BR112021009262A2

BR112021009262A2 - Modificador de sabor doce de polipodosídeo

Info

Publication number: BR112021009262A2
Application number: BR112021009262-5A
Authority: BR
Inventors: Rama Rao Manam; Nicole Servant; Andrew P. Patron; Christina Susanto; Emilia Avanes
Original assignee: Firmenich Incorporated
Priority date: 2019-04-03
Filing date: 2020-04-01
Publication date: 2021-10-13
Also published as: WO2020205922A1; US20210388021A1; JP2022526055A; EP3861005A1; CN113166194A

Abstract

modificador de sabor doce de polipodosídeo. a presente invenção inclui compostos tendo a fórmula estrutural (i), em que r1-r9 são como definidos no presente documento, ou sais ou solvatos dos mesmos. estes compostos são úteis como modificadores de sabor doce. a presente invenção também inclui composições compreendendo os presentes compostos e métodos de intensificação do sabor doce de composições.

Description

“MODIFICADOR DE SABOR DOCE DE POLIPODOSÍDEO” FUNDAMENTOS CAMPO

[0001] A invenção refere-se a compostos polipodosídeos isolados ou purificados e extratos de uma planta no gênero Polypodium, como Polypodium glycyrrhiza adequado para modificar o sabor doce.

DESCRIÇÃO DOS FUNDAMENTOS

[0002] O sistema de sabor fornece informações sensoriais sobre a composição química do mundo externo. A transdução do sabor é uma das formas mais sofisticadas de sensação desencadeada por produtos químicos em animais. A sinalização do paladar é encontrada em todo o reino animal, desde simples metazoários até os mais complexos vertebrados. Acredita-se que os mamíferos tenham cinco modalidades básicas de sabor: doce, amargo, azedo, salgado e umami (o sabor do glutamato monossódico, também conhecido como sabor salgado).

[0003] Obesidade, diabetes e doença cardiovascular são preocupações de saúde em ascensão globalmente, mas estão crescendo a taxas alarmantes nos Estados Unidos. Açúcar e calorias são componentes essenciais que podem ser limitados para gerar um efeito nutricional positivo na saúde. Os adoçantes de alta intensidade podem fornecer a doçura do açúcar, com várias qualidades gustativas. Por serem muitas vezes mais doces que o açúcar, muito menos do adoçante é necessário para substituir o açúcar.

[0004] Os adoçantes de alta intensidade têm uma ampla gama de estruturas quimicamente distintas e, portanto, possuem propriedades variáveis, tais como, sem limitação, odor, sabor, sensação na boca e gosto residual. Estas propriedades, particularmente sabor e gosto residual, são bem conhecidas por variar ao longo do tempo de degustação, de modo que cada perfil temporal é específico para adoçantes (Tunaley, A., “Perceptual Characteristics of Sweeteners”, Progress in Sweeteners, TH Grenby, Ed. Elsevier Applied Science, 1989).

[0005] Adoçantes, tais como sacarina e sal de potássio 6-metil-1,2,3-oxatiazin- 4(3H)-ona-2,2-dióxido (acessulfame de potássio) são comumente caracterizados como tendo sabores residuais amargos e/ou metálicos. Os produtos preparados com ácido 2,4-di-hidroxibenzoico são reivindicados para exibir sabores residuais indesejáveis reduzidos associados com adoçantes, e o fazem em concentrações abaixo das concentrações nas quais seus próprios sabores são perceptíveis. Além disso, adoçantes de alta intensidade, como sucralose e aspartame são relatados como tendo problemas de entrega de doçura, início retardado e persistência da doçura (SG Wiet, et al., J. Food Sci., 58 (3): 599-602, 666, 1993).

[0006] Assim, há uma necessidade na técnica de desenvolver modificadores de sabor doce inovadores.

SUMÁRIO

[0007] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto purificado ou isolado tendo a fórmula estrutural (I): ou um sal ou solvato do mesmo; em que R1, R2, R3, R4, R6, R7 e R8 são independentemente hidrogênio, alquila, heterociclila ou heterociclila substituída; e R5 e R9 são independentemente hidrogênio, hidroxila, alcóxi, heterociclila ou heterociclila substituída.

[0008] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um extrato de uma planta no gênero Polypodium como Polypodium glycyrrhiza compreendendo um ou mais compostos tendo a fórmula estrutural (I): ou um sal ou solvato do mesmo; em que R1, R2, R3, R4, R6, R7 e R8 são independentemente hidrogênio, alquila, heterociclila ou heterociclila substituída; e R5 e R9 são independentemente hidrogênio, hidroxila, alcóxi, heterociclila ou heterociclila substituída; e em que o extrato é adequado para consumo humano ou animal.

[0009] Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma composição ingerível compreendendo um composto purificado ou isolado ou o extrato da presente invenção; e opcionalmente um excipiente ingerível aceitável.

[0010] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um método para modificar o sabor doce de uma composição que compreende o contato da composição da mesma com um composto purificado ou isolado ou o extrato da presente invenção para formar uma composição modificada de sabor doce. No método, o presente composto pode ser um modificador do receptor quimiossensorial, um modificador do ligante do receptor quimiossensorial, ou ambos, um modificador do receptor quimiossensorial parcial e modificador do ligante do receptor quimiossensorial parcial. Por exemplo, o presente composto pode ser um agonista do receptor doce, ou um intensificador doce, ou um agonista do receptor doce parcial e intensificador doce parcial.

[0011] Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma formulação de concentrado aromatizante compreendendo i) como ingrediente modificador de sabor, um composto purificado ou isolado ou o extrato da presente invenção; ii) um carreador; e iii) opcionalmente pelo menos um adjuvante.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[0012] A presente invenção se se refere geralmente a compostos modificadores de sabor doce isolados; composições compreendendo aqueles compostos isolados; e métodos para isolá-los e usá-los. Em uma modalidade, estes compostos isolados são adoçantes naturais de alta potência não calóricos ou de baixa caloria. Em uma modalidade, a presente invenção se se refere à identificação de vários novos análogos de polipodosídeo que podem ativar o receptor doce in vitro e conferir um sabor doce em estudos sensoriais. Os compostos modificadores de sabor doce isolados da presente invenção podem ser usados em uma variedade de composições ingeríveis. Em uma modalidade, a composição ingerível compreende pelo menos um composto modificador de sabor doce isolado da presente invenção. Em outra modalidade, a composição ingerível compreende ainda um ou mais adoçantes, que podem ser um natural adoçante, por exemplo, sacarose; um adoçante sintético de alta potência, por exemplo, sucralose. A presente invenção também se se refere a composições e métodos que podem melhorar os gostos de adoçantes naturais e/ou sintéticos não calóricos ou de baixo teor calórico de alta potência conferindo um sabor ou característica mais semelhante ao açúcar, utilizando um novo adoçante natural em conjunto com outros adoçantes naturais ou sintéticos. Em uma modalidade, as composições e métodos adoçantes fornecem um perfil temporal mais semelhante ao açúcar, incluindo o início da doçura e o prolongamento da doçura e/ou um perfil de sabor mais semelhante ao açúcar.

[0013] Estas e outras modalidades, vantagens e características da presente invenção são fornecidas nas seções abaixo. A menos que definido de outra forma, todos os termos técnicos e científicos usados neste documento têm o mesmo significado como comumente entendido por alguém versado na técnica à qual esta invenção pertence.

DEFINIÇÕES

[0014] “Alquila”, por si só ou como parte um outro substituinte, se refere a um radical hidrocarboneto monovalente de cadeia linear ou cíclica, ramificado, saturado ou insaturado derivado pela remoção de um átomo de hidrogênio de um único átomo de carbono de um precursor alcano, alceno ou alcino. O termo “alquila” inclui “cicloalquila” como definido no presente documento abaixo. Grupos alquila típicos incluem, mas não são limitados a, metila; etilas como etanila, etenila, etinila; propilas como propan-1-ila, propan-2-ila, ciclopropan-1-ila, prop-1-en-1-ila, prop-1-en-2-ila, prop-2-en-1-ila (alila), cicloprop-1-en-1-ila; cicloprop-2-en-1-ila, prop-1-in-1-ila, prop-2- in-1-ila, etc.; butilas como butan-1-ila, butan-2-ila, 2-metil-propan-1-ila, 2-metil-propan- 2-ila, ciclobutan-1-ila, but-1-en-1-ila, but-1-en-2-ila, 2-metil-prop-1-en-1-ila, but-2-en- 1-ila, but-2-en-2-ila, buta-1,3-dien-1-ila, buta-1,3-dien-2-ila, eielobut-1-en-1-ila, ciclobut-1-en-3-ila, ciclobuta-1,3-dien-1-ila, but-1-in-1-ila, but-1-in-3-ila, but-3-in-1-ila, etc.; e semelhantes. O termo “alquila” é especificamente destinado a incluir grupos tendo qualquer grau ou nível de saturação, ou seja, grupos tendo exclusivamente ligações carbono-carbono simples, grupos tendo uma ou mais ligações carbono- carbono duplas, grupos tendo uma ou mais ligações carbono-carbono triplas e grupos tendo misturas de ligações carbono-carbono simples, duplas e triplas. Onde um nível de saturação específico é destinado, a expressões “alcanila”, “alquenila”, e “alquinila” são usados. Em algumas modalidades, um grupo alquila compreende de 1 a 20 átomos de carbono (alquila C1-C20). Em outras modalidades, um grupo alquila compreende de 1 a 12 átomos de carbono (alquila C1-C12). Em ainda outras modalidades, um grupo alquila compreende de 1 a 6 átomos de carbono (alquila C1- C6). É observado que quando um grupo alquila é adicionalmente conectado a outro átomo, se torna um grupo “alquileno”. Em outras palavras, o termo “alquileno” se refere a uma alquila divalente. Por exemplo, -CH2CH3 é uma etila, enquanto -CH2CH2- é um etileno. Ou seja, “Alquileno”, por si só ou como parte de outro substituinte, se refere a um radical de hidrocarboneto divalente saturado ou insaturado, ramificado, de cadeia linear ou cíclica derivado pela remoção de dois átomos de hidrogênio de um único átomo de carbono ou dois diferentes átomos de carbono de um alcano, alceno ou alcino precursor. O termo “alquileno” inclui “cicloalquileno” como definido no presente documento abaixo. O termo “alquileno” é especificamente destinado a incluir grupos tendo qualquer grau ou nível de saturação, por exemplo, grupos tendo exclusivamente ligações carbono-carbono simples, grupos tendo uma ou mais ligações carbono- carbono duplas, grupos tendo uma ou mais ligações carbono-carbono triplas e grupos tendo misturas de ligações carbono-carbono simples, duplas e triplas. Onde um nível de saturação específico é destinado, as expressões “alcanileno”, “alquenileno” e “alquinileno” são usadas. Em algumas modalidades, um grupo alquileno compreende de 1 a 20 átomos de carbono (alquileno C1-C20). Em outras modalidades, um grupo alquileno compreende de 1 a 12 átomos de carbono (alquileno C1-C12). Em ainda outras modalidades, um grupo alquileno compreende de 1 a 6 átomos de carbono (alquileno C1-C6).

[0015] “Alcanila”, por si só ou como parte de outro substituinte, se refere a um radical alquila saturado ramificado, de cadeia linear ou cíclica derivado pela remoção de um átomo de hidrogênio de um único átomo de carbono de um alcano precursor. O termo “alcanila” inclui “cicloacanila” como definido no presente documento abaixo. Grupos alcanila típicos incluem, mas não são limitados a, metanila; etanila; propanilas como propan-1-ila, propan-2-ila (isopropila), ciclopropan-1-ila, etc.; butanilas como butan-1-ila, butan-2-ila (sec-butila), 2-metil-propan-1-ila (isobutila), 2-metil-propan-2- ila (t-butila), ciclobutan-1-ila, etc.; e semelhantes.

[0016] “Alquenila”, por si só ou como parte de outro substituinte, se se refere a um radical alquila insaturado ramificado, de cadeia linear ou cíclico tendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono derivada pela remoção de um átomo de hidrogênio de um único átomo de carbono de um alceno precursor. O termo “alquenila” inclui “cicloalquenila” como definido no presente documento abaixo. O grupo pode estar na conformação cis ou trans sobre a(s) ligação(s) dupla(s). Os grupos alquenila típicos incluem, mas não são limitados a, etenila; propenilas como prop-1-en-1-ila, prop-1-en- 2-ila, prop-2-en-1-ila (alila), prop-2-en-2-ila, cicloprop-1-en-1-ila; cicloprop-2-en-1-ila; butenilas como but-1-en-1-ila, but-1-en-2-ila, 2-metil-prop-1-en-1-ila, but-2-en-1-ila, but-2-en-1-ila, but-2-en-2-ila, buta-1,3-dien-1-ila, buta-1,3-dien-2-ila, ciclobut-1-en-1- ila, ciclobut-1-en-3-ila, ciclobuta-1,3-dien-1-ila, etc.; e semelhantes.

[0017] “Alquinila”, por si só ou como parte de outro substituinte se se refere a um radical alquila insaturado ramificado, de cadeia linear ou cíclico tendo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono derivada pela remoção de um átomo de hidrogênio de um único átomo de carbono de um alcino precursor. Grupos alquinila típicos incluem, mas não são limitados a, etinila; propinilas como prop-1-in-1-ila, prop-2-in-1-ila, etc., butinilas como but-1-in-1-ila, but-1-in-3-ila, but-3-in-1-ila, etc.; e semelhantes.

[0018] “Alcóxi”, por si só ou como parte de outro substituinte, se se refere a um radical da fórmula -O-R199, onde R199 é alquila ou alquila substituída como definido no presente documento.

[0019] “Acila” por si só ou como parte de outro substituinte se se refere a um radical -C(O)R200, onde R200 é hidrogênio, alquila, alquila substituída, arila, arila substituída, arilalquila, arilalquila substituída, heteroalquila, heteroalquila substituída, heteroarilalquila ou heteroarilalquila substituída como definido no presente documento. Exemplos representativos incluem, mas não são limitados a formila, acetila, ciclo-hexilcarbonila, ciclo-hexilmetilcarbonila, benzoíla, benzilcarbonila e semelhantes.

[0020] “Arila”, por si só ou como parte de outro substituinte, se refere a um grupo hidrocarboneto aromático monovalente derivado pela remoção de um átomo de hidrogênio de um único átomo de carbono de um sistema de anel aromático precursor, como definido no presente documento. Grupos arila típicos incluem, mas não são limitados a, grupos derivados de aceantrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benzeno, criseno, coroneno, fluoranteno, fluoreno, hexaceno, hexafeno, hexaleno, as-indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, octaceno, octafeno, octaleno, ovaleno, penta-2,4-dieno, pentaceno, pentaleno, pentafeno, perileno, fenaleno, fenantreno, piceno, pleiadeno, pireno, pirantreno, rubiceno, trifenileno, trinaftaleno e semelhantes. Em algumas modalidades, um grupo arila compreende de 6 a 20 átomos de carbono (arila C6-C20), ou seja, anel arila de 6 a 20 membros. Em outras modalidades, um grupo arila compreende de 6 a 15 átomos de carbono (arila C6-C15), ou seja, anel arila de 6 a 15 membros. Em ainda outras modalidades, um grupo arila compreende de 6 a 15 átomos de carbono (arila C6-C10), ou seja, anel arila de 6 a 10 membros.

[0021] “Arilalquila” ou “aralquila” por si só ou como parte de outro substituinte, se refere a um grupo alquila acíclico em que um dos átomos de hidrogênio ligados a um átomo de carbono, normalmente um terminal ou átomo de carbono sp3, é substituído com um grupo arila como, como definido no presente documento. Ou seja, um arilalquila ou grupo aralquila é composto de um grupo arila conectado a um grupo alquileno que é adicionalmente ligado a outra porção de uma molécula. O grupo alquileno no grupo arilalquila ou aralquila pode ser um alquileno tendo 1 a 12 átomos de carbono, ou 1 a 6 átomos de carbono, ou 1 a 3 átomos de carbono. Os grupos arilalquila típicos incluem, mas não são limitados a, benzila, 2-feniletan-1-ila, 2- fenileten-1-ila, naftilmetila, 2-naftiletan-1-ila, 2-naftileten-1-ila, naftobenzila, 2- naftofeniletan-1-ila e semelhantes. Onde porções de alquila específicas são destinadas, a nomenclatura arilalcanila, arilalquenila e/ou arilalquinila é usada. Em algumas modalidades, um grupo arilalquila é arilalquila (C6-C30), por exemplo, a porção de alcanila, alquenila ou alquinila do grupo arilalquila é (C1-C10) alquila e a porção arila é arila (C6-C20). Em outras modalidades, um grupo arilalquila é arilalquila (C6-C20), por exemplo, a porção de alcanila, alquenila ou alquinila do grupo arilalquila é alquila (C1-C8) e a porção arila é arila (C6-C12). Em ainda outras modalidades, um grupo arilalquila é arilalquila (C6-C15), por exemplo, a porção de alcanila, alquenila ou alquinila do grupo arilalquila é alquila (C1-C5) e a porção arila é arila (C6-C10).

[0022] “Cicloalquila”, ou “Carbociclila”, por si só ou como parte de outro substituinte, se refere a um radical alquila cíclico saturado ou insaturado, conforme definido neste documento. Da mesma forma, “Cicloalquileno” ou “Carbociclileno”, por si só ou como parte de outro substituinte, se refere a um radical alquileno cíclico saturado ou insaturado, conforme definido neste documento. Quando um nível específico de saturação é pretendido, a nomenclatura “cicloalcanila”, “cicloalquenila” ou “cicloalquinila” é usada. Grupos cicloalquila típicos incluem, mas não estão limitados a, grupos derivados de ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclo-hexano e semelhantes. Em algumas modalidades, o grupo cicloalquila compreende de 3 a 10 átomos no anel (cicloalquila C3-C10). Em outras modalidades, o grupo cicloalquila compreende de 3 a 7 átomos no anel (cicloalquila C3-C7). O cicloalquila pode ser ainda substituído por um ou mais heteroátomos incluindo, mas não se limitando a, N, P, O, S e Si, que se ligam aos átomos de carbono do cicloalquila via ligação monovalente ou multivalente.

[0023] Por “extrato”, entende-se uma substância ou mistura que foi retirada de uma planta por pelo menos uma purificação ou outra etapa de processamento. A “planta”, tal como no presente documento utilizada, inclui, mas não está limitada a uma planta inteira, uma parte da planta, um tecido da planta, uma célula da planta ou uma combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, a planta é fem. Em algumas modalidades, a samambaia é uma planta do gênero Polypodium, como alcaçuz fem (ou seja, Polypodium glycyrrhiza). Em uma modalidade, o extrato compreende um ou mais compostos com a Fórmula estrutural (I), (la), ou qualquer subgênero ou espécie dos mesmos, conforme descrito neste documento. Em algumas modalidades, o extrato é obtido de uma planta, uma parte da planta, um tecido da planta ou uma célula da planta de uma planta do gênero Polypodium. Em algumas modalidades, o extrato é obtido a partir de rizomas da planta.

[0024] “Parte da planta” ou “tecido da planta” se refere a qualquer parte de uma planta. Exemplos de partes de plantas incluem, mas não estão limitados a folha, caule, raiz, tubérculo, semente, ramo, pubescência, nódulo, axila da folha, flor, pólen, estame, pistilo, pétala, pedúnculo, caule, estigma, estilete, bráctea, fruta, tronco, carpelo, sépala, antera, óvulo, pedicelo, agulha, cone, rizoma, esporos, estolão, broto, pericarpo, endosperma, placenta, baga, estame e bainha de folha.

[0025] “Fem” se refere a uma planta na classe de Cladoxylopsida, Psilotopsida, Equisetopsida (também conhecido por Sphenopsida), Marattiopsida, Polypodiopsida (também conhecido por Pteridopsida, Filicopsida), Zygopteridales, Stauropteridales ou Rhacophytales. Fems são plantas vasculares que diferem das licófitas por terem folhas verdadeiras (megaphylls), que geralmente são pinadas. Eles diferem das plantas com sementes (gimnospermas e angiospermas) em seu modo de reprodução por falta de flores e sementes. Como todas as outras plantas vasculares, elas têm um ciclo de vida denominado alternância de gerações, caracterizado pela alternância das fases diploide esporofítica e gametofítica haploide. O gametófito das samambaias é um organismo de vida livre, enquanto o gametófito das gimnospermas e angiospermas depende do esporófito.

