BR112021001176A2 - antagonistas de 2tr54 e composições e usos dos mesmos - Google Patents

antagonistas de 2tr54 e composições e usos dos mesmos Download PDF

Info

Publication number
BR112021001176A2
BR112021001176A2 BR112021001176-5A BR112021001176A BR112021001176A2 BR 112021001176 A2 BR112021001176 A2 BR 112021001176A2 BR 112021001176 A BR112021001176 A BR 112021001176A BR 112021001176 A2 BR112021001176 A2 BR 112021001176A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
alkyl
group
heterocyclyl
heteroaryl
aryl
Prior art date
Application number
BR112021001176-5A
Other languages
English (en)
Inventor
Joseph R. Fotsing
Melissa S. Wong
Thomas Brady
Andrew Patron
Guy Servant
Lan Zhang
Mark Williams
Qing Chen
Kenneth Simone
Vincent Darmohusodo
Chad Priest
Original Assignee
Firmenich Incorporated
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Firmenich Incorporated filed Critical Firmenich Incorporated
Publication of BR112021001176A2 publication Critical patent/BR112021001176A2/pt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L27/00—Spices; Flavouring agents or condiments; Artificial sweetening agents; Table salts; Dietetic salt substitutes; Preparation or treatment thereof
    • A23L27/86—Addition of bitterness inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Seasonings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

