BR112021008879A2 - Controle de oligometais durante a produção de anticorpos anti-cd38 - Google Patents
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Abstract
controle de oligometais durante a produção de anticorpos anti-cd38. a presente invenção refere-se aos métodos para controlar oligometais durante a produção de anticorpos anti-cd38, substâncias farmacêuticas e produtos farmacêuticos gerados com o uso dos métodos, e os usos das substâncias farmacêuticas geradas e produtos farmacêuticos.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "CONTRO-
LE DE OLIGOMETAIS DURANTE A PRODUÇÃO DE ANTICORPOS ANTI-CD38".
[001] Este pedido reivindica o benefício do pedido provisório US n° de série 62/760.782, depositado em 13 de novembro de 2018, es- tando todo o conteúdo do mesmo aqui incorporado por referência.
[002] A presente invenção refere-se aos métodos para controlar oligometais durante a produção de anticorpos anti-CD38, substâncias farmacêuticas e produtos farmacêuticos gerados com o uso dos méto- dos, e os usos das substâncias farmacêuticas geradas e produtos farma- cêuticos.
[003] Este pedido contém uma Listagem de Sequências apresen- tada via EFS-Web, cujo teor total está aqui incorporado por referência. O arquivo de texto ASCII, criado em 2 de novembro de 2018, é nome- ado JBI6023WOPCT_ST25.txt e tem 91 quilobytes de tamanho.
[004] Ao longo das últimas décadas, muitas pesquisas se con- centraram na produção de proteínas recombinantes, por exemplo, de anticorpos monoclonais de cultura celular. Embora o meio contendo soros ou hidrolisados tenha sido utilizado para tal cultura, foram de- senvolvidos meios quimicamente definidos para minimizar a variação de lote para lote de componentes do meio (Luo e Chen, Biotechno- logy and Bioengineering 97(6): 1654-59, 2007). Um entendimento aprimorado da cultura celular possibilitou uma mudança para os mei- os quimicamente definidos sem comprometer a qualidade do produto, mantendo, ao mesmo tempo, viabilidades relativamente altas.
[005] A N-glicosilação durante a produção de anticorpos pode mediar sua antigenicidade, taxa de depuração in vivo, estabilidade e funções efetoras mediadas por Fc, e pode ser dependente das condi- ções de cultura celular. Dessa forma, existe uma necessidade de de- senvolver métodos que possam fornecer perfis de glicosilação previ- síveis de anticorpos terapêuticos obtidos a partir da cultura celular em meios quimicamente definidos.
[006] A divulgação fornece um método de produção de um anti- corpo anti-CD38 expresso a partir de um polinucleotídeo que codifica uma região variável de cadeia pesada (VH) da SEQ ID NO: 7 e uma região variável de cadeia leve (VL) da SEQ ID NO: 8 possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, que compreende:
[007] preparar um meio de cultura que compreende cerca de 8,5 partes por bilhão (ppb) ou menos de manganês (Mn); e
[008] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti-CD38 por meio do cultivo de uma célula hospedeira que compre- ende o polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 no meio de cultura preparado na etapa a), produzindo assim o anticorpo anti-CD38 expresso a partir do polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo o teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%.
[009] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 expresso a partir de um polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e uma VL da SEQ ID NO: 8 possuin- do um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, que compreende:
[0010] cultivar uma célula hospedeira que expressa o polinucleotí- deo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 em condições nas quais o anticorpo anti-CD38 é produzido; e
[0011] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti-CD38 monitorando a concentração de Mn no meio de cultura du- rante a biossíntese do anticorpo anti-CD38 e regulando a concentra- ção de Mn no meio de cultura durante a biossíntese do anticorpo anti- CD38, em que a concentração de Mn no meio de cultura é regulada para compreender cerca de 8,5 ppb ou menos de Mn, produzindo as- sim o anticorpo anti-CD38 que tem o teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%.
[0012] A divulgação também fornece um método de produção de um produto farmacêutico que compreende um anticorpo anti-CD38 ex- presso a partir de um polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 e possuindo um teor de oligossacarí- deos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, que compreende:
[0013] preparar um meio de cultura que compreende cerca de 8,5 ppb ou menos de Mn;
[0014] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti-CD38 por meio do cultivo de uma célula hospedeira que compre- ende o polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 no meio de cultura preparado na etapa a), produzindo assim o anticorpo anti-CD38 que tem o teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%; e
[0015] formular o anticorpo anti-CD38 como um produto farmacêu- tico.
[0016] BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0017] A Figura 1 mostra a correlação da porcentagem de DAR- ZALEX® (daratumumabe) dos oligossacarídeos de G0F (% de G0F) em função da concentração de manganês (Mn) calculada no meio em pó seco (DPM) em vários lotes de fabricação. Eixo y: concentração de Mn, em partes por bilhão (ppb); Eixo x: % de G0F.
[0018] A Figura 2 mostra a correlação da porcentagem de DAR-
ZALEX® (daratumumabe) de oligossacarídeos de G1F (% de G1F) em função da concentração de Mn calculada no DPM em vários lotes de fa- bricação. Eixo y: Concentração de Mn (ppb); Eixo x: % de G1F.
[0019] A Figura 3 mostra a % de G0F de DARZALEX® (daratu- mumabe) em função da concentração de Mn calculada a partir de componentes de meio do biorreator no DPM para lotes fora da especi- ficação (OOS), fora da tendência (OOT) e lotes anteriores.
[0020] A Figura 4 mostra a % de G1F de DARZALEX® (daratumu- mabe) em função da concentração de Mn calculada a partir de compo- nentes de meio do biorreator no DPM para lotes fora OOS, OOT e lotes anteriores.
[0021] A Figura 5 mostra a % de G1F de DARZALEX® (daratu- mumabe) (como indicado como % de G1F na figura) e a concentra- ção de Mn em vários lotes de produção ao longo do tempo.
[0022] A Figura 6 mostra a concentração total de Mn (ppb) antes, durante e após a fabricação de lotes OOS/OOT.
[0023] DESCRIÇÃO DETALHADA
[0024] Todas as publicações, incluindo, mas não se limitando a, patentes e pedidos de patente, citadas neste relatório descritivo estão aqui incorporadas a título de referência como se fossem descritas na íntegra.
[0025] Deve-se entender que a terminologia usada na presente invenção tem o propósito de descrever apenas modalidades particula- res e não se destina a ser limitadora. Exceto onde definido em contrá- rio, todos os termos técnicos e científicos usados na presente inven- ção têm o mesmo significado, conforme comumente compreendido pelo versado na técnica à qual a divulgação pertence.
[0026] Embora quaisquer métodos e materiais similares ou equiva- lentes àqueles aqui descritos possam ser usados na prática dos testes da presente divulgação, são descritos aqui materiais e métodos exem-
plificadores. Na descrição e na reivindicação da presente divulgação, a terminologia a seguir será usada.
[0027] Definições
[0028] Como usado neste relatório descritivo e nas reivindicações em anexo, as formas no singular "uma", "um", "o" e "a" incluem referên- cias no plural, a menos que o teor claramente determine de outro modo. Dessa forma, por exemplo, a referência a "uma célula" inclui uma combi- nação de duas ou mais células, e similares.
[0029] "Cerca de" significa dentro de uma faixa de erro aceitável pa- ra o valor específico conforme determinado pelo versado na técnica, que dependerá em parte de como o valor é medido ou determinado, isto é, as limitações do sistema de medição. Exceto onde explicitamente indicado em contrário dentro dos Exemplos ou em outro local do Relatório Descri- tivo no contexto de um ensaio específico, resultado específico ou modali- dade específica, "cerca de" significa dentro de um desvio padrão por prá- tica na técnica, ou uma faixa de até 5%, qualquer que for maior.
[0030] "Anticorpos" se referem a moléculas de imunoglobulina que têm duas cadeias pesadas (HC) e duas cadeias leves (LC) inter- conectadas por ligações dissulfeto. Cada cadeia pesada é compreen- dida de uma região variável de cadeia pesada (VH) e uma região constante de cadeia pesada, sendo a região constante de cadeia pe- sada dividida em duas regiões CH1, na região da dobradiça, em CH2 e CH3. Cada cadeia leve é compreendida de uma região variável da cadeia leve (VL) e uma região constante da cadeia leve (CL). A VH e a VL podem, ainda, ser subdivididas em regiões de hipervariabilidade, chamadas regiões determinantes de complementaridade (CDR), inter- caladas com regiões de framework (FR). Cada VH e VL é composta de três CDRs e quatro segmentos FR, dispostos do terminal amino ao carbóxi na seguinte ordem: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3 e FR4. Os anticorpos incluem anticorpos monoclonais incluindo anticor-
pos murinos, humanos, humanizados e quiméricos, anticorpos biespe- cíficos ou multiespecíficos. As imunoglobulinas podem ser atribuídas a cinco classes principais, a saber, IgA, IgD, IgE, IgG e IgM, dependen- do da sequência de aminoácidos da região constante de cadeia pesa- da. IgA e IgG são, ainda, subclassificadas como os isótipos IgA1, IgA2, IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4. As cadeias leves de anticorpos de qualquer espécie de vertebrados podem ser atribuídas a um de dois tipos cla- ramente distintos, a saber, kappa (κ) e lambda (λ), com base nas se- quências de aminoácidos de seus domínios constantes.
[0031] "Fragmento de ligação ao antígeno" se refere a uma por- ção de uma molécula de imunoglobulina que retém as propriedades de ligação ao antígeno do anticorpo de comprimento total parental. Os fragmentos de ligação a antígeno exemplificadores são regiões deter- minantes de complementaridade de cadeia pesada (HCDR) 1, 2 e/ou 3, regiões determinantes de complementaridade de cadeia leve (LCDR) 1, 2 e/ou 3, o VH, o VL, o VH e o VL, fragmentos Fab, F(ab')2, Fd e Fv, bem como anticorpos de domínio (dAb) que consistem em um domínio VH ou um domínio VL. Os domínios VH e VL podem ser liga- dos juntos via um ligante sintético para formar vários tipos de modelos de anticorpo de cadeia única nos quais os domínios VH/VL empare- lham-se intra ou intermolecularmente naqueles casos em que os do- mínios VH e VL são expressos por cadeias separadas, para formar um sítio de ligação a antígeno monovalente, como um Fv de cadeia única (scFv) ou diacorpo; descrito, por exemplo, na publicação de patente internacional n° WO1998/44001, publicação de patente internacional n° WO1988/01649; na publicação de patente internacional n° WO1994/13804; na publicação de patente internacional n° WO1992/01047.
[0032] "Biossimilar" (de um produto de referência/fármaco bioló- gico aprovado) se refere a um produto biológico que é altamente simi-
lar ao produto de referência apesar de pequenas diferenças em com- ponentes clinicamente inativos sem diferenças clinicamente significati- vas entre o biossimilar e o produto de referência em termos de segu- rança, pureza e potência, com base nos dados derivados de (a) estu- dos analíticos que demonstram que o produto biológico é altamente similar ao produto de referência, apesar de haver pequenas diferenças nos componentes clinicamente inativos; (b) estudos em animais (inclu- indo a avaliação de toxicidade); e/ou (c) um estudo ou estudos clínicos (incluindo a avaliação da imunogenicidade e farmacocinética ou far- macodinâmica) que são suficientes para demonstrar a segurança, pu- reza e potência em uma ou mais condições de uso adequadas para as quais o produto de referência é licenciado e destinado a ser usado e para as quais a licença é solicitada para o biossimilar.
O biossimilar pode ser um produto intercambiável que pode ser substituído pelo produto de referência na farmácia sem a intervenção do profissional da área de saúde que o prescreveu.
Para atender ao padrão adicional de "intercambiabilidade", espera-se que o biossimilar produza o mesmo resultado clínico que o produto de referência em qualquer dado paci- ente e, se o biossimilar for administrado mais de uma vez a um indiví- duo, o risco em termos de segurança ou eficácia diminuída de alter- nância ou troca entre o uso do produto biossimilar e o de referência não seja maior do que o risco de uso do produto de referência sem tal alternância ou troca.
O biossimilar utiliza os mesmos mecanismos de ação para as condições de uso propostas na medida na qual os me- canismos são conhecidos para o produto de referência.
A condição ou as condições de uso prescritas, recomendadas ou sugeridas no rótulo proposto para o biossimilar foram previamente aprovadas para o pro- duto de referência.
A via de administração, a forma de dosagem e/ou a potência do biossimilar são iguais àquelas do produto de referência, e o biossimilar é fabricado, processado, embalado ou mantido em uma instalação que satisfaz os padrões projetados para assegurar que o biossimilar continue a ser seguro, puro e potente. O biossimilar pode incluir modificações mínimas na sequência de aminoácidos em compa- ração com o produto de referência, como truncamentos nos terminais N ou C que não se espera que alterem o desempenho do biossimilar. O produto de referência pode ser aprovado em ao menos um dentre os EUA, Europa ou Japão.
[0033] "CD38" se refere ao agrupamento da proteína de diferenci- ação 38, uma glicoproteína expressa em células imunes, incluindo cé- lulas plasmáticas, células "natural killer" e subpopulações de células B e T.
[0034] "Meio de cultura celular" e "meio de cultura" se referem a uma solução contendo componentes ou nutrientes que nutrem células de mamíferos em crescimento. Tipicamente, os nutrientes incluem aminoá- cidos essenciais e não essenciais, vitaminas, fontes de energia, lipídios e oligoelementos necessários à célula para crescimento e/ou sobrevivência mínimos. Essa solução pode também conter nutrientes ou componentes suplementares adicionais que melhoram o crescimento e/ou sobrevivên- cia acima da taxa mínima, incluindo hormônios e/ou outros fatores de crescimento, íons específicos (como sódio, cloreto, cálcio, magnésio e fosfato), tampões, vitaminas, nucleosídeos ou nucleotídeos, oligoelemen- tos (compostos inorgânicos usualmente presentes em concentrações finais muito baixas), compostos inorgânicos presentes em concentrações finais altas (por exemplo, ferro), aminoácidos, lipídios e/ou glicose, ou outra fonte de energia.
[0035] "Regiões determinantes de complementaridade (CDR)" são as regiões do anticorpo que se ligam a um antígeno. Existem três CDRs na VH (HCDR1, HCDR2, HCDR3) e três CDRs na VL (LCDR1, LCDR2, LCDR3). As CDRs podem ser definidas com o uso de várias delineações, como a de Kabat (Wu et al. (1970) J Exp Med 132: 211-
50) (Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5a edição, Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md., 1991), Chothia (Chothia et al. J Mol Biol 196: 901-17, 1987), IMGT (Lefranc et al. Dev Comp Immunol 27: 55 a 77, 2003) e AbM (Martin e Thornton J Bmol Biol 263: 800 a 15/1996). A correspondên- cia entre os vários delineamentos e a numeração da região variável são descritas (consulte, por exemplo, Lefranc et al. Dev Comp Immu- nol 27: 55 a 77, 2003; Honegger e Pluckthun, J Mol Biol 309: 657-70, 2001; base de dados do International ImMunoGeneTics (IMGT); recur- sos da Web, http://www_imgt_org). Programas disponíveis como abYsis junto à UCL Business PLC podem ser utilizados para delinear as CDRs. Os termos "CDR", "HCDR1", "HCDR2", "HCDR3", "LCDR1", "LCDR2" e "LCDR3", conforme utilizados aqui, incluem as CDRs defi- nidas por qualquer um dentre os métodos descritos acima, Kabat, Chothia, IMGT ou IMGT, a menos que explicitamente indicado de ou- tro modo no relatório descritivo.
[0036] Os termos transicionais "compreendendo", "consistindo essencialmente em" e "consistindo em" se destinam a conotar seus significados geralmente aceitos no vernáculo de patentes; ou seja, (i) "compreendendo", o qual é sinônimo de "incluindo", "conten- do" ou "caracterizado por", é inclusivo ou não limitante, e não exclui elementos ou etapas de método adicionais ou não mencionados; (ii) "consistindo em" exclui qualquer elemento, etapa ou ingrediente não especificado na reivindicação; e (iii) "consistindo essencialmente em" limita o escopo de uma reivindicação aos materiais ou etapas especi- ficados e àqueles que não afetam materialmente as uma ou mais ca- racterísticas básicas e inovadoras da divulgação reivindicada. As mo- dalidades descritas em termos da frase "compreendendo" (ou seus equivalentes) também fornece, como modalidades, aquelas indepen- dentemente descritas em termos de "consistindo em" e "consistindo essencialmente em".
[0037] Para uso na presente invenção, os termos "cultura", "culti- vo", "cultivado" e "cultura celular" se referem a uma população de célu- las que é suspensa em um meio de cultura sob condições adequadas à sobrevivência e/ou ao crescimento da população de células. A cultura celular inclui cultura celular alimentada por lote e cultura celular de perfu- são.
[0038] "Substância farmacêutica" ou "DS" se refere a qualquer substância ou mistura de substâncias destinada ao uso na fabricação de um produto farmacêutico (medicinal) e que, quando utilizada na produção de um fármaco, se torna um ingrediente ativo do produto farmacêutico. Essas substâncias têm como objetivo fornecer atividade farmacológica ou outro efeito direto sobre o diagnóstico, cura, mitiga- ção, tratamento ou prevenção de doença ou afetar a estrutura ou a função do corpo.
[0039] "Produto farmacêutico" ou "DP" se refere a uma forma de dosagem acabada, por exemplo, um comprimido, cápsula ou solução, que contém um ingrediente farmacêutico ativo (por exemplo, substância farmacêutica), de modo geral, porém não necessariamente, em associa- ção com ingredientes inativos.
[0040] "Vetor de expressão" significa um vetor que pode ser utiliza- do em um sistema biológico ou em um sistema biológico reconstituído para direcionar a tradução de um polipeptídeo codificado por uma se- quência de polinucleotídeo presente no vetor de expressão.
[0041] "G0F" se refere a um glicano biantenário fucosilado no nú- cleo de asialo, agalacto.
[0042] "Teor de oligossacarídeo de G0F" se refere a uma porcen- tagem de oligossacarídeos de G0F (% de G0F) em um oligossacarídeo de glicoproteína.
[0043] "G1F" se refere a um glicano biantenário fusocilado no nú-
cleo de asialo, monogalacto.
[0044] "Teor de oligossacarídeo de G1F" se refere a uma porcen- tagem de oligossacarídeos de G1F (% de G1F) em um oligossacarídeo de glicoproteína.
[0045] "G2F" se refere-se a um glicano biantenário fucosilado no nú- cleo de asialo, digalacto.
[0046] "Teor de oligossacarídeos de G2F" se refere a uma porcen- tagem de oligossacarídeos de G2F (% de G2F) em um oligossacarídeo de glicoproteína.
[0047] "Condições compatíveis com GMP" refere-se à fabricação de acordo com as boas práticas de fabricação (CGMP) exigidas pela Fo- od and Drug Administration (FDA). As CGMPs fornecem sistemas que garantem o design, o monitoramento e o controle adequados dos pro- cessos e instalações de fabricação. A adesão às regulamentações de CGMP garante a identidade, a potência, a qualidade e a pureza dos pro- dutos farmacêuticos ao exigir que os fabricantes de medicamentos con- trolem adequadamente as operações de fabricação. Isso inclui o estabe- lecimento de sistemas de gerenciamento de qualidade sólidos, a obten- ção de matérias-primas de qualidade adequada, o estabelecimento de procedimentos operacionais robustos, a detecção e a investigação de desvios de qualidade de produto e a manutenção de laboratórios de teste confiáveis. Este sistema formal de controles em uma empresa farmacêu- tica, se for adequadamente colocado em prática, ajuda a evitar casos de contaminação, confusão, desvios, falhas e erros. Isso assegura que os produtos farmacêuticos satisfaçam os seus padrões de qualidade.
[0048] "Anticorpo humanizado" se refere a um anticorpo no qual ao menos uma CDR é derivada de espécies não humanas, e ao me- nos um arcabouço é derivado das sequências de imunoglobulinas hu- manas. O anticorpo humanizado pode incluir substituições nos fra- meworks de modo que os frameworks podem não ser cópias exatas da imunoglobulina humana expressa ou das sequências gênicas da linhagem germinativa da imunoglobulina humana.
[0049] "Anticorpo humano" se refere a um anticorpo que é otimi- zado para ter o mínimo de resposta imunológica quando administrado a um indivíduo humano. Regiões variáveis de anticorpo humano são deri- vadas de sequências de imunoglobulina humana. Se o anticorpo huma- no contiver uma região constante ou uma porção da região constante, a região constante também é derivada das sequências de imunoglobulina humana. O anticorpo humano compreende regiões variáveis da cadeia pesada e leve que são "derivadas de" sequências de origem humana se as regiões variáveis do anticorpo humano são obtidas de um sistema que usa genes de imunoglobulina da linhagem germinativa humana ou genes de imunoglobulina rearranjados. Esses sistemas exemplificado- res são bibliotecas de genes de imunoglobulina humana exibidas em fago e de animais transgênicos não humanos, como camundongos ou ratos, que carregam loci de imunoglobulina humana. O "anticorpo hu- mano" tipicamente contém diferenças de aminoácidos em comparação com as imunoglobulinas expressas em seres humanos devido a dife- renças entre os sistemas utilizados para obter o anticorpo humano e loci de imunoglobulina humana, introdução de mutações somáticas, introdu- ção intencional de substituições nos arcabouços ou CDRs, ou ambos. Tipicamente, o "anticorpo humano" é ao menos cerca de 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% idêntico na sequência de aminoáci- dos a uma sequência de aminoácidos codificada por genes de imuno- globulina de linhagem germinativa humana ou genes de imunoglobulina rearranjados. Em alguns casos, "anticorpo humano" pode conter se- quências da estrutura de consenso derivadas da análise da sequência da estrutura humana, por exemplo, como descrito em Knappik et al., J Mol Biol 296: 57 a 86, 2000), ou HCDR3 sintético incorporado nas bibli-
otecas do gene da imunoglobulina humana expresso em fago, por exemplo, como descrito em Shi et al., J Mol Biol 397: 385 a 396, 2010, e na publicação de patente internacional n° WO2009/085462. Os anticor- pos nos quais ao menos uma CDR é derivada de uma espécie não hu- mana não são incluídos na definição de "anticorpo humano".
[0050] "Isolado" se refere a uma população homogênea de molécu- las (como polinucleotídeos sintéticos ou uma proteína como um anticor- po) que foram substancialmente separadas e/ou purificadas de outros componentes do sistema que as moléculas são produzidas, como uma célula recombinante, bem como uma proteína que foi submetida a pelo menos uma etapa de purificação ou de isolamento. "Anticorpo isolado" se refere a um anticorpo que é substancialmente isento de outro material celular e/ou produtos químicos e abrange anticorpos que são isolados a uma pureza mais alta, como 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100% de pureza.
[0051] "Rótulo" e "rotulagem" são usados de forma intercambiá- vel na presente invenção e se referem a todos os rótulos e exibições de informações escritas, impressas ou gráficas sobre, dentro ou que acompanham um recipiente ou embalagem que compreende um fár- maco, como o daratumumabe, ou disponíveis eletronicamente ou na internet. "Rótulo" e "rotulagem" incluem a bula e informações de pres- crição.
[0052] "Anticorpo monoclonal" se refere a um anticorpo obtido a partir de uma população substancialmente homogênea de moléculas de anticorpo, ou seja, os anticorpos individuais que compreendem a popula- ção são idênticos exceto quanto a possíveis alterações bem conhecidas, como remoção de lisina carbóxi-terminal da cadeia pesada do anticorpo ou modificações pós-tradução, como isomerização ou desamidação de aminoácidos, oxidação de metionina ou desamidação de asparagina ou glutamina. Os anticorpos monoclonais tipicamente se ligam a um epítopo antigênico. Os anticorpos monoclonais podem ter glicosilação heterogê- nea dentro da população de anticorpo. O anticorpo monoclonal pode ser monoespecífico ou multiespecífico, como biespecífico, monovalente, bi- valente ou multivalente.
[0053] "Polinucleotídeo" se refere a uma molécula sintética que compreende uma cadeia de nucleotídeos ligada covalentemente por uma cadeia principal de açúcar-fosfato ou outra ligação química cova- lente equivalente. cDNA é um exemplo típico de um polinucleotídeo.
[0054] "ppb" ou "partes por bilhão" se refere a uma quantidade de metal em uma solução ou sólido. Quando medido em solução, ppb é igual a concentração em µg/l do metal na solução. Quando medido em sólidos, ppb é igual a concentração em µg/kg do metal na solu- ção.
[0055] "Recombinante" se refere a polinucleotídeos, anticorpos e outras proteínas que são preparadas, expressas, criadas ou isoladas por meios recombinantes quando os segmentos de diferentes fontes são unidos para produzir anticorpos ou proteínas de DNA recombinante. O termo "anticorpo recombinante" inclui todos os anticorpos que são preparados, expressos, criados ou isolados por meios recombinantes, como anticorpos isolados de um animal (por exemplo, um camundongo) que é transgênico ou transcromossômico em relação aos genes da imunoglobulina humana, ou um hibridoma preparado a partir do mesmo (descrito mais adiante), anticorpos isolados de uma célula hospedeira transformada para expressar o anticorpo, anticorpos isolados de uma biblioteca de anticorpo recombinante combinatória e anticorpos prepa- rados, expressos, criados ou isolados por quaisquer outros meios que envolvam splicing de sequências de genes de imunoglobulina humana a outras sequências de DNA ou anticorpos que são gerados in vitro usando a troca do braço de Fab como anticorpos biespecíficos.
[0056] "Produto de referência" se refere a um produto biológico aprovado contra o qual um produto biossimilar é comparado. Um pro- duto de referência é aprovado com base, entre outras coisas, em um complemento completo de dados de segurança e eficácia e é apro- vado em pelo menos um dentre os EUA, Europa ou Japão.
[0057] "Refratária" se refere a uma doença que não responde a um tratamento. Uma doença refratária pode ser resistente a um tra- tamento antes ou no início do tratamento ou uma doença refratária pode se tornar resistente durante um tratamento.
[0058] "Recidiva" se refere ao retorno de uma doença ou aos si- nais e sintomas de uma doença após um período de melhora após o tratamento prévio com um agente terapêutico.
[0059] "Ligação específica", "que se liga especificamente" ou "se liga", se refere a um anticorpo que se liga a um antígeno ou a um epítopo dentro do antígeno com afinidade maior do que a outros antí- genos. Tipicamente, o anticorpo se liga a um antígeno ou ao epítopo dentro do antígeno com uma constante de dissociação de equilíbrio (KD) de cerca de 1x10-8 M ou menos, por exemplo, de cerca de 1x10-9 M ou menos, cerca de 1x10-10 M ou menos, cerca de 1x10-11 M ou me- nos ou cerca de 1x10-12 M ou menos, tipicamente com a KD que é ao menos dez vezes menor do que a sua KD para ligação a um antígeno não específico (por exemplo, BSA, caseína). A constante de dissocia- ção pode ser medida com o uso de procedimentos-padrão. Os anticor- pos que se ligam especificamente ao antígeno ou ao epítopo dentro do antígeno podem, no entanto, apresentar reatividade cruzada com ou- tros antígenos relacionados, por exemplo, com o mesmo antígeno de outras espécies (homólogas), como humanos ou macacos, por exem- plo Macaca fascicularis (cinomolgo) ou Pan troglodytes (chimpanzé) ou Callithrix jacchus (sagui comum ou sagui-de-tufos-brancos).
[0060] "Indivíduo" inclui qualquer ser humano ou animal não hu-
mano. "Animais não humanos" inclui todos os vertebrados, por exemplo, mamíferos e não mamíferos, como primatas não humanos, ovelhas, cães, gatos, cavalos, vacas, galinhas, anfíbios, répteis etc. Os termos "indivíduo" e "paciente" podem ser usados de maneira inter- cambiável na presente invenção.
[0061] "Quantidade terapeuticamente eficaz" se refere a uma quantidade eficaz, em doses e durante períodos de tempo necessá- rios, para se alcançar um resultado terapêutico desejado. Uma quan- tidade terapeuticamente eficaz pode variar dependendo de fatores, como o estado da doença, idade, sexo e peso do indivíduo e da habi- lidade da terapia ou uma combinação de terapias, para induzir uma resposta desejada no indivíduo. Indicadores exemplificadores de uma terapêutica eficaz ou combinação de agentes terapêuticos que inclu- em, por exemplo, bem-estar aprimorado do paciente.
[0062] Os termos "tratar" ou "tratamento" se referem tanto ao tra- tamento terapêutico quanto ao profilático ou a medidas preventivas, em que o objetivo é prevenir ou reduzir (diminuir) uma alteração ou distúrbio fisiológico indesejado, como complicações devido ao câncer. Resultados clínicos benéficos ou desejados incluem o alívio dos sin- tomas, diminuição da extensão da doença, estado de doença estabili- zada (ou seja, sem piora), atraso ou abrandamento da progressão da doença, melhora ou paliação do estado de doença, e remissão (seja parcial ou total), detectável ou não detectável. Indivíduos que necessi- tam de tratamento incluem os que já apresentam a doença ou distúr- bio, bem como aqueles propensos a apresentar a condição ou distúr- bio ou os indivíduos cuja condição ou distúrbio precisa ser prevenido.
[0063] "Vetor" significa um polinucleotídeo capaz de ser duplicado dentro de um sistema biológico ou que pode se mover entre tais sis- temas. Polinucleotídeos vetores contêm tipicamente elementos, como as origens de replicação, sinais de poliadenilação ou marcadores de seleção, que funcionam para facilitar a duplicação ou manutenção desses polinucleotídeos em um sistema biológico. Exemplos desses sistemas biológicos podem incluir uma célula, vírus, animal, planta, e sistemas biológicos reconstituídos que utilizam componentes biológi- cos capazes de duplicar um vetor. O polinucleotídeo que compreende um vetor pode ser moléculas de DNA ou RNA ou um híbrido das mesmas.
[0064] Métodos da divulgação
[0065] A divulgação fornece um método de produção de um anti- corpo anti-CD38 expresso a partir de um polinucleotídeo que codifica uma região variável de cadeia pesada (VH) da SEQ ID NO: 7 e uma região variável de cadeia leve (VL) da SEQ ID NO 8 que tem um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, que compreende:
[0066] preparar um meio de cultura que compreende cerca de 8,5 partes por bilhão (ppb) ou menos de manganês (Mn); e
[0067] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti-CD38 por meio do cultivo de uma célula hospedeira que compre- ende o polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 no meio de cultura compreendendo cerca de 8,5 ppb ou menos de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 expresso a partir do polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo o teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%.
[0068] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 expresso a partir de um polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO 8 possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 65% e cerca de 74%, compreendendo:
[0069] preparar um meio de cultura que compreende cerca de 8,5 ppb ou menos de Mn; e
[0070] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F e o teor de oligossacarídeos de G0F do anticorpo anti-CD38 através do cultivo de uma célula hospedeira que compreende o polinucleotídeo que co- difica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 no meio de cul- tura compreendendo cerca de 8,5 ppb ou menos de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 expresso a partir do polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 65% e cerca de 74%.
[0071] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 que compreende a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, que compreende:
[0072] preparar um meio de cultura que compreende cerca de 8,5 ppb ou menos de Mn; e
[0073] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti-CD38 por meio do cultivo de uma célula hospedeira que compre- ende o polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 no meio de cultura que compreende cerca de 8,5 ppb ou menos de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 que com- preende a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo o teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%.
[0074] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 que compreende a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 que tem um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 65% e cerca de 74%, que compreende:
[0075] preparar um meio de cultura que compreende cerca de 8,5 ppb ou menos de Mn; e
[0076] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F e o teor de oligossacarídeos de G0F do anticorpo anti-CD38 através do cultivo de uma célula hospedeira que compreende o polinucleotídeo que co- difica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 no meio de cul- tura que compreende cerca de 8,5 ppb ou menos de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 que compreende a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, e um teor de oligossacarí- deos de G0F entre cerca de 65% e cerca de 74%.
[0077] Em algumas modalidades, o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti-CD38 situa-se entre cerca de 15% e cerca de 25%.
[0078] Em algumas modalidades, o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti-CD38 situa-se entre cerca de 21% e cerca de 25%.
[0079] Em algumas modalidades, o teor de oligossacarídeos de G0F do anticorpo anti-CD38 situa-se entre cerca de 65% e cerca de 74%.
[0080] Em algumas modalidades, o teor de oligossacarídeos de G0F do anticorpo anti-CD38 situa-se entre cerca de 68% e 74%.
[0081] Em algumas modalidades, o preparo do meio de cultura compreende medir a concentração de Mn em um ou mais lotes de componentes de matéria-prima usados para preparar o meio de cultu- ra e selecionar aqueles um ou mais lotes de componentes de matéria- prima que, em combinação, contêm cerca de 8,5 ppb ou menos de Mn.
[0082] Em algumas modalidades, o meio de cultura é preparado pa- ra compreender entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 8,5 ppb de Mn.
[0083] Em algumas modalidades, o meio de cultura é preparado pa- ra compreender entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn.
[0084] Em algumas modalidades, o meio de cultura é preparado pa-
ra compreender entre cerca de 5,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn.
[0085] Em algumas modalidades, o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti-CD38 situa-se entre cerca de 15% e cerca de 27%, o teor de oligossacarídeos de G0F do anticorpo anti-CD38 si- tua-se entre cerca de 65% e cerca de 74%, e o meio de cultura é preparado para compreender entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 8,5 ppb de Mn.
[0086] Em algumas modalidades, o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti-CD38 situa-se entre cerca de 15% e cerca de 25%, o teor de oligossacarídeos de G0F do anticorpo anti-CD38 si- tua-se entre cerca de 68% e cerca de 74%, e o meio de cultura é preparado para compreender entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn.
[0087] Em algumas modalidades, o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti-CD38 situa-se entre cerca de 21% e cerca de 25%, o teor de oligossacarídeos de G0F do anticorpo anti-CD38 si- tua-se entre cerca de 68% e cerca de 74%, e o meio de cultura é preparado para compreender entre cerca de 5,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn.
[0088] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-CD38 expresso a partir do polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 compreende a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8.
[0089] Em algumas modalidades, o meio de cultura é um meio basal ou um meio de alimentação.
[0090] Em algumas modalidades, o cultivo compreende uma cul- tura de batelada alimentada ou uma cultura de perfusão.
[0091] Em algumas modalidades, a célula hospedeira é uma célula eucariótica.
[0092] Em algumas modalidades, a célula eucariótica é uma célu-
la CHO, uma célula PER.C6, uma célula NS0, uma célula Sp2/0 ou uma célula BHK.
[0093] Em algumas modalidades, a célula CHO é uma célula CHO- K1, uma célula CHO-DG44, uma célula CHO-S ou uma célula CHO- DXB11.
[0094] Em algumas modalidades, a célula CHO é deficiente de glu- tamina sintetase (GS).
[0095] Em algumas modalidades, o método é realizado sob condi- ções de acordo com as BPF.
[0096] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-CD38 compre- ende a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 9.
[0097] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-CD38 compre- ende um isótipo de IgG1.
[0098] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-CD38 compreen- de uma cadeia pesada (HC) da SEQ ID NO: 9 e uma cadeia leve (LC) da SEQ ID NO: 10.
[0099] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-CD38 é um bi- ossimilar.
[00100] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-CD38 é DAR- ZALEX® (daratumumabe) ou um biossimilar.
[00101] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 expresso a partir de um polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, que compreende:
[00102] preparar um meio de cultura que compreende entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 8,5 ppb de Mn; e
[00103] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti-CD38 por meio do cultivo de uma célula hospedeira que compre- ende o polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da
SEQ ID NO: 8 no meio de cultura compreendendo entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 8,5 ppb de Mn, produzindo assim o anticorpo anti- CD38 expresso a partir do polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 e possuindo o teor de oligossacarí- deos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%.
[00104] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 expresso a partir de um polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 que tem um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 65% e cerca de 74%, que compreende:
[00105] preparar um meio de cultura que compreende entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 8,5 ppb de Mn; e
[00106] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F e o teor de oli- gossacarídeos de G0F do anticorpo anti-CD38 através do cultivo de uma célula hospedeira que compreende o polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 no meio de cultura compreendendo entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 8,5 ppb de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 expresso a partir do polinu- cleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 65% e cerca de 74%.
[00107] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 que compreende a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, que compreende:
[00108] preparar um meio de cultura que compreende entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 8,5 ppb de Mn; e
[00109] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti-CD38 por meio do cultivo de uma célula hospedeira que compreen- de o polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 no meio de cultura que compreende entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 8,5 ppb de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 que compreende a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo o teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%.
[00110] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 que compreende a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 que tem um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 65% e cerca de 74%, que compreende:
[00111] preparar um meio de cultura que compreende entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 8,5 ppb de Mn; e
[00112] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F e o teor de oligossacarídeos de G0F do anticorpo anti-CD38 através do cultivo de uma célula hospedeira que compreende o polinucleotídeo que co- difica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 no meio de cul- tura que compreende entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 8,5 ppb de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 que compreende a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo um teor de oli- gossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 65% e cerca de 74%.
