diversificado de antígenos que o sistema imune pode usar para distinguir as células tumorais de suas contrapartes normais. No caso das células T, a amplitude final (por exemplo, níveis de produção ou proliferação de citocinas) e qualidade (por exemplo, o tipo de resposta imune gerada, tal como o padrão de produção de citocinas) da resposta, a qual é iniciada através do reco- nhecimento de antígeno pelo receptor de células T (TCR), é regulado por um equilíbrio entre os sinais coestimuladores e inibidores (pontos de verificação imune). Em condições fisiológicas normais, os pontos de verificação imune são cruciais para a prevenção da autoimunidade (ou seja, a manutenção da autotolerância) e também para a proteção dos tecidos contra danos quando o sistema imune está respondendo à in- fecção patogênica. A expressão de proteínas do ponto de verificação imune pode ser desregulada por tumores como um importante meca- nismo de resistência imune. Exemplos de inibidores do ponto de verifi- cação imune incluem, porém sem limitações CTLA-4, PD-1, PD-L1, BTLA, TIM3, LAG3, OX40, 41BB, VISTA, CD96, TGF, CD73, CD39, A2AR, A2BR, IDO1, TDO2, Arginase, B7-H3, B7-H4. Moduladores com base em células de imunidade anticâncer também são considerados. Exemplos de tais moduladores incluem, porém sem limitações, células T receptoras de antígenos quiméricos, células T infiltrantes de tumor e células dendríticas.
[0276] A presente invenção considera o uso de compostos de Fór- mula (I), (IA), (IA'), (II), (IIA), (IIA'), ou um subconjunto dos mesmos des- crito no presente documento, ou um sal dos mesmos, em combinação com inibidores dos receptores e ligantes do ponto de verificação imune supracitados, por exemplo ipilimumabe, abatacepte, nivolumabe, pem- brolizumabe, atezolizumabe, nivolumabe e durvalumabe.
[0277] Modalidades de tratamento adicionais que podem ser usa- das em combinação com um composto de Fórmula (I), (IA), (IA'), (II), (IIA), (IIA'), ou um subconjunto do mesmo descrito no presente docu- mento, ou um sal do memso, inclui radioterapia, um anticorpo monoclo- nal contra um antígeno tumoral, um complexo de um anticorpo mono- clonal e toxina, um adjuvante de célula T, transplante de medula óssea ou células apresentadoras de antígeno (por exemplo, terapia com célu- las dendríticas).
[0278] A presente invenção considera o uso de compostos de Fór- mula (I), (IA), (IA'), (II), (IIA), (IIA'), ou um subconjunto dos mesmos des- crito no presente documento, ou um sal dos mesmos, para o tratamento de glioblastoma apenas ou em combinação com radiação e/ou te- mozolomida (TMZ), avastina ou lomustina.
[0279] A presente invenção abrange sais, ácidos ou derivados far- maceuticamente aceitáveis de qualquer um dos anteriores. Dosagem
[0280] Os compostos de Fórmula (I), (IA), (IA'), (II), (IIA), (IIA'), ou um subconjunto dos mesmos descrito no presente documento, ou um sal dos mesmos, podem ser administrados a um indivíduo em uma quantidade que depende, por exemplo, do objetivo da administração (por exemplo, o grau de resolução desejado); a idade, peso, sexo, sa- úde e condição física do indivíduo ao qual a formulação está sendo ad- ministrada; a via de administração; e a natureza da doença, transtorno, condição ou sintoma da mesma. O regime de dosagem também pode levar em consideração a existência, natureza e extensão de quaisquer efeitos adversos associados ao (s) agente(s) que está/estão adminis- trado(s). As quantidades de dosagem eficazes e os regimes de dosa- gem podem ser facilmente determinados a partir, por exemplo, através de ensaios de segurança e aumento de dose, estudos in vivo (por exem- plo, modelos animais) e outros métodos conhecidos por aqueles versa- dos na técnica.
[0281] Em geral, os parâmetros de dosagem ditam que a quanti- dade de dosagem seja inferior a uma quantidade que poderia ser irre- versivelmente tóxica para o indivíduo (a dose máxima tolerada (MTD)) e não menos do que uma quantidade necessária para produzir um efeito mensurável no indivíduo. Tais quantidades são determinadas, por exemplo, pelos parâmetros farmacocinéticos e farmacodinâmicos asso- ciados ao ADME, levando em consideração a via de administração e outros fatores.
[0282] Uma dose eficaz (ED) é a dose ou quantidade de um agente que produz uma resposta terapêutica ou efeito desejado em alguma fra- ção dos indivíduos que o tomam. A "dose efetiva média" ou ED50 de um agente é a dose ou quantidade de um agente que produz uma resposta terapêutica ou efeito desejado em 50 % da população à qual ele é ad- ministrado. Embora a ED50 seja comumente usada como uma medida da expectativa razoável do efeito de um agente, ela não é necessaria- mente a dose que um médico pode considerar apropriada, levando em consideração todos os fatores relevantes. Assim, em algumas situa- ções, o valor efetivo é maior do que a ED50 calculada, em outras situa- ções o valor efetivo é menor do que a ED50 calculada e, em ainda outras situações, o valor efetivo é o mesmo que a ED50 calculada.
[0283] Além disso, uma dose eficaz de um composto de Fórmula (I), (IA), (IA'), (II), (IIA), (IIA'), ou um subconjunto do mesmo descrito no pre- sente documento, ou um sal do mesmo, pode ser uma quantidade a qual, quando administrada em uma ou mais doses a um indivíduo, pro- duz um resultado desejado em relação a um indivíduo saudável. Por exemplo, para um indivíduo que experimenta um transtorno específico, uma dose eficaz pode ser aquela que melhora um parâmetro diagnós- tico, medida, marcador e assim por diante deste transtorno em pelo me- nos cerca de 5 %, pelo menos cerca de 10 %, pelo menos cerca de 20 %, pelo menos cerca de 25 %, pelo menos cerca de 30 %, pelo menos cerca de 40 %, pelo menos cerca de 50 %, pelo menos cerca de 60 %, pelo menos cerca de 70 %, pelo menos cerca de 80 %, pelo menos cerca de 90 % ou mais de 90 %, em que 100 % é definido como o parâ- metro diagnóstico, medida, marcador e assim por diante exibidos por um indivíduo normal.
[0284] Em determinadas modalidades, os compostos de (I), (IA), (IA'), (II), (IIA), (IIA') ou um subconjunto dos mesmos descrito no pre- sente documento, ou um sal dos mesmos, podem ser administrados (por exemplo, através da via oral) em níveis de dosagem de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 50 mg/kg, ou cerca de 1 mg/kg a cerca de 25 mg/kg de peso corporal do indivíduo por dia, uma ou mais vezes ao dia, para obter o efeito terapêutico desejado.
[0285] Para a administração de um agente oral, as composições po- dem ser fornecidas na forma de comprimidos, cápsulas e assim por di- ante que contêm a partir de 1,0 a 1000 miligramas do ingrediente ativo, particularmente 1,0, 3,0, 5,0, 10,0, 15,0, 20,0, 25,0, 50,0, 75,0, 100,0, 150,0, 200,0, 250,0, 300 0,0, 400,0, 500,0, 600,0, 750,0, 800,0, 900,0 e 1000,0 miligramas do ingrediente ativo.
[0286] Em determinadas modalidades, a dosagem do composto de Fórmula (I), (IA), (IA'), (II), (IIA), (IIA'), ou um subconjunto do mesmo descrito no presente documento, ou um sal do mesmo, está contida em uma "forma de dosagem unitária". A frase "forma de dosagem unitária" refere-se a unidades fisicamente distintas, cada unidade contendo uma quantidade predeterminada do composto de Fórmula (I), (IA), (IA'), (II), (IIA), (IIA'), ou um subconjunto do mesmo descrito no presente docu- mento, ou um sal do mesmo, individualmente ou em combinação com um ou mais agentes adicionais, suficiente para produzir o efeito dese- jado. Será apreciado que os parâmetros de uma forma de dosagem uni- tária dependerão do agente particular e do efeito a ser alcançado. Kits
[0287] A presente invenção também considera kits que compreen- dem um composto de Fórmula (I), (IA), (IA'), (II), (IIA), (IIA'), ou um sub- conjunto do mesmo descrito no presente documento, ou um sal do mesmo, e composições farmacêuticas dos mesos. Os kits estão geral- mente na forma de uma estrutura física que aloja vários componentes,
como descrito abaixo, e podem ser usados, por exemplo, na prática dos métodos descritos acima.
[0288] Um kit pode incluir um ou mais dos compostos de Fórmula (I), (IA), (IA'), (II), (IIA), (IIA'), ou um subconjunto dos mesmos descrito no presente documento, ou um sal dos mesmos (fornecidos, por exem- plo, um recipiente estéril), que pode estar na forma de uma composição farmacêutica adequada para administração a um indivíduo. O composto de Fórmula (I), (IA), (IA'), (II), (IIA), (IIA'), ou um subconjunto do mesmo descrito no presente documento, ou um sal do mesmo, pode ser forne- cido em uma forma que está pronta para uso (por exemplo, um compri- mido ou cápsula) ou em uma forma que requeira, por exemplo, recons- tituição ou diluição (por exemplo, um pó) antes de administração. Quando os compostos de Fórmula (I), (IA), (IA'), (II), (IIA), (IIA'), ou um subconjunto dos mesmo sdescrito no presente documento, ou um sal dos mesmos, estão em uma forma que precisa ser reconstituída ou di- luída por um usuário, o kit também pode incluir diluentes (por exemplo, água estéril), tampões, excipientes farmaceuticamente aceitáveis e as- sim por diante, embalados com ou separadamente dos compostos de Fórmula (I), (IA), (IA'), (II), (IIA), (IIA'), ou um subconjunto dos mesmos descrito no presente documento, ou um sal dos mesmos. Quando a te- rapia combinada é considerada, o kit pode conter os vários agentes se- paradamente ou eles já podem estar combinados no kit. Cada compo- nente do kit pode ser colocado dentro de um recipiente individual e todos os vários recipientes podem estar dentro de uma única embalagem. Um kit da presente invenção pode ser concebido para as condições neces- sárias para manter adequadamente os componentes alojados no mesmo (por exemplo, refrigeração ou congelamento).
[0289] Um kit pode conter um rótulo ou bula que inclui informações de identificação para os componentes contidos no mesmo e instruções para seu uso (por exemplo, parâmetros de dosagem, farmacologia clí- nica do(s) ingrediente(s) ativo(s), incluindo mecanismo de ação, farma- cocinética e farmacodinâmica, efeitos, contraindicações, etc.). Os rótu- los ou bulas podem incluir informações do fabricante, tais como núme- ros de lote e datas de validade. O rótulo ou bula informativa pode ser, por exemplo, integrado na estrutura física que aloja os componentes, estar contidos separadamente dentro da estrutura física, ou afixados a um componente do kit (por exemplo, uma ampola, tubo ou frasco).
[0290] Os rótulos ou bulas podem incluir adicionalmente, ou ser in- corporados a, um meio legível em computador, tal como um disco (por exemplo, disco rígido, cartão, disco de memória), disco óptico, tal como CD ou DVD-ROM/RAM, DVD, MP3, fita magnética ou um meio de ar- mazenamento elétrico, tal como RAM e ROM, ou híbridos dos mesmos, tal como um meio de armazenamento magnético/óptico, meio FLASH ou cartões de tipo de memória. Em algumas modalidades, as instruções reais não estão presentes no kit, mas meios para obter as instruções a partir de uma fonte remota, por exemplo, através da internet, são forne- cidos.
EXEMPLOS
[0291] Os exemplos e referências (intermediários) a seguir são apresentados de modo a fornecer àqueles versados na técnica uma ilus- tração e descrição completas de como fazer e usar a presente invenção, e não se destinam a limitar o escopo daquilo que os inventores consi- deram sua invenção, nem se destinam a representar que os experimen- tos abaixo foram realizados ou que eles são todos os experimentos que podem ser realizados. Deve ser entendido que descrições exemplifica- tivas escritas no presente não foram necessariamente realizadas, mas sim que as descrições podem ser realizadas para gerar dados e assim por diante de uma natureza descrita no presente documento. Esforços foram feitos para assegurar a precisão em relação aos números usados
(por exemplo, quantidades, temperatura, etc.), mas alguns erros expe- rimentais e desvios devem ser levados em consideração.
[0292] A menos que indicado de outra forma, as partes são partes em peso, o peso molecular é o peso molecular médio em peso, a tem- peratura está em graus Celsius (° C) e a pressão está em ou próximo da atmosférica. Abreviações padrão são usadas, inclusive as seguintes: µg = micrograma; µl ou µL = microlitro; mM = milimolar; µM = micromo- lar; aa = aminoácido(s); Ac2O = anidrido acético; AcCl = cloreto de ace- tila; ACN = acetonitrila; AIBN = 2,2'-Azobis(2-metilpropionitrila); BID = duas vezes ao dia; BINAP = 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftila; Boc2O ou (Boc)2O = dicarbonato de di-terc-butila; bp = par(es) de base; BSA = albumina de soro bovino; PC = peso corporal; d = dupleto; dd = dupla de dupletos; DEAD = azodicarboxilato de dietila; DIBAL = hidreto de di- isobutilalumínio; DIEA = N,N-di-isopropiletilamina; DIPEA = N,N-di-iso- propiletilamina; dl ou dL = decilitro; DMA = dimetilacetamida; DMAP = dimetilaminopiridina; DME = 1,2-dimetoxietano; DMEM = Modificação de Dulbeco de Meio de Eagle; DMF = N,N-dimetilformamida; DMSO = sulfóxido de dimetila; dppf = 1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno; DTT = diti- otreitol; EDTA = ácido etilenodiaminotetracético; ES = electropulveriza- ção; EtOAc = acetato de etila; EtOH = etanol; g = grama; h ou hr = hora(s); HATU = hexafluorofosfato de 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)- 1,1,3,3-tetrametilurônio; HEPES = ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazineti- lanossulfônico; HOAc = ácido acético; HPLC = cromatografia de líquido de alta eficiência; HPLC = cromatografia de líquido de alta pressão; i.m. = intramuscular(mente); i.p. = intraperitoneal(mente); IHC = imuno-his- toquímica; IPA = álcool isopropílico; kb = quilobase (s); kDa = quilodal- ton; kg = quilograma; l ou L = litro; LC = cromatografia de líquido; LCMS = cromatografia de líquido e espectrometria de massa; m/z = proporção massa/carga; M = molar; m = multipleto; MeCN = acetonitrila; MeOH = metanol; MeSO2Cl = cloreto de metanossulfonila; mg = miligrama; min
= minuto(s); min = minutos; ml ou mL = mililitro; mM = milimolar; MS = espectrometria de massa; MsCl = cloreto de metanossulfonila; N = nor- mal; NADPH = fosfato de dinucleotídeo de nicotinamida adenina; NBS = N-bromossuccinamida; ng = nanograma; nm = nanômetro; nM = na- nomolar; NMP = N-metilpirrolidona; NMR = ressonância magnética nu- clear; ns = não estatisticamente significativo; nt = nucleotídeo(s); PBS = solução salina tamponada com fosfato; Pd/C = paládio sobre carbono; Pd2(dba)3 = Tris (debenzilidenoactona)dipaládio; Pd(dppf)Cl2 = dicloreto de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio (II); PE = éter de petróleo; QD = diariamente; QM = mensal; QW = semanal; rac = racêmico; Rt = tempo de retenção; s = singuleto; s ou sec = segundo(s); sat. = saturado; SC ou SQ = subcutânea(mente); t = tripleto; TBAB = brometo de tetra- n-butilamônio; TEA = trietilamina; TFA = ácido trifluoroacético; THF = tetra-hidrofurano; TLC = cromatografia em camada fina; TMSCl = cloreto de trimetilsilila; TsOH = ácido p-toluenossulfônico; U = unidade; wt = tipo selvagem.
[0293] Exemplos Sintéticos Referência 1 Síntese de 7-cloro-4-hidróxi-1-fenilquinazolin-2(1H)-ona Etapa 1: Síntese de ácido 4-cloro-2-(fenilamino)benzoico A uma solução agitada de ácido 2,4-diclorobenzoico (1 equiv.) em DMF (0,5 M) foram adicionados anilina (1,5 equiv.), pó de cobre(0) (0,5 equiv.) e carbonato de potássio (2 equiv.) e a mistura de reação foi agitada a 150 °C durante 5 h.
Após conclusão da reação, a mistura de reação foi levada para a temperatura ambiente e filtrada atra- vés de um bloco de Celite.
O filtrado obtido foi acidificado com HCl a 2 N.
O sólido formado foi filtrado e seco sob vácuo para fornecer ácido 4- cloro-2-(fenilamino)benzoico como um sólido marrom.
Etapa 2: Síntese de 7-cloro-4-hidróxi-1-fenilquinazolin-2(1H)-ona
Uma mistura de ácido 4-cloro-2-(fenilamino)benzoico (1 equiv.) e ureia (5 equiv.) foi carregada em um frasco de fundo redondo equipado com uma barra de agitação e aquecida a 200 °C durante 2 h.
O bruto foi vertido em água e extraído com EtOAc.
As camadas orgâni- cas combinadas foram separadas, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar o pro- duto bruto.
O bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna (EtOAc a 20-30 %/Hexano) para fornecer o composto do título como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11,82 (s, 1H), 8,04 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,66-7,56 (m, 3H), 7,48-7,44 (m, 2H), 7,31 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H), 6,31 (d, J = 1,8 Hz, 1H). m/z [M+H]+ 273,18. Referência 2 Síntese de 7-cloro-1-(piridin-3-il)quinazolina-2,4(1H,3H)-di- ona
Etapa 1: Síntese de 4-cloro-2-(piridin-3-ilamino)benzamida
A uma solução agitada de 2,4-diclorobenzamida (1 equiv.) em DMF (0,5 M) foram adicionados 3-aminopiridina (1,5 equiv.), pó de cobre(0) (0,5 equiv.) e carbonato de potássio (2 equiv.) e a mistura de reação foi agitada a 150 °C durante 5 h.
Após conclusão da reação, a mistura de reação foi levada para a temperatura ambiente e filtrada atra- vés de um bloco de Celite.
O filtrado obtido foi acidificado com HCl a 2 N.
O sólido formado foi filtrado e seco sob vácuo para fornecer o com- posto do título como um sólido marrom. m/z [M+H]+ 249,1. Etapa 2: Síntese de 7-cloro-1-(piridin-3-il)quinazolina- 2,4(1H,3H)-diona
Um frasco foi carregado com 4-cloro-2-(piridin-3-ila- mino)benzamida (1,0 equiv.) e DMF (0,2 M). Ao vaso de reação a 0 °C foi adicionado NaH (60 % em óleo mineral, 3,0 equiv.) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 10 min.
Ao vaso foi adicionado CDI (1,5 equiv.) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 20 min.
A reação foi extinta por meio da adição de MeOH (0,5 mL) e AcOH (0,2 mL). A mistura de reação bruta foi diretamente purificada por meio de cromatografia em coluna de fase reversa (MeCN a 20-75 %/água, ácido fórmico a 0,1 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,82 (s, 1H), 8,69 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,99 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,68 – 7,50 (m, 1H), 7,27 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,32 (s, 1H). m/z [M+H]+ 274,0. Procedendo como descrito na Referência 2, Etapa 1, 2-((2- clorofenil)amino)-6-ciclopropil-nicotinamida foi preparada usando 2- cloro anilina e 2-cloro-6-ciclopropilnicotinamida em vez de 3-aminopiri- dina e 2,4-diclorobenzamida, respectivamente.
m/z [M+H]+ 288,0. Procedendo como descrito na Etapa 2 acima, os seguintes compostos foram preparados: 7-Cloro-1-(piridin-4-il)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona foi preparada usando 4-cloro-2-(piridin-4-ilamino)benzamida.
m/z [M+H]+ 274,0. 1-(2-Clorofenil)-7-ciclopropilpirido[2,3-d]pirimidina- 2,4(1H,3H)-diona foi preparada usando 2-((2-clorofenil)amino)-6-ciclo- propilnicotinamida.
m/z [M+H]+ 314,0. 1-(2-Bromofenil)-7-(trifluorometil)pirido[2,3-d]pirimidina- 2,4(1H,3H)-diona foi preparada usando 2-((2-bromofenil)amino)-6-(tri- fluorometil)nicotinamida.
m/z [M+H]+ 387,9, 385,9. 1-(2-Fluorofenil)-7-(trifluorometil)pirido[2,3-d]pirimidina- 2,4(1H,3H)-diona foi preparada usando 2-((2-fluorofenil)amino)-6-(triflu- orometil)nicotinamida.
m/z [M+H]+ 326,0. 3-(7-Cloro-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il)ben- zonitrila foi preparada usando 4-cloro-2-((3-cianofenil)amino)benza- mida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,92 (s, 1H), 8,13 – 8,00 (m, 3H), 7,85 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 2H), 7,34 (dt, J = 8,5, 1,7 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 1,7 Hz, 1H).
m/z [M+H]+ 298,0. Referência 3
Síntese de 7-cloro-5-fluoro-1-fenilquinazolina-2,4(1H,3H)- diona
Etapa 1: Síntese de ácido 4-cloro-2-fluoro-6-(fenilamino)benzoico
A uma solução agitada de anilina (2 equiv.) em THF (1 M) foi adicionado LDA (3 equiv.) a -78°C e a mistura de reação foi agitada durante 10 min.
Ácido 4-cloro-2,6-difluorobenzoico (1 equiv.) em THF (1 M) foi adicionado a -78°C e a mistura de reação foi agitada durante 48 h em temperatura ambiente.
Após conclusão da reação, o bruto foi ver- tido em solução de HCl a 1 N e extraído com EtOAc.
As camadas orgâ- nicas combinadas foram separadas, secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar o ácido 4-cloro- 2-fluoro-6-(fenilamino)benzoico desejado como um sólido amarelo claro.
Etapa 2: Síntese de 4-cloro-2-fluoro-6-(fenilamino)benzamida
A uma solução agitada de ácido 4-cloro-2-fluoro-6-(fenila- mino)benzoico (1 equiv.) em DMF (0,4 M) foram adicionados HATU (1,5 equiv.), DIPEA (5 equiv.) em temperatura ambiente e agitados durante
30 min. Cloreto de amônio (5 equiv.) foi adicionado à mistura de reação e a agitação foi continuada durante 16 h em temperatura ambiente. Após conclusão, o bruto foi vertido em água gelada e agitado durante 30 min, o sólido filtrado e seco sob vácuo para proporcionar 4-cloro-2- fluoro-6-(fenilamino)benzamida como um sólido esbranquiçado. Etapa 3: Síntese de 7-cloro-5-fluoro-1-fenilquinazolina-2,4(1H,3H)-di- ona A uma solução agitada de 4-cloro-2-fluoro-6-(fenila- mino)benzamida (1 equiv.) em DMF (0,33 M) foi adicionado NaH (2,2 equiv.) a 0 °C e a reação foi agitada durante 30 min. CDI (1,1 equiv.) foi adicionado à mistura de reação a 0°C e a agitação foi continuada du- rante 30 min a 0°C. O bruto foi vertido em água gelada e the mixture foi agitada durante 30 min, o sólido filtrado e seco sob vácuo para propor- cionar o composto do título (1,1 g, 57 %) como um sólido esbranquiçado. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,77 (br s, 1H), 7,61 (m, 3H), 7,44 (m, 2H), 7,29 (dd, J = 10,8, 1,8 Hz, 1H), 6,10 (s, 1H). m/z [M+H]+ 291,3. Procedendo como descrito na Referência 3, Etapa 2 acima, os seguintes compostos foram preparados: 2-Cloro-4-metóxi-6-(trifluorometil)nicotinamida foi prepa- rada usando ácido 2-cloro-4-metóxi-6-(trifluorometil)nicotínico.
m/z [M+H]+ 255,12. 2,6-Dicloro-4-(trifluorometil)benzamida foi preparada usando ácido 2,6-dicloro-4-(trifluorometil) benzoico.
m/z [M+H]+ 258,15. 5-Bromo-2-fluoro-4-(trifluorometil)benzamida foi prepa- rada usando ácido 5-bromo-2-fluoro-4-(trifluorometil)benzoico.
m/z [M+H]+ 286,1. Referência 4 Síntese de 7-cloro-1-[3-(metoximetil)fenil]-1,3-di-hidroquina- zolina-2,4-diona Etapa 1: Síntese de 4-cloro-2-((3-(metoximetil)fenil)amino)benzamida Um frasco foi carregado sob ar com 2-amino-4-clorobenza- mida (1,0 equiv.), cloreto de cobre (0,15 equiv.), ácido 3-(metoximetil)fe- nilborônico (1,5 equiv.) e trietilamina (0,5 equiv.). Ao vaso de reação foi adicionado MeOH (0,4 M) e a mistura de reação foi agitada em tempe- ratura ambiente durante 3–12 h. A mistura de reação bruta foi direta- mente purificada por meio de cromatografia de fase reversa (20-65 % MeCN/água) para proporcionar o composto do título. m/z [M+H]+ 291,1.
Etapa 2: Síntese de 7-cloro-1-[3-(metoximetil)fenil]-1,3-di-hidroquinazo- lina-2,4-diona Um frasco foi carregado sob nitrogênio com 4-cloro-2-((3- (metoximetil)fenil)-amino)benzamida (1,0 equiv.) e DMF (0,2 M). À mis- tura de reação a 0 °C foi adicionado NaH (60 % em óleo mineral, 3,0 equiv.) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente du- rante 10 min. CDI (1,5 equiv.) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 20 min. A mistura de reação foi extinta por meio da adição de MeOH e AcOH. A mistura de reação bruta foi diretamente purificada por meio de cromatografia em coluna de fase reversa (MeCN a 20-75 %/água, ácido fórmico a 0,1 %) para pro- porcionar o composto do título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,80 (s, 1H), 8,03 (dd, J = 8,4, 1,3 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,41 – 7,34 (m, 2H), 7,30 (dt, J = 8,4, 1,7 Hz, 1H), 6,30 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 4,50 (s, 2H) m/z [M+H]+ 317,1. Procedendo de forma análoga como descrito acima, os se- guintes compostos foram preparados: 7-Cloro-1-(3-hidroxifenil)-1,3-di-hidroquinazolina-2,4-di- ona foi preparada ao substituir ácido 3-hidroxifenilborônico por ácido 3- (metoximetil)fenilborônico.
m/z [M+H]+ 289,0 7-Cloro-1-[3-(2-hidroxietil)fenil]-1,3-di-hidroquinazolina-
2,4-diona foi preparada ao substituir ácido (3-(2-hidroxietil)fenil)borô- nico por ácido 3-(metoximetil)fenilborônico.
m/z [M+H]+ 317,1 7-Cloro-1-(3-fluorofenil)-1,3-di-hidroquinazolina-2,4-di- ona foi preparada ao substituir ácido (3-fluorofenil)borônico por ácido 3- (metoximetil)fenilborônico.
m/z [M+H]+ 291,7 7-Cloro-1-(3-metilfenil)-1,3-di-hidroquinazolina-2,4-diona foi preparada ao substituir ácido m-tolilborônico por ácido 3-(metoxime- til)fenilborônico.
m/z [M+H]+ 287,0 7-Cloro-1-[3-(3-hidroxipropil)fenil]-1,3-di-hidroquinazo- lina-2,4-diona foi preparada ao substituir ácido 3-(3-hidroxipropil)fenil- borônico por ácido 3-(metoximetil)fenilborônico.
m/z [M+H]+ 331,1 7-Cloro-1-(3-clorofenil)-1,3-di-hidroquinazolina-2,4-di- ona foi preparada ao substituir ácido (3-clorofenil)borônico por ácido 3- (metoximetil)fenilborônico.
m/z [M+H]+ 307,0 7-Cloro-1-[3-(hidroximetil)fenil]-1,3-di-hidroquinazolina- 2,4-diona foi preparada ao substituir ácido (3-(hidroximetil)fenil)borô- nico por ácido 3-(metoximetil)fenilborônico.
m/z [M+H]+ 303,0 3-(7-Cloro-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il)ben- zonitrila foi preparada ao substituir ácido (3-cianofenil)borônico por ácido 3-(metoximetil)fenilborônico.
m/z [M+H]+ 298,0 (3-(7-cloro-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)- il)benzil)carbamato de terc-butila foi preparado ao substituir ácido 3- ((terc-butoxicarbonilamino)metil)fenilborônico por ácido 3-(metoxime- til)fenilborônico.
m/z [M+Na]+ 424,0 7-Cloro-1-(3-metoxifenil)-1,3-di-hidroquinazolina-2,4-di- ona foi preparada ao substituir ácido (3-metoxifenil)borônico por ácido 3-(metoximetil)fenilborônico.
m/z [M+H]+ 303,0 7-Cloro-1-(5-fluoro-3-hidroxifenil)-1,3-di-hidroquinazo- lina-2,4-diona foi preparada ao substituir ácido 3-fluoro-5-hidroxifenil- borônico por ácido 3-(metoximetil)fenilborônico.
m/z [M+H]+ 307,0 7-Cloro-1-(4-fluorofenil)-1,3-di-hidroquinazolina-2,4-di- ona foi preparada ao substituir (4-fluorofenil)borônico por ácido 3-(me- toximetil)fenilborônico.
m/z [M+H]+ 291,0 7-Cloro-1-(2-fluoro-3-hidroxifenil)-1,3-di-hidroquinazo- lina-2,4-diona foi preparada ao substituir 2-fluoro-3-hidroxifenilborônico por ácido 3-(metoximetil)fenilborônico.
m/z [M+H]+ 307,0 7-Cloro-1-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-1,3-di-hidroquinazo- lina-2,4-diona foi preparada ao substituir 4-fluoro-3-hidroxifenilborônico por ácido 3-(metoximetil)fenilborônico.
m/z [M+H]+ 307,0 Referência 5 Síntese de 1-[3-(aminometil)fenil]-7-cloro-1,3-di-hidroquina- zolina-2,4-diona
Um frasco foi carregado sob nitrogênio com (3-(7-cloro-2,4- dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il)benzil)carbamato de terc-butila (1,0 equiv.) e MeCN (0,2 M), HCl a 4N / dioxano (10 equiv.) foi adicio- nado e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente du- rante 30 min.
O solvente foi evaporado e a mistura de reação bruta foi diretamente purificada por meio de purificação de fase reversa (MeCN a 10-45 % /água, ácido fórmico a 0,1 %) para proporcionar o composto do título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,30 (s, 1H), 8,05 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,39 – 7,23 (m, 2H), 6,35 (s, 1H), 3,93 (s, 3H). m/z [M+H]+ 302,0. Referência 6 Síntese de 7-cloro-1-(o-tolil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona
Etapa 1: Síntese de 2,4-dicloro-N-(o-tolilcarbamoil)benzamida
Uma pasta de 2,4-diclorobenzamida (1 equiv.) Em DCE (0,5 M) foi tratada gota a gota com cloreto de oxalila (1,35 equiv.) Em tem- peratura ambiente.
A mistura de reação foi, então, aquecida a 55°C durante 1 hora e foi, então, aquecida até refluxo durante 20 horas.
A mistura de reação foi concentrada em vácuo para proporcionar o bruto como um óleo amarelo.
Uma solução deste isocianato bruto em DCE (1,2 M) a 0° C foi adicionada gota a gota a uma solução esfriada de o- toluidina em DCE (0,4 M). O banho de gelo foi removido e a mistura de reação agitados em temperatura ambiente du-rante 45 min.
Os sólidos foram filtrados, lavados com DCM e seco para obter o composto do tí- tulo como um sólido branco. m / z [M + H] + 324,0 Etapa 2: Síntese de 7-cloro-1-(o-tolil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona
Uma pasta de 2,4-dicloro-N-(o-tolilcarbamoil)benzamida em DME:tolueno (0,06 M, 1:1 v/v) foi esfriada para 0 °C e tratada aos pou- cos com NaH (dispersão a 60 % em óleo, 3,1 equiv.). Após a adição, o banho de gelo foi removido a mistura de reação foi aquecida até refluxo durante 18 h.
A mistura de reação foi esfriada para a RT e vertida em HCL a 20 % aq.
A mistura resultante foi vigorosamente agitada e o so- lido esbranquiçado foi filtrado, lavado com Et2O e seco para obter o pro- duto bruto, o qual foi usado na próxima etapa sem purificação. m/z [M+H]+ 287,0.
Procedendo de forma análoga como descrito na Etapa 1 acima, os seguintes compostos foram preparados: 4-(1,1-difluoroetil)-2-fluoro-N-(imidazo[1,2-a]piridin-5-il- carbamoil)benzamida foi preparada ao substituir imidazo[1,2-a]piridin- 5-amina por o-toluidina e 4-(1,1-difluoroetil)-2-fluorobenzamida por 2,4- diclorobenzamida.
m/z [M+H]+ 363,0. 5-Ciano-4-ciclopropil-2-fluoro-N-(o-tolilcarbamoil)benza- mida foi preparada usando 5-ciano-4-ciclopropil-2-fluorobenzamida por 2,4-diclorobenzamida.
m/z [M+Na]+ 360,0. N-((2-Clorofenil)carbamoil)-4-(1,1-difluoroetil)-2-fluoro- benzamida foi preparada ao substituir 2-cloroanilina por o-toluidina e usando 4-(1,1-difluoroetil)-2-fluorobenzamida por 2,4-diclorobenzamida (Pharmablock, PBU1050).
m/z [M+H]+ 357,1. 4-Cloro-2-fluoro-N-(imidazo[1,2-a]piridin-5-ilcarba- moil)benzamida foi preparada ao substituir imidazo[1,2-a]piridin-5- amina por o-toluidina e 4-cloro-2-fluorobenzamida por 2,4-diclorobenza- mida.
m/z [M+H]+ 333,0 4-Cloro-2-fluoro-N-(imidazo[1,2-a]piridin-7-ilcarba- moil)benzamida foi preparada ao substituir imidazo[1,2-a]piridin-7- amina por o-toluidina e 4-cloro-2-fluorobenzamida por 2,4-diclorobenza- mida.
m/z [M+H]+ 333,0. N-((2-Clorofenil)carbamoil)-4-ciclopropil-2-fluorobenza- mida foi synthesized usando 4-ciclopropil-2-fluorobenzamida por 2,4-di- clorobenzamida e 2-cloroanilina por o-toluidina.
m/z [M+H]+ 333,00. 2,4-Dicloro-N-(pirimidin-2-ilcarbamoil)benzamida foi pre- parada usando 2,4-diclorobenzamida por 2,4-diclorobenzamida e pirimi- din-2-amina.
m/z [M+H]+ 311,0. 4-Ciclopropil-2-fluoro-N-((3-metilpirazin-2-il)carba- moil)benzamida foi sintetizada usando 4-ciclopropil-2-fluorobenzamida por 2,4-diclorobenzamida e 3-metilpirazin-2-amina por o-toluidina.
m/z [M+H]+ 315,20. 4-Ciclopropil-2-fluoro-N-(pirazin-2-ilcarbamoil)benza- mida foi sintetizada usando 4-ciclopropil-2-fluorobenzamida por 2,4-di- clorobenzamida e pirazin-2-amina por o-toluidina.
m/z [M+H]+ 301,00. 4-Ciclopropil-2-fluoro-N-(imidazo[1,2-a]piridin-5-ilcarba- moil)benzamida foi sintetizada usando 4-ciclopropil-2-fluorobenzamida por 2,4-diclorobenzamida e imidazo[1,2-a]piridin-5-amina por o-toluidina m/z [M+H]+ 339,00. N-((3-cloropiridin-2-il)carbamoil)-4-etil-2-fluorobenza- mida foi preparada ao substituir 3-cloropiridin-2-amina por o-toluidina e 4-etil-2-fluorobenzamida por 2,4-diclorobenzamida.
m/z [M+H]+ 322,0. N-((3-cloropiridin-2-il)carbamoil)-4-(1,1-difluoroetil)-2- fluorobenzamida foi preparada ao substituir 3-cloropiridin-2-amina por o-toluidina e 4-(1,1-difluoroetil)-2-fluorobenzamida por 2,4-dicloroben- zamida.
m/z [M+H]+ 358,0.
4-(1,1-difluoroetil)-2-fluoro-N-(imidazo[1,2-a]piridin-7-il- carbamoil)benzamida foi preparada ao substituir imidazo[1,2-a]piridin- 7-amina por o-toluidina e 4-(1,1-difluoroetil)-2-fluorobenzamida por 2,4- diclorobenzamida.
m/z [M+H]+ 363,0. 2-Fluoro-N-(pirazin-2-ilcarbamoil)-4-(trifluorometil)ben- zamida foi preparada ao substituir 2-fluoro-4-(trifluorometil)benzamida por 2,4-diclorobenzamida e pirazin-2-amina por o-toluidina m/z [M+H]+ 329,05. 2-Fluoro-N-(piridazin-3-ilcarbamoil)-4-(trifluorome- til)benzamida foi preparada ao substituir 2-fluoro-4-(trifluorometil)ben- zamida por 2,4-diclorobenzamida e piridazin-3-amina por o-toluidina m/z [M+H]+ 329,05. 2-Fluoro-N-(imidazo[1,2-a]piridin-5-ilcarbamoil)-4-(triflu- orometóxi)benzamida foi preparada ao substituir 2-fluoro-4-(trifluoro- metóxi)benzamida por 2,4-diclorobenzamida e imidazo[1,2-a]piridin-5- amina por o-toluidina.
m/z [M+H]+ 383,0. 2-Cloro-4-ciclopropil-N-((3-(trifluorometil)pirazin-2-
il)carbamoil)benzamida foi preparada ao substituir 2-cloro-4-ciclopro- pilbenzamida por 2,4-diclorobenzamida e 3-(trifluorometil)pirazin-2- amina por o-toluidina 5-Bromo-2-fluoro-N-(o-tolilcarbamoil)-4-(trifluorome- tóxi)benzamida foi preparada ao substituir 5-bromo-2-fluoro-4-(trifluo- rometóxi)benzamida por 2,4-diclorobenzamida.
m/z [M+Na]+ 456,0, 454,0. 5-Bromo-2-fluoro-N-(fenilcarbamoil)-4-(trifluorome- tóxi)benzamida foi preparada ao substituir 5-bromo-2-fluoro-4-(trifluo- rometóxi)benzamida por 2,4-diclorobenzamida e anilina por o-toluidina.
4-Bromo-N-((2-clorofenil)carbamoil)-2,5-difluorobenza- mida foi preparada ao substituir 4-bromo-2,5-difluorobenzamida por 2,4-diclorobenzamida e 2-cloroanilina por o-toluidina.
2,6-difluoro-4-(trifluorometil)-N-((2-(trifluorometil)piridin- 3-il)carbamoil)benzamida foi preparada ao substituir 2,6-difluoro-4-(tri- fluorometil)benzamida por 2,4-diclorobenzamida e 2-(trifluorometil)piri- din-3-amina por o-toluidina.
4-ciclopropil-2-fluoro-N-(imidazo[1,2-a]piridin-7-ilcarba- moil)benzamida foi preparada ao substituir 4-ciclopropil-2-fluorobenza- mida por 2,4-diclorobenzamida e imidazo[1,2-a]piridin-7-amina por o-to- luidina.
2-Cloro-N-((2-cloropiridin-3-il)carbamoil)-6-(trifluorome- til)nicotinamida foi preparada ao substituir 2-cloro-6-(trifluorometil)ni- cotinamida por 2,4-diclorobenzamida e 2-cloropiridin-3-amina por o-to- luidina.
m/z [M+H]+ 379,3. 2-Cloro-6-(trifluorometil)-N-((2-(trifluorometil)piridin-3- il)carbamoil)nicotinamida foi preparada ao substituir 2-cloro-6-(trifluo- rometil)nicotinamida por 2,4-diclorobenzamida e 2-(trifluorometil)piri- din-3-amina por o-toluidina.
m/z [M+H]+ 413,11.
5-Bromo-4-ciclopropil-2-fluoro-N-((2-(trifluorometil)fe- nil)carbamoil) benzamida foi preparada ao substituir 5-bromo-4-ciclo- propil-2-fluorobenzamida por 2,4-diclorobenzamida e 2-(trifluorome- til)anilina por o-toluidina.
m/z [M+H]+ 447,2. 5-Bromo-4-ciclopropil-N-((2-ciclopropilfenil)carbamoil)- 2-fluorobenzamida foi preparada ao substituir 5-bromo-4-ciclopropil-2- fluorobenzamida por 2,4-diclorobenzamida e 2-ciclopropilanilina por o- toluidina.
m/z [M+H]+ 417,36. 5-Bromo-N-((2-bromofenil)carbamoil)-4-ciclopropil-2-flu- orobenzamida foi preparada ao substituir 5-bromo-4-ciclopropil-2-fluo- robenzamida por 2,4-diclorobenzamida e 2-bromoanilina por o-toluidina.
5-Bromo-4-ciclopropil-2-fluoro-N-((2-(trifluorometil)piri- din-3-il)carbamoil)benzamida foi preparada ao substituir 5-bromo-4- ciclopropil-2-fluorobenzamida por 2,4-diclorobenzamida e 2-(trifluoro- metil)piridin-3-amina por o-toluidina.
m/z [M+H]+ 446,3.
5-Bromo-N-((2-clorofenil)carbamoil)-4-ciclopropil-2-fluo- robenzamida foi preparada ao substituir 5-bromo-2-fluoro-4-(trifluoro- metil)benzamida por 2,4-diclorobenzamida e 2-cloroanilina por o-tolui- dina.
5-Bromo-N-((2-cloropiridin-3-il)carbamoil)-4-ciclopropil- 2-fluorobenzamida foi preparada ao substituir 5-bromo-4-ciclopropil-2- fluorobenzamida por 2,4-diclorobenzamida e 2-cloropiridin-3-amina por o-toluidina.
m/z [M+H]+ 412,3. N-((2-Cloropiridin-3-il)carbamoil)-4-ciclopropil-2-fluoro- 6-metoxibenzamida foi preparada ao substituir 4-ciclopropil-2-fluoro-6- metoxibenzamida por 2,4-diclorobenzamida e 2-cloropiridin-3-amina por o-toluidina.
m/z [M+H]+ 364,30. N-((2-Cloropiridin-3-il)carbamoil)-4-ciclopropil-2-fluoro- benzamida foi preparada ao substituir 4-ciclopropil-2-fluorobenzamida por 2,4-diclorobenzamida e 2-cloropiridin-3-amina por o-toluidina.
m/z [M+H]+ 334,2.
2-Fluoro-4-(trifluorometil)-N-((1-(1-((2-(trimetilsi- lil)etóxi)metil)-1H-imidazol-4-il)etil)carbamoil)benzamida foi prepa- rada ao substituir 2-fluoro-4-(trifluorometil)benzamida por 2,4-dicloro- benzamida e 1-(1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-imidazol-4-il)etan-1- amina por o-toluidina.
m/z [M+H] + 475,54. 2-Fluoro-N-(fenilcarbamoil)-4-(trifluorometil)benzamida foi preparada ao substituir 2-fluoro-4-(trifluorometil)benzamida por 2,4- diclorobenzamida e anilina por o-toluidina.
m/z [M+H]+ 327,24. N-((3-Cloropiridin-2-il)carbamoil)-4-ciclopropil-2-fluoro- benzamida foi preparada ao substituir 4-ciclopropil-2-fluorobenzamida por 2,4-diclorobenzamida e 3-cloropiridin-2-amina por o-toluidina.
m/z [M+H]+ 334,2. 4-Ciclopropil-2-fluoro-N-(pirimidin-5-ilcarbamoil)benza- mida foi preparada ao substituir 4-ciclopropil-2-fluorobenzamida por 2,4-diclorobenzamida e pirimidin-5-amina por o-toluidina.
4-Ciclopropil-2-fluoro-N-(o-tolilcarbamoil)benzamida foi preparada ao substituir 4-ciclopropil-2-fluorobenzamida por 2,4-dicloro- benzamida.
m/z [M+H]+ 313,29. 2-Fluoro-4-(trifluorometil)-N-(((1-((2-(trimetilsi- lil)etóxi)metil)-1H-imidazol-5-il)metil)carbamoil)benzamida foi pre- parada ao substituir 2-fluoro-4-(trifluorometil)benzamida por 2,4-diclo- robenzamida e (1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-imidazol-4-il) metana- mina por o-toluidina.
m/z [M+H]+ 461,4. 4-Ciclopropil-2-fluoro-N-(((1-((2-(trimetilsilil) etóxi) me- til)-1H-imidazol-5-il) metil) carbamoil) benzamida foi preparada ao substituir 4-ciclopropil-2-fluorobenzamida por 2,4-diclorobenzamida e (1-((2-(trimetilsilil) etóxi) metil)-1H-imidazol-4-il)metanamina por o-tolui- dina.
m/z [M+H] + 433,4. N-((2-Bromofenil)carbamoil)-4-ciclopropil-2-fluoroben- zamida foi preparada ao substituir 4-ciclopropil-2-fluorobenzamida por 2,4-diclorobenzamida e 2-bromoanilina por o-toluidina.
m/z [M+H]+ 377,23. 4-Ciclopropil-2-fluoro-6-metóxi-N-(piridin-3-ilcarba- moil)benzamida foi preparada ao substituir 4-ciclopropil-2-fluoro-6- metoxibenzamida por 2,4-diclorobenzamida e piridin-3-amina por o-to- luidina.
m/z [M+H]+ 330,36. 4-Ciclopropil-2-fluoro-6-metóxi-N-(o-tolilcarbamoil)ben- zamida foi preparada ao substituir 4-ciclopropil-2-fluoro-6-metoxibenza- mida por 2,4-diclorobenzamida.
m/z [M+H]+ 343,34. 4-cloro-N-((2-clorofenil)carbamoil)-2,6-difluorobenza- mida foi preparada ao substituir 4-cloro-2,6-difluorobenzamida por 2,4- diclorobenzamida e 2-cloroanilina por o-toluidina.
m/z [M+H]+ 345,2. 4-Cloro-2,6-difluoro-N-(o-tolilcarbamoil)benzamida foi preparada ao substituir 4-cloro-2,6-difluorobenzamida por 2,4-dicloro- benzamida.
m/z [M+H]+ 325,22. N-(Benzilcarbamoil)-2-cloro-6-(trifluorometil)nicotina- mida foi preparada ao substituir 2-cloro-6-(trifluorometil)nicotinamida por 2,4-diclorobenzamida e benzilamina por o-toluidina.
m/z [M+H]+ 358,0. 4-Ciclopropil-2-fluoro-N-((2-metilpiridin-3-il)carba- moil)benzamida foi preparada ao substituir 4-ciclopropil-2-fluorobenza- mida por 2,4-diclorobenzamida e 2-metilpiridin-3-amina por o-toluidina.
m/z [M+H]+ 314,2. 2-Cloro-N-((2-cloro-6-fluorofenil)carbamoil)-6-(trifluoro- metil) nicotinamida foi preparada ao substituir 2-cloro-6-(trifluorome- til)nicotinamida por 2,4-diclorobenzamida e 2-cloro-6-fluoroanilina por o- toluidina.
Procedendo de forma análoga como descrito na Etapa 2 acima os seguintes compostos foram preparados: 7-Cloro-1-(2-fluorofenil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona foi preparada ao substituir 2-fluoroanilina por o-toluidina.
m/z [M+H]+ 291,0. 1-(3-Bromofenil)-7-cloroquinazolina-2,4(1H,3H)-diona foi preparada ao substituir 3-bromoanilina por o-toluidina.
m/z [M+H]+ 351,0. 7-(1,1-Difluoroetil)-1-(imidazo[1,2-a]piridin-8-il)quinazo- lina-2,4(1H,3H)-diona foi preparada usando 4-(1,1-difluoroetil)-2-fluoro- N-(imidazo[1,2-a]piridin-5-ilcarbamoil)benzamida.
m/z [M+H]+ 343,0. 7-ciclopropil-2,4-dioxo-1-(o-tolil)-1,2,3,4-tetra-hidroqui- nazolina-6-carbonitrila foi preparada usando 5-ciano-4-ciclopropil-2- fluoro-N-(o-tolilcarbamoil)benzamida.
m/z [M+H]+ 318,0. 7-Cloro-1-(imidazo[1,2-a]piridin-5-il)quinazolina- 2,4(1H,3H)-diona foi preparada usando 4-cloro-2-fluoro-N-(imidazo[1,2- a]piridin-5-ilcarbamoil)benzamida.
m/z [M+H]+ 313,0. 7-Cloro-1-(imidazo[1,2-a]piridin-7-il)quinazolina- 2,4(1H,3H)-diona foi preparada usando 4-cloro-2-fluoro-N-(imidazo[1,2- a]piridin-7-ilcarbamoil)benzamida.
m/z [M+H]+ 313,0. 1-(2-Clorofenil)-7-ciclopropilquinazolina-2,4(1H,3H)-di- ona foi preparada usando N-((2-clorofenil)carbamoil)-4-ciclopropil-2-flu- orobenzamida.
m/z [M+H]+ 313,00. Referência 7 Síntese de 6-bromo-1-(2-clorofenil)-7-ciclopropilquinazolina- 2,4(1H,3H)-diona Etapa 1: Síntese de 4-ciclopropil-2-fluorobenzamida Um frasco foi carregado com 4-bromo-2-fluorobenzamida (1 equiv.), ácido ciclopropilborônico (3 equiv.) e 1,1'-bis(difenilfosfino)ferro- ceno dicloropaládio (II) (0,1 equiv.). Uma mistura a 1:1 de tolueno:t-bu- tanol (0,1 M) foi adicionada, seguido por carbonato de potássio aquoso (2 M, 4 equiv.). A mistura de reação foi aquecida para 100 °C durante 2 h e, então, esfriada. A mistura de reação bruta foi diluída com acetato de etila, filtrada e concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo foi puri- ficado por meio de cromatografia rápida em coluna (acetato de etila a 0- 100 %/Hexano) para proporcionar o composto do título.
Etapa 2: Síntese de 5-bromo-4-ciclopropil-2-fluorobenzamida
Um frasco foi carregado com 4-ciclopropil-2-fluorobenza- mida (1 equiv.) e N-bromo-succinimida (1,2 equiv.). Ácido trifluoroacé- tico (0,5 M) foi adicionado, seguido por uma quantidade catalítica de ácido sulfúrico.
A mistura de reação foi aquecida para 40 °C durante 2 h e, então, esfriada.
A mistura de reação bruta foi vertida em água e o composto do título foi coletado por meio de filtração.
Etapa 3: Síntese de 5-bromo-N-((2-clorofenil)carbamoil)-4-ciclopropil-2- fluorobenzamida
Uma pasta de 5-bromo-4-ciclopropil-2-fluorobenzamida (1 equiv.) em DCE (0,5 M) foi tratada gota a gota com cloreto de oxalila (1,35 equiv.) em temperatura ambiente.
A mistura de reação foi, então, aquecida para 55°C durante 1 h e foi, então, aquecida adicionalmente até refluxo durante 20 h.
A mistura de reação foi concentrada in vacuo para proporcionar o bruto como um óleo amarelo.
Uma solução deste isocianato bruto em DCE (1,2 M) a 0 °C foi adicionado gota a gota a uma solução gelada de 2-cloroanilina em DCE (0,4 M). O banho de gelo foi removido e a mistura de reação agitada em temperatura ambiente durante 45 min.
Os sólidos foram filtrados, lavados com DCM e secos para obter o composto do título como um solido branco.
Etapa 4: Síntese de 6-bromo-1-(2-clorofenil)-7-ciclopropilquinazolina- 2,4(1H,3H)-diona
Uma pasta de 5-bromo-N-((2-clorofenil)carbamoil)-4-ciclo- propil-2-fluorobenzamida em DME:tolueno (0,06 M, 1:1 v/v) foi esfriada para 0 °C e tratada aos poucos com NaH (dispersão a 60 % em óleo, 3,1 equiv.). Após a adição, o banho de gelo foi removido e a mistura de reação foi aquecida até refluxo durante 18 h.
A mistura de reação foi esfriada para RT e vertida em HCl a 20 % aq.
A mistura resultante foi vigorosamente agitada e o solido esbranquiçado foi filtrado, lavado com Et2O, seco para obter o produto bruto, o qual foi usado na próxima etapa sem purificação. m/z [M+H]+ 392,0, Referência 8 Síntese de 2,4-dicloro-N-(pirazin-2-ilcarbamoil)benzamida
Uma pasta de 2,4-diclorobenzamida (1 equiv.) em DCE (0,5 M) foi tratada gota a gota com cloreto de oxalila (1,35 equiv.) em tem- peratura ambiente.
A mistura de reação foi, então, aquecida para 55 °C durante 1 h e foi, então, aquecida adicionalmente até refluxo durante 20 h.
A mistura de reação foi concentrada in vacuo para proporcionar o 2,4- diclorobenzoilisocianato bruto como um óleo amarelo.
Uma solução deste produto bruto em DCE (1,2 M) a 0 °C foi adicionada gota a gota a uma solução gelada de pirazin-2-amina em DCE (0,4 M). O banho de gelo foi removido e a mistura de reação agitada em temperatura ambi- ente durante 45 min. Os sólidos foram, então, filtrados, lavados com DCM e seco para obter o composto do título as a white solid. m/z [M+H]+ 311,0. Procedendo de forma análoga como descrito acima, os se- guintes compostos foram preparados. 2,4-Dicloro-N-(piridin-2-ilcarbamoil)benzamida m/z [M+H]+ 312,0. 2,4-Dicloro-N-(pirimidin-2-ilcarbamoil)benzamida foi pre- parada usando 2,4-diclorobenzamida e piridin-2-amina.
m/z [M+H]+ 312,0. 2,4-Dicloro-N-(piridazin-3-ilcarbamoil)benzamida foi pre- parada usando 2,4-diclorobenzamida e piridazin-3-amina.
m/z [M+H]+ 311,0. 2,4-Dicloro-N-(pirimidin-5-ilcarbamoil)benzamida foi pre- parada usando 2,4-diclorobenzamida e pirimidin-5-amina.
m/z [M+H]+ 311,0. N-((1H-pirazol-4-il)carbamoil)-2,4-diclorobenzamida foi preparada usando 2,4-diclorobenzamida e 1H-pirazol-4-amina.
m/z [M+H]+ 299,0. N-((1H-imidazol-2-il)carbamoil)-2,4-diclorobenzamida foi preparada usando 2,4-diclorobenzamida e 1H-imidazol-2-amina.
m/z [M+H]+ 299,0. 2,4-Dicloro-N-(tiazol-2-ilcarbamoil)benzamida foi prepa- rada usando 2,4-diclorobenzamida e tiazol-2-amina.
m/z [M+H]+ 316,0. 2,4-Dicloro-N-(tiazol-5-ilcarbamoil)benzamida foi prepa- rada usando 2,4-diclorobenzamida e tiazol-5-amina.
m/z [M+H]+ 316,0 N-((1H-Pirazol-5-il)carbamoil)-2,4-diclorobenzamida foi preparada usando 2,4-diclorobenzamida e 1H-pirazol-5-amina.
m/z [M+H]+ 299,0. 2-Cloro-N-((2-clorofenil)carbamoil)-6-(trifluorometil)ni- cotinamida foi preparada usando 2-cloro-6-(trifluorometil)nicotinamida e 2-cloroanilina.
m/z [M+H]+ 377,98. 2-Cloro-N-((3-metilpiridin-2-il)carbamoil)-6-(trifluorome- til)nicotinamida foi preparada usando 2-cloro-6-(trifluorometil)nicotina- mida e 3-metilpiridin-2-amina.
m/z [M+H]+ 359,24. 2-Cloro-N-((3-cloropiridin-2-il)carbamoil)-6-(trifluorome- til)nicotinamida foi preparada usando 2-cloro-6-(trifluorometil)nicotina- mida e 3-cloropiridin-2-amina.
m/z [M+H]+ 379,22.