“antagonistas de 2tr54 e composições e usos dos mesmos”. a presente invenção refere-se a, de modo geral, compostos que antagonizam certos receptores de sabor t2r, incluindo usos, métodos e composições relacionados para a redução de sabor amargo e/ou aumento de sabor doce. em certos aspectos, a invenção oferece artigos aromatizados ou composições aromatizadas compreendendo tais compostos, bem como usos de tais compostos para reduzir o sabor amargo e/ou realçar o sabor doce de tais artigos aromatizados ou composições aromatizadas.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para “ANTAGONISTAS DE 2TR54 E COMPOSIÇÕES E USOS DOS MESMOS”.
REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
[1] O presente pedido reivindica o benefício de prioridade do Pedido Provisório dos Estados Unidos nº 62/717.121, depositado em 10 de Agosto de 2018, que é pelo presente incorporado por referência como se estabelecido no presente documento em sua totalidade como se estabelecido no presente documento em sua totalidade.
CAMPO TÉCNICO
[2] A presente invenção refere-se a, de modo geral, compostos que antagonizam certos receptores gustativos de T2R, incluindo usos, métodos e composições relacionadas para a redução do sabor amargo e/ou o realce do sabor doce. Em certos aspectos, a invenção fornece artigos aromatizados ou composições aromatizadas compreendendo tais compostos, bem como usos de tais compostos para reduzir o sa- bor amargo e/ ou aumentar o sabor doce de tais artigos aromatizados ou composições aromatizadas.
DESCRIÇÃO DE TÉCNICA RELACIONADA
[3] O sistema de gustação fornece informações sobre a com- posição química do mundo externo. A transdução do sabor é uma das mais sofisticadas formas de sensação desencadeada por produtos químicos em animais. A sinalização de sabor é encontrada em todo o reino animal, desde os simples metazoários até os mais complexos dos vertebrados. Acredita-se que os mamíferos tenham cinco modali- dades básicas de sabor: doce, amargo, azedo, salgado e umami.
[4] Obesidade, diabetes e doenças cardiovasculares são as principais preocupações com a saúde em todo o mundo, e estão cres- cendo a um ritmo alarmante. O açúcar e as calorias são componentes essenciais que podem ser limitados para gerar um efeito nutricional positivo na saúde. Mesmo assim, como vários alimentos contêm com- ponentes que agonizam os receptores do sabor amargo, os consumi- dores costumam usar açúcar e outros adoçantes para compensar a percepção do sabor amargo em tais alimentos. Além disso, certos ali- mentos nutricionalmente úteis, tais como as proteínas vegetais, agoni- zam os receptores do sabor amargo. Desse modo, apesar de seu valor nutricional, os consumidores podem evitar tais alimentos por causa de seu paladar percebido. Além disso, muitos compostos medicinais, tal como os antibióticos, têm um sabor nitidamente amargo. Portanto, os fabricantes de produtos farmacêuticos devem usar tecnologias de for- mulação complicadas para permitir que indivíduos ingiram tais medi- camentos oralmente sem sentir desagrado.
[5] Porém a base fisiológica relativa à percepção do sabor amargo ainda não é bem compreendida. Muitos compostos amargos produzem seu sabor amargo, pelo menos em parte, modulando certos receptores de superfície celular, alguns dos quais pertencem a uma família de sete receptores de domínio de transmembrana que intera- gem com as proteínas G intracelulares. Estas incluem uma família de receptores de proteínas acopladas a G (GCPRs), denominados T2Rs, que são encontrados em humanos e roedores. Os humanos expres- sam pelo menos várias dezenas de receptores diferentes que perten- cem à família T2R. Um destes receptores encontrados em humanos é denominado hT2R54. Acredita-se que este receptor desempenhe um papel fundamental na percepção humana do sabor amargo.
[6] Alguns compostos são conhecidos por antagonizar o hT2R54. Mesmo assim, tais compostos podem apenas antagonizar fracamente o receptor de hT2R54, ou podem interagir com outros re- ceptores gustativos, modificando o sabor de um artigo aromatizado de modo que os humanos não percebam quando oferecendo uma melho- ra no sabor. Portanto, há uma necessidade contínua de descobrir compostos que antagonizem o hT2R54, com o objetivo de descobrir compostos que reduzam a percepção humana do sabor amargo, sem de outro modo modificarem o sabor de um artigo de maneiras que os humanos tendem a não gostar.
SUMÁRIO
[7] A presente invenção fornece compostos que foram desco- bertos como antagonistas, tal como agonistas seletivos de hT2R54. Estes compostos fornecem um agama mais ampla de compostos que podem ser usados em produtos alimentícios ou medicamentos para reduzir a percepção do sabor amargo e, em alguns casos, até ter uma concomitante melhora da percepção do sabor doce em tais produtos.
[8] Em um primeiro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula (I): (I) um sal dos mesmos, em que: X1 e X2 são cada independentemente um átomo de oxigênio ou >C(R2A)(R2B); X3 é uma ligação direta ou >C(R2C)(R2D); X4 é >C(R2E)(R2F); RA é um átomo de halogênio, -CN, nitro, -OH, -NH2, -C(O)H, -O-C(O)H, -C(O)-OH, -NH-C(O)H, -C(O)-NH2, -O-(C1-6 alquila), -NH-(C1-6 alquila), - N(C1-6 alquila)2, -C(O)-(C1-6 alquila), -O-C(O)-(C1-6 alquila), -NH-C(O)-(C1-6 alquila), -N(C1-6 alquil)-C(O)-(C1-6 alquila), -C(O)-O-(C1-6 alquila), -C(O)-NH-(C1-6 alquila), -C(O)-N(C1-6 alquila)2, -S(O)2-(C1-6 alquila), -O-S(O)2-(C1-6 alquila), -NH-S(O)2-(C1-6 alquila), -N(C1-6 alquil)-S(O)2-(C1-6 alquila), -S(O)2-O- (C1-6 alquila),
-S(O)2-NH-(C1-6 alquila), -S(O)2-N(C1-6 alquila)2, C3-10 cicloalquila, C2-14 heterociclila, C6-14 arila, ou C2-14 heteroarila, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C1-6 haloalqui- la, C2-6 haloalquenila, C1-6 haloalcóxi, C2-6 haloalquenilóxi, ou (C1-6 alcóxi)-C1-6 alquil; R1 é um átomo de halogênio, -C(O)-R1A, -C(O)-O-R1A, -O-R1A, -O-C(O)- R1A, ou C1-6 alquila, onde o grupo alquila é opcionalmente substituído uma ou mais vezes por substituintes selecionados independentemente do gru- po que consiste em R1Y; R1A é um átomo de hidrogênio ou C1-6 alquila, em que o grupo alquila é opcionalmente substituído uma ou mais vezes por substituintes seleci- onados independentemente do grupo que consiste em R1Y; R1Y é um átomo de halogênio, oxo, -CN, nitro, -OH, -NH2, -C(O)H, -O- C(O)H, -C(O)-OH, -NH-C(O)H, -C(O)-NH2, -O-(C1-6 alquila), -NH-(C1-6 alquila), - N(C1-6 alquila)2, -C(O)-(C1-6 alquila), -O-C(O)-(C1-6 alquila), -NH-C(O)-(C1-6 alquila), - C(O)-O-(C1-6 alquila), -C(O)-NH-(C1-6 alquila), -C(O)-N(C1-6 alquila)2, -S(O)2-(C1-6 alquila), -O- S(O)2-(C1-6 alquila), -NH-S(O)2-(C1-6 alquila), -S(O)2-O-(C1-6 alquila), -S(O)2-NH-(C1-6 alqui- la), -S(O)2-N(C1-6 alquila)2, C3-10 cicloalquila, C2-14 heterociclila, C6-14 arila, C2-14 heteroarila, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C1-6 haloalquila, C2-6 haloalquenila, C1-6 halo- alcóxi, C2-6 haloalquenilóxi, e (C1-6 alcóxi)-C1-6 alquila; R1Z é um átomo de halogênio, oxo, -CN, nitro, -OH, -NH2, -C(O)H, -O- C(O)H,
-C(O)-OH, -NH-C(O)H, -C(O)-NH2, -O-(C1-6 alquila), -NH-(C1-6 alquila), - N(C1-6 alquila)2, -C(O)-(C1-6 alquila), -O-C(O)-(C1-6 alquila), -NH-C(O)-(C1-6 alquila), - C(O)-O-(C1-6 alquila), -C(O)-NH-(C1-6 alquila), -C(O)-N(C1-6 alquila)2, -S(O)2-(C1-6 alquila), -O- S(O)2-(C1-6 alquila), -NH-S(O)2-(C1-6 alquila), -S(O)2-O-(C1-6 alquila), -S(O)2-NH-(C1-6 alqui- la), -S(O)2-N(C1-6 alquila)2, C3-10 cicloalquila, C2-14 heterociclila, C6-14 arila, C2-14 heteroarila, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C1-6 haloalquila, C2-6 haloalquenila, C1-6 halo- alcóxi, C2-6 haloalquenilóxi, (C1-6 alcóxi)-C1-6 alquila, C1-6 alquila, e C2-6 alqueni- la; R2 é -N(R5)(R6), em que R5 e R6 opcionalmente combinam-se com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados para formar um anel C2-6 heterocíclico contendo nitrogênio, que é opcionalmente substituído por C1-4 alquila; ou
R2 é , , , ou ; ou R2 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, C3-10 cicloalqui- la, C2-14 heterociclila, C6-14 arila, ou C2-14 heteroarila, em que a carboci- clila, heterociclila, arila, e heteroarila são cada qual opcionalmente substituída uma ou mais vezes por substituintes selecionados inde- pendentemente do grupo que consiste em R1Z; X5 é >NR2G; X6 é C1-6 alquileno, que é opcionalmente substituído uma ou mais ve- zes por substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste em R1Y; ou X7 é um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, >N-R2L, ou
>C(R2J)(R2K); X8, X9, X10, e X11 são cada qual independentemente uma ligação dire- ta, um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, ou >C(R2M)(R2N), em que não mais do que um de X8, X9, X10, e X11 é uma ligação direta, e em que não mais do que um de X8, X9, X10, e X11 é um átomo de oxi- gênio ou um átomo de enxofre; X12 é um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, ou >N-R2L; X13 é uma ligação direta ou >NR2P; R2A, R2B, R2C, R2D, R2E, R2F, R2K, R2M, e R2N são cada qual independen- temente um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, -CN, nitro, - OH, -NH2, -C(O)H, -O-C(O)H, -C(O)-OH, -NH-C(O)H, -C(O)-NH2, -O-(C1-6 alquila), -NH-(C1-6 alquila), - N(C1-6 alquila)2, -C(O)-(C1-6 alquila), -O-C(O)-(C1-6 alquila), -NH-C(O)-(C1-6 alquila), -NH- C(O)-O-(C1-6 alquila), -C(O)-O-(C1-6 alquila), -C(O)-NH-(C1-6 alquila), - C(O)-N(C1-6 alquila)2, -S(O)2-(C1-6 alquila), -O-S(O)2-(C1-6 alquila), -NH-S(O)2-(C1-6 alquila), -S(O)2-O-(C1-6 alquila), -S(O)2-NH-(C1-6 alquila), -S(O)2-N(C1-6 alquila)2, C3-10 cicloalquila, C2-14 heterociclila, C6-14 arila, ou C2-14 heteroarila, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C1-6 haloalqui- la, C2-6 haloalquenila, C1-6 haloalcóxi, C2-6 haloalquenilóxi, (C1-6 alcóxi)-C1-6 alquila; ou R2A e R2B, ou R2C e R2D, ou R2E e R2F, ou R2M e R2N opcionalmente combi- nam-se para formar um grupo oxo; ou quaisquer dois de R2M e R2N li- gados aos átomos de carbono adjacentes opcionalmente combinam-se para formar um anel fundido selecionado do grupo que consiste em fenila, C2-5 heteroarila, C4-8 cicloalquila, e C2-5 heterociclila, em que ca- da um dos anéis fundidos é opcionalmente substituído uma ou mais vezes por substituintes selecionados independentemente de R1Z; R2G e R2P são cada qual independentemente um átomo de hidrogênio,
C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, ou (C1-6 alcóxi)-C1-6 alquila; R2J é -R4 ou -X14-R4; R2L é -C(O)-R3, -C(O)-X14-R4, -C(S)-R3, -C(S)-X14-R4, -S(O)2-R3, -S(O)2- X14-R4, ou -X14-R4; X14 é C1-8 alquileno, que é opcionalmente substituído por uma ou mais vezes por substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste em R1Y; R3 é um átomo de hidrogênio, -OH, -NH2, -O-R3B, -NH-R3B, - N(R3B)(R3C), -O-C(O)-R3B, -NH-C(O)-R3B, -N(R3C)-C(O)-R3B, C3-10 car- bociclila, C2-14 heterociclila, C6-14 arila, e C2-14 heteroarila, em que a carbociclila, heterociclila, arila, e heteroarila são cada qual opcionalmente substituída uma ou mais vezes por subs- tituintes selecionados independentemente de R3A, em que quaisquer dois R3A ligados aos átomos de carbono adjacentes opcionalmente combinam-se para formar um anel fundido selecionado do grupo que consiste em fenila, C2-5 heteroarila, C4-8 cicloalquila, e C2-5 heterociclila, em que cada um dos anéis fundidos é opcionalmente substituído uma ou mais vezes por substituintes selecionados independentemente de R1Z, e em que, quando R3B e R3C são ligados ao mesmo átomo de ni- trogênio, R3B e R3C opcionalmente combinam-se com o átomo de ni- trogênio ao qual eles são ligados para formar um anel C2-6 heterocícli- co contendo nitrogênio, que é opcionalmente substituído por C1-4 alqui- la; R3A é um átomo de halogênio, -CN, nitro, oxo, -OH, -NH2, -C(O)H, -O- C(O)H, -C(O)-OH, -NH-C(O)H, -C(O)-NH2, -O-R3D, -NH-R3D, -N(R3D)(R3E), - C(O)-R3D, -O-C(O)-R3D, -NH-C(O)-R3D, -C(O)-O-R3D, -C(O)-NH-R3D, -C(O)- N(R3D)(R3E), -S(O)2-R3D, -O-S(O)2-R3D, -NH-S(O)2-R3D, -S(O)2-O-R3D, -S(O)2-NH-
R3D, -S(O)2-N(R3D)(R3E), C1-8 alquila, C2-8 alquenila, C3-10 carbociclila, C2-14 heterociclila, C6-14 arila, e C2-14 heteroarila, em que a alquila e alquenila são cada opcionalmente substituída uma ou mais vezes por substituintes seleci- onados independentemente do grupo que consiste em R3Y, e em que a carbociclila, heterociclila, arila, e heteroarila são cada qual opcional- mente substituída uma ou mais vezes por substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste em R3Z; R3B, R3C, R3D, e R3E são cada qual independentemente C1-8 alquila, C2-8 alquenila, C3-10 carbociclila, C2-14 heterociclila, C6-14 arila, ou C2-14 heteroarila, em que a alquila e alquenila são cada opcionalmente substituída uma ou mais vezes por substituintes selecionados independentemente do gru- po que consiste em R3Y, e em que a carbociclila, heterociclila, arila, e heteroarila são cada qual opcionalmente substituída uma ou mais ve- zes por substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste em R3Z; R3Y é um átomo de halogênio, -CN, nitro, oxo, -OH, -NH2, -C(O)H, -O- C(O)H, -C(O)-OH, -NH-C(O)H, -C(O)-NH2, -O-(C1-6 alquila), -NH-(C1-6 alquila), - N(C1-6 alquila)2, -C(O)-(C1-6 alquila), -O-C(O)-(C1-6 alquila), -NH-C(O)-(C1-6 alquila), -N(C1-6 alquil)-C(O)-(C1-6 alquila), -C(O)-O-(C1-6 alquila), -C(O)-NH-(C1-6 alquila), -C(O)-N(C1-6 alquila)2, -S(O)2-(C1-6 alquila), -O-S(O)2-(C1-6 alquila), -NH-S(O)2-(C1-6 alquila), -N(C1-6 alquil)-S(O)2-(C1-6 alquila), -S(O)2-O- (C1-6 alquila), -S(O)2-NH-(C1-6 alquila), -S(O)2-N(C1-6 alquila)2, -O-(C1-6 alquileno)-O- (C1-6 alquila),
C3-10 cicloalquila, C2-14 heterociclila, C6-14 arila, e C2-14 heteroarila, em que os grupos cicloalquila, heterociclila, arila, e heteroarila são cada opcionalmente substituídos uma ou mais vezes por substituintes sele- cionados independentemente do grupo que consiste em R1Z; R3Z é um átomo de halogênio, -CN, nitro, oxo, -OH, -NH2, -C(O)H, -O- C(O)H, -C(O)-OH, -NH-C(O)H, -C(O)-NH2, -O-(C1-6 alquila), -NH-(C1-6 alquila), - N(C1-6 alquila)2, -C(O)-(C1-6 alquila), -O-C(O)-(C1-6 alquila), -NH-C(O)-(C1-6 alquila), -N(C1-6 alquil)-C(O)-(C1-6 alquila), -C(O)-O-(C1-6 alquila), -C(O)-NH-(C1-6 alquila), -C(O)-N(C1-6 alquila)2, -S(O)2-(C1-6 alquila), -O-S(O)2-(C1-6 alquila), -NH- S(O)2-(C1-6 alquila), -N(C1-6 alquil)-S(O)2-(C1-6 alquila), -S(O)2-O-(C1-6 alquila), -S(O)2-NH- (C1-6 alquila), -S(O)2-N(C1-6 alquila)2, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C1-6 haloalquila, C2-6 haloalquenila, C1-6 haloalcóxi, C2-6 haloalquenilóxi, (C1-6 alcóxi)-C1-6 alquila, C3-10 ciclo- alquila, C2-14 heterociclila, C6-14 arila, e C2-14 heteroarila, em que os grupos ci- cloalquila, heterociclila, arila, e heteroarila são cada opcionalmente substituídos uma ou mais vezes por substituintes selecionados inde- pendentemente do grupo que consiste em R1Z; R4 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, -CN, nitro, oxo, -OH, -NH2, -O-R4B, -NH-R4B, -N(R4B)(R4C), C(O)-R4B, -O-C(O)-R4B, -NH-C(O)-R4B, -N(R4C)- C(O)-R4B, -C(O)-O-R4B, -C(O)-NH-R4B, -C(O)N(R4B)(R4C), -S(O)2-R4D, -O-S(O)2- R4D, -NH-S(O)2-R4D, -S(O)2-O-R4D, -S(O)2-NH-R4D, -S(O)2-N(R4D)(R4E), C3-10 carbociclila, C2-14 heterociclila, C6-14 arila, e C2-14 heteroarila, em que a carbociclila, heterociclila, arila, e heteroarila são cada qual opcional- mente substituída uma ou mais vezes por substituintes selecionados independentemente de R4A, em que quaisquer dois R4A ligados aos átomos de carbono adjacentes opcionalmente combinam-se para for- mar um anel fundido selecionado do grupo que consiste em fenila, C2-5 heteroarila, C4-8 cicloalquila, e C2-5 heterociclila, em que cada um dos anéis fundidos é opcionalmente substituído uma ou mais vezes por substituintes selecionados independentemente de R1Z, e em que, quando R4B e R4C são ligados ao mesmo átomo de nitrogênio, R4B e R4C opcionalmente combinam-se com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados para formar um anel C2-6 heterocíclico contendo nitro- gênio, que é opcionalmente substituído por C1-4 alquila; R4A é um átomo de halogênio, -CN, nitro, oxo, -OH, -NH2, -C(O)H, -O- C(O)H, -C(O)-OH, -NH-C(O)H, -C(O)-NH2, -O-R4D, -NH-R4D, -N(R4D)(R4E), - C(O)-R4D, -O-C(O)-R4D, -NH-C(O)-R4D, -N(R4E)-C(O)-R4D, -C(O)-O-R4D, -C(O)- NH-R4D, -C(O)-N(R4D)(R4E), C1-8 alquila, C2-8 alquenila, C3-10 carbociclila, C2-14 heterociclila, C6-14 arila, e C2-14 heteroarila, em que a alquila e alquenila são cada opcionalmente substituída uma ou mais vezes por substituintes seleci- onados independentemente do grupo que consiste em R4Y, e em que a carbociclila, heterociclila, arila, e heteroarila são cada qual opcional- mente substituída uma ou mais vezes por substituintes selecionados independentemente de R4Z; R4B, R4C, R4D, e R4E são cada qual independentemente C1-8 alquila, C2-8 alquenila, C3-10 carbociclila, C2-14 heterociclila, C6-14 arila, e C2-14 heteroarila, em que a alquila e alquenila são cada opcionalmente substituída uma ou mais vezes por substituintes selecionados independentemente de R4Y, e em que a carbociclila, heterociclila, arila, e heteroarila são cada qual opcionalmente substituída uma ou mais vezes por substituintes seleci- onados independentemente de R4Z; R4Y é um átomo de halogênio, -CN, nitro, oxo, -OH, -NH2, -C(O)H, -O- C(O)H, -C(O)-OH, -NH-C(O)H, -C(O)-NH2, -O-(C1-6 alquila), -NH-(C1-6 alquila), - N(C1-6 alquila)2, -C(O)-(C1-6 alquila), -O-C(O)-(C1-6 alquila), -NH-C(O)-(C1-6 alquila), -N(C1-6 alquil)-C(O)-(C1-6 alquila), -C(O)-O-(C1-6 alquila), -C(O)-NH-(C1-6 alquila), -C(O)-N(C1-6 alquila)2, -S(O)2-(C1-6 alquila), -O-S(O)2-(C1-6 alquila), -NH- S(O)2-(C1-6 alquila), -N(C1-6 alquil)-S(O)2-(C1-6 alquila), -S(O)2-O-(C1-6 alquila), -S(O)2-NH- (C1-6 alquila), -S(O)2-N(C1-6 alquila)2, -O-(C1-6 alquileno)-O-(C1-6 alquila), C3-10 cicloal- quila, C2-14 heterociclila, C6-14 arila, e C2-14 heteroarila, em que os grupos ci- cloalquila, heterociclila, arila, e heteroarila são cada opcionalmente substituídos uma ou mais vezes por substituintes selecionados inde- pendentemente do grupo que consiste em R1Z; R4Z é um átomo de halogênio, -CN, nitro, oxo, -OH, -NH2, -C(O)H, -O- C(O)H, -C(O)-OH, -NH-C(O)H, -C(O)-NH2, -O-(C1-6 alquila), -NH-(C1-6 alquila), - N(C1-6 alquila)2, -C(O)-(C1-6 alquila), -O-C(O)-(C1-6 alquila), -NH-C(O)-(C1-6 alquila), -N(C1-6 alquil)-C(O)-(C1-6 alquila), -C(O)-O-(C1-6 alquila), -C(O)-NH-(C1-6 alquila), -C(O)-N(C1-6 alquila)2, -S(O)2-(C1-6 alquila), -O-S(O)2-(C1-6 alquila), -NH-
S(O)2-(C1-6 alquila), -N(C1-6 alquil)-S(O)2-(C1-6 alquila), -S(O)2-O-(C1-6 alquila), -S(O)2-NH- (C1-6 alquila), -S(O)2-N(C1-6 alquila)2, (C1-6 alcóxi)-C1-6 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-14 heterociclila, C6-14 arila, ou C2-14 heteroarila, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C1-6 haloalqui- la, C2-6 haloalquenila, C1-6 haloalcóxi, e C2-6 haloalquenilóxi, em que os grupos cicloalquila, heterociclila, arila, e heteroarila são cada opcionalmente substituídos uma ou mais vezes por substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste em R1Z; R5 é -C(O)-R3, -C(O)-X14-R4, -C(S)-R3, -C(S)-X14-R4, -S(O)2-R3, -S(O)2- X14-R4, ou -X14-R4; R6 é um átomo de hidrogênio ou C1-8 alquila, em que a alquila é opcio- nalmente substituída uma ou mais vezes por substituintes seleciona- dos independentemente do grupo que consiste em R6Y; R6Y é um átomo de halogênio, -CN, nitro, oxo, -OH, -NH2, -C(O)H, -O- C(O)H, -C(O)-OH, -NH-C(O)H, -C(O)-NH2, -O-(C1-6 alquila), -NH-(C1-6 alquila), - N(C1-6 alquila)2, -C(O)-(C1-6 alquila), -O-C(O)-(C1-6 alquila), -NH-C(O)-(C1-6 alquila), -N(C1-6 alquil)-C(O)-(C1-6 alquila), -C(O)-O-(C1-6 alquila), -C(O)-NH-(C1-6 alquila), -C(O)-N(C1-6 alquila)2, -S(O)2-(C1-6 alquila), -O-S(O)2-(C1-6 alquila), -NH- S(O)2-(C1-6 alquila), -N(C1-6 alquil)-S(O)2-(C1-6 alquila), -S(O)2-O-(C1-6 alquila), -S(O)2-NH- (C1-6 alquila), -S(O)2-N(C1-6 alquila)2, -O-(C1-6 alquileno)-O-(C1-6 alquila), C3-10 cicloal- quila, C2-14 heterociclila, C6-14 arila, e C2-14 heteroarila, em que os grupos ci-
cloalquila, heterociclila, arila, e heteroarila são cada opcionalmente substituídos uma ou mais vezes por substituintes selecionados inde- pendentemente do grupo que consiste em R1Z; R7 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, ou (C1-6 alquil)-O-C1-6 alquila; e n é 0, 1, ou 2.
[9] Em um segundo aspecto, a invenção fornece os usos de compostos do primeiro aspecto (incluindo quaisquer modalidades do mesmo).
[10] Em um terceiro aspecto, a invenção fornece os usos de compostos do primeiro aspecto (incluindo quaisquer modalidades do mesmo) para reduzir o amargor e/ou aumentar a doçura de uma com- posição comestível ou uma composição farmacêutica. Em algumas modalidades, a invenção fornece os usos de compostos do primeiro aspecto (incluindo quaisquer modalidades do mesmo) para reduzir o amargor de uma composição comestível. Em algumas outras tais mo- dalidades, a composição comestível é um artigo aromatizado, tal como um produto alimentício aromatizado. Em algumas outras modalidades, a invenção fornece os usos de compostos do primeiro aspecto (inclu- indo quaisquer modalidades do mesmo) para reduzir o amargor de uma composição farmacêutica, tal como uma composição farmacêuti- ca (comprimido, cápsula, elixir, etc.) para administração oral.
[11] Em um quarto aspecto, a invenção fornece os usos de compostos do primeiro aspecto (incluindo quaisquer modalidades do mesmo) na fabricação de um produto para a redução de sabor amargo e/ou aumento de sabor doce no produto. Em algumas modalidades, a invenção fornece os usos de compostos do primeiro aspecto (incluindo quaisquer modalidades do mesmo) na fabricação de um artigo aroma- tizado, tal como um produto alimentício ou de bebida aromatizado, pa-
ra a redução de sabor amargo no produto. Em algumas outras modali- dades, a invenção fornece os usos de compostos do primeiro aspecto (incluindo quaisquer modalidades do mesmo) na fabricação de um medicamento para a redução de sabor amargo no medicamento.
[12] Em um quinto aspecto, a invenção fornece os usos de compostos do primeiro aspecto (incluindo quaisquer modalidades do mesmo) para antagonizar um ou mais receptores gustativos de T2R humano, tal como um ou mais receptores gustativos T2R54 humano.
[13] Em um sexto aspecto, a invenção fornece métodos de re- dução de um sabor amargo e/ou aumento de um sabor doce de uma composição ou uma composição farmacêutica aromatizada, o método compreendendo introduzir uma quantidade (tal como uma quantidade eficaz) de um ou mais compostos do primeiro aspecto (incluindo quaisquer modalidades do mesmo) na composição ou composição farmacêutica aromatizada. Em algumas modalidades, a invenção for- nece métodos de redução de um sabor amargo de uma composição aromatizada, o método compreendendo introduzir uma quantidade (tal como uma quantidade eficaz) de um ou mais compostos do primeiro aspecto (incluindo quaisquer modalidades do mesmo) na composição aromatizada. Em algumas tais modalidades, a composição armatizada de um produto alimentício ou bebida. Em algumas outras modalidades, a invenção fornece métodos de redução de um sabor amargo de uma composição farmacêutica, o método compreendendo introduzir uma quantidade (tal como uma quantidade eficaz) de um ou mais compos- tos do primeiro aspecto (incluindo quaisquer modalidades do mesmo) na composição farmacêutica.
[14] Em um sétimo aspecto, a invenção fornece métodos de an- tagonizar um receptor T2R humano, os métodos compreendendo con- tatar um receptor T2R humano com um ou mais compostos do primei- ro aspecto (incluindo quaisquer modalidades do mesmo). Em algumas modalidades do mesmo, o método compreende contatar um receptor T2R54 humano com um ou mais compostos do primeiro aspecto (in- cluindo quaisquer modalidades do mesmo). Em algumas modalidades, o contato compreende ingerir oralmente uma composição compreen- dendo um ou mais compostos do primeiro aspecto (incluindo quaisquer modalidades do mesmo). Em algumas tais modalidades, a composição é uma composição aromatizada, tal como um produto alimentício ou de bebida. Em algumas outras tais modalidades, a composição é uma composição farmacêutica.
[15] Em um oitavo aspecto, a invenção fornece uma composi- ção compreendendo uma quantidade de um ou mais compostos do primeiro aspecto (incluindo quaisquer modalidades do mesmo). Em algumas modalidades, a composição compreende um ou mais com- postos amargos e uma quantidade eficaz de redução de amargor de um ou mais compostos do primeiro aspecto (incluindo quaisquer mo- dalidades do mesmo). Em algumas outras modalidades, a composição é uma composição farmacêutica e os compostos amargos são um ou mais compostos farmacêuticos, tal como ingredientes farmacêuticos ativos (APIs). Em algumas outras modalidades, a composição é uma composição aromatizada, tal como um produto alimentício ou de bebi- da, e os compostos amargos são adoçantes artificiais, cafeína, proteí- nas (tal como proteínas de planta), aminoácidos, compostos derivados de extratos de planta naturais, e similares.
[16] Outros aspectos e modalidades dos mesmos, são estabe- lecidos abaixo na Descrição Detalhada, nos Desenhos, no Resumo e nas Reivindicações.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[17] Os seguintes desenhos são fornecidos para os propósitos de ilustração de várias modalidades das composições e métodos des- critos no presente documento. Os desenhos são fornecidos para pro-
pósitos ilustrativos apenas e não se destinam a descrever quaisquer composições preferidas ou métodos preferidos, ou server como uma fonte de quaisquer limitações sobre o escopo das invenções reivindi- cadas.
[18] FIG. 1 mostra um gráfico de uma resposta à dose de ace- taminofeno em uma linhagem celular expressando hT2R54 e a linha- gem celular hospedeira (não expressando o receptor de sabor amar- go).
[19] FIG. 2 mostra um gráfico do efeito de um aumento em uma concentração de composto teste em resposta à dose de acetaminofe- no (DR) em células que expressam hT2R54. A dependência da dose do composto de teste desloca a curva DR para a direita, porém tam- bém causa uma diminuição na eficácia do acetaminofeno, sugerindo que o composto teste se comporta como um antagonista não competi- tivo de hT2R54. Cada aumento na dosagem deslocou a curva para a direita e para baixo; na ordem da esquerda para a direita, as curvas DR correspondem respectivamente a 0, 50 µM, 200 µM, 400 µM, e 800 µM do composto teste.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[20] A seguinte Descrição Detalhada estabelece vários aspectos e modalidades fornecidos no presente documento. A descrição deve ser lida na perspectiva de uma pessoa versada na técnica relevante. Portanto, as informações que são bem conhecidas por tais técnicos normalmente qualificados não são necessariamente incluídas. Definições
[21] Os seguintes termos e frases têm os significados indicados abaixo, a menos que de outro modo fornecido no presente documento. Esta invenção pode usar outros termos e frases não expressamente definidos no presente documento. Tais outros termos e frases têm os significados que possuiriam no contexto desta invenção por aqueles versados na técnica. Em alguns casos, um termo ou frase pode ser definido no singular ou no plural. Em tais casos, entende-se que qual- quer termo no singular pode incluir sua contraparte no plural e vice- versa, a menos que expressamente indicado em contrário.
[22] Como usado no presente documento, “solvato” significa um composto formado pela interação de uma ou mais moléculas de sol- vente e um ou mais compostos descritos no presente documento. Em algumas modalidades, os solvatos são solvatos fisiologicamente acei- táveis, tal como hidratos.
[23] Como usado no presente documento, “Ca a Cb” ou “Ca-b” em que “a” e “b” são números inteiros, referem-se ao número de átomos de carbono no grupo especificado. Isto é, o grupo pode conter de “a” a “b”, inclusive, átomos de carbono. Desse modo, por exemplo, um gru- po “C1 a C4 alquila” ou “C1-4 alquila” refere-se a todos os grupos alquila tendo de 1 a 4 carbonos, isto é, CH3-, CH3CH2-, CH3CH2CH2-, (CH3)2CH-, CH3CH2CH2CH2-, CH3CH2CH(CH3)- e (CH3)3C-.
[24] Como usado no presente documento, “halogênio” ou “halo” significa qualquer um dos átomos radioestáveis da coluna 7 da Tabela Periódica dos Elementos, tais como flúor, cloro, bromo, ou iodo. Em algumas modalidades, "halogênio" ou "halo" referem-se a flúor ou clo- ro.
[25] Como usado no presente documento, “alquila” significa uma cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada que é totalmente satu- rada (isto é, não contém nenhuma ligação dupla ou tripla). Em algu- mas modalidades, um grupo alquila tem de 1 a 20 átomos de carbono (sempre que aparecer no presente documento, uma faixa numérica tal como “1 a 20” se refere a cada número inteiro na faixa determinada; por exemplo, “1 a 20 átomos de carbono” significa que o grupo alquila pode consistir em 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc., até e incluindo 20 átomos de carbono, embora a pre-
sente definição também abranja a ocorrência do termo “alquila” onde nenhuma faixa numérica é designada). O grupo alquila pode também ser uma alquila de tamanho médio que tem de 1 a 9 átomos de carbo- no. O grupo alquila poderia também ser uma alquila inferior que tem de 1 a 4 átomos de carbono. O grupo alquila pode ser designado como “C1-4 alquila” ou designações similares. Por meio de exemplo apenas, “C1-4 alquila” indica que existem um a quatro átomos de carbono na cadeia alquila, isto é, a cadeia alquila é selecionado do grupo que con- siste em metila, etila, propila, iso-propila, n-butila, iso-butila, sec-butila, e t-butila. Grupos alquila típicos incluem, porém não são limitados de modo algum a, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, butila terciária, pentila, hexila, e similares. A menos que indicado ao contrá- rio, o termo “alquila” refere-se a um grupo que não é também substitu- ído.
[26] Como usado no presente documento, “substituída alquila” significa um grupo alquila substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados de C1-C6 alquenila, C1-C6 alquinila, C1-C6 heteroalquila, C3-C7 carbociclila (opcionalmente substituída com halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila, e C1-C6 haloalcóxi), heterociclila de 3 a 10 membros (opcionalmente substituída com halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila, e C1-C6 haloalcóxi), arila (opcionalmente substituída com halo, C1-C6 al- quila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila, e C1-C6 haloalcóxi), heteroarila de 5 a 10 membros (opcionalmente substituída com halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila, e C1-C6 haloalcóxi), halo, ciano, hidróxi, C1-C6 alcóxi, ariló- xi (opcionalmente substituído com halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1- C6 haloalquila, e C1-C6 haloalcóxi), C3-C7 carbociclilóxi (opcionalmente substituído com halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila, e
C1-C6 haloalcóxi), heterociclil-óxi de 3 a 10 membros (opcionalmente substituído com halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila, e C1-C6 haloalcóxi), heteroaril-óxi de 5 a 10 membros (opcionalmente substituído com halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila, e C1-C6 haloalcóxi), C3-C7-carbociclil-C1-C6-alcóxi (opcionalmente substituído com halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila, e C1-C6 haloalcóxi), heterociclil-C1-C6-alcóxi de 3 a 10 membros (opcionalmente substituído com halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila, e C1-C6 haloalcóxi), aril(C1-C6)alcóxi (opcio- nalmente substituído com halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 halo- alquila, e C1-C6 haloalcóxi), heteroaril(C1-C6)alcóxi de 5 a 10 membros (opcionalmente substituído com halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila, e C1-C6 haloalcóxi), sulfi- drila (mercapto), halo(C1-C6)alquil (por exemplo, –CF3), halo(C1- C6)alcóxi (por exemplo, –OCF3), C1-C6 alquiltio, ariltio (opcionalmente substituído com halo, C1-C6 alqui- la, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila, e C1-C6 haloalcóxi), C3-C7 carbocicliltio (opcional- mente substituído com halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloal- quila, e C1-C6 haloalcóxi), heterociclil-tio de 3 a 10 membros (opcio- nalmente substituído com halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 halo- alquila, e C1-C6 haloalcóxi), heterociclil-tio de 5 a 10 membros (opcio- nalmente substituído com halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 halo- alquila, e C1-C6 haloalcóxi), C3-C7-carbociclil-C1-C6-alquiltio (opcional- mente substituído com halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila, e C1-C6 haloalcóxi), heterociclil-C1-C6-alquiltio de 3 a 10 membros (opcionalmente substitu- ído com halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila, e C1-C6 haloalcóxi), aril(C1-C6)alquiltio (opcionalmente substituído com halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila, e C1-C6 haloalcóxi), hete-
roaril(C1-C6)alquiltiol de 5 a 10 membros (opcionalmente substituído com halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila, e C1-C6 halo- alcóxi), amino, nitro, O-carbamila, N-carbamila, O-tiocarbamila, N-tiocarbamila, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N- sulfonamido, C-carbóxi, O-carbóxi, acila, cyanato, isocianato, tiocianato, isotiociana- to, sulfinila, sulfonila, e oxo (=O).
[27] Como usado no presente documento, “alcóxi” significa uma porção da fórmula –OR em que R é uma alquila, como é definido aci- ma, tal como “C1-9 alcóxi”, incluindo porém não limitado a metóxi, etóxi, n-propóxi, 1-metiletoxi (isopropoxy), n-butóxi, iso-butóxi, sec-butóxi, e terc-butóxi, e similares.
[28] Como usado no presente documento, “alquiltio” significa uma porção da fórmula –SR em que R é uma alquila como é definido acima, tal como “C1-9 alquiltio” e similares, incluindo porém não limitado a, metilmercapto, etilmercapto, n-propilmercapto, 1-metiletilmercapto (isopropilmercapto), n-butilmercapto, iso-butilmercapto, sec- butilmercapto, terc-butilmercapto, e similares.
[29] Como usado no presente documento, “alquenila” significa uma cadeia hidrocarboneto linear ou ramificada contendo uma ou mais ligações duplas. Em algumas modalidades, o grupo alquenila tem de 2 a 20 átomos de carbono, embora a presente definição também abranja a ocorrência do termo “alquenila” onde nenhuma faixa numérica é de- signada. O grupo alquenila pode também ser uma alquenila de tama- nho médio que tem 2 a 9 átomos de carbono. O grupo alquenila pode- ria ser também uma alquenila inferior que tem de 2 a 4 átomos de car- bono. O grupo alquenila pode ser designado como “C2-4 alquenila” ou designações similares. Por meio de exemplo apenas, “C2-4 alquenila” indica que existem dois ou quatro átomos de carbono na cadeia al-
quenila, isto é, a cadeia alquenila é selecionada do grupo que consiste em ethenila, propen-1-ila, propen-2-ila, propen-3-ila, buten-1-ila, buten- 2-ila, buten-3-ila, buten-4-ila, 1-metil-propen-1-ila, 2-metil-propen-1-ila, 1-etil-ethen-1-ila, 2-metil-propen-3-ila, buta-1,3-dienila, buta-1,2,- dienila, e buta-1,2-dien-4-ila. Grupos alquenila típicos incluem, porém não são limitados de modo algum a, ethenila, propenila, butenila, pen- tenila, e hexenila, e similares. A menos que indicado ao contrário, o termo “alquenila” refere-se a um grupo que que não é também substi- tuído.
[30] Como usado no presente documento, “alquinila” significa uma cadeia hidrocarboneto linear ou ramificada contendo uma ou mais ligações triplas.
[31] Em algumas modalidades, o grupo alquinila tem de 2 a 20 átomos de carbono, embora a presente definição também abranja a ocorrência do termo “alquinila” onde nenhuma faixa numérica é desig- nada. O grupo alquinila pode também ser uma alquenila de tamanho médio que tem de 2 a 9 átomos de carbono. O grupo alquinila poderia ser também uma alquinila inferior que tem de 2 a 4 átomos de carbo- no. O grupo alquinila pode ser designado como “C2-4 alquinila” ou de- signações similares. Por meio de exemplo apenas, “C2-4 alquinila” indi- ca que existem dois ou quatro átomos de carbono na cadeia alquinila, isto é, a cadeia alquinila é selecionada do grupo que consiste em etini- la, propin-1-ila, propin-2-ila, butin-1-ila, butin-3-ila, butin-4-ila, e 2- butinila. Grupos alquinila típicos incluem, porém não são limitados de modo algum a, etinila, propinila, butinila, pentinila, e hexinila, e simila- res. A menos que indicado ao contrário, o termo “alquinila” refere-se a um grupo que que não é também substituído.
[32] Como usado no presente documento, “heteroalquila” signi- fica uma cadeia hidrocarboneto linear ou ramificada contendo um ou mais heteroátomos, isto é, um elemento diferente de carbono, incluin-
do porém não limitado a, nitrogênio, oxigênio e enxofre, na estrutura principal da cadeia. Em algumas modalidades, o grupo heteroalquila- tem de 1 a 20 átomos de carbono, embora a presente definição tam- bém abranja a ocorrência do termo “heteroalquila” onde nenhuma faixa numérica é designada. O grupo heteroalquila pode também ser uma heteroalquila de tamanho médio que tem de 1 a 9 átomos de carbono. O grupo heteroalquila poderia ser também a lower heteroalquil que tem de 1 a 4 átomos de carbono. O grupo heteroalquila pode ser designa- do como “C1-4 heteroalquila” ou designações similares. O grupo hete- roalquila pode conter um ou mais heteroátomos. Por meio de exemplo apenas, “C1-4 heteroalquila” indica que existem um a quatro átomos de carbono na cadeia heteroalquila e adicionalmente um ou mais heteroátomos na estrutura principal da cadeia. A menos que indicado ao contrário, o termo “heteroalquila” refere-se a um grupo que que não é também substituído.
[33] Como usado no presente documento, “alquileno” significa um grupo químico de di-radical completamente saturado de cadeia li- near ou ramificada contendo apenas o carbono e hidrogênio que é li- gado ao restante da molécula por meio de dois pontos de ligação (isto é, um alcano-di-ila).
[34] Em algumas modalidades, o grupo alquileno tem de 1 a 20 átomos de carbono, embora a presente definição também abranja a ocorrência do termo alquileno onde nenhuma faixa numérica é desig- nada. O grupo alquileno pode também ser um alquileno de tamanho médio que tem de 1 a 9 átomos de carbono. O grupo alquileno poderia ser também um alquileno inferior que tem de 1 a 4 átomos de carbono. O grupo alquileno pode ser designado como “C1-4 alquileno” ou desig- nações similares. Por meio de exemplo apenas, “C1-4 alquileno” indica que existem um a quatro átomos de carbono na cadeia alquileno, isto é, a cadeia alquileno é selecionada do grupo que consiste em metile- no, etileno, ehan-1,1-di-ila, propileno, propan-1,1-di-ila, propan-2,2-di- ila, 1-metil-etileno, butileno, butan-1,1-di-ila, butan-2,2-di-ila, 2-metil- propan-1,1-di-ila, 1-metil-propileno, 2-metil-propileno, 1,1-dimetil- etileno, 1,2-dimetil-etileno, e 1-etil-etileno. A menos que indicado ao contrário, o termo “alquileno” refere-se a um grupo que que não é tam- bém substituído.
[35] Como usado no presente documento, “alquenileno” significa um grupo químico de di-radical de cadeia linear ou ramificada conten- do apenas o carbono e hidrogênio e contendo pelo menos uma ligação dupla de carbono-carbono que é ligada ao restante da molécula por meio de dois pontos de ligação. Em algumas modalidades, o grupo alquenileno tem de 2 a 20 átomos de carbono, embora a presente de- finição também abranja a ocorrência do termo alquenileno onde ne- nhuma faixa numérica é designada. O grupo alquenileno pode também ser um de tamanho médio alquenileno tendo de 2 a 9 átomos de car- bono. O grupo alquenileno poderia ser também um alquenileno inferior tendo 2 a 4 átomos de carbono. O grupo alquenileno pode ser desig- nado como “C2-4 alquenileno” ou designações similares. Por meio de exemplo apenas, “C2-4 alquenileno” indica que existem dois ou quatro átomos de carbono na cadeia alquenileno, isto é, a cadeia alquenileno é selecionado do grupo que consiste em etenileno, eten-1,1-di-ila, pro- penileno, propen-1,1-di-ila, prop-2-en-1,1-di-ila, 1-metil-etenileno, but- 1-enileno, but-2-enileno, but-1,3-dienileno, buten-1,1-di-ila, but-1,3- dien-1,1-di-ila, but-2-en-1,1-di-ila, but-3-en-1,1-di-ila, 1-metil-prop-2-en-1,1-di-ila, 2-metil-prop-2-en-1,1-di-ila, 1-etil-etenileno, 1,2-dimetil-etenileno, 1-metil-propenileno, 2-metil-propenileno, 3-metil- propenileno, 2-metil-propen-1,1-di-ila, e 2,2-dimetil-eten-1,1-di-ila. A menos que indicado ao contrário, o termo “alquenileno” refere-se a um grupo que que não é também substituído.
[36] Como usado no presente documento, “aromático” significa um anel ou sistema de anel tendo um sistema de elétron pi conjugado e inclui grupos aromáticos carbocíclicos (por exemplo, fenila) e grupos aromáticos heterocíclicos (por exemplo, piridina). O termo inclui grupos monocíclicos ou anéis fundidos policíclicos (isto é, anéis que comparti- lham pares de átomos adjacentes), desde que todo o sistema anel seja aromático.
[37] Como usado no presente documento, “arila” significa um sistema aromático ou anel (isto é, dois ou mais anéis fundidos que compartilham dois átomos de carbono adjacentes) contendo apenas carbono no estrutura principal anel. Quando a arila é um sistema de anel, todos os anéis do sistema são aromáticos. Em algumas modali- dades, o grupo arila tem de 6 a 18 átomos de carbono, embora a pre- sente definição também abranja a ocorrência do termo “arila” onde ne- nhuma faixa numérica é designada. Em algumas modalidades, o grupo arila tem de 6 a 10 átomos de carbono. O grupo arila pode ser desig- nado como “C6-10 arila,” “C6-C10 arila,” ou designações similares. Exemplos de grupos arila incluem, porém não estão limitados a, fenila, naftila, azulenila, e antracenila. Em algumas modalidades, o termo “ari- la” refere-se à fenila. A menos que indicado ao contrário, o termo “ari- la” refere-se a um grupo que que não é também substituído
[38] Como usado no presente documento, “arilóxi” e “ariltio” sig- nificam porções das fórmulas RO- e RS-, respectivamente, em que R é uma arila como é definido acima, tal como “C6-10 arilóxi” ou “C6-10 ariltio” e similares, incluindo porém não limitado a fenilóxi e feniltio.
[39] Como usado no presente documento “aralquila” ou “arilal- quila” significa um grupo arila conectado, como um substituinte, por meio de um grupo alquileno, tal como “C7-14 aralquila” e similares, in- cluindo, porém não limitado a, benzila, 2-feniletila, 3-fenilpropila, e si- milares. Em algumas modalidades, o grupo alquileno é um grupo alqui-
leno inferior (isto é, um grupo C1-4 alquileno).
[40] Como usado no presente documento, “heteroarila” significa um anel ou sistema de anel aromático (isto é, dois ou mais anéis fun- didos que compartilham dois átomos adjacentes) que contêm um ou mais heteroátomos, isto é, um elemento diferente de carbono, incluin- do porém não limitado a, nitrogênio, oxigênio e enxofre, na estrutura principal do anel. Quando a heteroarila é um sistema de anel, cada anel no sistema é aromático. Em algumas modalidades, o grupo hete- roarila tem de 5 a 18 membros de anel (isto é, o número de átomos que compõem a estrutura principal do anel, incluindo átomos de car- bono e heteroátomos), embora a presente definição também abranja a ocorrência do termo “heteroarila” onde nenhuma faixa numérica é de- signada. Em algumas modalidades, o grupo heteroarila tem de 5 a 10 membros de anel ou de 5 a 7 membros de anel. O grupo heteroarila pode ser designado como “heteroarila de 5 a 7 membros,” “heteroarila de 5 a 10 membros,” ou designações similares. Exemplos de anéis heteroarila incluem, porém não estão limitados a, furila, tienila, ftalazi- nila, pirrolila, oxazolila, tiazolila, imidazolila, pirazolila, isoxazolila, isoti- azolila, triazolila, tiadiazolila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazini- la, triazinila, quinolinila, isoquinlinila, benzimidazolila, benzoxazolila, benzotiazolila, indolila, isoindolila, e benzotienila. A menos que indica- do ao contrário, o termo “hereoarila” refere-se a um grupo que que não é também substituído.
[41] Como usado no presente documento, “heteroaralquila” ou “heteroarilalquila” significa grupo heteroarila conectado, como um substituinte, por meio de um grupo alquileno. Exemplos incluem, po- rém não estão limitados a, 2-tienilmetila, 3-tienilmetila, furilmetila, tieni- letila, pirrolilalquila, piridilalquila, isoxazolilalquila, e imidazolilalquila. Em alguns casos, o grupo alquileno é um grupo alquileno inferior (isto é, um grupo C1-4 alquileno).
[42] Como usado no presente documento, “carbociclila” significa um anel sistema de anel cíclico não aromático contendo apenas áto- mos de carbono na estrutura principal do sistema de anel. Quando a carbociclila é um sistema de anel, dois ou mais anéis podem ser liga- dos juntamente em um modelo conectado fundido, em ponte ou espiro. Carbociclilas podem ter qualquer grau de saturação, contanto que pelo menos um anel em um sistema de anel não é aromático. Desse modo, carbociclilas incluem cicloalquilas, cicloalquenilas, e cicloalquinilas. Em algumas modalidades, o grupo carbociclila tem de 3 a 20 átomos de carbono, embora a presente definição também abranja a ocorrência do termo “carbociclila” onde nenhuma faixa numérica é designada. O gru- po carbociclila pode também ser um de tamanho médio carbociclila tendo 3 a 10 átomos de carbono. O grupo carbociclila poderia ser tam- bém a carbociclila tendo 3 a 6 átomos de carbono. O grupo carbociclila pode ser designado como “C3-6 carbociclila” ou designações similares. Exemplos de carbociclila anéis incluem, porém não estão limitadas a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-hexenila, 2,3-di- hidro-indeno, biciclo[2.2.2]octanila, adamantila, e espiro[4,4]nonanila. A menos que indicado ao contrário, o termo “carbociclila” refere-se a um grupo que que não é também substituído
[43] Como usado no presente documento, “(carbociclil)alquila” significa um grupo carbociclila conectado, como um substituinte, por meio de um grupo alquileno, tal como “C4-10 (carbociclil)alquila” e simi- lares, incluindo porém não limitado a, ciclopropilmetila, ciclobutilmetila, ciclopropiletila, ciclopropilbutila, ciclobutiletila, ciclopropilisopropila, ci- clopentilmetila, ciclopentiletila, ciclo-hexilmetila, ciclo-hexiletila, ciclo- heptilmetila, e similares. Em alguns casos, o grupo alquileno é um gru- po alquileno inferior.
[44] Como usado no presente documento, “cicloalquila” significa um anel ou sistema de anel carbociclila totalmente saturado, de acordo com qualquer uma das modalidades mencionadas acima para carboci- clila. Exemplos incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, e ciclo- hexila.
[45] Como usado no presente documento, “cicloalquenila” signi- fica um anel ou sistema de anel carbociclila tendo pelo menos uma ligação dupla, em que no anel o sistema de anel é aromático, e de acordo com qualquer uma das modalidades mencionadas acima para carbociclila. Um exemplo é ciclo-hexenila.
[46] Como usado no presente documento, “heterociclila” signifi- ca um anel sistema de anel cíclico não aromático contendo pelo me- nos um heteroátomo na estrutura principal do anel. Heterociclilas po- dem ser ligadas juntamente em um modelo conectado fundido, em ponte ou espiro. Heterociclilas podem ter qualquer grau de saturação, contanto que pelo menos um anel no sistema de anel seja não aromá- tico. O(s) heteroátomo(s) pode(m) estar presente(s) em um anel não aromático ou aromático no sistema de anel. Em algumas modalidades, o grupo heterociclila tem de 3 a 20 membros de anel (isto é, o número de átomos que compõem a estrutura principal do anel, incluindo áto- mos de carbono e heteroátomos), embora a presente definição tam- bém abranja a ocorrência do termo “heterociclila” onde nenhuma faixa numérica é designada. O grupo heterociclila pode também ser uma heterociclila de tamanho médio tendo 3 a 10 membros de anel. O gru- po heterociclila poderia ser também uma heterociclila tendo de 3 a 6 membros de anel. O grupo heterociclila pode ser designado como “he- terociclila de 3 a 6 membros” ou designações similares. Em heterocicli- las monocíclicas de seis membros preferidas, os heteroátomos são selecionados de um até três de O, N ou S, e em heterociclilas monocí- clicas de cinco membros preferidas, os heteroátomos são seleciona- dos de um a dois heteroátomos selecionados de O, N, ou S. Exemplos de heterociclila anéis incluem, porém não estão limitados a, azepinila,
acridinila, carbazolila, cinolinila, dioxolanila, imidazolinila, imidazolidini- la, morfolinila, oxiranila, oxepanila, tiepanila, piperidinila, piperazinila, dioxopiperazinila, pirrolidinila, pirrolidonila, pirrolidionila, 4-piperidonila, pirazolinila, pirazolidinila, 1,3-dioxinila, 1,3-dioxanila, 1,4-dioxinila, 1,4- dioxanila, 1,3-oxatianila, 1,4-oxatinila, 1,4-oxatianila, 2H-1,2-oxazinila, trioxanila, hexahidro-1,3,5-triazinila, 1,3-dioxolila, 1,3-dioxolanila, 1,3- ditiolila, 1,3-ditiolanila, isoxazolinila, isoxazolidinila, oxazolinila, oxazoli- dinila, oxazolidinonila, tiazolinila, tiazolidinila, 1,3-oxatiolanila, indolinila, isoindolinila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, tetra-hidrotiofenila, tetra-hidrotiopiranila, tetra-hidro-1,4-tiazinila, tiamorfolinila, dihidroben- zofuranila, benzimidazolidinila, e tetra-hidroquinolina.
[47] Como usado no presente documento, “(heterociclil)alquila” significa um grupo heterociclila conectado, como um substituinte, por meio de um grupo alquileno. Exemplos incluem, porém não estão limi- tadas a, imidazolinilmetila e indoliniletila.
[48] Um grupo “acila” refere-se a –C(=O)R, em que R é hidrogê- nio, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-7 carbociclila, C6-10 arila, heteroarila de 5 a 10 membros, e heterociclila de 3 a 10 membros, co- mo definido no presente documento. Exemplos não limitantes incluem formila, acetila, propanoila, benzoila, e acrila.
[49] Um grupo “O-carbóxi” refere-se a um grupo “-OC(=O)R”, em que R é selecionado dehidrogênio, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-7 carbociclila, C6-10 arila, heteroarila de 5 a 10 membros, e heterociclila de 3 a 10 membros, como definido no presente documen- to.
[50] Um grupo “C-carbóxi” refere-se a um grupo “-C(=O)OR”, em que R é selecionado de hidrogênio, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, C3-7 carbociclila, C6-10 arila, heteroarila de 5 a 10 membros, e heterociclila de 3 a 10 membros, como definido no presente documen-
to. Um exemplo não limitante inclui carboxila (isto é, -C(=O)OH).
[51] Um grupo “ciano” refere-se a um grupo “-CN”.
[52] Um grupo “cianato” refere-se a um grupo “-OCN”.
[53] Um grupo “isocianato” refere-se a um grupo “-NCO”.
[54] Um grupo “tiocianato” refere-se a um grupo “-SCN”.
[55] Um grupo “isotiocianato” refere-se a um grupo “-NCS”.
[56] Um grupo “sulfinila” refere-se a um grupo “-S(=O)R” group em que R é selecionado de hidrogênio, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-7 carbociclila, C6-10 arila, heteroarila de 5 a 10 membros, e heterociclila de 3 a 10 membros, como definido no presente documen- to.
[57] Um grupo “sulfonila” refere-se a um grupo “-SO2R”, em que R é selecionado de hidrogênio, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquini- la, C3-7 carbociclila, C6-10 arila, heteroarila de 5 a 10 membros, e hete- rociclila de 3 a 10 membros, como definido no presente documento.
[58] Um grupo “S-sulfonamido” refere-se um grupo “-SO2NRARB”, em que RA e RB são cada qual independentemente se- lecionados de hidrogênio, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-7 carbociclila, C6-10 arila, heteroarila de 5 a 10 membros, e heterociclila de 3 a 10 membros, como definido no presente documento.
[59] Um grupo “N-sulfonamido” refere-se a um grupo “-N(RA)SO2RB”, em que RA e Rb são cada qual independentemente se- lecionados de hidrogênio, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-7 carbociclila, C6-10 arila, heteroarila de 5 a 10 membros, e heterociclila de 3 a 10 membros, como definido no presente documento.
[60] Um grupo “O-carbamila” refere-se a um grupo “-OC(=O)NRARB”, em que RA e RB são cada qual independentemente selecionados de hidrogênio, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-7 carbociclila, C6-10 arila, heteroarila de 5 a 10 membros, e heteroci- clila de 3 a 10 membros, como definido no presente documento.
[61] Um grupo “N-carbamila” refere-se a um grupo “-N(RA)C(=O)ORB”, em que RA e RB são cada qual independentemente selecionados de hidrogênio, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-7 carbociclila, C6-10 arila, heteroarila de 5 a 10 membros, e heteroci- clila de 3 a 10 membros, como definido no presente documento.
[62] Um grupo “O-tiocarbamila” refere-se a um grupo “-OC(=S)NRARB”, em que RA e RB são cada qual independentemente selecionados de hidrogênio, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-7 carbociclila, C6-10 arila, heteroarila de 5 a 10 membros, e heteroci- clila de 3 a 10 membros, como definido no presente documento.
[63] Um grupo “N-tiocarbamila” refere-se a um grupo “-N(RA)C(=S)ORB”, em que RA e RB são cada qual independentemente selecionados de hidrogênio, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-7 carbociclila, C6-10 arila, heteroarila de 5 a 10 mem- bros, e heterociclila de 3 a 10 membros, como definido no presente documento.
[64] Um grupo “C-amido”, refere-se a um grupo “-C(=O)NRARB” em que RA e RB são cada qual independentemente selecionados de hidrogênio, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-7 carbociclila, C6-10 arila, heteroarila de 5 a 10 membros, e heterociclila de 3 a 10 membros, como definido no presente documento.
[65] Um grupo “N-amido” refere-se a um grupo “-N(RA)C(=O)RB”, em que RA e RB são cada qual independentemente selecionados de hidrogênio, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-7 carbociclila, C6-10 arila, heteroarila de 5 a 10 membros, e heteroci- clila de 3 a 10 membros, como definido no presente documento.
[66] Um grupo “amino” refere-se ao grupo “-NRARB”, em que RA e RB são cada qual independentemente selecionados de hidrogênio, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-7 carbociclila, C6-10 arila, heteroarila de 5 a 10 membros, e heterociclila de 3 a 10 membros, co-
mo definido no presente documento. Um exemplo não limitante inclui free amino (isto é, -NH2).
[67] Um grupo “aminoalquila” refere-se a um grupo amino co- nectado por meio de um grupo alquileno.
[68] Um “alcoxialquila” refere-se a um grupo alcóxi conectado por meio de um grupo alquileno, tal como um grupo “C2-8 alcoxialquila” e similares.
[69] Como usado no presente documento, um grupo substituído é derivado é do grupo de origem não substituído, em que houve uma permuta de um ou mais átomos de hidrogênio por outro átomo ou gru- po. A menos que de outro modo indicado, quando um grupo é conside- rado "substituído", significa que o grupo é substituída com um ou mais substituents independentemente selecionado de C1-C6 alquila, C1-C6 alquenila, C1-C6 alquinila, C1-C6 heteroalquila, C3-C7 carbociclila (opci- onalmente substituída com halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 ha- loalquila, e C1-C6 haloalcóxi), C3-C7-carbociclil-C1-C6-alquila (opcionalmente subs- tituída com halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila, e C1-C6 haloalcóxi), hete- rociclila de 3 a 10 membros (opcionalmente substituída com halo, C1- C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila, e C1-C6 haloalcóxi), hetero- ciclila de 3 a 10 membros-C1-C6-alquila (opcionalmente substituída com halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila, e C1-C6 halo- alcóxi), arila (opcionalmente substituída com halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila, e C1-C6 haloalcóxi), aril(C1-C6)alquila (opcionalmente substituída com halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila, e C1-C6 haloalcóxi), heteroarila de 5 a 10 membros (opcionalmente substituída com halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila, e
C1-C6 haloalcóxi), heteroaril(C1-C6)alquila de 5 a 10 membros (opcio- nalmente substituída com halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 halo- alquila, e C1-C6 haloalcóxi), halo, ciano, hidróxi, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alkoxy(C1-C6)alquil (isto é, ether), arilóxi (opcionalmente substituído com halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila, e C1-C6 halo- alcóxi), C3-C7 carbociclilóxi (opcionalmente substituído com halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila, e C1-C6 haloalcóxi), heterociclil-óxi de 3 a 10 mem- bros (opcionalmente substituído com halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila, e C1-C6 haloalcóxi), heteroaril-óxi de 5 a 10 mem- bros (opcionalmente substituído com halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila, e C1-C6 haloalcóxi), C3-C7-carbociclil- C1-C6-alcóxi (opcionalmente substituído com halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila, e C1-C6 haloalcóxi), heterociclil-C1-C6-alcóxi de 3 a 10 membros (opcio- nalmente substituído com halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 halo- alquila, e C1-C6 haloalcóxi), aril(C1-C6)alcóxi (opcionalmente substituído com halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila, e C1-C6 haloalcóxi), heteroaril(C1-C6)alcóxi de 5 a 10 membros (opcionalmente substituído com halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila, e C1-C6 haloalcóxi), sulfidrila (mercapto), halo(C1-C6)alquila (por exem- plo, –CF3), halo(C1-C6)alcóxi (por exemplo, –OCF3), C1-C6 alquiltio, ariltio (opcio- nalmente substituído com halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 halo- alquila, e C1-C6 haloalcóxi), C3-C7 carbocicliltio (opcionalmente substituído com halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila, e C1-C6 haloalcóxi), heterociclil-tio de 3 a 10 mem-
bros (opcionalmente substituído com halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila, e C1-C6 haloalcóxi), heterociclil-tio de 5 a 10 mem- bros (opcionalmente substituído com halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila, e C1-C6 haloalcóxi), C3-C7-carbociclil- C1-C6-alquiltio (opcionalmente substituído com halo, C1-C6 alquila, C1- C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila, e C1-C6 haloalcóxi), heterociclil-C1-C6-alquiltio de 3 a 10 membros (opcionalmente substituído com halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila, e C1-C6 haloalcóxi), aril(C1-C6)alquiltio (opcionalmente substituído com halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila, e C1-C6 haloalcóxi), heteroaril(C1-C6)alquiltio de 5 a 10 membros (opcionalmente substituí- do com halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila, e C1-C6 ha- loalcóxi), amino, amino(C1-C6)alquila, nitro, O-carbamila, N-carbamila, O-tiocarbamila, N-tiocarbamila, C-amido, N-amido, S- sulfonamido, N-sulfonamido, C-carbóxi, O-carbóxi, acila, cianato, isocianato, tiocia- nato, isotiocianato, sulfinila, sulfonila, e oxo (=O). Sempre que um gru- po for descrito como "opcionalmente substituído", tal grupo pode ser substituída com os substituintes acima.
[70] Deve ser entendido que certas convenções de nomenclatu- ra de radicais podem incluir um radical mono ou um di-radical, depen- dendo do contexto. Por exemplo, onde um substituinte requer dois pontos de ligação ao restante da molécula, entende-se que o substi- tuinte é um di-radical. Por exemplo, um substituinte identificado como alquila que requer dois pontos de ligação inclui di-radicais tal como – CH2–, –CH2CH2–, –CH2CH(CH3)CH2–, e similares. Outras convenções de nomenclatura de radicais indicam claramente que o radical é um di-radical tal como
“alquileno” ou “alquenileno.”
[71] Sempre que um substituinte é descrito como um di-radical (isto é, tem dois pontos de ligação ao restante da molécula), deve ser entendido que o substituinte pode ser ligado em qualquer configuração direcional, a menos que de outro modo indicado. Desse modo, por
A exemplo, um substituinte descrito como –AE– ou E inclui o substituinte sendo orientado de tal forma que o A é ligado no ponto de ligação mais à esquerda da molécula bem como o caso em que A é ligado no ponto de ligação mais à direita da molécula.
[72] Um “adoçante”, “um agente aromatizante doce”, “entidade de sabor doce”, ou “composto doce” no presente documento se refere a um composto ou sal ingerivelmente aceitável do mesmo que provoca um sabor doce detectável em um indivíduo, por exemplo, um compos- to que ativa um receptor T1R2/T1R3 in vitro.
[73] Como usado no presente documento, as formas singulares “um, uma (a),” “um, uma (an),” e “o, a” incluem plurais referentes, a menos que o contexto claramente dite de outro modo. Por exemplo, referência a “um substituinte” abrange um único substituinte, bem co- mo dois ou mais substituintes, e similares.
[74] Como usado no presente documento, “por exemplo (for example),” “por exemplo (for instance),” “tal como,” ou “incluindo” des- tina-se um exemplos que também esclarecem a questão indivíduo mais geral. A menos que de outro modo expressamente indicado, tais exemplos são fornecidos apenas como uma ajuda para compreender as formas de realização ilustradas na presente invenção, e não se des- tinam a ser limitantes de forma alguma. Estas frases também não indi- cam qualquer preferência pela modalidade descrita.
[75] Como usado no presente documento, “compreende” ou “compreender” ou “compreendendo” ou “compreendido de” referem-se aos grupos que são abertos, o que significa que o grupo pode incluir membros adicionais além daqueles expressamente recitados. Por exemplo, a frase, “compreende A” significa que A deve estar presente, mas que outros membros também podem estar presentes. Os termos “incluem,” “têm,” e “compostos de” e suas variantes gramaticais têm o mesmo significado. Ao contrário, “consistir em” ou “consistem em” ou “consistindo em” referem-se aos grupos que são fechados. Por exem- plo, a frase “consiste em A” significa que A e apenas A está presente.
[76] Como usado no presente documento, “opcionalmente ”sig- nifica que o(s) evento(s) descrito(s) posteriormente podem ou não ocorrer. Em algumas modalidades, o evento opcional não ocorre. Em algumas outras formas, o evento opcional ocorre uma ou mais vezes.
[77] Como usado no presente documento, “ou” deve receber sua interpretação razoável mais ampla, e não deve ser limitado a uma construção qualquer/ou. Desse modo, a frase “compreendendo A ou B” significa que A pode estar presente e não B, ou que B é presente e não A, ou que A e B estão ambos presentes. Além disso, se A, por exemplo, define uma classe que pode ter vários membros, por exem- plo, A1 e A2, em seguida um ou mais membros da classe podem estar presentes concorrentemente.
[78] Como usado no presente documento, certos grupos mono- valentes ou polivalentes tendo apenas um único átomo podem ser re- feridos pelo nome do átomo. Por exemplo, em alguns casos, o substi- tuinte “-H” pode ser referido como “hidrogênio” ou “um átomo de hidro- gênio” ou o substituinte “-F” pode ser referido como “flúor” ou “um áto- mo de flúor.”
[79] Os pontos de ligação para grupos são geralmente indicados por um traço terminal (-) ou por um asterisco (*). Por exemplo, um gru- po tal como *-CH2-CH3 ou -CH2-CH3 ambos representam um grupo etila.
[80] Outros termos são definidos em outras proporções desta descrição, mesmo embora não incluídas nesta subseção. Antagonistas de HT2R54 e Síntese
[81] Em um primeiro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula (I): (I) um sal dos mesmos, em que: X1 e X2 são cada qual independentemente um átomo de oxigênio ou >C(R2A)(R2B); X3 é uma ligação direta ou >C(R2C)(R2D); X4 é >C(R2E)(R2F); RA é um átomo de halogênio, -CN, nitro, -OH, -NH2, -C(O)H, -O-C(O)H, -C(O)-OH, -NH-C(O)H, -C(O)-NH2, -O-(C1-6 alquila), -NH-(C1-6 alquila), - N(C1-6 alquila)2, -C(O)-(C1-6 alquila), -O-C(O)-(C1-6 alquila), -NH-C(O)-(C1-6 alquila), -N(C1-6 alquil)-C(O)-(C1-6 alquila), -C(O)-O-(C1-6 alquila), -C(O)-NH-(C1-6 alquila), -C(O)-N(C1-6 alquila)2, -S(O)2-(C1-6 alquila), -O-S(O)2-(C1-6 alquila), -NH-S(O)2-(C1-6 alquila), -N(C1-6 alquil)-S(O)2-(C1-6 alquila), -S(O)2-O- (C1-6 alquila), -S(O)2-NH-(C1-6 alquila), -S(O)2-N(C1-6 alquila)2, C3-10 cicloalquila, C2-14 heterociclila, C6-14 arila, ou C2-14 heteroarila, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C1-6 haloalqui- la, C2-6 haloalquenila, C1-6 haloalcóxi, C2-6 haloalquenilóxi, ou (C1-6 alcóxi)-C1-6 alquila; R1 é um átomo de halogênio, -C(O)-R1A, -C(O)-O-R1A, -O-R1A, -O-C(O)- R1A, ou C1-6 alquila, onde o grupo alquila é opcionalmente substituído uma ou mais vezes por substituintes selecionados independentemente do gru- po que consiste em R1Y; R1A é um átomo de hidrogênio ou C1-6 alquila, em que o grupo alquila é opcionalmente substituído uma ou mais vezes por substituintes seleci- onados independentemente do grupo que consiste em R1Y; R1Y é um átomo de halogênio, oxo, -CN, nitro, -OH, -NH2, -C(O)H, -O- C(O)H, -C(O)-OH, -NH-C(O)H, -C(O)-NH2, -O-(C1-6 alquila), -NH-(C1-6 alquila), - N(C1-6 alquila)2, -C(O)-(C1-6 alquila), -O-C(O)-(C1-6 alquila), -NH-C(O)-(C1-6 alquila), - C(O)-O-(C1-6 alquila), -C(O)-NH-(C1-6 alquila), -C(O)-N(C1-6 alquila)2, -S(O)2-(C1-6 alquila), -O- S(O)2-(C1-6 alquila), -NH-S(O)2-(C1-6 alquila), -S(O)2-O-(C1-6 alquila), -S(O)2-NH-(C1-6 alqui- la), -S(O)2-N(C1-6 alquila)2, C3-10 cicloalquila, C2-14 heterociclila, C6-14 arila, ou C2-14 heteroarila, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C1-6 haloalquila, C2-6 ha- loalquenila, C1-6 haloalcóxi, C2-6 haloalquenilóxi, e (C1-6 alcóxi)-C1-6 alquila; R1Z é um átomo de halogênio, oxo, -CN, nitro, -OH, -NH2, -C(O)H, -O- C(O)H, -C(O)-OH, -NH-C(O)H, -C(O)-NH2, -O-(C1-6 alquila), -NH-(C1-6 alquila), - N(C1-6 alquila)2, -C(O)-(C1-6 alquila), -O-C(O)-(C1-6 alquila), -NH-C(O)-(C1-6 alquila), - C(O)-O-(C1-6 alquila), -C(O)-NH-(C1-6 alquila), -C(O)-N(C1-6 alquila)2, -S(O)2-(C1-6 alquila), -O- S(O)2-(C1-6 alquila), -NH-S(O)2-(C1-6 alquila), -S(O)2-O-(C1-6 alquila), -S(O)2-NH-(C1-6 alqui- la), -S(O)2-N(C1-6 alquila)2, C3-10 cicloalquila, C2-14 heterociclila, C6-14 arila,
ou C2-14 heteroarila, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C1-6 haloalquila, C2-6 ha- loalquenila, C1-6 haloalcóxi, C2-6 haloalquenilóxi, (C1-6 alcóxi)-C1-6 alquila, C1-6 alquila, e C2-6 alqueni- la; R2 é -N(R5)(R6); ou
R2 é , , , ou ; ou R2 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, C3-10 cicloalqui- la, C2-14 heterociclila, C6-14 arila, ou C2-14 heteroarila, em que a carboci- clila, heterociclila, arila, e heteroarila são cada qual opcionalmente substituída uma ou mais vezes por substituintes selecionados inde- pendentemente do grupo que consiste em R1Z; X5 é >NR2G; X6 é C1-6 alquileno, que é opcionalmente substituído uma ou mais ve- zes por substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste em R1Y; ou X7 é um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, >N-R2L, ou >C(R2J)(R2K); X8, X9, X10, e X11 são cada qual independentemente uma ligação dire- ta, um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, ou >C(R2M)(R2N), em que não mais do que um de X8, X9, X10, e X11 é uma ligação direta, e em que não mais do que um de X8, X9, X10, e X11 é um átomo de oxi- gênio ou um átomo de enxofre; X12 é um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, ou >N-R2L; X13 é uma ligação direta ou >NR2P; R2A, R2B, R2C, R2D, R2E, R2F, R2K, R2M, e R2N são cada qual independen- temente um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, -CN, nitro, - OH, -NH2, -C(O)H, -O-C(O)H, -C(O)-OH, -NH-C(O)H, -C(O)-NH2, -O-(C1-6 alquila), -NH-(C1-6 alquila), - N(C1-6 alquila)2,
-C(O)-(C1-6 alquila), -O-C(O)-(C1-6 alquila), -NH-C(O)-(C1-6 alquila), -NH- C(O)-O-(C1-6 alquila), -C(O)-O-(C1-6 alquila), -C(O)-NH-(C1-6 alquila), - C(O)-N(C1-6 alquila)2, -S(O)2-(C1-6 alquila), -O-S(O)2-(C1-6 alquila), -NH-S(O)2-(C1-6 alquila), -S(O)2-O-(C1-6 alquila), -S(O)2-NH-(C1-6 alquila), -S(O)2-N(C1-6 alquila)2, C3-10 cicloalquila, C2-14 heterociclila, C6-14 arila, ou C2-14 heteroarila, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C1-6 haloalqui- la, C2-6 haloalquenila, C1-6 haloalcóxi, C2-6 haloalquenilóxi, (C1-6 alcóxi)-C1-6 alquila; ou R2A e R2B, ou R2C e R2D, ou R2E e R2F, ou R2M e R2N opcionalmente combi- nam-se para formar um grupo oxo; ou quaisquer dois de R2M e R2N li- gados aos átomos de carbono adjacentes opcionalmente combinam-se para formar um anel fundido selecionado do grupo que consiste em fenila, C2-5 heteroarila, C4-8 cicloalquila, e C2-5 heterociclila, em que ca- da um dos anéis fundidos é opcionalmente substituído uma ou mais vezes por substituintes selecionados independentemente de R1Z; R2G e R2P são cada qual independentemente um átomo de hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, ou (C1-6 alcóxi)-C1-6 alquila; R2J é -R4 ou -X14-R4; R2L é -C(O)-R3, -C(O)-X14-R4, -C(S)-R3, -C(S)-X14-R4, -S(O)2-R3, -S(O)2- X14-R4, ou -X14-R4; X14 é C1-8 alquileno, que é opcionalmente substituído por uma ou mais vezes por substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste em R1Y; R3 é um átomo de hidrogênio, -OH, -NH2, -O-R3B, -NH-R3B, - N(R3B)(R3C), -O-C(O)-R3B, -NH-C(O)-R3B, -N(R3C)-C(O)-R3B, C3-10 car- bociclila, C2-14 heterociclila, C6-14 arila, e C2-14 heteroarila, em que a carbociclila, heterociclila, arila, e heteroarila são cada qual opcionalmente substituída uma ou mais vezes por subs- tituintes selecionados independentemente de R3A, em que quaisquer dois R3A ligados aos átomos de carbono adjacentes opcionalmente combinam-se para formar um anel fundido selecionado do grupo que consiste em fenila, C2-5 heteroarila, C4-8 cicloalquila, e C2-5 heterociclila, em que cada um dos anéis fundidos é opcionalmente substituído uma ou mais vezes por substituintes selecionados independentemente de R1Z, e em que, quando R3B e R3C são ligados ao mesmo átomo de ni- trogênio, R3B e R3C opcionalmente combinam-se com o átomo de ni- trogênio ao qual eles são ligados para formar um anel C2-6 heterocícli- co contendo nitrogênio, que é opcionalmente substituído por C1-4 alqui- la; R3A é um átomo de halogênio, -CN, nitro, oxo, -OH, -NH2, -C(O)H, -O- C(O)H, -C(O)-OH, -NH-C(O)H, -C(O)-NH2, -O-R3D, -NH-R3D, -N(R3D)(R3E), - C(O)-R3D, -O-C(O)-R3D, -NH-C(O)-R3D, -C(O)-O-R3D, -C(O)-NH-R3D, -C(O)- N(R3D)(R3E), -S(O)2-R3D, -O-S(O)2-R3D, -NH-S(O)2-R3D, -S(O)2-O-R3D, -S(O)2-NH- R3D, -S(O)2-N(R3D)(R3E), C1-8 alquila, C2-8 alquenila, C3-10 carbociclila, C2-14 heterociclila, C6-14 arila, e C2-14 heteroarila, em que a alquila e alquenila são cada opcionalmente substituída uma ou mais vezes por substituintes seleci- onados independentemente do grupo que consiste em R3Y, e em que a carbociclila, heterociclila, arila, e heteroarila são cada qual opcional- mente substituída uma ou mais vezes por substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste em R3Z; R3B, R3C, R3D, e R3E são cada qual independentemente C1-8 alquila, C2-8 alquenila, C3-10 carbociclila, C2-14 heterociclila, C6-14 arila, ou C2-14 heteroarila, em que a alquila e alquenila são cada opcionalmente substituída uma ou mais vezes por substituintes selecionados independentemente do gru- po que consiste em R3Y, e em que a carbociclila, heterociclila, arila, e heteroarila são cada qual opcionalmente substituída uma ou mais ve- zes por substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste em R3Z; R3Y é um átomo de halogênio, -CN, nitro, oxo, -OH, -NH2, -C(O)H, -O- C(O)H, -C(O)-OH, -NH-C(O)H, -C(O)-NH2, -O-(C1-6 alquila), -NH-(C1-6 alquila), - N(C1-6 alquila)2, -C(O)-(C1-6 alquila), -O-C(O)-(C1-6 alquila), -NH-C(O)-(C1-6 alquila), -N(C1-6 alquil)-C(O)-(C1-6 alquila), -C(O)-O-(C1-6 alquila), -C(O)-NH-(C1-6 alquila), -C(O)-N(C1-6 alquila)2, -S(O)2-(C1-6 alquila), -O-S(O)2-(C1-6 alquila), -NH-S(O)2-(C1-6 alquila), -N(C1-6 alquil)-S(O)2-(C1-6 alquila), -S(O)2-O- (C1-6 alquila), -S(O)2-NH-(C1-6 alquila), -S(O)2-N(C1-6 alquila)2, -O-(C1-6 alquileno)-O- (C1-6 alquila), C3-10 cicloalquila, C2-14 heterociclila, C6-14 arila, e C2-14 heteroarila, em que os grupos cicloalquila, heterociclila, arila, e heteroarila são cada opcionalmente substituídos uma ou mais vezes por substituintes sele- cionados independentemente do grupo que consiste em R1Z; R3Z é um átomo de halogênio, -CN, nitro, oxo, -OH, -NH2, -C(O)H, -O- C(O)H, -C(O)-OH, -NH-C(O)H, -C(O)-NH2, -O-(C1-6 alquila), -NH-(C1-6 alquila), - N(C1-6 alquila)2, -C(O)-(C1-6 alquila), -O-C(O)-(C1-6 alquila), -NH-C(O)-(C1-6 alquila), -N(C1-6 alquil)-C(O)-(C1-6 alquila), -C(O)-O-(C1-6 alquila), -C(O)-NH-(C1-6 alquila), -C(O)-N(C1-6 alquila)2, -S(O)2-(C1-6 alquila), -O-S(O)2-(C1-6 alquila), -NH- S(O)2-(C1-6 alquila),
-N(C1-6 alquil)-S(O)2-(C1-6 alquila), -S(O)2-O-(C1-6 alquila), -S(O)2-NH- (C1-6 alquila), -S(O)2-N(C1-6 alquila)2, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C1-6 haloalquila, C2-6 haloalquenila, C1-6 haloalcóxi, C2-6 haloalquenilóxi, (C1-6 alcóxi)-C1-6 alquila, C3-10 ciclo- alquila, C2-14 heterociclila, C6-14 arila, e C2-14 heteroarila, em que os grupos ci- cloalquila, heterociclila, arila, e heteroarila são cada opcionalmente substituídos uma ou mais vezes por substituintes selecionados inde- pendentemente do grupo que consiste em R1Z; R4 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, -CN, nitro, oxo, -OH, -NH2, -O-R4B, -NH-R4B, -N(R4B)(R4C), C(O)-R4B, -O-C(O)-R4B, -NH-C(O)-R4B, -N(R4C)- C(O)-R4B, -C(O)-O-R4B, -C(O)-NH-R4B, -C(O)N(R4B)(R4C), -S(O)2-R4D, -O-S(O)2- R4D, -NH-S(O)2-R4D, -S(O)2-O-R4D, -S(O)2-NH-R4D, -S(O)2-N(R4D)(R4E), C3-10 carbociclila, C2-14 heterociclila, C6-14 arila, e C2-14 heteroarila, em que a carbociclila, heterociclila, arila, e heteroarila são cada qual opcional- mente substituída uma ou mais vezes por substituintes selecionados independentemente de R4A, em que quaisquer dois R4A ligados aos átomos de carbono adjacentes opcionalmente combinam-se para for- mar um anel fundido selecionado do grupo que consiste em fenila, C2-5 heteroarila, C4-8 cicloalquila, e C2-5 heterociclila, em que cada um dos anéis fundidos é opcionalmente substituído uma ou mais vezes por substituintes selecionados independentemente de R1Z, e em que, quando R4B e R4C são ligados ao mesmo átomo de nitrogênio, R4B e R4C opcionalmente combinam-se com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados para formar um anel C2-6 heterocíclico contendo ni- trogênio, que é opcionalmente substituído por C1-4 alquila;
R4A é um átomo de halogênio, -CN, nitro, oxo, -OH, -NH2, -C(O)H, -O- C(O)H, -C(O)-OH, -NH-C(O)H, -C(O)-NH2, -O-R4D, -NH-R4D, -N(R4D)(R4E), - C(O)-R4D, -O-C(O)-R4D, -NH-C(O)-R4D, -N(R4E)-C(O)-R4D, -C(O)-O-R4D, -C(O)- NH-R4D, -C(O)-N(R4D)(R4E), C1-8 alquila, C2-8 alquenila, C3-10 carbociclila, C2-14 heterociclila, C6-14 arila, e C2-14 heteroarila, em que a alquila e alquenila são cada opcionalmente substituída uma ou mais vezes por substituintes seleci- onados independentemente do grupo que consiste em R4Y, e em que a carbociclila, heterociclila, arila, e heteroarila são cada qual opcional- mente substituída uma ou mais vezes por substituintes selecionados independentemente de R4Z; R4B, R4C, R4D, e R4E são cada qual independentemente C1-8 alquila, C2-8 alquenila, C3-10 carbociclila, C2-14 heterociclila, C6-14 arila, e C2-14 heteroarila, em que a alquila e alquenila são cada opcionalmente substituída uma ou mais vezes por substituintes selecionados independentemente de R4Y, e em que a carbociclila, heterociclila, arila, e heteroarila são cada qual opcionalmente substituída uma ou mais vezes por substituintes seleci- onados independentemente de R4Z; R4Y é um átomo de halogênio, -CN, nitro, oxo, -OH, -NH2, -C(O)H, -O- C(O)H, -C(O)-OH, -NH-C(O)H, -C(O)-NH2, -O-(C1-6 alquila), -NH-(C1-6 alquila), - N(C1-6 alquila)2, -C(O)-(C1-6 alquila), -O-C(O)-(C1-6 alquila), -NH-C(O)-(C1-6 alquila), -N(C1-6 alquil)-C(O)-(C1-6 alquila), -C(O)-O-(C1-6 alquila), -C(O)-NH-(C1-6 alquila), -C(O)-N(C1-6 alquila)2, -S(O)2-(C1-6 alquila), -O-S(O)2-(C1-6 alquila), -NH-
S(O)2-(C1-6 alquila), -N(C1-6 alquil)-S(O)2-(C1-6 alquila), -S(O)2-O-(C1-6 alquila), -S(O)2-NH- (C1-6 alquila), -S(O)2-N(C1-6 alquila)2, -O-(C1-6 alquileno)-O-(C1-6 alquila), C3-10 cicloal- quila, C2-14 heterociclila, C6-14 arila, e C2-14 heteroarila, em que os grupos ci- cloalquila, heterociclila, arila, e heteroarila são cada opcionalmente substituídos uma ou mais vezes por substituintes selecionados inde- pendentemente do grupo que consiste em R1Z; R4Z é um átomo de halogênio, -CN, nitro, oxo, -OH, -NH2, -C(O)H, -O- C(O)H, -C(O)-OH, -NH-C(O)H, -C(O)-NH2, -O-(C1-6 alquila), -NH-(C1-6 alquila), - N(C1-6 alquila)2, -C(O)-(C1-6 alquila), -O-C(O)-(C1-6 alquila), -NH-C(O)-(C1-6 alquila), -N(C1-6 alquil)-C(O)-(C1-6 alquila), -C(O)-O-(C1-6 alquila), -C(O)-NH-(C1-6 alquila), -C(O)-N(C1-6 alquila)2, -S(O)2-(C1-6 alquila), -O-S(O)2-(C1-6 alquila), -NH- S(O)2-(C1-6 alquila), -N(C1-6 alquil)-S(O)2-(C1-6 alquila), -S(O)2-O-(C1-6 alquila), -S(O)2-NH- (C1-6 alquila), -S(O)2-N(C1-6 alquila)2, (C1-6 alcóxi)-C1-6 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-14 heterociclila, C6-14 arila, ou C2-14 heteroarila, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C1-6 haloalqui- la, C2-6 haloalquenila, C1-6 haloalcóxi, e C2-6 haloalquenilóxi, em que os grupos cicloalquila, heterociclila, arila, e heteroarila são cada opcionalmente substituídos uma ou mais vezes por substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste em R1Z; R5 é -C(O)-R3, -C(O)-X14-R4, -C(S)-R3, -C(S)-X14-R4, -S(O)2-R3, -S(O)2- X14-R4, ou -X14-R4;
R6 é um átomo de hidrogênio ou C1-8 alquila, em que a alquila é opcio- nalmente substituída uma ou mais vezes por substituintes seleciona- dos independentemente do grupo que consiste em R6Y; R6Y é um átomo de halogênio, -CN, nitro, oxo, -OH, -NH2, -C(O)H, -O- C(O)H, -C(O)-OH, -NH-C(O)H, -C(O)-NH2, -O-(C1-6 alquila), -NH-(C1-6 alquila), - N(C1-6 alquila)2, -C(O)-(C1-6 alquila), -O-C(O)-(C1-6 alquila), -NH-C(O)-(C1-6 alquila), -N(C1-6 alquil)-C(O)-(C1-6 alquila), -C(O)-O-(C1-6 alquila), -C(O)-NH-(C1-6 alquila), -C(O)-N(C1-6 alquila)2, -S(O)2-(C1-6 alquila), -O-S(O)2-(C1-6 alquila), -NH- S(O)2-(C1-6 alquila), -N(C1-6 alquil)-S(O)2-(C1-6 alquila), -S(O)2-O-(C1-6 alquila), -S(O)2-NH- (C1-6 alquila), -S(O)2-N(C1-6 alquila)2, -O-(C1-6 alquileno)-O-(C1-6 alquila), C3-10 cicloal- quila, C2-14 heterociclila, C6-14 arila, e C2-14 heteroarila, em que os grupos ci- cloalquila, heterociclila, arila, e heteroarila são cada opcionalmente substituídos uma ou mais vezes por substituintes selecionados inde- pendentemente do grupo que consiste em R1Z; R7 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, ou (C1-6 alquil)-O-C1-6 alquila; e n é 0, 1, ou 2.
[82] Vários subgêneros, e combinações dos mesmos, do gênero acima exposto são também contemplados como parte da presente in- venção.
[83] Por exemplo, em algumas modalidades dos precedentes, X1 e X2 são ambos um átomo de oxigênio. Em algumas outras modali- dades dos precedentes, X1 e X2 são ambos >C(R2A)(R2B). Em algumas tais modalidades, um de R2A e R2B é um átomo de hidrogênio. Em al- gumas outras tais modalidades, um de R2A e R2B é um átomo de hidro- gênio, e o outro de R2A e R2B é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio (tal como um átomo de flúor), C1-6 alquila, C1-6 fluoralquila, C1-6 alcóxi, C1-6 fluoralcóxi, ou -C(O)-(C1-6 alquil). Em algumas outras tais modalidades, both R2A e R2B são um átomo de hi- drogênio, de modo que tanto X1 quanto X2 sejam >CH2.
[84] Em algumas modalidades de qualquer uma das modalida- des precedentes, X3 é uma ligação direta, de modo que X1 e X4 se co- nectem diretamente para formar um anel fundido de cinco membros. Em algumas outras modalidades de qualquer uma das modalidades precedentes, X3 é >C(R2C)(R2D). Em algumas tais modalidades, um de R2C e R2D é um átomo de hidrogênio. Em algumas outras tais modali- dades, um de R2C e R2D é um átomo de hidrogênio, e o outro de R2C e R2D é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio (tal como um átomo de flúor), C1-6 alquila, C1-6 fluoralquila, C1-6 alcóxi, C1-6 flúoralcóxi, ou -C(O)-(C1-6 alquila). Em algumas outras tais modalidades, tanto R2C quanto R2D são um átomo de hidrogênio, de modo que X3 seja >CH2.
[85] Em algumas outras modalidades de qualquer uma das mo- dalidades precedentes, um de R2E e R2F é um átomo de hidrogênio.
[86] Em algumas outras tais modalidades, um de R2E e R2F é um átomo de hidrogênio, e o outro de R2E e R2F é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio (tal como um átomo de flúor), C1-6 alquila, C1-6 fluoralquila, C1-6 alcóxi, C1-6 flúoralcóxi, ou -C(O)-(C1-6 alquila). Em algumas outras tais modalidades, tanto R2E quanto R2F são um átomo de hidrogênio, de modo que X4 seja >CH2.
[87] Como indicado acima, a porção fenila do sistema de anel fundido na fórmula (I) pode opcionalmente ter um ou dois substituintes, RA. Desse modo, em algumas modalidades de qualquer uma das mo-
dalidades precedentes, n é 0. Em algumas outras modalidades de qualquer uma das modalidades precedentes, n é 1. Em algumas ou- tras modalidades de qualquer uma das modalidades precedentes, n é
2.
[88] Os substituintes, RA, podem ter qualquer valor adequado como indicado acima. Em algumas modalidades de qualquer uma das modalidades precedentes, RA é um átomo de halogênio, -OH, -O-(C1-6 alquila), -NH-(C1-6 alquila), -N(C1-6 alquila)2, -C(O)-(C1-6 alquila), -C(O)-O-(C1-6 alquila), C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, ou (C1-6 alcóxi)-C1-6 alquila. Em algumas outras tais modalidades, RA é um átomo de flúor, um átomo de cloro, metila, etila, isopropila, hidroxila, metóxi, trifluoroalquila, ou trifluorometóxi.