[0026] “Polypodium” se refere ao gênero de samambaias verdadeiras, também conhecidas como samambaias de azevinho. Plantas fem no gênero Polypodium podem ser samambaias terrestres ou epifíticas. As plantas do gênero Polypodium geralmente têm um rizoma rastejante, densamente peludo ou escamoso com frondes em intervalos ao longo de seu comprimento. As espécies podem diferir em tamanho e aparência geral e no caráter das folhas, que são perenes, persistindo por 1-2 anos, pinadas ou pinatífidas e de cerca de 10 cm a cerca de 80 cm ou mais. Os sori ou grupos de casos de esporos (esporângios) são carregados no dorso da folhagem; eles são globosos e nus, não cobertos por uma membrana (indusium). Uma planta dentro do gênero Polypodium pode ser haploide, diploide ou poliploide. A planta pode ser uma linha pura (por exemplo, uma linha consanguínea) ou uma linha híbrida derivada de duas ou mais espécies de plantas. Em algumas modalidades, pelo menos uma espécie está no gênero Polypodium. Em algumas modalidades, todas as espécies precursoras estão no gênero Polypodium. Em algumas modalidades, pelo menos uma planta precursora é Polypodium glycyrrhiza. Em algumas modalidades, a planta é Polypodium glycyrrhiza. Em algumas modalidades, a planta é uma variedade ou cultivar específica de uma espécie Polypodium. Em algumas modalidades, a planta é uma progênie de uma planta do gênero Polypodium, como Polypodium glycyrrhiza. Em algumas modalidades, a planta é derivada de um cruzamento entre duas ou mais plantas fem, em que pelo menos uma planta precursora está no gênero Polypodium, tal como Polypodium glycyrrhiza.

[0027] Em algumas modalidades, a planta é selecionada a partir do grupo que consiste em Polypodium abitaguae, Polypodium alfredii, Polypodium amorphum Suksdorf (polipódia irregular), Polypodium appalachianum, (Haufler & Windham - Appalachian rockcap fem), Polypodium argyrolepis, Polypodium asterolepis Baker, Polypodium billardieri, Polypodium californicum Kaulf., Polypodium calirhiza (polipódia aninhada, polipódia de hábito), Polypodium cambricum L. (ou seja, P. australe Fee - polipódia do sul), Polypodium chionolepis, Polypodium decumanum (ou seja, samambaia Calaguala Roxbb), Polypodium exiguum (ou seja, abraço-me-apertado), Polypodium feei (Bory) Mett., Polypodium x font-queri (P. cambricum x P. vulgare), Polypodium formosanum Baker (ou seja, grub fem), Polypodium furfuraceum Schltdl. & Cham, Polypodium glycyrrhiza (ou seja, alcaçuz fem), Polypodium hesperium Maxon (polipódia ocidental), Polypodium incanum, Polypodium x incognitum, Polypodium interjectum Shivas (polipódia intermediária), Polypodium latissimum, Polypodium lepidopteris (Poly Langpodium & Fisch.) macaronesicum Bobrov, Polypodium x mantoniae (P. interjectum x P. vulgare), Polypodium mindense, Polypodium mixtum, Polypodium nigrescens Blume, Polypodium nipponicum (ou seja, aonekazura (japonês)), Polypodium percussum, Polypodium phymatodes, Polypodium piliger L., punctatum Thunb. ex Murray, Polypodium pustulatum, Polypodium pycnocarpum C.Chr., Polypodium quitense, Polypodium rimbachii,

Polypodium x rothmaleri (P. cambricum x P. interjectum), Polypodium saximontanum Windham, Polypodium scouleri (Polypodium scouleri (Hooker & Grutulatodium - coast polypody), Polypodium segregatum, Polypodium x shivasiae Rothm. (P. cambricum x P. interjectum), Polypodium sibiricum Sipliv. (Siberian polypody), Polypodium triseriale Swartz, Polypodium virginianum L. - rock polypody, Polypodium vulgare - common polypody, Polypodium xalapense e qualquer híbrido derivado deste. Mais espécies Polypodium e mais descrições das espécies Polypodium podem ser encontradas no Royal Botanic Garden Edinburgh (RBGE) (2007): Flora digital Europaea: lista de espécies Polypodium.; Departamento de Agricultura dos Estados Unidos (2007): Rede de Informação de Recursos de Germoplasma - Polypodium; Moore e Bradbury (Polypodium para Lastrea. Gênero I-V, Volume 1 de Nature-impresso British Fems: sendo figuras e descrições das espécies e variedades de fetos encontrados no Reino Unido), e Lowe et al. (Fems: Gymnogramma, Nothochlaena, Niphobolus, Polypodium, Groombridge and Sons, 1867), cada um dos quais é no presente documento incorporado por referência em sua totalidade para todos os fins.

[0028] Polypodium glycyrrhiza, comumente conhecido como samambaia de alcaçuz, fem de muitos pés e raiz doce, é uma samambaia perene nativa do oeste da América do Norte, principalmente em uma estreita faixa no sul do Alasca, sudoeste do Território de Yukon, oeste da Colúmbia Britânica, Washington, Oregon e Califórnia, embora duas populações altamente disjuntas sejam conhecidas em Idaho e Arizona. Ela prospera em um clima úmido, prevalecendo em áreas com verões frios e úmidos e invernos quentes e úmidos. Os esporos estão localizados em soros arredondados na parte inferior das folhas e são liberados em clima frio e alta umidade. As samambaias de alcaçuz geralmente crescem epifiticamente em galhos de árvores vivas ou caídas, a maioria recorrendo na espécie Acer macrophyllum e em lajes de rocha, como litófita, em áreas de floresta costeira. Esta espécie de fem também pode ser comumente encontrada prosperando em substrato coberto por musgo. Polypodium glycyrrhiza cresce onde as condições são mais favoráveis em termos de nutrientes e luz solar, ocupando um nicho e muitas vezes acima do solo costeiro da floresta. O rizoma, ou caule, da samambaia de alcaçuz se desenvolve horizontalmente sob o solo, contendo uma ponta crescente que dá lugar ao desenvolvimento de uma nova fronde. A consistência dos rizomas pode variar de dureza de madeira a maciez de pelúcia em textura. O interior do rizoma contém tecido vascular que transporta minerais essenciais, água e alimentos para o resto da planta, quando necessário.

[0029] O termo “consanguíneo”, “planta consanguínea” é usado no contexto da presente invenção. Isso também inclui qualquer conversão de um único gene dessa linhagem. O termo planta convertida de alelo único, tal como no presente documento utilizado, se refere àquelas plantas que são desenvolvidas por uma técnica de melhoramento de plantas em que essencialmente todas as características morfológicas e fisiológicas desejadas de uma endogâmica são recuperadas além do alelo único transferido para a endogâmica através da técnica de reprodução.

[0030] O termo “híbrido” se refere a qualquer célula, tecido ou planta individual resultante de um cruzamento entre precursores que diferem em um ou mais genes.

[0031] O termo “descendência” se refere a qualquer planta resultante como progênie de uma reprodução vegetativa ou sexual de uma ou mais plantas precursoras ou descendentes dos mesmos. Por exemplo, uma planta descendente pode ser obtida por clonagem ou autofecundação de uma planta precursora ou cruzando duas plantas precursoras e incluir autofecundações, bem como o F1 ou F2 ou ainda outras gerações. Um F1 é uma prole de primeira geração produzida a partir de precursores pelo menos um dos quais é usado pela primeira vez como doador de uma característica, enquanto a prole de segunda geração (F2) ou gerações subsequentes (F3, F4, etc.) são espécimes produzidos de autofecundações de F1’s, F2’s etc. Um F1 pode assim ser (e geralmente é) um híbrido resultante de um cruzamento entre dois precursores reprodutores verdadeiros (reprodução verdadeira é homozigótica para uma característica), enquanto um F2 pode ser (e geralmente é) uma prole resultante da autopolinização dos referidos híbridos F1.

[0032] O termo “variedade” ou “cultivar” significa um grupo de plantas semelhantes que por características estruturais e desempenho podem ser identificadas a partir de outras variedades dentro da mesma espécie. O termo “variedade”, conforme usado neste documento, tem significado idêntico à definição correspondente na Convenção

Internacional para a Proteção de Novas Variedades de Plantas (tratado da UPOV), de 2 de dezembro de 1961, conforme Revisado em Genebra em 10 de novembro de 1972, em 23 de outubro de 1978 e em 19 de março de 1991. Assim, “variedade” significa um agrupamento de plantas dentro de um único táxon botânico de classificação mais baixa conhecida, cujo agrupamento, independentemente das condições para a concessão do direito de criador são totalmente atendidas, podem ser i) definidas pela expressão das características resultantes de um determinado genótipo ou combinação de genótipos, ii) distinguidas de qualquer outro agrupamento de plantas pela expressão de pelo menos uma das referidas características e iii) consideradas como uma unidade no que diz respeito à sua aptidão para ser propagada sem alterações.

[0033] Em algumas modalidades, as plantas para extração são cultivadas em um ambiente natural. Em algumas modalidades, as plantas para extração são cultivadas em um ambiente controlado, como uma estufa. Em algumas modalidades, as plantas, partes de plantas ou células de plantas para extração são cultivadas como cultura de tecidos. Em algumas modalidades, as plantas para extração são cultivadas em mais de um ambiente sequencialmente durante o ciclo de vida. Em algumas modalidades, a cultura de tecidos compreende células de rizoma. Em algumas modalidades, as plantas para extração estão no estágio de esporófito. Em algumas modalidades, as plantas para extração estão no estágio de gametófito. Procedimentos não limitativos para propagar fems são descritos em Ide et al. (Fern horticultura: passado, presente e futuro, Intercept (1 de janeiro de 1900), Morel e Wetnore (Fern Callus Tissue Cultur, 38 (2):141-143, American Journal of Botany, 1951), Trigiano e Gray (Plant Tissue Culture Concepts and Laboratory Exercises, Taylor & Francis, 1999), George et al. (Plant Propagation by Tissue Culture, Springer, 2007), cada um dos quais é no presente documento incorporado por referência na sua totalidade para todos os efeitos.

[0034] Uma planta fem que produz os compostos da presente invenção pode ser usada em um programa de melhoramento para produzir novas variedades ou novas espécies com produção aumentada de um ou mais compostos interessados, ou razão modificada entre os compostos interessados, quando comparada com a planta de samambaia precursora original. O programa de melhoramento também pode ser usado para produzir novas variedades ou novas espécies com características adicionais agronomicamente importantes. Conforme usado neste documento, “características agronomicamente importantes” incluem qualquer fenótipo em uma planta ou parte da planta que seja útil ou vantajoso para uso humano. Exemplos de características agronomicamente importantes incluem, mas não estão limitados a aqueles que resultam em aumento da produção de biomassa, resistência a pragas, vigor, tempo de desenvolvimento (tempo de colheita), maior conteúdo de nutrientes, novos padrões de crescimento, sabores ou cores, sal, calor, seca e tolerância ao frio e assim por diante. Variantes, mutantes e modificações triviais de uma planta fem podem ser gerados por métodos disponíveis para um versado na técnica, incluindo, mas não se limitando a, mutagênese (por exemplo, mutagênese química, mutagênese de radiação, mutagênese de transposon, mutagênese de inserção, mutagênese com marcação de assinatura, local-mutagênese dirigida e mutagênese natural). Para obter mais informações sobre mutagênese em plantas, como agentes, protocolos, consulte Acquaah et al. (Princípios de genética de plantas e melhoramento, Wiley-Blackwell, 2007, ISBN 1405136464, 9781405136464), que é no presente documento incorporado por referência em sua entidade.

[0035] “Heteroalquila”, “Heteroalcanila”, “Heteroalquenila” e “Heteroalquinila”, por si próprios ou como parte de outros substituintes, referem-se a grupos alquila, alcanila, alquenila e alquinila, respectivamente, em que um ou mais dos átomos de carbono (e opcionalmente quaisquer átomos de hidrogênio associados), são cada um, independentemente um do outro, substituídos com o mesmo ou diferentes heteroátomos ou grupos heteroatômicos. Da mesma forma, “Heteroalquileno”, “Heteroalcanileno”, “Heteroalquenileno” e “Heteroalquinileno”, por si próprios ou como parte de outros substituintes, referem-se a grupos alquileno, alcanileno, alquenileno e alquenila, respectivamente, em que um ou mais dos átomos de carbono (e, opcionalmente, quaisquer átomos de hidrogênio associados), são cada um, independentemente um do outro, substituído com o mesmo ou diferentes heteroátomos ou grupos heteroatômicos. Heteroátomos ou grupos heteroatômicos típicos que podem substituir os átomos de carbono incluem, mas não estão limitados a, -O-, -S-, -N-, -Si-, -NH-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)NH-, -S(O)2NH- e semelhantes e combinações dos mesmos. Os heteroátomos ou grupos heteroatômicos podem ser colocados em qualquer posição interior dos grupos alquila, alquenila ou alquinila. Grupos heteroatômicos típicos que podem ser incluídos nestes grupos incluem, mas não estão limitados a, -O-, -S-, -O-O-, -S-S-, -O-S-, -NR201R202-, =N-N=, -N=N-, -N=N- NR203R204, -PR205-, -P(O)2-, -POR206-, -O-P(O)2-, -SO-, -SO2-, -SnR207R208- e semelhantes, onde R201, R202, R203, R204, R205, R206, R207 e R208 são independentemente hidrogênio, alquila, alquila substituída, arila, arila substituída, arilalquila, arilalquila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, ciclo- heteroalquila, ciclo-heteroalquila substituída, heteroalquila, heteroalquila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heteroarilalquila ou heteroarilalquila substituída.

[0036] “Ciclo-heteroalquila”, ou “Heterociclila”, por si só ou como parte de outro substituinte, se refere a um radical alquila cíclico saturado ou insaturado no qual um ou mais átomos de carbono (e opcionalmente quaisquer átomos de hidrogênio associados) são independentemente substituídos com o heteroátomo igual ou diferente. Da mesma forma, “Ciclo-heteroalquileno”, ou “Heterociclileno”, por si só ou como parte de outro substituinte, se se refere a um radical alquileno cíclico saturado ou insaturado no qual um ou mais átomos de carbono (e opcionalmente quaisquer átomos de hidrogênio associados) são independentemente substituídos pelos mesmos ou heteroátomo diferente. O ciclo-heteroalquila pode ser ainda substituído por um ou mais heteroátomos incluindo, mas não limitado a, N, P, O, S, e Si, que se ligam aos átomos de carbono do ciclo-heteroalquila via ligação monovalente ou multivalente. Heteroátomos típicos para substituir o(s) átomo(s) de carbono incluem, mas não estão limitados a, N, P, O, S, Si, etc. Quando um nível específico de saturação é pretendido, a nomenclatura “ciclo-heteroalcanila” ou “ciclo- heteroalquenila” é usada. Grupos ciclo-heteroalquila típicos incluem, mas não estão limitados a, grupos derivados de epóxidos, azirinas, ti-iranos, tetra-hidrofurano, tetra- hidropirano, imidazolidina, morfolina, piperazina, piperidina, pirazolidina, pirrolidona,

quinuclidina e semelhantes. Em algumas modalidades, o grupo ciclo-heteroalquila compreende de 3 a 10 átomos no anel (ciclo-heteroalquila de 3 a 10 membros). Em outras modalidades, o grupo cicloalquila compreende de 5 a 7 átomos no anel (ciclo- heteroalquila de 5 a 7 membros). Um grupo ciclo-heteroalquila pode ser substituído em um heteroátomo, por exemplo, um átomo de nitrogênio, com um grupo alquila(C1- C6). Como exemplos específicos, N-metil-imidazolidinila, N-metil-morfolinila, N-metil- piperazinila, N-metil-piperidinila, N-metil-pirazolidinila e N-metil-pirrolidinila estão incluídos na definição de “ciclo-heteroalquila”. Um grupo ciclo-heteroalquila pode ser ligado ao restante da molécula por meio de um átomo de carbono do anel ou um heteroátomo do anel.

[0037] Em uma modalidade, a heterociclila inclui “azaciclila” que denota um heterociclo com um ou mais átomos de nitrogênio no anel. Uma azaciclila também pode conter outros heteroátomos adicionais, como oxigênio e enxofre. Uma azaciclila pode ser um anel de quatro, cinco, seis, sete ou oito membros com um ou mais átomos de nitrogênio, como azetidina, imidazolidina, morfolina, piperazina, piperidina, pirazolidina, pirrolidona, diazepano, azepano, diazocano e azocano.

[0038] “Amina” se refere a uma porção tendo a fórmula estrutural de -NH2. “Amina substituída” se refere a uma porção tendo a fórmula estrutural de -NRXRY, em que Rx e Ry são independentemente hidrogênio (desde que Rx e RY não sejam ambos hidrogênio), alquila, alquila substituída, heteroalquila, heteroalquila substituída, arila, arila substituída, arilalquila, arilalquila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heteroarilalquila, heteroarilalquila substituída, carbociclila, carbociclila substituída, heterociclila, heterociclila substituída, acila, acila substituída, imina, imina substituída, amidina, por exemplo, -C(NH)-NH2, ou amidina substituída. Em uma modalidade de - NRXRY, Rx é hidrogênio, e RY é alquila, alquila substituída, heteroalquila, heteroalquila substituída, arila, arila substituída, arilalquila, arilalquila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heteroarilalquila, heteroarilalquila substituída, carbociclila, carbociclila substituída, heterociclila, heterociclila substituída, acila, acila substituída, imina, imina substituída, amidina, por exemplo, -C(NH)-NH2, ou amidina substituída.

[0039] “Composto de interesse” se refere a composto(s) abrangido(s) pelas fórmulas estruturais divulgadas neste documento, tais como (I) e (la) e inclui quaisquer compostos subgenéricos e específicos dentro dessas fórmulas cujas estruturas são divulgadas neste documento.

O(s) composto(s) pode(m) ser identificado(s) por sua estrutura química e/ou nome químico.

Quando a estrutura química e o nome químico entram em conflito, a estrutura química é determinante da identidade do composto.

Os compostos no presente documento descritos podem conter um ou mais centros quirais e/ou ligações duplas e, portanto, podem existir como estereoisômeros, tais como isômeros (ou seja, isômeros geométricos), enantiômeros ou diastereômeros de ligação dupla.

Por conseguinte, as estruturas químicas no presente documento representadas abrangem todos os enantiômeros e estereoisômeros possíveis dos compostos ilustrados, incluindo a forma estereoisomericamente pura (por exemplo, geometricamente pura, enantiomericamente pura ou diastereomericamente pura) e misturas enantioméricas e estereoisoméricas.

As misturas enantioméricas e estereoisoméricas podem ser resolvidas em seus enantiômeros ou estereoisômeros de componentes usando técnicas de separação ou técnicas de síntese quiral bem conhecidas da pessoa versada na técnica.

Ou seja, o(s) composto(s) da Fórmula (I), conforme descrito neste documento, inclui qualquer composto estereoisomericamente puro ou estereomericamente enriquecido deste.

Os compostos também podem existir em várias formas tautoméricas, incluindo a forma enol, a forma ceto e misturas dos mesmos.

Por conseguinte, as estruturas químicas no presente documento representadas abrangem todas as formas tautoméricas possíveis dos compostos ilustrados.

O termo “tautômero”, conforme usado neste documento, se refere a isômeros que se transformam uns nos outros com grande facilidade, de modo que possam coexistir em equilíbrio.

Em geral, os compostos podem ser hidratados, solvatados ou N-óxidos.

Certos compostos podem existir em múltiplas formas cristalinas ou amorfas.

Em geral, todas as formas físicas são equivalentes para os usos no presente documento contemplados e pretendem estar dentro do escopo da presente invenção.

Além disso, deve ser entendido, quando as estruturas parciais dos compostos são ilustradas, que os colchetes indicam o ponto de ligação da estrutura parcial ao resto da molécula.

[0040] “Halo”, por si só ou como parte de outro substituinte se refere a um radical -F, -Cl, -Br ou -I.