2-Cloro-6-isopropil-N-(fenilcarbamoil)nicotinamida foi preparada usando 2-cloro-6-isopropilnicotinamidanicotinamida e ani- lina.
m/z [M+H]+ 318,1. 2,6-Difluoro-N-(fenilcarbamoil)-4-(trifluorometil)benza- mida foi preparada usando 2,6-difluoro-4-(trifluorometil)benzamida e anilina.
2-Fluoro-N-((2-metilpiridin-3-il)carbamoil)-4-(trifluorome- til)benzamida foi preparada usando 2-fluoro-4-(trifluorometil)benza- mida e 2-metilpiridin-3-amina.
N-((2-Clorofenil)carbamoil)-2-fluoro-4-(trifluorome- tóxi)benzamida foi preparada usando 2-fluoro-4-(trifluorometóxi)ben- zamida e 2-metilpiridin-3-amina.
m/z [M+H]+ 377,27. 4-Bromo-5-cloro-N-((2-clorofenil)carbamoil)-2-fluoro- benzamida foi preparada usando 4-bromo-5-cloro-2-fluorobenzamida e 2-cloroanilina.
m/z [M+H]+ 406,9 (principal).
4-Ciclopropil-2-fluoro-N-((2-(trifluorometil)piridin-3- il)carbamoil)benzamida foi preparada usando 4-ciclopropil-2-fluoro- benzamida e 2-(trifluorometil)piridin-3-amina.
m/z [M+H]+ 368,0. 4-Ciclopropil-N-((2-(difluorometóxi)piridin-3-il)carba- moil)-2-fluorobenzamida foi preparada usando 4-ciclopropil-2-fluoro- benzamida e 2-(trifluorometóxi)piridin-3-amina.
m/z [M+H]+ 366,1. Referência 9 Síntese de 7-cloro-1-(pirazin-2-il)quinazolina-2,4(1H,3H)-di- ona Uma pasta de 2,4-dicloro-N-(pirazin-2-ilcarbamoil)benza- mida em DMF (0,06 M) em rt foi tratada gota a gota com KHMDS (3 equiv.). A mistura de reação foi aquecida para 95 °C durante 18 h. Água foi adicionada à mistura de reação quando de conclusão para solubilizar completamente o produto, o qual foi imediatamente purificado via cro- matografia em coluna de fase reversa (MeCN a 20-60 %/água, ácido fórmico a 0,1 %) para proporcionar o composto do título. m/z [M+H]+ 276,0. Procedendo de forma análoga como descrito acima, os se-
guintes compostos foram preparados ao substituir 2,4-dicloro-N-(pira- zin-2-ilcarbamoil)benzamida: 7-Cloro-1-(piridin-2-il)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona foi preparada usando 2,4-dicloro-N-(piridin-2-ilcarbamoil)benzamida.
m/z [M+H]+ 274,0. 7-Cloro-1-(pirimidin-2-il)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona foi preparada usando 2,4-dicloro-N-(pirimidin-2-ilcarbamoil)benzamida.
m/z [M+H]+ 276,0. 7-Cloro-1-(piridazin-3-il)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona foi preparada usando 2,4-dicloro-N-(piridazin-3-ilcarbamoil)benzamida.
m/z [M+H]+ 276,0. 7-Cloro-1-(pirimidin-5-il)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona foi preparada usando 2,4-dicloro-N-(pirimidin-5-ilcarbamoil)benzamida.
m/z [M+H]+ 276,0. 7-Cloro-1-(1H-pirazol-4-il)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona foi preparada usando N-((1H-pirazol-4-il)carbamoil)-2,4-diclorobenza- mida.
m/z [M+H]+ 263,0. 7-Cloro-1-(1H-imidazol-2-il)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona foi preparada usando N-((1H-imidazol-2-il)carbamoil)-2,4-diclorobenza- mida.
m/z [M+H]+ 263,0. 7-Cloro-1-(tiazol-2-il)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona foi pre- parada usando 2,4-dicloro-N-(tiazol-2-ilcarbamoil)benzamida.
m/z [M+H]+ 280,0. 7-Cloro-1-(tiazol-5-il)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona foi pre- parada usando 2,4-dicloro-N-(tiazol-5-ilcarbamoil)benzamida.
m/z [M+H]+ 280,0. 7-Cloro-1-(1H-pirazol-5-il)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona foi preparada usando N-((1H-pirazol-5-il)carbamoil)-2,4-diclorobenza- mida.
m/z [M+H]+ 263,0.
1-(2-Clorofenil)-7-(trifluorometil)pirido[2,3-d]pirimidina- 2,4(1H,3H)-diona foi preparada usando N-((2-clorofenil)carbamoil)-2- fluoro-6-(trifluorometil)nicotinamida.
m/z [M+H]+ 342,31. 1-(3-Cloropiridin-2-il)-7-(trifluorometil)pirido[2,3-d]piri- midina-2,4(1H,3H)-diona foi preparada usando N-((2-clorofenil)carba- moil)-2-fluoro-6-(trifluorometil)nicotinamida.
m/z [M+H]+ 343,03. 1-(3-Metilpiridin-2-il)-7-(trifluorometil)pirido[2,3-d]pirimi- dina-2,4(1H,3H)-diona foi preparada usando 2-fluoro-N-((3-metilpiridin- 2-il)carbamoil)-6-(trifluorometil)nicotinamida.
m/z [M+H]+ 323,29. 7-Isopropil-1-fenilpirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-di- ona foi preparada usando 2-fluoro-6-isopropil-N-(fenilcarbamoil)nicoti- namida.
m/z [M+H]+ 282,1. 5-Fluoro-1-fenil-7-(trifluorometil)quinazolina-2,4(1H,3H)- diona foi preparada usando 2,6-difluoro-N-(fenilcarbamoil)-4-(trifluoro- metil)benzamida m/z [M+H]+ 325,3. 1-(2-Metilpiridin-3-il)-7-(trifluorometil)quinazolina- 2,4(1H,3H)-diona foi preparada usando 2-fluoro-N-((2-metilpiridin-3- il)carbamoil)-4-(trifluorometil)benzamida m/z [M+H]+ 322,33. 1-(2-Clorofenil)-7-(trifluorometóxi)quinazolina- 2,4(1H,3H)-diona foi preparada usando N-((2-clorofenil)carbamoil)-2- fluoro-4-(trifluorometóxi)benzamida m/z [M+H]+ 357,24. 7-Bromo-6-cloro-1-(2-clorofenil)quinazolina-2,4(1H,3H)- diona foi preparada usando 4-bromo-5-cloro-N-((2-clorofenil)carba- moil)-2-fluorobenzamida m/z [M+H]+ 384,9. 7-Ciclopropil-1-(2-(trifluorometil)piridin-3-il)quinazolina- 2,4(1H,3H)-diona foi preparada usando 4-ciclopropil-2-fluoro-N-((2-(tri- fluorometil)piridin-3-il)carbamoil)benzamida m/z [M+H]+ 348,1. 7-Ciclopropil-1-(2-(difluorometóxi)piridin-3-il)quinazo- lina-2,4(1H,3H)-diona foi preparada usando 4-ciclopropil-N-((2-(difluo- rometóxi)piridin-3-il)carbamoil)-2-fluorobenzamida m/z [M+H]+ 346,1. 1-(2-Clorofenil)-7-(1,1-difluoroetil)quinazolina- 2,4(1H,3H)-diona foi preparada usando N-((2-clorofenil)carbamoil)-4- (1,1-difluoroetil)-2-fluorobenzamida 7-Cloro-1-(2-fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidina- 2,4(1H,3H)-diona foi preparada usando 2,6-dicloro-N-((2-fluorofenil)car- bamoil)nicotinamida.
m/z [M+H]+ 292,0. 7-Cloro-1-(2-clorofenil)pirido[2,3-d]pirimidina- 2,4(1H,3H)-diona foi preparada usando 2,6-dicloro-N-((2-clorofenil)car- bamoil)nicotinamida.
m/z [M+H]+ 308,0. 7-Cloro-1-(o-tolil)pirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-di- ona foi preparada usando 2,6-dicloro-N-(o-tolilcarbamoil)nicotinamida m/z [M+H]+ 288,05. 7-Cloro-1-fenilpirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona foi preparada usando 2,6-dicloro-N-(fenilcarbamoil)nicotinamida.
m/z [M+H]+ 374,05. 7-Cloro-1-(piridin-3-il)pirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)- diona foi preparada usando 2,6-dicloro-N-(piridin-3-ilcarbamoil)nicotina- mida.
m/z [M+H]+ 275,0. 6-Bromo-1-fenil-7-(trifluorometóxi)quinazolina- 2,4(1H,3H)-diona foi preparada usando 5-bromo-2-fluoro-N-(fenilcarba- moil)-4-(trifluorometóxi)benzamida.
m/z [M+H]+ 402,9, 400,9. 6-Bromo-1-(o-tolil)-7-(trifluorometóxi)quinazolina- 2,4(1H,3H)-diona foi preparada usando 5-bromo-2-fluoro-N-(o-tolilcar- bamoil)-4-(trifluorometóxi)benzamida.
m/z [M+H]+ 416,9, 414,9. 7-Ciclopropil-1-(3-(trifluorometil)pirazin-2-il)quinazolina- 2,4(1H,3H)-diona foi preparada usando 2-cloro-4-ciclopropil-N-((3-(tri- fluorometil)pirazin-2-il)carbamoil)benzamida.
m/z [M+H]+ 349,0. 1-(Imidazo[1,2-a]piridin-5-il)-7-(trifluorometóxi)quinazo- lina-2,4(1H,3H)-diona foi preparada usando 2-fluoro-N-(imidazo[1,2- a]piridin-5-ilcarbamoil)-4-(trifluorometóxi)benzamida.
m/z [M+H]+ 363,0. 1-(Piridazin-3-il)-7-(trifluorometil)quinazolina-2,4(1H,3H)- diona foi preparada usando 2-fluoro-N-(piridazin-3-ilcarbamoil)-4-(triflu- orometil)benzamida.
m/z [M+H]+ 309,05. 1-(Pirazin-2-il)-7-(trifluorometil)quinazolina-2,4(1H,3H)- diona foi preparada usando 2-fluoro-N-(pirazin-2-ilcarbamoil)-4-(trifluo- rometil)benzamida.
m/z [M+H]+ 309,05. 7-Ciclopropil-1-(imidazo[1,2-a]piridin-7-il)quinazolina- 2,4(1H,3H)-diona foi preparada usando 4-ciclopropil-2-fluoro-N-(imi- dazo[1,2-a]piridin-7-ilcarbamoil)benzamida.
m/z [M+H]+ 319,00. 5-Fluoro-7-(trifluorometil)-1-(2-(trifluorometil)piridin-3- il)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona foi preparada usando 2,6-difluoro-4- (trifluorometil)-N-((2-(trifluorometil)piridin-3-il)carbamoil)benzamida.
m/z [M+H]+ 394,00. 7-Ciclopropil-1-(imidazo[1,2-a]piridin-5-il)quinazolina-
2,4(1H,3H)-diona foi preparada usando 4-ciclopropil-2-fluoro-N-(imi- dazo[1,2-a]piridin-5-ilcarbamoil)benzamida.
7-Ciclopropil-1-(pirazin-2-il)quinazolina-2,4(1H,3H)-di- ona foi preparada usando 4-ciclopropil-2-fluoro-N-(pirazin-2-ilcarba- moil)benzamida.
m/z [M+H]+ 281,00. 7-Ciclopropil-1-(3-metilpirazin-2-il)quinazolina- 2,4(1H,3H)-diona foi preparada usando 4-ciclopropil-2-fluoro-N-((3-me- tilpirazin-2-il)carbamoil)benzamida.
m/z [M+H]+ 295,00. 1-(3-Cloropiridin-2-il)-7-etilquinazolina-2,4(1H,3H)-diona foi preparada usando N-((3-cloropiridin-2-il)carbamoil)-4-etil-2-fluoro- benzamida m/z [M+H]+ 302,0. 1-(3-Cloropiridin-2-il)-7-(1,1-difluoroetil)quinazolina-
2,4(1H,3H)-diona foi preparada usando N-((3-cloropiridin-2-il)carba- moil)-4-(1,1-difluoroetil)-2-fluorobenzamida.
m/z [M+H]+ 338,0. 7-(1,1-Difluoroetil)-1-(imidazo[1,2-a]piridin-7-il)quinazo- lina-2,4(1H,3H)-diona foi preparada usando 4-(1,1-difluoroetil)-2-fluoro- N-(imidazo[1,2-a]piridin-7-ilcarbamoil)benzamida.
m/z [M+H]+ 343,0. 1-(2-Clorofenil)-2,4-dioxo-7-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra- hidroquinazolina-6-carbonitrila foi preparada usando N-((2-clorofe- nil)carbamoil)-5-ciano-2-fluoro-4-(trifluorometil)benzamida.
m/z [M+H]+ 366,0. 7-Bromo-1-(2-clorofenil)-6-fluoroquinazolina-2,4(1H,3H)- diona foi preparada usando 4-bromo-N-((2-clorofenil)carbamoil)-2,5-di- fluorobenzamida.
1-(2-Cloropiridin-3-il)-7-(trifluorometil)pirido[2,3-d]piri- midina-2,4(1H,3H)-diona foi preparada usando 2-cloro-N-((2-cloropiri- din-3-il)carbamoil)-6-(trifluorometil)nicotinamida.
m/z [M+H]+ 343,1. 7-(Trifluorometil)-1-(2-(trifluorometil)piridin-3-il)pi- rido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona foi preparada usando 2-Cloro- 6-(trifluorometil)-N-((2-(trifluorometil)piridin-3-il)carbamoil)nicotinamida.
6-Bromo-7-ciclopropil-1-(2-(trifluorometil)fenil)quinazo- lina-2,4(1H,3H)-diona foi preparada usando 5-bromo-4-ciclopropil-2- fluoro-N-((2-(trifluorometil)fenil)-carbamoil)benzamida.
m/z [M+H]+ 425,27. 6-Bromo-7-ciclopropil-1-(2-ciclopropilfenil)quinazolina- 2,4(1H,3H)-diona foi preparada usando 5-bromo-4-ciclopropil-N-((2-ci- clopropilfenil)carbamoil)-2-fluorobenzamida.
m/z [M+H]+ 397,36. 6-Bromo-1-(2-bromofenil)-7-ciclopropilquinazolina-
2,4(1H,3H)-diona foi preparada usando 5-bromo-N-((2-bromofenil)car- bamoil)-4-ciclopropil-2-fluorobenzamida.
m/z [M+H]+ 435,24. 6-Bromo-7-ciclopropil-1-(2-(trifluorometil)piridin-3-il)qui- nazolina-2,4(1H,3H)-diona foi preparada usando 5-bromo-4-ciclopro- pil-2-fluoro-N-((2-(trifluorometil)piridin-3-il)carbamoil)benzamida.
5-Cloro-1-(o-tolil)-7-(trifluorometil)quinazolina- 2,4(1H,3H)-diona foi preparada usando 2,6-dicloro-N-(o-tolilcarbamoil)- 4-(trifluorometil)benzamida.
m/z [M+H] + 355,29. 1-(2-Cloropiridin-3-il)-7-ciclopropil-5-metoxiquinazolina- 2,4(1H,3H)-diona foi preparada usando N-((2-cloropiridin-3-il)carba- moil)-4-ciclopropil-2-fluoro-6-metoxibenzamida.
m/z [M+H]+ 344,33. 1-(2-Cloropiridin-3-il)-7-ciclopropilquinazolina-
2,4(1H,3H)-diona foi preparada usando N-((2-cloropiridin-3-il)carba- moil)-4-ciclopropil-2-fluorobenzamida m/z [M+H]+ 314,3. 7-(Trifluorometil)-1-(1-(1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H- imidazol-4-il)etil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona foi preparada usando 2-fluoro-4-(trifluorometil)-N-((1-(1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-imi- dazol-4-il)etil)carbamoil)benzamida.
m/z [M+H]+ 455,53. 1-Fenil-7-(trifluorometil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona foi preparada usando 2-fluoro-N-(fenilcarbamoil)-4-(trifluorometil)benza- mida.
m/z [M+H]+ 307,34. 1-(3-Cloropiridin-2-il)-7-ciclopropilquinazolina- 2,4(1H,3H)-diona foi preparada usando N-((3-cloropiridin-2-il)carba- moil)-4-ciclopropil-2-fluorobenzamida.
m/z [M+H]+ 314,2.
7-Ciclopropil-1-(pirimidin-5-il)quinazolina-2,4(1H,3H)-di- ona foi preparada com 4-ciclopropil-2-fluoro-N-(pirimidin-5-ilcarba- moil)benzamida.
7-(Trifluorometil)-1-((1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H- imidazol-4-il)metil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona foi preparada usando 2-fluoro-4-(trifluorometil)-N-(((1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H- imidazol-5-il)metil)carbamoil)benzamida.
m/z [M+H]+ 441,34. 7-Ciclopropil-1-((1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-imi- dazol-4-il)metil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona foi preparada usando 2-cloro-4-ciclopropil-N-(((1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-imidazol-5-il) metil)carbamoil) benzamida.
m/z [M+H]+ 413,47. 1-(2-Bromofenil)-7-ciclopropilquinazolina-2,4(1H,3H)-di- ona foi preparada usando N-((2-Bromofenil)carbamoil)-4-ciclopropil-2- fluorobenzamida.
m/z [M+H]+ 357,24. 7-Ciclopropil-5-metóxi-1-(piridin-3-il)quinazolina- 2,4(1H,3H)-diona foi preparada usando 4-ciclopropil-2-fluoro-6-metóxi- N-(piridin-3-ilcarbamoil)benzamida.
m/z [M+H]+ 310,28. 7-ciclopropil-5-metóxi-1-(o-tolil)quinazolina-2,4(1H,3H)- diona foi preparada usando 4-ciclopropil-2-fluoro-6-metóxi-N-(o-tolil- carbamoil)benzamida.
m/z [M+]+ 323,38. 7-Cloro-5-fluoro-1-(o-tolil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona foi preparada usando 4-cloro-2,6-difluoro-N-(o-tolilcarbamoil)benza- mida.
m/z [M+H]+ 305,20. 1-Benzil-7-(trifluorometil)pirido[2,3-d]pirimidina- 2,4(1H,3H)-diona foi preparada usando N-(benzilcarbamoil)-2-cloro-6- (trifluorometil)nicotinamida.
m/z [M+H]+ 322,2. 7-Ciclopropil-1-(2-metilpiridin-3-il)quinazolina- 2,4(1H,3H)-diona foi preparada usando 4-ciclopropil-2-fluoro-N-((2-me- tilpiridin-3-il)carbamoil)benzamida.
m/z [M+H]+ 294,2. 1-(2-Cloro-6-fluorofenil)-7-(trifluorometil)pirido[2,3-d]pi- rimidina-2,4(1H,3H)-diona foi preparada usando 2-cloro-N-((2-cloro-6- fluorofenil)carbamoil)-6-(trifluorometil)nicotinamida.
m/z [M+H]+ 360,2. 5-metóxi-1-fenil-7-(trifluorometil)pirido[2,3-d]pirimidina- 2,4(1H,3H)-diona foi preparada usando 2-cloro-4-metóxi-N-(fenilcarba- moil)-6-(trifluorometil)nicotinamida.
m/z [M+H]+ 338,26. Referência 10 Síntese de 7-cloro-6-fluoro-1-fenilquinazolina-2,4(1H,3H)- diona
Etapa 1: Síntese de 4-cloro-2,5-difluorobenzamida A uma solução agitada de ácido 4-cloro-2,5-difluorobenzoico (1 equiv.) em THF (0,9 M) foram adicionados DIPEA (5 equiv.), HATU (1,2 equiv.) e NH3 (0,4 M em THF, 3 equiv.) em um frasco selado a 0°C. A mistura de reação resultante foi agitada em temperatura ambiente du- rante 16 h e o progresso da reação foi monitorado por meio de TLC. A mistura de reação foi agitada com gelo triturado durante 2 h, então, fil- trada e seca sob vácuo elevado para proporcionar 4-cloro-2,5-difluoro- benzamida como um sólido branco. Etapa 2: Síntese de 4-cloro-2,5-difluoro-N-(fenilcarbamoil)benzamida.
A uma solução agitada de 4-cloro-2,5-difluorobenzamida (1 equiv.) em tolueno (0,5 M) foi adicionado isocianato de fenila (1 equiv.) e a mistura de reação resultante foi submetida a refluxo durante 16 h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc, então, lavada com água. As camadas orgânicas combinadas foram separadas, secas sobre sulfato de sódio anidro e, então, concentradas. O bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna (EtOAc a 10 %/Hexanos) para proporcionar o composto do título como um sólido esbranquiçado. Etapa 3: Síntese de 7-cloro-6-fluoro-1-fenilquinazolina-2,4(1H,3H)-di- ona
A uma solução agitada de 4-cloro-2,5-difluoro-N-(fenilcarba- moil)benzamida (1 equiv.) em THF (0,25 M) foi adicionado KHMDS (1 M em THF, 1 equiv.) a 0°C.
A mistura de reação resultante foi aquecida para a rt e 18-crown-6 (0,01, g, cat.) foi adicionado.
Após aquecimento a 75°C durante 4 h, a mistura de reação foi diluída com EtOAc e, então, lavada com água.
A camadas orgânicas foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas.
O sólido bruto foi lavado com éter dietílico e n- pentano, então, filtrado e seco sob vácuo elevado para proporcionar o composto do título como um sólido esbranquiçado. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,13-11,95 (m, 1 H), 7,96 (d, J = 8,61 Hz, 1 H), 7,77- 7,55 (m, 3 H), 7,46 (m, 2 H), 6,43 (d, J = 5,89 Hz, 1 H). m/z [M+H]+ 291,13. Procedendo de forma análoga como descrito na Referência 10, Etapa 2 acima, os seguintes compostos foram preparados: 2,6-Dicloro-N-((2-fluorofenil)carbamoil)nicotinamida foi preparada usando 1-fluoro-2-isocianatobenzeno e 2,6-dicloronicotina- mida m/z [M+H]+ 329,0. 2,6-dicloro-n-((2-clorofenil)carbamoil)nicotinamida foi preparada usando 1-cloro-2-isocianatobenzeno e 2,6-dicloronicotina- mida m/z [M+H]+ 345,95, 343,95.
2,6-dicloro-N-(o-tolilcarbamoil)nicotinamida foi prepa- rada usando 1-isocianato-2-metilbenzeno e 2,6-dicloronicotinamida m/z [M+H]+ 324,0. 2,6-Dicloro-N-(fenilcarbamoil)nicotinamida foi preparada usando 2,6-dicloronicotinamida m/z [M+H]+ 310,0. 2,6-Dicloro-N-(piridin-3-ilcarbamoil)nicotinamida foi pre- parada usando 3-isocianatopiridina e 2,6-dicloronicotinamida m/z [M+H]+ 312,2. 2,6-Dicloro-N-(o-tolilcarbamoil)-4-(trifluorometil)benza- mida foi preparada usando 2,6-dicloro-4-(trifluorometil)benzamida e 1- isocianato-2-metilbenzeno.
m/z [M+H]+ 391,35,. 2-cloro-4-metóxi-N-(fenilcarbamoil)-6-(trifluorometil)ni- cotinamida foi preparada usando 2-cloro-4-metóxi-6-(trifluorometil)ni- cotinamida e isocianato de fenila.
m/z [M+H]+ 374,23. Procedendo de forma análoga como descrito na Referência
10, Etapa 3 acima, os seguintes compostos foram preparados: 7-Ciclopropil-1-(o-tolil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona m/z [M+H]+ 293,25. 6-Bromo-1-fenil-7-(trifluorometil)quinazolina-2,4(1H,3H)- diona m/z [M+H]+ 384,9. 6-Bromo-1-(2-clorofenil)-7-(trifluorometil)quinazolina- 2,4(1H,3H)-diona m/z [M+H]+ 418,8. Referência 11 Síntese de 7,8-dicloro-1-fenilquinazolina-2,4(1H,3H)-diona
Etapa 1: Síntese de ácido 3,4-dicloro-2-(fenilamino)benzoico
Um frasco foi carregado com ácido 2-amino-3,4-dicloroben- zoico (1 equiv.), trietilamina (4 equiv.) e bromobenzeno (1 equiv.). Dioxano (1 M) e acetato de cobre(II) (1 equiv.) foram adicionados e a mistura de reação foi aquecida para 110°C durante 18 h.
A mistura de reação foi esfriada, mais bromobenzeno foi adicionado (1 equiv.) e, en- tão, aquecida para 110°C durante 24 h.
A mistura de reação bruta foi diluída com solução saturada de cloreto de amônio e extraída com di- clorometano.
A camada orgânica foi lavada com HCl a 1 N e salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão redu- zida.
O resíduo foi purificado por meio de cromatografia rápida em co- luna (acetato de etila a 0-50 %/Hexano) para proporcionar o composto do título.
Etapa 2: Síntese de 3,4-dicloro-2-(fenilamino)benzamida
A uma solução agitada de ácido 3,4-dicloro-2-(fenila- mino)benzoico (1 equiv.) em THF (0,9 M) foram adicionados DIPEA (5 equiv.), HATU (1,2 equiv.) e, então, NH3 foi adicionado (0,4 M em THF, 3 equiv.) em um frasco selado a 0°C.
A mistura de reação resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h.
A mistura de reação foi agitada com gelo triturado durante 2 h, então, filtrada e seca sob vácuo elevado para proporcionar o composto do título como um sólido branco.
Etapa 3: Síntese de 7,8-dicloro-1-fenilquinazolina-2,4(1H,3H)-diona
Um frasco foi carregado sob nitrogênio com 3,4-dicloro-2-(fe- nilamino)benzamida (1,0 equiv.) e DMF (0,2 M). Ao vaso de reação a 0°C foi adicionado NaH (60 % em óleo mineral, 3,0 equiv.) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 10 min.
CDI (1,5 equiv.) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 20 min.
A reação foi extinta por meio da adição de MeOH (0,5 mL) e AcOH (0,2 mL). A mistura de reação bruta foi direta- mente purificada por meio de cromatografia em coluna de fase reversa (MeCN a 20-75 %/água, ácido fórmico a 0,1 %).1H NMR (400 MHz, Clo- rofórmio-d) δ 8,29 (s, 1H), 8,13 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,48 – 7,43 (m, 3H), 7,29 (d, J = 7,8 Hz, 2H). m/z [M+H]+ 307,0. Referência 12 Síntese de 7-cloro-8-metil-1-fenilquinazolina-2,4(1H,3H)-di- ona
Etapa 1: Síntese de 4-cloro-2-fluoro-3-metilbenzamida
Um frasco foi carregado com ácido 4-cloro-2-fluoro-3-metil- benzoico, (1 equiv.), hidroxibenzotriazol (0,2 equiv.) e cloridrato de N- (3-dimetilaminopropil)-N′-etilcarbodi-imida (1,5 equiv.). DMF (0,5 M) foi adicionado, seguido por di-isopropiletil amina (2 equiv.). A mistura de reação foi agitada durante 15 min, seguido pela adição de cloreto de amônio (5 equiv.). A mistura de reação foi agitada em temperatura am- biente durante 2 h.
A mistura de reação bruta foi diluída com solução saturada de bicarbonato de sódio e extraída com diclorometano.
A ca- mada orgânica foi lavada com HCl a 1 N e salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título.
Etapa 2: Síntese de 4-cloro-2-fluoro-3-metil-N-(fenilcarbamoil)benza- mida
Uma pasta de 4-cloro-2-fluoro-3-metilbenzamida (1 equiv.) em DCE (0,5 M) foi tratada gota a gota com cloreto de oxalila (1,35 equiv.) em temperatura ambiente.
A mistura de reação foi, então, aque- cida para 55°C durante 1 h e foi, então, aquecida adicionalmente até refluxo durante 20 h.
A mistura de reação foi concentrada in vacuo para proporcionar o bruto como um óleo amarelo.
Uma solução deste isocia- nato de 4-cloro-2-fluoro-3-metilbenzoila bruto em DCE (1,2 M) a 0 °C foi adicionada gota a gota a uma solução gelada de anilina em DCE (0,4 M). O banho de gelo foi removido e a mistura de reação agitada em temperatura ambiente durante 45 min.
Os sólidos foram, então, filtrados, lavados com DCM e secos para obter o composto do título como um sólido branco.
Etapa 3: Síntese de 7-cloro-8-metil-1-fenilquinazolina-2,4(1H,3H)-diona
Uma pasta de 4-cloro-2-fluoro-3-metil-N-(fenilcarbamoil)ben- zamida em DMF (0,06 M) foi esfriada para 0 °C e tratada aos poucos com NaH (dispersão a 60 % em óleo, 3,1 equiv.). Após a adição estar concluída, o banho de gelo foi removido e a mistura de reação foi sub- metida a refluxo durante 18 h. A mistura de reação foi esfriada para a rt e vertida em HCl a 20 % aq. A mistura resultante foi vigorosamente agi- tada e o sólido esbranquiçado foi filtrado, lavada com Et2O, seco para obter o composto do título e usado como tal na próxima etapa sem pu- rificação.1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,21 (s, 1H), 8,05 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 1,71 (s, 3H). m/z [M+H]+ 287,0. Procedendo de forma análoga como descrito acima, os se- guintes compostos foram preparados substituindo por 4-cloro-2-fluoro- 3-metilbenzamida: 2-Fluoro-N-(o-tolilcarbamoil)-4-(trifluorometil)benza- mida foi preparada usando o-toluidina e 2-fluoro-4-(trifluorometil)benza- mida m/z [M+H]+ 341,00. 1-(o-Tolil)-7-trifluorometilquinazolina-2,4(1H,3H)-diona foi preparada usando 2-fluoro-N-(o-tolilcarbamoil)-4-(trifluorometil)ben- zamida.
m/z [M+H]+ 321,00 Referência 13 Síntese de 1-fenil-7-(trifluorometil)pirido[2,3-d]pirimidina- 2,4(1H,3H)-diona
Etapa 1: Síntese de 2-(fenilamino)-6-(trifluorometil)nicotinamida
Um frasco de fundo redondo foi purgado com nitrogênio e uma solução de KHMDS (2,5 equiv., 1 M THF) foi adicionada ao frasco que contém uma suspensão vigorosamente agitada de 2-cloro-6-(triflu- orometil)nicotinamida (1 equiv.) e anilina (1,1 equiv.) em tolueno ou THF (0,4 M) em temperatura ambiente.
Após 2 h, a mistura de reação foi evaporada para metade do volume para remover o THF.
A porção sólida foi filtrada, lavada com mais tolueno e seca sob vácuo para fornecer o composto do título. m/z [M+H]+ 282,1. Etapa 2: Síntese de 1-fenil-7-(trifluorometil)pirido[2,3-d]pirimidina- 2,4(1H,3H)-diona
Procedendo de forma análoga como descrito na Referência 2 acima, mas substituindo 4-cloro-2-(piridin-3-ilamino)benzamida por 2- (fenilamino)-6-(trifluorometil)nicotinamida, proporcionou o composto do título.
Procedendo de forma análoga como descrito na Referência 13, Etapa 1 acima, os seguintes compostos foram preparados: 2-((2-Fluorofenil)amino)-6-(trifluorometil)nicotinamida foi preparada ao substituir anilina com 2-fluoroanilina.
m/z [M+H]+ 300,0. 2-((2-Bromofenil)amino)-6-(trifluorometil)nicotinamida foi preparada ao substituir anilina com 2-bromoanilina.
m/z [M+H]+ 360,0, 362,0. Referência 14 Síntese de 1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-2,4-dioxo-1,2,3,4-te- tra-hidroquinazolina-6-carbonitrila Um frasco foi carregado com 6-bromo-1-(2-clorofenil)-7-ci- clopropilquinazolina-2,4(1H,3H)-diona (1 equiv.) e cianeto de cobre (2 equiv.). Dimetilformamida foi adicionada (0,5 M) e a mistura de reação foi aquecida para 120 °C durante 18 h e, então, esfriada. A mistura de reação bruta foi filtrada e purificada por meio de purificação de fase re- versa (MeCN a 30-60 %/água, ácido fórmico a 0,1 %) para proporcionar o composto do título. m/z [M+H]+ 338,0. Procedendo de forma análoga como descrito na Referência 14 acima, os seguintes compostos foram preparados:
1-(2-Clorofenil)-7-ciclopropil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetra-hi- dropirido[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrila foi preparada usando 6- bromo-1-(2-clorofenil)-7-ciclopropilpirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-di- ona.
m/z [M+H]+ 339,0. 1-(2-Clorofenil)-7-(1,1-difluoroetil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-te- tra-hidroquinazolina-6-carbonitrila foi preparada usando 6-bromo-1- (2-clorofenil)-7-(1,1-difluoroetil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
m/z [M+H]+ 362,0. 7-Ciclopropil-2,4-dioxo-1-(2-(trifluorometil)fenil)-1,2,3,4- tetra-hidroquinazolina-6-carbonitrila foi preparada usando 6-bromo- 7-ciclopropil-1-(2-(trifluorometil)fenil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
m/z [M+H]+ 372,3. 7-Ciclopropil-1-(2-ciclopropilfenil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-te- tra-hidroquinazolina-6-carbonitrila foi preparada usando 6-bromo-7- ciclopropil-1-(2-ciclopropilfenil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
m/z [M+H]+ 344,46. 1-(2-Bromofenil)-7-ciclopropil-2, 4-dioxo-1, 2,3,4-tetra-hi- droquinazolina-6-carbonitrila foi preparada usando 6-bromo-1-(2-bro- mofenil)-7-ciclopropilquinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
m/z [M+H]+ 382,28. 1-(2-Cloropiridin-3-il)-7-ciclopropil-4-hidróxi-2-oxo-1,2- di-hidroquinazolina-6-carbonitrila foi preparada usando 6-bromo-1- (2-cloropiridin-3-il)-7-ciclopropil-4-hidroxiquinazolin-2(1H)-ona.
m/z [M+H]+ 339,4. Referência 15 Síntese de 7-cloro-1-(3-vinilfenil)quinazolina-2,4(1H,3H)-di- ona A uma solução agitada de 1-(3-bromofenil)-7-cloro-4-hidroxi- quinazolin-2(1H)-ona (8 g, 22,8 mmol) em 1,4-dioxano (0,11 M) em um tubo selado foi adicionado fluoreto de potássio (3 equiv ) e tributil(vi- nil)estanano (1,5 equiv.) em temperatura ambiente.
A mistura de reação foi desgaseificada com argônio gasoso durante 20 min.
Pd (OAc)2 (10 % molar) foi adicionado e a mistura de reação foi novamente desgasei- ficada durante 5 min.
A mistura de reação resultante foi agitada a 100 °C durante 16 h.
Quando de conclusão, a mistura de reação foi filtrada através um leito de Celite.
O filtrado foi diluído com água e extraído com EtOAc.
A camada orgânica combinada foi lavada com água, solução de salmoura, seca sobre Na2SO4. Os orgânicos foram, então, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para proporcionar o composto bruto.
O bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna (EtOAc/hex a 1:6) para proporcionar o composto do título como um só- lido amarelo. m/z [M-H]+ 298,73. Referência 16 Síntese de 7-ciclopropil-5-etil-4-hidróxi-1-(o-tolil)quinazolin- 2(1H)-ona
Etapa 1: Síntese de ácido 2-bromo-4,6-diclorobenzoico
Nitrito de butila (2 equiv.) foi adicionado gota a gota a 0 °C a uma suspensão de CuBr2 (1,2 equiv.) em acetonitrila (0,25 M). A reação foi agitada durante 10 min e ácido 2-amino-4,6-diclorobenzoico (1 equiv.) foi adicionado aos poucos.
A mistura de reação foi agitada a 0°C durante 2 h, então, deixada aquecer para a temperatura ambiente e agi- tada durante 16 h.
A mistura de reação foi esfriada para 0°C e a mistura de reação foi extinta com HCl a 1N.
A solução foi, então, extraída com éter dietílico.
O pH da fase orgânica foi ajustado para um pH de 12 com NaOH a 2 N.
A fase aquosa foi ajustada para um pH de 2 com HCl a 2 N e, então, extraída com éter dietílico.
As camadas orgânicas combina- das foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar ácido 2-bromo-4,6-dicloroben- zoico como um sólido esbranquiçado.
Etapa 2: Síntese de ácido 2,4-dicloro-6-vinilbenzoico
A uma solução agitada de ácido 2-bromo-4,6-dicloroben- zoico (1 equiv.) em DMSO:H2O (3:1, 0,2 M) foi adicionado pinacol éster de ácido vinil borônico (1,2 equiv.), K2CO3 (3 equiv.) e Pd(dppf)Cl2 (5 % molar) em temperatura ambiente.
A mistura de reação foi purgada sob argônio durante 10 min. e, então, aquecida para 120 °C e agitada du- rante 16 h.
A mistura de reação foi diluída com HCl a 1 N e EtOAc e, então, lavada com solução de salmoura.
As camadas orgânicas combi- nadas foram separadas, secas sobre sulfato de sódio anidro e, então, concentradas sob pressão reduzida.
O bruto foi purificado usando cro- matografia em coluna (EtOAc a 20 % /Hexano), então, concentrado sob pressão reduzida para proporcionar ácido 2,4-dicloro-6-vinilbenzoico como um semissólido esbranquiçado.
Etapa 3: Síntese de ácido 2,4-dicloro-6-etilbenzoico
A uma solução agitada de ácido 2,4-dicloro-6-vinilbenzoico (1 equiv.) em EtOAc (0,3 M) foi adicionado Pd/C a 10 % (10 % molar) em temperatura ambiente.
A mistura de reação foi agitada sob uma at- mosfera de hidrogênio (1 atm) durante 16 h e, então, filtrada através um leito de Celite e lavada várias vezes com acetato de etila.
O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar ácido 2,4-dicloro- 6-etilbenzoico como um líquido viscoso, o qual foi usado na próxima etapa sem qualquer purificação.
Etapa 4: Síntese de 2,4-dicloro-6-etilbenzamida
A uma solução agitada de ácido 2,4-dicloro-6-etilbenzoico (1 equiv.) em DMF (0,4 M) foi adicionado HATU (1,5 equiv.), DIPEA (5 equiv.), seguido pela adição de NH4Cl (5 equiv.) em temperatura ambi- ente., então, a mistura de reação foi agitada em RT durante 16 h e, en- tão, diluída com EtOAc e lavada com água.
As camadas orgânicas com- binadas foram separadas, secas sobre sulfato de sódio anidro e, então, concentradas sob pressão reduzida para proporcionar um produto bruto.
O produto bruto foi purificado usando cromatografia em coluna (EtOAc a 30 %/Hexano) e concentrado sob pressão reduzida para pro- porcionar o composto do título como um sólido esbranquiçado.
Etapa 5: Síntese de 2,4-dicloro-6-etil-N-(o-tolilcarbamoil)benzamida
A uma solução agitada de 2,4-dicloro-6-etilbenzamida (1 equiv.) em DCE (0,3 M) foi adicionado cloreto de oxalila (1,9 equiv.) em temperatura ambiente.
A reação foi agitada a 100 °C durante 16 h e, então, concentrada para proporcionar o isocianato de 2,4-dicloro-6-etil- benzoíla bruto como um líquido viscoso.
A uma solução agitada de o- toluidina (1,2 equiv.) em DCE (1,4 M) a 0 °C foi lentamente adicionado o isocianato bruto em suspensão de DCE (1,5 M) a 0 °C.
A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h e, então, con- centrada sob vácuo.
O resíduo sólido foi lavado com pentano e seco sob vácuo para proporcionar o composto do título como um sólido es- branquiçado.
Etapa 6: Síntese de 7-cloro-5-etil-4-hidróxi-1-(o-tolil)quinazolin-2(1H)- ona
A uma solução agitada de 2,4-dicloro-6-etil-N-(o-tolilcarba- moil)benzamida (1 g, 2,9 mmol) em DMF (0,7 M) foi lentamente adicio- nado KHMDS (2 equiv., 1,0 M em THF) gota a gota a 0 °C.
A reação foi agitada a 100 °C durante 1 h e, então, diluída com água e HCl a 1 N lentamente adicionado.
Os sólidos precipitados foram filtrados e lavados com água, secos sob vácuo para proporcionar o composto do título como um sólido amarelo claro.
Etapa 7: Síntese de 7-ciclopropil-5-etil-4-hidróxi-1-(o-tolil)quinazolin- 2(1H)-ona
A uma solução agitada de 7-cloro-5-etil-4-hidróxi-1-(o-to- lil)quinazolin-2(1H)-ona (1 equiv.) em tolueno:H2O (8:2, 0,6 M) foi adici- onado ácido ciclopropilborônico (10 equiv.), K3PO4 (3 equiv.) em tempe- ratura ambiente.
A mistura de reação foi purgada com argônio durante 5 min e Pd(PPh3)4 (10 % molar) foi adicionado.
Após agitação da mistura de reação a 150 °C no micro-ondas durante 1 h, ela foi diluída com água e extraída com EtOAc.
As camadas orgânicas combinadas foram sepa- radas, lavadas com solução de salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas.
O bruto foi purificado por meio de cro- matografia em coluna (EtOAc a 10-20 % /Hexano) e concentrado sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título como um só- lido esbranquiçado. m/z [M+H]+ 321,41. Referência 17 Síntese de 1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-5-(difluorome- tóxi)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona
Etapa 1: Síntese de ácido 4-bromo-2-fluoro-6-hidroxibenzoico
A uma solução agitada de ácido 4-bromo-2,6-difluoroben- zoico (1 equiv.) em N-metil-2-pirrolidona (0,85 M) foi adicionado hidró- xido de sódio (4 equiv.) em RT.
A mistura de reação foi agitada durante 45 min. a 120°C e, então, esfriada para a rt e água gelada foi adicionada.
Esta mistura foi acidificada com HCl a 2 N (100 mL) até um pH de apro- ximadamente 1 e os precipitados foram filtrados e lavados com água para proporcionar o composto do título como um sólido esbranquiçado.
Etapa 2: Síntese de 4-bromo-2-fluoro-6-hidroxibenzoato de metila
A uma solução agitada de ácido 4-bromo-2-fluoro-6-hidroxi- benzoico (1 equiv.) em metanol (0,4 M) foi adicionado cloreto de tionila (0,36 equiv.) a 0°C.
A mistura de reação foi agitada a 90°C por 72 h e, então, concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo foi dissipado com solução saturada aquosa de bicarbonato de sodio e extraído com DCM.
A camada orgânica combinada foi lavada com solução de salmoura, seca sobre anidro Na2SO4, filtrada, concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título como um sólido esbranquiçado.
Etapa 3: Síntese de 4-bromo-2-(difluorometóxi)-6-fluorobenzoato de metila
A uma solução agitada de 4-bromo-2-fluoro-6-hidroxibenzo- ato de metila (1 equiv.) em acetonitrila/água (1:1, 0,2 M) foi adicionado hidróxido de potássio (20 equiv.) em temperatura ambiente.
A solução foi esfriada para -78°C e (bromodifluorometil)fosfonato de dietila (2 equiv.) foi adicionado.
A mistura de reação foi agitada durante 20 min. em RT e, então, diluída com água e extraída com éter.
As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para pro- porcionar o produto bruto.
Purificação por meio de cromatografia em co- luna (EtOAc a 5 % /Hexano) proporcionou o composto do título como um líquido incolor.
Etapa 4: Síntese de 4-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-fluorobenzoato de metila
A uma solução agitada de 4-bromo-2-(difluorometóxi)-6-fluo- robenzoato de metila (1 equiv.) em tolueno/água (1:1, 0,2 M) foram adi- cionados ácido ciclopropilborônico (1,5 equiv.) e Na2CO3 (3 equiv.). A mistura de reação resultante foi desgaseificada durante 20 min sob uma atmosfera de argônio e PdCl2(dppf)·DCM (10 % molar) foi adicionado.
Após agitação a 120°C durante 16 h, a mistura de reação foi filtrada através de Celite e o filtrado foi extraído com EtOAc.
As camadas orgâ- nicas combinadas foram lavadas com solução de salmoura, secas sobre anidro Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para pro- porcionar o produto bruto.
Purificação por meio de cromatografia em co- luna usando sílica (EtOAc a 5 %/Hexanos) e concentração sob pressão reduzida proporcionou o composto do título como um líquido incolor.
Etapa 5: Síntese de ácido 4-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-fluoroben- zoico
A uma solução agitada de 4-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- fluorobenzoato de metila (1 equiv.) em MeOH/THF/H2O (2:2:1, 0,17 M) foi adicionado LiOH.H2O (2 equiv.) em temperatura ambiente.
A mistura de reação foi agitada durante 16 h em RT.
Metanol foi removido sob pressão reduzida e água foi adicionada ao resíduo restante e a solução foi acidificada com HCl a 2 N para um pH de cerca de 1. Os precipitados foram filtrados e secos para proporcionar o composto do título como um sólido esbranquiçado.
Etapa 6: Síntese de 4-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-fluorobenzamida
A uma solução agitada de ácido 4-ciclopropil-2-(difluorome- tóxi)-6-fluorobenzoico (1 equiv.) em DMF (0,4 M) foram adicionados NH4Cl (5 equiv.), DIPEA (3 equiv.) e HATU (1,5 equiv.) em RT.
A mistura de reação foi agitada em RT durante 16 h e, então, diluída com água e extraída com EtOAc.
As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água gelada e salmoura.
A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título como um sólido amarelo claro.
Etapa 7: Síntese de N-((2-clorofenil)carbamoil)-4-ciclopropil-2-(difluoro- metóxi)-6-fluorobenzamida
A uma solução agitada de 4-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- fluorobenzamida (1 equiv.) em DCE (0,4 M) foi adicionado cloreto de oxalila (1,4 equiv.) e a mistura de reação foi agitada a 100°C durante 20 h.
A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para pro- porcionar o isocianato de 4-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-fluorobenzo- íla bruto.
Uma solução agitada de 2-cloroanilina (1 equiv.) em DCE (0,7 M) foi adicionada a uma mistura do isocianato bruto em THF (1 M) a 0°C e a mistura de reação foi agitada em RT durante 2 h.
A mistura de rea- ção foi diluída com água e extraída com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na 2SO4 anidro, filtradas e concentradas.
O produto bruto foi purificado por meio de cro- matografia em coluna (EtOAc a 10 %/Hexano) e concentrado sob pres- são reduzida para proporcionar o composto do título como um sólido marrom claro.
Etapa 8: Síntese de 1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-5-(difluorometóxi)qui- nazolina-2,4(1H,3H)-diona
A uma solução agitada de N-((2-clorofenil)carbamoil)-4-ciclo- propil-2-(difluoro-metóxi)-6-fluorobenzamida (1 equiv.) em DMF (0,5 M) foi adicionado KHMDS (2 equiv., 1 M em THF) gota a gota a 0°C.
A mistura de reação foi agitada a 100°C durante 2 h e, então, esfriada para a rt e acidificada com HCl a 2 N para um pH de aproximadamente 1. Os precipitados brancos foram filtrados, lavados com água e secos para proporcionar o composto do título como um sólido amarelo. m/z [M+H]+ 379,3. Referência 18 Síntese de 1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-5-metoxiquinazolina- 2,4(1H,3H)-diona
Etapa 1: Síntese de 4-bromo-2-fluoro-6-metoxibenza- mida
A uma solução agitada de 4-bromo-2,6-difluorobenamida (1 equiv.) em MeOH (200 ml) foi adicionado NaOMe (2,5 equiv.) e a mis- tura de reação foi agitada a 70 °C durante 16 h.
A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com água e extraído com EtOAc.
As camadas orgânicas combinadas foram separa- das, lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro.
A so- lução foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o produto bruto.
O bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna (EtOAc a 40 %/Hexano) e concentrado sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título como um sólido branco.
Etapa 2: Síntese de 4-ciclopropil-2-fluoro-6-metoxibenzamida
A uma solução agitada de 4-bromo-2-fluoro-6-metoxibenza- mida (1 equiv.) em tolueno/água (4:1, 0,3 M) foram adicionados ácido ciclopropilborônico (1,5 equiv.), K2CO3 (3 equiv.), tributilfosfina (20 mol %), Pd2(dba)3 (10 mol %) e a mistura de reação foi agitada a 115 °C durante 16 h.
A mistura de reação foi diluída com água e extraída com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas foram separadas, lavadas com salmoura e secas sobre sulfato de sódio anidro.
A solução foi, en- tão, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o produto bruto, o qual foi purificado por meio de cromatografia em coluna (EtOAc a 30%/Hexano) e concentrada sob pressão reduzida para pro- porcionar o composto do título como um sólido esbranquiçado.
Etapa 3: Síntese de N-((2-clorofenil)carbamoil)-4-ciclopropil-2-fluoro-6- metóxi-benzamida
A uma solução agitada de 4-ciclopropil-2-fluoro-6-metoxi- benzamida (1 equiv.) em DCE (0,25 M) foi adicionado cloreto de oxalila (1,3 equiv.) a 0°C e a mistura de reação foi agitada a 55 °C durante 1 h e, então, submetida a refluxo durante 20 h.
O isocianato de 4-ciclopropil- 2-fluoro-6-metoxibenzoíla bruto em DCE (1,4 M) foi adicionado a uma solução de 2-cloroanilina (1 equiv.) em DCE (0,7 M) a 0 °C sob atmos- fera de nitrogênio e agitado em RT durante 2 h.
Os sólidos foram filtra- dos e lavados com éter dietílico e secos sob vácuo para proporcionar o composto do título como um sólido marrom.
Etapa 4: Síntese de 1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-4-hidróxi-5-metoxiqui- nazolin-2(1H)-ona
A uma solução agitada de N-((2-clorofenil)carbamoil)-4-ciclo- propil-2-fluoro-6-metoxibenzamida (1 equiv.) em DMF (0,05 M) foi adici- onado KHMDS (1M em THF, 2,5 equiv.) gota a gota a 0°C e a mistura de reação foi agitada a 100 °C durante 4 h.
A mistura de reação foi dilu- ída com água e acidificada para um pH de aproximadamente 1 com HCl a 2 N.
Os sólidos foram filtrados e secos sob vácuo para proporcionar o composto do título como um sólido esbranquiçado. m/z [M+H]+ 343,34. Referência 19 Síntese de (1-((2-(Trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-imidazol- 4il)metanamina
Um frasco foi carregado sob nitrogênio com 1-((2-(trimetilsi- lil)etóxi)metil)-1H-imidazol-4-carbonitrila (1,0 equiv.) e THF (0,5 M). LAH (2,0 equiv.) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 70 °C durante 2 h.
A mistura de reação foi esfriada para 0 °C e extinta com Na2SO4 úmido.
A mistura de reação foi filtrada sobre um bloco de Celite através de lavagem com EtOAc.
O filtrado foi seco sobre Na2SO4, fil- trado e concentrado para proporcionar o composto do título; m/z [M+H] + 228,28. Referência 20 Síntese de 1-(1-((2-(Trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-imidazol-4-
il)etan-1-amina
Etapa 1: 1-(1-((2-(Trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-imidazol-4-il)etan-1-ona
Um frasco foi carregado sob nitrogênio com 1-(1H-imidazol- 4-il)etan-1-ona (1,0 equiv.) e THF (0,5 M). Hidreto de sódio (2,0 equiv.) foi adicionado a 0C e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. (2-(clorometóxi)etil)trimetilsilano (1,6 equiv.) foi adicionado a 0C e a mistura foi agitada em temperatura ambiente du- rante 2 h.
A mistura de reação foi extinta com água gelada e diluída com EtOAc.
A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concen- trada.
Purificação por meio de cromatografia em sílica gel (EtOAc a 20- 25 %/Hexano) proporcionou o produto do título; m/z [M+H] + 241,4. Etapa 2: Síntese de 1-(1-((2-(Trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-imidazol-4- il)etan-1-ona oxima
Um frasco foi carregado sob nitrogênio com 1-(1-((2-(trimetil- silil)etóxi)metil)-1H-imidazol-4-il)etan-1-ona (1 equiv.) e metanol (0,5 M). Cloridrato de hidroxilamina (1,2 equiv.) e K2CO3 (3 equiv.) foram adicio- nados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h.
A mistura de reação foi passada através de um bloco de Celite através de lavagem com metanol.
O filtrado foi seco sobre Na2SO4, filtrado e con- centrado para proporcionar o produto do título; m/z [M+H] + 256,39. Etapa 3: 1-(1-((2-(Trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-imidazol-4-il)etan-1- amina
Um frasco foi carregado sob nitrogênio com 1-(1-((2-(trimetil- silil)etóxi)metil)-1H-imidazol-4-il)etan-1-ona oxima (1 equiv.) e EtOH.
Zinco (15 equiv.) e cloreto de amônio (10 equiv.) foram adicionados em temperatura ambiente e a mistura de reação foi agitada a 80 C durante 48 h.
A mistura de reação foi filtrada através um bloco de Celite através de lavagem com etanol.
O filtrado foi seco sobre Na2SO4, filtrado e con- centrado.
Purificação por meio de cromatografia de fase reversa (ACN a 30 %/água) proporcionou o composto do título; m/z [M+H] + 242,38. Referência 21 Síntese de 5-ciano-4-ciclopropil-2-fluorobenzamida
Um frasco foi carregado com 5-bromo-4-ciclopropil-2-fluoro- benzamida (1 equiv.) e cianeto de cobre (2 equiv.). Dimetilformamida foi adicionada (0,5 M) e a mistura de reação foi aquecida para 120 °C du- rante 18 h e, então, esfriada.