[89] O substituinte R1 pode ter qualquer valor adequado como indicado acima. Em algumas modalidades de qualquer uma das moda- lidades precedentes, R1 é um átomo de halogênio, tal como um átomo de flúor ou um átomo de cloreto. Em algumas tais modalidades, R1 é um átomo de cloreto. Em algumas outras modalidades, de qualquer uma das modalidades precedentes, R1 é -C(O)-R1A. Em algumas ou- tras modalidades, de qualquer uma das modalidades precedentes, R1 é -C(O)-O-R1A. Em algumas outras modalidades, de qualquer uma das modalidades precedentes, R1 é -O-C(O)-R1A. Em algumas outras mo- dalidades, R1 é um átomo de halogênio, -O-R1A. Em qualquer uma das modalidades precedentes, R1A é C1-6 alquila, tal como metila, etila, pro- pila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, etc. Em algumas outras tais modalidades, R1A é metila ou etila. Em algumas outras mo- dalidades, de qualquer uma das modalidades precedentes, R1 é -C(O)- CH3. Em algumas outras modalidades, de qualquer uma das modali- dades precedentes, R1 é -C(O)-O-CH3. Em algumas outras modalida- des, de qualquer uma das modalidades precedentes, R1 é -O-C(O)- CH3. Em algumas outras modalidades, R1 é um átomo de halogênio, -
O-CH3. Em algumas outras modalidades, de qualquer uma das moda- lidades precedentes, R1 é C1-6 alquila, que é opcionalmente substituída uma ou mais vezes por substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste em R1Y. Em algumas outras tais modalidades, R1 é metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc- butila, pentila, ou hexila. Em algumas outras tais modalidades, R1 é metila, etila, isoptopila, ou propila. Em ainda algumas outras tais moda- lidades, R1 é metila ou etila. Em ainda algumas outras tais modalida- des, R1 é etila.
[90] As variáveis X5 podem ter qualquer valor adequado, como indicado acima. Em algumas modalidades de qualquer uma das moda- lidades precedentes, X5 é >NR2G, onde R2G é um átomo de hidrogênio ou C1-6 alquila. Em algumas outras tais modalidades, R2G é um átomo de hidrogênio. Em algumas outras tais modalidades, R2G é metila ou etila.
[91] A variável X6 pode ter qualquer valor adequado, como indi- cado acima. Em algumas modalidades de qualquer uma das modali- dades precedentes, X6 é -CH2-. Em algumas outras modalidades de qualquer uma das modalidades precedentes, X6 é -CH2-CH2-. Em al- gumas outras modalidades de qualquer uma das modalidades prece- dentes, X6 é -CH(CH3)-. Em algumas outras modalidades de qualquer uma das modalidades precedentes, X6 é -C(CH3)2-.
[92] Em algumas modalidades de qualquer uma das modalida- des precedentes, R2 é -N(R5)(R6). Em algumas outras tais modalida- des, R6 é um átomo de hidrogênio. Em algumas outras tais modalida- des, R6 é C1-8 alquila, que é opcionalmente substituída uma ou mais vezes por substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste em um átomo de halogênio, -OH, -O-(C1-6 alquila), -NH-(C1-6 alquila), -N(C1-6 alquila)2, -C(O)-(C1-6 alquila), -C(O)-O-(C1-6 alquila), C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, e
(C1-6 alcóxi)-C1-6 alquila. Em algumas outras tais modalidades, R6 é não substituída C1-8 alquila, tal como metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, e similares. Em algumas outras moda- lidades, R6 é metila.
[93] Em algumas outras modalidades de qualquer uma das mo- dalidades precedentes, R5 é -C(O)-R3, -C(O)-X14-R4, ou -X14-R4. Em algumas outras tais modalida- des, R5 é -C(O)-R3. Em algumas outras tais modalidades, R3 não é um átomo de hidrogênio. Em algumas outras tais modalidades, R5 é -C(O)-X14-R4.
[94] Em algumas outras tais modalidades, R4 não é um átomo de hidrogênio. Em algumas outras tais modalidades, R5 é -X14-R4. Em algumas outras tais modalidades, R4 não é um átomo de hidrogênio.
[95] Em algumas outras modalidades das modalidades estabe- lecidas neste parágrafo, X14 é um grupo C1-4 alquileno não substituído, cadeia linear.
[96] Em algumas modalidades de qualquer uma das modalida- des precedentes, R2 é uma porção de qualquer uma das seguintes fórmulas: e , onde o asterisco indica o ponto de ligação do anel ao X6. Em algumas tais modalidades, R2 é uma porção da primeira fórmula. Em algumas outras modalidades da se- gunda fórmula.
[97] Em algumas outras modalidades das modalidades do pará- grafo precedente, nenhum de X8, X9, X10, ou X11 é uma ligação direta. Em algumas tais modalidades, um de X8, X9, X10, ou X11 é um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre. Em algumas outras tais modali- dades, nenhum de X8, X9, X10, ou X11 é um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre. Em algumas modalidades de cada uma das modali- dades precedentes, cada R2M é um átomo de hidrogênio. Em algumas tais modalidades, cada R2N é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, -OH, -NH2, -C(O)-OH, -C(O)-NH2, -O-(C1-6 alquila), -NH-(C1-6 alquila), -N(C1-6 alquila)2, -C(O)-(C1-6 alquila), -O-C(O)-(C1-6 alquila), -NH-C(O)-(C1-6 alquila), -NH-C(O)-O-(C1-6 alqui- la), -C(O)-O-(C1-6 alquila), -C(O)-NH-(C1-6 alquila), -C(O)-N(C1-6 alquila)2, C1-6 alquila, C1-6 haloal- quila, C1-6 haloalcóxi, (C1-6 alcóxi)-C1-6 alquila, fenila, ou C2-5 heteroarila, em que os grupos fenila e heteroarila são opcionalmente substituídos por substituintes selecionados independentemente do grupo que con- siste em C1-4 alquila e C1-4 alcóxi. Em algumas tais modalidades, cada R2N é um átomo de hidrogênio.
[98] Em algumas modalidades de qualquer uma das modalida- des precedentes, X7 é um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre. Em algumas tais modalidades, X7 é um átomo de oxigênio.
[99] Em algumas outras tais modalidades, X7 é um átomo de enxofre.
[100] Em algumas modalidades de qualquer uma das modalida- des precedentes, X7 é >N-R2L. Em tais modalidades, R2L pode ter qualquer valor adequado, de acordo com aqueles estabelecidos aci- ma. Em algumas modalidades, R2L é -C(O)-R3. Em algumas outras modalidades, R2L é -C(O)-X14-R4. Em algumas outras modalidades, R2L é -C(S)-R3. Em algumas outras modalidades, R2L é -C(S)-X14-R4. Em algumas outras modalidades, R2L é -S(O)2-R3. Em algumas outras modalidades, R2L é - S(O)2-X14-R4. Em algumas outras modalidades, R2L é -X14-R4. Em al- gumas modalidades de qualquer uma das modalidades precedentes deste parágrafo, X14 é um grupo C1-8 alquileno não substituído, tal co- mo um grupo C1-4 alquileno não substituído de cadeia linear. Em algu- mas modalidades de qualquer uma das modalidades precedentes des- te parágrafo, R3 não é um átomo de hidrogênio. Em algumas modali-
dades de qualquer uma das modalidades precedentes deste parágra- fo, R4 não é um átomo de hidrogênio.
[101] Em algumas modalidades de qualquer uma das modalida- des precedentes, X7 é >C(R2J)(R2K). Em tais modalidades, R2J e R2K pode ter qualquer valor adequado, como estabelecido acima. Em al- gumas tais modalidades, R2K é um átomo de hidrogênio. Em algumas outras tais modalidades, R2K é um grupo C1-6 alquila, tal como metila, etila, ou isopropila. Em algumas outras tais modalidades, R2K é metila. Em algumas modalidades, R2J é -R4. Em algumas outras modalidades, R2J é -X14-R4. Em algumas modalidades de qualquer uma das modali- dades precedentes deste parágrafo, X14 é um grupo C1-8 alquileno não substituído, tal como um grupo C1-8 alquileno não substituído de cadeia linear. Em algumas modalidades de qualquer uma das modalidades precedentes deste parágrafo, R4 não é um átomo de hidrogênio.
[102] Em algumas modalidades de qualquer uma das modalida- des precedentes, R2 é uma porção de qualquer uma das seguintes fórmulas: e , onde o asterisco indica o ponto de ligação ao X6. Em algumas tais modalidades, R2 é uma por- ção da primeira fórmula. Em algumas outras modalidades da segunda fórmula.
[103] Em algumas outras modalidades das modalidades do pará- grafo precedente, nenhum de X8, X9, X10, ou X11 é uma ligação direta. Em algumas tais modalidades, um de X8, X9, X10, ou X11 é um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre. Em algumas outras tais modali- dades, nenhum de X8, X9, X10, ou X11 é um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre. Em algumas modalidades de cada uma das modali- dades precedentes, cada R2M é um átomo de hidrogênio. Em algumas tais modalidades, cada R2N é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, -OH, -NH2, -C(O)-OH, -C(O)-NH2,
-O-(C1-6 alquila), -NH-(C1-6 alquila), -N(C1-6 alquila)2, -C(O)-(C1-6 alquila), -O-C(O)-(C1-6 alquila), -NH-C(O)-(C1-6 alquila), -NH-C(O)-O-(C1-6 alqui- la), -C(O)-O-(C1-6 alquila), -C(O)-NH-(C1-6 alquila), -C(O)-N(C1-6 alquila)2, C1-6 alquila, C1-6 haloal- quila, C1-6 haloalcóxi, (C1-6 alcóxi)-C1-6 alquila, fenila, ou C2-5 heteroarila, em que os grupos fenila e heteroarila são opcionalmente substituídos por substituintes selecionados independentemente do grupo que con- siste em C1-4 alquila e C1-4 alcóxi. Em algumas tais modalidades, cada R2N é um átomo de hidrogênio.
[104] Em algumas modalidades de qualquer uma das modalida- des precedentes, X12 é um átomo de oxigênio ou um átomo de enxo- fre. Em algumas tais modalidades, X12 é um átomo de oxigênio.
[105] Em algumas outras tais modalidades, X12 é um átomo de enxofre.
[106] Em algumas modalidades de qualquer uma das modalida- des precedentes, X12 é >N-R2L. Em tais modalidades, R2L pode ter qualquer valor adequado, de acordo com aqueles estabelecidos aci- ma. Em algumas modalidades, R2L é -C(O)-R3. Em algumas outras modalidades, R2L é -C(O)-X14-R4. Em algumas outras modalidades, R2L é -C(S)-R3. Em algumas outras modalidades, R2L é -C(S)-X14-R4. Em algumas outras modalidades, R2L é -S(O)2-R3. Em algumas outras modalidades, R2L é - S(O)2-X14-R4. Em algumas outras modalidades, R2L é -X14-R4. Em al- gumas modalidades de qualquer uma das modalidades precedentes deste parágrafo, X14 é um grupo C1-8 alquileno não substituído, tal co- mo um grupo C1-4 alquileno não substituído de cadeia linear. Em algu- mas modalidades de qualquer uma das modalidades precedentes des- te parágrafo, R3 não é um átomo de hidrogênio. Em algumas modali- dades de qualquer uma das modalidades precedentes deste parágra- fo, R4 não é um átomo de hidrogênio.
[107] A variável X13 pode ter qualquer valor adequado, como indi- cado acima. Em algumas modalidades, X13 é uma ligação direta, que significa que os átomos de carbono do anel ligam-se diretamente a X6. Em algumas outras modalidades, X13 é >NR2P. A variável R2P pode ter qualquer valor adequado, como indicado acima. Em algumas modali- dades, R2P é um átomo de hidrogênio. Em algumas outras modalida- des, R2P é C1-6 alquila, tal como metila, etila, ou isopropila. Em algumas outras tais modalidades, R2P é metila ou etila.
[108] A variável R7 pode ter qualquer valor adequado, como indi- cado acima. Em algumas modalidades, R7 é um átomo de hidrogênio. Em algumas outras modalidades, R7 é um átomo de halogênio, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, ou (C1-6 alquil)-O-C1- 6 alquila. Em algumas outras modalidades, R7 é metila, trifluorometila, metóxi, trifluorometóxi, 2-metoxietila, ou metoximetila.
[109] Em algumas modalidades, o composto é qualquer compos- to cuja estrutura é estabelecida em qualquer uma das Tabelas 2 a 9, ou um sal do mesmo.
[110] Em algumas outras modalidades de qualquer uma das mo- dalidades precedentes, o sal é um sal comestivelmente aceitável. Em algumas outras modalidades de qualquer uma das modalidades pre- cedentes, o sal é um sal farmaceuticamente aceitável.
[111] Diversas das modalidades precedentes referem-se a um átomo de halogênio como membro de um grupo em particular. Em al- gumas modalidades de qualquer uma das modalidades precedentes, o átomo de halogênio é um átomo de flúor ou um átomo de cloreto. Em algumas outras tais modalidades, o átomo de halogênio é um átomo de flúor.
[112] Diversas das modalidades precedentes referem-se a um grupo arila como um membro de um grupo em particular. Em algumas modalidades de qualquer uma das modalidades precedentes, o grupo arila é um grupo fenila, não substituído ou substituído como indicado.
[113] Diversas das modalidades precedentes referem-se a a car- bociclila group como um membro de um grupo em particular. Em al- gumas modalidades de qualquer uma das modalidades precedentes, o grupo carbociclila é um grupo cicloalquila, não substituído ou substituí- do como indicado, e tendo a mesma faixa de números de carbono. Em algumas outras tais modalidades, qualquer carbociclila ou cicloalquila é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ou ciclopentila, não substituído ou substituído como indicado.
[114] Diversas das modalidades precedentes referem-se a um grupo heteroarila como um membro de um grupo em particular. Em algumas outras tais modalidades, qualquer tal grupo heteroarila é pirrol-1-ila, pirrol-2-ila, pirrol-3-ila, pirazol-1-ila, pirazol-3-ila, pirazol-4- ila, imidazol-1-ila, imidazol-2-ila, imidazol-4-ila, 1,2,3-triazol-1-ila, 1, 2,3- triazol-4-ila, 1,2,4-triazol-1-ila, 1,2,4-triazol-3-ila, oxazol-2-ila, oxazol-4-ila, oxazol-5- ila, isoxazol-3-ila, isoxazol-4-ila, isoxazol-5-ila, tiazol-2-ila, tiazol-4-ila, tiazol-5-ila, isotiazol-3-ila, isotiazol-4-ila, isotiazol-5-ila, furazan-3-ila, 1,2,5-oxadiazol-3-ila, 1,2,5-oxadiazol-4-ila, 1,2,5-tiadiazol-3-ila, 1,2,5- tiadiazol-4-ila, furan-2-ila, furan-3-ila, tien-2-ila, tien-3-ila, piridin-2-ila, piridin-3-ila, piridin-4-ila, piridizin-3-ila, piridizin-4-ila, pirimidin-2-ila, pi- rimidin-4-ila, pirimidin-5-ila, ou pirazina-2-ila, qualquer uma das quais é opcionalmente substituída como indicado. Em algumas outras modali- dades, os substituintes opcionais em qualquer um dos anéis preceden- tes são limitados aos substituintes selecionados do grupo que consiste em metila, etila, isopropila, hidroxila, metóxi, um átomo de flúor, um átomo de cloreto, trifluorometila, trifluorometóxi, -NH2, metilamino, di- metilamino, metilcarbonila, etilcarbonila, metoxicarbonila, e etoxicarbo-
nilla.
[115] Diversas das modalidades precedentes referem-se a um grupo heterociclila group como um membro de um grupo em particular. Em algumas outras tais modalidades, qualquer tal heterociclila é pirrolidin-1-ila, pirrolidin-2-ila, pirrolidin-3-ila, pirazolidin-1-ila, pirazoli- din-2-ila, pirazolidin-3-ila, pirazolidin-4-ila, imidazolidin-1-ila, imidazoli- din-2-ila, imidazolidin-3-ila, imidazolidin-4-ila, imidazolidin-5-ila, oxazolidin-2-ila, oxazolidin-3-ila, oxazolidin-4-ila, oxazolidin-5-ila, isoxazolidin-2-ila, iso- xazolidin-3-ila, isoxazolidin-4-ila, isoxazolidin-5-ila, tiazolidin-2-ila, ti- azolidin-3-ila, tiazolidin-4-ila, tiazolidin-5-ila, isotiazolidin-2-ila, isotiazo- lidin-3-ila, isotiazolidin-4-ila, isotiazolidin-5-ila, tetra-hidrofuran-2-ila, tetra-hidrofuran-3-ila, tetra-hidropiran-2-ila, tetra-hidropiran-3-ila, tetra- hidropiran-4-ila, tian-2-ila, tian-3-ila, tian-4-ila, 1,4-dioxan-2-ila, piperi- din-1-ila, piperidin-2-ila, piperidin-3-ila, piperidin-4-ila, piperazin-1-ila, piperazin-2-ila, morfolin-2-ila, morfolin-3-ila, morfolin-4-ila, tiomorfolin-2-ila, tiomorfolin- 3-ila, ortiomorfolin-4-ila, qualquer uma das quais é opcionalmente substituída como indicado. Em algumas outras modalidades, os substi- tuintes opcionais em qualquer um dos anéis precedentes são limitados aos substituintes selecionados do grupo que consiste em metila, etila, isopropila, hidroxila, metóxi, um átomo de flúor, um átomo de cloreto, trifluorometila, trifluorometóxi, -NH2, metilamino, dimetilamino, metil- carbonila, etilcarbonila, metoxicarbonila, e etoxicarbonila. Observe que, em alguns casos, os os anéis heterocíclicos são formados quando dois substituintes em um átomo de nutrogênio comum combinam-se para formar um anel. Em certas modalidades de tal caso, os anéis heterocí- clicos são pirrolidin-1-ila, pirazolidin-1-ila, imidazolidin-1-ila, oxazolidin- 3-ila, isoxazolidin-2-ila, tiazolidin-3-ila, isotiazolidin-2-ila, piperidin-1-ila, piperazin-1-ila, morfolin-4-ila, ou ortiomorfolin-4-ila, qualquer uma das quais é opcionalmente substituída como indicado. Em algumas outras modalidades, os substituintes opcionais em qualquer um dos anéis precedentes são limitados aos substituintes selecionados do grupo que consiste em metila, etila, isopropila, hidroxila, metóxi, um átomo de flúor, um átomo de cloreto, trifluorometila, trifluorometóxi, -NH2, meti- lamino, dimetilamino, metilcarbonila, etilcarbonila, metoxicarbonila, e etoxicarbonila.
[116] Onde os compostos descritos no presente documento têm pelo menos centro quiral, eles podem existir como enantiômeros e di- astereômeros individuais ou como misturas de tais isômeros, incluindo racematos. A separação dos isômeros individuais ou síntese seletiva dos isômeros individuais é realizada pela aplicação de vários métodos que são bem conhecidos pelos praticantes na técnica. A menos que de outro modo indicado (por exemplo, onde a estereoquímica de um centro quiral é explicitamente mostrada), todos tais isômeros e mistu- ras dos mesmos estão incluídos no escopo dos compostos descritos no presente documento. Além disso, compostos descritos no presente documento podem existir em uma ou mais formas cristalinas ou amor- fas. A menos que de outro modo indicado, todas tais formas são inclu- ídas no escopo dos compostos, no presente documento incluindo quaisquer formas polimórficas. Além disso, alguns dos compostos descritos no presente documento podem formar solvatos com água (isto é, hidratos) ou solventes orgânicos comuns. A menos que de ou- tro modo indicado, tais solvatos são incluídos no escopo dos compos- tos descritos no presente documento.
[117] O técnico versado reconhecerá que algumas estruturas descritas no presente documento podem ser formas de ressonância ou tautômeros de compostos que podem ser razoavelmente representa- dos por outras estruturas químicas, mesmo quando cineticamente; o técnico reconhece que tais estruturas podem representar apenas uma parte muito pequena de uma amostra tais compostos. Tais compostos são considerados no escopo das estruturas descritas, embora tais formas de ressonância ou tautômeros não estejam representados no presente documento.
[118] Os isótopos podem estar presentes nos compostos descri- tos. Cada elemento químico como representado em uma estrutura de composto pode incluir qualquer isótopo do referido elemento. Por exemplo, em uma estrutura de composto, um átomo de hidrogênio po- de ser explicitamente descrito ou entendido como presente no com- posto. Em qualquer posição do composto que um átomo de hidrogênio possa estar presente, o átomo de hidrogênio pode ser qualquer isóto- po de hidrogênio, incluindo porém não limitado a hidrogênio-1 (prótio) e hidrogênio-2 (deutério). Desse modo, referência no presente docu- mento a um composto abrange todas as formas isotópicas potenciais, a menos que o contexto claramente dite de outro modo.
[119] Em algumas modalidades, os compostos descritos no pre- sente documento são capazes de formar sais de ácido ou base em virtude da presença de grupos amino ou carboxila ou grupos similares a eles. Sais de adição de ácido fisiologicamente aceitáveis podem ser formados com ácidos inorgânicos e ácidos orgânicos. Os ácidos inor- gânicos dos quais os sais podem ser derivados incluem, por exemplo, ácido hidroclórico, ácido hidrobrômico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e similares. Os ácidos orgânicos dos quais os sais po- dem ser derivados incluem, por exemplo, ácido acético, ácido propiô- nico, ácido glicolico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfô- nico, ácido etanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido salicílico e similares. Sais fisiologicamente aceitáveis podem ser formados usando bases inorgânicas e orgânicas. As bases inorgânicas das quais os sais podem ser derivados incluem, por exemplo, bases que contêm sódio, potássio, lítio, amônio, cálcio, magnésio, ferro, zinco, cobre, manganês, alumínio e similares; particularmente preferidos são os sais de amônio, potássio, sódio, cálcio e magnésio. Em algumas modalidades, o tratamento dos compostos descritos no presente do- cumento com uma base inorgânica resulta na perda de um hidrogênio lábil do composto para fornecer a forma de sal, incluindo um cátion inorgânico tal como Li+, Na+, K+, Mg2+ e Ca2+ e similares. As bases or- gânicas das quais os sais podem ser derivados incluem, por exemplo, aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas inclu- indo aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas, resi- nas de permuta iônica básicas e similares, especificamente tal como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina e etanolamina.
[120] Qualquer um dos compostos acima pode existir em qual- quer forma adequada. Por exemplo, em algumas modalidades, os compostos são dissolvidos ou suspensos em um veículo líquido, tal como uma composição aquosa. Em algumas outras modalidades, os compostos são um sólido cristalino, semicristalino ou amorfo, ou pode existir como parte de um solvato cristalino, tal como um hidrato cristali- no, ou como um cocristal com outro sólido cristalino, tal como um composto cristalino adoçante (por exemplo, eritritol, sacarose, frutose e similares).
[121] Os compostos acima podem ser sintetizados de uma ma- neira consistente com a apresentada nos Exemplos abaixo. Usos e Métodos
[122] Em um segundo aspecto, a invenção fornece os usos de compostos do primeiro aspecto, e quaisquer modalidades ou combina- ções de modalidades estabelecidas acima.
[123] Em um terceiro aspecto relacionado, a invenção fornece os usos de compostos do primeiro aspecto, e quaisquer modalidades ou combinações de modalidades estabelecidas acima, para reduzir um sabor amargo ou melhorar um sabor doce de uma composição, tal como composição ou uma composição farmacêutica comestível.
[124] Em algumas modalidades, os usos são usados para reduzir um sabor amargo de uma composição comestível. Em algumas moda- lidades, uma composição comestível é um artigo aromatizado, tal co- mo um produto alimentício ou uma bebida. O sabor amargo pode sur- gir de várias fontes diferentes. Por exemplo, produtos derivados de fontes naturais podem frequentemente conter compostos amargos. Exemplos comuns não limitantes de tais compostos amargos são men- tol, taninos em chá, café, e vinho, extratos de lúpulo em cerveja e simi- lares. Compostos amargos também podem estar presentes em certos sucos de frutas e vegetais, tais como o suco de couve, beterraba e si- milares. Desse modo, um ou mais compostos do primeiro aspecto po- dem ser introduzidos em produtos contendo tais compostos amargos com o propósito de reduzir sua percepção de amargor. Isto, por sua vez, leva a um maior consumo de tais materiais ou à redução na quan- tidade de adoçantes calóricos usados para compensar a percepção de amargor em tais produtos. Formulações de proteínas, tal como isola- dos de proteínas derivadas de plantas, são frequentemente amargos ao paladar. Isto, em algumas modalidades, um ou mais compostos do primeiro aspecto são combinados com tais compostos para reduzir o sabor amargo de tais proteínas. Desse modo, um ou mais compostos do primeiro aspecto podem ser incluídos em produtos que podem usar proteínas, tais como proteínas em pó, barras energéticas, salgadinhos e diversos alimentos que usam produtos não derivados de animais como substitutos de queijo, carne, e outros produtos tradicionalmente derivados de origem animal. Desse modo, um ou mais compostos do primeiro aspecto podem ser incluídos em vários substitutos do queijo,
substitutos da carne e similares. Eles também podem ser incluídos em produtos, em que a proteína é adicionada para aumentar a relação de proteína para carboidratos, onde a adição da proteína pode conferir um sabor amargo. Adicionalmente, substitutos para sal, MSG e outros compostos salgados podem ser substituídos por alternativas mais saudáveis, como cloreto de potássio (KCl). Porém estes substitutos frequentemente dão um sabor amargo. Desse modo, um ou mais compostos do primeiro aspecto podem ser usados para reduzir este sabor amargo quando incluído em variantes com baixo teor de sal ou sem MSG de alimentos saborosos tradicionais, tais como batata frita, caldo de sopa, produtos contendo carne, nozes e similares. Desse modo, tais compostos podem ser usados em combinação com KCl em tais alimentos. Além disso, substitutos de adoçantes calóricos, tal co- mo vários adoçantes naturais ou sintéticos, podem conferir um sabor amargo quando usados como substitutos de adoçantes calóricos, tais como sacarose ou frutose. Isto, em algumas modalidades, um ou mais compostos do primeiro aspecto são usados em combinação com um ou mais adoçantes não calóricos ou hipocalóricos, tais como sucralo- se, sacarina, acessulfame K, aspartame, glicosídeos de esteviol, inclu- indo rebaudiosídeos, mogrosídeos, glicirrizina, e flavanonas, tais como naringenina, hesperetina e seus derivados glicosilados. Além disso, um ou mais compostos do primeiro aspecto podem ser combinados com quaisquer outros compostos realçadores de sabor, incluindo: real- çadores de doçura, tal como siratose; realçadores de umami, tal como ericamida; outros agentes redutores de sabor amargo; e agentes de redução do sabor azedo.
[125] Em algumas modalidades, os usos são usados para reduzir um sabor amargo de uma composição farmacêutica. Neste caso, o amargor é causado por certos ingredientes farmacêuticos ativos (APIs) ou outros excipientes adicionados à formulação para aumentar a eficá-
cia e liberação do fármaco. Atualmente, várias estratégias de encapsu- lamento são usadas para mascarar o sabor de certos componentes amargos com formulações de fármaco. Em alguns casos, entretanto, pode-se dispensar tais tecnologias de sequestro e simplesmente com- binar os compostos amargos com um ou mais compostos do primeiro aspecto para reduzir o sabor amargo da composição farmacêutica. Em geral, tais composições farmacêuticas são composições farmacêuticas para administração oral, tais como comprimidos, cápsulas, elixires, pastilhas e similares.
[126] Em um quarto aspecto relacionado, a invenção fornece os usos de compostos do primeiro aspecto na fabricação de um produto para a redução de sabor amargo ou a melhora do sabor doce no pro- duto. Em algumas modalidades, a invenção fornece os usos de com- postos do primeiro aspecto na fabricação de um artigo aromatizado, tal como um produto alimentício ou de bebida aromatizado, para uma re- dução de sabor amargo no produto. Quando incorporados em tais pro- dutos no processo de fabricação, um ou mais compostos do primeiro aspecto podem ser combinados com outros compostos de qualquer maneira descrita acima para usos do terceiro aspecto. Em algumas outras modalidades, a invenção fornece os usos de compostos do pri- meiro aspecto na fabricação de um medicamento para a redução de sabor amargo no medicamento. Quando incorporados em tais produ- tos no processo de fabricação, um ou mais compostos do primeiro as- pecto podem ser combinados com outros compostos de qualquer ma- neira descrita acima para usos do terceiro aspecto.
[127] Em um quinto aspecto relacionado, uma descrição dos usos de compostos do primeiro aspecto para antagonizar um ou mais receptores gustativos de T2R humano, tal como um ou mais recepto- res gustativos T2R54 humano. Como observado acima no terceiro e quarto aspectos, estes usos podem envolver a incorporação em vários produtos alimentícios e farmacêuticos, de acordo com qualquer uma das modalidades estabelecidas em relação a estes aspectos.
[128] Em um sexto aspecto relacionado, a invenção métodos de redução de um sabor amargo ou aumento de um sabor doce de uma composição ou uma composição farmacêutica aromatizada, o método compreendendo introduzir uma quantidade (tal como uma quantidade eficaz) de um ou mais compostos do primeiro aspecto na composição ou composição farmacêutica aromatizada. Em algumas modalidades, a invenção métodos de redução de um sabor amargo de uma compo- sição aromatizada, o método compreendendo introduzir uma quantida- de (tal como uma quantidade eficaz) de um ou mais compostos do primeiro aspecto na composição aromatizada. Em algumas modalida- des, composição aromatizada é um produto alimentício ou bebida. Em algumas outras modalidades, a invenção geral métodos de redução de um sabor amargo de uma composição farmacêutica, o método com- preendendo introduzir uma quantidade (tal como uma quantidade efi- caz) de um ou mais compostos do primeiro aspecto na composição farmacêutica. Como observado acima no terceiro e quarto aspectos, estes métodos podem envolver a incorporação em vários produtos alimentícios e farmacêuticos, de acordo com qualquer uma das moda- lidades estabelecidas em relação a estes aspectos. Em geral, a quan- tidade eficaz é uma quantidade que varia de 5 a 2000 ppm, ou de 5 a 1000 ppm, ou de 5 a 800 ppm, ou de 5 a 500 ppm, ou de 5 a 400 ppm, ou de 5 a 300 ppm, ou de 5 a 200 ppm, com base no peso total da composição. Estes valores também são pertinentes aos usos e méto- dos dos aspectos precedentes.
[129] Em um sétimo aspecto relacionado, a invenção métodos de antagonizar um receptor T2R humano, os métodos compreendendo um receptor T2R humano com um ou mais compostos do primeiro as- pecto. Em algumas formas disso, o método compreende um receptor de T2R54 humano com um ou mais compostos do primeiro aspecto. Em algumas modalidades, o contato compreende ingerir oralmente uma composição compreendendo um ou mais compostos do primeiro aspecto. Em algumas modalidades, a composição é uma composição aromatizada, tal como um produto alimentício ou de bebida. Em algu- mas outras tais modalidades, uma composição é uma composição farmacêutica. Como observado acima no terceiro e quarto aspectos, estes usos podem envolver a incorporação em vários produtos alimen- tícios e farmacêuticos, de acordo com qualquer uma das modalidades estabelecidas em relação a estes aspectos. Em geral, a quantidade eficaz é uma quantidade que varia de 5 a 2000 ppm, ou de 5 a 1000 ppm, ou de 5 a 800 ppm, ou de 5 a 500 ppm, ou de 5 a 400 ppm, ou de 5 a 300 ppm, ou de 5 a 200 ppm, com base no peso total da com- posição. Estes valores também são pertinentes aos usos e métodos dos aspectos precedentes.
[130] Como observado nos métodos precedentes, os compostos do primeiro aspecto são usados em várias composições, como comes- tíveis ou farmacêuticas. Os seguintes detalhes relativos às composi- ções podem ser usados em combinação com qualquer uma das com- posições descritas nos métodos e usos precedentes. Composições
[131] Em certos aspectos, a invenção fornece uma composição compreendendo uma quantidade de um ou mais compostos do primei- ro aspecto. Em algumas modalidades, uma composição compreende um ou mais compostos amargos e uma quantidade eficaz de redução de amargor de um ou mais compostos do primeiro aspecto. Em algu- mas outras modalidades, a composição é uma composição farmacêu- tica e os compostos amargos são um ou mais compostos farmacêuti- cos, tal como ingredientes farmacêuticos ativos (APIs). Em algumas outras modalidades, a composição é uma composição aromatizada, tal como um produto alimentício ou de bebida, e os compostos amargos são adoçantes artificiais, cafeína, proteínas (tal como proteínas de planta), aminoácidos, compostos derivados de extratos de planta natu- ral e similares.
[132] Em algumas modalidades, os compostos como descritos e descritos no presente documento, individualmente ou em combinação, podem ser usados para um ou mais métodos, como a função de modi- ficação do receptor associada a sensação ou reação quimiossensorial ou quimiossensorial. Algumas modalidades fornecem um método de modulação de um receptor quimiossensorial que inclui a modulação da atividade, estrutura, função, e/ou modificação de um receptor quimios- sensorial bem como modulação, tratamento ou tomada de medidas profiláticas de uma condição, por exemplo, condição fisiológica ou pa- tológica, associada com um receptor quimiossensorial. Em geral, uma condição fisiológica ou patológica associada a um receptor quimios- sensorial inclui uma condição, doença ou distúrbio associado ao recep- tor quimiossensorial e/ou seu ligante, por exemplo; distúrbios gastroin- testinais, distúrbios metabólicos, distúrbios gastrointestinais funcionais, etc. Em uma modalidade, o método inclui aumentar ou realçar o sabor doce. Em outra modalidade, o método inclui a modulação de um re- ceptor doce e/ou seu ligante expresso em um local do corpo diferente das papilas gustativas, tal como um órgão interno.
[133] Em geral, os compostos como divulgado e descrito no pre- sente documento, individualmente ou em combinação, podem ser for- necidos em uma combinação, como, por exemplo, uma composição ingerível (ou comestível). Em algumas modalidades, os compostos como divulgado e descrito no presente documento, individualmente ou em combinação, reduzem a percepção de sabor amargo associado a certos compostos amargos em uma combinação. Em outra modalida- de, os compostos como divulgado e descrito no presente documento,
individualmente ou em combinação, podem aumentar ou melhorar o sabor doce de uma composição, contatando uma composição desta com os compostos como divulgado e descrito no presente documento para formar uma composição modificada. Em outra modalidade, os compostos como divulgado e descrito no presente documento, indivi- dualmente ou em combinação, podem estar em uma combinação que modula os receptores de amargor e/ou seus ligantes expressos no corpo que não nas papilas gustativas, tal como os receptores T2R hu- manos, por exemplo, T2R54.
[134] Algumas modalidades fornecem uma composição ingerível, compreendendo um ou mais compostos do primeiro aspecto e um ou mais compostos amargos. Em algumas modalidades, uma composição compreende ainda um veículo. Em algumas modalidades, o veículo é água. Em algumas outras modalidades, as composições podem incluir um ou mais adoçantes naturais ou artificiais. Em algumas modalida- des, o composto pode estar presente em uma concentração em ou abaixo de seu limite de reconhecimento de doçura. Em algumas moda- lidades, o adoçante está presente em uma quantidade de cerca de 0,1% a cerca de 12% por peso. Em algumas modalidades, o adoçante é presente em uma quantidade de cerca de 0,2% a cerca de 10% por peso. Em algumas modalidades, o adoçante está presente em uma quantidade de cerca de 0,3% a cerca de 8% por peso. Em algumas modalidades, o adoçante está presente em uma quantidade de cerca de 0,4% a cerca de 6% por peso. Em algumas modalidades, o adoçan- te está presente em uma quantidade de cerca de 0,5% a cerca de 5% por peso. Em algumas modalidades, o adoçante está presente em uma quantidade de cerca de 1% a cerca de 2% por peso. Em algumas modalidades, o adoçante está presente em uma quantidade de cerca de 0,1% a cerca de 5% por peso. Em algumas modalidades, o adoçan- te está presente em uma quantidade de cerca de 0,1% a cerca de 4%
por peso.
Em algumas modalidades, o adoçante está presente em uma quantidade de cerca de 0,1% a cerca de 3% por peso.
Em algu- mas modalidades, o adoçante está presente em uma quantidade de cerca de 0,1% a cerca de 2% por peso.
Em algumas modalidades, o adoçante está presente em uma quantidade de cerca de 0,1% a cerca de 1% por peso.
Em algumas modalidades, o adoçante está presente em uma quantidade de cerca de 0,1% a cerca de 0,5% por peso.
Em algumas modalidades, o adoçante é presente em uma quantidade de cerca de 0,5% a cerca de 10% por peso.
Em algumas modalidades, o adoçante está presente em uma quantidade de cerca de 2% a cerca de 8% por peso.
Em algumas modalidades, o adoçante pode ser ado- çantes sacarídeos comuns, por exemplo, sacarose, frutose, glicose, e composições adoçantes compreendendo açúcares naturais, tais como xarope de milho (incluindo xarope de milho com alto teor de frutose) ou outros xaropes ou concentrados de adoçante derivados de frutas natu- rais e fontes vegetais; açúcares naturais raros incluindo D-alose, D- psicose, L-ribose, D-tagatose, L-glicose, L-fucose, L-arbinose, D- turanose, e D-leucrose; adoçantes semissintéticos de “álcool de açú- car” tais como eritritol, isomalte, lactitol, manitol, sorbitol, xilitol, malto- dextrina e similares; e adoçantes artificiais tais como aspartame, saca- rina, acessulfame-K, ciclamato, sucralose e alitame.
Em algumas mo- dalidades, o adoçante pode ser selecionado do grupo que consiste em ácido ciclâmico, mogrosídeo, tagatose, maltose, galactose, manose, sacarose, frutose, lactose, neotame e outros derivados do aspartame, glicose, D-triptofano, glicina, maltitol, lactitol, isomalte, xarope de glico- se hidrogenado (HGS), hidrolisado de amido hidrogenado (HSH), este- viosídeo, rebaudiosídeo A e outros glicosídeos doces com base em estévia, carrelame e outros adoçantes com base em guanidina.
Em algumas modalidades, o adoçante pode ser combinações de dois ou mais adoçantes como descrito no presente documento.
Em algumas modalidades, o adoçante pode ser combinações de dois, três, quatro ou cinco adoçantes como descrito no presente documento. Em algu- mas modalidades, o adoçante pode ser um açúcar. Em algumas mo- dalidades, o adoçante pode ser uma combinação de um ou mais açú- cares e outros adoçantes naturais e artificiais. Em algumas modalida- des, o adoçante é um açúcar. Em algumas modalidades, o açúcar é o açúcar de cana. Em algumas modalidades, o açúcar é o açúcar de be- terraba. Em algumas modalidades, o açúcar pode ser sacarose, fruto- se, glicose ou combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, o açúcar pode ser sacarose. Em algumas modalidades, o açúcar pode ser uma combinação de frutose e glicose. Em algumas modalidades, o açúcar pode ser uma combinação de cerca de 55% de frutose e cerca de 42% de glicose. Em algumas modalidades, o açúcar pode ser uma combinação de cerca de 42% de frutose e cerca de 53% de glicose. Em algumas modalidades, o açúcar pode ser uma combinação de cer- ca de 90% de frutose e cerca de 10% de glicose. Em algumas modali- dades, o adoçante pode ser um açúcar raro. Em algumas modalida- des, o açúcar raro é selecionado do grupo que consiste em D-alose, D- psicose, L-ribose, D-tagatose, L-glicose, L-fucose, L-arbinose, D- turanose, D-leucrose e combinações dos mesmos. Em algumas moda- lidades, o açúcar raro é D-psicose. Em algumas modalidades, o açúcar raro é D-tagatose. Em algumas modalidades, o adoçante é um ado- çante artificial. Em algumas modalidades, o adoçante artificial pode ser a sucralose. Em algumas modalidades, o adoçante é rebaudiosode A ou outros doces glicosídeos com base em estévia, tal como glicosí- deos de esteviol glicosilados.
[135] Em algumas modalidades, uma composição ingerível pode ser uma bebida. Em algumas modalidades, a bebida pode ser selecio- nada do grupo que consiste em bebidas espumantes realçadas, colas, bebidas espumantes com sabor lima-limão, bebidas espumantes com sabor de laranja, bebidas espumantes com sabor de uva, bebidas es- pumantes com sabor de morango, bebidas espumantes com sabor de abacaxi, gengibre, cerveja sem álcool, sucos de frutas, sucos com sa- bor de frutas, bebidas de sucos, néctares, sucos de vegetais, sucos com sabores de vegetais, bebidas esportivas, energéticos, bebidas de água realçada, vitaminas de água realçada, bebidas próximas à água, água de coco, bebidas do tipo chá, cafés, bebidas de cacau, bebidas contendo componentes de leite, bebidas contendo extratos de cereais e smooties. Em algumas modalidades, a bebida pode ser um refrige- rante.
[136] Em algumas modalidades, um ou mais compostos como descrito no presente documento e um ou mais adoçante como descrito no presente documento podem ser incluídos em um produto alimentí- cio ou de bebida, em que o alimento ou bebida pode incluir adicional- mente: ácidos, incluindo, por exemplo, ácido cítrico, ácido fosfórico, ácido as- córbico, sulfato de ácido de sódio, ácido láctico, ou ácido tartárico; ingredientes amargos, incluindo, por exemplo, cafeína, quinina, chá verde, catequinas, polifenóis, extrato de café robusta verde, extrato de café verde, isolado de proteína (tal como isolado de proteína de soro de leite ou isolado de proteína de soja), ou cloreto de potássio; agentes corantes, incluindo, por exemplo, cor caramelo, Vermelho # 40, Amarelo #5, Amarelo# 6, Azul# 1, Vermelho #3, cenoura roxa, suco de cenoura preta, batata doce roxa, suco de vegetal, suco de fruta, beta caroteno, açafrão-da-terra, ou dióxido de titânio; conservantes, incluindo, por exemplo, benzoato de sódio, benzoato de potássio, sorbato de potássio, metabissulfato de sódio, ácido sórbico, ou ácido benzoico; antioxidantes incluindo, por exemplo, ácido ascórbico, cálcio dissódico EDTA, alfa tocoferóis, tocoferóis mistos, extrato de alecrim, extrato de semente de uva, resveratrol, ou hexametafosfato de sódio; vitaminas ou ingredientes funcionais incluindo, por exemplo, resve- ratrol, Co-Q10, ácidos graxos de ômega 3, teanina, cloreto de colina (citocolina), fibrosol, inulina (raiz de chicória), taurina, extrato de panax ginseng, extrato de guananá, extrato de gengibre, L- fenilalanina, L- carnitina, L-tartarato, D-glucoronolactona, inositol, bioflavonoides, Echinacea, ginko biloba, erva-mate, óleo de semente de linho, extrato de casca de garcinia cambogia, extrato de chá branco, ribose, extrato de leite de cardo, extrato de semente de uva, pirodixina HCl (vitamina B6), ciano-obalamina (vitamina B12), niacinamida (vitamina B3), bioti- na, lactato de cálcio, pantotenato de cálcio (ácido pantotênico), fosfato de cálcio, carbonato de cálcio, cloreto de cromo, polinicotinato de cro- mo, sulfato cúprico, ácido fólico, pirofosfato férrico, ferro, lactato de magnésio, carbonato de magnésio, sulfato de magnésio, fosfato mo- nopotássico, fosfato monossódico, fósforo, iodeto de potássio, fosfato de potássio, riboflavina, sulfato de sódio, gluconato de sódio, polifosfa- to de sódio, sódio b icarbonato, mononitrato de tiamina, vitamina D3, palmitato de vitamina A, gluconato de zinco, lactato de zinco ou sulfato de zinco; agentes turvantes, incluindo, por exemplo, goma de éster, óleo vegetal bromado (BVO), ou isobutirato de acetato de sacarose (SAIB); tampões, incluindo, por exemplo, citrato de sódio, citrato de potássio, ou sal; sabores, incluindo, por exemplo, propilenoglicol, álcool etílico, gliceri- na, goma arábica (goma acácia), maltodextrina, amido de milho modi- ficado, dextrose, aromatizante natural, aromatizante natural com outros aromatizantes naturais (aromatizante natural WONF), aromatizantes naturais e artificiais, aromatizante artificial, dióxido de silício, carbonato de magnésio, ou fosfato tricálcico; e estabilizantes, incluindo, por exemplo, pectina, goma xantana, carbo-
xilmetilcelulose (CMC), polissorbato 60, polissorbato 80, triglicerídeos de cadeia média, gel de celulose, goma de celulose, caseinato de só- dio, amido alimentício modificado, goma arábica (goma acácia), ou carragenina.
[137] Em algumas outras modalidades, as composições podem conter uma ou mais flavanonas, ou derivados glicosilados das mes- mas. Exemplos não limitantes incluem blumeatina, butina, eriodictiol, hesperetina, hesperidina, homoeriodictiol, isosakuranetina, naringeni- na, naringina, pinocembrina, poncirina, sakuranetina, sakuranina, este- rubina, pinostrobina ou derivados glucosilados dos mesmos.
[138] Algumas modalidades fornecem um método de realçar a doçura de um adoçante, compreendendo a combinação de um ou mais compostos do primeiro aspecto com o adoçante. Em algumas modalidades, o adoçante pode ser adoçantes sacarídeos comuns, por exemplo, sacarose, frutose, glicose, e composições adoçantes com- preendendo açúcares naturais, tal como xarope de milho (incluindo xarope de milho com alto teor de frutose) ou outros xaropes ou con- centrados de adoçante derivados de frutas naturais e fontes vegetais; açúcares naturais raros incluindo D-alose, D-psicose, L-ribose, D- tagatose, L-glicose, L-fucose, L-arbinose, D-turanose, e D-leucrose; adoçantes semissintéticos de “álcool de açúcar”, tais como eritritol, isomalte, lactitol, manitol, sorbitol, xilitol, maltodextrina e similares; e adoçantes artificiais tais como aspartame, sacarina, acessulfame-K, ciclamato, sucralose e alitame. Em algumas modalidades, o adoçante pode ser selecionado do grupo que consiste em ácido ciclâmico, mo- grosídeo, tagatose, maltose, galactose, manose, sacarose, frutose, lactose, neotame e outros derivados do aspartame, glicose, D- triptofano, glicina, maltitol, lactitol, isomalte, xarope de glicose hidroge- nado (HGS), hidrolisado de amido hidrogenado (HSH), esteviosídeo, rebaudiosídeo A e outros glicosídeos doces com base em estévia, car-
relame e outros adoçantes com base em guanidina. Em algumas mo- dalidades, o adoçante pode ser combinações de dois ou mais adoçan- tes como descrito no presente documento. Em algumas modalidades, o adoçante pode ser combinações de dois, três, quatro ou cinco ado- çantes como descrito no presente documento. Em algumas modalida- des, o adoçante pode ser um açúcar. Em algumas modalidades, o adoçante pode ser uma combinação de um ou mais açúcares e outros adoçantes naturais e artificiais. Em algumas modalidades, o adoçante é um açúcar. Em algumas modalidades, o açúcar é o açúcar de cana. Em algumas modalidades, o açúcar é o açúcar de beterraba. Em al- gumas modalidades, o açúcar pode ser sacarose, frutose, glicose ou combinações das mesmas (por exemplo, xarope de milho com alto te- or de frutose). Em algumas modalidades, o açúcar pode ser sacarose. Em algumas modalidades, o açúcar pode ser uma combinação de fru- tose e glicose. Em algumas modalidades, o açúcar pode ser uma combinação de cerca de 55% de frutose e cerca de 42% de glicose. Em algumas modalidades, o açúcar pode ser uma combinação de cer- ca de 42% de frutose e cerca de 53% de glicose. Em algumas modali- dades, o açúcar pode ser uma combinação de cerca de 90% de fruto- se e cerca de 10% de glicose. Em algumas modalidades, o adoçante pode ser um açúcar raro. Em algumas modalidades, o açúcar raro é selecionado do grupo que consiste em D-alose, D-psicose, L-ribose, D- tagatose, L-glicose, L-fucose, L-arbinose, D-turanose, D-leucrose e combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, o açúcar raro é D-psicose. Em algumas modalidades, o açúcar raro é D-tagatose. Em algumas modalidades, o adoçante é um adoçante artificial. Em algu- mas modalidades, o adoçante artificial pode ser a sucralose.
[139] Em uma modalidade, os compostos como divulgado e des- crito no presente documento, individualmente ou em combinação, po- dem ser usados em suas concentrações realçadoras de ligante, por exemplo, concentrações muito baixas da ordem de algumas partes por milhão, em combinação com um ou mais adoçantes conhecidos, natu- rais ou artificiais, de forma a reduzir a concentração do adoçante co- nhecido necessária para preparar uma composição ingerível com o grau de doçura desejado.
[140] Em uma modalidade, os compostos como divulgado e des- crito no presente documento, individualmente ou em combinação, po- dem aumentar a doçura de um adoçante sob uma ampla faixa de pH, por exemplo, de pH mais baixo a pH neutro. O pH inferior e neutro in- clui, porém não está limitado a, um pH de cerca de 2,5 a cerca de 8,5; de cerca de 3,0 a cerca de 8,0; de cerca de 3,5 a cerca de 7,5; e de cerca de 4,0 a cerca de 7. Em certas modalidades, os compostos co- mo divulgado e descrito no presente documento, individualmente ou em combinação, podem aumentar a doçura percebida de uma concen- tração fixa de um adoçante em testes de sabor em uma concentração de composto de cerca de 500 μM, 200 μM, 100 μM, 75 μM, 50 μM, 40 μM, 30 μM, 20 μM, ou 10 μM em ambos os valores de pH baixo a neu- tro. Em certas modalidades, o fator de realce dos compostos como di- vulgado e descrito no presente documento, individualmente ou em combinação, um pH mais baixo é substancialmente similar ao fator de realce dos compostos em pH neutro. Essa propriedade consistente de aumento de açúcar sob uma ampla faixa de pH permite um amplo uso em uma ampla variedade de alimentos e bebidas dos compostos como divulgado e descrito no presente documento, individualmente ou em combinação. Em algumas modalidades, o adoçante pode ser adoçan- tes sacarídeos comuns, por exemplo, sacarose, frutose, glicose, e composições adoçantes compreendendo açúcares naturais, tais como xarope de milho (incluindo xarope de milho com alto teor de frutose) ou outros xaropes ou concentrados de adoçante derivados de frutas natu- rais e fontes vegetais; açúcares naturais raros incluindo D-alose, D-
psicose, L-ribose, D-tagatose, L-glicose, L-fucose, L-arbinose, D- turanose, e D-leucrose; adoçantes semissintéticos de “álcool de açú- car”, tais como eritritol, isomalte, lactitol, manitol, sorbitol, xilitol, malto- dextrina e similares; e adoçantes artificiais, tais como aspartame, saca- rina, acessulfame-K, ciclamato, sucralose e alitame. Em algumas mo- dalidades, o adoçante pode ser selecionado do grupo que consiste em ácido ciclâmico, mogrosídeo, tagatose, maltose, galactose, manose, sacarose, frutose, lactose, neotame e outros derivados do aspartame, glicose, D-triptofano, glicina, maltitol, lactitol, isomalte, xarope de glico- se hidrogenado (HGS), hidrolisado de amido hidrogenado (HSH), este- viosídeo, rebaudiosídeo A e outros glicosídeos doces com base em estévia, carrelame e outros adoçantes com base em guanidina. Em algumas modalidades, o adoçante pode ser combinações de dois ou mais adoçantes como descrito no presente documento. Em algumas modalidades, o adoçante pode ser combinações de dois, três, quatro ou cinco adoçantes como descrito no presente documento. Em algu- mas modalidades, o adoçante pode ser um açúcar. Em algumas mo- dalidades, o adoçante pode ser uma combinação de um ou mais açú- cares e outros adoçantes naturais e artificiais. Em algumas modalida- des, o adoçante pode ser um açúcar. Em algumas modalidades, o açúcar é o açúcar de cana. Em algumas modalidades, o açúcar é açú- car de beterraba. Em algumas modalidades, o adoçante pode ser uma combinação de um ou mais açúcares e outros adoçantes naturais e artificiais. Em algumas modalidades, o açúcar pode ser sacarose, fru- tose, glicose ou combinações dos mesmos (por exemplo, xarope de milho com alto teor de frutose).
[141] Em algumas modalidades, o açúcar pode ser sacarose. Em algumas modalidades, o açúcar pode ser uma combinação de frutose e glicose. Em algumas modalidades, o açúcar pode ser uma combina- ção de cerca de 55% de frutose e cerca de 42% de glicose. Em algu-
mas modalidades, o açúcar pode ser uma combinação de cerca de 42% de frutose e cerca de 53% de glicose. Em algumas modalidades, o açúcar pode ser uma combinação de cerca de 90% de frutose e cer- ca de 10% de glicose. Em algumas modalidades, o adoçante pode ser um açúcar raro. Em algumas modalidades, o açúcar raro é seleciona- do do grupo que consiste em D-alose, D-psicose, L-ribose, D-tagatose, L-glicose, L-fucose, L-arbinose, D-turanose, D-leucrose e combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, o açúcar raro é D-psicose. Em algumas modalidades, o açúcar raro é D-tagatose. Em algumas modalidades, o adoçante é um adoçante artificial. Em algumas modali- dades, o adoçante artificial é a sucralose.
[142] Os adoçantes possuem uma ampla gama de estruturas quimicamente distintas e, portanto, possuem propriedades variadas, tais como, sem limitação, odor, sabor, sensação na boca e gosto resi- dual.
[143] Em pelo menos um aspecto, a invenção fornece formula- ções compreendendo um ou mais compostos do primeiro aspecto (de qualquer uma das modalidades acima indicadas, ou como quaisquer compostos individuais das Tabelas 2 a 9, ou combinações dos mes- mos) e um ou mais adoçantes, tais como adoçantes naturais ou artifi- ciais. Em algumas modalidades, as formulações compreendem um ou mais adoçantes em concentrações abaixo da concentração de doçura ideal, se usados sozinhos ou sem os antagonistas de hT2R54 descri- tos no presente documento.
[144] Todos os adoçantes naturais ou artificiais adequados, ou quaisquer combinações dos mesmos, podem ser usados. Adoçantes naturais ou artificiais para uso na formulação compreendendo um ado- çante em combinação com um redutor de amargor (isto é, os modula- dores de T2R54 descritos no presente documento) incluem, porém não estão incluídos a, carboidratos naturais ou sintéticos ou análogos de carboidratos, incluindo monossacarídeos, dissacarídeos, oligossacarí- deos, e polissacarídeos, e incluindo açúcares raros, ou açúcares em qualquer uma das conformações D- ou L-, e incluem, por exemplo, sa- carose, frutose, glicose, L-arabinose, L-fucose, L-glicose, L-ribose, D- arabino -hexulose, psicose, altrose, arabinose, turanose, abequose, alose, abrusosídeo A, aldotriose, treose, xilose, xilulose, xilo- oligossacarídeo (tal como xilotriose e xilobiose), lixose, polidextrose, galactoxtrose, galacto-oligossacarídeo, factossacarídeo, galactose, gentio-oligossacarídeo (tais como gentiobiose, gentiotriose, e gentiote- traose), dextrose, celobiose, D-leucrose, D-psicose, D-ribose, D- tagatose, trealose (micose), neotrehalose, isotrehalose, raffinos e, ido- se, tagatose, melibiose, manano-oligossacarídeo, ramnose, ribose, ribulose, malto-oligossacarídeo (tal como maltotriose, maltotetraose, maltopentaose, maltohexaose, e maltoheptaose), maltose, isobutirato de acetato de sacarose, dextrose, eritrose, eritrulose, desoxirribose, gulose, ketotriose, lactose, lactulose, cestose, nistose, mannose, su- cralose, palatinose, polidextrose, sorbose, sugaridextrose (açúcar combinado), ou talose, ou combinações de quaisquer dois ou mais dos adoçantes mencionados.
[145] O adoçante também pode incluir, por exemplo, composi- ções adoçantes compreendendo um ou mais carboidratos naturais ou sintéticos, tais como xarope de milho, xarope de milho rico em frutose, xarope de milho rico em maltose, xarope de glicose, xarope de sucra- lose, xarope de glicose hidrogenado (HGS), amido hidrolisado hidro- genado (HSH), ou outros xaropes ou concentrados de adoçante deri- vados de fontes naturais de frutas e vegetais, ou adoçantes semissin- téticos de “álcool de açúcar” como os polióis.
[146] Exemplos não limitantes de polióis em algumas modalida- des incluem eritritol, maltitol, manitol, sorbitol, lactitol, xilitol, isomalte, propilenoglicol, glicerol (glicerina), treitol, galactitol, palatinose, isomal-
to-oligossacarídeos reduzidos, gentio-oligossacarídeos reduzidos, xilo- oligossacarídeos reduzidos oligossacarídeos, xarope de maltose redu- zido, xarope de glicose reduzido, isomaltulose, maltodextrina e simila- res, álcoois de açúcar ou quaisquer outros carboidratos ou combina- ções dos mesmos capazes de ser reduzidos, sem que afetem adver- samente o paladar.
[147] O adoçante pode ser um adoçante natural ou sintético que inclui, porém não está limitado a, inulina de agave, néctar de agave, xarope de agave, ama-saquê, brazzein, xarope de arroz integral, cris- tais de coco, açúcares de coco, xarope de coco, açúcar de tâmara, frutanos (também referido como fibra de inulina, fruto-oligossacarídeos ou oligo-frutose), pó de estévia verde, estévia rebaudiana, rebaudiosí- deo A, rebaudiosídeo B, rebaudiosídeo C, rebaudiosídeo D, rebaudio- sídeo E, rebaudiosídeo F, rebaudiosídeo I, rebaudiosídeo H, rebaudio- sídeo H, rebaudiosídeo rebaudiosídeo K, rebaudiosídeo J, rebaudiosí- deo N, rebaudiosídeo O, rebaudiosídeo M e outros glicosídeos doces com base em estévia, esteviosídeo, extratos de esteviosídeo, mel, xa- rope de alcachofra de Jerusalém, raiz de alcaçuz, luo han guo (fruta, pó, ou extratos), lúcuma (fruta, pó, ou extratos), seiva de bordo (inclu- indo, por exemplo, seiva extraída de Acer saccharum, Acer nigrum, Acer rubrum, Acer saccharinum, Acer platanoides, Acer negundo, Acer macrophyllum, Acer grandidentatum, Acer glabrum, Acer mono), xaro- pe do bordo, açúcar de bordo, seiva de noz (incluindo, por exemplo, seiva extraída de Juglans cinerea, Juglans nigra, Juglans ailatifolia, Juglans regia), seiva de bétula (incluindo, por exemplo, seiva extraída de Betula papirifera, Betula alleghaniensis, Betula lenta, Betula nigra, Betula populifolia, Betula pendula), seiva de sicômoro (como, por exemplo, seiva extraída de Platanus occidentalis), seiva de pau-ferro (tal como, por exemplo, seiva extraída de Ostrya virginiana), mascoba- do, melaço (como, por exemplo, melado de blackstrap), açúcar mela-
ço, monatina, monelina, açúcar de cana (também referido como açúcar natural, açúcar de cana não refinado, ou sacarose), açúcar de palma, panocha, piloncillo, rapadura, açúcar bruto, xarope de arroz, sorgo, xarope de sorgo, xarope de mandioca (também conhecido como xaro- pe de tapioca), taumatina, raiz de yacon, xarope de malte, xarope de malte de cevada, malte de cevada em pó, açúcar de beterraba, açúcar de cana, cristais de suco cristalino, caramelo, carbitol, xarope de alfar- roba, açúcar de mamona, hidrolatos de amido hidrogenado, suco em lata hidrolisado, amido hidrolisado, açúcar invertido, anetol, arabinoga- lactano, arrope, xarope, P-4000, acessulfame de potássio (também referido como acessulfame K ou ace-K), alitame (também referido co- mo aclame),, aspartame, aspartame, baiyunoside, neotame, derivados de benzamida, bernadame, canderel, carrelame e outros adoçantes com base em guanidina, fibra vegetal, açúcar de milho, açúcares de acoplamento, curculina, ciclamatos, ciclocariosídeo I, demerara, dex- trano, dextrina, malte diastático, dulcina, sucrol, valzina, dulcosídeo A, dulcosídeo B, emulina, enoxolona, maltodextrina, sacarina, estragol, etil maltol, glucina, ácido glucônico, glucono-lactona, glucosamina, áci- do glucorônico, glicerol, glicina, glicifilina, glicirrizina, açúcar dourado, açúcar amarelo, xarope dourado, açúcar granulado, ginostema, her- nandulcina, açúcares líquidos isomerizados, jallab, fibra dietética de raiz de chicória, derivados de quinurenina (incluindo N'-formil- quinurenina, N'-acetil-quinurenina, 6-cloro-quinurenina), galactitol, li- tesse, ligicane, licasina, lugduname, guanidina, falernum, mabinlina I, mabinlin II, maltol, maltisorb, maltodextrina, maltotriol, manossamina, miraculina, mizuame, mogrosídeos (incluindo, por exemplo, mogrosí- deo IV, mogrosídeo V, e neomogrosídeo), mukuroziosídeo, nanoidro- chalcona, di-hidrocodona, açúcar di-hidrocodona açúcar nib, nigero- oligossacarídeo, norbu, xarope de orgeat, osladina, pekmez, pentadi- na, periandrina I, perilaldeído, perilartina, petfilo, fenilalanina, flomiso-
sídeo I, florodizina, filo-odulcina, xaropes de poliglicitol, polipodosídeo A, pterocariosíde A, pterocariosídeo B, rebiana, xarope de refinadores, xarope de rub, rubusosídeo, selligueain A, shugr, siamenosídeo I, sirai- tia grosvenorii, oligossacarídeo de soja, Splenda, SRI oxima V, glicosí- deo de esteviol, esteviolbiosídeo, esteviosídeo, estroginas 1, 2, e 4, ácido sucrônico, sucrononato, açúcar, suosano, floridzina, superaspar- tame, tetrassacarídeo, treitol, melaço, trilobtaína, triptofano e derivados (6-trifluorometil-triptofano, 6-cloro-D-triptofano), açúcar de baunilha, volemitol, bétula, aspartame-acessulfame, assugrin e combinações ou misturas de quaisquer dois ou mais dos mesmo.
[148] Em ainda outras modalidades, o adoçante pode ser um adoçante natural de alta potência modificado química ou enzimatica- mente. Os adoçantes naturais de alta potência modificados incluem adoçantes naturais glicosilados de alta potência, tais como derivados de glucosil-, galactosil- ou frutosil- contendo 1 a 50 resíduos glicosídi- cos. Os adoçantes naturais glicosilados de alta potência podem ser preparados por reação de transglicosilação enzimática catalisada por várias enzimas que possuem atividade de transglicosilação. Em algu- mas modalidades, o adoçante modificado pode ser substituído ou não substituído.
[149] Adoçantes adicionais também incluem combinações de quaisquer dois ou mais de qualquer um dos adoçantes acima mencio- nados. Em algumas modalidades, o adoçante pode compreender combinações de dois, três, quatro ou cinco adoçantes como descrito no presente documento. Em algumas modalidades, o adoçante pode ser um açúcar. Em algumas modalidades, o adoçante pode ser uma combinação de um ou mais açúcares e outros adoçantes naturais e artificiais.
[150] Alguém versado na técnica reconhecerá que qualquer um ou mais de qualquer um dos adoçantes acima mencionados pode ser combinado em várias relações, quantidades ou concentrações para produzir um adoçante sozinho ou uma combinação de dois ou mais adoçantes, que é em seguida combinado com um ou mais composto modificador de sabor.
[151] Alguém versado na técnica reconhecerá que os adoçantes acima mencionados para uso em uma formulação compreendendo um ou mais adoçante e um ou mais modificadores de sabor composto são fornecidos por meio do exemplo e são não se destinam a ser limitan- tes.
[152] Algumas modalidades fornecem suplementos, nutracêuti- cos, produtos alimentícios funcionais (por exemplo, qualquer alimento fresco ou processado que afirma ter propriedades de promoção da sa- úde e/ou prevenção de doenças além da função nutricional básica de fornecer nutrientes), produtos farmacêuticos, produto de venda livre (OTC), produto de higiene oral, produtos cosméticos tal como protetor labial adoçado, e outros produtos de cuidado pessoal incluindo os compostos como divulgado e descrito no presente documento, indivi- dualmente ou em combinação.
[153] Em geral, o produto de venda livre (OTC) e o produto de higiene bucal geralmente se referem aos produtos para uso doméstico e/ou pessoal que podem ser vendidos sem receita e/ou sem a consulta de um profissional médico. Exemplos de produtos OTC incluem, porém não estão limitados, a Vitaminas e Suplementos Alimentares; Analgé- sicos tópicos e/ou anestésicos; Remédios para tosse, resfriado e aler- gia; Anti-histamínicos e/ou remédios para alergia; e combinações dos mesmos. As vitaminas e suplementos dietéticos incluem, porém não estão limitados, a vitaminas, suplementos dietéticos, bebidas nutritivas tônicas/engarrafadas, vitaminas específicas para crianças, suplemen- tos dietéticos, quaisquer outros produtos de ou relacionados com o fornecimento de nutrição, e compatíveis dos mesmos. Os analgésicos e/ou anestésicos tópicos incluem quaisquer cremes/pomadas/géis tó- picos usados para aliviar dores e dores superficiais ou profundas, por exemplo, dor muscular; gel de dentição; adesivos com ingrediente analgésico; e combinações dos mesmos. Os remédios para tosse, res- friado e alergia incluem, porém não estão limitados a, descongestio- nantes, remédios para tosse, preparações faríngeas, confeitaria medi- camentosa, anti-histamínicos e tosse infantil, remédios para resfriado e alergia; e produtos combinados. Os anti-histamínicos e/ou antialérgi- cos incluem, porém não estão limitados a, qualquer um dos tratamen- tos sistêmicos para febre dos fenos, alergias nasais, picadas e ferroa- das de insetos. Exemplos de produtos de higiene bucal incluem, porém não estão limitados a, tiras de limpeza bucal, pasta de dente, escovas de dente, antissépticos bucais/enxaguatórios dentais, cuidados para dentaduras, desodorizantes bucais, branqueadores de dentes casei- ros, dentifrícios e fio dental.
[154] Em pelo menos um aspecto, a invenção fornece formula- ções compreendendo um ou mais compostos do primeiro aspecto (de qualquer uma das formas de realização acima indicadas, ou como quaisquer compostos individuais das Tabelas 2 a 9, ou combinações dos mesmos) e um ou mais compostos amargos. Os compostos amar- gos podem vir de uma variedade de fontes. Em alguns casos, os com- postos amargos são componentes de certos produtos naturais, tais como cafeína, quinina, chá verde, catequinas, polifenóis, extrato de café robusta verde, extrato de café verde, mentol e outros compostos de hortelã e similares. Desse modo, em algumas modalidades, uma composição é uma bebida, tal como um chá ou café que inclui um ou mais compostos do primeiro aspecto para reduzir o sabor amargo de tais compostos na bebida.
[155] Em algumas outras modalidades, o amargor pode surgir de certas proteínas, tais como isolados de proteínas, em produtos alimen-
tícios. Isolados de proteínas vegetais podem ser especialmente amar- gos em alguns casos. Desse modo, em algumas modalidades, as composições descritas no presente documento incluem um ou mais compostos do primeiro aspecto e proteínas, tal como proteínas isola- das. Em algumas modalidades, os isolados de proteína são feitos de produtos de origem animal, tais como whey ou caseína. Em outras modalidades, os isolados de proteína são feitos de produtos vegetais como soja, cânhamo, sementes de chia, arroz, quinoa, feijão e simila- res. Em algumas outras modalidades, a proteína é uma proteína de algas, tal como a espirulina. Nestes casos, os compostos do primeiro aspecto podem bloquear o sabor amargo inerente à proteína, porém também podem bloquear um pouco da adstringência do sabor de “pei- xe” ou amina na proteína de algas. Em algumas outras modalidades, a proteína é uma micoproteína.
[156] As composições contendo qualquer precedentesuma das proteínas precedentes pode ser útil para preparar uma variedade de produtos. Exemplos não limitantes incluem misturas de proteínas, bar- ras energéticas, chips ou biscoitos com base em proteínas, produtos de substituição de queijo, produtos de substituição de carne (tais como frango vegano, carne vegana, etc.). Alguns destes produtos também podem incluir aditivos sintéticos com base em heme para simular o sabor de sangue na carne vermelha. Um ou mais compostos do pri- meiro aspecto são adicionados a estes produtos para compensar o sabor amargo destes aditivos com base em heme.
[157] Em algumas outras modalidades, o amargor pode surgir de compostos usados para substituir o sal ou o glutamato monossódico (MSG). Em muitos casos, cloreto de potássio (KCl) é usado. Porém KCl pode dar um sabor amargo. Desse modo, em algumas modalida- des, uma composição inclui cloreto de potássio (KCl) em combinação com um ou mais compostos do primeiro aspecto.
[158] Em algumas modalidades, os compostos como divulgado e descrito no presente documento, individualmente ou em combinação, podem ser incluídos em alimentos ou bebidas ou formulações. Exem- plos de produtos ou formulações de alimentos e bebidas incluem, po- rém não estão limitados a, a coberturas doces, glacês ou glacês para produtos ingeríveis ou qualquer entidade incluída na categoria Sopa, na categoria Alimentos Desidratados, na categoria Bebidas, na catego- ria Pratos Prontos, na categoria Alimentos Enlatados ou Conservados, a categoria Alimentos processados congelados, a categoria Alimentos processados resfriados, a categoria Salgadinhos, a categoria Produtos de padaria, a categoria Confeitaria, a categoria Produtos lácteos, a ca- tegoria Sorvetes, a categoria Reposição de refeições, as massas e Ca- tegoria Macarrão, e a categoria Molhos, Molhos, Condimentos, a cate- goria Comida para Bebês e/ou a categoria Spreads.
[159] Em geral, a categoria Sopa refere-se a uma sopa enlata- da/conservada, desidratada, instantânea, gelada, UHT e congelada. Para efeitos desta definição, sopa(s) significa(m) um alimento prepara- do a partir de carne, aves, peixe, vegetais, grãos, frutas e outros ingre- dientes, cozidos em um líquido que pode incluir pedaços visíveis de alguns ou de todos estes ingredientes. Pode ser límpido (como caldo) ou espesso (como sopa), liso, purê ou grosso, pronto para servir, se- micondensado ou condensado e pode ser servido quente ou frio, tal como primeiro prato ou como prato principal de uma refeição ou como um lanche entre uma refeição (sorvido como uma bebida). A sopa po- de ser usada como ingrediente para preparação de outros componen- tes da refeição e pode variar de caldos (consomê) a molhos (creme ou sopas com base em queijo).
[160] A Categoria de Alimentos Desidratados e Culinários geral- mente significa: (i) Produtos auxiliares de cozinha tais como: pós, grâ- nulos, pastas, produtos líquidos concentrados, incluindo caldo concen-
trado, caldo e produtos similares ao caldo em cubos prensados, com- primidos ou em pó ou granulados, que são vendido separadamente como produto acabado ou como ingrediente de um produto, molhos e misturas de receitas (independente da tecnologia); (ii) Produtos de so- luções de refeições tais como: sopas desidratadas e liofilizadas, inclu- indo misturas de sopas desidratadas, sopas instantâneas desidrata- das, sopas prontas para cozinhar desidratadas, preparações desidra- tadas ou ambientais de pratos prontos, refeições e entradas individu- ais, incluindo massas, pratos de batata e arroz; e (iii) spreads estáveis na prateleira, molhos ou misturas de molhos, incluindo misturas de re- ceitas para salada, vendido como produto acabado ou como ingredien- te de um produto, seja desidratado, líquido ou congelado.
[161] A categoria de bebidas geralmente significa bebidas, mistu- ras de bebidas e concentrados incluindo, porém não limitados a, bebi- das carbonatadas e não carbonatadas, bebidas alcoólicas e não alcoó- licas, bebidas prontas para beber, formulações de concentrado líquido para preparação de bebidas, tais como refrigerantes e secos misturas de precursores de bebidas em pó. A categoria Bebidas também inclui as bebidas alcoólicas, os refrigerantes, as bebidas esportivas, as bebi- das isotônicas e as bebidas quentes. As bebidas alcoólicas incluem, porém não estão limitadas a, cerveja, cidra/perada, FABs, vinho, e destilados. Os refrigerantes incluem, porém não estão limitados a, car- bonatos, tais como colas e carbonatos não cola; sumo de fruta, sumo de tal como, néctares, bebidas com base em sumo e bebidas com sa- bor de fruta; água engarrafada, que inclui água com gás, água de nas- cente e água purificada/água de mesa; bebidas funcionais, que podem ser gaseificadas ou ainda incluem bebidas desportivas, energéticas ou elixir; concentrados, tais como concentrados líquidos e em pó em me- dida pronta para beber. As bebidas, sejam quentes ou frias, incluem, porém não estão limitadas a, café ou café gelado, tal como café fresco,
instantâneo, e combinado; chá ou chá gelado, tal como chá preto, ver- de, branco, oolong e aromatizado; e outras bebidas incluindo pós, grâ- nulos, blocos, comprimidos com base em aromatizante, malte ou plan- tas misturados com leite ou água.
[162] A categoria Lanche geralmente se refere a qualquer alimen- to que possa ser uma refeição leve e informal, incluindo, porém não limitado a, doces e salgadinhos de lanchonetes. salgadinhos de frutas, batatas fritas/crisps, salgadinhos extrusados, tortilla/salgadinhos de milho, pipoca, pretzels, nozes e outros petiscos doces e salgados. Exemplos de lanche incluem, porém não estão limitados a, barras de granola/muesli, barras de café da manhã, barras energéticas, barras de frutas e outros lanches.
[163] A categoria de Produtos de Panificação geralmente se refe- re a qualquer produto comestível de processo de preparação que en- volve a exposição ao calor ou ao sol excessivo. Exemplos de produtos de panificação incluem, porém não estão limitados a, pão, pãozinho, biscoitos, muffins, cereais, tortas, tortilhas, doces, waffles, tortilhas, biscoitos, tortas, bagels, tortas, quiches, bolos, quaisquer alimentos assados, e qualquer combinação dos mesmos.
[164] A categoria Sorvete geralmente se refere a uma sobremesa congelada contendo creme e açúcar e aromatizante. Exemplos de sor- vetes incluem, porém não estão limitados a: sorvetes de impulso; sor- vete para levar para casa; iogurte congelado e sorvete artesanal; soja, aveia, feijão (por exemplo, feijão vermelho e feijão mungo), e sorvetes com base em arroz.
[165] A categoria Confeitaria geralmente se refere a um produto comestível que é doce ao paladar. Exemplos de confeitaria incluem, porém não estão limitados a, balas, gelatinas, confeitaria de chocolate, confeitaria de açúcar, goma e similares e quaisquer produtos de com- binação.
[166] A categoria Substituto de Refeições geralmente se refere a qualquer alimento destinado a substituir as refeições normais, particu- larmente para pessoas com preocupações de saúde ou fitness. Exemplos de substitutos de refeição incluem, porém não estão limita- dos a, produtos de emagrecimento e produtos de convalescença.
[167] A categoria Pratos Prontos geralmente se refere a qualquer alimento que possa ser servido como refeição sem preparação ou pro- cessamento extenso. A refeição pronta inclui produtos que tiveram “habilidades” de receita adicionadas pelo fabricante, resultando em um alto grau de prontidão, acabamento e conveniência. Exemplos de re- feições prontas incluem, porém não estão limitados a, refeições pron- tas enlatadas/conservadas, congeladas, secas, resfriadas; misturas para jantar; pizza congelada; pizza gelada; e saladas preparadas.
[168] A categoria Massa e Macarrão inclui quaisquer massas e/ou macarrão incluindo, porém não limitados a, macarrão enlatado, secado e refrigerado/fresco; Macarrão simples, instantâneo, resfriado, congelado e para petisco.
[169] A categoria de alimentos enlatados/em conservainclui, po- rém não está limitada a, carne enlatada/em conserva e produtos de carne, peixe/marisco, vegetais, tomates, feijão, fruta, refeições prontas, sopas, massas e outros enlatados/conservados.
[170] A categoria de alimentos processados congelados inclui, porém não está limitada a, carne vermelha processada congelada, aves processadas, peixes/frutos do mar processados, vegetais pro- cessados, substitutos de carne, batatas processadas, produtos de pa- nificação, sobremesas, refeições prontas, pizza, sopa, macarrão, e ou- tros alimentos congelados.
[171] A categoria de Alimentos Processados Secos inclui, porém não está limitada a, arroz, misturas para sobremesas, pratos prontos secos, sopa desidratada, sopa instantânea, massa seca, macarrão simples e macarrão instantâneo.
[172] A categoria de Alimentos Processados Refrigerados inclui, porém não está limitada, a carnes processadas refrigeradas, pei- xes/frutos do mar processados, kits de almoço, frutas frescas, refei- ções prontas, pizza, saladas preparadas, sopas, massas frescas e macarrão.
[173] A categoria Molhos, Temperos e Condimentos inclui, porém não está limitada a, pastas e purês de tomate, caldo/cubos de caldo, ervas e especiarias, glutamato monossódico (MSG), molhos de mesa, molhos com base em soja, molhos para massas, molhos úmi- dos/culinários, molhos secos/misturas em pó, catchup, maionese, mos- tarda, molhos para salada, vinagretes, molhos, produtos em conserva, e outros molhos, temperos e condimentos.
[174] A categoria de alimentos para bebês inclui, porém não está limitada a, fórmula láctea com base em soja; e outras papinhas prepa- radas e secas.
[175] A categoria Spreads inclui, porém não está limitada a, com- potas e conservas, mel, pastas de chocolate, pastas com base em no- zes e pastas com base em fermento.
[176] A categoria de produtos lácteos geralmente se refere a um produto comestível produzido a partir de leite de mamífero. Exemplos de produtos lácteos incluem, porém não estão limitados a, produtos de laticínios, queijos, iogurtes e bebidas lácteas, e outros produtos lác- teos.
[177] Exemplos adicionais para composições ingeríveis, particu- larmente produtos alimentícios e bebidas ou formulações, são forneci- dos a seguir. Composições ingeríveis ilustrativas incluem um ou mais confeitos, confeitaria de chocolate, comprimidos, countlines, selfli- nes/softlines embalados, sortimentos em caixa, sortimentos em caixa padrão, miniaturas embaladas com torção, chocolate sazonal, chocola-
te com brinquedos, alfajores, outros doces de chocolate, balas, balas padrão, balas poderosas, doces cozidos, pastilhas, gomas, geleias e mastigáveis, caramelos, caramelos e nogado, confeitaria medicamen- tosa, pirulitos, alcaçuz, outros confeitos de açúcar, pão, pão embala- do/industrial, pão não embalado/artesanal, pastelaria, bolos, embala- do/bolos industriais, bolos não embalados/artesanais, biscoitos, biscoi- tos revestidos de chocolate, biscoitos sanduíche, biscoitos recheados, biscoitos salgados e bolachas, substitutos de pão, cereais matinais, cereais, cereais matinais familiares, flocos, muesli, outros cereais, ce- reais matinais infantis, cereais quentes, sorvete, sorvete de impulso, sorvete de leite de porção única, sorvete de água de porção única, sorvete de leite de múltiplas embalagens, sorvete de água de múltiplas embalagens, sorvete para levar para casa, sorvete de leite para levar para casa, sobremesas de sorvete, sorvete a granel, sorvete de água para levar para casa, iogurte congelado, sorvete artesanal, laticínios, leite, leite fresco/pasteurizado, leite integral gorduroso fres- co/pasteurizado, leite semidesnatado fresco/pasteurizado, leite longa vida/uht, leite integral gorduroso longa vida/leite uht, leite longa vida semidesnatado/leite uht, leite longa vida desnatado/leite uht, leite de cabra, leite condensado/evaporado, leite condensado/evaporado puro, aromatizado, leite funcional e outro leite condensado, bebidas lácteas aromatizadas, bebidas lácteas apenas aromatizadas, bebidas lácteas aromatizadas com suco de fruta, leite de soja, bebidas lácteas, bebi- das lácteas fermentadas, branqueadores de café, leite em pó, bebidas de leite em pó aromatizadas, creme, queijo, queijo fundido, queijo fun- dido em pasta, queijo fundido não em pasta, queijo não processado, queijo não processado em pasta, queijo duro, queijo duro embalado, queijo duro não embalado, iogurte, iogurte puro/natural, iogurte aroma- tizado, iogurte de frutas, iogurte probiótico, iogurte para beber, iogurte para beber regularmente, iogurte probiótico para beber, sobremesas geladas e estáveis, sobremesas com base em laticínios, sobremesas com base em soja, lanches refrigerados, creme de queijo e requeijão, creme de queijo e requeijão simples, creme de queijo e requeijão com sabor, creme de queijo e requeijão salgados, lanches doces e salga- dos, lanches de frutas, batatas fritas/crisps, lanches extrusados, tortil- la/chips de milho, pipoca, pretzels, nozes, outros lanches doces e sal- gados, petiscos, barras de granola, barras de café da manhã, barras energéticas, barras de frutas, outros petiscos, produtos substitutos de refeição, produtos para emagrecer, bebidas de convalescença, refei- ções prontas, refeições prontas enlatadas, refeições prontas congela- das, refeições prontas secas, refeições prontas refrigeradas, misturas para jantar, pizza congelada, pizza gelada, sopa, sopa enlatada, sopa desidratada, sopa instantânea, sopa resfriada, sopa quente, sopa con- gelada, macarrão, macarrão enlatado, macarrão seco, macarrão fres- co/refrigerado, macarrão, macarrão simples, macarrão instantâneo, macarrão instantâneo de xícaras/tigela, macarrão instantâneo em bol- sa, macarrão refrigerado, macarrão para lanche, comida enlatada, carnes enlatadas e produtos de carne, peixes/frutos do mar enlatados, vegetais enlatados, tomates enlatados, feijão enlatado, frutas enlata- das, refeições prontas enlatadas, sopa enlatada, massas enlatadas, outros alimentos enlatados, alimentos congelados, carne vermelha processada congelada, aves processadas congeladas peixes/frutos do mar processados, vegetais processados congelados, substitutos de carne congelados, batatas congeladas, batatas fritas assadas no for- no, outros produtos de batata assada no forno, batatas não congela- das de forno, produtos de panificação congelados, sobremesas conge- ladas, refeições prontas congeladas, pizza congelada, sopa congela- da, macarrão congelado, outros alimentos congelados, comida seca, misturas para sobremesas, pratos prontos secos, sopa desidratada, sopa instantânea, massa seca, macarrão simples, macarrão instantâ-
neo, macarrão instantâneo de xícara/tigela, macarrão instantâneo em bolsa, comida gelada, carnes processadas resfriadas peixes/frutos do mar, peixe processado resfriado, peixe fresco revestido, peixe defu- mado resfriado, kit de almoço resfriado, refeições prontas resfriadas, pizza resfriada, sopa resfriada, massa fresca/resfriada, macarrão res- friado, óleos e gorduras, azeite de oliva, óleo de semente vegetal, gor- duras de cozinha, manteiga, margarina, óleos e gorduras espalháveis, óleos e gorduras funcionais espalháveis, molhos, temperos e condi- mentos, pastas e purês de tomate, caldo/cubos de caldo, cubos de caldo, grânulos de molho, caldos líquidos e fonds, ervas e especiarias, molhos fermentados, molhos com base em soja, molhos para massas, molhos úmidos, molhos secos/misturas em pó, catchup, maionese, maionese normal, mostarda, molhos para salada, molhos para salada regulares, molhos para salada com baixo teor de gordura, vinagretes, molhos, produtos em conserva, outros molhos, temperos e condimen- tos, comida para bebês, fórmula láctea, fórmula láctea padrão, fórmula láctea de acompanhamento, fórmula láctea infantil, fórmula láctea hi- poalergênica, comida preparada para bebê, comida para bebê seca, outra comida para bebê, pastas, compotas e conservas, mel, pastas de chocolate, pastas com base em nozes e pastas com base em fer- mento.
Composições ingeríveis exemplares também incluem confeita- rias, produtos de panificação, sorvetes, produtos lácteos, lanches do- ces e salgados, petiscos, produtos substitutos de refeição, refeições prontas, sopas, massas, macarrão, alimentos enlatados, alimentos congelados, alimentos secos, alimentos refrigerados, óleos e gorduras, alimentos para bebês, ou pastas ou uma mistura dos mesmos.
Com- posições ingeríveis exemplares também incluem cereais matinais, be- bidas doces ou composições concentradas sólidas ou líquidas para preparação de bebidas, idealmente de modo que permita a redução na concentração de adoçantes sacarídeos previamente conhecidos, ou adoçantes artificiais.
[178] Algumas modalidades fornecem uma composição para mastigar que pode ou não ser destinada a ser engolida. Em algumas modalidades, a composição para mastigar pode ser goma, goma de mascar, goma açucarada, goma sem açúcar, goma funcional, goma de mascar incluindo os compostos como divulgado e descrito no presente documento, individualmente ou em combinação.