[0041] “Heteroarila”, por si só ou como parte de outro substituinte, se refere a um radical heteroaromático monovalente ou heteroaromático parcial derivado da remoção de um átomo de hidrogênio de um único átomo de um sistema de anel heteroaromático precursor ou heteroaromático parcial, conforme definido neste documento. Grupos heteroarila típicos incluem, mas não estão limitados a, grupos derivados de acridina, P-carbolina, cromano, cromeno, cinolina, furano, imidazol, indazol, indol, indolina, indolizina, isobenzofurano, isocromeno, isoindol, isoindolina, isoquinolina, isotiazol isoxazol, naftiridina, oxadiazol, oxazol, perimidina, fenantridina, fenantrolina, fenazina, ftalazina, pteridina, purina, pirano, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, pirrolizina, quinazolina, quinolina, quinolina, tiazol, tiofeno, triazol, xanteno e semelhantes. Em algumas modalidades, o grupo heteroarila compreende de 5 a 20 átomos no anel (heteroarila de 5 a 20 membros). Em outras modalidades, o grupo heteroarila compreende de 5 a 10 átomos no anel (heteroarila de 5 a 10 membros). Grupos heteroarila exemplificativos incluem aqueles derivados de furano, tiofeno, pirrol, benzotiofeno, benzofurano, benzimidazol, indol, piridina, pirazol, quinolina, imidazol, oxazol, isoxazol e pirazina.

[0042] “Heteroarilalquila” por si só ou como parte de outro substituinte se refere a um grupo alquila acíclico no qual um dos átomos de hidrogênio ligados a um átomo de carbono, tipicamente um terminal ou átomo de carbono sp3, é substituído por um grupo heteroarila. Ou seja, um grupo heteroarilalquila é composto de um grupo heteroarila conectado a um grupo alquileno que está adicionalmente ligado a outra porção de uma molécula. O grupo alquileno no grupo heteroarilalquila pode ser um alquileno tendo 1 a 12 átomos de carbono, ou 1 a 6 átomos de carbono, ou 1 a 3 átomos de carbono. Quando se pretendem porções alquila específicas, é usada a nomenclatura heteroarilalcanila, heteroarilacenila e/ou heteroarilalquinila. Em algumas modalidades, o grupo heteroarilalquila é uma heteroarilalquila de 6 a 21 membros, por exemplo, a porção alcanileno, alquenileno ou alquinileno do heteroarilalquila é alquileno(C1-C6) e a porção heteroarila é uma heteroarila de 5 a 15 membros. Em outras modalidades, a heteroarilalquila é uma heteroarilalquila de 6 a 13 membros, por exemplo, a porção alcanileno, alquenileno ou alquinileno é alquileno(C1-C3) e a porção heteroarila é uma heteroarila de 5 a 10 membros.

[0043] “Painel de paladar humano” quando se refere a um teste sensorial, tal como no presente documento utilizado, significa sabor doce ou medição de intensificação de sabor doce usando panelistas humanos realizando um teste de escalonamento. As amostras de teste contendo compostos experimentais podem ser comparadas a uma curva de dose-resposta para a intensidade de doçura percebida de adoçantes (como, por exemplo, sucralose, sacarose, frutose e outros adoçantes) concentrações para determinar a intensidade de doçura equivalente. Um grupo de cinco a oito, ou mais, panelistas provam soluções incluindo adoçantes em várias concentrações, bem como o composto experimental com e sem adoçante adicionado. Os panelistas então avaliam a intensidade da doçura de todas as amostras em uma escala de linha horizontal estruturada, ancorada de 0 a 15, onde 0 é igual a nenhuma doçura e 15 é igual a doçura equivalente a uma amostra de sacarose de 15%. As pontuações para intensidade de doçura são calculadas entre os panelistas. Em seguida, usando as pontuações médias e/ou a equação da linha para a curva de dose-resposta do adoçante, as concentrações de doçura equivalentes são determinadas para as amostras contendo compostos experimentais. Um exemplo do teste sensorial pelo painel de paladar humano é descrito como EXPERIMENTO 1 deste pedido.

[0044] O termo “isolado” quando se refere a um composto, tal como no presente documento utilizado, significa separado ou isolado de outros componentes, ingredientes ou produtos químicos que coexistem com o composto de interesse, independentemente se os outros componentes, ingredientes ou produtos químicos são usados ou gerados quando sintetizam química ou enzimaticamente o composto de interesse, ou os outros componentes, ingredientes ou produtos químicos existem com o composto de interesse na natureza em seu estado nativo. Em uma modalidade, o termo “isolado” significa que o composto de interesse é substancialmente ou essencialmente livre de componentes, ingredientes ou produtos químicos que normalmente o acompanham em seu estado nativo na samambaia de alcaçuz, ou seja, glicirriza polipódica, por pelo menos uma purificação ou outra etapa de processamento. Esse composto isolado também pode ser descrito como substancialmente puro. O termo “substancialmente puro”, tal como no presente documento utilizado, descreve um composto de interesse que foi separado dos componentes, ingredientes ou produtos químicos que o acompanham naturalmente. Em uma modalidade, um composto isolado é substancialmente puro quando pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, ou pelo menos cerca de 70%, ou pelo menos cerca de 80%, ou pelo menos cerca de 90%, ou pelo menos cerca de 95%, ou pelo menos cerca de 96%, ou pelo menos cerca de 97%, ou pelo menos cerca de 98%, ou pelo menos cerca de 99% do material total (em volume, em peso úmido ou seco, ou em porcentagem molar ou fração molar) é o composto de interesse. A pureza pode ser medida por qualquer método apropriado, por exemplo, por cromatografia, eletroforese em gel ou análise de HPLC.

[0045] “Grupo de proteção” se refere a um agrupamento de átomos que, quando ligados a um grupo funcional reativo em uma máscara de molécula, reduz ou evita a reatividade do grupo funcional. Exemplos de grupos de proteção podem ser encontrados em Green et al., “Protective Groups in Organic Chemistry”, (Wiley, 2ª ed. 1991) e Harrison et al., “Compendium of Synthetic Organic Methods”, Volumes 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996). Grupos de proteção de amino representativos incluem, mas não estão limitados a, formila, acetila, trifluoroacetila, benzila, benziloxicarbonila (“CBZ”), terc-butoxicarbonila (“Boc”), trimetilsilila (“TMS”), 2- trimetilsilil-etanossulfonila ( “SES”), grupos tritila e tritila substituída, aliloxicarbonila, 9- fluorenilmetiloxicarbonila (“FMOC”), nitro-veratriloxicarbonila (“NVOC”) e semelhantes. Grupos de proteção de hidroxi representativos incluem, mas não estão limitados a, aqueles em que o grupo hidroxi é acilado ou alquilado, como benzila e éteres tritílicos, bem como éteres alquílicos, éteres tetra-hidropiranílicos, éteres trialquilsilílicos e éteres alílicos.

[0046] “Purificado” significa ter separado um composto de interesse de outras moléculas, incluindo outras moléculas pequenas (por exemplo, polipodosídeo A, polipodosídeo B ou polipodosídeo C) e/ou macromoléculas (por exemplo, proteínas,

ácidos nucleicos e semelhantes), de uma maneira que aumenta a porcentagem do composto de interesse em comparação com a porcentagem das outras moléculas subsequentes a tal separação, de modo que o composto de interesse esteja presente em mais do que cerca de 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% p/p quando comparado com outras moléculas. Entende-se que o composto de interesse pode incluir estereoisômeros, incluindo enantiômeros e distereômeros e/ou qualquer uma ou todas as formas tautoméricas do composto de interesse, e que estas não são necessariamente consideradas outras moléculas quando se referem à purificação conforme descrito neste documento.

[0047] “Estereomericamente puro” significa um composto de interesse que é substancialmente livre de outros estereoisômeros desse composto. Em uma modalidade, um composto de interesse estereomericamente puro pode ser substancialmente livre do enantiômero oposto do composto. Em uma modalidade, um composto de interesse estereomericamente puro pode estar substancialmente livre de outros diastereômeros do composto. Um composto estereomericamente puro típico de interesse compreende mais do que cerca de 80% em peso de um estereoisômero e menos do que cerca de 20% em peso de outros estereoisômeros, mais preferencialmente mais do que cerca de 90% em peso de um estereoisômero e menos do que cerca de 10% em peso dos outros estereoisômeros, ainda mais preferencialmente maior do que cerca de 95% em peso de um estereoisômero e menos do que cerca de 5% em peso do outro, e mais preferencialmente maior do que cerca de 97% em peso de um estereoisômero e menos do que cerca de 3% em peso dos outros estereoisômeros. Tal como no presente documento utilizado e a menos que indicado de outra forma, o termo “estereoisomericamente enriquecido” significa um composto de interesse, ou uma composição do mesmo, que compreende mais do que cerca de 60% em peso de um estereoisômero, ou mais do que cerca de 70% em peso, ou mais do que cerca de 80% em peso de um estereoisômero. Certos compostos estereoisomericamente puros ou estereomericamente enriquecidos de Fórmula (I) demonstram um perfil de sabor desejável conforme descrito neste documento.

[0048] “Sal” se refere a um sal de um composto, que possui a atividade farmacológica desejada do composto precursor. Esses sais incluem: (1) sais de adição de ácido, formados com ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e semelhantes; ou formado com ácidos orgânicos, tais como ácido acético, ácido propiônico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malônico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 1,2-etano- dissulfônico, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido 4- clorobenzenossulfônico, ácido 2-naftalenossulfônico, ácido 4-toluenossulfônico, ácido canforsulfônico, ácido 4-metilbiciclo[2.2.2]-oct-2-eno-1-carboxílico, ácido gluco- heptônico, ácido 3-fenilpropiônico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciário, ácido lauril sulfúrico, ácido glucônico, ácido glutâmico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucônico e semelhantes; ou (2) sais formados quando um próton ácido presente no composto precursor é substituído por um íon metálico, por exemplo, um íon de metal alcalino, um íon alcalino-terroso ou um íon de alumínio; ou coordena com uma base orgânica, tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, N-metilglucamina e semelhantes.

[0049] “Solvato” significa um composto formado por solvatação (a combinação de moléculas de solvente com moléculas ou íons do soluto), ou um agregado que consiste em um íon ou molécula de soluto, ou seja, um composto da presente invenção, com um ou mais moléculas de solvente. Quando a água é o solvente, o solvato correspondente é “hidrato”.

[0050] “N-óxido”, também conhecido como óxido de amina ou N-óxido de amina, significa um composto que deriva de um composto da presente invenção por meio da oxidação de um grupo amina do composto da presente invenção. Um N-óxido normalmente contém o grupo funcional R3N+-O- (às vezes escrito como R3N=O ou R3N→O) ou R2N+-O- (às vezes escrito como R2N=O ou R2N→O) quando os dois grupos R estão em um sistema de anel heteroarila.

[0051] “Substituído”, quando usado para modificar um grupo ou radical especificado, significa que um ou mais átomos de hidrogênio do grupo ou radical especificado são, cada um, independentemente um do outro, substituídos pelo(s) mesmo(s) substituinte (s). O termo “opcionalmente substituído” significa substituído ou não substituído (ou seja, não substituído). Por exemplo, um anel azacíclico opcionalmente substituído significa que o anel azacíclico pode ser substituído ou não substituído. Grupos substituintes úteis para substituir átomos de carbono saturados no grupo ou radical especificado incluem, mas não estão limitados -Ra, halo, -O-, =0, -ORb, -SRb, -S-, =S, -NRCRC, =NRb, =N-ORb, tri-halometila, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, - NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)2Rb, -S(O)2NRbRb, -S(O)2O’, -S(O)2ORb, -OS(O)2Rb, - OS(O)2O’, -OS(O)2ORb, -P(O)(O’)2, -P(O)(ORb)(O), -P(O)(ORb)(ORb), -C(O)Rb, - C(S)Rb, -C(NRb)Rb, -C(O)O-, -C(O)ORb, -C(S)ORb, -C(O)NRCRC, -C(NRb)NRcRc, - OC(O)Rb, -OC(S)Rb, -OC(O)O-, -OC(O)ORb, -OC(S)ORb, -NRbC(O)Rb, -NRbC(S)Rb, - NRbC(O)O-, -NRbC(O)ORb, -NRbC(S)ORb, -NRbC(O)NRcRc, -NRbC(NRb)Rb e - NRbC(NRb)NRcRc, onde Ra é selecionado a partir do grupo que consiste em alquila, cicloalquila, heteroalquila, ciclo-heteroalquila, arila, arilalquila, heteroarila e heteroarilalquila; cada Rb é independentemente hidrogênio ou Ra; e cada Rc é independentemente Rb ou alternativamente, os dois Rcs podem ser tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um ciclo- heteroalquila de 4, 5, 6 ou 7 membros que pode opcionalmente incluir de 1 a 4 dos heteroátomos adicionais iguais ou diferentes selecionados a partir do grupo que consiste em O, N e S. Como exemplos específicos, -NRCRC é significado para incluir -NH2, -NH-alquila, N-pirrolidinila e N-morfolinila. Como outro exemplo específico, uma alquila substituída é significada para incluir -alquileno-O-alquila, -alquileno-heteroarila, -alquileno-ciclo-heteroalquila, -alquileno-C(O)ORb, -alquileno-C(O)NRbRb, e -CH2- CH2-C(O)-CH3. O um ou mais grupos substituintes, tomados em conjunto com os átomos aos quais eles estão ligados, podem formar um anel cíclico incluindo cicloalquila e ciclo-heteroalquila.

[0052] Da mesma forma, os grupos substituintes úteis para substituir átomos de carbono insaturados no grupo ou radical especificado incluem, mas não estão limitados a, -Ra, halo, -O’, -ORb, -SRb, -S-, -NRCRC, tri-halometila, -CF3, -CN, -OCN, - SCN, -NO, -NO2, -N3, -S(O)2Rb, -S(O)2O-, -S(O)2ORb, -OS(O)2Rb, -OS(O)2O-, - OS(O)2ORb, -P(O)(O-)2, -P(O)(ORb)(O), -P(O)(ORb)(ORb), -C(O)Rb, -C(S)Rb, - C(NRb)Rb, -C(O)O-, -C(O)ORb, -C(S)ORb, -C(O)NRCRC, -C(NRb)NRcRc, -OC(O)Rb, - OC(S)Rb, -OC(O)O-, -OC(O)ORb, -OC(S)ORb, -NRbC(O)Rb, -NRbC(S)Rb, -NRbC(O)O-, -NRbC(O)ORb, -NRbC(S)ORb, -NRbC(O)NRcRc, -NRbC(NRb)Rb e -NRbC(NRb)NRcRc, onde Ra, Rb e Rc são como previamente definidos.

[0053] Grupos substituintes úteis para substituir átomos de nitrogênio em grupos heteroalquila e ciclo-heteroalquila incluem, mas não estão limitados a, -Ra, -O-, -ORb, -SRb, -S-, -NRCRC, tri-halometila, -CF3, -CN, -NO, -NO2, -S(O)2Rb, -S(O)2O-, - S(O)2ORb, -OS(O)2Rb, -OS(O)2O-, -OS(O)2ORb, -P(O)(O-)2, -P(O)(ORb)(O), - P(O)(ORb)(ORb), -C(O)Rb, -C(S)Rb, -C(NRb)Rb, -C(O)ORb, -C(S)ORb, -C(O)NRCRC, - C(NRb)NRcRc, -OC(O)Rb, -OC(S)Rb, -OC(O)ORb, -OC(S)ORb, -NRbC(O)Rb, - NRbC(S)Rb, -NRbC(O)ORb, -NRbC(S)ORb, -NRbC(O)NRcRc, -NRbC(NRb)Rb e - NRbC(NRb)NRcRc, onde Ra, Rb e Rc são como previamente definidos.

[0054] Os grupos substituintes das listas acima, úteis para substituir outros grupos ou átomos especificados, serão evidentes para as pessoas versadas na técnica.

[0055] Os substituintes acima referenciados, representados por fórmulas químicas, também são facilmente reconhecidos por seus nomes químicos conhecidos por uma pessoa versada na técnica. Por exemplo, esses substituintes incluem alquila, heteroalquila, halo, hidroxila, alcóxi, amino, alquilamino, ciano, nitro, haloalquila, ácido carboxílico, amida, éster, acila, tiol, alquiltio, sulfonamida, e etc.

[0056] Os substituintes usados para substituir um grupo especificado podem ser ainda substituídos, normalmente com um ou mais grupos iguais ou diferentes selecionados a partir dos vários grupos especificados acima.

[0057] “Veículo” se refere a um diluente, adjuvante, excipiente ou carreador com o qual um composto é administrado.

[0058] Conforme usado neste documento, uma “composição ingerível” inclui qualquer substância que, sozinha ou em conjunto com outra substância, pode ser tomada por via oral, seja para consumo ou não. A composição ingerível inclui

“produtos alimentícios ou bebidas” e “produtos não comestíveis”. Por “produtos alimentícios ou bebidas”, entende-se qualquer produto comestível destinado ao consumo por seres humanos ou animais, incluindo sólidos, semissólidos ou líquidos (por exemplo, bebidas). O termo “produtos não comestíveis” ou “composição não comestível” inclui qualquer produto ou composição que pode ser ingerido por seres humanos ou animais para outros fins que não o consumo ou como alimento ou bebida. Por exemplo, o produto não comestível ou composição não comestível inclui suplementos, nutracêuticos, produtos alimentícios funcionais (por exemplo, qualquer alimento fresco ou processado que afirma ter propriedades de promoção da saúde e/ou prevenção de doenças além da função nutricional básica de fornecimento de nutrientes), medicamentos farmacêuticos e de venda livre, produtos de higiene bucal, como dentífricos e enxaguatórios bucais, produtos cosméticos, como bálsamos labiais adoçados e outros produtos de higiene pessoal que podem ou não conter qualquer adoçante.

[0059] Um “carreador ou excipiente ingerivelmente aceitável” é um meio e/ou composição que é usado para preparar uma forma de dosagem dispersa desejada do composto da invenção, a fim de administrar o composto da invenção em uma forma dispersa/diluída, de modo que a eficácia biológica do composto da invenção é maximizada. O meio e/ou composição pode estar em qualquer forma, dependendo do uso pretendido de um produto, por exemplo, sólido, semissólido, líquido, pasta, gel, loção, creme, material espumoso, suspensão, solução ou qualquer combinação dos mesmos (como um líquido contendo conteúdo sólido). Os carreadores ingeríveis aceitáveis incluem muitos ingredientes alimentares comuns, como água em pH neutro, ácido ou básico, sucos de frutas ou vegetais, vinagre, marinadas, cerveja, vinho, emulsões naturais de água/gordura, como leite ou leite condensado, óleos comestíveis e gorduras, ácidos graxos e seus ésteres alquílicos, oligômeros de baixo peso molecular de propilenoglicol, ésteres glicerílicos de ácidos graxos e dispersões ou emulsões de tais substâncias hidrofóbicas em meio aquoso, sais como cloreto de sódio, farinhas de trigo, solventes como etanol, sólidos comestíveis diluentes, tais como farinhas ou pós vegetais, ou outros veículos líquidos; auxiliares de dispersão ou suspensão; agentes tensoativos; agentes isotônicos; agentes espessantes ou emulsionantes, conservantes; aglutinantes sólidos; lubrificantes e semelhante.

[0060] Um “ingrediente ingerivelmente aceitável” é uma substância que é adequada para ser tomada por via oral e pode ser combinada com um composto no presente documento descrito para formar uma composição ingerível. O ingrediente ingerível aceitável pode estar em qualquer forma, dependendo do uso pretendido de um produto, por exemplo, sólido, semissólido, líquido, pasta, gel, loção, creme, material espumoso, suspensão, solução ou qualquer combinação dos mesmos (como um líquido contendo conteúdo sólido). O ingrediente ingerível aceitável pode ser artificial ou natural. Ingredientes ingeríveis aceitáveis incluem muitos ingredientes alimentares comuns, como água em pH neutro, ácido ou básico, sucos de frutas ou vegetais, vinagre, marinadas, cerveja, vinho, emulsões naturais de água/gordura, como leite ou leite condensado, óleos comestíveis e gorduras, ácidos graxos e seus ésteres alquílicos, oligômeros de propilenoglicol de baixo peso molecular, ésteres glicerílicos de ácidos graxos e dispersões ou emulsões de tais substâncias hidrofóbicas em meio aquoso, sais como cloreto de sódio, farinhas de trigo, solventes como etanol, sólidos comestíveis diluentes, tais como farinhas ou pós vegetais, ou outros veículos líquidos; auxiliares de dispersão ou suspensão; agentes tensoativos; agentes isotônicos; agentes espessantes ou emulsionantes, conservantes; aglutinantes sólidos; lubrificantes e semelhantes.