A mistura de reação bruta foi filtrada e purificada por meio de purificação de fase reversa (MeCN a 30-60 %/água, ácido fórmico a 0,1%) para proporcionar o composto do título. m/z [M+H]+ 205,0. Referência 22 Síntese de ácido 2-Cloro-4-metóxi-6-(trifluorometil)nicotínico
Etapa 1: 2-cloro-4-metóxi-6-(trifluorometil)nicotinato de etila
A um frasco carregado sob nitrogênio com 2,4-dicloro-6-(tri- fluorometil)nicotinato de etila (1,0 equiv.) em DMF (0,9 M) foi adicionado MeOH (1,0 equiv.) em temperatura ambiente, então, a mistura de rea- ção foi esfriada para 0°C e lentamente adicionado aos poucos NaH (60%) (1,0 equiv.). A mistura de reação foi agitada na mesma tempera- tura durante 1 h, então, extinta com água gelada e extraída com EtOAc.
As camadas orgânicas combinadas foram separadas e lavadas com so- lução de salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título; m/z [M+H]+ 284,23. Etapa 2: ácido 2-Cloro-4-metóxi-6-(trifluorometil)nicotínico
A uma solução agitada de 2-cloro-4-metóxi-6-(trifluorome- til)nicotinato de etila (1,0 equiv.) em MeOH:THF:H2O (2:7:1, 0,5 M) foi adicionado LiOH (5,0 equiv.) em temperatura ambiente.
A mistura de reação foi aquecida a 80°C e agitada durante 16 h.
A mistura de reação foi diluída com água e ajustada para um pH de 4 com HCl a 1 N, extraída com EtOAc.
As camadas orgânicas combinadas foram separadas e la- vada com solução de salmoura, secas sobre anidro Na 2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título; m/z [M+H]+ 256,11. Referência 23
Síntese de 6-bromo-1-(2-clorofenil)-7-(1,1-difluoroetil)quina- zolina-2,4(1H,3H)-diona A uma solução de 1-(2-clorofenil)-7-(1,1-difluoroetil)quinazo- lina-2,4(1H,3H)-diona (1 equiv.) em ácido trifluoroacético (0,3 M) foi adi- cionada N-bromossuccinimida (1,2 equiv.) e ácido sulfúrico (18 M, 0,1 equiv.). A mistura de reação foi aquecida para 40 °C durante 4 h e, en- tão, esfriada. A mistura bruta foi vertida em água e o precipitado que se formou foi coletado por meio de filtração e seco sob vácuo para propor- cionar o composto do título como um solido branco. m/z [M+H]+ 415,0/416,9. Procedendo de forma análoga como descrito acima, 6- bromo-1-(2-clorofenil)-7-ciclopropilpirido[2,3-d]pirimidina- 2,4(1H,3H)-diona foi preparada usando 1-(2-clorofenil)-7-ciclopropilpi- rido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona.
m/z [M+H]+ 391,9/393,9. Referência 24 Síntese de 7-etil-1-fenilpirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-di- ona
Um frasco foi carregado com 7-cloro-1-fenilpirido[2,3-d]piri- midina-2,4(1H,3H)-diona (1 equiv.), etiltrifluoroborato de potássio (3 equiv.), terc-butóxido de potássio (3 equiv.) e cloro(crotil)(2-diciclo-hexi- lfosfino-2′,6′-di-isopropóxi-1,1'-bifenil)paládio(II) (0,1 equiv.). Uma mis- tura a 9:1 de tolueno:água (0,1 M) foi adicionada. A mistura de reação foi aquecida para 100°C durante 2 h e, então, esfriada. A mistura de reação bruta foi diluída com acetato de etila, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de HPLC prepara- tiva (MeCN a 40-65 % /água, ácido fórmico a 0,1%) para proporcionar o composto do título. m/z [M+H]+ 374,05. Procedendo de forma análoga como descrito na Referência 24 acima, os seguintes compostos foram preparados substituindo por 7- cloro-1-fenilpirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona. 7-Etil-1-(o-tolil)pirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona foi preparada usando 7-cloro-1-(o-tolil)pirido[2,3-d]pirimidina- 2,4(1H,3H)-diona.
m/z [M+H]+ 282,1 1-(2-Clorofenil)-7-etilpirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)- diona foi preparada usando 7-cloro-1-(2-clorofenil)pirido[2,3-d]pirimi- dina-2,4(1H,3H)-diona.
m/z [M+H]+ 302,1 7-Etil-1-(2-fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)- diona foi preparada usando 7-cloro-1-(2-fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimi- dina-2,4(1H,3H)-diona.
m/z [M+H]+ 286,1 7-Etil-1-(piridin-3-il)pirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-di- ona foi preparada usando 7-cloro-1-(piridin-3-il)pirido[2,3-d]pirimidina- 2,4(1H,3H)-diona.
m/z [M+H]+ 269,1 Referência 25 Síntese de 1-(2-Clorofenil)-7-(trifluorometil)-6-vinilquinazo- lina-2,4(1H,3H)-diona Um frasco foi purgado com nitrogênio e, então, carregado com 6-bromo-1-(2-clorofenil)-7-(trifluorometil)quinazolina-2,4(1H,3H)-
diona (1,0 equiv.), pinacol pester de ácido vinil borônico (4 equiv.) e K2CO3 (5 equiv.). Ao vaso de reação foi adicionado tolueno:H 2O (4:1, 0,4 M), seguido pela adição de complexo de Pd(dppf)Cl 2 e DCM (0,1 equiv.). A mistura de reação foi aquecida a 100 °C durante 16 h. A mis- tura de reação foi, então, diluída com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram separadas, lavadas com solução de salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar o produto bruto. A mistura de rea- ção bruta foi diretamente purificada por meio de cromatografia em co- luna usando sílica gel (EtOAC a 10-20 % /Hexano). As frações foram combinadas para fornecer o composto do título como um sólido ama- relo. m/z [M+H]+ 367,12. Procedendo de forma análoga como descrito na Referência 25 acima, os seguintes compostos foram preparados ao substituir du- rante 6-bromo-1-(2-clorofenil)-7-(trifluorometil)quinazolina-2,4(1H,3H)- diona e pinacol éster de ácido vinil borônico: 1-(2-Clorofenil)-7-ciclopropil-6-vinilquinazolina- 2,4(1H,3H)-diona foi preparada usando 6-bromo-1-(2-clorofenil)-7-(tri- fluorometil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
m/z [M+H]+ 339,15. 6-Cloro-1-(2-clorofenil)-7-ciclopropilquinazolina- 2,4(1H,3H)-diona foi preparada usando 7-bromo-6-cloro-1-(2-clorofe- nil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona e ácido ciclopropilborônico.
m/z [M+H]+ 347,0. 1-(2-Clorofenil)-6-metil-7-(trifluorometil)quinazolina- 2,4(1H,3H)-diona foi preparada usando 6-bromo-1-(2-clorofenil)-7-(tri- fluorometil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona e ácido metilborônico.
m/z [M+H]+ 355,3. 1-(2-Clorofenil)-7-ciclopropil-6-metilquinazolina- 2,4(1H,3H)-diona foi preparada usando 6-bromo-1-(2-clorofenil)-7-ci- clopropilquinazolina-2,4(1H,3H)-diona e ácido metilborônico.
m/z [M+H]+ 327,2. Referência 26 Síntese de 1-(2-clorofenil)-2,4-dioxo-7-(trifluorometil)- 1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-6-carbaldeído Um frasco foi carregado sob nitrogênio com 1-(2-clorofenil)- 7-(trifluorometil)-6-vinilquinazolina-2,4(1H,3H)-diona (1,0 equiv.) em
THF:H2O (10:3, 0,5 M) e foi adicionado OsO4 (0,1 M em H2O) (2,0 equiv.), seguido pela adição de NaIO4 (4,0 equiv.) e a mistura de rea- ção foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. A mistura de re- ação foi filtrado sob um leito de Celite, o filtrado foi diluído com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram sepa- radas, lavadas com solução de salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título. m/z [M+H]+ 369,04. Procedendo de forma análoga como descrito na Referência 26 acima, 1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetra-hidro- quinazolina-6-carbaldeído foi preparada ao substituir 1-(2-clorofenil)- 7-(trifluorometil)-6-vinilquinazolina-2,4(1H,3H)-diona com 1-(2-clorofe- nil)-7-ciclopropil-6-vinilquinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
m/z [M+H]+ 341,1. Referência 27 Síntese de 1-(2-Clorofenil)-6-(difluorometil)-7-(trifluorometil) quinazolina-2,4(1H,3H)-diona A um frasco carregado sob nitrogênio com 1-(2-clorofenil)- 2,4-dioxo-7-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-6-carbaldeído (1,0 equiv.) em DCM (0,7 M) foi adicionado DAST (10 equiv.) a 0 °C, seguido pela adição de etanol (catalítico) e aquecido a 60 °C durante 16 h. A mistura de reação foi extinta com solução saturada de NaHCO3 e extraído com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram separa- das, lavadas com solução de salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro, fil- tradas e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar o pro- duto bruto. O bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna (EtOAC a 10-20 % /Hexano). As frações puras foram coletadas e con- centradas sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título. m/z [M+H]+ 391,11. Procedendo de forma análoga como descrito na Referência 27 acima, 1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-6-(difluorometil)quinazolina- 2,4(1H,3H)-diona foi preparada ao substituir 1-(2-clorofenil)-2,4-dioxo- 7-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-6-carbaldeído com 1-(2- clorofenil)-7-ciclopropil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-6-car- baldeído.
m/z [M+H]+ 363,5. Referência 28 Síntese de 5-metóxi-1-fenil-7-(trifluorometil)pirido[2,3-d]piri- midina-2,4(1H,3H)-diona A um frasco de 20 mL sob nitrogênio foi adicionado 5-fluoro- 1-fenil-7-(trifluorometil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona (1,0 equiv.), MeOH (0,6 M) e MeONa (5,4 N em MeOH, 10 equiv.). A mistura de re- ação foi agitada durante 60 minutos em temperatura ambiente. O vaso de reação foi acidificado através da adição de AcOH. A solução bruta foi purificada por meio de cromatografia de fase reversa (MeCN a 20-60
%/água, com ácido fórmico a 0,1 %). m/z [M+H]+ 337,0 Exemplo 1 Síntese de 4,7-dicloro-1-fenilquinazolin-2(1H)-ona
A uma solução agitada de 7-cloro-4-hidróxi-1-fenilquinazolin- 2(1H)-ona (1 equiv.) em ACN (0,1 M) foram adicionados DIPEA (5 equiv.) e POCl3 (2 equiv.) a 0°C.
A reação foi agitada a 100°C durante 4 h, então, vertida em água gelada e extraída com EtOAc.
Os orgânicos combinados foram lavados com solução de NaHCO3, secos com sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida abaixo 10°C para proporcionar o composto do título como um sólido marrom.
Exemplo 2 Síntese de 7-cloro-4-(metilamino)-1-fenilquinazolin-2(1H)- ona
A uma solução agitada de 4,7-dicloro-1-fenilquinazolin- 2(1H)-ona (0,3 g, 1,03 mmol) em DMF (10 ml) foram adicionados TEA (2 equiv.) e metilamina (5 equiv.) e a mistura de reação foi agitada a 70°C durante 2 h.
O bruto composto foi purificado por meio de cromato- grafia em coluna (EtOAc a 50-90 % /Hexanos). As frações puras con- centradas para proporcionar 7o composto do título como um solido es- branquiçado. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,64-8,53 (m, 1H), 8,10 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,62-7,56 (m, 2H), 7,54-7,48 (m, 1H), 7,33-7,22 (m,
3H), 6,32-6,27 (m, 1H), 2,98 (d, J = 4,2 Hz, 3H). m/z [M+H]+ 286,23. Procedendo de forma análoga como descrito acima, os se- guintes compostos foram preparados substituindo por 7-cloro-4-hidróxi- 1-fenilquinazolin-2(1H)-ona e metilamina como necessário: 7-Bromo-4-(metilamino)-1-fenilquinazolin-2(1H)-ona usando 7-bromo-1-fenilquinazolina-2,4(1H,3H)-diona 1 H NMR (400 MHz, CD3OH) δ 7,90 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,65 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,58 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 6,68 (s, 1H), 3,13 (s, 3H). m/z [M+H]+ 330,0. 7-Fluoro-4-(metilamino)-1-fenilquinazolin-2(1H)-ona foi preparada usando 7-fluoro-1-fenilquinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, CD3OH) δ 8,06 (dd, J = 8,7, 5,9 Hz, 1H), 7,64 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,02 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,21 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 3,13 (s, 3H). m/z [M+H]+ 270,0. 7-cloro-1-(3-fluoro-5-hidroxifenil)-4-(metilamino)quina- zolin-2(1H)-ona foi preparada usando 7-cloro-1-(3-fluoro-5-hidroxife- nil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,42 (s, 1H), 8,64 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,52 (s, 1H), 6,44 (s, 1H), 2,96 (s, 4H). m/z [M+H]+ 320,0. 7-Cloro-6-fluoro-4-(metilamino)-1-fenilquinazolin-2(1H)- ona foi preparada usando 7-cloro-6-fluoro-1-fenilquinazolina- 2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,62-8,57 (m, 1 H), 8,21 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 7,62-7,57 (m, 2 H), 7,56-7,50 (m, 1 H), 7,36-7,30 (m, 2 H), 6,40 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 3,33 (s, 3 H). m/z [M+H]+ 304,08. 7-Cloro-5-fluoro-4-(metilamino)-1-fenilquinazolin-2(1H)- ona foi preparada usando 7-cloro-5-fluoro-1-fenilquinazolina- 2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,08-7,96 (m, 1H), 7,64- 7,49 (m, 3H), 7,35-7,24 (m, 3H), 6,11 (s, 1 H), 3,03-2,93 (m, 3H). m/z [M+H]+ 304,1. 7-Cloro-4-(metilamino)-1-(piridin-4-il)quinazolin-2(1H)- ona foi preparada usando 7-cloro-1-(piridin-4-il)quinazolina-2,4(1H,3H)- diona.
m/z [M+H]+ 287,1. 7-Cloro-4-(metilamino)-1-(piridin-3-il)quinazolin-2(1H)- ona foi preparada usando 7-cloro-1-(piridin-3-il)quinazolina-2,4(1H,3H)- diona.
m/z [M+H]+ 287,1. 7-Cloro-4-(metilamino)-1-(piridin-2-il)quinazolin-2(1H)- ona foi preparada usando 7-cloro-1-(piridin-2-il)quinazolina-2,4(1H,3H)- diona.
m/z [M+H]+ 287,1. 7-Cloro-4-(metilamino)-1-(pirimidin-2-il)quinazolin-2(1H)- ona foi preparada usando 7-cloro-1-(pirimidin-2-il)quinazolina- 2,4(1H,3H)-diona.
m/z [M+H]+ 288,1. 7-Cloro-4-(metilamino)-1-(pirazin-2-il)quinazolin-2(1H)- ona foi preparada usando 7-cloro-1-(pirazin-2-il)quinazolina- 2,4(1H,3H)-diona.
m/z [M+H]+ 288,1. 7-Cloro-4-(metilamino)-1-(piridazin-3-il)quinazolin-2(1H)- ona foi preparada usando 7-cloro-1-(piridazin-3-il)quinazolina- 2,4(1H,3H)-diona.
m/z [M+H]+ 288,1. 7-Cloro-4-(metilamino)-1-(pirimidin-5-il)quinazolin-2(1H)- ona foi preparada usando 7-cloro-1-(pirimidin-5-il)quinazolina- 2,4(1H,3H)-diona m/z [M+H]+ 288,1. 7-Cloro-4-(metilamino)-1-(1H-pirazol-4-il)quinazolin- 2(1H)-ona foi preparada usando 7-cloro-1-(1H-pirazol-4-il)quinazolina- 2,4(1H,3H)-diona m/z [M+H]+ 276,1. 7-Cloro-1-(1H-imidazol-2-il)-4-(metilamino)quinazolin- 2(1H)-ona foi preparada usando 7-cloro-1-(1H-imidazol-2-il)quinazo- lina-2,4(1H,3H)-diona m/z [M+H]+ 276,1. 7-Cloro-4-(metilamino)-1-(tiazol-2-il)quinazolin-2(1H)- ona foi preparada usando 7-cloro-1-(tiazol-2-il)quinazolina-2,4(1H,3H)- diona m/z [M+H]+ 293,1. 7-Cloro-4-(metilamino)-1-(tiazol-5-il)quinazolin-2(1H)- ona foi preparada usando 7-cloro-1-(tiazol-5-il)quinazolina-2,4(1H,3H)- diona m/z [M+H]+ 293,1. 7-Cloro-4-(metilamino)-1-(1H-pirazol-5-il)quinazolin- 2(1H)-ona foi preparada usando 7-cloro-1-(1H-pirazol-5-il)quinazolina- 2,4(1H,3H)-diona m/z [M+H]+ 276,1. 7-Cloro-4-(ciclopropilamino)-1-fenilquinazolin-2(1H)-ona foi preparada usando ciclopropila amina
H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,46 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,63-7,57 (m, 2H), 7,55-7,49 (m, 1H), 7,33-7,30 (m, 2H), 7,28-7,25 (m, 1H), 6,29 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 3,11-3,04 (m, 1H), 0,84-0,77 (m, 2H), 0,73-0,67 (m, 2H). m/z [M+H]+ 312,20. 7-Cloro-4-(oxetan-3-ilamino)-1-fenilquinazolin-2(1H)-ona foi preparada usando oxetan-3-amina.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,02 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,63-7,57 (m, 2H), 7,55-7,49 (m, 1H), 7,35-7,26 (m, 3H), 6,30 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 5,18-5,08 (m, 1H), 4,88-4,84 (m, 2H), 4,70-4,65 (m, 2H). m/z [M+H]+ 328,19. 7-Cloro-1-fenil-4-((tetra-hidrofuran-3-il)amino)quinazo- lin-2(1H)-ona foi preparada usando tetra-hidrofuran-3-amina.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,44 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,57-7,63 (m, 2H), 7,54-7,50 (m, 1H), 7,33-7,27 (m, 3H), 6,29 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,71-4,79 (m, 1H), 3,96-3,90 (m, 2H), 3,79-3,70 (m, 2H), 2,30-2,21 (m, 1H), 2,06 (td, J = 12,2, 6,2 Hz, 1H). m/z [M+H]+ 342,12.
4-(Benzilamino)-7-cloro-1-fenilquinazolin-2(1H)-ona pre- parado usando benzilamina.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9,13 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,63-7,57 (m, 2H), 7,54-7,47 (m, 1H), 7,27-7,42 (m, 8H), 6,31 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,76 (d, J = 5,7 Hz, 2H). m/z [M+H]+ 362,12. 7-Cloro-4-(dimetilamino)-1-fenilquinazolin-2(1H)-ona foi preparada usando dimetilamina.
1 H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) 7,76 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,55-7,59 (m, 2H), 7,47-7,51 (m, 1H), 7,26-7,29 (m, 2H), 7,06 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 3,38 (s, 6H). m/z [M+H]+ 300,21. 4-(Azetidin-1-il)-7-cloro-1-fenilquinazolin-2(1H)-ona foi preparada usando azetidina.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,82 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,62-7,57 (m, 2H), 7,54-7,49 (m, 1H), 7,28 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,19 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1H), 6,30 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,53-4,02 (m, 4H), 2,45- 2,41 (m, 2H). m/z [M+H]+ 312,20.
7-Cloro-4-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-1-fenilquinazolin- 2(1H)-ona foi preparada usando pirrolidin-3-ol.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,16 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,62,7,58 (m, 2H), 7,49-7,54 (m, 1H), 7,32-7,29 (m, 2H), 7,20 (dd, J = 8,8, 2,1 Hz, 1H), 6,32 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 5,12 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 4,41 (br s, 1H), 3,84-4,02 (m, 3H), 3,69-3,64 (m, 1H), 1,92-2,08 (m, 2H). m/z [M+H]+ 342,12. 7-Cloro-4-(4-metilpiperazin-1-il)-1-fenilquinazolin-2(1H)- ona foi preparada usando 1-metilpiperazina 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8,25 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,57- 7,65 (m, 3H), 7,54-7,50 (m, 1H), 7,30-7,27 (m, 2H), 7,10 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,08-3,85 (m, 8H), 2,84-2,79 (m, 4H), 2,48 (s, 3H). m/z [M+H]+ 355,18. 7-Cloro-4-morfolino-1-fenilquinazolin-2(1H)-ona foi pre- parada usando morfolina.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7,64-7,57 (m, 3H), 7,53-749 (m, 1H), 7,29 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,08 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 3,88 (s, 8H). m/z [M+H]+ 342,12.
7-Cloro-1-fenil-4-(1H-pirazol-1-il)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada usando pirazol
1 H NMR (400 MHz, CDCl3); δ = 9,49 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,87 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,67-7,62 (m, 2H), 7,61-7,55 (m, 1H), 7,36-7,32 (m, 2H), 7,25 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,58 - 6,56 (m, 1H). m/z [M+H]+ 323,13. 7-Cloro-4-(etilamino)-1-fenilquinazolin-2(1H)-ona foi pre- parada usando etilamina
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,57 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,62-7,57 (m, 2H), 7,55-7,48 (m, 1H), 7,33-7,26 (m, 3H), 6,29 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 3,57-3,49 (m, 2H), 1,25-1,21 (m, 3H). m/z [M+H]+ 300,21. 7-Cloro-4-((2,2-difluoroetil)amino)-1-fenilquinazolin- 2(1H)-ona foi preparada usando 2,2-difluoroetan-1-amina
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,90 (br s, 1H), 8,21 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,63-7,58 (m, 2H), 7,55-7,50 (m, 1H), 7,34-7,29 (m, 3H), 6,42-6,25 (m, 2H), 3,98-3,89 (m, 2H). m/z [M+H]+ 336,13. 7-Cloro-1-fenil-4-(piridin-2-ilamino)quinazolin-2(1H)-ona usando piridin-2-amina
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13,84 (br s, 1H), 8,51 (br d, J = 3,3 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,94-7,89 (m, 1H), 7,66-7,48 (m, 5H), 7,39-7,33 (m, 2H), 7,22 (dd, J = 5,5, 6,8 Hz, 1H), 6,31 (br s, 1H). m/z [M+H]+ 349,12. 7-Cloro-1-fenil-4-(piridin-4-ilamino)quinazolin-2(1H)-ona usando piridin-4-amina
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10,16 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 8,54-8,44 (m, 3H), 7,97 (dd, J = 3,5, 16,9 Hz, 2H), 7,65-7,60 (m, 2H), 7,58-7,52 (m, 1H), 7,42-7,35 (m, 3H), 6,37 (br s, 1H). m/z [M+H]+ 349,12. 7-Bromo-4-(dimetilamino)-1-fenilquinazolin-2(1H)-ona foi preparada usando 7-bromo-1-fenilquinazolina-2,4(1H,3H)-diona e dime- tilamina
1 H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,68 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,49 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,28 (s, 2H), 7,21 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 3,38 (s, 6H). m/z [M+H]+ 344,0. 4-(Dimetilamino)-7-fluoro-1-fenilquinazolin-2(1H)-ona foi preparada usando 7-fluoro-1-fenilquinazolina-2,4(1H,3H)-diona e dime- tilamina
1 H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,89 – 7,82 (m, 1H), 7,55 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 7,47 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,28 (s, 2H), 6,81 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 6,23 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 3,39 (s, 6H). m/z [M+H]+ 284,1. 7-cloro-4-(dimetilamino)-1-(4-fluorofenil)quinazolin- 2(1H)-ona foi preparada usando 7-cloro-1-(4-fluorofenil)quinazolina- 2,4(1H,3H)-diona e dimetilamina
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,05 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,41 (dt, J = 17,4, 8,5 Hz, 4H), 7,21 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,38 (s, 1H), 3,31 (s, 8H). m/z [M+H]+ 318,0. 4-(Dimetilamino)-7-cloro-1-(5-fluoro-3-hidroxifenil)hidro- quinazolin-2-ona foi preparada usando 7-cloro-1-(3-fluoro-5-hidroxife- nil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona e dimetilamina
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,40 (s, 1H), 8,04 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,53 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 3,30 (s, 6H). m/z [M+H]+ 334,0.
4-(azetidin-1-il)-7-cloro-1-(3-fluoro-5-hidroxifenil)quina- zolin-2(1H)-ona foi preparada usando 7-cloro-1-(3-fluoro-5-hidroxife- nil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona e azetidina
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,82 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 6,50 (s, 1H), 6,45 (s, 1H), 4,96 – 4,53 (m, 3H), 4,53 – 4,12 (m, 3H), 3,83 (s, 1H), 2,46 – 2,39 (m, 2H). m/z [M+H]+ 346,0. 7-cloro-4-(ciclopropil(metil)amino)-1-(3-fluorofenil)qui- nazolin-2(1H)-ona foi preparada usando 7-cloro-1-(3-fluorofenil)quina- zolina-2,4(1H,3H)-diona e N-metilciclopropanamina
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,44 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,64 (q, J = 7,7 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 6,37 (s, 1H), 3,52 (s, 1H), 3,22 (s, 3H), 0,91 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 0,68 (s, 2H). m/z [M+H]+ 344,0. 4-Amino-7-cloro-1-(5-fluoro-3-hidroxifenil)hidroquinazo- lin-2-ona foi preparada usando 7-cloro-1-(3-fluoro-5-hidroxifenil)quina- zolina-2,4(1H,3H)-diona e amônia (7 M em MeOH).
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,17 (s, 1H), 8,14 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,27 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,52 (s, 1H), 6,44 (s, 1H).m/z [M+H]+ 306,0. 4-Amino-7-cloro-1-(4-fluorofenil)hidroquinazolin-2-ona foi preparada usando 7-cloro-1-(4-fluorofenil)quinazolina-2,4(1H,3H)-di- ona e amônia (7 M em MeOH).
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,16 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 8,08 (s, 1H), 7,40 (p, J = 8,2, 7,7 Hz, 4H), 7,27 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,35 (s, 1H). m/z [M+H]+ 290,0. 7,8-Dicloro-4-(dimetilamino)-1-fenilquinazolin-2(1H)-ona foi preparada usando 7,8-dicloro-1-fenilquinazolina-2,4(1H,3H)-diona e dimetilamina 1 H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,57 (dd, J = 35,1, 8,6 Hz, 1H), 7,47 – 7,41 (m, 1H), 7,41 – 7,36 (m, 2H), 7,32 (q, J = 8,9, 7,5 Hz, 3H), 3,36 (s, 6H). m/z [M+H]+ 334,0. 7-Cloro-4-(dimetilamino)-8-metil-1-fenilquinazolin-2(1H)- ona foi preparada usando 7-cloro-8-metil-1-fenilquinazolina-2,4(1H,3H)- diona e dimetilamina
HNMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,55 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,44 – 7,37 (m, 2H), 7,33 (dd, J = 15,5, 7,8 Hz, 3H), 7,20 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,35 (s, 6H), 1,71 (s, 3H). m/z [M+H]+ 314,0. 7-Cloro-4-(dimetilamino)-1-(o-tolil)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada usando 7-cloro-1-(o-tolil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona e dimetilamina
1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,75 (brs, 1H), 8,15 (d, J = 12 Hz 1H), 7,44 (m, 3H), 7,31 (d, J= 8 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,21 (s, 1H), 3,01 (s, 3H). 7-Cloro-4-(dimetilamino)-1-(2-fluorofenil)quinazolin- 2(1H)-ona foi preparada usando 7-cloro-1-(2-fluorofenil)quinazolina- 2,4(1H,3H)-diona e dimetilamina
1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,75 (brs, 1H), 8,15 (d, J = 8 Hz 1H), 7,63 – 7,40 (m, 4H), 7,34 (d, J= 8 Hz, 1H), 6,38 (s, 1H), 2,99 (s, 3H). 3-(7-cloro-4-(dimetilamino)-2-oxoquinazolin-1(2H)- il)benzonitrila foi preparada usando 3-(7-cloro-2,4-dioxo-3,4-di-hidro- quinazolin-1(2H)-il)benzonitrila e dimetilamina
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,06 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,00 1
(d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,80 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,40 (s, 1H), 3,32 (s, 6H). m/z [M+H]+ 325,1. 4-(Dimetilamino)-7-cloro-1-(3-metoxifenil)hidroquinazo- lin-2-ona foi preparada usando 7-cloro-1-(3-metoxifenil)quinazolina- 2,4(1H,3H)-diona e dimetilamina
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,04 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,51 1
(t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,87 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,39 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,30 (s, 8H). m/z [M+H]+ 330,0. 7-Cloro-1-(3-metoxifenil)-4-(metilamino)hidroquinazolin- 2-ona foi preparada usando 7-cloro-1-(3-metoxifenil)quinazolina- 2,4(1H,3H)-diona
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,65 (s, 1H), 8,11 (d, J = 8,7 1
Hz, 1H), 7,50 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,90 (s, 4H), 6,36 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,98 (d, J = 4,4 Hz, 3H). m/z [M+H]+ 316,1.
7-Cloro-1-(3-fluorofenil)-4-(metilamino)hidroquinazolin- 2-ona foi preparada usando 7-cloro-1-(3-fluorofenil)quinazolina- 2,4(1H,3H)-diona
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,70 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,13 1
(d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,64 (q, J = 7,7 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,36 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 2,98 (d, J = 4,2 Hz, 3H). m/z [M+H]+ 304,1. 7-Cloro-4-(metilamino)-1-(3-metilfenil)hidroquinazolin-2- ona foi preparada ao substituir 7-cloro-1-(m-tolil)quinazolina- 2,4(1H,3H)-diona
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,61 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,11 1
(d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,31 – 7,24 (m, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,08 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,32 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 2,98 (d, J = 4,3 Hz, 3H). m/z [M+H]+ 300,1. 7-Cloro-1-(3-clorofenil)-4-(metilamino)hidroquinazolin-2- ona foi preparada usando 7-cloro-1-(3-clorofenil)quinazolina- 2,4(1H,3H)-diona
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,67 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,16 1
– 8,07 (m, 1H), 7,66 – 7,57 (m, 2H), 7,51 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,31 (tt, J = 8,7, 1,8 Hz, 2H), 6,35 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 2,98 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 3H).
m/z [M+H]+ 320,0. 1-[7-Cloro-1-(3-fluorofenil)-2-oxo-hidroquinazolin-4- il]azetidina-3-carbonitrila foi preparada usando 7-cloro-1-(3-fluorofe- nil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona e azetidina-3-carbonitrila
1 H NMR (400 MHz, MeCN-d3) δ 7,70 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,63 (q, J = 7,7 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,14 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 6,57 (s, 1H), 4,77 (d, J = 34,8 Hz, 4H), 3,91 – 3,79 (m, 1H). m/z [M+H]+ 355,10. 1-(3-Bromofenil)-7-cloro-4-(dimetilamino)quinazolin- 2(1H)-ona foi preparada usando 1-(3-bromofenil)-7-cloroquinazolina- 2,4(1H,3H)-diona
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,04 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,56 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,37 (s, 1H), 3,31 (s, 6H). m/z [M+H]+ 378,0. 7-Cloro-4-((2-(dimetilamino)etil)amino)-1-fenilquinazo- lin-2(1H)-ona foi preparada usando N1,N1-dimetiletano-1,2-diamina
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,50 (br s, 1H), 8,23 - 8,08 (m, 2H), 7,62 - 7,40 (m, 3H), 7,29 - 7,18 (m, 3H), 6,26 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 3,57 (br s, 2H), 2,56 (br t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,23 (s, 6H). m/z [M+H]+ 343,1. 7-Cloro-4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-1-fenilqui- nazolin-2(1H)-ona com foi preparada usando N1,N1,N2-trimetiletano- 1,2-diamina
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,23 (br s, 1H), 8,06 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,61 - 7,50 (m, 3H), 7,31 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,20 (dd, J = 2,0, 8,8 Hz, 1H), 6,33 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 3,80 (br t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,35 (s, 3H), 2,64 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,21 (s, 6H). m/z [M+H]+ 357,1. 7-Metil-4-(metilamino)-1-fenilpirido[4,3-d]pirimidin- 2(1H)-ona foi preparada usando 7-metil-1-fenilpirido[4,3-d]pirimidina- 2,4(1H,3H)-diona
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,10 (s, 1H), 8,82 - 8,75 (m, 1H), 7,60 - 7,55 (m, 2H), 7,54 - 7,50 (m, 1H), 7,28 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 6,13 (s, 1H), 2,99 (d, J = 4,5 Hz, 3H), 2,35 - 2,32 (m, 3H). m/z [M+H]+
267,3. 7-Metil-4-(metilamino)-1-fenilpirido[2,3-d]pirimidin- 2(1H)-ona foi preparada usando 7-metil-1-fenilpirido[2,3-d]pirimidina- 2,4(1H,3H)-diona
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,59 - 8,56 (m, 1H), 8,34 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,49 - 7,44 (m, 2H), 7,40 - 7,35 (m, 1H), 7,21 - 7,17 (m, 2H), 7,11 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 2,98 (d, J = 4,5 Hz, 3H), 2,29 (s, 3H). m/z [M+H]+ 267,3. 7-Cloro-1-fenil-4-(pirrolidin-1-il)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada usando pirrolidina
1 H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,92 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,59 - 7,54 (m, 2H), 7,50 - 7,46 (m, 1H), 7,29 - 7,27 (m, 2H), 7,05 (dd, J = 2,0, 8,8 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 3,97 (br t, J = 6,7 Hz, 4H), 2,07 - 2,02 (m, 4H). m/z [M+H]+ 326,2. 7-Cloro-1-fenil-4-(piperidin-1-il)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada usando piperidina
1 H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,64 - 7,54 (m, 3H), 7,52
- 7,46 (m, 1H), 7,31 - 7,27 (m, 2H), 7,06 (dd, J = 2,0, 8,7 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 3,79 (br s, 4H), 1,79 (br s, 6H). m/z [M+H]+ 340,2. 4-Amino-7-cloro-1-fenilquinazolin-2(1H)-ona foi prepa- rada usando amônia (7 M em MeOH)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,17-8,02 (m, 3H), 7,60-7,47 (m, 3H), 7,33-7,18 (m, 3H), 6,29 (d, J = 1,8 Hz, 1H). m/z [M+H]+ 272,1. 7-Cloro-4-metóxi-1-fenilquinazolin-2(1H)-ona foi prepa- rada usando metanol
1 H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d): δ 7,94 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,63-7,57 (m, 2H), 7,56-7,50 (m, 1H), 7,31-7,27 (m, 2H), 7,18-7,14 (m, 1H), 6,58 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,21 (s, 3H). m/z [M+H]+ 287,2. 7-Cloro-4-(3-hidroxiazetidin-1-il)-1-fenilquinazolin-2(1H)- ona foi preparada usando azetidin-3-ol
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,84 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,62 - 7,57 (m, 2H), 7,54 - 7,49 (m, 1H), 7,28 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,19 (dd, J
= 2,0, 8,7 Hz, 1H), 6,30 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,91 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 5,01 - 3,69 (m, 5H). m/z [M+H]+ 328,1. (R)-7-Cloro-4-(3-fluoropirrolidin-1-il)-1-fenilquinazolin- 2(1H)-ona foi preparada usando (R)-3-fluoropirrolidina
1 H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,14 (s, 1H), 7,93 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,51 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,12 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,59 (s, 1H), 5,39 (d, J = 52,3 Hz, 1H), 4,31 – 4,19 (m, 2H), 4,19 – 4,09 (m, 2H), 2,48 (td, J = 14,4, 5,4 Hz, 1H), 2,26 – 2,04 (m, 1H). m/z [M+H]+ 344,0. 7-Cloro-1-(3-fluorofenil)-4-((3-hidroxipropil)(me- til)amino)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada usando 3-(metila- mino)propan-1-ol
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,04 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,64 (q, J = 7,7 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 6,39 (s, 1H), 3,79 – 3,72 (m, 2H), 3,33 (s, 4H), 1,98 – 1,87 (m, 2H). m/z [M+H]+ 362,0. 7-Cloro-1-(2-clorofenil)-4-(metilamino)quinazolin-2(1H)- ona foi preparada usando 7-cloro-1-(2-clorofenil)quinazolina- 2,4(1H,3H)-diona
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,74 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,84 – 7,68 (m, 1H), 7,65 – 7,44 (m, 3H), 7,33 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,22 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 3,00 (d, J = 4,3 Hz, 3H). m/z [M+H]+ 322,00. 1-(2-Bromofenil)-7-cloro-4-(metilamino)quinazolin-2(1H)- ona foi preparada usando 7-cloro-1-(2-bromofenil)quinazolina- 2,4(1H,3H)-diona
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,65 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,62 – 7,36 (m, 3H), 7,25 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,12 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 2,99 – 2,82 (m, 3H). m/z [M+H]+ 366,00. (R)-7-cloro-4-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-1-fenilquinazolin- 2(1H)-ona foi preparada usando (R)-3-hidroxipirrolidina
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,61 - 7,58 (m, 2H), 7,54 - 7,53 (m, 1H), 7,52 - 7,51 (m, 2H), 7,19 (dd, J = 2,0, 8,8 Hz, 1H), 6,31 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,11 (br s, 2H), 4,41 (s, 1H), 4,01 - 3,85 (m, 3H), 3,66 (d, J = 12 Hz, 1H), 2,03 - 1,96 (m, 2H). m/z [M+H]+ 342,19.
1-(2-clorofenil)-4-(metilamino)-7-(trifluorometil)pi- rido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona foi preparada usando 1-(2-clorofenil)-7- (trifluorometil)pirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,12 (br s, 1H), 8,80 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 7,71 – 7,58 (m, 1H), 7,47 (m, 3H), 3,04 (s, 3H). 4-(Metilamino)-1-fenil-7-(trifluorometil)pirido[2,3-d]piri- midin-2(1H)-ona foi preparada usando 1-fenil-7-(trifluorometil)pi- rido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona m/z [M+H]+ 321,1. 4-((2,2-Difluoroetil)amino)-1-(o-tolil)-7-(trifluorometil)qui- nazolin-2(1H)-ona foi preparada usando 2,2-difluoroetan-1-amina
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,14 (s, 1H), 8,46 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,57 – 7,34 (m, 3H), 7,27 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,60 – 6,07 (m, 2H), 3,97 (q, J = 16,3 Hz, 2H), 1,96 (d, J = 2,0 Hz, 3H). m/z [M+H]+ 384,00. 7-Ciclopropil-4-(metilamino)-1-(o-tolil)quinazolin-2(1H)- ona foi preparada usando 7-ciclopropil-1-(o-tolil)quinazolina-
2,4(1H,3H)-diona
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,4 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,45 - 7,36 (m, 3H), 7,14 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 1,2, 6,8 Hz, 1H), 5,99 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 2,96 (d, J = 3,6 Hz, 3H), 1,93 (d, J = 8,0 Hz, 3H), 0,91 (dd, J = 1,2, 6,4 Hz, 2H), 0,95 - 0,93 (m, 2H); LCMS: m/z [M+H]+ 306,33. 6-Bromo-4-(metilamino)-1-fenil-7-(trifluorometil)quina- zolin-2(1H)-ona foi preparada usando 6-bromo-1-fenil-7-(trifluorome- til)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,85 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,60 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 7,55 – 7,50 (m, 1H), 7,33 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 6,65 (s, 1H), 2,98 (s, 3H). m/z [M+H]+ 398,0. 6-Bromo-1-(2-clorofenil)-4-(metilamino)-7-(trifluorome- til)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada usando 6-bromo-1-(2-clorofe- nil)-7-(trifluorometil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,99 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,76 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,62 – 7,52 (m, 3H), 6,52 (s, 1H), 3,00 (s, 3H). m/z [M+H]+ 432,0.
7-Ciclopropil-4-((2,2-difluoroetil)amino)-1-fenilquinazo- lin-2(1H)-ona foi preparada usando 7-ciclopropil-1-fenilquinazolina- 2,4(1H,3H)-diona e 2,2-difluoroetan-1-amina
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,71 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,60 - 7,57 (m, 2H), 7,52 - 7,49 (m, 1H), 7,27 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,37 - 6,11 (m, 2H), 3,93 - 3,86 (m, 2H), 1,80 - 1,77 (m, 1H), 0,95 - 0,91 (m, 2H), 0,58 (dd, J = 4,0, 4,8 Hz, 2H). m/z [M+H]+ 342,35. 1-(3-Cloropiridin-2-il)-4-(metilamino)-7-(trifluorometil)pi- rido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona foi preparada usando 1-(3-cloropiridin- 2-il)-7-(trifluorometil)pirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,22 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 8,83 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,59 (dd, J = 1,2, 3,6 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 1,2, 6,4 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 3,6, 6,4 Hz, 1H), 3,04 (d, J = 3,6 Hz, 3H). m/z [M+H]+ 356,36. 4-(Metilamino)-1-(3-metilpiridin-2-il)-7-(trifluorometil)pi- rido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona foi preparada usando 1-(3-metilpiridin- 2-il)-7-(trifluorometil)pirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,50 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,52 (br s, 1H), 7,40 -
7,38 (m, 1H), 7,28 (s, 1H), 3,14 (d, J = 4,0 Hz, 3H), 2,16 (s, 3H). m/z [M+H]+ 336,37. 7-Isopropil-4-(metilamino)-1-fenilpirido[2,3-d]pirimidin- 2(1H)-ona foi preparada usando 7-isopropil-1-fenilpirido[2,3-d]pirimi- dina-2,4(1H,3H)-diona
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,63 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,37 (dd, J = 8,2, 2,3 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,41 – 7,30 (m, 1H), 7,20 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,1, 1H), 2,98 (dd, J = 4,5, 2,3 Hz, 4H), 2,81 (p, J = 7,2 Hz, 1H), 1,00 (dd, J = 7,0, 2,3 Hz, 7H). m/z [M+H]+ 295,1. 5-Fluoro-4-(metilamino)-1-fenil-7-(trifluorometil)quinazo- lin-2(1H)-ona foi preparada usando 5-fluoro-1-fenil-7-(trifluorometil)qui- nazolina-2,4(1H,3H)-diona
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,20 (dd, J = 12,4, 5,5 Hz, 1H), 7,62 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,58 – 7,50 (m, 2H), 7,35 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 6,36 (s, 1H), 3,02 (s, 3H). m/z [M+H]+ 338,1. 6-bromo-1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-4-(metilamino)qui- nazolin-2(1H)-ona foi preparada usando 6-bromo-1-(2-clorofenil)-7-ci- clopropilquinazolina-2,4(1H,3H)-diona
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,67 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,77 – 7,67 (m, 1H), 7,56 (dt, J = 7,1, 2,1 Hz, 2H), 7,45 (dt, J = 6,6, 2,6 Hz, 1H), 5,75 (s, 1H), 2,05 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 0,97 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 0,26 (s, 2H). m/z [M+H]+ 404,0. 1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-4-((ciclopropilmetil)amino)- 2-oxo-1,2-di-hidro-quinazolina-6-carbonitrila foi preparada ao substi- tuir 1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinazo- lina-6-carbonitrila e ciclopropilmetanamina
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,83 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 7,74 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,73 (s, 1H), 2,18 – 2,10 (m, 1H), 1,22 – 1,15 (m, 1H), 1,08 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 0,52 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 0,44 – 0,37 (m, 2H), 0,31 (d, J = 3,9 Hz, 2H). m/z [M+H]+ 391,0. 1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-4-((oxetan-2-ilmetil)amino)- 2-oxo-1,2-di-hidro-quinazolina-6-carbonitrila foi preparada ao substi- tuir 1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinazo- lina-6-carbonitrila e oxetan-2-ilmetanamina
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,93 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 7,79 – 7,74 (m, 1H), 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,52 – 7,46 (m, 1H), 5,74 (s, 1H), 5,01 – 4,92 (m, 1H), 4,60 – 4,44 (m, 3H), 3,84 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 3,77 – 3,66 (m, 1H), 3,50 (s, 1H), 2,14 (s, 1H), 1,07 (s, 2H), 0,40 (d, J = 7,1 Hz, 2H). m/z [M+H]+ 407,0. 1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-4-((2-(metilsulfo- nil)etil)amino)-2-oxo-1,2-di-hidro-quinazolina-6-carbonitrila foi pre- parada ao substituir 1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetra- hidroquinazolina-6-carbonitrila e 2-(metilsulfonil)etan-1-amina
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,00 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,75 (dd, J = 6,6, 3,2 Hz, 1H), 7,63 – 7,54 (m, 2H), 7,52 – 7,46 (m, 1H), 5,76 (s, 1H), 3,91 (p, J = 7,3 Hz, 2H), 3,59 – 3,49 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 2,20 – 2,09 (m, 1H), 1,09 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 0,42 (d, J = 6,4 Hz, 2H). m/z [M+H]+ 443,1. 1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-4-(((1R,2S)-2-fluorociclo- propil)amino)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada ao substituir 1-(2- clorofenil)-7-ciclopropilquinazolina-2,4(1H,3H)-diona e (1R,2S)-2-fluoro- ciclopropan-1-amina
1 H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,02 (dd, J = 8,6, 1,9 Hz, 1H), 7,59 (tdt, J = 49,6, 6,1, 2,9 Hz, 4H), 6,95 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,17 (s, 1H), 4,80 – 4,55 (m, 1H), 3,10 (dt, J = 9,1, 6,3 Hz, 1H), 1,91 – 1,75
(m, 1H), 1,40 – 1,23 (m, 2H), 1,02 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 0,62 (dp, J = 4,8, 2,3 Hz, 2H). m/z [M+H]+ 370,0. 1-(2-Clorofenil)-7-ciclopropil-4-(((1-fluorociclopropil)me- til)amino)-5-metoxiquinazolin-2(1H)-ona foi preparada ao substituir 1- (2-clorofenil)-7-ciclopropil-5-metoxiquinazolina-2,4(1H,3H)-diona e (1- fluorociclopropil)metanamina
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,58 (t, 1H), 7,71-7,69 (m, 1H), 7,55-7,53 (m, 2H), 7,52-7,42 (m, 1H), 6,44 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,61 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,02-3,94 (m, 5H), 1,81-1,77 (m, 1H), 1,10-1,03 (m, 2H), 0,94-0,92 (m, 4H), 0,62-0,60 (m, 2H). m/z [M+H]+ 414,39. 4-Metóxi-1-(2-metilpiridin-3-il)-7-(trifluorometil)quinazo- lin-2(1H)-ona foi preparada ao substituir 1-(2-metilpiridin-3-il)-7-(trifluo- rometil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona e metanol
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8,66 (dd, J=1,5 Hz, 1H), 8,25 (d, J=8 Hz, 1H), 7,84 (dd, J=1,5 Hz, 1H), 7,66 (dd, J=1,0 Hz, 1H), 7,53-7,50 (m, 1H), 6,58 (s, 1H), 4,15 (s, 3H), 2,20 (s, 3H); LCMS. m/z [M+H]+ 336,40. 1-(2-Clorofenil)-4-ciclopropóxi-7-(trifluorometil)pi- rido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona foi preparada usando 1-(2-clorofenil)-7- (trifluorometil)pirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona e cicloproanol
H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,58 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,71-7,68 (m, 1H), 7,55-7,52 (m, 3H), 4,67-4,64 (m, 1H), 1,02-0,94 (m, 4H). m/z [M+H]+ 382,33. 1-(2-Clorofenil)-4-(((S, S)-2-fluorociclopropil)amino)-7- (trifluorometóxi)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada usando 1-(2-clo- rofenil)-7-(trifluorometóxi)-quinazolina-2,4(1H,3H)-diona e trans-2-fluo- rociclopropan-1-amina
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,59 (s, 1H), 8,26 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,77-7,73 (m, 1H), 7,64-7,50 (m, 3H), 7,26 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 6,10 (s, 1H), 4,96-4,82 (m, 1H), 3,48-3,42 (m, 1H), 1,55-1,47 (m, 1H), 1,24-1,19 (m, 1H). m/z [M+H]+ 414,39. 1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-5-(difluorometóxi)-4-(meti- lamino)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada usando 1-(2-clorofenil)-7- ciclopropil-5-(difluorometóxi)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,74-7,72 (m, 1 H), 7,59-7,55 (m, 3 H), 7,45-7,28 (m, 1H), 6,56 (s, 1 H), 5,87 (s, 1 H), 3,01
(d, J = 4,5 Hz, 3 H), 1,86-1,82 (m, 1 H), 0,97-0,95 (m, 2 H), 0,61-0,59 (m, 2 H). m/z [M+H]+ 392,3. 7-Ciclopropil-5-etil-4-(metilamino)-1-(o-tolil)quinazolin- 2(1H)-ona foi preparada usando 7-ciclopropil-5-etil-1-(o-tolil)quinazo- lina-2,4(1H,3H)-diona
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,45-7,35 (m, 3H), 7,19 (s, 1H), 7,13-7,11 (m, 1H), 6,67 (s, 1H), 5,83 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 3,13 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 3,00 (s, 3H), 1,91 (s, 3H), 1,74-1,70 (m, 1H), 1,23 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,90-0,88 (m, 2H), 0,52-0,50 (m, 2H). m/z [M+H]+ 334,37. 1-(2-Clorofenil)-7-ciclopropil-4-metoxiquinazolin-2(1H)- ona foi preparada usando 1-(2-clorofenil)-7-ciclopropilquinazolina- 2,4(1H,3H)-diona e metanol
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,87 (d, J = 8,5 Hz 1H), 7,78 – 7,75 (m, 1H), 7,62–7,54 (m, 3H), 6,9 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 6,15 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,08 (s, 3H), 1,92–1,87 (m, 1H), 0,99 – 0,96 (m, 2H), 0,66-0,64 (m, 2H). m/z [M+H]+ 327,16. 7-cloro-4-(metilamino)-1-(3-vinilfenil)quinazolin-2(1H)- ona foi preparada usando 7-cloro-1-(3-vinilfenil)quinazolina-2,4(1H,3H)- diona.
m/z [M+H]+ 312,26. 1-(2-Clorofenil)-4-(piridin-4-ilamino)-7-(trifluorometil)pi- rido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona foi preparada usando 1-(2-clorofenil)-7- (trifluorometil)pirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona e piridin-4-amina
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,14 (br s, 1H), 8,57 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 8,07 – 7,77 (m, 3H), 7,68 (m, 1H), 7,52 (m, 3H). m/z [M+H]+ 418,00. 7-Bromo-6-cloro-1-(2-clorofenil)-4-(isoxazol-4-ila- mino)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada usando 7-bromo-6-cloro-1- (2-clorofenil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona e isoxazol-4-amina
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,71 (s, 1H), 9,46 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,66 (s, 2H), 7,85 – 7,73 (m, 1H), 7,69 – 7,51 (m, 3H), 6,63 (s, 1H). m/z [M+H]+ 452,9 (principal). 7-Ciclopropil-4-((ciclopropilmetil)amino)-1-(2-(trifluoro- metil)piridin-3-il)-quinazolin-2(1H)-ona foi preparada usando 7-ciclo- propil-1-(2-(trifluorometil)piridin-3-il)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona e cil- copropilmetanamina
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,77 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,07 – 7,88 (m, 2H), 7,84 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,91 (s, 1H), 1,73 (s, 1H), 1,05 (s, 1H), 0,81 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 0,47 (m, 2H), 0,35 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 0,16 (s, 2H). m/z [M+H]+ 399,1. 7-Ciclopropil-4-((ciclopropilmetil)amino)-1-(2-(difluoro- metóxi)piridin-3-il)-quinazolin-2(1H)-ona foi preparada usando 7-ci- clopropil-1-(2-(difluorometóxi)piridin-3-il)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona e cilcopropilmetanamina
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,64 (s, 1H), 8,41 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,74 (t, J = 73,3, Hz, 1H), 7,50 (m, 1H), 6,86 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,15 (s, 1H), 1,88 (s, 1H), 1,20 (s, 1H), 0,96 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 0,63 (d, J = 14,2 Hz, 2H), 0,49 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 0,30 (d, J = 4,5 Hz, 2H). m/z [M+H]+ 401,1. 1-(2-clorofenil)-4-(((trans)-2-fluorociclopropil)amino)-7- (trifluorometóxi)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada usando 1-(2-clo- rofenil)-7-(trifluorometóxi)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona e trans-2-fluoro- ciclopropan-1-amina
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,64 (s, 1H), 8,23 (d, J = 9,1
Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,58 (s, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,24 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,10 (s, 1H), 1,52 (m, 1H), 1,22 (m, 1H), two missing protons sob DMSO pico. m/z [M+H]+ 414,0. 1-(2-Clorofenil)-4-((ciclopropilmetil)amino)-7-(1,1-difluo- roetil)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada usando 1-(2-clorofenil)-7- (1,1-difluoroetil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona e cilcopropilmetanamina
1 H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,60 – 7,48 (m, 1H), 7,40 (dt, J = 6,2, 2,3 Hz, 2H), 7,26 (dd, J = 16,4, 7,1 Hz, 2H), 6,36 (s, 1H), 3,42 – 3,23 (m, 2H), 1,63 (t, J = 18,4 Hz, 3H), 1,12 (m, 1H), 0,40 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 0,19 (d, J = 5,3 Hz, 2H). m/z [M+H]+ 390,1. 4-(((1S,2R)-2-Fluorociclopropil)amino)-1-fenil-7-(trifluo- rometil)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada usando 1-fenil-7-(trifluoro- metil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona e (1S,2R)-2-fluorociclopropan-1- amina
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,79 (s, 1H), 8,46 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,69 – 7,49 (m, 4H), 7,37 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 6,57 (s, 1H), 5,01 – 4,73 (m, 1H), 1,45 – 1,17 (m, 2H). m/z [M+H]+ 364,1. 1-(2-Clorofenil)-7-ciclopropil-4-(metilamino)quinazolin- 2(1H)-ona foi preparada ao substituir 1-(2-clorofenil)-7-ciclopropilquina- zolina-2,4(1H,3H)-diona
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,51 (s, 1H), 8,07 – 7,93 (m, 1H), 7,73 (dt, J = 5,9, 2,8 Hz, 1H), 7,62 – 7,39 (m, 3H), 6,82 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,02 (s, 1H), 2,97 (t, J = 3,1 Hz, 3H), 1,81 (s, 1H), 0,94 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 0,60 (s, 2H). m/z [M+H]+ 326,0. (R)-4-(2-(Hidroximetil)azetidin-1-il)-1-(o-tolil)-7-(trifluoro- metil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona foi preparada ao substituir (R)- azetidin-2-ilmetanol e 1-(o-tolil)-7-(trifluorometil)pirido[2,3-d]pirimidina- 2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,49 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 8,2, 2,4 Hz, 1H), 7,40-7,25 (m, 3H), 7,12 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,26 (s, 1H), 4,94-4,50 (m, 3H), 3,96 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 3,70 (dd, J = 11,9, 3,3 Hz, 2H), 2,57-2,46 (s, 1H), 2,43-2,31 (s, 1H), 1,92 (d, J = 16,3, 3H). m/z [M+H]+ 391,1. N-Metil-2-((2-oxo-1-(o-tolil)-7-(trifluorometil)-1,2-di-hidro- pirido[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)etano-1-sulfonamida foi preparada ao substituir 2-amino-N-metiletano-1-sulfonamida e 1-(o-tolil)-7-(trifluo- rometil)pirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona.