[00113] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 expresso a partir de um polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO 8 possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 25%, que compreende:
[00114] preparar um meio de cultura que compreende entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn; e
[00115] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti-CD38 por meio do cultivo de uma célula hospedeira que compre- ende o polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 no meio de cultura compreendendo entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn, produzindo assim o anticorpo anti- CD38 expresso a partir do polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo o teor de oligossacarí- deos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 25%.
[00116] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 expresso a partir de um polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO 8 possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 25%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 68% e cerca de 74%, compreendendo:
[00117] preparar um meio de cultura que compreende entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn; e
[00118] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F e o teor de oli- gossacarídeos de G0F do anticorpo anti-CD38 através do cultivo de uma célula hospedeira que compreende o polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 no meio de cultura compreendendo entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 expresso a partir do polinu- cleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 25%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 66% e cerca de 74%.
[00119] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 que compreende a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 25%, que compreende:
[00120] preparar um meio de cultura que compreende entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn; e
[00121] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti-CD38 por meio do cultivo de uma célula hospedeira que compreen- de o polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 no meio de cultura que compreende entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 que compreende a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo o teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 25%.
[00122] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 que compreende a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 que tem um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 25%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 68% e cerca de 74%, que compreende:
[00123] preparar um meio de cultura que compreende entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn; e
[00124] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F e o teor de oligossacarídeos de G0F do anticorpo anti-CD38 através do cultivo de uma célula hospedeira que compreende o polinucleotídeo que co- difica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 no meio de cul- tura que compreende entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 que compreende a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo um teor de oli- gossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 25%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 66% e cerca de 74%.
[00125] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 expresso a partir de um polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO 8 possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 21% e cerca de 25%, que compreende:
[00126] preparar um meio de cultura que compreende entre cerca de 5,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn; e
[00127] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti-CD38 por meio do cultivo de uma célula hospedeira que compre- ende o polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 no meio de cultura compreendendo entre cerca de 5,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn, produzindo assim o anticorpo anti- CD38 expresso a partir do polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo o teor de oligossacarí- deos de G1F entre cerca de 21% e cerca de 25%.
[00128] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 expresso a partir de um polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO 8 possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 21% e cerca de 25%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 68% e cerca de 74%, compreendendo:
[00129] preparar um meio de cultura que compreende entre cerca de 5,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn; e
[00130] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F e o teor de oli- gossacarídeos de G0F do anticorpo anti-CD38 através do cultivo de uma célula hospedeira que compreende o polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 no meio de cultura compreendendo entre cerca de 5,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 expresso a partir do polinu- cleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 21% e cerca de 25%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 66% e cerca de 74%.
[00131] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 que compreende a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 21% e cerca de 25%, que compreende:
[00132] preparar um meio de cultura que compreende entre cerca de 5,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn; e
[00133] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti-CD38 por meio do cultivo de uma célula hospedeira que compreen- de o polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 no meio de cultura que compreende entre cerca de 5,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 que compreende a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo o teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 21% e cerca de 25%.
[00134] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 que compreende a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 que tem um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 21% e cerca de 25%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 68% e cerca de 74%, que compreende:
[00135] preparar um meio de cultura que compreende entre cerca de 5,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn; e
[00136] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F e o teor de oligossacarídeos de G0F do anticorpo anti-CD38 através do cultivo de uma célula hospedeira que compreende o polinucleotídeo que co- difica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 no meio de cul- tura que compreende entre cerca de 5,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 que compreende a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo um teor de oli- gossacarídeos de G1F entre cerca de 21% e cerca de 25%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 66% e cerca de 74%.
[00137] A divulgação fornece um método de produção de um anti- corpo anti-CD38 expresso a partir de um polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, sendo que o anticorpo anti-CD38 é um isótipo de IgG1, que compreende:
[00138] preparar um meio de cultura que compreende cerca de 8,5 ppb ou menos de Mn; e
[00139] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti-CD38 por meio do cultivo de uma célula hospedeira que compre- ende o polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 no meio de cultura compreendendo cerca de 8,5 ppb ou menos de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 expresso a partir do polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 e possuindo o teor de oligossacarídeos de G1F en- tre cerca de 15% e cerca de 27%.
[00140] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 expresso a partir de um polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 que tem um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 65% e cerca de 74%, sendo que o anticorpo anti-CD38 é um isótipo de IgG1, que compreende:
[00141] preparar um meio de cultura que compreende cerca de 8,5 ppb ou menos de Mn; e
[00142] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F e o teor de oligossacarídeos de G0F do anticorpo anti-CD38 através do cultivo de uma célula hospedeira que compreende o polinucleotídeo que co- difica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 no meio de cul- tura compreendendo cerca de 8,5 ppb ou menos de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 expresso a partir do polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 65% e cerca de 74%.
[00143] A invenção também fornece de produção de um anticorpo anti-CD38 que compreende a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8, e tem um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, sendo que o anticorpo anti-CD38 é um isótipo de IgG1, que compreende:
[00144] preparar um meio de cultura que compreende cerca de 8,5 ppb ou menos de Mn; e
[00145] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti-CD38 por meio do cultivo de uma célula hospedeira que compre- ende o polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 no meio de cultura que compreende cerca de 8,5 ppb ou menos de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 que com- preende a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 e possuindo o teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%.
[00146] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 que compreende a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 que tem um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 65% e cerca de 74%, sendo que o anticorpo anti-CD38 é um isótipo de IgG1, que compreende:
[00147] preparar um meio de cultura que compreende cerca de 8,5 ppb ou menos de Mn; e
[00148] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F e o teor de oligossacarídeos de G0F do anticorpo anti-CD38 através do cultivo de uma célula hospedeira que compreende o polinucleotídeo que co- difica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 no meio de cul- tura que compreende cerca de 8,5 ppb ou menos de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 que compreende a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 e possuindo o teor de oligossacarídeos de
G1F entre cerca de 15% e cerca de 27% e o teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 65% e cerca de 74%.
[00149] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 expresso a partir de um polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, sendo que o anticorpo anti-CD38 é um isótipo de IgG1, que compreende:
[00150] preparar um meio de cultura que compreende entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 8,5 ppb de Mn; e
[00151] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti-CD38 por meio do cultivo de uma célula hospedeira que compre- ende o polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 no meio de cultura compreendendo entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 8,5 ppb de Mn, produzindo assim o anticorpo anti- CD38 expresso a partir do polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo o teor de oligossacarí- deos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%.
[00152] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 expresso a partir de um polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 que tem um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 65% e cerca de 74%, sendo que o anticorpo anti-CD38 é um isótipo de IgG1, que compreende:
[00153] preparar um meio de cultura que compreende entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 8,5 ppb de Mn; e
[00154] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F e o teor de oli- gossacarídeos de G0F do anticorpo anti-CD38 através do cultivo de uma célula hospedeira que compreende o polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 no meio de cultura compreendendo entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 8,5 ppb de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 expresso a partir do polinu- cleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 65% e cerca de 74%.
[00155] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 que compreende a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, sendo que o anticorpo anti- CD38 é um isótipo de IgG1, que compreende:
[00156] preparar um meio de cultura que compreende entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 8,5 ppb de Mn; e
[00157] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti-CD38 por meio do cultivo de uma célula hospedeira que compreen- de o polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 no meio de cultura que compreende entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 8,5 ppb de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 que compreende a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo o teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%.
[00158] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 que compreende a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 que tem um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 65% e cerca de 74%, sendo que o anticorpo anti-CD38 é um isótipo de IgG1, que compreende:
[00159] preparar um meio de cultura que compreende entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 8,5 ppb de Mn; e
[00160] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F e o teor de oligossacarídeos de G0F do anticorpo anti-CD38 através do cultivo de uma célula hospedeira que compreende o polinucleotídeo que co- difica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 no meio de cul- tura que compreende entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 8,5 ppb de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 que compreende a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo um teor de oli- gossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 65% e cerca de 74%.
[00161] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 expresso a partir de um polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 25%, sendo que o anticorpo anti-CD38 é um isótipo de IgG1, que compreende:
[00162] preparar um meio de cultura que compreende entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn; e
[00163] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti-CD38 por meio do cultivo de uma célula hospedeira que compre- ende o polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 no meio de cultura compreendendo entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn, produzindo assim o anticorpo anti- CD38 expresso a partir do polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo o teor de oligossacarí- deos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 25%.
[00164] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 expresso a partir de um polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 que tem um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 25%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 68% e cerca de 74%, sendo que o anticorpo anti-CD38 é um isótipo de IgG1, que compreende:
[00165] preparar um meio de cultura que compreende entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn; e
[00166] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F e o teor de oli- gossacarídeos de G0F do anticorpo anti-CD38 através do cultivo de uma célula hospedeira que compreende o polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 no meio de cultura compreendendo entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 expresso a partir do polinu- cleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 25%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 66% e cerca de 74%.
[00167] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 que compreende a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 25%, sendo que o anticorpo anti- CD38 é um isótipo de IgG1, que compreende:
[00168] preparar um meio de cultura que compreende entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn; e
[00169] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti-CD38 por meio do cultivo de uma célula hospedeira que compreen- de o polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 no meio de cultura que compreende entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 que compreende a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo o teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 25%.
[00170] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 que compreende a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 que tem um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 25%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 68% e cerca de 74%, sendo que o anticorpo anti-CD38 é um isótipo de IgG1, que compreende:
[00171] preparar um meio de cultura que compreende entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn; e
[00172] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F e o teor de oligossacarídeos de G0F do anticorpo anti-CD38 através do cultivo de uma célula hospedeira que compreende o polinucleotídeo que co- difica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 no meio de cul- tura que compreende entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 que compreende a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo um teor de oli- gossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 25%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 66% e cerca de 74%.
[00173] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 expresso a partir de um polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 21% e cerca de 25%, sendo que o anticorpo anti-CD38 é um isótipo de IgG1, que compreende:
[00174] preparar um meio de cultura que compreende entre cerca de 5,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn; e
[00175] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti-CD38 por meio do cultivo de uma célula hospedeira que compre- ende o polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 no meio de cultura compreendendo entre cerca de 5,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn, produzindo assim o anticorpo anti- CD38 expresso a partir do polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo o teor de oligossacarí- deos de G1F entre cerca de 21% e cerca de 25%.
[00176] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 expresso a partir de um polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 que tem um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 21% e cerca de 25%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 68% e cerca de 74%, sendo que o anticorpo anti-CD38 é um isótipo de IgG1, que compreende:
[00177] preparar um meio de cultura que compreende entre cerca de 5,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn; e
[00178] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F e o teor de oli- gossacarídeos de G0F do anticorpo anti-CD38 através do cultivo de uma célula hospedeira que compreende o polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 no meio de cultura compreendendo entre cerca de 5,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 expresso a partir do polinu- cleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 21% e cerca de 25%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 66% e cerca de 74%.
[00179] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 que compreende a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 21% e cerca de 25%, sendo que o anticorpo anti- CD38 é um isótipo de IgG1, que compreende:
[00180] preparar um meio de cultura que compreende entre cerca de 5,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn; e
[00181] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti-CD38 por meio do cultivo de uma célula hospedeira que compreen- de o polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 no meio de cultura que compreende entre cerca de 5,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 que compreende a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo o teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 21% e cerca de 25%.
[00182] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 que compreende a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 que tem um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 21% e cerca de 25%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 68% e cerca de 74%, sendo que o anticorpo anti-CD38 é um isótipo de IgG1, que compreende:
[00183] preparar um meio de cultura que compreende entre cerca de 5,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn; e
[00184] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F e o teor de oligossacarídeos de G0F do anticorpo anti-CD38 através do cultivo de uma célula hospedeira que compreende o polinucleotídeo que co- difica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 no meio de cul- tura que compreende entre cerca de 5,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 que compreende a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo um teor de oli- gossacarídeos de G1F entre cerca de 21% e cerca de 25%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 66% e cerca de 74%.
[00185] A divulgação fornece um método de produção de um anticor- po anti-CD38 expresso a partir de um polinucleotídeo que codifica uma cadeia pesada (HC) da SEQ ID NO: 9 e uma cadeia leve (LC) da SEQ ID NO: 10 que tem um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, que compreende:
[00186] preparar um meio de cultura que compreende cerca de 8,5 ppb ou menos de Mn; e
[00187] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti-CD38 por meio do cultivo de uma célula hospedeira que compre- ende o polinucleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da
SEQ ID NO: 10 no meio de cultura compreendendo cerca de 8,5 ppb ou menos de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 expresso a partir do polinucleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 possuindo o teor de oligossacarídeos de G1F en- tre cerca de 15% e cerca de 27%.
[00188] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 expresso a partir de um polinucleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10, que tem um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 65% e cerca de 74%, que compreende:
[00189] preparar um meio de cultura que compreende cerca de 8,5 ppb ou menos de Mn; e
[00190] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F e o teor de oli- gossacarídeos de G0F do anticorpo anti-CD38 através do cultivo de uma célula hospedeira que compreende o polinucleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 no meio de cultura compreendendo cerca de 8,5 ppb ou menos de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 expresso a partir do polinucleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 65% e cerca de 74%.
[00191] A invenção também fornece de produção de um anticorpo anti-CD38 que compreende a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 que tem um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, que compreende:
[00192] preparar um meio de cultura que compreende cerca de 8,5 ppb ou menos de Mn; e
[00193] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti-CD38 por meio do cultivo de uma célula hospedeira que compre-
ende o polinucleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 no meio de cultura que compreende cerca de 8,5 ppb ou menos de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 que com- preende a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 possuindo o teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%.
[00194] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 que compreende a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10, que tem um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 65% e cerca de 74%, que compreende:
[00195] preparar um meio de cultura que compreende cerca de 8,5 ppb ou menos de Mn; e
[00196] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F e o teor de oligossacarídeos de G0F do anticorpo anti-CD38 através do cultivo de uma célula hospedeira que compreende o polinucleotídeo que co- difica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 no meio de cultura que compreende cerca de 8,5 ppb ou menos de Mn, produ- zindo assim o anticorpo anti-CD38 que compreende a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 possuindo um teor de oligossacarí- deos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, e um teor de oli- gossacarídeos de G0F entre cerca de 65% e cerca de 74%.
[00197] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 expresso a partir de um polinucleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 que tem um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, que compreende:
[00198] preparar um meio de cultura que compreende entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 8,5 ppb de Mn; e
[00199] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti-CD38 por meio do cultivo de uma célula hospedeira que compre-
ende o polinucleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 no meio de cultura compreendendo entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 8,5 ppb de Mn, produzindo assim o anticorpo anti- CD38 expresso a partir do polinucleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 possuindo o teor de oligossacarí- deos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%.
[00200] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 expresso a partir de um polinucleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10, que tem um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 65% e cerca de 74%, que compreende:
[00201] preparar um meio de cultura que compreende entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 8,5 ppb de Mn; e
[00202] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F e o teor de oli- gossacarídeos de G0F do anticorpo anti-CD38 através do cultivo de uma célula hospedeira que compreende o polinucleotídeo da HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 no meio de cultura compre- endendo entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 8,5 ppb de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 expresso a partir do polinucleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 e possuindo o teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27% e o teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 65% e cerca de 74%.
[00203] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 que compreende a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 que tem um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, que compreende:
[00204] preparar um meio de cultura que compreende entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 8,5 ppb de Mn; e
[00205] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti- CD38 por meio do cultivo de uma célula hospedeira que compreende o polinucleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 no meio de cultura que compreende entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 8,5 ppb de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 que compreende a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 possuin- do o teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%.
[00206] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 que compreende a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10, que tem um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 65% e cerca de 74%, que compreende:
[00207] preparar um meio de cultura que compreende entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 8,5 ppb de Mn; e
[00208] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F e o teor de oli- gossacarídeos de G0F do anticorpo anti-CD38 através do cultivo de uma célula hospedeira que compreende o polinucleotídeo da HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 no meio de cultura que com- preende entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 8,5 ppb de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 que compreende a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 e possuindo o teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27% e o teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 65% e cerca de 74%.
[00209] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 expresso a partir de um polinucleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 que tem um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 25%, que compreende:
[00210] preparar um meio de cultura que compreende entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn; e
[00211] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti-CD38 por meio do cultivo de uma célula hospedeira que compre- ende o polinucleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 no meio de cultura compreendendo entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn, produzindo assim o anticorpo anti- CD38 expresso a partir do polinucleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 possuindo o teor de oligossacarí- deos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 25%.
[00212] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 expresso a partir de um polinucleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10, que tem um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 25%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 68% e cerca de 74%, que compreende:
[00213] preparar um meio de cultura que compreende entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn; e
[00214] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F e o teor de oli- gossacarídeos de G0F do anticorpo anti-CD38 através do cultivo de uma célula hospedeira que compreende o polinucleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 no meio de cultura compre- endendo entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 expresso a partir do polinucleotídeo que co- difica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 25%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 66% e cerca de 74%.
[00215] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 que compreende a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 que tem um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 25%, que compreende:
[00216] preparar um meio de cultura que compreende entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn; e
[00217] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti- CD38 por meio do cultivo de uma célula hospedeira que compreende o polinucleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 no meio de cultura que compreende entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 que compreende a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 possuin- do o teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 25%.
[00218] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 que compreende a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10, que tem um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 25%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 68% e cerca de 74%, que compreende:
[00219] preparar um meio de cultura que compreende entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn; e
[00220] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F e o teor de oligossacarídeos de G0F do anticorpo anti-CD38 através do cultivo de uma célula hospedeira que compreende o polinucleotídeo que co- difica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 no meio de cultura que compreende entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 que compreende a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 25%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 66% e cerca de 74%.
[00221] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 expresso a partir de um polinucleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 que tem um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 21% e cerca de
25%, que compreende:
[00222] preparar um meio de cultura que compreende entre cerca de 5,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn; e
[00223] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti-CD38 por meio do cultivo de uma célula hospedeira que compre- ende o polinucleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 no meio de cultura que compreende entre cerca de 5,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn, produzindo assim o anticorpo anti- CD38 expresso a partir do polinucleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 possuindo o teor de oligossacarí- deos de G1F entre cerca de 21% e cerca de 25%.
[00224] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 expresso a partir de um polinucleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10, que tem um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 21% e cerca de 25%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 68% e cerca de 74%, que compreende:
[00225] preparar um meio de cultura que compreende entre cerca de 5,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn; e
[00226] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F e o teor de oli- gossacarídeos de G0F do anticorpo anti-CD38 através do cultivo de uma célula hospedeira que compreende o polinucleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 no meio de cultura que com- preende entre cerca de 5,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 expresso a partir do polinucleotídeo que co- difica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 possuindo o teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 21% e cerca de 25% e o teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 66% e cerca de 74%.
[00227] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 que compreende a HC da SEQ ID NO: 9 e a
LC da SEQ ID NO: 10 que tem um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 21% e cerca de 25%, que compreende:
[00228] preparar um meio de cultura que compreende entre cerca de 5,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn; e
[00229] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti- CD38 por meio do cultivo de uma célula hospedeira que compreende o polinucleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 no meio de cultura que compreende entre cerca de 5,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 que compreende a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 possuin- do o teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 21% e cerca de 25%.
[00230] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 que compreende a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10, que tem um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 21% e cerca de 25%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 68% e cerca de 74%, que compreende:
[00231] preparar um meio de cultura que compreende entre cerca de 5,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn; e
[00232] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F e o teor de oligossacarídeos de G0F do anticorpo anti-CD38 através do cultivo de uma célula hospedeira que compreende o polinucleotídeo que co- difica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 no meio de cultura que compreende entre cerca de 5,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 que compreende a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 possuindo o teor de oli- gossacarídeos de G1F entre cerca de 21% e cerca de 25% e o teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 66% e cerca de 74%.
[00233] A divulgação fornece um método de produção de um anti- corpo anti-CD38 expresso a partir de um polinucleotídeo que codifica uma região variável de cadeia pesada (VH) da SEQ ID NO: 7 e uma região variável de cadeia leve (VL) da SEQ ID NO 8 que tem um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, que compreende:
[00234] preparar um meio de cultura que compreende cerca de 8,5 partes por bilhão (ppb) ou menos de manganês (Mn); e
[00235] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti-CD38 por meio do cultivo de uma célula de ovário de hamster chinês (CHO) que compreende o polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 no meio de cultura com- preendendo cerca de 8,5 ppb ou menos de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 expresso a partir do polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo o teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%.
[00236] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 expresso a partir de um polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO 8 possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 65% e cerca de 74%, compreendendo:
[00237] preparar um meio de cultura que compreende cerca de 8,5 ppb ou menos de Mn; e
[00238] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F e o teor de oligossacarídeos de G0F do anticorpo anti-CD38 através do cultivo de uma célula CHO que compreende o polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 no meio de cultura compreendendo cerca de 8,5 ppb ou menos de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 expresso a partir do polinucleotídeo que codifi- ca a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo um te- or de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 65% e cerca de 74%.
[00239] A invenção também fornece de produção de um anticorpo anti-CD38 que compreende a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, que compreende:
[00240] preparar um meio de cultura que compreende cerca de 8,5 ppb ou menos de Mn; e
[00241] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti-CD38 por meio do cultivo de uma célula CHO que compreende o polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 no meio de cultura que compreende cerca de 8,5 ppb ou me- nos de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 que compreende a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo o teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%.
[00242] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 que compreende a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 que tem um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 65% e cerca de 74%, que compreende:
[00243] preparar um meio de cultura que compreende cerca de 8,5 ppb ou menos de Mn; e
[00244] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F e o teor de oligossacarídeos de G0F do anticorpo anti-CD38 através do cultivo de uma célula CHO que compreende o polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 no meio de cultura que compreende cerca de 8,5 ppb ou menos de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 que compreende a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F en- tre cerca de 15% e cerca de 27%, e um teor de oligossacarídeos de
G0F entre cerca de 65% e cerca de 74%.
[00245] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 expresso a partir de um polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, que compreende:
[00246] preparar um meio de cultura que compreende entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 8,5 ppb de Mn; e
[00247] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti-CD38 por meio do cultivo de uma célula CHO que compreende o polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 no meio de cultura compreendendo entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 8,5 ppb de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 ex- presso a partir do polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 e possuindo o teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%.
[00248] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 expresso a partir de um polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 que tem um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 65% e cerca de 74%, que compreende:
[00249] preparar um meio de cultura que compreende entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 8,5 ppb de Mn; e
[00250] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F e o teor de oli- gossacarídeos de G0F do anticorpo anti-CD38 através do cultivo de uma célula CHO que compreende o polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 no meio de cultura compre- endendo entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 8,5 ppb de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 expresso a partir do polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 65% e cerca de 74%.
[00251] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 que compreende a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, que compreende:
[00252] preparar um meio de cultura que compreende entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 8,5 ppb de Mn; e
[00253] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti-CD38 por meio do cultivo de uma célula CHO que compreende o polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 no meio de cultura que compreende entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 8,5 ppb de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 que compreende a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo o teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%.
[00254] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 que compreende a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 que tem um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 65% e cerca de 74%, que compreende:
[00255] preparar um meio de cultura que compreende entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 8,5 ppb de Mn; e
[00256] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F e o teor de oli- gossacarídeos de G0F do anticorpo anti-CD38 através do cultivo de uma célula CHO que compreende o polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 no meio de cultura que compreende entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 8,5 ppb de Mn, produ- zindo assim o anticorpo anti-CD38 que compreende a VH da SEQ ID
NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, e um teor de oligossaca- rídeos de G0F entre cerca de 65% e cerca de 74%.
[00257] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 expresso a partir de um polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO 8 possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 25%, que compreende:
[00258] preparar um meio de cultura que compreende entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn; e
[00259] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti-CD38 por meio do cultivo de uma célula CHO que compreende o polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 no meio de cultura compreendendo entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 ex- presso a partir do polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo o teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 25%.
[00260] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 expresso a partir de um polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO 8 possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 25%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 68% e cerca de 74%, compreendendo:
[00261] preparar um meio de cultura que compreende entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn; e
[00262] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F e o teor de oli- gossacarídeos de G0F do anticorpo anti-CD38 através do cultivo de uma célula CHO que compreende o polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 no meio de cultura compre-
endendo entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 expresso a partir do polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 25%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 66% e cerca de 74%.
[00263] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 que compreende a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 25%, que compreende:
[00264] preparar um meio de cultura que compreende entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn; e
[00265] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti-CD38 por meio do cultivo de uma célula CHO que compreende o polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 no meio de cultura que compreende entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 que compreende a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo o teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 25%.
[00266] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 que compreende a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 que tem um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 25%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 68% e cerca de 74%, que compreende:
[00267] preparar um meio de cultura que compreende entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn; e
[00268] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F e o teor de oli- gossacarídeos de G0F do anticorpo anti-CD38 através do cultivo de uma célula CHO que compreende o polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 no meio de cultura que compreende entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn, produ- zindo assim o anticorpo anti-CD38 que compreende a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 25%, e um teor de oligossaca- rídeos de G0F entre cerca de 66% e cerca de 74%.
[00269] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 expresso a partir de um polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO 8 possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 21% e cerca de 25%, que compreende:
[00270] preparar um meio de cultura que compreende entre cerca de 5,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn; e
[00271] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti-CD38 por meio do cultivo de uma célula CHO que compreende o polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 no meio de cultura compreendendo entre cerca de 5,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 ex- presso a partir do polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo o teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 21% e cerca de 25%.
[00272] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 expresso a partir de um polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO 8 possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 21% e cerca de 25%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 68% e cerca de 74%, compreendendo:
[00273] preparar um meio de cultura que compreende entre cerca de 5,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn; e
[00274] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F e o teor de oli- gossacarídeos de G0F do anticorpo anti-CD38 através do cultivo de uma célula CHO que compreende o polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 no meio de cultura compre- endendo entre cerca de 5,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 expresso a partir do polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 21% e cerca de 25%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 66% e cerca de 74%.
[00275] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 que compreende a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 21% e cerca de 25%, que compreende:
[00276] preparar um meio de cultura que compreende entre cerca de 5,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn; e
[00277] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti-CD38 por meio do cultivo de uma célula CHO que compreende o polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 no meio de cultura que compreende entre cerca de 5,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 que compreende a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo o teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 21% e cerca de 25%.
[00278] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 que compreende a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 que tem um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 21% e cerca de 25%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 68% e cerca de 74%, que compreende:
[00279] preparar um meio de cultura que compreende entre cerca de 5,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn; e
[00280] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F e o teor de oli- gossacarídeos de G0F do anticorpo anti-CD38 através do cultivo de uma célula CHO que compreende o polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 no meio de cultura que compreende entre cerca de 5,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn, produ- zindo assim o anticorpo anti-CD38 que compreende a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 21% e cerca de 25%, e um teor de oligossaca- rídeos de G0F entre cerca de 66% e cerca de 74%.
[00281] A divulgação fornece um método de produção de um anti- corpo anti-CD38 expresso a partir de um polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, sendo que o anticorpo anti-CD38 é um isótipo de IgG1, que compreende:
[00282] preparar um meio de cultura que compreende cerca de 8,5 ppb ou menos de Mn; e
[00283] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti- CD38 por meio do cultivo de uma célula CHO que compreende o polinu- cleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 no meio de cultura compreendendo cerca de 8,5 ppb ou menos de Mn, pro- duzindo assim o anticorpo anti-CD38 expresso a partir do polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 e possuindo o teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%.
[00284] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 expresso a partir de um polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 que tem um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 65% e cerca de 74%, sendo que o anticorpo anti-CD38 é um isótipo de IgG1, que compreende:
[00285] preparar um meio de cultura que compreende cerca de 8,5 ppb ou menos de Mn; e
[00286] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F e o teor de oligossacarídeos de G0F do anticorpo anti-CD38 através do cultivo de uma célula CHO que compreende o polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 no meio de cultura compreendendo cerca de 8,5 ppb ou menos de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 expresso a partir do polinucleotídeo que codifi- ca a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo um te- or de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 65% e cerca de 74%.
[00287] A invenção também fornece de produção de um anticorpo anti-CD38 que compreende a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8, e tem um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, sendo que o anticorpo anti-CD38 é um isótipo de IgG1, que compreende:
[00288] preparar um meio de cultura que compreende cerca de 8,5 ppb ou menos de Mn; e
[00289] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti-CD38 por meio do cultivo de uma célula CHO que compreende o polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 no meio de cultura que compreende cerca de 8,5 ppb ou menos de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 que compreende a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 e possuindo o teor de oli- gossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%.
[00290] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 que compreende a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 que tem um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 65% e cerca de 74%, sendo que o anticorpo anti-CD38 é um isótipo de IgG1, que compreende:
[00291] preparar um meio de cultura que compreende cerca de 8,5 ppb ou menos de Mn; e
[00292] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F e o teor de oligossacarídeos de G0F do anticorpo anti-CD38 através do cultivo de uma célula CHO que compreende o polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 no meio de cultura que compreende cerca de 8,5 ppb ou menos de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 que compreende a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 e possuindo o teor de oligossacarídeos de G1F en- tre cerca de 15% e cerca de 27% e o teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 65% e cerca de 74%.
[00293] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 expresso a partir de um polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, sendo que o anticorpo anti-CD38 é um isótipo de IgG1, que compreende:
[00294] preparar um meio de cultura que compreende entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 8,5 ppb de Mn; e
[00295] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti-CD38 por meio do cultivo de uma célula CHO que compreende o polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 no meio de cultura compreendendo entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 8,5 ppb de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 ex- presso a partir do polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo o teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%.
[00296] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 expresso a partir de um polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 que tem um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 65% e cerca de 74%, sendo que o anticorpo anti-CD38 é um isótipo de IgG1, que compreende:
[00297] preparar um meio de cultura que compreende entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 8,5 ppb de Mn; e
[00298] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F e o teor de oli- gossacarídeos de G0F do anticorpo anti-CD38 através do cultivo de uma célula CHO que compreende o polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 no meio de cultura compre- endendo entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 8,5 ppb de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 expresso a partir do polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 65% e cerca de 74%.
[00299] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 que compreende a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, sendo que o anticorpo anti- CD38 é um isótipo de IgG1, que compreende:
[00300] preparar um meio de cultura que compreende entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 8,5 ppb de Mn; e
[00301] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti-CD38 por meio do cultivo de uma célula CHO que compreende o polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 no meio de cultura que compreende entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 8,5 ppb de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 que compreende a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo o teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%.
[00302] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 que compreende a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 que tem um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 65% e cerca de 74%, sendo que o anticorpo anti-CD38 é um isótipo de IgG1, que compreende:
[00303] preparar um meio de cultura que compreende entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 8,5 ppb de Mn; e
[00304] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F e o teor de oli- gossacarídeos de G0F do anticorpo anti-CD38 através do cultivo de uma célula CHO que compreende o polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 no meio de cultura que compreende entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 8,5 ppb de Mn, produ- zindo assim o anticorpo anti-CD38 que compreende a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, e um teor de oligossaca- rídeos de G0F entre cerca de 65% e cerca de 74%.
[00305] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 expresso a partir de um polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 25%, sendo que o anticorpo anti-CD38 é um isótipo de IgG1, que compreende:
[00306] preparar um meio de cultura que compreende entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn; e
[00307] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti-CD38 por meio do cultivo de uma célula CHO que compreende o polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 no meio de cultura compreendendo entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 ex-
presso a partir do polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo o teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 25%.
[00308] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 expresso a partir de um polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 que tem um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 25%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 68% e cerca de 74%, sendo que o anticorpo anti-CD38 é um isótipo de IgG1, que compreende:
[00309] preparar um meio de cultura que compreende entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn; e
[00310] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F e o teor de oli- gossacarídeos de G0F do anticorpo anti-CD38 através do cultivo de uma célula CHO que compreende o polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 no meio de cultura compre- endendo entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 expresso a partir do polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 25%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 66% e cerca de 74%.
[00311] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 que compreende a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 25%, sendo que o anticorpo anti- CD38 é um isótipo de IgG1, que compreende:
[00312] preparar um meio de cultura que compreende entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn; e
[00313] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti-CD38 por meio do cultivo de uma célula CHO que compreende o polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 no meio de cultura que compreende entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 que compreende a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo o teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 25%.
[00314] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 que compreende a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 que tem um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 25%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 68% e cerca de 74%, sendo que o anticorpo anti-CD38 é um isótipo de IgG1, que compreende:
[00315] preparar um meio de cultura que compreende entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn; e
[00316] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F e o teor de oli- gossacarídeos de G0F do anticorpo anti-CD38 através do cultivo de uma célula CHO que compreende o polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 no meio de cultura que compreende entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn, produ- zindo assim o anticorpo anti-CD38 que compreende a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 25%, e um teor de oligossaca- rídeos de G0F entre cerca de 66% e cerca de 74%.
[00317] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 expresso a partir de um polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 21% e cerca de 25%, sendo que o anticorpo anti-CD38 é um isótipo de IgG1, que compreende:
[00318] preparar um meio de cultura que compreende entre cerca de 5,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn; e
[00319] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti-CD38 por meio do cultivo de uma célula CHO que compreende o polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 no meio de cultura compreendendo entre cerca de 5,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 ex- presso a partir do polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo o teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 21% e cerca de 25%.
[00320] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 expresso a partir de um polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 que tem um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 21% e cerca de 25%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 68% e cerca de 74%, sendo que o anticorpo anti-CD38 é um isótipo de IgG1, que compreende:
[00321] preparar um meio de cultura que compreende entre cerca de 5,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn; e
[00322] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F e o teor de oli- gossacarídeos de G0F do anticorpo anti-CD38 através do cultivo de uma célula CHO que compreende o polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 no meio de cultura compre- endendo entre cerca de 5,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 expresso a partir do polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 21% e cerca de 25%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 66% e cerca de 74%.
[00323] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 que compreende a VH da SEQ ID NO: 7 e a
VL da SEQ ID NO: 8 possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 21% e cerca de 25%, sendo que o anticorpo anti- CD38 é um isótipo de IgG1, que compreende:
[00324] preparar um meio de cultura que compreende entre cerca de 5,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn; e
[00325] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti-CD38 por meio do cultivo de uma célula CHO que compreende o polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 no meio de cultura que compreende entre cerca de 5,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 que compreende a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo o teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 21% e cerca de 25%.
[00326] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 que compreende a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 que tem um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 21% e cerca de 25%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 68% e cerca de 74%, sendo que o anticorpo anti-CD38 é um isótipo de IgG1, que compreende:
[00327] preparar um meio de cultura que compreende entre cerca de 5,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn; e
[00328] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F e o teor de oli- gossacarídeos de G0F do anticorpo anti-CD38 através do cultivo de uma célula CHO que compreende o polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 no meio de cultura que compreende entre cerca de 5,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn, produ- zindo assim o anticorpo anti-CD38 que compreende a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 21% e cerca de 25%, e um teor de oligossaca- rídeos de G0F entre cerca de 66% e cerca de 74%.
[00329] A divulgação fornece um método de produção de um anticor-
po anti-CD38 expresso a partir de um polinucleotídeo que codifica uma cadeia pesada (HC) da SEQ ID NO: 9 e uma cadeia leve (LC) da SEQ ID NO: 10 que tem um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, que compreende:
[00330] preparar um meio de cultura que compreende cerca de 8,5 ppb ou menos de Mn; e
[00331] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti- CD38 por meio do cultivo de uma célula CHO que compreende o polinu- cleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 no meio de cultura compreendendo cerca de 8,5 ppb ou menos de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 expresso a partir do polinucleo- tídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 pos- suindo o teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%.
[00332] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 expresso a partir de um polinucleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10, que tem um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 65% e cerca de 74%, que compreende:
[00333] preparar um meio de cultura que compreende cerca de 8,5 ppb ou menos de Mn; e
[00334] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F e o teor de oligossacarídeos de G0F do anticorpo anti-CD38 através do cultivo de uma célula CHO que compreende o polinucleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 no meio de cultura compreendendo cerca de 8,5 ppb ou menos de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 expresso a partir do polinucleotídeo que codifi- ca a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%,
e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 65% e cerca de 74%.
[00335] A invenção também fornece de produção de um anticorpo anti-CD38 que compreende a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 que tem um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, que compreende:
[00336] preparar um meio de cultura que compreende cerca de 8,5 ppb ou menos de Mn; e
[00337] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti-CD38 por meio do cultivo de uma célula CHO que compreende o polinucleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 no meio de cultura que compreende cerca de 8,5 ppb ou me- nos de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 que compreende a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 possuindo o teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%.