[0061] Ingredientes adicionais ingeríveis aceitáveis incluem ácidos, incluindo, por exemplo, ácido cítrico, ácido fosfórico, ácido ascórbico, sulfato de ácido de sódio, ácido láctico ou ácido tartárico; ingredientes amargos, incluindo, por exemplo, cafeína, quinino, chá verde, catequinas, polifenóis, extrato de café robusta verde, extrato de café verde, isolado de proteína de soro de leite ou cloreto de potássio; agentes corantes, incluindo, por exemplo, cor de caramelo, Vermelho nº 40, Amarelo nº 5, Amarelo nº 6, Azul nº 1, Vermelho nº 3, cenoura roxa, suco de cenoura preta, batata doce roxa, suco de vegetal, suco de fruta, beta-caroteno, curcumina açafrão ou dióxido de titânio; conservantes, incluindo, por exemplo, benzoato de sódio, benzoato de potássio, sorbato de potássio, metabissulfato de sódio, ácido sórbico ou ácido benzoico; antioxidantes incluindo, por exemplo, ácido ascórbico, cálcio dissódico EDTA, alfa tocoferóis, tocoferóis mistos, extrato de alecrim, extrato de semente de uva, resveratrol ou hexametafosfato de sódio; vitaminas ou ingredientes funcionais, incluindo, por exemplo, resveratrol, Co-QlO, ácidos graxos ômega 3, teanina, cloreto de colina (citocolina), fibrosol, inulina (raiz de chicória), taurina, extrato de panax ginseng, extrato de guaraná, extrato de gengibre, L-fenilalanina, L-carnitina, L- tartarato, D-glucoronolactona, inositol, bioflavonoides, Echinacea, ginko biloba, erva- mate, óleo de semente de linho, extrato de casca de garcinia cambogia, extrato de chá branco, ribose, extrato de cardo de leite, extrato de semente de uva, pirodixina HC1 (vitamina B6), ciano-obalamina (vitamina B12), niacinamida (vitamina B3), biotina, lactato de cálcio, pantotenato de cálcio (ácido pantotênico), fosfato de cálcio, carbonato de cálcio, cloreto de cromo, polinicotinato de cromo, sulfato cúprico, ácido fólico, pirofosfato férrico, ferro, lactato de magnésio, carbonato de magnésio, sulfato de magnésio, fosfato monopotássico, fosfato monossódico, fósforo, iodeto de potássio, fosfato de potássio, riboflavina, sulfato de sódio, gluconato de sódio, polifosfato de sódio, sódio bicarbonato, mononitrato de tiamina, vitamina D3, palmitato de vitamina A, gluconato de zinco, lactato de zinco ou sulfato de zinco; agentes turvantes, incluindo, por exemplo, pistola de éster, óleo vegetal bromado (BVO) ou isobutirato de acetato de sacarose (SAIB); tampões, incluindo, por exemplo, citrato de sódio, citrato de potássio ou sal; sabores, incluindo, por exemplo, propilenoglicol, álcool etílico, glicerina, goma arábica (goma acácia), maltodextrina, amido de milho modificado, dextrose, sabor natural, sabor natural com outros sabores naturais (sabor natural WONF), sabores naturais e artificiais, artificiais aroma, dióxido de silício, carbonato de magnésio ou fosfato tricálcico; e estabilizantes, incluindo, por exemplo, pectina, goma xantana, carboxilmetilcelulose (CMC), polissorbato 60, polissorbato 80, triglicerídeos de cadeia média, gel de celulose, goma de celulose, caseinato de sódio, amido alimentar modificado, goma arábica (goma acácia) ou carragenina.

[0062] Algumas modalidades fornecem uma composição, compreendendo um agente de volume e um ou mais compostos tendo a estrutura da Fórmula (I). Em algumas modalidades, a composição compreende entre mais do que 30% em peso do agente de volume. Em algumas modalidades, a composição compreende entre maior que 40% em peso do agente de volume. Em algumas modalidades, a composição compreende entre mais do que 50% em peso do agente de volume. Em algumas modalidades, a composição compreende entre mais do que 70% em peso do agente de volume. Em algumas modalidades, a composição compreende entre mais do que 90% em peso do agente de volume.

[0063] Em algumas modalidades, a composição compreende entre 30% e 99,5% em peso do agente de volume. Em algumas modalidades, a composição compreende entre 30% e 95% em peso do agente de volume. Em algumas modalidades, a composição compreende entre 50% e 99,5% em peso do agente de volume.

[0064] Em algumas modalidades, o agente de volume é selecionado a partir do grupo que consiste em maltodextrina, misturas de dextro-maltodextrina, com sólidos de xarope, sacarose, frutose, glicose, açúcar invertido, sorbitol, xilose, ribulose, manose, manitol, galactitol, lactitol, isomalte, maltose, tagatose, lactose, inulina, glicerol, propileno glicol, polidextrose, fruto-oligossacarídeos, celulose, derivados de celulose, eritritol, e combinações dos mesmos.

[0065] Em algumas modalidades, o agente de volume é maltodextrina. Em algumas modalidades, o agente de volume é lactose. Em algumas modalidades, o agente de volume é eritritol. Em algumas modalidades, o agente de volume é manitol.

[0066] Em algumas modalidades, a composição é um produto adoçante de mesa, compreendendo um pacote contendo a composição. Em algumas modalidades, o pacote é um pacote de serviço único. Em algumas modalidades, o pacote tem uma largura entre 0,2 polegadas e 2 polegadas. Em algumas modalidades, o pacote tem uma largura entre 0,5 polegadas e 1 polegada. Em algumas modalidades, o pacote tem um comprimento entre 1 polegada e 5 polegadas. Em algumas modalidades, o pacote tem um comprimento entre 1,5 polegadas e 3 polegadas. Em algumas modalidades, o produto compreende entre 0,5 g e 3 g da composição. Em algumas modalidades, o produto compreende entre 0,75 g e 1,5 g da composição.

[0067] De acordo com a presente invenção, um receptor quimiossensorial pode ser qualquer receptor associado à sensação quimiossensorial ou transdução de sinal desencadeada por ligante quimiossensorial, por exemplo, através de receptores gustativos ou receptores relacionados ao paladar expressos no botão gustativo ou órgãos internos do corpo, como gastrointestinal trato, etc. Em uma modalidade, um receptor quimiossensorial é um receptor que pertence à superfamília de receptores transmembranares 7 ou receptores acoplados à proteína G (GPCRs). Em outra modalidade, um receptor quimiossensorial é um receptor que realiza a transdução de sinal por meio de uma ou mais proteínas G. Em ainda outra modalidade, um receptor quimiossensorial é um receptor que pertence à família C ou classe C de GPCRs. Em ainda outra modalidade, um receptor quimiossensorial é um receptor que pertence à família T1R. Em ainda outra modalidade, um receptor quimiossensorial é um receptor de T1R1, T1R2, T1R3 ou suas equivalências ou variações ou uma combinação dos mesmos. Em ainda outra modalidade, um receptor quimiossensorial é um heterodímero de T1R2 e T1R3, ou suas equivalências ou variações.

[0068] Um “intensificador” no presente documento se refere a um composto, ou um sal ou solvato ingerivelmente aceitável do mesmo, que modula (aumenta) a ativação de um receptor particular, de preferência o quimiossensorial, por exemplo, receptor T1R2/T1R3. No presente documento, tais intensificadores irão aumentar a ativação de um receptor quimiossensorial por seu ligante. Normalmente, o “intensificador” será específico para um ligante particular, ou seja, não aumentará a ativação de um receptor quimiossensorial por ligantes quimiossensoriais que não o ligante quimiossensorial particular ou ligantes intimamente relacionados a ele. Alguns estimuladores, em sua concentração de aumento de ligante, não resultam na ativação do receptor específico por si próprios. Ou seja, as concentrações de aumento de ligante destes intensificadores são níveis de concentração dos intensificadores que aumentam ou intensificam a ativação de um receptor particular por um ligante sem ativar substancialmente o receptor particular pelos próprios intensificadores. Em algumas modalidades, certos intensificadores, quando usados em uma concentração superior à concentração de intensificação do ligante, também podem ativar um receptor particular por si próprios, além de modular (por exemplo, aumentar ou aprimorar) a ativação do receptor. Por exemplo, certos intensificadores, quando usados em uma concentração mais alta do que a concentração de intensificação do ligante, também podem ser adoçantes (ou seja, agente/entidade aromatizante doce). Em outras modalidades, certos intensificadores podem ativar um receptor particular por si próprios, além de modular (por exemplo, aumentar ou melhorar) a ativação do receptor simultaneamente na mesma concentração. Em outras palavras, certos intensificadores também são adoçantes (ou seja, agente/entidade aromatizante doce) ao mesmo tempo.

[0069] Um “sabor” no presente documento se refere à percepção do sabor em um sujeito, que inclui doce, azedo, salgado, amargo e umami. O sujeito pode ser um ser humano ou um animal.

[0070] Um “agente aromatizante” no presente documento se refere a um composto ou o sal ou solvato ingerivelmente aceitável do mesmo que induz um aroma ou sabor em um animal ou ser humano. O agente aromatizante pode ser natural, semissintético ou sintético.

[0071] Um “modificador de sabor” ou “agente modificador de sabor” no presente documento se refere a um composto ou o sal ou solvato ingerivelmente aceitável do mesmo que modula, incluindo aprimorar ou potencializar e/ou induzir, os sabores de um agente aromatizante em um animal ou um ser humano.

[0072] Um “intensificador de sabor” no presente documento se refere a um composto ou sal ingerivelmente aceitável do mesmo que aumenta e/ou multiplica os sabores de um agente aromatizante, ou uma composição ingerível compreendendo o agente aromatizante.

[0073] Um “sabor doce” se refere ao sabor doce tipicamente induzido pelo açúcar, como a frutose, em um animal ou ser humano.

[0074] Um “agente aromatizante doce”, “entidade de sabor doce”, “adoçante” ou “composto doce” no presente documento se refere a um composto ou seu sal ingerivelmente aceitável que provoca um sabor doce detectável em um sujeito, por exemplo, frutose ou um composto que ativa um receptor T1R2/T1R3 in vitro. O sujeito pode ser um ser humano ou um animal.

[0075] Um “modificador de sabor doce” ou “agente modificador de sabor doce” no presente documento se refere a um composto ou sal ou solvato ingerivelmente aceitável do mesmo que modula, incluindo aprimorar ou potencializar, induzir ou bloquear, o sabor doce de agentes aromatizantes doces em um animal ou um humano. O modificador de sabor doce inclui tanto o intensificador de sabor doce quanto o agente aromatizante doce.

[0076] Um “intensificador de sabor doce” ou “agente intensificador de sabor doce” no presente documento se refere a um intensificador de um sabor doce em que o termo intensificador é o mesmo que definido acima.

[0077] Um “composto de ativação do receptor doce” ou “agonista do receptor doce” no presente documento se refere a um composto que ativa um receptor doce, como um receptor T1R2/T1R3. Um exemplo de composto ativador de receptor doce é um adoçante, como a frutose.

[0078] Um “composto modulador do receptor doce” no presente documento se refere a um composto que modula (ativa, bloqueia ou aumenta/reduz a ativação de) um receptor doce, como um receptor T1R2/T1R3.

[0079] Um “composto de aumento do receptor doce” no presente documento se refere a um composto que aumenta ou potencializa o efeito de um composto de ativação do receptor doce, por exemplo, frutose.

[0080] Os presentes compostos intensificadores do receptor doce ou intensificadores do sabor doce, em sua concentração de uso intensificadora do ligante, podem ou não resultar na ativação do receptor particular por si próprios. Alguns dos compostos intensificadores do receptor doce ou intensificadores do sabor doce também podem ativar um determinado receptor por si próprios, além de modular (aumentar) a ativação do receptor. Por exemplo, alguns dos compostos intensificadores do receptor doce ou intensificadores do sabor doce também podem ativar um receptor doce, como um receptor T1R2/T1R3, que atua como agonista do receptor.

[0081] Uma “quantidade moduladora do sabor doce” no presente documento se refere a uma quantidade de um composto de Fórmula (I) que é suficiente para alterar (aumentar ou diminuir) o sabor doce em uma composição ingerível, ou um precursor da mesma, suficientemente para ser percebido por um sujeito humano. Em muitas modalidades da invenção, pelo menos cerca de 0,001 ppm do presente composto precisaria estar presente para que a maioria dos sujeitos humanos percebesse uma modulação do sabor doce de uma composição ingerível compreendendo o presente composto. Uma ampla faixa de concentração que seria tipicamente empregada a fim de fornecer economicamente um grau desejável de modulação do sabor doce pode ser de cerca de 0,001 ppm a 10.000 ppm, ou uma faixa estreita de cerca de 0,1 ppm a cerca de 1.000 ppm. Faixas alternativas de quantidades moduladoras de sabor doce podem ser de cerca de 0,01 ppm a cerca de 3.000 ppm, de cerca de 0,05 ppm a cerca de 1.500 ppm, de cerca de 0,1 ppm a cerca de 500 ppm, ou de cerca de 0,1 ppm a cerca de 300 ppm.

[0082] Uma “quantidade intensificadora de sabor doce” no presente documento se refere a uma quantidade de um composto que é suficiente para aprimorar o sabor dos agentes aromatizantes, por exemplo, frutose, em uma composição ingerível, conforme percebido por um animal ou ser humano. Uma ampla faixa de uma quantidade de intensificação de sabor doce pode ser de cerca de 0,001 ppm a 100 ppm, ou uma faixa estreita de cerca de 0,1 ppm a cerca de 10 ppm. Faixas alternativas de quantidades de intensificação de sabor doce podem ser de cerca de 0,01 ppm a cerca de 30 ppm, de cerca de 0,05 ppm a cerca de 15 ppm, de cerca de 0,1 ppm a cerca de 5 ppm, ou de cerca de 0,1 ppm a cerca de 3 ppm. Em algumas modalidades, a quantidade de intensificador de sabor doce é a quantidade correspondente às concentrações de intensificação de ligante de um intensificador de sabor doce da presente invenção.

[0083] Uma “quantidade moduladora do receptor doce” no presente documento se refere a uma quantidade de um composto que é suficiente para modular (ativar, aumentar ou bloquear) uma proteína receptora de sabor doce. Em muitas modalidades da invenção, uma quantidade de modulação do receptor doce é de pelo menos cerca de 10 nM, ou pelo menos cerca de 100 nM (ou seja, cerca de 0,1 pM), ou pelo menos cerca de 1 pM, ou pelo menos cerca de 10 pM. Uma “quantidade de modulação ou ativação do receptor T1R2/T1R3” é uma quantidade de composto que é suficiente para modular ou ativar um receptor T1R2/T1R3. Um “receptor doce” é um receptor de sabor que pode ser modulado por um composto doce. De preferência, um receptor doce é um receptor acoplado à proteína G e, mais preferencialmente, o receptor doce é um receptor T1R2/T1R3.

[0084] As características “semelhantes ao açúcar” dos compostos da presente invenção incluem qualquer característica semelhante à da sacarose e incluem, mas não estão limitados a, resposta máxima, perfil de sabor, perfil temporal, comportamento de adaptação, sensação na boca, concentração/função de resposta, interações saborizante/e sabor/sabor doce, seletividade de padrão espacial e efeitos de temperatura. Essas características são dimensões em que o sabor da sacarose é diferente do sabor de outros compostos. Destes, o perfil de sabor e o perfil temporal são particularmente importantes. Em uma única degustação de um alimento ou bebida doce, diferenças (1) nos atributos que constituem o perfil de sabor de um adoçante e (2) nas taxas de início e dissipação da doçura, que constituem o perfil temporal de um adoçante, entre aquelas observadas para a sacarose e outros compostos podem ser observados.

[0085] O perfil de sabor de um adoçante é um perfil quantitativo das intensidades relativas de todos os atributos de sabor exibidos. Esses perfis geralmente são plotados como histogramas ou gráficos de radar.

COMPOSTOS

[0086] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto isolado tendo a fórmula estrutural (I): ou um sal ou solvato do mesmo; em que R1, R2, R3, R4, R6, R7 e R8 são independentemente hidrogênio, alquila, heterociclila ou heterociclila substituída; e R5 e R9 são independentemente hidrogênio,

hidroxila, alcóxi, heterociclila ou heterociclila substituída. Em uma modalidade da Fórmula (I), R5 é hidrogênio, hidroxila, alcóxi, heterociclila ou heterociclila substituída; e R9 é hidrogênio. Em outra modalidade da Fórmula (I), R5 é hidrogênio; e R9 é hidrogênio, hidroxila, alcóxi, heterociclila ou heterociclila substituída. Em uma modalidade, a heterociclila é tetra-hidrofuranila ou tetra-hidropiranila; e a heterociclila substituída é tetra-hidrofuranila substituída ou tetra-hidropiranila substituída. Em uma modalidade, a substituição compreende múltiplas substituições de hidroxila.

[0087] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto purificado tendo a fórmula estrutural (I): ou um sal ou solvato do mesmo; em que R1, R2, R3, R4, R6, R7 e R8 são independentemente hidrogênio, alquila, heterociclila ou heterociclila substituída; e R5 e R9 são independentemente hidrogênio, hidroxila, alcóxi, heterociclila ou heterociclila substituída. Em uma modalidade da Fórmula (I), R5 é hidrogênio, hidroxila, alcóxi, heterociclila ou heterociclila substituída; e R9 é hidrogênio. Em outra modalidade da Fórmula (I), R5 é hidrogênio; e R9 é hidrogênio, hidroxila, alcóxi, heterociclila ou heterociclila substituída. Em uma modalidade, a heterociclila é tetra-hidrofuranila ou tetra-hidropiranila; e a heterociclila substituída é tetra-hidrofuranila substituída ou tetra-hidropiranila substituída. Em uma modalidade, a substituição compreende múltiplas substituições de hidroxila.

[0088] Em uma modalidade da presente invenção, o composto purificado ou isolado da Fórmula (I) tem uma pureza de cerca de 80% ou superior. Em outra modalidade, o composto isolado da Fórmula (I) tem uma pureza de cerca de 85% ou superior. Em outra modalidade, o composto isolado da Fórmula (I) tem uma pureza de cerca de 90% ou superior. Em outra modalidade, o composto isolado da Fórmula (I) tem uma pureza de cerca de 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, ou 99%,

ou superior.

[0089] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um extrato de Polypodium glycyrrhiza compreendendo um ou mais compostos tendo a fórmula estrutural (I): ou um sal ou solvato do mesmo; em que R1, R2, R3, R4, R6, R7 e R8 são independentemente hidrogênio, alquila, heterociclila ou heterociclila substituída; e R5 é hidrogênio, hidroxila, heterociclila ou heterociclila substituída; e em que o extrato é adequado para consumo humano ou animal. Em uma modalidade da Fórmula (I), R5 é hidrogênio, hidroxila, alcóxi, heterociclila ou heterociclila substituída; e R9 é hidrogênio. Em outra modalidade da Fórmula (I), R5 é hidrogênio; e R9 é hidrogênio, hidroxila, alcóxi, heterociclila ou heterociclila substituída. Em uma modalidade, a heterociclila é tetra-hidrofuranila ou tetra-hidropiranila; e a heterociclila substituída é tetra-hidrofuranila substituída ou tetra-hidropiranila substituída. Em uma modalidade, a substituição compreende múltiplas substituições de hidroxila.

[0090] Em uma modalidade, o extrato adequado para consumo humano ou animal fornecendo um perfil de sabor melhorado em comparação com polipodosídeo A em um teste sensorial usando um painel de paladar humano. Por exemplo, o extrato ou composto purificado ou isolado da Fórmula (I) exibe gosto estranho reduzido, gosto residual prolongado reduzido, e/ou um perfil temporal semelhante ao açúcar incluindo mas não limitado a início de doçura, prolongamento da doçura, e/ou perfil de sabor semelhante ao açúcar em um teste sensorial usando um painel de paladar humano.

[0091] Se o extrato ou composto isolado ou purificado de Fórmula (I) exibe ou não características semelhantes a açúcar pode ser determinado por qualquer método de teste adequado. Como uma pessoa versada na técnica entenderia, quando se trata de percepção de sabores e características de paladar, pode não haver um “avaliador médio”. Em vez de combater essas diferenças de sensibilidade entre os indivíduos, é melhor adotar uma abordagem de “crowdsourcing” em ação, como medir a resposta média de um grupo de provadores.