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,23 (s, 1H), 8,79 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,38-7,24 (m, 3H), 7,17 (s, 1H), 7,16 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 3,86 (d, J = 20,3 Hz, 2H), 3,52-3,26 (m, 2H), 2,64 (s, 3H), 1,93 (s, 3H). m/z [M+H]+ 442,1. N-Metil-3-((2-oxo-1-(o-tolil)-7-(trifluorometil)-1,2-di-hidro- pirido[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)propano-1-sulfonamida foi prepa- rada ao substituir 3-amino-N-metilpropano-1-sulfonamida e 1-(o-tolil)-7- (trifluorometil)pirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,04 (s, 1H), 8,85 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,35-7,27 (m, 3H), 7,16 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 3,74 – 3,58 (m, 2H), 3,20-3,12 (m, 2H), 2,59 (d, J = 2,5 Hz, 3H), 2,11-2,0 (m, 2H), 1,93 (d, J = 2,5 Hz, 3H). m/z [M+H]+ 456,1. N-Ciclopropil-2-((2-oxo-1-(o-tolil)-7-(trifluorometil)-1,2- di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)etano-1-sulfonamida foi preparada ao substituir 2-amino-N-ciclopropiletano-1-sulfonamida e 1- (o-tolil)-7-(trifluorometil)pirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,24 (s, 1H), 8,78 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,40-7,25 (m, 3H), 7,16 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,93-3,81 (m, 2H), 3,55-2,45 (m, 2H), 2,59-2,51 (m, 1H), 1,93 (d, J = 2,6 Hz, 3H), 0,60 (t, J = 3,3 Hz, 4H). m/z [M+H]+ 468,1.
4-(((1S,2R)-2-Fluorociclopropil)amino)-1-(o-tolil)-7-(tri- fluorometil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona foi preparada ao substi- tuir (1S,2R)-2-fluorociclopropan-1-amina HCl e 1-(o-tolil)-7-(trifluorome- til)pirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,99 (s, 1H), 8,91 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,39-7,27 (m, 3H), 7,18 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 4,91 (d, J = 64,8 Hz, 1H), 3,15-3,09 (m, 1H), 1,93 (s, 3H), 1,42-1,22 (m, 2H). m/z [M+H]+ 379,1. 4-(((1R,2S)-2-Fluorociclopropil)amino)-1-(o-tolil)-7-(tri- fluorometil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona foi preparada ao substi- tuir (1R,2S)-2-fluorociclopropan-1-amina HCl e 1-(o-tolil)-7-(trifluorome- til)pirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,99 (s, 1H), 8,91 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,39-7,27 (m, 3H), 7,18 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 4,91 (d, J = 64,8 Hz, 1H), 3,15-3,09 (m, 1H), 1,93 (s, 3H), 1,42-1,22 (m, 2H). m/z [M+H]+ 379,1. N,N-Dimetil-3-((2-oxo-1-(o-tolil)-7-(trifluorometil)-1,2-di- hidroquinazolin-4-il)amino)propano-1-sulfonamida foi preparada ao substituir 3-amino-N,N-dimetilpropano-1-sulfonamida e 1-(o-tolil)-7-(tri- fluorometil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,87 (s, 1H), 8,44 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,53-7,36 (m, 3H), 7,26 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,45 (s, 1H), 3,75-3,56 (m, 2H), 3,21 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,80 (d, J = 2,5 Hz, 6H), 2,15-2,03 (m, 2H), 1,95 (d, J = 2,5 Hz, 3H). m/z [M+H]+ 469,1. N,N-Dimetil-2-((2-oxo-1-(o-tolil)-7-(trifluorometil)-1,2-di- hidroquinazolin-4-il)amino)etano-1-sulfonamida foi preparada ao substituir 2-amino-N,N-dimetiletano-1-sulfonamida e 1-(o-tolil)-7-(triflu- orometil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,05 (s, 1H), 8,37 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,50-7,40 (m, 3H), 7,26 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,46 (s, 1H), 4,01-3,84 (m, 2H), 3,49-3,42 (m, 2H), 2,83 (s, 6H), 1,96 (d, J = 2,6 Hz, 3H). m/z [M+H]+ 455,1. (R)-3-((2-oxo-1-(o-tolil)-7-(trifluorometil)-1,2-di-hidroqui- nazolin-4-il)amino)pirrolidina-1-carboxilato de terc-Butila foi prepa- rado ao substituir (R)-3-aminopirrolidina-1-carboxilato de terc-butila e 1-(o-tolil)-7-(trifluorometil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
m/z [M+H]+ 489,2. 4-((2-(Morfolinossulfonil)etil)amino)-1-(o-tolil)-7-(trifluo- rometil)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada ao substituir 2-(morfolinos- sulfonil)etan-1-amina e 1-(o-tolil)-7-(trifluorometil)quinazolina- 2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,06 (s, 1H), 8,37 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,52-7,38 (m, 3H), 7,25 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,46 (s, 1H), 4-3,84 (m, 2H), 3,65 (s, 4H), 3,55-3,46 (m, 2H), 3,25 – 3,14 (m, 4H), 1,96 (s, 3H). m/z [M+H]+ 497,1. N-ciclopropil-2-((2-oxo-1-(o-tolil)-7-(trifluorometil)-1,2-di- hidroquinazolin-4-il)amino)etano-1-sulfonamida foi preparada ao substituir 2-amino-N-ciclopropiletano-1-sulfonamida e 1-(o-tolil)-7-(triflu- orometil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,02 (s, 1H), 8,35 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,52 – 7,38 (m, 3H), 7,25 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,46 (s, 1H), 3,95-3,78 (m, 2H), 3,60-3,43 (m, 3H), 2,57 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 1,96 (d, J = 2,7 Hz, 3H), 0,60 (t, J = 3,9
Hz, 4H). m/z [M+H]+ 467,1. (R)-4-(2-(Hidroximetil)azetidin-1-il)-1-(o-tolil)-7-(trifluoro- metil)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada ao substituir (R)-azetidin-2- ilmetanol e 1-(o-tolil)-7-(trifluorometil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,15 – 8,06 (m, 1H), 7,54 – 7,37 (m, 4H), 7,22 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 5,29 (s, 1H), 4,98-4,44 (m, 3H), 3,99 – 3,88 (m, 1H), 3,71 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 2,57-2,45 (m, 1H), 2,40-2,27 (m, 1H), 1,95 (dd, J = 16,3, 2,6 Hz, 3H). m/z [M+H]+ 390,1. 4-(3-(Hidroximetil)azetidin-1-il)-1-(o-tolil)-7-(trifluorome- til)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada ao substituir azetidin-3-ilmetanol e 1-(o-tolil)-7-(trifluorometil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,10 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,53 – 7,38 (m, 4H), 7,22 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,44 (s, 1H), 5,07-4,79 (m, 2H), 4,65-4,48 (m, 1H), 4,37-4,23 (m, 1H), 4,13-3,99 (m, 1H), 3,69 – 3,60 (m, 2H), 2,96-2,86 (m, 1H), 1,94 (s, 3H). m/z [M+H]+ 390,1. (R)-4-(2-(Metoximetil)azetidin-1-il)-1-(o-tolil)-7-(trifluoro- metil)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada ao substituir (R)-2-(metoxi- metil)azetidina e 1-(o-tolil)-7-(trifluorometil)quinazolina-2,4(1H,3H)-di- ona.
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,08 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,56-7,38 (m, 4H), 7,23 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 5,03 – 4,68 (m, 2H), 4,64-4,40 (m, 1H), 3,96-3,86 (m, 1H), 3,71-3,62 (m, 2H), 2,61-2,50 (m, 1H), 2,45-2,30 (m, 1H), 1,95 (d, J = 17,4 Hz, 3H). m/z [M+H]+ 404,1. 4-((trans)-3,4-Di-hidroxipirrolidin-1-il)-1-(o-tolil)-7-(triflu- orometil)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada ao substituir (3S,4S)-pir- rolidina-3,4-diol e 1-(o-tolil)-7-(trifluorometil)quinazolina-2,4(1H,3H)-di- ona.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,51 – 8,37 (m, 1H), 7,53 – 7,39 (m, 4H), 7,25 (dd, J = 24,0, 7,5 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 5,40 (s, 2H), 4,54-3,85 (m, 4H), 3,82-3,54 (m, 2H), 1,95 (d, J = 34,0, 3H). m/z [M+H]+ 406,1. 4-(((1R,2S)-2-fluorociclopropil)amino)-1-(o-tolil)-7-(triflu- orometil)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada ao substituir (1S,2R)-2- fluorociclopropan-1-amina HCl e 1-(o-tolil)-7-(trifluorometil)quinazolina- 2,4(1H,3H)-diona.
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,83 (s, 1H), 8,51 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,53 – 7,38 (m, 3H), 7,28 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 6,47 (s, 1H), 4,90 (d, J = 65,0 Hz, 1H), 3,15-3,05 (m, 1H), 1,96 (s, 3H), 1,49 – 1,18 (m, 2H). m/z [M+H]+ 378,1. 4-(((1S,2R)-2-fluorociclopropil)amino)-1-(o-tolil)-7-(triflu- orometil)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada ao substituir (1R,2S)-2- fluorociclopropan-1-amina HCl e 1-(o-tolil)-7-(trifluorometil)quinazolina- 2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,83 (s, 1H), 8,51 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,53 – 7,38 (m, 3H), 7,28 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 6,47 (s, 1H), 4,90 (d, J = 65,0 Hz, 1H), 3,15-3,05 (m, 1H), 1,96 (s, 3H), 1,49 – 1,18 (m, 2H). m/z [M+H]+ 378,1. 3-((2-Oxo-1-(o-tolil)-7-(trifluorometil)-1,2-di-hidroquina- zolin-4-il)amino)propano-1-sulfonamida foi preparada ao substituir 3- aminopropano-1-sulfonamida e 1-(o-tolil)-7-(trifluorometil)quinazolina- 2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,88 (bs, 1H), 8,34 (d, J =
8,4 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,50-7,37 (m, 3H), 7,21 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,66 (bs, 2H), 6,44 (s, 1H), 4,00-3,50 (m, 2H), 3,11 (t, J = 8,0Hz, 2H), 2,09 (t, J = 8,0, 2H), 1,92 (s, 3H). m/z [M+H]+ 441,1. N-Metil-3-((2-oxo-1-(o-tolil)-7-(trifluorometil)-1,2-di-hidro- quinazolin-4-il)amino)propano-1-sulfonamida foi preparada ao subs- tituir 3-(metilamino)propano-1-sulfonamida e 1-(o-tolil)-7-(trifluorome- til)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,88 (bs, 1H), 8,34 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,49-7,37 (m, 3H), 7,21 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,44 (s, 1H), 4,0-3,5 (m, 2H), 3,13 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 2,57 (s, 3H), 2,03 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 1,92 (s, 3H). m/z [M+H]+ 455,1. 2-((2-oxo-1-(o-tolil)-7-(trifluorometil)-1,2-di-hidroquina- zolin-4-il)amino)etano-1-sulfonamida foi preparada ao substituir 2- aminoetano-1-sulfonamida e 1-(o-tolil)-7-(trifluorometil)quinazolina- 2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,95 (bs, 1H), 8,29 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,50 – 7,39 (m, 3H), 7,21 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,03 (bs, 1H), 6,67 (bs, 1H), 6,45 (s, 1H), 4,00-3,70 (m, 2H), 3,50-3,35 (m, 2H), 1,93 (s, 3H). m/z [M+H]+ 427,05. N-metil-2-((2-oxo-1-(o-tolil)-7-(trifluorometil)-1,2-di-hi- droquinazolin-4-il)amino)etano-1-sulfonamida foi preparada ao substituir 2-(metilamino)etano-1-sulfonamida e 1-(o-tolil)-7-(trifluorome- til)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,96 (s, 1H), 8,29 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,52-7,38 (m, 3H), 7,21 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,67 (bs, 1H), 6,45 (s, 1H), 4,00-3,75 (m, 2H), 3,48-3,34 (m, 2H), 2,62 (s, 3H), 1,92 (s, 3H). m/z [M+H]+ 441,1. (S)-4-(2-(Hidroximetil)morfolino)-1-(o-tolil)-7-(trifluoro- metil)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada ao substituir (S)-morfolin-2- ilmetanol e 1-(o-tolil)-7-(trifluorometil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,14 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,54-7,38 (m, 4H), 7,31 – 7,24 (m, 1H), 6,51 (s, 1H), 4,91 (bs, 1H), 4,43- 4,16 (m, 2H), 4,00-3,93 (m, 1H), 3,79-3,59 (m, 2H), 3,56-3,45 (m, 2H), 3,34-3,09 (m, 2H), 1,94 (s, 3H). m/z [M+H]+ 420,1. 4-(3-Metoxiazetidin-1-il)-1-(o-tolil)-7-(trifluorometil)qui- nazolin-2(1H)-ona foi preparada ao substituir 3-metoxiazetidina e 1-(o- tolil)-7-(trifluorometil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,09 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,52-7,39 (m, 3H), 7,22 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,45 (s, 1H), 5,14 – 4,46 (m, 3H), 4,42-4,36 (m, 1H), 4,28-3,98 (m, 1H), 3,32 (s, 3H), 1,94 (s, 3H). m/z [M+H]+ 390,1. 4-(4-metil-3-oxopiperazin-1-il)-1-(o-tolil)-7-(trifluorome- til)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada ao substituir 1-metilpiperazin-2- ona e 1-(o-tolil)-7-(trifluorometil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,56-7,40 (m, 4H), 7,26 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,50 (s, 1H), 4,49 – 4,35 (m, 2H), 4,21 – 4,09 (m, 1H), 4,08-3,99 (m, 2H), 2,93 (s, 3H), 1,95 (s, 3H). m/z [M+H]+ 417,1. 4-(3-Hidroxiazetidin-1-il)-1-(o-tolil)-7-(trifluorometil)qui- nazolin-2(1H)-ona foi preparada ao substituir azetidin-3-ol e 1-(o-tolil)- 7-(trifluorometil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,08 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,52 – 7,37 (m, 4H), 7,22 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,01 (bs, 1H), 5,15- 4,85 (m, 1H), 4,69-4,39 (m, 3H), 4,22-3,90 (m, 1H), 1,94 (s, 3H). m/z [M+H]+ 376,1. 1-(2-Oxo-1-(o-tolil)-7-(trifluorometil)-1,2-di-hidroquinazo- lin-4-il)azetidina-3-carbonitrila foi preparada ao substituir azetidina-3- carbonitrila e 1-(o-tolil)-7-(trifluorometil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,02 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,55 – 7,37 (m, 4H), 7,22 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,47 (s, 1H), 5,31-4,45 (m, 4H), 4,09-3,98 (m, 1H), 1,94 (s, 3H). m/z [M+H]+ 385,1. (3-((2-oxo-1-(o-tolil)-7-(trifluorometil)-1,2-di-hidroquina- zolin-4-il)amino)propil)sulfamida foi preparada ao substituir 1-(o-tolil)- 7-(trifluorometil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,79 (s, 1H), 8,42 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,52 – 7,37 (m, 3H), 7,25 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,61 (bs, 1H), 6,54 (bs, 2H), 6,44 (s, 1H), 3,67-3,49 (m, 2H), 3,02-2,97 (m, 2H), 1,95 (s, 3H), 1,89 (t, J = 7,3 Hz, 2H). m/z [M+H]+ 456,1. (2-((2-oxo-1-(o-tolil)-7-(trifluorometil)-1,2-di-hidroquina- zolin-4-il)amino)etil)sulfamida foi preparada ao substituir 1-(o-tolil)-7- (trifluorometil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,82 (bs, 1H), 8,40 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,52 – 7,38 (m, 3H), 7,24 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,74 (bs, 1H), 6,62 (bs, 2H), 6,45 (s, 1H), 3,76-3,60 (m, 2H),
3,27-3,13 (m, 2H), 1,95 (s, 3H). m/z [M+H]+ 442,1. 3-((1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-2-oxo-1,2-di-hidroquina- zolin-4-il)amino)propano-1-sulfonamida foi preparada 3-aminopro- pano-1-sulfonamida e 1-(2-clorofenil)-7-ciclopropilquinazolina- 2,4(1H,3H)-diona ao substituir .
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,56 (s, 1H), 8,04 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 6,0, 3,2 Hz, 1H), 7,56 (dt, J = 5,9, 3,0 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 5,7 Hz, 3H), 6,03 (s, 1H), 3,72-3,50 (m, 2H), 3,09 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 2,07 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 1,87-1,76 (m, 1H), 0,95 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 0,65-0,53 (m, 2H). m/z [M+H]+ 433,1. 3-((1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-2-oxo-1,2-di-hidroquina- zolin-4-il)amino)-N-metilpropano-1-sulfonamida foi preparada ao substituir 3-amino-N-metilpropano-1-sulfonamida e 1-(2-clorofenil)-7-ci- clopropilquinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,54 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,08 – 7,98 (m, 1H), 7,73 (dt, J = 6,2, 3,0 Hz, 1H), 7,56 (dt, J = 6,2, 3,1 Hz, 2H), 7,47 (dt, J = 5,8, 3,1 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,03 (s, 1H), 3,71-3,50 (m, 2H), 3,17 – 3,08 (m, 2H), 2,58 (t, J = 3,8 Hz, 3H), 2,03 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,88-1,75 (m, 1H), 0,94 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 0,66-0,52 (m, 2H). m/z [M+H]+ 447,0.
2-((1-(2-Clorofenil)-7-ciclopropil-2-oxo-1,2-di-hidroqui- nazolin-4-il)amino)etano-1-sulfonamida foi preparada ao substituir 2- aminoetano-1-sulfonamida e 1-(2-clorofenil)-7-ciclopropilquinazolina- 2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,61 (s, 1H), 8,01 – 7,91 (m, 1H), 7,73 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 6,3, 3,3 Hz, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,01 (s, 2H), 6,84 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,04 (s, 1H), 3,96-3,81 (m, 2H), 3,40 (s, 2H), 1,90-1,76 (m, 1H), 0,95 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 0,65-0,53 (m, 2H). m/z [M+H]+ 419,0. 2-((1-(2-Clorofenil)-7-ciclopropil-2-oxo-1,2-di-hidroqui- nazolin-4-il)amino)-N-metiletano-1-sulfonamida foi preparada ao substituir 2-amino-N-metiletano-1-sulfonamida e 1-(2-clorofenil)-7-ciclo- propilquinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,62 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 8,00 – 7,91 (m, 1H), 7,74 (dt, J = 6,4, 3,0 Hz, 1H), 7,56 (dq, J = 7,0, 3,5 Hz, 2H), 7,47 (dt, J = 6,1, 3,2 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,04 (s, 1H), 3,90-3,72 (m, 2H), 3,42 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,63 (t, J = 3,8 Hz, 3H), 1,87-1,76 (m, 1H), 0,95 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 0,68-0,53 (m, 2H). m/z [M+H]+ 433,1. 1-(2-Clorofenil)-7-ciclopropil-4-(4-(hidroximetil)piperi- din-1-il)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada ao substituir piperidin-4-
ilmetanol e 1-(2-clorofenil)-7-ciclopropilquinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,76-7,65 (m 2H), 7,57 (dt, J = 5,9, 2,5 Hz, 2H), 7,47 (dt, J = 5,8, 2,6 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,06 (s, 1H), 4,63 (s, 1H), 4,39-4,28 (m, 2H), 3,34 (s, 2H), 3,15 (d, J = 15,0 Hz, 2H), 1,87-1,78 (m, 1H), 1,82 (d, J = 13,0 Hz, 3H), 1,75 (s, 1H), 1,36 (q, J = 12,7, 12,3 Hz, 2H), 0,96 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 0,65-0,50 (m, 2H). m/z [M+H]+ 410,1. 1-(2-Clorofenil)-7-ciclopropil-4-(3-hidroxipiperidin-1- il)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada ao substituir piperidin-3-ol e 1-(2- clorofenil)-7-ciclopropilquinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,80 (t, J = 9,4 Hz, 1H), 7,73 (dt, J = 5,9, 2,6 Hz, 1H), 7,65 – 7,53 (m, 2H), 7,50 – 7,43 (m, 1H), 6,81 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,06 (s, 1H), 4,04 (t, J = 10,8 Hz, 1H), 3,90-3,68 (m, 2H), 3,37-3,23 (m, 2H), 2,00 – 1,78 (m, 3H), 1,56 (dq, J = 19,3, 9,5 Hz, 2H), 0,96 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 0,69-0,51 (m, 2H). m/z [M+H]+ 396,1. 1-(2-Clorofenil)-7-ciclopropil-4-(3-hidroxiazetidin-1- il)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada ao substituir azetidin-3-ol e 1-(2- clorofenil)-7-ciclopropilquinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,72 (dd, J = 6,9, 3,1 Hz, 2H), 7,56 (dt, J = 5,6, 2,5 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,03 (s, 1H), 5,96 (bs, 1H), 5,09-4,72 (m, 1H), 4,74-3,88 (m, 3H), 4,68-4,57 (m, 1H), 1,88 – 1,73 (m, 1H), 0,95 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 0,64-0,46 (m, 2H). m/z [M+H]+ 368,1. (3-((1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-2-oxo-1,2-di-hidroqui- nazolin-4-il)amino)propil)sulfamida foi preparada ao substituir 1-(2- clorofenil)-7-ciclopropilquinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,48 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,72 (dt, J = 6,1, 2,8 Hz, 1H), 7,56 (dt, J = 5,9, 2,8 Hz, 2H), 7,45 (dt, J = 6,0, 2,8 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 6,52 (s, 2H), 6,02 (s, 1H), 3,47-3,27 (m, 2H), 2,98 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,91 – 1,76 (m, 3H), 0,94 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 0,65-0,52 (m, 2H). m/z [M+H]+ 448,1. (3-((1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-2-oxo-1,2-di-hidroqui- nazolin-4-il)amino)propil)sulfamida foi preparada ao substituir 1-(2- clorofenil)-7-ciclopropilquinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,49 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,73 (dt, J = 6,1, 2,8 Hz, 1H), 7,56 (dt, J = 6,0, 2,8 Hz, 2H), 7,50 – 7,43 (m, 1H), 6,83 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,76 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 6,62 (s, 2H), 6,02 (s, 1H), 3,75-3,54 (m, 2H), 3,18 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 1,84 – 1,75 (m, 1H), 0,95 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 0,64-0,53 (m, 2H). m/z [M+H]+ 434,0. 1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-4-((2-(difluorometil)piridin- 4-il)amino)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada ao substituir 2-(difluoro- metil)piridin-4-amina e 1-(2-clorofenil)-7-ciclopropilquinazolina- 2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,61 (t, J = 4,2 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,21 (s, 2H), 7,78 (dt, J = 6,1, 3,2 Hz, 1H), 7,64-7,52 (m, 3H), 6,96 (s, 2H), 6,95 (d, J = 112 Hz, 1H), 6,13 (s, 1H), 1,94-1,83 (m, 1H), 1,00 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 0,71-0,59 (m, 2H). m/z [M+H]+ 439,1. 1-(2-Clorofenil)-7-ciclopropil-4-((2-ciclopropilpiridin-4- il)amino)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada ao substituir 2-(ciclopro- pil)piridin-4-amina e 1-(2-clorofenil)-7-ciclopropilquinazolina- 2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,99 (s, 1H), 8,45 – 8,29 (m, 2H), 7,95 – 7,71 (m, 3H), 7,66 – 7,49 (m, 3H), 6,95 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,12 (s, 1H), 2,10-1,99 (m, 1H), 1,94-1,82 (m, 1H), 1,06 – 0,83 (m, 6H), 0,70-0,57 (m, 2H). m/z [M+H]+ 429,1.
1-(2-Clorofenil)-7-ciclopropil-4-((2-(difluorometóxi)piri- din-4-il)amino)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada ao substituir 2-(di- fluorometóxi)piridin-4-amina e 1-(2-clorofenil)-7-ciclopropilquinazolina- 2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,25 (bs, 1H), 8,37 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 212 Hz, 1H), 7,81 – 7,70 (m, 2H), 7,64 – 7,48 (m, 3H), 6,96 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,13 (s, 1H), 1,97 – 1,82 (m, 1H), 1,00 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 0,72-0,54 (m, 2H). m/z [M+H]+ 455,1. 1-(2-Clorofenil)-7-ciclopropil-4-((3-metil-1,2,4-oxadiazol- 5-il)amino)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada ao substituir 3-metil- 1,2,4-oxadiazol-5-amina e 1-(2-clorofenil)-7-ciclopropilquinazolina- 2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,14 (bs, 1H), 8,26 (dd, J = 8,3, 2,6 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,71-7,62 (m, 3H), 6,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,16 (s, 1H), 2,36 (d, J = 2,7 Hz, 3H), 1,97-1,84 (m, 1H), 1,02 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 0,73-0,54 (m, 2H). m/z [M+H]+ 394,1. 1-(2-Clorofenil)-7-ciclopropil-4-((oxazol-5-ilme- til)amino)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada ao substituir oxazol-5-il- metanamina e 1-(2-clorofenil)-7-ciclopropilquinazolina-2,4(1H,3H)-di- ona.
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,97 (bs, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,08 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,74 (bs, 1H), 7,56 (bs, 2H), 7,48 (bs, 1H), 7,13 (bs, 1H), 6,84 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,04 (s, 1H), 4,90 – 4,63 (m, 2H), 1,89- 1,77 (m, 1H), 0,95 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 0,67-0,54 (m, 2H). m/z [M+H]+ 393,1. 1-(2-Clorofenil)-7-ciclopropil-4-((isoxazol-3-ilme- til)amino)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada ao substituir isoxazol-3- ilmetanamina e 1-(2-clorofenil)-7-ciclopropilquinazolina-2,4(1H,3H)-di- ona.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,08 (bs, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,08 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 7,72 (bs, 1H), 7,60-7,53 (m, 2H), 7,48 (bs, 1H), 6,85 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,06 (s, 1H), 4,95 – 4,70 (m, 2H), 1,87-1,78 (m, 1H), 0,95 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 0,69 – 0,52 (m, 2H). m/z [M+H]+ 393,1. 1-(2-Clorofenil)-7-ciclopropil-4-((5-metilisoxazol-3- il)amino)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada ao substituir 5-metilisoxa- zol-3-amina e 1-(2-clorofenil)-7-ciclopropilquinazolina-2,4(1H,3H)-di- ona.
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,97 (bs, 1H), 8,32(bs, 1H), 7,77 (bs, 1H), 7,70-7,51 (m, 3H), 6,90 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,68 (bs, 1H), 6,09 (s, 1H), 2,44 (s, 3H), 1,93-1,81 (m, 1H), 0,98 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 0,73-0,55 (m, 2H). m/z [M+H]+ 393,1. 1-(2-Clorofenil)-7-ciclopropil-4-(((1-metil-1H-pirazol-4- il)metil)amino)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada ao substituir (1-me- til-1H-pirazol-4-il)metanamina e 1-(2-clorofenil)-7-ciclopropilquinazolina- 2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,79 (bs, 1H), 8,06 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 7,73 (bs, 1H), 7,67 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,60-7,51 (m, 2H), 7,49 – 7,38 (m, 2H), 6,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,02 (s, 1H), 4,66 – 4,41 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 1,85-1,75 (m, 1H), 0,94 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 0,64-0,52 (m, 2H). m/z [M+H]+ 406,1. 1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-4-(isoxazol-3-ilamino)qui- nazolin-2(1H)-ona foi preparada ao substituir isoxazol-3-amina e 1-(2- clorofenil)-7-ciclopropilquinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,86 (s, 1H), 8,32 (d, J = 8,0
Hz, 1H), 7,77 (bs, 1H), 7,66-7,53 (m, 3H), 6,90 (bs, 1H), 6,89 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,08 (s, 1H), 1,91-1,81 (t, J = 6,7 Hz, 1H), 0,97 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 0,69-0,56 (m, 2H). m/z [M+H]+ 379,05. 1-(2-Clorofenil)-7-ciclopropil-4-((5-metoxipiridin-3- il)amino)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada ao substituir 5-metoxipiri- din-3-amina e 1-(2-clorofenil)-7-ciclopropilquinazolina-2,4(1H,3H)-di- ona.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,07 (bs, 1H), 8,68 (bs, 1H), 8,36 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,98 (bs, 1H), 7,76 (bs, 1H), 7,65- 7,51 (m, 3H), 6,94 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,11 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 1,93- 1,81 (m, 1H), 0,99 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 0,70-0,57 (m, 2H). m/z [M+H]+ 419,1. 1-(2-Clorofenil)-7-ciclopropil-4-((6-metilpiridin-3- il)amino)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada ao substituir 6-metilpiri- din-3-amina e 1-(2-clorofenil)-7-ciclopropilquinazolina-2,4(1H,3H)-di- ona.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,03 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,34 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,64-7,46 (m, 3H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,10 (s, 1H), 2,48 (s, 3H), 1,91-1,81 (m, 1H), 0,98 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 0,71-0,56 (m, 2H). m/z [M+H]+ 403,1.
1-(2-Clorofenil)-7-ciclopropil-4-((6-metoxipiridin-3- il)amino)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada ao substituir 6-metoxipiri- din-3-amina e 1-(2-clorofenil)-7-ciclopropilquinazolina-2,4(1H,3H)-di- ona.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,98 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,30 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 6,3, 3,2 Hz, 1H), 7,62-7,46 (m, 3H), 6,92 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 6,10 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 1,92-1,81 (m, 1H), 0,98 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 0,70-0,55 (m, 2H). m/z [M+H]+ 419,1. 1-(2-Clorofenil)-7-ciclopropil-4-((piridin-4-ilme- til)amino)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada ao substituir piridin-4-il- metanamina e 1-(2-clorofenil)-7-ciclopropilquinazolina-2,4(1H,3H)-di- ona.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,13 (s, 1H), 8,54 (s, 2H), 8,13 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 7,76 – 7,68 (m, 1H), 7,55 (d, J = 3,2 Hz, 2H), 7,52 – 7,43 (m, 1H), 7,36 (s, 2H), 6,87 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,06 (s, 1H), 4,91 – 4,65 (m, 2H), 1,88-1,78 (m, 1H), 0,96 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 0,69-0,52 (m, 2H). m/z [M+H]+ 403,1. 1-(2-Clorofenil)-7-ciclopropil-4-((piridin-3-ilme- til)amino)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada ao substituir piridin-3-il-
metanamina e 1-(2-clorofenil)-7-ciclopropilquinazolina-2,4(1H,3H)-di- ona.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,08 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,09 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,61 – 7,51 (m, 2H), 7,48 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,42 – 7,36 (m, 1H), 6,85 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,04 (s, 1H), 4,89 – 4,65 (m, 2H), 1,87-1,76 (m, 1H), 0,95 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 0,66-0,54 (m, 2H). m/z [M+H]+ 403,1. 1-(2-Clorofenil)-7-ciclopropil-4-((piridin-2-ilme- til)amino)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada ao substituir piridin-2-il- metanamina e 1-(2-clorofenil)-7-ciclopropilquinazolina-2,4(1H,3H)-di- ona.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,12 (s, 1H), 8,54 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 8,15 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 7,84 – 7,68 (m, 2H), 7,58-7,52 (m, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 6,86 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,05 (s, 1H), 4,95 – 4,72 (m, 2H), 1,89 – 1,77 (m, 1H), 0,96 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 0,66-0,54 (m, 2H). m/z [M+H]+ 403,1. 1-(2-Clorofenil)-7-ciclopropil-4-(pirimidin-5-ilamino)qui- nazolin-2(1H)-ona foi preparada ao substituir pirimidin-5-amina e 1-(2- clorofenil)-7-ciclopropilquinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,12 (s, 2H), 8,94 (s, 1H), 8,29 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,81 – 7,69 (m, 1H), 7,62-7,55 (m, 2H), 7,56 – 7,48 (m, 1H), 6,94 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,76 (s, 2H), 6,09 (s, 1H), 1,91- 1,82 (m, 1H), 0,99 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 0,69-0,58 (m, 2H). m/z [M+H]+ 390,05. 1-(2-Clorofenil)-7-isopropil-4-(metilamino)pirido[2,3- d]pirimidin-2(1H)-ona foi preparada ao substituir 1-(2-clorofenil)-7-iso- propilpirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,72 (s, 1H), 8,40 (dd, J = 8,1, 2,2 Hz, 1H), 7,65 – 7,55 (m, 1H), 7,50 – 7,40 (m, 2H), 7,41 – 7,33 (m, 1H), 7,17 (dd, J = 8,1, 2,3 Hz, 1H), 2,99 (s, 3H), 2,86-2,77 (m, 1H), 1,02-0,99 (m, 6H). m/z [M+H]+ 329,1. 1-(2-Clorofenil)-7-(difluorometil)-4-(metilamino)quinazo- lin-2(1H)-ona foi preparada ao substituir 1-(2-clorofenil)-7-(difluorome- til)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,81 (s, 1H), 8,26 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,79 – 7,71 (m, 1H), 7,61-7,54 (m, 2H), 7,54 – 7,48 (m,
1H), 7,41 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,00 (td, J = 55,3, 2,2 Hz, 1H), 6,46 (s, 1H), 3,01 (s, 3H). m/z [M+H]+ 336,0. 1-(2-Clorofenil)-7-isopropil-4-(metilamino)quinazolin- 2(1H)-ona foi preparada ao substituir 1-(2-clorofenil)-7-isopropilquina- zolina-2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,56 (s, 1H), 8,03 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,78 – 7,66 (m, 1H), 7,60 – 7,51 (m, 2H), 7,48-7,41 (m, 1H), 7,15 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,09 (s, 1H), 2,98 (s, 3H), 2,76 (p, J = 6,6 Hz, 1H), 1,05 (d, J = 6,7 Hz, 6H). m/z [M+H]+ 328,1. 1-(2-Clorofenil)-7-ciclopropil-4-(piridin-3-ilamino)quina- zolin-2(1H)-ona foi preparada ao substituir 3-amino piridina e 1-(2-clo- rofenil)-7-ciclopropilquinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,08 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,43 – 8,19 (m, 3H), 7,80 – 7,71 (m, 1H), 7,64 – 7,40 (m, 4H), 6,94 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,11 (s, 1H), 1,91-1,81 (m, 1H), 0,99 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 0,69-0,58 (m, 2H). m/z [M+H]+ 389,05. 1-(2-Clorofenil)-7-ciclopropil-4-(piridin-4-ilamino)quina- zolin-2(1H)-ona foi preparada ao substituir 4-amino piridina e 1-(2-clo- rofenil)-7-ciclopropilquinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,09 (s, 1H), 8,53 (s, 2H), 8,39 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,03 (bs, 2H), 7,83 – 7,73 (m, 1H), 7,64 – 7,49 (m, 3H), 6,96 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,13 (s, 1H), 1,92-1,83 (m, 1H), 1,00 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 0,69-0,60 (m, 2H). m/z [M+H]+ 389,05. 4-((1-(2-Clorofenil)-7-ciclopropil-2-oxo-1,2-di-hidroqui- nazolin-4-il)amino)picolinonitrila foi preparada ao substituir 4-amino- picolinonitrila e 1-(2-clorofenil)-7-ciclopropilquinazolina-2,4(1H,3H)-di- ona.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,64 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,31 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,81-7,74 (m, 1H), 7,66 – 7,50 (m, 3H), 6,95 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,12 (s, 1H), 1,92-1,83 (m, 1H), 0,99 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 0,69-0,58 (m, 2H). m/z [M+H]+ 414,1. 1-(2-Clorofenil)-7-ciclopropil-4-((2-metoxipiridin-4- il)amino)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada ao substituir 2-metoxipiri- din-4-amina e 1-(2-clorofenil)-7-ciclopropilquinazolina-2,4(1H,3H)-di- ona.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,00 (s, 1H), 8,36 (bs, 1H),
8,16 – 8,01 (m, 1H), 7,84 – 7,73 (m, 1H), 7,67 – 7,49 (m, 5H), 6,95 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,12 (s, 1H), 3,86, 4H), 1,93-1,82 (m, 1H), 0,99 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 0,70-0,52 (m, 2H). m/z [M+H]+ 419,1. 1-(2-Clorofenil)-7-ciclopropil-4-((2-morfolinopiridin-4- il)amino)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada ao substituir 2-morfoli- nopiridin-4-aminaand 1-(2-clorofenil)-7-ciclopropilquinazolina- 2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,86 (s, 1H), 8,36 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,82 – 7,69 (m, 1H), 7,62 – 7,41 (m, 5H), 6,94 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,12 (s, 1H), 3,73 (s, 5H), 1,93 – 1,80 (m, 1H), 0,99 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 0,68-0,56 (m, 2H). m/z [M+H]+ 474,1. 1-(2-Clorofenil)-7-ciclopropil-4-((2-fluoropiridin-4- il)amino)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada ao substituir 2-fluoropiri- din-4-amina e 1-(2-clorofenil)-7-ciclopropilquinazolina-2,4(1H,3H)-di- ona.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,32 (bs, 1H), 8,35 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,83 – 7,73 (m, 2H), 7,82 (bs, 1H), 7,66 – 7,49 (m, 3H), 6,96 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,13 (s, 1H), 1,92-1,82 (m, 1H), 1,00 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 0,70-0,58 (m, 2H). m/z [M+H]+ 407,0.
1-(2-Clorofenil)-4-((2-cloropiridin-4-il)amino)-7-ciclopro- pilquinazolin-2(1H)-ona foi preparada ao substituir 2-cloropiridin-4- amina e 1-(2-clorofenil)-7-ciclopropilquinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,21 (bs, 1H), 8,33 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 8,16 (bs, 1H), 7,91 (bs, 1H), 7,81 – 7,70 (m, 1H), 7,66 – 7,41 (m, 3H), 6,95 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,12 (s, 1H), 1,93 – 1,80 (m, 1H), 0,99 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 0,72-0,54 (m, 2H). m/z [M+H]+ 423,0. 1-(2-Clorofenil)-5-metóxi-4-(metilamino)-7-(trifluorome- til)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada ao substituir 1-(2-clorofenil)-5- metóxi-7-(trifluorometil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
m/z [M+H]+ 384,1. 1-(2-clorofenil)-4-((ciclopropilmetil)amino)-7-(trifluoro- metil)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada ao substituir ciclopropilmeta- namina e 1-(2-clorofenil)-7-(trifluorometil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,01 (s, 1H), 8,49 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,81 – 7,70 (m, 1H), 7,67 – 7,54 (m, 4H), 6,44 (s, 1H), 3,50- 3,25 (m, 1H), 1,28-1,15 (m, 1H), 0,52 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 0,38-0,29 (m,
2H). m/z [M+H]+ 394,1. (R)-1-(2-Clorofenil)-7-(trifluorometil)-4-((1,1,1-trifluoro- propan-2-il)amino)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada ao substituir (R)-1,1,1-trifluoropropan-2-amina e 1-(2-clorofenil)-7-(trifluorometil)qui- nazolina-2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,03 – 8,92 (m, 1H), 8,66 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,83 – 7,74 (m, 1H), 7,70 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,67 – 7,53 (m, 3H), 6,49 (s, 1H), 5,43 (h, J = 7,6 Hz, 1H), 1,53-1,47 (m, 3H), 1,34 – 1,15 (m, 1H). m/z [M+H]+ 436,0. (trans)-3-((1-(2-clorofenil)-2-oxo-7-(trifluorometil)-1,2-di- hidroquinazolin-4-il)amino)ciclobutano-1-carbonitrila foi preparada ao substituir trans-3-aminociclobutano-1-carbonitrila e 1-(2-clorofenil)- 7-(trifluorometil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,06 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,81 – 7,74 (m, 1H), 7,70 – 7,53 (m, 4H), 6,44 (s, 1H), 4,93 (p, J = 7,6 Hz, 1H), 3,40-3,25 (m, 1H), 2,76 – 2,58 (m, 4H). m/z [M+H]+ 419,05. 4-(isopropilamino)-1-fenil-7-(trifluorometil)quinazolin- 2(1H)-ona foi preparada ao substituir isopropilamina 1-fenil-7-(trifluoro- metil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,49 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,68 – 7,49 (m, 4H), 7,35 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 6,54 (s, 1H), 4,55-4,45 (m, 1H), 1,29 (d, J = 6,2 Hz, 6H). m/z [M+H]+ 348,1. 1-(2-Clorofenil)-4-(isopropilamino)-7-(trifluorometil)qui- nazolin-2(1H)-ona foi preparada ao substituir isopropilamina e 1-(2- clorofenil)-7-(trifluorometil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,54 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,81 – 7,73 (m, 1H), 7,66 – 7,53 (m, 4H), 6,43 (s, 1H), 4,52 (h, J = 7,0 Hz, 1H), 1,35 – 1,25 (m, 6H). m/z [M+H]+ 382,0. 1-(2-Clorofenil)-4-(ciclopropilamino)-7-(trifluorome- til)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada ao substituir ciclopropilamina e 1-(2-clorofenil)-7-(trifluorometil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,78 (s, 1H), 8,44 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,81 – 7,74 (m, 1H), 7,65 – 7,51 (m, 3H), 6,68 (bs, 1H), 6,43 (s, 1H), 3,18-3,08 (m, 1H), 0,85 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 0,80 – 0,70 (m, 2H). m/z
[M+H]+ 380,0. 1-(2-Clorofenil)-4-(isoxazol-4-ilamino)-7-(trifluorome- til)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada ao substituir isoxazol-4-amina e 1-(2-clorofenil)-7-(trifluorometil)-quinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
m/z [M+H]+ 406,75. 1-(2-Clorofenil)-4-((1,3-difluoropropan-2-il)amino)-7-(tri- fluorometil)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada ao substituir 1,3-diflu- oropropan-2-amina e 1-(2-clorofenil)-7-(trifluorometil)quinazolina- 2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,94 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,62 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,81-7,76 (m, 1H), 7,69 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,65 – 7,56 (m, 3H), 6,47 (s, 1H), 5,06 – 4,89 (m, 1H), 4,89 – 4,62 (m, 4H). m/z [M+H]+ 418,1. 1-(2-Clorofenil)-4-(((1R,2S)-2-fluorociclopropil)amino)-7- (trifluorometil)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada ao substituir (1R,2S)-2-fluorociclopropan-1-amina HCl e 1-(2-clorofenil)-7-(trifluoro- metil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,91 (s, 1H), 8,53 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,84 – 7,75 (m, 1H), 7,69 – 7,53 (m, 4H), 6,46 (s, 1H), 4,90 (d, J = 65,0 Hz, 1H), 3,15-3,05 (m, 1H), 1,48 – 1,17 (m, 2H). m/z [M+H]+ 398,05. 1-(2-Clorofenil)-4-(((1S,2R)-2-fluorociclopropil)amino)-7- (trifluorometil)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada ao substituir (1S,2R)-2-fluorociclopropan-1-amina HCl e 1-(2-clorofenil)-7-(trifluoro- metil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,91 (s, 1H), 8,53 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,84 – 7,75 (m, 1H), 7,69 – 7,53 (m, 4H), 6,46 (s, 1H), 4,90 (d, J = 65,0 Hz, 1H), 3,15-3,05 (m, 1H), 1,48 – 1,17 (m, 2H). m/z [M+H]+ 398,1. 4-((Ciclopropilmetil)amino)-1-fenil-7-(trifluorometil)qui- nazolin-2(1H)-ona foi preparada ao substituir ciclopropilmetanamina e 1-fenil-7-(trifluorometil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,91 (s, 1H), 8,44 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,66 – 7,49 (m, 3H), 7,35 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 6,90 (bs, 1H), 6,55 (s, 1H), 3,38-3,26 (m, 2H), 1,31-1,16 (m, 1H), 0,51 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 0,36-0,26 (m, 2H). m/z [M+H]+ 360,1. 7-isopropil-4-(metilamino)-1-fenilquinazolin-2(1H)-ona foi preparada ao substituir 7-isopropil-1-fenilquinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,46 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,20 (s, 1H), 2,97 (s, 3H), 2,73 (p, J = 7,1 Hz, 1H), 1,04 (d, J = 6,6 Hz, 6H). m/z [M+H]+ 294,2,
[000295] 4-((2,2-Difluorociclopropil)amino)-1-fenil-7-(tri- fluorometil)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada ao substituir 2,2-diflu- orociclopropan-1-amina e 1-fenil-7-(trifluorometil)quinazolina- 2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,41 (s, 1H), 7,65-7,59 (m, 3H), 7,56 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,35 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 6,57 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,18 – 5,87 (m, 1H), 3,78-3,65 (m, 1H), 2,15-2,06 (m, 1H), 1,94- 1,82 (m, 1H). m/z [M+H]+ 382,05.4-((1,3-Difluoropropan-2-il)amino)-1- fenil-7-(trifluorometil)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada ao substituir 1,3-difluoropropan-2-amina e 1-fenil-7-(trifluorometil)quinazolina- 2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,83 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,62 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 7,56 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,37
(d, J = 7,6 Hz, 2H), 6,58 (s, 1H), 5,03-4,87 (m, 1H), 4,86-4,75 (m, 2H), 4,76 – 4,62 (m, 2H). m/z [M+H]+ 384,1.(R)-4-((1-Ciclopropiletil)amino)- 1-fenil-7-(trifluorometil)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada ao substi- tuir (R)-1-ciclopropiletan-1-amina e 1-fenil-7-(trifluorometil)quinazolina- 2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,43 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,45 – 7,28 (m, 4H), 7,16 (s, 2H), 6,35 (s, 1H), 3,67 (q, J = 7,6 Hz, 1H), 2,34-2,27 9m, 1H), 1,13 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,99- 0,87 (m, 2H), 0,40 – 0,22 (m, 2H). m/z [M+H]+ 374,1. 4-(((1-Fluorociclopropil)metil)amino)-1-fenil-7-(trifluoro- metil)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada ao substituir (1-fluorociclo- propil)metanamina e 1-fenil-7-(trifluorometil)quinazolina-2,4(1H,3H)-di- ona.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,06 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,66 – 7,49 (m, 4H), 7,36 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 6,57 (s, 1H), 4,02 (dd, J = 21,5, 5,4 Hz, 2H), 1,07 (d, J = 19,0 Hz, 2H), 0,95 (d, J = 8,0 Hz, 2H). m/z [M+H]+ 378,1. 4-((((trans)-2-(hidroximetil)ciclopropil)metil)amino)-1-fe- nil-7-(trifluorometil)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada ao substituir (trans-2-(aminometil)ciclopropil)metanol e 1-fenil-7-(trifluorometil)quina- zolina-2,4(1H,3H)-diona.
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,85 (s, 1H), 8,43 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,66 – 7,48 (m, 4H), 7,35 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 6,55 (s, 1H), 4,53 (s, 1H), 3,55-3,41 (m, 2H), 3,36-3,19 (m, 2H), 1,16-1,06 (m, 1H), 1,02- 0,92 (m, 1H), 0,52 – 0,35 (m, 2H). m/z [M+H]+ 390,1. 1-(Imidazo[1,2-a]piridin-5-il)-4-(metilamino)-7-(trifluoro- metil)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada ao substituir (1-(imidazo[1,2- a]piridin-5-il)-7-(trifluorometil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,12 (s, 1H), 8,41 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,71 – 7,65 (m, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,46 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,50 (s, 1H), 3,09 – 3,02 (m, 3H). m/z [M+H]+ 360,1. 1-(2-Clorofenil)-7-ciclopropil-4-(metilamino)pirido[2,3- d]pirimidin-2(1H)-ona foi preparada ao substituir 1-(2-clorofenil)-7-ci- clopropilpirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,68 (s, 1H), 8,32 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,48 – 7,40 (m, 2H), 7,34 (d, J = 5,7
Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 2,99 (d, J = 4,3 Hz, 3H), 2,05-1,96 (m, 1H), 0,87-0,79 (m, 2H), 0,54-0,47 (m, 2H). m/z [M+H]+ 327,1. 7-Ciclopropil-1-(imidazo[1,2-a]piridin-5-il)-4-(metila- mino)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona foi preparada ao substituir 7-ci- clopropil-1-(imidazo[1,2-a]piridin-5-il)pirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)- diona.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,65 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 2,99 (s, 3H), 2,06 – 1,97 (m, 1H), 0,89 – 0,82 (m, 2H), 0,64 – 0,56 (m, 2H). m/z [M+H]+ 333,1. 7-Metóxi-4-(metilamino)-1-fenilpirido[2,3-d]pirimidin- 2(1H)-ona foi preparada ao substituir 7-metóxi-1-fenilpirido[2,3-d]pirimi- dina-2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,46 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,39 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 6,64 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,48 (s, 3H), 2,97 (d, J = 2,7 Hz, 3H). m/z [M+H]+ 283,1. 1-(3-Cloropiridin-2-il)-4-(metilamino)-7-(trifluorome- til)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada ao substituir 1-(3-cloropiridin-2- il)-7-(trifluorometil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,04 (s, 1H), 8,68 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,72 – 7,62 (m, 2H), 6,47 (s, 1H), 3,03 (d, J = 4,3 Hz, 3H). m/z [M+H]+ 355,0. 4-(Metilamino)-7-(trifluorometil)-1-(2-(trifluorometil)piri- din-3-il)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada ao substituir 7-(trifluorome- til)-1-(2-(trifluorometil)piridin-3-il)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,04 (s, 1H), 8,93 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,01 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,52 (s, 1H), 3,02 (s, 3H). m/z [M+H]+ 389,1. 4-(Metilamino)-1-(pirimidin-5-il)-7-(trifluorometil)quina- zolin-2(1H)-ona foi preparada ao substituir 1-(pirimidin-5-il)-7-(trifluoro- metil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,34 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,94 (s, 2H), 8,36 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 3,03 (s, 3H). m/z [M+H]+ 322,1.
(S)-1-Fenil-7-(trifluorometil)-4-((1,1,1-trifluoropropan-2- il)amino)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada ao substituir (S)-1,1,1-tri- fluoropropan-2-amina e 1-fenil-7-(trifluorometil)quinazolina-2,4(1H,3H)- diona.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,88 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,68 – 7,52 (m, 4H), 7,44 – 7,33 (m, 2H), 6,59 (s, 1H), 5,42 (s, 1H), 1,48 (d, J = 7,1 Hz, 3H). m/z [M+H]+ 402,1. 4-((Oxetan-2-ilmetil)amino)-1-fenil-7-(trifluorometil)qui- nazolin-2(1H)-ona foi preparada ao substituir oxetan-2-ilmetanamina e 1-fenil-7-(trifluorometil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,96 (s, 1H), 8,46 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,67 – 7,50 (m, 4H), 7,35 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 6,56 (s, 1H), 5,01 (p, J = 6,5 Hz, 1H), 4,61 – 4,44 (m, 2H), 3,92 – 3,71 (m, 2H), 2,69 (q, J = 8,4, 6,8 Hz, 1H), 2,52-2,42 (m, 1H). m/z [M+H]+ 376,1. 4-(((1R,2S)-2-fluorociclopropil)amino)-1-fenil-7-(trifluo- rometil)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada ao substituir (1R,2S)-2-flu- orociclopropan-1-amina HCl e 1-fenil-7-(trifluorometil)quinazolina- 2,4(1H,3H)-diona.
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,79 (s, 1H), 8,47 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,67 – 7,49 (m, 4H), 7,37 (s, 2H), 6,57 (s, 1H), 4,89 (d, J = 65,1 Hz, 1H), 3,13-3,02 (m, 1H), 1,45 – 1,18 (m, 2H). m/z [M+H]+ 364,1. 4-(((trans)-2-fluorociclopropil)amino)-1-fenil-7-(trifluoro- metil)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada ao substituir (trans)-2-fluoro- ciclopropan-1-amina HCl e 1-fenil-7-(trifluorometil)quinazolina- 2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,66 (s, 1H), 8,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,69 – 7,51 (m, 4H), 7,35 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 6,56 (s, 1H), 4,88 (d, J = 63,1 Hz, 1H), 3,35-3,23 (m, 1H), 1,61 – 1,45 (m, 1H), 1,30-1,17 (m, 1H). m/z [M+H]+ 364,1. 4-(((2,2-Difluorociclopropil)metil)amino)-1-fenil-7-(triflu- orometil)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada ao substituir (2,2-difluo- rociclopropil)metanamina e 1-fenil-7-(trifluorometil)quinazolina- 2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,03 (s, 1H), 8,40 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,66 – 7,50 (m, 4H), 7,35 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 6,56 (s, 1H), 3,69-
3,54 (m, 2H), 2,28 – 2,14 (m, 1H), 1,73 – 1,58 (m, 1H), 1,48-1,36 (m, 1H). m/z [M+H]+ 396,1. (R)-4-((1-Hidroxipropan-2-il)amino)-1-fenil-7-(trifluoro- metil)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada ao substituir (R)-2-aminopro- pan-1-ol e 1-fenil-7-(trifluorometil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,50 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,64 – 7,52 (m, 4H), 7,34 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 6,55 (s, 1H), 4,90 (s, 1H), 4,45 (p, J = 6,8 Hz, 1H), 3,55 (d, J = 40 Hz, 1H), 1,24 (d, J = 6,6 Hz, 3H). m/z [M+H]+ 364,1. 4-(oxetan-3-ilamino)-1-fenil-7-(trifluorometil)quinazolin- 2(1H)-ona foi preparada ao substituir oxetan-3-amina e 1-fenil-7-(triflu- orometil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,24 (s, 1H), 8,50 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,61 (t, J = 7,5 Hz, 4H), 7,33 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 6,56 (s, 1H), 5,16 (p, J = 6,5 Hz, 1H), 4,88 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 4,70 (t, J = 6,4 Hz, 2H). m/z [M+H]+ 362,1. 4-(((trans)-3-metóxiciclobutil)amino)-1-fenil-7-(trifluoro- metil)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada ao substituir (trans)-3-metó- xiciclobutan-1-amina e 1-fenil-7-(trifluorometil)quinazolina-2,4(1H,3H)- diona.
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,80 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,64 – 7,53 (m, 4H), 7,34 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 6,54 (s, 1H), 4,77 – 4,62 (m, 1H), 4,12 – 4,00 (m, 1H), 3,20 (s, 3H), 2,44 – 2,31 (m, 4H). m/z [M+H]+ 390,1. 4-((3-Metoxipropil)amino)-1-fenil-7-(trifluorometil)quina- zolin-2(1H)-ona foi preparada ao substituir 3-metoxipropan-1-amina e 1-fenil-7-(trifluorometil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,76 (s, 1H), 8,39 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,64 – 7,51 (m, 4H), 7,35 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 6,55 (s, 1H), 3,57 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,45 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,28 (s, 3H), 1,91 (p, J = 7,1 Hz, 2H). m/z [M+H]+ 378,1. 4-((2-Metoxietil)amino)-1-fenil-7-(trifluorometil)quinazo- lin-2(1H)-ona foi preparada ao substituir 2-metoxietan-1-amina e 1-fe- nil-7-(trifluorometil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,43 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,64 – 7,51 (m, 4H), 7,35 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 6,55 (s, 1H), 3,75 – 3,66 (m, 2H), 3,61 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,32 (s, 3H).m/z [M+H]+ 364,1.