[00338] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 que compreende a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10, que tem um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 65% e cerca de 74%, que compreende:
[00339] preparar um meio de cultura que compreende cerca de 8,5 ppb ou menos de Mn; e
[00340] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F e o teor de oligossacarídeos de G0F do anticorpo anti-CD38 através do cultivo de uma célula CHO que compreende o polinucleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 no meio de cultura que compreende cerca de 8,5 ppb ou menos de Mn, produzindo as- sim o anticorpo anti-CD38 que compreende a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, e um teor de oligossacarí-
deos de G0F entre cerca de 65% e cerca de 74%.
[00341] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 expresso a partir de um polinucleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 que tem um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, que compreende:
[00342] preparar um meio de cultura que compreende entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 8,5 ppb de Mn; e
[00343] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti-CD38 por meio do cultivo de uma célula CHO que compreende o polinucleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 no meio de cultura compreendendo entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 8,5 ppb de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 ex- presso a partir do polinucleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 possuindo o teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%.
[00344] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 expresso a partir de um polinucleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10, que tem um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 65% e cerca de 74%, que compreende:
[00345] preparar um meio de cultura que compreende entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 8,5 ppb de Mn; e
[00346] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F e o teor de oli- gossacarídeos de G0F do anticorpo anti-CD38 através do cultivo de uma célula CHO que compreende o polinucleotídeo da HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 no meio de cultura compreendendo entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 8,5 ppb de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 expresso a partir do polinucleotídeo que codifica a
HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 e possuindo o teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27% e o teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 65% e cerca de 74%.
[00347] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 que compreende a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 que tem um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, que compreende:
[00348] preparar um meio de cultura que compreende entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 8,5 ppb de Mn; e
[00349] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti- CD38 por meio do cultivo de uma célula CHO que compreende o polinu- cleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 no meio de cultura que compreende entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 8,5 ppb de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 que compreende a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 possuindo o teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%.
[00350] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 que compreende a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10, que tem um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 65% e cerca de 74%, que compreende:
[00351] preparar um meio de cultura que compreende entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 8,5 ppb de Mn; e
[00352] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F e o teor de oligossacarídeos de G0F do anticorpo anti-CD38 através do cultivo de uma célula CHO que compreende o polinucleotídeo da HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 no meio de cultura que compreende entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 8,5 ppb de Mn, produ- zindo assim o anticorpo anti-CD38 que compreende a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 e possuindo o teor de oligossacarí-
deos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27% e o teor de oligos- sacarídeos de G0F entre cerca de 65% e cerca de 74%.
[00353] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 expresso a partir de um polinucleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 que tem um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 25%, que compreende:
[00354] preparar um meio de cultura que compreende entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn; e
[00355] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti-CD38 por meio do cultivo de uma célula CHO que compreende o polinucleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 no meio de cultura compreendendo entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 ex- presso a partir do polinucleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 possuindo o teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 25%.
[00356] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 expresso a partir de um polinucleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10, que tem um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 25%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 68% e cerca de 74%, que compreende:
[00357] preparar um meio de cultura que compreende entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn; e
[00358] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F e o teor de oli- gossacarídeos de G0F do anticorpo anti-CD38 através do cultivo de uma célula CHO que compreende o polinucleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 no meio de cultura com- preendendo entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn, produ-
zindo assim o anticorpo anti-CD38 expresso a partir do polinucleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 pos- suindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cer- ca de 25%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 66% e cerca de 74%.
[00359] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 que compreende a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 que tem um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 25%, que compreende:
[00360] preparar um meio de cultura que compreende entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn; e
[00361] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti- CD38 por meio do cultivo de uma célula CHO que compreende o polinu- cleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 no meio de cultura que compreende entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 que compreende a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 possuindo o teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 25%.
[00362] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 que compreende a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10, que tem um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 25%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 68% e cerca de 74%, que compreende:
[00363] preparar um meio de cultura que compreende entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn; e
[00364] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F e o teor de oli- gossacarídeos de G0F do anticorpo anti-CD38 através do cultivo de uma célula CHO que compreende o polinucleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 no meio de cultura que compreende entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn, produ-
zindo assim o anticorpo anti-CD38 que compreende a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 possuindo um teor de oligossacarí- deos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 25%, e um teor de oligos- sacarídeos de G0F entre cerca de 66% e cerca de 74%.
[00365] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 expresso a partir de um polinucleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 que tem um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 21% e cerca de 25%, que compreende:
[00366] preparar um meio de cultura que compreende entre cerca de 5,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn; e
[00367] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti-CD38 por meio do cultivo de uma célula CHO que compreende o polinucleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 no meio de cultura que compreende entre cerca de 5,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 expresso a partir do polinucleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 possuindo o teor de oligossacarí- deos de G1F entre cerca de 21% e cerca de 25%.
[00368] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 expresso a partir de um polinucleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10, que tem um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 21% e cerca de 25%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 68% e cerca de 74%, que compreende:
[00369] preparar um meio de cultura que compreende entre cerca de 5,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn; e
[00370] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F e o teor de oli- gossacarídeos de G0F do anticorpo anti-CD38 através do cultivo de uma célula CHO que compreende o polinucleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 no meio de cultura que compreende entre cerca de 5,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn, produ- zindo assim o anticorpo anti-CD38 expresso a partir do polinucleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 pos- suindo o teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 21% e cerca de 25% e o teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 66% e cerca de 74%.
[00371] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 que compreende a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 que tem um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 21% e cerca de 25%, que compreende:
[00372] preparar um meio de cultura que compreende entre cerca de 5,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn; e
[00373] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti- CD38 por meio do cultivo de uma célula CHO que compreende o polinu- cleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 no meio de cultura que compreende entre cerca de 5,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 que compreende a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 possuindo o teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 21% e cerca de 25%.
[00374] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 que compreende a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10, que tem um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 21% e cerca de 25%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 68% e cerca de 74%, que compreende:
[00375] preparar um meio de cultura que compreende entre cerca de 5,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn; e
[00376] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F e o teor de oli- gossacarídeos de G0F do anticorpo anti-CD38 através do cultivo de uma célula CHO que compreende o polinucleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 no meio de cultura que compreende entre cerca de 5,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn, produ- zindo assim o anticorpo anti-CD38 que compreende a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 possuindo o teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 21% e cerca de 25% e o teor de oligossacarí- deos de G0F entre cerca de 66% e cerca de 74%.
[00377] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 expresso a partir de um polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e uma VL da SEQ ID NO: 8 possuin- do um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, que compreende:
[00378] cultivar uma célula hospedeira que expressa o polinucleotí- deo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 em condições nas quais o anticorpo anti-CD38 é produzido; e
[00379] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti-CD38 monitorando a concentração de Mn no meio de cultura du- rante a biossíntese do anticorpo anti-CD38 e regulando a concentra- ção de Mn no meio de cultura durante a biossíntese do anticorpo anti- CD38, em que a concentração de Mn no meio de cultura é regulada para compreender cerca de 8,5 ppb ou menos de Mn, produzindo as- sim o anticorpo anti-CD38 que tem o teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%.
[00380] Em algumas modalidades, o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti-CD38 situa-se entre cerca de 15% e cerca de 25%.
[00381] Em algumas modalidades, o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti-CD38 situa-se entre cerca de 21% e cerca de 25%.
[00382] Em algumas modalidades, o teor de oligossacarídeos de G0F do anticorpo anti-CD38 situa-se entre cerca de 65% e cerca de 74%.
[00383] Em algumas modalidades, o teor de oligossacarídeos de G0F do anticorpo anti-CD38 situa-se entre cerca de 68% e 74%.
[00384] Em algumas modalidades, a concentração de Mn no meio de cultura é regulada para compreender entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 8,5 ppb de Mn.
[00385] Em algumas modalidades, a concentração de Mn no meio de cultura é regulada para compreender entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn.
[00386] Em algumas modalidades, a concentração de Mn no meio de cultura é regulada para compreender entre cerca de 5,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn.
[00387] Em algumas modalidades, o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti-CD38 situa-se entre cerca de 15% e cerca de 27%, o teor de oligossacarídeos de G0F do anticorpo anti-CD38 situa- se entre cerca de 65% e cerca de 74%, e o meio de cultura é regulado para compreender entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 8,5 ppb de Mn.
[00388] Em algumas modalidades, o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti-CD38 situa-se entre cerca de 15% e cerca de 25%, o teor de oligossacarídeos de G0F do anticorpo anti-CD38 situa- se entre cerca de 68% e cerca de 74%, e o meio de cultura é regulado para compreender entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn.
[00389] Em algumas modalidades, o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti-CD38 situa-se entre cerca de 21% e cerca de 25%, o teor de oligossacarídeos de G0F do anticorpo anti-CD38 situa- se entre cerca de 68% e cerca de 74%, e o meio de cultura é regulado para compreender entre cerca de 5,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn.
[00390] Em algumas modalidades, o meio de cultura é um meio basal ou um meio de alimentação.
[00391] Em algumas modalidades, o cultivo compreende uma cul- tura de batelada alimentada ou uma cultura de perfusão.
[00392] Em algumas modalidades, a célula hospedeira é uma célula eucariótica.
[00393] Em algumas modalidades, a célula eucariótica é uma célu- la CHO, uma célula PER.C6, uma célula NS0, uma célula Sp2/0 ou uma célula BHK.
[00394] Em algumas modalidades, a célula CHO é uma célula CHO- K1, uma célula CHO-DG44, uma célula CHO-S ou uma célula CHO- DXB11.
[00395] Em algumas modalidades, a célula CHO é deficiente de GS.
[00396] Em algumas modalidades, o método é realizado sob condi- ções de acordo com as BPF.
[00397] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-CD38 compre- ende a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 9.
[00398] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-CD38 compre- ende um isótipo de IgG1.
[00399] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-CD38 compre- ende a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10.
[00400] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-CD38 é um bi- ossimilar.
[00401] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 expresso a partir de um polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, que compreende:
[00402] cultivar uma célula hospedeira que expressa o polinucleotí- deo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 em condições nas quais o anticorpo anti-CD38 é produzido; e
[00403] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti-CD38 monitorando a concentração de Mn no meio de cultura du- rante a biossíntese do anticorpo anti-CD38 e regular a concentração de Mn no meio de cultura durante a biossíntese do anticorpo anti-
CD38, em que a concentração de Mn no meio de cultura é regulada para compreender cerca de 8,5 ppb ou menos de Mn, produzindo as- sim o anticorpo anti-CD38 expresso a partir do polinucleotídeo que co- difica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo o teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%.
[00404] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 expresso a partir de um polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO 8 possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 65% e cerca de 74%, compreendendo:
[00405] cultivar uma célula hospedeira que expressa o polinucleotí- deo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 em condições nas quais o anticorpo anti-CD38 é produzido; e
[00406] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F e o teor de oli- gossacarídeos de G0F do anticorpo anti-CD38 monitorando a concen- tração de Mn no meio de cultura durante a biossíntese do anticorpo anti-CD38 e regulando a concentração de Mn no meio de cultura du- rante a biossíntese do anticorpo anti-CD38, em que a concentração de Mn no meio de cultura é regulada para compreender cerca de 8,5 ppb ou menos de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 expresso a partir da VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 65% e cerca de 74%.
[00407] A invenção também fornece de produção de um anticorpo anti-CD38 que compreende a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, que compreende:
[00408] cultivar uma célula hospedeira que expressa o polinucleotí-
deo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 em condições nas quais o anticorpo anti-CD38 é produzido; e
[00409] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti-CD38 monitorando a concentração de Mn no meio de cultura du- rante a biossíntese do anticorpo anti-CD38 e regulando a concentra- ção de Mn no meio de cultura durante a biossíntese do anticorpo anti- CD38, em que a concentração de Mn no meio de cultura é regulada para compreender cerca de 8,5 ppb ou menos de Mn, produzindo as- sim o anticorpo anti-CD38 que compreende a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo o teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%.
[00410] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 que compreende a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 que tem um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 65% e cerca de 74%, que compreende:
[00411] cultivar uma célula hospedeira que expressa o polinucleotí- deo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 em condições nas quais o anticorpo anti-CD38 é produzido; e
[00412] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F e o teor de oligossacarídeos de G0F do anticorpo anti-CD38 monitorando a con- centração de Mn no meio de cultura durante a biossíntese do anticor- po anti-CD38 e regular a concentração de Mn no meio de cultura du- rante a biossíntese do anticorpo anti-CD38, em que a concentração de Mn no meio de cultura é regulada para compreender cerca de 8,5 ppb ou menos de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 que compreende a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 pos- suindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 65% e cerca de 74%.
[00413] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 expresso a partir de um polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, que compreende:
[00414] cultivar uma célula hospedeira que expressa o polinucleotí- deo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 em condições nas quais o anticorpo anti-CD38 é produzido; e
[00415] controlar o teor de oligossacarídeo de G1F do anticorpo anti-CD38 monitorando a concentração de Mn no meio de cultura du- rante a biossíntese do anticorpo anti-CD38 e regulando a concentra- ção de Mn no meio de cultura durante a biossíntese do anticorpo anti- CD38, em que a concentração de Mn no meio de cultura é regulada para compreender entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 8,5 ppb de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 expresso a partir do polinu- cleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo o teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%.
[00416] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 expresso a partir de um polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 que tem um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 65% e cerca de 74%, que compreende:
[00417] cultivar uma célula hospedeira que expressa o polinucleotí- deo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 em condições nas quais o anticorpo anti-CD38 é produzido; e
[00418] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F e o teor de oligossacarídeos de G0F do anticorpo anti-CD38 monitorando a con- centração de Mn no meio de cultura durante a biossíntese do anticor-
po anti-CD38 e regulando a concentração de Mn no meio de cultura durante a biossíntese do anticorpo anti-CD38, em que a concentra- ção de Mn no meio de cultura é regulada para compreender entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 8,5 ppb de Mn, produzindo assim o anti- corpo anti-CD38 expresso a partir do polinucleotídeo que compreen- de a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo um te- or de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 65% e cerca de 74%.
[00419] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 que compreende a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, que compreende:
[00420] cultivar uma célula hospedeira que expressa o polinucleotí- deo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 em condições nas quais o anticorpo anti-CD38 é produzido; e
[00421] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti-CD38 monitorando a concentração de Mn no meio de cultura du- rante a biossíntese do anticorpo anti-CD38 e regulando a concentra- ção de Mn no meio de cultura durante a biossíntese do anticorpo anti- CD38, em que a concentração de Mn no meio de cultura é regulada para compreender entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 8,5 ppb de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 que compreende a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo o teor de oligossa- carídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%.
[00422] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 que compreende a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 que tem um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 65% e cerca de 74%, que compreende:
[00423] cultivar uma célula hospedeira que expressa o polinucleotí- deo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 em condições nas quais o anticorpo anti-CD38 é produzido; e
[00424] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F e o teor de oli- gossacarídeos de G0F do anticorpo anti-CD38 monitorando a concen- tração de Mn no meio de cultura durante a biossíntese do anticorpo anti-CD38 e regulando a concentração de Mn no meio de cultura du- rante a biossíntese do anticorpo anti-CD38, em que a concentração de Mn no meio de cultura é regulada para compreender entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 8,5 ppb de Mn, produzindo assim o anticorpo anti- CD38 que compreende a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 65% e cerca de 74%.
[00425] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 expresso a partir de um polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO 8 possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 25%, que compreende:
[00426] cultivar uma célula hospedeira que expressa o polinucleotí- deo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 em condições nas quais o anticorpo anti-CD38 é produzido; e
[00427] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti-CD38 monitorando a concentração de Mn no meio de cultura du- rante a biossíntese do anticorpo anti-CD38 e regulando a concentra- ção de Mn no meio de cultura durante a biossíntese do anticorpo anti- CD38, em que a concentração de Mn no meio de cultura é regulada para compreender entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 expresso a partir do polinu- cleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO:
8 possuindo o teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 25%.
[00428] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 expresso a partir de um polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO 8 possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 25%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 68% e cerca de 74%, compreendendo:
[00429] cultivar uma célula hospedeira que expressa o polinucleotí- deo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 em condições nas quais o anticorpo anti-CD38 é produzido; e
[00430] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F e o teor de oli- gossacarídeos de G0F do anticorpo anti-CD38 monitorando a concentra- ção de Mn no meio de cultura durante a biossíntese do anticorpo anti- CD38 e regulando a concentração de Mn no meio de cultura durante a biossíntese do anticorpo anti-CD38, em que a concentração de Mn no meio de cultura é regulada para compreender entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 expres- so a partir do polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 25%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 68% e cerca de 74%.
[00431] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 que compreende a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 25%, que compreende:
[00432] cultivar uma célula hospedeira que expressa o polinucleotí- deo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 em condições nas quais o anticorpo anti-CD38 é produzido; e
[00433] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti-CD38 monitorando a concentração de Mn no meio de cultura du- rante a biossíntese do anticorpo anti-CD38 e regulando a concentra- ção de Mn no meio de cultura durante a biossíntese do anticorpo anti- CD38, em que a concentração de Mn no meio de cultura é regulada para compreender entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 que compreende a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo o teor de oligossa- carídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 25%.
[00434] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 que compreende a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 que tem um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 25%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 68% e cerca de 74%, que compreende:
[00435] cultivar uma célula hospedeira que expressa o polinucleotí- deo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 em condições nas quais o anticorpo anti-CD38 é produzido; e
[00436] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F e o teor de oli- gossacarídeos de G0F do anticorpo anti-CD38 monitorando a concen- tração de Mn no meio de cultura durante a biossíntese do anticorpo anti-CD38 e regulando a concentração de Mn no meio de cultura du- rante a biossíntese do anticorpo anti-CD38, em que a concentração de Mn no meio de cultura é regulada para compreender entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn, produzindo assim o anticorpo anti- CD38 que compreende a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 25%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 68% e cerca de 74%.
[00437] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 expresso a partir de um polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO 8 possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 21% e cerca de 25%, que compreende:
[00438] cultivar uma célula hospedeira que expressa o polinucleotí- deo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 em condições nas quais o anticorpo anti-CD38 é produzido; e
[00439] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti-CD38 monitorando a concentração de Mn no meio de cultura du- rante a biossíntese do anticorpo anti-CD38 e regulando a concentra- ção de Mn no meio de cultura durante a biossíntese do anticorpo anti- CD38, em que a concentração de Mn no meio de cultura é regulada para compreender entre cerca de 5,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 expresso a partir do polinu- cleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo o teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 21% e cerca de 25%.
[00440] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 expresso a partir de um polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO 8 possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 21% e cerca de 25%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 68% e cerca de 74%, compreendendo:
[00441] cultivar uma célula hospedeira que expressa o polinucleotí- deo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 em condições nas quais o anticorpo anti-CD38 é produzido; e
[00442] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F e o teor de oli- gossacarídeos de G0F do anticorpo anti-CD38 monitorando a concentra- ção de Mn no meio de cultura durante a biossíntese do anticorpo anti- CD38 e regulando a concentração de Mn no meio de cultura durante a biossíntese do anticorpo anti-CD38, em que a concentração de Mn no meio de cultura é regulada para compreender entre cerca de 5,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 expres- so a partir do polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo o teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 21% e cerca de 25% e o teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 68% e cerca de 74%.
[00443] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 que compreende a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 21% e cerca de 25%, que compreende:
[00444] cultivar uma célula hospedeira que expressa o polinucleotí- deo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 em condições nas quais o anticorpo anti-CD38 é produzido; e
[00445] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti-CD38 monitorando a concentração de Mn no meio de cultura du- rante a biossíntese do anticorpo anti-CD38 e regulando a concentra- ção de Mn no meio de cultura durante a biossíntese do anticorpo anti- CD38, em que a concentração de Mn no meio de cultura é regulada para compreender entre cerca de 5,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 que compreende a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo o teor de oligossa- carídeos de G1F entre cerca de 21% e cerca de 25%.
[00446] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 que compreende a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 que tem um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 21% e cerca de 25%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 68% e cerca de 74%, que compreende:
[00447] cultivar uma célula hospedeira que expressa o polinucleotí- deo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 em condições nas quais o anticorpo anti-CD38 é produzido; e
[00448] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F e o teor de oli-
gossacarídeos de G0F do anticorpo anti-CD38 monitorando a concen- tração de Mn no meio de cultura durante a biossíntese do anticorpo anti-CD38 e regulando a concentração de Mn no meio de cultura du- rante a biossíntese do anticorpo anti-CD38, em que a concentração de Mn no meio de cultura é regulada para compreender entre cerca de 5,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn, produzindo assim o anticorpo anti- CD38 que compreende a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo o teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 21% e cerca de 25% e o teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 68% e cerca de 74%.
[00449] A divulgação fornece um método de produção de um anti- corpo anti-CD38 expresso a partir de um polinucleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 que tem um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, que compreende:
[00450] cultivar uma célula hospedeira que expressa o polinucleo- tídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 em condições nas quais o anticorpo anti-CD38 é produzido; e
[00451] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti-CD38 monitorando a concentração de Mn no meio de cultura du- rante a biossíntese do anticorpo anti-CD38 e regulando a concentra- ção de Mn no meio de cultura durante a biossíntese do anticorpo anti- CD38, em que a concentração de Mn no meio de cultura é regulada para compreender cerca de 8,5 ppb ou menos de Mn, produzindo as- sim o anticorpo anti-CD38 expresso a partir do polinucleotídeo que co- difica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 possuindo o teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%.
[00452] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 expresso a partir de um polinucleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10, que tem um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 65% e cerca de 74%, que compreende:
[00453] cultivar uma célula hospedeira que expressa o polinucleo- tídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 em condições nas quais o anticorpo anti-CD38 é produzido; e
[00454] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F e o teor de oli- gossacarídeos de G0F do anticorpo anti-CD38 monitorando a concentra- ção de Mn no meio de cultura durante a biossíntese do anticorpo anti- CD38 e regulando a concentração de Mn no meio de cultura durante a biossíntese do anticorpo anti-CD38, em que a concentração de Mn no meio de cultura é regulada para compreender cerca de 8,5 ppb ou me- nos de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 expresso a partir do polinucleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 65% e cerca de 74%.
[00455] A invenção também fornece de produção de um anticorpo anti-CD38 que compreende a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 que tem um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, que compreende:
[00456] cultivar uma célula hospedeira que expressa o polinucleo- tídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 em condições nas quais o anticorpo anti-CD38 é produzido; e
[00457] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti-CD38 monitorando a concentração de Mn no meio de cultura du- rante a biossíntese do anticorpo anti-CD38 e regulando a concentra- ção de Mn no meio de cultura durante a biossíntese do anticorpo anti- CD38, em que a concentração de Mn no meio de cultura é regulada para compreender cerca de 8,5 ppb ou menos de Mn, produzindo as-
sim o anticorpo anti-CD38 que compreende a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 possuindo o teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%.
[00458] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 que compreende a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10, que tem um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 65% e cerca de 74%, que compreende:
[00459] cultivar uma célula hospedeira que expressa o polinucleo- tídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 em condições nas quais o anticorpo anti-CD38 é produzido; e
[00460] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F e o teor de oli- gossacarídeos de G0F do anticorpo anti-CD38 monitorando a concen- tração de Mn no meio de cultura durante a biossíntese do anticorpo anti-CD38 e regulando a concentração de Mn no meio de cultura du- rante a biossíntese do anticorpo anti-CD38, em que a concentração de Mn no meio de cultura é regulada para compreender cerca de 8,5 ppb ou menos de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 que com- preende a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 65% e cer- ca de 74%.
[00461] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 expresso a partir de um polinucleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 que tem um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, que compreende:
[00462] cultivar uma célula hospedeira que expressa o polinucleo- tídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 em condições nas quais o anticorpo anti-CD38 é produzido; e
[00463] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti-CD38 monitorando a concentração de Mn no meio de cultura du- rante a biossíntese do anticorpo anti-CD38 e regulando a concentra- ção de Mn no meio de cultura durante a biossíntese do anticorpo anti- CD38, em que a concentração de Mn no meio de cultura é regulada para compreender entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 8,5 ppb de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 expresso a partir do polinu- cleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 possuindo o teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%.
[00464] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 expresso a partir de um polinucleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10, que tem um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 65% e cerca de 74%, que compreende:
[00465] cultivar uma célula hospedeira que expressa o polinucleo- tídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 em condições nas quais o anticorpo anti-CD38 é produzido; e
[00466] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F e o teor de oligossacarídeos de G0F do anticorpo anti-CD38 monitorando a con- centração de Mn no meio de cultura durante a biossíntese do anticor- po anti-CD38 e regulando a concentração de Mn no meio de cultura durante a biossíntese do anticorpo anti-CD38, em que a concentra- ção de Mn no meio de cultura é regulada para compreender entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 8,5 ppb de Mn, produzindo assim o anti- corpo anti-CD38 expresso a partir do polinucleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 65% e cerca de 74%.
[00467] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 que compreende a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 que tem um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, que compreende:
[00468] cultivar uma célula hospedeira que expressa o polinucleo- tídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 em condições nas quais o anticorpo anti-CD38 é produzido; e
[00469] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti-CD38 monitorando a concentração de Mn no meio de cultura du- rante a biossíntese do anticorpo anti-CD38 e regulando a concentra- ção de Mn no meio de cultura durante a biossíntese do anticorpo anti- CD38, em que a concentração de Mn no meio de cultura é regulada para compreender entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 8,5 ppb de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 que compreende a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 possuindo o teor de oligos- sacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%.
[00470] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 que compreende a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10, que tem um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 65% e cerca de 74%, que compreende:
[00471] cultivar uma célula hospedeira que expressa o polinucleo- tídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 em condições nas quais o anticorpo anti-CD38 é produzido; e
[00472] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F e o teor de oli- gossacarídeos de G0F do anticorpo anti-CD38 monitorando a concen- tração de Mn no meio de cultura durante a biossíntese do anticorpo anti-CD38 e regulando a concentração de Mn no meio de cultura du- rante a biossíntese do anticorpo anti-CD38, em que a concentração de Mn no meio de cultura é regulada para compreender entre cerca de
4,0 ppb e cerca de 8,5 ppb de Mn, produzindo assim o anticorpo anti- CD38 que compreende a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 65% e cerca de 74%.
[00473] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 expresso a partir de um polinucleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 que tem um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 25%, que compreende:
[00474] cultivar uma célula hospedeira que expressa o polinucleo- tídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 em condições nas quais o anticorpo anti-CD38 é produzido; e
[00475] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti-CD38 monitorando a concentração de Mn no meio de cultura du- rante a biossíntese do anticorpo anti-CD38 e regulando a concentra- ção de Mn no meio de cultura durante a biossíntese do anticorpo anti- CD38, em que a concentração de Mn no meio de cultura é regulada para compreender entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 expresso a partir do polinu- cleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 possuindo o teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 25%.
[00476] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 expresso a partir de um polinucleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10, que tem um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 25%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 68% e cerca de 74%, que compreende:
[00477] cultivar uma célula hospedeira que expressa o polinucleo-
tídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 em condições nas quais o anticorpo anti-CD38 é produzido; e
[00478] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F e o teor de oli- gossacarídeos de G0F do anticorpo anti-CD38 monitorando a concentra- ção de Mn no meio de cultura durante a biossíntese do anticorpo anti- CD38 e regulando a concentração de Mn no meio de cultura durante a biossíntese do anticorpo anti-CD38, em que a concentração de Mn no meio de cultura é regulada para compreender entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 expres- so a partir do polinucleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 possuindo o teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 25% e o teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 68% e cerca de 74%.
[00479] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 que compreende a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 que tem um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 25%, que compreende:
[00480] cultivar uma célula hospedeira que expressa o polinucleo- tídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 em condições nas quais o anticorpo anti-CD38 é produzido; e
[00481] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti-CD38 monitorando a concentração de Mn no meio de cultura du- rante a biossíntese do anticorpo anti-CD38 e regulando a concentra- ção de Mn no meio de cultura durante a biossíntese do anticorpo anti- CD38, em que a concentração de Mn no meio de cultura é regulada para compreender entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 que compreende a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 possuindo o teor de oligos- sacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 25%.
[00482] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 que compreende a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10, que tem um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 25%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 68% e cerca de 74%, que compreende:
[00483] cultivar uma célula hospedeira que expressa o polinucleo- tídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 em condições nas quais o anticorpo anti-CD38 é produzido; e
[00484] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti-CD38 monitorando a concentração de Mn no meio de cultura du- rante a biossíntese do anticorpo anti-CD38 e regulando a concentra- ção de Mn no meio de cultura durante a biossíntese do anticorpo anti- CD38, em que a concentração de Mn no meio de cultura é regulada para compreender entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 que compreende a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 possuindo o teor de oligos- sacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 25% e o teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 68% e cerca de 74%.
[00485] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 expresso a partir de um polinucleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 que tem um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 21% e cerca de 25%, que compreende:
[00486] cultivar uma célula hospedeira que expressa o polinucleo- tídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 em condições nas quais o anticorpo anti-CD38 é produzido; e
[00487] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti-CD38 monitorando a concentração de Mn no meio de cultura du- rante a biossíntese do anticorpo anti-CD38 e regulando a concentra- ção de Mn no meio de cultura durante a biossíntese do anticorpo anti- CD38, em que a concentração de Mn no meio de cultura é regulada para compreender entre cerca de 5,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 expresso a partir do polinu- cleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 possuindo o teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 21% e cerca de 25%.
[00488] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 expresso a partir de um polinucleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10, que tem um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 21% e cerca de 25%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 68% e cerca de 74%, que compreende:
[00489] cultivar uma célula hospedeira que expressa o polinucleo- tídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 em condições nas quais o anticorpo anti-CD38 é produzido; e
[00490] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F e o teor de oli- gossacarídeos de G0F do anticorpo anti-CD38 monitorando a concentra- ção de Mn no meio de cultura durante a biossíntese do anticorpo anti- CD38 e regulando a concentração de Mn no meio de cultura durante a biossíntese do anticorpo anti-CD38, em que a concentração de Mn no meio de cultura é regulada para compreender entre cerca de 5,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 expres- so a partir do polinucleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 possuindo o teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 21% e cerca de 25% e o teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 68% e cerca de 74%.
[00491] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 que compreende a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 que tem um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 21% e cerca de 25%, que compreende:
[00492] cultivar uma célula hospedeira que expressa o polinucleo-
tídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 em condições nas quais o anticorpo anti-CD38 é produzido; e
[00493] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti-CD38 monitorando a concentração de Mn no meio de cultura du- rante a biossíntese do anticorpo anti-CD38 e regulando a concentra- ção de Mn no meio de cultura durante a biossíntese do anticorpo anti- CD38, em que a concentração de Mn no meio de cultura é regulada para compreender entre cerca de 5,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 que compreende a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 possuindo o teor de oligos- sacarídeos de G1F entre cerca de 21% e cerca de 25%.
[00494] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 que compreende a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10, que tem um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 21% e cerca de 25%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 68% e cerca de 74%, que compreende:
[00495] cultivar uma célula hospedeira que expressa o polinucleo- tídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 em condições nas quais o anticorpo anti-CD38 é produzido; e
[00496] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F e o teor de oli- gossacarídeos de G0F do anticorpo anti-CD38 monitorando a concen- tração de Mn no meio de cultura durante a biossíntese do anticorpo anti-CD38 e regulando a concentração de Mn no meio de cultura du- rante a biossíntese do anticorpo anti-CD38, em que a concentração de Mn no meio de cultura é regulada para compreender entre cerca de 5,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn, produzindo assim o anticorpo anti- CD38 que compreende a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 possuindo o teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 21% e cerca de 25% e o teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 68% e cerca de 74%.
[00497] A divulgação fornece um método de produção de um anti- corpo anti-CD38 expresso a partir de um polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, que compreende:
[00498] cultivar uma célula CHO que expressa o polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 em con- dições nas quais o anticorpo anti-CD38 é produzido; e
[00499] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti-CD38 monitorando a concentração de Mn no meio de cultura du- rante a biossíntese do anticorpo anti-CD38 e regular a concentração de Mn no meio de cultura durante a biossíntese do anticorpo anti- CD38, em que a concentração de Mn no meio de cultura é regulada para compreender cerca de 8,5 ppb ou menos de Mn, produzindo as- sim o anticorpo anti-CD38 expresso a partir do polinucleotídeo que co- difica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo o teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%.
[00500] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 expresso a partir de um polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO 8 possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 65% e cerca de 74%, compreendendo:
[00501] cultivar uma célula CHO que expressa o polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 em con- dições nas quais o anticorpo anti-CD38 é produzido; e
[00502] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F e o teor de oli- gossacarídeos de G0F do anticorpo anti-CD38 monitorando a concen- tração de Mn no meio de cultura durante a biossíntese do anticorpo anti-CD38 e regulando a concentração de Mn no meio de cultura du-
rante a biossíntese do anticorpo anti-CD38, em que a concentração de Mn no meio de cultura é regulada para compreender cerca de 8,5 ppb ou menos de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 expresso a partir da VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 65% e cerca de 74%.
[00503] A invenção também fornece de produção de um anticorpo anti-CD38 que compreende a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, que compreende:
[00504] cultivar uma célula CHO que expressa o polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 em con- dições nas quais o anticorpo anti-CD38 é produzido; e
[00505] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti-CD38 monitorando a concentração de Mn no meio de cultura du- rante a biossíntese do anticorpo anti-CD38 e regulando a concentra- ção de Mn no meio de cultura durante a biossíntese do anticorpo anti- CD38, em que a concentração de Mn no meio de cultura é regulada para compreender cerca de 8,5 ppb ou menos de Mn, produzindo as- sim o anticorpo anti-CD38 que compreende a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo o teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%.
[00506] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 que compreende a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 que tem um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 65% e cerca de 74%, que compreende:
[00507] cultivar uma célula CHO que expressa o polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 em con-
dições nas quais o anticorpo anti-CD38 é produzido; e
[00508] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F e o teor de oligossacarídeos de G0F do anticorpo anti-CD38 monitorando a con- centração de Mn no meio de cultura durante a biossíntese do anticor- po anti-CD38 e regular a concentração de Mn no meio de cultura du- rante a biossíntese do anticorpo anti-CD38, em que a concentração de Mn no meio de cultura é regulada para compreender cerca de 8,5 ppb ou menos de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 que compreende a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 pos- suindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 65% e cerca de 74%.
[00509] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 expresso a partir de um polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, que compreende:
[00510] cultivar uma célula CHO que expressa o polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 em con- dições nas quais o anticorpo anti-CD38 é produzido; e
[00511] controlar o teor de oligossacarídeo de G1F do anticorpo anti-CD38 monitorando a concentração de Mn no meio de cultura du- rante a biossíntese do anticorpo anti-CD38 e regulando a concentra- ção de Mn no meio de cultura durante a biossíntese do anticorpo anti- CD38, em que a concentração de Mn no meio de cultura é regulada para compreender entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 8,5 ppb de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 expresso a partir do polinu- cleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo o teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%.
[00512] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 expresso a partir de um polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 que tem um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 65% e cerca de 74%, que compreende:
[00513] cultivar uma célula CHO que expressa o polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 em con- dições nas quais o anticorpo anti-CD38 é produzido; e
[00514] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F e o teor de oligossacarídeos de G0F do anticorpo anti-CD38 monitorando a con- centração de Mn no meio de cultura durante a biossíntese do anticor- po anti-CD38 e regulando a concentração de Mn no meio de cultura durante a biossíntese do anticorpo anti-CD38, em que a concentra- ção de Mn no meio de cultura é regulada para compreender entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 8,5 ppb de Mn, produzindo assim o anti- corpo anti-CD38 expresso a partir do polinucleotídeo que compreen- de a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo um te- or de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 65% e cerca de 74%.
[00515] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 que compreende a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, que compreende:
[00516] cultivar uma célula CHO que expressa o polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 em con- dições nas quais o anticorpo anti-CD38 é produzido; e
[00517] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti-CD38 monitorando a concentração de Mn no meio de cultura du-
rante a biossíntese do anticorpo anti-CD38 e regulando a concentra- ção de Mn no meio de cultura durante a biossíntese do anticorpo anti- CD38, em que a concentração de Mn no meio de cultura é regulada para compreender entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 8,5 ppb de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 que compreende a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo o teor de oligossa- carídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%.
[00518] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 que compreende a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 que tem um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 65% e cerca de 74%, que compreende:
[00519] cultivar uma célula CHO que expressa o polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 em con- dições nas quais o anticorpo anti-CD38 é produzido; e
[00520] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F e o teor de oli- gossacarídeos de G0F do anticorpo anti-CD38 monitorando a concen- tração de Mn no meio de cultura durante a biossíntese do anticorpo anti-CD38 e regulando a concentração de Mn no meio de cultura du- rante a biossíntese do anticorpo anti-CD38, em que a concentração de Mn no meio de cultura é regulada para compreender entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 8,5 ppb de Mn, produzindo assim o anticorpo anti- CD38 que compreende a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 65% e cerca de 74%.