[0092] Em algumas modalidades, é determinado por um painel de avaliadores que provam composições compreendendo açúcar e composições compreendendo o extrato ou composto isolado ou purificado de Fórmula (I) e fornecem sua impressão quanto às semelhanças das características do adoçante composições. Em algumas modalidades, o painel sensorial consiste em avaliadores especialistas. Em algumas modalidades, o painel sensorial consiste em avaliadores de pessoas comuns. Em algumas modalidades, é determinado por uma votação entre uma determinada população humana. Em algumas modalidades, a votação consiste em pessoas eleitas aleatoriamente. Em algumas modalidades, o painel sensorial consiste em pessoas que consomem açúcar em uma determinada quantidade e frequência durante a vida. Hoje, o americano médio consome quase 152 libras de açúcar em um ano. Isso é igual a 3 libras (ou 6 xícaras) de açúcar consumido em uma semana.

[0093] Em algumas modalidades, o extrato ou composto purificado ou isolado da Fórmula (I) é diluído antes de ser testado. Em algumas modalidades, o extrato ou composto purificado ou isolado da Fórmula (I) é diluído cerca de 2 vezes, cerca de 5, cerca de 10, cerca de 50, cerca de 100, cerca de 200, cerca de 300, cerca de 400, cerca de 500, cerca de 1000, ou mais vezes antes de sendo testado.

[0094] Os testes podem ser realizados com e/ou sem aditivos. Em algumas modalidades, o extrato ou composto isolado ou purificado de Fórmula (I) é testado como um intensificador de doce para um ou mais aditivos.

[0095] No teste, os participantes podem dar sua impressão quanto às semelhanças das características das composições adoçantes, com e/ou sem aditivos, com aquelas que contêm açúcar. Um procedimento adequado para determinar se uma composição tem um sabor mais semelhante ao do açúcar é descrito nas modalidades descritas abaixo.

[0096] Em algumas modalidades, um painel de avaliadores é usado para medir a redução da doçura prolongada. Um painel de avaliadores geralmente tem de 8 a 12 indivíduos, mas pode ter menos ou mais. Em algumas modalidades, os avaliadores são selecionados e treinados para avaliar a percepção da doçura e medir a doçura em vários pontos de tempo a partir de quando a amostra é inicialmente levada para a boca, por exemplo, cerca de 5 segundos, 10 segundos, 20 segundos, 30 segundos, 40 segundos, 50 segundos, 1 minuto, 1,5 minutos, 2 minutos, 2,5 minutos, 3 minutos ou mais após ter sido expectorado. Em cada ponto de tempo, uma pontuação é dada em relação à semelhança entre o açúcar e o extrato ou composto isolado ou purificado de Fórmula (I). Por exemplo, uma pontuação de 10 significa 100% de perfil de sabor idêntico, enquanto uma pontuação de 0 significa nenhum perfil de sabor semelhante. Usando análise estatística, os resultados são comparados entre amostras contendo aditivos e amostras que não contêm aditivos. Uma diminuição na pontuação para um ponto de tempo medido após a amostra ter limpado a boca indica que houve uma redução na percepção de doçura.

[0097] O painel de avaliadores pode ser treinado usando procedimentos bem conhecidos por aquelas pessoas versadas na técnica. Em algumas modalidades, o foco do treinamento é o reconhecimento e a medida do doce. Em uma modalidade particular, o painel de avaliadores pode ser treinado usando o Método de Análise Descritiva Spectrum™ (Meilgaard et al, Técnicas de Avaliação Sensorial. 3ª edição, Capítulo 1), os padrões de sabor AROXA™ e/ou o kit de treinamento sensorial abrangente de Instituto de Tecnologia SIEBEL. O treinamento inclui, mas não se limita a, classificar a qualidade dos produtos comerciais e amostras de teste, avaliar o grau em que os produtos estão em conformidade com os padrões predefinidos, descrever o sabor de um composto interessado (qualitativa ou quantitativamente), determinar o grau de similaridade entre dois ou mais produtos ou lotes de produtos, avaliando a vida de prateleira do produto, avaliando a qualidade das matérias-primas ou produtos “em processo” e selecionando materiais de embalagem para a presença de manchas.

[0098] Em algumas modalidades, cada avaliador repete a medida da redução da doçura prolongada cerca de uma a cerca de cinco vezes por amostra para garantir a precisão e reprodutibilidade dos resultados. Em algumas modalidades, o avaliador faz uma pausa de pelo menos cinco minutos entre cada repetição e/ou amostra e enxágue bem com água para limpar a boca.

[0099] Em algumas modalidades, a amostra a ser degustada é um líquido ou sólido. Em algumas modalidades, o método de medição da doçura compreende tomar uma quantidade predeterminada de amostra, tal como cerca de 1 ml a cerca de 10 ml ou mais amostra líquida na boca, ou cerca de 0,1 g a cerca de 10 g de amostra sólida na boca, e reter a amostra na boca por um período de tempo predeterminado, por exemplo, por cerca de 1 segundo, 5 segundos, 10 segundos, 20 segundos, 30 segundos ou mais. Em algumas modalidades, a amostra é agitada suavemente na boca. Em algumas modalidades, a amostra não é girada na boca.

[00100] Em um exemplo não limitativo de teste, após a amostra ser colocada na boca, a intensidade doçura percebida em cerca de 1 a 5 segundos é avaliada. Em seguida, a amostra é expectorada (sem engolir após expectorar a amostra), e a boca é enxaguada com um bocado de água (por exemplo, movendo vigorosamente a água na boca como se fosse lavar a boca). Depois que a água de enxágue é expectorada, a intensidade doçura percebida imediatamente após a expectoração da água de enxágue é avaliada. Em seguida, os avaliadores aguardam cerca de meio a 1 minuto e, enquanto aguardam, os avaliadores podem identificar o tempo de intensidade máxima percebida da doçura e classificar a intensidade da doçura naquele momento, classificar a intensidade da doçura após outros 10 a 30 segundos, classificar a intensidade da doçura após outros 60 segundos (por exemplo, 120 segundos cumulativos após o enxágue) e avalie a intensidade da doçura após mais 60 segundos (por exemplo, 180 segundos cumulativos após o enxágue). Entre as amostras, os avaliadores fazem uma pausa de cerca de 5 a 10 minutos, enxaguando bem com água para limpar a boca.

[00101] Em algumas modalidades, o teste é um teste duplo-cego. Em algumas modalidades, todos os avaliadores são isolados para evitar a comunicação. Em algumas modalidades, os avaliadores são selecionados antes do teste, a fim de identificar aqueles com defeitos inerentes em sua acuidade sensorial. A triagem também permite prever a provável resposta dos provadores candidatos ao treinamento, identificando os indivíduos com maior probabilidade de desempenho após o treinamento. Por este último motivo, a triagem pode não se concentrar na competência atual. Para que tais testes tenham o poder preditivo que se espera deles, a forma como o treinamento é realizado durante a fase de triagem deve ser comparável à forma como será feito durante a fase de treinamento.

[00102] Diretrizes para seleção e treinamento de avaliadores sensoriais podem ser encontradas em ISO 8586-1 (Análise sensorial - Orientação geral para a seleção, treinamento e monitoramento de avaliadores - parte 1 - avaliadores selecionados), ISO 8586-1 (Análise sensorial - Orientação geral para a seleção, treinamento e monitoramento de avaliadores - parte 2 - especialistas), e ISO 13299 - Análise Sensorial (Metodologia - orientação geral para estabelecer um perfil sensorial), e Diretrizes para a seleção e treinamento de avaliadores para análise descritiva - Diretriz 37 (CCFRA, 2002), cada um dos quais é incorporado neste documento por referência em sua totalidade para todos os fins.

[00103] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um método de preparar uma composição pronta para uso, como um produto alimentício ou bebida final. O método compreende o contato de uma primeira composição, como um primeiro produto alimentício ou bebida, com uma composição ou formulação de concentrado aromatizante (por exemplo, sólido ou líquido) compreendendo um composto tendo a fórmula estrutural (I), por exemplo, o composto purificado ou isolado da Fórmula (I) ou o extrato compreendendo um ou mais compostos da Fórmula (I), para formar a composição pronta para uso.

[00104] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um método de fornecer uma preparação de sabor. O método compreende fornecer a uma entidade uma composição ou formulação de concentrado aromatizante (por exemplo, sólido ou líquido) compreendendo um composto tendo a fórmula estrutural (I), por exemplo, o composto purificado ou isolado da Fórmula (I) ou o extrato compreendendo um ou mais compostos da Fórmula (I).

[00105] Em uma modalidade da Fórmula (I), pelo menos um dentre R1, R2, R3 e R4 é hidrogênio.

[00106] Em uma modalidade da Fórmula (I), pelo menos um dentre R6, R7 e R8 é hidrogênio.

[00107] Em uma modalidade da Fórmula (I), Fórmula (I) não inclui o seguinte composto: Polipodosídeo C (3)

[00108] Em uma modalidade da Fórmula (I), exibe maior solubilidade em água ou outro meio aquoso ou outro meio aquoso em comparação com o polipodosídeo A. Em uma modalidade, o composto de Fórmula (I) é ligeiramente solúvel em água ou outro meio aquoso conforme definido pela Farmacopeia dos Estados Unidos (USP 26, NF 21, 2003). Em uma modalidade, o composto de Fórmula (I) é moderadamente solúvel em água ou outro meio aquoso conforme definido pela Farmacopeia dos Estados Unidos. Em uma modalidade, o composto de Fórmula (I) é solúvel em água ou outro meio aquoso conforme definido pela Farmacopeia dos Estados Unidos. Em uma modalidade, o composto de Fórmula (I) é livremente solúvel em água ou outro meio aquoso conforme definido pela Farmacopeia dos Estados Unidos. Em uma modalidade, o composto de Fórmula (I) é muito solúvel em água ou outro meio aquoso conforme definido pela Farmacopeia dos Estados Unidos. Como tal, o composto de Fórmula (I) é adequado para ser processado em operações laboratoriais ou industriais para fazer várias formulações ou produtos.

[00109] Em uma modalidade da presente invenção, o composto da Fórmula (I) é representado pela Fórmula (la): em que, R1, R2, R3, R4, R6, R7 e R8 são independentemente hidrogênio, alquila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidrofuranila substituída, tetra-hidropiranila ou tetra- hidropiranila substituída; e R5 é hidrogênio, hidroxila, alcóxi, alcóxi substituído, tetra- hidrofuranila, tetra-hidrofuranila substituída, tetra-hidropiranila ou tetra-hidropiranila substituída.

[00110] Em uma modalidade da Fórmula (la), quando R1, R2, R3, R5, R6, R7 e R8 são hidrogênio; então R4 não é uma porção de 2-metiltetra-hidro-2H-piran-3,4,5-triol.

[00111] Em uma modalidade da Fórmula (la), R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 e R8 não são todos hidrogênio.

[00112] Em uma modalidade da Fórmula (la), quando R1, R2, R3, R4, R5, R6 e R8 são hidrogênio; então R7 não é alquila.

[00113] Em uma modalidade da Fórmula (la), R1 é hidrogênio.

[00114] Em uma modalidade da Fórmula (la), R3 é hidrogênio.

[00115] Em uma modalidade da Fórmula (la), R2 e R4 são independentemente hidrogênio, heterociclila ou heterociclila substituída. Em uma modalidade, a heterociclila é tetra-hidrofuranila ou tetra-hidropiranila; e a heterociclila substituída é tetra-hidrofuranila substituída ou tetra-hidropiranila substituída. Em uma modalidade, a substituição compreende múltiplas substituições de hidroxila. Em uma modalidade específica, a heterociclila é uma porção de tetra-hidropirano, e a heterociclila substituída é uma porção de tetra-hidropirano substituída. Por exemplo, a porção de tetra-hidropirano pode ser substituída com um ou mais grupos selecionados a partir de alquila, hidroxila ou uma porção de tetra-hidropirano substituída. Em uma modalidade, R4 é uma tetra-hidrofuranila substituída ou tetra-hidropiranila substituída em que a substituição compreende mais que um grupo hidroxila mas nenhum grupo alquila.

[00116] Em uma modalidade da Fórmula (la), R5 é hidrogênio, hidroxila, ou alcóxi.

[00117] Em uma modalidade da Fórmula (la), R6, R7 e R8 são hidrogênio.

[00118] Em uma modalidade da presente invenção, o composto da Fórmula (I) ou (la) é representado pela Fórmula estrutural (lb): em que, R2, R3, e R4 são independentemente hidrogênio, heterociclila ou heterociclila substituída; e R5 é hidrogênio, hidroxila, modalidade, a heterociclila é tetra-hidrofuranila ou tetra-hidropiranila; e a heterociclila substituída é tetra- hidrofuranila substituída ou tetra-hidropiranila substituída.

[00119] Em uma modalidade da Fórmula (lb), quando R2, R3 e R5 são hidrogênio; então R4 não é uma porção de 2-metiltetra-hidro-2H-piran-3,4,5-triol.

[00120] Em uma modalidade da Fórmula (lb), pelo menos um dentre R2, R3, R4 e R4 não é hidrogênio.

[00121] Em uma modalidade da Fórmula (lb), R3 é hidrogênio; e R2 e R4 são independentemente hidrogênio ou uma porção de tetra-hidropirano substituída. Por exemplo, a porção de tetra-hidropirano pode ser substituída com um ou mais grupos selecionados a partir de alquila, hidroxila, e uma porção de tetra-hidropirano substituída.

[00122] Em uma modalidade da Fórmula (lb), R5 é hidrogênio, alcóxi ou alcóxi substituído.

[00123] Em certas modalidades específicas, os compostos da presente invenção são selecionados a partir do grupo que consiste em

COMPOSIÇÕES

[00124] Os presentes compostos podem ser usados para um ou mais métodos da presente invenção, por exemplo, a modificação de receptores e seus ligantes associados a sensação ou reação quimiossensorial ou quimiossensorial. De acordo com a presente invenção, um método de modular um receptor quimiossensorial e/ou seu ligante inclui a modulação da atividade, estrutura, função, expressão e/ou modificação de um receptor quimiossensorial, bem como modular, tratar ou tomar medidas profiláticas de uma condição, por exemplo, condição fisiológica ou patológica, associada a um receptor quimiossensorial. Em geral, uma condição fisiológica ou patológica associada a um receptor quimiossensorial inclui uma condição, doença ou distúrbio associado ao receptor quimiossensorial e/ou seu ligante, por exemplo, distúrbios gastrointestinais, distúrbios metabólicos, distúrbios gastrointestinais funcionais, etc. Em uma modalidade, o método inclui aumentar ou aprimorar o sabor doce. Em outra modalidade, o método inclui a modulação de um receptor de doce e/ou seu ligante expresso em um local do corpo diferente das papilas gustativas, como um órgão interno. Em geral, os compostos da presente invenção, individualmente ou em combinação, podem ser fornecidos em uma composição, tal como, por exemplo, uma composição ingerível. Em uma modalidade, o presente composto pode conferir um perfil temporal mais semelhante ao açúcar e/ou perfil de sabor a uma composição adoçante, combinando um ou mais compostos presentes com um ou mais adoçantes na composição adoçante. Em outra modalidade, o presente composto pode aumentar ou intensificar o sabor doce de uma composição, contatando a sua composição com um ou mais compostos presentes para formar uma composição modificada. Em outra modalidade, o presente composto pode estar em uma composição que modula os receptores de doces e/ou seus ligantes expressos no corpo que não nas papilas gustativas.

[00125] Os compostos da Fórmula (I), (la), e seus vários subgêneros e espécies, e seus sais e/ou solvatos, devem ser preferencialmente comestivelmente aceitáveis, por exemplo, considerados adequados para consumo em alimentos ou bebidas da perspectiva de dando às composições comestíveis não modificadas um sabor doce melhorado e/ou agradável, e não seria significativamente tóxico ou causaria efeitos farmacológicos ou toxicológicos desagradáveis ou indesejáveis em um animal ou ser humano nas concentrações típicas em que são empregados como agentes aromatizantes para as composições comestíveis.

[00126] Um dos métodos de demonstrar que um composto aromatizante é comestivelmente aceitável é ter o composto testado e/ou avaliado por um painel de especialistas da Associação de Fabricantes de Sabor e Extrato (FEMA) e declarado como “Geralmente reconhecido como Seguro” (“GRAS”). O processo de avaliação FEMA/GRAS para compostos aromatizantes é complexo, mas bem conhecido por aquelas pessoas versadas na técnica de preparação de produtos alimentícios, como é discutido por Smith, et al. em um artigo intitulado “GRAS Flavoring Substances 21”, Food Technology, 57 (5), páginas 46-59, maio de 2003, todo o conteúdo do qual é no presente documento incorporado por referência. Além do painel de especialistas da FEMA, um painel independente e qualificado de especialistas em disciplinas científicas pertinentes pode ser formado pelo fabricante para avaliar a segurança de um composto específico para o status GRAS. Este processo é conhecido como uma “autodeterminação do status GRAS”. Outro método de demonstrar que um composto aromatizante é comestivelmente aceitável é obter uma revisão favorável do Comitê Conjunto de Especialistas em Aditivos Alimentares da OMS/FAO, ou JECFA. Existem também outros métodos de avaliação, tais como revisão independente pela agência reguladora, que são geralmente conhecidos por aquelas pessoas versadas na técnica de preparação de produtos alimentícios.

[00127] Em uma modalidade, os compostos da presente invenção podem ser usados como agonistas ou em suas concentrações de aumento de ligante, por exemplo, concentrações muito baixas da ordem de algumas partes por milhão, em combinação com um ou mais adoçantes naturais ou artificial, de modo a reduzir a concentração do adoçante conhecido necessária para preparar uma composição ingerível com o grau de doçura desejado.

[00128] Adoçantes artificiais ou conhecidos comumente usados para uso em tais combinações de adoçantes incluem, mas não estão limitados aos adoçantes de sacarídeo comuns, por exemplo, sacarose, frutose, glicose e composições adoçantes compreendendo açúcares naturais, tais como xarope de milho (incluindo alto teor de frutose com xarope) ou outros concentrados de adoçante ou xaropes derivados de fontes naturais de frutas e vegetais, adoçantes semissintéticos de “álcool de açúcar”, como eritritol, isomalte, lactitol, manitol, sorbitol, xilitol, maltodextrina e semelhantes, e adoçantes artificiais como aspartame, sacarina, acessulfame-K, ciclamato, sucralose e alitame. Adoçantes também incluem ácido ciclâmico, mogrosídeo, tagatose, maltose, galactose, manose, sacarose, frutose, lactose, neotame e outros derivados de aspartame, glicose, D-triptofano, glicina, maltitol, lactitol, isomalte, xarope de glicose hidrogenada (HGS), hidrogenado hidrolisado de amido (HSH), esteviosídeo, rebaudiosídeo A e outros glicosídeos doces à base de estévia, carrelame e outros adoçantes à base de guanidina, etc. O termo “adoçantes” também inclui combinações de adoçantes conforme divulgado neste documento.

[00129] Em uma modalidade, o presente composto é adicionado a uma composição não comestível ou produto não comestível, como suplementos, nutracêuticos,

produtos alimentícios funcionais (por exemplo, qualquer alimento fresco ou processado que afirma ter propriedades de promoção da saúde e/ou prevenção de doenças além da função nutricional básica de fornecer nutrientes), produtos farmacêuticos, produtos de venda livre (OTC), produtos de higiene bucal, produtos cosméticos como protetores labiais adoçados e outros produtos de cuidados pessoais.