4-((2-(Difluorometóxi)etil)amino)-1-fenil-7-(trifluorome- til)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada ao substituir 2-(difluorome- tóxi)etan-1-amina e 1-fenil-7-(trifluorometil)quinazolina-2,4(1H,3H)-di- ona.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,41 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,67 – 7,51 (m, 4H), 7,36 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 75,8 Hz, 1H), 6,56 (s, 1H), 4,17 – 4,07 (m, 2H), 3,82 – 3,73 (m, 2H). m/z [M+H]+ 400,1. 7-Ciclopropil-4-(metilamino)-1-fenilpirido[2,3-d]pirimi- din-2(1H)-ona foi preparada ao substituir 7-ciclopropil-1-fenilpirido[2,3- d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,56 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,49 – 7,35 (m, 3H), 7,16 (d, J = 7,6 Hz, 3H), 2,97 (d, J = 4,3 Hz, 3H), 1,98 (p, J = 6,6 Hz, 1H), 0,82 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 0,54 – 0,46 (m, 2H). m/z [M+H]+ 293,1. (R)-4-(3-Hidroxipirrolidin-1-il)-1-fenil-7-(trifluorometil)pi- rido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona foi preparada usando (R)-pirrolidin-3-ol e 1-fenil-7-(trifluorometil)pirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona.
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,79 (br s, 1H), 7,61 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,41 (m, 2H), 7,24 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 4,45 (s, 1H), 3,74 (m, 4H), 2,03 (t, J = 11,5 Hz, 2H). 1-(2-Bromofenil)-4-(metilamino)-7-(trifluorometil)pi- rido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona foi preparada usando 1-(2-bromofenil)- 7-(trifluorometil)pirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9,13 (br s, 1H), 8,81 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,80 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 7,53 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,48 – 7,33 (m, 2H), 3,04 (s, 3H). m/z [M+H]+ 401,0, 399,0. 1-(2-Fluorofenil)-4-(metilamino)-7-(trifluorometil)pi- rido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona foi preparada usando 1-(2-fluorofenil)- 7-(trifluorometil)pirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9,13 (s, 1H), 8,79 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,46 – 7,27 (m, 3H), 3,03 (s, 3H). m/z [M+H]+ 339,1. 1-(2-clorofenil)-4-(piridin-3-ilamino)-7-(trifluorometil)pi- rido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona foi preparada usando piridin-3-amina e 1-(2-clorofenil)-7-(trifluorometil)pirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona.
H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10,62 (s, 1H), 9,19 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,45 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,73 – 7,62 (m, 1H), 7,52 (d, J = 7,9 Hz, 4H). m/z [M+H]+ 418,0. 1-(2-Clorofenil)-4-((1-metil-1H-pirazol-5-il)amino)-7-(tri- fluorometil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona foi preparada usando 1- metil-1H-pirazol-5-amina e 1-(2-clorofenil)-7-(trifluorometil)pirido[2,3- d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10,80 (s, 1H), 9,05 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,50 (m, 3H), 3,90 (s, 3H). m/z [M+H]+ 421,0. 1-(2-clorofenil)-4-((1-metil-1H-imidazol-4-il)amino)-7-(tri- fluorometil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona foi preparada usando 1- metil-1H-imidazol-4-amina e 1-(2-clorofenil)-7-(trifluorometil)pirido[2,3- d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,82 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,63 – 7,57 (m,
1H), 7,53 (dd, J = 5,9, 3,2 Hz, 3H), 7,44 (s, 1H), 3,76 (s, 3H). m/z [M+H]+ 421,0. 1-(2-clorofenil)-4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-7-(tri- fluorometil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona foi preparada usando 1- metil-1H-pirazol-3-amina e 1-(2-clorofenil)-7-(trifluorometil)pirido[2,3- d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10,62 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,50 (d, J = 27,4 Hz, 4H), 6,32 (s, 1H), 3,77 (s, 3H). m/z [M+H]+ 421,0. 1-(2-clorofenil)-4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-7-(tri- fluorometil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona foi preparada usando 1- metil-1H-pirazol-4-amina e 1-(2-clorofenil)-7-(trifluorometil)pirido[2,3- d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11,95 (s, 1H), 8,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,76 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,72 – 7,67 (m, 1H), 7,64 – 7,58 (m, 1H), 7,57 – 7,47 (m, 3H), 6,36 (s, 1H), 3,94 (s, 3H). m/z [M+H]+ 421,0. 1-(2-clorofenil)-4-(isoxazol-4-ilamino)-7-(trifluorome- til)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona foi preparada usando isoxazol-4- amina e 1-(2-clorofenil)-7-(trifluorometil)pirido[2,3-d]pirimidina- 2,4(1H,3H)-diona.
H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11,09 (br s, 1H), 9,50 (s, 1H), 9,02 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,94 (s, 1H), 7,94 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,58 – 7,44 (m, 3H). m/z [M+H]+ 408,0. 1-(2-Clorofenil)-4-((5-metilisoxazol-3-il)amino)-7-(trifluo- rometil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona foi preparada usando isoxa- zol-4-amina e 1-(2-clorofenil)-7-(trifluorometil)pirido[2,3-d]pirimidina- 2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8,98 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,68 – 7,58 (m, 1H), 7,53 (s, 4H), 6,25 (s, 1H), 2,48 (s, 3H). m/z [M+H]+ 422,05. 1-(2-Clorofenil)-4-((2-metilpiridin-4-il)amino)-7-(trifluoro- metil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona foi preparada usando 2-metilpi- ridin-4-amina e 1-(2-clorofenil)-7-(trifluorometil)pirido[2,3-d]pirimidina- 2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8,73 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,91 (br s, 1H), 7,72 (d, J = 8,1, 1H), 7,66 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,60 – 7,38 (m, 3H), 6,70 (br s, 1H), 6,65 (s, 1H), 2,47 (s, 3H).
1-(2-Clorofenil)-4-((2-metoxipiridin-4-il)amino)-7-(trifluo- rometil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona foi preparada usando 2-me- toxipiridin-4-amina e 1-(2-clorofenil)-7-(trifluorometil)pirido[2,3-d]pirimi- dina-2,4(1H,3H)-diona.
m/z [M+H]+ 448,1. 1-(2-Clorofenil)-7-(trifluorometil)-4-((2-(trifluorometil)piri- din-4-il)amino)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona foi preparada usando 2-(trifluorometil)piridin-4-amina e 1-(2-clorofenil)-7-(trifluorometil)pi- rido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9,07 (br s, 1H), 8,72 (br s, 1H), 8,49 (br s, 1H), 7,82 (br s, 1H), 7,65 (br s, 1H), 7,59 – 7,42 (m, 4H). m/z [M+H]+ 486,05. 1-(2-clorofenil)-4-(isotiazol-4-ilamino)-7-(trifluorome- til)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona foi preparada usando isotiazol-4- amina e 1-(2-clorofenil)-7-(trifluorometil)pirido[2,3-d]pirimidina- 2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9,63 (s, 1H), 9,00 (d, J = 8,4
Hz, 1H), 8,93 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,72 – 7,61 (m, 1H), 7,59 – 7,38 (m, 3H). m/z [M+H]+ 424,0. 7-etil-4-(metilamino)-1-fenilpirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)- ona foi preparada usando 7-etil-1-fenilpirido[2,3-d]pirimidina- 2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,61 (br, 1H), 8,37 (d, J = 8,2,1H), 7,52 – 7,42 (m, 2H), 7,41 – 7,33 (m, 1H), 7,20 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,0, 1H), 2,98 (d, J = 4,5, 3H), 2,56 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,00 (t, J = 7,5 Hz, 3H). m/z [M+H]+ 281,2. 7-Etil-4-(metilamino)-1-(o-tolil)pirido[2,3-d]pirimidin- 2(1H)-ona foi preparada usando 7-etil-1-(o-tolil)pirido[2,3-d]pirimidina- 2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,63 (br s, 1H), 8,39 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,30 (m, 3H), 7,11 (m, 2H), 3,04 – 2,94 (s, 3H), 2,55 (q, J = 7,7 Hz, 2H), 1,90 (s, 3H), 0,98 (t, J = 7,6, 3H). m/z [M+H]+ 295,15. 1-(2-Clorofenil)-7-etil-4-(metilamino)pirido[2,3-d]pirimi- din-2(1H)-ona foi preparada usando 1-(2-clorofenil)-7-etilpirido[2,3-d]pi- rimidina-2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,72 (br s, 1H), 8,40 (d, J = 8,2
Hz, 1H), 7,61 (br s, 1H), 7,50 – 7,41 (m, 2H), 7,37 (br s, 1H), 7,16 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 2,99 (s, 3H), 2,58 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 0,99 (t, J = 7,6 Hz, 3H). m/z [M+H]+ 315,1. 7-etil-1-(2-fluorofenil)-4-(metilamino)pirido[2,3-d]pirimi- din-2(1H)-ona foi preparada usando 1-(2-fluorofenil)-7-etilpirido[2,3- d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8,28 (d, J = 8,0, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,32 (m, 8,3 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 8,3, 1H), 3,14 (s, 3H), 2,79 – 2,59 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,33 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 1,10 (t, J = 7,6 Hz, 3H). m/z [M+H]+ 299,1. 7-Etil-4-(metilamino)-1-(piridin-3-il)pirido[2,3-d]pirimidin- 2(1H)-ona foi preparada usando 7-etil-1-(piridin-3-il)pirido[2,3-d]pirimi- dina-2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8,60 (br s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,30 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,19 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,15 (s, 3H), 2,70 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 1,33 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 1,10 (dd, J = 8,5, 6,7 Hz, 3H). m/z [M+H]+ 282,15. 1-(2-clorofenil)-4-(ciclopropilamino)-7-(trifluorome- tóxi)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada usando ciclopropilamina e 1- (2-clorofenil)-7-(trifluorometóxi)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8,21 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,55 – 7,36 (m, 1H), 7,17 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,24 (s, 1H), 3,17 (m, 1H), 0,95 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 0,80 (m, 2H). m/z [M+H]+ 396,0. 1-(2-clorofenil)-4-((ciclopropilmetil)amino)-7-(trifluoro- metóxi)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada usando ciclopropilmetana- mina e 1-(2-clorofenil)-7-(trifluorometóxi)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8,28 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,48 (m, 1H), 7,20 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,25 (s, 1H), 3,53 (m, 2H), 1,40 – 1,19 (m, 1H), 0,60 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 0,39 (m, 2H). m/z [M+H]+ 410,0. 1-(2-clorofenil)-4-((2-metoxietil)amino)-7-(trifluorome- tóxi)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada usando 2-metoxietan-1-amina e 1-(2-clorofenil)-7-(trifluorometóxi)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8,25 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,67 – 7,57 (m, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,20 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,25 (s, 1H), 3,85 (m, 2H), 3,72 (m, 2H), 3,43 (s, 2H). m/z [M+H]+ 414,0. 1-(2-Clorofenil)-4-(((trans)-3-hidroxiciclobutil)amino)-7-
(trifluorometóxi)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada usando trans-3- aminociclobutan-1-ol e 1-(2-clorofenil)-7-(trifluorometóxi)quinazolina- 2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8,35 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,81 – 7,66 (m, 1H), 7,65 – 7,53 (m, 2H), 7,47 (m, 1H), 7,20 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,24 (s, 1H), 4,53 (m, 1H), 2,63 – 2,40 (m, 4H). m/z [M+H]+ 426,1. 1-(2-Clorofenil)-4-((2-hidroxietil)amino)-7-(trifluorome- tóxi)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada usando 2-aminoetan-1-ol e 1- (2-clorofenil)-7-(trifluorometóxi)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8,30 (d, J = 9,0, Hz, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,69 – 7,58 (m, 2H), 7,51 (m, 1H), 7,25 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,28 (s, 1H), 3,92 – 3,86 (m, 2H), 3,86 – 3,76 (m, 2H). m/z [M+H]+ 400,1. 1-(2-Clorofenil)-4-(((1R,2S)-2-fluorociclopropil)amino)-7- (trifluorometóxi)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada usando (1R,2S)- 2-fluorociclopropan-1-amina e 1-(2-clorofenil)-7-(trifluorometóxi)quina- zolina-2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,79 (s, 1H), 8,38 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,69 – 7,49 (m, 3H), 7,25 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,11
(s, 1H), 4,86 (d, J = 64,6 Hz, 1H), 3,06 (br s, 1H), 1,38 – 1,24 (m, 1H), 1,19 (d, J = 6,4 Hz, 1H). m/z [M+H]+ 414,0. 1-(2-Clorofenil)-4-(((1S,2R)-2-fluorociclopropil)amino)-7- (trifluorometóxi)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada usando (1S,2R)- 2-fluorociclopropan-1-amina e 1-(2-clorofenil)-7-(trifluorometóxi)quina- zolina-2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,79 (s, 1H), 8,38 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,69 – 7,49 (m, 3H), 7,25 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,11 (s, 1H), 4,86 (d, J = 64,6 Hz, 1H), 3,06 (br s, 1H), 1,38 – 1,24 (m, 1H), 1,19 (d, J = 6,4 Hz, 1H). m/z [M+H]+ 414,05. 1-(2-Clorofenil)-4-(isoxazol-4-ilamino)-7-(trifluorome- tóxi)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada usando isoxazol-4-amina e 1- (2-clorofenil)-7-(trifluorometóxi)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9,46 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,50 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,61 (m, 3H), 7,39 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,18 (s, 1H). m/z [M+H]+ 423,0. 1-(2-Clorofenil)-4-(((trans)-2-hidroxiciclobutil)amino)-7- (trifluorometóxi)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada usando trans-2- aminociclobutan-1-ol e 1-(2-clorofenil)-7-(trifluorometóxi)quinazolina- 2,4(1H,3H)-diona.
H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8,31 (d, J = 9,0, 2,1 Hz, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,67 – 7,54 (m, 2H), 7,48 (m, 1H), 7,21 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,25 (s, 1H), 4,23 (m, 1H), 2,24 (m, 2H), 1,68 (m, 2H). m/z [M+H]+ 426,1. 4-Amino-1-(2-clorofenil)-7-(trifluorometóxi)quinazolin- 2(1H)-ona foi preparada usando amônia em THF (2 M) e 1-(2-clorofenil)- 7-(trifluorometóxi)-quinazolina-2,4(1H,3H)-diona m/z [M+H]+ 356,0. 1-(2-Clorofenil)-4-(ciclopropilamino)-7-(1,1-difluoro- etil)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada usando ciclopropanamina e 1- (2-clorofenil)-7-(1,1-difluoroetil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8,19 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,41 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,56 (s, 1H), 3,17 (br s, 1H), 1,82 (t, J = 18,4 Hz, 2H), 1,31 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 0,95 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 0,81 (m, 1H). m/z [M+H]+ 376,1. 1-(2-Clorofenil)-7-(1,1-difluoroetil)-4-((2-hidroxie- til)amino)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada usando 2-aminoetan-1- ol e 1-(2-clorofenil)-7-(1,1-difluoroetil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8,22 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,46 (m, 2H), 6,56 (s, 1H), 3,97 – 3,72 (m, 4H), 1,83 (t, J = 18,1, 3H). m/z [M+H]+ 380,05. 1-(2-Clorofenil)-7-(1,1-difluoroetil)-4-((2-metoxie- til)amino)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada usando 2-metoxietan-1- amina e 1-(2-clorofenil)-7-(1,1-difluoroetil)quinazolina-2,4(1H,3H)-di- ona.
1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,84 – 7,69 (m, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,46 (m, 2H), 6,56 (s, 1H), 3,94 – 3,80 (m, 2H), 3,73 (m, 2H), 3,43 (s, 3H), 1,83 (t, J = 18,4, 3H). m/z [M+H]+ 394,05. 1-(2-Clorofenil)-7-(1,1-difluoroetil)-4-(((trans)-3-hidroxici- clobutil)amino)-quinazolin-2(1H)-ona foi preparada usando trans-3- aminociclobutan-1-ol e 1-(2-clorofenil)-7-(1,1-difluoroetil)quinazolina- 2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8,32 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,46 (m, 2H), 6,56 (s, 1H), 4,59 – 4,45 (m, 1H), 2,63 – 2,44 (m, 4H), 1,83 (t, J = 18,4, 3H). m/z [M+H]+ 406,1.
7-(1,1-Difluoroetil)-1-(imidazo[1,2-a]piridin-5-il)-4-(meti- lamino)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada usando 7-(1,1-difluoroetil)- 1-(imidazo[1,2-a]piridin-5-il)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8,20 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,70 – 7,56 (m, 3H), 7,50 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,58 (s, 1H), 3,20 (s, 3H), 1,78 (t, J = 18,5, 3H). m/z [M+H]+ 356,1. 4-(Ciclopropilamino)-7-(1,1-difluoroetil)-1-(imidazo[1,2- a]piridin-5-il)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada usando ciclopropila- mina e 7-(1,1-difluoroetil)-1-(imidazo[1,2-a]piridin-5-il)quinazolina- 2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8,29 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,88 (m, 3H), 7,50 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 6,71 (s, 1H), 3,23 (m, 1H), 1,80 (t, J = 18,5, 3H), 0,98 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 0,86 (m, 2H). m/z [M+H]+ 382,2. 4-((Ciclopropilmetil)amino)-7-(1,1-difluoroetil)-1-(imi- dazo[1,2-a]piridin-5-il)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada usando ci- clopropilmetilamina e 7-(1,1-difluoroetil)-1-(imidazo[1,2-a]piridin-5-il)qui- nazolina-2,4(1H,3H)-diona.
H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8,35 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,92 – 7,79 (m, 3H), 7,54 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,71 (s, 1H), 3,68 – 3,48 (m, 2H), 1,81 (t, J = 18,5, 3H), 1,33 (m, 1H), 0,62 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 0,42 (m, 2H). m/z [M+H]+ 396,2. 1-(2-Clorofenil)-7-ciclopropil-4-(ciclopropilamino)quina- zolin-2(1H)-ona foi preparada usando ciclopropilamina e 1-(2-clorofe- nil)-7-ciclopropilquinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,95 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,44 (m, 1H), 6,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,15 (s, 1H), 3,12 (m, 1H), 1,83 (m, 1H), 1,01 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 0,93 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 0,78 (m, 2H), 0,61 (m, 2H). m/z [M+H]+ 352,1. 1-(2-Clorofenil)-7-ciclopropil-4-((ciclopropilme- til)amino)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada usando ciclopropilmetila- mina e 1-(2-clorofenil)-7-ciclopropilquinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,80 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,22 (m, 1H), 6,74 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,94 (s,
1H), 3,30 (m, 2H), 2,61 (m, 2H), 1,63 (m, 1H), 1,16 – 0,98 (m, 2H), 0,80 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 0,43 – 0,32 (m, 2H), 0,17 (d, J = 4,5 Hz, 2H). m/z [M+H]+ 366,1. 1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-4-((2-hidroxietil)amino)qui- nazolin-2(1H)-ona foi preparada usando 2-aminoetan-1-ol e 1-(2-cloro- fenil)-7-ciclopropilquinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,97 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,51 – 7,36 (m, 1H), 6,95 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,15 (s, 1H), 3,84 (m, 2H), 3,78 (m, 2H), 1,83 (br s, 1H), 1,01 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 0,62 (br s, 2H).m/z [M+H]+ 356,1. 1-(2-Clorofenil)-7-ciclopropil-4-((2-metoxietil)amino)qui- nazolin-2(1H)-ona foi preparada usando 2-metoxietan-1-amina e 1-(2- clorofenil)-7-ciclopropilquinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,97 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,44 (m, 1H), 6,95 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,15 (s, 1H), 3,93 – 3,76 (m, 2H), 3,71 (m, 2H), 3,42 (s, 3H), 1,84 (m, 1H), 1,01 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 0,62 (br s, 2H). m/z [M+H]+ 370,1. 1-(2-Clorofenil)-7-ciclopropil-4-(((trans)-2-hidroxiciclo- butil)amino)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada usando trans-2-ami- nociclobutan-1-ol e 1-(2-clorofenil)-7-ciclopropilquinazolina-2,4(1H,3H)- diona.
H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8,04 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,81 – 7,66 (m, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,43 (m, 1H), 6,95 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,15 (s, 1H), 4,21 (s, 1H), 2,23 (m, 2H), 1,84 (m, 1H), 1,68 (m, 2H), 1,02 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 0,62 (d, J = 4,8 Hz, 2H). m/z [M+H]+ 382,1. 1-(2-Clorofenil)-7-ciclopropil-4-((1-metilciclobu- til)amino)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada usando 1-metilciclobu- tan-1-amina e 1-(2-clorofenil)-7-ciclopropilquinazolina-2,4(1H,3H)-di- ona.
1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,99 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,48 – 7,26 (m, 1H), 6,92 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,12 (s, 1H), 2,46 (m, 2H), 2,31 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 1,83 (m, 1H), 1,72 (s, 3H), 1,00 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 0,67 – 0,45 (m, 2H). m/z [M+H]+ 380,15. 1-(2-Clorofenil)-7-ciclopropil-4-(((R)-1-hidroxipropan-2- il)amino)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada usando (R)-2-aminopro- pan-1-ol e 1-(2-clorofenil)-7-ciclopropilquinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8,05 (d, J = 8,4, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,43 (m, 1H), 6,94 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,14 (s, 1H), 4,77 – 4,53 (m, 1H), 3,71 (m, 2H), 1,82 (m, 1H), 1,35 (d, J = 6,3 Hz, 3H),
1,01 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 0,62 (s, 2H). m/z [M+H]+ 370,1. 1-(2-Clorofenil)-7-ciclopropil-4-(((S)-1-hidroxipropan-2- il)amino)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada usando (S)-2-aminopro- pan-1-ol e 1-(2-clorofenil)-7-ciclopropilquinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8,05 (d, J = 8,4, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,43 (m, 1H), 6,94 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,14 (s, 1H), 4,77 – 4,53 (m, 1H), 3,71 (m, 2H), 1,82 (m, 1H), 1,35 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,01 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 0,62 (s, 2H). m/z [M+H]+ 370,1. 1-(2-Clorofenil)-7-ciclopropil-4-((3-hidroxipro- pil)amino)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada usando 3-aminopropan- 1-ol e 1-(2-clorofenil)-7-ciclopropilquinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,95 (d, J = 5,9, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,44 (m, 1H), 6,95 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,15 (s, 1H), 3,72 (m, 4H), 1,96 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 1,83 (s, 1H), 1,01 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 0,71 – 0,49 (m, 2H). m/z [M+H]+ 370,1. 1-(2-Clorofenil)-7-ciclopropil-4-((3-metoxipro- pil)amino)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada usando 3-metoxipro- pan-1-amina e 1-(2-clorofenil)-7-ciclopropilquinazolina-2,4(1H,3H)-di- ona.
H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,91 (d, J = 8,5, 1H), 7,71 (br s, 1H), 7,58 (br s, 2H), 7,43 (br s, 1H), 6,94 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,15 (s, 1H), 3,72 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,55 (t, J = 6,1, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,02 (quin, J = 5,9 Hz, 2H), 1,84 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 1,01 (br s, 2H), 0,61 (dq, J = 4,8, 2,5 Hz, 2H). m/z [M+H]+ 384,1. 1-(2-Clorofenil)-7-ciclopropil-4-((ciclopropilmetil)(me- til)amino)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada usando 1-ciclopropil-N- metilmetanamina e 1-(2-clorofenil)-7-ciclopropilquinazolina-2,4(1H,3H)- diona.
1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9,24 (s, 1H), 8,17 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,04 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,24 (s, 1H), 2,44 (s, 2H), 1,88 (m, 1H), 1,05 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 0,67 (m, 1H). m/z [M+H]+ 380,15. 1-(2-Clorofenil)-7-ciclopropil-4-((5-metilisoxazol-4- il)amino)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada usando 5-metilisoxazol-4- amina e 1-(2-clorofenil)-7-ciclopropilquinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9,24 (s, 1H), 8,29 – 8,09 (m, 1H), 7,74 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,70 – 7,57 (m, 2H), 7,47 (d, J = 6,3 Hz,
1H), 7,04 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,24 (s, 1H), 2,44 (s, 3H), 1,88 (br s, 1H), 1,05 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 0,67 (br s, 2H). m/z [M+H]+ 393,1. 1-(2-Clorofenil)-7-ciclopropil-4-((3-metilisoxazol-4- il)amino)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada usando 3-metilisoxazol-4- amina e 1-(2-clorofenil)-7-ciclopropilquinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8,7 (s, 1H), 8,13 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 7,46 (br s, 1H), 7,03 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,22 (s, 1H), 2,50 (s, 3H), 1,87 (br s, 1H), 1,05 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 0,65 (br s, 2H). m/z [M+H]+ 393,1. 1-(2-Clorofenil)-7-ciclopropil-4-((3,5-dimetilisoxazol-4- il)amino)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada usando 3,5-dimetilisoxa- zol-4-amina e 1-(2-clorofenil)-7-ciclopropilquinazolina-2,4(1H,3H)-di- ona.
1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8,12 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,72 (br s, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,46 (br s, 1H), 7,04 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,23 (s, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,88 (s, 1H), 1,05 (m, 2H), 0,75 – 0,50 (m, 2H). m/z [M+H]+ 407,1. 4-(Metilamino)-1-(pirazin-2-il)-7-(trifluorometil)quinazo- lin-2(1H)-ona foi preparada usando 1-(pirazin-2-il)-7-(trifluorometil)qui- nazolina-2,4(1H,3H)-diona.
H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8,86 (s, 1H), 8,81 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 8,25 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 3,18 (d, J = 1,9 Hz, 3H). m/z [M+H]+ 322,1. 7-Ciclopropil-4-((ciclopropilmetil)amino)-1-(imidazo[1,2- a]piridin-5-il)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada usando ciclopropil- metanamina e 7-ciclopropil-1-(imidazo[1,2-a]piridin-5-il)quinazolina- 2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8,11 (m, 3H), 8,03 (s, 2H), 7,65 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,47 (s, 1H), 3,55 (m, 2H), 1,86 (s, 1H), 1,44 – 1,26 (m, 1H), 1,00 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 0,70 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 0,61 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 0,39 (m, 2H). m/z [M+H]+ 372,15. 4-(Metilamino)-1-(piridazin-3-il)-7-(trifluorometil)quina- zolin-2(1H)-ona foi preparada usando 1-(piridazin-3-il)-7-(trifluorome- til)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9,40 (s, 1H), 9,05 (br s, 1H), 8,38 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,02 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,6 Hz,
1H), 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,64 (s, 1H), 3,04 (s, 3H). m/z [M+H]+ 322,1. 7-Ciclopropil-4-(isoxazol-4-ilamino)-1-(o-tolil)quinazolin- 2(1H)-ona foi preparada usando isoxazol-4-amina e 7-ciclopropil-1-(o- tolil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10,42 (br s, 1H), 9,47 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,54 – 7,36 (m, 3H), 7,22 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,09 (s, 1H), 1,96 (s, 3H), 1,82 (br s, 1H), 0,97 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 0,61 (br s, 2H). m/z [M+H]+ 359,1. 7-Ciclopropil-4-(isotiazol-4-ilamino)-1-(o-tolil)quinazolin- 2(1H)-ona foi preparada usando tioisoxazol-4-amina e 7-ciclopropil-1- (o-tolil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10,56 (s, 1H), 9,37 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,57 – 7,32 (m, 3H), 7,22 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,10 (s, 1H), 1,96 (s, 3H), 1,83 (br s, 1H), 0,97 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 0,62 (br s, 2H). m/z [M+H]+ 375,1. 1-(Imidazo[1,2-a]piridin-5-il)-4-(metilamino)-7-(trifluoro- metóxi)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada usando 1-(imidazo[1,2- a]piridin-5-il)-7-(trifluorometóxi)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,99 (br s, 1H), 8,32 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,53 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,31 (s, 1H), 3,04 (m, 3H). m/z [M+H]+ 376,1. 4-((Ciclopropilmetil)amino)-1-(imidazo[1,2-a]piridin-5-il)- 7-(trifluorometóxi)-quinazolin-2(1H)-ona foi preparada usando ciclo- propilmetilamina e 1-(imidazo[1,2-a]piridin-5-il)-7-(trifluorometóxi)quina- zolina-2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9,03 (br s, 1H), 8,43 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,46 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,23 (s, 1H), 1,24 (quin, J = 6,7 Hz, 1H), 0,53 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 0,34 (br s, 2H). m/z [M+H]+ 416,1. 7-Ciclopropil-1-(2-(difluorometóxi)piridin-3-il)-4-(metila- mino)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada usando 7-ciclopropil-1-(2-(di- fluorometóxi)piridin-3-il)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,57 (br s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,99 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,83 (s, 1H), 7,50 (m, 1H), 6,85 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,16 (s, 1H), 2,98 (s, 3H), 1,87 (m, 1H), 0,95 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 0,63 (m, 2H). m/z [M+H]+ 359,1. 7-Ciclopropil-4-(metilamino)-1-(2-(trifluorometil)piridin- 3-il)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada usando 7-ciclopropil-1-(2-(tri- fluorometil)piridin-3-il)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,90 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,08 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,99 (m, 2H), 6,83 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,06 (s, 1H), 3,04 – 2,93 (m, 3H), 1,87 (m, 1H), 0,94 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 0,61 (m, 2H). m/z [M+H]+ 361,1. 4-Amino-7-ciclopropil-1-(2-(trifluorometil)piridin-3-il)qui- nazolin-2(1H)-ona foi preparada usando amônia em THF (2 M) e 7-ci- clopropil-1-(2-(trifluorometil)piridin-3-il)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8,90 (s 1H), 8,10 – 7,88 (m, 3H), 6,96 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,11 (s, 1H), 1,96 – 1,72 (m, 1H), 1,03 (dd, J = 3,4 Hz, 2H), 0,65 (d, J = 3,9 Hz, 2H). m/z [M+H]+ 347,0. 7-Bromo-6-cloro-1-(2-clorofenil)-4-(metilamino)quinazo- lin-2(1H)-ona foi preparada usando 7-bromo-6-cloro-1-(2-clorofenil)qui- nazolina-2,4(1H,3H)-diona.
H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,82 (br s, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,52 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 6,53 (s, 1H), 3,06 – 2,90 (s, 3H).m/z [M+H]+ 399,9. 7-Bromo-6-cloro-1-(2-clorofenil)-4-((ciclopropilme- til)amino)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada usando ciclopropilmeti- lamina e 7-bromo-6-cloro-1-(2-clorofenil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,16 (s, 1H), 7,81 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,73 – 7,56 (m, 3H), 6,61 (s, 1H), 2,67 (br s, 1H), 1,26 (m, 4H). m/z [M+H]+ 439,9. 6-Bromo-1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-4-(isoxazol-4-ila- mino)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada ao substituir por isoxazol-4- amina e 6-bromo-1-(2-clorofenil)-7-ciclopropilquinazolina-2,4(1H,3H)-di- ona.
1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9,67 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,49 (m, 1H), 6,04 (s, 1H), 2,22 (br s, 1H), 1,06 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 0,39 (br s, 2H).m/z [M+H]+ 458,0.
6-Bromo-1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-4-((ciclopropilme- til)amino)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada usando ciclopropilmetila- mina e 6-bromo-1-(2-clorofenil)-7-ciclopropilquinazolina-2,4(1H,3H)-di- ona.
1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,74 (br s, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,81 – 7,67 (m, 1H), 7,66 – 7,54 (m, 2H), 7,53 – 7,34 (m, 1H), 5,75 (s, 1H), 2,08 (s, 1H), 1,19 (s, 1H), 0,98 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 0,51 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 0,35 – 0,22 (m, 4H).m/z [M+H]+ 445,0. 4-Amino-6-cloro-1-(2-clorofenil)-7-ciclopropilquinazolin- 2(1H)-ona foi preparada usando amônia em THF (2 M) e 6-cloro-1-(2- clorofenil)-7-ciclopropilquinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8,21 (s, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,65 – 7,53 (m, 2H), 7,44 (m, 1H), 5,97 (s, 1H), 2,23 (m, 1H), 1,13 – 0,96 (m, 2H), 0,39 (m, 2H). m/z [M+H]+ 347,0. (R)-6-Cloro-1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-4-((2-hidroxi- propil)amino)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada usando (R)-2-ami- nopropan-1-ol e 6-cloro-1-(2-clorofenil)-7-ciclopropilquinazolina- 2,4(1H,3H)-diona.
m/z [M+H]+ 405,05. (S)-6-Cloro-1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-4-((2-hidroxi- propil)amino)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada usando (S)-2-amino- propan-1-ol e 6-cloro-1-(2-clorofenil)-7-ciclopropilquinazolina- 2,4(1H,3H)-diona.
m/z [M+H]+ 405,1. 5-fluoro-4-(((trans)-2-fluorociclopropil)amino)-1-fenil-7- (trifluorometil)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada usando trans-2-flu- orociclopropan-1-amina e 5-fluoro-1-fenil-7-(trifluorometil)quinazolina- 2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7,86 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 7,70 – 7,53 (m, 3H), 7,38 (br s, 2H), 6,39 (s, 1H), 4,92 (d, J = 64,9 Hz, 1H), 3,08 (br s, 1H), 1,40 (br d, J = 25,4 Hz, 1H), 1,27 (m, 1H). m/z [M+H]+ 382,1. 4-((Ciclopropilmetil)amino)-5-metóxi-1-fenil-7-(trifluoro- metil)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada usando ciclopropilmetilamina e 1-(2-clorofenil)-5-metóxi-7-(trifluorometil)quinazolina-2,4(1H,3H)-di- ona.
H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,70 (m, 1H), 7,56 (dt, J = 30,6, 7,5 Hz, 3H), 7,31 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,09 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 4,13 (s, 3H), 1,26 (s, 1H), 0,50 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 0,35 (d, J = 4,9 Hz, 2H). m/z [M+H]+ 390,1. 4-((2-Hidroxietil)amino)-5-metóxi-1-fenil-7-(trifluorome- til)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada usando 2-aminoetan-1-ol e 1-(2- clorofenil)-5-metóxi-7-(trifluorometil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,67 (s, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,31 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 4,11 (d, J = 2,2 Hz, 3H), 3,71 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 3,60 (t, J = 6,1 Hz, 1H). m/z [M+H]+ 380,1. 5-Metóxi-4-((2-metoxietil)amino)-1-fenil-7-(trifluorome- til)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada usando 2-metoxietan-1-amina e 1-(2-clorofenil)-5-metóxi-7-(trifluorometil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
m/z [M+H]+ 394,1.
(S)-4-((2-Hidroxipropil)amino)-5-metóxi-1-fenil-7-(trifluo- rometil)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada usando (S)-2-aminopro- pan-1-ol e 1-(2-clorofenil)-5-metóxi-7-(trifluorometil)quinazolina- 2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,72 (m, 1H), 7,68 – 7,45 (m, 3H), 7,31 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,11 (s, 1H), 6,15 (s, 1H), 5,12 (br s, 1H), 4,11 (s, 3H), 4,03 – 3,90 (br s, 1H), 3,64 (dd, J = 12,6, 6,0 Hz, 1H), 1,16 (d, J = 6,3, 3H). m/z [M+H]+ 394,1. 4-(((trans)-2-Hidroxiciclobutil)amino)-5-metóxi-1-fenil-7- (trifluorometil)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada usando 1-(2-cloro- fenil)-7-ciclopropilpirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona e 1-(2-cloro- fenil)-5-metóxi-7-(trifluorometil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
m/z [M+H]+ 406,1. 4-(((trans)-2-Fluorociclopropil)amino)-5-metóxi-1-fenil-7- (trifluorometil)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada usando trans-2-flu- orociclopropan-1-amina e 1-(2-clorofenil)-5-metóxi-7-(trifluorometil)qui- nazolina-2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8,57 (s, 1H), 7,76 – 7,51 (m,
3H), 7,33 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,10 (s, 1H), 6,37 (s, 1H), 4,62 (m, 1H), 4,14 (s, 3H), 3,53 (m, 1H), 1,55 (m, 1H), 1,22 (m, 1H). m/z [M+H]+ 394,05. 4-Amino-5-metóxi-1-fenil-7-(trifluorometil)quinazolin- 2(1H)-ona foi preparada usando amônia em THF (2 M) e 1-(2-clorofenil)- 5-metóxi-7-(trifluorometil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,61 (m, 4H), 7,33 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,11 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 4,62 (br s, 1H), 4,16 (s, 3H). m/z [M+H]+ 336,0. 4-(((1S,2R)-2-Fluorociclopropil)amino)-5-metóxi-1-fenil- 7-(trifluorometil)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada usando (1S,2R)- 2-fluorociclopropan-1-amina e 1-(2-clorofenil)-5-metóxi-7-(trifluorome- til)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,71 – 7,54 (m, 3H), 7,35 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,13 (s, 1H), 6,39 (s, 1H), 4,28 – 4,18 (m, 1H), 4,15 (s, 3H), 4,06 (br s, 1H), 3,90 (appar q, J = 6,5 Hz, 1H), 1,34 (m, 1H), 1,14 (br d, J = 26,1 Hz, 1H). m/z [M+H]+ 394,05. 4-(((1R,2S)-2-Fluorociclopropil)amino)-5-metóxi-1-fenil- 7-(trifluorometil)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada usando (1R,2S)- 2-fluorociclopropan-1-amina e 1-(2-clorofenil)-5-metóxi-7-(trifluorome- til)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,71 – 7,54 (m, 3H), 7,35 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,13 (s, 1H), 6,39 (s, 1H), 4,28 – 4,18 (m, 1H), 4,15 (s, 3H), 4,06 (br s, 1H), 3,90 (q apar., J = 6,5 Hz, 1H), 1,34 (m, 1H), 1,14 (br d, J = 26,1 Hz, 1H). m/z [M+H]+ 394,05. 4-(Isobutilamino)-5-metóxi-1-fenil-7-(trifluorometil)qui- nazolin-2(1H)-ona foi preparada usando sec-butilamina e 1-(2-clorofe- nil)-5-metóxi-7-(trifluorometil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,72 – 7,53 (m, 3H), 7,32 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,12 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 4,18 (s, 3H), 3,53 (d, J = 7,1, 2H), 2,13 (appar q, J = 7,2 Hz, 1H), 1,06 (d, J = 6,9, 8H). m/z [M+H]+ 392,15. 5-Metóxi-4-((oxazol-2-ilmetil)amino)-1-fenil-7-(trifluoro- metil)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada usando oxazol-2-ilmetana- mina e 1-(2-clorofenil)-5-metóxi-7-(trifluorometil)quinazolina- 2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,92 (s, 1H), 7,71 – 7,52 (m,
3H), 7,38 – 7,24 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,38 (s, 1H), 5,03 (s, 2H), 4,20 (s, 3H). m/z [M+H]+ 417,1. 4-((Isoxazol-4-ilmetil)amino)-5-metóxi-1-fenil-7-(trifluoro- metil)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada usando isoxazol-4-ilmetana- mina e 1-(2-clorofenil)-5-metóxi-7-(trifluorometil)quinazolina- 2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8,82 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 7,76 – 7,52 (m, 3H), 7,34 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,11 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 4,74 (s, 2H), 4,17 (s, 3H). m/z [M+H]+ 417,1. 5-Metóxi-4-((oxazol-4-ilmetil)amino)-1-fenil-7-(trifluoro- metil)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada usando oxazol-4-ilmetana- mina e 1-(2-clorofenil)-5-metóxi-7-(trifluorometil)quinazolina- 2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8,22 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,71 – 7,54 (m, 3H), 7,33 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,12 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,17 (1, 3H). m/z [M+H]+ 417,1,. 5-Metóxi-4-(((3-metoxiisoxazol-5-il)metil)amino)-1-fenil-
7-(trifluorometil)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada usando (3-me- tóxi-isoxazol-5-il)metanamina e 1-(2-clorofenil)-5-metóxi-7-(trifluorome- til)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,74 – 7,51 (m, 3H), 7,33 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,13 (s, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 4,93 (s, 3H), 4,19 (s, 3H), 3,93 (s, 3H). m/z [M+H]+ 447,1. 4-((isoxazol-3-ilmetil)amino)-5-metóxi-1-fenil-7-(trifluoro- metil)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada usando isoxazol-3-ilmetana- mina e 1-(2-clorofenil)-5-metóxi-7-(trifluorometil)quinazolina- 2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8,65 (s, 1H), 7,73 – 7,53 (m, 3H), 7,34 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,14 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,38 (s, 1H), 5,00 (s, 2H), 4,19 (d, J = 2,5 Hz, 3H). m/z [M+H]+ 417,1. 7-ciclopropil-4-((ciclopropilmetil)amino)-1-(3-(trifluoro- metil)pirazin-2-il)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada usando ciclopro- pilmetilamina e 7-ciclopropil-1-(3-(trifluorometil)pirazin-2-il)quinazolina- 2,4(1H,3H)-diona.
H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8,85 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 7,83 (d, J = 8,5, 1H), 6,75 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,97 (s, 1H), 3,31 (m, 2H), 1,68 (m, 1H), 1,08 (m, 1H), 0,82 (d, J = 8,5 Hz, 3H), 0,48 (m, 2H), 0,38 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 0,18 (d, J = 5,0 Hz, 2H). m/z [M+H]+ 402,1. 7-ciclopropil-4-(metilamino)-1-(3-(trifluorometil)pirazin- 2-il)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada usando 7-ciclopropil-1-(3-(tri- fluorometil)pirazin-2-il)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8,87 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,98 (s, 1H), 2,95 (s, 3H), 1,69 (br s, 1H), 0,83 (d, J = 8,5 Hz, 3H), 0,49 (br s, 2H). m/z [M+H]+ 362,1. 6-Bromo-4-((ciclopropilmetil)amino)-1-fenil-7-(trifluoro- metóxi)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada usando ciclopropilmetila- mina e 6-bromo-1-fenil-7-(trifluorometóxi)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8,62 (s, 1H), 7,62 (m, 3H), 7,35 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 6,49 (s, 1H), 3,51 (d, J = 6,9, 2H), 1,30 (m, 1H), 0,60 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 0,38 (m, 2H). m/z [M+H]+ 456,1, 454,1.
6-Bromo-4-((ciclopropilmetil)amino)-1-(o-tolil)-7-(trifluo- rometóxi)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada usando ciclopropilmeti- lamina e 6-bromo-1-(o-tolil)-7-(trifluorometóxi)quinazolina-2,4(1H,3H)- diona.
1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8,65 (s, 1H), 7,56 – 7,35 (m, 3H), 7,24 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,38 (s, 1H), 3,60 – 3,46 (m, 2H), 2,06 (d, J = 2,1 Hz, 3H), 1,30 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 0,61 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 0,38 (d, J = 5,0 Hz, 2H). m/z [M+H]+ 468,0, 470,0. 6-Bromo-4-(metilamino)-1-(o-tolil)-7-(trifluorometóxi)qui- nazolin-2(1H)-ona foi preparada usando 6-bromo-1-(o-tolil)-7-(trifluoro- metóxi)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8,51 (s, 1H), 7,54 – 7,44 (m, 3H), 7,33 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,39 (s, 1H), 6,24 (s, 1H), 3,16 (s, 3H), 2,07 (s 3H). m/z [M+H]+ 430,0, 428,0. 4-(((3-Metoxiisoxazol-5-il)metil)amino)-1-(o-tolil)-7-(triflu- orometil)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada usando (3-metóxi-isoxa- zol-5-il)metanamina e 1-(o-tolil)-7-(trifluorometil)quinazolina- 2,4(1H,3H)-diona.
H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8,30 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,54 – 7,43 (m, 2H), 7,26 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,18 (s, 1H), 3,94 (d, J = 2,6 Hz, 3H), 2,05 (d, J = 2,6 Hz, 3H). m/z [M+H]+ 431,1. (R)-4-(2-(Hidroximetil)pirrolidin-1-il)-1-(o-tolil)-7-(trifluo- rometil)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada usando (R)-pirrolidin-2-il- metanol e 1-(o-tolil)-7-(trifluorometil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8,43 (t, J = 10,3 Hz, 1H), 7,62 – 7,40 (m, 5H), 7,23 (dd, J = 19,6, 7,7 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 4,15 (s, 2H), 4,04 (s, 1H), 3,85 (s, 1H), 2,27 – 1,97 (m, 6H). m/z [M+H]+ 404,1. (S)-4-(3-(Hidroximetil)pirrolidin-1-il)-1-(o-tolil)-7-(trifluo- rometil)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada usando (S)-pirrolidin-3-il- metanol e 1-(o-tolil)-7-(trifluorometil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8,48 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,51 (q, J = 8,9, 7,9 Hz, 4H), 7,23 (s, 1H), 6,69 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 4,15 (s, 2H), 3,77 – 3,58 (m, 2H), 2,61 (s, 1H), 2,22 (s, 1H), 2,05 (dd, J = 12,3,
2,5 Hz, 3H).m/z [M+H]+ 404,1. (R)-4-(3-(Hidroximetil)pirrolidin-1-il)-1-(o-tolil)-7-(trifluo- rometil)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada usando (R)-pirrolidin-3-il- metanol e 1-(o-tolil)-7-(trifluorometil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8,48 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,66 – 7,38 (m, 4H), 7,23 (s, 1H), 6,68 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 4,15 (s, 2H), 3,69 (d, J = 12,9 Hz, 2H), 2,60 (s, 1H), 2,22 (s, 1H), 2,15 – 1,99 (m, 3H), 1,93 (s, 1H). m/z [M+H]+ 404,1. (R)-4-(2-(metoximetil)pirrolidin-1-il)-1-(o-tolil)-7-(trifluo- rometil)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada usando (R)-2-(metoxime- til)pirrolidina e 1-(o-tolil)-7-(trifluorometil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8,49 – 8,22 (m, 1H), 7,50 (dt, J = 23,2, 7,9 Hz, 4H), 7,31 – 7,10 (m, 1H), 6,69 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 4,93 (s, 1H), 4,20 – 4,03 (m, 2H), 3,88 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,74 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,40 (s, 3H), 2,18 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 2,06 (dd, J = 30,0, 2,3 Hz, 4H). m/z [M+H]+ 418,1. 4-(3-(2-Hidroxietil)pirrolidin-1-il)-1-(o-tolil)-7-(trifluoro- metil)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada usando 2-(pirrolidin-3-il)etan- 1-ol e 1-(o-tolil)-7-(trifluorometil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8,48 (s, 1H), 7,61 – 7,37 (m, 4H), 7,23 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,71 (m, 2H), 2,49 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,05 (d apar., J = 23,1 Hz, 3H), 1,79 (m, 3H).m/z [M+H]+ 418,1. 4-(Pirrolidin-1-il)-1-(o-tolil)-7-(trifluorometil)pirido[2,3- d]pirimidin-2(1H)-ona foi preparada usando pirrolidina e 1-(o-tolil)-7- (trifluorometil)pirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8,96 – 8,75 (m, 1H), 7,63 (dd, J = 8,2, 2,5 Hz, 1H), 7,48 – 7,26 (m, 3H), 7,14 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,04 (m, J = 61,3 Hz, 4H), 2,13 (m, 4H), 2,02 (d, J = 2,5 Hz, 3H). m/z [M+H]+ 375,2. (R)-4-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-1-(o-tolil)-7-(trifluo- rometil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona foi preparada usando (R)-pir- rolidin-2-ilmetanol e 1-(o-tolil)-7-(trifluorometil)pirido[2,3-d]pirimidina- 2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8,83 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 8,18
(s, 1H), 7,63 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 7,47 – 7,28 (m, 3H), 7,14 (dd, J = 23,5, 7,7 Hz, 1H), 4,78 (s, 1H), 4,21 – 3,99 (m, 3H), 3,83 (ddt, J = 11,4, 5,9, 2,8 Hz, 1H), 2,19 (dd, J = 19,4, 10,9 Hz, 3H), 2,13 – 2,04 (m, 2H), 1,97 (d, J = 2,5 Hz, 2H). m/z [M+H]+ 405,00. (R)-4-(3-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-1-(o-tolil)-7-(trifluo- rometil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona foi preparada usando (R)-pir- rolidin-3-ilmetanol e 1-(o-tolil)-7-(trifluorometil)pirido[2,3-d]pirimidina- 2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8,86 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,46 – 7,25 (m, 3H), 7,14 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 4,07 (m, 4H), 3,70 (m, 2H), 2,62 (m, 1H), 2,21 (m, 1H), 2,08 – 1,86 (m, 4H). m/z [M+H]+ 405,00. 4-Amino-1-(2-clorofenil)-7-ciclopropilquinazolin-2(1H)- ona foi preparada usando amônia (solução a 7 M em MeOH) e 1-(2- clorofenil)-7-ciclopropilquinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,15 – 7,84 (m, 3H), 7,73 (dt, J = 6,1, 2,8 Hz, 1H), 7,62 – 7,39 (m, 3H), 6,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,02 (s, 1H), 1,91 – 1,73 (m, 1H), 0,94 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 0,61 (d, J = 6,5 Hz, 2H). m/z [M+H]+ 312,00. 1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-4-(isopropilamino)quinazo- lin-2(1H)-ona foi preparada usando isopropilamina e 1-(2-clorofenil)-7- ciclopropilquinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,12 (t, J = 9,1 Hz, 2H), 7,72 (q, J = 3,6, 2,2 Hz, 1H), 7,63 – 7,39 (m, 3H), 6,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,00 (s, 1H), 4,49 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 1,81 (s, 1H), 1,34 – 1,17 (m, 5H), 0,94 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 0,59 (s, 2H). m/z [M+H]+ 354,20. 1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-4-(((1S,2R)-2-fluorociclo- propil)amino)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada usando (1S,2R)-2- fluorociclopropan-1-amina e 1-(2-clorofenil)-7-ciclopropilquinazolina- 2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,49 (s, 1H), 8,13 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,74 (h, J = 4,0, 3,2 Hz, 1H), 7,63 – 7,40 (m, 3H), 6,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,04 (s, 1H), 4,85 (d, J = 65,2 Hz, 1H), 3,63 (dt, J = 20,5, 6,8 Hz, 1H), 3,05 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 1,90 – 1,73 (m, 1H), 1,45 – 1,14 (m, 3H), 0,95 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 0,60 (d, J = 6,5 Hz, 2H). m/z [M+H]+ 370,00. 1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-4-(isoxazol-4-ilamino)qui- nazolin-2(1H)-ona foi preparada usando isoxazol-4-amina e 1-(2-cloro- fenil)-7-ciclopropilquinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,48 (s, 1H), 9,43 (s, 1H),
8,89 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,85 – 7,42 (m, 4H), 6,95 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,12 (s, 1H), 1,86 (q, J = 7,6, 7,1 Hz, 1H), 0,98 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 0,66 (q, J = 8,0, 6,6 Hz, 2H). m/z [M+H]+ 379,00. 1-(2-Clorofenil)-7-ciclopropil-4-(isotiazol-4-ilamino)qui- nazolin-2(1H)-ona foi preparada usando tioisoxazol-4-amina e 1-(2-clo- rofenil)-7-ciclopropilquinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,65 (s, 1H), 9,36 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,34 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,87 – 7,69 (m, 1H), 7,57 (ddt, J = 23,9, 5,8, 2,4 Hz, 3H), 6,96 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,12 (s, 1H), 1,99 – 1,77 (m, 1H), 0,99 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 0,66 (d, J = 6,8 Hz, 2H). m/z [M+H]+ 395,00. 1-(2-Clorofenil)-7-ciclopropil-4-((2-(trifluorometil)piridin- 4-il)amino)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada usando 2-(trifluorome- til)piridin-4-amina e 1-(2-clorofenil)-7-ciclopropilquinazolina-2,4(1H,3H)- diona.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,33 (s, 1H), 8,73 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,41 (d, J = 13,3 Hz, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,59 (d, J = 17,1 Hz, 3H), 7,00 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,17 (s, 1H), 1,91 (s, 1H), 1,01 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 0,68 (s, 2H). m/z [M+H]+ 457,00. 7-Ciclopropil-1-(imidazo[1,2-a]piridin-5-il)-4-(metila-
mino)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada usando 7-ciclopropil-1-(imi- dazo[1,2-a]piridin-5-il)pirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,42 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,57 – 7,29 (m, 3H), 7,11 – 6,99 (m, 1H), 6,85 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,10 (s, 1H), 3,05 (d, J = 2,1 Hz, 3H), 1,69 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 0,86 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 0,47 (d, J = 15,0 Hz, 2H). m/z [M+H]+ 332,00. 7-Ciclopropil-4-((ciclopropilmetil)amino)-1-(pirazin-2- il)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada usando ciclopropilmetilamina e 7-ciclopropil-1-(pirazin-2-il)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,79 (d, J = 2,8 Hz, 2H), 8,69 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,21 (s, 1H), 3,39 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,87 (s, 1H), 1,20 (s, 2H), 0,95 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 0,65 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 0,49 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 0,31 (d, J = 4,9 Hz, 2H). m/z [M+H]+ 334,20. 7-Ciclopropil-4-(metilamino)-1-(3-metilpirazin-2-il)quina- zolin-2(1H)-ona foi preparada usando 7-ciclopropil-1-(3-metilpirazin-2- il)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8,78 – 8,53 (m, 3H), 8,02 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,09 (s, 1H), 3,06 – 2,92 (m, 3H), 2,29 (d, J = 2,1 Hz, 3H), 1,87 (q, J = 7,4 Hz, 1H), 0,94 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 0,65 (s, 2H). m/z [M+H]+ 308,20. 7-ciclopropil-4-((ciclopropilmetil)amino)-1-(3-metilpira- zin-2-il)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada usando ciclopropilmetila- mina e 7-ciclopropil-1-(3-metilpirazin-2-il)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,79 – 8,53 (m, 3H), 8,20 – 8,04 (m, 1H), 6,85 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,09 (s, 1H), 3,61 (dt, J = 38,2, 6,6 Hz, 2H), 3,44 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 2,29 (d, J = 2,2 Hz, 3H), 1,86 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 1,82 – 1,68 (m, 1H), 1,64 – 1,51 (m, 1H), 1,22 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 0,95 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 0,66 (s, 2H), 0,50 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 0,31 (d, J = 4,8 Hz, 2H). m/z [M+H]+ 348,20. 7-Ciclopropil-1-(imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-4-(metila- mino)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada usando 7-ciclopropil-1-(imi- dazo[1,2-a]piridin-7-il)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,00 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 8,76
(s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,13 – 7,95 (m, 1H), 7,96 – 7,81 (m, 1H), 7,36 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,56 (s, 1H), 5,72 (q, J = 12,2, 11,5 Hz, 1H), 4,44 – 4,22 (m, 1H), 3,92 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,13 – 3,05 (m, 2H), 3,04 – 2,96 (m, 2H), 2,55 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 2,36 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 1,87 (s, 1H), 1,24 (t, J = 7,0 Hz, 5H), 0,94 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 0,70 (d, J = 5,1 Hz, 2H). m/z [M+H]+ 332,00. 4-((Ciclopropilmetil)amino)-5-fluoro-7-(trifluorometil)-1- (2-(trifluorometil)piridin-3-il)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada usando ciclopropilmetilamina e 5-fluoro-7-(trifluorometil)-1-(2-(trifluoro- metil)piridin-3-il)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,94 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 8,45 – 8,28 (m, 1H), 8,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,02 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 6,41 (s, 1H), 3,59 – 3,37 (m, 2H), 1,27 (s, 1H), 0,59 – 0,25 (m, 4H). m/z [M+H]+ 447,00. 5-fluoro-4-(metilamino)-7-(trifluorometil)-1-(2-(trifluoro- metil)piridin-3-il)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada usando 5-fluoro- 7-(trifluorometil)-1-(2-(trifluorometil)piridin-3-il)quinazolina-2,4(1H,3H)- diona.