[179] Tipicamente pelo menos uma quantidade moduladora do receptor de doce, uma quantidade moduladora do ligante do receptor de doce, uma quantidade moduladora do sabor doce, uma quantidade um agente aromatizante doce, uma quantidade realçadora do sabor doce, ou uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais dos presentes compostos será adicionada à composição ingerível, opcio- nalmente na presença de adoçantes, de forma que a composição inge- rível modificada de sabor doce tenha um sabor doce aumentado em comparação com a composição ingerível preparada sem os compostos da presente invenção, como julgado por seres humanos ou animais em geral, ou no caso de testes de formulações, como julgado por uma maioria de um painel de pelo menos oito testadores de sabor huma- nos, por meio dos procedimentos comumente conhecidos na área.
[180] Em algumas modalidades, os compostos como divulgado e descrito no presente documento, individualmente ou em combinação, modulam o sabor doce ou outras propriedades de sabor de outros aromatizantes doces naturais ou sintéticos e composições ingeríveis feitas a partir dos mesmos. Em uma modalidade, os compostos como divulgado e descrito no presente documento, individualmente ou em combinação, podem ser usados ou fornecidos em sua(s) concentra- ção(ões) realçadora(s) de ligante. Por exemplo, os compostos como divulgado e descrito no presente documento, individualmente ou em combinação, podem estar presentes em uma quantidade de cerca de
0,001 ppm a 100 ppm, ou em faixas alternativas mais estreitas de cer- ca de 0,1 ppm a cerca de 10 ppm, de cerca de 0,01 ppm a cerca de 30 ppm, de cerca de 0,05 ppm a cerca de 10 ppm, de cerca de 0,01 ppm a cerca de 5 ppm, ou de cerca de 0,02 ppm a cerca de 2 ppm, ou de cerca de 0,01 ppm a cerca de 1 ppm.
[181] Algumas modalidades fornecem uma composição de realce de doce. A composição realçadora de doces compreende um compos- to da presente invenção em uma quantidade realçadora de sabor doce em combinação com uma primeira quantidade de adoçante, em que o adoçante é mais do que o adoçante fornecido pela primeira quantidade de adoçante sem o composto. Em algumas modalidades, o adoçante pode ser adoçantes sacarídeos comuns, por exemplo, sacarose, fruto- se, glicose, e composições adoçantes compreendendo açúcares natu- rais, tais como xarope de milho (incluindo xarope de milho com alto teor de frutose) ou outros xaropes ou concentrados de adoçante deri- vados de frutas naturais e fontes vegetais; açúcares naturais raros in- cluindo D-alose, D-psicose, L-ribose, D-tagatose, L-glicose, L-fucose, L-arbinose, D-turanose, e D-leucrose; adoçantes semissintéticos de “álcool de açúcar” tais como eritritol, isomalte, lactitol, manitol, sorbitol, xilitol, maltodextrina e similares; e adoçantes artificiais, tais como as- partame, sacarina, acessulfame-K, ciclamato, sucralose e alitame. Em algumas modalidades, o adoçante pode ser selecionado do grupo que consiste em ácido ciclâmico, mogrosídeo, tagatose, maltose, galacto- se, manose, sacarose, frutose, lactose, neotame e outros derivados do aspartame, glicose, D-triptofano, glicina, maltitol, lactitol, isomalte, xa- rope de glicose hidrogenado (HGS), hidrolisado de amido hidrogenado (HSH), esteviosídeo, rebaudiosídeo A e outros glicosídeos doces com base em estévia, carrelame e outros adoçantes com base em guanidi- na. Em algumas modalidades, o adoçante pode ser combinações de dois ou mais adoçantes como descrito no presente documento. Em algumas modalidades, o adoçante pode ser combinações de dois, três, quatro ou cinco adoçantes como descrito no presente documento. Em algumas modalidades, o adoçante pode ser um açúcar. Em algumas modalidades, o adoçante pode ser uma combinação de um ou mais açúcares e outros adoçantes naturais e artificiais. Em algumas modali- dades, o adoçante pode ser um açúcar. Em algumas modalidades, o açúcar é o açúcar de cana. Em algumas modalidades, o açúcar é o açúcar de beterraba. Em algumas modalidades, o adoçante pode ser uma combinação de um ou mais açúcares e outros adoçantes naturais e artificiais. Em algumas modalidades, o açúcar pode ser sacarose, frutose, glicose ou combinações dos mesmos (por exemplo, xarope de milho com alto teor de frutose). Em algumas modalidades, o açúcar pode ser sacarose. Em algumas modalidades, o açúcar pode ser uma combinação de frutose e glicose. Em algumas modalidades, o açúcar pode ser uma combinação de cerca de 55% de frutose e cerca de 42% de glicose. Em algumas modalidades, o açúcar pode ser uma combi- nação de cerca de 42% de frutose e cerca de 53% de glicose. Em al- gumas modalidades, o açúcar pode ser uma combinação de cerca de 90% de frutose e cerca de 10% de glicose. Em algumas modalidades, o adoçante pode ser um açúcar raro. Em algumas modalidades, o açúcar raro é selecionado do grupo que consiste em D-alose, D- psicose, L-ribose, D-tagatose, L-glicose, L-fucose, L-arbinose, D- turanose, D-leucrose e combinações dos mesmos. Em algumas moda- lidades, o açúcar raro é D-psicose. Em algumas modalidades, o açúcar raro é D-tagatose. Em algumas modalidades, o adoçante é um ado- çante artificial. Em algumas modalidades, o adoçante artificial pode ser a sucralose.
[182] Em algumas modalidades, compostos como divulgado e descrito no presente documento, individualmente ou em combinação, fornecem realce da potência de um adoçante no receptor de sabor
T1R2/T1R3, como medido por uma taxa de realce, definida como a relação de EC50 do adoçante com e sem o composto descrito no pre- sente documento. Em algumas modalidades, compostos como divul- gado e descrito no presente documento, individualmente ou em com- binação, fornecem taxa de realce maior que 1 e menor que 10.
[183] Em algumas modalidades, os compostos como divulgado e descrito no presente documento, individualmente ou em combinação, fornecem uma relação de realce de 10 para 20. Em algumas modali- dades, os compostos como divulgado e descrito no presente documen- to, individualmente ou em combinação, fornecem uma relação de real- ce maior que 20. Em Algumas modalidades, o adoçante pode ser ado- çantes sacarídeos comuns, por exemplo, sacarose, frutose, glicose, e composições adoçantes compreendendo açúcares naturais, tais como xarope de milho (incluindo xarope de milho rico em frutose) ou outros xaropes ou concentrados de adoçantes derivados de frutas naturais e fontes vegetais; açúcares naturais raros incluindo D-alose, D-psicose, L-ribose, D-tagatose, L-glicose, L-fucose, L-arbinose, D-turanose, e D- leucrose; adoçantes semissintéticos de “álcool de açúcar”, tais como eritritol, isomalte, lactitol, manitol, sorbitol, xilitol, maltodextrina, e simi- lares; e adoçantes artificiais, tais como aspartame, sacarina, acessul- fame-K, ciclamato, sucralose e alitame. Em algumas modalidades, o adoçante pode ser selecionado do grupo que consiste em ácido ciclâ- mico, mogrosídeo, tagatose, maltose, galactose, manose, sacarose, frutose, lactose, neotame e outros derivados do aspartame, glicose, D- triptofano, glicina, maltitol, lactitol, isomalte, xarope de glicose hidroge- nado (HGS), hidrolisado de amido hidrogenado (HSH), esteviosídeo, rebaudiosídeo A e outros glicosídeos doces com base em estévia, car- relame e outros adoçantes com base em guanidina. Em algumas mo- dalidades, o adoçante pode ser combinações de dois ou mais adoçan- tes como descrito no presente documento.
[184] Em algumas modalidades, o adoçante pode ser combina- ções de dois, três, quatro ou cinco adoçantes como descrito no pre- sente documento. Em algumas modalidades, o adoçante pode ser um açúcar. Em algumas modalidades, o adoçante pode ser uma combina- ção de um ou mais açúcares e outros adoçantes naturais e artificiais. Em algumas modalidades, o adoçante pode ser um açúcar. Em algu- mas modalidades, o adoçante pode ser uma combinação de um ou mais açúcares e outros adoçantes naturais e artificiais. Em algumas modalidades, o açúcar pode ser sacarose, frutose, glicose ou modelos dos mesmos (por exemplo, xarope de milho com alto teor de frutose). Em algumas modalidades, o açúcar pode ser sacarose. Em algumas modalidades, o açúcar pode ser uma combinação de frutose e glicose. Em algumas modalidades, o açúcar pode ser uma combinação de cer- ca de 55% de frutose e cerca de 42% de glicose. Em algumas modali- dades, o açúcar pode ser uma combinação de cerca de 42% de fruto- se e cerca de 53% de glicose. Em algumas modalidades, o açúcar po- de ser uma combinação de cerca de 90% de frutose e cerca de 10% de glicose. Em algumas modalidades, o adoçante pode ser um açúcar raro. Em algumas modalidades, o açúcar raro é selecionado do grupo que consiste em D-alose, D-psicose, L-ribose, D-tagatose, L-glicose, L- fucose,
[185] L-arbinose, D-turanose, D-leucrose e combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, o açúcar raro é D-psicose. Em algumas modalidades, o açúcar raro é D-tagatose. Em algumas moda- lidades, o adoçante é um adoçante artificial. Em algumas modalidades, o adoçante artificial pode ser sucralose
[186] Em algumas modalidades, os compostos como divulgado e descrito no presente documento, individualmente ou em combinação, podem ser fornecidos em uma formulação de concentrado aromatizan- te, por exemplo, adequada para processamento subsequente para produzir um produto pronto para uso (isto é, pronto para servir). Por “formulação de concentrado aromatizante” entende-se uma formulação que deve ser reconstituída com um ou mais meio diluentes para se tornar uma composição pronta para uso.
O termo “composição pronta para uso” é usado no presente documento alternadamente com “com- posição ingerível”, que denota qualquer substância que, sozinha ou em conjunto com outra substância, pode ser ingerida por via oral, des- tinada ou não ao consumo.
Em uma modalidade, a composição pronta para uso inclui uma composição que pode ser consumida diretamente por um humano ou animal.
A formulação de aromatizante concentrado é tipicamente usada misturando com ou diluída por um ou mais meios diluentes, por exemplo, qualquer ingrediente ou produto consumível ou ingerível, para conferir ou modificar um ou mais sabores ao meio dilui- dor.
Tal processo de uso é frequentemente referido como reconstitui- ção.
A reconstituição pode ser realizada em ambiente doméstico ou industrial.
Por exemplo, um concentrado de suco de fruta congelado pode ser reconstituído com água ou outro meio aquoso por um con- sumidor em uma cozinha para obter a bebida de suco de fruta pronta para uso.
Em outro exemplo, um concentrado de xarope de refrigeran- te pode ser reconstituído com água ou outro meio aquoso por um fa- bricante em grande escala industrial para produzir os refrigerantes prontos para uso.
Uma vez que a formulação de concentrado aromati- zante possui o agente aromatizante ou agente modificador de sabor em concentração superior à da composição pronta para uso, a formu- lação de concentrado aromatizante tipicamente não é adequada para ser consumida diretamente sem reconstituição.
São muitos os benefí- cios de usar e produzir uma formulação de concentrado aromatizante.
Por exemplo, um benefício é a redução de peso e volume para trans- porte, pois a formulação do concentrado aromatizante pode ser re- constituída no momento do uso pela adição de solvente, sólido ou lí-
quido adequado.
[187] Em uma modalidade, a formulação de concentrado aroma- tizante compreende i) os compostos como divulgado e descrito no pre- sente documento, individualmente ou em combinação; ii) um veículo; e iii) opcionalmente pelo menos um adjuvante. O termo “veículo” denota uma substância acessória geralmente inativa, tal como solventes, aglu- tinantes ou outro meio inerte, que é usado em combinação com o pre- sente composto e um ou mais adjuvantes opcionais para formar a for- mulação. Por exemplo, água ou amido pode ser um veículo para uma formulação de concentrado aromatizante. Em algumas modalidades, o veículo é o mesmo que o meio de diluição para reconstituir a formula- ção do concentrado aromatizante; e em outras modalidades, o veículo é diferente do meio de diluição. O termo “veículo” como usado no pre- sente documento inclui, porém não está limitado a, veículo ingerivel- mente aceitável.
[188] O termo “adjuvante” denota um aditivo que complementa, estabiliza, mantém, ou aumenta a função pretendida ou eficácia do ingrediente ativo, tal como o composto da presente invenção. Em uma modalidade, o pelo menos um adjuvante compreende um ou mais agentes aromatizantes. O agente aromatizante pode ser de qualquer sabor conhecido por alguém versado na técnica ou consumidor, tal como o sabor de chocolate, café, chá, moca, baunilha francesa, man- teiga de amendoim, chai, ou misturas dos mesmos. Em outra modali- dade, o pelo menos um adjuvante compreende um ou mais adoçantes. Os um ou mais adoçantes podem ser qualquer um dos adoçantes des- critos neste pedido. Em outra modalidade, o pelo menos um adjuvante compreende um ou mais ingredientes selecionados do grupo que con- siste em um emulsificante, um estabilizante, um conservante antimi- crobiano, um antioxidante, vitaminas, minerais, gorduras, amidos, con- centrados e isolados de proteínas, sais, e misturas dos mesmos.
Exemplos de emulsificantes, estabilizantes, conservantes antimicrobi- anos, antioxidantes, vitaminas, minerais, gorduras, amidos, concentra- dos e isolados de proteínas, e sais são descritos na Patente No.
6.468.576, o teor da qual é no presente documento incorporado por referência em sua totalidade para todos os propósitos.
[189] Em uma modalidade, a presente formulação de concentra- do aromatizante pode estar em uma forma selecionada do grupo que consiste em líquido incluindo solução e suspensão, sólido, material espumoso, pasta, gel, creme, e uma combinação dos mesmos, tal co- mo um líquido contendo certa quantidade de teores sólidos. Em uma modalidade, a formulação de concentrado aromatizante está na forma de um líquido, incluindo de base aquosa e não aquosa. Em algumas modalidades, a presente formulação de concentrado aromatizante po- de ser carbonatada ou não carbonatada.
[190] A formulação de concentrado aromatizante pode compre- ender ainda um depressor do ponto de congelamento, um agente de nucleação ou ambos como o pelo menos um adjuvante. O depressor do ponto de congelamento é um composto ou agente ingerivelmente aceitável que pode diminuir o ponto de congelamento de um líquido ou solvente ao qual o composto ou agente é adicionado. Isto é, uma solu- ção líquida ou contendo o depressor do ponto de congelamento tem um ponto de congelamento mais baixo do que o líquido ou solvente sem o depressor do ponto de congelamento. Além de diminuir o ponto de congelamento inicial, o depressor do ponto de congelamento tam- bém pode diminuir a atividade de água da formulação do concentrado aromatizante. Os exemplos do depressor do ponto de congelação in- cluem, porém não estão limitadas a, carboidratos, óleos, álcool etílico, poliol, por exemplo, glicerol, e combinações dos mesmos. O agente de nucleação denota um composto ou agente ingerivelmente aceitável que é capaz de facilitar a nucleação. A presença de agente de nuclea-
ção na formulação de concentrado aromatizante pode melhorar a sen- sação na boca dos blushes congelados de uma lama congelada e aju- dar a manter as propriedades físicas e o desempenho da lama em temperaturas de congelamento, aumentando o número de centros de cristalização de gelo desejáveis. Exemplos de agentes de nucleação incluem, porém não estão limitados a, silicato de cálcio, carbonato de cálcio, dióxido de titânio, e combinações dos mesmos.
[191] Em uma modalidade, a formulação de concentrado aroma- tizante é formulada para ter baixa atividade de água e prolongar sua vida útila. A atividade de água é a relação entre a pressão de vapor de água em uma formulação e a pressão de vapor de água pura na mes- ma temperatura. Em uma modalidade, a formulação de concentrado aromatizante tem uma atividade de água inferior a cerca de 0,85. Em outra modalidade, a formulação de concentrado aromatizante tem ati- vidade de água inferior a cerca de 0,80. Em outra modalidade, a for- mulação de concentrado aromatizante tem atividade de água inferior a cerca de 0,75.
[192] Em uma modalidade, a formulação de concentrado aroma- tizante tem o presente composto em uma concentração que é pelo menos 2 vezes da concentração do composto em uma composição pronta para uso. Em uma modalidade, a formulação de concentrado aromatizante tem o presente composto em uma concentração que é pelo menos 5 vezes da concentração do composto em uma composi- ção pronta para uso. Em uma modalidade, a formulação de concentra- do aromatizante tem o presente composto em uma concentração que é pelo menos 10 vezes da concentração do composto em uma compo- sição pronta para uso. Em uma modalidade, a formulação de concen- trado aromatizante tem o presente composto em uma concentração que é pelo menos 15 vezes da concentração do composto em uma composição pronta para uso. Em uma modalidade, a formulação de concentrado aromatizante tem o presente composto em uma concen- tração que é pelo menos 20 vezes da concentração do composto em uma composição pronta para uso. Em uma modalidade, a formulação de concentrado aromatizante tem o presente composto em uma con- centração que é pelo menos 30 vezes da concentração do composto em uma composição pronta para uso. Em uma modalidade, a formula- ção de concentrado aromatizante tem o presente composto em uma concentração que é pelo menos 40 vezes da concentração do com- posto em uma composição pronta para uso. Em uma modalidade, a formulação de concentrado aromatizante tem o presente composto em uma concentração que é pelo menos 50 vezes da concentração do composto em uma composição pronta para uso. Em uma modalidade, a formulação de concentrado aromatizante tem o presente composto em uma concentração que é pelo menos 60 vezes da concentração do composto em uma composição pronta para uso. Em uma modalidade, a formulação de concentrado aromatizante tem o presente composto em uma concentração que é até 100 vezes da concentração do com- posto em uma composição pronta para uso.
[193] Em algumas modalidades, a invenção fornece composições farmacêuticas compreendendo um ou mais compostos do primeiro as- pecto e um ou mais compostos amargos. Em algumas modalidades, os compostos amargos são APIs farmacêuticos, tal como antibióticos.
[194] As crianças costumam ter sensibilidade muito maior aos sabores amargos do que os adultos, de modo que o uso de bloquea- dores de amargor pode ser especialmente útil em composições farma- cêuticas para administração pediátrica.
[195] Em uma modalidade, quando administrados a um paciente, os compostos como descrito e descrito no presente documento e os veículos farmaceuticamente aceitáveis opcionais são estéreis. Em uma modalidade, água é um veículo preferido quando um composto como divulgado e descrito no presente documento é administrado por intra- venosamente. Soluções salinas e soluções aquosas de dextrose e gli- cerol também podem ser usadas como veículos líquidos, principalmen- te para soluções injetáveis. Os veículos farmacêuticos adequados também incluem excipientes tais como amido, glicose, lactose, sacaro- se, gelatina, malte, arroz, farinha, giz, sílica-gel, estearato de sódio, monoestearato de glicerol, talco, cloreto de sódio, leite desnatado se- co, glicerol, propileno, glicol, água, etanol e similares. As presentes composições farmacêuticas, se desejadas, também podem conter pe- quenas quantidades de agentes umectantes ou emulsificantes, ou agentes de tamponamento de pH. Além disso, agentes auxiliares, es- tabilizadores, espessantes, lubrificantes e corantes podem ser usados. Em alguns casos, as composições farmacêuticas são soluções ou suspensões líquidas, que incluem, entre outros, aromatizantes, modu- ladores de pH, adoçantes naturais ou artificiais e similares.
[196] As composições farmacêuticas compreendendo um com- posto como divulgado e descrito no presente documento podem ser fabricadas por meio de processos convencionais de mistura, dissolu- ção, granulação, fabricação de drágeas, levigação, emulsificação, en- capsulação, aprisionamento ou liofilização. As composições farmacêu- ticas podem ser formuladas de maneira convencional usando um ou mais veículos, diluentes, excipientes ou auxiliares fisiologicamente aceitáveis, que facilitam o processamento dos compostos da presente invenção em preparações que podem ser usadas farmaceuticamente. A formulação adequada depende da rotina de administração escolhi- da.
[197] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas podem adotar a forma de soluções, suspensões, emulsões, comprimi- dos, pílulas, péletes, cápsulas, cápsulas contendo líquidos, pós, formu- lações de liberação prolongada, supositórios, emulsões, aerossóis,
sprays, suspensões, ou qualquer outra forma adequada para uso. Em algumas modalidades, o veículo farmaceuticamente aceitável é uma cápsula.
[198] Para administração tópica, um composto como divulgado e descrito no presente documento pode ser formulado como soluções, géis, pomadas, cremes, suspensões, etc., como é bem conhecido na técnica.
[199] Em alguns tipos, os compostos como divulgado e descrito no presente documento podem ser formulados de acordo com proce- dimentos de rotina como uma composição farmacêutica adaptada para administração intravenosa a seres humanos. Tipicamente, os compos- tos para administração intravenosa são soluções em tampão aquoso isotônico estérila. Para injeção, um composto pode ser formulado em soluções aquosas, preferivelmente em tampões fisiologicamente com- patíveis, tais como solução de Hanks, solução de Ringer, ou tampão fisiológico salino. A solução pode conter agentes de formulação, tais como agentes de suspensão, estabilização e/ou dispersantes. Quando necessário, as composições farmacêuticas podem também incluir um agente solubilizante.
[200] As composições farmacêuticas para administração oral po- dem estar na forma de comprimidos, losangos, suspensões aquosas ou oleosas, grânulos, pós, emulsões, cápsulas, xaropes ou elixires, por exemplo. As composições farmacêuticas administradas oralmente po- dem conter um ou mais opcionalmente agentes, por exemplo, adoçan- tes tais como frutose, aspartame ou sacarina; agentes aromatizantes, tais como hortelã-pimenta, óleo de gaultéria, ou agentes corantes de cereja e conservantes, para fornecer uma preparação farmaceutica- mente palatável.
[201] Além disso, sob a forma de comprimido ou pílula, as com- posições farmacêuticas podem ser revestidas para retardar a desinte-
gração e absorção no trato gastrointestinal, proporcionando assim uma ação prolongada durante período de tempo prolongado. Membranas seletivamente permeáveis que circundam um composto de condução osmoticamente ativo são também adequadas para os compostos da presente invenção oralmente administrados. Nestas plataformas poste- riores, o fluido do ambiente ao redor da cápsula é embebido pelo com- posto condutor, que incha para deslocar o agente ou composição do agente através de uma abertura. Estas plataformas de liberação po- dem fornecer um perfil de liberação essencialmente de ordem zero, em oposição aos perfis aumentados de formulações de liberação imediata. Um material de retardo de tempo, tal como monoestearato de glicerol ou estearato de glicerol, pode também ser usado. As composições orais podem incluir veículos convencionais, tais como manitol, lactose, amido, estearato de magnésio, sacarina sódica, celulose, carbonato de magnésio, etc. Tais veículos são preferivelmente de grau farmacêutico.
[202] Para preparações líquidas orais, tais como, por exemplo, suspensões, elixires e soluções, veículos, excipientes ou diluentes adequados incluem água, solução salina, óleos de alquilenoglicóis (por exemplo, propilenoglicol), polialquilenoglicóis (por exemplo, polietile- noglicol), álcoois, ligeiramente tampões ácidos entre pH 4 e pH 6 (por exemplo, acetato, citrato, ascorbato a cerca de 5 mM a cerca de 50 mM) etc. Adicionalmente, agentes aromatizantes, conservantes, agen- tes coloanel, sais biliares, acilcarnitinas e similares podem ser adicio- nados.
[203] As formulações de fármaco líquidas adequadas para uso com nebulizadores e dispositivos de pulverização de líquidos e disposi- tivos de aerossol EHD incluirão tipicamente um composto da presente invenção com um veículo farmaceuticamente aceitável. Preferivelmen- te, o veículo farmaceuticamente aceitável é um líquido, tal como álcool, água, polietilenoglicol ou um perfluorocarboneto. Opcionalmente, outro material pode ser adicionado para alterar as propriedades do aerossol de uma solução ou suspensão de compostos da invenção. Preferivel- mente, este material é líquido como um álcool, glicol, poliglicol ou um ácido graxo. Outros métodos de formulação de soluções ou suspen- sões de fármacos líquidos adequados para uso em dispositivos de ae- rossol são conhecidos por aqueles versados na técnica.
[204] Um composto como divulgado e descrito no presente do- cumento, e/ou sua composição farmacêutica, geralmente será usado em uma quantidade eficaz para atingir a finalidade pretendida, isto é, mascarar o amargor. Em geral, a quantidade eficaz é uma quantidade que varia de 5 a 2000 ppm, ou de 5 a 1000 ppm, ou de 5 a 800 ppm, ou de 5 a 500 ppm, ou de 5 a 400 ppm, ou de 5 a 300 ppm, ou de 5 a 200 ppm, com base no peso total da composição.
[205] Ainda outra modalidade da invenção geralmente pertence a um método para bloquear o amargor usando qualquer uma das com- posições descritas no presente documento.
[206] Em modalidades ilustrativas, os compostos de acordo com a invenção serão usados para bloquear/reduzir/modificar os compos- tos associados ao sabor amargo que ativam o receptor hT2R54 e/ou que ativam adicionalmente os receptores gustativos hT2R61, hT2R64 e/ou hT2R75.
[207] Em modalidades exemplares específicas, os compostos de acordo com a invenção serão usados para bloquear/reduzir/modificar compostos associados ao sabor amargo que ativam o receptor hT2R54 e/ou os receptores hT2R61, hT2R64 e/ou hT2R75, tais como acetaminofeno, dextrometorfano, dequaliúnio, cloroquina, e guaifene- sina e seus sais, hidratos, solvatos ou suas formas de profármaco.
[208] Adicionalmente, os compostos da presente invenção po- dem ser usados em associação com outros compostos bloqueadores de sabor amargo, tal como são apresentados na tabela seguinte.
Tabela 1
[209] Em algumas modalidades, as composições para modificar a percepção do sabor amargo podem compreender adicionalmente um ou mais compostos descritos na Publicação PCT Nº WO 2014/130582, que é incorporada no presente documento por referência em sua tota- lidade. Em algumas modalidades, as composições descritas acima po- dem ser usadas em combinação com um agente de resfriamento. Es- tes agentes de resfriamento úteis para combinação com os compostos no presente documento são conhecidos na técnica, e incluem aqueles descritos em US 2013/0324557, WO 2014/130582, US 7.923.585, US 2008/0319055, US 7.893.110, US 2009/0105237, US 2009/0098066, US 2010/0035938, US 8.263.046, US 7.959.958, US 2008/0300314, US 2009/0312384, US 8.309.598, US 7.935.848, US 2010/0297038, US 8.377.422, US 8.664.261, US 2011/0091531, US 2013/0323388, US 2014/0341821, US 2010/0086498, US 2014/0186272, US
6.884.906, US 2011/0070329, US 8.575.349, US 5.725.865, US
5.843.466, WO 2011/147455, US 8.007.771, WO 2004/037764, US
6.627,233, WO 2011/159935, US 7.767,243, US 7.662.576, US
5.372.824, US 5.009.893, US 5.698.181, US 7.189.760, US 7.030.273, WO 02/091849, US 5.286.500, US 3.488.419, US 6.515.188, US
6.407.483, US 6.407.483, US 7.030.273, WO 02/091849, US
5.286.500, US 3.488.419, US 6.515.188, US 6.407.543, US 4.459.483,
US 6.407.483, US 4.459.483, US 6.407.483, 2006./0210482, US
6.328.982, US 7.025.999, EP 1332772, US 4.157.384, WO 2014/090293, US 2008/0175800, U.S. 8.344.025, U.S. 8.927.605, U.S. 2011/0305657, U.S. 2013/0202543, e U.S. 2014/0335224, que são in- corporados por referência no presente documento em sua totalidade.
[210] Em certas modalidades, uma composição bloqueia o amar- gor associado a Acetaminofeno, Dextrometorfano, Dequalínio, Cloro- quina, e/ou Guaifenesina, que ativam o T2R54 sozinho ou T2R54 e outros receptores.
[211] Em algumas modalidades, uma composição compreende um ou uma combinação de dois ou mais dos compostos e composi- ções descritas no presente documento, podem ser ainda combinados com um ou mais ácidos ou ácidos aromatizantes. Ácidos aromatizan- tes representativos incluem, porém não estão limitados a: ácido ascór- bico, ácido benzoico, ácido gálico, ácido glucurônico, ácido adípico, ácido glutárico, ácido malônico, ácido succínico, ácido málico, ácido acético, ácido lático, ácido cítrico, ácido tartárico, fumárico ácido, ácido fosfórico, ácido pirofosfórico, ácido tânico, vinagre, suco de limão, suco de lima, sucos de frutas ácidas, e extratos de frutas ácidas.
[212] Em algumas modalidades, uma composição compreende uma ou uma combinação de dois ou mais dos compostos e composi- ções descritas no presente documento, podem ser ainda combinadas com um ou mais sais ou realçadores de sabor de sal. Sais representa- tivos ou realçadores de sabor de sal incluem porém não estão limita- dos a: sais minerais, cloreto de sódio, cloreto de potássio, cloreto de magnésio, cloreto de amônio, gluconato de sódio, fosfatos de sódio, glicina, L-alanina, L-valina, L-leucina, L- isoleucina, L-fenilalanina, L- tirosina, L-glutamina, ácido L-glutâmico, L-asparagina, ácido L- aspártico, L-serina, L-treonina, L-cisteína, L-metionina, L-prolina, L- lisina, L-arginina, L-triptofano, L-histidina, L-pirolisina, L-piroglutamina,
L-4-trans-hidroxiprolina, L-3-cis-hidroxiprolina, L-homosserina, L- homocisteína, L-cistina, L-ornitina e L-citrulina, L-glutamina, ácido L- glutâmico, L-asparagina, ácido L-aspártico, L-valina, L-arginina e L- lisina.
[213] Em algumas modalidades, uma composição compreende um ou uma combinação de dois ou mais dos compostos e composi- ções descritos no presente documento, que podem ser ainda combi- nados com um ou mais compostos de sabor umami ou compostos re- alçadores de sabor umami. Compostos de sabor umami representati- vos ou compostos de realce de sabor umami incluem, porém não es- tão limitados a, os compostos identificados nas Publicações de Pedido de Patente dos Estados Unidos da América 2005/0084506A1, US 2009/0111834A1, US 2012/0201763A1, US 2015/0093339A1, US 2006/0263411A1, US 2012/0226047A1 e 2009/0220662A1.
[214] Compostos de sabor umami representativos adicionais ou compostos de intensificação de sabor umami incluem, porém não es- tão limitados a: proteína de soja hidrolisada, proteína de milho hidroli- sada, proteína de trigo hidrolisada, anchova, pasta de anchova, molho de peixe, extrato de levedura, levedura nutricional, extrato de levedura hidrolisada, cogumelos, cogumelo em pó, cogumelos desidratados, extrato de cogumelo, kombucha, proteína vegetal hidrolisada, molho de ostra, molho de soja, extrato de soja, tamari, pó de missô, pasta de missô, queijo parmesão, sólidos de queijo parmesão, pó de kombu, kombu, kombu desidratado, pasta de kombu, nori, pó de nori, pasta de nori, alga marinha, algas desidratadas, pó de algas marinha, extrato de alga marinha, tomate, tomate desidratado, pó de tomate, extrato de tomate, pó vegetal, extrato vegetal, soro de leite em pó, sólidos de so- ro de leite, soro de leite, colágeno, gelatina, proteína vegetal texturiza- da, caseinato de sódio, caseinato de cálcio, caseinato de magnésio, caseinato de potássio, ácido glioxílico, ácido 3-metil-2-oxo-butanoico,
ácido 3-metil-2-oxo-pentanoico, 4-metil-2-oxo- ácido pentanoico, ácido 3-hidróxi-2-oxo-propanoico, ácido oxalacético, ácido 2-oxo-glutárico, ácido 2-oxo-3-fenil-propanoico, ácido 3- (4-hidroxifenil)-2-oxo- propanoico, ácido 2-oxo-1H-indol-3-propanoico, ácido 2-oxo-1H- imidazol-4-propanoico, ácido 4-metiltio-2-oxo-butanoico, ácido 3- mercapto-2-oxo-propanoico, ácido 3-hidróxi-2-oxo-butanoico, ácido 6- amino-2-oxo-hexanoico e 5-guanidino-2-oxo-pentanoico, ácido 2- amino-butanoico, α-alanina, glicina, norvalina, valina, ácido aspártico, norleucina, leucina, isoleucina, serina, treonina, ácido glutâmico, fenila- lanina, tirosina, cisteína, metionina, lisina, triptofano, histidina, arginina, asparagina, glutamina, cistina, citrulina, teanina, ácido γ-metileno- glutâmico, isoeugenol propilfenol, p-vinilguaiacol, 2-acetilpirazina, 2- etil-3,5-dimetilpirazina, 2,3,5-trimetilpirazina, 2,3-dietil-5-metilpirazina, 3-etil-2-metilpirazina, sulfeto de dimetila, dissulfeto de dimetila, trissul- feto de dimetila, dissulfeto de metilpropila, 2-metiltiofenol, metional (3- metiltiopropanal), 2-octenal, 2, 4-nonadienal, 2,4-decadienal, 2,4- undecadienal, 2-metoxibenzaldchyde, 2,4-dodecadienal, decenal, 2- furanocarboxilato de metila, 2-etil-4-hidroxi-3-metil 5(2H)-furanona, 2,6- dimetilbenzenetiol 2-nonen-1-ol, ácido 10-undecenoico, ácido undeca- noico, ácido isodecanoico e ácido isononanoico, ácido 2-oxo- butanoico, ácido oxalacético, ácido 3-metil-2-oxo-butanoico, 3 ácido - metil-2-oxo-pentanoico, ácido 2-oxo-glutárico e 3-mercapto-2-oxo- propanoico, NaCl, KCl, MSG, monofosfato de guanosina (GMP), mo- nofosfato de inosina (IMP), ribonucleotídeos, tais como inosinato dis- sódico, guanilato dissódico, N-(2-hidroxietil)-lactamida, N-lactoil-GMP, N-lactoil tiramina, ácido gama amino butírico, alil cisteína, 1- (2-hidroxi- 4-metoxilfenil) -3- (piridina- 2-il) propan-1-ona, arginina, cloreto de po- tássio, cloreto de amônio, ácido succínico, N-(2-metóxi-4-metil benzil)- N'-(2-(piridin-2-il)etil)oxalamida, N-(heptan-4-il)benzo(D)(1,3) dioxol-5- carboxamida, N-(2,4-dimetoxibenzil)-N'-(2-(piridin-2-il)etil) oxalamida,
N- (2-metóxi-4-metil benzil)-N'-2(2-(5-metil piridin-2-il) etil) oxalamida, ciclopropil-E, Z-2,6-nonadienamida, ácido glutâmico, glutamato, gluta- mato monossódico, glutamato monopotássico, glutamato monoamônio, diglutamato de cálcio, diglutamato de magnésio, L-asparagina ou um sal da mesma, 5'-ribonucleotídeos ou sais dos mesmos, 5'- ribonucleotídeos dissódicos, 5'-ribonucleotídeos dissódicos, 5'- ribonucleotídeos dipotássicos, ácido inosínico, ácido guanílico, ácido adenosínico, inosinatos, guanilatos, e adenilatos, 5'-monofosfato de guanosina, 5'-monofosfato de inosina, 5'-adenilato, guanilato dissódico, inosinato dissódico, adenilato dissódico; guanilato dipotássico, inosina- to dipotássico, adenilato dipotássico, guanilato de cálcio, inosinato de cálcio, adenilato de cálcio, maltol, etil maltol, glicina, L-leucina, proteí- nas autolisadas ou hidrolisadas (por exemplo, fermento autolisado, fermento vegetal hidrolisado, fermento vegetal hidrolisado, Koji-Aji (In- gredientes alimentares da Ajinomoto), glúten de trigo fermentado, glu- tationa, ácido glutamil glutâmico, (Z)-6-Dodecen-4-olida, ácido inosíni- co, Dodec-Z6-en-4-olida, ácido glutâmico, ácido L-Aconítico, N-(1- desóxi-fructos-1-il) glutamato, proteína vegetal hidrolisada, metil alfa- D-glucosídeo, 2,3-Di-lisina, Metil alfa-D-glucosídeo 2,3-Di-ornitina, L- Asparagina, ácido La-glutamil-La-glutamil-L-glutâmico, La-aspartil-La- glutamil-Glutamil valina, hidrolisado de glúten de trigo, ácido L- aspártico, ácido La-aspartil-La-aspartil-La-aspartil-docosa-hexaenoico e (4Z, 7Z, 10Z, 13Z, 16Z, 19Z)-L-Teanina, alil cisteína, propenila ciste- ína, S-(α,β-dicarboxietil) γ-L-glutamil-L-cisteinil-glicina, S-(α,β- dicarboxietil)cisteína, 3-(carboximetóxi)-alanina, S-carboximetil- glutationa (ácido glutaramico), S-carboximetil-cisteinil-glicina, (S- carboximetil)-lisil-cisteína, S-dicarboximetil-glutationa, S-carboximetil- cisteína, S-(1,2-dicarboxietil)-glutationa, e S-(1,2-dicarboxietil)-cisteína, N-acetil GMP, N-formil GMP, N-propanoil GMP, N-butanoil GMP, N- pentanoil GMP, N-hexanoil GMP, N-heptanoil GMP, N-octanoil GMP,
N-oxalil GMP, N-succinil GMP, N-glutaril GMP, N-fumaril GMP, N- maleil GMP, N-adipil GMP, N-citril GMP, N-galoil GMP, N-oxalacetil- GMP, N-feruloil GMP, N-piruvil GMP, N-benzoil GMP, N-vaniloil GMP, N-antranoil GMP, N-cafeoil GMP, N-cinamoil GMP, N-acetil AMP, N- formil AMP, N-propanoil AMP, N-butanoil AMP, N-pentanoil AMP, N- hexanoil AMP, N-heptanoil AMP, N-octanoil AMP, N-oxalil AMP, N- succinil AMP, N-glutaril AMP, N-fumaril AMP, N- maleil AMP, N-adipil AMP, N-citril AMP, N-galoil AMP, N-oxalacetil-AMP, N-feruloil AMP, N- piruvil AMP, N-benzoil AMP, N-vaniloil AMP, N-antranoil AMP, N- cafeoil AMP, N-cinamoil AMP, N-acetil CMP, N-formil CMP, N- propanoil CMP, N-butanoil CMP, N-pentanoil CMP, N-hexanoil CMP, N-heptanoil CMP, N-octanoil CMP, N-oxalil CMP, N-succinil CMP, N- glutaril CMP, N-fumaril CMP, N-maleil CMP, N-adipil CMP, N-citril CMP, N-galoil CMP, N-oxalacetil-CMP, N-feruloil CMP, N-piruvil CMP, N-benzoil CMP, N-vaniloil CMP, N-antranoil CMP, N-cafeoil CMP, N- cinamoil CMP, N-acetil GMP, N-formil GMP, N-propanoil GMP, N- butanoil GMP, N-pentanoil GMP, N-hexanoil GMP, N-heptanoil GMP, N-octanoil GMP, N-oxalil GMP, N-succinil GMP, N-glutaril GMP, N- fumaril GMP, N-maleil GMP, N-adipil GMP, N-citril GMP, N-galoil GMP, N-oxalacetil-GMP, N-feruloil GMP, N-piruvil GMP, N-benzoil GMP, N- vaniloil GMP, N-antranoil GMP, N-cafeoil GMP, N-cinamoil GMP, modi- ficadores de sabor criados por reações de maillard, S-(α,β- dicarboxietil) γ-L-glutamil-L-cisteinil-glicina, S-(α,β-dicarboxietil) cisteí- na, 3-(carboximetóxi)-alanina, S-carboximetil-glutationa (ácido gluta- ramico), S-carboximetil-cisteinil-glicina, (S-carboximatil)-lisil-cisteína, S- dicarboximetil-glutationa, S-carboximetil-cisteína, S-(1,2-dicarboxietil)- glutationa, e S-(1,2-dicarboxietil) -cisteína, Gama-L-glutamil-L-cisteinil- glicina ou y-Glu-Cys-Gly, Rubemamina, rubemamida, rubescenamina, Rubescenamida, zantosina, zantosinamida, dioxamida, dioxamina, zantomamina, e zantomamida.
[215] Compostos de sabor umami ou compostos realçadores de sabor umami podem também incluir peptídeos apresentados em Naka- ta et al., Biosci. Biotechnol. Biochem. (1995) 59(4):689-93.
[216] Em algumas modalidades, os compostos e composições descritos no presente documento, são incorporados, isoladamente ou em combinação com um ou mais dos compostos adicionais descritos no presente documento, em um artigo de fumo ou dispositivo de inala- ção de vapor (“e-cigarro”). Tais artigos e dispositivos são bem conhe- cidos na técnica incluindo, porém não limitados a, charutos, cigarros, tabaco para cachimbo, charutos aromatizados, cigarros aromatizados, mortalhas, cachimbos, cachimbos de água, cigarros kretek, bidis, bo- quilhas (por exemplo, de um narguilé), cigarros eletrônicos. Em algu- mas modalidades, os compostos e composições descritos no presente documento, que podem ser combinados com um ou mais agentes de refrigeração, podem ser aplicados diretamente a um artigo para fumar, a qualquer momento ou após a fabricação do artigo para fumar. Em algumas outras modalidades, os compostos e composições descritos no presente documento, podem ser fornecidos como um líquido, sólido ou concentrado para ser aplicado a um produto para fumar ou fluido de vaporizador. Em algumas outras modalidades, os compostos e com- posições descritos no presente documento, podem ser incorporados em um fluido vaporizador. Em algumas modalidades, o fluido vapori- zador compreende ainda propilenoglicol, água, nicotina, glicerina e/ou polietilenoglicol. Em algumas modalidades, o artigo para fumar com- preende o tabaco. Em algumas modalidades, o artigo para fumar com- preende tabaco, cannabis, cravo, e/ou tendu ou folhas de temburni.
[217] Em algumas modalidades, os compostos e composições descritos no presente documento, são incorporados isoladamente ou em combinação com um ou mais dos compostos adicionais descritos no presente documento, com cannabis ou um produto relacionado ou derivado de cannabis ou contendo cannabis. Estes produtos relacio- nados ao cannabis ou derivados de cannabis ou produtos contendo cannabis incluem, porém não estão limitados a: cannabis seco; canna- bis não seco; derivado de cannabis ou tinturas contendo cannabis; de- rivados de cannabis ou óleos contendo cannabis, por exemplo, óleo de hash; preparações tópicas derivadas de cannabis, por exemplo, po- madas e bálsamos contendo ou derivados de cannabis; e concentra- dos, por exemplo, hash.
[218] Adicionalmente, os compostos e composições descritos no presente documento, são incorporados, isoladamente ou em combina- ção com um ou mais dos compostos adicionais descritos no presente documento, produtos comestíveis incluindo, porém não limitados a qualquer um dos produtos ingeríveis e/ou comestíveis descritos no presente documento, por exemplo, alimentos e bebidas, que podem conter também cannabis ou produtos relacionados ou derivados da cannabis.
[219] Em algumas modalidades, uma composição farmacêutica descrita no presente documento pode conter um composto derivado de cannabis, por exemplo, qualquer canabinoide, tetra-hidrocanabinol, (−)-trans-Δ9-tetra-hidrocanabinol, ou outros isômeros ou compostos derivados de cannabis, além de conter qualquer um dos compostos no presente documento, que podem ainda ser combinados com um ou mais agentes de refrigeração. Métodos de Preparação
[220] Os compostos descritos no presente documento podem ser sintetizados pelos métodos descritos abaixo, ou por modificação des- tes métodos. As formas de modificar a metodologia incluem, entre ou- tros, temperatura, solvente, reagentes, etc., conhecidos por aqueles versados na técnica. Em geral, durante qualquer um dos processos de preparação de compostos descritos no presente documento, pode ser necessário ou desejável proteger grupos sensíveis ou reativos em qualquer uma das moléculas em questão. Isto pode ser obtido por meio de grupos de proteção convencionais, tal como aqueles descritos em Protective Groups in Organic Chemistry (ed. J.F.W. McOmie, Ple- num Press, 1973); e P.G.M. Green, T.W. Wutts, Protecting Groups in Organic Synthesis (3ª ed.) Wiley, Nova Iorque (1999), que são ambos incorporados pelo presente no presente documento por referência em sua totalidade. Os grupos de proteção podem ser removidos em um estágio subsequente conveniente usando métodos conhecidos na téc- nica. As transformações de química sintética úteis na síntese de com- postos aplicáveis são conhecidos na técnica e incluem, por exemplo, aqueles descritos em R. Larock, Comprehensive Organic Transforma- tions, VCH Publishers, 1989, ou L. Paquette, ed., Enciclopedia of Rea- gents for Organic Synthesis, John Wiley e Sons, 1995, ambos os quais são incorporados pelo presente no presente documento por referência em sua totalidade. As rotinas mostras e descritas no presente docu- mento são ilustrativas apenas e não se destinam, nem devem ser in- terpretados, a limitar o escopo das reivindicações de modo algum. Aqueles versados na técnica serão capazes de reconhecer as modifi- cações das sínteses descritas e de conceber rotinas alternativas com base nas descrições no presente documento; todas tais modificações e rotinas alternativas estão dentro do escopo das reivindicações.
[221] Algums métodos sintéticos exemplares para preparação dos presentes compostos são ilustrativos no Esquema 1 abaixo. Esquema 1
A, A1, A2 = O, S, NR12R13, CO, COO, SO2, CONR14, qualquer fragmento ou fragmento substituído A, A1, A2 podem combinar-se com outros substituintes ou fragmentos para formar análogos cíclicos, policíclicos ou espiro R e R1 a R14 = qualquer substituinte e pode também ser combinado com outros substituintes ou fragmentos para formaranálogos cíclicos, policíclicos ou espiro LG = grupo de saída PG = grupo de proteção Legendas da figura: acoplamento de amida – substituição – despro- teção – acoplamento – adição ou substituição – saponificação – grupo éster – acoplamento – substituição – acoplamento de amida – despro- teção
[209] Como descrito no Esquema 1, blocos de construção de ani- lina I e ácidos carboxílicos ativados II e A-II podem ser deixados reagir sob várias condições de acoplamento de amida para produzir III ou A- III. As espécies II e A-II podem ser geradas in situ, porém podem tam- bém ser comercialmente disponíveis e facilmente acessíveis como in- termediários armazenáveis. Compostos III podem ser usados como materiais finais ou como intermediários (R5 = grupo de saída). Desse modo, se R5 for um grupo de saída (LG), III poderá ser tratado com blocos de construção de amina de escolha para formar os intermediá- rios V. Subsequentemente, se o substituinte R7 de composto V for um grupo amina protegido, V poderá ser submetido às condições que permitem a remoção de grupos de proteção amina para produzir os intermediários VI. Igualmente, os grupos de proteção amina de A-III podem ser removidos sob condições similares para produzir os inter- mediários A-IV. Estes intermediários de amina (VI & A-IV) podem or sua vez permitir reagir com various eletrófilos sob condições de aco- plamento, substituição ou adição para fornecer VIII e A-V, respectiva- mente.
[210] Entretanto, se o substituinte R7 de intermediários V for um grupo éster, V poderá ser em vez disto submetido às condições de sa- ponificação para produzir IX que por sua vez pode ser submetido às condições de acoplamento de amida para produzir os compostos X. Alternativamente, os compostos VIII e X podem também ser prepara- dos a partir dos intermediários III e blocos de construção XI e XII, res- pectivamente. Por outro lado, o composto A-V pode também ser Gera- do a partir das anilinas I e os blocos de construção de ácido A-VI. Os últimos blocos de construção (XI, XII, & A-VI) são comercialmente dis- poníveis ou podem ser sintetizados usando métodos similares àqueles descritos acima o una literatura. Exemplo 1 – Síntese de N-(6-Acetilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-2-(4-(3- metilbutanoil)piperazin-1-il)acetamida (1)
[211] A uma suspensão de dicloridrato de N-(6- acetilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-2-(piperazin-1-il)acetamida (Exemplo 1a) (38 mg, 0,1 mmols) e trietilamina (TEA) (40 mg, 0,4 mmols) em DMF (1 mL) foi adicionado cloreto de 3-metilbutanoíla (12 mg, 0,1 mmols). A mistura foi irradiada no micro-ondas a 135 C durante 5 minutos. A so- lução foi diretamente purificada por HPLC de fase reversa (gradiente de água/acetonitrila) para fornecer o composto do título (20 mg, 50% de produção) como um sólido branco. EM 390 (M+H+). Exemplo 1a. Dicloreto de N-(6-Acetilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-2- (piperazin-1-il)acetamida
[212] Uma solução de 4-(2-((6-acetilbenzo[d][1,3]dioxol-5- il)amino)-2-oxoetil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (Exemplo 1b) (23,5 g, 58,0 mmols) em MeOH (220 mL) foi tratada com HCl concen- trado (110 mL) e agitada durante a noite em temperatura ambiente. O sólido foi coletado por filtragem e lavado com metanol para fornecer (18,2 g, 48,1 mmol, 83% de produção) do composto do título como um sólido marrom. Exemplo 1b. 4-(2-((6-Acetilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)amino)-2- oxoetil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila
[213] Uma mistura de N-(6-acetilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-2- bromoacetamida (Exemplo 1c) (22 g, 73,3 mmols), piperazina-1- carboxilato de terc-butila (14 g, 73,3 mmols), e K2CO3 (21 g, 146,6 mmols) em ACN seco foi aquecida para 85 °C e agitada durante a noi- te sob nitrogênio. A reação foi diluída com EtOAc e lavada sucessiva- mente com água e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre MgSO4, filtrada, e evaporada para fornecer o composto do título (23,6 g, 58,2 mmol, 79% de produção). Exemplo 1c. N-(6-Acetilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-2-bromoacetamida
[214] Uma solução de 1-(6-aminobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)etanona (25 g, 139,5 mmols), TEA (29,2 mL, 209,3 mmols), e DMAP (1,2 g, 9,7 mmols) em THF (380 mL) foi resfriada para 0 °C e tratada gota a gota com bromo cloreto de acetila (17,3 g, 209,3 mmols). O banho de gelo foi em seguida removido e a reação foi agitada durante a noite sob ni- trogênio. A mistura foi concentrada a cerca de 150 de THF. A solução residual foi diluída lentamente com água. Após agitar durante 30 min, o produto sólido foi coletado por filtragem e secado para produzir do composto do título (41,0 g, 136,5 mmol, 98% de produção) como um sólido marrom. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): , (s, 3H), 3,97 (s, 1H), 4,16 (s, 1H), 6,04 (s, 2H), 7,25 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 12,68 (brs, 0,5H), 12,80 (bs, 0,5H). MS 301 (M+H+). Exemplo 2 - Síntese de N-(6-Acetilbenzo[d][1,3]dioxol-5- il)-2-(4-(5-fluoro-2-metoxibenzoil)piperazin-1-il)acetamida (2)
[215] A uma mistura de dicloridrato de N-(6- acetilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-2-(piperazin-1-il)acetamida (Exemplo 1a) (76 mg, 0,2 mmols), HOBt (30 mg, 0,2 mmols), EDC (38 mg, 0,2 mmols), e TEA (81 mg, 0,8 mmols) em DMF (1 mL) foi adicionado áci- do 5-fluoro-2-metoxibenzoico (34 mg, 0,2 mmols). A mistura foi irradia- da no micro-ondas a 150ºC durante 5 minutos. A solução foi direta- mente purificada por HPLC de fase reversa (gradiente de água/acetonitrila) e as frações limpas foram concentradas sob pressão reduzida e secadas sob vácuo para fornecer 40 mg (44% de produção) do composto do título. EM 458 (M+H+).
Exemplo 3 - Síntese de 4-(2-((6-Acetilbenzo[d][1,3]dioxol-5- il)amino)-2-oxoetil)piperazina-1-carboxilato de propila (3)
[216] Preparado de maneira similar como no Exemplo 1 de diclo- ridrato de N-(6-acetilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-2-(piperazin-1- il)acetamida (Exemplo 1a) (76 mg, 0,2 mmols), TEA (40 mg, 0,4 mmols), e carbonocloridato de propila (25 mg, 0,2 mmols) para forne- cer 16 mg (25% de produção) do composto do título. EM 392 (M+H+).
Exemplo 4 - Síntese de 4-(2-((6-Acetilbenzo[d][1,3]dioxol-5- il)amino)-2-oxoetil)-N-isopropilpiperazina-1-carboxamida (4)
[217] Preparado de maneira similar como no Exemplo 1 partindo de dicloridrato de dicloridrato de N-(6-acetilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-2- (piperazin-1-il)acetamida (Exemplo 1a) (76 mg, 0,2 mmols), TEA (40 mg, 0,4 mmols), e 2-isocianatopropano (17 mg, 0,2 mmols) para forne- cer 23 mg (30% de produção) do composto do título. EM 391 (M+H+). Exemplo 5 - Síntese de N-(6-acetilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-2- (4-(isopropilsulfonil)piperazin-1-il)acetamida (5)
[218] Preparado de maneira similar como no Exemplo 1 de dicloridrato de N-(6-acetilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-2-(piperazin-1- il)acetamida (76 mg, 0,2 mmols), TEA (40 mg, 0,4 mmols), e cloreto de propano-2-sulfonila (28 mg, 0,2 mmols) para fornecer 42 mg (10% de produção) do composto do título. EM 412 (M+H+). Exemplo 6 - Síntese de N-(6-Metoxibenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-2-(4-(3- metilbutanoil)piperazin-1-il)acetamida (6)
[219] Dicloridrato de N-(6-metoxibenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-2- (piperazin-1-il)acetamida (Exemplo 6a) (73 mg, 0,2 mmols), HOBt (30 mg, 0,2 mmols), EDC (38 mg, 0,2 mmols), e TEA (81 mg, 0,8 mmols) foram suspensos em DMF (1 mL) seguido por adição de 3- metilbutanoic acid (20 mg, 0,2 mmols). A mistura foi irradiada no micro- ondas a 150 ºC durante 5 minutos. A solução foi diretamente purificado por HPLC de fase reversa (gradiente de água/acetonitrila) para forne- cer 29 mg (38% de produção) do composto do título. EM 378 (M+H+). Exemplo 6a. dicloridrato de N-(6-Metoxibenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-2- (piperazin-1-il)acetamida
[220] Preparado de maneira similar como no Exemplo 1a de 4-(2- ((6-metoxibenzo[d][1,3]dioxol-5-il)amino)-2-oxoetil)piperazina-1- carboxilato de terc-butila (Exemplo 6b) (1,29 g, 3,28 mmols) para for- necer o composto do título como um sólido amarelo (1,20 g, produção quantitativa). Exemplo 6b. 4-(2-((6-metoxibenzo[d][1,3]dioxol-5-il)amino)-2-
oxoetil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila
[221] Preparado de maneira similar como no Exemplo 1b de 2- bromo-N-(6-metoxibenzo[d][1,3]dioxol-5-il)acetamida (Exemplo 6c) (1,58 g, 5,5 mmols) e piperazina-1-carboxilato de terc-butila para for- necer o composto do título como um sólido amarelado (1,30 g, 3,30 mmol, 60% de produção). Exemplo 6c. 2-Bromo-N-(6-metoxibenzo[d][1,3]dioxol-5-il)acetamida
[222] Preparado de maneira similar como no Exemplo 1c de 6- metoxibenzo[d][1,3]-dioxol-5-amina (0,92 g, 5,5 mmols) e cloreto de bromoacetil para produzir o produto desejado (1,60 g, produção quan- titativa) como um sólido esverdeado. EM 289 (M+H+).
[223] Os compostos na Tabela 2 foram preparados de maneira similar como no Exemplo 1, Exemplo 2, e/ou Exemplo 6 dos cloridratos de amina correspondentes descritos no presente documento e eletrófi- los comercialmente disponíveis (por exemplo, ácidos carboxílicos, clo- retos de acila, cloroformiatos, isocianatos e sulfonilcloretos). Tabela 2 Mol Obs, de IC50 de 1 SID Estrutura íon; EM H RMN (400 MHz) hT2R54 (uM) (M+H+) (DMSO-d6) δ 1,40 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 2,52 – 2,61 (m, 1H), 2,69 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,96 – 3,02 (m, 1 390 0,016 2H), 3,03 – 3,09 (m, 5H), 3,60 (s, 2H), 4,08 – 4,30 (m, 4H), 6,57 (s, 2H), 7,97 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 13,27 (s, 1H), (DMSO-d6) δ 2,42 – 2,50 (m, 2H), 2,53 – 2,60 (m, 5H), 3,18 (s, 2H), 3,23 – 3,32 (m, 2H), 3,70 – 3,85 (m, 5H), 6,14 (s, 2H), 7,05 – 7,18 (m, 2H), 7,23 2 458 0,027 (ddd, J = 9,1, 8,4, 3,2 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 12,68 (s, 1H),
Mol Obs, de IC50 de 1 SID Estrutura íon; EM H RMN (400 MHz) + hT2R54 (uM) (M+H )
(DMSO-d6) δ 0,89 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,58 (m, 2H), 2,48 (m, 4H), 2,57 (s, 3H), 3,16 (s, 2H), 3,52 (s,
3 392 0,015 4H), 3,96 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 6,14 (s, 2H), 7,62 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 12,66 (s, 1H),
(DMSO-d6) δ 1,05 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 2,45 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 2,57 (s, 3H), 3,14 (s, 2H), 3,42 (t, J = 4 392 0,034 4,9 Hz, 4H), 3,69 – 3,82 (m, 1H), 6,14 (s, 1H), 6,19 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 12,64 (s, 1H),
(DMSO-d6) δ 1,26 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 2,53 – 2,61 (m, 7H), 3,19 (s, 2H), 3,36 – 3,44 (m, 4H), 6,14 (s, 5 412 0,130 2H), 7,62 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 12,67 (s, 1H),
(DMSO-d6) δ 0,90 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,98 (m, 1H), 2,20 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 2,43 – 2,58 (m, 2H), 3,13 6 378 0,49 (s, 2H), 3,48 – 3,54 (m, 4H), 3,82 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 9,52 (s, 1H),
(DMSO-d6) δ 2,01 (s, 3H), 2,40 – 2,48 (m, 2H), 2,50 – 2,55 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 3,16 (s, 2H), 3,53 –
7 348 0,09 3,63 (m, 4H), 6,14 (s, 2H), 7,62 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 12,68 (s, 1H),
(DMSO-d6) δ 0,99 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 2,34 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 2,46 (br,s, 4H), 2,57 (s, 3H), 3,17 (br,s,
8 362 0,05 2H), 3,58 (br,s, 4H), 6,15 (s, 2H), 7,61 (s, 1H), 8,32 (br,s, 1H), 12,66 (br,s, 1H),
(DMSO-d6) δ 0,89 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,51 (h, J = 7,4 Hz, 2H), 2,30 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,39 – 2,48 (m,
9 376 0,029 2H), 2,52 – 2,54 (m, 2H), 2,57 (s, 3H), 3,16 (s, 2H), 3,59 (m, 4H), 6,14 (s, 2H), 7,62 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 12,67 (s, 1H),
(DMSO-d6) δ 0,88 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,25 - 1,34 (m, 2H), 1,44 – 1,51 (m, 2H), 2,31 (t, J = 7,2 Hz, 10 390 0,009 2H), 2,45 (t, J = 4,3 Hz, 2H), 2,53 (m, 2H), 2,57 (s, 3H), 3,16 (s, 2H), 3,59 (m, 4H), 6,14 (s, 2H), 7,62 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 12,67 (s, 1H),
(DMSO-d6) δ 1,00 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 2,45-2,47 (m, 2H), 2,53-2,54 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,88 (hept, J = 11 376 0,04 6,7 Hz, 1H), 3,17 (s, 2H), 3,61-3,65 (m, 4H), 6,14 (s, 2H), 7,62 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 12,68 (s, 1H),
(DMSO-d6) δ 0,68-0,76 (m, 4H), 1,99 (tt, J = 7,7, 4,8 Hz, 1H), 2,47 (br,s, 2H), 2,56 (br,s, 2H), 2,58 (s,
12 374 0,04 3H), 3,18 (s, 2H), 3,61 (br,s, 2H), 3,83 (br,s, 2H), 6,14 (s, 2H), 7,62 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 12,69 (s, 1H),
(DMSO-d6) δ 1,20 (s, 9H), 2,48 (br,s, 4H), 2,58 (s, 3H), 3,16 (s, 2H), 3,69 (br,s, 4H), 6,14 (s, 2H), 7,62 13 390 0,023 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 12,69 (s, 1H).
Mol Obs, de IC50 de 1 SID Estrutura íon; EM H RMN (400 MHz) + hT2R54 (uM) (M+H ) (DMSO-d6) δ 0,99 (s, 9H), 2,24 (s, 2H), 2,44-2,47 (m, 2H), 2,52 (m, 2H), 2,57 (s, 3H), 3,16 (s, 2H), 14 404 0,08 3,64 (m, 4H), 6,14 (s, 2H), 7,61 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 12,66 (s, 1H).
(DMSO-d6) δ 0, 97 – 0,13 (m, 2H), 0,43 – 0,47 (m, 2H), 0,90 – 1,00 (m, 1H), 2,27 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 15 388 0,024 2,45 – 2,47 (m, 2H), 2,52 (m, 2H), 2,57 (s, 3H), 3,16 (s, 2H), 3,57 – 3,62 (m, 4H), 6,14 (s, 2H), 7,62 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 12,67 (s, 1H), (DMSO-d6) δ 1,47 – 1,82 (m, 8H), 2,42 – 2,48 (m, 2H), 2,49 – 2,55 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,90 – 3,05 16 402 0,029 (m, 1H), 3,16 (s, 2H), 3,55 – 3,70 (m, 4H), 6,14 (s, 2H), 7,62 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 12,68 (s, 1H), (DMSO-d6) δ 1,10-1,16 (m, 1H), 1,24-1,38 (m, 4H), 1,62-1,70 (m, 5H), 2,45 (m, 2H), 2,52 (m, 2H), 2,57 17 416 0,15 (s, 3H), 2,61 (m, 1H), 3,16 (s, 2H), 3,60-3,63 (m, 4H), 6,14 (s, 2H), 7,62 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 12,67 (s, 1H), (DMSO-d6) δ 2,45 - 2,52 (m, 4H), 2,58 (s, 3H), 3,17 (s, 2H), 3,48 – 3,50 (m, 2H), 3,61 – 3,64 (m, 2H), 18 364 0,216 4,10 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 4,58 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 6,14 (s, 2H), 7,62 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 12,68 (s, 1H), (DMSO-d6) δ 2,47-2,48 (m, 2H), 2,52 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 3,16 (s, 2H), 3,29 (s, 3H), 3,53 (m, 2H), 19 378 0,06 3,60 (m, 2H), 4,10 (s, 2H), 6,14 (s, 2H), 7,62 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 12,68 (s, 1H), (DMSO-d6) δ 1,10 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 2,47 (m, 2H), 2,54 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 3,17 (2H), 3,56-3,63 (m, 20 406 0,17 5H), 4,10 (s, 2H), 6,14 (s, 2H), 7,62 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 12,68 (s, 1H), (DMSO-d6) δ 2,48 (m, 2H), 2,52 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 3,16 (s, 2H), 3,25 (s, 2H), 3,46 (dd, J = 6,2, 3,3 Hz, 2H), 3,55-3,59 (m, 6H), 4,16 (s, 2H), 6,14 (s, 21 422 0,179 2H), 7,62 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 12,68 (s, 1H), (DMSO-d6)) δ 1,74 – 1,89 (m, 2H), 1,92 – 2,10 (m, 2H), 2,43-2,56 (m, 4H), 2,58 (s, 3H), 3,16 (s, 2H), 22 404 0,021 3,56 – 3,81 (m, 6H), 4,67 (dd, J = 7,7, 5,6 Hz, 1H), 6,14 (s, 2H), 7,62 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 12,68 (s, 1H), (DMSO-d6) δ 1,48 – 1,83 (m, 6H), 2,46 – 2,54 (m, 4H), 2,58 (s, 3H), 3,16 (s, 2H), 3,43 – 3,49 (m, 1H), 23 418 0,018 3,60 – 3,65 (m, 4H), 3,84 – 3,87 (m, 1H), 4,14 (dd, J = 9,3, 3,3 Hz, 1H), 6,14 (s, 2H), 7,62 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 12,68 (s, 1H), (DMSO-d6) δ 1,44 – 1,66 (m, 4H), 2,44 (m, 2H), 2,51 (m, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,80 – 2,93 (m, 1H), 3,15 (s, 2H), 3,36 (td, J = 11,5, 2,6 Hz, 2H), 3,55 – 3,62 24 418 0,336 (m, 2H), 3,62 – 3,70 (m, 2H), 3,82 (ddd, J = 11,1, 3,8, 1,8 Hz, 2H), 6,12 (s, 2H), 7,60 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 12,65 (s, 1H),
Mol Obs, de IC50 de 1 SID Estrutura íon; EM H RMN (400 MHz) + hT2R54 (uM) (M+H )
25 431 4,36
26 491 2,06
(DMSO-d6) δ 1,66 – 1,77 (m, 4H), 2,43 – 2,49 (m, 2H), 2,53 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,61 (m, 4H), 3,16 27 418 0,176 (s, 2H), 3,44 (s, 2H), 3,56 – 3,62 (m, 2H), 3,62 – 3,68 (m, 2H), 6,14 (s, 2H), 7,62 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 12,67 (s, 1H),
(DMSO-d6) δ 2,40 (br t, J = 4,9 Hz, 4H), 2,46 (br t, J = 4,9 Hz, 2H), 2,54 (br t, J = 5,2 Hz, 2H), 2,58 (s, 28 433 0,107 3H), 3,16 (s, 4H), 3,50 – 3,63 (m, 6H), 3,70 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 6,14 (s, 2H), 7,62 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 12,67 (s, 1H), (DMSO-d6) δ 1,02 – 1,22 (m, 5H), 1,66 (d, J = 13,1 Hz, 2H), 1,87 – 2,02 (m, 1H), 2,31 (d, J = 7,1 Hz, 29 378 0,311 2H), 2,57 (s, 3H), 2,66 – 2,89 (m, 2H), 3,90 – 4,06 (m, 4H), 6,14 (s, 2H), 7,58 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 11,81 (s, 1H),
(DMSO-d6) δ 1,19 (d, J = 6,2 Hz, 6H), 2,47 – 2,48 (m, 4H), 2,57 (s, 3H), 3,16 (s, 2H), 3,50 (t, J = 4,8 30 392 0,04 Hz, 4H), 4,78 (m, 1H), 6,14 (s, 2H), 7,62 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 12,65 (s, 1H),
(DMSO-d6) δ 2,60 (m, 7H), 3,22 (s, 2H), 3,60 (br,s, 2H), 3,75 (br,s, 2H), 6,14 (s, 2H), 7,07 – 7,19 (m, 31 426 0,262 2H), 7,22 (tt, J = 7,0, 1,1 Hz, 1H), 7,35 – 7,44 (m, 2H), 7,63 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 12,70 (s, 1H),
(DMSO-d6) δ 2,47 – 2,48 (m, 4H), 2,57 (s, 3H), 3,15 (s, 2H), 3,47 – 3,50 (m, 4H), 4,25 (d, J = 5,8 Hz, 32 440 0,021 2H), 6,14 (s, 2H), 7,12 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,16 – 7,33 (m, 5H), 7,61 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 12,65 (s, 1H), (DMSO-d6) δ 2,54 (t, J = 4,7 Hz, 4H), 2,59 (s, 3H), 3,19 (s, 2H), 3,60 (t, J = 4,7 Hz, 4H), 6,14 (s, 2H), 33 425 0,05 6,93 (tt, J = 7,4, 1,2 Hz, 1H), 7,18 – 7,28 (m, 2H), 7,41 – 7,49 (m, 2H), 7,63 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 12,68 (s, 1H), (DMSO-d6) δ 2,52 – 2,55 (m, 4H), 2,58 (s, 3H), 3,18 (s, 2H), 3,49 (br,s, 2H), 3,78 (br,s, 2H), 6,14 (s, 2H), 34 410 0,02 7,40 – 7,46 (m, 5H), 7,62 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 12,68 (s, 1H),
(DMSO-d6) δ 2,53 – 2,64 (m, 7H), 3,20 (s, 0H), 3,74 – 3,86 (m, 4H), 6,14 (s, 1H), 7,13 (dd, J = 5,0, 3,7
35 416 0,04 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 3,7, 1,1 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,76 (dd, J = 5,0, 1,1 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 12,71 (s, 1H),
Mol Obs, de IC50 de 1 SID Estrutura íon; EM H RMN (400 MHz) + hT2R54 (uM) (M+H )
(DMSO-d6) δ 2,53 – 2,62 (m, 7H), 3,19 (s, 2H), 3,66 – 3,91 (m, 4H), 6,14 (s, 2H), 6,63 (dd, J = 3,5, 1,8 36 400 0,004 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 3,5, 0,8 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,84 (dd, J = 1,8, 0,8 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 12,71 (s, 1H),
(DMSO-d6) δ 2,50 – 2,65 (m, 7H), 3,18 (s, 3H), 3,47 – 3,92 (m, 4H), 6,14 (s, 3H), 7,19 – 7,26 (m, 1H), 37 416 0,023 7,58 – 7,67 (m, 3H), 7,81 (dd, J = 2,9, 1,3 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 12,70 (s, 1H),
(DMSO-d6) δ 2,58 (m, 7H), 3,18 (s, 2H), 3,48 (br,s, 2H), 3,74 (br,s, 2H), 6,14 (s, 2H), 6,75 (dd, J = 2,5, 38 426 0,05 1,5 Hz, 1H), 6,81 (ddt, J = 13,2, 7,5, 1,3 Hz, 2H), 7,23 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 12,68 (s, 1H), (DMSO-d6) δ 2,50 – 2,55 (m, 2H), 2,57 – 2,64 (m, 5H), 3,19 (s, 2H), 3,38 – 3,48 (m, 2H), 3,75 – 3,86 39 411 0,07 (m, 2H), 6,14 (s, 2H), 7,38 – 7,46 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,64 – 8,70 (m, 2H), 12,68 (s, 1H), (DMSO-d6) δ 2,53 (m, 4H), 2,58 (s, 3H), 3,18 (s, 2H), 3,77 (br,s, 4H), 6,13 (s, 2H), 6,82 – 6,88 (m, 40 426 0,08 2H), 7,13 (dd, J = 7,5, 1,8 Hz, 1H), 7,22 (ddd, J = 8,2, 7,3, 1,8 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 9,80 (s, 1H), 12,68 (s, 1H), (DMSO-d6) δ 2,42-2,50 (m, 2H), 2,55-2,58 (m, 5H), 3,17 (s, 2H), 3,25-3,30 (m, 2H), 3,76-3,81 (m, 5H), 6,13 (s, 2H), 7,00 (td, J = 7,4, 0,9 Hz, 1H), 7,08 (dd, 41 440 0,04 J = 8,5, 0,9 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 7,4, 1,7 Hz, 1H), 7,39 (ddd, J = 8,4, 7,4, 1,8 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 12,67 (s, 1H), (DMSO-d6) δ 2,54 (br,s, 2H), 2,58-2,61 (m, 5H), 3,19 (s, 2H), 3,49 (br,s, 2H), 3,80 (br,s, 2H), 6,14 (s, 2H), 7,48 (ddd, J = 7,8, 4,9, 0,9 Hz, 1H), 7,62 (s, 42 411 0,06 1H), 7,86 (ddd, J = 7,8, 2,2, 1,7 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,63 (dd, J = 2,2, 0,9 Hz, 1H), 8,65 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1H), 12,68 (s, 1H), (DMSO-d6) δ 2,53 (m, 4H), 2,58 (s, 3H), 3,17 (s, 2H), 3,64 (br,s, 4H), 6,14 (s, 2H), 6,79 (d, J = 8,6 43 426 0,08 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,62 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 9,87 (br,s, 1H), 12,68 (s, 1H),
(DMSO-d6) δ 2,48-2,50 (m, 2H), 2,58-2,61 (m, 5H), 3,19 (s, 2H), 3,35 – 3,43 (m, 2H), 3,74 – 3,86 (m, 44 428 0,05 2H), 6,14 (s, 2H), 7,26 – 7,35 (m, 2H), 7,39 – 7,46 (m, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,62 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 12,68 (s, 1H), (DMSO-d6) δ 2,54-2,58 (m, 7H), 3,18 (s, 2H), 3,50 (br,s, 2H), 3,76 (br,s, 2H), 6,14 (s, 2H), 7,28 (t, J = 45 428 0,028 8,9 Hz, 2H), 7,49 (dd, J = 8,8, 5,5 Hz, 2H), 7,62 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 12,68 (s, 1H),
(DMSO-d6) δ 2,58 (m, 7H), 3,18 (s, 2H), 3,46 (br,s, 2H), 3,78 (br,s, 2H), 6,14 (s, 2H), 7,17 – 7,37 (m, 46 428 0,026 3H), 7,42 – 7,55 (m, 1H), 7,62 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 12,68 (s, 1H),
(DMSO-d6) δ 2,51 – 2,57 (m, 4H), 2,58 (s, 3H), 3,18 (s, 2H), 3,45 – 3,74 (m, 4H), 3,79 (s, 3H), 6,14 (s, 47 440 0,021 2H), 6,94 – 7,03 (m, 2H), 7,34 – 7,43 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 12,69 (s, 1H),
Mol Obs, de IC50 de 1 SID Estrutura íon; EM H RMN (400 MHz) + hT2R54 (uM) (M+H )
(DMSO-d6) δ 2,58 (m, 7H), 3,18 (s, 2H), 3,48 (br,s, 2H), 3,78 (m, 5H), 6,14 (s, 2H), 6,92 – 6,97 (m, 2H), 48 440 0,013 6,98 – 7,05 (m, 1H), 7,36 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 12,68 (s, 1H),
(DMSO-d6) δ 2,50 – 2,53 (m, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,60 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,17 (s, 2H), 3,53 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,80 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 6,12 (s, 2H), 7,46 49 411 0,1 (ddd, J = 7,6, 4,9, 1,2 Hz, 1H), 7,57 (dt, J = 7,8, 1,1 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,91 (td, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,57 (ddd, J = 4,9, 1,8, 1,0 Hz, 1H), 12,69 (s, 1H), (DMSO-d6) δ 2,49 – 2,64 (m, 5H), 3,14 – 3,21 (m, 3H), 3,28 – 3,34 (m, 1H), 3,49 (br s, 2H), 3,78 (br s, 50 440 0,402 2H), 4,53 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 5,23 – 5,31 (m, 1H), 6,14 (s, 2H), 7,23 – 7,30 (m, 1H), 7,33 – 7,45 (m, 3H), 7,62 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 12,69 (s, 1H), (DMSO-d6) δ 2,39 – 2,63 (m, 8H), 3,18 (s, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,48 (br s, 1,5H), 3,78 (br s, 1,5H), 4,45 (s, 51 454 0,234 2H), 6,14 (s, 2H), 7,30 – 7,37 (m, 2H), 7,37 – 7,48 (m, 2H), 7,61 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 12,68 (s, 1H),
(DMSO-d6) δ 2,39 – 2,48 (m, 4H), 2,56 (s, 3H), 3,13 (s, 2H), 3,7 – 3,68 (m, 4H), 3,74 (s, 2H), 6,14 (s, 52 424 0,051 2H), 7,18 – 7,36 (m, 5H), 7,61 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 12,66 (s, 1H),
(DMSO-d6) δ 2,45-2,46 (m, 4H), 2,57 (s, 3H), 3,14 (s, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,64 (m, 4H), 6,14 (s, 2H), 53 440 0,018 6,74 (td, J = 7,4, 1,2 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 8,5, 1,2 Hz, 1H), 6,97 – 7,13 (m, 2H), 7,61 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 9,53 (br,s, 1H), 12,66 (s, 1H),
(DMSO-d6) δ 2,46 – 2,47 (m, 4H), 2,58 (s, 3H), 3,15 (s, 2H), 3,62 (m, 6H), 3,77 (s, 3H), 6,14 (s, 2H), 6,89 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 8,3, 1,1 54 454 0,024 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 7,5, 1,7 Hz, 1H), 7,23 (ddd, J = 8,2, 7,4, 1,8 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 12,67 (s, 1H), (DMSO-d6) δ 2,48 (m, 2H), 2,52 – 2,57 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 3,18 (s, 2H), 3,59 – 3,66 (m, 2H), 3,66 55 442 0,07 – 3,73 (m, 2H), 3,76 (s, 2H), 6,14 (s, 2H), 7,09 – 7,20 (m, 2H), 7,22 – 7,34 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 12,68 (s, 1H),
(DMSO-d6) δ 2,48 (m, 2H), 2,51 – 2,54 (m, 2H), 2,57 (s, 3H), 3,17 (s, 2H), 3,63 (m, 2H), 3,70 (m, 56 425 0,08 2H), 3,79 (s, 2H), 6,14 (s, 2H), 7,33 (ddd, J = 7,8, 4,8, 0,9 Hz, 1H), 7,59 – 7,67 (m, 2H), 8,33 (s, 1H), 8,43 – 8,44 (m, 2H), 12,67 (s, 1H),
(DMSO-d6) δ 2,38 – 2,48 (m, 4H), 2,56 (s, 3H), 3,13 (s, 2H), 3,61 – 3,64 (s, 6H), 6,13 (s, 2H), 6,56 – 57 440 0,1 6,72 (m, 3H), 7,09 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 9,33 (s, 1H), 12,65 (s, 1H),
(DMSO-d6) δ 2,44 (m, 4H), 2,56 (s, 3H), 3,14 (s, 2H), 3,63 (q, J = 4,1 Hz, 4H), 3,71 (s, 2H), 3,73 (s, 58 454 0,06 3H), 6,13 (s, 2H), 6,80 – 6,82 (m, 3H), 7,16 – 7,28 (m, 1H), 7,61 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 12,65 (s, 1H),
Mol Obs, de IC50 de 1 SID Estrutura íon; EM H RMN (400 MHz) + hT2R54 (uM) (M+H )
(DMSO-d6) δ 2,43 – 2,49 (m, 4H), 2,57 (s, 3H), 3,15 (s, 2H), 3,64 (dt, J = 13,8, 5,0 Hz, 4H), 3,77 (s, 2H), 59 442 0,2 6,14 (s, 2H), 7,01 – 7,11 (m, 3H), 7,30 – 7,40 (m, 1H), 7,62 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 12,67 (s, 1H),
(DMSO-d6) δ 2,47 -2,48 (m, 4H), 2,57 (s, 3H), 3,16 (s, 3H), 3,65 (m, 4H), 3,80 (s, 2H), 6,14 (s, 2H), 60 425 0,08 7,22 – 7,29 (m, 2H), 7,61 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,44 – 8,54 (m, 2H), 12,66 (s, 1H),
(DMSO-d6) δ 2,42 (dt, J = 14,5, 4,8 Hz, 4H), 2,56 (s, 3H), 3,13 (s, 2H), 3,56 – 3,65 (m, 4H), 6,14 (s, 61 440 0,05 2H), 6,65 – 6,73 (m, 2H), 6,98 – 7,06 (m, 2H), 7,61 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 9,26 (s, 1H), 12,65 (s, 1H),
(DMSO-d6) δ 2,41 – 2,46 (m, 4H), 2,56 (s, 3H), 3,13 (s, 2H), 3,60 – 3,65 (m, 6H), 3,73 (s, 3H), 6,13 (s, 62 454 0,2 2H), 6,87 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,61 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 12,65 (s, 1H),
(DMSO-d6) δ 2,42 – 2,48 (m, 4H), 2,57 (s, 3H), 3,15 (s, 2H), 3,64 (dt, J = 13,5, 4,7 Hz, 4H), 3,73 (s, 2H), 63 442 0,4 6,14 (s, 2H), 7,13 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 7,26 (dd, J = 8,9, 5,6 Hz, 2H), 7,61 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 12,66 (s, 1H), (DMSO-d6) δ 2,46 – 2,49 (m, 4H), 2,57 (s, 3H), 3,16 (s, 2H), 3,61 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 3,66 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,80 (s, 2H), 6,14 (s, 2H), 6,21 (dd, J = 3,2, 0,8 64 414 0,1 Hz, 1H), 6,39 (dd, J = 3,1, 1,9 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 1,9, 0,9 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 12,67 (s, 1H), (DMSO-d6) δ 2,43 – 2,49 (m, 4H), 2,57 (s, 3H), 3,15 (s, 2H), 3,62 (t, J = 4,7 Hz, 2H), 3,68 (t, J = 4,9 Hz, 65 430 0,03 2H), 3,97 (s, 2H), 6,14 (s, 2H), 6,93 (m, 1H), 6,96 (dd, J = 5,1, 3,4 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 5,1, 1,3 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 12,67 (s, 1H), (DMSO-d6) δ 2,54 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 2,59 (s, 3H), 3,18 (s, 2H), 3,76 (m, 4H), 3,85 (s, 3H), 6,14 (s, 66 414 0,017 2H), 7,62 (s, 1H), 7,67 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 12,71 (s, 1H),
(DMSO-d6) δ 2,46 (s, 3H), 2,53 – 2,58 (m, 4H), 2,59 (s, 3H), 3,19 (s, 2H), 3,79 (s, 4H), 6,14 (s, 2H), 6,82 67 430 0,015 (dd, J = 3,6, 1,1 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 12,70 (s, 1H),
(DMSO-d6) δ 2,21 (s, 3H), 2,52 – 2,57 (m, 4H), 2,58 (s, 3H), 3,19 (s, 3H), 3,64 (br s, 4H), 6,14 (s, 2H), 68 430 0,03 6,94 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 12,68 (s, 1H),
(DMSO-d6) δ 2,20 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,55 (br s, 4H), 2,58 (s, 3H), 3,19 (s, 2H), 3,62 (m, 4H), 6,14 69 429 0,04 (s, 2H), 7,62 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 12,66 (s, 1H),
Mol Obs, de IC50 de 1 SID Estrutura íon; EM H RMN (400 MHz) + hT2R54 (uM) (M+H )
(DMSO-d6) δ 2,55 – 2,58 (m, 5H), 2,60 – 2,63 (m, 2H), 3,20 (s, 2H), 3,68 – 3,70 (m, 2H), 3,81 – 3,83 70 401 0,02 (m, 2H), 6,14 (s, 2H), 6,85 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 9,09 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 12,70 (s, 1H), (DMSO-d6) δ 2,55 (br s, 4H), 2,59 (s, 3H), 3,18 (s, 2H), 3,77 (br,s, 2H), 3,88 (s, 3H), 4,07 (br s, 2H), 71 414 0,05 6,14 (s, 2H), 6,55 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,76 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 12,71 (s, 1H),
(DMSO-d6) δ 2,56 – 2,62 (m, 7H), 3,20 (s, 2H), 3,81 (br s, 4H), 6,14 (s, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,74 (s, 1H),
72 401 0,06 8,34 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 12,71 (s, 1H),
(DMSO-d6) δ 2,22 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 2,58 (m, 7H), 3,19 (s, 2H), 3,71 – 3,86 (m, 4H), 6,14 (s, 2H), 7,26
73 430 0,08 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,31 – 7,38 (m, 1H), 7,62 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 12,71 (s, 1H),
(DMSO-d6) δ 2,18 (s, 3H), 2,52 – 2,54 (m, 4H), 2,58 (s, 3H), 3,18 (s, 2H), 3,62 – 3,72 (m, 4H), 3,75 (s,
74 428 0,2 3H), 6,14 (s, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 12,69 (s, 1H),
(DMSO-d6) δ 2,54 – 2,61 (m, 7H), 3,19 (s, 2H), 3,70 - 3,73 (m, 4H), 6,14 (s, 2H), 7,62 (s, 1H), 8,33 (s, 75 402 0,1 1H), 12,69 (s, 1H),
(DMSO-d6) δ 2,38 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,52 – 2,57 (m, 4H), 2,58 (s, 3H), 3,18 (s, 2H), 3,72 (br s, 2H),
76 429 0,07 3,97 (br s, 2H), 6,14 (s, 2H), 7,62 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 12,69 (s, 1H),
(DMSO-d6) δ 2,51 – 2,53 (m, 4H), 2,58 (s, 3H), 3,17 (s, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,76 (m, 4H), 6,14 (s, 2H), 77 413 0,03 6,21 (dd, J = 2,8, 1,7 Hz, 1H), 6,72 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 12,70 (s, 1H),
(DMSO-d6) δ 2,58 – 2,60 (m, 7H), 3,19 (s, 2H), 3,79 (br s, 2H), 4,08 (s, 3H), 4,16 (br s, 2H), 6,14 (s, 2H),
78 415 0,03 7,63 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 12,72 (s, 1H),
(DMSO-d6) δ 2,54 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,58 (s, 3H), 3,18 (s, 2H), 3,63 – 3,79 (m, 4H), 6,14 (s, 2H), 6,68 79 400 0,03 (dd, J = 1,9, 0,8 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,74 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 1,6, 0,9 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 12,70 (s, 1H),
(DMSO-d6) δ 2,60 (s, 3H), 2,62 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 3,22 (s, 2H), 3,88 (br,s, 4H), 6,14 (s, 2H), 7,33 (ddd, 80 450 0,5 J = 8,0, 7,2, 1,0 Hz, 1H), 7,41 – 7,48 (m, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,67 (dq, J = 8,4, 0,9 Hz, 1H), 7,75 (ddd, J = 7,8, 1,4, 0,7 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 12,73 (s, 1H),
Mol Obs, de IC50 de 1 SID Estrutura íon; EM H RMN (400 MHz) + hT2R54 (uM) (M+H )
(DMSO-d6) δ 2,32 (s, 3H), 2,55 – 2,59 (m, 7H), 3,19 (s, 2H), 3,81 (br s, 4H), 6,14 (s, 2H), 6,24 – 6,25 (m, 81 414 0,004 1H), 6,90 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 12,71 (s, 1H),
(DMSO-d6) δ 0,88 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,23 – 1,36 (m, 2H), 1,40 – 1,53 (m, 2H), 2,31 (t, J = 7,6 Hz, 82 378 0,54 2H), 2,46 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 2,53 (m, 2H), 3,13 (s, 2H), 3,45 – 3,55 (m, 4H), 3,82 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 9,53 (s, 1H), (DMSO-d6) δ 1,19 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 2,49 – 2,51 (m, 4H), 3,13 (s, 2H), 3,42 – 3,45 (m, 4H), 3,82 (s, 83 366 0,52 3H), 4,05 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 5,95 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 9,51 (s, 1H),
(DMSO-d6) δ 0,89 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,58 (h, J = 7,4 Hz, 2H), 3,13 (s, 2H), 3,43 (m, 4H), 3,82 (s, 3H), 84 380 0,24 3,96 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 5,95 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 9,51 (s, 1H),
(DMSO-d6) δ 1,77 – 1,89 (m, 2H), 1,94 – 2,08 (m, 2H), 2,52 – 2,55 (m, 4H), 3,13 (s, 2H), 3,51 – 3,64 85 392 1,16 (m, 4H), 3,70 – 3,78 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,66 (dd, J = 7,6, 5,7 Hz, 1H), 5,95 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 9,53 (s, 1H), (DMSO-d6) δ 1,46 – 1,57 (m, 6H), 2,51 (m, 4H), 3,11 (s, 2H), 3,44 – 3,53 (m, 6H), 3,80 (s, 3H), 4,11 86 406 1,14 (dd, J = 9,1, 3,5 Hz, 1H), 5,93 (s, 2H), 6,89 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 9,51 (s, 1H),
(DMSO-d6) δ 1,19 (qd, J = 12,0, 4,3 Hz, 2H), 1,52 – 1,64 (m, 2H), 1,91 (m, 1H), 2,26 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 87 420 1,04 2,42 – 2,53 (m, 4H), 3,13 (s, 2H), 3,25 -3,30 (m, 2H), 3,51 – 3,53 (m, 4H), 3,79 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 9,52 (s, 1H), (DMSO-d6) δ 2,58 – 2,60 (m, 4H), 3,16 (s, 2H), 3,73 (br s, 4H), 3,83 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,63 (dd, J = 88 388 0,13 3,5, 1,8 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 7,01 (dd, J = 3,5, 0,8 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,85 (dd, J = 1,8, 0,8 Hz, 1H), 9,54 (s, 1H), (DMSO-d6) δ 2,32 (s, 3H), 2,56 – 2,59 (m, 4H), 3,16 (s, 2H), 3,73 (br s, 4H), 3,83 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 89 402 0,08 6,25 (dd, J = 3,3, 1,0 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 9,54 (s, 1H),
(DMSO-d6) δ 2,58 (m, 2H), 2,60 – 2,62 (m, 2H), 3,16 (s, 2H), 3,28 – 3,30 (m, 2H), 3,71 – 3,73 (m, 90 416 0,20 2H), 3,82 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,28 – 7,33 (m, 2H), 7,42 (td, J = 7,2, 1,8 Hz, 1H), 7,48 – 7,54 (m, 1H), 7,76 (s, 1H), 9,51 (s, 1H), (DMSO-d6) δ 2,44 – 2,47 (m, 2H), 2,58 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,14 (d, J = 2,1 Hz, 2H), 3,19 (m, 2H), 3,68 – 3,70 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 5,95 (s, 91 428 0,28 2H), 6,91 (s, 1H), 7,00 (td, J = 7,4, 0,9 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 7,4, 1,7 Hz, 1H), 7,39 (ddd, J = 8,3, 7,4, 1,8 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 9,52 (s, 1H), (DMSO-d6) δ 2,54 (br s, 4H), 3,14 (s, 2H), 3,65 (br s, 4H), 3,82 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,82 – 6,88 (m, 92 414 0,44 2H), 6,91 (s, 1H), 7,12 (dd, J = 7,5, 1,7 Hz, 1H), 7,22 (ddd, J = 8,2, 7,3, 1,7 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 9,54 (s, 1H), 9,83 (br s, 1H),
Mol Obs, de IC50 de 1 SID Estrutura íon; EM H RMN (400 MHz) + hT2R54 (uM) (M+H )
(DMSO-d6) δ 2,55 (br,s, 4H), 3,15 (s, 2H), 3,65 (br s, 4H), 3,83 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,75 (dd, J = 2,4, 1,5 Hz, 1H), 6,79 (dt, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H), 6,83 93 414 0,43 (ddd, J = 8,2, 2,5, 1,0 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 7,23 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 9,53 (s, 1H), 9,76 (br s, 1H), (DMSO-d6) δ 2,50 – 2,53 (m, 2H), 2,60 – 2,62 (m, 2H), 3,14 (s, 2H), 3,45 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,70 – 3,72 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 5,93 (s, 2H), 6,89 (s, 94 399 1,51 1H), 7,47 (ddd, J = 7,6, 4,9, 1,2 Hz, 1H), 7,57 (dt, J = 7,8, 1,1 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,92 (td, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 8,57 (ddd, J = 4,9, 1,8, 1,0 Hz, 1H), 9,51 (s, 1H), (DMSO-d6) δ 2,55 (br s, 2H), 2,61 (br s, 2H), 3,16 (s, 2H), 3,40 (br s, 2H), 3,71 (br s, 2H), 3,83 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,49 (ddd, J = 7,8, 4,9, 95 399 1,34 0,9 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,85 (dt, J = 7,8, 1,9 Hz, 1H), 8,63 (dd, J = 2,3, 0,9 Hz, 1H), 8,65 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1H), 9,52 (s, 1H), (DMSO-d6) δ 2,52 (m, 2H), 2,61 – 2,64 (m, 2H), 3,16 (s, 2H), 3,43 (br s, 2H), 3,71 (br s, 2H), 3,83 (s, 96 399 1,44 3H), 5,95 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,40 – 7,41 (m, 2H), 7,76 (s, 1H), 8,67 – 8,68 (m, 2H), 9,51 (s, 1H),
(DMSO-d6) δ 2,50 – 2,61 (m, 3H), 3,13 (s, 2H), 3,18 – 3,74 (m, 5H), 3,81 (s, 3H), 5,93 (s, 2H), 6,89 (s, 97 416 <1 1H), 7,21 – 7,35 (m, 2H), 7,42 – 7,52 (m, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,93 – 8,03 (m, 1H), 9,51 (s, 1H),
(DMSO-d6) δ 2,54 – 2,56 (m, 4H), 3,15 (s, 2H), 3,66 (m, 4H), 3,83 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 98 402 1,08 6,92 (s, 1H), 7,67 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 9,54 (s, 1H),
(DMSO-d6) δ 2,44 – 2,53 (m, 4H), 3,12 (s, 2H), 3,50 – 3,59 (m, 4H), 3,62 (s, 2H), 3,76 (s, 3H) 3,82 99 442 0,60 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,83 – 7,00 (m, 3H), 7,03 – 7,28 (m, 2H), 7,77 (s, 1H), 9,52 (s, 1H), (DMSO-d6) δ 2,46 (m, 4H), 3,11 (s, 2H), 3,55 (m, 4H), 3,59 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,51 100 428 0,43 (m, 1H), 6,70 – 6,77 (m, 1H), 6,80 (dd, J = 8,5, 1,3 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 7,04 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 9,51 (s, 1H), 282 454 0,038 (DMSO-d6) δ 2,50 - 2,62 (m, 4H), 2,58 (s, 3H), 3,18 (s, 2H), 3,31 (d, J = 0,6 Hz, 3H), 3,39 (br s, 2H), 3,77 (br s, 2H), 4,45 (s, 2H), 6,14 (s, 2H), 7,36 - 7,42 (m, 4H), 7,62 (s, 1H), 8,33 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 12,69 (s, 1H), 283 455 0,125 (DMSO-d6) δ 2,50 - 2,54 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,59 - 2,64 (m, 2H), 3,19 (s, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,50 - 3,55 (m, 2H), 3,77 - 3,83 (m, 2H), 4,51 (s, 2H), 6,14 (s, 2H), 7,48 (dd, J = 7,8, 0,7 Hz, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,94 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 12,71 (s, 1H), 284 418 0,030 (DMSO-d6) δ 2,54 – 2,61 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,62 – 2,69 (m, 2H), 3,22 (s, 2H), 3,67 – 3,74 (m, 2H), 3,85 – 3,92 (m, 2H), 6,14 (s, 2H), 7,63 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 9,60 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 12,72 (s, 1H),
285 417 0,034 (DMSO-d6) δ 2,52 - 2,64 (m, 4H), 2,58 (s, 3H), 3,19 (s, 2H), 3,77 - 3,84 (m, 4H), 6,14 (s, 2H), 7,62 (s, 1H), 8,19 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 9,17 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 12,71 (s, 1H),
Mol Obs, de IC50 de 1 SID Estrutura íon; EM H RMN (400 MHz) + hT2R54 (uM) (M+H )