[00130] Em geral, os produtos de venda livre (OTC) e os produtos para higiene bucal geralmente se referem a produtos para uso doméstico e/ou pessoal que podem ser vendidos sem receita médica e/ou sem a visita de um profissional médico. Exemplos de produtos de OTC incluem, mas não estão limitados a vitaminas e suplementos dietéticos; Analgésicos tópicos e/ou anestésicos; Remédios para tosse, resfriado e alergia; Anti-histamínicos e/ou remédios para alergia; e suas combinações. Vitaminas e suplementos dietéticos incluem, mas não estão limitados a vitaminas, suplementos dietéticos, tônicos/bebidas nutritivas engarrafadas, vitaminas específicas para crianças, suplementos dietéticos, quaisquer outros produtos ou relacionados a ou fornecimento de nutrição e combinações dos mesmos. Os analgésicos e/ou anestésicos tópicos incluem quaisquer cremes/pomadas/géis tópicos usados para aliviar dores e dores superficiais ou profundas, por exemplo, dores musculares; gel de dentição; adesivos com ingrediente analgésico; e combinações dos mesmos. Remédios para tosse, resfriado e alergia incluem, mas não estão limitados a descongestionantes, remédios para tosse, preparações faríngeas, confeitaria medicamentosa, anti-histamínicos e remédios para tosse, resfriado e alergia específicos para crianças; e produtos combinados. Anti-histamínicos e/ou remédios para alergia incluem, mas não estão limitados a quaisquer tratamentos sistêmicos para febre do feno, alergias nasais, picadas de insetos e picadas. Exemplos de produtos de higiene bucal incluem, mas não estão limitados a tiras de limpeza bucal, pasta de dente, escovas de dente, enxaguatórios bucais/enxaguatórios dentais, dentaduras, desodorizantes bucais, clareadores de dentes caseiros, dentifrícios e fio dental.

[00131] Em outra modalidade, os presentes compostos são adicionados a produto alimentício ou bebidas ou formulações. Exemplos de produtos ou formulações de alimentos e bebidas incluem, mas não estão limitados a revestimentos doces, coberturas ou esmaltes para produtos comestíveis ou qualquer entidade incluída na categoria Sopa, a categoria Alimentos Desidratados Processados, a categoria de bebida, a categoria Refeição Pronta, a categoria de alimentos enlatados ou conservados, a categoria de Alimentos Processados Congelados, a categoria de Alimentos Processados Resfriados, a categoria de lanches, a categoria de produtos de padaria, a categoria de Confeitaria, a categoria de produtos lácteos, a categoria de Sorvetes, a categoria de Substituição de Refeições, a categoria de Macarrão e Massa, e a categoria de Molhos, Molhos, Condimentos, a categoria de Comida para Bebês, e/ou a categoria de Pastas.

[00132] Em geral, a categoria Sopa se refere à sopa enlatada/preservada, desidratada, instantânea, resfriada, UHT e congelada. Para os fins desta definição, sopa (s) significa um alimento preparado a partir de carne, frango, peixe, vegetais, grãos, frutas e outros ingredientes, cozidos em um líquido que pode incluir pedaços visíveis de alguns ou de todos esses ingredientes. Pode ser límpido (como caldo) ou espesso (como sopa), macio, puré ou grosso, pronto para servir, semicondensado ou condensado e pode ser servido quente ou frio, como prato principal ou como prato principal durante uma refeição ou como um lanche entre as refeições (bebido como uma bebida). A sopa pode ser usada como ingrediente para preparar outros componentes da refeição e pode variar de caldos (consommé) a molhos (creme ou sopas à base de queijo).

[00133] A categoria de alimentos desidratados e culinários geralmente significa: (i) Produtos auxiliares de cozinha, tais como: pós, grânulos, pastas, produtos líquidos concentrados, incluindo caldos concentrados, caldos e produtos semelhantes a caldos em cubos prensados, comprimidos ou pó ou granulado, que são vendidos separadamente como produto acabado ou como ingrediente de um produto, molhos e misturas para receitas (independentemente da tecnologia); (ii) Produtos de soluções de refeições, tais como: sopas desidratadas e liofilizadas, incluindo misturas de sopas desidratadas, sopas instantâneas desidratadas, sopas desidratadas prontas para cozinhar, preparações desidratadas ou ambientais de pratos prontos, refeições e entradas de serviço único, incluindo massas, pratos de batata e arroz; e (iii) Produtos de embelezamento de refeições, como: condimentos, marinadas, molhos para salada, coberturas de salada, molhos, empanados, misturas para massa, cremes para barrar estáveis, molhos de churrasco, misturas de receitas líquidas, concentrados, molhos ou misturas de molhos, incluindo misturas de receitas para salada, vendido como um produto acabado ou como um ingrediente dentro de um produto, seja desidratado, líquido ou congelado.

[00134] A categoria de bebida geralmente significa bebidas, misturas e concentrados de bebidas, incluindo, mas não se limitando a, bebidas carbonatadas e não carbonatadas, bebidas alcoólicas e não alcoólicas, bebidas prontas para beber, formulações de concentrado líquido para preparar bebidas como refrigerantes, e misturas de precursores de bebidas em pó seco. A categoria Bebidas inclui também as bebidas alcoólicas, os refrigerantes, as bebidas esportivas, as bebidas isotônicas e as bebidas quentes. As bebidas alcoólicas incluem, mas não estão limitadas a cerveja, cidra/perada, FABs, vinho e destilados. Os refrigerantes incluem, mas não estão limitados a carbonatos, tais como colas e carbonatos não-cola; suco de frutas, como suco, néctares, bebidas à base de suco e bebidas com sabor de frutas; água engarrafada, que inclui água com gás, água de nascente e água purificada/de mesa; bebidas funcionais, que podem ser gaseificadas ou não e incluem bebidas esportivas, energéticas ou elixir; concentrados, tais como concentrados líquidos e em pó em medida pronta para beber. As bebidas, quentes ou frias, incluem, mas não se limitam a, café ou café gelado, como café fresco, instantâneo e combinado; chá ou chá gelado, como chá preto, verde, branco, oolong e aromatizado; e outras bebidas, incluindo pós, grânulos, blocos ou comprimidos com base em aroma, malte ou vegetais misturados com leite ou água.

[00135] A categoria de lanches geralmente se refere a qualquer alimento que pode ser uma refeição leve e informal, incluindo, mas não se limitando a lanches e lanches doces e salgados. Exemplos de lanches incluem, mas não estão limitados a lanches de frutas, batatas fritas/batatas fritas, lanches extrusados, tortilla/com chips, pipoca, pretzels, nozes e outros lanches doces e salgados. Exemplos de lanchonetes incluem,

mas não estão limitados a barras de granola/muesli, barras de café da manhã, barras energéticas, barras de frutas e outras lanchonetes.

[00136] A categoria de produtos de padaria geralmente se refere a qualquer produto comestível cujo processo de preparação envolve a exposição ao calor ou luz solar excessiva. Exemplos de produtos assados incluem, mas não estão limitados a, pão, pãezinhos, biscoitos, muffins, cereais, mil folhas, pastéis, doces, waffles, tortilhas, biscoitos, tortas, bagels, tortas, quiches, bolos, quaisquer alimentos assados e qualquer combinação dos mesmos.

[00137] A categoria de sorvete geralmente se refere a sobremesa congelada contendo creme e açúcar e aromatizantes. Exemplos de sorvete incluem, mas não estão limitados a: sorvete de impulso; Sorvete para levar para casa; Iogurte congelado e sorvete artesanal; soja, aveia, feijão (por exemplo, feijão vermelho e feijão mungo) e sorvetes à base de arroz.

[00138] A categoria de Confeitaria geralmente se refere a produtos comestíveis que são doces ao paladar. Exemplos de confeitaria incluem, mas não estão limitados a balas, gelatinas, confeitaria de chocolate, confeitaria de açúcar, goma e semelhantes e quaisquer produtos combinados.

[00139] A categoria de Substituição de Refeições geralmente se refere a qualquer alimento destinado a substituir as refeições normais, especialmente para pessoas com problemas de saúde ou boa forma. Exemplos de substitutos de refeição incluem, mas não estão limitados a produtos de emagrecimento e produtos de convalescença.

[00140] A categoria de refeições prontas geralmente se refere a qualquer alimento que pode ser servido como refeição sem preparação ou processamento extensivo. A refeição pronta inclui produtos que tiveram “habilidades” de receita agregadas pelo fabricante, resultando em alto grau de prontidão, acabamento e conveniência. Os exemplos de refeições prontas incluem, mas não estão limitados a refeições prontas enlatadas/conservadas, congeladas, secas e refrigeradas; misturas para o jantar; pizza congelada; pizza gelada; e saladas preparadas.

[00141] A categoria Massas e macarrão inclui quaisquer massas e/ou macarrão incluindo, mas não se limitando a massas enlatadas, secas e resfriadas/frescas; e macarrão simples, instantâneo, resfriado, congelado e salgadinho.

[00142] A categoria de alimentos enlatados/conservados inclui, mas não se limita a produtos de carne e carne enlatados/conservados, peixes/frutos do mar, vegetais, tomates, feijão, frutas, refeições prontas, sopas, massas e outros alimentos enlatados/conservados.

[00143] A categoria de Alimentos Processados Congelados inclui, mas não está limitada a carne vermelha processada congelada, aves processadas, peixes/frutos do mar processados, vegetais processados, substitutos de carne, batatas processadas, produtos de panificação, sobremesas, refeições prontas, pizza, sopa, macarrão e outros alimentos congelados.

[00144] A categoria Alimentos Desidratados Processados inclui, mas não se limita a arroz, misturas para sobremesas, refeições prontas secas, sopa desidratada, sopa instantânea, massa seca, macarrão simples e macarrão instantâneo.

[00145] A categoria de alimentos processados refrigerados inclui, mas não se limita a carnes processadas refrigeradas, peixes/frutos do mar processados, kits de almoço, frutas frescas, refeições prontas, pizza, saladas preparadas, sopas, massas frescas e macarrão.

[00146] A categoria de molhos, temperos e condimentos inclui, mas não está limitada a, pastas e purês de tomate, caldo/cubos de caldo, ervas e especiarias, glutamato monossódico (MSG), molhos de mesa, molhos à base de soja, molhos para massas, úmido/cozinhar molhos, molhos secos/misturas em pó, ketchup, maionese, mostarda, molhos para salada, vinagretes, molhos, produtos em conserva e outros molhos, temperos e condimentos.

[00147] A categoria de alimentos para bebês inclui, mas não se limita a fórmulas à base de leite ou soja; e alimentos preparados, secos e outros alimentos para bebês.

[00148] A categoria de Pastas inclui, mas não está limitada a compotas e conservas, mel, pastas de chocolate, pastas à base de nozes e pastas à base de fermento.

[00149] A categoria de produtos lácteos geralmente se refere a produtos comestíveis produzidos a partir do leite de mamífero. Exemplos de produtos lácteos incluem, mas não estão limitados a beber produtos lácteos, queijo, iogurte e bebidas com leite azedo e outros produtos lácteos.

[00150] Exemplos adicionais para composição comestível, particularmente produtos alimentícios e bebidas ou formulações, são fornecidos como segue. Composições comestíveis exemplares incluem uma ou mais confeitarias, confeitos de chocolate, comprimidos, countlines, selflines/softlines ensacados, sortimentos em caixas, sortimentos em caixas padrão, miniaturas embaladas com torção, chocolate sazonal, chocolate com brinquedos, alfajores, outros confeitos de chocolate, balas, balas padrão, balas poderosas, doces fervidos, pastilhas, gomas, geleias e mascar, balas de leite, caramelos e nogado, confeitaria medicamentosa, pirulitos, alcaçuz, outros confeitos de açúcar, goma, goma de mascar, goma açucarada, goma sem açúcar, goma funcional, chiclete, pão, pão embalado/industrial, pão não embalado/artesanal, pastelaria, bolos, bolos embalados/industriais, bolos não embalados/artesanais, biscoitos, biscoitos revestidos de chocolate, bolachas e biscoitos, biscoitos recheados, biscoitos salgados e biscoitos, substitutos do pão, cereais matinais, rte cereais, cereais matinais familiares, flocos, muesli, outros cereais, cereais matinais infantis, cereais quentes, sorvete, sorvete de impulso, porção única sorvete de leite, sorvete de água de porção única, sorvete de leite multi-pack, sorvete de água multi-pack, sorvete para levar para casa, sorvete de leite para levar para casa, sobremesas de sorvete, sorvete a granel, sorvete de água para levar para casa, iogurte congelado, sorvete artesanal, laticínios, leite, leite fresco/pasteurizado, gordura integral fresca/pasteurizada leite, leite fresco semidesnatado/pasteurizado, leite longa vida/uht, leite integral gordo longa vida/leite uht, leite semi desnatado longa vida/leite uht, sem gordura longa vida/leite uht, leite de cabra, leite condensado/evaporado, puro leite condensado/evaporado, leite aromatizado, funcional e outro leite condensado, bebidas com leite aromatizado, leite em pó apenas com sabor, bebidas com leite aromatizado com suco de fruta, leite de soja, bebidas com leite azedo, bebidas lácteas fermentadas, branqueadores de café, leite em pó, leite em pó aromatizado bebidas, creme, queijo, queijo processado, queijo processado para barrar, queijo processado para barrar, queijo não processado, queijo não processado para barrar, queijo duro, queijo duro embalado, queijo duro não embalado, iogurte, iogurte puro/natural, iogurte aromatizado, iogurte frutado, iogurte probiótico, iogurte líquido, iogurte líquido regular, iogurte líquido probiótico, sobremesas resfriadas e com estabilidade no armazenamento, sobremesas à base de laticínios, sobremesas à base de soja, lanches resfriados, queijo fresco e coalhada, queijo fresco puro e coalhada, queijo fresco com sabor e queijo, saboroso queijo fresco e requeijão, lanches doces e salgados, lanches de frutas, chips/batatas fritas, lanches extrusados, tortilla/com chips, pipoca, pretzels, nozes, outros lanches doces e salgados, lanchonetes, barras de granola, barras de café da manhã, barras energéticas, barras de frutas, outras lanchonetes, substitutos de refeição, produtos para emagrecer, bebidas de convalescença, refeições prontas, refeições prontas enlatadas, refeições prontas congeladas, refeições prontas secas, refeições prontas resfriadas, misturas para jantar, pizza congelada, pizza gelada, sopa, sopa enlatada, sopa desidratada, sopa instantânea, sopa gelada, sopa quente, sopa congelada, macarrão, macarrão enlatado, macarrão seco, macarrão refrigerado/fresco, macarrão, macarrão simples, macarrão instantâneo, copos/tigela de macarrão instantâneo, macarrão instantâneo de bolsa, macarrão refrigerado, macarrão lanche, comida enlatada, carne enlatada e produtos de carne, peixe/marisco enlatado, enlatado vegetais, tomates enlatados, feijão enlatado, fruta enlatada, refeições prontas enlatadas, sopa enlatada, massa enlatada, outros alimentos enlatados, alimentos congelados, carne vermelha processada congelada, aves processadas congeladas, peixe/marisco processado congelado, vegetais processados congelados, substitutos de carne congelados, batatas congeladas, batatas fritas assadas no forno, outros produtos de batata assada no forno, batatas não congeladas no forno, produtos de panificação congelados, sobremesas congeladas, refeições prontas congeladas, pizza congelada, sopa congelada, macarrão congelado, outros alimentos congelados, alimentos secos, misturas para sobremesas, refeições prontas secas, sopa desidratada, sopa instantânea, massa seca, macarrão simples, macarrão instantâneo, copos/tigela de macarrão instantâneo, macarrão instantâneo em bolsa, alimentos refrigerados, carnes processadas refrigeradas, peixes/frutos do mar refrigerados, peixe processado refrigerado, peixe revestido resfriado, peixe defumado resfriado, kit de almoço resfriado, refeições prontas resfriadas, pizza resfriada, sopa resfriada, massa resfriada/fresca, macarrão resfriado, óleos e gorduras, azeite, óleo vegetal e de sementes, gorduras de cozinha, manteiga, margarina, óleos e gorduras para barrar, óleos e gorduras funcionais para barrar, molhos, temperos e condimentos, pastas e purês de tomate, caldo/cubos de caldo, cubos de caldo, grânulos de molho, caldos e fundos líquidos, ervas e especiarias, molhos fermentados, molhos à base de soja, massas molhos, molhos úmidos, misturas de molhos secos/em pó, ketchup, maionese, maionese normal, mostarda, molhos para salada, molhos para salada regulares, molhos para salada com baixo teor de gordura, vinagretes, molhos, produtos em conserva, outros molhos, molhos e condimentos, comida para bebês, leite fórmula, fórmula láctea padrão, fórmula láctea de continuação, fórmula láctea infantil, fórmula láctea hipoalergênica, comida preparada para bebê, comida seca para bebê, outra comida para bebê, pastas, geleias e conservas, mel, pastas de chocolate, pastas à base de nozes e fermento spreads baseados em Composições comestíveis exemplares também incluem confeitarias, produtos de panificação, sorvetes, produtos lácteos, lanches doces e salgados, lanchonetes, produtos substitutos de refeição, refeições prontas, sopas, massas, macarrão, alimentos enlatados, alimentos congelados, alimentos secos, alimentos refrigerados, óleos e gorduras, alimentos para bebês ou pastas ou uma mistura dos mesmos. Composições comestíveis exemplares também incluem cereais matinais, bebidas doces ou composições concentradas sólidas ou líquidas para a preparação de bebidas, idealmente de modo a permitir a redução na concentração de adoçantes de sacarídeo previamente conhecidos, ou adoçantes artificiais.

[00151] Normalmente, pelo menos uma quantidade moduladora do receptor doce, uma quantidade moduladora do ligante do receptor doce, uma quantidade moduladora do sabor doce, uma quantidade do agente aromatizante doce, uma quantidade intensificadora do sabor doce ou uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais dos presentes compostos será adicionado à composição ingerível, opcionalmente na presença de adoçantes conhecidos, por exemplo, de modo que a composição ingerível modificada de sabor doce tenha um sabor doce aumentado em comparação com a composição ingerível preparada sem os compostos da presente invenção, conforme avaliado por seres humanos ou animais em geral, ou no caso de testes de formulações, conforme julgado por uma maioria de um painel de pelo menos oito testadores de sabor humano, por meio de procedimentos comumente conhecidos na área.

[00152] A concentração do agente aromatizante doce necessária para modular ou melhorar o sabor da composição ingerível dependerá, é claro, de muitas variáveis, incluindo o tipo específico da composição ingerível e seus vários outros ingredientes, especialmente a presença de outro aromatizante doce conhecido agentes e concentrações dos mesmos, a variabilidade genética natural e preferências individuais e condições de saúde de vários seres humanos que provam as composições, e o efeito subjetivo do composto particular no sabor de tais compostos quimiossensoriais.

[00153] Uma aplicação dos presentes compostos é para modular (induzir, aumentar ou inibir) o sabor doce ou outras propriedades de sabor de outros saborizantes doces naturais ou sintéticos e composições ingeríveis feitas a partir deles. Em uma modalidade, os compostos da presente invenção são usados ou fornecidos em sua(s) concentração(s) de aumento de ligante. Por exemplo, uma ampla, mas também baixa gama de concentrações dos compostos ou entidades da presente invenção seria normalmente necessária, de cerca de 0,1 ppm a 10.000 ppm, ou faixas alternativas mais estreitas de cerca de 10 ppm a cerca de 1.000 ppm, de cerca de 1 ppm a cerca de 3.000 ppm, de cerca de 5 ppm a cerca de 1.000 ppm, de cerca de 1 ppm a cerca de 500 ppm, ou de cerca de 2 ppm a cerca de 200 ppm, ou de cerca de 1 ppm a cerca de 100 ppm.

[00154] Algumas modalidades se referem a uma composição compreendendo um ou mais compostos tendo a estrutura da Fórmula (I) ou um sal ou solvato do mesmo. Em algumas modalidades, a concentração do composto na composição é maior que 100 ppm. Em algumas modalidades, a concentração do composto é maior que 300 ppm. Em algumas modalidades, a concentração do composto é maior que 500 ppm. Em algumas modalidades, a concentração do composto é maior que 800 ppm.

[00155] Em algumas modalidades, a concentração do composto está entre 300 ppm e 4000 ppm. Em algumas modalidades, a concentração do composto está entre 300 ppm e 2000 ppm. Em algumas modalidades, a concentração do composto está entre 300 ppm e 1500 ppm. Em algumas modalidades, a concentração do composto está entre 800 ppm e 1500 ppm.

[00156] Em uma modalidade, a presente invenção fornece uma composição intensificadora de doces. A composição intensificadora de doces compreende um composto da presente invenção em uma quantidade eficaz para fornecer adoçante, por exemplo, quantidade de intensificação de sabor doce em combinação com uma primeira quantidade de adoçante, em que o adoçante é mais do que o adoçante fornecido pela primeira quantidade de adoçante sem o composto.

[00157] Em uma modalidade, a presente invenção fornece uma composição ingerível que compreende a composição intensificadora de doces da presente invenção. Em certas modalidades, a presente composição ingerível está na forma de um produto alimentício ou bebida, uma composição farmacêutica, um produto nutricional, um suplemento dietético, medicamento sem receita, ou produto de higiene bucal.