1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-4-(((1S,2R)-2-fluorociclo- propil)amino)-2-oxo-1,2-di-hidropirido[2,3-d]pirimidina-6-carboni- trila foi preparada ao substituir (1S,2R)-2-fluorociclopropan-1-amina por metil amina e usando 1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-2,4-dioxo-1,2,3,4-te- tra-hidropirido[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrila.
H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,87 (s, 1H), 7,53 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,46 – 7,35 (m, 2H), 7,29 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 4,77 (d, J = 63,1 Hz, 1H), 2,37 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 1,41 – 1,22 (m, 2H), 1,12 – 0,96 (m, 3H), 0,75 (d, J = 23,4 Hz, 2H). m/z [M+H]+ 396,0. 1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-4-((ciclopropilmetil)amino)- 2-oxo-1,2-di-hidropirido[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrila foi prepa- rada ao substituir ciclopropilmetanamina por metil amina e usando 1-(2- clorofenil)-7-ciclopropil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetra-hidropirido[2,3-d]pirimi- dina-6-carbonitrila.
1 H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,35 (s, 1H), 7,50 (dd, J = 5,1, 1,8 Hz, 1H), 7,41 – 7,33 (m, 2H), 6,89 (s, 1H), 3,56 – 3,39 (m, 2H), 2,42 – 2,32 (m, 1H), 1,18 – 1,09 (m, 1H), 1,09 – 0,95 (m, 2H), 0,75 (d, J = 23,2 Hz, 2H), 0,56 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 0,32 – 0,23 (m, 2H). m/z [M+H]+ 392,1. 6-bromo-4-((ciclopropilmetil)(metil)amino)-1-fenil-7-(tri- fluorometil)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada ao substituir 1-ciclo- propil-N-metilmetanamina por metil amina e usando 6-bromo-1-fenil-7- (trifluorometil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,16 (s, 1H), 7,56 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 7,53 – 7,46 (m, 1H), 7,24 (s, 2H), 6,87 (s, 1H), 3,65 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,45 (s, 3H), 1,26 – 1,14 (m, 1H), 0,68 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 0,35 (d, J = 4,3 Hz, 2H). m/z [M+H]+ 452,0, 454,0. 6-bromo-4-((ciclopropilmetil)amino)-1-fenil-7-(trifluoro- metil)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada ao substituir ciclopropilme- tanamina por metil amina e usando 6-bromo-1-fenil-7-(trifluorome- til)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,22 (s, 1H), 7,55 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 7,51 – 7,45 (m, 1H), 7,25 – 7,22 (m, 3H), 6,85 (s, 1H), 3,51 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 1,22 – 1,11 (m, 1H), 0,57 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 0,31 (d, J = 4,0 Hz, 2H). m/z [M+H]+ 438,0, 440,0,. 7-ciclopropil-4-((ciclopropilmetil)amino)-2-oxo-1-(o-to- lil)-1,2-di-hidroquinazolina-6-carbonitrila foi preparada ao substituir ciclopropilmetanamina por metil amina e usando 7-ciclopropil-2,4-dioxo- 1-(o-tolil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-6-carbonitrila.
H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,95 (s, 1H), 7,43 – 7,34 (m, 3H), 7,10 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,90 (s, 1H), 3,56 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 2,24 – 2,16 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,24 – 1,15 (m, 1H), 1,09 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 0,65 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 0,49 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 0,35 (d, J = 4,5 Hz, 2H). m/z [M+H]+ 371,2. 7-ciclopropil-4-(metilamino)-2-oxo-1-(o-tolil)-1,2-di-hi- droquinazolina-6-carbonitrila foi preparada usando 7-ciclopropil-2,4- dioxo-1-(o-tolil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-6-carbonitrila.
1 H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,12 (s, 1H), 7,43 – 7,31 (m, 3H), 7,12 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 5,90 (s, 1H), 3,19 (s, 3H), 2,23 – 2,14 (m, 1H), 2,05 (s, 3H), 1,09 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 0,52 – 0,45 (m, 2H). m/z [M+H]+ 331,2. 1-(2-clorofenil)-4-((ciclopropilmetil)amino)-7-(1,1-difluo- roetil)-2-oxo-1,2-di-hidroquinazolina-6-carbonitrila foi preparada ao substituir ciclopropilmetanamina por metil amina e usando 1-(2-clorofe- nil)-7-(1,1-difluoroetil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-6-carbo- nitrila.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,08 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 7,76 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 8,6, 4,9 Hz, 3H), 6,45 (s, 1H), 3,49 – 3,40 (m, 2H), 1,96 (t, J = 19,1 Hz, 3H), 1,24 – 1,16 (m, 1H), 0,53 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 0,36 – 0,30 (m, 2H). m/z [M+H]+ 415,0.
1-(2-clorofenil)-7-(1,1-difluoroetil)-4-(metilamino)-2-oxo- 1,2-di-hidroquinazolina-6-carbonitrila foi preparada usando 1-(2-clo- rofenil)-7-(1,1-difluoroetil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-6- carbonitrila.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,08 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 7,76 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,63 – 7,57 (m, 2H), 7,57 – 7,50 (m, 1H), 6,45 (s, 1H), 3,01 (s, 3H), 1,95 (t, J = 19,4 Hz, 3H). m/z [M+H]+ 375,0. 6-bromo-1-(2-clorofenil)-7-(1,1-difluoroetil)-4-(((1S,2R)-2- fluorociclopropil)-amino)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada ao substituir (1S,2R)-2-fluorociclopropan-1-amina por metilamina e usando 6-bromo-1-(2-clorofenil)-7-(1,1-difluoroetil)quinazolina-2,4(1H,3H)-di- ona.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,88 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 7,76 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,58 (s, 2H), 7,08 (s, 1H), 6,47 (s, 1H), 4,89 (d, J = 62,4 Hz, 1H), 3,10 (s, 1H), 1,96 (t, J = 19,2 Hz, 3H), 1,42 – 1,21 (m, 2H). m/z [M+H]+ 472,0, 474,0. 6-bromo-1-(2-clorofenil)-7-(1,1-difluoroetil)-4-(metila- mino)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada usando 6-bromo-1-(2-cloro- fenil)-7-(1,1-difluoroetil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,93 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,75 (dd, J = 5,4, 2,3 Hz, 1H), 7,60 – 7,54 (m, 2H), 7,54 – 7,49 (m, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,45 (s, 1H), 2,99 (s, 3H), 1,96 (t, J = 19,0 Hz, 3H). m/z [M+H]+ 428,0, 430,0. 1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-4-((2,2-difluoroetil)amino)- 2-oxo-1,2-di-hidroquinazolina-6-carbonitrila foi preparada ao substi- tuir 2,2-difluoroetan-1-amina por metilamina e usando 1-(2-clorofenil)-7- ciclopropil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-6-carbonitrila.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,10 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 7,75 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,65 – 7,54 (m, 2H), 7,50 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 6,27 (t, J = 56,7 Hz, 1H), 5,76 (s, 1H), 3,95 (dq, J = 31,0, 15,5, 14,6 Hz, 2H), 2,16 (p, J = 7,0, 6,5 Hz, 1H), 1,09 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 0,41 (s, 2H). m/z [M+H]+ 401,1. 1-(2-clorofenil)-4-((ciclopropilmetil)amino)-2-oxo-7-(tri- fluorometil)-1,2-di-hidroquinazolina-6-carbonitrila foi preparada ao substituir ciclopropilmetanamina por metilamina e usando 1-(2-clorofe- nil)-2,4-dioxo-7-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-6-carboni- trila.
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,18 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 7,78 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,6 Hz, 3H), 6,57 (s, 1H), 3,44 (d, J = 14,3 Hz, 2H), 1,26 – 1,14 (m, 1H), 0,54 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 0,40 – 0,29 (m, 2H). m/z [M+H]+ 419,0. 1-(2-clorofenil)-4-(metilamino)-2-oxo-7-(trifluorometil)- 1,2-di-hidroquinazolina-6-carbonitrila foi preparada usando 1-(2-clo- rofenil)-2,4-dioxo-7-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-6-car- bonitrila.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,16 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 7,78 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 7,65 – 7,54 (m, 3H), 6,57 (s, 1H), 3,03 (s, 3H). m/z [M+H]+ 379,0. 1-(2-Clorofenil)-7-ciclopropil-4-((1-(hidroximetil)ciclo- propil)amino)-2-oxo-1,2-di-hidroquinazolina-6-carbonitrila foi pre- parada ao substituir (1-aminociclopropil)metanol por metilamina e usando 1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetra-hidroquina- zolina-6-carbonitrila.
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,90 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,74 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 6,3, 2,4 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 5,71 (s, 1H), 4,98 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 3,90 – 3,76 (m, 2H), 2,31 (dd, J = 20,7, 10,0 Hz, 4H), 2,19 – 2,09 (m, 1H), 1,90 – 1,74 (m, 2H), 1,08 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 0,39 (s, 2H). 4-Amino-1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-2-oxo-1,2-di-hidro- quinazolina-6-carbonitrila foi preparada ao substituir amônia por meti- lamina e usando 1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetra-hi- droquinazolina-6-carbonitrila.
1 H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,46 (s, 1H), 7,68 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,55 (dt, J = 15,5, 7,4 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,88 (s, 1H), 2,32 – 2,23 (m, 1H), 1,15 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 0,59 – 0,49 (m, 2H). m/z [M+H]+ 337,0. 1-(2-Clorofenil)-7-ciclopropil-4-(((trans)-2-fluorociclopro- pil)amino)-2-oxo-1,2-di-hidroquinazolina-6-carbonitrila foi prepa- rada ao substituir (trans)-2-fluorociclopropan-1-amina por metilamina e usando 1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetra-hidroquina- zolina-6-carbonitrila.
1 H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,59 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,50 (s, 2H), 7,43 – 7,31 (m, 1H), 5,85 (s, 1H), 5,01 – 4,75 (m, 1H), 3,45 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 2,20 (s, 1H), 1,52 (d,
J = 25,1 Hz, 2H), 1,27 (s, 1H), 1,11 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 0,52 (s, 2H). m/z [M+H]+ 395,0. 1-(2-Clorofenil)-7-ciclopropil-4-(((1S,2R)-2-fluorociclo- propil)amino)-2-oxo-1,2-di-hidroquinazolina-6-carbonitrila foi pre- parada ao substituir (1S,2R)-2-fluorociclopropan-1-amina por metil amina e usando 1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetra-hi- droquinazolina-6-carbonitrila.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,75 (d, J = 11,5 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,56 – 7,45 (m, 1H), 5,76 (s, 1H), 4,88 (d, J = 66,7 Hz, 1H), 3,09 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 2,20 – 2,09 (m, 1H), 1,40 – 1,20 (m, 2H), 1,09 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 0,41 (s, 2H). m/z [M+H]+ 395,0. 6-Bromo-1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-4-(((1S,2R)-2-fluo- rociclopropil)amino)-quinazolin-2(1H)-ona foi preparada ao substituir (1S,2R)-2-fluorociclopropan-1-amina por metilamina e usando 6-bromo- 1-(2-clorofenil)-7-ciclopropilquinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,77 (s, 1H), 7,64 – 7,58 (m, 1H), 7,50 – 7,42 (m, 2H), 7,34 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,16 (s, 1H), 5,93 (s, 1H), 4,85 (d, J = 63,8 Hz, 1H), 3,35 (s, 1H), 2,11 (p, J = 7,0 Hz, 1H), 1,33 (dd, J = 16,0, 7,5 Hz, 1H), 1,20 – 1,04 (m, 1H), 0,98 (d, J = 8,0 Hz,
2H), 0,46 – 0,36 (m, 2H). m/z [M+H]+ 448,0/450,0. 7-(1,1-Difluoroetil)-1-(imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-4-(meti- lamino)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada usando 7-(1,1-difluoroetil)- 1-(imidazo[1,2-a]piridin-7-il)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,73 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 8,23 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,41 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,73 (s, 1H), 3,03 – 2,95 (m, 3H), 1,87 (t, J = 19,0 Hz, 3H). m/z [M+H]+ 356,0. 4-Amino-7-(1,1-difluoroetil)-1-(imidazo[1,2-a]piridin-7- il)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada ao substituir amônia por metila- mina e usando 7-(1,1-difluoroetil)-1-(imidazo[1,2-a]piridin-7-il)quinazo- lina-2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,72 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 8,15 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,39 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 1,87 (t, J = 19,1 Hz, 3H). m/z [M+H]+ 342,1. 1-(3-Cloropiridin-2-il)-7-(1,1-difluoroetil)-4-(metila- mino)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada usando 1-(3-cloropiridin-2-il)- 7-(1,1-difluoroetil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,93 – 8,84 (m, 1H), 8,67 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,70 – 7,63 (m, 1H), 7,46 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,32 (s, 1H), 3,02 (d, J = 3,3 Hz, 3H), 1,88 (t, J = 19,0 Hz, 3H). m/z [M+H]+ 351,0. 4-Amino-1-(3-cloropiridin-2-il)-7-(1,1-difluoroetil)quina- zolin-2(1H)-ona foi preparada ao substituir amônia por metilamina e usando 1-(3-cloropiridin-2-il)-7-(1,1-difluoroetil)quinazolina-2,4(1H,3H)- diona.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,67 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,30 (t, J = 8,9 Hz, 3H), 7,70 – 7,64 (m, 1H), 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,32 (s, 1H), 1,88 (t, J = 19,0 Hz, 3H). m/z [M+H]+ 337,0. 1-(3-Cloropiridin-2-il)-7-etil-4-(metilamino)quinazolin- 2(1H)-ona foi preparada usando 1-(3-cloropiridin-2-il)-7-etilquinazolina- 2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,61 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 8,22 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,65 – 7,57 (m, 1H), 7,09 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,02 (s, 1H), 2,96 (d, J = 3,9 Hz, 3H), 2,51 (s, 2H),
1,01 (t, J = 7,4 Hz, 3H). m/z [M+H]+ 315,0. 1-(2-Clorofenil)-7-(1,1-difluoroetil)-4-(metilamino)quina- zolin-2(1H)-ona foi preparada usando 1-(2-clorofenil)-7-(1,1-difluoro- etil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,80 – 8,74 (m, 1H), 8,23 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,76 – 7,70 (m, 1H), 7,59 – 7,53 (m, 2H), 7,49 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,35 (s, 1H), 2,99 (d, J = 3,5 Hz, 3H), 1,85 (t, J = 18,9 Hz, 3H). m/z [M+H]+ 350,1. 1-(2-Clorofenil)-7-(1,1-difluoroetil)-4-(isoxazol-4-ila- mino)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada ao substituir isoxazol-4- amina por metilamina e usando 1-(2-clorofenil)-7-(1,1-difluoroetil)qui- nazolina-2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,44 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,44 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,79 – 7,74 (m, 1H), 7,62 – 7,50 (m, 4H), 6,41 (s, 1H), 1,87 (t, J = 18,8 Hz, 3H). m/z [M+H]+ 403,0. 1-(2-Clorofenil)-7-(1,1-difluoroetil)-4-(amino)quinazolin- 2(1H)-ona foi preparada ao substituir amônia por metilamina e usando 1-(2-clorofenil)-7-(1,1-difluoroetil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,34 – 8,24 (m, 2H), 8,18 (s, 1H), 7,76 – 7,70 (m, 1H), 7,59 – 7,53 (m, 2H), 7,53 – 7,47 (m, 1H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,34 (s, 1H), 1,85 (t, J = 18,9 Hz, 3H). m/z [M+H]+ 336,1. 1-(2-Clorofenil)-4-(metilamino)-7-(trifluorometóxi)quina- zolin-2(1H)-ona foi preparada usando 1-(2-clorofenil)-7-(trifluorome- tóxi)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,78 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,76 – 7,70 (m, 1H), 7,60 – 7,52 (m, 2H), 7,52 – 7,46 (m, 1H), 7,24 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,07 (s, 1H), 2,98 (d, J = 3,3 Hz, 3H). m/z [M+H]+ 370,1. 7-Cloro-1-(imidazo[1,2-a]piridin-5-il)-4-(metilamino)qui- nazolin-2(1H)-ona foi preparada usando 7-cloro-1-(imidazo[1,2-a]piri- din-5-il)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,90 (s, 1H), 8,17 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,45 – 7,39 (m, 1H), 7,36 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 6,33 (s,
1H), 3,01 (d, J = 3,5 Hz, 3H). m/z [M+H]+ 326,0. 7-cloro-4-((2,2-difluoroetil)amino)-1-(imidazo[1,2-a]piri- din-7-il)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada ao substituir 2,2-difluoroe- tan-1-amina por metilamina e usando 7-cloro-1-(imidazo[1,2-a]piridin- 7-il)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,97 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 8,71 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,34 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,43 – 6,09 (m, 1H), 3,92 (t, J = 14,6 Hz, 2H). m/z [M+H]+ 376,0. 7-cloro-1-(imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-4-(metilamino)qui- nazolin-2(1H)-ona foi preparada usando 7-cloro-1-(imidazo[1,2-a]piri- din-7-il)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,70 (dd, J = 11,0, 5,5 Hz, 2H), 8,13 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,30 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 2,98 (d, J = 3,7 Hz, 3H). m/z [M+H]+ 326,0. 7-bromo-1-(2-clorofenil)-6-fluoro-4-(metilamino)quinazo- lin-2(1H)-ona foi preparada usando 7-bromo-1-(2-clorofenil)-6-fluoro- quinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
m/z [M+H]+ 381,9/384,0. (R)-1-(2-Bromofenil)-7-cloro-4-(3-hidroxipirrolidin-1- il)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada usando (R)-pirrolidin-3-ol e 1-(2- bromofenil)-7-cloroquinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,22 (br s, 1H), 7,90 – 7,88 (m, 1H), 7,63 – 7,59 (m, 1H), 7,51 – 7,46 (m, 2H), 7,26 – 7,23 (m, 1H), 6,21 (dd, J = 4,4, 2,0 Hz, 1H), 5,13 (dd, J = 11,6, 3,2 Hz, 1H), 4,42 (s, 1H), 4,02 – 3,90 (m, 3H), 3,71 – 3,68 (m, 1H), 3,05 – 2,98 (m, 2H). m/z [M+H]+ 420,0. 1-(2-Clorofenil)-4-(((trans)-2-fluorociclopropil)amino)-7- (trifluorometil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona – enantiômero ex- clusivo com estereoquímica desconhecida, foi preparada usando trans-2-fluorociclopropan-1-amina e usando 1-(2-clorofenil)-7-(trifluoro- metil)pirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona. Purificação por SFC (MeOH a 20 %, R,R WHELK-01, pico 1) 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,93 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 8,77 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,66 – 7,63 (m, 1H),
7,50 – 7,44 (m, 3H), 4,96 – 4,79 (m, 1H), 3,50 – 3,47 (m, 1H), 1,61 – 1,51 (m, 1H), 1,27 – 1,24 (m, 1H). m/z [M+H]+ 399,4. 1-(2-Clorofenil)-4-(((trans)-2-fluorociclopropil)amino)-7- (trifluorometil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona – enantiômero ex- clusivo com estereoquímica desconhecida, foi preparada usando trans-2-fluorociclopropan-1-amina e 1-(2-clorofenil)-7-(trifluorometil)pi- rido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona. Purificação por SFC (MeOH a 20 %, R,R WHELK-01, pico 2) 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,93 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 8,77 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,66 – 7,63 (m, 1H), 7,50 – 7,44 (m, 3H), 4,96 – 4,79 (m, 1H), 3,50 – 3,47 (m, 1H), 1,61 – 1,51 (m, 1H), 1,27 – 1,24 (m, 1H). m/z [M+H]+ 399,4. 1-(2-Cloropiridin-3-il)-4-(metilamino)-7-(trifluorometil)pi- rido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona foi preparada usando 1-(2-cloropiridin- 3-il)-7-(trifluorometil)pirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,19 (s, 1H), 8,81 (s, J=8,0Hz, 1H), 8,50 (dd, J=4,5 Hz, J=1,5Hz, 1H), 7,99 (dd, J=8,0 Hz, 2,0 Hz, 1H), 7,84(d, J=8,5Hz, 1H), 7,62(m, 1H), 3,04 (s, 3H). m/z [M+H]+ 356,3. 4-(Metilamino)-7-(trifluorometil)-1-(2-(trifluorometil)piri- din-3-il)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona foi preparada usando 7-(tri- fluorometil)-1-(2-(trifluorometil)piridin-3-il)pirido[2,3-d]pirimidina- 2,4(1H,3H)-diona.
H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,20 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,85 – 8,81 (m, 2H), 8,08 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 8,0, 4,5 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,04 (d, J = 4,5 Hz, 3H). m/z [M+H]+ 390,4. 7-Ciclopropil-1-(2-metilpiridin-3-il)-4-((3-morfolinopro- pil)amino)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada usando 3-morfolinopro- pan-1-amina e 7-ciclopropil-1-(2-metilpiridin-3-il)quinazolina- 2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,57 (dd, J = 5,0, 1,5 Hz, 1H), 8,46 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,5 Hz 1H), 7,66 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,45 – 7,42 (m, 1H), 6,82 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 6,03 (s, 1H), 3,58 – 3,49 (m, 6H), 2,39 – 2,36 (m, 6 H), 2,13 (s, 3H), 1,84 – 1,80 (m, 3H), 0,94 – 0,92 (m, 2H), 0,62 – 0,57 (m, 2H). m/z [M+H]+ 420,31. 3-((7-Ciclopropil-1-(2-metilpiridin-3-il)-2-oxo-1,2-di-hi- droquinazolin-4-il)amino)-N-metilpropanamida foi preparada usando 3-amino-N-metilpropanamida e 7-ciclopropil-1-(2-metilpiridin-3-il)quina- zolina-2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,74 (br s, 1H), 8,75 (dd, 4,8, 1,2 Hz 1H), 8,00 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8, 1,6 Hz, 1H), 7,47
(dd, 8,0,5,2 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 1H), 6,76 (br s, 1H), 6,13 (s, 1H), 4,01 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,83 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 2,79 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,79 –1,75 (m, 1H), 1,07 – 1,02 (m, 2H), 0,69 – 0,65 (m, 2H). m/z [M+H]+ 378,47. 2-((7-Ciclopropil-1-(2-metilpiridin-3-il)-2-oxo-1,2-di-hi- droquinazolin-4-il)amino)-N,N-dimetiletano-1-sulfonamida foi pre- parada usando 2-amino-N,N-dimetiletano-1-sulfonamida e 7-ciclopropil- 1-(2-metilpiridin-3-il)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,67 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 8,60 – 8,58 (dd, J = 5,1,5 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,58,5 Hz, 1H), 7,69 – 7,67 (dd, J = 8,1,5 Hz, 1H), 7,49 –7,47 (m, 1H), 6,87 – 6,85 (dd, J = 8,5,1,5 Hz, 1H), 3,90 –3,84 (m, 2H), 3,46 – 3,42 (m, 2H), 2,81 (s, 6H), 2,15 (s, 3H), 1,85 – 1,82 (m, 1H), 0,98 – 0,95 (m, 2H), 0,63 – 0,58 (m, 2H). m/z [M+H]+ 428,49. 7-Ciclopropil-4-((2-(dimetilamino)etil)amino)-1-(2-metil- piridin-3-il)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada usando N1,N1-dimeti- letano-1,2-diamina e 7-ciclopropil-1-(2-metilpiridin-3-il)quinazolina- 2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,57 (dd, J = 4,5, 1,5 Hz, 1H), 8,38 (t, J=5 Hz, 1H), 8,03(d, J= 8,5 Hz 1H), 7,66 (dd, J= 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,44 (dd, J= 8,0, 5 Hz, 1H), 6,83 (dd, J=8,5, 1,5 Hz, 1H), 6,03 (s, 1H), 3,66 – 3,53 (m, 2H), 2,54 – 2,50 (m, 2 H), 2,23 (s, 6 H), 2,10 (s, 3H),
1,85 –1,81 (m, 1H), 0,94 – 0,92 (m, 2H), 0,62 – 0,58 (m, 2H). m/z [M-H]+ 362,52. 3-((1-(2-Clorofenil)-2-oxo-7-(trifluorometil)-1,2-di-hidro- pirido[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-N-metilpropanamida foi preparada usando 3-amino-N-metilpropanamida e 1-(2-clorofenil)-7-(trifluorome- til)pirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,13 (s, 1H), 8,85 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,65 – 7,63 (m, 1H), 7,49 – 7,43 (m, 3H), 3,72 – 3,72 (m, 2H), 2,60 (d, J = 4,5 Hz, 3H), 2,54 – 2,52 (m, 2H). m/z [M+H]+ 426,4. 2-((1-(2-clorofenil)-2-oxo-7-(trifluorometil)-1,2-di-hidropi- rido[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-N,N-dimetiletanossulfonamida foi preparada usando 2-amino-N,N-dimetiletano-1-sulfonamida e 1-(2-clo- rofenil)-7-(trifluorometil)pirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8,98 (br s, 1H), 8,85 (d, J = 10 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 10 Hz, 1H), 7,64 – 7,61 (m, 1H), 7,49 – 7,43 (m, 3H), 3,69 – 3,65 (m, 2H), 3,58 (t, J = 5,5 Hz, 4H), 2,62 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 2,5 (m, 4H). 4-(((trans)-2-fluorociclopropil)amino)-5-metóxi-1-fenil-7- (trifluorometil)quinazolin-2(1H)-ona, enantiômero individual desco- nhecido, foi preparada usando trans-2-fluorociclopropan-1-amina e 5- metóxi-1-fenil-7-(trifluorometil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona. Purifica- ção por SFC (40% MeOH, Chiralpak IC, pico 1).
H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,27 (s, 1H), 7,62 – 7,59 (m, 2H), 7,55 – 7,51 (m, 1H), 7,33 – 7,31 (m, 2H), 7,07 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 6,14 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 5,01 – 4,86 (m, 1H), 4,08 (s, 3H), 3,43 – 3,41 (m, 1H), 1,54 – 1,47 (m, 1H), 1,30 – 1,23 (m, 1H). m/z [M+H]+ 394,4. 4-(((trans)-2-fluorociclopropil)amino)-5-metóxi-1-fenil-7- (trifluorometil)quinazolin-2(1H)-ona, enantiômero individual desco- nhecido, foi preparada usando trans-2-fluorociclopropan-1-amina e 5- metóxi-1-fenil-7-(trifluorometil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona. Purifica- ção por SFC (40 % MeOH, Chiralpak IC, pico 2).
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,27 (s, 1H), 7,62 – 7,59 (m, 2H), 7,55 – 7,51 (m, 1H), 7,33 – 7,31 (m, 2H), 7,07 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 6,14 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 5,01 – 4,86 (m, 1H), 4,08 (s, 3H), 3,43 – 3,41 (m, 1H), 1,54 – 1,47 (m, 1H), 1,30 – 1,23 (m, 1H). m/z [M+H]+ 394,4. 7-Ciclopropil-4-(metilamino)-2-oxo-1-(2-(trifluorome- til)fenil)-1,2-di-hidroquinazolina-6-carbonitrila foi preparada usando 7-ciclopropil-2,4-dioxo-1-(2-(trifluorometil)fenil)-1,2,3,4-tetra-hidroquina- zolina-6-carbonitrila.
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,79 (d, J = 4 Hz, 1H), 8,59
(s, 1H), 7,98 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,91 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,78 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,65 (s, 1H), 2,99 (s, 3H), 2,14 – 2,11 (m, 1H), 1,08 – 1,03 (m, 2H),0,40 – 0,37 (dd, J = 10,5, 2 Hz, 2H). m/z [M+H]+ 385,44. 7-Ciclopropil-1-(2-ciclopropilfenil)-4-(metilamino)-2-oxo- 1,2-di-hidroquinazolina-6-carbonitrila foi preparada usando 7-ciclo- propil-1-(2-ciclopropilfenil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-6- carbonitrila.
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,69 (d, J=4,0 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,44 – 7,41 (m, 1H), 7,36 – 7,33 (m, 1H), 7,16 – 7,11 (m, 2H), 5,76 (s, 1H), 2,98 (d, J= 4,0 Hz, 3H), 2,13 – 2,11 (m, 1H), 1,40 – 1,39 (m, 1H), 1,09 –1,04 (m, 2H), 0,79 – 0,71 (m, 2H), 0,59 – 0,57 (m, 1H), 0,36 – 0,31 (m, 3 H). m/z [M+H]+ 357,40. 1-(2-Bromofenil)-7-ciclopropil-4-(metilamino)-2-oxo-1,2- di-hidroquinazolina-6-carbonitrila, atropisômero exclusivo desco- nhecido, foi preparada usando 1-(2-bromofenil)-7-ciclopropil-2,4- dioxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-6-carbonitrila. Purificação por SFC (MeOH a 30 %, (R,R) WHELK-01, pico 1).
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,79 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,88 (dd, 8,0, 1,0 Hz 1H), 7,62 – 7,59 (m, 1H), 7,51 – 7,45 (m, 2 H), 5,71 (s, 1H), 2,98 (s, 3H), 2,16 – 2,11(m, 1H), 1,09 -1,05 (m, 2H), 0,42 – 0,39
(m, 2 H). m/z [M+H]+ 395,41. 1-(2-Bromofenil)-7-ciclopropil-4-(metilamino)-2-oxo-1,2- di-hidroquinazolina-6-carbonitrila, atropisômero exclusivo desco- nhecido, foi preparada usando 1-(2-bromofenil)-7-ciclopropil-2,4-dioxo- 1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-6-carbonitrila. Purificação por SFC (MeOH a 30 %, (R,R) WHELK-01, pico 2).
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,79 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,88 (dd, 8,0, 1,0 Hz 1H), 7,62 – 7,59 (m, 1H), 7,51 – 7,45 (m, 2 H), 5,71 (s, 1H), 2,98 (s, 3H), 2,16 – 2,11(m, 1H), 1,09 -1,05 (m, 2H), 0,42 – 0,39 (m, 2 H). m/z [M+H]+ 395,41. 6-Bromo-7-ciclopropil-4-(metilamino)-1-(2-(trifluorome- til)piridin-3-il)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada usando 6-bromo-7- ciclopropil-1-(2-(trifluorometil)piridin-3-il)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,92 – 8,91 (m, 1H), 8,75 (d, J= 4,0 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,10 – 8,08 (m, 1H), 7,98 (dd, J= 8,0, 5,0 Hz, 1H), 5,70 (s, 1H), 2,97 (d, J= 4,5 Hz, 3H), 2,10 – 2,05 (m, 1H), 0,99 – 0,95 (m, 2H), 0,35 – 0,28 (m, 2H). m/z [M+H]+ 439,4. 6-Bromo-1-(2-cloropiridin-3-il)-7-ciclopropil-4-(metila- mino)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada usando 6-bromo-1-(2-cloro- piridin-3-il)-7-ciclopropilquinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,75 (d, J= 4,5 Hz, 1H), 8,58 (dd, J= 5,0, 2,0 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,02 (dd, J= 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,67 (dd, J= 8,0, 5,0 Hz, 1H), 5,78 (s, 1H), 2,97 (d, J= 4,5 Hz, 3H), 2,11 – 2,06 (m, 1H), 1,00 – 0,96 (m, 2H), 0,37 – 0,34 (m, 2H). m/z [M+H]+ 405,2. 1-(2-Clorofenil)-6-(difluorometil)-4-(metilamino)-7-(triflu- orometil)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada usando 1-(2-Clorofenil)- 6-(difluorometil)-7-(trifluorometil) quinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,19 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,74 (s, 1 H), 7,79 – 7,77 (m, 1H), 7,62 – 7,56 (m, 3H), 7,27 (t, J = 53,5 Hz, 1H), 6,54 (s, 1H), 3,02 (d, J = 4,4 Hz, 3H). m/z [M+H]+ 404,4. 1-(2-Clorofenil)-7-ciclopropil-6-(difluorometil)-4-(metila- mino)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada usando 1-(2-Clorofenil)-7-ci- clopropil-6-(difluorometil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,81 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,75 – 7,73 (m, 1H), 7,58 – 7,54 (m, 2H), 7,49 – 7,21 (m,
2H), 5,82 (s, 1H), 2,98 (d, J = 4,4 Hz, 3H), 2,09 – 2,07 (m, 1H), 0,95 – 0,92 (m, 2H), 0,32 – 0,31 (m, 2H). m/z [M+H]+ 376,4. 1-(2-Clorofenil)-6-metil-4- (metilamino)-7-(trifluorome- til)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada usando 1-(2-Clorofenil)-6-metil- 7-(trifluorometil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,83 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,76 – 7,74 (m, 1H), 7,59 – 7,56 (m, 2H), 7,53 – 7,51 (m, 1H), 6,44 (s, 1H), 3,01 (d, J = 4,5 Hz, 3H), 2,45 (s, 3H). m/z [M+H]+ 368,4. 1-(2-Clorofenil)-7-ciclopropil-6-metil-4-(metilamino) qui- nazolin-2(1H)-ona foi preparada usando 1-(2-Clorofenil)-7-ciclopropil- 6-metilquinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,45 (d, J = 4 Hz, 1H),7,89 (s, 1H), 7,72 – 7,70 (m, 1H), 7,56 –7,52 (m, 2H), 7,41–7,39 (m, 1H), 5,76 (s, 1H), 2,97 (d, J = 4 Hz, 3H), 2,39 (s, 3H), 1,92 –1,88 (m, 1H), 0,88 – 0,85 (m, 2H), 0,23 – 0,20 (m, 2H). m/z [M+H]+ 340,34. 1-(2-Clorofenil)-7-ciclopropil-4-(((1-metil-1H-pirazol-3- il)metil)amino)-2-oxo-1,2-di-hidroquinazolina-6-carbonitrila foi pre- parada usando (1-metil-1H-pirazol-3-il)metanamina e 1-(2-Clorofenil)-7- ciclopropil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-6-carbonitrila.
H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9,12 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 7,75 – 7,72 (m, 1H), 7,61 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,60 – 7,54 (m, 2H), 7,49 – 7,47 (m, 1H), 6,23 (s, 1H), 5,74 (s, 1H), 4,66 (dd, J = 26, 15 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,16 – 2,11 (m, 1H), 1,08 – 1,06 (m, 2H), 0,42 – 0,38 (m, 2H), m/z [M+H]+ 431,38. 1-(2-Clorofenil)-7-ciclopropil-4-((isoxazol-3-ilme- til)amino)-2-oxo-1,2-di-hidroquinazolina-6-carbonitrila foi preparada usando isoxazol-3-ilmetanamina e 1-(2-Clorofenil)-7-ciclopropil-2,4- dioxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-6-carbonitrila.
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,29 (s, 1H), 8,88 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,76 – 7,74 (m, 1H), 7,60 – 7,56 (m, 2H), 7,50 – 7,48 (m, 1H), 6,63 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,77 (s, 1H), 4,83 (dd, J = 40,0, 15,5 Hz, 2H), 2,15 – 2,14 (m, 1H), 1,10 – 1,08 (m, 2H), 0,43 – 0,42 (m, 2H). m/z [M+H]+ 418,3. 1-(2-Clorofenil)-7-ciclopropil-4-((isoxazol-5-ilme- til)amino)-2-oxo-1,2-di-hidroquinazolina-6-carbonitrila foi preparada usando isoxazol-5-ilmetanamina e 1-(2-Clorofenil)-7-ciclopropil-2,4- dioxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-6-carbonitrila.
H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9,34 (t, J = 5,5 Hz, 1 H), 8,72 (s, 1H), 8,54 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,76 – 7,74 (m, 1H), 7,60 – 7,55 (m, 2H), 7,51 – 7,49 (m, 1H), 6,49 (s, 1H), 4,95 (dd, J = 16,5, 5,5 Hz, 2H), 4,87 (dd, J = 16, 5,5 Hz, 1H), 2,17 – 2,13 (m, 1H), 1,23 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 1,11 – 1,07 (m, 2H), 0,42 – 0,41 (m, 2H). m/z [M+H]+ 418,35. 1-(2-Clorofenil)-7-ciclopropil-4-((1-metil-1H-pirazol-5- il)amino)-2-oxo-1,2-di-hidroquinazolina-6-carbonitrila foi preparada usando1-metil-1H-pirazol-5-amina e 1-(2-Clorofenil)-7-ciclopropil-2,4- dioxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-6-carbonitrila.
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,30 (s, 1H), 8,87 (br s, 1H), 7,78 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,60 – 7,55 (m, 3H), 7,44 (br s, 1H), 6,27 (br s, 1H), 5,77 (t, J = 15,5 Hz, 1H), 3,74 (br s, 3H), 2,21 – 2,16 (m, 1H), 1,13 –1,09 (m, 2H), 0,5 – 0,4 (m, 2H). m/z [M+H]+ 417,36. 1-(2-Clorofenil)-7-ciclopropil-2-oxo-4-(tiazol-5-ilamino)- 1,2-di-hidroquinazolina-6-carbonitrila foi preparada usando tiazol-5- amina e 1-(2-Clorofenil)-7-ciclopropil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetra-hidroqui- nazolina-6-carbonitrila.
H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 11,9 (br s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,76 - 7,73 (m, 1H), 7,60 - 7,55 (m, 2H), 7,50 - 7,47 (m, 1H), 5,74 (s, 1H), 2,17 - 2,12 (m, 1H), 1,08 - 1,07 (m, 2H), 0,45 - 0,41 (m, 2H). m/z [M+H]+ 420,1. 1-(2-Clorofenil)-7-ciclopropil-2-oxo-4-((2-(trifluorome- til)piridin-4-il)amino)-1,2-di-hidroquinazolina-6-carbonitrila foi pre- parada usando 2-(trifluorometil)piridin-4-amina e 1-(2-Clorofenil)-7-ciclo- propil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-6-carbonitrila.
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,54 (br s, 1H), 8,92 – 8,17 (m, 4H), 7,79 – 7,77 (m, 1H), 7,64 – 7,54 (m, 3H), 5,79 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 2,22 – 2,16 (m, 1H), 1,13 – 1,11 (m, 2H), 0,45 – 0,45 (m, 2H). m/z [M+H]+ 482,5. 1-(2-Clorofenil)-7-ciclopropil-4-(((1S,2S)-2-hidroxiciclo- butil)amino)-2-oxo-1,2-di-hidroquinazolina-6-carbonitrila como um enantiômero/atroisômero exclusivo desconhecido, foi preparada usando trans-2-aminociclobutan-1-ol e 1-(2-Clorofenil)-7-ciclopropil-2,4- dioxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-6-carbonitrila. Purificação por SFC (MeOH a 20%, Chiralpak IC, pico 3).
H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8,86 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 7,74 - 7,72 (m, 1H), 7,59 - 7,54 (m, 2H), 7,47 – 7,46 (m, 1H), 5,71 (d, J = 10 Hz, 1H), 4,44 (s, 1H), 4,11 (s, 1H), 2,14 - 2,12 (m, 1H), 2,08 - 2,02 (m, 2H), 1,56 - 1,48 (m, 1H), 1,43 - 1,37 (m, 1H), 1,23 (s, 1H), 1,06 (dd, J = 8, 2 Hz, 2 H), 0,40 (d, J = 4,5 Hz, 2H), m/z [M+H]+ 407,47. 1-(2-Cloropiridin-3-il)-7-ciclopropil-4-(metilamino)-2-oxo- 1,2-di-hidroquinazolina-6-carbonitrila foi preparada usando 1-(2-clo- ropiridin-3-il)-7-ciclopropil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-6- carbonitrila.
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,88 (d, J= 4,0 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,59 (dd, J= 5,0, 1,5 Hz, 1H), 8,04 (dd, J= 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,68 (dd, J= 7,5, 5,0 Hz, 1H), 5,82 (s, 1H), 2,99 (d, J= 4,5 Hz, 3H), 2,18 – 2,13 (m, 1H), 1,09 (dd, J= 8,0, 2,0 Hz, 2H), 1,54 – 1,53 (m, 2H). m/z [M+H]+ 352,4. 1-(2-clorofenil)-4-((trans-2-fluorociclopropil)amino)-7- (trifluorometóxi)quinazolin-2(1H)-ona, enantiômero individual des- conhecido, foi preparada usando trans-2-fluorociclopropan-1-amina e 1-(2-clorofenil)-7-(trifluorometóxi)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona. Purifi- cação por SFC (MeOH a 20%, R,R Whelk-01, pico 1).
H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,59 (s, 1H), 8,26 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,77 – 7,75 (m, 1H), 7,60 – 7,52 (m, 3H), 7,27 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,11 (s, 1H), 4,92 – 4,78 (m, 1H), 3,49 – 3,43 (m, 1H), 1,57 – 1,48 (m, 1H), 1,35 – 1,26 (m, 1H). m/z [M+H]+ 414,3. 1-(2-clorofenil)-4-((trans-2-fluorociclopropil)amino)-7- (trifluorometóxi)quinazolin-2(1H)-ona, enantiômero individual des- conhecido foi preparada usando trans-2-fluorociclopropan-1-amina e 1- (2-clorofenil)-7-(trifluorometóxi)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona. Purifica- ção por SFC (MeOH a 20 %, R,R Whelk-01, pico 2).
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,59 (s, 1H), 8,26 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,77 – 7,75 (m, 1H), 7,60 – 7,52 (m, 3H), 7,27 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,11 (s, 1H), 4,92 – 4,78 (m, 1H), 3,49 – 3,43 (m, 1H), 1,57 – 1,48 (m, 1H), 1,35 – 1,26 (m, 1H). m/z [M+H]+ 414,3. 1-(2-clorofenil)-7-(1,1-difluoroetil)-4-(((trans)-2-hidroxici- clobutil)amino)quinazolin-2(1H)-ona, enantiômero/atropisômero exclusivos desconhecidos, foi preparada usando trans-2-aminociclo- butan-1-ol e 1-(2-clorofenil)-7-(1,1-difluoroetil)quinazolina-2,4(1H,3H)- diona. Purificação por SFC (15 % MeOH, Chiralpak IC, pico 1).
H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,82 (d, J = 7Hz, 1H), 8,38 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,76 - 7,73 (m, 1H), 7,59 - 7,55 (m, 2H), 7,52 – 7,45 (m, 1H), 7,43 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 6,36 (s, 1H), 5,43 (d, J = 7 Hz, 1H), 4,55 - 4,49 (m, 1H), 4,20 - 4,14 (m, 1H), 2,09 - 2,02 (m, 2H), 1,83 (t, J = 19 Hz, 3H), 1,57 - 1,49 (m, 1H), 1,46 - 1,39 (m, 1H). m/z [M+H]+ 406,37. 1-(2-clorofenil)-7-(1,1-difluoroetil)-4-(((trans)-2-hidroxici- clobutil)amino)quinazolin-2(1H)-ona, enantiômero/atropisômero exclusivos desconhecidos, foi preparada usando trans-2-aminociclo- butan-1-ol e 1-(2-clorofenil)-7-(1,1-difluoroetil)quinazolina-2,4(1H,3H)- diona. Purificação por SFC (15 % MeOH, Chiralpak IC, pico 1).
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,82 (d, J = 7Hz, 1H), 8,38 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,76 - 7,73 (m, 1H), 7,59 - 7,55 (m, 2H), 7,52 – 7,45 (m, 1H), 7,43 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 6,36 (s, 1H), 5,43 (d, J = 7 Hz, 1H), 4,55 - 4,49 (m, 1H), 4,20 - 4,14 (m, 1H), 2,09 - 2,02 (m, 2H), 1,83 (t, J = 19 Hz, 3H), 1,57 - 1,49 (m, 1H), 1,46 - 1,39 (m, 1H). m/z [M+H]+ 406,37. 1-(2-clorofenil)-7-(1,1-difluoroetil)-4-(((trans)-2-hidroxici- clobutil)amino)quinazolin-2(1H)-ona, enantiômero/atropisômero exclusivos desconhecidos, foi preparada usando trans-2-aminociclo- butan-1-ol e 1-(2-clorofenil)-7-(1,1-difluoroetil)quinazolina-2,4(1H,3H)- diona. Purificação por SFC (15 % MeOH, Chiralpak IC, pico 1).
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,82 (d, J = 7Hz, 1H), 8,38 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,76 - 7,73 (m, 1H), 7,59 - 7,55 (m, 2H), 7,52 – 7,45 (m, 1H), 7,43 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 6,36 (s, 1H), 5,43 (d, J = 7 Hz, 1H), 4,55 - 4,49 (m, 1H), 4,20 - 4,14 (m, 1H), 2,09 - 2,02 (m, 2H), 1,83 (t, J = 19 Hz, 3H), 1,57 - 1,49 (m, 1H), 1,46 - 1,39 (m, 1H). m/z [M+H]+ 406,37. 1-(2-Cloropiridin-3-il)-7-ciclopropil-4-(((1S,2R)-2-fluoro- ciclopropil) amino)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada usando (1S,2R)-2-fluorociclopropan-1-amina e 1-(2-cloropiridin-3-il)-7-ciclopro- pilquinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,58 – 8,53 (m, 2H), 8,14 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,08 – 8,07 (m, 1H), 7,69 – 7,66 (m, 1H), 6,84 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 6,15 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,91 – 4,77 (m, 1H), 3,06 – 3,05 (m, 1H), 1,91 – 1,88 (m, 1H), 1,38 – 1,32 (m, 1H), 1,25 – 1,21 (m, 1H), 0,97 – 0,95 (m, 2H), 0,68 – 0,62 (m, 2H). m/z [M+H]+ 371,3. 1-(2-Cloropiridin-3-il)-7-ciclopropil-4-((ciclopropilme- til)amino) quinazolin-2(1H)-ona foi preparada usando ciclopropilme- tanamina e 1-(2-cloropiridin-3-il)-7-ciclopropilquinazolina-2,4(1H,3H)-
diona.
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,63 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 8,57 – 8,56 (m, 1H), 8,10 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 7,5, 2,0 Hz, 1H), 7,68 – 7,65 (m, 1H), 6,83 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 6,11 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 3,41 – 3,39 (m, 1H), 3,31 – 3,31 (m, 1H), 1,90 – 1,87 (m, 1H), 1,20 – 1,85 (m, 1H), 0,96 – 0,94 (m, 2H), 0,66 – 0,62 (m, 2H), 0,51 – 0,47 (m, 2H), 0,32 – 0,29 (m, 2H). m/z [M+H]+ 367,4. 1-(2-Clorofenil)-7-ciclopropil-4-(((1S,2S)-2-fluorociclo- propil)amino)quinazolin-2(1H)-ona, enantiômero/atropisômero ex- clusivos desconhecidos, foi preparada usando trans-2-fluorociclopro- pan-1-amina e 1-(2-clorofenil)-7-ciclopropilquinazolina-2,4(1H,3H)-di- ona. Purificação por SFC (MeOH a 30 %, R,R Whelk-01, pico 1).
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,32 (s, 1H), 7,96 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,74 - 7,71 (m, 1H), 7,58 – 7,55 (m, 2H), 7,45 (dd, J = 6, 3,5 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 6,02 (d, J = 1 Hz, 1H), 4,90 - 4,70 (m, 1H), 3,45 - 3,41 (m, 1H), 1,83 - 1,79 (m, 1H), 1,50 - 1,45 (m, 1H), 1,22 - 1,18 (m, 1H), 0,94 - 0,92 (m, 2H), 0,60 – 0,56 (m, 2H). m/z [M+H]+ 370,34. 1-(2-Clorofenil)-7-ciclopropil-4-(((1S,2S)-2-fluorociclo- propil)amino)quinazolin-2(1H)-ona, enantiômero/atropisômero ex-
clusivos desconhecidos, foi preparada usando trans-2-fluorociclopro- pan-1-amina e 1-(2-clorofenil)-7-ciclopropilquinazolina-2,4(1H,3H)-di- ona. Purificação por SFC (MeOH a 30 %, R,R Whelk-01, pico 2).
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,32 (s, 1H), 7,96 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,74 - 7,71 (m, 1H), 7,58 – 7,55 (m, 2H), 7,45 (dd, J = 6, 3,5 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 6,02 (d, J = 1 Hz, 1H), 4,90 - 4,70 (m, 1H), 3,45 - 3,41 (m, 1H), 1,83 - 1,79 (m, 1H), 1,50 - 1,45 (m, 1H), 1,22 - 1,18 (m, 1H), 0,94 - 0,92 (m, 2H), 0,60 – 0,56 (m, 2H). m/z [M+H]+ 370,34. 1-(2-Clorofenil)-7-ciclopropil-4-(((1S,2S)-2-fluorociclo- propil)amino)quinazolin-2(1H)-ona, enantiômero/atropisômero exclu- sivos desconhecidos, foi preparada usando trans-2-fluorociclopropan- 1-amina e 1-(2-clorofenil)-7-ciclopropilquinazolina-2,4(1H,3H)-diona. Purificação por SFC (MeOH a 30 %, R,R Whelk-01, pico 3).
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,32 (s, 1H), 7,96 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,74 - 7,71 (m, 1H), 7,58 – 7,55 (m, 2H), 7,45 (dd, J = 6, 3,5 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 6,02 (d, J = 1 Hz, 1H), 4,90 - 4,70 (m, 1H), 3,45 - 3,41 (m, 1H), 1,83 - 1,79 (m, 1H), 1,50 - 1,45 (m, 1H), 1,22 - 1,18 (m, 1H), 0,94 - 0,92 (m, 2H), 0,60 – 0,56 (m, 2H). m/z [M+H]+ 370,34.
1-(2-Clorofenil)-4-(((1S,2S)-2-fluorociclopropil)amino)-7- (trifluorometil)quinazolin-2(1H)-ona, enantiômero/atropisômero ex- clusivos desconhecidos, foi preparada usando trans-2-fluorociclopro- pan-1-amina e 1-(2-clorofenil)-7-ciclopropilquinazolina-2,4(1H,3H)-di- ona. Purificação por SFC (MeOH a 30 %, R,R Whelk-01, pico 1).
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,74 (s, 1H), 8,36 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,79 – 7,76 (m, 1H), 7,64 – 7,55 (m, 4H), 6,45 (s, 1H), 4,95 – 4,80 (m, 1H), 3,52 – 3,45 (m, 1H), 1,58 – 1,49 (m, 1H), 1,29 – 1,22 (m, 1H). m/z [M+H]+ 398,3. 1-(2-Clorofenil)-4-(((1S,2S)-2-fluorociclopropil)amino)-7- (trifluorometil)quinazolin-2(1H)-ona, enantiômero/atropisômero ex- clusivos desconhecidos, foi preparada usando trans-2-fluorociclopro- pan-1-amina e 1-(2-clorofenil)-7-ciclopropilquinazolina-2,4(1H,3H)-di- ona. Purificação por SFC (MeOH a 30 %, R,R Whelk-01, pico 2).
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,74 (s, 1H), 8,36 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,79 – 7,76 (m, 1H), 7,64 – 7,55 (m, 4H), 6,45 (s, 1H), 4,95 – 4,80 (m, 1H), 3,52 – 3,45 (m, 1H), 1,58 – 1,49 (m, 1H), 1,29 – 1,22 (m, 1H). m/z [M+H]+ 398,3. 1-(2-Clorofenil)-4-(((1S,2S)-2-fluorociclopropil)amino)-7-
(trifluorometil)quinazolin-2(1H)-ona, enantiômero/atropisômero ex- clusivos desconhecidos, foi preparada usando trans-2-fluorociclopro- pan-1-amina e 1-(2-clorofenil)-7-ciclopropilquinazolina-2,4(1H,3H)-di- ona. Purificação por SFC (MeOH a 30 %, R,R Whelk-01, pico 3).
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,74 (s, 1H), 8,36 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,79 – 7,76 (m, 1H), 7,64 – 7,55 (m, 4H), 6,45 (s, 1H), 4,95 – 4,80 (m, 1H), 3,52 – 3,45 (m, 1H), 1,58 – 1,49 (m, 1H), 1,29 – 1,22 (m, 1H). m/z [M+H]+ 398,3. 1-(2-Clorofenil)-4-(((1S,2S)-2-fluorociclopropil)amino)-7- (trifluorometil)quinazolin-2(1H)-ona, enantiômero/atropisômero ex- clusivos desconhecidos, foi preparada usando trans-2-fluorociclopro- pan-1-amina e 1-(2-clorofenil)-7-ciclopropilquinazolina-2,4(1H,3H)-di- ona. Purificação por SFC (MeOH a 30 %, R,R Whelk-01, pico 4).