286 401 0,108 (DMSO-d6) δ 2,54 – 2,62 (m, 4H), 2,58 (s, 3H), 3,19 (s, 2H), 3,76 (br s, 2H), 4,02 (br s, 2H), 6,14 (s, 2H), 7,62 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,50 – 8,51 (m, 1H), 8,59 – 8,60 (m, 1H), 12,71 (s, 1H),
287 430 0,23 (DMSO-d6) 2,58 (m,76H), 3,19 (s, 2H), 3,83 (br, 4H), 4,37 – 4,46 (m, 2H), 5,38 (m, 1H), 6,14 (s, 2H), 6,43 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 12,72 (s, 1H),
288 444 0,065 (DMSO-d6) δ δ 2,59 (m, 7H), 3,19 (br, 2H), 3,25 – 3,27 s, 3H), 3,81 (br, 4H), 4,40 (s, 2H), 6,15 (s, 2H), 6,58 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 8,34 (br, 1H), 12,72 (br, 1H),
289 460 0,021 (DMSO-d6) δ 2,54 - 2,62 (, 7H), 3,19 (s, 2H), 3,30 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 3,75 - 3,83 (m, 4H), 4,58 (s, 2H), 6,14 (d, J = 1,1 Hz, 2H), 7,02 - 7,05 (m, 1H), 7,31 (dd, J = 3,7, 1,1 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 12,70 (s, 1H), 290 428 0,01 (DMSO-d6) δ 1,94 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,55 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,59 (s, 3H), 3,18 (s, 2H), 3,80 (m, 4H), 6,14 (s, 2H), 6,81 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 12,71 (s, 1H),
291 472 0,049 (DMSO-d6) δ 1,16 (td, J = 7,5, 1,3 Hz, 3H), 2,54 – 2,61 (m, 7H), 2,65 – 2,73 (m, 2H), 3,19 (s, 2H), 3,22 (d, J = 1,3 Hz, 3H), 3,81 (br s, 4H), 4,23 (d, J = 1,2 Hz, 2H), 6,14 (d, J = 1,3 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 12,71 (s, 1H), 292 480 0,006 (DMSO-d6) δ 2,52 – 2,57 (m, 4H), 2,59 (s, 3H), 3,18 (s, 2H), 3,76 (br s, 4H), 5,42 (s, 2H), 6,14 (s, 2H), 6,25 – 6,30 (m, 1H), 6,51 – 6,53 (m, 1H), 6,95 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 1,8, 0,7 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,80 (dd, J = 2,3, 0,7 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 12,70 (s, 1H), 293 415 0,008 (DMSO-d6) δ 2,29 (s, 3H), 2,53 - 2,63 (m, 4H), 2,59 (s, 3H), 3,20 (s, 2H), 3,69 (br s, 2H), 3,78 (br s, 2H), 6,14 (s, 2H), 6,82 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 12,70 (s, 1H),
294 445 0,07 (DMSO-d6) δ 2,53 – 2,66 (m, 7H), 3,20 (s, 2H), 3,3 (s, 3H), 3,67 – 3,73 (m, 2H), 3,81 (s, 2H), 4,60 (d, J = 0,6 Hz, 2H), 6,14 (s, 2H), 6,74 – 6,79 (m, 1H), 7,63 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 12,71 (s, 1H),
295 461 0,020 (DMSO-d6) δ 2,52 - 2,61 (m, 4H), 2,59 (s, 3H), 3,19 (s, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,79 (br s, 4H), 4,73 (s, 2H), 6,14 (s, 2H), 7,62 (s, 1H), 8,12 (d, J = 0,4 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 12,71 (s, 1H),
296 445 0,053 (DMSO-d6) δ 2,54 – 2,62 (m, 7H), 3,19 (s, 2H), 3,32 (d, J = 0,8 Hz, 3H), 3,76 (br s, 2H), 4,02 (br s, 2H), 4,53 (d, J = 0,8 Hz, 2H), 6,14 (s, 2H), 7,62 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 12,70 (s, 1H), 297 415 0,023 (DMSO-d6) δ 2,45 (s, 3H), 2,56 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,58 (s, 3H), 3,18 (s, 2H), 3,74 (br s, 2H), 4,05 (br s, 2H), 6,14 (s, 2H), 7,62 (s, 1H), 8,33 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 12,70 (s, 1H),
Mol Obs, de IC50 de 1 SID Estrutura íon; EM H RMN (400 MHz) + hT2R54 (uM) (M+H )
298 415 0,091 (DMSO-d6) δ 2,29 (s, 3H), 2,53 – 2,58 (m, 4H), 2,58 (s, 3H), 3,19 (s, 2H), 3,56 – 3,83 (m, 4H), 6,14 (s, 2H), 7,63 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 12,70 (s, 1H),
299 415 0,058 (DMSO-d6) δ 2,46 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 2,54 - 2,59 (m, 7H), 3,18 (s, 2H), 3,74 (br s, 2H), 3,94 (br s, 2H), 6,14 (d, J = 1,0 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 12,70 (s, 1H), 300 415 0,04 (DMSO-d6) δ 2,45(s, 3H), 2,53 – 2,61 (m, 7H), 3,20 (s, 2H), 3,64 – 3,85 (m, 4H), 6,14 (s, 2H), 6,48 (dd, J = 1,4, 0,8 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 12,70 (s, 1H),
301 400 0,02 (DMSO-d6) δ 2,56 – 2,65 (m, 7H), 3,19 (s, 2H), 3,80 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 6,14 (s, 2H), 7,07 (dd, J = 1,6, 1,1 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 2,4, 1,1 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 12,72, s, 1H), 12,93 (s, 1H),
302 400 0,8 (DMSO-d6) δ 2,56 (m, 7H), 3,18 (s, 2H), 3,78 (br, 2H), 4,08 (br, 2H), 6,14 (s, 2H), 6,58 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 12,71 (s, 1H),
303 401 0,06 (DMSO-d6) δ 2,59 (m, 7H), 3,19 (s, 2H), 3,80 (m, 2H), 4,07 (m, 2H), 6,14 (s, 2H), 7,63 (s, 1H), 8,34 (m, 2H), 12,72 (s, 1H),
304 401 0,08 (DMSO-d6) δ 2,47 – 2,64 (m, 7H), 3,19 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 3,48 – 3,61 (m, 2H), 3,81 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 6,14 (s, 2H), 7,62 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 12,70 (d, J = 12,0 Hz, 1H),
305 414 0,031 (DMSO-d6) δ 2,55 – 2,62 (m, 4H), 2,58 (s, 3H), 3,19 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,76 – 3,82 (m, 2H), 4,00 – 4,06 (m, 2H), 6,14 (s, 2H), 6,97 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 12,72 (s, 1H), 306 402 0,077 (DMSO-d6) δ 2,15 (s, 1,5H), 2,18 (s, 1,5H), 2,59 (br s, 4H), 3,15 (s, 2H), 3,69 (br s, 2H), 3,83 (s, 3H), 4,55 (br s, 2H), 5,95 (s, 2H), 6,77 (s, 0,5H), 6,92 (s, 1H), 6,95 (s, 0,5H), 7,79 (s, 1H), 9,58 (s, 1H), 12,62 (s, 0,5H), 12,69 (s, 0,5H), 307 414 0,09 (DMSO-d6) δ 2,06 (s, 3H), 2,58 (m, 7H), 3,18 (s, 2H), 3,80 (m, 4H), 6,14 (s, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 12,71 (s, 1H), 12,84 (s, 1H),
308 414 0,009 (DMSO-d6) δ 2,16 (dd, J = 16,6, 0,9 Hz, 3H), 2,56 – 2,61 (m, 7H), 3,18 (d, J = 1,3 Hz, 2H), 3,78 (br, 2H), 4,62 (br, 2H), 6,14 (s, 2H), 6,76 (m, 0,5H), 6,95 (m, 0,5H), 7,63 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 12,72 (s, 1H),
309 414 0,2 (DMSO-d6) δ 2,27 (s, 3H), 2,53 (m, 4H), 2,59 (s, 3H), 3,17 (s, 2H), 3,8-4,4 (br, 4H), 6,14 (s, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 12,20 (m, 1H), 12,71 (s, 1H),
310 441 0,8 (DMSO-d6) δ 2,55 (m, 4H), 2,59 (s, 3H), 3,19 (s, 2H), 3,60 (m, 4H), 6,14 (s, 2H), 6,88 – 6,97 (m, 1H), 7,19 – 7,26 (m, 2H), 7,42 – 7,48 (m, 2H), 7,63 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 12,68 (s, 1H),
Mol Obs, de IC50 de 1 SID Estrutura íon; EM H RMN (400 MHz) + hT2R54 (uM) (M+H )
311 394 0,082 (DMSO-d6) δ 2,46 – 2,50 (m, 2H), 2,51 – 2,54 (m, 2H), 3,18 (s, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,47 – 3,54 (m, 2H), 3,54 – 3,61 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 4,10 (s, 2H), 6,13 (s, 2H), 7,41 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 12,05 (s, 1H),
312 408 0,157 (DMSO-d6) δ 2,44 - 2,49 (m, 2H), 2,51 - 2,55 (m, 2H), 2,58 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,18 (s, 2H), 3,22 (s, 3H), 3,54 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,56 - 3,62 (m, 4H), 3,84 (s, 3H), 6,13 (s, 2H), 7,42 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 12,05 (s, 1H), 313 418 0,06 (DMSO-d6) 2,11 – 2,24 (m, 1H), 2,36 – 2,48 (m, 3H), 2,58 (m, 7H), 3,19 (d, J = 1,6 Hz, 2H), 3,64 (m, 4H), 5,51 (m, 1H), 6,14 (s, 2H), 7,63 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 12,68 (s, 1H),
314 404 0,06 (DMSO-d6) δ 1,78 – 1,87 (m, 2H), 1,96 – 2,07 (m, 2H), 2,48 – 2,53 (m, 4H), 2,58 (s, 3H), 3,16 (s, 2H), 3,61 – 3,78 (m, 6H), 4,67 (dd, J = 7,7, 5,6 Hz, 1H), 6,14 (s, 2H), 7,62 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 12,68 (s, 1H), 315 404 0,13 (DMSO-d6) δ 1,77 – 1,88 (m, 2H), 1,94 – 2,07 (m, 2H), 2,48 – 2,53 (m, 4H), 2,58 (s, 3H), 3,16 (s, 2H), 3,61 – 3,80 (m, 6H), 4,67 (dd, J = 7,6, 5,6 Hz, 1H), 6,14 (s, 2H), 7,62 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 12,69 (s, 1H), 316 418 0,08 (DMSO-d6) δ 1,15 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,78 – 1,87 (m, 2H), 1,93 – 2,06 (m, 2H), 2,45 (br,s, 2H), 2,58 (s, 3H), 3,37 – 3,40 (m, 2H), 3,61 – 3,80 (m, 5H), 4,66 (dd, J = 7,6, 5,7 Hz, 1H), 6,13 (s, 2H), 7,61 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 12,80 (s, 1H), 317 418 0,2 (DMSO-d6) δ 1,15 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 1,79 – 1,87 (m, 2H), 1,96 – 2,06 (m, 2H), 2,46 (br,s, 2H), 2,57 (s, 3H), 3,37 – 3,39 (m, 2H), 3,61 – 3,80 (m, 5H), 4,66 (dd, J = 7,6, 5,6 Hz, 1H), 6,13 (m, 1H), 7,61 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 12,80 (s, 1H), 318 418 0,06 (DMSO-d6) δ 1,15 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,79 - 1,87 (m, 2H), 1,97 – 2,06 (m, 2H), 2,45 (m, 4H), 2,58 (s, 3H), 3,37 – 3,38 (m, 1H), 3,61 – 3,68 (m, 4H), 3,73 – 3,78 (m, 2H), 4,66 (dd, J = 7,7, 5,6 Hz, 1H), 6,13 (s, 2H), 7,61 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 12,81 (s, 1H), 319 432 1,0 (DMSO-d6) δ 1,16 (s, 6H), 1,79 – 1,85 (m, 2H), 1,95 – 2,05 (m, 2H), 2,37 – 2,47 (m, 4H), 2,58 (s, 3H), 3,57 – 3,71 (m, 4H), 3,73 – 3,80 (m, 2H), 4,65 (dd, J = 7,7, 5,6 Hz, 1H), 6,13 (s, 2H), 7,61 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 12,84 (s, 1H), 320 448 1,6 (Metanol-d4) δ 1,90 – 2,07 (m, 3H), 2,16 – 2,22 (m, 1H), 2,57 (s, 3H), 2,67 – 2,70 (m, 2H), 2,79 – 2,83 (m, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,39 – 3,41 (m, 1H), 3,76 – 3,87 (m, 7H), 3,94 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 4,73 (dd, J = 7,9, 5,8 Hz, 1H), 6,05 (s, 2H), 7,48 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 321 417 1 (DMSO-d6) δ 1,87 – 2,10 (m, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,47 - 2,53 (m, 4H), 2,55-2,61 (m, 4H), 2,75 (m, 2H), 2,93 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 3,26 – 3,40 (m, 2H), 3,62 (m, 4H), 6,14 (s, 2H), 7,62 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 12,67 (s, 1H), 322 418 0,07 (DMSO-d6) δ 1,47 (m, 21H), 1,81 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 2,36 – 2,48 (m, 4H), 2,58 (s, 3H), 2,66 (m, 1H), 3,16 (s, 2H), 3,49 – 3,64 (m, 4H), 3,73 (m, 1H), 4,05 – 4,17 (m, 1H), 6,14 (s, 2H), 7,62 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 12,68 (s, 1H),
Mol Obs, de IC50 de 1 SID Estrutura íon; EM H RMN (400 MHz) + hT2R54 (uM) (M+H )
323 418 0,2 (DMSO-d6) δ 1,48 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 2,34 – 2,49 (m, 6H), 2,57 (s, 3H), 3,16 (s, 2H), 3,24 (dd, J = 8,3, 6,0 Hz, 1H), 3,51 – 3,64 (m, 6H), 3,71 (m, 1H), 3,82 (m, 1H), 6,14 (s, 2H), 7,62 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 12,67 (s, 1H), 324 414 0,08 (DMSO-d6) δ 2,48 (m, 4H), 2,56 – 2,60 (s, 3H), 3,16 (s, 2H), 3,57 – 3,71 (m, 4H), 3,80 (s, 2H), 6,14 (d, J = 1,4 Hz, 2H), 6,22 (dt, J = 3,2, 0,8 Hz, 1H), 6,39 (dd, J = 3,1, 1,9 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 1,9, 0,9 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 12,68 (s, 1H), 325 468 0,045 (DMSO-d6) δ 2,51 – 2,61 (m, 4H), 2,57 (s, 3H), 3,16 (s, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,48 (br s, 2H), 3,77 (br s, 2H), 4,25 – 4,29 (m, 2H), 4,32 – 4,36 (m, 2H), 4,44 (s, 2H), 7,36 – 7,42 (m, 4H), 7,57 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 12,39 (s, 1H), 326 425 0,04
327 425 0,07 (DMSO-d6) 2,52 (m, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,61 (m, 2H), 3,17 (s, 2H), 3,38 – 3,47 (m, 2H), 3,79 (m, 2H), 4,30 (m, 4H), 7,37 – 7,46 (m, 2H), 7,57 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,67 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 12,38 (s, 1H),
328 415 0,06 2,56 (m, 7H), 3,15 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,79 (m, 4H), 4,21 – 4,37 (m, 4H), 7,56 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 12,40 (s, 1H),
329 415 0,05
330 414 0,09
331 428 0,2 (DMSO-d6) 2,28 (s, 3H), 2,39-2,58 (m, 7H), 3,15 (s, 2H), 3,34 (br, 2H), 3,77 (br, 2H), 4,31 (m, 4H), 7,48 (s, 1H), 7,58 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,17 (s, H), 8,28 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 12,41 (s, 1H),
332 428 0,2 (DMSO-d6) 2,16 (dd, J = 16,7, 0,9 Hz, 3H), 2,56 – 2,60 (m, 7H), 3,16 (d, J = 1,4 Hz, 2H), 3,78 (s, 2H), 4,24 – 4,38 (m, 4H), 4,62 (s, 2H), 6,76 (s, 0,5H), 6,95(s, 0,5H), 7,58 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 12,42 (s, 1H), 12,6 (br, 1H) 333 428 0,08 (DMSO-d6) 2,32 (dd, J = 1,0, 0,5 Hz, 3H), 2,57 (m, 7H), 3,17 (s, 2H), 3,81 (br, 4H), 4,23 – 4,41 (m, 4H), 6,25 (dt, J = 3,3, 1,0 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 3,3, 0,6 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 12,42 (s, 1H),
334 428 0,05 (DMSO-d6) 2,42 – 2,49 (m, 4H), 2,57 s, 3H), 3,14 (s, 2H), 3,56 – 3,68 (m, 4H), 3,80 (s, 2H), 4,23 – 4,38 (m, 4H), 6,19 – 6,41 (m, 2H), 7,54 – 7,60 (m, 2H), 8,26 (s, 1H), 12,38 (s, 1H),
335 431 0,05 (DMSO-d6) 2,08 – 2,22 (m, 1H), 2,36 – 2,48 (m, 3H), 2,57 (m, 7H), 3,13 – 3,19 (m, 2H), 3,47 – 3,73 (m, 4H), 4,24 – 4,38 (m, 4H), 5,51 (m, 1H), 7,58 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 12,38 (s, 1H),
Mol Obs, de IC50 de 1 SID Estrutura íon; EM H RMN (400 MHz) + hT2R54 (uM) (M+H )
336 362 0,05 (DMSO-d6) δ 1,99 (s, 3H), 2,43 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 3,12 (s, 2H), 3,56 (m, 4H), 4,25 (m, 2H), 4,32 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 12,35 (s, 1H),
337 376 0,06 (DMSO-d6) δ 1,15 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 2,01 (s, 3H), 2,43 (m, 4H), 2,57 (s, 3H), 3,31 – 3,37 (m, 1H), 3,58 (q, J = 5,3 Hz, 4H), 4,26 – 4,29 (m, 2H), 4,33 – 4,36 (m, 2H), 7,57 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 12,50 (s, 1H),
338 392 0,06
339 436 0,08
340 418 0,09 (DMSO-d6) 1,74 – 2,08 (m, 4H), 2,47 (m, 4H), 2,57 (s, 3H), 3,14 (s, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,64 – 3,85 (m, 4H), 4,22 – 4,39 (m, 4H), 4,67 (m, 1H), 7,57 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 12,39 (s, 1H),
341 418 1,8 (DMSO-d6) δ 1,78 – 1,87 (m, 2H), 1,97 – 2,07 (m, 2H), 2,46 – 2,53 (m, 4H), 2,57 (s, 3H), 3,14 (s, 2H), 3,60 – 3,80 (m, 6H), 4,27 (dt, J = 3,9, 2,5 Hz, 2H), 4,34 (dt, J = 4,2, 2,6 Hz, 2H), 4,67 (dd, J = 7,7, 5,7 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 12,38 (s, 1H), 342 (DMSO-d6) δ 1,77 – 1,89 (m, 2H), 1,94 – 2,09 (m, 2H), 2,48 – 2,53 (m, 4H), 2,58 (s, 3H), 3,15 (s, 2H), 418 0,07 3,61 – 3,81 (m, 6H), 4,28 (dt, J = 4,0, 2,6 Hz, 2H), 4,35 (dt, J = 4,2, 2,6 Hz, 2H), 4,68 (dd, J = 7,6, 5,6 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 12,39 (s, 1H), 343 432 0,03
344 432 0,05
345 431 >10
346 431 0,023 (DMSO-d6) δ 2,60 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 3,21 (s, 2H), 3,77 (br s, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,08 (s, 3H), 4,15 (br s, 2H), 6,13 (s, 2H), 7,42 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 12,10 (s, 1H),
347 460 0,083 (DMSO-d6) δ 2,59 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 3,21 (s, 2H), 3,26 (s, 3H), 3,79 (br s, 4H), 3,85 (s, 3H), 4,40 (s, 2H), 6,13 (s, 2H), 6,58 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 12,08 (s, 1H), 348 364 0,166 (DMSO-d6) δ 2,01 (s, 3H), 2,43 – 2,49 (m, 2H), 2,52 – 2,57 (m, 2H), 3,18 (s, 2H), 3,51 – 3,60 (m, 4H), 3,84 (s, 3H), 6,12 (s, 2H), 7,41 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 12,04 (s, 1H),
Mol Obs, de IC50 de 1 SID Estrutura íon; EM H RMN (400 MHz) + hT2R54 (uM) (M+H )
349 392 0,244 (DMSO-d6) δ 0,89 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,45 - 1,56 (m, 2H), 2,29 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,44 - 2,49 (m, 2H), 2,51 - 2,55 (m, 2H), 3,18 (s, 2H), 3,54 - 3,61 (m, 4H), 3,84 (s, 3H), 6,13 (s, 2H), 7,42 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 12,04 (s, 1H), 350 420 0,299 (DMSO-d6) δ 1,74 – 1,91 (m, 2H), 1,92 – 2,09 (m, 2H), 2,46 – 2,50 (m, 2H), 2,52 – 2,58 (m, 2H), 3,18 (d, J = 1,1 Hz, 2H), 3,55 – 3,67 (m, 4H), 3,69 – 3,80 (m, 2H), 3,84 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 4,64 – 4,69 (m, 1H), 6,13 (d, J = 1,1 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 12,05 (s, 1H), 351 434 0,439 (DMSO-d6) δ 1,42 – 1,52 (m, 1H), 1,72 – 1,88 (m, 2H), 1,95 – 2,05 (m, 1H), 2,37 – 2,48 (m, 3H), 2,51 – 2,56 (m, 2H), 2,62 – 2,70 (m, 1H), 3,18 (s, 2H), 3,52 – 3,62 (m, 5H), 3,69 – 3,76 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 4,05 – 4,13 (m, 1H), 6,13 (s, 2H), 7,42 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 12,04 (s, 1H), 352 449 0,74 (DMSO-d6) δ 2,36 – 2,43 (m, 4H), 2,44 – 2,49 (m, 2H), 2,53 – 2,59 (m, 2H), 3,17 (d, J = 9,0 Hz, 4H), 3,52 – 3,61 (m, 6H), 3,63 – 3,71 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 6,13 (s, 2H), 7,42 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 12,05 (s, 1H), 353 374 2,1 (DMSO-d6) δ 1,69 - 1,76 (m, 4H), 2,01 (s, 3H), 2,46 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 2,53 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 2,67 - 2,77 (m, 4H), 3,16 (s, 2H), 3,52 - 3,60 (m, 4H), 3,86 (s, 3H), 7,69 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 11,73 (s, 1H),
354 388 1,9
355 332 2,5
356 442 0,156 (DMSO-d6) δ 2,51 - 2,64 (m, 4H), 3,15 (s, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,35 - 3,49 (m, 2H), 3,59 - 3,75 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 4,45 (s, 2H), 5,95 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,29 – 7,36 (m, 2H), 7,37 – 7,47 (m, 2H), 7,77 (s, 1H), 9,53 (s, 1H), 357 448 0,208 (DMSO-d6) δ 2,55 - 2,63 (, 4H), 3,16 (s, 2H), 3,30 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 3,67 - 3,75 (m, 4H), 3,84 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 4,58 (s, 2H), 5,95 (d, J = 0,9 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 3,6, 0,9 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 3,7, 0,9 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 9,53 (s, 1H), 358 442 0,148 (DMSO-d6) δ 2,51 – 2,63 (m, 4H), 3,15 (s, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,43 (br s, 2H), 3,68 (br s, 2H), 3,83 (s, 3H), 4,45 (s, 2H), 5,95 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,36 – 7,42 (m, 4H), 7,77 (s, 1H), 9,53 (s, 1H),
359 449 0,261 (DMSO-d6) δ 2,58 (br s, 4H), 3,15 (s, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,71 (br s, 4H), 3,83 (s, 3H), 4,73 (s, 2H), 5,95 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 9,54 (s, 1H),
360 403 0,735 (DMSO-d6) δ 2,60 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 3,16 (s, 2H), 3,70 (br s, 2H), 3,83 (s, 3H), 4,08 (s, 3H), 4,09 (br s, 2H),5,95 (s, 2H), 6,92 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 9,56 (s, 1H),
Mol Obs, de IC50 de 1 SID Estrutura íon; EM H RMN (400 MHz) + hT2R54 (uM) (M+H )
361 433 0,546 (DMSO-d6) δ 2,59 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 3,16 (s, 2H), 3,33 (d, J = 1,7 Hz, 3H), 3,67 (br s, 2H), 3,83 (d, J = 1,4 Hz, 3H), 3,94 (br s, 2H), 4,53 (d, J = 1,4 Hz, 2H), 5,95 (d, J = 1,4 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 9,54 (s, 1H), 362 403 0,567 (DMSO-d6) δ 2,46 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 2,53 - 2,60 (m, 7H), 3,19 (d, J = 0,9 Hz, 2H), 3,74 (br s, 2H), 3,94 (br s, 2H), 6,14 (d, J = 0,7 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 12,70 (s, 1H), 363 416 0,600 (DMSO-d6) δ 2,17 (s, 3H), 2,51 - 2,57 (m, 4H), 3,15 (s, 2H), 3,56 - 3,63 (m, 4H), 3,76 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 9,53 (s, 1H),
364 336 1,56 (DMSO-d6) δ 2,01 (s, 3H), 2,44 – 2,48 (m, 2H), 2,51 – 2,56 (m, 2H), 3,13 (s, 2H), 3,43 – 3,54 (m, 4H), 3,82 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 9,53 (s, 1H),
365 421 2,64 (DMSO-d6) δ 2,34 – 2,43 (m, 4H), 2,44 – 2,49 (m, 2H), 2,53 – 2,58 (m, 2H), 3,14 (dd, J = 9,8, 4,6 Hz, 4H), 3,43 – 3,66 (m, 8H), 3,82 (d, J = 5,4 Hz, 3H), 5,95 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 9,53 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 366 416 0,2 (DMSO-d6) δ 2,56 (s, 4H), 3,15 (s, 2H), 3,54 (m, 4H), 3,83 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,42 – 7,55 (m, 2H), 7,77 (s, 1H), 7,94 – 8,05 (m, 2H), 13,07 (br, 1H),
367 416 0,6 (DMSO-d6) δ 2,55 – 2,67 (m, 4H), 3,15 (s, 2H), 3,36 (m, 2H), 3,67 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,20 – 7,35 (m, 3H), 7,44 – 7,60 (m, 1H), 7,77 (s, 1H), 9,53 (s, 1H),
368 428 0,6 (DMSO-d6) δ 2,52 – 2,60 (m, 4H), 3,15 (s, 2H), 3,62 (br, 4H), 3,79 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,83 (s, 2H), 5,95 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,33 – 7,42 (m, 2H), 7,78 (s, 1H), 7,84 – 7,93 (m, 2H), 9,54 (s, 1H),
369 428 0,3 (DMSO-d6) δ 2,57 (m, 4H), 3,15 (s, 2H), 3,40 (br, 2H), 3,56 – 3,74 br, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,02 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,42 – 7,45 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,77, (s, 1H), 9,52 (s, 1H), 370 412 0,4 (DMSO-d6) δ 2,45 (m, 4H), 3,10 (s, 2H), 3,55 (m, 4H), 3,73 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,90 (s, 1H), 7,27 – 7,34 (m, 5H), 7,76 (s, 1H), 12,32 (s, 1H),
371 430 0,9 (DMSO-d6) δ 2,42 – 2,48 (m, 4H), 3,11 (s, 2H), 3,49 – 3,59 (m, 4H), 3,73 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,22 – 7,32 (m, 4H), 7,76 (s, 1H), 12,37 (br, 1H)
372 428 0,4 (DMSO-d6) δ 2,39 – 2,49 (m, 4H), 3,10 (s, 2H), 3,52 (m, 4H), 3,63 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,56 – 6,68 (m, 3H), 6,90 (s, 1H), 7,09 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 9,49 (s, 1H),
373 428 0,7 (DMSO-d6) δ 2,37 – 2,48 (m, 4H), 3,09 (s, 2H), 3,51 (m, 4H), 3,59 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,64 – 6,73 (m, 2H), 6,90 (s, 1H), 6,97 – 7,04 (m, 2H), 7,76 (s, 1H), 9,50 (s, 1H),
Mol Obs, de IC50 de 1 SID Estrutura íon; EM H RMN (400 MHz) + hT2R54 (uM) (M+H )
374 442 0,3 (DMSO-d6) δ 2,37 – 2,48 (m, 4H), 3,10 (s, 2H), 3,54 (m, 4H), 3,70 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,74 – 6,83 (m, 3H), 6,90 (s, 1H), 7,17 – 7,26 (m, 1H), 7,76 (s, 1H), 9,50 (s, 1H),
375 442 1 (DMSO-d6) δ 2,45 (m, 4H), 3,10 (s, 2H), 3,55 (m, 4H), 3,65 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,81 – 6,94 (m, 2H), 7,10 – 7,19 (m, 2H), 7,76 (s, 1H), 9,49 (s, 1H),
376 430 0,2 (DMSO-d6) δ 2,60 (m, 4H), 3,14 (s, 2H), 3,62 (m, 4H), 3,76 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,09 – 7,19 (m, 2H), 7,21 – 7,35 (m, 2H), 7,77 (s, 1H), 9,53 (s, 1H),
377 430 0,2 (DMSO-d6) δ 2,47 (m, 4H), 3,12 (s, 2H), 3,55 (m, 4H), 3,77 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,01 – 7,07 (m, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,27 – 7,43 (m, 1H), 7,76 (s, 1H), 9,50 (s, 1H),
378 413 1,1
379 398 0,4 (DMSO-d6) δ 2,55 (br, 4H), 3,15 (s, 2H), 3,67 (br, 4H), 3,83 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,31 – 7,55 (m, 5H), 7,77 (s, 1H), 9,53 (s, 1H),
380 414 0,8 (DMSO-d6) δ 2,55 (m, 4H), 3,14 (s, 2H), 3,56 (m, 4H), 3,83 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,71 – 6,85 (m, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,21 – 7,32 (m, 2H), 7,78 (s, 1H), 9,54 (s, 1H), 9,86 (s, 1H),
381 430 5
382 423 0,4 (DMSO-d6) δ 2,61 (m, 4H), 3,16 (s, 2H), 3,37 (m, 2H), 3,70 m, 2H), 3,83 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,67 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,87 – 7,98 (m, 2H), 9,52 (s, 1H),
383 428 0,6 (DMSO-d6) δ 2,55 (m, 4H), 3,15 (s, 2H), 3,36 (m, 2H), 3,67 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 4,53 (s, 2H), 5,95 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,37 – 7,44 (m, 2H), 7,77 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 9,53 (s, 1H), 384 416 0,2 (DMSO-d6) δ 2,26 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,54 (m, 4H), 3,14 (s, 2H), 3,56 (br, 4H), 3,83 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,10 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 12,38 (s, 1H),
385 388 0,7 (DMSO-d6) δ 2,52 – 2,63 (m, 4H), 3,15 (s, 2H), 3,69 (br, 2H), 3,83 (d, J = 3,5 Hz, 3H), 3,98 (br, 2H), 5,95 (s, 2H), 6,58 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 8,02 (s, H), 9,54 (d, J = 19,2 Hz, 1H), 386 388 0,2 (DMSO-d6) δ 2,53 – 2,60 (m, 4H), 3,15 (s, 2H), 3,64 (m, 4H), 3,83 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,67 (dd, J = 1,9, 0,9 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 7,74 – 7,76 (m, 1H), 7,78 (s, 1H), 8,05 (dd, J = 1,6, 0,8 Hz, 1H), 9,53 (s, 1H),
Mol Obs, de IC50 de 1 SID Estrutura íon; EM H RMN (400 MHz) + hT2R54 (uM) (M+H )
387 390 >10
388 389 2,6 (DMSO-d6) δ 2,47 (m, 4H), 3,16 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,44 (m, 2H), 3,72 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,77 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 9,52 (br, 1H), 9,54 (br, 1H),
389 403 0,4 (DMSO-d6) δ 2,46 (s, 3H), 2,52 – 2,62 (m, 4H), 3,16 (s, 2H), 3,56 – 3,74 (m, 4H), 3,83 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,47 (t, J = 0,9 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 9,51 (s, 1H),
390 402 2,7 (DMSO-d6) δ 2,06 (s, 3H), 2,56 (m, 4H), 3,15 (s, 2H), 3,64 (m, 4H), 3,83 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 9,55 (s, 1H), 12,85 (s, 1H),
391 402 0,2 (DMSO-d6) δ 2,47 – 2,66 (m, 7H), 3,16 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,44 (m, 2H), 3,72 (m, 2H), 3,83 (d, J = 2,7 Hz, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,77 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 9,52 (s, 1H), 9,54 (s, 1H)
392 402 1,3 2,28 (s,3H), 2,47 (m, 1H), 2,52 – 2,61 (m, 3H), 3,14 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 3,44 (m, 2H), 3,69 (m, 1H), 3,78 – 3,89 (m, 3H), 4,28 (m, 1H), 5,95 (s, 2H), 6,88 – 6,96 (m, 1H), 7,78 (dd, J = 10,3, 0,7 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 9,49 – 9,64 (m, 1H), 393 388 0,2 (DMSO-d6) δ 2,61 (m, 4H), 3,15 (d, J = 2,2 Hz, 2H), 3,71 (m, 2H), 3,83 (d, J = 5,2 Hz, 3H), 4,55 (m, 2H), 5,95 (s, 2H), 6,92 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 9,58 (s, 1H), 12,94 (s, 1H), 394 388 1,3
395 416 0,1 (DMSO-d6) δ 1,91 – 1,96 (s, 3H), 2,21 – 2,26 (s, 3H), 2,54 – 2,61 (m, 4H), 3,15 (s, 2H), 3,72, (m, 4H), 3,83 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,81 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 9,54 (s, 1H),
396 432 0,1 (DMSO-d6) δ 2,59 (m, 4H), 3,16 (s, 2H), 3,26 (s, 3H), 3,73 (m, 4H), 3,83 (s, 3H), 4,40 (s, 2H), 5,95 (s, 2H), 6,58 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,96 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 9,53 (s, 1H),
397 433 0,77 (DMSO-d6) δ 2,52-2,59 (m, 4H), 3,17 (s, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,58 – 3,76 (m, 4H), 3,83 (s, 3H), 4,60 (s, 2H), 5,95 (s, 2H), 6,75 (t, J = 0,6 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 9,52 (s, 1H),
398 418 0,63 (DMSO-d6) δ 2,56 – 2,62 (m, 4H), 3,16 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 3,44 (m, 1H), 3,74 (m, 3H), 3,83 (d, J = 5,4 Hz, 3H), 4,43 (dt, J = 5,9, 0,5 Hz, 2H), 5,38 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 5,95 (s, 2H), 6,43 (m, 1H), 6,91 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 9,54 (s, 1H), 399 389 1,4
Mol Obs, de IC50 de 1 SID Estrutura íon; EM H RMN (400 MHz) + hT2R54 (uM) (M+H )
400 433 0,3 (DMSO-d6) δ 2,60 (m, 4H), 3,17 (s, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,44 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 3,62 (m, 4H), 3,83 (s, 3H), 5,95 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 6,75 (s, 1H), 6,91 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 9,51 (s, 1H),
401 402 0,13 (DMSO-d6) δ 2,48 (m, 4H), 3,13 (s, 2H), 3,47 – 3,61 (m, 4H), 3,79 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,22 (dd, J = 3,1, 0,9 Hz, 1H), 6,39 (dd, J = 3,1, 1,8 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 7,56 (dd, J = 1,9, 0,9 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 9,52 (s, 1H), 402 406 1,1
403 350 1,4 (DMSO-d6) δ 1,14 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 2,01 (s, 3H), 2,42 - 2,49 (m, 4H), 3,36 – 3,39 (m, 1H), 3,48 – 3,51 (m, 4H), 3,82 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 9,71 (s, 1H),
404 390 0,3 (DMSO-d6) δ 1,44 – 1,81 (m, 8H), 2,47 - 2,56 (m, 4H), 2,89 – 3,06 (m, 1H), 3,13 (s, 2H), 3,55 (m, 4H), 3,82 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 9,53 (s, 1H),
405 418 1 (DMSO-d6) δ 0,81 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,18 – 1,50 (m, 5H), 1,51 – 1,72 (m, 5H), 1,87 – 1,99 (m, 1H), 2,31 – 2,49 (m, 3H), 2,59 (s, 1H), 2,77 (m, 1H), 3,13 (s, 2H), 3,37 – 3,73 (m, 4H), 3,82 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 9,53 (s, 1H), 406 392 1,8 (DMSO-d6) δ 1,91 – 2,10 (m, 2H), 2,48-2,54 (m,4H), 3,14 (s, 2H), 3,41 – 3,48 (m, 1H), 3,50 – 3,62 (m, 4H), 3,62 – 3,74 (m, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,86 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 5,95 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 9,52 (s, 1H), 407 405 >10
408 406 0,88 (DMSO-d6) δ 1,47 (m, 1H), 1,72 – 1,89 (m, 2H), 2,00 (m, 1H), 2,36 – 2,48 (m, 3H), 2,53, (m, 4H), 2,66 (dd, J = 15,1, 6,5 Hz, 1H), 3,13 (s, 2H), 3,52 (m, 4H), 3,58 (m, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 4,09 (p, J = 6,6 Hz, 1H), 5,95 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 9,53 (s, 1H), 409 420 0,5 (DMSO-d6) δ 1,10 – 1,28 (m, 2H), 1,33 – 1,56 (m, 4H), 1,68 (dd, J = 50,8, 12,1 Hz, 3H), 2,31 (dd, J = 15,1, 5,3 Hz, 2H), 2,46 (m, 2H), 2,57 (m, 2H), 3,12 (s, 2H), 3,29 (m, 2H), 3,52 (m, 4H), 3,57 – 3,69 (m, 1H), 3,79 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 9,52 (s, 1H), 410 332 1,142 (DMSO-d6) δ 1,94 – 2,04 (m, 5H), 2,47 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 2,53 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 2,80 (dt, J = 14,9, 7,3 Hz, 4H), 3,14 (d, J = 1,2 Hz, 2H), 3,46 – 3,53 (m, 4H), 3,84 (d, J = 1,2 Hz, 3H), 6,94 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 9,59 (s, 1H), 411 432 0,17 (DMSO-d6) δ 1,14 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,76 – 1,84 (m, 2H), 1,98 – 2,06 (m, 2H), 2,44 (m, 4H), 2,57 (s, 3H), 3,34 – 3,40 (m, 2H), 3,60 – 3,66 (m, 3H), 3,72 – 3,78 (m, 2H), 4,26 – 4,28 (m, 2H), 4,33 – 4,35 (m, 2H), 4,66 (dd, J = 7,6, 5,6 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 12,50 (s, 1H),
Mol Obs, de IC50 de 1 SID Estrutura íon; EM H RMN (400 MHz) + hT2R54 (uM) (M+H ) 412 432 0,17 (DMSO-d6) δ 1,14 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,79 – 1,87 (m, 2H), 1,97 – 2,06 (m, 2H), 2,45 (m, 4H), 2,57 (s, 3H), 3,35 (m, 1H), 3,54 – 3,80 (m, 6H), 4,26 – 4,28 (m, 2H), 4,33 – 4,34 (m, 2H), 4,66 (dd, J = 7,6, 5,6 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 12,51 (s, 1H), 413 482 0,19 (DMSO-d6) δ 1,16 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 2,54 (br,s, 4H), 2,57 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 3,38 (m, 1H), 3,48 (br,s, 2H), 3,78 (br,s, 2H), 4,25 – 4,28 (m, 2H), 4,32 – 4,38 (m, 2H), 4,44 (s, 2H), 7,39 (m, 4H), 7,57 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 12,51 (s, 1H). 414 390 7,6
[224] Compostos com IC50 de hT2R54 de 1μM ou menos são considerados especialmente potente. Exemplo 7 - Síntese de N-(6-Acetilbenzo[d][1,3]dioxol-5- il)-2-(4-benzilpiperazin-1-il)acetamida (101)
[225] A uma mistura de dicloridrato de N-(6- acetilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-2-(piperazin-1-il)acetamida (Exemplo 1a) (76 mg, 0,2 mmols), TEA (40 mg, 0,4 mmols), e Cs2CO3 (76 mg, 0,4 mmols) em DMF (1 mL) foi adicionado (clorometil)benzeno (25 mg, 0,2 mmols). A mistura foi irradiada no micro-ondas a 150 ºC durante 10 minutos, diluída com metanol (1 mL), filtrada, e o filtrado foi purificado por HPLC de fase reversa (gradiente de água/acetonitrila) para forne- cer 20 mg do composto do título. EM 396 (M+H+).
[226] Os compostos na Tabela 3 foram preparados de uma ma- neira similar como descrito no Exemplo 7 de dicloridrato de N-(6- acetilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-2-(piperazin-1-il)acetamida (Exemplo 1a) e os eletrófilos comercialmente disponíveis correspondentes. Tabela 3
Mol Obs, de íon; IC50 de hT2R54 1 SID Estrutura H RMN (400 MHz) EM (M+H+) (uM) (DMSO-d6) δ 2,53 (m, 5H), 2,57 (s, 3H), 3,12 (s, 2H), 3,51 (s, 2H), 6,13 (s, 2H), 7,24 (m, 101 396 1,06 1H), 7,32 (d, J = 4,4 Hz, 4H), 7,61 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 12,54 (s, 1H), EM 396 (M+H+), 102 414 0,5 103 414 0,5 104 414 0,6 (DMSO-d6) δ 2,50 – 2,60 (m, 12H), 3,12 (s, 2H), 3,50 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 6,13 (s, 2H), 6,93 – 7,09 (m, 2H), 7,13 (dd, J = 9,5, 3,2 105 444 0,09 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 12,55 (s, 1H), 106 397 0,3 107 453 4,18 108 439 1,76 415 390 1,3 416 378 4
[227] Os compostos com IC50 de hT2R54 de 1μM ou menos são considerados especialmente potentes. Exemplo 8 - Síntese de N-(6-acetilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)- 2-morfolinoacetamida (109)
[228] Uma solução de N-(6-acetilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-2- bromoacetamida (Exemplo 1c) (2,5 g, 8,56 mmols) e morfoline (2,3 mL, 25,7 mmols) em acetonitrila (100 mL) foi aquecida para 90 °C e agitada durante 1 hora. A mistura foi resfriada para temperatura ambi- ente e concentrada sob vácuo. O resíduo foi agitado em uma mistura de EtOAc (15 mL) e água (20 mL) durante cerca de 30 min, o produto sólido coletado por filtragem e recristalizado de EtOH/H2O para forne- cer composto do título (2,2 g, 84% de produção) como um sólido mar- rom claro. EM (M+H+) 307. Exemplo 9 - Síntese de N-(6-acetilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)- 2-morfolinopropanamida (110)
[229] A uma solução de N-(6-acetilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-2- bromopropanamida (Exemplo 9a) (55 mg, 0,175 mmol) in ACN foi adi- cionada morfolina (45 uL, 0,525 mmol). A solução foi aquecida a 90 ºC durante 2 horas e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (gradiente de 0 a 50% de EtO- Ac/Hexanos) para fornecer o composto do título como um sólido bran- co (48,9 mg, 87% de produção). EM 321 (M+H+). Exemplo 9a. N-(6-acetilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-2-bromopropanamida
[230] Preparado de maneira similar como no Exemplo 1c de 1-(6- aminobenzo[d][1,3]-dioxol-5-il)etan-1-ona (185 mg, 1,033 mmol), TEA (288 uL, 2,065 mmol), e cloreto de 2-bromopropionila (114 uL, 1,136 mmol) para fornecer o composto do título como um óleo laranja (282 mg, 87% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,78 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 2,59 (s, 3H), 4,84 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 6,16 (s, 2H), 7,63 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 12,25 (s, 1H), EM 314 (M+H+). Exemplo 10 - Síntese de N-(6-acetilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)- 2-metil-2-morfolinopropanamida (111)
[231] Preparado de maneira similar como no Exemplo 9 de N-(6- acetilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-2-bromo-2-metilpropanamida (Exemplo 10a) (60 mg, 0,183 mmol) e morfolina (47 uL, 0,549 mmol) para forne- cer o composto do título como um sólido branco (13,2 mg, 22% de produção). EM 335 (M+H+). Exemplo 10a. N-(6-acetilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-2-bromo-2- metilpropanamida
[232] Preparado de maneira similar como no Exemplo 1c de 1-(6- aminobenzo[d][1,3]-dioxol-5-il)etan-1-ona (250 mg, 1,40 mmol), TEA (389 uL, 2,79 mmol), e cloreto de 2-bromo-2-metilpropanoíla (285 mg, 1,54 mmol) para fornecer o composto do título como um sólido ama- relo (272 mg, 59% de produção). EM 329 (M+H+). Exemplo 11 - Síntese de (2-((6-acetilbenzo[d][1,3]dioxol-5- il)amino)-2-oxoetil)-L-prolinato de etila (112)
[233] Preparado de maneira similar como no Exemplo 1b de N-
(6-acetilbenzo[d][1,3]-dioxol-5-il)-2-bromoacetamida (Exemplo 1c) (84 mg, 0,280 mmol), sal de HCl de L-prolina etil éster (55 mg, 0,308 mmol), e K2CO3 (116 mg, 0,840 mmol) em DMF seco (3 mL) em tem- peratura ambiente para fornecer o composto do título como um pó la- ranja (47,1 mg, 46% de produção). EM 363 (M+H+). Exemplo 12 - Síntese de 1-(2-((6-acetilbenzo[d][1,3]dioxol- 5-il)amino)-2-oxoetil)piperidina-2-carboxilato de etila (113)
[234] Preparado de maneira similar como no Exemplo 1b de N- (6-acetilbenzo[d][1,3]-dioxol-5-il)-2-bromoacetamida (Exemplo 1c) (75 mg, 0,250 mmol) e sal de HCl de pipecolinato de etila (53 mg, 0,275 mmol) para fornecer o composto do título como um sólido off-white (55,8 mg, 59% de produção). EM 377 (M+H+). Exemplo 13 - Síntese de 1-(2-((6-acetilbenzo[d][1,3]dioxol- 5-il)amino)-2-oxoetil)pirrolidina-3-carboxilato de etila (114)
[235] Preparado de maneira similar como no Exemplo 1b de N- (6-acetilbenzo[d][1,3]-dioxol-5-il)-2-bromoacetamida (Exemplo 1c) (120 mg, 0,400 mmol) e sal de HCl de pirrolidina-3-carboxilato de etila (79 mg, 0,440 mmol) para fornecer o composto do título como um óleo la- ranja (14,5 mg, 10% de produção). EM 363 (M+H+). Exemplo 14 - Síntese de 1-(2-((6-acetilbenzo[d][1,3]dioxol- 5-il)amino)-2-oxoetil)piperidina-3-carboxilato de etila (115)
[236] Preparado de maneira similar como no Exemplo 1b de N- (6-acetilbenzo[d][1,3]-dioxol-5-il)-2-bromoacetamida (Exemplo 1c) (77 mg, 0,257 mmol) e nipecotate de etila (44 uL, 0,283 mmol) para forne- cer o composto do título como um sólido amarelado (62,8 mg, 65% de produção). EM 377 (M+H+). Alternativamente, o composto do título foi sintetizado de uma maneira similar como no Exemplo 1b de N-(6- acetilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-2-cloroacetamida (Exemplo 14a) (5,0 g, 20,0 mmol) e nipecotate de etila (3,5 g, 22,0 mmol) para fornecer o composto do título como um sólido esbranquiçado (5,3 g, 70% de pro- dução). EM 377 (M+H+). Exemplo 14a. N-(6-acetilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-2-cloroacetamida
[237] Preparado de maneira similar como no Exemplo 1c de 1-(6- aminobenzo[d][1,3]-dioxol-5-il)etan-1-ona (3,6 g, 20 mmol) e cloreto de acetila, (2,4 mL, 30 mmol), e TEA (4,1 mL, 30 mmol) para produzir o produto desejado, 5,6 g (produção quantitativa). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,58 (s, 3H), 4,42 (s, 2H), 6,16 (s, 2H), 7,63 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 12,45 (s, 1H). EM 256 (M+H+). Exemplo 15 - Síntese de 1-(2-((6-acetilbenzo[d][1,3]dioxol- 5-il)amino)-2-oxoetil)piperidina-4-carboxilato de etila (116)
[238] Preparado de maneira similar como no Exemplo 1b de N- (6-acetilbenzo[d][1,3]-dioxol-5-il)-2-bromoacetamida (Exemplo 1c) (75 mg, 0,250 mmol) e sal de HCl dpiperidina-4-carboxilato de etila (53 mg, 0,275 mmol) para fornecer o composto do título como um óleo laranja (10,9 mg, 12% de produção). EM 377 (M+H+). Exemplo 16 - Síntese de 1-(2-((6-Metoxibenzo[d][1,3]dioxol-
5-il)amino)-2-oxoetil)piperidina-3-carboxilato de etila (117)
[239] Preparado de maneira similar como no Exemplo 9 de 2- cloro-N-(6-metoxibenzo-[d][1,3]dioxol-5-il)acetamida (Exemplo 16a) (100 mg, 0,4 mmol) e piperidina-3-carboxilato de etila (63 mg, 0,4 mmol) para fornecer 55 mg (30% de produção) do composto do título como um gel off-white. EM 365 (M+H+). Exemplo 16a. 2-cloro-N-(6-metoxibenzo[d][1,3]dioxol-5-il)acetamida
[240] Preparado de maneira similar como no Exemplo 1c de 6- metoxibenzo[d][1,3]-dioxol-5-amina (84 mg, 0,5 mmol) e cloreto de acetila (56 mg, 0,5 mmol) para produzir o produto desejado como um sólido esverdeado (100 mg, 82% de produção). EM 244 (M+H+). Exemplo 17 - Síntese de 1-(2-((7-acetil-2,3- dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)amino)-2-oxoetil)piperidina-3- carboxilato de etila (118)
[241] Preparado de maneira similar como no Exemplo 9 de N-(7- acetil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-bromoacetamida (Exemplo 17a) (200 mg, 0,64 mmol) e piperidina-3-carboxilato de etila (148 µL, 0,96 mmol) para fornecer o produto desejado como um óleo amarelado (75 mg, 30% de produção). EM 391 (M+H+). Exemplo 17a. N-(7-acetil-2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2- cloroacetamida
[242] Preparado de maneira similar como no Exemplo 1c de 1-(7- amino-2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etan-1-ona (11 g, 56,94 mmol) e cloreto de 2-bromoacetila (7,08 mL, 85,40 mmol) para produ- zir o produto desejado como um sólido marrom (17,8 g, 99% de produ- ção). EM 315 (M+H+).
[243] Os compostos na Tabela 4 foram preparados de maneira similar como no Exemplo 1b e/ou Exemplo 9 do 2-cloro- e 2-bromo- acetamidas corrrespondentes sintetizados como descrito no presente documento e nucleófilos de amina comercialmente comercialmente disponíveis. Tabela 4 EM de Mol IC50 de 1 SID Estrutura de Íon Obs; H RMN (400 MHz) + hT2R54 (uM) (M+H ) (DMSO-d6) 2,48 (m, 4H), 2,56 (s, 3H), 3,11 (s, 2H), 109 307 0,588 3,71 (t, J = 4,4 Hz, 4H), 6,11 (s, 2H), 7,59 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 12,62 (s, 1H).
(DMSO-d6) δ 1,18 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 2,47 (m, 4H), 2,58 110 321 0,359 (s, 3H), 3,25 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 3,73 (t, J = 4,4 Hz, 4H), 6,13 (s, 2H), 7,61 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 12,74 (s, 1H).
(DMSO-d6) δ 1,16 (s, 6H), 2,44 (t, J = 4,4 Hz, 4H), 2,58 111 335 0,207 (s, 3H), 3,71 (t, J = 4,4 Hz, 4H), 6,12 (s, 2H), 7,60 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 12,81 (s, 1H).
(DMSO-d6) δ 1,09 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,87 – 1,99 (m, 3H), 2,18 – 2,19 (m, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,66 – 2,67 (m, 112 363 0,206 1H), 3,03 – 3,06 (m, 1H), 3,50 – 3,65 (m, 3H), 3,97 – 4,05 (m, 2H), 6,14 (s, 2H), 7,60 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 12,59 (s, 1H).
(DMSO-d6) δ 1,17 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,29-1,35 (m, 1H), 1,52-1,72 (m, 3H), 1,93-2,07 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,67 113 377 0,078 (m, 2H), 3,26 (s, 2H), 3,54 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 4,04-4,14 (m, 2H), 6,14 (s, 2H), 7,62 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 12,66 (s, 1H).
EM de Mol IC50 de 1 SID Estrutura de Íon Obs; H RMN (400 MHz) + hT2R54 (uM) (M+H ) (DMSO-d6) δ 1,18 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,05 – 2,14 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,60 – 2,62 (m, 1H), 2,73 – 2,77 (m, 114 363 0,061 2H), 2,97 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 3,09-3,15 (m, 1H), 3,28 (s, 2H), 4,07 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 6,14 (s, 2H), 7,60 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 12,53 (s, 1H). (DMSO-d6) δ 1,15 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,31-1,41 (m, 1H), 1,67-1,74 (m, 2H), 1,91-1,94 (m, 1H), 2,16 (td, J = 10,8, 3,9 Hz, 1H), 2,29 (t, J = 10,8 Hz, 1H), 2,70-2,78 (m, 2H), 115 377 0,009 2,92 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,14 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 4,01- 4,07 (m, 2H), 6,14 (s, 2H), 7,61 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 12,57 (s, 1H).
(DMSO-d6) δ 1,19 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,81-1,86 (m, 4H), 2,19-2,25 (m, 2H), 2,32-2,36 (m, 1H), 2,57 (s, 3H), 2,77- 116 377 0,103 2,80 (m, 2H), 3,09 (s, 2H), 4,07 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 6,13 (s, 2H), 7,61 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 12,56 (s, 1H).
(DMSO-d6) δ 1,14 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,40 – 1,60 (m, 2H), 1,63 – 1,73 (m, 1H), 1,73 – 1,85 (m, 1H), 2,21 – 2,31 (m, 1H), 2,54 – 2,66 (m, 1H), 2,83 – 2,92 (m, 1H), 117 365 0,188 3,09 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,06 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 5,94 (s, 2H), 6,90 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 9,49 (s, 1H). H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,13-1,19 (m, 4H), 1 1,33-1,38 (m, 1H), 1,67-1,70 (m, 2H), 1,90-2,08 (m, 1H), 2,13-2,19 (m, 1H), 2,28 (t, J = 10,8 Hz, 1H), 2,56 (s, 118 391 0,024 3H), 2,69-2,79 (m, 1H), 2,91-2,95 (dd, J = 11,1, 3,7 Hz, 1H), 3,12 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 4,00-4,07 (m, 2H), 4,22- 4,38 (m, 4H), 7,56 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 12,27 (s, 1H).
(DMSO-d6) δ 1,05 (d, J = 6,3 Hz, 5H), 1,88 (dd, J = 11,3, 10,1 Hz, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,73 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 119 335 0,246 3,10 (s, 2H), 3,85 (m, 2H), 6,13 (s, 2H), 7,60 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 12,63 (s, 1H).
(DMSO-d6) δ 1,55 – 1,70 (m, 2H), 1,70 – 1,84 (m, 2H), 2,23 (td, J = 11,7, 10,6, 2,9 Hz, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,65 – 120 321 <0,01 2,75 (m, 2H), 3,07 (s, 2H), 3,52 (br-s, 1H), 4,61 (br-s, 1H), 6,13 (s, 2H), 7,60 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 12,58 (s, 1H).
(DMSO-d6) δ 1,67 (ddt, J = 13,4, 9,0, 4,5 Hz, 2H), 1,86 – 1,93 (m, 2H), 2,23 – 2,34 (m, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,63 – 121 335 0,065 2,76 (m, 2H), 3,09 (s, 2H), 3,19 – 3,24 (m, 1H), 3,24 (s, 3H), 6,13 (s, 2H), 7,61 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 12,61 (s, 1H).
122 321 <0,02 (DMSO-d6) δ 1,03 (qd, J = 11,8, 5,2 Hz, 1H), 1,61 - 1,76 (m, 2H), 1,92 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 2,05 (td, J = 11,0, 4,1 Hz, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,67 - 2,73 (m, 1H), 3,00 - 3,06 123 335 0,002 (m, 1H), 3,13 (d, J = 1,1 Hz, 2H), 3,24 (s, 3H), 3,46 (tt, J = 9,5, 4,2 Hz, 1H), 6,13 (s, 2H), 7,60 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 12,51 (s, 1H).
(DMSO-d6) δ 1,14 (s, 6H), 1,60 (q, J = 10,0, 9,5 Hz, 2H), 1,87 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 2,22 (t, J = 10,4 Hz, 2H), 2,57 124 362 2,143 (s, 3H), 2,58 – 2,69 (m, 2H), 3,14 – 3,25 (m, 4H), 6,12 (s, 2H), 7,59 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 12,77 (s, 1H).
EM de Mol IC50 de 1 SID Estrutura de Íon Obs; H RMN (400 MHz) + hT2R54 (uM) (M+H ) H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,81-1,86 (m, 4H), 1 2,19-2,25 (m, 2H), 2,33-2,41 (m, 1H), 2,57 (s, 3H), 2,77 125 363 0,100 (m, 2H), 3,09 (s, 2H), 3,62 (s, 3H), 6,13 (s, 2H), 7,61 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 12,56 (s, 1H).
126 377 0,154 (DMSO-d6) δ 1,17 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,20 – 1,25 (m, 1H), 2,37 – 2,44 (m, 1H), 2,53 – 2,64 (m, 1H), 2,57 (s, 3H), 2,83 – 2,94 (m, 1H), 3,19 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 3,76 127 379 0,013 (ddd, J = 11,5, 9,0, 2,7 Hz, 1H), 3,95 (dt, J = 11,3, 3,4 Hz, 1H), 4,11 (qd, J = 7,1, 4,4 Hz, 2H), 4,38 (dd, J = 8,5, 3,0 Hz, 1H), 6,14 (s, 2H), 7,61 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 12,60 (s, 1H). (DMSO-d6, rotamers) δ 1,13 – 1,29 (m, 3H), 2,43 – 2,50 (m, 1H), 2,53 – 2,62 (m, 3H), 3,02 – 3,12 (m, 1H), 3,30 – 3,52 (m, 2H), 3,61 – 3,66 (m, 1H), 3,70 – 3,90 (m, 2H), 128 379 0,079 3,91 – 4,09 (m, 2H), 4,09 – 4,18 (m, 2H), 6,14 ( dois s, 2H), 7,63 (dois s, 1H), 8,36 (dois s, 1H), 12,71 (br. s, 1H).
129 406 <1 (DMSO-d6) δ 0,99 – 1,13 (m, 1H), 1,13 – 1,29 (m, 4H), 1,57 ( br d, J = 12,4 Hz, 1H), 1,68 – 1,80 (m, 2H), 1,82 – 130 333 0,312 1,91 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,38 – 2,47 (m, 1H), 2,55 (s, 3H), 3,14 (s, 2H), 6,13 (s, 2H), 7,59 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 12,68 (s, 1H).
131 323 2,0 (DMSO- d6) δ 2,45 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 3,37 (s, 2H), 132 323 0,659 3,56 (s, 2H), 3,63 (s, 3H), 6,14 (s, 2H), 7,60 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 12,58 (s, 1H).
(DMSO-d6) δ 1,14 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,52 – 2,63 (m, 5H), 2,74 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,15 (s, 2H), 133 351 0,113 4,02 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 6,13 (s, 2H), 7,60 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 12,51 (s, 1H).
(DMSO-d6) δ 2,30 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 2,56 – 2,62 (m, 2H), 2,64 – 2,73 (m, 2H), 2,77 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 3,16 134 350 0,96 (s, 2H), 6,13 (s, 2H), 7,59 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 12,53 (s, 1H).
(DMSO-d6) δ 0,97 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,32 (dd, J = 8,3, 6,8 Hz, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,70 (dd, J = 8,5, 135 350 0,50 6,7 Hz, 2H), 3,02 (qd, J = 7,2, 5,4 Hz, 2H), 3,13 (s, 2H), 6,13 (s, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,83 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 12,51 (s, 1H).
EM de Mol IC50 de 1 SID Estrutura de Íon Obs; H RMN (400 MHz) + hT2R54 (uM) (M+H ) (DMSO-d6) δ 1,02 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,12 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 2,51 – 2,61 (m, 7H), 2,81 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,18 136 365 0,179 (s, 2H), 3,98 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 6,13 (s, 2H), 7,59 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 12,53 (s, 1H).
(DMSO-d6) δ 1,05 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,11 – 1,30 (m, 3H), 1,33 – 1,48 (m, 1H), 1,60 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 1,68 – 1,86 (m, 2H), 1,91 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 137 405 2,826 2,46 (dd, J = 11,3, 3,6 Hz, 1H), 2,54 (s, 3H), 2,75 (dt, J = 11,1, 5,5 Hz, 1H), 2,99 (d, J = 17,0 Hz, 1H), 3,37 (d, J = 17,0 Hz, 1H), 3,89 (m, 2H), 6,13 (s, 2H), 7,58 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 12,21 (s, 1H). (DMSO-d6) δ 0,70 – 0,90 (m, 1H), 1,18 – 1,52 (m, 11H), 1,64 – 1,76 (m, 1H), 1,92 (br d, J = 12,1 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,37 – 2,50 (m, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,59 – 2,86 138 434 0,15 (m, 1H), 3,15 – 3,29 (m, 2H), 3,79 (br d, J = 13,0 Hz, 1H), 4,07 (br d, J = 12,4 Hz, 1H), 6,13 (s, 2H), 7,60 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 12,69 (s, 1H).
(DMSO-d6) δ 1,13 – 1,25 (m, 2H), 1,38 (s, 9H), 1,77 – 1,86 (m, 2H), 2,55 (s, 4H), 2,62 – 2,70 (m, 1H), 2,77 (br- 139 420 0,176 s, 2H), 3,29 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,84 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 6,13 (s, 2H), 7,59 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 12,66 (s, 1H).
(DMSO-d6) δ 1,27-1,44 (m, 2H), 1,39 (s, 9H), 1,80 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 2,57-2,76 (m, 140 434 0,433 3H), 3,17 (s, 2H), 3,98 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 6,13 (s, 2H), 7,60 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 12,68 (s, 1H).
(DMSO-d6) δ 1,07 – 1,60 (m, 8H), 1,63 – 1,76 (m, 2H), 1,85 - 1,99 (m, 1H), 2,02 - 2,17 (m, 2H), 2,21 - 2,30 (m, 141 405 0,168 3H), 2,40 - 2,60 (m, 5H), 3,07 - 3,16 (m, 2H), 4,00 - 4,11 (m, 2H), 6,13 (s, 2H), 7,59 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 12,66 (s, 1H).
(DMSO-d6) δ 1,14 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,50 – 2,57 (m, 2H), 2,73 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,11 (s, 2H), 142 339 0,23 3,78 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 3,96 – 4,11 (m, 2H), 5,94 (s, 2H), 6,89 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 9,28 (s, 1H).
(DMSO-d6) δ 2,50 - 2,55 (m, 4H), 3,10 (s, 2H), 3,65 (t, J 143 295 0,142 = 4,6 Hz, 4H), 3,82 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 9,56 (s, 1H).
144 309 <2 (DMSO-d6) δ 1,09 – 1,29 (m, 1H), 1,41 – 1,53 (m, 1H), 1,68 – 1,77 (m, 1H), 1,85 – 1,99 (m, 1H), 2,04 – 2,28 (m, 145 323 0,575 2H), 2,58 – 2,67 (m, 1H), 2,92 (br d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,08 (s, 2H), 3,22 – 3,31 (m, 4H), 3,82 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 9,54 (s, 1H).
(DMSO-d6) δ 1,40 – 1,52 (m, 2H), 1,72 - 1,81 (m, 2H), 2,20 – 2,33 (m, 2H), 2,67 – 2,78 (m, 2H), 3,04 (s, 2H), 146 309 <2 3,45 – 3,56 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 4,63 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 5,95 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 9,63 (s, 1H).
(DMSO-d6) δ 1,40 – 1,59 (m, 2H), 1,87 – 1,92 (m, 2H), 2,25 – 2,39 (m, 2H), 2,64 – 2,78 (m, 2H), 3,06 (s, 2H), 147 323 0,448 3,18 – 3,27 (m, 4H), 3,81 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 9,59 (s, 1H).
EM de Mol IC50 de 1 SID Estrutura de Íon Obs; H RMN (400 MHz) + hT2R54 (uM) (M+H ) 148 394 <2 359 0,885 149 327 0,393 150 383 0,152 151 321 0,63 H RMN (400 MHz, CDCl3) δ2,57 (s, 3H), 6,61 (m, 4H), 1 152 2,27 (s, 2H), 3,89 (m, 4H), 4,27 (m, 2H), 4,33 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 12,49 (br s, 1H).
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,19 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1 391 0,024 1,78-1,86 (m, 4H), 2,18-2,24 (m, 2H), 2,32-2,35 (m, 1H), 153 2,56 (s, 3H), 2,76 (m, 2H), 3,07 (s, 2H), 4,08 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,26-4,35 (m, 4H), 7,56 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 12,26 (s, 1H). 417 305 0,439 (DMSO-d6) δ 1,37 – 1,49 (m, 2H), 1,61 – 1,69 (m, 4H), 2,39 – 2,47 (m, 4H), 2,57 (s, 3H), 3,05 (s, 2H), 6,13 (s, 2H), 7,60 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 12,59 (s, 1H).
418 319 0,183 (DMSO-d6) δ 0,93 (d, J = 5,8 Hz, 3H), 1,30 – 1,50 (m, 3H), 1,54 – 1,62 (m, 2H), 2,07 – 2,17 (m, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,73 – 2,81 (m, 2H), 3,07 (s, 2H), 6,13 (s, 2H), 7,60 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 12,54 (s, 1H).
419 377 0,135 (DMSO-d6) δ 1,17 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,26 – 1,40 (m, 1H), 1,48 – 1,67 (m, 2H), 1,68 – 1,80 (m, 1H), 1,85 – 1,99 (m, 1H), 1,99 – 2,11 (m, 1H), 2,41 – 2,48 (m, 1H), 2,58 (s, 3H), 2,85 – 2,95 (m, 1H), 3,26 (s, 2H), 3,54 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 4,00 – 4,18 (m, 2H), 6,13 (s, 2H), 7,61 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 12,66 (s, 1H). 420 (DMSO-d6) δ 1,09 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,85 – 2,01 (m, 3H), 2,16 – 2,23 (m, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,64 – 2,68 (m, 363 0,1 1H), 3,02 – 3,07 (m, 1H), 3,50 – 3,54 (m, 2H), 3,55 – 3,58 (m, 1H), 3,97 - 4,04 (m, 2H), 6,13 (s, 2H), 7,60 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 12,59 (s, 1H).
421 319 0,187 (DMSO-d6) δ 2,46 - 2,52 (m, 4H), 2,58 (s, 3H), 2,86 (t, J = 6,0 Hz, 4H), 3,31 (s, 2H), 6,15 (s, 2H), 7,63 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 12,81 (s, 1H).
422 322 0,05 2,59 (s, 3H), 2,76 (dd, J = 6,0, 3,8 Hz, 8H), 3,13 (s, 2H), 6,14 (s, 2H), 7,62 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 12,61 (s, 1H).
EM de Mol IC50 de 1 SID Estrutura de Íon Obs; H RMN (400 MHz) + hT2R54 (uM) (M+H ) 423 355 1 (DMSO-d6) δ 2,50 (s, 3H), 3,48 – 3,50 (m, 2H), 3,97 (s, 2H), 4,44 – 4,46 (m, 2H), 6,14 (s, 2H), 6,46 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1H), 6,55 – 6,67 (m, 1H), 6,67 – 6,79 (m, 2H), 7,59 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 12,59 (s, 1H).
424 307 1,592 (DMSO-d6) δ 1,59 – 1,71 (m, 1H), 2,03 – 2,14 (m, 1H), 2,37 (dd, J = 9,6, 4,2 Hz, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,60 – 2,75 (m, 2H), 3,01 (dd, J = 9,6, 6,1 Hz, 1H), 3,20 – 3,31 (m, 2H), 4,26 – 4,34 (m, 1H), 4,71 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 6,13 (s, 2H), 7,59 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 12,54 (s, 1H).
425 323 0,643 (DMSO-d6) δ 1,69 - 1,77 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,45 - 2,49 (m, 2H), 2,56 (d, J = 1,2 Hz, 3H), 3,11 (s, 2H), 3,19 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 3,41 (td, J = 6,4, 1,2 Hz, 2H), 6,13 (d, J = 1,3 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 12,54 (s, 1H). 426 309 1,146 (DMSO-d6) δ 2,33 (d, J = 1,2 Hz, 3H), 2,57 (d, J = 1,2 Hz, 3H), 2,67 (td, J = 6,0, 1,2 Hz, 2H), 3,18 (s, 2H), 3,21 (d, J = 1,2 Hz, 3H), 3,53 (td, J = 5,9, 1,2 Hz, 2H), 6,13 (d, J = 1,2 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 12,55 (s, 1H). 427 337 0,373 (DMSO-d6) δ 1,02 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,63 – 1,73 (m, 2H), 2,51 – 2,60 (m, 7H), 3,14 (s, 2H), 3,16 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 3,36 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 6,13 (d, J = 0,9 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 12,57 (s, 1H). 428 478 0,650 (DMSO-d6) δ 1,20 (br s, 3H), 1,39 (s, 9H), 2,58 (s, 3H), 2,98 – 3,07 (m, 1H), 3,23 (br s, 1H), 3,31 (s, 1H), 3,35 (s, 1H), 3,39 – 3,56 (m, 2H), 3,69 (s, 1H), 3,80 (br s, 1H), 4,00 – 4,24 (m, 3H), 6,14 (s, 2H), 7,62 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 12,70 (s, 1H).
429 420 1,279 (DMSO-d6) δ 1,19 – 1,33 (m, 2H), 1,36 (s, 9H), 1,62 – 1,73 (m, 3H), 2,10 – 2,25 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,68 – 2,77 (m, 1H), 3,01 – 3,15 (m, 2H), 3,61 – 3,73 (m, 1H), 6,14 (s, 2H), 6,82 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 12,69 (s, 1H). 430 420 0,162 (DMSO-d6) δ 1,38 (s, 9H), 1,57 – 1,70 (m, 2H), 1,70 – 1,79 (m, 2H), 2,14 – 2,24 (m, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,72 – 2,81 (m, 2H), 3,09 (s, 2H), 3,17 – 3,28 (m, 1H), 6,13 (s, 2H), 6,90 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 12,52 (s, 1H). 431 420 0,9 (DMSO-d6) δ 1,15 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,40 (s, 9H), 2,44 (dt, J = 11,0, 5,3 Hz, 4H), 2,57 (s, 3H), 3,36 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 3,46 – 3,47 (m, 4H), 6,13 (s, 2H), 7,61 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 12,75 (s, 1H).
432 321 1,921 (DMSO-d6) δ 2,36 – 2,43 (m, 4H), 2,51 – 2,54 (m, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,58 – 2,64 (m, 2H), 3,55 (t, J = 4,7 Hz, 4H), 6,13 (s, 2H), 7,56 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 11,77 (s, 1H).
433 349 0,22 (DMSO-d6) δ 1,12 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,59 – 1,67 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 2,16 – 2,22 (m, 1H), 2,29 – 2,34 (m, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,59 – 2,60 (m, 1H), 2,66 – 2,69 (m, 1H), 3,26 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,50 (m, 1H), 4,25 – 4,27 (m, 2H), 4,32 – 4,35 (m, 2H), 4,59 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 12,40 (s, 1H). 434 337 0,248 (DMSO-d6) δ 1,54 – 1,64 (m, 2H), 1,70 – 1,81 (m, 2H), 2,20 – 2,29 (m, 2H), 2,66 – 2,78 (m, 2H), 3,09 (s, 2H), 3,46 – 3,57 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 4,61 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,12 (s, 2H), 7,40 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 11,93 (s, 1H).
EM de Mol IC50 de 1 SID Estrutura de Íon Obs; H RMN (400 MHz) + hT2R54 (uM) (M+H ) 435 351 0,419 (DMSO-d6) δ 1,55 – 1,68 (m, 2H), 1,82 – 1,91 (m, 2H), 2,22 – 2,32 (m, 2H), 2,64 – 2,74 (m, 2H), 3,09 (s, 2H), 3,22 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 3,82 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 6,10 (d, J = 1,1 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 11,95 (s, 1H). 436 323 0,287 (DMSO-d6) δ 2,50 – 2,54 (m, 4H), 3,14 (s, 2H), 3,68 – 3,74 (m, 4H), 3,85 (s, 3H), 6,12 (s, 2H), 7,41 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 12,02 (s, 1H).
437 422 ~1 (DMSO-d6) δ 1,40 (s, 9H), 2,47 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 3,00 – 3,05 (m, 4H), 3,16 (s, 2H), 3,44 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 3,52 (t, J = 5,3 Hz, 4H), 3,84 (s, 3H), 6,12 (s, 2H), 7,41 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 12,01 (s, 1H).
438 337 0,198 (DMSO-d6) δ 2,49 – 2,54 (m, 2H), 3,13 (s, 2H), 3,66 – 3,74 (m, 4H), 3,85 (s, 3H), 4,21 – 4,30 (m, 2H), 4,30 – 4,36 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 11,78 (s, 1H).
439 333 ~2 (DMSO-d6) δ 1,70 – 1,74 (m, 4H), 2,50 – 2,54 (m, 4H), 2,66 – 2,76 (m, 4H), 3,13 (s, 2H), 3,67 – 3,75 (m, 4H), 3,87 (s, 3H), 7,69 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 11,72 (s, 1H).
440 293 1,821 (DMSO-d6) δ 1,36 – 1,47 (m, 2H), 1,57 (p, J = 5,6 Hz, 4H), 2,43 – 2,49 (m, 4H), 3,02 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 9,64 (s, 1H).
441 309 1 (DMSO-d6) δ 1,16 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 2,46 – 2,54 (m, 4H), 3,27 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 3,66 (q, J = 3,9 Hz, 4H) 3,83 (s, 3H), 5,94 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 9,74 (s, 1H).
442 311 0,2 2,63 – 2,78 (m, 8H), 3,08 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 5,93 (s, 2H), 6,90 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 9,47 (s, 1H).
443 323 0,322 (DMSO-d6) δ 1,07 (d, J = 6,3 Hz, 6H), 1,85 – 1,93 (m, 2H), 2,73 – 2,78 (m, 2H), 3,07 (s, 2H), 3,58 – 3,68 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 9,54 (s, 1H). 444 367 0,505 (DMSO-d6) δ 1,16 (td, J = 7,1, 1,2 Hz, 3H), 2,41 – 2,48 (m, 1H), 2,54 – 2,68 (m, 2H), 2,88 (dd, J = 11,4, 3,2 Hz, 1H), 3,15 (s, 2H), 3,57 – 3,67 (m, 1H), 3,81 (d, J = 1,2 Hz, 3H), 3,89 – 3,99 (m, 1H), 4,08 – 4,17 (m, 2H), 4,26 – 4,33 (m, 1H), 5,95 (d, J = 1,2 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 9,40 (s, 1H). 445 367 0,526 (DMSO-d6) δ 1,20 (td, J = 7,2, 1,2 Hz, 3H), 2,51 – 2,54 (m, 1H), 3,00 – 3,09 (m, 1H), 3,35 (d, J = 1,1 Hz, 2H), 3,56 – 3,68 (m, 2H), 3,72 – 3,79 (m, 2H), 3,84 (d, J = 1,2 Hz, 3H), 4,01 (dd, J = 11,2, 3,4 Hz, 1H), 4,09 – 4,18 (m, 2H), 5,95 (d, J = 1,2 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 9,66 (s, 1H). 446 408 0,19 (DMSO-d6) δ 1,15 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,40 (s, 9H), 2,43 – 2,48 (m, 4H), 3,35 – 3,38 (m, 5H), 3,81 (s, 3H), 5,94 (s, 2H), 6,90 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 9,68 (s, 1H).
447 293 >>10 (DMSO-d6) δ 1,10 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,46 – 2,48 (m, 2H), 2,53 – 2,55 (m, 4H), 3,10 (s, 2H), 3,63 – 3,66 (m, 4H), 5,97 (s, 2H), 6,82 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 9,29 (s, 1H).
EM de Mol IC50 de 1 SID Estrutura de Íon Obs; H RMN (400 MHz) + hT2R54 (uM) (M+H ) 448 392 0,7 (DMSO-d6) δ 1,10 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,40 (s, 9H), 2,46 (m, 6H), 3,12 (s, 2H), 3,38 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 5,97 (s, 2H), 6,82 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 9,26 (s, 1H).
449 291 0,804 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,99 (p, J = 7,4 Hz, 1 2H), 2,51 - 2,55 (m 4H), 2,80 (dt, J = 15,0, 7,4 Hz, 4H), 3,10 (d, J = 1,0 Hz, 2H), 3,65 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 3,84 (s, 3H), 6,94 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 9,62 (s, 1H).
[244] Os compostos com IC50 de hT2R54 de 1μM ou menos são considerados especialmente potentes. Exemplo 18 - Síntese de 1-(2-((6-acetilbenzo[d][1,3]dioxol- 5-il)amino)-2-oxoetil)-N-metilpiperidina-3-carboxamida (154)
[245] A uma solução de ácido 1-(2-((6-acetilbenzo[d][1,3]dioxol-5- il)amino)-2-oxoetil)piperidina-3-carboxílico (Exemplo 18a) (0,2 g, 0,6 mmols) em DMF (5 mL) foi adicionado tetrafluoroborato de O- (benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio (TBTU) (0,2 g, 0,7 mmols), TEA (0,3 mL, 1,8 mmols), e HCl metilamina (0,1 g, 0,6 mmols). A mis- tura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e purificada por HPLC de fase reversa usando gradiente de ACN/água para forne- cer o composto do título (96 mg, 44% de produção) como um sólido branco. EM 362 (M+H+). Exemplo 18a. Ácido 1-(2-((6-acetilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)amino)-2- oxoetil)piperidina-3-carboxílico
[246] A uma solução de 1-(2-((6-acetilbenzo[d][1,3]dioxol-5- il)amino)-2-oxoetil)piperidina-3-carboxilato de etila (4,5 g, 12 mmols) em THF/MeOH (40/40 mL) foi adicionado LiOH (0,9 g, 42 mmols) em água (40 mL) e agitada em temperatura ambiente durante a noite. A solução foi concentrada e usada sem outra purificação. EM 349 (M+H+).
[247] Os compostos na Tabela 5 foram preparados de maneira similar como no Exemplo 18 do éster correspondente material de par- tida descrito no presente documento e nucleófilos de amina comerci- almente disponíveis Tabela 5 Mol de Íon Obs; IC50 de hT2R54 1 SID Estrutura H RMN (400 MHz) EM (M+H+) (uM) (DMSO-d6) δ 1,31 (qd, J = 13,0, 4,5 Hz, 1H), 1,57-1,66 (m, 1H), 1,69 – 1,84 (m, 2H), 2,01 – 2,10 (m, 1H), 2,21 (t, J = 11,0 Hz, 1H), 2,53 (d, J = 4,6 Hz, 3H), 2,57 (s, 3H), 2,75 (br d, J = 10,8 154 362 0,024 Hz, 1H), 2,83 (br dd, J = 11,2, 4,0 Hz, 1H), 3,06 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 3,15 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 6,13 (s, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,77 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 12,57 (s, 1H). (DMSO-d6) δ 0,97 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,24 – 1,39 (m, 1H), 1,54 – 1,65 (m, 1H), 1,70 – 1,86 (m, 2H), 1,99 – 2,11 (m, 1H), 2,22 (t, J = 11,0 Hz, 1H), 2,52 – 2,60 (m, 4H), 2,75 (br d, J = 10,8 Hz, 1H), 155 376 0,210 2,83 (br dd, J = 13,6, 3,6 Hz, 1H), 2,97 – 3,08 (m, 3H), 3,17 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 6,13 (s, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,83 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 12,56 (s, 1H). (DMSO-d6) δ 1,36 (qd, J = 12,5, 3,9 Hz, 1H), 1,56 – 1,70 (m, 1H), 1,70 – 1,97 (m, 2H), 2,02 – 2,13 (m, 1H), 2,27 (t, J = 11,0 Hz, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,68 (tt, J = 11,5, 3,7 Hz, 1H), 2,77 (br d, J = 11,2 156 438 0,114 Hz, 1H), 2,89 (br dd, J = 11,6, 3,6 Hz, 1H), 3,06 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 3,19 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 4,24 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 6,13 (s, 2H), 7,16 – 7,26 (m, 3H), 7,25 – 7,35 (m, 2H), 7,61 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,41 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 12,57 (s, 1H). (DMSO-d6) δ 1,41 (qd, J = 12,5, 3,9 Hz, 1H), 1,62 – 1,70 (m, 1H), 1,79 – 2,01 (m, 2H), 2,08 (dd, J = 11,9, 9,2 Hz, 1H), 2,35 (t, J = 11,0 Hz, 1H), 2,59 (s, 3H), 2,76 – 2,87 (m, 2H), 2,96 (br d, J = 11,0 157 424 0,565 Hz, 1H), 3,05 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 3,26 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 6,14 (d, J = 1,0 Hz, 2H), 6,95 – 7,08 (m, 1H), 7,23 – 7,29 (m, 2H), 7,55 – 7,65 (m, 3H), 8,34 (s, 1H), 9,99 (s, 1H), 12,58 (s, 1H). (DMSO-d6) δ 1,25 – 1,40 (m, 1H), 1,61 – 1,70 (m, 1H), 1,71 – 1,85 (m, 2H), 2,15 (t, J = 11,1 Hz, 376 2H), 2,57 (s, 3H), 2,72 – 2,86 (m, 5H), 2,98 (s, 158 0,107 3H), 3,04 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 3,09 – 3,19 (m, 1H), 3,20 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 6,14 (s, 2H), 7,61 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 12,61 (s, 1H). (DMSO-d6) δ 1,27 – 1,46 (m, 1H), 1,61 – 1,84 (m, 3H), 2,11 – 2,25 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,72 – 0,497 2,79 (m, 1H), 2,84 (d, 11,1 Hz, 1H), 3,05 (d, J = 159 418 16,8 Hz, 1H), 3,07 – 3,16 (m, 1H), 3,21 (d, J = 16,8 Hz, 3,36 – 3,56 (m, 8H), 6,14 (br s, 2H), 7,61 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 12,58 (s, 1H).
Mol de Íon Obs; IC50 de hT2R54 1 SID Estrutura H RMN (400 MHz) EM (M+H+) (uM) (DMSO-d6, rotamers) δ 1,31 – 1,45 (m, 2H), 1,48 – 1,85 (m, 5H), 2,24 – 2,39 (m, 1H), 2,55 – 2,74 (m, 5H), 2,79 – 2,90 (m, 1H), 2,92 – 3,09 (m, 2H), 160 362 1,27 3,10 – 3,25 (m, 2H), 6,13 – 6,16 (m, 2H), 7,57 – 6,66 (três s, 1H), 7,71 – 7,80 (m, 1H), 8,13 – 8,65 (três s, 1H), 12,20 – 12,60 (três s, 1H).
(DMSO-d6) δ 1,66 (br d, J = 12,7 Hz, 2H), 1,83 (qd, J = 12,0, 3,7 Hz, 2H), 2,01 - 2,16 (m, 3H), 161 362 1,35 2,56 (s, 1,5H), 2,57 (s, 4,5H), 2,84 (br d, J = 11,4 Hz, 2H), 3,08 (s, 2H), 6,13 (s, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,69 (m, 1H), 8,32 (s, 1H), 12,52 (s, 1H). (DMSO-d6) δ 1,00 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,65 (br d, J = 12,7 Hz, 2H), 1,83 (qd, J = 12,1, 3,6 Hz, 2H), 1,99 – 2,17 (m, 3H), 2,57 (s, 3H), 2,84 (dt, J = 162 376 0,747 11,2, 3,6 Hz, 2H), 3,00 – 3,12 (m, 4H), 6,13 (s, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,74 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 12,51 (s, 1H). (DMSO-d6) δ 1,76 – 2,03 (m, 3H), 2,14 – 2,26 (m, 2H), 2,30 – 2,42 (m, 2H), 2,44 – 2,57 (m, 2H), 2,58 (2, 3H), 2,65 – 2,68 (m, 05H), 2,87 – 2,95 163 425 0,459 (m, 2,5H), 3,13 (s, 2H), 6,14 (s, 2H), 7,29 – 7,37 (m, 1H), 7,62 (s, 1H), 8,04 – 8,08 (m, 1H), 8,24 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,73 – 8,78 (m, 1H), 10,11 (s, 1H), 12,56 (s, 1H). (DMSO-d6) δ 1,78 (br d, J = 12,7 Hz, 2H), 1,94 (qd, J = 12,2, 3,6 Hz, 2H), 2,14 – 2,23 (m, 2H), 2,29 – 2,39 (m, 1H), 2,58 (s, 3H), 2,91 (br d, J = 164 424 2,09 11,4 Hz, 2H), 3,12 (s, 2H), 6,14 (s, 2H), 6,96 – 7,09 (m, 1H), 7,22 – 7,37 (m, 2H), 7,55 – 7,68 (m, 3H), 8,33 (s, 1H), 9,88 (s, 1H), 12,55 (s, 1H). (DMSO-d6) δ 1,71 (br d, J = 12,6 Hz, 2H), 1,88 (qd, J = 12,1, 11,6, 3,7 Hz, 2H), 2,07 – 2,26 (m, 3H), 2,57 (m, 3H), 2,86 (dt, J = 11,3, 3,2 Hz, 2H), 165 438 1,40 3,10 (s, 2H), 4,27 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 6,13 (s, 2H), 7,18 – 7,26 (m, 3H), 7,28 – 7,35 (m, 2H), 7,61 (s, 1H), 8,23 – 8,38 (m, 2H), 12,54 (s, 1H). 450 364 0,668 (DMSO-d6) δ 0,98 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,30 – 1,43 (m, 1H), 1,43 – 1,58 (m, 1H), 1,64 – 1,79 (m, 2H), 2,07 – 2,17 (m, 1H), 2,25 – 2,35 (m, 1H), 2,34 – 2,42 (m, 1H), 2,73 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 2,82 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 2,97 – 3,08 (m, 3H), 3,13 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,85 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 9,53 (s, 1H). 451 400 0,406 (DMSO-d6) δ 2,29 (s, 3H), 2,38 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,73 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,11 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 4,25 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 5,95 (s, 2H), 6,89 (s, 1H), 7,22 (d, J = 7,4 Hz, 3H), 7,25 – 7,32 (m, 2H), 7,76 (s, 1H), 8,41 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 9,35 (s, 1H). 452 426 0,603 (DMSO-d6) δ 1,34 – 1,63 (m, 3H), 1,67 – 1,76 (m, 1H), 1,78 – 1,86 (m, 1H), 2,10 – 2,19 (m, 1H), 2,36 (t, J = 10,8 Hz, 1H), 2,70 – 2,78 (m, 1H), 2,84 – 2,92 (m, 1H), 3,03 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 3,15 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 4,20 – 4,30 (m, 2H), 5,95 (s, 2H), 6,90 (s, 1H), 7,16 – 7,25 (m, 3H), 7,27 – 7,32 (m, 2H), 7,79 (s, 1H), 8,42 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 9,55 (s, 1H).
Mol de Íon Obs; IC50 de hT2R54 1 SID Estrutura H RMN (400 MHz) EM (M+H+) (uM) 453 350 0,969 (DMSO-d6) δ 1,30 – 1,43 (m, 1H), 1,44 – 1,59 (m, 1H), 1,64 – 1,80 (m, 2H), 2,06 – 2,18 (m, 1H), 2,23 – 2,44 (m, 2H), 2,54 (d, J = 4,5 Hz, 3H), 2,73 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 2,82 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 3,02 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 3,12 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,77 – 7,83 (m, 2H), 9,53 (s, 1H).
[248] Os compostos com IC50 de hT2R54 de 1μM ou menos são considerados especialmente potentes. Exemplo 19 - Síntese de 2-(4-Acetamidopiperidin-1-il)-N-(6- acetilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)acetamida (166)
[249] A uma solução de dicloridrato de N-(6- acetilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-2-(4-aminopiperidin-1-il)acetamida (Exemplo 19a) (0,2 g, 0,5 mmols) em DCM (5 mL) foi adicionado clore- to de acetila (0,04 g, 5 mmols) e TEA (0,3 mL, 2 mmols). A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente e purificada por HPLC de fase reversa usando gradiente de ACN/água para fornecer o produto desejado (91 mg, 50% de produção) como um sólido branco. EM 362 (M+H+). Exemplo 19a. Dicloridrato de N-(6-acetilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-2-(4- aminopiperidin-1-il)acetamida
[250] A uma solução de (1-(2-((6-acetilbenzo[d][1,3]dioxol-5- il)amino)-2-oxoetil)piperidin-4-il)carbamato de terc-butila (Exemplo 19b) (3,3 g, 8 mmols) em DCM anidroso (10 mL) foi adicionado HCl a 4M em dioxano (10 mL). A reação foi deixada agitar em temperatura am- biente durante a noite. A reação foi filtrada, o sólido lavado sucessiva- mente com DCM e éter, e secado sob vácuo para fornecer o composto do título (3,1 g, produção quantitativa) como um sólido marrom claro. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,85-2,21 (m, 5H), 2,58 (s, 3H), 3,19 (s, 3H), 4,25 (s, 2H), 6,17 (s, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 8,45 (s, 3H), 10,43 (s, 1H), 11,77 (s, 1H). Exemplo 19b. (1-(2-((6-acetilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)amino)-2- oxoetil)piperidin-4-il)carbamato de terc-butila
[251] Preparado de maneira similar como no Exemplo 9 de N-(6- acetilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-2-cloroacetamida (Exemplo 14a) (2,5 g, 10 mmols) e piperidin-4-ilcarbamato (2 g, 10 mmols) para fornecer o produto desejado de terc-butila (3,3 g, 79% de produção) como um sólido marrom claro.
[252] Os compostos na Tabela 6 foram preparados de maneira similar como no Exemplo 2, Exemplo 18, e/ou Exemplo 19 de diclori- drato de N-(6-acetilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-2-(4-aminopiperidin-1- il)acetamida (Exemplo 19a) e os ácidos carboxílicos e/ou cloreto de acila comercialmente disponíveis correspondentes. Tabela 6 EM de Mol de IC50 de hT2R54 1 SID Estrutura Íon Obs; H RMN (400 MHz) + (uM) (M+H ) (DMSO-d6) δ 1,56-1,79 (m, 4H), 1,80 (s, 3H), 2,15-2,29 (m, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,78 (d, J = 11,7 Hz, 2H), 3,10 (s, 166 362 0,264 2H), 3,53 (td, J = 11,3, 6,6 Hz, 1H), 6,13 (s, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,89 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 12,55 (s, 1H).
(DMSO-d6) δ 0,98 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,56 – 1,80 (m, 4H), 2,07 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,17 – 2,26 (m, 2H), 2,57 (s, 3H), 167 376 0,31 2,75 – 2,82 (m, 2H), 3,10 (s, 2H), 3,44 – 3,60 (m, 1H), 6,13 (s, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,80 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 12,54 (s, 1H). (DMSO-d6) δ 0,98 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,58 – 1,80 (m, 4H), 2,14 – 2,27 (m, 2H), 2,33 – 2,43 (m, 1H), 2,58 (s, 3H), 168 390 0,14 2,79 (br dt, J = 11,1, 4,0 Hz, 2H), 3,10 (s, 2H), 3,45 – 3,59 (m, 1H), 6,13 (s, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,75 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 12,54 (s, 1H). (DMSO-d6) δ 0,82 – 0,90 (m, 6H), 1,56 – 1,81 (m, 4H), 1,91 – 2,01 (m, 3H), 2,17 – 2,26 (m, 2H), 2,57 (s, 3H), 169 404 0,14 2,79 (br d, J = 11,4 Hz, 2H), 3,10 (s, 2H), 3,50 – 3,61 (m, 1H), 6,13 (s, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,82 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 12,54 (s, 1H).
EM de Mol de IC50 de hT2R54 1 SID Estrutura Íon Obs; H RMN (400 MHz) (uM) (M+H+) (DMSO-d6) δ 0,83 – 0,94 (d, J = 5,6 Hz, 6H), 1,11 – 1,44 (m, 3H), 1,55 – 1,66 ( (m, 2H), 1,90 – 2,02 (m, 2H), 2,04 – 2,15 (m, 2H), 2,36 – 2,54 (m, 1H), 2,57 (s, 3H), 2,81 (br d, 170 418 0,188 J = 10,5 Hz, 2H), 2,96 (br t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,08 (s, 2H), 6,13 (s, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,81 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 12,56 (s, 1H). (DMSO-d6) δ 1,77 – 1,96 (m, 4H), 2,26 (td, J = 11,2, 10,8, 4,2 Hz, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,87 (br d, J = 11,6 Hz, 2H), 171 424 0,06 3,14 (s, 2H), 3,74 – 3,84 (m, 1H), 6,14 (s, 2H), 7,40 – 7,48 (m, 2H), 7,48 – 7,55 (m, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,84 – 7,91 (m, 2H), 8,33 (s, 1H), 8,42 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 12,54 (s, 1H). (DMSO-d6) δ 1,74 – 1,91 (m, 4H), 2,24 (td, J = 11,5, 3,0 Hz, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,85 (br d, J = 11,6 Hz, 2H), 3,13 (s, 2H), 3,66 – 3,81 (m, 1H), 6,14 (s, 2H), 6,60 (dd, J = 3,4, 172 414 0,69 1,7 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 3,5, 0,8 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,81 (dd, J = 1,8, 0,8 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 12,52 (s, 1H). (DMSO-d6) δ 1,78 – 1,90 (m, 4H), 2,24 (td, J = 11,1, 4,9 Hz, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,87 (br d, J = 11,3 Hz, 2H), 3,13 (s, 2H), 3,68 – 3,81 (m, 1H), 6,14 (s, 2H), 7,14 (dd, J = 5,0, 173 430 0,11 3,7 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,73 (dd, J = 5,0, 1,1 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 3,8, 1,1 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,43 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 12,54 (s, 1H). (DMSO-d6) δ 1,83 – 1,94 (m, 4H), 2,27 – 2,38 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,84 (br d, J = 11,5 Hz, 2H), 3,15 (s, 2H), 174 425 0,27 3,77 – 3,88 (m, 1H), 6,14 (s, 2H), 7,57 – 7,66 (m, 2H), 7,96 – 8,07 (m, 2H), 8,33 (s, 1H), 8,48 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,66 (ddd, J = 4,8, 1,7, 1,0 Hz, 1H), 12,56 (s, 1H). (DMSO-d6) δ 1,81 – 1,91 (m, 4H), 2,21 – 2,34 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,88 (br d, J = 11,5 Hz, 2H), 3,14 (s, 2H), 3,76 – 3,86 (m, 1H), 6,14 (s, 2H), 7,49 (ddd, J = 7,9, 4,8, 175 425 0,11 0,9 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 8,21 (dt, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,63 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,69 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 9,02 (dd, J = 2,3, 0,8 Hz, 1H), 12,55 (s, 1H). (DMSO-d6) δ 1,78 – 1,91 (m, 4H), 2,26 (td, J = 11,3, 10,9, 4,6 Hz, 3H), 2,58 (s, 3H), 2,88 (br d, J = 11,6 Hz, 2H), 176 425 0,45 3,14 (s, 2H), 3,71 – 3,87 (m, 1H), 6,14 (s, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,73 – 7,82 (m, 2H), 8,33 (s, 1H), 8,66 – 8,75 (m, 3H), 12,54 (s, 1H). (DMSO-d6) δ 0,88 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,09 – 1,32 (m, 2H), 1,79 – 2,03 (m, 3H), 2,09 – 2,22 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 177 404 0,20 2,57 – 2,75 (m, 3H), 2,95 – 3,08 (m, 1H), 3,26 – 3,31 (m, 2H), 3,83 (br d, J = 13,7 Hz, 1H), 4,22 (br d, J = 13,2 Hz, 1H), 6,13 (s, 2H), 7,59 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 12,66 (s, 1H).
(DMSO-d6) δ 1,18 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 1,22 – 1,43 (m, 2H), 1,95 (br d, J = 12,8 Hz, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,63 – 2,80 (m, 2H), 2,97 – 3,29 (m, 4H), 3,29 – 3,40 (m, 1H), 4,20 (br d, J 178 414 0,06 = 13,2 Hz, 2H), 6,13 (s, 2H), 6,61 (dd, J = 3,4, 1,8 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 3,5, 0,8 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,82 (dd, J = 1,8, 0,8 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 12,63 (s, 1H). (DMSO-d6) δ 1,20 – 1,43 (m, 3H), 1,77 – 2,04 (m, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,64 – 2,74 (m, 2H), 2,88 – 3,21 (m, 3H), 3,32 (s, 2H), 3,48 – 3,60 (m, 1H), 4,22 – 4,38 (m, 1H), 179 425 0,09 6,13 (s, 2H), 7,47 (ddd, J = 7,8, 4,9, 0,9 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,79 (dt, J = 7,8, 1,9 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,57 (dd, J = 2,3, 0,9 Hz, 1H), 8,64 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1H), 12,65 (s, 1H). (DMSO-d6) δ 0,90 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,36 – 1,45 (br d, 1,2H), 1,49 – 1,57 (br d, 0,8H), 1,89 – 2,45 (m, 8H), 2,58 180 418 0,589 (s, 3H), 2,74 – 2,94 (m, 6H), 3,13 (dois s, 2H), 3,60 – 3,75 (m, 0,35H), 4,30 – 4,43 (m, 0,65H), 6,13 (s, 2H), 7,61 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 12,66 – 12,72 (dois s, 1H).
EM de Mol de IC50 de hT2R54 1 SID Estrutura Íon Obs; H RMN (400 MHz) (uM) (M+H+) (DMSO-d6) δ 1,56 – 1,68 (m, 2H), 2,07 – 2,22 (m, 2H), 2,32 (br t, J = 12,2 Hz, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,89 (br d, J = 10,8 Hz, 2H), 3,06 (br s, 2H), 3,14 (s, 3H), 3,84 – 4,55 (m, 181 428 0,676 2H), 6,14 (s, 2H), 6,62 dd, J = 3,2, 1,6 Hz, 1H), 6,99 (br-s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,84 (dd, J = 1,6, 0,8 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 12,72 (s, 1H). (DMSO-d6) δ 1,63 (br s, 2H), 2,95 – 2,25 (m, 4H), 2,25 – 2,40 (m, 2H), 2,52 – 2,63 (m, 4H), 2,71 – 3,20 (m, 5H), 182 439 0,455 4,40 (br s, 1H), 6,13 (s, 2H), 7,44 – 7,53 (m, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,84 (br s, 1H), 8,34 (br s, 1H), 8,55 – 8,71 (m, 2H), 12,69 (s, 1H).
[253] Os compostos com IC50 de hT2R54 de 1μM ou menos são considerados especialmente potentes. Exemplo 20 - Síntese de N-(6-acetilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)- 2-((1-(furan-2-carbonil)piperidin-4-il)(metil)amino)acetamida (183)
[254] Preparado de maneira similar como no Exemplo 19 de di- cloridrato de N-(6-acetilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-2-(metil(piperidin-4- il)amino)acetamida (Exemplo 20a) (0,2 g, 0,5 mmols), cloreto de furan- 2-carbonila (0,08 g, 0,6 mmols), e TEA (0,3 mL, 2 mmols) para forne- cer o composto do título (119 mg, 56% de produção) como um sólido branco. EM 428 (M+H+). Exemplo 20a. Dicloridrato de N-(6-acetilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-2- (metil(piperidin-4-il)amino)acetamida
[255] Preparado de maneira similar como no Exemplo 19a de 4- ((2-((6-acetilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)amino)-2- oxoetil)(metil)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (Exemplo
20b) para fornecer ~1,1 g (produção quantitativa) do produto desejado. Exemplo 20b. 4-((2-((6-acetilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)amino)-2- oxoetil)(metil)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[256] Preparado de maneira similar como no Exemplo 9 de N-(6- acetilbenzo[d][1,3]-dioxol-5-il)-2-cloroacetamida (Exemplo 14a) (1,2 g, 4,7 mmols), 4-(metilamino)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (1 g, 4,7 mmols), e TEA para fornecer ~1,2 g (60% de produção) do com- posto do título como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,27-1,44 (m, 2H), 1,39 (s, 9H), 1,80 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 2,57-2,76 (m, 3H), 3,17 (s, 2H), 3,98 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 6,13 (s, 2H), 7,60 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 12,68 (s, 1H). EM 434 (M+H+). Exemplo 21 - Síntese de N-(6-acetilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)- 2-(metil(1-(3-metilbutanoil)piperidin-4-il)amino)acetamida (184)
[257] Preparado de maneira similar como no Exemplo 19 de N- (6-acetilbenzo[d][1,3]-dioxol-5-il)-2-(metil(piperidin-4- il)amino)acetamida dicloridrato de (Exemplo 20a) (0,2 g, 0,5 mmols) e cloreto de 3-metilbutanoíla 0,07 g, 0,6 mmols) para fornecer o produto desejado (118 mg, 56% de produção) como um sólido branco. EM 418 (M+H+).
[258] Os compostos na Tabela 7 foram preparados de maneira similar como no Exemplo 19 de dicloridrato de N-(6- acetilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-2-(metil(piperidin-4-il)amino)acetamida (Exemplo 20a) e os ácidos carboxílicos e/ou cloreto de acila comerci- almente disponíveis correspondentes.