[00521] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 expresso a partir de um polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO 8 possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de
25%, que compreende:
[00522] cultivar uma célula CHO que expressa o polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 em con- dições nas quais o anticorpo anti-CD38 é produzido; e
[00523] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti-CD38 monitorando a concentração de Mn no meio de cultura du- rante a biossíntese do anticorpo anti-CD38 e regulando a concentra- ção de Mn no meio de cultura durante a biossíntese do anticorpo anti- CD38, em que a concentração de Mn no meio de cultura é regulada para compreender entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 expresso a partir do polinu- cleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo o teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 25%.
[00524] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 expresso a partir de um polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO 8 possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 25%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 68% e cerca de 74%, compreendendo:
[00525] cultivar uma célula CHO que expressa o polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 em con- dições nas quais o anticorpo anti-CD38 é produzido; e
[00526] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F e o teor de oli- gossacarídeos de G0F do anticorpo anti-CD38 monitorando a concentra- ção de Mn no meio de cultura durante a biossíntese do anticorpo anti- CD38 e regulando a concentração de Mn no meio de cultura durante a biossíntese do anticorpo anti-CD38, em que a concentração de Mn no meio de cultura é regulada para compreender entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 expres-
so a partir do polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 25%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 68% e cerca de 74%.
[00527] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 que compreende a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 25%, que compreende:
[00528] cultivar uma célula CHO que expressa o polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 em con- dições nas quais o anticorpo anti-CD38 é produzido; e
[00529] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti-CD38 monitorando a concentração de Mn no meio de cultura du- rante a biossíntese do anticorpo anti-CD38 e regulando a concentra- ção de Mn no meio de cultura durante a biossíntese do anticorpo anti- CD38, em que a concentração de Mn no meio de cultura é regulada para compreender entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 que compreende a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo o teor de oligossa- carídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 25%.
[00530] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 que compreende a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 que tem um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 25%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 68% e cerca de 74%, que compreende:
[00531] cultivar uma célula CHO que expressa o polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 em con- dições nas quais o anticorpo anti-CD38 é produzido; e
[00532] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F e o teor de oli- gossacarídeos de G0F do anticorpo anti-CD38 monitorando a concen-
tração de Mn no meio de cultura durante a biossíntese do anticorpo anti-CD38 e regulando a concentração de Mn no meio de cultura du- rante a biossíntese do anticorpo anti-CD38, em que a concentração de Mn no meio de cultura é regulada para compreender entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn, produzindo assim o anticorpo anti- CD38 que compreende a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 25%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 68% e cerca de 74%.
[00533] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 expresso a partir de um polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO 8 possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 21% e cerca de 25%, que compreende:
[00534] cultivar uma célula CHO que expressa o polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 em con- dições nas quais o anticorpo anti-CD38 é produzido; e
[00535] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti-CD38 monitorando a concentração de Mn no meio de cultura du- rante a biossíntese do anticorpo anti-CD38 e regulando a concentra- ção de Mn no meio de cultura durante a biossíntese do anticorpo anti- CD38, em que a concentração de Mn no meio de cultura é regulada para compreender entre cerca de 5,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 expresso a partir do polinu- cleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo o teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 21% e cerca de 25%.
[00536] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 expresso a partir de um polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO 8 possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 21% e cerca de 25%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 68% e cerca de 74%, compreendendo:
[00537] cultivar uma célula CHO que expressa o polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 em con- dições nas quais o anticorpo anti-CD38 é produzido; e
[00538] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F e o teor de oli- gossacarídeos de G0F do anticorpo anti-CD38 monitorando a concentra- ção de Mn no meio de cultura durante a biossíntese do anticorpo anti- CD38 e regulando a concentração de Mn no meio de cultura durante a biossíntese do anticorpo anti-CD38, em que a concentração de Mn no meio de cultura é regulada para compreender entre cerca de 5,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 expres- so a partir do polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo o teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 21% e cerca de 25% e o teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 68% e cerca de 74%.
[00539] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 que compreende a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 21% e cerca de 25%, que compreende:
[00540] cultivar uma célula CHO que expressa o polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 em con- dições nas quais o anticorpo anti-CD38 é produzido; e
[00541] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti-CD38 monitorando a concentração de Mn no meio de cultura du- rante a biossíntese do anticorpo anti-CD38 e regulando a concentra- ção de Mn no meio de cultura durante a biossíntese do anticorpo anti- CD38, em que a concentração de Mn no meio de cultura é regulada para compreender entre cerca de 5,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn,
produzindo assim o anticorpo anti-CD38 que compreende a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo o teor de oligossa- carídeos de G1F entre cerca de 21% e cerca de 25%.
[00542] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 que compreende a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 que tem um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 21% e cerca de 25%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 68% e cerca de 74%, que compreende:
[00543] cultivar uma célula CHO que expressa o polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 em con- dições nas quais o anticorpo anti-CD38 é produzido; e
[00544] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F e o teor de oli- gossacarídeos de G0F do anticorpo anti-CD38 monitorando a concen- tração de Mn no meio de cultura durante a biossíntese do anticorpo anti-CD38 e regulando a concentração de Mn no meio de cultura du- rante a biossíntese do anticorpo anti-CD38, em que a concentração de Mn no meio de cultura é regulada para compreender entre cerca de 5,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn, produzindo assim o anticorpo anti- CD38 que compreende a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo o teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 21% e cerca de 25% e o teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 68% e cerca de 74%.
[00545] A divulgação fornece um método de produção de um anti- corpo anti-CD38 expresso a partir de um polinucleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 que tem um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, que compreende:
[00546] cultivar uma célula CHO que expressa o polinucleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 em condições nas quais o anticorpo anti-CD38 é produzido; e
[00547] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti-CD38 monitorando a concentração de Mn no meio de cultura du- rante a biossíntese do anticorpo anti-CD38 e regulando a concentra- ção de Mn no meio de cultura durante a biossíntese do anticorpo anti- CD38, em que a concentração de Mn no meio de cultura é regulada para compreender cerca de 8,5 ppb ou menos de Mn, produzindo as- sim o anticorpo anti-CD38 expresso a partir do polinucleotídeo que co- difica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 possuindo o teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%.
[00548] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 expresso a partir de um polinucleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10, que tem um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 65% e cerca de 74%, que compreende:
[00549] cultivar uma célula CHO que expressa o polinucleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 em condições nas quais o anticorpo anti-CD38 é produzido; e
[00550] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F e o teor de oli- gossacarídeos de G0F do anticorpo anti-CD38 monitorando a concentra- ção de Mn no meio de cultura durante a biossíntese do anticorpo anti- CD38 e regulando a concentração de Mn no meio de cultura durante a biossíntese do anticorpo anti-CD38, em que a concentração de Mn no meio de cultura é regulada para compreender cerca de 8,5 ppb ou me- nos de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 expresso a partir do polinucleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 65% e cerca de 74%.
[00551] A invenção também fornece de produção de um anticorpo anti-CD38 que compreende a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 que tem um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, que compreende:
[00552] cultivar uma célula CHO que expressa o polinucleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 em condições nas quais o anticorpo anti-CD38 é produzido; e
[00553] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti-CD38 monitorando a concentração de Mn no meio de cultura du- rante a biossíntese do anticorpo anti-CD38 e regulando a concentra- ção de Mn no meio de cultura durante a biossíntese do anticorpo anti- CD38, em que a concentração de Mn no meio de cultura é regulada para compreender cerca de 8,5 ppb ou menos de Mn, produzindo as- sim o anticorpo anti-CD38 que compreende a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 possuindo o teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%.
[00554] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 que compreende a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10, que tem um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 65% e cerca de 74%, que compreende:
[00555] cultivar uma célula CHO que expressa o polinucleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 em condições nas quais o anticorpo anti-CD38 é produzido; e
[00556] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F e o teor de oli- gossacarídeos de G0F do anticorpo anti-CD38 monitorando a concen- tração de Mn no meio de cultura durante a biossíntese do anticorpo anti-CD38 e regulando a concentração de Mn no meio de cultura du- rante a biossíntese do anticorpo anti-CD38, em que a concentração de Mn no meio de cultura é regulada para compreender cerca de 8,5 ppb ou menos de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 que com-
preende a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 65% e cer- ca de 74%.
[00557] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 expresso a partir de um polinucleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 que tem um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, que compreende:
[00558] cultivar uma célula CHO que expressa o polinucleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 em condições nas quais o anticorpo anti-CD38 é produzido; e
[00559] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti-CD38 monitorando a concentração de Mn no meio de cultura du- rante a biossíntese do anticorpo anti-CD38 e regulando a concentra- ção de Mn no meio de cultura durante a biossíntese do anticorpo anti- CD38, em que a concentração de Mn no meio de cultura é regulada para compreender entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 8,5 ppb de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 expresso a partir do polinu- cleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 possuindo o teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%.
[00560] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 expresso a partir de um polinucleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10, que tem um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 65% e cerca de 74%, que compreende:
[00561] cultivar uma célula CHO que expressa o polinucleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 em condições nas quais o anticorpo anti-CD38 é produzido; e
[00562] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F e o teor de oligossacarídeos de G0F do anticorpo anti-CD38 monitorando a con- centração de Mn no meio de cultura durante a biossíntese do anticor- po anti-CD38 e regulando a concentração de Mn no meio de cultura durante a biossíntese do anticorpo anti-CD38, em que a concentra- ção de Mn no meio de cultura é regulada para compreender entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 8,5 ppb de Mn, produzindo assim o anti- corpo anti-CD38 expresso a partir do polinucleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 65% e cerca de 74%.
[00563] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 que compreende a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 que tem um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, que compreende:
[00564] cultivar uma célula CHO que expressa o polinucleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 em condições nas quais o anticorpo anti-CD38 é produzido; e
[00565] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti-CD38 monitorando a concentração de Mn no meio de cultura du- rante a biossíntese do anticorpo anti-CD38 e regulando a concentra- ção de Mn no meio de cultura durante a biossíntese do anticorpo anti- CD38, em que a concentração de Mn no meio de cultura é regulada para compreender entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 8,5 ppb de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 que compreende a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 possuindo o teor de oligos- sacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%.
[00566] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 que compreende a HC da SEQ ID NO: 9 e a
LC da SEQ ID NO: 10, que tem um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 65% e cerca de 74%, que compreende:
[00567] cultivar uma célula CHO que expressa o polinucleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 em condições nas quais o anticorpo anti-CD38 é produzido; e
[00568] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F e o teor de oli- gossacarídeos de G0F do anticorpo anti-CD38 monitorando a concen- tração de Mn no meio de cultura durante a biossíntese do anticorpo anti-CD38 e regulando a concentração de Mn no meio de cultura du- rante a biossíntese do anticorpo anti-CD38, em que a concentração de Mn no meio de cultura é regulada para compreender entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 8,5 ppb de Mn, produzindo assim o anticorpo anti- CD38 que compreende a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 65% e cerca de 74%.
[00569] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 expresso a partir de um polinucleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 que tem um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 25%, que compreende:
[00570] cultivar uma célula CHO que expressa o polinucleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 em condições nas quais o anticorpo anti-CD38 é produzido; e
[00571] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti-CD38 monitorando a concentração de Mn no meio de cultura du- rante a biossíntese do anticorpo anti-CD38 e regulando a concentra- ção de Mn no meio de cultura durante a biossíntese do anticorpo anti- CD38, em que a concentração de Mn no meio de cultura é regulada para compreender entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 expresso a partir do polinu- cleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 possuindo o teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 25%.
[00572] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 expresso a partir de um polinucleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10, que tem um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 25%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 68% e cerca de 74%, que compreende:
[00573] cultivar uma célula CHO que expressa o polinucleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 em condições nas quais o anticorpo anti-CD38 é produzido; e
[00574] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F e o teor de oli- gossacarídeos de G0F do anticorpo anti-CD38 monitorando a concentra- ção de Mn no meio de cultura durante a biossíntese do anticorpo anti- CD38 e regulando a concentração de Mn no meio de cultura durante a biossíntese do anticorpo anti-CD38, em que a concentração de Mn no meio de cultura é regulada para compreender entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 expres- so a partir do polinucleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 possuindo o teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 25% e o teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 68% e cerca de 74%.
[00575] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 que compreende a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 que tem um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 25%, que compreende:
[00576] cultivar uma célula CHO que expressa o polinucleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 em condições nas quais o anticorpo anti-CD38 é produzido; e
[00577] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti-CD38 monitorando a concentração de Mn no meio de cultura du- rante a biossíntese do anticorpo anti-CD38 e regulando a concentra- ção de Mn no meio de cultura durante a biossíntese do anticorpo anti- CD38, em que a concentração de Mn no meio de cultura é regulada para compreender entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 que compreende a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 possuindo o teor de oligos- sacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 25%.
[00578] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 que compreende a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10, que tem um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 25%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 68% e cerca de 74%, que compreende:
[00579] cultivar uma célula CHO que expressa o polinucleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 em condições nas quais o anticorpo anti-CD38 é produzido; e
[00580] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti-CD38 monitorando a concentração de Mn no meio de cultura du- rante a biossíntese do anticorpo anti-CD38 e regulando a concentra- ção de Mn no meio de cultura durante a biossíntese do anticorpo anti- CD38, em que a concentração de Mn no meio de cultura é regulada para compreender entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 que compreende a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 possuindo o teor de oligos- sacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 25% e o teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 68% e cerca de 74%.
[00581] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 expresso a partir de um polinucleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 que tem um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 21% e cerca de 25%, que compreende:
[00582] cultivar uma célula CHO que expressa o polinucleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 em condições nas quais o anticorpo anti-CD38 é produzido; e
[00583] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti-CD38 monitorando a concentração de Mn no meio de cultura du- rante a biossíntese do anticorpo anti-CD38 e regulando a concentra- ção de Mn no meio de cultura durante a biossíntese do anticorpo anti- CD38, em que a concentração de Mn no meio de cultura é regulada para compreender entre cerca de 5,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 expresso a partir do polinu- cleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 possuindo o teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 21% e cerca de 25%.
[00584] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 expresso a partir de um polinucleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10, que tem um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 21% e cerca de 25%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 68% e cerca de 74%, que compreende:
[00585] cultivar uma célula CHO que expressa o polinucleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 em condições nas quais o anticorpo anti-CD38 é produzido; e
[00586] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F e o teor de oli- gossacarídeos de G0F do anticorpo anti-CD38 monitorando a concentra- ção de Mn no meio de cultura durante a biossíntese do anticorpo anti- CD38 e regulando a concentração de Mn no meio de cultura durante a biossíntese do anticorpo anti-CD38, em que a concentração de Mn no meio de cultura é regulada para compreender entre cerca de 5,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 expres- so a partir do polinucleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 possuindo o teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 21% e cerca de 25% e o teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 68% e cerca de 74%.
[00587] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 que compreende a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 que tem um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 21% e cerca de 25%, que compreende:
[00588] cultivar uma célula CHO que expressa o polinucleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 em condições nas quais o anticorpo anti-CD38 é produzido; e
[00589] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti-CD38 monitorando a concentração de Mn no meio de cultura du- rante a biossíntese do anticorpo anti-CD38 e regulando a concentra- ção de Mn no meio de cultura durante a biossíntese do anticorpo anti- CD38, em que a concentração de Mn no meio de cultura é regulada para compreender entre cerca de 5,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 que compreende a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 possuindo o teor de oligos- sacarídeos de G1F entre cerca de 21% e cerca de 25%.
[00590] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 que compreende a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10, que tem um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 21% e cerca de 25%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 68% e cerca de 74%, que compreende:
[00591] cultivar uma célula CHO que expressa o polinucleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 em condições nas quais o anticorpo anti-CD38 é produzido; e
[00592] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F e o teor de oli- gossacarídeos de G0F do anticorpo anti-CD38 monitorando a concen- tração de Mn no meio de cultura durante a biossíntese do anticorpo anti-CD38 e regulando a concentração de Mn no meio de cultura du- rante a biossíntese do anticorpo anti-CD38, em que a concentração de Mn no meio de cultura é regulada para compreender entre cerca de 5,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn, produzindo assim o anticorpo anti- CD38 que compreende a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 possuindo o teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 21% e cerca de 25% e o teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 68% e cerca de 74%.
[00593] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 que tem um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, que compreende: cultivar uma célula hospedeira que compreende um polinucleotídeo que codifica o anticorpo anti-CD38 em um meio de cultura medido para compreen- der cerca de 8,5 ppb ou menos de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 que tem o teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%.
[00594] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 que tem um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, que compreende: cultivar uma célula hospedeira que compreende um polinucleotídeo que codifica o anticorpo anti-CD38 em um meio de cultura controlado para compre- ender cerca de 8,5 ppb ou menos de Mn, produzindo assim o anticor- po anti-CD38 que tem o teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%.
[00595] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 que tem um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, que compreende: cultivar uma célula hospedeira que compreende um polinucleotídeo que codifica o anticorpo anti-CD38 em um meio de cultura que compreende cerca de 8,5 ppb ou menos de Mn, e controlar o teor de oligossacarídeos de G1F pelo moni- toramento da concentração de Mn no meio de cultura durante a biossín- tese do anticorpo e regulando a concentração de Mn no meio de cultura durante a biossíntese do anticorpo, produzindo, assim, o anticorpo.
[00596] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 que tem um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e 27%, que compreende cultivar uma célula hospedeira transfectada com um polinucleotídeo que codifica o anticorpo anti-CD38 em um meio de cultura que compreende cerca de 8,0 ppb ou menos de Mn, produzindo assim o anticorpo.
[00597] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo anti-CD38 que tem um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e 27%, que compreende: preparar um meio de cul- tura que compreende cerca de 8,5 ppb ou menos de Mn; e cultivar uma célula hospedeira que compreende um polinucleotídeo que codifi- ca o anticorpo anti-CD38 no meio de cultura que compreende cerca de 8,5 ppb ou menos de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 que tem o teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e 27%.
[00598] A divulgação também fornece um método de produção de um anticorpo que tem um teor de oligossacarídeos de G1F entre cer- ca de 15% e 27%, que compreende: preparar um meio de cultura que compreende cerca de 8,0 ppb ou menos de Mn; e cultivar uma célula hospedeira transfectada com um polinucleotídeo que codifica o anti- corpo no meio de cultura compreendendo cerca de 8,0 ppb ou menos de Mn, produzindo assim o anticorpo.
[00599] A divulgação fornece um método para controlar o teor de oligossacarídeos de G1F de um anticorpo anti-CD38 que tem um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e 27% em um pro- cesso para biossintetizar o anticorpo em um meio de cultura, sendo que o método compreende: monitorar um nível de Mn no meio de cul- tura durante a biossíntese do anticorpo; e regular o nível de Mn no meio de cultura durante a biossíntese do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo.
[00600] Em algumas modalidades, o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti-CD38 situa-se entre cerca de 15% e cerca de 26%.
[00601] Em algumas modalidades, o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti-CD38 situa-se entre cerca de 15% e cerca de 25%.
[00602] Em algumas modalidades, o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti-CD38 situa-se entre cerca de 16% e cerca de 26%.
[00603] Em algumas modalidades, o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti-CD38 situa-se entre cerca de 17% e cerca de 26%.
[00604] Em algumas modalidades, o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti-CD38 situa-se entre cerca de 18% e cerca de 26%.
[00605] Em algumas modalidades, o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti-CD38 situa-se entre cerca de 19% e cerca de 26%.
[00606] Em algumas modalidades, o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti-CD38 situa-se entre cerca de 20% e cerca de 26%.
[00607] Em algumas modalidades, o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti-CD38 situa-se entre cerca de 21% e cerca de 25%.
[00608] Em algumas modalidades, o teor de oligossacarídeos de G0F do anticorpo situa-se entre cerca de 68% e 74%.
[00609] Em algumas modalidades, o teor de oligossacarídeos de G0F do anticorpo anti-CD38 situa-se entre cerca de 65% e 74%.
[00610] Em algumas modalidades, o teor de oligossacarídeos de G0F do anticorpo anti-CD38 situa-se entre cerca de 66% e 74%.
[00611] Em algumas modalidades, o teor de oligossacarídeos de G0F do anticorpo anti-CD38 situa-se entre cerca de 67% e cerca de 74%.
[00612] Em algumas modalidades, o teor de oligossacarídeos de G0F do anticorpo anti-CD38 situa-se entre cerca de 68% e cerca de 74%.
[00613] Em algumas modalidades, o preparo do meio de cultura compreende medir a concentração de Mn em um ou mais lotes de componentes de matéria-prima usados para preparar o meio de cultu- ra e selecionar aqueles um ou mais lotes de componentes de matéria- prima que, em combinação, contêm cerca de 8,5 ppb ou menos de Mn para preparar o meio de cultura.
[00614] Em algumas modalidades, o preparo do meio de cultura compreende medir a concentração de Mn em um ou mais lotes de componentes de matéria-prima usados para preparar o meio de cultu- ra e selecionar aqueles um ou mais lotes de componentes de matéria- prima que, em combinação, contêm cerca de 8,0 ppb ou menos de Mn para preparar o meio de cultura.
[00615] Em algumas modalidades, o preparo do meio de cultura compreende medir a concentração de Mn em um ou mais lotes de componentes de matéria-prima usados para preparar o meio de cultu- ra e selecionar aqueles um ou mais lotes de componentes de matéria- prima que, em combinação, contêm cerca de 6,5 ppb ou menos de Mn para preparar o meio de cultura.
[00616] Em algumas modalidades, o preparo do meio de cultura compreende medir a concentração de Mn em um ou mais lotes de componentes de matéria-prima usados para preparar o meio de cultu- ra e selecionar aqueles um ou mais lotes de componentes de maté- ria-prima que, em combinação, contêm entre cerca de 4,0 ppb e cer- ca de 8,5 ppb de Mn para preparar o meio de cultura.
[00617] Em algumas modalidades, o preparo do meio de cultura compreende medir a concentração de Mn em um ou mais lotes de componentes de matéria-prima usados para preparar o meio de cultu- ra e selecionar aqueles um ou mais lotes de componentes de maté-
ria-prima que, em combinação, contêm entre cerca de 4,0 ppb e cer- ca de 6,5 ppb de Mn para preparar o meio de cultura.
[00618] Em algumas modalidades, o meio de cultura é preparado para compreender cerca de 8,0 ppb, cerca de 7,5 ppb ou menos, cer- ca de 7,0 ppb ou menos, cerca de 6,5 ppb ou menos, cerca de 6,0 ppb ou menos, cerca de 5,5 ppb ou menos ou cerca de 5,5 ppb ou menos de Mn.
[00619] Em algumas modalidades, o meio de cultura é preparado pa- ra compreender cerca de 8,5 ppb ou menos de Mn.
[00620] Em algumas modalidades, o meio de cultura é preparado pa- ra compreender cerca de 8,0 ppb ou menos de Mn.
[00621] Em algumas modalidades, o meio de cultura é preparado pa- ra compreender cerca de 7,5 ppb ou menos de Mn.
[00622] Em algumas modalidades, o meio de cultura é preparado pa- ra compreender cerca de 7,0 ppb ou menos de Mn.
[00623] Em algumas modalidades, o meio de cultura é preparado pa- ra compreender cerca de 6,5 ppb ou menos de Mn.
[00624] Em algumas modalidades, o meio de cultura é preparado pa- ra compreender cerca de 6,0 ppb ou menos de Mn.
[00625] Em algumas modalidades, o meio de cultura é preparado pa- ra compreender cerca de 5,5 ppb ou menos de Mn.
[00626] Em algumas modalidades, o meio de cultura é preparado pa- ra compreender cerca de 5,0 ppb ou menos de Mn.
[00627] Em algumas modalidades, o meio de cultura é preparado pa- ra compreender entre cerca de 2 ppb e cerca de 8,0 ppb de Mn.
[00628] Em algumas modalidades, o meio de cultura é preparado pa- ra compreender entre cerca de 2 ppb e cerca de 8,5 ppb de Mn.
[00629] Em algumas modalidades, o meio de cultura é preparado pa- ra compreender entre cerca de 2 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn.
[00630] Em algumas modalidades, o meio de cultura é preparado pa-
ra compreender entre cerca de 5,0 ppb e cerca de 8,0 ppb de Mn.
[00631] Em algumas modalidades, o meio de cultura é preparado pa- ra compreender entre cerca de 5,0 ppb e cerca de 7,5 ppb de Mn.
[00632] Em algumas modalidades, o meio de cultura é preparado pa- ra compreender entre cerca de 5,0 ppb e cerca de 7,0 ppb de Mn.
[00633] Em algumas modalidades, o meio de cultura é preparado pa- ra compreender entre cerca de 5,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn.
[00634] Em algumas modalidades, o meio de cultura é preparado pa- ra compreender entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn.
[00635] Em algumas modalidades, o meio de cultura é preparado pa- ra compreender entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 8,5 ppb de Mn.
[00636] Em algumas modalidades, o meio de cultura compreende cerca de 8,5 ppb, 8,0 ppb, cerca de 7,5 ppb ou menos, cerca de 7,0 ppb ou menos, cerca de 6,5 ppb ou menos, cerca de 6,0 ppb ou me- nos, cerca de 5,5 ppb ou menos ou cerca de 5,0 ppb ou menos de Mn.
[00637] Em algumas modalidades, o meio de cultura compreende cerca de 8,5 ppb ou menos de Mn.
[00638] Em algumas modalidades, o meio de cultura compreende cerca de 8,0 ppb ou menos de Mn.
[00639] Em algumas modalidades, o meio de cultura compreende cerca de 7,5 ppb ou menos de Mn.
[00640] Em algumas modalidades, o meio de cultura compreende cerca de 7,0 ppb ou menos de Mn.
[00641] Em algumas modalidades, o meio de cultura compreende cerca de 6,5 ppb ou menos de Mn.
[00642] Em algumas modalidades, o meio de cultura compreende cerca de 6,0 ppb ou menos de Mn.
[00643] Em algumas modalidades, o meio de cultura compreende cerca de 5,5 ppb ou menos de Mn.
[00644] Em algumas modalidades, o meio de cultura compreende cerca de 5,0 ppb ou menos de Mn.
[00645] Em algumas modalidades, o meio de cultura compreende entre cerca de 2 ppb e cerca de 8,0 ppb de Mn.
[00646] Em algumas modalidades, o meio de cultura compreende entre cerca de 2 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn.
[00647] Em algumas modalidades, o meio de cultura compreende entre cerca de 5,0 ppb e cerca de 8,0 ppb de Mn.
[00648] Em algumas modalidades, o meio de cultura compreende entre cerca de 5,0 ppb e cerca de 7,5 ppb de Mn.
[00649] Em algumas modalidades, o meio de cultura compreende entre cerca de 5,0 ppb e cerca de 7,0 ppb de Mn.
[00650] Em algumas modalidades, o meio de cultura compreende entre cerca de 5,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn.
[00651] Em algumas modalidades, o meio de cultura compreende entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn.
[00652] Em algumas modalidades, o meio de cultura compreende entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 8,5 ppb de Mn.
[00653] Em algumas modalidades, o meio de cultura é controlado para compreender cerca de 8,0 ppb, cerca de 7,5 ppb ou menos, cer- ca de 7,0 ppb ou menos, cerca de 6,5 ppb ou menos, cerca de 6,0 ppb ou menos, cerca de 5,5 ppb ou menos ou cerca de 5,5 ppb ou menos de Mn.
[00654] Em algumas modalidades, o meio de cultura é controlado pa- ra compreender cerca de 8,5 ppb ou menos de Mn.
[00655] Em algumas modalidades, o meio de cultura é controlado pa- ra compreender cerca de 8,0 ppb ou menos de Mn.
[00656] Em algumas modalidades, o meio de cultura é controlado pa- ra compreender cerca de 7,5 ppb ou menos de Mn.
[00657] Em algumas modalidades, o meio de cultura é controlado pa-
ra compreender cerca de 7,0 ppb ou menos de Mn.
[00658] Em algumas modalidades, o meio de cultura é controlado pa- ra compreender cerca de 6,5 ppb ou menos de Mn.
[00659] Em algumas modalidades, o meio de cultura é controlado pa- ra compreender cerca de 6,0 ppb ou menos de Mn.
[00660] Em algumas modalidades, o meio de cultura é controlado pa- ra compreender cerca de 5,5 ppb ou menos de Mn.
[00661] Em algumas modalidades, o meio de cultura é controlado pa- ra compreender cerca de 5,0 ppb ou menos de Mn.
[00662] Em algumas modalidades, o meio de cultura é controlado pa- ra compreender entre cerca de 2 ppb e cerca de 8,0 ppb de Mn.
[00663] Em algumas modalidades, o meio de cultura é controlado pa- ra compreender entre cerca de 2 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn.
[00664] Em algumas modalidades, o meio de cultura é controlado pa- ra compreender entre cerca de 5,0 ppb e cerca de 8,0 ppb de Mn.
[00665] Em algumas modalidades, o meio de cultura é controlado pa- ra compreender entre cerca de 5,0 ppb e cerca de 7,5 ppb de Mn.
[00666] Em algumas modalidades, o meio de cultura é controlado pa- ra compreender entre cerca de 5,0 ppb e cerca de 7,0 ppb de Mn.
[00667] Em algumas modalidades, o meio de cultura é controlado pa- ra compreender entre cerca de 5,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn.
[00668] Em algumas modalidades, o meio de cultura é controlado pa- ra compreender entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn.
[00669] Em algumas modalidades, o meio de cultura é controlado pa- ra compreender entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 8,5 ppb de Mn.
[00670] Em algumas modalidades, a cultura é uma cultura de batela- da alimentada. Em algumas modalidades, a cultura é uma cultura de per- fusão.
[00671] Em algumas modalidades, o meio de cultura é um meio ba- sal ou um meio de alimentação. Em algumas modalidades, o meio de cultura é um meio basal. Em algumas modalidades, o meio de cultura é um meio de alimentação.
[00672] Em algumas modalidades, o método é realizado sob condi- ções de acordo com as BPF.
[00673] Qualquer um ou mais meios de cultura ou combinações dos mesmos pode ser usado nos métodos da descrição. Os meios são comumente conhecimentos e incluem MEME (meios mínimos essenciais) de Eagle, meio F-12 de Ham, F-12K, meio da Dulbecco, meio Eagle modificado da Dulbecco, meio DMEM/F12 de Ham 1:1, meio T8 de Trowell meio A2 de Waymouth, meio E de Williams, RPMI 1640, meio MCDB 104/110, meio Ventrex HL-1, meio albumina- globulina, meio RPMI-1640, meio RPMI-1641, meio Dulbecco modifi- cado de Iscove, meio 5A de McCoy, meio L-15 de Leibovitz e meios isentos de soro, como EX-CELLTM série 300, meio de protamina- zinco-insulina (patente US n° 4.072.565), meio de biotina-folato, meio de transferrina-ácido graxo (patente US n° 4.560.655), meio de trans- ferrina-EGF (patente US n° 4.615.977; patente US n° 4.786.599), e outras permutações de meios (patente US n° 6.048.728; patente US n° 7.294.484; patente US n° 5.122.469; patente US n° 5.976.833; pa- tente US n° 6.180.401; patente US n° 5.856.179; patente US n°
5.705.364; patente US n° 7.666.416; patente US n° 6.528.286; paten- te US n° 6.924.124; patente US n° 7.429.491) bem como outros mei- os quimicamente definidos. As composições de meio filtrante são tipi- camente disponíveis através do fornecedor.
[00674] O termo "meios quimicamente definidos" refere-se a meios de crescimento sintéticos nos quais a identidade e a concentração de todos os componentes são conhecidas. Meios quimicamente definidos não contêm extratos bacterianos, de levedura, animais ou vegetais, soro animal ou plasma, embora possam incluir ou não componentes individu- ais derivados de plantas ou animais (como, proteínas, polipeptídeos,
etc.). Meios quimicamente definidos podem conter sais inorgânicos como fosfatos, sulfatos e similares necessários para sustentar o crescimento. A fonte de carbono é definida, e é geralmente um açúcar como glicose, lac- tose, galactose, e similares, ou outros compostos como glicerol, lactato, acetato, e similares. Embora determinadas meios quimicamente defini- dos também usem sais de fosfato como um tampão, outros tampões po- dem ser empregados, como citrato, trietanolamina, e similares. Exemplos de meios quimicamente definidos comercialmente disponíveis incluem o meio de hibridoma CD e meio de hibridoma CD AGT™ da ThermoFisher, vários meios de Eagle modificado da Dulbecco (DMEM) (Sigma-Aldrich Co; SAFC Biosciences, Inc), mistura de nutrientes Ham (Sigma Aldrich Co; SAFC Biosciences, Inc), combinações dos mesmos e similares. Os métodos de preparação de meios quimicamente definidos são conheci- dos na técnica, por exemplo, nas patentes US n°s 6.171.825 e
6.936.441, na publicação de patente internacional n° WO2007/077217 e na publicação de patente US n° US2008/0009040, e na publicação de patente US n° US2007/0212770. Os meios de cultura exemplificadores aqui descritos podem ser usados como um meio basal ou um meio de alimentação. Os meios de alimentação quimicamente definidos destina- dos a fornecer nutrientes de cultura celular para processos de batelada alimentada para o cultivo de células CHO inclui aqueles disponíveis junto à IrivneScientific, como meio em pó ou líquido de alimentação de CHO BalanCD®.
[00675] Componentes exemplificadores de um meio de cultura in- cluem aminoácidos essenciais e não essenciais, vitaminas, fontes de energia, lipídios e oligoelementos.
[00676] Os métodos da divulgação podem ser usados com qual- quer método de cultura celular que seja suscetível ao processo dese- jado (por exemplo, a produção de um anticorpo recombinante). As células podem ser cultivadas em culturas em batelada ou em batela-
da alimentada, onde a cultura é interrompida após expressão sufici- ente do anticorpo, depois do que o anticorpo expresso é coletado. Alternativamente, as células podem ser cultivadas em realimentação por lote, onde a cultura não é interrompida, e novos nutrientes e ou- tros componentes são periodicamente ou continuamente adicionados à cultura, durante o que o anticorpo expresso é coletado periodica- mente ou continuamente. Outros métodos adequados (por exemplo, culturas em tubos de centrífuga) são conhecidos na técnica e podem ser usados.
[00677] Em algumas modalidades, a cultura é uma cultura de bate- lada alimentada. Em algumas modalidades, a cultura é uma cultura de realimentação por lote. "Cultura de batelada alimentada" se refere a um método de cultura de células no qual os componentes adicionais são fornecidos à cultura em um momento ou vezes após o início do processo de cultura. Tais componentes fornecidos tipicamente com- preendem componentes nutricionais para as células que foram esgo- tadas durante o processo de cultura. Uma cultura de batelada alimen- tada é tipicamente interrompida em algum momento e as células e/ou os componentes no meio são coletados e opcionalmente purificados. Em algumas modalidades, a cultura de batelada alimentada compre- ende um meio de base suplementado com meios de alimentação. As células podem ser cultivadas em qualquer volume conveniente. Por exemplo, as células podem ser cultivadas em recipientes de reação de pequena escala na faixa de volume de alguns mililitros a vários litros. Alternativamente, as células podem ser cultivadas em biorreatores comerciais de grande escala variando em volume de aproximadamen- te pelo menos 1 litro a 10, 50, 100, 250, 500, 1.000, 2.500, 5.000,
8.000, 10.000, 12.000, 15.000, 20.000 ou 25.000 litros ou mais, ou qualquer volume intermediário.
[00678] O meio de cultura compreendendo cerca de 8,5 ppb ou menos de manganês pode ser preparado pela análise da concentra- ção de manganês em vários lotes de cada componente de matéria- prima do meio de cultura e pela seleção daqueles lotes de compo- nentes de matéria-prima para produzir o meio de cultura no qual a concentração de manganês é de cerca de 8,5 ppb ou menos ou, quando combinados, a concentração total de manganês nos compo- nentes selecionados é de cerca de 8,5 ppb ou menos. O meio de cul- tura compreendendo cerca de 8,0 ppb ou menos de manganês pode ser preparado pela análise da concentração de manganês em vários lotes de cada componente de matéria-prima do meio de cultura e pela seleção daqueles lotes de componentes de matéria-prima para pro- duzir o meio de cultura no qual a concentração de manganês é de cerca de 8,0 ppb ou menos ou, quando combinados, a concentração total de manganês nos componentes selecionados é de cerca de 8,0 ppb ou menos. O meio de cultura compreendendo cerca de 6,5 ppb ou menos de manganês pode ser preparado pela análise da concen- tração de manganês em vários lotes de cada componente de matéria- prima do meio de cultura e pela seleção daqueles lotes de compo- nentes de matéria-prima para produzir o meio de cultura no qual a concentração de manganês é de cerca de 6,5 ppb ou menos ou, quando combinados, a concentração total de manganês nos compo- nentes selecionados é de cerca de 6,5 ppb ou menos. A concentra- ção de manganês pode ser medida nos componentes de matéria- prima ou meios usando os métodos aqui descritos.