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,74 (s, 1H), 8,36 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,79 – 7,76 (m, 1H), 7,64 – 7,55 (m, 4H), 6,45 (s, 1H), 4,95 – 4,80 (m, 1H), 3,52 – 3,45 (m, 1H), 1,58 – 1,49 (m, 1H), 1,29 – 1,22 (m, 1H). m/z [M+H]+ 398,3. 5-Cloro-4-(metila amino)-1-(o-tolil)-7-(trifluorometil) qui- nazolin-2(1H)-ona foi preparada usando 5-cloro-1-(o-tolil)-7-(trifluoro- metil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
m/z [M+H]+ 368,36. 1-(2-Cloropiridin-3-il)-7-ciclopropil-5-metóxi-4-(metila- mino)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada usando trans-2-1-(2-cloropi- ridin-3-il)-7-ciclopropil-5-metoxiquinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,56-8,51 (m, 2H), 7,98 (dd, J = 1,5, 2 Hz, 1H), 7,67-7,64 (m, 1H), 6,39 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 2,99 (d, J = 5 Hz, 3H), 1,84 (m, 1H), 0,94-0,92 (m, 2H), 0,67-0,64 (m, 2H). m/z [M+H]+ 357,37. 1-(2-Cloropiridin-3-il)-7-ciclopropil-4-metoxiquinazolin- 2(1H)-ona foi preparada usando metanol e 1-(2-cloropiridin-3-il)-7-ciclo- propilquinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,63 (dd, J = 5,0, 2,0 Hz, 1H), 8,13 (dd, J = 7,5, 1,5 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,73 – 7,71 (m, 1H), 6,90 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 6,30 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,09 (s, 3H), 1,99 – 1,94 (m, 1H), 1,01 – 0,97 (m, 2H), 0,73 – 0,71 (m, 2H). m/z [M+H]+ 328,3. 1-(2-Cloropiridin-3-il)-7-ciclopropil-4-(metilamino)quina- zolin-2(1H)-ona foi preparada usando 1-(2-cloropiridin-3-il)-7-ciclopro- pilquinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,57 (dd, J = 5,0, 2,0 Hz, 2H), 8,03 – 7,99 (m, 2H), 7,68 – 7,66 (m, 1H), 6,82 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 6,12 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 2,97 (d, J = 4,5 Hz, 3H), 1,89 – 1,85 (m, 1H), 0,96 – 0,94 (m, 2H), 0,68 – 0,66 (m, 2H). m/z [M+H]+ 327,3. 4-(Metilamino)-7-(trifluorometil)-1-(1-(1-((2-(trimetilsi- lil)etóxi)metil)-1H-imidazol-4-il)etil)quinazolin-2(1H)-ona foi prepa- rada usando 17-(trifluorometil)-1-(1-(1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H- imidazol-4-il)etil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
m/z [M+H]+ 468,3. 1-(2-Clorofenil)-7-ciclopropil-4-(((2,2-difluorociclopro- pil)metil)amino)-5-metoxiquinazolin-2(1H)-ona foi preparada usando (2,2-difluorociclopropil)metanamina e 1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-5- metoxiquinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,59 (t, J= 5,5 Hz, 1H), 7,73 – 7,69 (m, 1H), 7,56 – 7,52 (m, 2H), 7,45 – 7,42 (m, 1H), 6,42 (d, J= 1,0 Hz, 1H), 5,59 (d, J= 1,0 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,73 – 3,66 (m, 2H), 2,26 – 2,23 (m, 1H), 1,80 – 1,77 (m, 1H), 1,65 – 1,61 (m, 1H), 1,49 – 1,45 (m, 1H), 0,94 – 0,91 (m, 2H), 0,62 – 0,58 (m, 2H). m/z [M+H]+ 432,4.
1-(2-Clorofenil)-7-ciclopropil-4-((ciclopropilmetil)amino)- 5-metoxiquinazolin-2(1H)-ona foi preparada usando ciclopropilmeta- namina e 1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-5-metoxiquinazolina-2,4(1H,3H)- diona.
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,48 (s, 1H), 7,71 – 7,69 (m, 1H), 7,54 – 7,52 (m, 2H), 7,43 – 7,41 (m, 1H), 6,42 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,58 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,31 – 3,31 (m, 2H), 1,79 – 1,76 (m, 1H), 1,23 – 1,20 (m, 1H), 0,92 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 2H), 0,61 – 0,59 (m, 2H), 0,51 – 0,47 (m, 2H), 0,33 – 0,32 (m, 2H). m/z [M+H]+ 396,4. 1-(2-Clorofenil)-7-ciclopropil-4-(((1S,2R)-2-fluorociclo- propil) amino)-5-metoxiquinazolin-2(1H)-ona foi preparada usando (1S,2R)-2-fluorociclopropan-1-amina e 1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-5- metoxiquinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,32-8,29 (m, 1H), 7,74-7,70 (m, 1H), 7,57-7,53 (m, 2H), 7,47-7,43 (m, 1H), 6,43 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,62 (d, J = 1 Hz, 1H), 4,88-4,86 (m, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,15-3,12 (m, 1H), 1,81-1,78 (m, 1H), 1,27-1,16 (m, 2H), 0,94-0,93 (m, 2H), 0,63-0,60 (m, 2H). m/z [M+H]+ 400,33. 1-(2-Clorofenil)-7-ciclopropil-4-(ciclopropilamino)-5-me- toxiquinazolin-2(1H)-ona foi preparada usando ciclopropilamina e 1- (2-clorofenil)-7-ciclopropil-5-metoxiquinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,17 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,73-7,69 (m, 1H), 7,56-7,52 (m, 2H), 7,44-7,41 (m, 1H), 6,39 (d, J = 1 Hz, 1H), 5,58 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,06-3,05 (m, 1H), 1,77 (m, 1H), 0,92 (dd, J = 2, 2 Hz, 2H), 0,82 (dd, J = 1,5, 1 Hz, 2H), 0,70- 0,69 (m, 2H), 0,68-0,59 (m, 2H). m/z [M+H]+ 382,35. 1-(2-Clorofenil)-7-ciclopropil-4-(isopropilamino)-5-me- tóxi quinazolin-2(1H)-ona foi preparada usando isopropilamina e 1-(2- clorofenil)-7-ciclopropil-5-metoxiquinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,08 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,71 – 7,69 (m, 1H), 7,54 – 7,52 (m, 2H), 7,43 – 7,41 (m, 1H), 6,41 (s, 1H), 5,58 (s, 1H), 4,40 – 4,36 (m, 1H), 4,01 (s, 3H), 1,79 – 1,76 (m, 1H), 1,28 – 1,25 (m, 7H), 0,93 – 0,91 (m, 2H), 0,61 – 0,58 (m, 2H). m/z [M+H]+ 384,4. 1-(2-Bromofenil)-7-ciclopropil-4-(metilamino)quinazolin- 2(1H)-ona as um atropisômero exclusivo foi preparada usando iso- propilamina e 1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-5-metoxiquinazolina- 2,4(1H,3H)-diona. Purificação por SFC (MeOH a 30 %, Chiralpak IG-3, pico 2).
H NMR (500 MHz, DMSO-d6)  8,48-8,49 (br m, 1 H), 7,97 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,87 (dd, J = 8,0, 1,0 Hz, 1 H), 7,59 (td, J = 7,5, 1,0 Hz, 1 H), 7,42-7,48 (m, 2 H), 6,81 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1 H), 5,99 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 2,97 (d, J = 4,5 Hz, 3 H), 1,77-1,99 (m, 1 H), 0,90-0,96 (m, 2 H), 0,58-0,63 (m, 2 H). m/z [M+H] 370,3. 4-((trans-2-Hidroxiciclobutil) amino)-1-fenil-7-(trifluoro- metil) quinazolin-2(1H)-ona foi preparada usando trans-2-aminociclo- butan-1-ol e 1-fenil-7-(trifluorometil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,89-8,88 (m, 1H), 8,46 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,62-7,52 (m, 4H), 7,35-7,33 (m, 2H), 7,44-7,41 (m, 1H), 6,55 (s, 1H), 5,44 (d, J = 7 Hz, 1H), 4,5-4,47 (m, 1H), 4,2-4,13 (m, 1H), 2,09-2,02 (m, 2H), 1,58-1,50 (m, 1H), 1,47-1,39 (m, 1H). m/z [M+H]+ 376,36. 4-Amino-7-ciclopropil-1-(pirimidin-5-il)quinazolin-2(1H)- ona foi preparada usando amônia (7,4 M em THF) e 7-ciclopropil-1-(pi- rimidin-5-il)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,30 (s, 1H), 8,87 (s, 2H), 8,13 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,83 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 6,30 (s, 1H), 1,92–1,88 (m, 1H), 0,97 – 0,93(m, 2H), 0,68 – 0,65 (m, 2H). m/z [M+H]+ 280,26. 4-Amino-7-ciclopropil-1-(pirazin-2-il)quinazolin-2(1H)-
ona foi preparada usando amônia (0,4 M em THF) e 7-ciclopropil-1-(pi- razin-2-il)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,78 (s, 3H), 8,15 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,82 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 6,21 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 1,89 – 1,84 (m, 1H), 0,96 – 0,92 (m, 2H), 0,66 – 0,65 (m, 2H). m/z [M+H]+ 280,4. 4-Amino-1-(3-cloropiridin-2-il)-7-ciclopropilquinazolin- 2(1H)-ona foi preparada usando amônia (0,4 M em THF) e 1-(3-cloro- piridin-2-il)-7-ciclopropilquinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,65 (dd, J = 4,5, 1,2 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,65 – 7,63 (m, 1H), 6,81 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 6,00 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 1,87 – 1,82 (m, 1H), 0,96 – 0,93 (m, 2H), 0,66 – 0,62 (m, 2H). m/z [M+H]+ 313,3. 7-Ciclopropil-4-(metilamino)-1-(pirimidin-5-il)quinazolin- 2(1H)-ona foi preparada usando 7-ciclopropil-1-(pirimidin-5-il)quinazo- lina-2,4(1H,3H)-diona.
H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,30 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,57(d, J = 4,5, 1H), 7,98 (d, J=10, 1H), 6,83 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 6,30 (s, 1H), 2,97 (d, J = 4,5, 3H), 1,92 – 1,87 (m, 1H), 0,96 – 0,92 (m, 2H), 0,68 – 0,65 (m, 2H). m/z [M+H]+ 294,33. 7-Ciclopropil-4-(metilamino)-1-(pirazin-2-il)quinazolin- 2(1H)-ona foi preparada usando 4-cloro-7-ciclopropil-1-(pirazin-2-il)qui- nazolin-2(1H)-ona.
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,79-8,78 (m, 3H), 8,60 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 6,21 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 2,98 (d, J = 4,5 Hz, 3H), 1,89 – 1,83 (m, 1H), 0,95 – 0,92 (m, 2H), 0,66 – 0,63 (m, 2H). m/z [M+H]+ 294,4. 1-(2-Clorofenil)-4-(((1-metil-1H-imidazol-4-il)me- til)amino)-7-(trifluorometil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona foi pre- parada usando (1-metil-1H-imidazol-4-il)metanamina e 1-(2-clorofenil)- 7-(trifluorometil)pirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,36 (t, J = 5 Hz, 1H), 8,93 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,64 – 7,62 (m, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,48 – 7,43 (m, 3H), 7,1 (s, 1H), 4,60 (t, J = 5 Hz, 2H), 3,62 (s, 1H). m/z [M+H]+ 435,27. 1-(2-Clorofenil)-4-(((1-metil-1H-pirazol-5-il)metil)amino)- 7-(trifluorometil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona foi preparada usando (1-metil-1H-pirazol-5-il)metanamina e 1-(2-clorofenil)-7-(trifluo- rometil)pirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 9,43 (t, J = 5 Hz, 1H), 8,91 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,50 – 7,44 (m, 3H), 7,36 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,29 (d, J = 2 Hz, 1H), 4,87-4,74 (m, 2H), 3,90 (s, 3H). m/z [M+H]+: 435,27. 1-(2-Clorofenil)-4-((isoxazol-5-ilmetil)amino)-7-(trifluoro- metil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona foi preparada usando isoxazol- 5-ilmetanamina e 1-(2-clorofenil)-7-(trifluorometil)pirido[2,3-d]pirimidina- 2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,66 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 8,89 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,66 – 7,63 (m, 1H), 7,50 – 7,46 (m, 3H), 6,52 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,01 – 4,89 (m, 2H). m/z [M+H]+ 422,2. 1-(2-Clorofenil)-4-((isoxazol-3-ilmetil)amino)-7-(trifluoro- metil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona foi preparada usando isoxazol- 3-ilmetanamina e 1-(2-clorofenil)-7-(trifluorometil)pirido[2,3-d]pirimidina- 2,4(1H,3H)-diona.
H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,62 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 8,91 – 8,88 (m, 2H), 7,83 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,66 – 7,63 (m, 1H), 7,50 – 7,45 (m, 3H), 6,66 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,93 – 4,81 (m, 2H). m/z [M+H]+ 422,3. 1-(2-Clorofenil)-4-((isoxazol-4-ilmetil)amino)-7-(trifluoro- metil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona foi preparada usando isoxazol- 4-ilmetanamina e 1-(2-clorofenil)-7-(trifluorometil)pirido[2,3-d]pirimidina- 2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,41 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,86 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,68 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,65 – 7,63 (m, 1H), 7,50 – 7,44 (m, 3H), 4,65 (dd, J = 40,0, 15,0 Hz, 2H). m/z [M+H]+ 422,3. 1-(2-Clorofenil)-4-(tiazol-4-ilamino)-7-(trifluorometil)pi- rido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona foi preparada usando isoxazol-3-ilmeta- namina e 1-(2-clorofenil)-7-(trifluorometil)pirido[2,3-d]pirimidina- 2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,8 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 8,93 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,62–7,60
(m, 1H), 7,51 – 7,46 (m, 3H). m/z [M+H]+ 424,2. 7-Ciclopropil-4-(piridin-4-ilamino)-1-(o-tolil)quinazolin- 2(1H)-ona foi preparada usando piridin-4-amina e 7-ciclopropil-1-(o-to- lil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,97 (s, 1H), 8,52 (d, J=6,5 Hz, 2H), 8,38 (d, 8,5 Hz, 1H), 8,04 (dd, 4,5 Hz, 1,5 Hz, 2H), 7,49 – 7,41 (m, 3H), 7,23 (dd, 7,5, 1,5 Hz, 1H), 6,95 (dd, 8,5, 1,5 Hz, 1H), 6,10 (s, 1H), 1,96 (s, 3H), 1,86 – 1,82 (m, 1H), 0,98 – 0,96 (m, 2H), 0,64 – 0,63 (m, 2 H). m/z [M+H]+ 369,39. 4-(Metilamino)-7-(trifluorometil)-1-((1-((2-(trimetilsi- lil)etóxi)metil)-1H-imidazol-4-il)metil)quinazolin-2(1H)-ona foi prepa- rada usando 4-cloro-7-(trifluorometil)-1-((1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)- 1H-imidazol-4-il)metil)quinazolin-2(1H)-ona.
m/z [M+H]+ 454,38. 7-Ciclopropil-4-(metilamino)-1-((1-((2-(trimetilsi- lil)etóxi)metil)-1H-imidazol-4-il)metil)quinazolin-2(1H)-ona foi prepa- rada usando 7-ciclopropil-4-hidróxi-1-((1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H- imidazol-4-il)metil)quinazolin-2(1H)-ona.
4-Amino-7-ciclopropil-5-metóxi-1-(piridin-3-il) quinazo- lin-2(1H)-ona foi preparada usando amônia (2 M em THF) e 4-cloro-1- (2-cloropiridin-3-il)-7-ciclopropil-5-metoxiquinazolin-2(1H)-ona.
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,66 (d, J = 4 Hz, 1H), 8,46- 8,45 (m, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,77-7,75 (m, 1H), 7,62-7,59 (m, 1H), 6,38 (s, 1H), 5,67 (s, 1H), 3,97 (s, 3H), 1,83-1,78 (m, 1H), 0,95-0,90 (m, 2H), 0,64 (m, 2H). m/z [M+H]+ 309,36. 7-Ciclopropil-5-metóxi-4-(metilamino)-1-(piridin-3-il)qui- nazolin-2(1H)-ona foi preparada usando 4-cloro-1-(2-cloropiridin-3-il)- 7-ciclopropil-5-metoxiquinazolin-2(1H)-ona.
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,68-8,67 (m, 1H), 8,47-8,45 (m, 2H), 7,77-7,75 (m, 1H), 7,62-7,59 (m, 1H), 6,40 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,67 (d, J = 1 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 2,98 (d, J = 4,5 Hz, 3H), 1,81-1,78 (m, 1H), 0,93-0,90 (m, 2H), 0,62-0,61 (m, 2H). m/z [M+H]+ 323,36. 4-Amino-7-ciclopropil-5-metóxi-1-(o-tolil)quinazolin- 2(1H)-ona foi preparada usando amônia (2 M em THF) e 4-cloro-7-ci- clopropil-5-metóxi-1-(o-tolil)quinazolin-2(1H)-ona.
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,54 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,43-7,34 (m, 3H), 7,12-7,10 (m, 1H), 6,36 (s, 1H), 5,56 (s, 1H), 3,96 (s, 3H), 1,92 (s, 3H), 1,76-1,71 (m, 1H), 0,91-0,89 (m, 2H), 0,57-0,56 (m, 2H). m/z [M+H]+ 322,36. 7-Ciclopropil-5-metóxi-4-(metilamino)-1-(o-tolil)quinazo- lin-2(1H)-ona foi preparada usando 4-cloro-7-ciclopropil-5-metóxi-1-(o- tolil)quinazolin-2(1H)-ona.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,39 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,44-7,34 (m, 3H), 7,11-7,09 (m, 2H), 6,38 (s, 1H), 5,56 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 2,98 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 1,91 (s, 3H), 1,76-1,69 (m, 1H), 0,91-0,88 (m, 2H), 0,57-0,54 (m, 2H). m/z [M+H]+ 336,44. 4-Amino-1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-5-metoxiquinazo- lin-2(1H)-ona foi preparada usando amônia (2 M em THF) e 1-(2-cloro- fenil)-7-ciclopropil-4-hidróxi-5-metoxiquinazolin-2(1H)-ona.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,0 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,71-7,68 (m, 1H), 7,55-7,51 (m, 2H), 7,43 – 7,40 (m, 1H), 6,37 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,57 (s, 1H), 3,97 (s, 3H), 1,80-1,75 (m, 1H), 0,93-0,90 (m, 2H), 0,64-0,63 (m, 1H). m/z [M+H] + 342,31.
1-(2-Clorofenil)-7-ciclopropil-5-metóxi-4-(metila- mino)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada usando 1-(2-clorofenil)-7-ci- clopropil-4-hidróxi-5-metoxiquinazolin-2(1H)-ona.
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,45 (d, 1H), 7,71-7,69 (m, 1H), 7,54-7,52 (m, 2H), 7,41 – 7,39 (m, 1H), 6,39 (s, 1H), 5,57 (d, J = 1 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 2,98 (d, J = 4,5 Hz, 3H), 1,78-1,74 (m, 1H), 0,92- 0,90 (m, 2H), 0,59 (m, 2H). m/z [M+H]+ 356,35. 4-Amino-1-(2-Bromofenil)-7-ciclopropilquinazolin-2(1H)- ona foi preparada usando amônia (2 M em THF) e 1-(2-Bromofenil)-7- ciclopropil-4-hidroxiquinazolin-2(1H)-ona.
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,01 – 7,99 (m, 2H), 7,89 – 7,85 (m, 2H), 7,60 – 7,58 (m, 1H), 7,47 – 7,42 (m, 2H), 6,79 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 5,98 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 1,82 – 1,78 (m, 1H), 0,94 – 0,90 (m, 2H), 0,62 – 0,57 (m, 2H). m/z [M+H]+ 356,1. 1-(2-Clorofenil)-4-(((trans)-2-hidroxiciclobutil)amino)-7- (trifluorometil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona, um enantiô- mero/atropisômero exclusivos desconhecidos, foi preparada usando trans-2-aminociclobutan-1-ol e 1-(2-clorofenil)-7-(trifluorome- til)pirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona. Purificação por SFC (MeOH a 20%, Chiralpak IC, pico 1).
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,15 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 7,72 – 7,71 (m, 1H), 7,67 – 7,60 (m, 1H), 7,46 – 7,41 (m, 3H), 5,67 (s, 1H), 4,37 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,07 (s, 1H), 2,06 (dd, J = 17,0, 8,5 Hz, 2H), 1,56 – 1,42 (m, 2H). m/z [M+H]+ 411,3. 1-(2-Clorofenil)-4-(((trans)-2-hidroxiciclobutil)amino)-7- (trifluorometil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona, um enantiô- mero/atropisômero exclusivos desconhecidos, foi preparada usando trans-2-aminociclobutan-1-ol e 1-(2-clorofenil)-7-(trifluorometil)pi- rido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona. Purificação por SFC (MeOH a 20%, Chiralpak IC, pico 2).
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,15 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 7,72 – 7,71 (m, 1H), 7,67 – 7,60 (m, 1H), 7,46 – 7,41 (m, 3H), 5,67 (s, 1H), 4,37 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,07 (s, 1H), 2,06 (dd, J = 17,0, 8,5 Hz, 2H), 1,56 – 1,42 (m, 2H). m/z [M+H]+ 411,3. 7-Cloro-1-(2-clorofenil)-5-fluoro-4-(metilamino)quinazo- lin-2(1H)-ona foi preparada usando 4,7-dicloro-1-(2-clorofenil)-5-fluoro- quinazolin-2(1H)-ona.
m/z [M+H]+ 338,2. 7-Cloro-5-fluoro-4-(((trans)-3-metóxiciclobutil)amino)-1- (o-tolil)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada usando (trans)-3-metóxici- clobutan-1-amina e 7-cloro-5-fluoro-4-hidróxi-1-(o-tolil)quinazolin-2(1H)- ona.
m/z [M+H]+ 388,29. 7-Cloro-4-((2,2-difluoroetil)amino)-5-fluoro-1-(o-tolil)qui- nazolin-2(1H)ona foi preparada usando 2,2-difluoroetan-1-amina e 7- cloro-5-fluoro-4-hidróxi-1-(o-tolil)quinazolin-2(1H)-ona.
m/z [M+H]+ 368,29. 4-Amino-7-cloro-5-fluoro-1-(o-tolil)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada usando amônia (0,4 M em THF) e 7-cloro-5-fluoro-4-hi- dróxi-1-(o-tolil)quinazolin-2(1H)-ona.
m/z [M+H]+ 304,29. 1-Benzil-4-(metilamino)-7-(trifluorometil)pirido[2,3-d]pi- rimidin-2(1H)-ona foi preparada usando 1-benzil-4-hidróxi-7-(trifluoro- metil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona.
H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,89 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,71 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,35 – 7,33 (m, 2H), 7,28 – 7,25 (m, 1H), 7,22 – 7,19 (m, 1H), 5,35 (s, 2H), 2,97 (d, J = 4,5 Hz, 3H). m/z [M+H]+ 335,3. 1-(2-Clorofenil)-4-(3-hidróxi-3-metilpirrolidin-1-il)-7-(tri- fluorometil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona, um enantiômero exclu- sivo desconhecido, foi preparada usando 3-metilpirrolidin-3-ol e 1-(2- clorofenil)-7-(1,1-difluoroetil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona. Purificação por SFC (MeOH a 25%, Chiralpak IC, pico 1).
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,88 – 8,76 (m, 1H), 7,64 – 7,63 (m, 2H), 7,48 – 7,45 (m, 2H), 7,42 – 7,39 (m, 1H), 5,03 (s, 1H), 4,30 – 3,64 (m, 4H), 2,07 – 1,94 (m, 2H), 1,40 (s, 3H). m/z [M+H]+ 425,1. 7-Ciclopropil-4-(metilamino)-1-(2-metilpiridin-3-il)quina- zolin-2(1H)-ona foi preparada usando 7-Ciclopropil-4-hidróxi-1-(2-metil- piridin-3-il)quinazolin-2(1H)-ona.
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,58 – 8,57 (dd, J = 4,5,1,5 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 4 Hz, 1H), 8,0 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,66 – 7,65 (dd, J = 8, 1,5 Hz, 1H), 7,45 – 7,43 (dd, J = 7,5, 4,7 Hz, 1H), 6,83 – 6,81
(dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 6,03 (s, 1H), 2,97 (d, J =4,5 Hz, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,85 – 1,80 (m, 1H), 0,94 – 0,90 (m, 2H), 0,64 – 0,59 (m, 2H). m/z [M+H]+ 307,22. 1-(2-Cloro-6-fluorofenil)-4-(metilamino)-7-(trifluorome- til)pirido [2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona foi preparada usando 4-cloro-1- (2-cloro-6-fluorofenil)-7-(trifluorometil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona.
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,26 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,84 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,59 – 7,52 (m, 2H), 7,46 – 7,43 (m, 1H), 3,04 (d, J = 4,5 Hz, 3H). m/z [M+H]+ 373,2. 5-Metóxi-4-(metilamino)-1-fenil-7-(trifluorometil)pi- rido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona foi preparada usando 5-metóxi-1-fenil- 7-(trifluorometil)pirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona.
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,56 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,62 – 7,59 (m, 2H), 7,55 – 7,52 (m, 1H), 7,35 – 7,33 (m, 2H), 6,22 (s, 1H), 4,11 (s, 3H), 3,03 (d, J = 5,0 Hz, 3H). m/z [M+H]+ 351,3. Exemplo 3 Síntese de 7-metil-4-(metilamino)-1-fenilquinazolin-2(1H)- ona
Um frasco foi carregado com 7-bromo-4-(metilamino)-1-fe- nilquinazolin-2(1H)-ona (1 equiv.), ácido metil borônico (3 equiv.) e 1,1'- bis(difenilphosphino)ferroceno dicloropaládio (II) (0,1 equiv.). Uma mis- tura a 1:1 de tolueno:t-butanol (0,1 M) foi adicionada, seguido por car- bonato de potássio aquoso (2 M, 4 equiv.). A mistura de reação foi aque- cida para 100 °C durante 2 h e, então, esfriada. A mistura de reação bruta foi diluída com acetato de etila, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de HPLC preparativa (MeCN a 20-40 %/água, ácido fórmico a 0,1 %) para proporcionar o composto do título.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,81 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,45 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,24 (s, 3H), 6,95 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,30 (s, 1H), 3,18 (s, 3H), 2,23 (s, 3H). m/z [M+H]+ 266,1 Procedendo de forma análoga como descrito acima, os se- guintes compostos foram preparados: 7-Ciclopropil-4-(metilamino)-1-fenilquinazolin-2(1H)-ona foi preparada ao substituir ácido ciclopropil borônico por ácido metil borônico.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 7,48 – 7,40 (m, 1H), 7,24 (s, 2H), 6,71 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,23 (s, 1H), 3,15 (s, 3H), 1,77 – 1,66 (m, 1H), 0,94 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 0,58 (d, J = 4,9 Hz, 2H). m/z [M+H]+ 292,2. 4-(Dimetilamino)-7-(oxetan-3-il)-1-fenilquinazolin-2(1H)- ona foi preparada ao substituir trifluoro(oxetan-3-il) borato de potássio por ácido metil borônico e 7-bromo-4-(dimetilamino)-1-fenilquinazolin- 2(1H)-ona por 7-bromo-4-(metilamino)-1-fenilquinazolin-2(1H)-ona.
H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,80 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 7,51 – 7,44 (m, 1H), 7,28 (d, J = 7,7 Hz, 3H), 7,17 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 11,3 Hz, 2H), 6,30 (dt, J = 15,4, 4,8 Hz, 1H), 4,28 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 3,41 (s, 6H). m/z [M+H]+ 322,0. 4-(Dimetilamino)-1-fenil-7-(tetra-hidrofuran-3-il)quinazo- lin-2(1H)-ona foi preparada ao substituir tetra-hidrofuran-3-trifluorobo- rato de potássio por ácido metil borônico e 7-bromo-4-(dimetilamino)-1- fenilquinazolin-2(1H)-ona por 7-bromo-4-(metilamino)-1-fenilquinazolin- 2(1H)-ona.
1 H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,79 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 7,49 (q, J = 7,1, 6,2 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 7,9 Hz, 3H), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,43 (s, 1H), 6,33 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 6,22 (dt, J = 15,6, 6,9 Hz, 1H), 3,73 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,43 (s, 6H), 2,44 (q, J = 6,6, 6,1 Hz, 2H). m/z [M+H]+ 336,0. 7-Etil-4-(metilamino)-1-fenilquinazolin-2(1H)-ona foi pre- parada ao substituir ácido etil borônico por ácido metil borônico.
1 H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,77 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,49 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 2H),
7,04 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,35 (s, 1H), 3,24 (s, 3H), 2,54 (q, J = 7,7 Hz, 2H), 1,11 (t, J = 7,6 Hz, 3H). m/z [M+H]+ 280,1. 6-Cloro-1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-4-((ciclopropilme- til)amino)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada trocando ácido ciclopro- pil borônico por ácido metil borônico e 7-bromo-6-cloro-1-(2-clorofenil)- 4-((ciclopropilmetil)amino)quinazolin-2(1H)-ona por 7-bromo-4-(metila- mino)-1-fenilquinazolin-2(1H)-ona.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,72 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,73 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,65 – 7,53 (m, 2H), 7,53 – 7,41 (m, 1H), 5,75 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 2,12 (br s, 1H), 1,19 (s, 1H), 0,99 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 0,51 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 0,40 – 0,21 (m, 4H). m/z [M+H]+ 400,1. 6-Cloro-1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-4-(metilamino)qui- nazolin-2(1H)-ona foi preparada usando ácido ciclopropil borônico e 7- bromo-6-cloro-1-(2-clorofenil)-4-(metilamino)quinazolin-2(1H)-ona.
1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,67 (br s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,65 – 7,55 (m, 2H), 7,46 (m, 1H), 5,76 (s, 1H), 2,98 (s, 3H), 2,12 (s, 1H), 0,98 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 0,28 (s, 2H).m/z [M+H]+ 360,0. 4-((Ciclopropilmetil)amino)-6-metil-1-fenil-7-(trifluoro- metóxi)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada usando 6-bromo-4-((ciclo- propilmetil)amino)-1-fenil-7-(trifluorometóxi)quinazolin-2(1H)-ona.
H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8,15 (s, 1H), 7,61 (m, 3H), 7,33 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6,38 (s, 1H), 3,52 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 2,37 (s, 3H), 1,30 (m, 2H), 0,59 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 0,39 (br s, 2H). m/z [M+H]+ 390,1. 6-Metil-4-(metilamino)-1-(o-tolil)-7-(trifluorometóxi)qui- nazolin-2(1H)-ona foi preparada usando 6-bromo-4-(metilamino)-1-(o- tolil)-7-(trifluorometóxi)quinazolin-2(1H)-ona.
1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8,04 (s, 1H), 7,58 – 7,37 (m, 3H), 7,22 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,27 (s, 1H), 3,15 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,05 (s, 3H). m/z [M+H]+ 364,1. 4-((Ciclopropilmetil)amino)-6-metil-1-(o-tolil)-7-(trifluoro- metóxi)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada usando 6-bromo-4-((ciclo- propilmetil)amino)-1-(o-tolil)-7-(trifluorometóxi)quinazolin-2(1H)-ona.
1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8,18 (s, 1H), 7,59 – 7,39 (m, 3H), 7,22 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,27 (s, 1H), 3,52 (appar t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,31 (s, 1H), 0,60 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 0,39 (br s, 2H). m/z [M+H]+ 404,1. 1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-4-((ciclopropilmetil)amino)-
6-fluoroquinazolin-2(1H)-ona foi preparada usando ácido ciclopropila borônico e 7-bromo-1-(2-clorofenil)-4-((ciclopropilmetil)amino)-6-fluoro- quinazolin-2(1H)-ona.
m/z [M+H]+ 384,0 1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-6-fluoro-4-(metilamino)qui- nazolin-2(1H)-ona foi preparada ao substituir ácido ciclopropil borônico e usando 7-bromo-1-(2-clorofenil)-6-fluoro-4-(metilamino)quinazolin- 2(1H)-ona.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,56 (s, 1H), 7,97 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,76 – 7,69 (m, 1H), 7,55 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 5,75 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 2,97 (s, 3H), 2,05 – 1,93 (m, 1H), 0,95 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 0,40 (t, J = 5,2 Hz, 2H). m/z [M+H]+ 344,0. Exemplo 4 Síntese de 7-cloro-1-(3-hidroxifenil)-4-(metilamino)-3,4-di- hidroquinazolin-2(1H)-ona Etapa 1: 3-(7-cloro-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il)fenila ace- tato de
Um frasco foi carregado com 7-cloro-1-(3-hidroxifenil)quina- zolina-2,4(1H,3H)-diona (1,0 equiv.) e Piridina (0,6 M). Ao vaso de rea- ção foi adicionado anidrido acético (1,2 equiv.) e a mistura de reação foi agitada até refluxo durante 60 minutos.
A reação foi concentrada sob vácuo e a mistura de reação bruta foi purificada por meio de purificação em fase normal (MeOH a 0-20 %/DCM) para proporcionar o composto do título. m/z [M+H]+ 331,1. Acetato de 3-(7-Cloro-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin- 1(2H)-il)fenila foi convertido a acetato de 3-(7-cloro-4-(metilamino)-2- oxoquinazolin-1(2H)-il)fenila seguindo os procedimentos nos Exemplos 1 e 2. Etapa 2: 7-cloro-1-(3-hidroxifenil)-4-(metilamino)-3,4-di-hidroquinazolin- 2(1H)-ona
Um frasco foi carregado com 3-(7-cloro-4-(metilamino)-2- oxoquinazolin-1(2H)-il)acetato de fenila bruto (1,0 equiv.) THF:MeOH (proporção de 3:2, 0,6 M) foi adicionado, seguido pela adição de solução aquosa a 2N de LiOH (10 equiv.). O vaso de reação foi agitado em tem- peratura ambiente durante 30 min.
A reação foi concentrada sob vácuo e a mistura de reação bruta foi purificada por meio de purificação de fase reversa (MeCN a 20-55 %/água, ácido fórmico a 0,1 %) para pro- porcionar o composto do título.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,2 (bs, 1H), 8,63 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,38 (s, 1H), 2,97 (d, J = 4,2 Hz, 4H). m/z [M+H]+ 302,1. Procedendo de forma análoga como descrito acima, os se- guintes compostos foram preparados substituindo por 7-cloro-1-(3-hi- droxifenil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona e metilamina como necessário: 7-Cloro-1-[3-(2-hidroxietil)fenil]-4-(metilamino)hidroqui- nazolin-2-ona foi preparada usando 3-(7-cloro-2,4-dioxo-3,4-di-hidro- quinazolin-1(2H)-il)acetato de fenila 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,61 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 6,34 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,69 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 3,66 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 2,98 (d, J = 4,3 Hz, 3H), 2,81 (t, J = 6,9 Hz, 2H). m/z [M+H]+ 330,1. 7-Cloro-1-[3-(3-hidroxipropil)fenil]-4-(metilamino)hidro- quinazolin-2-ona foi preparada usando 3-(7-cloro-2,4-dioxo-3,4-di-hi- droquinazolin-1(2H)-il)acetato de propila.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,61 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,28
(d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,12 (s, 2H), 6,31 (s, 1H), 4,49 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 3,45 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 2,98 (d, J = 4,3 Hz, 3H), 2,70 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 1,76 (p, J = 6,9 Hz, 3H).11,81 (s, 1H), 8,04 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 7,29 – 7,22 (m, 2H), 2,40 (s, 3H). m/z [M+H]+ 344,1. 4-(dimetilamino)-7-cloro-1-(3-hidroxifenil)hidroquinazo- lin-2-ona foi preparada usando 3-(7-cloro-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquina- zolin-1(2H)-il)acetato de fenila e dimetilamina 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,87 (s, 1H), 8,03 (dd, J = 8,7, 1,4 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,23 – 7,14 (m, 1H), 6,92 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,41 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,32 – 3,27 (m, 7H). m/z [M+H]+ 316,1. 4-(dimetilamino)-7-cloro-1-[3-(hidroximetil)fenil]hidro- quinazolin-2-ona foi preparada usando 3-(7-cloro-2,4-dioxo-3,4-di-hi- droquinazolin-1(2H)-il)acetato de fenila e dimetilamina.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,05 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,20 – 7,14 (m, 2H), 6,35 (s, 1H), 5,35 (s, 1H), 4,59 (s, 2H), 3,31 (s, 11H). m/z [M+H]+ 330,0. Exemplo 5 Síntese de 7-metóxi-4-(metilamino)-1-fenilquinazolin-2(1H)- ona
A um frasco carregado com 7-bromo-4-(metilamino)-1-fe- nilquinazolin-2(1H)-ona (1 equiv.) e iodeto de cobre (2 equiv.). DMF (0,1 M) foi adicionado metóxido de sódio (10 equiv.). A mistura de reação foi aquecida para 100 °C durante 2 hours e, então, esfriada. A mistura de reação bruta foi diluída com acetato de etila, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de HPLC prepara- tiva (MeCN a 10-30 %/água, ácido fórmico a 0,1 %) para proporcionar o composto do título. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,99 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,51 – 7,43 (m, 1H), 7,28 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 6,74 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,95 (s, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,20 (s, 3H). m/z [M+H]+ 282,1. Procedendo de forma análoga como descrito acima 1-(2-clo- rofenil)-7-ciclopropil-4-((ciclopropilmetil)amino)-6-metoxiquinazo- lin-2(1H)-ona foi preparada usando 6-bromo-1-(2-clorofenil)-7-ciclopro- pil-4-((ciclopropilmetil)amino)quinazolin-2(1H)-ona.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,59 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,53 (d, J = 3,7 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 5,64 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,42 (dd, J = 12,8, 6,9 Hz, 2H), 2,12 – 2,05 (m, 1H), 1,26 – 1,19 (m, 1H), 0,88 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 0,51 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 0,32 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 0,27 – 0,20 (m, 2H). m/z [M+H]+ 396,2.
Exemplo 6 Síntese de 4-(metilamino)-2-oxo-1-fenil-1,2-di-hidroquinazo- lina-7-carbonitrila
Um frasco foi carregado com 7-bromo-4-(metilamino)-1-fe- nilquinazolin-2(1H)-ona (1 equiv.), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0,1 equiv.) e cianeto de zinco (0,5 equiv.). DMF (0,1 M) foi adicionada e a mistura de reação foi aquecida para 100 °C durante 12 h.
Mais cianeto de zinco (0,5 equiv.) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida para 100 °C durante mais 24 h.
A mistura de reação foi esfriada e diluída com solução saturada de bicarbonato de sódio e extraída com dicloro- metano.
A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo foi purificado por meio de HPLC preparativa (MeCN a 10-30 %/água, ácido fórmico a 0,1 %) para proporcionar o composto do título. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,67 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 6,82 (s, 1H), 3,15 (s, 3H). m/z [M+H]+ 277,0. Procedendo de forma análoga como descrito acima 4-((ci- clopropilmetil)amino)-2-oxo-1-(o-tolil)-7-(trifluorometóxi)-1,2-di-hi- droquinazolina-6-carbonitrila foi preparada usando 6-Bromo-4-((ciclo- propilmetil)amino)-1-(o-tolil)-7-(trifluorometóxi)quinazolin-2(1H)-ona.
H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8,78 (s, 1H), 7,58 – 7,40 (m, 3H), 7,25 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,40 (s, 1H), 3,52 (m, 2H), 2,07 (s, 3H), 1,29 (br s, 1H), 0,62 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 0,40 (br s, 2H). m/z [M+H]+ 415,1. Exemplo 7 Síntese de 4-(metilamino)-1-fenil-7-(trifluorometil)quinazolin- 2(1H)-ona
Um frasco foi carregado com 7-bromo-4-(metilamino)-1-fe- nilquinazolin-2(1H)-ona (1 equiv.), 2,2-difluoro-2-(fluorossulfonil)acetato de metila (2 equiv.) e iodeto de cobre (2 equiv.). DMF (0,1 M) foi adicio- nada e a mistura de reação foi aquecida para 100 °C durante 12 h.
Mais 2,2-difluoro-2-(fluorossulfonil)acetato de metila (2 equiv.) e iodeto de co- bre (2 equiv.) foram adicionados e a mistura de reação foi aquecida para 100°C durante mais 24 h.
A mistura de reação foi esfriada, diluída com acetato de etila, filtrada e concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo foi purificado por meio de HPLC preparativa (MeCN a 10-30 %/água, ácido fórmico a 0,1 %) para proporcionar o composto do título. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,76 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 7,6 Hz,
2H), 6,81 (s, 1H), 3,27 (s, 3H). m/z [M+H]+ 320,0. Procedendo de forma análoga como descrito acima, os se- guintes compostos foram preparados substituindo por 7-bromo-4-(meti- lamino)-1-fenilquinazolin-2(1H)-ona como necessário: 6-cloro-1-(2-clorofenil)-4-(metilamino)-7-(trifluorome- til)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada usando 7-bromo-6-cloro-1-(2- clorofenil)-4-(metilamino)quinazolin-2(1H)-ona.
1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,99 (br s, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,77 (br s, 1H), 7,67 – 7,52 (m, 3H), 6,54 (s, 1H), 3,02 (s, 3H). m/z [M+H]+ 388,0. 6-cloro-1-(2-clorofenil)-4-((ciclopropilmetil)amino)-7-(tri- fluorometil)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada usando 7-bromo-6- cloro-1-(2-clorofenil)-4-((ciclopropilmetil)amino)quinazolin-2(1H)-ona.
1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9,03 (br, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,76 (br, 1H), 7,59 (br, 3H), 6,53 (s, 1H), 3,43 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 1,21 (br s, 1H), 0,54 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 0,33 (br s, 2H).m/z [M+H]+ 428,0. Exemplo 8 Síntese de 4-amino-7-cloro-1-ciclo-hexilquinazolin-2(1H)- ona
Etapa 1: Síntese de 4-cloro-2-(ciclo-hexilamino)benzonitrila
Um frasco para micro-ondas foi carregado sob nitrogênio com 2-bromo-4-clorobenzonitrila (1,0 equiv.), Pd(OAc)2 (0,05 equiv.), DPPF (0,1 equiv.), ciclo-hexilamina (2,8 equiv.) e tolueno (0,4 M). O vaso de reação foi selado, purgado com nitrogênio durante 10 min e submetido à irradiação de micro-ondas durante 30 minutos a 120 °C.
O conteúdo do vaso de reação foi diluído com 15 mL de EtOAc e 5 mL de água.
As camadas foram extraídas duas vezes com acetato de etila (2 X 5 mL). As frações orgânicas combinadas foram secas e a mistura bruta foi purificada por meio de purificação em fase normal (0-70 % EtOAc/Hex). m/z [M+H]+ 235,1. Etapa 2: Síntese de 2,2,2-tricloro-N-((5-cloro-2-cianofenil)(ciclo-he- xil)carbamoil)-acetamida
Um frasco foi carregado sob nitrogênio com 4-cloro-2-(ciclo- hexilamino)benzonitrila (1,0 equiv.) e DCM seco (0,2 M). O vaso de re- ação foi esfriada para 0°C e isocianato de 2,2,2-tricloroacetila (1,0 equiv.) foi adicionado.
O vaso de reação foi agitado durante 1h em tem- peratura ambiente.
A mistura de reação foi esfriada para 0°C e 3 mL de água foram adicionados.
As camadas foram extraídas duas vezes com DCM (2 X 5 mL). As frações orgânicas combinadas foram secas e o bruto foi usado sem purificação. m/z [M+H]+ 422,0. Etapa 3: Síntese de 4-amino-7-cloro-1-ciclo-hexilquinazolin-2(1H)-ona
Um frasco a -10°C foi carregado sob nitrogênio com 2,2,2- tricloro-N-((5-cloro-2-cianofenil)(ciclo-hexil)carbamoil)acetamida (1,0 equiv.) seguido por NH3 a 7N em metanol (20,0 equiv.). O vaso de rea- ção foi agitado durante 18 h em temperatura ambiente.
A mistura de reação foi concentrada sob vácuo e diretamente purificada por meio de purificação de fase reversa (MeCN a 20-45 %/água, ácido fórmico a 0,1 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,74 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,19 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,35 (s, 1H), 2,63 – 2,44 (m, 2H), 1,88 (d, J = 13,7 Hz, 3H), 1,72 (d, J = 12,6 Hz, 3H), 1,51 (dt, J = 17,0, 11,5 Hz, 2H), 1,30 (q, J = 13,3, 12,7 Hz, 1H). m/z [M+H]+ 278,1. Exemplo 9 Síntese de N-(3-(7-cloro-4-(dimetilamino)-2-oxoquinazolin- 1(2H)-il)fenil)-metanossulfonamida
Um frasco foi carregado com 1-(3-bromofenil)-7-cloro-4-(di- metilamino)quinazolin-2(1H)-ona (1 equiv.), tBuXPhosPd(alil)OTf (John- son Matthey C4277, 0,1 equiv.), metanossulfonamida (1,6 equiv.), car-
bonato de potássio (2,2 equiv.) e acetonitrila (0,075 M). O frasco foi la- vado com nitrogênio e, então, aquecido para 80 °C durante 18 h.
A mis- tura foi esfriada para a temperatura ambiente, diluída com DMSO, fil- trada e purificada por meio de HPLC prep de fase reversa (MeCN a 15- 100 %/água, ácido fórmico a 0,1 %) para fornecer o composto do título. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,04 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,03 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,41 (s, 1H), 3,30 (s, 6H), 3,06 (s, 3H). m/z [M+H]+ 393,0. Exemplo 10 Síntese de 7-cloro-4-(dimetilamino)-1-(3-(2-fenoxietil)fe- nil)quinazolin-2(1H)-ona
Um frasco foi carregado com 1-(3-bromofenil)-7-cloro-4-(di- metilamino)quinazolin-2(1H)-ona (75 mg, 0,178 mmol), pré-catalisador AmPhos Pd(crotil)Cl (Johnson Mathey, Pd-161, 0,1 equiv.), (2-feni- lóxi)etiltrifluoroborato de potássio (1,2 equiv.), carbonato de potássio (3 equiv.) e tolueno/água (5:1 0,1 M). O frasco foi lavado com nitrogênio e, então, aquecido para 100°C durante 1,3 hr.
A mistura foi esfriada para a temperatura ambiente, filtrada e purificada por meio de HPLC prep de fase reversa (MeCN a 20- 80 %/água, ácido fórmico a 0,1 %) para for- necer o composto do título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,03 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,59 – 7,42 (m, 2H), 7,23 (p, J = 8,6, 8,2 Hz, 4H), 7,14 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,96 – 6,80 (m, 3H), 6,35 (s, 1H), 4,23 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,30 (s, 6H), 3,11 (t, J = 6,5 Hz, 2H). m/z [M+H]+ 420,0. Exemplo 11
Síntese de ácido 2-(3-(7-Cloro-4-(metilamino)-2-oxoquinazo- lin-1(2H)-il)fenil)acético
A uma solução agitada de iodo (0,1 equiv.) em acetonitrila (0,3 M) e água (0,15 M) foi adicionada 7-cloro-4-(metilamino)-1-(3-vinil- fenil)quinazolin-2(1H)-ona (1 equiv.). Após 5 min, Oxone® (2 equiv.) foi adicionado aos poucos e a mistura de reação resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h.
A mistura de reação foi diluída com água e extraída com EtOAc e a camada orgânica combinada foi lavada com água, salmoura e seca sobre sulfato de sódio anidro.
Os orgânicos secos foram filtrados e concentrados sob pressão reduzida para obter o composto bruto, o qual foi purificado por meio de Prep-HPLC (MeCN/H2O a 60-100%, ácido fórmico a 0,1%) para proporcionar o com- posto do título como um sólido esbranquiçado. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,62 (d, J = 4,5 1H), 8,10 (d, J = 8,5, 1H), 7,48 (t, J = 8,0, 1H), 7,38 (d, J = 7,5, 1H), 7,25 (dd, J = 11,0, 2,0 Hz, 1H), 7,15–7,11 (m, 2H), 6,33 (s, 1H), 3,51 (s, 2H), 2,98 (d, J = 4,5 3H). m/z [M+H]+ 344,30. Exemplo 12 Síntese de 5-metóxi-4-(metilamino)-1-fenil-7-(trifluorome- til)quinazolin-2(1H)-ona
A um frasco de 20 mL sob nitrogênio foi adicionada 5-fluoro- 4-(metilamino)-1-fenil-7-(trifluorometil)quinazolin-2(1H)-ona (1,0 equiv.),
MeOH (0,6 M) e MeONa (5,4 N em MeOH, 10 equiv.). A mistura de re- ação foi agitada durante 60 minutos a 45C. O vaso de reação foi acidi- ficado através da adição de AcOH. A solução bruta foi purificada por meio de cromatografia de fase reversa (MeCN a 20-60 %/água, com ácido fórmico a 0,1 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,65 (bs, 1H), 7,60 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,07 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 4,10 (s, 3H), 3,02 (d, J = 3,9 Hz, 3H). m/z [M+H]+ 350,1. Procedendo de forma análoga como descrito acima, o(s) composto(s) a seguir foi/foram preparado(s) substituindo por 5-fluoro-4- (metilamino)-1-fenil-7-(trifluorometil)quinazolin-2(1H)-ona como neces- sário: 5-metóxi-4-(metilamino)-7-(trifluorometil)-1-(2-(trifluoro- metil)piridin-3-il)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada usando 4-cloro- 5-fluoro-7-(trifluorometil)-1-(2-(trifluorometil)piridin-3-il)quinazolin-2(1H)- ona.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,94 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,18 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,02 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 7,81 – 7,57 (m, 4H), 6,41 (s, 1H), 3,04 (s, 3H), 2,36 (d, J = 2,1 Hz, 3H). 5-Metóxi-4-(metila amino)-1-(o-tolil)-7-(trifluorometil) qui- nazolin-2(1H)-ona foi preparada usando 5-cloro-4-(metila amino)-1-(o- tolil)-7-(trifluorometil) quinazolin-2(1H)-ona.
H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,67-8,66 (m, 1H), 7,47-7,38 (m, 3H), 7,14 (dd, J = 1,5, 1,5 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,02 (d, J = 1 Hz, 1H), 4,1 (s, 3H), 3,02 (d, J = 4,5 Hz, 3H), 1,94 (s, 3H). m/z [M+H]+ 364,19. 7-Cloro-1-(2-clorofenil)-5-metóxi-4-(metilamino)quinazo- lin-2(1H)-ona foi preparada usando 7-cloro-1-(2-clorofenil)-5-fluoro-4- (metilamino)quinazolin-2(1H)-ona.
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,57 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,73 – 7,72 (m, 1H), 7,57 – 7,54 (m, 2H), 7,47 – 7,46 (m, 1H), 6,95 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,78 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,00 (d, J = 4,5 Hz, 3H). m/z [M+H]+ 350,2. 7-Cloro-5-metoxi4-((trans-3-metóxiciclobutil)amino)-1- (o-tolil)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada usando 7-Cloro-5-fluoro-4- ((trans-3-metóxiciclobutil)amino)-1-(o-tolil)quinazolin-2(1H)-ona.
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,36 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,45 – 7,36 (m, 3H), 7,17 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,78 (d, J= 2,0 Hz, H), 4,70 – 4,63 (m, 1H), 4,07(s, 3H), 4,04 – 4,02 (m, 1H), 3,19 (m, 3H), 2,37 – 2,33 (m,4H), 1,93 (s, 3H). m/z [M+H]+ 400,33. 7-Cloro-4-((2,2-difluoroetil)amino)-5-metóxi-1-(o-to- lil)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada usando 7-Cloro-4-((2,2-difluoro- etil)amino)-5-fluoro-1-(o-tolil)quinazolin-2(1H)-ona.
H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,65 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,46 – 7,37 (m, 3H), 7,19 (dd, J = 7,5,1,5 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,43 – 6,18 (m, 1H), 5,80 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,05 (s, 3H), 4,03 – 3,91 (m, 2H), 1,94 (s, 3H). m/z [M+H]+ 380,35. Exemplo 13 Síntese de (S)-4-(pirrolidin-3-ilamino)-1-(o-tolil)-7-(trifluoro- metil)quinazolin-2(1H)-ona
A um frasco de 20 mL foi adicionado (S)-3-((2-oxo-1-(o-tolil)- 7-(trifluorometil)-1,2-di-hidroquinazolin-4-il)amino)pirrolidina-1-carboxi- lato de terc-butila (1,0 equiv.), MeCN (0,6 M) e HCl (4N em Dioxano, 25 equiv.). A mistura de reação foi agitada durante 30 minutos a 45 C.
O vaso de reação foi concentrado usando o Genevac.
O bruto foi purifi- cado por meio de cromatografia de fase reversa (ACN a 10-40 %/água, com ácido fórmico a 0,1 %). 1H NMR (400 MHz, MeCN-d3) δ 8,87 (s, 1H), 8,58 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,54- 7,38 (m, 3H) 7,25 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,44 (s, 1H), 4,85-4,72 (m, 1H), 3,80-2,94 (m, 4H), 2,24-2,11 (m, 1H), 2,03-1,88 (m, 1H), 1,95 (s, 3H). m/z [M+H]+ 389,15. Procedendo de forma análoga como descrito acima, (S)-4- (3-(metilamino)pirrolidin-1-il)-1-(o-tolil)-7-(trifluorometil)quinazolin- 2(1H)-ona foi preparada usando (S)-metil(1-(2-oxo-1-(o-tolil)-7-(trifluo-
rometil)-1,2-di-hidroquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)carbamato de terc-bu- tila.
1 H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,35 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,49-7,31 (m, 4H), 7,11 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,60 (s, 1H), 4,20-4,00 (m, 3H), 3,97-3,89 (m, 1H), 3,64-3,56 (m, 1H), 2,54 (s, 3H), 2,40-2,26 (m, 1H), 2,16-2,02 (m, 1H), 1,94 (s, 3H). m/z [M+H]+ 403,1. Exemplo 14 Síntese de 1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-4-(metilamino)-6- (metiltio)quinazolin-2(1H)-ona A uma solução de 6-bromo-1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-4- (metilamino)quinazolin-2(1H)-ona (1 equiv.) em sulfóxido de dimetila (0,05 M) foi adicionado iodeto e cobre(I) (2 equiv.) e dimetilamina em THF (2 M, 4 equiv.). A mistura de reação foi aquecida para 90 °C durante 18 h e, então, esfriada. A mistura de reação bruta foi filtrada e purificada via cromatografia em coluna de fase reversa (MeCN a 20-60 %/água, ácido fórmico a 0,1 %) para proporcionar o composto do título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,69 – 8,62 (m, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,71 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 7,58 – 7,51 (m, 2H), 7,46 – 7,39 (m, 1H), 5,77 (s, 1H), 3,02 – 2,97 (m, 3H), 2,55 (s, 3H), 1,99 (p, J = 6,5 Hz, 1H), 0,91 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 0,24 (d, J = 4,9 Hz, 2H). m/z [M+H]+ 372,0. Procedendo de forma análoga como descrito acima, 1-(2-
clorofenil)-7-ciclopropil-4-((ciclopropilmetil)amino)-6-(metiltio)qui- nazolin-2(1H)-ona foi preparada usando 1-(2-clorofenil)-7-ciclopropil-4- ((ciclopropilmetil)amino)-6-(metiltio)quinazolin-2(1H)-ona.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,80 – 8,73 (m, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,75 – 7,69 (m, 1H), 7,59 – 7,51 (m, 2H), 7,47 – 7,41 (m, 1H), 5,76 (s, 1H), 3,43 (dt, J = 12,0, 5,8 Hz, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,08 – 2,00 (m, 1H), 1,23 (dt, J = 13,0, 7,1 Hz, 1H), 0,92 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 0,50 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 0,35 – 0,29 (m, 2H), 0,23 (d, J = 4,6 Hz, 2H). m/z [M+H]+ 412,0. Exemplo 15 1-((1H-imidazol-4-il)metil)-4-(metilamino)-7-(trifluorome- til)quinazolin-2(1H)-ona Um frasco foi carregado com 4-(metilamino)-7-(trifluorome- til)-1-((1-((2-(trimetilsilil)-etóxi)metil)-1H-imidazol-4-il)metil)quinazolin- 2(1H)-ona (1,0 equiv.) e DCM (0,5 M). TFA (6 equiv.) foi adicionado a 0 °C e a mistura de reação foi agitada deixando aquecer para a tempera- tura ambiente durante 16 h. Purificação por meio de HPLC preparativa proporcionou o produto do título como uma mistura de enantiômeros. Purificação por SFC (MeOH a 30 %, Lux Cellulose-2, pico 1) 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,96 (s, 1H), 8,59 (d, J = 4 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,54-7,46 (m, 2H), 6,94 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 2,97-2,94 (m, 3H). m/z [M+H]+ 324,35,
Procedendo de forma análoga como descrito acima, os se- guintes compostos foram preparados: (R)-1-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-4-(metilamino)-7-(trifluoro- metil)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada ao substituir por 4-(metila- mino)-7-(trifluorometil)-1-(1-(1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-imidazol- 4-il)etil)quinazolin-2(1H)-ona. Purificação por SFC (MeOH a 30 %, Lux Cellulose-2, pico 1).