[00158] Em uma modalidade, a presente invenção fornece uma composição de substituição de adoçante que compreende um ou mais compostos da presente invenção em uma quantidade eficaz para fornecer adoçante, por exemplo, a uma concentração superior à sua concentração de intensificação de ligante na ausência de um adoçante, por exemplo, sacarose diferente do(s) presente(s) composto(s).

[00159] De acordo com outro aspecto da invenção, os compostos da presente invenção são fornecidos em uma formulação de concentrado aromatizante, por exemplo, adequada para processamento subsequente para produzir um produto pronto para uso (ou seja, pronto para servir). Por “uma formulação de concentrado aromatizante”, entende-se uma formulação que deve ser reconstituída com um ou mais meios de diluição para se tornar uma composição pronta para uso. O termo “composição pronta para uso” é usado no presente documento indistintamente com “composição ingerível”, que denota qualquer substância que, sozinha ou em conjunto com outra substância, pode ser tomada por via oral, seja para consumo ou não. Em uma modalidade, a composição pronta para uso inclui uma composição que pode ser consumida diretamente por um ser humano ou animal. A formulação de concentrado de aromatizante é normalmente usada por mistura com ou diluída por um ou mais meios de diluição, por exemplo, qualquer ingrediente ou produto consumível ou ingerível, para transmitir ou modificar um ou mais sabores para o meio de diluição. Esse processo de uso é frequentemente denominado reconstituição. A reconstituição pode ser realizada em ambiente doméstico ou industrial. Por exemplo, um concentrado de suco de fruta congelado pode ser reconstituído com água ou outro meio aquoso por um consumidor em uma cozinha para obter a bebida de suco de fruta pronta para uso. Em outro exemplo, um concentrado de xarope de refrigerante pode ser reconstituído com água ou outro meio aquoso por uma fabricação em grande escala industrial para produzir refrigerantes prontos para uso. Uma vez que a formulação de concentrado aromatizante tem o agente aromatizante ou agente modificador de aroma em uma concentração mais alta do que a composição pronta para uso, a formulação de concentrado aromatizante normalmente não é adequada para ser consumida diretamente sem reconstituição. Existem muitos benefícios em usar e produzir uma formulação de concentrado aromatizante. Por exemplo, um benefício é a redução de peso e volume para transporte, uma vez que a formulação de concentrado de aromatizante pode ser reconstituída no momento do uso pela adição de solvente adequado, sólido ou líquido.

[00160] Em uma modalidade, a formulação de concentrado aromatizante compreende i) como ingrediente modificador de sabor, um composto da presente invenção; ii) um carreador; e iii) opcionalmente pelo menos um adjuvante. O termo “como ingrediente modificador de sabor” denota que o composto da presente invenção atua como um agente aromatizante ou um agente modificador de sabor (como um intensificador de sabor) na formulação. O termo “carreador” denota uma substância acessória geralmente inativa, como solventes, ligantes ou outro meio inerte, que é usado em combinação com o presente composto e um ou mais adjuvantes opcionais para formar a formulação. Por exemplo, água ou amido podem ser um carreador para uma formulação de concentrado aromatizante. Em algumas modalidades, o carreador é o mesmo que o meio de diluição para reconstituir a formulação de concentrado aromatizante; e em outras modalidades, o carreador é diferente do meio de diluição. O termo “carreador”, conforme usado neste documento, inclui, mas não está limitado a, carreador ingerivelmente aceitável.

[00161] Em uma modalidade, a formulação de concentrado aromatizante compreende mais que cerca de 10% ou 15% em peso de um composto da presente invenção. Em outra modalidade, a formulação de concentrado aromatizante compreende cerca de 20%, 25%, 30%, 35%, ou 40% em peso ou qualquer quantidade dentre o presente composto. Em outra modalidade, a formulação de concentrado aromatizante compreende mais que cerca de 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, ou 65% em peso ou qualquer quantidade dentre o presente composto. Em outra modalidade, a formulação de concentrado aromatizante compreende mais que cerca de 65% em peso do presente composto.

[00162] O termo “adjuvante” denota um aditivo que complementa, estabiliza, mantém ou aumenta a função pretendida ou eficácia do ingrediente ativo, como o composto da presente invenção. Em uma modalidade, o pelo menos um adjuvante compreende um ou mais agentes aromatizantes. O agente aromatizante pode ser de qualquer sabor conhecido por uma pessoa versada na técnica ou consumidores, tal como o sabor de chocolate, café, chá, mocha, baunilha francesa, manteiga de amendoim, chai ou combinações dos mesmos. Em outra modalidade, o pelo menos um adjuvante compreende um ou mais adoçantes. O um ou mais adoçantes podem ser qualquer um dos adoçantes descritos neste pedido. Em outra modalidade, o pelo menos um adjuvante compreende um ou mais ingredientes selecionados do grupo que consiste em um emulsificante, um estabilizador, um conservante antimicrobiano, um antioxidante, vitaminas, minerais, gorduras, amidos, concentrados e isolados de proteínas, sais e combinações disso. Exemplos de emulsificantes, estabilizantes, conservantes antimicrobianos, antioxidantes, vitaminas, minerais, gorduras, amidos, concentrados e isolados de proteínas e sais são descritos na U.S. 6.468.576, cujos conteúdos são no presente documento incorporados por referência em sua totalidade para todos os fins.

[00163] Em uma modalidade, a presente formulação de concentrado aromatizante pode estar em uma forma selecionada a partir do grupo que consiste em líquido incluindo solução e suspensão, sólido, material espumoso, pasta, gel, creme, e uma combinação do mesmo, como um líquido contendo certa quantidade de conteúdo sólido. Em uma modalidade, a formulação de concentrado de aromatizante está na forma de um líquido incluindo de base aquosa e não aquosa. A presente formulação de concentrado aromatizante pode ser carbonatada ou não carbonatada.

[00164] A formulação de concentrado aromatizante pode compreender ainda um depressor do ponto de congelamento, agente de nucleação ou ambos como pelo menos um adjuvante. O depressor do ponto de congelamento é um composto ou agente ingerivelmente aceitável que pode diminuir o ponto de congelamento de um líquido ou solvente ao qual o composto ou agente é adicionado. Ou seja, um líquido ou solução contendo o depressor do ponto de congelamento tem um ponto de congelamento mais baixo do que o líquido ou solvente sem o depressor do ponto de congelamento. Além de diminuir o ponto de congelamento inicial, o depressor do ponto de congelamento também pode diminuir a atividade de água da formulação de concentrado aromatizante. Os exemplos do depressor do ponto de congelamento incluem, mas não estão limitados a, carboidratos, óleos, álcool etílico, poliol, por exemplo, glicerol e combinações dos mesmos. O agente de nucleação denota um composto ou agente ingerivelmente aceitável que é capaz de facilitar a nucleação. A presença de agente de nucleação na formulação de concentrado aromatizante pode melhorar a sensação na boca dos sucos congelados de um suco congelado e ajudar a manter as propriedades físicas e o desempenho do suco em temperaturas de congelamento, aumentando o número de centros de cristalização de gelo desejáveis. Exemplos de agentes de nucleação incluem, mas não estão limitados a, silicato de cálcio, carbonato de cálcio, dióxido de titânio e combinações dos mesmos.

[00165] Em uma modalidade, a formulação de concentrado aromatizante é formulada para ter uma baixa atividade de água para vida útil estendida. Atividade de água é a razão da pressão de vapor de água em uma formulação para a pressão de vapor de água pura na mesma temperatura. Em uma modalidade, a formulação de concentrado aromatizante tem uma atividade de água inferior a cerca de 0,85. Em outra modalidade, a formulação de concentrado aromatizante tem uma atividade de água inferior a cerca de 0,80. Em outra modalidade, a formulação de concentrado aromatizante tem uma atividade de água inferior a cerca de 0,75.

[00166] Em uma modalidade, a formulação de concentrado aromatizante tem o presente composto em uma concentração que é pelo menos 2 vezes da concentração do composto em uma composição pronta para uso. Em uma modalidade, a formulação de concentrado aromatizante tem o presente composto em uma concentração que é pelo menos 5 vezes da concentração do composto em uma composição pronta para uso. Em uma modalidade, a formulação de concentrado aromatizante tem o presente composto em uma concentração que é pelo menos 10 vezes da concentração do composto em uma composição pronta para uso. Em uma modalidade, a formulação de concentrado aromatizante tem o presente composto em uma concentração que é pelo menos 15 vezes da concentração do composto em uma composição pronta para uso. Em uma modalidade, a formulação de concentrado aromatizante tem o presente composto em uma concentração que é pelo menos 20 vezes da concentração do composto em uma composição pronta para uso. Em uma modalidade, a formulação de concentrado aromatizante tem o presente composto em uma concentração que é pelo menos 30 vezes da concentração do composto em uma composição pronta para uso. Em uma modalidade, a formulação de concentrado aromatizante tem o presente composto em uma concentração que é pelo menos 40 vezes da concentração do composto em uma composição pronta para uso. Em uma modalidade, a formulação de concentrado aromatizante tem o presente composto em uma concentração que é pelo menos 50 vezes da concentração do composto em uma composição pronta para uso. Em uma modalidade, a formulação de concentrado aromatizante tem o presente composto em uma concentração que é pelo menos 60 vezes da concentração do composto em uma composição pronta para uso. Em uma modalidade, a formulação de concentrado aromatizante tem o presente composto em uma concentração que é até 100 vezes da concentração do composto em uma composição pronta para uso.

PREPARAÇÕES E EXEMPLOS

[00167] Alguns métodos de isolamento e purificação exemplificativos úteis para a preparação dos presentes compostos ou intermediários dos mesmos são descritos abaixo.

[00168] Oito potes de 1 galão de Polypodium glycyrrhiza (samambaia de alcaçuz) foram obtidos no viveiro “Keeping it green” localizado em Stanwood, WA. O material vegetal foi processado removendo o solo da planta e lavando as plantas com água. Os rizomas foram separados do resto da planta, cortados em pequenos pedaços e liofilizados durante cerca de 5 dias. Os rizomas secos (100 g) foram pesados e triturados até uma consistência fina em um liquidificador e extraídos em ASE em um processo de extração padrão em células múltiplas. Os hexanos, extratos de EtOAc e MeOH de células múltiplas foram combinados (cada etapa) e os solventes evaporados em Genevac para obter 5,2 g de hexanos, 1,9 g de EtOAc e 21 g de extratos de MeOH.

[00169] 21 g do extrato de MeOH foram carregados em oito amostras de 10 g de C18 (Biotage) usando MeOH. Cada amostra foi carregada em uma coluna de C18 SNAP de 60 g (Biotage) pré-equilibrada a 5% de metanol-água. A coluna foi eluída com um gradiente em etapas de água-metanol: 5% de metanol → 35% de metanol → 70% de metanol → 100% de metanol (frações de 100 ml coletadas em cada etapa). Os solventes foram evaporados sob pressão reduzida e os extratos de oito execuções foram combinados para dar 8,9 g de 5%, 6,5 g de 35%, 2,4 g de 70% e 2 g de extratos de 100%. Os compostos desejados eluíram em etapas de 70 e 100%.

[00170] As etapas de 70 e 100% de SPE foram fracionadas em HPLC de fase reversa (coluna Atlantis prep T3 OBD de 30 X 100 mm, 5 µm, Waters) por 21 injeções (11 ciclos de 70% e 10 ciclos de etapas de 100%, ~ 210 mg cada injeção dissolvida em 2 ml de DMSO) usando um gradiente A/B (A = água, B = acetonitrila) de 1 → 95% B ao longo de 50,5 minutos, com uma lavagem de 95% B, seguido por reequilíbrio a 1% (tempo total de ciclo = 61 minutos). Cada ciclo foi coletado em 72 tubos tarados (12 frações/placa, 6 placas por ciclo) a 30 ml/porção. As placas foram secas no Genevac e pesadas novamente para se obter o peso líquido de cada porção. Todos os frxns foram transferidos para placas nunc para armazenamento. Os polipodosídeos

F (6) e C (3) foram isolados e caracterizados a partir de frxns 34 e 37 de 100% de frxn respectivamente. Polipodosídeo A, B, D, E G foram coeluídos em frxn 26. Uma pequena quantidade de frxn 26 foi posteriormente purificada em HPLC de fase reversa usando método modificado para isolar Polipodosídeo G (7).

[00171] Frxn 26 a partir de ciclos de HPLC C18 foram combinadas (870 mg) e posteriormente purificadas por HILIC HPLC (30 x 100 mm BEH amida coluna, 5 µm, Waters) usando um gradiente A/B (A = 100 mM formato de amônio em 3:1 metanol: água, B = acetonitrila) de 90 → 65% B ao longo de 20 minutos, com uma lavagem de 5% B, seguido por reequilíbrio a 90% (tempo total de ciclo = 33,2 minutos). Cada ciclo foi coletado em 24 tubos tarados (12 frações/placa, 2 placas por ciclo) a 14 ml/porção, janela de coleta centrada no meio do pico de eluição desejado.

[00172] Cada amostra precursora foi de 28 mg, dissolvida em 350 µL de metanol e 350 µL de acetonitrila. A Fração combinada 26 das etapas de 70 e 100% foi purificada utilizando este procedimento.

[00173] As placas foram secas no Genevac e pesadas novamente para obter o peso líquido de cada porção. Cada porção foi analisada em UPLC usando o mesmo tipo de coluna HILIC (2,1 x 75 mm, partículas de 1,7 µm, Waters) usando um gradiente de 90 → 65% B ao longo de 5 minutos. As frações contendo os picos desejados com a pureza desejada foram reunidas (72 frações no total) e secas sob pressão reduzida para dar um sólido branco. O polipodosídeo A foi o principal composto no processo de purificação. Os compostos menores, polipodosídeo B, D e E, foram eluídos para Frxns antes do polipodosídeo A. Os compostos exemplificados foram caracterizados pela análise de dados espectrais e comparação de dados com os isômeros de polipodosídeo conhecidos na literatura.

[00174] O polipodosídeo D foi caracterizado com base nos dados de XH-NMR e LC- MS em comparação com o isômero próximo polipodosídeo A. O polipodosídeo D tinha 14 unidades de massa menor que o polipodosídeo A, o que também estava de acordo com a ausência de um dos dupletos de açúcar metil no espectro RMN de 1H. Com base na comparação espectral próxima, ficou claro que uma das unidades de açúcar ligadas em C-3 é xilose ou arabinose no lugar de ramnose no polipodosídeo A.

DADOS ESPECTRAIS DE POLIPODOSÍDEO A (1):

[00175] RMN de 1H (400 MHz, Piridina-d4) δ 6,39 (1H, brs, H-l”), 5,86 (1H, brs, H- 7), 5,69 (1H, brs, H-l”‘), 5,12 (1H, d, J = 7,3 Hz, H-l’), 4,50 (1H, d, J = 8,4 Hz, H-26), 3,90 (1H, m, H-3), 3,47 (1H, m, H-22), 1,82 (3H, d, J = 6,2 Hz, 6”-Me), 1,72 (3H, d, J = 6,2 Hz, 6”‘-Me), 1,03 (3H, d, J = 6,7 Hz, 21-Me), 0,93 (3H, d, J = 6,5 Hz, 27-Me), 0,89 (3H, s, 19-Me), 0,49 (3H, s,18-Me); ESI-MS, 902,61 (M+H20)+, 885,81 (MH)+, 739,34 (MH+- ramnose), 577,61 (MH+- ramnose - glicose); 929,49 (MH- + formiato), 883,5 (M- H)’; Fórmula molecular, C45H72O17. DADOS ESPECTRAIS DE POLIPODOSÍDEO B (2):

[00176] RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 5,67 (1H, t, J = 2,2 Hz), 4,94 (1H, s), 4,61 (1H, s), 4,44 (1H, d, J = 7,8 Hz), 4,22 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,00 - 3,91 (1H, m), 1,21 (3H, d, J= 6,2 Hz), 1,01 (3H, d, J= 6,7 Hz), 0,90 (3H, d, J= 6,5 Hz), 0,87 (3H, s), 0,67 (3H, s); ESI-MS 739,25 (MH)+, 577,29 (MH+- glicose), 431,33 (MH+- glicose - ramnose); 783,43 (MH + formiato); Fórmula molecular, C39H62O13. DADOS ESPECTRAIS DE POLIPODOSÍDEO C (3):

[00177] RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 5,66 (1H, t, J = 2,2 Hz), 5,18 (1H, d, J = 1,7 Hz), 4,55 (1H, d, J = 7,7 Hz), 4,46 (1H, d, J = 3,1 Hz), 4,19 - 4,05 (1H, m), 3,30 (3H, s), 1,23 (3H, d, J = 6,2 Hz), 0,98 (3H, d, J = 6,7 Hz), 0,87 (3H, s), 0,86 (3H, d, J = 7,6 Hz), 0,67 (3H, s); ESI-MS, 753,55 (MH)+; 797,5 (MH + formiato); Fórmula molecular, C40H64O13. DADOS ESPECTRAIS DE POLIPODOSÍDEO D (4):

[00178] RMN de 1H (400 MHz, Piridina-d4) δ 6,57 (1H, brs, H-l”), 5,85 (1H, brs, H- 7), 5,69 (1H, brs, H-l’”), 5,06 (1H, d, J = 7,2 Hz, H-l’), 4,50 (1H, d, J = 8,4 Hz, H-26), 3,91 (1H, m, H-3), 3,46 (1H, m, H-22), 1,72 (3H, d, J = 6,2 Hz, 6”‘-Me), 1,03 (3H, d, J = 6,7 Hz, 21-Me), 0,93 (3H, d, J = 6,4 Hz, 27-Me), 0,85 (3H, s, 19-Me), 0,48 (3H, s,18- Me); ESI-MS, 871,15 (MH)+, 739,48 (MH+- xilose ou arabinose), 577,43 (MH+- xilose ou arabinose - glicose), 431,19 (MH+- xilose ou arabinose - glicose - ramnose); 915,56 (MH- + formiato), 869,58(M-H)-; Fórmula molecular, C44H70O17. DADOS ESPECTRAIS DE POLIPODOSÍDEO E (5):

[00179] RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 5,67 (1H, t, J = 2,2 Hz), 5,19 (1H, d, J

= 1,7 Hz), 4,61 (1H, s), 4,55 (1H, d, J = 7,7 Hz), 4,13 (1H, dd, J = 9,6, 6,2 Hz), 3,93 (1H, dd, J= 3,4, 1,7 Hz), 3,66 (3H, s), 1,24 (3H, d, J= 6,2 Hz), 1,16 (3H, d, J= 7,0 Hz), 0,94 (3H, d, J = 6,7 Hz), 0,88 (3H, s), 0,67 (3H, s); ESI-MS, 769,28 (MH)+, 461,26 (MH+- glicose - ramnose); 813,37 (MH-+ formiato), 767,24(M-H)-; Fórmula molecular, C40H64O14. DADOS ESPECTRAIS DE POLIPODOSÍDEO F (6):

[00180] RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 5,67 (1H, t, J = 2,2 Hz), 5,19 (1H, d, J =1,7 Hz), 4,55 (1H, d, J = 7,7 Hz), 4,39 (1H, d, J = 2,2 Hz), 4,13 (1H, dd, J = 9,6, 6,2 Hz), 3,95 - 3,92 (1H, m), 3,42 (3H, s), 1,24 (3H, d, J = 6,2 Hz), 1,04 (3H, d, J = 6,7 Hz), 0,92 (3H, d, J = 6,9 Hz), 0,88 (3H, s), 0,68 (3H, s); ESI-MS, 753,45 (MH)+; 797,5 (MH- + formiato); Fórmula molecular, C40H64O13. DADOS ESPECTRAIS DE POLIPODOSÍDEO G (7):

[00181] RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 5,67 (1H, t, J = 2,2 Hz), 5,19 (1H, d, J = 1,7 Hz), 4,90 (1H, d, J = 1,8 Hz), 4,55 (1H, d, J = 7,7 Hz), 4,22 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,16 - 4,10 (1H, m), 1,24 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,21 (3H, d, J = 6,2 Hz), 1,01 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,90 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,88 (3H, s), 0,67 (3H, s); ESI-MS, 902,65 (M+H20)+, 885,68 (MH)+, 739,53 (MH+- ramnose), 577,47 (MH+- ramnose - glicose); 929,58 (MH + formiato), 883,69 (M-H)-; Fórmula molecular, C45H72O17.