[00679] Em algumas modalidades, a célula hospedeira é uma célula eucariótica. As células eucarióticas exemplificadoras podem ser de origem de mamífero, de inseto, de aves ou de outra origem animal. As células eucarióticas de mamífero incluem linhagens celulares imortali- zadas, como linhagens celulares de hibridoma ou mieloma, como li- nhagens celulares de murino SP2/0 (American Type Culture Collection
(ATCC), Manassas, VA, EUA CRL-1581), NS0 (European Collection of Cell Cultures (ECACC), Salisbury, Wiltshire, Reino Unido, ECACC n° 85110503), FO (ATCC CRL-1646) e Ag653 (ATCC CRL-1580). Uma linhagem celular de mieloma humana exemplificadora é U266 (ATTC CRL-TIB-196). Outras linhagens celulares úteis incluem aquelas deri- vadas de células de ovário de hamster chinês (CHO) como HD-BIOP3 GS NULL CHO K1 (Horizon Discovery Limited, Cambridge, Reino Uni- do, CHO-K1SV (Lonza Biologics, Walkersville, MD, EUA), CHO-K1 (ATCC CRL-61), DG44, CHO-S ou CHO-DXB11.
[00680] Em algumas modalidades, a célula hospedeira é uma célu- la CHO, uma célula PER.C6, uma célula NS0, uma célula Sp2/0 ou uma célula BHK.
[00681] Em algumas modalidades, a célula CHO é uma célula CHO- K1, uma célula CHO-DG44, uma célula CHO-S ou uma célula CHO- DXB11.
[00682] Em algumas modalidades, a célula CHO é deficiente de glu- tamina sintetase (GS). São conhecidos métodos para uso de GS como um marcador selecionável para células de mamífero.
[00683] Em algumas modalidades, o método da divulgação é realiza- do sob condições de acordo com as BPF.
[00684] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-CD38 compre- ende uma região determinante de complementaridade de cadeia pe- sada 1 (HCDR1), uma HCDR2, uma HCDR3, uma região determinan- te de complementaridade de cadeia leve 1 (LCDR1), uma LCDR2 e uma LCDR3 das SEQ ID NOs: 1, 2, 3, 4, 5 e 6, respectivamente.
[00685] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-CD38 é ex- presso a partir de um polinucleotídeo que codifica a HCDR1, a HCDR2, a HCDR3, a LCDR1, a LCDR2 e a LCDR3 das SEQ ID NOs: 1, 2, 3, 4, 5 e 6, respectivamente.
[00686] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-CD38 compre-
ende uma região variável de cadeia pesada (VH) da SEQ ID NO: 7 e uma região variável de cadeia leve (VL) da SEQ ID NO: 8.
[00687] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-CD38 é expresso a partir de um polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8.
[00688] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-CD38 é um isó- tipo de IgG1. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-CD38 é um isótipo de IgG2. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-CD38 é um isótipo de IgG4.
[00689] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-CD38 compreen- de uma cadeia pesada (HC) da SEQ ID NO: 9 e uma cadeia leve (LC) da SEQ ID NO: 10.
[00690] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-CD38 é expresso a partir de um polinucleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10.
[00691] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-CD38 é DAR- ZALEX® (daratumumabe).
[00692] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-CD38 é um bios- similar do DARZALEX® (daratumumabe).
[00693] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-CD38 é MOR- 202 (MOR-03087), compreendendo a VH e a VL das SEQ ID NOs: 11 e 12, respectivamente, descritas na Patente US n° 8.088.896. A VH e a VL de MOR-202 podem ser expressas como IgG1/κ.
[00694] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-CD38 é o isati- xumabe compreendendo a VH e a VL das SEQ ID NOs: 13 e 14, res- pectivamente, conforme é descrito na Patente US n° 8.153.765. A VH e a VL de isatuximabe podem ser expressas como IgG1/κ. SEQ ID NO: 1
SFAMS SEQ ID NO: 2
AISGSGGGTYYADSVKG SEQ ID NO: 3
DKILWFGEPVFDY SEQ ID NO: 4
RASQSVSSYLA SEQ ID NO: 5
DASNRAT SEQ ID NO: 6
QQRSNWPPTF SEQ ID NO: 7
ILWFGEPVFDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 8
GTKVEIK SEQ ID NO: 9
VDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 10
KVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQ ID NO: 11
TAVYYCARDLPLVYTGFAYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 12
VFGGGTKLTVLGQ SEQ ID NO: 13
YYGSNSLDYWGQGTSVTVSS SEQ ID NO: 14.
FGG GTKLEIK. Métodos para medir a composição de oligossacarídeos de anticorpos
[00695] A composição de oligossacarídeos de anticorpos pode ser determinada com um método de HPLC usando um sistema de HPLC das séries 1100/1200 da Agilent com software Chemsta- tion/Chemstore. Para quantificar as quantidades relativas de glicanos, os oligossacarídeos N-ligados são primeiro clivados do artigo de teste reduzido e desnaturado com N-glicanase (PNGase F). Os glicanos liberados são marcados usando ácido antranílico, purificados por fil- tração usando filtros de náilon de 0,45 µm, e analisados por HPLC com detecção de fluorescência. O cromatograma de HPLC serve co- mo um mapa que pode ser usado para identificar e quantificar as quantidades relativas de oligossacarídeos N ligados presentes na amostra. Os glicanos são identificados por coeluição com padrões de oligossacarídeos e pelo tempo de retenção.
[00696] A quantidade de cada glicano é quantificada pela integra- ção da área de pico e expressa como uma porcentagem da área de pico total de glicano (% da área de pico). Os resultados podem ser re- latados para G0F, G1F, G2F, neutros totais e glicanos carregados to- tais. Outros glicanos neutros também podem ser analisados e são a soma de todos os picos integrados eluindo no sistema entre 17 e 35 minutos, excluindo os picos correspondentes a G0F, G1F e G2F. Os glicanos neutros totais são a soma de G0F, G1F, G2F e os outros neu- tros. Os glicanos carregados totais são a soma de todos os picos de glicano monossialilados eluindo no sistema entre 42 e 55 minutos e todos os picos de glicano dissialilados eluindo entre 78 e 90 minutos.
[00697] Uma mistura de padrões de oligossacarídeo (G0F, G2F, G2F + ácido N-acetilneuramínico (NANA) e G2F + 2NANA) é analisa- da em paralelo como um controle positivo para a reação de marca- ção, como padrões para identificação de pico e como uma medida de adequação do sistema. Oligossacarídeos reconstituídos da Prozima, G0F (n° de catálogo GKC-004301), G2F (n° de catálogo GKC- 024301), SA1F (n° de catálogo GKC-124301) e SA2F (n° de catálogo
GKC-224301), ou equivalentes, são usados como padrões de refe- rência. Um controle negativo branco do método e um padrão de G0F pré-marcado também foram analisados para fins de adequação do sistema. Métodos de medição da concentração de manganês no meio e em pós secos
[00698] A concentração de manganês nos materiais e na solução pode ser medida utilizando métodos conhecidos e aqueles aqui des- critos. A espectrometria de massa com plasma indutivamente acopla- do (ICP-MS) pode ser usada para quantificar em partes por bilhão (ppb, µg/litro) as concentrações de oligometais na amostra de teste. Um procedimento de digestão em ácido pode ser usado para digerir fontes ricas em carbono em dióxido de carbono e água antes da amostra ser injetada em um instrumento ICP-MS como o ICP-MS NexION® 350X (PerkinElmer). As digestões químicas em via úmida podem usar diferentes ácidos e agentes oxidantes, como ácido nítrico (HNO3), peróxido de hidrogênio (H2O2) e ácido clorídrico (HCl). Métodos de produção de anticorpos
[00699] Métodos de produção de anticorpos em larga escala são co- nhecidos. Os anticorpos podem ser produzidos, por exemplo, em célu- las de CHO cultivadas usando métodos conhecidos. O anticorpo pode ser isolado e/ou purificado a partir do meio de cultura pela remoção dos sólidos por centrifugação ou filtração como uma primeira etapa no pro- cesso de purificação. O anticorpo pode ser adicionalmente purificado por métodos padrão incluindo cromatografia (por exemplo, de troca iô- nica, por afinidade, por exclusão de tamanho e cromatografia em hidro- xiapatita), filtração em gel, centrifugação ou solubilidade diferencial, precipitação de etanol ou por qualquer outra técnica disponível para a purificação de anticorpos. Inibidores de protease, como fenil-metil- sulfonil-fluoreto (PMSF), leupeptina, pepstatina ou aprotinina, podem ser adicionados em todos e quaisquer estágios para reduzir ou eliminar a degradação do anticorpo durante o processo de purificação. Um téc- nico no assunto apreciará que a técnica de purificação exata variará dependendo da característica do polipeptídio ou proteína a ser purifica- do, da característica das células a partir das quais o polipeptídio ou pro- teína é expresso, e da composição do meio no qual as células foram cultivadas. Método de produção de um produto farmacêutico
[00700] Os métodos apresentados na presente invenção também incluem os métodos de produção de um produto farmacêutico. Por exemplo, a divulgação fornece um método de produção de um produ- to farmacêutico que compreende realizar as etapas de um método de produção de um anticorpo, conforme é divulgado acima na presente invenção.
[00701] A divulgação também fornece um método de produção de um produto farmacêutico que compreende um anticorpo anti-CD38 ex- presso a partir de um polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 e possuindo um teor de oligossacarí- deos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, que compreende:
[00702] preparar um meio de cultura que compreende cerca de 8,5 ppb ou menos de Mn;
[00703] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti-CD38 por meio do cultivo de uma célula hospedeira que compre- ende o polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 no meio de cultura preparado na etapa a), produzindo assim o anticorpo anti-CD38 que tem o teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%; e
[00704] formular o anticorpo anti-CD38 como um produto farmacêu- tico.
[00705] Em algumas modalidades, o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti-CD38 situa-se entre cerca de 15% e cerca de 25%.
[00706] Em algumas modalidades, o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti-CD38 situa-se entre cerca de 21% e cerca de 25%.
[00707] Em algumas modalidades, o teor de oligossacarídeos de G0F do anticorpo anti-CD38 situa-se entre cerca de 65% e cerca de 74%.
[00708] Em algumas modalidades, o teor de oligossacarídeos de G0F do anticorpo anti-CD38 situa-se entre cerca de 68% e 74%.
[00709] Em algumas modalidades, o preparo do meio de cultura compreende medir a concentração de Mn em um ou mais lotes de componentes de matéria-prima usados para preparar o meio de cultu- ra e selecionar aqueles um ou mais lotes de componentes de matéria- prima que, em combinação, contêm cerca de 8,5 ppb ou menos de Mn.
[00710] Em algumas modalidades, o meio de cultura é preparado pa- ra compreender entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 8,5 ppb de Mn.
[00711] Em algumas modalidades, o meio de cultura é preparado pa- ra compreender entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn.
[00712] Em algumas modalidades, o meio de cultura é preparado pa- ra compreender entre cerca de 5,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn.
[00713] Em algumas modalidades, o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti-CD38 situa-se entre cerca de 15% e cerca de 27%, o teor de oligossacarídeos de G0F do anticorpo anti-CD38 si- tua-se entre cerca de 65% e cerca de 74%, e o meio de cultura é preparado para compreender entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 8,5 ppb de Mn.
[00714] Em algumas modalidades, o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti-CD38 situa-se entre cerca de 15% e cerca de 25%, o teor de oligossacarídeos de G0F do anticorpo anti-CD38 si- tua-se entre cerca de 68% e cerca de 74%, e o meio de cultura é preparado para compreender entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn.
[00715] Em algumas modalidades, o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti-CD38 situa-se entre cerca de 21% e cerca de 25%, o teor de oligossacarídeos de G0F do anticorpo anti-CD38 si- tua-se entre cerca de 68% e cerca de 74%, e o meio de cultura é preparado para compreender entre cerca de 5,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn.
[00716] Em algumas modalidades, o meio de cultura é um meio basal ou um meio de alimentação.
[00717] Em algumas modalidades, o cultivo compreende uma cul- tura de batelada alimentada ou uma cultura de perfusão.
[00718] Em algumas modalidades, a célula hospedeira é uma célula eucariótica.
[00719] Em algumas modalidades, a célula eucariótica é uma célu- la CHO, uma célula PER.C6, uma célula NS0, uma célula Sp2/0 ou uma célula BHK.
[00720] Em algumas modalidades, a célula CHO é uma célula CHO- K1, uma célula CHO-DG44, uma célula CHO-S ou uma célula CHO- DXB11.
[00721] Em algumas modalidades, a célula CHO é deficiente de glu- tamina sintetase (GS).
[00722] Em algumas modalidades, o método é realizado sob condi- ções de acordo com as BPF.
[00723] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-CD38 compre- ende a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 9.
[00724] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-CD38 compre- ende um isótipo de IgG1.
[00725] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-CD38 compre- ende a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10.
[00726] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-CD38 é um bi-
ossimilar.
[00727] Em algumas modalidades, a formulação do produto farma- cêutico compreende a formulação do anticorpo anti-CD38 a cerca de 120 mg/ml em cerca de 2.000 U/ml de hialuronidase humana recom- binante (rHuPH20), cerca de 5 mM a cerca de 15 mM de histidina, cerca de 100 mM a cerca de 300 mM de sorbitol, cerca de 0,01% p/v a cerca de 0,04% p/v de PS-20 e cerca de 1 mg/ml a cerca de 2 mg/ml de metionina, a um pH de cerca de 5,6.
[00728] Em algumas modalidades, a formulação do produto farma- cêutico compreende a formulação do anticorpo anti-CD38 a 20 mg/ml em cerca de 25 mM de ácido acético, cerca de 60 mM de cloreto de sódio, cerca de 140 mM de manitol e cerca de 0,04% p/v de polissorbato-20 (PS-20); a um pH de cerca de 5,5.
[00729] A divulgação também fornece um método de produção de um produto farmacêutico que compreende um anticorpo anti-CD38 expresso a partir de um polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo um teor de oligossacarí- deos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, que compreende:
[00730] preparar um meio de cultura que compreende cerca de 8,5 ppb ou menos de Mn;
[00731] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti- CD38 por meio do cultivo de uma célula CHO que compreende o polinu- cleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 no meio de cultura compreendendo cerca de 8,5 ppb ou menos de Mn, pro- duzindo assim o anticorpo anti-CD38 expresso a partir do polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo o teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%; e
[00732] formular o anticorpo anti-CD38 como um produto farmacêu- tico.
[00733] A divulgação também fornece um método de produção de um produto farmacêutico que compreende um anticorpo anti-CD38 expresso a partir de um polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO 8 possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 65% e cerca de 74%, compreendendo:
[00734] preparar um meio de cultura que compreende cerca de 8,5 ppb ou menos de Mn;
[00735] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F e o teor de oligossacarídeos de G0F do anticorpo anti-CD38 através do cultivo de uma célula CHO que compreende o polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 no meio de cultura compreendendo cerca de 8,5 ppb ou menos de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 expresso a partir do polinucleotídeo que codifi- ca a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo um te- or de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 65% e cerca de 74%; e
[00736] formular o anticorpo anti-CD38 como um produto farmacêu- tico.
[00737] A divulgação também fornece um método de produção de um produto farmacêutico que compreende um anticorpo anti-CD38 expresso a partir de um polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo um teor de oligossacarí- deos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, que compreende:
[00738] preparar um meio de cultura que compreende entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 8,5 ppb de Mn;
[00739] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti-CD38 por meio do cultivo de uma célula CHO que compreende o polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 no meio de cultura compreendendo entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 8,5 ppb de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 ex- presso a partir do polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo o teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%; e
[00740] formular o anticorpo anti-CD38 como um produto farmacêu- tico.
[00741] A divulgação também fornece um método de produção de um produto farmacêutico que compreende um anticorpo anti-CD38 expresso a partir de um polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO 8 possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 65% e cerca de 74%, compreendendo:
[00742] preparar um meio de cultura que compreende entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 8,5 ppb de Mn;
[00743] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F e o teor de oli- gossacarídeos de G0F do anticorpo anti-CD38 através do cultivo de uma célula CHO que compreende o polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 no meio de cultura compreendendo entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 8,5 ppb de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 expresso a partir do polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo um teor de oli- gossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 65% e cerca de 74%; e
[00744] formular o anticorpo anti-CD38 como um produto farmacêu- tico.
[00745] A divulgação também fornece um método de produção de um produto farmacêutico que compreende um anticorpo anti-CD38 expresso a partir de um polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo um teor de oligossacarí- deos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 25%, que compreende:
[00746] preparar um meio de cultura que compreende entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn;
[00747] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti-CD38 por meio do cultivo de uma célula CHO que compreende o polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 no meio de cultura compreendendo entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 ex- presso a partir do polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo o teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 25%; e
[00748] formular o anticorpo anti-CD38 como um produto farmacêu- tico.
[00749] A divulgação também fornece um método de produção de um produto farmacêutico que compreende um anticorpo anti-CD38 expresso a partir de um polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO 8 possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 25%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 68% e cerca de 74%, compreendendo:
[00750] preparar um meio de cultura que compreende entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn;
[00751] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F e o teor de oli- gossacarídeos de G0F do anticorpo anti-CD38 através do cultivo de uma célula CHO que compreende o polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 no meio de cultura compreendendo entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 expresso a partir do polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo um teor de oli- gossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 25%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 68% e cerca de 74%; e
[00752] formular o anticorpo anti-CD38 como um produto farmacêu-
tico.
[00753] A divulgação também fornece um método de produção de um produto farmacêutico que compreende um anticorpo anti-CD38 expresso a partir de um polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo um teor de oligossacarí- deos de G1F entre cerca de 21% e cerca de 25%, que compreende:
[00754] preparar um meio de cultura que compreende entre cerca de 5,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn;
[00755] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti-CD38 por meio do cultivo de uma célula CHO que compreende o polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 no meio de cultura compreendendo entre cerca de 5,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 ex- presso a partir do polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo o teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 21% e cerca de 25%; e
[00756] formular o anticorpo anti-CD38 como um produto farmacêu- tico.
[00757] A divulgação também fornece um método de produção de um produto farmacêutico que compreende um anticorpo anti-CD38 expresso a partir de um polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO 8 possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 21% e cerca de 25%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 68% e cerca de 74%, compreendendo:
[00758] preparar um meio de cultura que compreende entre cerca de 5,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn;
[00759] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F e o teor de oli- gossacarídeos de G0F do anticorpo anti-CD38 através do cultivo de uma célula CHO que compreende o polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 no meio de cultura compreendendo entre cerca de 5,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 expresso a partir do polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo um teor de oli- gossacarídeos de G1F entre cerca de 21% e cerca de 25%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 68% e cerca de 74%; e
[00760] formular o anticorpo anti-CD38 como um produto farmacêu- tico.
[00761] A divulgação também fornece um método de produção de um produto farmacêutico que compreende um anticorpo anti-CD38 expresso a partir de um polinucleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 que tem um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, que compreende:
[00762] preparar um meio de cultura que compreende entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 8,5 ppb de Mn;
[00763] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti-CD38 por meio do cultivo de uma célula CHO que compreende o polinucleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 no meio de cultura compreendendo entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 8,5 ppb de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 ex- presso a partir do polinucleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 possuindo o teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%; e
[00764] formular o anticorpo anti-CD38 como um produto farmacêu- tico.
[00765] A divulgação também fornece um método de produção de um produto farmacêutico que compreende um anticorpo anti-CD38 expresso a partir de um polinucleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10, que tem um teor de oligossacarí- deos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, e um teor de oli- gossacarídeos de G0F entre cerca de 65% e cerca de 74%, que compreende:
[00766] preparar um meio de cultura que compreende entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 8,5 ppb de Mn;
[00767] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F e o teor de oli- gossacarídeos de G0F do anticorpo anti-CD38 através do cultivo de uma célula CHO que compreende o polinucleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 no meio de cultura compreen- dendo entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 8,5 ppb de Mn, produzindo as- sim o anticorpo anti-CD38 expresso a partir do polinucleotídeo que codifi- ca a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 65% e cerca de 74%; e
[00768] formular o anticorpo anti-CD38 como um produto farmacêu- tico.
[00769] A divulgação também fornece um método de produção de um produto farmacêutico que compreende um anticorpo anti-CD38 expresso a partir de um polinucleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 que tem um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 25%, que compreende:
[00770] preparar um meio de cultura que compreende entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn;
[00771] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti-CD38 por meio do cultivo de uma célula CHO que compreende o polinucleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 no meio de cultura compreendendo entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 ex- presso a partir do polinucleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 possuindo o teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 25%; e
[00772] formular o anticorpo anti-CD38 como um produto farmacêu-
tico.
[00773] A divulgação também fornece um método de produção de um produto farmacêutico que compreende um anticorpo anti-CD38 expresso a partir de um polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO 8 possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 25%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 68% e cerca de 74%, compreendendo:
[00774] preparar um meio de cultura que compreende entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn;
[00775] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F e o teor de oli- gossacarídeos de G0F do anticorpo anti-CD38 através do cultivo de uma célula CHO que compreende o polinucleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 no meio de cultura compreen- dendo entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn, produzindo as- sim o anticorpo anti-CD38 expresso a partir do polinucleotídeo que codifi- ca a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 25%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 68% e cerca de 74%; e
[00776] formular o anticorpo anti-CD38 como um produto farmacêu- tico.
[00777] A divulgação também fornece um método de produção de um produto farmacêutico que compreende um anticorpo anti-CD38 expresso a partir de um polinucleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 que tem um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 21% e cerca de 25%, que compreende:
[00778] preparar um meio de cultura que compreende entre cerca de 5,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn;
[00779] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti-CD38 por meio do cultivo de uma célula CHO que compreende o polinucleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ
ID NO: 10 no meio de cultura que compreende entre cerca de 5,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 expresso a partir do polinucleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 possuindo o teor de oligossacarí- deos de G1F entre cerca de 21% e cerca de 25%; e
[00780] formular o anticorpo anti-CD38 como um produto farmacêu- tico.
[00781] A divulgação também fornece um método de produção de um produto farmacêutico que compreende um anticorpo anti-CD38 expresso a partir de um polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO 8 possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 21% e cerca de 25%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 68% e cerca de 74%, compreendendo:
[00782] preparar um meio de cultura que compreende entre cerca de 5,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn;
[00783] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F e o teor de oli- gossacarídeos de G0F do anticorpo anti-CD38 através do cultivo de uma célula CHO que compreende o polinucleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 no meio de cultura que compre- ende entre cerca de 5,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 expresso a partir do polinucleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 21% e cerca de 25%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 68% e cerca de 74%; e
[00784] formular o anticorpo anti-CD38 como um produto farmacêu- tico.
[00785] Em algumas modalidades, a etapa de formulação do anti- corpo anti-CD38 como um produto farmacêutico compreende formular o anticorpo anti-CD38 a cerca de 20 mg/ml em cerca de 25 mM de ácido acético, cerca de 60 mM de cloreto de sódio, cerca de 140 mM de manitol e cerca de 0,04% p/v de polissorbato-20 (PS-20); a um pH de cerca de 5,5.
[00786] Em algumas modalidades, a etapa de formulação do anticor- po anti-CD38 como um produto farmacêutico compreende formular o an- ticorpo anti-CD38 de cerca de 20 mg/ml a cerca de 180 mg/ml com hialu- ronidase recombinante humana (rHuPH20) em uma quantidade de cerca de 30.000 U a cerca de 45.000 U.
[00787] Em algumas modalidades, a etapa de formulação do anti- corpo anti-CD38 como um produto farmacêutico compreende a for- mulação do anticorpo anti-CD38 a cerca de 120 mg/ml com cerca de
30.000 U de rHuPH20.
[00788] Em algumas modalidades, a etapa de formulação do anti- corpo anti-CD38 como um produto farmacêutico compreende formular o anticorpo anti-CD38 a cerca de 120 mg/ml, com cerca de 2.000 U/ml de rHuPH20, histidina a uma concentração de cerca de 5 mM a cerca de 15 mM, sorbitol a uma concentração de cerca de 100 mM a cerca de 300 mM e polissorbato 20 (PS-20) a uma concentração de cerca de 0,01% p/v a cerca de 0,04% p/v; e metionina em uma concentração de cerca de 1 mg/ml a cerca de 2 mg/ml, em um pH de cerca de 5,6.
[00789] Em algumas modalidades, a etapa de formulação do anti- corpo anti-CD38 como um produto farmacêutico compreende formular o anticorpo anti-CD38 a cerca de 120 mg/ml, com cerca de 2.000 U/ml de rHuPH20, histidina a uma concentração de cerca de 5 mM a cerca de 15 mM, sorbitol a uma concentração de cerca de 100 mM a cerca de 300 mM e polissorbato 20 (PS-20) a uma concentração de cerca de 0,01% p/v a cerca de 0,04% p/v; e metionina em uma concentração de cerca de 1 mg/ml a cerca de 2 mg/ml, em um pH de cerca de 5,5.
[00790] Em algumas modalidades, a etapa de formulação do anticor- po anti-CD38 como um produto farmacêutico compreende formular o an- ticorpo anti-CD38 de cerca de 20 mg/ml a cerca de 180 mg/ml com hialu-
ronidase humana recombinante (rHuPH20) em uma quantidade de cerca de 30.000 U a cerca de 45.000 U, histidina em uma concentração de cer- ca de 5 mM a cerca de 15 mM, sorbitol em uma concentração de cerca de 100 mM a cerca de 300 mM e PS-20 em uma concentração de cerca de 0,01% p/v a cerca de 0,04% p/v; e metionina em uma concentração de cerca de 1 mg/ml a cerca de 2 mg/ml, em um pH de cerca de 5,6.
[00791] Em algumas modalidades, a etapa de formulação do anticor- po anti-CD38 como um produto farmacêutico compreende formular o an- ticorpo anti-CD38 de cerca de 20 mg/ml a cerca de 180 mg/ml com hialu- ronidase humana recombinante (rHuPH20) em uma quantidade de cerca de 30.000 U a cerca de 45.000 U, histidina em uma concentração de cer- ca de 5 mM a cerca de 15 mM, sorbitol em uma concentração de cerca de 100 mM a cerca de 300 mM e PS-20 em uma concentração de cerca de 0,01% p/v a cerca de 0,04% p/v; e metionina em uma concentração de cerca de 1 mg/ml a cerca de 2 mg/ml, em um pH de cerca de 5,5.
[00792] Em algumas modalidades, a etapa de formulação do anti- corpo anti-CD38 como um produto farmacêutico compreende formu- lar o anticorpo anti-CD38 a cerca de 120 mg/ml com cerca de 2.000 U/ml de rHuPH20, 10 mM de histidina, cerca de 300 mM de sorbitol, cerca de 1 mg/ml de metionina, cerca de 0,04% de polissorbato 20 e cerca de 2000 U/ml de rHuPH20, a um pH de 5,6.
[00793] Em algumas modalidades, a etapa de formulação do anti- corpo anti-CD38 como um produto farmacêutico compreende a for- mulação do anticorpo anti-CD38 a cerca de 120 mg/ml com cerca de
2.000 U/ml de rHuPH20, 10 mM de histidina, cerca de 300 mM de sorbitol, cerca de 1 mg/ml de metionina, cerca de 0,04% de polissor- bato 20 e cerca de 2000 U/ml de rHuPH20, a um pH de 5,5.
[00794] A divulgação também fornece um método de produção de um produto farmacêutico que compreende um anticorpo anti-CD38 expresso a partir de um polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID
NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo um teor de oligossacarí- deos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, que compreende:
[00795] preparar um meio de cultura que compreende entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 8,5 ppb de Mn;
[00796] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti-CD38 por meio do cultivo de uma célula CHO que compreende o polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 no meio de cultura compreendendo entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 8,5 ppb de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 ex- presso a partir do polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo o teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%; e
[00797] formular o anticorpo anti-CD38 a cerca de 20 mg/ml em cerca de 25 mM de ácido acético, cerca de 60 mM de cloreto de sódio, cerca de 140 mM de manitol e cerca de 0,04% p/v de polissorbato-20 (PS-20); a um pH de cerca de 5,5.
[00798] A divulgação também fornece um método de produção de um produto farmacêutico que compreende um anticorpo anti-CD38 expresso a partir de um polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO 8 possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 65% e cerca de 74%, compreendendo:
[00799] preparar um meio de cultura que compreende entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 8,5 ppb de Mn;
[00800] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F e o teor de oli- gossacarídeos de G0F do anticorpo anti-CD38 através do cultivo de uma célula CHO que compreende o polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 no meio de cultura compreendendo entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 8,5 ppb de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 expresso a partir do polinucleotídeo que codifica a
VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo um teor de oli- gossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 65% e cerca de 74%; e
[00801] formular o anticorpo anti-CD38 a cerca de 20 mg/ml em cerca de 25 mM de ácido acético, cerca de 60 mM de cloreto de sódio, cerca de 140 mM de manitol e cerca de 0,04% p/v de polissorbato-20 (PS-20); a um pH de cerca de 5,5.
[00802] A divulgação também fornece um método de produção de um produto farmacêutico que compreende um anticorpo anti-CD38 expresso a partir de um polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo um teor de oligossacarí- deos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 25%, que compreende:
[00803] preparar um meio de cultura que compreende entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn;
[00804] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti-CD38 por meio do cultivo de uma célula CHO que compreende o polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 no meio de cultura compreendendo entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 ex- presso a partir do polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo o teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 25%; e
[00805] formular o anticorpo anti-CD38 a cerca de 20 mg/ml em cerca de 25 mM de ácido acético, cerca de 60 mM de cloreto de sódio, cerca de 140 mM de manitol e cerca de 0,04% p/v de polissorbato-20 (PS-20); a um pH de cerca de 5,5.
[00806] A divulgação também fornece um método de produção de um produto farmacêutico que compreende um anticorpo anti-CD38 expresso a partir de um polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO 8 possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 25%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 68% e cerca de 74%, compreendendo:
[00807] preparar um meio de cultura que compreende entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn;
[00808] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F e o teor de oli- gossacarídeos de G0F do anticorpo anti-CD38 através do cultivo de uma célula CHO que compreende o polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 no meio de cultura compreendendo entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 expresso a partir do polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo um teor de oli- gossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 25%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 68% e cerca de 74%; e
[00809] formular o anticorpo anti-CD38 a cerca de 20 mg/ml em cerca de 25 mM de ácido acético, cerca de 60 mM de cloreto de sódio, cerca de 140 mM de manitol e cerca de 0,04% p/v de polissorbato-20 (PS-20); a um pH de cerca de 5,5.
[00810] A divulgação também fornece um método de produção de um produto farmacêutico que compreende um anticorpo anti-CD38 expresso a partir de um polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo um teor de oligossacarí- deos de G1F entre cerca de 21% e cerca de 25%, que compreende:
[00811] preparar um meio de cultura que compreende entre cerca de 5,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn;
[00812] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti-CD38 por meio do cultivo de uma célula CHO que compreende o polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 no meio de cultura compreendendo entre cerca de 5,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 ex- presso a partir do polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo o teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 21% e cerca de 25%; e
[00813] formular o anticorpo anti-CD38 a cerca de 20 mg/ml em cerca de 25 mM de ácido acético, cerca de 60 mM de cloreto de sódio, cerca de 140 mM de manitol e cerca de 0,04% p/v de polissorbato-20 (PS-20); a um pH de cerca de 5,5.
[00814] A divulgação também fornece um método de produção de um produto farmacêutico que compreende um anticorpo anti-CD38 expresso a partir de um polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO 8 possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 21% e cerca de 25%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 68% e cerca de 74%, compreendendo:
[00815] preparar um meio de cultura que compreende entre cerca de 5,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn;
[00816] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F e o teor de oli- gossacarídeos de G0F do anticorpo anti-CD38 através do cultivo de uma célula CHO que compreende o polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 no meio de cultura compreendendo entre cerca de 5,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 expresso a partir do polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo um teor de oli- gossacarídeos de G1F entre cerca de 21% e cerca de 25%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 68% e cerca de 74%; e
[00817] formular o anticorpo anti-CD38 a cerca de 20 mg/ml em cerca de 25 mM de ácido acético, cerca de 60 mM de cloreto de sódio, cerca de 140 mM de manitol e cerca de 0,04% p/v de polissorbato-20 (PS-20); a um pH de cerca de 5,5.
[00818] A divulgação também fornece um método de produção de um produto farmacêutico que compreende um anticorpo anti-CD38 expresso a partir de um polinucleotídeo que codifica a HC da SEQ ID
NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 que tem um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, que compreende:
[00819] preparar um meio de cultura que compreende entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 8,5 ppb de Mn;
[00820] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti-CD38 por meio do cultivo de uma célula CHO que compreende o polinucleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 no meio de cultura compreendendo entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 8,5 ppb de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 ex- presso a partir do polinucleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 possuindo o teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%; e
[00821] formular o anticorpo anti-CD38 a cerca de 20 mg/ml em cerca de 25 mM de ácido acético, cerca de 60 mM de cloreto de sódio, cerca de 140 mM de manitol e cerca de 0,04% p/v de polissorbato-20 (PS-20); a um pH de cerca de 5,5.
[00822] A divulgação também fornece um método de produção de um produto farmacêutico que compreende um anticorpo anti-CD38 expresso a partir de um polinucleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10, que tem um teor de oligossacarí- deos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, e um teor de oli- gossacarídeos de G0F entre cerca de 65% e cerca de 74%, que compreende:
[00823] preparar um meio de cultura que compreende entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 8,5 ppb de Mn;
[00824] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F e o teor de oli- gossacarídeos de G0F do anticorpo anti-CD38 através do cultivo de uma célula CHO que compreende o polinucleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 no meio de cultura compreen- dendo entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 8,5 ppb de Mn, produzindo as-
sim o anticorpo anti-CD38 expresso a partir do polinucleotídeo que codifi- ca a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 65% e cerca de 74%; e
[00825] formular o anticorpo anti-CD38 a cerca de 20 mg/ml em cerca de 25 mM de ácido acético, cerca de 60 mM de cloreto de sódio, cerca de 140 mM de manitol e cerca de 0,04% p/v de polissorbato-20 (PS-20); a um pH de cerca de 5,5.
[00826] A divulgação também fornece um método de produção de um produto farmacêutico que compreende um anticorpo anti-CD38 expresso a partir de um polinucleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 que tem um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 25%, que compreende:
[00827] preparar um meio de cultura que compreende entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn;
[00828] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti-CD38 por meio do cultivo de uma célula CHO que compreende o polinucleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 no meio de cultura compreendendo entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 ex- presso a partir do polinucleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 possuindo o teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 25%; e
[00829] formular o anticorpo anti-CD38 a cerca de 20 mg/ml em cerca de 25 mM de ácido acético, cerca de 60 mM de cloreto de sódio, cerca de 140 mM de manitol e cerca de 0,04% p/v de polissorbato-20 (PS-20); a um pH de cerca de 5,5.
[00830] A divulgação também fornece um método de produção de um produto farmacêutico que compreende um anticorpo anti-CD38 expresso a partir de um polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO 8 possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 25%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 68% e cerca de 74%, compreendendo:
[00831] preparar um meio de cultura que compreende entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn;
[00832] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F e o teor de oli- gossacarídeos de G0F do anticorpo anti-CD38 através do cultivo de uma célula CHO que compreende o polinucleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 no meio de cultura compreen- dendo entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn, produzindo as- sim o anticorpo anti-CD38 expresso a partir do polinucleotídeo que codifi- ca a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 25%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 68% e cerca de 74%; e
[00833] formular o anticorpo anti-CD38 a cerca de 20 mg/ml em cerca de 25 mM de ácido acético, cerca de 60 mM de cloreto de sódio, cerca de 140 mM de manitol e cerca de 0,04% p/v de polissorbato-20 (PS-20); a um pH de cerca de 5,5.
[00834] A divulgação também fornece um método de produção de um produto farmacêutico que compreende um anticorpo anti-CD38 expresso a partir de um polinucleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 que tem um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 21% e cerca de 25%, que compreende:
[00835] preparar um meio de cultura que compreende entre cerca de 5,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn;
[00836] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti-CD38 por meio do cultivo de uma célula CHO que compreende o polinucleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 no meio de cultura que compreende entre cerca de 5,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 expresso a partir do polinucleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 possuindo o teor de oligossacarí- deos de G1F entre cerca de 21% e cerca de 25%; e
[00837] formular o anticorpo anti-CD38 a cerca de 20 mg/ml em cerca de 25 mM de ácido acético, cerca de 60 mM de cloreto de sódio, cerca de 140 mM de manitol e cerca de 0,04% p/v de polissorbato-20 (PS-20); a um pH de cerca de 5,5.