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)  8,58-8,57 (m, 1 H), 8,17 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,66 (s, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 7,45-7,40 (m, 1 H), 7,07 (s, 1 H), 6,50 (q, J = 7 Hz, 1 H), 2,95 (d, J = 8,5 Hz, 3 H), 1,72 (d, J = 7,0 Hz, 3 H). m/z [M+H] 338,3. (S)-1-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-4-(metilamino)-7-(trifluoro- metil)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada ao substituir por 4-(metila- mino)-7-(trifluorometil)-1-(1-(1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-imidazol- 4-il)etil)quinazolin-2(1H)-ona. Purificação por SFC (MeOH a 30 %, Lux Cellulose-2, pico 2).
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)  8,58-8,57 (m, 1 H), 8,17 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,66 (s, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 7,45-7,40 (m, 1 H), 7,07 (s, 1 H), 6,50 (q, J = 7 Hz, 1 H), 2,95 (d, J = 8,5 Hz, 3 H), 1,72 (d, J = 7,0 Hz, 3 H). m/z [M+H] 338,3.
1-((1H-imidazol-4-il)metil)-7-ciclopropil-4-(metila- mino)quinazolin-2(1H)-ona foi preparada ao substituir por 7-ciclopro- pil-4-(metilamino)-1-((1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-imidazol-4-il)me- til)quinazolin-2(1H)-ona.
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,18-8,20 (m, 1 H), 7,84 (d, J =8,5 Hz, 1 H), 7,53 (s, 1 H), 7,25 (d, J = 1 Hz, 1 H), 6,85-6,81 (m, 2 H), 5,14 (s, 1 H), 2,91 (d, J = 4,5 Hz, 3 H), 1,94-1,92 (m, 1 H), 1,04- 1,00 (m, 2 H), 0,98-0,97 (m, 2 H). m/z [M+H]+ 294,4. Exemplos Biológicos Exemplo 1 Ensaios Bioquímicos
[0294] A capacidade do composto da presente invenção de inibir a enzima MAT2A foi determinada usando o Ensaio de Verde Malaquita ou Ensaio de Fluorescência de Sensor de Fosfato descritos abaixo. A. Ensaio de Verde Malaquita Materiais: Enzima: MAT2A o hMAT2A: 50 nM, Cepter, 10 mg/mL (234 µM), aminoá- cidos 1-395 o Substratos: 500 μM cada o Tempo de reação: 1 hora Substrato L-metionina: Alfa Aesar cat# J61904 Substrato ATP: Alfa Aesar cat# J60336 Reagente de detecção verde malaquita: Millipore Sigma cat# MAK307-1KT Tampão de ensaio: Tris a 50 mM, pH de 7,5/KCl a 50 mM/MgCl2 a 10 mM/Brij-35 a 0,01 %/DTT a 1 mM/BGG a 0,1 % Temperatura: 23°C Volume Total: 20 µL Controles: Controle de inibição 0 %: DMSO Controle de inibição 100 %: nenhuma enzima Procedimento:
[0295] 5 µL de 3x concentração final de compostos de teste em DMSO ou DMSO foram transferidos para as cavidades apropriadas de uma placa de microtitulação e a placa foi centrifugada a 1000 rpm du- rante 1 minuto. 5 µL de 3X concentração final de enzima MAT2A em tampão de ensaio ou tampão de ensaio apenas foram transferidos para as cavidades apropriadas e a placa foi centrifugada a 1000 rpm durante 1 minuto. A placa foi incubada em temperatura ambiente durante 15 mi- nutos e, então, 5 µL de 3x a mistura de substrato L-metionina e ATP em tampão de ensaio foram transferidos para todas as cavidades de teste. A placa foi centrifugada a 1000 rpm durante 1 minuto e, então, incubada em temperatura ambiente durante 1 hora. 5 µL de reagente de detecção de verde malaquita foram adicionados a todas as cavidades de teste e a placa foi centrifugada a 1000 rpm durante 1 minuto e, a seguir, incu- bada em temperatura ambiente durante 30 minutos. A absorbância da placa foi lida a 620 nm em um leitor de placas (por exemplo, Infinite M1000). O controle high (DMSO) com alta absorbância representa ne- nhuma inibição da reação enzimática, enquanto que o controle low (ne- nhuma enzima) com baixa absorbância representa a inibição total da reação enzimática.
[0296] A IC50 de uma série representativa de compostos na Tabela 1 acima é descrita na Tabela 3 abaixo: (+) IC50 = 10 μm -1 μm; (++) IC50 = 1 μm - 500 nM; (+++) IC50 = 500 nM - 200 nM; (++++) IC50 < 200 nM; (+++++) < 10 nm
Tabela 3 Comp. Nº IC50 Comp. Nº IC50 Comp. Nº IC50 (Tabela 1) μm (Tabela 1) μm (Tabela 1) μm 2 ++++ 36 ++++ 70 ++++ 3 ++++ 37 ++++ 73 ++++ 4 +++ 38 ++++ 74 ++++ 5 ++++ 39 ++++ 75 ++++ 6 ++++ 42 +++ 76 ++++ 7 ++++ 43 + 77 ++++ 8 + 44 ++++ 80 ++++ 10 +++ 45 ++++ 81 ++++ 11 ++++ 46 ++++ 82 ++++ 12 +++ 47 ++++ 14 ++++ 48 ++++ 15 ++++ 49 ++++ 17 ++++ 50 ++++ 18 ++++ 51 ++++ 21 +++ 52 ++++ 22 +++ 54 ++++ 23 +++ 55 ++++ 24 ++++ 56 ++++ 25 ++++ 57 ++++ 26 ++++ 59 ++++ 27 + 60 ++++ 28 +++ 61 ++++ 29 + 62 +++ 31 ++ 63 + 32 +++ 64 + 34 ++++ 66 ++++ 35 ++++ 67 ++++ B. Ensaio de Fluorescência de Sensor de Fosfato
[0297] A enzima MAT2A é incubada com um teste composto em DMSO ou DMSO e seus substratos (L-metionina e ATP) em uma placa de microtitulação. A reação enzimática é interrompida pela adição de Working Phosphate Sensor Mixture. A placa é analisada quanto à fluo- rescência a 450 nm. O controle high (DMSO com enzima e seus subs- tratos) fornece alta fluorescência, o que representa nenhuma inibição da atividade enzimática, enquanto que controle low (DMSO com subs- tratos MAT2A e nenhuma enzima) fornece uma baixa fluorescência, a qual representa inibição total da atividade enzimática. Materiais: MAT2A humana: Cepter, aminoácidos 1-395 Tris, pH de 7,5: Invitrogen cat# 15567-027 KCl: Ambion cat# AM9640G MgCl2: Ambion cat# AM9530G
Brij-35: Sigma cat# B4184-10ML DTT: Goldbio cat# DTT100 BGG: Sigma cat# G5009-25G PNP: Novus Biologicals cat# NBP1-50872 7-MEG: Cayman Chemical cat# 15988 L-Metionina: Alfa Aesar cat# J61904 ATP: Alfa Aesar cat# J60336 Sensor de fosfato: Thermo Fisher cat# PV4407 EDTA: Life Tech cat# 15575-038 Placa de ensaio: placa de polipropileno preta com 384 cavi- dades: Thomas Scientific cat# 1149Q35 Condições Finais do Ensaio: Tampão de ensaio: Tris a 50 mM, pH de 7,5/KCl a 50 mM/MgCl2 a 10 mM/Brij-35 a 0,01 %/DTT a 1 mM /BGG a 0,1 %/PNP a 40 nM/7-MEG a 6 μM MAT2A: 10 nM para Cepter clone ID 329, loet 00023-123 an- tes da adição de Working Phosphate Sensor Mixture 5 nM para Cepter clone ID 334, lote 00023-148 antes da adição de Working Phosphate Sensor Mixture L-metionina: 500 μM antes da adição de Working Phosphate Sensor Mixture ATP: 500 μM antes da adição de Working Phosphate Sensor Mixture Procedimento:
[0298] Para o ensaio, uma mistura de L-metionina a 1 mM/ATP a 1 mM (2X concentração final pré-conclusão) em tampão de ensaio; MAT2A (2X concentração final pré-conclusão) em Tampão de Ensaio e Working Phosphate Sensor Mixture (Sensor de Fosfato a 1,5 μM/EDTA a 30 mM em Tampão de Ensaio, a qual é 3X concentrações finais) foram preparados. Os compostos de teste ou DMSO foram adicionados à ca- vidade apropriada com o distribuidor digital D300e. 5 µl/cavidade de Tampão de Ensaio foram adicionados às cavidades que correspondem ao controle negativo e 5 µl/cavidade de MAT2A foram adicionados a todas as cavidades, exceto aquelas que correspondem ao controle ne- gativo. Após incubação da placa em temperatura ambiente durante 15 minutos, 5 µl/cavidade da mistura de L-metionina a 1 mM/ATP a 1 mM foram adicionados a todas as cavidades. A placa foi centrifugada a 1000 rpm durante 1 minuto e, então, incubada em temperatura ambiente du- rante 1 hora. 5 µl da Working Phosphate Sensor Mixture foram adicio- nados a todas as cavidades e a placa foi centrifugada a 1000 rpm du- rante 1 minuto. A placa foi lida quanto à fluorescência a 450 nm após excitação a 430 nm. Análise de Dados:
[0299] A inibição percentual foi calculada com o Chemical and Bio- logical Information System (CBIS), (ChemInnovation Software Inc.). As curvas foram ajustadas através do CBIS como inibição % vs. log [con- centração de composto] usando um modelo de inibição de 4 parâme- tros. Ajuste = (A+((B-A)/(1+((C/x)^D)))) Res = (y-ajuste)
[0300] A IC50 de uma série representativa de compostos na Tabela 1 acima é descrita na Tabela 4 abaixo: (+) IC50 = 10 μm -1 μm; (++) IC50 = 1 μm - 500 nM; (+++) IC50 = 500 nM - 200 nM; (++++) IC50 < 200 nM Tabela 4 Comp. Nº IC50 Comp. Nº IC50 Comp. Nº Comp. Nº IC50 v (Tabela 1) μm (Tabela 1) μm (Tabela 1) (Tabela 1) μm 85 >10 196 ++++ 304 ++++ 412 ++++ 86 +++ 197 ++++ 305 >10 413 ++++ 87 ++++ 188 ++ 306 ++++ 414 ++++ 88 ++++ 199 ++++ 307 ++++ 415 ++++ 80 ++++ 200 + 308 ++++ 416 ++++ 90 +++ 201 ++++ 309 + 417 ++++ 91 ++++ 202 >10 310 ++++ 418 ++++
Comp.
Nº IC50 Comp.
Nº IC50 Comp.
Nº Comp.
Nº IC50 v (Tabela 1) μm (Tabela 1) μm (Tabela 1) (Tabela 1) μm
92 +++ 203 +++ 311 >10 419 ++++ 93 >10 204 ++++ 312 ++++ 420 ++++ 94 ++ 205 ++++ 313 ++ 421 ++++ 94 + 206 >10 314 ++++ 422 ++++ 96 ++++ 207 ++++ 315 ++++ 423 ++++ 97 ++++ 208 >10 316 +++ 424 ++++ 98 ++++ 209 >10 317 ++++ 425 ++++ 99 ++++ 210 >10 318 ++++ 426 ++++ 100 ++++ 211 ++ 319 ++++ 427 a 776 ++++ 101 ++++ 212 >10 320 ++++ 102 ++++ 213 + 321 ++++ 103 ++++ 214 ++++ 322 ++++ 104 >10 215 >10 323 ++++ 105 +++ 216 ++++ 324 ++++ 106 + 217 +++ 325 ++++ 107 ++++ 218 ++++ 326 ++++ 108 >10 219 +++ 327 ++++ 109 ++++ 220 + 328 ++++ 110 ++++ 221 + 329 ++++ 112 >10 222 ++++ 330 >10 113 >10 223 ++++ 331 ++++ 114 ++++ 224 >10 332 >10 115 ++++ 225 ++++ 333 ++++ 116 >10 226 ++++ 334 ++++ 117 + 227 ++++ 335 ++++ 118 ++++ 228 >10 336 ++++ 119 ++++ 229 >10 337 ++++ 120 + 230 ++++ 338 ++++ 121 +++ 231 + 339 ++++ 122 ++++ 232 ++++ 340 +++ 123 +++ 233 ++++ 341 ++++ 124 ++ 234 ++++ 342 >10 125 ++++ 235 ++++ 343 >10 126 ++++ 236 >10 344 ++++ 127 ++++ 237 ++++ 345 ++++ 128 ++++ 238 ++++ 346 ++++ 129 ++++ 239 ++++ 347 ++++ 130 ++ 240 + 348 ++++ 132 >10 241 + 349 >10 133 ++++ 242 ++ 350 ++++ 134 ++++ 243 >10 351 ++++ 135 ++++ 244 ++++ 352 ++++ 136 ++++ 245 ++++ 353 ++++ 137 ++++ 246 ++++ 354 >10 138 ++++ 247 ++++ 355 ++++ 139 ++++ 248 ++++ 356 >10 140 ++++ 249 >10 357 + 141 ++++ 250 ++ 358 ++++ 142 ++++ 251 + 359 ++++ 143 ++++ 252 >10 360 >10 144 +++ 253 >10 361 >10 145 ++++ 254 ++++ 362 ++++ 146 ++++ 255 ++++ 363 ++++ 147 ++++ 256 ++++ 364 ++++ 148 ++++ 257 ++++ 365 ++++ 149 ++++ 258 ++++ 366 ++++ 150 ++++ 259 ++++ 367 ++++ 151 ++++ 260 ++++ 368 ++++ 152 ++++ 261 ++++ 369 ++++
Comp.
Nº IC50 Comp.
Nº IC50 Comp.
Nº Comp.
Nº IC50 v (Tabela 1) μm (Tabela 1) μm (Tabela 1) (Tabela 1) μm
153 ++++ 262 ++++ 370 ++++ 154 ++++ 263 ++++ 371 ++++ 155 +++ 264 ++++ 372 ++++ 156 + 265 ++++ 373 ++++ 157 ++++ 266 + 374 ++++ 159 ++++ 267 + 375 >10 160 ++++ 268 ++++ 376 ++++ 161 ++++ 269 ++++ 377 ++++ 162 ++++ 270 ++++ 378 ++++ 163 ++++ 271 ++++ 379 ++++ 164 ++++ 272 ++++ 380 ++++
+
165 ++++ um de 273 e 292 é e o outro de 273 e 292 é 381 ++++
++++ 166 +++ 274 ++++ 382 >10 167 ++++ 275 ++ 383 ++ 168 ++++ 276 + 384 ++++ 169 ++++ 277 ++++ 385 ++++ 170 ++++ 278 ++++ 386 ++++ 171 ++++ 279 ++++ 387 + 172 ++++ 280 ++++ 388 ++++ 173 ++++ 281 ++++ 389 ++++ 174 >10 282 ++++ 390 ++++ 175 ++++ 283 ++++ 391 ++++ 176 ++++ 284 ++++ 392 >10 177 ++++ 285 ++++ 393 >10 178 ++++ 286 ++++ 394 ++++ 179 ++++ 287 ++++ 395 ++++ 180 ++++ 288 >10 396 +++ 181 ++++ 289 >10 397 ++++ 182 ++++ 290 >10 398 ++++ 183 ++++ 291 >10 399 ++++ 184 ++++ 400 ++++ 185 ++++ 293 ++++ 401 +++ 186 ++++ 294 ++++ 402 ++ 187 +++ 295 ++++ 403 + 188 +++ 296 ++++ 404 ++++ 189 ++++ 297 ++++ 405 ++++ 190 + 288 ++++ 406 +++ 191 >10 299 +++ 407 ++++ 192 >10 300 ++++ 408 ++ 193 >10 301 ++++ 409 ++++ 194 >10 302 ++++ 410 ++++ 195 >10 303 ++++ 411 ++++

Claims (54)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto de Fórmula (IA'):.
(IA') caracterizado pelo fato de que: w é CR3 ou N; x é CR4 ou N; y é CR5 ou N; e z é CR6 ou N, em que: R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquilsul- fonila, halo, haloalquila, haloalcóxi, cicloalquila, cicloalquilalquilóxi, ci- ano, amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonila, alquilaminocar- bonila, dialquilaminocarbonila, hidroxialquila, hidroxialcóxi, hidroxialqui- lamino, alcoxialquila, alcoxialcóxi, alcoxialquilamino, aminoalquila, ami- noalcóxi, aminoalquilamino, heteroarila, heteroarilóxi, heteroaralquilóxi, heteroarilamino, heterociclila, heterociclilóxi, heterociclilamino, heteroci- clilalquilóxi, heterociclilóxialcóxi ou heterocicliloxialquilamino, em que heterociclila ou heteroarila, em si ou como parte de outro grupo, é não substituída ou substituída por Ra, Rb e/ou Rc independentemente sele- cionados a partir de alquila, cicloalquila, haloalquila, haloalcóxi, alcóxi, hidróxi, halo, ciano, alcóxicarbonila, hidroxialquila, alcoxialquila ou ami- noalquila; R5 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquilsul- fonila, halo, haloalquila, haloalcóxi, cicloalquila, ciano, amino, alquila- mino, dialquilamino, alcóxicarbonila, aminocarbonila, alquilaminocarbo- nila, dialquilaminocarbonila, hidroxialquila, hidroxialcóxi, hidroxialquila- mino, alcoxialquila, alcoxialcóxi, alcoxialquilamino, aminoalquila, amino- alcóxi, aminoalquilamino, heteroarila, heteroarilóxi, heteroarilamino, he- terociclila, heterociclilóxi, heterociclilamino, heterociclilóxialcóxi ou hete- rocicliloxialquilamino, em que heterociclila ou heteroarila, em si ou como parte de outro grupo, é não substituída ou substituída por Ra, Rb e/ou Rc independentemente selecionados a partir de alquila, cicloalquila, halo- alquila, haloalcóxi, alcóxi, hidróxi, halo, ciano, hidroxialquila, alcoxial- quila ou aminoalquila; R4 e R6 são independentemente hidrogênio, alquila, alque- nila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfonila, halo, haloalquila, halo- alcóxi, cicloalquila, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, aminocar- bonila, alquilaminocarbonila ou dialquilaminocarbonila; contanto que: (i) não mais do que dois de w, x, y e z podem ser N e (ii) pelo menos um de R3, R4, R5 e R6 é diferente de hidrogênio; R1 é R7 em que R7 é cicloalquila, cicloalquila ligada em ponte, cicloalquila fundida, espirocicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, heterociclila ligada em ponte, heterociclila fundida ou espiro-heteroci- clila, em que arila, heteroarila ou heterociclila é não substituída ou subs- tituída por Rd, Re e/ou Rf; R2 é alquila, haloalquila, hidroxialquila, alcoxialquila, amino- alquila, aminocarbonilalquila, aminossulfonilalquila, -O-R8, -NR9R10 ou - Xb-R11 em que: R8 é alquila, haloalquila, hidroxialquila, alcoxialquila, amino- alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, cicloalcoxialquila, cicloalquila li- gada em ponte, cicloalquilalquila ligada em ponte, cicloalquila fundida, espirocicloalquila, espirocicloalquilalquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heterocicliloxialquila, heterociclila fundida, heterociclilalquila fundida, heterociclila ligada em ponte, heterociclilalquila ligada em ponte, espiro-heterociclila ou espiro- heterociclilalquila, em que arila, heteroarila ou heterociclila, em si ou como parte de outro grupo, é não substituída ou substituída por Rg, Rh e/ou Ri; R9 é hidrogênio, alquila, deuteroalquila ou cicloalquila; e
R10 é hidrogênio, alquila, deuteroalquila, haloalquila, hidroxi- alquila, alcoxialquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, aminossulfonilal- quila, tioureidoalquila, alquilsulfonila, alquilsulfonilalquila, cianoalquila, alquilcarbonila, alcóxicarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocar- bonila, aminocarbonilalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, cicloalquila substituída, cicloalquilalquila substituída, cicloalcoxialquila, cicloalquila ligada em ponte, cicloalquilalquila ligada em ponte, cicloalquila fundida, espirocicloalquila, espirocicloalquilalquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, heteroarilcarbonila, heterociclila, heterociclilalquila, he- terociclilcarbonila, heterocicliloxialquila, heterociclila fundida, heteroci- clilalquila fundida, heterociclila ligada em ponte, heterociclilalquila ligada em ponte, espiro-heterociclila ou espiro-heterociclilalquila, em que arila, heteroarila ou heterociclila, em si ou como parte de outro grupo, é não substituída ou substituída por Rj, Rk e/ou Rl; Xb é uma ligação ou alquileno; e R11 é cicloalquila, cicloalquila ligada em ponte, cicloalquila fundida, espirocicloalquila, heteroarila, heterociclila, heterociclila ligada em ponte, heterociclila fundida ou espiro-heterociclila, em que hetero- arila ou heterociclila é não substituída ou substituída por Rm, Rn e/ou Ro; e Rd, Re, Rg, Rh, Rj, Rk, Rm e Rn são independentemente sele- cionados a partir de alquila, haloalquila, haloalcóxi, alcóxi, hidróxi, alqui- lsulfonila, halo, ciano, carbóxi, alcóxicarbonila, hidroxialquila, alcoxial- quila, aminoalquila, aminossulfonila, alquilaminossulfonila, dialquilami- nossulfonila, sulfonilamino, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dial- quilaminocarbonila, heterociclilcarbonila e ureido; e Rf, Ri, Rl e Ro são independentemente selecionados a partir de alquila, cicloalquila, haloalquila, haloalcóxi, alcóxi, hidróxi, halo, amino, alquilamino, cicloalquilsulfonilamino, ciano, cianoalquila, alcóxi- carbonilalquila, carboxialquila, aminocarbonilalquila ou -Xc-R12 em que
Xc é uma ligação, alquileno ou heteroalquileno e R12 é arila opcional- mente substituída, heteroarila opcionalmente substituída e heterociclila opcionalmente substituída; contanto que quando R1 é heterociclila, en- tão, Rf não é hidróxi; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; contanto que:
(1) quando é em que: (a) quando R2 é pi- perazin-1-ila, 2-metilpiperazin-1-ila ou 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-ila, R3 e R6 são hidrogênio, R4 é cloro e R5 é bromo ou 5-metilindazol-4-ila, en- tão, R1 não é 2-isopropilfenila; (b) quando R2 e R6 são metila e R3, R4 e R5 são hidrogênio; ou R2 e R3 são metila e R4, R5 e R6 são hidrogênio, então, R1 não é 2,5-, 2,6- ou 2,8-dimetilquinolin-4-ila ou 2-metil-5-me- tóxi-, 2-metil-6-metóxi- ou 2-metil-8-metoxiquinolin-4-ila; (c) quando R2 é amino ou acetilamino, R4 é dimetilamino e R3, R5 e R6 são hidrogênio, então, R1 não é 4-hidróxi-5-hidroximetil-tetra-hidrofuran-2-ila; (d) quando R5 é fluoro, R3, R4 e R6 são hidrogênio e R2 é 4-aminocarbonil- metil-2-metilfenilamino, então, R1 não é 4-fluoro-2-(2-tiazol-2-ilme- tóxi)fenila, 4-fluoro-2-(2-piridin-2-ilmetóxi)fenila ou 4-cloro-2-metoxife- nila; (e) quando R6 é fluoro, R3, R4 e R5 são hidrogênio e R2 é 4-amino- carbonilmetil-2-metilfenilamino, então, R1 não é 4-fluoro-2-metoxifenila; (f) quando R1 é 4-cloro-2-etoxifenila, R5 é fluoro e R3, R4 e R6 são hidro- gênio, então, R2 não é 3-(2-oxoimidazolidin-1-il)-2-metilfenilamino;
(2) quando é , então, quando R1 é 4-hidróxi- 5-hidroximetilfuran-1-ila, R5 é amino e R3 é metóxi;, então, R2 não é amino; e
(3) quando é , então, quando R1 é 4-hidróxi- 5-hidroximetilfuran-1-ila, um de R4 e R5 é hidrogênio e o outro de R4 e R5 é metila ou ambos de R4 e R5 são metila, então, R2 não é amino.
2. Composto, de acordo com a reivindicação Erro! Fonte de referência não encontrada. ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo que tem uma estrutura de Fórmula (IA): (IA) caracterizado pelo fato de que: R4 e R6 são independentemente hidrogênio, alquila, alque- nila, alquinila, alcóxi, alquilsulfonila, halo, haloalquila, haloalcóxi, ciclo- alquila, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonila, alqui- laminocarbonila ou dialquilaminocarbonila; contanto que: (i) não mais do que dois de w, x, y e z podem ser N e (ii) pelo menos um de R 3, R4, R5 e R6 é diferente de hidrogênio; R10 é hidrogênio, alquila, deuteroalquila, haloalquila, hidroxi- alquila, alcoxialquila, aminoalquila, alquilsulfonila, alquilsulfonilalquila, cianoalquila, alquilcarbonila, alcóxicarbonila, alquilaminocarbonila, dial- quilaminocarbonila, aminocarbonilalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, cicloalquila substituída, cicloalquilalquila substituída, cicloalcoxialquila, cicloalquila ligada em ponte, cicloalquilalquila ligada em ponte, cicloal- quila fundida, espirocicloalquila, espirocicloalquilalquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, heteroarilcarbonila, heterociclila, heteroci- clilalquila, heterociclilcarbonila, heterocicliloxialquila, heterociclila fun- dida, heterociclilalquila fundida, heterociclila ligada em ponte, heteroci-
clilalquila ligada em ponte, espiro-heterociclila ou espiro-heterociclilal- quila, em que arila, heteroarila ou heterociclila, em si ou como parte de outro grupo, é não substituída ou substituída por Rj, Rk e/ou Rl; e Rf, Ri, Rl e Ro são independentemente selecionados a partir de alquila, cicloalquila, haloalquila, haloalcóxi, alcóxi, hidróxi, halo, amino, cicloalquilsulfonilamino, ciano, cianoalquila, alcóxicarbonilal- quila, carboxialquila, aminocarbonilalquila ou -Xc-R12 em que Xc é uma ligação, alquileno ou heteroalquileno e R12 é arila opcionalmente subs- tituída, heteroarila opcionalmente substituída e heterociclila opcional- mente substituída; contanto que quando R1 é heterociclila, então, Rf não é hidróxi.
3. Composto, de acordo com a reivindicação Erro! Fonte de referência não encontrada. ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o composto tem uma estrutura de Fórmula (I): (I) em que: R3 e R5 são independentemente hidrogênio, alquila, alque- nila, alquinila, alcóxi, alquilsulfonila, halo, haloalquila, haloalcóxi, ciclo- alquila, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonila, alqui- laminocarbonila, dialquilaminocarbonila, hidroxialquila, hidroxialcóxi, hi- droxialquilamino, alcoxialquila, alcoxialcóxi, alcoxialquilamino, aminoal- quila, aminoalcóxi, aminoalquilamino, heteroarila, heteroarilóxi, hetero- arilamino, heterociclila, heterociclilóxi, heterociclilamino, heterocicliló- xialcóxi ou heterocicliloxialquilamino, em que heterociclila ou hetero- arila, em si ou como parte de outro grupo, é não substituída ou substi- tuída por Ra, Rb e/ou Rc independentemente selecionados a partir de alquila, cicloalquila, haloalquila, haloalcóxi, alcóxi, hidróxi, halo, ciano, hidroxialquila, alcoxialquila ou aminoalquila; R1 é R7 em que R7 é cicloalquila, cicloalquila ligada em ponte, cicloalquila fundida, espirocicloalquila, fenila, heteroarila, heterociclila, heterociclila ligada em ponte, heterociclila fundida ou espiro-heteroci- clila, em que fenila, heteroarila ou heterociclila é não substituída ou substituída por Rd, Re e/ou Rf; R9 é hidrogênio, alquila ou cicloalquila; e R10 é hidrogênio, alquila, haloalquila, hidroxialquila, alcoxial- quila, aminoalquila, alquilcarbonila, alcóxicarbonila, alquilaminocarbo- nila, dialquilaminocarbonila, aminocarbonilalquila, cicloalquila, cicloal- quilalquila, cicloalcoxialquila, cicloalquila ligada em ponte, cicloalquilal- quila ligada em ponte, cicloalquila fundida, espirocicloalquila, espiroci- cloalquilalquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, heteroaril- carbonila, heterociclila, heterociclilalquila, heterociclilcarbonila, heteroci- cliloxialquila, heterociclila fundida, heterociclilalquila fundida, heteroci- clila ligada em ponte, heterociclilalquila ligada em ponte, espiro-hetero- ciclila ou espiro-heterociclilalquila, em que arila, heteroarila ou heteroci- clila, em si ou como parte de outro grupo, é não substituída ou substitu- ída por Rj, Rk e/ou Rl; Rd, Re, Rg, Rh, Rj, Rk, Rm e Rn são independentemente sele- cionados a partir de alquila, haloalquila, haloalcóxi, alcóxi, alquilsulfo- nila, halo, ciano, carbóxi, alcóxicarbonila, hidroxialquila, alcoxialquila, aminoalquila, aminossulfonila, alquilaminossulfonila, dialquilaminossul- fonila, sulfonilamino, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilami- nocarbonila, heterociclilcarbonila e ureido; e Rf, Ri, Rl e Ro são independentemente selecionados a partir de alquila, haloalquila, haloalcóxi, alcóxi, hidróxi, halo, ciano ou -Xc-R12 em que Xc é uma ligação, alquileno ou heteroalquileno e R12 é arila op-
cionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou hete- rociclila opcionalmente substituída.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções Erro! Fonte de referência não encontrada. a Erro! Fonte de re- ferência não encontrada. ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que tem uma estrutura de Fórmula (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), (IIIe) ou (IIIg) abaixo: , , , , (IIIa) (IIIb) (IIIc) (IIId) , , ou (IIIe) (IIIf) (IIIg)
5. Composto, de acordo com a reivindicação Erro! Fonte de referência não encontrada. ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que tem uma estrutura de Fórmula (IIIa).
1. Composto, de acordo com a reivindicação Erro! Fonte de referência não encontrada. ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que tem uma estrutura de Fórmula (IIId).
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções Erro! Fonte de referência não encontrada. a 1 ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R2 é -NR9R10.
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 6 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracte- rizado pelo fato de que R2 é -OR8.
9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções Erro! Fonte de referência não encontrada. a 1 ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R2 é R11.
2. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções Erro! Fonte de referência não encontrada. a Erro! Fonte de re- ferência não encontrada. ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R9 é deuteroalquila.
11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções Erro! Fonte de referência não encontrada. a Erro! Fonte de re- ferência não encontrada. ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R9 é hidrogênio.
12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções Erro! Fonte de referência não encontrada. a Erro! Fonte de re- ferência não encontrada. ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R9 é alquila.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 12 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R9 é metila ou etila.
14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções Erro! Fonte de referência não encontrada. a Erro! Fonte de re- ferência não encontrada. e 11 a 13 ou um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R10 é hidrogênio, alquila,
haloalquila, hidroxialquila, alcoxialquila, aminoalquila, alquilcarbonila, alcóxicarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, alquilami- nocarbonilalquila ou dialquilaminocarbonilalquila.
15. Composto, de acordo com a reivindicação 14 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R10 é hidrogênio.
16. Composto, de acordo com a reivindicação Erro! Fonte de referência não encontrada. ou 14 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R8 e R10 são alquila.
17. Composto, de acordo com a reivindicação 16 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R8 e R10 são metila.
18. Composto, de acordo com as reivindicações Erro! Fonte de referência não encontrada. a Erro! Fonte de referência não en- contrada. e 11 a 13 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R8 e R10 são independentemente cicloal- quila ou cicloalquilalquila, cada anel pode ser independentemente não substituído ou substituído por um ou dois substituintes independente- mente selecionados a partir de alquila, halo ou ciano.
19. Composto, de acordo com a reivindicação 18, caracteri- zado pelo fato de que R8 e R10 são independentemente ciclopropila, ci- clobutila, 1-metilciclopropila, (cis)-3-hidróxi-3-metilciclobutila, (cis)-3-hi- dróxi-2,2-dimetilciclobutila, 1-cianociclobutila, ciclopropilmetila, 1-hidro- xiciclopropmetila, 1-fluorociclopropmetila, (trans)-3-hidróxi-1-metilciclo- butila, (cis)-3-cianociclobutila, 1-metilciclobutila, (cis)-3-hidroxiciclobu- tila, (trans)-3-hidroxiciclobutila, (trans)-3-cianociclobutila, (2S,1R)-2-hi- droxiciclobutila, (1S,2S)-2-hidroxiciclobutila, (1S,2R)-2-hidroxiciclobu- tila, (1R,2R)-2-hidroxiciclobutila, (1R,2R)-2-fluorociclopropila, 1-fluoroci- clopropilmetila, (1S,2R)-2-fluorociclopropila, (1R,2S)-2-fluorociclopro-
pila, (1S,2S)-2-fluorociclopropila, 2,2-difluorociclopropila, (R)-1-ciclopro- piletila ou 2,2-difluorociclopropilmetila.
20. Composto, de acordo com a reivindicação 18, caracteri- zado pelo fato de que R8 e R10 são independentemente ciclopropila, ci- clobutila, 1-metilciclopropila, (cis)-3-hidróxi-3-metilciclobutila, (cis)-3-hi- dróxi-2,2-dimetilciclobutila, 1-cianociclobutila, (trans)-3-hidróxi-1-metilci- clobutila (cis)-3-cianociclobutila, 1-metilciclobutila, (cis)-3-hidroxiciclo- butila, (trans)-3-hidroxiciclobutila, (trans)-3-cianociclobutila, (2S,1R)-2- hidroxiciclobutila, (1S,2S)-2-hidroxiciclobutila, (1S,2R)-2-hidroxiciclobu- tila, (1R,2R)-2-hidroxiciclobutila, (1R,2R)-2-fluorociclopropila, (1S,2R)- 2-fluorociclopropila, (1R,2S)-2-fluorociclopropila, (1S,2S)-2-fluorociclo- propila ou 2,2-difluorociclopropila.
21. Composto, de acordo com a reivindicação 18, caracteri- zado pelo fato de que R8 e R10 são independentemente ciclopropilmetila, 1-hidroxiciclopropmetila, 1-fluorociclopropmetila, 1-fluorociclopropilme- tila, (R)-1-ciclopropiletila ou 2,2-difluorociclopropilmetila.
22. Composto, de acordo com as reivindicações Erro! Fonte de referência não encontrada. a Erro! Fonte de referência não en- contrada. e 11 a 13 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R8 e R10 são independentemente hetero- arila ou heteroaralquila em que heteroarila, em si ou como parte de he- teroaralquila, é não substituída ou substituída por Rj, Rk e/ou Rl.
23. Composto, de acordo com a reivindicação 22, caracteri- zado pelo fato de que R8 e R10 são heteroarila independentemente sele- cionados a partir de pirazolila, oxazolila, isoxazolila, imidazolila, tienila, pirrolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, quinolinila, isoqui- nolinila, indolila e indazolila, cada anel é não substituído ou substituído por Rj, Rk e/ou Rl.
24. Composto, de acordo com a reivindicação 22 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que
R8 e R10 são heteroarila independentemente selecionados a partir de pi- razolila, imidazolila, tienila, pirrolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, piri- dazinila, quinolinila, isoquinolinila, indolila e indazolila, cada anel é não substituído ou substituído por Rj, Rk e/ou Rl.
25. Composto, de acordo com a reivindicação 22 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R8 e R10 são heteroaralquila independentemente selecionados a partir de pirazolilmetila, pirazoliletila, oxazolilmetila, isoxazolilmetila, imi- dazolilmetila, imidazoliletila, tienilmetila, tieniletila, pirrolilmetila, pirrolile- tila, piridinilmetila, piridiniletila, pirimidinilmetila, pirimidiniletila, pirazinil- metila, piraziniletila, piridazinilmetila, piridaziniletila, quinolinilmetila, qui- noliniletila, isoquinolinilmetila, isoquinoliniletila, indolilmetila, indoliletila, indazolilmetila e indazoliletila, cada anel é não substituído ou substituído por Rj, Rk e/ou Rl.
26. Composto, de acordo com a reivindicação 22 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R8 e R10 são heteroaralquila independentemente selecionados a partir de pirazolilmetila, pirazoliletila, imidazolilmetila, imidazoliletila, tienilme- tila, tieniletila, pirrolilmetila, pirroliletila, piridinilmetila, piridiniletila, pirimi- dinilmetila, pirimidiniletila, pirazinilmetila, piraziniletila, piridazinilmetila, piridaziniletila, quinolinilmetila, quinoliniletila, isoquinolinilmetila, isoqui- noliniletila, indolilmetila, indoliletila, indazolilmetila e indazoliletila, cada anel é não substituído ou substituído por Rj, Rk e/ou Rl.
27. Composto, de acordo com a reivindicação 22 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R8 e R10 são 1-metil-1H-pirazol-5-ila, isoxazol-4-ila, 3-metil-1,2,4-oxadi- azol-5-ila, 5-metilisoxazol-3-ila, 5-metilisoxazol-4-ila, 3-metoxiisoxazol- 5-ila, 3,5-dimetilisoxazol-4-ila, 3-metilisoxazol-4-ila, tiazol-4-ila, tiazol-5- ila, isotiazol-4-ila, piridin-2-ila, piridin-3-ila, piridin-4-ila, 2-(difluorome-
til)piridin-4-ila, 2-(difluorometóxi)piridin-4-ila, 5-metoxipiridin-3-ila, 6-me- tilpiridin-3-ila, 6-metoxipiridin-3-ila, 3-cianopiridin-4-ila, 3-metoxipiridin- 4-ila, 3-fluoropiridin-4-ila, 3-cloropiridin-4-ila, 2-(trifluorometil)piridin-4- ila, 2-metilpiridin-4-ila, pirimidin-5-ila, 1-metil-1H-imidazol-4-ila, 1-metil- pirazol-3-ilmetila, 3-metoxiisoxazol-5-ilmetila, oxazol-2-ilmetila, oxazol- 4-ilmetila, oxazol-5-ilmetila, isoxazol-3-ilmetila, isoxazol-4-ilmetila, iso- xazol-5-ilmetila, 1-metil-1H-pirazol-3-ilmetila, 1-metil-1H-pirazol-4-ilme- tila, 1-metil-1H-pirazol-5-ilmetila, piridin-4-ilmetila, piridin-3-ilmetila ou pi- ridin-2-ilmetila.
28. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções Erro! Fonte de referência não encontrada. a 1 ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R2 é R11 em que R11 é heterociclila a qual é não substituída ou substituída por Rm, Rn e/ou Ro.
29. Composto, de acordo com a reivindicação 28 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R11 é oxetanila, azetidinila, 2-oxoazetidinila, pirrolidinila, 2-oxopirroli- dinila, piperidinila, piperazinila ou morfolinila, cada anel é não substitu- ído ou substituído por Rm, Rn e/ou Ro.
30. Composto, de acordo com a reivindicação 28 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R11 é azetidin-1-ila, 4-hidroxiazetidin-1-ila, 4-metilaminocarbonilazetidin- 1-ila, 4-dimetilaminocarbonilazetidin-1-ila, 2-hidrometil-azetidin-1-ila, 2- metilazetidin-1-ila, 2-oxoazetidin-1-ila, pirrolidin-1-ila, 2-oxopirrolidin-1- ila, 3-hidroxipirrolidin-1-ila, 3,3-dimetilpirrolidin-1-ila, 3-metoxipirrolidin- 1-ila, 3-hidróxi-3-metilpirrolidin-1-ila, piperidin-1-ila, 2-carboxipiperidin- 1-ila, 2-aminocarbonilpiperidin-1-ila, piperazin-1-ila, 4-metilpiperazin-1- ila ou morfolin-4-ila.
31. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica-
ções Erro! Fonte de referência não encontrada. a 30 ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R5 é alquila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalcóxi, cicloalquila, ciano, amino- carbonila, heteroarila, heterociclila, em que heterociclila ou heteroarila é não substituída ou substituída por Ra, Rb e/ou Rc independentemente selecionados a partir de alquila, cicloalquila, haloalquila, haloalcóxi, alcóxi, hidróxi, halo, ciano, hidroxialquila, alcoxialquila ou aminoalquila.
32. Composto, de acordo com a reivindicação 31 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R5 é metila, etila, isopropila, terc-butila, metóxi, etóxi, flúor, cloro, bromo, trifluorometila, difluorometila, trifluorometóxi, difluorometóxi, ciclopro- pila, ciclopentila, ciano, pirazolila, imidazolila, tienila, tiazolila, oxazolila, isoxazolila, piridinila, pirimidinila, oxetan-3-ila, pirrolidin-1-ila, tetra-hidro- furanila, 2-oxoazetidin-1-ila ou 2-oxopirrolidin-1-ila, em que os anéis de heterociclila ou heteroarila são não substituídos ou substituídos por Ra, Rb e/ou Rc independentemente selecionados a partir de alquila, cicloal- quila, haloalquila, haloalcóxi, alcóxi, hidróxi, halo, ciano, hidroxialquila, alcoxialquila ou aminoalquila.
33. Composto, de acordo com a reivindicação 31 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R5 é cloro, metila, etila, trifluorometila, 1,1-difluoroetila ou ciclopropila.
34. Composto, de acordo com a reivindicação 32, caracteri- zado pelo fato de que R5 é cloro, trifluorometila ou etila.
35. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções Erro! Fonte de referência não encontrada. a 34 ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R4 e R6 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, me- tila, cloro, flúor, bromo, metóxi, metiltio, metilsulfonila, trifluorometila, tri- fluorometóxi, ciano, amino, metilamino, dimetilamino, metilaminocarbo- nila ou dimetilaminocarbonila.
36. Composto, de acordo com a reivindicação 35 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R4 é hidrogênio, fluoro, bromo, metila, metóxi ou ciano e R6 é hidrogênio.
37. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções Erro! Fonte de referência não encontrada. a 34 ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R4 e R6 são hidrogênio.
38. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções Erro! Fonte de referência não encontrada. a 37 ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R3 é hidrogênio, alquila, alcóxi, alquilsulfonila, halo, haloalquila, haloalcóxi, cicloalquila, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonila, alquilaminocarbonila ou dialquilaminocarbonila.
39. Composto, de acordo com a reivindicação 38 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R3 é hidrogênio ou metóxi.
40. Composto, de acordo com a reivindicação 38 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R3 é hidrogênio.
41. Composto, de acordo com a reivindicação 38 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R3 é metila, etila, metóxi, etóxi, flúor, cloro, bromo, trifluorometila, diflu- orometila, trifluorometóxi, difluorometóxi, ciclopropila, ciano, metilsulfo- nila, aminocarbonila, metilamino ou dimetilamino.
42. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções Erro! Fonte de referência não encontrada. a 41 ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 é R7 em que R7 é fenila a qual é não substituída ou substituída por Rd, Re e/ou Rf em que Rd e Re são independentemente selecionados a partir de alquila, haloalquila, haloalcóxi, alcóxi, alquilsulfonila, halo, ciano, car- bóxi, alcóxicarbonila, hidroxialquila, alcoxialquila, aminoalquila, aminos- sulfonila, alquilaminossulfonila, dialquilaminossulfonila, sulfonilamino, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, heteroci- clilcarbonila e ureido; e Rf é selecionado a partir de alquila, haloalquila, haloalcóxi, alcóxi, hidróxi, halo e ciano.
43. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções Erro! Fonte de referência não encontrada. a 41 ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 é R7 em que R7 é fenila a qual é não substituída ou substituída por Rd, Re e/ou Rf em que Rd e Re são independentemente selecionados a partir de metila, etila, flúor, cloro, bromo, metóxi, etóxi, ciclopropila, ciano, me- tilsulfonila, metoximetila, aminometila, 2-hidroxietila ou 3-hidroxipropila e Rf é selecionados a partir de hidróxi, flúor, cloro, ciano e metila.
44. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções Erro! Fonte de referência não encontrada. a 41 ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 é R7 em que R7 é fenila a qual é não substituída ou substituída por Rf em que Rf é flúor, cloro, bromo ou metila e em que Rf é ligados aos átomos de carbono sobre o anel de fenila que é orto ao átomo de carbono do anel de fenila ligado ao nitrogênio da quinazolona.
45. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções Erro! Fonte de referência não encontrada. a 41 ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 é R7 em que R7 é heteroarila a qual é não substituída ou substituída por Rd, Re e/ou Rf em que Rd e Re são independentemente selecionados a partir de alquila, haloalquila, haloalcóxi, alcóxi, alquilsulfonila, halo, ci- ano, carbóxi, alcóxicarbonila, hidroxialquila, alcoxialquila, aminoalquila, aminossulfonila, alquilaminossulfonila, dialquilaminossulfonila, sulfonila-
mino, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, he- terociclilcarbonila e ureido; e Rf é selecionado a partir de alquila, haloal- quila, haloalcóxi, alcóxi, hidróxi, halo e ciano.
46. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções Erro! Fonte de referência não encontrada. a 41 ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 é R7 em que R7 é um anel de heteroarila de 5 ou 6 elementos, tal como pirrolila, pirazolila, tiazolila, imidazolila, piridinila, pirimidinila, piridazinila ou pirazinila, a qual é não substituída ou substituída por Rd e/ou Re in- dependentemente selecionados a partir de metila, etila, flúor, cloro, bromo, metóxi, etóxi, ciclopropila, ciano, metilsulfonila, metoximetila, aminometila, 2-hidroxietila ou 3-hidroxipropila e/ou Rf selecionados a partir de hidróxi, flúor, cloro, ciano e metila.
47. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções Erro! Fonte de referência não encontrada. a 41 ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 piridinila a qual é não substituída ou substituída por Rf em que Rf é flúor, cloro, bromo ou metila e em que Rf é ligado aos átomos de carbono sobre o anel de piridinila que é orto ao átomo de carbono do anel de piridinila ligado ao nitrogênio da quinazolona.
48. Composto, de acordo com a reivindicação Erro! Fonte de referência não encontrada., caracterizado pelo fato de que o com- posto é selecionado a partir dos compostos 2-52, 54-83, 85-97, 99-102, 104-106, 109, 112-129, 132-146, 148-151, 153-155, 157, 159-165, 167- 190, 192, 195-209, 211, 214, 216-228, 230-252, 255-287, 289-304, 306- 310, 312-339, 341-353, 355, 366-374, 376-387, 389-528, 530-772 na Tabela 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
49. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das rei- vindicações Erro! Fonte de referência não encontrada. a 48 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
50. Método para o tratamento de uma doença mediada por MAT2A em um paciente, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de: (a) um composto de Fórmula (IIA') (IIA') em que: w é CR3 ou N; x é CR4 ou N; y é CR5 ou N; e z é CR6 ou N, em que: R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquilsul- fonila, halo, haloalquila, haloalcóxi, cicloalquila, cicloalquilalquilóxi, ci- ano, amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonila, alquilaminocar- bonila, dialquilaminocarbonila, hidroxialquila, hidroxialcóxi, hidroxialqui- lamino, alcoxialquila, alcoxialcóxi, alcoxialquilamino, aminoalquila, ami- noalcóxi, aminoalquilamino, heteroarila, heteroarilóxi, heteroaralquilóxi, heteroarilamino, heterociclila, heterociclilóxi, heterociclilamino, heteroci- clilalquilóxi, heterociclilóxialcóxi ou heterocicliloxialquilamino, em que heterociclila ou heteroarila, em si ou como parte de outro grupo, é não substituída ou substituída por Ra, Rb e/ou Rc independentemente sele- cionados a partir de alquila, cicloalquila, haloalquila, haloalcóxi, alcóxi, hidróxi, halo, ciano, alcóxicarbonila, hidroxialquila, alcoxialquila ou ami- noalquila; R5 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquilsul- fonila, halo, haloalquila, haloalcóxi, cicloalquila, ciano, amino, alquila- mino, dialquilamino, alcóxicarbonila, aminocarbonila, alquilaminocarbo-
nila, dialquilaminocarbonila, hidroxialquila, hidroxialcóxi, hidroxialquila- mino, alcoxialquila, alcoxialcóxi, alcoxialquilamino, aminoalquila, amino- alcóxi, aminoalquilamino, heteroarila, heteroarilóxi, heteroarilamino, he- terociclila, heterociclilóxi, heterociclilamino, heterociclilóxialcóxi ou hete- rocicliloxialquilamino, em que heterociclila ou heteroarila, em si ou como parte de outro grupo, é não substituída ou substituída por Ra, Rb e/ou Rc independentemente selecionados a partir de alquila, cicloalquila, halo- alquila, haloalcóxi, alcóxi, hidróxi, halo, ciano, hidroxialquila, alcoxial- quila ou aminoalquila; R4 e R6 são independentemente hidrogênio, alquila, alque- nila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfonila, halo, haloalquila, halo- alcóxi, cicloalquila, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, aminocar- bonila, alquilaminocarbonila ou dialquilaminocarbonila; contanto que: (i) não mais do que dois de w, x, y e z podem ser N e (ii) pelo menos um de R3, R4, R5 e R6 é diferente de hidrogênio; R1 é R7 em que R7 é cicloalquila, cicloalquila ligada em ponte, cicloalquila fundida, espirocicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, heterociclila ligada em ponte, heterociclila fundida ou espiro-heteroci- clila, em que arila, heteroarila ou heterociclila é não substituída ou subs- tituída por Rd, Re e/ou Rf; R2 é alquila, haloalquila, hidroxialquila, alcoxialquila, amino- alquila, aminocarbonilalquila, aminossulfonilalquila, -O-R8, -NR9R10 ou - Xb-R11 em que: R8 é alquila, haloalquila, hidroxialquila, alcoxialquila, amino- alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, cicloalcoxialquila, cicloalquila li- gada em ponte, cicloalquilalquila ligada em ponte, cicloalquila fundida, espirocicloalquila, espirocicloalquilalquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heterocicliloxialquila, heterociclila fundida, heterociclilalquila fundida, heterociclila ligada em ponte, heterociclilalquila ligada em ponte, espiro-heterociclila ou espiro-
heterociclilalquila, em que arila, heteroarila ou heterociclila, em si ou como parte de outro grupo, é não substituída ou substituída por Rg, Rh e/ou Ri; R9 é hidrogênio, alquila, deuteroalquila ou cicloalquila; e R10 é hidrogênio, alquila, deuteroalquila, haloalquila, hidroxi- alquila, alcoxialquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, aminossulfonilal- quila, tioureidoalquila, alquilsulfonila, alquilsulfonilalquila, cianoalquila, alquilcarbonila, alcóxicarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocar- bonila, aminocarbonilalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, cicloalquila substituída, cicloalquilalquila substituída, cicloalcoxialquila, cicloalquila ligada em ponte, cicloalquilalquila ligada em ponte, cicloalquila fundida, espirocicloalquila, espirocicloalquilalquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, heteroarilcarbonila, heterociclila, heterociclilalquila, he- terociclilcarbonila, heterocicliloxialquila, heterociclila fundida, heteroci- clilalquila fundida, heterociclila ligada em ponte, heterociclilalquila ligada em ponte, espiro-heterociclila ou espiro-heterociclilalquila, em que arila, heteroarila ou heterociclila, em si ou como parte de outro grupo, é não substituída ou substituída por Rj, Rk e/ou Rl; Xb é uma ligação ou alquileno; e R11 é cicloalquila, cicloalquila ligada em ponte, cicloalquila fundida, espirocicloalquila, heteroarila, heterociclila, heterociclila ligada em ponte, heterociclila fundida ou espiro-heterociclila, em que hetero- arila ou heterociclila é não substituída ou substituída por Rm, Rn e/ou Ro; e Rd, Re, Rg, Rh, Rj, Rk, Rm e Rn são independentemente sele- cionados a partir de alquila, haloalquila, haloalcóxi, alcóxi, hidróxi, alqui- lsulfonila, halo, ciano, carbóxi, alcóxicarbonila, hidroxialquila, alcoxial- quila, aminoalquila, aminossulfonila, alquilaminossulfonila, dialquilami- nossulfonila, sulfonilamino, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dial- quilaminocarbonila, heterociclilcarbonila e ureido; e
Rf, Ri, Rl e Ro são independentemente selecionados a partir de alquila, cicloalquila, haloalquila, haloalcóxi, alcóxi, hidróxi, halo, amino, alquilamino, cicloalquilsulfonilamino, ciano, cianoalquila, alcóxi- carbonilalquila, carboxialquila, aminocarbonilalquila ou -Xc-R12 em que Xc é uma ligação, alquileno ou heteroalquileno e R12 é arila opcional- mente substituída, heteroarila opcionalmente substituída e heterociclila opcionalmente substituída; contanto que quando R1 é heterociclila, en- tão, Rf não é hidróxi; ou (b) um composto como definido em qualquer uma das reivin- dicações 2 a 47; um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
51. Método, de acordo com a reivindicação 50, caracterizado pelo fato de que a doença é câncer.
52. Método de tratamento de um câncer nulo para MTAP em um paciente, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (IA') como definido na reivindicação 48 ou um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 2 a 48; ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo opcionalmente em uma composição farmacêutica.
53. Método para tratar um câncer em um paciente, especifi- cado por uma redução ou ausência da expressão do gene de MTAP, ausência do gene de MTAP ou função reduzida da proteína MTAP, ca- racterizado pelo fato de que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (IA') como definido na reivindicação 49 ou um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 2 a 48; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo opcionalmente em uma composição farmacêutica.
54. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 51 a 53, caracterizado pelo fato de que o câncer é leucemia, glioma,
melanoma, câncer pancreático, câncer de pulmão de células não pe- quenas, câncer de bexiga, astrocitoma, osteossarcoma, câncer de ca- beça e pescoço, condrossarcoma mixoide, câncer de ovário, câncer en- dometrial, câncer de mama, sarcoma de tecidos moles, linfoma não-Ho- dgkin ou mesotelioma.
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