Tabela 7 EM de Mol de IC50 de hT2R54 1 SID Estrutura H RMN (400 MHz) Íon Obs; (M+H+) (uM) (DMSO-d6) δ 1,46 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 1,91 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 2,75-2,81 (m, 3H), 3,20 (s, 2H), 4,37 (bs, 2H), 6,13 (s, 2H), 6,61 183 428 0,061 (dd, J = 3,5, 1,8 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 3,4, 0,8 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,82 (dd, J = 1,8, 0,8 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 12,69 (s, 1H). (DMSO-d6) δ 0,88 (m, J = 6,6, 1,4 Hz, 6H), 1,21-1,43 (m, 2H), 1,84 (br t, J = 15,4 Hz, 2H), 1,90 – 2,02 (m, 1H), 2,17 (dd, J = 7,0, 1,9 Hz, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,55 184 418 0,098 (s, 3H), 2,61-2,73 (m, 1H), 2,97 (br t, J = 12,3 Hz, 1H), 3,17 (s, 2H), 3,93 (br d, J = 13,6 Hz, 1H), 4,45 (br d, J = 13,0 Hz, 1H), 6,13 (s, 2H), 7,60 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 12,68 (s, 1H). (DMSO-d6, rotamers) δ 0,81 – 0,89 (m, 6H), 1,13 – 1,40 (m, 1H), 1,41 – 1,58 (m, 1H), 1,65 – 1,83 (m, 1H), 1,89 – 2,01 (m, 2H), 2,15 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 2,27 – 2,44 (m, 4H), 2,43 – 2,72 (m, 4H), 2,87 – 3,04 (m, 1H), 3,14 – 3,42 (m, 2H), 3,73 (br d, J = 13,5 Hz, 185 418 0,05 0,5H), 4,11 (br d, J = 13,0 Hz, 0,5H), 4,35 (br d, J = 12,9 Hz, 0,5H), 4,44 (br d, J = 12,1 Hz, 0,5H), 6,13 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 7,60 (s, 0,5H), 7,62 (s, 0,5H), 8,33 (s, 0,5H), 8,35 (s, 0,5H), 12,64 (s, 0,5H), 12,75 (s, 0,5H). (DMSO-d6) δ 1,36 – 1,49 (m, 1H), 1,52 – 1,67 (m, 1H), 1,77 – 1,86 (m, 1H), 1,95 – 2,05 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,51 – 2,70 (m, 4H), 2,98 (br s, 2H), 3,18 – 186 3,29 (m, 2H), 4,21 (br-s, 1H), 4,43 (br d, J = 12,5 Hz, 428 0,02 1H), 6,13 (s, 2H), 6,58 (dd, J = 3,4, 1,8 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 3,5, 0,8 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,77 (br s, 1H), 8,33 (s, 1H), 12,70 (s, 1H). (DMSO-d6, roramers) δ 1,37 – 1,85 (m, 3H), 1,97 (br d, J = 11,8 Hz, 1H), 2,16 – 2,79 (m, 8H), 2,86 – 3,48 (m, 4H), 3,74 (br d, J = 13,1 Hz, 0,5H), 4,37 – 4,58 187 (m, 1H), 6,12 (s, 2H), 7,34 (br s, 0,5H), 7,46 (br s, 439 0,10 0,5), 7,53 – 7,66 (m, 1H), 7,77 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,27 – 7,39 (m, 1H), 8,53 – 8,69 (m, 2H), 12,61 (s. 0,5H), 12,70 (s, 0,5H). (DMSO-d6) δ 1,12 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,24 – 1,53 (m, 2H), 1,67 – 1,77 (m, 1H), 1,86 – 1,94 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 2,62 – 2,90 (m, 3H), 3,19 (d, J = 188 16,8 Hz, 1H), 3,27 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 3,79 (br d, J 406 0,09 = 12,9 Hz, 1H), 3,94 (br q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,06 (br d, J = 12,6 Hz, 1H), 6,11 (s, 2H), 7,59 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 12,65 (s, 1H). (DMSO-d6) δ 0,98 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,23 – 1,46 (m, 2H), 1,61 – 1,71 (m, 1H), 1,96 (br d, J = 11,8 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,35 – 2,45 (m, 1H), 2,46 – 2,59 (m, 5H), 2,96 – 3,06 (m, 2H), 3,18 (d, J = 17,2 Hz, 189 405 0,03 1H), 3,30 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 3,82 (br d, J = 13,3 Hz, 1H), 4,10 (br d, J = 12,4 Hz, 1H), 6,13 (s, 2H), 6,39 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 12,64 (s, 1H). (DMSO-d6) δ 0,97 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,30 – 1,52 (m, 2H), 1,62 – 1,74 (m, 2H), 1,75 – 1,83 (m, 1H), 1,95 (br d, J = 11,5 Hz, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 190 2,59 – 2,69 (m, 2H), 2,74 (t, J = 11,0 Hz, 1H), 2,92 – 440 0,04 3,06 (m, 2H), 3,18 – 3,35 (m, 2H), 3,50 (br d, J = 11,9 Hz, 1H), 3,74 (br d, J = 11,0 Hz, 1H), 6,13 (s, 2H), 7,61 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 12,65 (s, 1H).
[259] Os compostos com IC50 de hT2R54 de 1μM ou menos são considerados especialmente potentes. Exemplo 22 - Síntese de 1-(2-((6-acetilbenzo[d][1,3]dioxol- 5-il)amino)-2-oxoetil)-4-(furan-2-carbonil)piperazina-2-carboxilato de etila (191, IC50 = 16 nM)
[260] Preparado de maneira similar como no Exemplo 19 de di- cloridrato de 1-(2-((6-acetilbenzo-[d][1,3]dioxol-5-il)amino)-2- oxoetil)piperazina-2-carboxilato de etila (Exemplo 22a) (0,45 g, 1 mmols), cloreto de furan-2-carbonila (0,13 g, 1 mmols), e TEA (0,6 mL, 4 mmols) para fornecer o produto desejado (94 mg, 20% de produção) como um sólido off-white. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,05 (brs, 3H), 2,60 (s, 3H), 2,65 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 3,00-3,16 (m, 1H), 3,35- 3,54 (m, 2H), 3,82 (t, J = 3,1 Hz, 2H), 3,99 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 4,22 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 4,64 (brs, 1H), 6,15 (s, 2H), 6,63 (dd, J = 3,5, 1,8 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,85 (dd, J = 1,8, 0,8 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 12,77 (s, 1H). EM 472 (M+H+). Exemplo 22a. Dicloridrato de 1-(2-((6-acetilbenzo[d][1,3]dioxol-5- il)amino)-2-oxoetil)-piperazina-2-carboxilato de etila
[261] Preparado de maneira similar como no Exemplo 19a de 4- (2-((6-acetilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)amino)-2-oxoetil)piperazina-1,3- dicarboxilato de 1-(terc-butil) 3-etila (Exemplo 22b) (1,4 g, 3 mmols) para fornecer o produto desejado (1,35 g, produção quantitativa).
Exemplo 22b. 1-(terc-Butil) 4-(2-((6-acetilbenzo[d][1,3]dioxol-5- il)amino)-2-oxoetil)piperazina-1,3-dicarboxilato de 3-etila
[262] Preparado de maneira similar como no Exemplo 9 de N-(6- acetilbenzo[d][1,3]-dioxol-5-il)-2-cloroacetamida (Exemplo 14a) (1 g, 4 mmols), piperazina-1,3-dicarboxilato de 1-(terc-butil) 3-etila (1,0 g, 4 mmols) e TEA (1,7 mL, 12 mmols) para fornecer ~1,4 g (75% de pro- dução) do material desejado como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,20 (br s, 3H), 1,39 (s, 9H), 2,58 (s, 3H), 3,00-3,06 (m, 1H), 3,39 – 3,59 (m, 2H), 3,64-3,87 (m, 2H), 4,04-4,26 (m, 3H), 6,14 (s, 2H), 7,62 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 12,70 (s, 1H). EM 478 (M+H+). Exemplo 23 - Síntese de 1-(2-((6-acetilbenzo[d][1,3]dioxol- 5-il)amino)-2-oxoetil)-4-(3-metilbutanoil)piperazina-2-carboxilato de etila (192, IC50 = 57 nM)
[263] Preparado de maneira similar como no Exemplo 20 de di- cloridrato de 1-(2-((6-acetilbenzo-[d][1,3]dioxol-5-il)amino)-2- oxoetil)piperazina-2-carboxilato de etila (Exemplo 22a) (0,45 g, 1 mmols) e cloreto de 3-metilbutanoíla (0,12 g, 1 mmols) para fornecer o produto desejado (82 mg, 18% de produção) como um sólido branco. EM 462 (M+H+). Exemplo 24 - Síntese de N-(6-acetilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)- 2-(1-(3-metilbutanoil)piperidin-3-il)acetamida (193)
[264] Uma solução de sal de HCl de N-(6- acetilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-2-(piperidin-3-il)acetamida (53 mg, 0,156 mmols) e TEA (44 µL, 0,336 mmols) em DCM seco (4 mL) foi tratado com cloreto de isovalerila (21 uL, 0,172 mmols) e a solução foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo purificado por cromatografia de sílica gel para forne- cer o composto do título como um óleo incolor (64,4 mg, produção quantitativa). EM 389 (M+H+). Exemplo 24a. N-(6-acetilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-2-(piperidin-3- il)acetamida
[265] Uma solução de 3-(2-((6-acetilbenzo[d][1,3]dioxol-5- il)amino)-2-oxoetil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (Exemplo 24b) (5,9 g) em HCl a 4M em 1,4-dioxano (80 mL) foi agitada durante a noi- te em temperatura ambiente. O precipitado foi coletado por filtragem para fornecer o composto do título como um sólido amarelo claro em produção quantitativa. Exemplo 24b. 3-(2-((6-acetilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)amino)-2-oxoetil)- piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[266] Uma mistura de ácido 1-(6-aminobenzo[d][1,3]dioxol-5- il)etan-1-ona (3,07 g, 17,13 mmols), 2-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin- 3-il)acético (5,0 g, 20,6 mmols), HATU (9,78 g, 25,70 mmols), e DIEA (8,95 mL, 51,40 mmols) em DMF seco foi aquecida para 55 °C, e agi- tada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi diluído com EtOAc e lavado sucessiva- mente com água e salmoura. A fase orgânica foi secada sobre MgSO4, filtrada, e concentrada sobre o rotavap. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel usando 20% a 30% de EtOAc em hexanos como eluente. As frações foram coletadas e secadas para fornecer o composto do título como um óleo amarelado (5,9 g, 14,6 mmol, 85% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,23 (m, 2H), 1,35 (s, 9H), 1,56-1,62 (m, 1H), 1,73-1,79 (m, 1H), 1,88 (br, s, 1H), 2,28 (m, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,84 (br, s, 2H), 3,71-3,83 (m, 2H), 6,14 (s, 2H), 7,59 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 11,83 (s, 1H). Exemplo 25 - Síntese de N-(6-acetilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)- 2-(1-(furan-2-carbonil)piperidin-3-il)acetamida (194)
[267] Preparado de maneira similar como no Exemplo 24 de sal de HCl de N-(6-acetilbenzo[d][1,3]-dioxol-5-il)-2-(piperidin-3- il)acetamida (Exemplo 24a) (42 mg, 0,123 mmols), e cloreto de 2- furoíla (13 uL, 0,135 mmols) para fornecer o composto do título como um sólido branco (44,1 mg, 90% de produção). EM 399 (M+H+). Exemplo 26 - Síntese de N-(6-acetilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)- 2-(1-(tiofeno-2-carbonil)piperidin-3-il)acetamida (195)
[268] Preparado de maneira similar como no Exemplo 24 de sal de HCl de N-(6-acetilbenzo[d][1,3]-dioxol-5-il)-2-(piperidin-3- il)acetamida (Exemplo 24a) (41 mg, 0,120 mmols) e cloreto de tiofeno- 2-carbonila (14 uL, 0,132 mmols) para fornecer o composto do título como um sólido branco (47,6 mg, 96% de produção). EM 415 (M+H+). Exemplo 27 - Síntese de N-(6-acetilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)- 2-(1-(furan-3-carbonil)piperidin-3-il)acetamida (196)
[269] Uma solução de ácido 3-furoico (18 mg, 0,161 mmols) e DIEA (51 µL, 0,294 mmols) em DCM seco (4 mL) foi tratada com TBTU (61 mg, 0,191 mmols) e a solução foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente. Sal de HCl N-(6-acetilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-2- (piperidin-3-il)acetamida (Exemplo 24a) (50 mg, 0,147 mmols) foi em seguida adicionado e a mistura agitada durante a noite em temperatu- ra ambiente. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo purificado por cromatografia de sílica gel usando 0 a 50% de EtOAc em hexanos como eluente para fornecer o composto do título com um pó branco (66,5 mg, produção quantitativa). EM 399 (M+H+). Exemplo 28 - Síntese de N-(6-acetilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)- 2-(1-(furan-2-carbonil)piperidin-4-il)acetamida (197) Dioxano
[270] Preparado de maneira similar como no Exemplo 24 de sal de HCl de N-(6-acetilbenzo[d][1,3]-dioxol-5-il)-2-(piperidin-4- il)acetamida (Exemplo 28a) (42 mg, 0,123 mmols), TEA (34 uL, 0,246 mmols), e cloreto de 2-furoíla (13 uL, 0,135 mmols) para fornecer o composto do título como um sólido branco (44 mg, 90% de produção). EM 399 (M+H+). Exemplo 28a. Cloridrato de N-(6-acetilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-2- (piperidin-4-il)acetamida
[271] Preparado de maneira similar como no Exemplo 24a de 4- (2-((6-acetilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)amino)-2-oxoetil)piperidina-1- carboxilato de terc-butila (Exemplo 28b) (699 mg, 1,73 mmols) e HCl a 4N em dioxano (4,5 mL) para fornecer o composto do título como um sólido amarelo (556 mg, 94% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,48 – 1,28 (m, 2H), 1,82 (d, J = 13,9 Hz, 2H), 1,97-2,14 (m, 1H), 2,35 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,88 (q, J = 11,9 Hz, 2H), 3,26 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 6,14 (s, 2H), 7,59 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,24 (br, s, 1H), 8,54 (br, s, 1H), 11,78 (s, 1H). Exemplo 28b. 4-(2-((6-acetilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)amino)-2- oxoetil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila Preparado de maneira similar como no Exemplo 24b de 1-(6- aminobenzo-[d][1,3]dioxol-5-il)etan-1-ona (3,07 g, 17,13 mmols), ácido 2-(1-(terc-butoxicarbonil)-piperidin-4-il)acético (5,0 g, 20,6 mmols), HATU (9,78 g, 25,70 mmols), e DIEA (8,95 mL, 51,40 mmols) para for- necer o composto do título como um óleo amarelado (6,5 g, 16,1 mmol, 94% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,07 (qd, J
= 12,3, 4,2 Hz, 2H), 1,38 (s, 9H), 1,65 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 1,87-1,99 (m, 1H), 2,30 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,60 – 2,84 (m, 2H), 3,89 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 6,13 (s, 2H), 7,58 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 11,80 (s, 1H). EM 305 (M+H+). Exemplo 29 - Síntese de N-(6-acetilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)- 2-(1-(3-metilbutanoil)piperidin-4-il)acetamida (198)
[272] Preparado de maneira similar como no Exemplo 24 de sal de HCl de N-(6-acetilbenzo[d][1,3]-dioxol-5-il)-2-(piperidin-4- il)acetamida (Exemplo 28a) (40 mg, 0,117 mmols) e cloreto de isovale- rila (16 uL, 0,129 mmols) para fornecer o composto do título como um óleo incolor (43 mg, 96% de produção). EM 389 (M+H+). Exemplo 30 - Síntese de N-(6-acetilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)- 2-(1-(tiofeno-2-carbonil)piperidin-4-il)acetamida (199) Preparado de maneira similar como no Exemplo 24 de sal de HCl de N-(6-acetilbenzo[d][1,3]-dioxol-5-il)-2-(piperidin-4-il)acetamida (Exem- plo 28a) (42 mg, 0,123 mmols) e cloreto de tiofeno-2-carbonila (15 uL, 0,135 mmols) para fornecer o composto do título como um sólido bran- co (39 mg, 76% de produção). EM 415 (M+H+). Exemplo 31 - Síntese de N-(6-acetilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)- 2-(1-(furan-3-carbonil)piperidin-4-il)acetamida (200)
[273] Preparado de maneira similar como no Exemplo 18 de sal de HCl de N-(6-acetilbenzo[d][1,3]-dioxol-5-il)-2-(piperidin-4-
il)acetamida (Exemplo 28a) (50 mg, 0,147 mmols) e ácido 3-furoico (18 mg, 0,161 mmols) para fornecer o composto do título com um pó bran- co (47,9 mg, 82% de produção). EM 399 (M+H+). Exemplo 32 - Síntese de N-(6-acetilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)- 2-(1-(1-metil-1H-pirazol-4-carbonil)piperidin-4-il)acetamida (201)
[274] Preparado de maneira similar como no Exemplo 18 de sal de HCl de N-(6-acetilbenzo[d][1,3]-dioxol-5-il)-2-(piperidin-4- il)acetamida (Exemplo 28a) (50 mg, 0,147 mmols) e ácido 1-metil-1H- pirazol-4-carboxílico (19 mg, 0,147 mmols) para fornecer o composto do título como um sólido branco (40,5 mg, 67% de produção). EM 413 (M+H+).
[275] Os compostos na Tabela 8 foram preparados de maneira similar como no Exemplo 2 e/ou Exemplo 27 dos cloridratos de amina correspondentes descritos no presente documento (por exemplo, nos exemplos 24a e 28a) e os ácidos carboxílicos e/ou cloreto de acila co- mercialmente disponíveis correspondentes Tabela 8 EM de Mol de Íon Obs; 1 SID Estrutura IC50 de hT2R54 (uM) H RMN (400 MHz) (M+1) (DMSO- d6, 80 ºC) δ 0,91 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,25-1,39 (m, 2H), 1,64-1,67 (m, 1H), 1,82-1,85 (m, 1H), 1,91 (br. s, 1H), 1,96-2,03 (m, 1H), 2,16-2,18 (m, 193 389 0,017 2H), 2,25-2,40 (m, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,80 (br. s, 2H), 3,88-4,10 (m, 2H), 6,11 (s, 2H), 7,51 (s, 1H), 8,06 (s, 1H) 11,61 (s, 1H). (DMSO-d6) δ 1,21 – 1,52 (m, 2H), 1,65 – 1,76 (m, 1H), 1,80 – 1,89 (m, 1H), 1,95 – 2,06 (m, 1H), 2,27 – 2,42 (m, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,98 (br s, 2H), 194 399 0,006 4,06 – 4,28 (m, 2H), 6,14 (s, 2H), 6,57 (br. s, 1H), 6,97 (dd, J = 3,4, 0,7 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,74 (br. s, 1H), 8,08 (s, 1H), 11,79 (s, 1H).
(DMSO-d6) δ 1,15-1,49 (m, 2H), 1,69- 1,72 (m, 1H), 1,84-1,87 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 2,35 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,85-3,01 (m, 2H), 4,12-4,21 195 415 0,008 (m, 2H), 6,14 (s, 2H), 7,05 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 7,36 (dt, J = 3,7, 0,8 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,71 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 11,78 (s, 1H). (DMSO-d6) δ 1,24-1,48 (m, 2H), 1,66- 1,69 (m, 1H), 1,82-1,86 (m, 1H), 1,97 (m, 1H), 2,32 (m, 2H), 2,56 (s, 3H), 196 399 0,184 2,83-3,08 (m, 2H), 3,85-4,26 (m, 2H), 6,15 (s, 2H), 6,62 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,69 (br. s, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,05 (br. s, 1H), 11,76 (br. s, 1H). (DMSO-d6) δ 1,21-1,26 (m, 2H), 1,74- 1,77 (m, 2H), 2,04-2,12 (m, 1H), 2,35 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,98 (br. s, 2H), 4,29 (br. s, 2H), 6,14 (s, 197 399 0,006 2H), 6,60 (dd, J = 3,5, 1,8 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 3,5, 0,8 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,81 (dd, J = 1,8, 0,8 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 11,81 (s, 1H). (DMSO-d6) δ 0,89 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 0,98-1,23 (m, 3H), 1,68 (t, J = 15,2 Hz, 2H), 1,90-2,04 (m, 1H), 2,17 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,31 (d, J = 13,6 Hz, 198 389 0,045 2H), 2,57 (s, 3H), 2,98 (t, J = 12,4 Hz, 2H), 3,88 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 4,39 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 6,14 (s, 2H), 7,58 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 11,80 (s, 1H). (DMSO-d6) δ 1,16-1,28 (m, 2H), 1,76 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 2,08 (m, 1H), 2,36 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,57 (s, 3H), 3,00 (br. s, 2H), 4,24 (br. s, 2H), 6,14 199 415 0,012 (s, 2H), 7,11 (dd, J = 5,0, 3,6 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 3,6, 1,0 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,73 (dd, J = 5,0, 1,0 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 11,82 (s, 1H). (DMSO-d6) δ 1,16-1,23 (m, 2H), 1,73 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 2,06 (m, 1H), 2,34 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,57 (s, 3H), 3,10 (br. s, 2H), 4,39 (br. s, 2H), 6,14 200 399 0,149 (s, 2H), 6,63 (dd, J = 1,9, 0,8 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,73 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 1,6, 0,9 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 11,82 (s, 1H). (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,15-1,27 (m, 2H), 1,74 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 2,06 (m, 1H), 2,34 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,57 (s, 3H), 3,14 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 201 413 0,339 3,84 (s, 3H), 4,21 (br. s, 2H), 6,14 (s, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,61 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 11,82 (s, 1H). (DMSO-d6, rotamers) δ 1,21-1,42 (m, 2H), 1,57-1,83 (m, 2H), 1,96 (s, 1,5H), 1,98 (s, 1,5H), 2,22-2,41 (m, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,67-2,72 (m, 1H), 2,87 (dd, J 202 347 0,035 = 13,4, 9,9 Hz, 1H), 3,00 (ddd, J = 13,6, 11,4, 3,0 Hz, 1H), 3,65-3,76 (m, 1H), 4,09-4,23 (m, 1H), 6,14 (s, 2H), 7,58 (s, 1H), 8,07 (s, 0,5H), 8,11 (s, 0,5H), 11,76 (s, 0,5H), 11,81 (s, 0,5H).
(DMSO-d6, rotamers) δ 0,97 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,10-1,43 (m, 2H), 1,58-1,80 (m, 2H), 2,25-2,43 (m, 5H), 2,56 (s, 3H), 2,83 (dd, J = 13,4, 10,4Hz, 1H), 203 361 0,017 2,95-3,02 (m, 1H), 3,68-3,80 (m, 1H), 4,10-4,23 (m, 1H), 6,14 (s, 2H), 7,58 (s, 1H), 8,06 (s, 0,5H), 8,11 (s, 0,5H), 11,74 (s, 0,5H), 11,80 (s, 0,5H). (DMSO-d6, rotamers) δ 0,86 (dois t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,23-1,30 (m, 2H), 1,49 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 1,59-1,91 (m, 2H), 2,22-2,40 (m, 5H), 2,57 (s, 3H), 2,84 (dd, J = 13,3, 10,3 Hz, 1H), 2,99 (ddd, 204 375 0,016 J = 13,9, 11,2, 2,8 Hz, 1H), 3,70-3,80 (m, 1H), 4,11-4,23 (m, 1H), 6,14 (s, 2H), 7,58 (s, 1H), 8,06 (s, 0,5H), 8,11 (s, 0,5H), 11,76 (s, 0,5H), 11,81 (s, 0,5H). (DMSO-d6, rotamers) δ 0,95-0,99 (m, 6H), 1,24-1,29 (m, 2H), 1,61-1,80 (m, 2H), 2,21-2,38 (m, 3H), 2,56 (s, 3H), 2,80-2,87 (m, 2H), 3,02-3,07 (m, 1H), 205 375 0,012 3,76-3,91 (m, 1H), 4,21 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,14 (s, 2H), 7,58 (s, 1H), 8,05 (s, 0,5H), 8,11 (s, 0,5H), 11,75 (s, 0,5H), 11,80 (s, 0,5H). (DMSO-d6, rotamers) δ 0,87 (dois d, J = 15,9 Hz, 6H), 1,06 – 1,41 (m, 2H), 1,54 – 1,70 (m, 1H), 1,74 – 1,85 (m, 2H), 1,88 – 2,06 (m, 1H), 2,05 – 2,50 (m, 4,5H), 2,56 (s, 3H), 2,59 – 2,70 206 389 0,025 (m, 0,5H), 2,78 – 2,89 (m, 0,5H), 2,94 – 3,05 (m, 0,5H), 3,68 – 3,84 (m, 1H), 4,11 – 4,26 (m, 1H), 6,14 (s, 2H), 7,58 (s, 1H), 8,07 (s, 0,5H), 8,11 (s, 0,5H), 11,77 (s, 0,5H), 11,81 (s, 0,5H). (DMSO-d6, rotamers) δ 0,94 (s, 4,5H), 0,97 (s, 4,5H), 1,09-1,31 (m, 2H), 1,60-1,91 (m, 3H), 2,17-2,46 (m, 4H), 2,57 (s, 3H), 2,84 (dd, J = 13,4, 10,2 Hz, 1H), 3,01 (ddd, J = 13,7, 11,5, 2,6 207 403 0,36 Hz, 1H), 3,84 (dd, J = 29,6, 13,5 Hz, 1H), 4,24 (t, J = 15,2 Hz, 1H), 6,14 (s, 2H), 7,58 (s, 1H), 8,07 (s, 0,5H), 8,12 (s, 0,5H), 11,76 (s, 0,5H), 11,82 (s, 0,5H). (DMSO-d6, rotamers) δ 0,75-0,82 (m, 3H), 0,93-0,97 (m, 3H), 1,23-1,31 (m, 2H), 1,50-1,57 (m, 3H), 2,24-2,39 (m, 3H), 2,56 (s, 3H), 2,80-2,87 (m, 1H), 208 389 0,17 3,04-3,07 (m, 1H), 3,80-3,94 (m, 1H), 4,17-4,26 (m, 1H), 6,14 (s, 2H), 7,58 (s, 1H), 8,06 (s, 0,5H), 8,12 (s, 0,5H), 11,72 (s, 0,5H), 11,81 (s, 0,5H). (DMSO-d6, rotamers) δ 1,24-1,43 (m, 2H), 1,60-1,67 (m, 2H), 1,77-1,86 (m, 4H), 1,98 (m, 1H), 2,22-2,39 (m, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,84-2,89 (m, 1H), 2,97- 209 403 0,056 3,09 (m, 1H), 3,65-3,92 (m, 3H), 4,08- 4,18 (m, 1H), 4,58-4,66 (m, 1H), 6,14 (s, 2H), 7,58 (s, 1H), 8,07 (s, 0,5H), 8,11 (s, 0,5H), 11,77 (s, 0,5H), 11,80 (s, 0,5H).
(DMSO-d6, rotamers) δ 1,24-1,29 (m, 2H), 1,64-2,07 (m, 5H), 2,26-2,45 (m, 3H), 2,57 (s, 3H), 2,84 (dd, J = 13,4, 10,3 Hz, 1H), 3,00-3,08 (m, 1H), 3,59- 210 403 1,34 3,72 (m, 4H), 3,78-3,94 (m, 1H), 4,18- 4,21 (m, 1H), 6,14 (s, 2H), 7,58 (s, 1H), 8,05 (s, 0,5H), 8,11 (s, 0,5H), 11,74 (s, 0,5H), 11,80 (s, 0,5H). (DMSO-d6, rotamers) δ 1,23-1,29 (m, 2H), 1,40-1,66 (m, 6H), 1,77-1,81 (m, 2H), 1,94 (m, 1H), 2,22-2,36 (m, 2H), 2,57 (s, 1,5H), 2,57 (s, 1,5H), 2,81- 211 417 0,018 2,89 (m, 1H), 2,95-3,07 (m, 1H), 3,72- 4,21 (m, 3H), 6,14 (s, 2H), 7,58 (s, 0,5H), 7,59 (s, 0,5H), 8,09 – 8,15 ( três s, 1H), 11,77 – 11,88 ( três s, 1H). (DMSO-d6, rotamers) δ 1,23-1,45 (m, 2H), 1,60-1,65 (m, 1H), 1,76-1,84 (m, 1H), 1,96 (m, 1H), 2,07 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,26-2,33 (m, 2H), 2,56 (s, 1,5H), 2,57 (s, 1,5H), 2,67-2,75 (m, 1H), 2,86 (dd, J = 13,1, 9,9 Hz, 0,5H), 212 390 >1 2,96-3,00 (m, 2H), 3,07-3,10 (m, 0,5H), 3,84-3,94 (m, 1H), 4,02-4,05 (m, 0,5H), 4,14-4,18 (m, 0,5H), 6,14 (s, 2H), 7,58 (s, 0,5H), 7,59 (s, 0,5H), 8,11 (s, 0,5H), 8,13 (s, 0,5H), 11,81 (s, 0,5H), 11,83 (s, 0,5H). H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,09- 1
1,39 (m, 7H), 1,58-1,63 (m, 1H), 2,23- 2,37 (m, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,85 (ddd, 213 377 0,05 J = 13,4, 11,0, 3,2 Hz, 1H), 3,75-3,86 (m, 2H), 4,00 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 6,14 (s, 2H), 7,58 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 11,79 (s, 1H). (DMSO-d6) δ 0,80-0,89 (m, 3H), 1,11- 1,38 (m, 4H), 1,52-1,64 (m, 2H), 1,89 (m, 1H), 2,24-2,36 (m, 3H), 2,57 (s, 214 391 0,32 3H), 2,85 (ddd, J = 13,6, 10,9, 3,1 Hz, 1H), 3,78-3,92 (m, 4H), 6,14 (s, 2H), 7,58 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 11,80 (s, 1H). (DMSO-d6) δ 1,14 (m, 6H), 1,26-1,36 (m, 1H), 1,57-1,62 (m, 1H), 1,74-1,79 (m, 1H), 1,89 (m, 1H), 2,23-2,36 (m, 215 391 0,16 3H), 2,57 (s, 3H), 2,67-2,87 (m, 2H), 3,76 (m, 2H), 4,70-4,75 (m, 1H), 6,14 (s, 2H), 7,58 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 11,80 (s, 1H). (DMSO-d6, rotamers) δ 1,29-1,35 (m, 1H), 1,46 (br.s, 1H), 1,58 (br.s, 0,5H), 1,72 (br.s, 0,5H), 1,83-1,86 (m, 1H), 2,00 (br.s, 1H), 2,19-2,40 (m, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,72-3,01 (m, 2H), 3,46 216 409 0,08 (br.s, 0,5H), 3,57 (br.s, 0,5H), 4,30 (br.s, 1H), 6,14 (s, 2H), 7,33-7,43 (m, 5H), 7,57 (s, 1H), 7,89 (br.s, 0,5H), 8,13 (br.s, 0,5H), 11,67 (br.s, 0,5H), 11,83 (br.s, 0,5H). (DMSO-d6, rotamers) δ 1,23-1,32 (m, 1H), 1,36-1,44 (m, 1H), 1,61 (m, 1H), 1,79-1,81 (m, 1H), 1,97 (m, 1H), 2,28 217 425 0,48 (m, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,72-2,78 (m, 1H), 2,91 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 4,27 (m, 1H), 6,14 (s, 2H), 6,80 (m, 2H),
7,05 (br.s, 1H), 7,15 (br.s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,89 (br.s, 0,5H), 7,12 (br.s, 0,5H), 9,71 (br.s, 1H), 11,69 (br.s, 0,5H), 11,82 (br.s, 0,5H). (DMSO-d6, rotamers) δ 1,23-1,33 (m, 1H), 1,40 (m, 1H), 1,59-1,69 (m, 1H), 1,82-1,84 (m, 1H), 1,97 (m, 1H), 2,29 (m, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,84-2,97 (m, 2H), 3,49 (br.s, 0,5H), 3,59 (br.s, 218 425 >1 0,5H), 4,28 (m, 1H), 6,14 (s, 2H), 6,69-6,81 (m, 3H), 7,05-7,24 (m, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,93 (br.s, 0,5H), 8,13 (br.s, 0,5H), 9,58 (br.s, 0,5H), 9,64 (br.s, 0,5H), 11,69 (br.s, 0,5H), 11,83 (br.s, 0,5H). (DMSO-d6) δ 1,23-1,33 (m, 1H), 1,38- 1,47 (m, 1H), 1,64 (m, 1H), 1,82-1,85 (m, 1H), 1,97 (m, 1H), 2,29 (m, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,74 (br.s, 1H), 2,91 219 425 1,46 (br.s, 1H), 3,96 (br.s, 2H), 6,14 (s, 2H), 6,73 (m, 2H), 7,19 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,58 (s, 1H), 8,05 (br.s, 1H), 9,77 (s, 1H), 11,78 (s, 1H). (DMSO-d6) δ 1,21 – 1,52 (m, 2H), 1,65 – 1,76 (m, 1H), 1,80 – 1,89 (m, 1H), 1,95 – 2,06 (m, 1H), 2,27 – 2,42 (m, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,98 (br s, 2H), 220 399 ~0,01 4,06 – 4,28 (m, 2H), 6,14 (s, 2H), 6,57 (br. s, 1H), 6,97 (dd, J = 3,4, 0,7 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,74 (br. s, 1H), 8,08 (s, 1H), 11,79 (s, 1H). (DMSO-d6) δ 1,29-1,45 (m, 2H), 1,62- 1,67 (m, 1H), 1,80-1,83 (m, 1H), 2,30- 2,33 (m, 3H), 2,54 (s, 3H), 3,09-3,15 221 413 0,060 (m, 2H), 3,56-3,63 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 6,12 (s, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,14 (br.s, 1H), 11,76 (br.s, 1H). (DMSO-d6) δ 1,12-1,29 (m, 2H), 1,49- 1,52 (m, 1H), 1,71-1,77 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 2,30-2,42 (m, 2H), 2,57 (s, 222 383 0,06 3H), 2,67-2,73 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 3,40-3,43 (m, 1H), 3,51 (dd, J = 11,6, 3,2 Hz, 1H), 6,14 (s, 2H), 7,58 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 11,79 (s, 1H). (DMSO-d6) δ 1,19 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,42-1,49 (m, 2H), 1,67-1,78 (m, 2H), 2,28-2,41 (m, 3H), 2,57 (s, 3H), 2,62 (dd, J = 11,8, 9,9 Hz, 1H), 2,80 (td, J = 223 397 0,04 11,5, 2,6 Hz, 1H), 3,01 (q, J = 7,4, 2H), 3,44-3,47 (m, 1H), 3,55 (dd, J = 12,2, 3,6 Hz, 1H), 6,14 (s, 2H), 7,58 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 11,86 (s, 1H). (DMSO-d6) δ 0,97 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,11-1,28 (m, 2H), 1,43-1,51 (m, 2H), 1,62-1,77 (m, 2H), 2,28-2,41 (m, 3H), 2,57 (s, 3H), 2,60-2,63 (m, 1H), 2,77 224 411 0,04 (dd, J = 11,4, 2,0 Hz, 1H), 2,91-3,02 (m, 2H), 3,43-3,46 (m, 1H), 3,54 (dd, J = 11,2, 1,8 Hz, 1H), 6,14 (s, 2H), 7,58 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 11,79 (s, 1H). (DMSO-d6) δ 0,89 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,11-1,29 (m, 2H), 1,38 (dq, J = 14,6, 225 425 0,07 7,3 Hz, 2H), 1,46-1,48 (m, 1H), 1,58- 1,73 (m, 3H), 2,28-2,41 (m, 3H), 2,58
(s, 3H), 2,61 (dd, J = 11,5, 10,1 Hz, 1H), 2,79 (td, J = 11,4, 10,8, 2,3 Hz, 1H), 2,97-3,01 (m, 2H), 3,44-3,47 (m, 1H), 3,54 (dd, J = 11,6, 3,5 Hz, 1H), 6,14 (s, 2H), 7,58 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 11,80 (s, 1H). (DMSO-d6) δ 1,01 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,13-1,19 (m, 1H), 1,23-1,30 (m, 1H), 1,68-1,77 (m, 2H), 1,99-2,13 (m, 2H), 2,29-2,41 (m, 2H), 2,54-2,59 (m, 4H), 226 425 0,16 2,75 (td, J = 11,2, 10,8, 2,2 Hz, 1H), 2,86 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 6,14 (s, 2H), 7,58 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 11,79 (s, 1H). (DMSO-d6) δ 1,08-1,10 (m, 1H), 1,42- 1,48 (m, 1H), 1,67-1,70 (m, 2H), 1,99 (m, 1H), 2,26-2,43 (m, 3H), 2,55 (s, 3H), 2,59-2,62 (m, 1H), 3,46-3,49 (m, 227 435 0,13 1H), 3,56-3,59 (m, 1H), 6,14 (s, 2H), 6,73 (dd, J = 3,5, 1,8 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 3,5, 0,9 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 8,02 (dd, J = 1,8, 0,9 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 11,76 (s, 1H). (DMSO-d6) δ 1,23-1,47 (m, 2H), 1,68- 1,72 (m, 1H), 1,82-1,86 (m, 1H), 2,04 (m, 1H), 2,35 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,94 (br.s, 2H), 3,23 (s, 3H), 228 443 0,02 4,11-4,14 (m, 1H), 4,19-4,23 (m, 1H), 4,34 (br.s, 2H), 6,14 (s, 2H), 6,15 (br.s, 1H), 6,90 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 11,79 (s, 1H). (DMSO-d6, rotamers) δ 0,85 – 0,92 ( dois d, J = 6,4 Hz, 6H), 1,94-2,02 (m, 1H), 2,12-2,27 (m, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,63-2,71 (m, 2H), 2,90-2,96 (m, 1H), 229 391 0,22 3,08-3,15 (m, 1H), 3,70-3,92 (m, 3H), 4,17-4,21 (m, 1H), 4,31-4,35 (m, 1H), 6,14 (s, 2H), 7,58 (s, 1H), 8,10 (s, 0,5H), 8,12 (s, 0,5H), 11,83 (s, 0,5H), 11,86 (s, 0,5H). (DMSO-d6) δ 1,18 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,57 (s, 3H), 2,63-2,68 (m, 2H), 3,43 (td, J = 11,6, 2,8 Hz, 2H), 3,73-3,92 230 379 0,16 (m, 5H), 4,02-4,07 (m, 2H), 6,14 (s, 2H), 7,58 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 11,85 (s, 1H). (DMSO-d6) δ 2,57 (s, 3H), 2,71 (dd, J = 15,2, 4,3 Hz, 2H), 3,48-3,55 (m, 2H), 3,85-3,91 (m, 3H), 4,13-4,20 (m, 1H), 4,33 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 6,14 (s, 2H), 231 401 0,24 6,63 (dd, J = 3,5, 1,8 Hz, 1H), 6,98- 7,09 (m, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,84 (dd, J = 1,7, 0,7 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 11,86 (s, 1H). (DMSO-d6) δ 0,95 – 1,24 (m, 2H), 1,60 – 1,74 (m, 2H), 1,9- 2,06 (m, 4H), 2,30 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 2,57 (s, 3H), 3,00 (ddd, J = 13,5, 12,2, 2,7 Hz, 1H), 232 347 >1 3,27 – 3,43 (m, 1H), 3,72 – 3,83 (m, 1H), 4,33 (dm, J = 13,1 Hz, 1H), 6,13 (s, 2H), 7,58 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 11,81 (s, 1H).
(DMSO-d6) δ 0,97 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,00 – 1,21 (m, 2H), 1,68 (t, J = 14,8 Hz, 2H), 1,93 – 2,06 (m, 1H), 2,25 – 2,34 (m, 4H), 2,50 – 2,56 (m, 1H), 233 361 0,086 2,57 (s, 3H), 2,91 – 3,04 (m, 1H), 3,82 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 6,13 (s, 2H), 7,58 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 11,81 (s, 1H). (DMSO-d6) δ 0,87 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,92 – 1,23 (m, 2H), 1,49 (h, J = 7,4 Hz, 2H), 1,68 (t, J = 15,3 Hz, 2H), 1,94 – 2,06 (m, 1H), 2,22 – 2,28 (m, 2H), 2,30 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 2,52 – 2,56 234 375 >1 (m, 1H), 2,57 (s, 3H), 2,98 (t, J = 13,0 Hz, 1H), 3,84 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 4,36 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 6,13 (s, 2H), 7,58 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 11,80 (s, 1H). (DMSO-d6) δ 0,87 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 0,95 – 1,21 (m, 2H), 1,23 – 1,33 (m, 2H), 1,39 – 1,51 (m, 2H), 1,62 – 1,74 (m, 2H), 1,93 – 2,06 (m, 1H), 2,23 – 235 389 0,077 2,34 (m, 4H), 2,47 – 2,55 (m, 1H), 2,57 (s, 3H), 2,92 – 3,03 (m, 1H), 3,84 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 6,13 (s, 2H), 7,58 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 11,80 (s, 1H). (DMSO-d6) δ 0,93 – 1,21 (m, 8H), 1,61 – 1,78 (m, 2H), 1,94 – 2,07 (m, 1H), 2,31 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 2,50 – 2,56 (m, 1H), 2,57 (s, 3H), 2,79 – 2,90 236 375 >1 (m, 1H), 3,00 (t, J = 12,3 Hz, 1H), 3,92 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 4,37 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 6,13 (s, 2H), 7,58 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 11,80 (s, 1H). (DMSO-d6) δ 0,99 – 1,15 (m, 2H), 1,17 (s, 9H), 1,69 (d, J = 12,9 Hz, 2H), 1,96 – 2,08 (m, 1H), 2,31 (d, J = 7,1 237 389 0,19 Hz, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,77 (t, J = 12,7 Hz, 2H), 4,25 (d, J = 13,4 Hz, 2H), 6,13 (s, 2H), 7,58 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 11,80 (s, 1H). H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,60 1
– 0,74 (m, 4H), 0,96 – 1,24 (m, 2H), 1,60 – 1,80 (m, 2H), 1,89 – 2,10 (m, 238 373 0,47 2H), 2,32 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 2,52 – 2,62 (m, 4H), 3,07 (t, J = 13,2 Hz, 1H), 4,17 – 4,38 (m, 2H), 6,14 (s, 2H), 7,58 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 11,81 (s, 1H). (DMSO-d6) δ 0,92 – 1,38 (m, 7,5H), 1,54 – 1,77 (m, 7,5H), 1,94 – 2,06 (m, 1H), 2,30 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 2,50 – 2,56 (m, 1H), 2,57 (s, 3H), 2,99 (t, J = 239 415 >1 12,8 Hz, 1H), 3,91 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 4,36 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 6,13 (s, 2H), 7,58 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 11,80 (s, 1H). (DMSO-d6) δ 1,04 – 1,14 (m, 2H), 1,17 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,66 (br d, J = 13,2 Hz, 2H), 1,89 – 1,99 (m, 1H), 2,31 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 2,57 (s, 3H), 240 377 0,034 2,69 – 2,87 (m, 2H), 3,95 (br d, J = 13,2 Hz, 2H), 4,04 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 6,13 (s, 2H), 7,58 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 11,81 (s, 1H).
(DMSO-d6) δ 0,88 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,04 – 1,16 (m, 2H), 1,51 – 1,61 (m, 2H), 1,62 – 1,70 (m, 2H), 1,89 – 2,00 241 391 0,072 (m, 1H), 2,31 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,68 – 2,86 (m, 2H), 3,87 – 4,00 (m, 4H), 6,13 (s, 2H), 7,58 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 11,80 (s, 1H). (DMSO-d6) δ 0,96 – 1,25 (m, 2H), 1,63 – 1,74 (m, 2H), 1,74 – 1,89 (m, 2H), 1,89 – 2,07 (m, 3H), 2,31 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 2,51 – 2,61 (m, 1H), 2,57 (s, 3H), 2,92 – 306 (m, 1H), 3,65 – 242 403 0,068 3,81 (m, 2H), 3,96 (br d, J = 13,6 Hz, 1H), 4,30 (br d, J = 12,8 Hz, 1H), 4,59 – 4,66 (m, 1H), 6,13 (s, 2H), 7,58 (s, 1H), 8,11 (dois s, 1H), 11,79 (s, 0,5H), 11,81 (s, 0,5H). (DMSO-d6), rotamers) δ 0,93 – 1,08 (m, 1H), 1,12 – 1,23 (m, 1H), 1,37 – 1,60 (m, 4H), 1,69 (br s, 2H), 1,74 – 1,82 (m, 1H), 1,91 – 2,05 (m, 1H), 2,30 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,97 (q, J = 12,8, 12,3 Hz, 1H), 3,42 – 243 417 0,096 3,50 (m, 1H), 3,84 (br d, J = 11,5 Hz, 1H), 3,94 (br d, J = 13,2 Hz, 1H), 4,09 (br d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,30 (br s, 1H), 6,13 (s, 2H), 7,58 (s, 1H), 8,10 – 8,12 ( dois s, 1H), 11,77 – 11,83 (dois s, 1H). (DMSO-d6) δ 1,20 – 1,28 (m, 2H), 1,62 – 1,65 (m, 1H), 1,77 – 1,80 (m, 1H), 2,06 (m, 1H), 2,34 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,71 – 2,84 (m, 1H), 3,07 – 3,13 (m, 1H), 3,49 – 3,52 (m, 244 410 0,051 1H), 4,45 (m, 1H), 6,13 (s, 2H), 7,47 (ddd, J = 7,8, 4,9, 0,9 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,81 (dt, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,59 (dd, J = 2,2, 0,9 Hz, 1H), 8,63 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1H), 11,82 (s, 1H). (DMSO-d6) δ 1,22 (br s, 2H), 1,63 (br s, 1H), 1,75 (br s, 1H), 1,97 – 2,12 (m, 1H), 2,34 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,52 – 2,54 (m, 1H), 2,57 (s, 3H), 2,78 (br s, 245 453 0,044 1H), 3,04 (br s, 1H), 3,28 – 3,30 (m, 3H), 3,53 (br s, 1H), 4,37 (s, 2H), 6,13 (s, 2H), 7,24 – 7,34 (m, 2H), 7,31 – 7,46 (m, 2H), 7,57 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 11,81 (s, 1H). (DMSO-d6) δ 1,22 – 1,27 (m, 2H), 1,69 - 1,81 (m, 2H), 2,09 (m, 1H), 2,34 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,85 (td, J = 12,7, 2,9 Hz, 1H), 3,10 – 3,17 (m, 1H), 3,82 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 246 400 2,31 4,45 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 6,13 (d, J = 0,7 Hz, 2H), 6,80 (dd, J = 1,7, 0,6 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 9,07 (dd, J = 1,7, 0,7 Hz, 1H), 11,81 (s, 1H). (DMSO-d6) δ 0,9 – 1,08 (m, 2H), 1,64 (t, J = 16,3 Hz, 2H), 1,91 – 2,05 (m, 1H), 2,26 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 2,51 – 247 423 0,49 2,60 (m, 4H), 2,98 (t, J = 12,7 Hz, 1H), 3,69 (s, 2H), 3,93 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 4,36 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 6,13 (s, 2H),
7,18 – 7,33 (m, 5H), 7,57 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 11,77 (s, 1H). (DMSO-d6) δ 0,98 – 1,21 (m, 2H), 1,69 (t, J = 11,4 Hz, 2H), 1,95 – 2,08 (m, 1H), 2,31 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 2,52 – 2,64 (m, 4H), 2,99 – 3,11 (m, 1H), 248 441 0,42 3,68 – 3,78 (m, 2H), 3,95 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 6,13 (s, 2H), 7,10 – 7,16 (m, 2H), 7,18 – 7,35 (m, 2H), 7,57 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 11,82 (s, 1H). (DMSO-d6) δ 0,95 – 1,29 (m, 2H), 1,57 -1,74 (m, 2H), 1,91 – 2,07 (m, 1H), 2,27 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 2,52 - 2,64 (m, 4H), 3,00 (br t, J = 13,7 Hz, 249 441 2,54 1H), 3,72 (s, 2H), 3,93 (br d, J = 17,6, 1H), 4,36 (br d, J = 13,6, 1H), 6,13 (s, 2H), 6,98 – 7,09 (m, 3H), 7,26 – 7,38 (m, 1H), 7,56 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 11,80 (s, 1H). (DMSO-d6) δ 0,96 – 1,17 (m, 2H), 1,64 – 1,74 (m, 2H), 1,92 – 2,06 (m, 1H), 2,30 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 2,52 – 2,64 (m, 4H), 2,97 – 3,10 (m, 1H), 3,74 (s, 2H), 3,98 (br d, J = 12,8 Hz, 250 424 0,76 1H), 4,35 (br d, J = 13,3 Hz, 1H), 6,13 (s, 2H), 7,32 (ddd, J = 7,9, 4,8, 0,9 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,60 (dt, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,38 – 8,45 (m, 2H), 11,80 (s, 1H). (DMSO-d6) δ 0,99 – 1,12 (m, 2H), 1,67 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 1,94 – 2,06 (m, 1H), 2,29 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 2,54 – 2,63 (m, 1H), 2,57 (s, 3H), 2,96 – 251 424 0,58 3,07 (m, 1H), 3,75 (s, 2H), 3,91 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 6,13 (s, 2H), 7,19 – 7,26 (m, 2H), 7,58 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,43 – 8,51 (m, 2H), 11,79 (s, 1H). (DMSO-d6) δ 0,92 – 1,09 (m, 2H), 1,65 (t, J = 14,4 Hz, 2H), 1,92 – 2,06 (m, 1H), 2,27 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 2,52 – 2,56 (m, 4H), 2,94 – 3,05 (m, 1H), 252 439 1,09 3,46 – 3,64 (m, 2H), 3,92 (br d, J = 13,7 Hz, 1H), 4,36 (br d, J = 13,1 Hz, 1H), 6,13 (s, 2H), 6,68 – 6,82 (m, 2H), 6,99 – 7,08 (m, 2H), 7,57 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 9,54 (s, 1H), 11,78 (s, 1H). H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,89 1
– 1,10 (m, 2H), 1,63 (dd, J = 23,3, 13,2 Hz, 2H), 1,91 – 2,03 (m, 1H), 2,26 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 2,53 – 2,60 (m, 4H), 2,90 – 3,01 (m, 1H), 3,53 – 253 439 0,75 2,65 (m, 2H), 3,88 (br d, J = 13,6 Hz, 1H), 4,36 (br d, J = 13,3 Hz, 1H), 6,13 (s, 2H), 6,56 – 6,66 (m, 3H), 7,03 – 7,12 (m, 1H), 7,57 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 9,31 (s, 1H), 11,77 (s, 1H). (DMSO-d6) δ 0,88 – 1,08 (m, 2H), 1,63 (br t, J = 15,2 Hz, 2H), 1,89 – 2,03 (m, 1H), 2,25 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 254 439 0,32 2,51 – 2,60 (m, 4H), 2,95 (br t, J = 13,6 Hz, 1H), 3,54 (s, 2H), 3,90 (br d, J = 14,0 Hz, 1H), 4,35 (br d, J = 13,4 Hz, 1H), 6,12 (s, 2H), 6,57 – 6,72 (m,
2H), 6,96 – 7,04 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 11,78 (s, 1H). (DMSO-d6) δ 0,96 – 1,12 (m, 2H), 1,56 – 1,73 (m, 2H), 1,90 – 2,06 (m, 1H), 2,28 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 2,51 – 2,63 (m, 4H), 2,94 – 3,06 (m, 1H), 255 453 1,30 3,49 – 3,65 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,88 (br d, J = 13,7 Hz, 1H), 4,36 (br d, J = 13,2 Hz, 1H), 6,13 (s, 2H), 6,82 – 7,03 (m, 2H), 7,05 – 7,26 (m, 2H), 7,56 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 11,81 (s, 1H). (DMSO-d6) δ 0,89 – 1,10 (m, 2H), 1,63 (br t, J = 15,6 Hz, 2H), 1,90 – 2,06 (m, 1H), 2,26 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 2,51 – 2,60 (m, 4H), 2,97 (td, J = 13,4, 2,9 Hz, 1H), 3,66 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 256 453 0,38 3,92 (br d, J = 14,0 Hz, 1H), 4,36 (br d, J = 10,3, 1H), 6,13 (s, 2H), 6,74 – 6,82 (m, 3H), 7,15 – 7,25 (m, 1H), 7,56 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 11,79 (s, 1H). (DMSO-d6) δ 0,90 – 1,09 (m, 2H), 1,64 (br t, J = 14,9 Hz, 2H), 1,90 – 2,06 (m, 1H), 2,26 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 2,51 – 2,60 (m, 4H), 2,90 – 3,02 (m, 257 453 1,57 1H), 3,61 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,92 (br d, J = 14,4 Hz, 1H), 4,35 (br d, J = 13,0 Hz, 1H), 6,13 (s, 2H), 6,81 – 6,90 (m, 2H), 7,08 – 7,17 (m, 2H), 7,57 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 11,78 (s, 1H). (DMSO-d6, rotamers) δ 1,48 – 1,72 (m, 1H), 1,91 (dois s, 3H), 1,93 – 2,12 (m, 1H), 2,43 – 2,68 (m, 6H), 2,87 – 258 333 0,928 2,95 (m, 0,5H), 3,05 – 3,24 (m, 1H), 3,33 – 3,69 (m, 2,5H), 6,14 (s, 2H), 7,58 (s, 1H), 8,08 (s, 0,5H), 8,09 (s, 0,5H) 11,78 (s, 0,5H), 11,79 (s, 0,5H). (DMSO-d6, rotamers) δ 0,96 (dois t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,45 – 1,71 (m, 1H), 1,92 – 2,12 (m, 1H), 2,14 – 2,26 (m, 2H), 2,42 – 2,65 (m, 6H), 2,93 (dd, J = 259 347 2,596 11,6, 6,9 Hz, 0,5H), 3,09 (dd, J = 10,0, 7,7 Hz, 0,5H), 3,13 – 3,25 (m, 0,5H), 3,31 – 3,67 (m, 2,5H), 6,14 (s, 2H), 7,58 (s, 1H), 8,08 (s, 0,5H), 8,09 (s, 0,5H) 11,77 (s, 0,5H), 11,79 (s, 0,5H). (DMSO-d6, rotamers) δ 0,87 (dois s, J = 7,4, 3H), 1,43 – 1,70 (m, 3H), 1,92 – 2,12 (m, 1H), 2,14 – 2,26 (m, 2H), 2,36 – 2,65 (m, 6H), 2,93 (dd, J = 260 361 0,844 11,6, 6,9 Hz, 0,5H), 3,09 (dd, J = 10,0, 7,7 Hz, 0,5H), 3,13 – 3,25 (m, 0,5H), 3,27 – 3,67 (m, 2,5H), 6,14 (s, 2H), 7,58 (s, 1H), 8,08 (s, 0,5H), 8,09 (s, 0,5H) 11,77 (s, 0,5H), 11,79 (s, 0,5H). (DMSO-d6, rotamers) δ 0,95 – 1,02 (m, 6H), 1,48 – 1,70 (m, 1H), 1,93 – 2,15 (m, 1H), 2,43 – 2,68 (m, 6H), 2,87 – 2,97 (m, 0,5H), 3,11 – 3,26 (m, 261 361 0,958 1H), 3,38 – 3,49 (m, 1H), 3,51 – 3,63 (m, 1H), 3,71 (dd, J = 10,1, 6,9 Hz, 0,5H), 6,14 (s, 2H), 7,58 (s, 1H), 8,08 (s, 0,5H), 8,09 (s, 0,5H) 11,77 (s, 0,5H), 11,79 (s, 0,5H).
(400 MHz, DMSO-d6) δ 1,15 (s, 9H), 1,54 (br s, 2H), 1,99 (br s, 2H), 2,56 262 375 0,29 (s, 3H), 2,80 – 3,96 (m, 5H), 6,14 (s, 2H), 7,58 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 11,77 (s, 1H). (DMSO-d6, rotamers) δ 0,84 – 0,95 (m, 6H), 1,45 – 1,70 (m, 1H), 1,92 – 2,15 (m, 4H), 2,44 – 2,62 (m, 6H), 2,88 – 2,98 (m, 0,5H), 3,05 – 3,25 (m, 263 375 0,374 1H), 3,34 – 3,69 (m, 2,5H), 6,14 (s, 2H), 7,58 (s, 1H), 8,08 (s, 0,5H), 8,09 (s, 0,5H) 11,77 (s, 0,5H), 11,79 (s, 0,5H). (DMSO-d6, rotamers) δ 0,94 – 1,05 (dois s, 9H), 1,45 – 1,70 (m, 1H), 1,92 – 2,14 (m, 3H), 2,39 – 2,63 (m, 5H), 2,93 (dd, J = 12,1, 6,6 Hz, 0,5H), 3,06 264 389 0,381 – 3,26 (m, 1H), 3,34 – 3,71 (m, 3,5H), 6,13 (s, 2H), 7,57 (s, 1H), 8,08 (s, 0,5H), 8,09 (s, 0,5H) 11,77 (s, 0,5H), 11,80 (s, 0,5H). (DMSO-d6, rotamers) δ 0,63 – 0,76 (m, 4H), 1,48 – 1,78 (m, 2H), 1,94 – 2,06 (m, 1H), 2,06 – 2,16 (m, 1H), 2,51 – 2,67 (m, 5H), 2,89 – 2,98 (m, 0,5H), 3,15 – 3,32 (m, 1H), 3,40 – 265 359 0,682 3,62 (m, 1,5H), 3,73 (ddd, J = 9,9, 8,1, 3,7 Hz, 0,5H), 3,86 (dd, J = 10,0, 7,1 Hz, 0,5H), 6,14 (s, 2H), 7,58 (s, 1H), 8,07 (s, 0,5H), 8,09 (s, 0,5H), 11,79 (s, 1H). (DMSO-d6, rotamers) δ 1,45 – 1,80 (m, 10H), 1,92 – 2,05 (m, 0,5H), 2,03 2,13 (m, 0,5H), 2,42 – 2,64 (m, 5H), 2,72 – 2,86 (m, 1H), 2,93 (dd, J = 11,7, 7,1 Hz, 0,5H), 3,11 – 3,26 (m, 266 387 0,506 1H), 3,37 – 3,49 (m, 1H), 3,51 – 3,64 (m, 1H), 3,71 (dd, J = 10,1, 6,9 Hz, 0,5H), 6,14 (s, 2H), 7,58 (s, 1H), 8,08 (s, 0,5H), 8,09 (s, 0,5H) 11,77 (s, 0,5H), 11,79 (s, 0,5H). (DMSO-d6, rotamers) δ 1,07 – 1,36 (m, 5H), 1,45 – 1,57 (m, 0,5H), 1,58 – 1,74 (m, 6H), 1,91 – 2,04 (m, 0,5H), 2,03 – 2,11 (m, 0,5H), 2,27 – 2,41 (m, 1H), 2,41 – 2,65 (m, 5H), 2,91 (dd, J = 267 401 2,249 11,7, 7,3 Hz, 0,5H), 3,11 – 3,24 (m, 1H), 3,37 – 3,48 (m, 1H), 3,49 – 3,64 (m, 1H), 3,71 (dd, J = 10,1, 6,9 Hz, 0,5H), 6,13 – 2,15 (dois s, 2H), 7,58 (s, 1H), 8,07 (s, 0,5H), 8,09 (s, 0,5H) 11,77 (s, 0,5H), 11,79 (s, 0,5H). (DMSO-d6) δ 1,12 – 1,21 (m, 3H), 1,48 – 1,66 (m, 2H), 1,93 – 2,07 (m, 2H), 2,38 – 2,54 (m, 1H), 2,57 (s, 3H), 268 363 0,117 2,88 – 3,07 (m, 1H), 3,15 – 3,43 (m, 2H), 3,48 – 3,57 (m, 1H), 4,01 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 6,14 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 11,78 (s, 1H). (DMSO-d6) δ 0,88 (dois t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,48 – 1,64 (m, 3H), 1,96 – 2,05 (m, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,89 – 3,01 (m, 269 377 0,103 1H), 3,15 – 3,33 (m, 1H), 3,34 – 3,42 (m, 1H), 3,46 – 3,57 (m, 1H), 3,92 (t, J = 6,4 Hz,, 2H), 6,14 (s, 2H), 7,58 (s,
1H), 8,08 (s, 1H), 11,78 (s, 1H). 454 410 0,3 (DMSO-d6) δ 1,11 – 1,33 (m, 2H), 1,62 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 1,78 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 2,07 (m, 1H), 2,34 (dd, J = 7,1, 2,8 Hz, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,72 – 2,88 (m, 1H), 3,06 (t, J = 12,5 Hz, 1H), 3,36 – 3,50 (m, 1H), 4,45 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 6,13 (s, 2H), 7,27 – 7,43 (m, 2H), 7,58 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,59 – 8,69 (m, 2H), 11,82 (s, 1H). 455 441 6,0
456 441 1,3 (DMSO-d6) δ 1,23 – 1,45 (m, 2H), 1,63 (m, 1H), 1,83 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 2,29 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,72 – 2,89 (m, 2H), 3,97 (br.s, 2H), 6,14 (s, 2H), 6,63 – 6,76 (m, 3H), 7,57 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 9,23 (s, 1H), 11,78 (s, 1H). 457 441 0,14 (DMSO-d6) δ 1,19 – 1,41 (m, 2H), 1,61 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 2,30 (m, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,66 – 2,93 (m, 2H), 3,74 – 4,00 (m, 2H), 6,14 (s, 2H), 6,17 – 6,20 (m, 1H), 6,25 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 9,51 (s, 1H), 9,67 (s, 1H), 11,79 (s, 1H). 458 441 0,16 (Metanol-d4) δ 1,18 – 1,41 (m, 2H), 1,54 – 1,60 (m, 1H), 1,74 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 2,33 (m, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,89 – 2,94 (m, 2H), 4,37 (m, 2H), 6,06 (s, 2H), 6,54 – 6,67 (m, 3H), 7,46 (s, 1H), 8,11 (br.s, 1H). 459 400 0,095 (DMSO-d6) δ 1,19 (m, 2H), 1,74 (t, J = 17,1 Hz, 2H), 2,06 (m, 1H), 2,32 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,77 (t, J = 12,6 Hz, 1H), 3,13 (t, J = 12,7 Hz, 1H), 4,45 (m, 2H), 6,12 (s, 2H), 7,56 (s, 1H),8,02 (br, 0,5H), 8,10 (s, 1H), 8,46 (br, 0,5H), 11,80 (s, 1H). 460 0,3 (DMSO-d6) δ 1,20 (m, 2H), 1,75 (dd, J = 35,5, 13,2 Hz, 2H), 2,09 (m, 2H), 400 2,34 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,75 – 2,91 (m, 2H), 3,11 (t, J = 12,7 Hz, 1H), 4,46 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 6,13 (s, 2H), 7,58 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 11,80 (s, 1H). 461 399 0,15 (DMSO-d6) δ 1,06 – 1,28 (m, 2H), 1,72 (m, 2H), 1,99 – 2,17 (m, 1H), 2,33 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,73 (m, 1H), 3,08 (t, J = 12,5 Hz, 1H), 4,54 (dd, J = 56,7, 13,3 Hz, 2H), 6,13 (s, 2H), 6,52 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 11,81 (s, 1H), 13,12 (s, 1H). 462 399 0,03 (DMSO-d6) δ 1,22 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 2,09 (m, 1H), 2,33 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,78 (t, J = 12,6 Hz, 1H), 3,16 (t, J = 12,6 Hz, 1H), 4,48 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 5,64 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 6,14 (s, 2H), 7,05 (t, J = 1,3 Hz,
1H), 7,22 (dd, J = 2,4, 1,1 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 11,81 (s, 1H), 12,84 (s, 1H). 463 413 0,4 (DMSO-d6) δ 1,19 (m, 2H), 1,75 (d, J = 12,7 Hz, 2H), 2,1 (m, 1H), 2,34 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,57 (d, J = 1,2 Hz, 3H), 2,84 – 2,89 (m, 1H), 4,28 (m, 1H), 4,47 (m, 2H), 6,14 (d, J = 1,1 Hz, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 8,12 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 11,82 (s, 1H). 464 413 0,2 (DMSO-d6) δ 1,16 (m, 2H), 1,71 (dd, J = 41,1, 13,1 Hz, 2H), 2,03 (m, 4H), 2,29 – 2,36 (m, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,73 (t, J = 12,4 Hz, 1H), 3,02 (t, J = 12,8 Hz, 1H), 4,17 (m, 1H), 4,47 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 6,13 (s, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 11,80 (s, 1H), 12,77 (s, 1H). 465 413 0,046 (DMSO-d6) δ 1,08 - 1,28 (m, 2H), 1,69 - 1,81 (m, 2H), 2,01 - 2,13 (m, 1H), 2,13 (s, 1,5H), 2,17 (s, 1,5H), 2,32 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,75 (t, J = 12,4 Hz, 1H), 3,07 - 3,19 (m, 1H), 4,46 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 5,68 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 6,14 (s, 2H), 6,74 (s, 0,5H), 6,92 (s, 0,5H), 7,58 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 11,81 (s, 1H), 12,52 (s, 0,5H), 12,60 (s, 0,5H). 466 414 0,7 (DMSO-d6) δ 1,10 – 1,30 (m, 2H), 1,74 (dd, J = 34,4, 13,0 Hz, 2H), 2,11 (m, H), 2,27 – 2,37 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 2,82 (m, 1H), 3,03 – 3,20 (m, 1H), 3,86 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 4,43 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 6,13 (s, 2H), 6,41 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 11,8 (br, 1H) 467 413 0,058 (DMSO-d6) δ 1,11 – 1,25 (m, 2H), 1,69 – 1,79 (m, 2H), 2,01 – 2,14 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,34 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 2,57 (d, J = 1,2 Hz, 3H), 2,95 (br s, 2H), 4,31 (d, J = 13,3 Hz, 2H), 6,14 (d, J = 1,2 Hz, 2H), 6,19 – 6,21 (m, 1H), 6,82 (dd, J = 3,2, 0,9 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 11,81 (s, 1H). 468 443 0,070 (DMSO-d6) δ 1,13 - 1,29 (m, 2H), 1,75 (d, J = 13,0 Hz, 2H), 2,01 - 2,14 (m, 1H), 2,34 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 2,56 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 2,98 (br s, 2H), 3,26 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 4,20 - 4,34 (m, 2H), 4,38 (s, 2H), 6,13 (d, J = 0,9 Hz, 2H), 6,55 (dd, J = 3,4, 0,9 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 3,4, 0,9 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 11,81 (s, 1H). 469 377 0,5
470 421 0,7
471 403 0,3 (DMSO-d6, rotamers) δ 1,03 – 1,26 (m, 3H), 1,69 (m, 2H), 1,76 - 1,85 (m, 2H), 1,94 – 2,04 (m, 2H), 2,31 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,99 (q, J = 13,7 Hz, 1H), 3,28 – 3,33 (m, 1H), 3,69 – 3,80 (m, 2H), 3,97 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 4,30 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 4,63 (dd, J = 7,5, 5,8 Hz, 1H), 6,13 (s, 2H), 7,58 (s, 1H), 8,10 (s, 0,5H), 8,11(s, 0,5H), 11,79 (s, 0,5H), 11,80 (s, 0,5H). 472 403 0,3 (DMSO-d6, rotamers) δ 1,16 – 1,20 (m, 3H), 1,68 (m, 2H), 1,78 – 1,84 (m, 2H), 1,95 – 2,04 (m, 2H), 2,31 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,94 – 3,04 (m, 1H), 3,33 (m, 1H), 3,70 – 3,78 (m, 2H), 3,97 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 4,30 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 4,63 (dd, J = 7,5, 5,8 Hz, 1H), 6,13 (s, 2H), 7,58 (s, 1H), 8,10 (s, 0,5H), 8,11 (s, 0,5H), 11,79 (s, 0,5H), 11,80 (s, 0,5H). 473 416 >50
474 417 0,13 (DMSO-d6) δ 2,12 – 2,22 (m, 1H), 2,30 – 2,48 (m, 3H), 2,52 – 2,62 (m, 7H), 3,19 (d, J = 1,6 Hz, 2H), 3,63 (m, 4H), 5,52 (m, 1H), 6,14 (s, 2H), 7,63 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 12,68 (s, 1H). 475 431 0,3 (DMSO-d6) δ 0,89 – 1,24 (m, 2H), 1,35 – 1,53 (m, 1H), 1,67 (t, J = 12,8 Hz, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,90 – 2,05 (m, 2H), 2,28 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 2,37 (m, 1H), 2,50, (m, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,62 (m, 1H), 2,90 – 3,03 (m, 1H), 3,56 (m,1H), 3,72 (m,, 1H), 3,87 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 4,07 (m, 1H), 4,21 – 4,41 (m, 4H), 7,54 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 11,43 (s, 1H). 476 417 0,3 (DMSO-d6) δ 0,93 – 1,24 (m, 2H), 1,36 – 1,54 (m, 1H), 1,69 (m, 2H), 1,73 – 1,90 (m, 2H), 1,90 – 2,05 (m, 2H), 2,30 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 2,32 – 2,44 (m, 1H), 2,57 (s, 3H), 2,62 (m, 2H), 2,97 (t, J = 13,1 Hz, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,87 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 4,07 (m, 1H), 4,35 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 6,13 (s, 2H), 6,57 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 11,80 (s, 1H). 477 417 0,4 (DMSO-d6) δ 0,93 – 1,24 (m, 3H), 1,47 (m, 1H), 1,68 (t, J = 14,1 Hz, 2H), 1,92 – 2,07 (m, 2H), 2,31 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 2,33 – 2,48 (m, 3H), 2,57 (s, 3H), 2,98 (dd, J = 13,6, 11,2 Hz, 1H), 3,15 – 3,26 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,69 (m, 1H), 3,77 – 3,88 (m, 2H), 4,35 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 6,14 (s, 2H), 7,58 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 11,81 (s, 1H). 478 431 >10
479 416 >10
480 363 1,4 (DMSO-d6) δ 1,17 – 1,48 (m, 2H), 1,54 – 1,69 (m, 1H), 1,75 – 1,96 (m, 2H), 1,97 (s, 1,5H), 1,98 (s, 1,5H), 2,18 – 2,48 (m, 2,5H), 2,65 – 2,76 (m, 0,5H), 2,83 – 2,92 (m, 0,5H), 2,96 – 3,05 (m, 0,5H), 3,62 – 3,77 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 4,02 – 4,09 (m, 0,5H), 4,18 – 4,25 (m, 0,5H), 6,12 (s, 2H), 7,37 (s, 0,5H), 7,38 (s, 0,5H), 7,93 (s, 0,5H), 7,98 (s, 0,5H), 10,79 (s, 0,5H), 10,82 (s, 0,5H). 481 419 2,2 (DMSO-d6) δ 1,20 – 1,47 (m, 2H), 1,56 – 1,71 (m, 1H), 1,71 – 2,06 (m, 6,5H), 2,21 – 2,44 (m, 2H), 2,51 – 2,58 (m, 0,5H), 2,65 – 2,73 (m, 0,5H), 2,83 – 2,91 (m, 0,5H), 2,95 – 3,10 (m, 0,5H), 3,59 – 3,79 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,85 – 3,95 (m, 0,5H), 4,04 – 4,12 (m, 0,5H), 4,13 – 4,20 (m, 0,5H), 4,56 – 4,69 (m, 1H), 6,12 (s, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,95 (s, 0,5H), 7,98 (s, 0,5H), 10,76 – 10,85 (m, 1H). 482 419 1,4 (DMSO-d6) δ 0,99 – 1,23 (m, 2H), 1,65 – 1,74 (m, 2H), 1,74 – 1,90 (m, 2H), 1,90 – 2,08 (m, 3H), 2,32 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 2,52 – 2,61 (m, 1H), 2,92 – 3,05 (m, 1H), 3,68 – 3,78 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,97 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 4,31 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 4,59 – 4,69 (m, 1H), 6,12 (s, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,99 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 10,81 (d, J = 5,6 Hz, 1H). 483 469 0,64 (DMSO-d6) δ 1,11 - 1,27 (m, 2H), 1,55 - 1,83 (m, 2H), 1,97 - 2,10 (m, 1H), 2,33 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 2,76 (br s, 1H), 3,02 (br s, 1H), 3,29 (s, 3H), 3,54 (br s, 1H), 3,81 (s, 3H), 4,42 (s, 2H), 4,43 (br s, 1H), 6,10 (s, 2H), 7,31 – 7,39 (m, 5H), 7,97 (s, 1H), 10,82 (s, 1H). 484 426 0,46 (DMSO-d6) δ 1,13 – 1,30 (m, 2H), 1,63 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 1,80 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 2,01 – 2,15 (m, 1H), 2,35 (dd, J = 7,1, 2,5 Hz, 2H), 2,77 – 2,88 (m, 1H), 3,01 – 3,11 (m, 1H), 3,41 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 4,45 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 6,12 (s, 2H), 7,32 – 7,41 (m, 3H), 7,99 (s, 1H), 8,62 – 8,70 (m, 2H), 10,84 (s, 1H). 485 424 0,24 (DMSO-d6) δ 0,92 – 1,35 (m, 2H), 1,68 (m, 2H), 1,94 – 2,14 (m, 1H), 2,31 (m, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,58 – 3,22 (m, 3H), 3,50 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 4,22 – 4,37 (m, 4H), 7,40 – 7,49 (m, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,81 (m, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,54 – 8,69 (m, 2H), 11,45 (d, J = 8,2 Hz, 1H). 486 467 0,188 (DMSO-d6) δ 1,20 (br s, 2H), 1,61 (br s, 1H), 1,75 (br s, 1H), 1,97 – 2,10 (m, 1H), 2,32 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,77 (br s, 1H), 3,03 (br s, 1H),
3,30 (s, 3H), 3,53 (br s, 1H), 4,23 – 4,29 (m, 2H), 4,31 – 4,36 (m, 2H), 4,45 (br s, 1H), 4,44 (s, 2H), 7,25 – 7,31 (m, 2H), 7,35 – 7,43 (m, 2H), 7,53 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 11,45 (s, 1H). 487 443 0,25 (DMSO-d6) δ 0,89 – 1,27 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 1,97 – 2,18 (m, 1H), 2,31 (m, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,58 – 2,76 (m, 2H), 2,98 (m, 1H), 4,23 – 4,39 (m, H), 4,42 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 5,36 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 6,41 (dd, J = 3,4, 0,7 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 11,44 (s, 1H). 488 473 0,015 (DMSO-d6) δ 1,21 (m, 2H), 1,73 (d, J = 12,1 Hz, 2H), 2,07 (m, 1H), 2,32 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,98 (br, 2H). 3,23 – 3,31 (m, 3H), 4,14 – 4,38 (m, 6H), 4,58 (d, J = 0,9 Hz, 2H), 7,02 (dt, J = 3,6, 0,7 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 11,45 (s, 1H). 489 457 0,15 (DMSO-d6) δ 1,20 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 2,07 (m, 1H), 2,32 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,99 (br, 2H). 3,26 (s, 2H), 4,17 – 4,37 (m, 6H), 4,38 (s, 3H), 6,55 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 11,44 (s, 1H). 490 444 0,16 (DMSO-d6) δ 1,18 (m, 2H), 1,66 – 1,87 (m, 2H), 2,06 (m, 1H), 2,26 – 2,35 (m, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,83 (m, 1H), 3,09 (m, 1H), 3,84 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 4,22 – 4,38 (m, 4H), 4,43 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 4,60 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 5,73 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 6,55 (s, 1H), 7,54 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H). 8,04 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 11,44 (s, 1H). 491 458 0,16 (DMSO-d6) δ 1,20 (m, 2H), 1,74 (dd, J = 34,5, 12,9 Hz, 2H), 2,10 (m, 1H), , 2,32 (dd, J = 7,1, 1,8 Hz, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,77 – 2,90 (m, 1H), 3,13 (t, J = 12,4 Hz, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,83 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 4,23 – 4,37 (m, 4H), 4,44 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 4,59 (s, 2H), 6,71 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 11,44 (s, 1H). 492 361 0,17 (DMSO-d6) δ 1,09 – 1,24 (m, 2H), 1,67 (t, J = 15,0 Hz, 2H), 1,97 (m, 4H), 2,28 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 2,5 (m, 2H), 2,56 (s, 3H), 3,00 (m, 1H), 3,77 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 4,22 – 4,37 (m, 4H), 7,54 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 11,44 (s, 1H). 493 417 0,45 (DMSO-d6, rotamers) δ 0,89 – 1,26 (m, 3H), 1,68 (m, 2H), 1,81 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 1,97 (m, 2H), 2,29 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,99 (q, J = 13,7 Hz, 1H), 3,30 (m, 2H), 3,74 (dq, J = 13,1, 6,9, 6,3 Hz, 2H), 3,99 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 4,21 – 4,40 (m, 4H), 4,63 (dd, J = 7,3, 5,9 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 8,04 (s, 0,5H), 8,05 (s, 0,5H), 11,43 (s, 0,5H), 11,44 (s, 0,5H).
494 417 0,3 (DMSO-d6, rotamers) δ 1,02 – 1,26 (m, 3H), 1,68 (m, 2H), 1,81 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 1,97 (m, 2H), 2,29 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,99 (q, J = 13,7 Hz, 1H), 3,30 (m, 2H), 3,74 (dq, J = 13,1, 6,9, 6,3 Hz, 2H), 3,99 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 4,21 – 4,40 (m, 4H), 4,63 (dd, J = 7,3, 5,9 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 8,04 (s, 0,5H), 8,05 (s, 0,5H), 11,43 (s, 0,5H), 11,44 (s, 0,5H). 495 417 0,2 (DMSO-d6, rotamers) δ 1,04 – 1,23 (m, 3H), 1,68 (m, 2H), 1,81 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 2,28 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,99 (q, J = 13,8, 13,4 Hz, 1H), 3,33 (m, 2H), 3,74 (dt, J = 13,7, 7,2 Hz, 2H), 3,96 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 4,19 – 4,39 (m, 4H), 4,63 (dd, J = 7,2, 6,0 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 8,03 (s, 0,5H), 8,04 (s, 0,5H), 11,42 (s, 0,5H), 11,43 (s, 0,5H). 496 335 >10
497 391 >10
498 401 >10
499 401 >10
500 401 4
501 398 >50
502 410 0,170
503 453 0,099
504 413 0,159
505 399 0,130
506 410 0,113
507 410 0,275
508 377 1,2 (DMSO-d6) δ 1,15 – 1,44 (m, 2H), 1,54 – 1,68 (m, 1H), 1,72 – 1,93 (m, 2H), 1,95 (s, 1,5H), 1,96 (s, 1,5H), 2,16 – 2,46 (m, 2,5H), 2,63 – 2,76 (m, 0,5H), 2,82 – 2,89 (m, 0,5H), 2,94 – 3,02 (m, 0,5H), 3,60 – 3,76 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,98 – 4,07 (m, 0,5H), 4,16 – 4,22 (m, 0,5H),4,21 – 4,26 (m, 2H), 4,27 – 4,34 (m, 2H), 7,36 (s, 0,5H), 7,36 (s, 0,5H), 7,85 (s, 0,5H), 7,90 (s, 0,5H), 10,51 (s, 0,5H), 10,53 (s, 0,5H). 509 349 0,18 (DMSO-d6, rotamers) δ 2,01 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 2,93 – 2,99 (m, 1H), 3,11 – 3,17 (m, 1H), 3,43 – 3,50 (m, 1H), 3,65 – 3,84 (m, 4H), 4,14 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 4,29 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 6,13 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 7,58 (s, 0,5H), 7,59 (s, 0,5H), 8,11 (s, 0,5H), 8,12 (s, 0,5H), 11,85 (s, 0,5H), 11,87 (s, 0,5H). 510 405 0,15 (DMSO-d6, rotamers) δ 1,12 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 1,27 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 1,80 – 1,83 (m, 1H), 2,03 – 2,08 (m, 1H), 2,57 (s, 3H), 2,64 – 2,69 (m, 1H), 2,95 – 2,99 (m, 1H), 3,12 – 3,15 (m, 1H), 3,42 – 3,48 (m, 1H), 3,72 – 3,85 (m, 5H), 4,12 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 4,26 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 4,67 (m, 1H), 6,13 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 8,10 (s, 0,5H), 8,12 (s, 0,5H), 11,83 (s, 0,5H), 11,86 (s, 0,5H). 511 377 >>10
512 387 7,7
513 397 2,7 (DMSO-d6) δ 1,23 – 1,28 (m, 1H), 1,44 (m, 1H), 1,59 (m, 1H), 1,71 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 2,13 – 2,25 (m, 2H), 2,79 – 2,99 (m, 2H), 3,71 – 3,75 (br.s, 3H), 4,22 (m, 1H), 4,33 (m, 1H), 5,95 (s, 2H), 6,83 (br.s, 1H), 7,13 (br.s, 1H), 7,35 – 7,42 (m, 5H), 9,09 (br.s, 1H). 514 403 1,0 (DMSO-d6) δ 1,23 – 1,30 (m, 1H), 1,44 – 1,48 (m, 1H), 1,70 – 1,73 (m, 1H), 1,83 – 1,86 (m, 1H), 1,96 (m, 1H), 2,30 (m, 2H), 2,81 – 2,99 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 4,20 – 4,23 (m, 2H), 5,95 (s, 2H), 6,84 (s, 1H), 7,06 (t, J =
4,0 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,38 (dd, J = 3,6, 1,1 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 5,0, 1,1 Hz, 1H), 9,08 (s, 1H). 515 385 0,5 (DMSO-d6) δ 1,08 – 1,13 (m, 1H), 1,20 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,46 (m, 1H), 1,73 (t, J = 16,6 Hz, 2H), 1,94 (m, 1H), 2,29 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 2,56 (m, 1H), 2,78 (td, J = 11,4, 2,5 Hz, 1H), 3,01 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 3,46 (m, 1H), 3,57 (dd, J = 11,7, 3,8 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 5,94 (s, 2H), 6,84 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 9,06 (s, 1H).
Exemplo 33 - Síntese de N-(6-acetilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)- 2-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)acetamida (270)
[276] Preparado de maneira similar como no Exemplo 24b de ácido 2-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)acético (70 mg, 0,5 mmols), 1-(6- aminobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)etan-1-ona (90 mg, 0,5 mmols), e TEA (150 mg, 1,5 mmols) para fornecer 87 mg (58% de produção) do com- posto do título como um sólido amarelo claro. Alternativamente, prepa- rado como no Exemplo 1c de 1-(6-aminobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)etan- 1-ona e cloreto de 2-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)acetila. EM 306 (M+H+).
[277] Os compostos na Tabela 9 foram preparados de maneira similar como no Exemplo 1c e/ou 24b de 1-(6- aminobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)etan-1-ona e os ácidos carboxílicos e/ou cloreto de acila comercialmente disponíveis correspondentes . Tabela 9 Mol de Íon Obs; EM IC50 de hT2R54 1 SID Estrutura H RMN (400 MHz) (M+1) (uM) (CD3OD) δ 1,71-1,84 (m, 2H), 2,07-2,15 (m, 2H), 2,51-2,61 (m, 1H), 2,78 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,07 270 306 0,561 (s, 3H), 3,27 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 3,80 (td, J = 11,9, 2,2 Hz, 2H), 4,27-4,36 (m, 2H), 6,53-6,60 (m, 2H), 7,96 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 12,58 (s, 1H).
(DMSO-d6) δ 1,19 – 1,31 (m, 1H), 1,37 – 1,56 (m, 3H), 1,61 (br d, J = 13,1 Hz, 1H), 1,70 – 1,82 (m, 1H), 2,38 (dd, J = 14,8, 8,8 Hz, 1H), 2,47 – 2,53 271 306 0,152 (m, 1H), 2,56 (s, 3H), 3,33 – 3,41 (m, 1H), 3,66 – 3,73 (m, 1H), 3,79 – 3,97 (m, 1H), 6,13 (br d, J = 1,0 Hz, 2H), 7,58 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 11,85 (s, 1H).
Mol de Íon Obs; EM IC50 de hT2R54 1 SID Estrutura H RMN (400 MHz) (M+1) (uM) (DMSO-d6) δ 1,49 – 1,59 (m, 1H), 1,98 – 2,08 (m, 1H), 2,45 – 2,50 (m, 3H), 2,53 – 2,60 (m, 4H), 272 292 1,39 3,27 – 3,32 (m, 1H), 3,58 – 3,65 (m, 1H), 3,68 – 3,75 (m, 1H), 3,82 (dd, J = 8,4, 6,8 Hz, 1H), 6,13 (s, 2H), 7,58 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 11,80 (s, 1H). (DMSO-d6) δ 2,53 (d, J = 0,8 Hz, 3H), 3,81 (s, 2H), 6,13 (d, J = 0,8 Hz, 2H), 7,29 – 7,43 (m, 1H), 0,454 273 299 7,57 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,73 – 7,77 (m, 1H), 8,07 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,47 – 8,51 (m, 1H), 8,54 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 11,83 (s, 1H). (DMSO-d6) δ 2,51 (s, 3H), 3,57 (s, 2H), 6,12 (s, 2H), 6,72 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8,5 Hz, 274 314 0,554 2H), 7,55 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 9,34 (s, 1H), 11,80 (s, 1H).
(DMSO-d6) δ 2,52 (s, 3H), 3,75 (s, 2H), 6,13 (s, 2H), 7,08 (dd, J = 4,9, 1,3 Hz, 1H), 7,34 – 7,44 275 304 0,704 (m, 1H), 7,52 (dd, J = 4,9, 2,9 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 11,81 (s, 1H).
(DMSO-d6) δ 2,50 (s, 3H), 3,64 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 6,12 (s, 2H), 6,94 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 8,2, 1,0 Hz, 1H), 7,24 – 7,34 (m, 276 328 0,804 2H), 7,55 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 11,76 (s, 1H).
(DMSO-d6) δ 2,26 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 3,75 (s, 2H), 6,12 (d, J = 0,6 Hz, 2H), 7,16 – 7,22 (m, 3H), 277 312 0,74 7,26 – 7,30 (m, 1H), 7,55 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 11,79 (s, 1H).
(DMSO-d6) δ 2,54 (s, 3H), 2,69 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,92 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 6,13 (s, 2H), 7,14 – 278 312 1,224 7,31 (m, 4H), 7,56 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 11,81 (s, 1H).
(DMSO-d6) δ 2,51 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 3,71 (d, J = 4,5 Hz, 6H), 6,12 (s, 2H), 6,77 – 7,03 (m, 3H), 7,55 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 11,75 (s, 1H). 279 358 1,472 (DMSO-d6) δ 2,04 (s, 3H), 2,17 (d, J = 0,6 Hz, 3H), 2,50 (d, J = 0,6 Hz, 2H), 3,41 (s, 2H), 3,64 280 330 1,72 (s, 3H), 6,12 (d, J = 0,6 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 11,71 (s, 1H).
(DMSO-d6) δ 2,52 (s, 3H), 3,69 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 6,13 (s, 2H), 6,82 – 6,95 (m, 3H), 7,22 – 281 328 1,805 7,29 (m, 1H), 7,56 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 11,83 (s, 1H).
516 264 3
Mol de Íon Obs; EM IC50 de hT2R54 1 SID Estrutura H RMN (400 MHz) (M+1) (uM) 517 290 0,414 (DMSO-d6) δ 1,11 – 1,24 (m, 2H), 1,45 – 1,67 (m, 4H), 1,71 – 1,82 (m, 2H), 2,15 –2,27 (m, 1H), 2,35 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 2,57 (s, 3H), 6,13 (s, 2H), 7,58 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 11,85 (s, 1H).
518 317 3,8 519 405 0,9 (DMSO-d6) δ 1,23 (m, 2H), 1,35 (s, 9H), 1,56 – 1,62 (m, 1H), 1,73 – 1,79 (m, 1H), 1,88 (br.s, 1H), 2,29 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,84 (br.s, 2H), 3,77 (br.s, 2H), 6,14 (s, 2H), 7,59 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 11,83 (s, 1H).
520 278 0,308 (DMSO-d6) δ 1,11 - 1,23 (m, 2H), 1,43 - 1,64 (m, 4H), 1,67 - 1,78 (m, 2H), 2,11 - 2,24 (m, 1H), 2,32 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 3,74 (d, J = 1,2 Hz, 3H), 5,94 (d, J = 1,2 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,92 (s, 1H).
521 294 2,256 (DMSO-d6) δ 1,17 – 1,30 (m, 1H), 1,39 – 1,53 (m, 3H), 1,56 – 1,64 (m, 1H), 1,72 – 1,81 (m, 1H), 2,32 – 2,40 (m, 1H), 2,51 – 2,57 (m, 1H), 3,34 – 3,42 (m, 1H), 3,61 – 3,69 (m, 1H), 3,76 (d, J = 1,2 Hz, 3H), 3,86 – 3,93 (m, 1H), 5,92 – 5,96 (m, 2H), 6,86 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 9,16 (s, 1H). 522 316 0,886 (DMSO-d6) δ 3,63 (s, 2H), 3,76 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 3,82 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 5,93 (d, J = 1,1 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 6,88 – 6,95 (m, 1H), 7,02 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,19 – 7,29 (m, 2H), 7,58 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,88 (s, 1H).
523 288 2,307 (DMSO-d6) δ 2,53 (s, 3H), 3,82 (s, 2H), 6,14 (s, 2H), 6,37 - 6,39 (m, 1H), 6,45 (dd, J = 3,2, 1,9 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,61 (dd, J = 1,9, 0,9 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 11,86 (s, 1H).
524 292 0,868 (DMSO-d6) δ 3,70 (s, 2H), 3,75 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 5,94 (d, J = 1,1 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,08 (dt, J = 4,9, 1,3 Hz, 1H), 7,28 – 7,36 (m, 1H), 7,42 – 7,53 (m, 2H), 9,13 (s, 1H).
525 407 3,0 (DMSO-d6) δ 1,03 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,38 (s, 9H), 1,53 – 1,72 (m, 5H), 2,37 – 2,42 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,93 (m, 4H), 5,94 (s, 2H), 6,84 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 8,93 (s, 1H).
526 242 (DMSO-d6) δ 1,07 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,45 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 4,25 (s, 2H), 5,99 (s, 2H), 6,82 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 9,55 (s, 1H). EM 242 (MH+).
527 272 (DMSO-d6) δ 3,85 (s, 3H), 4,44 (s, 2H), 6,15 (s, 2H), 7,42 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 11,57 (s, 1H).
Mol de Íon Obs; EM IC50 de hT2R54 1 SID Estrutura H RMN (400 MHz) (M+1) (uM) 528 421 ~1 (DMSO-d6) δ 1,10-1,35 (m, 3H), 1,33 (s, 9H), 1,56 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,86 (m, 1H), 2,29 (m, 2H), 2,82 (m, 1H), 3,62-3,79 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 6,11 (s, 2H), 7,36 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 10,83 (s, 1H).
529 336 12 530 286 (DMSO-d6) δ 3,84 (s, 3H), 4,24 – 4,29 (m, 2H), 4,31 – 4,37 (m, 2H), 4,42 (s, 2H), 7,44 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 11,33 (s, 1H).
531 282 (DMSO-d6) δ 1,68 - 1,79 (m, 4H), 2,66 - 2,79 (m, 4H), 3,86 (s, 3H), 4,42 (s, 2H), 7,70 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 11,23 (s, 1H).
Exemplo 34 - Síntese de 1-(6-metil-2-fenilpirimidin-4- il)piperidina-4-carboxamida (A)
[278] Uma mistura de 4-cloro-6-metil-2-fenilpirimidina (1 g, 4,89 mmols) e piperidina-4-carboxamida (0,627 g, 4,89 mmols) e trimetila- mina (1,02 mL, 7,34 mmols) em DMF anidroso (25 mL) foi aquecida até refluxo durante 4 horas, na conclusão, a mistura de reação foi res- friada para temperatura ambiente, e em seguida foi concentrada até secura, o resíduo foi agitado em uma solução misturada de EtOAc (10 mL) e água (20 mL) durante cerca de 30 min. e em seguida o produto sólido foi coletado por filtragem para obter 1,4 g de composto, em se- guida foi recristalizado de EtOH/H2O, após obtidos, secos, 900 mg do composto do título como um sólido branco em 62% de produção. EM (MH+) 297.
[279] Outros bloqueadores de amargor T2R54 fornecidos pela presente descrição ou adequados para serem usados para métodos da presente descrição incluem os compostos seguintes.
Cmpd Mol de Íon Obs; IC50 de hT2R54 1 Composto H RMN (400 MHz) No. EM (M+1) (µM) (400 MHz) δ: 1,48 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,40 A 297 2,9 (m, 1H), 2,94 (m, 2H), 4,49 (m, 2H), 6,7 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,44 (m, 3H), 8,31 (m, 1H); B 340 1,8
[280] Os compostos descritos neste pedido apresentam potente efeito antagonista amargo sobre T2R54 em ensaios baseados em re- ceptor. Em alguns casos, eles também exibem efeito antagonista amargo sobre outros T2Rs. Por exemplo, além de T2R54, o Cmpd 1 (Tabela 2) exibe efeito de bloqueio de amargor significativo em T2R61, T2R64, e T2R75, respectivamente. A atividade antagonista de 1-(6- metil-2-fenilpirimidin-4-il) piperidina-4-carboxamida contra um painel de receptores de sabor amargo é mostrado na Tabela 10, com a identida- de de cada T2R como indicado na coluna da esquerda, e a porcenta- gem de atividade restante é indicada na coluna da extrema direita. Tabela 10 ΔF/F Composto 1 R1 0,29 91 R3 0,20 83 R4 0,08 112 R5 0,31 104 R7 0,30 97 R8 0,48 108 R9 0,27 80 R10 0,51 82 R13 0,25 90 R14 0,44 91 R16 1,13 100 R44 0,15 89 R51 0,49 103
R54 0,20 15 R55 0,15 100 R61 0,48 61 R63 0,22 83 R63Rs 0,48 107 R64 0,14 42 R65 0,34 87 R67 0,78 90 R71 0,17 97 R75 0,27 5
[281] Os resultados mostrados na 10 demonstram que neste en- saio, na presença do Composto 1 e do composto amargo apenas 61% da atividade do T2R61 foram mantidos, apenas 42% da atividade do T2R64 foram mantidos, apenas 15% da atividade do T2R54 foram mantidos, e apenas 5% da atividade do T2R75 foram mantidos, em comparação com a atividade do receptor na presença do composto amargo sozinho. Exemplo 35 - Experimentos sensoriais
[282] Para determinar a eficácia de um antagonista individual no bloqueio do amargor, testes de sabor foram realizados comparando o epigalocatequina galato (EGCg) sozinho, que é conhecido ativar T2R54 com EGCg e um bloqueador de amargor descrito no presente documento, isto é, o composto 22 (Tabela 2). Os resultados apresen- tados na Tabela 11 abaixo indicam claramente que o composto 22 tem a capacidade de reduzir o amargor de EGCg. Tabela 11 Amostras Total 600uM EGCG 36 600uM EGCG + 15uM de composto 22 20
Total 56 600uM de EGCG selecionado sozinho como mais 0,044 amargo (p-valor) Exemplo 36 – Método de Preparação da Composição
[283] A fim de manipular ou bloquear o sabor amargo associado com qualquer uma das aplicações descritas no presente documento, os compostos e composições descritos no presente documento podem ser usados em combinação com qualquer um dos produtos necessá- rios para qualquer uma das referidas aplicações. Por exemplo, os compostos e composições da presente invenção podem ser combina- dos com qualquer elemento associado a um produto e/ou aplicação descrito no presente documento usando um método reconhecido na técnica para preparação de tal composição.
[284] A fim de manipular ou bloquear o sabor amargo associado com qualquer uma das aplicações discutidas no presente documento, os compostos e composições discutidas no presente documento po- dem ser usados em combinação com qualquer um dos produtos ne- cessários para qualquer uma das referidas aplicações, e podem ainda ser combinados com um ou mais dos excipientes e outros compostos aditivos discutidos em detalhes no presente documento. Por exemplo, os compostos e composições da presente invenção podem ser combi- nados com um ou mais de tais compostos usando um método reco- nhecido na técnica, e em seguida esta mistura pode ainda ser combi- nada com qualquer elemento associado a um produto e/ou aplicação descrito no presente documento usando um método reconhecido na técnica para preparação de tal composição.
[285] Uma composição pode ser preparada por exemplo, combi- nando os ingredientes com qualquer um dos compostos como mostra- do na Tabela abaixo:
Tabela 12 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Composto(s) ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● Agentes de refrigeração ◊ ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● Ingredientes farmacêuticos ◊ ◊ ● ◊ ◊ ◊ ◊ ◊ ◊ ◊ ◊ Aditivos alimentícios ◊ ◊ ◊ ● ◊ ◊ ◊ ◊ ◊ ◊ ◊ Aromatizantes ◊ ◊ ◊ ◊ ● ◊ ◊ ◊ ◊ ◊ ◊ Compostos amargos ◊ ◊ ◊ ◊ ◊ ● ◊ ◊ ◊ ◊ ◊ Produtos alimentícios ◊ ◊ ● Compostos conhecidos por serem usados em produtos de higiene bucal, e/ou produtos de consu- ◊ ◊ ● mo, e/ou produtos de origem animal, e/ou produtos para animais de estimação Produtos de planta, produtos derivados de cannabis, ◊ ◊ ● ou relacionados à cannabis Preparações ◊ ◊ ● Beverages, e/ou scents, e/ou perfumes, e/ou odo- ◊ ◊ ● rants Compostos de silicone ◊ ◊ ◊ ◊ ◊ ◊ ◊ ◊ ◊ ◊ ◊ Abrasivo(s) ◊ ◊ ◊ ◊ ◊ ◊ ◊ ◊ ◊ ◊ ◊ Tensoativo(s) ◊ ◊ ◊ ◊ ◊ ◊ ◊ ◊ ◊ ◊ ◊ Agentes de aquecimento(s) ◊ ◊ ◊ ◊ ◊ ◊ ◊ ◊ ◊ ◊ ◊ Bactérias probióticas ou suplemento(s) ◊ ◊ ◊ ◊ ◊ ◊ ◊ ◊ ◊ ◊ ◊
Tabela 12 (continuação) 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 Composto(s) ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● Agentes de refrigeração ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● Ingredientes farmacêuticos ◊ ◊ ◊ ◊ ◊ ◊ ◊ ◊ ◊ ◊ Aditivos alimentícios ◊ ◊ ◊ ◊ ◊ ◊ ◊ ◊ ◊ ◊ Aromatizantes ◊ ◊ ◊ ◊ ◊ ◊ ◊ ◊ ◊ ◊ Compostos amargos ◊ ◊ ◊ ◊ ◊ ◊ ◊ ◊ ◊ ◊ Produtos alimentícios ◊ ◊ ◊ ◊ Compostos conhecidos ser usados em produtos de cuidado oral, e/ou produtos de consumo, e/ou produtos ● ● ● ● ● de animal, e/ou produtos de cuidados de animais de estimação Produtos de planta, produtos derivados de cannabis ou ◊ ◊ ◊ ◊ ● ● ● ● ● produtos relacionados à cannabis Preparações ◊ ◊ ◊ ◊ Bebidas, e/ou aromas, e/ou perfumes, e/ou odorantes ◊ ◊ ◊ ◊ Compostos de silicone ● ◊ ◊ ◊ ◊ ● ◊ ◊ ◊ ◊ Abrasivo(s) ◊ ● ◊ ◊ ◊ ◊ ● ◊ ◊ ◊ Tensoativo(s) ◊ ◊ ● ◊ ◊ ◊ ◊ ● ◊ ◊ Agentes de aquecimento(s) ◊ ◊ ◊ ● ◊ ◊ ◊ ◊ ● ◊ Bactérias probióticas ou suplemento(s) ◊ ◊ ◊ ◊ ● ◊ ◊ ◊ ◊ ●
Tabela 12 (continuação) 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 Composto(s) ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● Agentes de refrigeração ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● Ingredientes farmacêuticos ◊ ◊ ◊ ◊ ◊ ◊ ◊ ◊ ◊ ◊ Aditivos alimentícios ◊ ◊ ◊ ◊ ◊ ◊ ◊ ◊ ◊ ◊ Aromatizantes ◊ ◊ ◊ ◊ ◊ ◊ ◊ ◊ ◊ ◊ Compostos amargos ◊ ◊ ◊ ◊ ◊ ◊ ◊ ◊ ◊ ◊ Produtos alimentícios Compostos conhecidos ser usados em produtos de cuidado oral, e/ou produtos de consumo, e/ou produtos de animal, e/ou produtos de cuidados de animais de estimação Produtos de planta, produtos derivados de cannabis ou produtos relacionados à cannabis
Preparações ● ● ● ● ● Bebidas, e/ou aromas, e/ou perfumes, e/ou odorantes ● ● ● ● ● Compostos de silicone ● ◊ ◊ ◊ ◊ ● ◊ ◊ ◊ ◊ Abrasivo(s) ◊ ● ◊ ◊ ◊ ◊ ● ◊ ◊ ◊ Tensoativo(s) ◊ ◊ ● ◊ ◊ ◊ ◊ ● ◊ ◊ Agentes de aquecimento(s) ◊ ◊ ◊ ● ◊ ◊ ◊ ◊ ◊ ◊ Bactérias probióticas ou suplemento(s) ◊ ◊ ◊ ◊ ● ◊ ◊ ◊ ◊ ◊ Tabela 12 (continuação) 32 33 34 35 36 Composto(s) ● ● ● ● ● Agentes de refrigeração ● ● ● ● ● Ingredientes farmacêuticos ◊ ◊ ◊ ◊ ◊ Aditivos alimentícios ◊ ◊ ◊ ◊ ◊ Aromatizantes ◊ ◊ ◊ ◊ ◊ Compostos amargos ◊ ◊ ◊ ◊ ◊ Produtos alimentícios ● ● ● ● ● Compostos conhecidos ser usados em produtos de cuidado oral, e/ou produtos de consumo, e/ou produtos de animal, e/ou produtos de cuidados de animais de estimação Produtos de planta, produtos derivados de cannabis ou produtos relacionados à cannabis Preparações Bebidas, e/ou aromas, e/ou perfumes, e/ou odorantes Compostos de silicone ● ◊ ◊ ◊ ◊ Abrasivo(s) ◊ ● ◊ ◊ ◊ Tensoativo(s) ◊ ◊ ● ◊ ◊ Agentes de aquecimento(s) ◊ ◊ ◊ ● ◊ Bactérias probióticas ou suplemento(s) ◊ ◊ ◊ ◊ ● ● refere-se a um ingrediente que deve estar tipicamente presente em uma combinação ◊ refere-se a um ingrediente que estaria presente em uma combinação
[286] Preparações referem-se a qualquer combinação de prepa- rações farmacêuticas e preparações tópicas. Ingredientes farmacêuti- cos referem-se a qualquer combinação de ingredientes farmacêuticos inativos e ingredientes farmacêuticos ativos. Aromatizantes referem-se a qualquer combinação de adoçante(s), aromatizantes ácidos, aroma- tizantes umami, aromatizantes salgados, amargo(s) e realçador(es) de sabor. Composto(s) refere-se a um ou uma combinação de dois ou mais compostos da presente invenção, como acima descrito. Exemplo 37 - Ensaio com base em célula para medir a inibição de hT2R54
[287] As células expressando estavelmente hT2R54 e uma prote- ína G indiscriminada foram semeadas em placas de 384 cavidades 24 horas antes do experimento. As células foram carregadas com o indi-
cador de cálcio Fluo4AM, lavadas e carregadas em um instrumento FLIPR com uma placa composta contendo doses crescentes de para- cetamol em quadruplicatas e preparadas a 2X da concentração final. A linha de base foi registrada durante 10 segundos, em seguida, 25 µl do Cmpd. 109 (Tabela 4) foram adicionados a 25 µl de células e as alte- rações resultantes na fluorescência foram monitoradas durante mais 3 minutos. A linhagem celular hospedeira com superexpressão da prote- ína G, porém não do hT2R54, foi tratada como descrito acima. Os re- sultados deste experimento são mostrados na Figura 1. Os resultados mostram que as células que expressam hT2R54, porém não as células controle, exibiram uma mudança mensurável no cálcio intracelular em resposta ao sabor amargo do acetaminofeno.
[288] A capacidade de um composto teste de bloquear o sabor amargo eliciado através do hT2R54 foi medida neste ensaio, como se- gue. As células expressando estavelmente hT2R54 e uma proteína G indiscriminada foram semeadas em placas de 384 cavidades 24 horas antes do experimento. As células foram carregadas com o indicador de cálcio Fluo4AM, lavado e carregadas em um instrumento FLIPR com um composto de placa contendo doses crescentes de acetaminofeno em tampão e doses crescentes de paracetamol com concentrações fixas de Cmpd 109 (Tabela 4). A linha de base foi registrada durante 10 segundos, em seguida 25 µl de composto e misturas de compostos fo- ram adicionados a 25 µl de células e as mudanças resultantes na fluo- rescência foram monitoradas durante mais 3 minutos. Os resultados des- te experimento são mostrados na Figura 2. A concentração do composto teste que bloqueia metade da resposta quando o composto amargo sozi- nho está presente é apresentada como o valor de EC50 ou IC50.
[289] Nos exemplos acima, o EC50 de compostos para o bloqueio do sabor amargo eliciado através do T2R54 foi medido da mesma ma- neira.