[00838] A divulgação também fornece um método de produção de um produto farmacêutico que compreende um anticorpo anti-CD38 expresso a partir de um polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO 8 possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 21% e cerca de 25%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 68% e cerca de 74%, compreendendo:
[00839] preparar um meio de cultura que compreende entre cerca de 5,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn;
[00840] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F e o teor de oli- gossacarídeos de G0F do anticorpo anti-CD38 através do cultivo de uma célula CHO que compreende o polinucleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 no meio de cultura que compre- ende entre cerca de 5,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 expresso a partir do polinucleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 21% e cerca de 25%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 68% e cerca de 74%; e
[00841] formular o anticorpo anti-CD38 a cerca de 20 mg/ml em cerca de 25 mM de ácido acético, cerca de 60 mM de cloreto de sódio, cerca de 140 mM de manitol e cerca de 0,04% p/v de polissorbato-20 (PS-20); a um pH de cerca de 5,5.
[00842] A divulgação também fornece um método de produção de um produto farmacêutico que compreende um anticorpo anti-CD38 expresso a partir de um polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo um teor de oligossacarí- deos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, que compreende:
[00843] preparar um meio de cultura que compreende entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 8,5 ppb de Mn;
[00844] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti-CD38 por meio do cultivo de uma célula CHO que compreende o polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 no meio de cultura compreendendo entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 8,5 ppb de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 ex- presso a partir do polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo o teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%; e
[00845] formular o anticorpo anti-CD38 a cerca de 120 mg/ml com cerca de 2.000 U/ml de rHuPH20, histidina a uma concentração de cerca de 5 mM a cerca de 15 mM, sorbitol a uma concentração de cerca de 100 mM a cerca de 300 mM, polissorbato 20 (PS-20) a uma concentração de cerca de 0,01% p/v a cerca de 0,04% p/v; e metioni- na em uma concentração de cerca de 1 mg/ml a cerca de 2 mg/ml, em um pH de cerca de 5,6.
[00846] A divulgação também fornece um método de produção de um produto farmacêutico que compreende um anticorpo anti-CD38 expresso a partir de um polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO 8 possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 65% e cerca de 74%, compreendendo:
[00847] preparar um meio de cultura que compreende entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 8,5 ppb de Mn;
[00848] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F e o teor de oli- gossacarídeos de G0F do anticorpo anti-CD38 através do cultivo de uma célula CHO que compreende o polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 no meio de cultura compreendendo entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 8,5 ppb de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 expresso a partir do polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo um teor de oli- gossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 65% e cerca de 74%; e
[00849] formular o anticorpo anti-CD38 a cerca de 120 mg/ml com cerca de 2.000 U/ml de rHuPH20, histidina a uma concentração de cerca de 5 mM a cerca de 15 mM, sorbitol a uma concentração de cerca de 100 mM a cerca de 300 mM, polissorbato 20 (PS-20) a uma concentração de cerca de 0,01% p/v a cerca de 0,04% p/v; e metioni- na em uma concentração de cerca de 1 mg/ml a cerca de 2 mg/ml, em um pH de cerca de 5,6.
[00850] A divulgação também fornece um método de produção de um produto farmacêutico que compreende um anticorpo anti-CD38 expresso a partir de um polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo um teor de oligossacarí- deos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 25%, que compreende:
[00851] preparar um meio de cultura que compreende entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn;
[00852] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti-CD38 por meio do cultivo de uma célula CHO que compreende o polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 no meio de cultura compreendendo entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 ex- presso a partir do polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo o teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 25%; e
[00853] formular o anticorpo anti-CD38 a cerca de 120 mg/ml com cerca de 2.000 U/ml de rHuPH20, histidina a uma concentração de cerca de 5 mM a cerca de 15 mM, sorbitol a uma concentração de cerca de 100 mM a cerca de 300 mM, polissorbato 20 (PS-20) a uma concentração de cerca de 0,01% p/v a cerca de 0,04% p/v; e metioni- na em uma concentração de cerca de 1 mg/ml a cerca de 2 mg/ml, em um pH de cerca de 5,6.
[00854] A divulgação também fornece um método de produção de um produto farmacêutico que compreende um anticorpo anti-CD38 expresso a partir de um polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO 8 possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 25%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 68% e cerca de 74%, compreendendo:
[00855] preparar um meio de cultura que compreende entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn;
[00856] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F e o teor de oli- gossacarídeos de G0F do anticorpo anti-CD38 através do cultivo de uma célula CHO que compreende o polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 no meio de cultura compreendendo entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 expresso a partir do polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo um teor de oli- gossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 25%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 68% e cerca de 74%; e
[00857] formular o anticorpo anti-CD38 a cerca de 120 mg/ml com cerca de 2.000 U/ml de rHuPH20, histidina a uma concentração de cerca de 5 mM a cerca de 15 mM, sorbitol a uma concentração de cerca de 100 mM a cerca de 300 mM, polissorbato 20 (PS-20) a uma concentração de cerca de 0,01% p/v a cerca de 0,04% p/v; e metioni- na em uma concentração de cerca de 1 mg/ml a cerca de 2 mg/ml, em um pH de cerca de 5,6.
[00858] A divulgação também fornece um método de produção de um produto farmacêutico que compreende um anticorpo anti-CD38 expresso a partir de um polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo um teor de oligossacarí- deos de G1F entre cerca de 21% e cerca de 25%, que compreende:
[00859] preparar um meio de cultura que compreende entre cerca de 5,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn;
[00860] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti-CD38 por meio do cultivo de uma célula CHO que compreende o polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 no meio de cultura compreendendo entre cerca de 5,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 ex- presso a partir do polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo o teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 21% e cerca de 25%; e
[00861] formular o anticorpo anti-CD38 a cerca de 120 mg/ml com cerca de 2.000 U/ml de rHuPH20, histidina a uma concentração de cerca de 5 mM a cerca de 15 mM, sorbitol a uma concentração de cerca de 100 mM a cerca de 300 mM, polissorbato 20 (PS-20) a uma concentração de cerca de 0,01% p/v a cerca de 0,04% p/v; e metioni- na em uma concentração de cerca de 1 mg/ml a cerca de 2 mg/ml, em um pH de cerca de 5,6.
[00862] A divulgação também fornece um método de produção de um produto farmacêutico que compreende um anticorpo anti-CD38 expresso a partir de um polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO 8 possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 21% e cerca de 25%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 68% e cerca de 74%, compreendendo:
[00863] preparar um meio de cultura que compreende entre cerca de 5,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn;
[00864] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F e o teor de oli- gossacarídeos de G0F do anticorpo anti-CD38 através do cultivo de uma célula CHO que compreende o polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 no meio de cultura compreendendo entre cerca de 5,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 expresso a partir do polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo um teor de oli- gossacarídeos de G1F entre cerca de 21% e cerca de 25%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 68% e cerca de 74%; e
[00865] formular o anticorpo anti-CD38 a cerca de 120 mg/ml com cerca de 2.000 U/ml de rHuPH20, histidina a uma concentração de cerca de 5 mM a cerca de 15 mM, sorbitol a uma concentração de cerca de 100 mM a cerca de 300 mM, polissorbato 20 (PS-20) a uma concentração de cerca de 0,01% p/v a cerca de 0,04% p/v; e metioni- na em uma concentração de cerca de 1 mg/ml a cerca de 2 mg/ml, em um pH de cerca de 5,6.
[00866] A divulgação também fornece um método de produção de um produto farmacêutico que compreende um anticorpo anti-CD38 expresso a partir de um polinucleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 que tem um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, que compreende:
[00867] preparar um meio de cultura que compreende entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 8,5 ppb de Mn;
[00868] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti-CD38 por meio do cultivo de uma célula CHO que compreende o polinucleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 no meio de cultura compreendendo entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 8,5 ppb de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 ex- presso a partir do polinucleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 possuindo o teor de oligossacarídeos de
G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%; e
[00869] formular o anticorpo anti-CD38 a cerca de 120 mg/ml com cerca de 2.000 U/ml de rHuPH20, histidina a uma concentração de cerca de 5 mM a cerca de 15 mM, sorbitol a uma concentração de cerca de 100 mM a cerca de 300 mM, polissorbato 20 (PS-20) a uma concentração de cerca de 0,01% p/v a cerca de 0,04% p/v; e metioni- na em uma concentração de cerca de 1 mg/ml a cerca de 2 mg/ml, em um pH de cerca de 5,6.
[00870] A divulgação também fornece um método de produção de um produto farmacêutico que compreende um anticorpo anti-CD38 expresso a partir de um polinucleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10, que tem um teor de oligossacarí- deos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, e um teor de oli- gossacarídeos de G0F entre cerca de 65% e cerca de 74%, que compreende:
[00871] preparar um meio de cultura que compreende entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 8,5 ppb de Mn;
[00872] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F e o teor de oli- gossacarídeos de G0F do anticorpo anti-CD38 através do cultivo de uma célula CHO que compreende o polinucleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 no meio de cultura compreen- dendo entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 8,5 ppb de Mn, produzindo as- sim o anticorpo anti-CD38 expresso a partir do polinucleotídeo que codifi- ca a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 65% e cerca de 74%; e
[00873] formular o anticorpo anti-CD38 a cerca de 120 mg/ml com cerca de 2.000 U/ml de rHuPH20, histidina a uma concentração de cerca de 5 mM a cerca de 15 mM, sorbitol a uma concentração de cerca de 100 mM a cerca de 300 mM, polissorbato 20 (PS-20) a uma concentração de cerca de 0,01% p/v a cerca de 0,04% p/v; e metioni- na em uma concentração de cerca de 1 mg/ml a cerca de 2 mg/ml, em um pH de cerca de 5,6.
[00874] A divulgação também fornece um método de produção de um produto farmacêutico que compreende um anticorpo anti-CD38 expresso a partir de um polinucleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 que tem um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 25%, que compreende:
[00875] preparar um meio de cultura que compreende entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn;
[00876] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti-CD38 por meio do cultivo de uma célula CHO que compreende o polinucleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 no meio de cultura compreendendo entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 ex- presso a partir do polinucleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 possuindo o teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 25%; e
[00877] formular o anticorpo anti-CD38 a cerca de 120 mg/ml com cerca de 2.000 U/ml de rHuPH20, histidina a uma concentração de cerca de 5 mM a cerca de 15 mM, sorbitol a uma concentração de cerca de 100 mM a cerca de 300 mM, polissorbato 20 (PS-20) a uma concentração de cerca de 0,01% p/v a cerca de 0,04% p/v; e metioni- na em uma concentração de cerca de 1 mg/ml a cerca de 2 mg/ml, em um pH de cerca de 5,6.
[00878] A divulgação também fornece um método de produção de um produto farmacêutico que compreende um anticorpo anti-CD38 expresso a partir de um polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO 8 possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 25%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 68% e cerca de 74%, compreendendo:
[00879] preparar um meio de cultura que compreende entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn;
[00880] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F e o teor de oli- gossacarídeos de G0F do anticorpo anti-CD38 através do cultivo de uma célula CHO que compreende o polinucleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 no meio de cultura compreen- dendo entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn, produzindo as- sim o anticorpo anti-CD38 expresso a partir do polinucleotídeo que codifi- ca a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 25%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 68% e cerca de 74%; e
[00881] formular o anticorpo anti-CD38 a cerca de 120 mg/ml com cerca de 2.000 U/ml de rHuPH20, histidina a uma concentração de cerca de 5 mM a cerca de 15 mM, sorbitol a uma concentração de cerca de 100 mM a cerca de 300 mM, polissorbato 20 (PS-20) a uma concentração de cerca de 0,01% p/v a cerca de 0,04% p/v; e metioni- na em uma concentração de cerca de 1 mg/ml a cerca de 2 mg/ml, em um pH de cerca de 5,6.
[00882] A divulgação também fornece um método de produção de um produto farmacêutico que compreende um anticorpo anti-CD38 expresso a partir de um polinucleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 que tem um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 21% e cerca de 25%, que compreende:
[00883] preparar um meio de cultura que compreende entre cerca de 5,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn;
[00884] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti-CD38 por meio do cultivo de uma célula CHO que compreende o polinucleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 no meio de cultura que compreende entre cerca de 5,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 expresso a partir do polinucleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 possuindo o teor de oligossacarí- deos de G1F entre cerca de 21% e cerca de 25%; e
[00885] formular o anticorpo anti-CD38 a cerca de 120 mg/ml com cerca de 2.000 U/ml de rHuPH20, histidina a uma concentração de cerca de 5 mM a cerca de 15 mM, sorbitol a uma concentração de cerca de 100 mM a cerca de 300 mM, polissorbato 20 (PS-20) a uma concentração de cerca de 0,01% p/v a cerca de 0,04% p/v; e metioni- na em uma concentração de cerca de 1 mg/ml a cerca de 2 mg/ml, em um pH de cerca de 5,6.
[00886] A divulgação também fornece um método de produção de um produto farmacêutico que compreende um anticorpo anti-CD38 expresso a partir de um polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO 8 possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 21% e cerca de 25%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 68% e cerca de 74%, compreendendo:
[00887] preparar um meio de cultura que compreende entre cerca de 5,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn;
[00888] controlar o teor de oligossacarídeos de G1F e o teor de oli- gossacarídeos de G0F do anticorpo anti-CD38 através do cultivo de uma célula CHO que compreende o polinucleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 no meio de cultura que compre- ende entre cerca de 5,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 expresso a partir do polinucleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 21% e cerca de 25%, e um teor de oligossacarídeos de G0F entre cerca de 68% e cerca de 74%; e
[00889] formular o anticorpo anti-CD38 a cerca de 120 mg/ml com cerca de 2.000 U/ml de rHuPH20, histidina a uma concentração de cerca de 5 mM a cerca de 15 mM, sorbitol a uma concentração de cerca de 100 mM a cerca de 300 mM, polissorbato 20 (PS-20) a uma concentração de cerca de 0,01% p/v a cerca de 0,04% p/v; e metioni- na em uma concentração de cerca de 1 mg/ml a cerca de 2 mg/ml, em um pH de cerca de 5,6. Composições de matéria
[00890] A divulgação também fornece uma substância farmacêutica que compreende um anticorpo anti-CD38 que compreende uma HCDR1, uma HCDR2, uma HCDR3, uma LCDR1, uma LCDR2 e uma LCDR3 das SEQ ID NOs: 1, 2, 3, 4, 5 e 6, respectivamente, e possuin- do um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, sendo que a substância farmacêutica é fabricada usando o pro- cesso que compreende: cultivar uma célula hospedeira que compreen- de um polinucleotídeo que codifica a HCDR1, a HCDR2, a HCDR3, a LCDR1, a LCDR2 e a LCDR3 das SEQ ID NOs: 1, 2, 3, 4, 5 e 6, respec- tivamente, em um meio de cultura medido para compreender cerca de 8,5 ppb ou menos de Mn, produzindo assim a substância farmacêutica que compreende o anticorpo anti-CD38 que tem o teor de oligossacarí- deos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%.
[00891] A divulgação também fornece uma substância farmacêutica que compreende um anticorpo anti-CD38 que compreende uma HCDR1, uma HCDR2, uma HCDR3, uma LCDR1, uma LCDR2 e uma LCDR3 das SEQ ID NOs: 1, 2, 3, 4, 5 e 6, respectivamente, e possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e 27%, sendo que a substância farmacêutica é fabricada usando o processo que compreen- de: cultivar uma célula CHO transfectada com um polinucleotídeo que codifica a HCDR1, a HCDR2, a HCDR3, a LCDR1, a LCDR2 e a LCDR3 das SEQ ID NOs: 1, 2, 3, 4, 5 e 6, respectivamente, em um meio de cul- tura que compreende cerca de 8,0 ppb ou menos de Mn, produzindo as- sim a substância farmacêutica.
[00892] A divulgação também fornece uma substância farmacêutica que compreende um anticorpo anti-CD38 que compreende uma HCDR1, uma HCDR2, uma HCDR3, uma LCDR1, uma LCDR2 e uma LCDR3 das SEQ ID NOs: 1, 2, 3, 4, 5 e 6, respectivamente, e possuin- do um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, sendo que a substância farmacêutica é fabricada com o uso do processo que compreende: preparar um meio de cultura que compre- ende cerca de 8,5 ppb ou menos de Mn; e cultivar uma célula hospedei- ra que compreende um polinucleotídeo que codifica a HCDR1, a HCDR2, a HCDR3, a LCDR1, a LCDR2 e a LCDR3 das SEQ ID NOs: 1, 2, 3, 4, 5 e 6, respectivamente, em meio de cultura que compreende cerca de 8,5 ppb ou menos de Mn, produzindo assim a substância far- macêutica que compreende o anticorpo anti-CD38 que tem o teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%.
[00893] A divulgação também fornece uma substância farmacêutica que compreende um anticorpo anti-CD38 que compreende uma HCDR1, uma HCDR2, uma HCDR3, uma LCDR1, uma LCDR2 e uma LCDR3 das SEQ ID NOs: 1, 2, 3, 4, 5 e 6, respectivamente, e possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e 27%, sendo que a substância farmacêutica é fabricada com o uso do processo que com- preende preparar um meio de cultura que compreende cerca de 8,0 ppb ou menos de Mn; e cultivar uma célula hospedeira que compreende um polinucleotídeo que codifica a HCDR1, a HCDR2, a HCDR3, a LCDR1, a LCDR2 e a LCDR3 das SEQ ID NOs: 1, 2, 3, 4, 5 e 6, respectivamente, em meio de cultura que compreende cerca de 8,0 ppb ou menos de Mn, produzindo assim a substância farmacêutica.
[00894] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-CD38 compreen- de a VH da SEQ ID NO: 7 e uma VL da SEQ ID NO: 8, e a célula hospe- deira compreende um polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8.
[00895] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-CD38 compre- ende a HC da SEQ ID NO: 9 e uma LC da SEQ ID NO: 10, e a célula hospedeira compreende um polinucleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10.
[00896] Em algumas modalidades, o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti-CD38 situa-se entre cerca de 16% e cerca de 26%. Em algumas modalidades, o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti-CD38 situa-se entre cerca de 17% e cerca de 26%. Em algumas modalidades, o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti-CD38 situa-se entre cerca de 18% e cerca de 26%. Em algumas modalidades, o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti-CD38 situa-se entre cerca de 19% e cerca de 26%. Em algumas modalidades, o teor de oli- gossacarídeos de G1F do anticorpo anti-CD38 situa-se entre cerca de 20% e cerca de 26%. Em algumas modalidades, o teor de oligossacarí- deos de G1F do anticorpo anti-CD38 situa-se entre cerca de 21% e cerca de 25%.
[00897] Em algumas modalidades, o teor de G0F do anticorpo anti- CD38 situa-se entre cerca de 65% e cerca de 74%.
[00898] Em algumas modalidades, o teor de oligossacarídeos de G0F do anticorpo anti-CD38 situa-se entre cerca de 66% e 74%. Em algumas modalidades, o teor de oligossacarídeos de G0F do anticorpo anti-CD38 situa-se entre cerca de 67% e cerca de 74%. Em algumas modalidades, o teor de oligossacarídeos de G0F do anticorpo anti-CD38 situa-se entre cerca de 68% e cerca de 74%.
[00899] A divulgação também fornece uma substância farmacêutica que compreende um anticorpo anti-CD38 que compreende uma VH da SEQ ID NO: 7 e uma VL da SEQ ID NO: 8, e possuindo um teor de oli- gossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e 27%, sendo que a substân- cia farmacêutica é fabricada usando o processo que compreende: culti- var uma célula hospedeira transfectada com um polinucleotídeo que co-
difica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 em um meio de cultura medido para compreender cerca de 8,5 ppb ou menos de Mn, produzindo assim a substância farmacêutica que compreende o anticor- po anti-CD38 que tem o teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%.
[00900] A divulgação também fornece uma substância farmacêutica que compreende um anticorpo anti-CD38 que compreende uma VH da SEQ ID NO: 7 e uma VL da SEQ ID NO: 8, e possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e 27%, sendo que a substância farmacêutica é fabricada com o uso do processo que com- preende: preparar um meio de cultura que compreende cerca de 8,0 ppb ou menos de Mn; e cultivar uma célula hospedeira que compreen- de um polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 em meio de cultura que compreende cerca de 8,5 ppb ou menos de Mn, produzindo assim a substância farmacêutica.
[00901] A divulgação também fornece uma substância farmacêutica que compreende um anticorpo anti-CD38 que compreende uma VH da SEQ ID NO: 7 e uma VL da SEQ ID NO: 8, e possuindo um teor de oli- gossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, sendo que a substância farmacêutica é fabricada com o uso do processo que com- preende: preparar um meio de cultura que compreende cerca de 8,5 ppb ou menos de Mn; e cultivar uma célula hospedeira transfectada com um polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 em um meio de cultura que compreende cerca de 8,5 ppb ou me- nos de Mn, produzindo assim a substância farmacêutica que compreen- de o anticorpo anti-CD38 que tem o teor de oligossacarídeos de G1F en- tre cerca de 15% e cerca de 27%.
[00902] A divulgação também fornece uma substância farmacêuti- ca que compreende um anticorpo anti-CD38 que compreende uma VH da SEQ ID NO: 7 e uma VL da SEQ ID NO: 8, respectivamente, e possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e 27%, sendo que a substância farmacêutica é fabricada com o uso do processo que compreende: preparar um meio de cultura que compre- ende cerca de 8,0 ppb ou menos de Mn; e cultivar uma célula hospe- deira que compreende um polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 em meio de cultura que compreen- de cerca de 8,0 ppb ou menos de Mn, produzindo assim a substância farmacêutica.
[00903] A divulgação também fornece uma substância farmacêutica que compreende um anticorpo anti-CD38 que compreende uma HC da SEQ ID NO: 9 e uma LC da SEQ ID NO: 10, e possuindo um teor de oli- gossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e 27%, sendo que a substân- cia farmacêutica é fabricada usando o processo que compreende: culti- var uma célula hospedeira transfectada com um polinucleotídeo que co- difica a HC da SEQ ID NO: 9 e uma LC da SEQ ID NO: 10 em um meio de cultura medido para compreender cerca de 8,5 ppb ou menos de Mn, produzindo assim a substância farmacêutica que compreende o anticor- po anti-CD38 que tem o teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%.
[00904] A divulgação também fornece uma substância farmacêutica que compreende um anticorpo anti-CD38 que compreende uma HC da SEQ ID NO: 9 e uma LC da SEQ ID NO: 10 e possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e 27%, sendo que a substância farmacêutica é fabricada usando o processo que compre- ende cultivar uma célula CHO transfectada com um polinucleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 em um meio de cultura que compreende cerca de 8,0 ppb ou menos de Mn, produzindo assim a substância farmacêutica.
[00905] A divulgação também fornece uma substância farmacêutica que compreende um anticorpo anti-CD38 que compreende uma HC da
SEQ ID NO: 9 e uma LC da SEQ ID NO: 10, e possuindo um teor de oli- gossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e 27%, sendo que a substân- cia farmacêutica é fabricada com o uso do processo que compreende: preparar um meio de cultura que compreende cerca de 8,5 ppb ou me- nos de Mn; e cultivar uma célula hospedeira transfectada com um polinu- cleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e uma LC da SEQ ID NO: 10 em um meio de cultura que compreende cerca de 8,5 ppb ou menos de Mn, produzindo assim a substância farmacêutica que compreende o anticorpo anti-CD38 que tem o teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%.
[00906] A divulgação também fornece uma substância farmacêuti- ca que compreende um anticorpo anti-CD38 que compreende uma HC da SEQ ID NO: 9 e uma LC da SEQ ID NO: 10, e possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e 27%, sendo que a substância farmacêutica é fabricada com o uso do processo que compreende: preparar um meio de cultura que compreende cer- ca de 8,0 ppb ou menos de Mn; e cultivar uma célula hospedeira que compreende um polinucleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 em meio de cultura que compreende cerca de 6,5 ppb ou menos de Mn, produzindo assim a substância farma- cêutica.
[00907] A divulgação também fornece uma substância farmacêutica que compreende um anticorpo anti-CD38 que compreende uma HCDR1, uma HCDR2, uma HCDR3, uma LCDR1, uma LCDR2 e uma LCDR3 das SEQ ID NOs: 1, 2, 3, 4, 5 e 6, respectivamente, e possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e 27%, sendo que a substância farmacêutica é fabricada usando o processo que compreen- de: cultivar uma célula CHO transfectada com um polinucleotídeo que codifica a HCDR1, a HCDR2, a HCDR3, a LCDR1, a LCDR2 e a LCDR3 das SEQ ID NOs: 1, 2, 3, 4, 5 e 6, respectivamente, em um meio de cul-
tura que compreende cerca de 6,5 ppb ou menos de Mn, produzindo as- sim a substância farmacêutica.
[00908] A divulgação também fornece uma substância farmacêutica que compreende um anticorpo anti-CD38 que compreende uma HCDR1, uma HCDR2, uma HCDR3, uma LCDR1, uma LCDR2 e uma LCDR3 das SEQ ID NOs: 1, 2, 3, 4, 5 e 6, respectivamente, e possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e 27%, sendo que a substância farmacêutica é fabricada com o uso do processo que com- preende: preparar um meio de cultura que compreende cerca de 6,5 ppb ou menos de Mn; e cultivar uma célula hospedeira transfectada com um polinucleotídeo que codifica a HCDR1, a HCDR2, a HCDR3, a LCDR1, a LCDR2 e a LCDR3 das SEQ ID NOs: 1, 2, 3, 4, 5 e 6, respectivamente, em meio de cultura que compreende cerca de 6,5 ppb ou menos de Mn, produzindo assim a substância farmacêutica.
[00909] A divulgação também fornece uma substância farmacêuti- ca que compreende um anticorpo anti-CD38 que compreende uma VH da SEQ ID NO: 7 e uma VL da SEQ ID NO: 8, respectivamente, e possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e 27%, sendo que a substância farmacêutica é fabricada usando o pro- cesso que compreende: cultivar uma célula CHO transfectada com um polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 em um meio de cultura que compreende cerca de 6,5 ppb ou menos de Mn, produzindo assim a substância farmacêutica.
[00910] A divulgação também fornece uma substância farmacêuti- ca que compreende um anticorpo anti-CD38 que compreende uma VH da SEQ ID NO: 7 e uma VL da SEQ ID NO: 8, respectivamente, e possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e 27%, sendo que a substância farmacêutica é fabricada com o uso do processo que compreende: preparar um meio de cultura que compre- ende cerca de 6,5 ppb ou menos de Mn; e cultivar uma célula hospe-
deira transfectada com um polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 em meio de cultura que compreen- de cerca de 6,5 ppb ou menos de Mn, produzindo assim a substância farmacêutica.
[00911] A divulgação também fornece uma substância farmacêutica que compreende um anticorpo anti-CD38 que compreende uma HC da SEQ ID NO: 9 e uma LC da SEQ ID NO: 10 e possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e 27%, sendo que a substância farmacêutica é fabricada usando o processo que compre- ende cultivar uma célula CHO transfectada com um polinucleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 em um meio de cultura que compreende cerca de 6,5 ppb ou menos de Mn, produzindo assim a substância farmacêutica.
[00912] A divulgação também fornece uma substância farmacêuti- ca que compreende um anticorpo anti-CD38 que compreende uma HC da SEQ ID NO: 9 e uma LC da SEQ ID NO: 10, e possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e 27%, sendo que a substância farmacêutica é fabricada com o uso do processo que compreende: preparar um meio de cultura que compreende cer- ca de 6,5 ppb ou menos de Mn; e cultivar uma célula hospedeira transfectada com um polinucleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 em meio de cultura que compreende cerca de 6,5 ppb ou menos de Mn, produzindo assim a substância farmacêutica.
[00913] Em algumas modalidades, o meio de cultura é preparado pela medição da concentração de Mn em um ou mais lotes de com- ponentes de matéria-prima usados para preparar o meio de cultura e selecionar aqueles um ou mais lotes de componentes de matéria- prima que, em combinação, contêm cerca de 8,5 ppb ou menos de Mn para preparar o meio de cultura.
[00914] Em algumas modalidades, o meio de cultura é preparado pela medição da concentração de Mn em um ou mais lotes de com- ponentes de matéria-prima usados para preparar o meio de cultura e selecionar aqueles um ou mais lotes de componentes de matéria- prima que, em combinação, contêm cerca de 8,0 ppb ou menos de Mn para preparar o meio de cultura.
[00915] Em algumas modalidades, o meio de cultura compreende cerca de 8,0 ppb, cerca de 7,5 ppb ou menos, cerca de 7,0 ppb ou menos, cerca de 6,5 ppb ou menos, cerca de 6,0 ppb ou menos, cer- ca de 5,5 ppb ou menos ou cerca de 5,0 ppb ou menos de Mn.
[00916] Em algumas modalidades, o meio de cultura compreende cerca de 8,0 ppb ou menos de Mn.
[00917] Em algumas modalidades, o meio de cultura compreende cerca de 7,5 ppb ou menos de Mn.
[00918] Em algumas modalidades, o meio de cultura compreende cerca de 7,0 ppb ou menos de Mn.
[00919] Em algumas modalidades, o meio de cultura compreende cerca de 6,5 ppb ou menos de Mn.
[00920] Em algumas modalidades, o meio de cultura compreende cerca de 6,0 ppb ou menos de Mn.
[00921] Em algumas modalidades, o meio de cultura compreende cerca de 5,5 ppb ou menos de Mn.
[00922] Em algumas modalidades, o meio de cultura compreende cerca de 5,0 ppb ou menos de Mn.
[00923] Em algumas modalidades, o meio de cultura compreende entre cerca de 2 ppb e cerca de 8,0 ppb de Mn.
[00924] Em algumas modalidades, o meio de cultura compreende entre cerca de 2 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn.
[00925] Em algumas modalidades, o meio de cultura compreende entre cerca de 5,0 ppb e cerca de 8,0 ppb de Mn.
[00926] Em algumas modalidades, o meio de cultura compreende entre cerca de 5,0 ppb e cerca de 7,5 ppb de Mn.
[00927] Em algumas modalidades, o meio de cultura compreende entre cerca de 5,0 ppb e cerca de 7,0 ppb de Mn.
[00928] Em algumas modalidades, o meio de cultura compreende entre cerca de 5,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn.
[00929] Em algumas modalidades, o meio de cultura é um meio ba- sal ou um meio de alimentação. Em algumas modalidades, o meio de cultura é um meio basal. Em algumas modalidades, o meio de cultura é um meio de alimentação.
[00930] Em algumas modalidades, a cultura é uma cultura de batela- da alimentada. Em algumas modalidades, a cultura é uma cultura de per- fusão.
[00931] Em algumas modalidades, a célula hospedeira é uma célula eucariótica.
[00932] Em algumas modalidades, a célula eucariótica é uma célu- la CHO, uma célula PER.C6, uma célula NS0, uma célula Sp2/0 ou uma célula BHK.
[00933] Em algumas modalidades, a célula CHO é deficiente de glu- tamina sintetase (GS).
[00934] Em algumas modalidades, a célula CHO é uma célula CHO- K1, uma célula CHO-DG44, uma célula CHO-S ou uma célula CHO- DXB11.
[00935] Em algumas modalidades, a substância farmacêutica é fabri- cada sob condições de acordo com as BPF.
[00936] A divulgação também fornece um produto farmacêutico produzido pelos métodos da divulgação.
[00937] A invenção também fornece um produto farmacêutico que compreende a substância farmacêutica da divulgação.
[00938] A divulgação também fornece um produto farmacêutico que compreende um anticorpo anti-CD38 que tem um teor de oligossacarí- deos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, sendo que o anti- corpo anti-CD38 é produzido por um processo que compreende: culti- var uma célula hospedeira que compreende um polinucleotídeo que codifica o anticorpo anti-CD38 em um meio de cultura medido para compreender cerca de 8,5 ppb ou menos de Mn, produzindo assim o anticorpo anti-CD38 que tem o teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%.
[00939] Em algumas modalidades, o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti-CD38 é entre cerca de 16% e cerca de 26%. Em algu- mas modalidades, o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti- CD38 situa-se entre cerca de 17% e cerca de 26%. Em algumas modali- dades, o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti-CD38 situa- se entre cerca de 18% e cerca de 26%. Em algumas modalidades, o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti-CD38 situa-se entre cerca de 19% e cerca de 26%. Em algumas modalidades, o teor de oligossaca- rídeos de G1F do anticorpo anti-CD38 situa-se entre cerca de 20% e cer- ca de 26%. Em algumas modalidades, o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti-CD38 situa-se entre cerca de 21% e cerca de 25%.
[00940] Em algumas modalidades, o teor de oligossacarídeos de G0F do anticorpo anti-CD38 situa-se entre cerca de 65% e cerca de 74%. Em algumas modalidades, o teor de oligossacarídeos de G0F do anticorpo anti-CD38 situa-se entre cerca de 66% e 74%. Em al- gumas modalidades, o teor de oligossacarídeos de G0F do anticorpo anti-CD38 situa-se entre cerca de 67% e cerca de 74%. Em algumas modalidades, o teor de oligossacarídeos de G0F do anticorpo anti- CD38 situa-se entre cerca de 68% e cerca de 74%.
[00941] Em algumas modalidades, o meio de cultura é preparado pela medição da concentração de Mn em um ou mais lotes de com-
ponentes de matéria-prima usados para preparar o meio de cultura e selecionar aqueles um ou mais lotes de componentes de matéria- prima que, em combinação, contêm cerca de 8,5 ppb ou menos de Mn para preparar o meio de cultura.
[00942] Em algumas modalidades, o meio de cultura compreende cerca de 8,0 ppb, cerca de 7,5 ppb ou menos, cerca de 7,0 ppb ou menos, cerca de 6,5 ppb ou menos, cerca de 6,0 ppb ou menos, cer- ca de 5,5 ppb ou menos ou cerca de 5,0 ppb ou menos de Mn.
[00943] Em algumas modalidades, o meio de cultura compreende cerca de 8,0 ppb ou menos de Mn.
[00944] Em algumas modalidades, o meio de cultura compreende cerca de 7,5 ppb ou menos de Mn.
[00945] Em algumas modalidades, o meio de cultura compreende cerca de 7,0 ppb ou menos de Mn.
[00946] Em algumas modalidades, o meio de cultura compreende cerca de 6,5 ppb ou menos de Mn.
[00947] Em algumas modalidades, o meio de cultura compreende cerca de 6,0 ppb ou menos de Mn.
[00948] Em algumas modalidades, o meio de cultura compreende cerca de 5,5 ppb ou menos de Mn.
[00949] Em algumas modalidades, o meio de cultura compreende cerca de 5,0 ppb ou menos de Mn.
[00950] Em algumas modalidades, o meio de cultura compreende entre cerca de 2 ppb e cerca de 8,0 ppb de Mn.
[00951] Em algumas modalidades, o meio de cultura compreende entre cerca de 2 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn.
[00952] Em algumas modalidades, o meio de cultura compreende entre cerca de 5,0 ppb e cerca de 8,0 ppb de manganês.
[00953] Em algumas modalidades, o meio de cultura compreende entre cerca de 5,0 ppb e cerca de 7,5 ppb de manganês.
[00954] Em algumas modalidades, o meio de cultura compreende entre cerca de 5,0 ppb e cerca de 7,0 ppb de manganês.
[00955] Em algumas modalidades, o meio de cultura compreende entre cerca de 5,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de manganês.
[00956] Em algumas modalidades, o meio de cultura é um meio ba- sal ou um meio de alimentação. Em algumas modalidades, o meio de cultura é um meio basal. Em algumas modalidades, o meio de cultura é um meio de alimentação.
[00957] Em algumas modalidades, a cultura é uma cultura de batela- da alimentada. Em algumas modalidades, a cultura é uma cultura de per- fusão.
[00958] Em algumas modalidades, a célula hospedeira é uma célula eucariótica.
[00959] Em algumas modalidades, a célula eucariótica é uma célu- la CHO, uma célula PER.C6, uma célula NS0, uma célula Sp2/0 ou uma célula BHK.
[00960] Em algumas modalidades, a célula CHO é deficiente de glu- tamina sintetase (GS).
[00961] Em algumas modalidades, a célula CHO é uma célula CHO- K1, uma célula CHO-DG44, uma célula CHO-S ou uma célula CHO- DXB11.
[00962] Em algumas modalidades, o produto farmacêutico é fabricado sob condições de acordo com as BPF.
[00963] Em algumas modalidades, o produto farmacêutico compre- ende o anticorpo anti-CD38 compreendendo a HCDR1, a HCDR2, a HCDR3, a LCDR1, a LCDR2 e a LCDR3 das SEQ ID NOs: 1, 2, 3, 4, 5 e 6, respectivamente.
[00964] Em algumas modalidades, o produto farmacêutico com- preende o anticorpo anti-CD38 que compreende a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8.
[00965] Em algumas modalidades, o produto farmacêutico com- preende o anticorpo anti-CD38 que compreende a HC da SEQ ID NO: 9 e a VL da SEQ ID NO: 10.
[00966] Em algumas modalidades, o produto farmacêutico é um pro- duto de referência.
[00967] Em algumas modalidades, o produto farmacêutico é um bi- ossimilar.
[00968] Em algumas modalidades, o produto farmacêutico é um biossimilar do DARZALEX® (daratumumabe).
[00969] Em algumas modalidades, o produto farmacêutico com- preende de cerca de 20 mg/ml do anticorpo anti-CD38 formulado em cerca de 25 mM de ácido acético, cerca de 60 mM de cloreto de só- dio, cerca de 140 mM de manitol e cerca de 0,04% p/v de polissorba- to-20 (PS-20); a um pH de cerca de 5,5.
[00970] Em algumas modalidades, o produto farmacêutico compre- ende de cerca de 20 mg/ml a cerca de 180 mg/ml do anticorpo anti- CD38 e da hialuronidase humana recombinante (rHuPH20) em uma quantidade de cerca de 30.000 U a cerca de 45.000 U.
[00971] Em algumas modalidades, o produto farmacêutico com- preende de cerca de 1 mg/ml a cerca de 180 mg/ml do anticorpo anti- CD38.
[00972] Em algumas modalidades, o produto farmacêutico com- preende de cerca de 10 mg/ml a cerca de 185 mg/ml do anticorpo anti-CD38.
[00973] Em algumas modalidades, o produto farmacêutico com- preende de cerca de 20 mg/ml a cerca de 160 mg/ml do anticorpo anti-CD38.
[00974] Em algumas modalidades, o produto farmacêutico com- preende de cerca de 20 mg/ml a cerca de 140 mg/ml do anticorpo anti-CD38.
[00975] Em algumas modalidades, o produto farmacêutico com- preende de cerca de 20 mg/ml a cerca de 120 mg/ml do anticorpo anti-CD38.
[00976] Em algumas modalidades, o produto farmacêutico com- preende de cerca de 40 mg/ml a cerca de 120 mg/ml do anticorpo anti-CD38.
[00977] Em algumas modalidades, o produto farmacêutico com- preende de cerca de 60 mg/ml a cerca de 120 mg/ml do anticorpo anti-CD38.
[00978] Em algumas modalidades, o produto farmacêutico com- preende de cerca de 80 mg/ml a cerca de 120 mg/ml do anticorpo anti-CD38.
[00979] Em algumas modalidades, o produto farmacêutico com- preende de cerca de 100 mg/ml a cerca de 120 mg/ml do anticorpo anti-CD38.
[00980] Em algumas modalidades, o produto farmacêutico com- preende cerca de 1 mg/ml, cerca de 5 mg/ml, cerca de 10 mg/ml, cer- ca de 15 mg/ml, cerca de 20 mg/ml, cerca de 30 mg/ml, cerca de 40 mg/ml, cerca de 50 mg/ml, cerca de 60 mg/ml, cerca de 70 mg/ml, cerca de 80 mg/ml, cerca de 90 mg/ml, cerca de 100 mg/ml, cerca de 110 mg/ml, cerca de 120 mg/ml, cerca de 130 mg/ml, cerca de 140 mg/ml, cerca de 150 mg/ml, cerca de 160 mg/ml, cerca de 170 mg/ml ou cerca de 180 mg/ml do anticorpo anti-CD38.
[00981] Em algumas modalidades, o produto farmacêutico com- preende cerca de 20 mg/ml do anticorpo anti-CD38.
[00982] Em algumas modalidades, o produto farmacêutico com- preende cerca de 100 mg/ml do anticorpo anti-CD38.
[00983] Em algumas modalidades, o produto farmacêutico com- preende cerca de 120 mg/ml do anticorpo anti-CD38.
[00984] Em algumas modalidades, o produto farmacêutico com-
preende de cerca de 50 U/ml a cerca de 5.000 U/ml de rHuPH20.
[00985] Em algumas modalidades, o produto farmacêutico com- preende de cerca de 500 U/ml a cerca de 5.000 U/ml de rHuPH20.
[00986] Em algumas modalidades, o produto farmacêutico com- preende de cerca de 1.000 U/ml a cerca de 5.000 U/ml de rHuPH20.
[00987] Em algumas modalidades, o produto farmacêutico com- preende de cerca de 2.000 U/ml a cerca de 5.000 U/ml de rHuPH20.
[00988] Em algumas modalidades, o produto farmacêutico com- preende de cerca de 50 U/ml a cerca de 2.000 U/ml de rHuPH20.
[00989] Em algumas modalidades, o produto farmacêutico com- preende de cerca de 500 U/ml a cerca de 2.000 U/ml de rHuPH20.
[00990] Em algumas modalidades, o produto farmacêutico com- preende de cerca de 1.000 U/ml a cerca de 2.000 U/ml de rHuPH20.
[00991] Em algumas modalidades, o produto farmacêutico compre- ende cerca de 500 U/ml, cerca de 600 U/ml, cerca de 700 U/ml, cerca de 800 U/ml, cerca de 900 U/ml, cerca de 1.000 U/ml, cerca de 1.100 U/ml, cerca de 1.200 U/ml, cerca de 1.300 U/ml, cerca de 1.400 U/ml, cerca de
1.500 U/ml, cerca de 1.600 U/ml, cerca de 1.700 U/ml, cerca de 1.800 U/ml, cerca de 1.900 U/ml, cerca de 2.000 U/ml, cerca de 2.100 U/ml, cerca de 2.200 U/ml, cerca de 2.300 U/ml, cerca de 2.400 U/ml, cerca de
2.500 U/ml, cerca de 2.600 U/ml, cerca de 2.700 U/ml, cerca de 2.800 U/ml, cerca de 2.900 U/ml, cerca de 3.000 U/ml, cerca de 3.100 U/ml, cerca de 3.200 U/ml, cerca de 3.300 U/ml, cerca de 3.400 U/ml, cerca de
3.500 U/ml, cerca de 3.600 U/ml, cerca de 3.700 U/ml, cerca de 3.800 U/ml, cerca de 3.900 U/ml, cerca de 4.000 U/ml, cerca de 4.100 U/ml, cerca de 4.200 U/ml, cerca de 4.300 U/ml, cerca de 4.400 U/ml, cerca de
4.500 U/ml, cerca de 4.600 U/ml, cerca de 4.700 U/ml, cerca de 4.800 U/ml, cerca de 4.900 U/ml ou cerca de 5.000 U/ml de rHuPH20.
[00992] Em algumas modalidades, o produto farmacêutico com- preende cerca de 500 U/ml de rHuPH20.
[00993] Em algumas modalidades, o produto farmacêutico com- preende cerca de 2.000 U/ml de rHuPH20.
[00994] Em algumas modalidades, o produto farmacêutico com- preende cerca de 5.000 U/ml de rHuPH20.
[00995] Em algumas modalidades, o produto farmacêutico com- preende de cerca de 1.200 mg a cerca de 5.000 mg do anticorpo anti- CD38.
[00996] Em algumas modalidades, o produto farmacêutico com- preende de cerca de 1.200 mg a cerca de 2.400 mg do anticorpo anti- CD38.
[00997] Em algumas modalidades, o produto farmacêutico com- preende de cerca de 1.200 mg a cerca de 1.800 mg do anticorpo anti- CD38.
[00998] Em algumas modalidades, o produto farmacêutico com- preende cerca de 1.200 mg do anticorpo anti-CD38.
[00999] Em algumas modalidades, o produto farmacêutico com- preende cerca de 1.400 mg do anticorpo anti-CD38.
[001000] Em algumas modalidades, o produto farmacêutico com- preende cerca de 1.600 mg do anticorpo anti-CD38.
[001001] Em algumas modalidades, o produto farmacêutico com- preende cerca de 1.800 mg do anticorpo anti-CD38.
[001002] Em algumas modalidades, o produto farmacêutico com- preende cerca de 2.000 mg do anticorpo anti-CD38.
[001003] Em algumas modalidades, o produto farmacêutico com- preende cerca de 2.200 mg do anticorpo anti-CD38.
[001004] Em algumas modalidades, o produto farmacêutico com- preende cerca de 2.400 mg do anticorpo anti-CD38.
[001005] Em algumas modalidades, o produto farmacêutico com- preende cerca de 2.600 mg do anticorpo anti-CD38.
[001006] Em algumas modalidades, o produto farmacêutico com-
preende cerca de 2.800 mg do anticorpo anti-CD38.
[001007] Em algumas modalidades, o produto farmacêutico com- preende cerca de 3.000 mg do anticorpo anti-CD38.
[001008] Em algumas modalidades, o produto farmacêutico com- preende cerca de 3.500 mg do anticorpo anti-CD38.
[001009] Em algumas modalidades, o produto farmacêutico com- preende cerca de 4.000 mg do anticorpo anti-CD38.
[001010] Em algumas modalidades, o produto farmacêutico com- preende cerca de 4.500 mg do anticorpo anti-CD38.
[001011] Em algumas modalidades, o produto farmacêutico com- preende cerca de 5.000 mg do anticorpo anti-CD38.
[001012] Em algumas modalidades, o produto farmacêutico com- preende de cerca de 750 U a cerca de 75.000 U de rHuPH20.
[001013] Em algumas modalidades, o produto farmacêutico com- preende de cerca de 7.500 U a cerca de 45.000 U de rHuPH20.
[001014] Em algumas modalidades, o produto farmacêutico com- preende de cerca de 30.000 U a cerca de 45.000 U de rHuPH20.
[001015] Em algumas modalidades, o produto farmacêutico compre- ende cerca de 7.500 U, cerca de 8.000 U, cerca de 8.500 U, cerca de
9.000 U, cerca de 10.000 U, cerca de 15.000 U, cerca de 20.000 U, cerca de 21.000 U, cerca de 22.000 U, cerca de 23.000 U, cerca de 24.000 U, cerca de 25.000 U, cerca de 26.000 U, cerca de 27.000 U, cerca de
28.000 U, cerca de 29.000 U, cerca de 30.000 U, cerca de 31.000 U, cer- ca de 32.000 U, cerca de 33.000 U, cerca de 34.000 U, cerca de 35.000 U, cerca de 36.000 U, cerca de 37.000 U, cerca de 38.000 U, cerca de
39.000 U, cerca de 40.000 U, cerca de 41.000 U, cerca de 42.000 U, cer- ca de 43.000 U, cerca de 44.000 U, cerca de 45.000 U, cerca de 46.000 U, cerca de 47.000 U, cerca de 48.000 U, cerca de 49.000 U, cerca de
50.000 U, cerca de 55.000 U, cerca de 60.000 U, cerca de 65.000 U, cer- ca de 70.000 U ou cerca de 75.000 U de rHuPH20.
[001016] Em algumas modalidades, o produto farmacêutico com- preende cerca de 5.000 mg do anticorpo anti-CD38 e cerca de 30.000 U de rHuPH20.
[001017] Em algumas modalidades, o produto farmacêutico com- preende cerca de 5.000 mg do anticorpo anti-CD38 e cerca de 45.000 U de rHuPH20.
[001018] Em algumas modalidades, o produto farmacêutico com- preende cerca de 3.000 mg do anticorpo anti-CD38 e cerca de 30.000 U de rHuPH20.
[001019] Em algumas modalidades, o produto farmacêutico com- preende cerca de 3.000 mg do anticorpo anti-CD38 e cerca de 45.000 U de rHuPH20.
[001020] Em algumas modalidades, o produto farmacêutico com- preende cerca de 2.800 mg do anticorpo anti-CD38 e cerca de 30.000 U de rHuPH20.
[001021] Em algumas modalidades, o produto farmacêutico com- preende cerca de 2.800 mg do anticorpo anti-CD38 e cerca de 45.000 U de rHuPH20.
[001022] Em algumas modalidades, o produto farmacêutico com- preende cerca de 2.600 mg do anticorpo anti-CD38 e cerca de 30.000 U de rHuPH20.
[001023] Em algumas modalidades, o produto farmacêutico com- preende cerca de 2.600 mg do anticorpo anti-CD38 e cerca de 45.000 U de rHuPH20.
[001024] Em algumas modalidades, o produto farmacêutico com- preende cerca de 2.400 mg do anticorpo anti-CD38 e cerca de 30.000 U de rHuPH20.
[001025] Em algumas modalidades, o produto farmacêutico com- preende cerca de 2.400 mg do anticorpo anti-CD38 e cerca de 45.000 U de rHuPH20.
[001026] Em algumas modalidades, o produto farmacêutico com- preende cerca de 2.200 mg do anticorpo anti-CD38 e cerca de 30.000 U de rHuPH20.
[001027] Em algumas modalidades, o produto farmacêutico com- preende cerca de 2.200 mg do anticorpo anti-CD38 e cerca de 45.000 U de rHuPH20.
[001028] Em algumas modalidades, o produto farmacêutico com- preende cerca de 2.000 mg do anticorpo anti-CD38 e cerca de 30.000 U de rHuPH20.
[001029] Em algumas modalidades, o produto farmacêutico com- preende cerca de 2.000 mg do anticorpo anti-CD38 e cerca de 45.000 U de rHuPH20.
[001030] Em algumas modalidades, o produto farmacêutico com- preende cerca de 1.800 mg do anticorpo anti-CD38 e cerca de 30.000 U de rHuPH20.
[001031] Em algumas modalidades, o produto farmacêutico com- preende cerca de 1.800 mg do anticorpo anti-CD38 e cerca de 45.000 U de rHuPH20.
[001032] Em algumas modalidades, o produto farmacêutico com- preende cerca de 1.600 mg do anticorpo anti-CD38 e cerca de 30.000 U de rHuPH20.
[001033] Em algumas modalidades, o produto farmacêutico com- preende cerca de 1.600 mg do anticorpo anti-CD38 e cerca de 45.000 U de rHuPH20.
[001034] Em algumas modalidades, rHuPH20 é rHuPH20 que tem a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 22.
[001035] rHuPH20 é rHuPH20 recombinante (HYLENEX® recombi- nante) e está descrita na publicação de patente internacional n° WO2004/078140. A rHuPH20 é uma enzima que degrada o ácido hialu- rônico (EC 3.2.1.35) e reduz a viscosidade de hialuronano na matriz ex-
tracelular, aumentando assim a permeabilidade dos tecidos. A atividade enzimática da rHuPH20, incluindo rHuPH20, pode ser definida por unida- des por ml (U/ml) ou pela atividade enzimática total em uma formulação específica (U). A definição padrão de uma unidade (U) de atividade en- zimática é a quantidade de enzima que catalisa a reação de 1 nmol de substrato por minuto.
[001036] Em algumas modalidades, o produto farmacêutico com- preende cerca de 120 mg/ml do anticorpo anti-CD38 e cerca de
30.000 U de rHuPH20.
[001037] Em algumas modalidades, o produto farmacêutico com- preende histidina em uma concentração de cerca de 1 mM a cerca de 50 mM.
[001038] Em algumas modalidades, o produto farmacêutico com- preende histidina em uma concentração de cerca de 5 mM a cerca de 50 mM.
[001039] Em algumas modalidades, o produto farmacêutico com- preende histidina em uma concentração de cerca de 5 mM a cerca de 30 mM.
[001040] Em algumas modalidades, o produto farmacêutico com- preende histidina em uma concentração de cerca de 5 mM a cerca de 20 mM.
[001041] Em algumas modalidades, o produto farmacêutico compre- ende histidina em uma concentração de cerca de 1 mM, cerca de 2 mM, cerca de 3 mM, cerca de 4 mM, cerca de 5 mM, cerca de 6 mM, cerca de 7 mM, cerca de 8 mM, cerca de 9 mM, cerca de 10 mM, cer- ca de 11 mM, cerca de 12 mM, cerca de 13 mM, cerca de 14 mM, cer- ca de 15 mM, cerca de 16 mM, cerca de 17 mM, cerca de 18 mM, cer- ca de 19 mM, cerca de 20 mM, cerca de 21 mM, cerca de 22 mM, cer- ca de 23 mM, cerca de 24 mM, cerca de 25 mM, cerca de 26 mM, cer- ca de 27 mM, cerca de 28 mM, cerca de 29 mM, cerca de 30 mM, cer-
ca de 31 mM, cerca de 32 mM, cerca de 33 mM, cerca de 34 mM, cer- ca de 35 mM, cerca de 36 mM, cerca de 37 mM, cerca de 38 mM, cer- ca de 39 mM, cerca de 40 mM, cerca de 41 mM, cerca de 42 mM, cer- ca de 43 mM, cerca de 44 mM, cerca de 45 mM, cerca de 46 mM, cer- ca de 47 mM, cerca de 48 mM, cerca de 49 mM ou cerca de 50 mM.
[001042] Em algumas modalidades, o produto farmacêutico compre- ende sorbitol em uma concentração de cerca de 50 mM a cerca de 500 mM.
[001043] Em algumas modalidades, o produto farmacêutico compre- ende sorbitol em uma concentração de cerca de 50 mM a cerca de 450 mM.
[001044] Em algumas modalidades, o produto farmacêutico compre- ende sorbitol em uma concentração de cerca de 50 mM a cerca de 400 mM.
[001045] Em algumas modalidades, o produto farmacêutico compre- ende sorbitol em uma concentração de cerca de 50 mM a cerca de 350 mM.
[001046] Em algumas modalidades, o produto farmacêutico compre- ende sorbitol em uma concentração de cerca de 100 mM a cerca de 350 mM.
[001047] Em algumas modalidades, o produto farmacêutico compre- ende sorbitol em uma concentração de cerca de 100 mM a cerca de 300 mM.
[001048] Em algumas modalidades, o produto farmacêutico compre- ende sorbitol em uma concentração de cerca de 100 mM, cerca de 110 mM, cerca de 120 mM, cerca de 130 mM, cerca de 140 mM, cerca de 150 mM, cerca de 160 mM, cerca de 170 mM, cerca de 180 mM, cerca de 190 mM, cerca de 200 mM, cerca de 210 mM, cerca de 220 mM, cerca de 230 mM, cerca de 240 mM, cerca de 250 mM, cerca de 260 mM, cerca de 270 mM, cerca de 280 mM, cerca de 290 mM, cerca de 300 mM, cerca de 310 mM, cerca de 320 mM, cerca de 330 mM, cerca de 340 mM, cerca de 350 mM, cerca de 360 mM, cerca de 370 mM, cerca de 380 mM, cerca de 390 mM, cerca de 400 mM, cerca de 410 mM, cerca de 420 mM, cerca de 430 mM, cerca de 440 mM, cerca de 450 mM, cerca de 460 mM, cerca de 470 mM, cerca de 480 mM, cerca de 490 mM ou cerca de 500 mM.
[001049] Em algumas modalidades, o produto farmacêutico com- preende polissorbato-20 (PS-20) em uma concentração de cerca de 0,01% p/v a cerca de 0,1% p/v.
[001050] Em algumas modalidades, o produto farmacêutico com- preende polissorbato-20 (PS-20) em uma concentração de cerca de 0,01% p/v a cerca de 0,08% p/v.
[001051] Em algumas modalidades, o produto farmacêutico com- preende polissorbato-20 (PS-20) em uma concentração de cerca de 0,01% p/v a cerca de 0,04% p/v.
[001052] Em algumas modalidades, o produto farmacêutico com- preende polissorbato-20 (PS-20) em uma concentração de cerca de 0,01% p/v, 0,02% p/v, 0,03% p/v, 0,04% p/v, 0,05% p/v, 0,06% p/v, 0,07% p/v, 0,08% p/v, 0,09% p/v ou 0,1% p/v.
[001053] Em algumas modalidades, o produto farmacêutico compre- ende metionina em uma concentração de cerca de 0,1 mg/ml a cerca de 5 mg/ml.
[001054] Em algumas modalidades, o produto farmacêutico compre- ende metionina em uma concentração de cerca de 0,1 mg/ml a cerca de 2,5 mg/ml.
[001055] Em algumas modalidades, o produto farmacêutico compre- ende metionina em uma concentração de cerca de 1 mg/ml a cerca de 2 mg/ml.
[001056] Em algumas modalidades, o produto farmacêutico compre- ende metionina em uma concentração de cerca de 0,5 mg/ml, cerca de
1 mg/ml, cerca de 1,1 mg/ml, cerca de 1,2 mg/ml, cerca de 1,3 mg/ml, cerca de 1,4 mg/ml, cerca de 1,5 mg/ml, cerca de 1,6 mg/ml, cerca de 1/7 mg/ml, cerca de 1,8 mg/ml, cerca de 1,9 mg/ml, cerca de 2,0 mg/ml, cerca de 2,1 mg/ml, cerca de 2,2 mg/ml, cerca de 2/3 mg/ml, cerca de 2,4 mg/ml, cerca de 2,5 mg/ml, cerca de 2,6 mg/ml, cerca de 2,7 mg/ml, cerca de 2,8 mg/ml, cerca de 2,9 mg/ml, cerca de 3 mg/ml, cerca de 3,5 mg/ml, cerca de 4 mg/ml, cerca de 4,5 mg/ml ou cerca de 5 mg/ml.
[001057] Em algumas modalidades, o produto farmacêutico tem um pH de 5,0 a 6,0.
[001058] Em algumas modalidades, o produto farmacêutico tem um pH de 5,3 a 5,8.
[001059] Em algumas modalidades, o produto farmacêutico tem um pH igual a 5,5.
[001060] Em algumas modalidades, o produto farmacêutico tem um pH de 5,6.
[001061] Em algumas modalidades, o produto farmacêutico compre- ende histidina em uma concentração de cerca de 5 mM a cerca de 15 mM, sorbitol em uma concentração de cerca de 100 mM a cerca de 300 mM, polissorbato 20 (PS-20) em uma concentração de cerca de 0,01% p/v a cerca de 0,04% p/v; e metionina em uma concentração de cerca de 1 mg/ml a cerca de 2 mg/ml, em um pH de cerca de 5,5.
[001062] Em algumas modalidades, o produto farmacêutico com- preende cerca de 100 mg/ml do anticorpo anti-CD38 que compreende a VH e a VL das SEQ ID NOs: 4 e 5, respectivamente, cerca de 500 U/ml de rHuPH20, cerca de 10 mM de histidina, cerca de 300 mM de sorbitol, cerca de 0,04% p/v de PS-20 e cerca de 2 mg/ml de metioni- na; a um pH de cerca de 5,5.
[001063] Em algumas modalidades, o produto farmacêutico compre- ende cerca de 120 mg/ml do anticorpo anti-CD38 que compreende a
VH e a VL das SEQ ID NOs: 4 e 5, respectivamente, cerca de 2.000 U/mL de rHuPH20, cerca de 10 mM de histidina, cerca de 300 mM de sorbitol, cerca de 0,04% p/v de PS-20 e cerca de 1 mg/mL de metioni- na; em um pH de cerca de 5,6.
[001064] Em algumas modalidades, o produto farmacêutico com- preende cerca de 100 mg/ml do anticorpo anti-CD38 que compreende a VH e a VL das SEQ ID NOs: 4 e 5, respectivamente, cerca de 500 U/ml de rHuPH20, cerca de 10 mM de histidina, cerca de 300 mM de sorbitol e cerca de 2 mg/ml de metionina; a um pH de cerca de 5,5.
[001065] Em algumas modalidades, o produto farmacêutico com- preende cerca de 100 mg/ml do anticorpo anti-CD38 que compreende a VH e a VL das SEQ ID NOs: 4 e 5, respectivamente, cerca de 500 U/ml de rHuPH20, cerca de 10 mM de histidina, cerca de 300 mM de sorbitol, cerca de 0,01% p/v de PS-20 e cerca de 2 mg/ml de metioni- na; a um pH de cerca de 5,5.
[001066] Em algumas modalidades, o produto farmacêutico com- preende cerca de 100 mg/ml do anticorpo anti-CD38 que compreende a VH e a VL das SEQ ID NOs: 4 e 5, respectivamente, cerca de 500 U/ml de rHuPH20, cerca de 10 mM de histidina, cerca de 300 mM de sorbitol, cerca de 0,02% p/v de PS-20 e cerca de 2 mg/ml de metioni- na; a um pH de cerca de 5,5.
[001067] Em algumas modalidades, o produto farmacêutico com- preende cerca de 100 mg/ml do anticorpo anti-CD38 que compreende a VH e a VL das SEQ ID NOs: 4 e 5, respectivamente, cerca de 500 U/ml de rHuPH20, cerca de 10 mM de histidina, cerca de 300 mM de sorbitol, cerca de 0,06% p/v de PS-20 e cerca de 2 mg/ml de metioni- na; a um pH de cerca de 5,5.
[001068] Em algumas modalidades, o produto farmacêutico com- preende cerca de 100 mg/ml do anticorpo anti-CD38 que compreende a VH e a VL das SEQ ID NOs: 4 e 5, respectivamente, cerca de 50
U/ml de rHuPH20, cerca de 10 mM de histidina, cerca de 300 mM de sorbitol, cerca de 0,04% p/v de PS-20 e cerca de 1 mg/ml de metioni- na; a um pH de cerca de 5,5.
[001069] Em algumas modalidades, o produto farmacêutico compre- ende cerca de 100 mg/ml do anticorpo anti-CD38 que compreende a VH e a VL das SEQ ID NOs: 4 e 5, respectivamente, cerca de 500 U/mL de rHuPH20, cerca de 10 mM de histidina, cerca de 300 mM de sorbitol, cerca de 0,04% p/v de PS-20 e cerca de 1 mg/ml de metioni- na; a um pH de cerca de 5,5.
[001070] Em algumas modalidades, o produto farmacêutico compre- ende cerca de 100 mg/ml do anticorpo anti-CD38 que compreende a VH e a VL das SEQ ID NOs: 4 e 5, respectivamente, cerca de 2.000 U/mL de rHuPH20, cerca de 10 mM de histidina, cerca de 300 mM de sorbitol, cerca de 0,04% p/v de PS-20 e cerca de 1 mg/mL de metioni- na; a um pH de cerca de 5,5.
[001071] Em algumas modalidades, o produto farmacêutico compre- ende cerca de 100 mg/ml do anticorpo anti-CD38 que compreende a VH e a VL das SEQ ID NOs: 4 e 5, respectivamente, cerca de 5.000 U/ml de rHuPH20, cerca de 10 mM de histidina, cerca de 300 mM de sorbitol, cerca de 0,04% p/v de PS-20 e cerca de 1 mg/ml de metioni- na; a um pH de cerca de 5,5.
[001072] A divulgação também fornece um produto farmacêutico que compreende uma substância farmacêutica que compreende um anti- corpo anti-CD38 que compreende uma HCDR1, uma HCDR2, uma HCDR3, uma LCDR1, uma LCDR2 e uma LCDR3 das SEQ ID NOs: 1, 2, 3, 4, 5 e 6, respectivamente, e possuindo um teor de oligossacarí- deos de G1F entre cerca de 15% e 27%, sendo que a substância far- macêutica é fabricada usando o processo que compreende: cultivar uma célula CHO transfectada com um polinucleotídeo que codifica a HCDR1, a HCDR2, a HCDR3, a LCDR1, a LCDR2 e a LCDR3 das
SEQ ID NOs: 1, 2, 3, 4, 5 e 6, respectivamente, em um meio de cultura que compreende cerca de 8,0 ppb ou menos de Mn.
[001073] A divulgação também fornece um produto farmacêutico que compreende uma substância farmacêutica que compreende um anticorpo anti-CD38 que compreende uma HCDR1, uma HCDR2, uma HCDR3, uma LCDR1, uma LCDR2 e uma LCDR3 das SEQ ID NOs: 1, 2, 3, 4, 5 e 6, respectivamente, e possuindo um teor de oli- gossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e 27%, sendo que a subs- tância farmacêutica é fabricada com o uso do processo que compre- ende: preparar um meio de cultura que compreende cerca de 8,0 ppb ou menos de Mn; e cultivar uma célula hospedeira transfectada com um polinucleotídeo que codifica a HCDR1, a HCDR2, a HCDR3, a LCDR1, a LCDR2 e a LCDR3 das SEQ ID NOs: 1, 2, 3, 4, 5 e 6, res- pectivamente, em meio de cultura que compreende cerca de 8,0 ppb ou menos de Mn.
[001074] A divulgação também fornece um produto farmacêutico que compreende uma substância farmacêutica que compreende um anticor- po anti-CD38 que compreende uma VH da SEQ ID NO: 7 e uma VL da SEQ ID NO: 8 e possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e 27%, sendo que a substância farmacêutica é fabricada usando o processo que compreende cultivar uma célula CHO transfecta- da com um polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 em um meio de cultura que compreende cerca de 8,0 par- tes por bilhão (ppb) ou menos de Mn, produzindo assim a substância farmacêutica.
[001075] A divulgação também fornece um produto farmacêutico que compreende uma substância farmacêutica que compreende um anticor- po anti-CD38 que compreende uma VH da SEQ ID NO: 7 e uma VL da SEQ ID NO: 8, e possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e 27%, sendo que a substância farmacêutica é fabricada com o uso do processo que compreende: preparar um meio de cultura que compreende cerca de 8,0 ppb ou menos de Mn; e cultivar uma célula hospedeira transfectada com um polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 em meio de cultura que compre- ende cerca de 8,0 ppb ou menos de manganês (Mn), produzindo assim a substância farmacêutica.
[001076] A divulgação também fornece um produto farmacêutico que compreende uma substância farmacêutica que compreende um anti- corpo anti-CD38 que compreende uma HC da SEQ ID NO: 9 e uma LC da SEQ ID NO: 10 e possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e 27%, sendo que a substância farmacêutica é fabricada usando o processo que compreende cultivar uma célula CHO transfectada com um polinucleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 em um meio de cultura que com- preende cerca de 8,0 partes por bilhão (ppb) ou menos de manganês (Mn), produzindo assim a substância farmacêutica.
[001077] A divulgação também fornece um produto farmacêutico que compreende uma substância farmacêutica que compreende um anticorpo anti-CD38 que compreende uma HC da SEQ ID NO: 9 e uma LC da SEQ ID NO: 10, respectivamente, e possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e 27%, sendo que a substância farmacêutica é fabricada com o uso do processo que compreende: preparar um meio de cultura que compreende cerca de 8,0 ppb ou menos de Mn; e cultivar uma célula hospedeira transfec- tada com um polinucleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10, respectivamente, em meio de cultura que compreende cerca de 8,0 ppb ou menos de manganês (Mn), produ- zindo assim a substância farmacêutica.
[001078] A divulgação também fornece um produto farmacêutico que compreende uma substância farmacêutica que compreende um anti-
corpo anti-CD38 que compreende uma HCDR1, uma HCDR2, uma HCDR3, uma LCDR1, uma LCDR2 e uma LCDR3 das SEQ ID NOs: 1, 2, 3, 4, 5 e 6, respectivamente, e possuindo um teor de oligossacarí- deos de G1F entre cerca de 15% e 27%, sendo que a substância far- macêutica é fabricada usando o processo que compreende: cultivar uma célula CHO transfectada com um polinucleotídeo que codifica a HCDR1, a HCDR2, a HCDR3, a LCDR1, a LCDR2 e a LCDR3 das SEQ ID NOs: 1, 2, 3, 4, 5 e 6, respectivamente, em um meio de cultura que compreende cerca de 6,5 ppb ou menos de Mn, produzindo assim a substância farmacêutica.
[001079] A divulgação também fornece um produto farmacêutico que compreende uma substância farmacêutica que compreende um anti- corpo anti-CD38 que compreende uma HCDR1, uma HCDR2, uma HCDR3, uma LCDR1, uma LCDR2 e uma LCDR3 das SEQ ID NOs: 1, 2, 3, 4, 5 e 6, respectivamente, e possuindo um teor de oligossacarí- deos de G1F entre cerca de 15% e 27%, sendo que a substância far- macêutica é fabricada com o uso do processo que compreende prepa- rar um meio de cultura que compreende cerca de 6,5 ppb ou menos de Mn; e cultivar uma célula hospedeira transfectada com um polinucleo- tídeo que codifica a HCDR1, a HCDR2, a HCDR3, a LCDR1, a LCDR2 e a LCDR3 das SEQ ID NOs: 1, 2, 3, 4, 5 e 6, respectivamente, em meio de cultura que compreende cerca de 6,5 ppb ou menos de Mn, produzindo assim o produto farmacêutico.
[001080] A divulgação também fornece um produto farmacêutico que compreende uma substância farmacêutica que compreende um anti- corpo anti-CD38 que compreende uma VH da SEQ ID NO: 7 e uma VL da SEQ ID NO: 8 e possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e 27%, sendo que a substância farmacêutica é fabricada usando o processo que compreende cultivar uma célula CHO transfectada com um polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ
ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 em um meio de cultura que compre- ende cerca de 6,5 ppb ou menos de Mn, produzindo assim a substân- cia farmacêutica.
[001081] A divulgação também fornece um produto farmacêutico que compreende uma substância farmacêutica que compreende um anti- corpo anti-CD38 que compreende uma VH da SEQ ID NO: 7 e uma VL da SEQ ID NO: 8, e possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F en- tre cerca de 15% e 27%, sendo que a substância farmacêutica é fabri- cada com o uso do processo que compreende: preparar um meio de cultura que compreende cerca de 6,5 ppb ou menos de Mn; e cultivar uma célula hospedeira transfectada com um polinucleotídeo que codifi- ca a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 em meio de cultura que compreende cerca de 6,5 ppb ou menos de Mn, produzindo assim a substância farmacêutica.
[001082] A divulgação também fornece um produto farmacêutico que compreende uma substância farmacêutica que compreende um anti- corpo anti-CD38 que compreende uma HC da SEQ ID NO: 9 e uma LC da SEQ ID NO: 10 e possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e 27%, sendo que a substância farmacêutica é fabricada usando o processo que compreende cultivar uma célula CHO transfectada com um polinucleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 em um meio de cultura que com- preende cerca de 6,5 partes por bilhão (ppb) ou menos de manganês (Mn), produzindo assim a substância farmacêutica.
[001083] A divulgação também fornece um produto farmacêutico que compreende uma substância farmacêutica que compreende um anticorpo anti-CD38 que compreende uma HC da SEQ ID NO: 9 e uma LC da SEQ ID NO: 10, respectivamente, e possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e 27%, sendo que a substância farmacêutica é fabricada com o uso do processo que compreende:
[001084] preparar um meio de cultura que compreende cerca de 6,5 ppb ou menos de Mn; e
[001085] cultivar uma célula hospedeira transfectada com um polinu- cleotídeo que codifica a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10, respectivamente, em meio de cultura que compreende cerca de 6,5 ppb ou menos de manganês (Mn), produzindo assim a substância farmacêutica.
[001086] Em algumas modalidades, o produto farmacêutico da di- vulgação descrito na presente invenção compreende cerca de 20 mg/ml do anticorpo anti-CD38 que compreende a HCDR1, a HCDR2, a HCDR3, a LCDR1, a LCDR2 e a LCDR3 das SEQ ID NOs: 1, 2, 3, 4, 5 e 6, respectivamente, a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 e/ou a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10 é formu- lada em cerca de 25 mM de ácido acético, cerca de 60 mM de cloreto de sódio, cerca de 140 mM de manitol e cerca de 0,04% p/v de polis- sorbato-20 (PS-20); a um pH de cerca de 5,5.
[001087] Em algumas modalidades, o produto farmacêutico da divul- gação aqui descrito compreende de cerca de 20 mg/ml a cerca de 180 mg/ml do anticorpo anti-CD38 que compreende a HCDR1, a HCDR2, a HCDR3, a LCDR1, a LCDR2 e a LCDR3 das SEQ ID NOs: 1, 2, 3, 4, 5 e 6, respectivamente, a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 e/ou a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10, e uma hialuro- nidase humana recombinante (rHuPH20) em uma quantidade de cerca de 30.000 U a cerca de 45.000 U.
[001088] rHuPH20 é uma hialurodinase humana recombinante que compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 15. SEQ ID NO: 15:
[001089] Em algumas modalidades, o produto farmacêutico da di- vulgação aqui descrito compreende de cerca de 20 mg/ml a cerca de 180 mg/ml do anticorpo anti-CD38 que compreende a HCDR1, a HCDR2, a HCDR3, a LCDR1, a LCDR2 e a LCDR3 das SEQ ID NOs: 1, 2, 3, 4, 5 e 6, respectivamente, a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 e/ou a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10, a hialuronidase recombinante humana (rHuPH20) em uma quantida- de de cerca de 30.000 U a cerca de 45.000 U, histidina em uma con- centração de cerca de 5 mM a cerca de 15 mM, sorbitol em uma con- centração de cerca de 100 mM a cerca de 300 mM, PS-20 em uma concentração de cerca de 0,01% p/v a cerca de 0,04% p/v; e metioni- na em uma concentração de cerca de 1 mg/ml a cerca de 2 mg/ml, em um pH de cerca de 5,5.