Claims (15)

REIVINDICAÇÕES
1. Uso de um composto para reduzir sabor amargo de uma composição, caracterizado pelo fato de que o composto é um compos- to de fórmula (I) (I) um sal do mesmo, em que: X1 e X2 são cada qual independentemente um átomo de oxigênio ou >C(R2A)(R2B); X3 é uma ligação direta ou >C(R2C)(R2D); X4 é >C(R2E)(R2F); RA é um átomo de halogênio, -CN, nitro, -OH, -NH2, -C(O)H, -O-C(O)H, -C(O)-OH, -NH-C(O)H, -C(O)-NH2, -O-(C1-6 alquila), -NH-(C1-6 alquila), - N(C1-6 alquila)2, -C(O)-(C1-6 alquila), -O-C(O)-(C1-6 alquila), -NH-C(O)-(C1-6 alquila), -N(C1-6 alquil)-C(O)-(C1-6 alquila), -C(O)-O-(C1-6 alquila), -C(O)-NH-(C1-6 alquila), -C(O)-N(C1-6 alquila)2, -S(O)2-(C1-6 alquila), -O-S(O)2-(C1-6 alquila), -NH-S(O)2-(C1-6 alquila), -N(C1-6 alquil)-S(O)2-(C1-6 alquila), -S(O)2-O- (C1-6 alquila), -S(O)2-NH-(C1-6 alquila), -S(O)2-N(C1-6 alquila)2, C3-10 cicloalquila, C2-14 heterociclila, C6-14 arila, ou C2-14 heteroarila, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C1-6 haloalqui- la, C2-6 haloalquenila, C1-6 haloalcóxi, C2-6 haloalquenilóxi, ou (C1-6 alcóxi)-C1-6 alquila; R1 é um átomo de halogênio, -C(O)-R1A, -C(O)-O-R1A, -O-R1A, -O-C(O)- R1A, ou C1-6 alquila, onde o grupo alquila é opcionalmente substituído uma ou mais vezes por substituintes selecionados independentemente do gru- po que consiste em R1Y; R1A é um átomo de hidrogênio ou C1-6 alquila, em que o grupo alquila é opcionalmente substituído uma ou mais vezes por substituintes seleci- onados independentemente do grupo que consiste em R1Y; R1Y é um átomo de halogênio, oxo, -CN, nitro, -OH, -NH2, -C(O)H, -O- C(O)H, -C(O)-OH, -NH-C(O)H, -C(O)-NH2, -O-(C1-6 alquila), -NH-(C1-6 alquila), - N(C1-6 alquila)2, -C(O)-(C1-6 alquila), -O-C(O)-(C1-6 alquila), -NH-C(O)-(C1-6 alquila), - C(O)-O-(C1-6 alquila), -C(O)-NH-(C1-6 alquila), -C(O)-N(C1-6 alquila)2, -S(O)2-(C1-6 alquila), -O- S(O)2-(C1-6 alquila), -NH-S(O)2-(C1-6 alquila), -S(O)2-O-(C1-6 alquila), -S(O)2-NH-(C1-6 alqui- la), -S(O)2-N(C1-6 alquila)2, C3-10 cicloalquila, C2-14 heterociclila, C6-14 arila, ou C2-14 heteroarila, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C1-6 haloalquila, C2-6 ha- loalquenila, C1-6 haloalcóxi, C2-6 haloalquenilóxi, e (C1-6 alcóxi)-C1-6 alquila; R1Z é um átomo de halogênio, oxo, -CN, nitro, -OH, -NH2, -C(O)H, -O- C(O)H, -C(O)-OH, -NH-C(O)H, -C(O)-NH2, -O-(C1-6 alquila), -NH-(C1-6 alquila), - N(C1-6 alquila)2, -C(O)-(C1-6 alquila), -O-C(O)-(C1-6 alquila), -NH-C(O)-(C1-6 alquila), - C(O)-O-(C1-6 alquila), -C(O)-NH-(C1-6 alquila), -C(O)-N(C1-6 alquila)2, -S(O)2-(C1-6 alquila), -O- S(O)2-(C1-6 alquila), -NH-S(O)2-(C1-6 alquila), -S(O)2-O-(C1-6 alquila), -S(O)2-NH-(C1-6 alqui- la), -S(O)2-N(C1-6 alquila)2, C3-10 cicloalquila, C2-14 heterociclila, C6-14 arila,
ou C2-14 heteroarila, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C1-6 haloalquila, C2-6 ha- loalquenila, C1-6 haloalcóxi, C2-6 haloalquenilóxi, (C1-6 alcóxi)-C1-6 alquila, C1-6 alquila, e C2-6 alqueni- la; R2 é -N(R5)(R6); ou
R2 é , , , ou ; ou R2 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, C3-10 cicloalqui- la, C2-14 heterociclila, C6-14 arila, ou C2-14 heteroarila, em que a carbociclila, heterociclila, arila, e heteroarila são cada qual opcionalmente substituída uma ou mais vezes por substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste em R1Z; X5 é >NR2G; X6 é C1-6 alquileno, que é opcionalmente substituído uma ou mais ve- zes por substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste em R1Y; ou X7 é um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, >N-R2L, ou >C(R2J)(R2K); X8, X9, X10, e X11 são cada qual independentemente uma ligação dire- ta, um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, ou >C(R2M)(R2N), em que não mais do que um de X8, X9, X10, e X11 é uma ligação direta, e em que não mais do que um de X8, X9, X10, e X11 é um átomo de oxi- gênio ou um átomo de enxofre; X12 é um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, ou >N-R2L; X13 é uma ligação direta ou >NR2P; R2A, R2B, R2C, R2D, R2E, R2F, R2K, R2M, e R2N são cada qual independen- temente um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, -CN, nitro, - OH, -NH2, -C(O)H, -O-C(O)H, -C(O)-OH, -NH-C(O)H, -C(O)-NH2, -O-(C1-6 alquila), -NH-(C1-6 alquila), -
N(C1-6 alquila)2, -C(O)-(C1-6 alquila), -O-C(O)-(C1-6 alquila), -NH-C(O)-(C1-6 alquila), -NH- C(O)-O-(C1-6 alquila), -C(O)-O-(C1-6 alquila), -C(O)-NH-(C1-6 alquila), - C(O)-N(C1-6 alquila)2, -S(O)2-(C1-6 alquila), -O-S(O)2-(C1-6 alquila), -NH-S(O)2-(C1-6 alquila), -S(O)2-O-(C1-6 alquila), -S(O)2-NH-(C1-6 alquila), -S(O)2-N(C1-6 alquila)2, C3-10 cicloalquila, C2-14 heterociclila, C6-14 arila, ou C2-14 heteroarila, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C1-6 haloalqui- la, C2-6 haloalquenila, C1-6 haloalcóxi, C2-6 haloalquenilóxi, (C1-6 alcóxi)-C1-6 alquila; ou R2A e R2B, ou R2C e R2D, ou R2E e R2F, ou R2M e R2N opcionalmente combi- nam-se para formar um grupo oxo; ou quaisquer dois de R2M e R2N li- gados aos átomos de carbono adjacentes opcionalmente combinam-se para formar um anel fundido selecionado do grupo que consiste em fenila, C2-5 heteroarila, C4-8 cicloalquila, e C2-5 heterociclila, em que ca- da um dos anéis fundidos é opcionalmente substituído uma ou mais vezes por substituintes selecionados independentemente de R1Z; R2G e R2P são cada qual independentemente um átomo de hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, ou (C1-6 alcóxi)-C1-6 alquila; R2J é -R4 ou -X14-R4; R2L é -C(O)-R3, -C(O)-X14-R4, -C(S)-R3, -C(S)-X14-R4, -S(O)2-R3, -S(O)2- X14-R4, ou -X14-R4; X14 é C1-8 alquileno, que é opcionalmente substituído por uma ou mais vezes por substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste em R1Y; R3 é um átomo de hidrogênio, -OH, -NH2, -O-R3B, -NH-R3B, - N(R3B)(R3C), -O-C(O)-R3B, -NH-C(O)-R3B, -N(R3C)-C(O)-R3B, C3-10 car- bociclila, C2-14 heterociclila, C6-14 arila, e C2-14 heteroarila, em que a carbociclila, heterociclila, arila, e heteroarila são cada qual opcionalmente substituída uma ou mais vezes por subs-
tituintes selecionados independentemente de R3A, em que quaisquer dois R3A ligados aos átomos de carbono adjacentes opcionalmente combinam-se para formar um anel fundido selecionado do grupo que consiste em fenila, C2-5 heteroarila, C4-8 cicloalquila, e C2-5 heterociclila, em que cada um dos anéis fundidos é opcionalmente substituído uma ou mais vezes por substituintes selecionados independentemente de R1Z, e em que, quando R3B e R3C são ligados ao mesmo átomo de ni- trogênio, R3B e R3C opcionalmente combinam-se com o átomo de ni- trogênio ao qual eles são ligados para formar um anel C2-6 heterocícli- co contendo nitrogênio, que é opcionalmente substituído por C1-4 alqui- la; R3A é um átomo de halogênio, -CN, nitro, oxo, -OH, -NH2, -C(O)H, -O- C(O)H, -C(O)-OH, -NH-C(O)H, -C(O)-NH2, -O-R3D, -NH-R3D, -N(R3D)(R3E), - C(O)-R3D, -O-C(O)-R3D, -NH-C(O)-R3D, -C(O)-O-R3D, -C(O)-NH-R3D, -C(O)- N(R3D)(R3E), -S(O)2-R3D, -O-S(O)2-R3D, -NH-S(O)2-R3D, -S(O)2-O-R3D, -S(O)2-NH- R3D, -S(O)2-N(R3D)(R3E), C1-8 alquila, C2-8 alquenila, C3-10 carbociclila, C2-14 heterociclila, C6-14 arila, e C2-14 heteroarila, em que a alquila e alquenila são cada opcionalmente substituída uma ou mais vezes por substituintes seleci- onados independentemente do grupo que consiste em R3Y, e em que a carbociclila, heterociclila, arila, e heteroarila são cada qual opcional- mente substituída uma ou mais vezes por substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste em R3Z; R3B, R3C, R3D, e R3E são cada qual independentemente C1-8 alquila, C2-8 alquenila, C3-10 carbociclila, C2-14 heterociclila, C6-14 arila, ou C2-14 heteroarila, em que a alquila e alquenila são cada opcionalmente substituída uma ou mais vezes por substituintes selecionados independentemente do gru- po que consiste em R3Y, e em que a carbociclila, heterociclila, arila, e heteroarila são cada qual opcionalmente substituída uma ou mais ve- zes por substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste em R3Z; R3Y é um átomo de halogênio, -CN, nitro, oxo, -OH, -NH2, -C(O)H, -O- C(O)H, -C(O)-OH, -NH-C(O)H, -C(O)-NH2, -O-(C1-6 alquila), -NH-(C1-6 alquila), - N(C1-6 alquila)2, -C(O)-(C1-6 alquila), -O-C(O)-(C1-6 alquila), -NH-C(O)-(C1-6 alquila), -N(C1-6 alquil)-C(O)-(C1-6 alquila), -C(O)-O-(C1-6 alquila), -C(O)-NH-(C1-6 alquila), -C(O)-N(C1-6 alquila)2, -S(O)2-(C1-6 alquila), -O-S(O)2-(C1-6 alquila), -NH-S(O)2-(C1-6 alquila), -N(C1-6 alquil)-S(O)2-(C1-6 alquila), -S(O)2-O- (C1-6 alquila), -S(O)2-NH-(C1-6 alquila), -S(O)2-N(C1-6 alquila)2, -O-(C1-6 alquileno)-O- (C1-6 alquila), C3-10 cicloalquila, C2-14 heterociclila, C6-14 arila, e C2-14 heteroarila, em que os grupos cicloalquila, heterociclila, arila, e heteroarila são cada opcionalmente substituídos uma ou mais vezes por substituintes sele- cionados independentemente do grupo que consiste em R1Z; R3Z é um átomo de halogênio, -CN, nitro, oxo, -OH, -NH2, -C(O)H, -O- C(O)H, -C(O)-OH, -NH-C(O)H, -C(O)-NH2, -O-(C1-6 alquila), -NH-(C1-6 alquila), - N(C1-6 alquila)2, -C(O)-(C1-6 alquila), -O-C(O)-(C1-6 alquila), -NH-C(O)-(C1-6 alquila), -N(C1-6 alquil)-C(O)-(C1-6 alquila), -C(O)-O-(C1-6 alquila), -C(O)-NH-(C1-6 alquila), -C(O)-N(C1-6 alquila)2, -S(O)2-(C1-6 alquila), -O-S(O)2-(C1-6 alquila), -NH-
S(O)2-(C1-6 alquila), -N(C1-6 alquil)-S(O)2-(C1-6 alquila), -S(O)2-O-(C1-6 alquila), -S(O)2-NH- (C1-6 alquila), -S(O)2-N(C1-6 alquila)2, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C1-6 haloalquila, C2-6 haloalquenila, C1-6 haloalcóxi, C2-6 haloalquenilóxi, (C1-6 alcóxi)-C1-6 alquila, C3-10 ciclo- alquila, C2-14 heterociclila, C6-14 arila, e C2-14 heteroarila, em que os grupos ci- cloalquila, heterociclila, arila, e heteroarila são cada opcionalmente substituídos uma ou mais vezes por substituintes selecionados inde- pendentemente do grupo que consiste em R1Z; R4 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, -CN, nitro, oxo, -OH, -NH2, -O-R4B, -NH-R4B, -N(R4B)(R4C), C(O)-R4B, -O-C(O)-R4B, -NH-C(O)-R4B, -N(R4C)- C(O)-R4B, -C(O)-O-R4B, -C(O)-NH-R4B, -C(O)N(R4B)(R4C), -S(O)2-R4D, -O-S(O)2- R4D, -NH-S(O)2-R4D, -S(O)2-O-R4D, -S(O)2-NH-R4D, -S(O)2-N(R4D)(R4E), C3-10 carbociclila, C2-14 heterociclila, C6-14 arila, e C2-14 heteroarila, em que a carbociclila, heterociclila, arila, e heteroarila são cada qual opcional- mente substituída uma ou mais vezes por substituintes selecionados independentemente de R4A, em que quaisquer dois R4A ligados aos átomos de carbono adjacentes opcionalmente combinam-se para for- mar um anel fundido selecionado do grupo que consiste em fenila, C2-5 heteroarila, C4-8 cicloalquila, e C2-5 heterociclila, em que cada um dos anéis fundidos é opcionalmente substituído uma ou mais vezes por substituintes selecionados independentemente de R1Z, e em que, quando R4B e R4C são ligados ao mesmo átomo de nitrogênio, R4B e R4C opcionalmente combinam-se com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados para formar um anel C2-6 heterocíclico contendo nitro-
gênio, que é opcionalmente substituído por C1-4 alquila; R4A é um átomo de halogênio, -CN, nitro, oxo, -OH, -NH2, -C(O)H, -O- C(O)H, -C(O)-OH, -NH-C(O)H, -C(O)-NH2, -O-R4D, -NH-R4D, -N(R4D)(R4E), - C(O)-R4D, -O-C(O)-R4D, -NH-C(O)-R4D, -N(R4E)-C(O)-R4D, -C(O)-O-R4D, -C(O)- NH-R4D, -C(O)-N(R4D)(R4E), C1-8 alquila, C2-8 alquenila, C3-10 carbociclila, C2-14 heterociclila, C6-14 arila, e C2-14 heteroarila, em que a alquila e alquenila são cada opcionalmente substituída uma ou mais vezes por substituintes seleci- onados independentemente do grupo que consiste em R4Y, e em que a carbociclila, heterociclila, arila, e heteroarila são cada qual opcional- mente substituída uma ou mais vezes por substituintes selecionados independentemente de R4Z; R4B, R4C, R4D, e R4E são cada qual independentemente C1-8 alquila, C2-8 alquenila, C3-10 carbociclila, C2-14 heterociclila, C6-14 arila, e C2-14 heteroarila, em que a alquila e alquenila são cada opcionalmente substituída uma ou mais vezes por substituintes selecionados independentemente de R4Y, e em que a carbociclila, heterociclila, arila, e heteroarila são cada qual opcionalmente substituída uma ou mais vezes por substituintes seleci- onados independentemente de R4Z; R4Y é um átomo de halogênio, -CN, nitro, oxo, -OH, -NH2, -C(O)H, -O- C(O)H, -C(O)-OH, -NH-C(O)H, -C(O)-NH2, -O-(C1-6 alquila), -NH-(C1-6 alquila), - N(C1-6 alquila)2, -C(O)-(C1-6 alquila), -O-C(O)-(C1-6 alquila), -NH-C(O)-(C1-6 alquila), -N(C1-6 alquil)-C(O)-(C1-6 alquila), -C(O)-O-(C1-6 alquila), -C(O)-NH-(C1-6 alquila),
-C(O)-N(C1-6 alquila)2, -S(O)2-(C1-6 alquila), -O-S(O)2-(C1-6 alquila), -NH- S(O)2-(C1-6 alquila), -N(C1-6 alquil)-S(O)2-(C1-6 alquila), -S(O)2-O-(C1-6 alquila), -S(O)2-NH- (C1-6 alquila), -S(O)2-N(C1-6 alquila)2, -O-(C1-6 alquileno)-O-(C1-6 alquila), C3-10 cicloal- quila, C2-14 heterociclila, C6-14 arila, e C2-14 heteroarila, em que os grupos ci- cloalquila, heterociclila, arila, e heteroarila são cada opcionalmente substituídos uma ou mais vezes por substituintes selecionados inde- pendentemente do grupo que consiste em R1Z; R4Z é um átomo de halogênio, -CN, nitro, oxo, -OH, -NH2, -C(O)H, -O- C(O)H, -C(O)-OH, -NH-C(O)H, -C(O)-NH2, -O-(C1-6 alquila), -NH-(C1-6 alquila), - N(C1-6 alquila)2, -C(O)-(C1-6 alquila), -O-C(O)-(C1-6 alquila), -NH-C(O)-(C1-6 alquila), -N(C1-6 alquil)-C(O)-(C1-6 alquila), -C(O)-O-(C1-6 alquila), -C(O)-NH-(C1-6 alquila), -C(O)-N(C1-6 alquila)2, -S(O)2-(C1-6 alquila), -O-S(O)2-(C1-6 alquila), -NH- S(O)2-(C1-6 alquila), -N(C1-6 alquil)-S(O)2-(C1-6 alquila), -S(O)2-O-(C1-6 alquila), -S(O)2-NH- (C1-6 alquila), -S(O)2-N(C1-6 alquila)2, (C1-6 alcóxi)-C1-6 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-14 heterociclila, C6-14 arila, ou C2-14 heteroarila, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C1-6 haloalqui- la, C2-6 haloalquenila, C1-6 haloalcóxi, e C2-6 haloalquenilóxi, em que os grupos cicloalquila, heterociclila, arila, e heteroarila são cada opcionalmente substituídos uma ou mais vezes por substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste em R1Z; R5 é -C(O)-R3, -C(O)-X14-R4, -C(S)-R3, -C(S)-X14-R4, -S(O)2-R3, -S(O)2-
X14-R4, ou -X14-R4; R6 é um átomo de hidrogênio ou C1-8 alquila, em que a alquila é opcio- nalmente substituída uma ou mais vezes por substituintes seleciona- dos independentemente do grupo que consiste em R6Y; R6Y é um átomo de halogênio, -CN, nitro, oxo, -OH, -NH2, -C(O)H, -O- C(O)H, -C(O)-OH, -NH-C(O)H, -C(O)-NH2, -O-(C1-6 alquila), -NH-(C1-6 alquila), - N(C1-6 alquila)2, -C(O)-(C1-6 alquila), -O-C(O)-(C1-6 alquila), -NH-C(O)-(C1-6 alquila), -N(C1-6 alquil)-C(O)-(C1-6 alquila), -C(O)-O-(C1-6 alquila), -C(O)-NH-(C1-6 alquila), -C(O)-N(C1-6 alquila)2, -S(O)2-(C1-6 alquila), -O-S(O)2-(C1-6 alquila), -NH- S(O)2-(C1-6 alquila), -N(C1-6 alquil)-S(O)2-(C1-6 alquila), -S(O)2-O-(C1-6 alquila), -S(O)2-NH- (C1-6 alquila), -S(O)2-N(C1-6 alquila)2, -O-(C1-6 alquileno)-O-(C1-6 alquila), C3-10 cicloal- quila, C2-14 heterociclila, C6-14 arila, e C2-14 heteroarila, em que os grupos ci- cloalquila, heterociclila, arila, e heteroarila são cada opcionalmente substituídos uma ou mais vezes por substituintes selecionados inde- pendentemente do grupo que consiste em R1Z; R7 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, ou (C1-6 alquil)-O-C1-6 alquila; e n é 0, 1, ou 2.
2. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que X1 e X2 são ambos um átomo de oxigênio.
3. Uso de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que X3 é uma ligação direta.
4. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a
3, caracterizado pelo fato de que R2E e R2F são ambos um átomo de hidrogênio.
5. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R2 é .
6. Uso de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que X7 é >C(R2J)(R2K).
7. Uso de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que R7 é >N-R2L.
8. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R2 é .
9. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R2 é .
10. Uso de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pe- lo fato de que X12 é >N-R2L, e X13 é uma ligação direta.
11. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R2 é .
12. Uso de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que X12 é >N-R2L, e X13 é uma ligação direta.
13. Uso como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que a composição é uma composi- ção comestível, que compreende um ou mais compostos amargos.
14. Uso de acordo com reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que os compostos amargos são selecionados do grupo que consiste em: cafeína, quinina, taninas, catequinas, polifenóis, mentol, cloreto de potássio, proteínas, extratos vegetais, adoçantes de baixa caloria, e combinações dos mesmos.
15. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que a composição é uma composição farmacêutica que compreende um ingrediente farmacêutico ativo.
BR112021001176-5A 2018-08-10 2019-08-08 antagonistas de 2tr54 e composições e usos dos mesmos BR112021001176A2 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862717121P 2018-08-10 2018-08-10
US62/717,121 2018-08-10
PCT/US2019/045684 WO2020033669A1 (en) 2018-08-10 2019-08-08 Antagonists of t2r54 and compositions and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BR112021001176A2 true BR112021001176A2 (pt) 2021-04-27