[001090] Em algumas modalidades, o produto farmacêutico da divul- gação descrito na presente invenção compreende cerca de 120 mg/ml do anticorpo anti-CD38 que compreende a HCDR1, a HCDR2, a HCDR3, a LCDR1, a LCDR2 e a LCDR3 das SEQ ID NOs: 1, 2, 3, 4, 5 e 6, respec- tivamente, a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 e/ou a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10, cerca de 10 mM de histidina, cerca de 300 mM de sorbitol, cerca de 1 mg/ml de metionina, cerca de 0,04% de polissorbato 20 e cerca de 2.000 U/ml de rHuPH20, em pH 5,6.
[001091] Em algumas modalidades, o produto farmacêutico é DAR- ZALEX® (daratumumabe).
[001092] Em algumas modalidades, o produto farmacêutico é um biossimilar do DARZALEX® (daratumumabe). Método de tratamento
[001093] A divulgação também fornece um método de tratamento de mieloma múltiplo em um indivíduo que recebeu ao menos três linhas an- teriores de terapia, incluindo um inibidor de proteassoma (PI) e um agen- te imunomodulador ou que é duplamente refratário ao PI e ao agente imunomodulador, que compreende administrar ao indivíduo uma quanti- dade terapeuticamente eficaz do produto farmacêutico da divulgação.
[001094] Exemplos de inibidores de proteassoma incluem VELCA- DE® (bortezomibe), carfilzomibe ou ixazomibe. Em algumas modali- dades, o inibidor de proteassoma é o bortezomibe. Os agentes imu- nomoduladores exemplificadores incluem ciclosporina, azatioprina, ácido micofenólico, micofenolato mofetil, corticosteroides como pred- nisona, metotrexato, sais de ouro, sulfassalazina, antimaláricos, bre- quinar, leflunomida, mizoribina, 15-desoxispergualina, 6- mercaptopurina, ciclofosfamida, rapamicina, tacrolimo (FK-506), OKT3, globulina antitimócito, timopentina, timosina-α e agentes simi- lares.
[001095] Em algumas modalidades, o produto farmacêutico é adminis- trado de acordo com o rótulo do produto farmacêutico.
[001096] A divulgação também fornece um método de tratamento de mieloma múltiplo em um indivíduo que recebeu ao menos duas terapi- as anteriores, incluindo lenalidomida e inibidor de proteassoma, que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamen- te eficaz do produto farmacêutico da divulgação em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de pomalidomida e dexame- tasona. Em algumas modalidades, o produto farmacêutico, pomalido-
mida e dexametasona são administrados nas dosagens indicadas no rótulo do produto farmacêutico.
[001097] A divulgação também fornece um método de tratamento de mieloma múltiplo em um indivíduo que recebeu ao menos uma terapia anterior, que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade tera- peuticamente eficaz do produto farmacêutico da divulgação em combina- ção com uma quantidade terapeuticamente eficaz de lenalidomida e de- xametasona. Em algumas modalidades, o produto farmacêutico, lenali- domida e dexametasona são administrados nas dosagens indicadas no rótulo do produto farmacêutico.
[001098] A divulgação também fornece um método de tratamento de mieloma múltiplo em um indivíduo que recebeu ao menos uma terapia anterior, que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade tera- peuticamente eficaz do produto farmacêutico da divulgação em combina- ção com uma quantidade terapeuticamente eficaz de bortezomibe e de- xametasona. Em algumas modalidades, o produto farmacêutico, borte- zomibe e dexametasona são administrados nas dosagens indicadas no rótulo do produto farmacêutico.
[001099] A divulgação também fornece um método de tratamento de mieloma múltiplo em um indivíduo que é inelegível para transplante de células-tronco autólogas, que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz do produto farmacêutico da divulgação em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de bortezomibe, melfalano e prednisona. Em algumas modali- dades, o produto farmacêutico, bortezomibe, melfalano e prednisona são administrados nas dosagens indicadas no rótulo do produto far- macêutico.
[001100] A divulgação também fornece um método de tratamento de mieloma múltiplo em um indivíduo que é inelegível para transplante de células-tronco autólogas, que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz do produto farmacêutico da divulga- ção em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de lenalidomida e dexametasona. Em algumas modalidades, lenalidomida e dexametasona são administradas nas dosagens indicadas no rótulo do produto farmacêutico.
[001101] A divulgação também fornece um método de tratamento de mieloma múltiplo em um indivíduo que recebeu ao menos uma terapia anterior, que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade tera- peuticamente eficaz do produto farmacêutico da divulgação em combina- ção com uma quantidade terapeuticamente eficaz de lenalidomida e de- xametasona. Em algumas modalidades, o produto farmacêutico, lenali- domida e dexametasona são administrados nas dosagens indicadas no rótulo do produto farmacêutico.
[001102] Em algumas modalidades, o produto farmacêutico é admi- nistrado em uma dose de 16 mg/kg uma vez por semana durante as semanas 1 a 6, uma vez em três semanas durante as semanas 7 a 54 e uma vez em quatro semanas depois disso.
[001103] Em algumas modalidades, o produto farmacêutico é admi- nistrado em uma dose de 16 mg/kg uma vez por semana durante as semanas 1 a 8, uma vez em duas semanas durante as semanas 9 a 24 e uma vez em quatro semanas depois disso.
[001104] Em algumas modalidades, o produto farmacêutico é admi- nistrado em uma dose de 16 mg/kg uma vez por semana durante as semanas 1 a 9, uma vez em três semanas durante as semanas 10 a 24 e uma vez em quatro semanas depois disso.
[001105] Em algumas modalidades, a pomalidomida é administrada a 4 mg uma vez ao dia por via oral nos dias 1 a 21 de ciclos repetidos de 28 dias e a dexametasona é administrada 20 mg ou 40 mg uma vez por semana por via intravenosa.
[001106] Em algumas modalidades, a lenalidomida é administrada a 25 mg uma vez ao dia por via oral nos dias 1 a 21 de ciclos repetidos de 28 dias e a dexametasona é administrada 20 mg ou 40 mg uma vez por se- mana por via intravenosa.
[001107] Em algumas modalidades, o bortezomibe é administrado por injeção subcutânea (SC) ou infusão intravenosa (IV) em uma dose de 1,3 mg/m2 de área de superfície corporal duas vezes por semana durante duas semanas (dias 1, 4, 8 e 11) de ciclos de tratamento repe- tidos de 21 dias por um total de 8 ciclos, e a dexametasona é adminis- trada a 20 mg por via oral nos dias 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 e 12 de cada um dos 8 ciclos de bortezomibe.
[001108] Em algumas modalidades, o bortezomibe é administrado por injeção subcutânea (SC) em uma dose de 1,3 mg/m2 de área su- perficial corporal duas vezes por semana nas semanas 1, 2, 4 e 5 pa- ra o primeiro ciclo de 6 semanas (ciclo 1; 8 doses), seguido por admi- nistrações uma vez por semana nas semanas 1, 2, 4 e 5 por mais oito ciclos de 6 semanas (ciclos 2 a 9; 4 doses por ciclo), o melfalano é administrado a 9 mg/m2 nos dias 1 a 4 dos nove ciclos de 6 sema- nas (ciclos 1 a 9) e a prednisona é administrada por via oral a 60 mg/m2 nos dias 1 a 4 dos nove ciclos de 6 semanas (ciclos 1 a 9).
[001109] A divulgação também fornece um método de tratamento de malignidade hematológica positiva para CD38 em um indivíduo, que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuti- camente eficaz do produto farmacêutico da divulgação.
[001110] Em algumas modalidades, a malignidade hematológica po- sitiva para CD38 é mieloma múltiplo, leucemia linfoblástica aguda (ALL), linfoma não Hodgkin, linfoma difuso de grandes células B (DLBCL), linfoma de Burkitt (BL), linfoma folicular (FL) ou linfoma de células do manto (MCL), amiloidose de cadeia leve, leucemia mielogê- nica (AML), macroglobulinemia de Waldenström, mieloma múltiplo in- dolente (SMM), gamopatia monoclonal de significância indeterminada
(MGUS), glomurelonefrite membranoproliferativa, leucemia linfocítica crônica (CLL) ou linfoma de Burkitt.
[001111] Exemplos de linfomas não Hodgkin de células B são gra- nulomatose linfomatoide, linfoma de efusão primária, linfoma intra- vascular de grandes células B, linfoma do mediastino de grandes cé- lulas B, doenças de cadeias pesadas (incluindo γ, µ e uma doença), linfomas induzidos pela terapia com agentes imunossupressores, tais como linfoma induzido por ciclosporina e linfoma induzido por meto- trexato.
[001112] A divulgação também fornece um método de inibição do crescimento e/ou proliferação de uma célula que expressa CD38, que compreende administrar ao indivíduo o produto farmacêutico da di- vulgação aqui descrita.
[001113] Em algumas modalidades, a célula que expressa CD38 é uma célula B, uma célula plasmática, um monócito ou uma célula T. Em algumas modalidades, a célula que expressa CD38 está envolvida na patogênese de um tumor ou de um distúrbio imunológico. Em algumas modalidades, o distúrbio imunológico é um distúrbio autoimune. Em al- gumas modalidades, o distúrbio imune é psoríase, artrite psoriática, der- matite, escleroderma sistêmico, doença inflamatória intestinal (IBD), do- ença de Crohn, colite ulcerativa, síndrome do desconforto respiratório, meningite, encefalite, uveíte, glomerulonefrite, eczema, asma, ateroscle- rose, deficiência de adesão de leucócitos, esclerose múltipla, síndrome de Raynaud, síndrome de Sjögren, diabetes de início juvenil, doença de Reiter, doença de Behçet, nefrite complexa imune, nefropatia por IgA, polineuropatias de IgM, trombocitopenias mediadas pelo sistema imune, anemia hemolítica, miastenia grave, nefrite lúpica, lúpus eritematoso sis- têmico, artrite reumatoide (RA), dermatite atópica, pênfigo, doença de Graves, tiroidite de Hashimoto, granulomatose de Wegener, síndrome de Omenn, insuficiência renal crônica, mononucleose infecciosa aguda, es-
clerose múltipla, HIV e doenças associadas ao herpes vírus.
[001114] A divulgação também fornece um método de tratamento de um distúrbio autoimune em um indivíduo, que compreende admi- nistrar a um indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz do produto farmacêutico da divulgação aqui descrita.
[001115] Em algumas modalidades, o distúrbio autoimune é o lúpus eritematoso sistêmico, a síndrome de Sjögren ou artrite reumatoide (RA).
[001116] Embora a divulgação tenha sido descrita em termos gerais, as modalidades da divulgação serão descritas adicionalmente nos exemplos a seguir, que não devem ser interpretados como limitadores do escopo das reivindicações. Exemplo 1. Investigação de fabricação
[001117] Durante a fabricação do DARZALEX ® (daratumumabe), alguns lotes foram identificados como estando fora da especificação (OOS) ou fora da tendência (OOT) em termos de DARZALEX® (dara- tumumabe), perfil da % de G1F. As investigações foram iniciadas para identificar a causa principal e, especialmente, o papel de impurezas de oligometais como manganês (Mn) associadas com as matérias-primas para a modulação do perfil de glicano no DARZALEX® (daratumuma- be).
[001118] O estudo de caracterização da matéria prima foi projetado para avaliar a concentração de Mn em matérias-primas de meio em pó seco (DPM) e em soluções de meio hidratado associadas aos lotes de fabricação de DARZALEX® (daratumumabe). A substância ativa DAR- ZALEX® (daratumumabe) foi fabricada em um processo de 11 estágios consistindo em cultura celular por lote alimentado seguido pela purifica- ção com uma série de etapas de cromatografia, inativação viral e filtra- ção. A quantidade de Mn nas matérias-primas foi avaliada com o uso de ICP-MS com pré-digestão tanto de DPM quanto de amostras de meio hidratado com o uso de ácido nítrico e peróxido. As amostras de DAR- ZALEX® (daratumumabe) foram testadas quanto às quantidades relati- vas de G0F% e G1F% no estágio de inativação e neutralização viral (VIN) ou no estágio da substância farmacêutica (DS).
[001119] A concentração de Mn em DPM foi usada como uma ferra- menta preditiva para estimar a concentração esperada de Mn no meio hidratado com base na contribuição cumulativa de Mn nos componen- tes DPM chaves.
[001120] A concentração de biorreator de produção foi calculada com base na massa adicionada por litro para os meios basal e de ali- mentação, seguido por uma concentração ajustada com base na con- centração de Mn basal mais a alimentação ajustada de acordo com a taxa de alimentação. Concentração de manganês nos meios hidratados: Solução de Mn pre- vista (µg/L~ppb) = [(Componente1 (g/l)*Mn1(ppb)) + (Componente2 (g/l)*Mn2 (ppb)) + … (Componente n (g/l)*Mn n (ppb))]/1000 Concentração de manganês no biorreator: (µg/l~ ppb) = Mn Basal (ppb) + (Mn de alimentação (ppb)*fator de alimentação).
[001121] A hidratação do DPM resultou na diluição significativa das concentrações de manganês no meio líquido final. Como resultado dessa diluição, as concentrações de Mn nos componentes do meio hidratado não estavam dentro da faixa quantitativa do ensaio de ICP- MS. Entretanto, os resultados foram usados para a compreensão ge- ral e a confirmação da relação qualitativa geral da concentração de Mn e glicosilação e para o modelo do DPM. Esperava-se que varia- ções nessas medições do meio hidratado fossem maiores do que pa- ra as medições do DPM (que estavam dentro da faixa quantitativa).
[001122] Foram obtidos os dados de ICP-MS para os componentes do DPM e a G0F% e G1F% do DARZALEX ® (daratumumabe) para doze lotes de fabricação. A Tabela 1 mostra a porcentagem da con-
centração total de G0F, G1F e manganês total e a concentração nos meios basal e de alimentação nos vários lotes. Os dados demonstra- ram que a concentração de Mn de cerca de 6,6 ppb e abaixo resultou em um padrão de glicosilação do DARZALEX® (daratumumabe) den- tro da especificação. A correlação entre a concentração de DPM de Mn e a porcentagem de G0F e a porcentagem de G1F de DAR- ZALEX® (daratumumabe) são mostradas nas Figuras 1 e 2, respec- tivamente, nos vários lotes analisados. Os resultados demonstraram uma correlação de R2= 0,904 e R2= 0,939, respectivamente. Os lotes na Figura 1 e na Figura 2 não são necessariamente iguais àqueles mostrados na Tabela 1.
[001123] A Figura 3 mostra a concentração de DPM de Mn calcula- da e a % de G0F de DARZALEX ® (daratumumabe) nos lotes OOS, OOT e aprovado. A Figura 4 mostra a concentração de DPM de Mn calculada e a % de G1F de DARZALEX ® (daratumumabe) nos lotes OOS, OOT e aprovado. Tabela 1. Lote G0F G1F Mn no meio Mn no meio de Mn total Resumo dos (%) (%) basal (ppb) alimentação (ppb) (ppb) resultados 16C0922 63 29 7,7 23,8 9 OOS 16C0918 64 28 7,9 25,1 9,3 OOS 16C0927 65 27 7,2 22,8 8,4 OOT (na es- pecificação) 16C0913 66 26 6,2 18,9 7,2 Aprovado (CPV OOT) 16C0942 67 26 5,8 11,5 6,4 Aprovado (CPV OOT) 16C0943 67 25 5,9 13,4 6,6 Aprovado 16C0917 68 22 4,4 12,5 5,1 Aprovado 16C0928 71 22 3,7 25,7 5,1 Aprovado L17C0901 71 21 3,9 11,5 4,5 Aprovado L17C0902 71 21 3,9 11,5 4,5 Aprovada L17C0903 72 20 3,8 11,3 4,4 Aprovado L17C0904 73 20 3,8 11,3 4,4 Aprovado
Lote G0F G1F Mn no meio Mn no meio de Mn total Resumo dos (%) (%) basal (ppb) alimentação (ppb) (ppb) resultados 3101737 70 23 5 5,4 5,3 Aprovado 3101738 70 23 5 5,4 5,3 Aprovado 3101739 70 23 5 8,2 5,5 Aprovado 3101741 69 23 5 10,4 5,8 Aprovado 3101742 69 24 5 10,4 5,6 Aprovado 3101743 70 22 5,1 10,4 5,7 Aprovado 3101744 70 22 5,1 10,4 5,7 Aprovada 3101745 70 22 5,2 10,5 5,8 Aprovada Valores de Mn calculados a partir de medições de DPM. OOS: fora da especifica- ção; OOT: fora da tendência: CPV:
[001124] A Figura 5 mostra a % de G1F de DARZALEX® (daratu- mumabe) nos lotes de fabricação ao longo do tempo e a concentra- ção de Mn proporcionada pelo meio basal ou pelo meio de alimenta- ção em cada lote. Com base nestes dados, parece que quando a contribuição total de Mn foi maior que ~8,5 ppb (eixo y secundário), a % de G1F foi OOT/OOS (≥26% - eixo y primário). Quando a contri- buição total de Mn ficou abaixo de ~6,5 ppb, a % de G1F sempre es- tava ultrapassando e dentro da tendência. A concentração de Mn en- tre cerca de 2 ppb e 8 ppb resultou em n DARZALEX® (daratumuma- be) com % de teor de G1F entre cerca de 15% e 27%.
[001125] Através da análise na causa principal de lotes de OOS/OOT, foi estabelecida uma estratégia de controle de processo de oligometais que incluía a pré-triagem de componentes do meio para manganês e o subsequente monitoramento e/ou a mistura dos vários meios. A estraté- gia de controle de processo foi bem sucedida na eliminação de lotes de DARZALEX® (daratumumabe) OOS/OOT. A Figura 6 mostra a concen- tração total de Mn (ppb) antes, durante e após a fabricação de lotes OOS/OOT. A concentração de Mn nos lotes de OOT/OOS estava na fai- xa de cerca de 9 a 10,5 ppb, enquanto os lotes antes ou depois de OOT/OOS tinham uma concentração de Mn entre cerca de 5 a 8 ppb. Métodos
Quantificação da composição de oligossacarídeos
[001126] A composição de oligossacarídeos de DARZALEX® (dara- tumumabe) foi determinada usando métodos-padrão. Espectrometria de massa por plasma indutivamente acoplado (ICP- MS)
[001127] A ICP-MS foi usada para quantificar, em partes por bilhão (ppb, µg/litro) concentrações de oligometais no meio quimicamente de- finido usado para produzir diferentes lotes de anticorpos. Em resumo, o método consistiu em um procedimento de digestão de ácido para digerir fontes ricas em carbono em dióxido de carbono e água antes da amos- tra ser injetada em um instrumento ICP-MS, como o ICP-MS NexION® 350X (PerkinElmer). As digestões químicas por via úmida utilizaram ácidos e agentes oxidantes diferentes. As combinações preferenciais incluíram ácido nítrico (HNO3), peróxido de hidrogênio (H2O2) e ácido clorídrico (HCl).
[001128] Um método de digestão foi desenvolvido especificamente para uso na determinação das concentrações de metal em meio qui- micamente definido que poderia ser adaptado para pó de meio seco ou amostras de meio hidratado (1 g de amostra = 1 ml de amostra hidratada). Método de digestão ● ~ 1 g de amostras secas (± 0,5 g, peso registrado com precisão de 0,001 g) ou ~ 1 ml de amostras de solução (± 0,5 mL, pe- so registrado com precisão de 0,001 g) foi adicionado aos frascos de digestão (as soluções de reforço aplicáveis também foram adicionadas neste momento) ● 5,0 ml de HNO3 50% v/v (ácido nítrico) e 2,5 ml de H2O2 concentrado foram adicionados às amostras e aos recipientes de di- gestão e foram, em seguida, tampados imediatamente com vidros de relógio de polipropileno - o H2O2 foi adicionado lentamente para evitar o borbulhamento da amostra ● as amostras foram aquecidas durante 30 minutos a 95°C (± 5°C) ● as amostras foram removidas do aquecimento e deixadas esfriar ● 2,5 mL de HNO3 concentrado foram adicionados e as amostras foram aquecidas durante 30 minutos a 95°C (± 5°C). No ca- so de haver a geração de vapores marrons, indicando a oxidação da amostra por HNO3, a etapa foi repetida até que não houvesse vapores marrons fossem liberados da amostra. A ausência de fumaça marrom era uma indicação da oxidação completa por HNO3. ● as amostras foram removidas do aquecimento e deixadas esfriar ● 2,5 ml de HNO3 concentrado e 5 ml de HCl concentrado fo- ram adicionados, e as amostras foram aquecidas durante 2 horas a 95°C (± 5°C) ● as amostras foram removidas do aquecimento e deixadas esfriar ● o volume total das amostras foi ajustado para 50 ml com água desionizada (DIW) e, em seguida, as amostras estavam prontas para a análise
[001129] Todo o aquecimento a 95°C (± 5°C) foi feito em refluxo, sem ferver, com as amostras tampadas com vidros de relógio de poli- propileno, em um bloco quente pré-aquecido (por exemplo, Hotblock®). Os frascos de digestão foram embebidos em HNO3/HCl a 5%/5% v/v de um dia para o outro e enxaguados três vezes com DIW antes do uso. Os vidros de relógio de polipropileno foram embebidos em HNO3/HCl a 5%/5% v/v de um dia para o outro e enxaguados três vezes com DIW antes do uso. As pontas de plástico para pipetagem foram enxaguadas três vezes com reagente antes do uso. As amos-
tras foram analisadas por ICP-MS dentro de 2 semanas da digestão. Os métodos também podem ser adaptados para processos automati- zados, por exemplo, com o uso do sistema de digestão e processa- mento automatizado Vulcan (Questron Technologies Corp.)
[001130] Reagentes e padrões usados: água deionizada (DIW) tes- tada como isenta de metais, > 18,0 MΩ; padrões de reforço de oligo- metais de fontes rastreáveis NIST; HNO3 concentrado, grau de rea- gente ou superior, testado para metais; 50% de solução de HNO3 – 500 ml de DIW e 500 ml de solução de HNO3 lentamente adicionada, a solução pode ser mantida durante 6 meses; HCl concentrado, grau de reagente ou superior, testado quanto a metais; H2O2 concentrado (30% v/v), todos dentre DIW, HNO3 e HCl foram testados regularmente para assegurar que não havia contaminação.
Claims (71)
1. Método de produção de um anticorpo anti-CD38 expresso a partir de um polinucleotídeo que codifica uma região variável de cadeia pesada (VH) da SEQ ID NO: 7 e uma região variável de cadeia leve (VL) da SEQ ID NO: 8 possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, caracterizado por compreender: a) preparar um meio de cultura que compreende cerca de 8,5 partes por bilhão (ppb) ou menos de manganês (Mn); e b) controlar o teor de oligossacarídeos de G1F do anticor- po anti-CD38 por meio do cultivo de uma célula hospedeira que com- preende o polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 no meio de cultura preparado na etapa a), produ- zindo assim o anticorpo anti-CD38 expresso a partir do polinucleotí- deo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 possuindo o teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%.
2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o teor de oligossacarídeo de G1F do anticorpo anti-CD38 estar en- tre cerca de 15% e cerca de 25%.
3. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o teor de oligossacarídeo de G1F do anticorpo anti-CD38 estar en- tre cerca de 21% e cerca de 25%.
4. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 3, caracterizado por o teor de oligossacarídeo de G0F do anticorpo anti-CD38 situar-se entre cerca de 65% e cerca de 74%.
5. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 3, caracterizado por o teor de oligossacarídeo de G0F do anticorpo anti-CD38 situar-se entre cerca de 68% e 74%.
6. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por o preparo do meio de cultura compreender me-
dir a concentração de Mn em um ou mais lotes de componentes de ma- téria-prima usados para preparar o meio de cultura e selecionar aqueles um ou mais lotes de componentes de matéria-prima que, em combina- ção, contêm cerca de 8,5 ppb ou menos de Mn.
7. Método, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por o meio de cultura ser preparado para compreender entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 8,5 ppb de Mn.
8. Método, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por o meio de cultura ser preparado para compreender entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn.
9. Método, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por o meio de cultura ser preparado para compreender entre cerca de 5,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn.
10. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado por o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti-CD38 estar entre cerca de 15% e cerca de 27%, o teor de oligossa- carídeos de G0F do anticorpo anti-CD38 estar entre cerca de 65% e cer- ca de 74%, e o meio de cultura ser preparado para compreender entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 8,5 ppb de Mn.
11. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado por o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti-CD38 estar entre cerca de 15% e cerca de 25%, o teor de oligossa- carídeos de G0F do anticorpo anti-CD38 estar entre cerca de 68% e cer- ca de 74%, e o meio de cultura ser preparado para compreender entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn.
12. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado por o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti-CD38 estar entre cerca de 21% e cerca de 25%, o teor de oligossa- carídeos de G0F do anticorpo anti-CD38 estar entre cerca de 68% e cer- ca de 74%, e o meio de cultura ser preparado para compreender entre cerca de 5,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn.
13. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado por o meio de cultura ser um meio basal ou um meio de alimentação.
14. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado por o cultivo compreender uma cultura de lote ali- mentado ou uma cultura de perfusão.
15. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado por a célula hospedeira ser uma célula eucariótica.
16. Método, de acordo com a reivindicação 16, caracteri- zado por a célula eucariótica ser uma célula CHO, uma célula PER.C6, uma célula NS0, uma célula Sp2/0 ou uma célula BHK.
17. Método, de acordo com a reivindicação 16, caracteri- zado por a célula CHO ser uma célula CHO-K1, uma célula CHO- DG44, uma célula CHO-S ou uma célula CHO-DXB11.
18. Método, de acordo com a reivindicação 17, caracteri- zado por a célula CHO ser deficiente de glutamina sintetase (GS).
19. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 18, caracterizado por o método ser realizado sob condições em conformidade com as BPF.
20. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 19, caracterizado por o anticorpo anti-CD38 compreender a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 9.
21. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizado por o anticorpo anti-CD38 compreender um isótipo de IgG1.
22. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 21, caracterizado por o anticorpo anti-CD38 compreender uma cadeia pesada (HC) da SEQ ID NO: 9 e uma cadeia leve (LC) da SEQ ID NO: 10.
23. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22, caracterizado por o anticorpo anti-CD38 ser um biossimilar.
24. Método de produção de um anticorpo anti-CD38 ex- presso a partir de um polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e uma VL da SEQ ID NO: 8 possuindo um teor de oligossaca- rídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, caracterizado por compreender: a) cultivar uma célula hospedeira que expressa o polinucle- otídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 em condições nas quais o anticorpo anti-CD38 é produzido; e b) controlar o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti-CD38 monitorando a concentração de Mn no meio de cultura du- rante a biossíntese do anticorpo anti-CD38 e regulando a concentra- ção de Mn no meio de cultura durante a biossíntese do anticorpo anti- CD38, em que a concentração de Mn no meio de cultura é regulada para compreender cerca de 8,5 ppb ou menos de Mn, produzindo as- sim o anticorpo anti-CD38 que tem o teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%.
25. Método, de acordo com a reivindicação 24, caracteri- zado por o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti-CD38 estar entre cerca de 15% e cerca de 25%.
26. Método, de acordo com a reivindicação 25, caracteri- zado por o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti-CD38 estar entre cerca de 21% e cerca de 25%.
27. Método, de acordo com a reivindicação 24, caracteri- zado por um teor de oligossacarídeos de G0F do anticorpo anti-CD38 estar entre cerca de 65% e cerca de 74%.
28. Método, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado por o teor de oligossacarídeos de G0F do anticorpo anti-CD38 estar entre cerca de 68% e 74%.
29. Método, de acordo com a reivindicação 24, caracteriza- do por a concentração de Mn no meio de cultura ser regulada para compreender entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 8,5 ppb de Mn.
30. Método, de acordo com a reivindicação 29, caracteriza- do por a concentração de Mn no meio de cultura ser regulada para compreender entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn.
31. Método, de acordo com a reivindicação 30, caracteriza- do por a concentração de Mn no meio de cultura ser regulada para compreender entre cerca de 5,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn.
32. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 24 a 30, caracterizado por o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti-CD38 estar entre cerca de 15% e cerca de 27%, o teor de oligossacarídeos de G0F do anticorpo anti-CD38 estar entre cerca de 65% e cerca de 74%, e o meio de cultura ser regulado para com- preender entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 8,5 ppb de Mn.
33. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 24 a 30, caracterizado por o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti-CD38 estar entre cerca de 15% e cerca de 25%, o teor de oligossacarídeos de G0F do anticorpo anti-CD38 estar entre cerca de 68% e cerca de 74%, e o meio de cultura ser regulado para com- preender entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn.
34. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 24 a 30, caracterizado por o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti-CD38 estar entre cerca de 21% e cerca de 25%, o teor de oligossacarídeos de G0F do anticorpo anti-CD38 estar entre cerca de 68% e cerca de 74%, e o meio de cultura ser regulado para com- preender entre cerca de 5,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn.
35. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 24 a 34, caracterizado por o meio de cultura ser um meio basal ou um meio de alimentação.
36. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 24 a 35, caracterizado por o cultivo compreender uma cultura de lote ali- mentado ou uma cultura de perfusão.
37. Método, de acordo qualquer uma das reivindicações 24 a 36, caracterizado por a célula hospedeira ser uma célula eucariótica.
38. Método, de acordo com a reivindicação 37, caracteri- zado por a célula eucariótica ser uma célula CHO, uma célula PER.C6, uma célula NS0, uma célula Sp2/0 ou uma célula BHK.
39. Método, de acordo com a reivindicação 38, caracteri- zado por a célula CHO ser uma célula CHO-K1, uma célula CHO- DG44, uma célula CHO-S ou uma célula CHO-DXB11.
40. Método, de acordo com a reivindicação 39, caracteri- zado por a célula CHO ser deficiente de GS.
41. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 24 a 40, caracterizado por o método ser realizado sob condi- ções em conformidade com as BPF.
42. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 24 a 41, caracterizado por o anticorpo anti-CD38 compreender a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 9.
43. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 24 a 42, caracterizado por o anticorpo anti-CD38 compreender um isótipo de IgG1.
44. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 24 a 43, caracterizado por o anticorpo anti-CD38 compreender a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10.
45. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 24 a 44, caracterizado por o anticorpo anti-CD38 ser um biossimilar.
46. Método para produzir um produto farmacêutico, caracteri- zado por compreender um anticorpo anti-CD38 expresso a partir de um polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID
NO: 8 e possuindo um teor de oligossacarídeos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%, que compreende: a) preparar um meio de cultura que compreende cerca de 8,5 ppb ou menos de Mn; b) controlar o teor de oligossacarídeos de G1F do anticor- po anti-CD38 por meio do cultivo de uma célula hospedeira que com- preende o polinucleotídeo que codifica a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 8 no meio de cultura preparado na etapa a), produ- zindo assim o anticorpo anti-CD38 que tem o teor de oligossacarí- deos de G1F entre cerca de 15% e cerca de 27%; e c) formular o anticorpo anti-CD38 como um produto farma- cêutico.
47. Método, de acordo com a reivindicação 46, caracteri- zado por o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti-CD38 estar entre cerca de 15% e cerca de 25%.
48. Método, de acordo com a reivindicação 47, caracteri- zado por o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti-CD38 estar entre cerca de 21% e cerca de 25%.
49. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 46 a 49, caracterizado por o teor de oligossacarídeos de G0F do anticorpo anti-CD38 situar-se entre cerca de 65% e cerca de 74%.
50. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 46 a 49, caracterizado por o teor de oligossacarídeos de G0F do anticorpo anti-CD38 situar-se entre cerca de 68% e 74%.
51. Método, de acordo com a reivindicação 46, caracteri- zado por o preparo do meio de cultura compreender medir a concen- tração de Mn em um ou mais lotes de componentes de matéria-prima usados para preparar o meio de cultura e selecionar aqueles um ou mais lotes de componentes de matéria-prima que, em combinação, contêm cerca de 8,5 ppb ou menos de Mn.
52. Método, de acordo com a reivindicação 51, caracteriza- do por o meio de cultura ser preparado para compreender entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 8,5 ppb de Mn.
53. Método, de acordo com a reivindicação 52, caracteriza- do por o meio de cultura ser preparado para compreender entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn.
54. Método, de acordo com a reivindicação 53, caracteriza- do por o meio de cultura ser preparado para compreender entre cerca de 5,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn.
55. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 46 a 54, caracterizado por o teor de oligossacarídeos de G1F do anticor- po anti-CD38 estar entre cerca de 15% e cerca de 27%, o teor de oligos- sacarídeos de G0F do anticorpo anti-CD38 estar entre cerca de 65% e cerca de 74%, e o meio de cultura ser preparado para compreender entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 8,5 ppb de Mn.
56. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 46 a 54, caracterizado por o teor de oligossacarídeos de G1F do anticor- po anti-CD38 estar entre cerca de 15% e cerca de 25%, o teor de oligos- sacarídeos de G0F do anticorpo anti-CD38 estar entre cerca de 68% e cerca de 74%, e o meio de cultura ser preparado para compreender entre cerca de 4,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn.
57. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 54, caracterizado por o teor de oligossacarídeos de G1F do anticorpo anti-CD38 estar entre cerca de 21% e cerca de 25%, o teor de oligossa- carídeos de G0F do anticorpo anti-CD38 estar entre cerca de 68% e cer- ca de 74%, e o meio de cultura ser preparado para compreender entre cerca de 5,0 ppb e cerca de 6,5 ppb de Mn.
58. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 46 a 57, caracterizado por o meio de cultura ser um meio basal ou um meio de alimentação.
59. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 46 a 58, caracterizado por o cultivo compreender uma cultura de lote ali- mentado ou uma cultura de perfusão.
60. Método, de acordo qualquer uma das reivindicações 46 a 59, caracterizado por a célula hospedeira ser uma célula eucariótica.
61. Método, de acordo com a reivindicação 60, caracteri- zado por a célula eucariótica ser uma célula CHO, uma célula PER.C6, uma célula NS0, uma célula Sp2/0 ou uma célula BHK.
62. Método, de acordo com a reivindicação 61, caracteri- zado por a célula CHO ser uma célula CHO-K1, uma célula CHO- DG44, uma célula CHO-S ou uma célula CHO-DXB11.
63. Método, de acordo com a reivindicação 62, caracteri- zado por a célula CHO ser deficiente de glutamina sintetase (GS).
64. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 46 a 63, caracterizado por o método ser realizado sob condi- ções em conformidade com as BPF.
65. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 46 a 64, caracterizado por o anticorpo anti-CD38 compreender a VH da SEQ ID NO: 7 e a VL da SEQ ID NO: 9.
66. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 46 a 65, caracterizado por o anticorpo anti-CD38 compreender um isótipo de IgG1.
67. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 46 a 66, caracterizado por o anticorpo anti-CD38 compreender a HC da SEQ ID NO: 9 e a LC da SEQ ID NO: 10.
68. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 46 a 67, caracterizado por o anticorpo anti-CD38 ser um biossimilar.
69. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 46 a 68, caracterizado por a formulação do produto farmacêutico com- preender formular o anticorpo anti-CD38 de cerca de 20 mg/ml a cerca de 180 mg/ml com hialuronidase humana recombinante (rHuPH20) em uma quantidade de cerca de 30.000 U a cerca de 45.000 U, histidina em uma concentração de cerca de 5 mM a cerca de 15 mM, sorbitol em uma concentração de cerca de 100 mM a cerca de 300 mM, PS-20 em uma concentração de cerca de 0,01% p/v a cerca de 0,04% p/v e metionina em uma concentração de cerca de 1 mg/ml a cerca de 2 mg/ml, em um pH de cerca de 5,6.
70. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 46 a 69, caracterizado por a formulação do produto farmacêuti- co compreender a formulação do anticorpo anti-CD38 a cerca de 120 mg/ml em cerca de 2.000 U/ml de hialuronidase humana recombinan- te (rHuPH20), cerca de 5 mM a cerca de 15 mM de histidina, cerca de 100 mM a cerca de 300 mM de sorbitol, cerca de 0,01% p/v a cerca de 0,04% p/v de PS-20 e cerca de 1 mg/ml a cerca de 2 mg/ml de metionina, a um pH de cerca de 5,6.
71. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 46 a 68, caracterizado por a formulação do produto farmacêuti- co compreender a formulação do anticorpo anti-CD38 a 20 mg/ml em cerca de 25 mM de ácido acético, cerca de 60 mM de cloreto de só- dio, cerca de 140 mM de manitol e cerca de 0,04% p/v de polissorba- to-20 (PS-20); a um pH de cerca de 5,5.
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