Family

ID=67811007

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR112021001176-5A BR112021001176A2 (pt) 2018-08-10 2019-08-08 antagonistas de 2tr54 e composições e usos dos mesmos

Country Status (7)

Country Link
US (2) US11871772B2 (pt)
EP (1) EP3806661A1 (pt)
JP (1) JP7431800B2 (pt)
CN (1) CN113194742A (pt)
BR (1) BR112021001176A2 (pt)
SG (1) SG11202100214SA (pt)
WO (1) WO2020033669A1 (pt)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3991245A1 (en) * 2019-06-26 2022-05-04 AGC Glass Europe Vehicle antenna glazing
US20220167642A1 (en) 2019-06-28 2022-06-02 Firmenich Sa Fat blends, emulsions thereof, and related uses
JP2023507887A (ja) 2019-12-18 2023-02-28 フィルメニッヒ インコーポレイテッド 味覚修飾組成物およびその使用
WO2021126569A1 (en) 2019-12-18 2021-06-24 Firmenich Incorporated Taste modifying compositions and uses thereof
WO2021259945A1 (en) 2020-06-24 2021-12-30 Firmenich Sa Sweetening compositions and uses thereof
US20230397627A1 (en) 2020-12-23 2023-12-14 Firmenich Sa Uses of fat blends and emulsions thereof
WO2022253681A1 (en) 2021-06-02 2022-12-08 Firmenich Sa Deacetylation process, compositions, and uses thereof
WO2023107904A1 (en) 2021-12-07 2023-06-15 Firmenich Incorporated Reduction of bitter taste of plant proteins and related assays and screening methods
WO2023117643A1 (en) 2021-12-23 2023-06-29 Firmenich Sa Antimicrobial composition having encapsulated colorant
WO2023186792A1 (en) 2022-03-28 2023-10-05 Firmenich Sa Non-animal protein compositions and uses thereof
WO2023196128A1 (en) 2022-04-06 2023-10-12 Firmenich Incorporated Taste modifying compositions and uses thereof
WO2023205647A1 (en) 2022-04-19 2023-10-26 Firmenich Incorporated Reduction of bitter taste of active pharmaceutical ingredients and related assays and screening methods
WO2023224814A1 (en) 2022-05-16 2023-11-23 Firmenich Incorporated Saturated fatty acids and their use to modify taste
WO2023224812A1 (en) 2022-05-16 2023-11-23 Firmenich Incorporated Unsaturated fatty acids and their use to modify taste
WO2023242177A1 (en) 2022-06-14 2023-12-21 Firmenich Sa Polyelectrolyte complexes of proteins and uses thereof
WO2023247332A1 (en) 2022-06-24 2023-12-28 Firmenich Sa Taste modifying compositions and uses thereof
WO2024041974A1 (en) 2022-08-22 2024-02-29 Firmenich Sa Gel compositions and their use in seafood analogue products
WO2024137186A1 (en) 2022-12-23 2024-06-27 Firmenich Incorporated Beta-cyclodextrin and its use to modify flavor

Family Cites Families (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1054346A (pt) 1964-10-01 1900-01-01
NL149701C (nl) 1965-12-08 1981-05-15 Procter & Gamble Werkwijze voor het bereiden van een tegen tandsteen werkzaam tandverzorgingsmiddel, dat als werkzaam bestanddeel een fosfonzuurderivaat bevat, alsmede gevormd tandverzorgingsmiddel.
US4157384A (en) 1972-01-28 1979-06-05 Wilkinson Sword Limited Compositions having a physiological cooling effect
JPS5888334A (ja) 1981-11-20 1983-05-26 Takasago Corp ３−ｌ−メントキシプロパン−１、２−ジオ−ル
JP2712222B2 (ja) * 1988-01-29 1998-02-10 三菱化学株式会社 抗不安薬
US5009893A (en) 1989-07-17 1991-04-23 Warner-Lambert Company Breath-freshening edible compositions of methol and a carboxamide
US5286500A (en) 1992-03-03 1994-02-15 Wm. Wrigley Jr. Company Wax-free chewing gum base
US5372824A (en) 1993-03-25 1994-12-13 The Wm. Wrigley Jr. Company Mint flavored chewing gum having reduced bitterness and methods for making same
US5698181A (en) 1994-12-09 1997-12-16 Warner-Lambert Company Breath-freshening edible compositions comprising menthol and an N-substituted-P-menthane carboxamide and methods for preparing same
US5725865A (en) 1995-08-29 1998-03-10 V. Mane Fils S.A. Coolant compositions
US5843466A (en) 1995-08-29 1998-12-01 V. Mane Fils S.A. Coolant compositions
US7025999B2 (en) 2001-05-11 2006-04-11 Wm. Wrigley Jr. Company Chewing gum having prolonged sensory benefits
FR2763334A1 (fr) * 1997-05-13 1998-11-20 Lipha Derives anthraniliques
US6627233B1 (en) 1997-09-18 2003-09-30 Wm. Wrigley Jr. Company Chewing gum containing physiological cooling agents
JP4017758B2 (ja) 1998-08-04 2007-12-05 高砂香料工業株式会社 冷感剤組成物
US6468576B1 (en) 2000-06-23 2002-10-22 Nestec S.A. Frozen slush liquid concentrate and method of making same
JP4587549B2 (ja) 2000-10-23 2010-11-24 高砂香料工業株式会社 １−ハロゲノ−３−１−メントキシプロパン−２−オール
JP4723751B2 (ja) 2001-04-23 2011-07-13 高砂香料工業株式会社 ３−ｌ−メントキシプロパン−１，２−ジオールの製造方法
US20030161802A1 (en) 2002-02-05 2003-08-28 Flammer Linda J. Anti-dandruff and anti-itch compositions containing sensate and sensate enhancer-containing compounds
US20060019346A1 (en) * 2002-07-29 2006-01-26 Senomyx, Inc. Identification of a novel bitter taste receptor T2R76 that specifically responds to brucine and prop bitter ligands
CN1300095C (zh) 2002-10-28 2007-02-14 吉万奥丹股份有限公司 清凉剂溶液及含有其的组合物
US6884906B2 (en) 2003-07-01 2005-04-26 International Flavors & Fragrances Inc. Menthyl half acid ester derivatives, processes for preparing same, and uses thereof for their cooling/refreshing effect in consumable materials
WO2005041684A2 (en) 2003-08-06 2005-05-12 Senomyx Inc. Novel flavors, flavor modifiers, tastants, taste enhancers, umami or sweet tastants, and/or enhancers and use thereof
US20080300314A1 (en) 2003-11-21 2008-12-04 Givaudan Sa Cooling Compounds
US7189760B2 (en) 2004-04-02 2007-03-13 Millennium Specialty Chemicals Physiological cooling compositions containing highly purified ethyl ester of N-[[5-methyl-2-(1-methylethyl) cyclohexyl] carbonyl]glycine
JP4563079B2 (ja) 2004-05-31 2010-10-13 高砂香料工業株式会社 メントール誘導体及びそれを含有する冷感剤組成物
EP1835815B1 (en) 2004-12-29 2013-08-28 Wm. Wrigley Jr. Company Combinations of cooling agents for use in confections
WO2006084186A2 (en) 2005-02-04 2006-08-10 Senomyx, Inc. Compounds comprising linked hetero aryl moieties and their use as novel umami flavor modifiers, tastants and taste enhancers for comestible compositions
GB0504194D0 (en) 2005-03-02 2005-04-06 Givaudan Sa Organic compounds
US7030273B1 (en) 2005-03-14 2006-04-18 Qaroma, Inc Compounds with physiological cooling effect
US20060210482A1 (en) 2005-03-18 2006-09-21 John Cassara Chemical composition and method for cold and sinus relief
MX2007010576A (es) 2005-03-24 2007-10-04 Givaudan Sa Compuestos refrescantes.
WO2006125334A1 (en) 2005-05-27 2006-11-30 Givaudan Sa Cooling compounds
WO2007019719A1 (en) 2005-08-15 2007-02-22 Givaudan Sa Cooling compounds
EP1919441A1 (en) 2005-08-22 2008-05-14 Givaudan SA Substituted bicyclo [2.2.2]oct/5-ene compounds and their use as cooling agents
US8263046B2 (en) 2005-10-25 2012-09-11 Givaudan S.A. N-phenyl-N-pyridinyl-benzamides and benzenesulfonomides having cooling properties
ES2640453T3 (es) 2006-04-21 2017-11-03 Senomyx, Inc. Procesos para preparar composiciones saborizantes sólidas
US8007771B2 (en) 2006-07-07 2011-08-30 The Procter & Gamble Company Flavors for oral compositions
DE602007004492D1 (de) 2006-07-14 2010-03-11 Givaudan Sa Benzimidazole als kühlende verbindungen
WO2008057300A2 (en) 2006-10-27 2008-05-15 Redpoint Bio Corporation Trpvi antagonists and uses thereof
EP1958627A3 (de) 2007-01-04 2010-09-01 Symrise GmbH & Co. KG Verwendung bestimmter Menthyl-3-oxocarbonsäureester als physiologisch wirksame Kühlsubstanzen
EP2155151B1 (en) 2007-05-23 2013-07-31 Givaudan SA Butanone derivatives and use thereof as cooling agents
WO2008151460A2 (en) 2007-06-13 2008-12-18 Givaudan Sa Cooling compounds
ES2395682T3 (es) 2007-08-20 2013-02-14 Symrise Ag Derivados de ácido oxálico y su uso como principios activos refrescantes fisiológicos
WO2009025793A2 (en) * 2007-08-21 2009-02-26 Senomyx, Inc. Human t2r bitterness receptors and uses thereof
US8076491B2 (en) 2007-08-21 2011-12-13 Senomyx, Inc. Compounds that inhibit (block) bitter taste in composition and use thereof
US7662576B2 (en) 2007-12-06 2010-02-16 International Flavors & Fragrances Inc. Method for identifying ester coolers
US8377422B2 (en) 2007-12-07 2013-02-19 Givaudan S.A. Carboxamide derivatives having cooling properties
WO2009076792A1 (en) 2007-12-19 2009-06-25 Givaudan Sa Cooling compounds
US20100297038A1 (en) 2008-01-17 2010-11-25 Givaudan S.A. Benzimidazole Derivatives And Their Use As Cooling Agents
TWI429404B (zh) 2008-03-03 2014-03-11 Senomyx Inc 異山梨醇衍生物及彼等作為風味改良劑、促味劑及促味增強劑之用途
BRPI0913127B1 (pt) 2008-05-22 2022-04-12 Givaudan Sa Composição de resfriamento, seu produto e processo de incorporação de pelo menos um composto de resfriamento primário no dito produto
JP5384641B2 (ja) 2008-08-15 2014-01-08 ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー 消費者製品における感覚剤として有用なシクロヘキサン誘導体の合成
ES2626230T3 (es) 2008-11-20 2017-07-24 The Procter & Gamble Company Composiciones para la higiene personal que proporcionan una sensación refrescante mejorada
US8664261B2 (en) 2009-05-05 2014-03-04 Givaudan S.A. Organic compounds having cooling properties
US20120183660A1 (en) * 2009-07-02 2012-07-19 Senomyx, Inc. Isomannide derivatives and their use as tastants
US20110070329A1 (en) 2009-09-18 2011-03-24 Arkadiusz Kazimierski 1-tert-Butylcyclohexanecarboxamide and uses thereof as cooling compounds
DE102010002558A1 (de) 2009-11-20 2011-06-01 Symrise Ag Verwendung physiologischer Kühlwirkstoffe und Mittel enthaltend solche Wirkstoffe
RU2596989C2 (ru) * 2010-04-15 2016-09-10 Крафт Фудс Груп Брэндс Ллс Соединения, композиции и способы для снижения или устранения горького вкуса
WO2011147455A1 (en) 2010-05-27 2011-12-01 Symrise Ag Flavoring substance-included compounds
EP2394703B1 (de) 2010-06-14 2015-12-23 Symrise AG Kühlmischungen mit verstärkter Kühlwirkung von 5-Methyl-2-(propan-2-yl)cyclohexyl-N-ethyloxamat
US9029415B2 (en) 2010-06-14 2015-05-12 Symrise Ag Cooling mixtures with an enhanced cooling effect of 5-methyl-2-(propane-2-yl)cyclohexyl-N-ethyloxamate
CN103096728A (zh) 2010-06-18 2013-05-08 Wm.雷格利Jr.公司 含有生理凉味剂组合的口香糖
MX359640B (es) 2010-11-05 2018-10-04 Senomyx Inc Compuestos utiles como moduladores de trpm8.
US8575349B2 (en) 2010-11-22 2013-11-05 International Flavors & Fragrances Inc. Derivatives of 1-alkyl-6-oxo-piperidine-3-carboxylic acids and 1-alkyl-5-oxo-pyrrolidine-3-carboxylic acids and their uses as cooling compounds
GB201103103D0 (en) 2011-02-23 2011-04-06 Givaudan Sa Organic compounds
KR20140076629A (ko) * 2011-10-20 2014-06-20 크로모셀 코포레이션 쓴맛을 감소시키거나 또는 제거하기 위한 화합물, 조성물 및 방법
GB201201287D0 (en) 2012-01-26 2012-03-07 Givaudan Sa Compositions
US10182584B2 (en) 2012-12-12 2019-01-22 Symrise Ag Cooling preparations
EP2958897B1 (en) 2013-02-19 2019-01-09 Senomyx, Inc. Compounds useful as modulators of trpm8
EP2801263B1 (de) 2013-05-09 2021-04-14 Symrise AG Verfahren zur Herstellung einer kühlende Zusammensetzung in Form eines Granulats

Also Published As

Publication number Publication date
JP7431800B2 (ja) 2024-02-15
EP3806661A1 (en) 2021-04-21
WO2020033669A1 (en) 2020-02-13
US20220330591A1 (en) 2022-10-20
SG11202100214SA (en) 2021-02-25
WO2020033669A8 (en) 2021-02-11
US11871772B2 (en) 2024-01-16
CN113194742A (zh) 2021-07-30
JP2021533756A (ja) 2021-12-09
US20240114942A1 (en) 2024-04-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11871772B2 (en) Antagonists of T2R54 and compositions and uses thereof
JP2021169502A (ja) 高甘味度甘味料
US11339128B2 (en) Substituted 4-amino-5-(cyclohexyloxy)quinoline-3-carboxylic acids as sweet flavor modifiers
RU2014109126A (ru) Модификатор сладкого вкуса
EP4025071A1 (en) Flavanone derivatives and their use as sweetness enhancers
EP4307921A1 (en) Amide compounds and their use as flavor modifiers
US20170119033A1 (en) Method of improving stability of sweet enhancer and composition containing stabilized sweet enhancer
JP7453210B2 (ja) ５－置換４－アミノ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン２，２－ジオキシド並びにその配合物及び使用
US20230345986A1 (en) Conjugated diynes and their use as flavor modifiers
WO2015199987A1 (en) Sweetener enhancers and methods for using the same
BR112021009262A2 (pt) Modificador de sabor doce de polipodosídeo
US20240156140A1 (en) Amide compounds and their use as flavor modifiers
WO2023172415A1 (en) Sweetener compositions
US20240225066A1 (en) Mogroside compounds and their comestible use
US20240237690A1 (en) Licorice Compounds and Their Use as Flavor Modifiers
WO2023278226A1 (en) Mogroside compounds and their comestible use
WO2023224812A1 (en) Unsaturated fatty acids and their use to modify taste
WO2023224814A1 (en) Saturated fatty acids and their use to modify taste
WO2023196128A1 (en) Taste modifying compositions and uses thereof
BR112020017706A2 (pt) Cristal de rebaudiosídeo d, composição adoçante, e, alimento ou bebida
CN117279520A (zh) 酰胺化合物及其作为风味修饰剂的用途

Legal Events

Date Code Title Description
B06W Patent application suspended after preliminary examination (for patents with searches from other patent authorities) chapter 6.23 patent gazette]