TESTES BIOLÓGICOS

[00182] Os presentes compostos isolados foram testados e mostraram atividades modificadoras do sabor doce. Especificamente, os presentes compostos demonstraram ativação do receptor T1R2/T1R3 como mostrado na Tabela 1 abaixo. TABELA 1. Composto EC50 (pm) Polipodosídeo D 4,15 Polipodosídeo E 18,40 Polipodosídeo G 18,70 EXPERIMENTO 1: MEDIÇÃO DE SABOR DOCE USANDO PAINELISTAS

HUMANOS REALIZANDO UM TESTE DE COMPARAÇÃO PAREADA

[00183] Amostras de teste contendo compostos experimentais foram apresentadas pareadas ao panelista humano e eles foram solicitados a determinar qual das amostras é mais doce. Os presentes compostos mostraram intensificação de sabor doce em meio com uma ampla faixa de valores de pH, e este experimento forneceu resultados para amostras testadas em pH de cerca de 2,8 ou 7,1. Um grupo de 10 a 16 ou mais panelistas participou de cada teste. Os participantes se abstiveram de comer ou beber (exceto água) por pelo menos 1 hora antes do teste. Sujeitos enxaguados com água várias vezes para limpar a boca.

[00184] Os testes de sabor foram realizados com sacarose ou HFCS como adoçante na presença ou ausência do composto. Uma solução estoque de 0,2% do composto em água com bicarbonato de sódio foi preparada e, em seguida, esta solução estoque foi diluída na amostra final para atingir a concentração final desejada do composto. Para a amostra avaliada em pH 2,8, o pH da solução é diminuído para cerca de pH 2,8 usando ácido cítrico. Amostras de sabor também foram preparadas em um tampão de fosfato de sódio baixo (pH 7,1; “ESB”) sem sacarose ou HFCS para avaliar o sabor do composto sozinho. O tampão de fosfato de sódio baixo consiste em KC1 0,3 mM, Na2HPO4 0,5 mM e KH2PO4 0,175 mM. Os volumes de amostra são geralmente de 20 ml.

[00185] Em um teste de comparação pareada, o panelista foi apresentado a duas amostras diferentes e solicitado a identificar a amostra que é mais doce. As amostras em um teste de comparação pareada foram apresentadas em uma ordem contrabalançada e aleatória. Os panelistas tiveram um atraso de até 1 minuto entre os testes de sabor para limpar a boca de todos os gostos.

[00186] Tabelas de probabilidade binomial foram usadas para determinar a probabilidade do número correto de respostas ocorrendo para cada teste em alfa = 0,05 TESTE: Teste de comparação pareada de sabor para doçura (tamanho de amostra de 0,25 ml) 4% de Sacarose vs. LSB + 87 ppm de Polipodosídeo D 4% de Sacarose vs. 2% de Sacarose 4% de Sacarose vs. 3% de Sacarose FORMULAÇÃO: Todas as amostras feitas com Tampão de Sódio Baixo (LSB) pH ~7,1 e contêm 0% de etanol. Número de formulação = 46126088, 43666553, 43666554, 43666555 CONCLUSÕES: Os panelistas descobriram que a sacarose a 4% não era significativamente diferente em doçura do que LSB + 87 ppm de polipodosídeo D (p = 0,441). Os panelistas descobriram que a sacarose a 4% era significativamente mais doce do que a sacarose a 2% (p = 0,001). Os panelistas descobriram que a sacarose a 4% era significativamente mais doce do que a sacarose a 3% (p = 0,001). TABELA 2. AMOSTRA SELECIONADA COMO MAIS DOCE PELOS PAINELISTAS, N = 42 (14 PAINELISTAS X 3 REPS). OS DADOS DO REBAUDIOSÍDEO A SÃO APRESENTADOS COMO REFERÊNCIA MOSTRANDO 125 PPM REB A É EQUIVALENTE A 4% DE SUCROSE. Testes de 2-AFC com S0168 e Rebaudiosídeo A com Sacarose, pH 7,1 S0168 Re b A Amostras 87 ppm 100 ppm 125 ppm 150 ppm 4% de Sacarose 24 28 20 12

0% de Sacarose + 18 8 22 24 Composto Total 42 36 42 36 4% de Sacarose 0,441 0,001 0,878 0,065 selecionada (valor p)

[00187] Esses resultados indicam claramente que o polipodosídeo D tem um sabor doce e demonstra maior potência do que o Rebaudiosídeo A em estudos sensoriais.

[00188] Todas as publicações e pedidos de patente no presente documento são incorporados por referência na mesma medida como se cada publicação individual ou pedido de patente fosse especificamente e individualmente indicado para ser incorporado por referência.

[00189] A descrição detalhada anterior foi dada para clareza de compreensão apenas e nenhuma limitação desnecessária deve ser entendida a partir da mesma, uma vez que as modificações serão óbvias para aquelas pessoas versadas na técnica. Não é uma admissão de que qualquer uma das informações fornecidas neste documento seja da técnica anterior ou relevante para as invenções atualmente reivindicadas, ou que qualquer publicação especificamente ou implicitamente referenciada seja da técnica anterior.

[00190] As modalidades desta invenção são descritas neste documento, incluindo o melhor modo conhecido pelos inventores para realizar a invenção. Variações dessas modalidades preferidas podem se tornar aparentes para pessoas de habilidade comum na técnica após a leitura da descrição anterior. Os inventores esperam que as pessoas versadas na técnica empreguem tais variações conforme apropriado, e os inventores pretendem que a invenção seja praticada de outra forma que não conforme especificamente descrito neste documento. Consequentemente, esta invenção inclui todas as modificações e equivalentes do assunto recitado nas reivindicações anexas, conforme permitido pela lei aplicável. Além disso, qualquer combinação dos elementos acima descritos em todas as variações possíveis dos mesmos é abrangida pela invenção, a menos que indicado de outra forma no presente documento ou de outra forma claramente contradita pelo contexto. OUTRAS MODALIDADES:

1. Um composto isolado tendo a fórmula estrutural (I): ou um sal ou solvato do mesmo; em que R1, R2, R3, R4, R6, R7 e R8 são independentemente hidrogênio, alquila, tetra- hidrofuranila, tetra-hidrofuranila substituída, tetra-hidropiranila ou tetra-hidropiranila substituída; e R5 e R9 são independentemente hidrogênio, hidroxila, alcóxi, alcóxi substituído, tetra-hidrofuranila, tetra-hidrofuranila substituída, tetra-hidropiranila ou tetra-hidropiranila substituída; e com as seguintes condições: (a) pelo menos um dentre R1, R2, R3 e R4 é hidrogênio; (b) pelo menos um dentre R6, R7 e R8 é hidrogênio; e (c) Fórmula (I) não inclui o seguinte composto:

2. O composto da modalidade 1, que é representado pela Fórmula (la): (Ia) R1, R2, R3, R4, R6, R7 e R8 são independentemente hidrogênio, alquila, tetra- hidrofuranila, tetra-hidrofuranila substituída, tetra-hidropiranila ou tetra-hidropiranila substituída; e R5 é hidrogênio, hidroxila, alcóxi, alcóxi substituído, tetra-hidrofuranila, tetra-hidrofuranila substituída, tetra-hidropiranila ou tetra-hidropiranila substituída.

3. O composto da modalidade 1 ou 2, em que (a) quando R1, R2, R3, R5, R6, R7 e R8 são hidrogênio; então R4 não é uma porção de 2-metiltetra-hidro-2H-piran-3,4,5-triol; (b) R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 e R8 não são todos hidrogênio; ou (c) quando R1, R2, R3, R4, R5, R6 e R8 são hidrogênio; então R7 não é alquila.

4. O composto de qualquer uma das modalidades 1 a 3, em que R1 é hidrogênio.

5. O composto de qualquer uma das modalidades 1 a 4, em que R3 é hidrogênio.

6. O composto de qualquer uma das modalidades 1 a 5, em que R2 e R4 são independentemente hidrogênio, tetra-hidrofuranila, tetra-hidrofuranila substituída, tetra-hidropiranila ou tetra-hidropiranila substituída.

7. O composto da modalidade 6, em que a heterociclila é tetra-hidropiranila.

8. O composto de qualquer uma das modalidades 3 a 6, em que R5 é hidrogênio, hidroxila, alcóxi ou alcóxi substituído.

9. O composto de qualquer uma das modalidades 3 a 8, em que R6, R7 e R8 são hidrogênio.

10. O composto da modalidade 2, que é representado pela Fórmula estrutural (lb): em que R2, R3 e R4 são independentemente hidrogênio, tetra-hidrofuranila, tetra- hidrofuranila substituída, tetra-hidropiranila ou tetra-hidropiranila substituída; e R5 é hidrogênio, hidroxila, alcóxi ou alcóxi substituído; e com as seguintes condições: (a) quando R2, R3 e R5 são hidrogênio; então R4 não é uma porção de 2- metiltetra-hidro-2H-piran-3,4,5-triol; e (b) pelo menos um dentre R2, R3, R4 e R5 não é hidrogênio.

11. O composto da modalidade 10, em que R3 é hidrogênio; e R2 e R4 são independentemente hidrogênio ou uma tetra-hidropiranila substituída.

12. O composto da modalidade 10 ou 11, em que R5 é hidrogênio, alcóxi ou alcóxi substituído.

13. O composto da modalidade 1, que é selecionado a partir do grupo que consiste em

14. Um composto purificado tendo a fórmula estrutural (I):

ou um sal ou solvato do mesmo; em que R1, R2, R3, R4, R6, R7 e R8 são independentemente hidrogênio, alquila, tetra- hidrofuranila, tetra-hidrofuranila substituída, tetra-hidropiranila ou tetra-hidropiranila substituída; e R5 e R9 são independentemente hidrogênio, hidroxila, alcóxi, alcóxi substituído, tetra-hidrofuranila, tetra-hidrofuranila substituída, tetra-hidropiranila ou tetra-hidropiranila substituída; e com as seguintes condições: (a) pelo menos um dentre R1, R2, R3 e R4 é hidrogênio; (b) pelo menos um dentre R6, R7 e R8 é hidrogênio; e (c) a Fórmula (I) não inclui o seguinte composto:

15. O composto da modalidade 14, que é representado pela Fórmula (la): R1, R2, R3, R4, R6, R7 e R8 são independentemente hidrogênio, alquila, tetra- hidrofuranila, tetra-hidrofuranila substituída, tetra-hidropiranila ou tetra-hidropiranila substituída; e R5 é hidrogênio, hidroxila, alcóxi, alcóxi substituído, tetra-hidrofuranila, tetra-hidrofuranila substituída, tetra-hidropiranila ou tetra-hidropiranila substituída.

16. Um extrato de uma planta no gênero Polypodium compreendendo um ou mais compostos tendo a fórmula estrutural (I):

ou um sal ou solvato do mesmo; em que R1, R2, R3, R4, R6, R7 e R8 são independentemente hidrogênio, alquila, tetra- hidrofuranila, tetra-hidrofuranila substituída, tetra-hidropiranila ou tetra-hidropiranila substituída; e R5 e R9 são independentemente hidrogênio, hidroxila, alcóxi, alcóxi substituído, tetra-hidrofuranila, tetra-hidrofuranila substituída, tetra-hidropiranila ou tetra-hidropiranila substituída; e com as seguintes condições: (a) pelo menos um dentre R1, R2, R3 e R4 é hidrogênio; (b) pelo menos um dentre R6, R7 e R8 é hidrogênio; e (c) o extrato ou Fórmula (I) não inclui o seguinte composto: em que o extrato é adequado para consumo humano ou animal.

17. O extrato da modalidade 16, em que o composto da Fórmula (I) é representado pela Fórmula (la):

R1, R2, R3, R4, R6, R7 e R8 são independentemente hidrogênio, alquila, tetra- hidrofuranila, tetra-hidrofuranila substituída, tetra-hidropiranila ou tetra-hidropiranila substituída; e R5 é hidrogênio, hidroxila, alcóxi, alcóxi substituído, tetra-hidrofuranila, tetra-hidrofuranila substituída, tetra-hidropiranila ou tetra-hidropiranila substituída.

18. O extrato da modalidade 16, que exibe gosto estranho reduzido e/ou gosto residual prolongado reduzido em comparação com polipodosídeo A em um teste sensorial usando um painel de paladar humano.

19. O extrato da modalidade 16 ou 18, que exibe um perfil temporal semelhante ao açúcar incluindo início de doçura, prolongamento da doçura, e/ou perfil de sabor semelhante ao açúcar em um teste sensorial usando um painel de paladar humano.

20. O extrato de qualquer uma das modalidades 16 a 19, em que a planta é Polypodium glycyrrhiza.

21. O extrato de qualquer uma das modalidades 16 a 19, em que a planta é uma planta inteira, uma parte da planta, um tecido da planta, uma célula da planta, ou uma combinação do mesmo.

22. O extrato de qualquer uma das modalidades 16 a 19, que é obtido de rizomas da planta.

23. Uma composição ingerível, compreendendo um ingrediente ingerivelmente aceitável e um ou mais compostos tendo a estrutura da Fórmula (I):

ou um sal ou solvato do mesmo; em que R1, R2, R3, R4, R6, R7, e R8 são independentemente hidrogênio, alquila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidrofuranila substituída, tetra-hidropiranila ou tetra- hidropiranila substituída; e R5 e R9 são independentemente hidrogênio, hidroxila, alcóxi, alcóxi substituído, tetra-hidrofuranila, tetra-hidrofuranila substituída, tetra-hidropiranila ou tetra-hidropiranila substituída; e com as seguintes condições: (a) pelo menos um dentre R1, R2, R3 e R4 é hidrogênio; (b) pelo menos um dentre R6, R7 e R8 é hidrogênio; e (c) a Fórmula (I) não inclui o seguinte composto:

24. A composição ingerível da modalidade 23, em que o ingrediente ingerivelmente aceitável compreende suco de vegetal, suco de fruta, cerveja, ou vinho.

25. A composição ingerível da modalidade 23 em que o ingrediente ingerivelmente aceitável compreende um ácido.

26. A composição ingerível da modalidade 25, em que o ácido é ácido cítrico ou ácido fosfórico.

27. A composição ingerível da modalidade 23, em que o ingrediente ingerivelmente aceitável compreende um ou mais de um amargo, um agente corante, um conservante, um ingrediente funcional, um tampão, um sabor natural, um sabor artificial, um aditivo alimentar, um aromatizante ácido, uma ou mais gorduras, óleos, ou emulsões, e uma farinha ou pó vegetal.

28. A composição ingerível da modalidade 23, que ainda compreende um ou mais adoçantes.

29. A composição ingerível da modalidade 28, em que o adoçante é selecionado a partir do grupo que consiste em sacarose, frutose, glicose, galactose, manose, lactose, tagatose, maltose, xarope de milho rico em frutose, D-triptofano, glicina, eritritol, isomalte, lactitol, manitol, sorbitol, xilitol, maltodextrina, maltitol, isomalte, xarope de glicose hidrogenada (HGS), hidrolisado de amido hidrogenado (HSH), esteviosídeo, rebaudiosídeo A, outros glicosídeos doces à base de Stevia, carrelame, outros adoçantes à base de guanidina, sacarina, acessulfame-K, ciclamato, sucralose, alitame, mogrosídeo, neotame, aspartame, outro derivados do aspartame, e combinações dos mesmos.

30. A composição ingerível da modalidade 23, que tem um sabor doce aumentado em comparação com a composição ingerível que não contém o composto de qualquer uma das modalidades 1 a 14, ou o extrato de qualquer uma das modalidades 15 a 19.

31. A composição ingerível da modalidade 23, que está em forma de um produto alimentício ou bebida, uma composição farmacêutica, um produto nutricional, um suplemento dietético, medicamento sem receita, ou produto de higiene bucal.

32. A composição ingerível da modalidade 31, em que o produto alimentício ou bebida é para consumo humano ou animal.

33. A composição ingerível da modalidade 31, em que o produto alimentício ou bebida é selecionado a partir do grupo que consiste em a categoria Sopa; a categoria Alimentos Desidratados Processados; a categoria de bebida; a categoria Refeição Pronta; a categoria de alimentos enlatados ou conservados; a categoria de Alimentos Processados Congelados; a categoria de Alimentos Processados Resfriados; a categoria de lanches; a categoria de produtos de padaria; a categoria de Confeitaria; a categoria de produtos lácteos; a categoria de Sorvetes; a categoria de Substituição de Refeições; a categoria de Macarrão e Massa; a categoria de Molhos, Molhos, Condimentos; a categoria de Comida para Bebês; a categoria de Pastas; coberturas doces, glacês ou esmaltes; e combinações dos mesmos.

34. Uma composição, compreendendo um ou mais compostos tendo a estrutura da Fórmula (I): ou um sal ou solvato do mesmo; em que R1, R2, R3, R4, R6, R7 e R8 são independentemente hidrogênio, alquila, tetra- hidrofuranila, tetra-hidrofuranila substituída, tetra-hidropiranila ou tetra-hidropiranila substituída; e R5 e R9 são independentemente hidrogênio, hidroxila, alcóxi, alcóxi substituído, tetra-hidrofuranila, tetra-hidrofuranila substituída, tetra-hidropiranila ou tetra-hidropiranila substituída; e com as seguintes condições: (a) pelo menos um dentre R1, R2, R3 e R4 é hidrogênio; (b) pelo menos um dentre R6, R7 e R8 é hidrogênio; e (c) a Fórmula (I) não inclui o seguinte composto:

em que a composição compreende mais do que 50% em peso do composto.

35. A composição of Modalidade 34, compreendendo mais do que 70% em peso do composto.

36. Uma composição, compreendendo um agente de volume e um ou mais compostos tendo a estrutura da Fórmula (I): ou um sal ou solvato do mesmo; em que R1, R2, R3, R4, R6, R7, e R8 são independentemente hidrogênio, alquila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidrofuranila substituída, tetra-hidropiranila ou tetra- hidropiranila substituída; e R5 e R9 são independentemente hidrogênio, hidroxila, alcóxi, alcóxi substituído, tetra-hidrofuranila, tetra-hidrofuranila substituída, tetra-hidropiranila ou tetra-hidropiranila substituída; e com as seguintes condições:

(a) pelo menos um dentre R1, R2, R3, e R4 é hidrogênio; (b) pelo menos um dentre R6, R7, e R8 é hidrogênio; e (c) Fórmula (I) não inclui o seguinte composto:

37. O agente de volume da modalidade 36, compreendendo mais do que 30% em peso do agente de volume.

38. O agente de volume da modalidade 36, compreendendo mais do que 50% em peso do agente de volume.

39. O agente de volume da modalidade 36, compreendendo mais do que 70% em peso do agente de volume.

40. O agente de volume da modalidade 36, compreendendo mais do que 90% em peso do agente de volume.

41. A composição de qualquer uma das modalidades 36 a 40, em que o agente de volume é selecionado a partir do grupo que consiste em maltodextrina, misturas de dextro-maltodextrina, sólidos de xarope de milho, sacarose, frutose, glicose, açúcar invertido, sorbitol, xilose, ribulose, manose, manitol, galactitol, lactitol, isomalte, maltose, tagatose, lactose, inulina, glicerol, propileno glicol, polidextrose, fruto-oligossacarídeos, celulose, derivados de celulose, eritritol, e combinações dos mesmos

42. A composição de qualquer uma das modalidades 36 a 40, em que o agente de volume é selecionado a partir de maltodextrina, lactose, eritritol, e manitol.

43. Uma composição, compreendendo um ou mais compostos tendo a estrutura da Fórmula (I): ou um sal ou solvato do mesmo; em que R1, R2, R3, R4, R6, R7, e R8 são independentemente hidrogênio, alquila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidrofuranila substituída, tetra-hidropiranila ou tetra- hidropiranila substituída; e R5 e R9 são independentemente hidrogênio, hidroxila, alcóxi, alcóxi substituído, tetra-hidrofuranila, tetra-hidrofuranila substituída, tetra-hidropiranila ou tetra-hidropiranila substituída; e com as seguintes condições: (a) pelo menos um dentre R1, R2, R3 e R4 é hidrogênio; (b) pelo menos um dentre R6, R7 e R8 é hidrogênio; e (c) a Fórmula (I) não inclui o seguinte composto:

em que a concentração do composto na composição é maior que 100 ppm.

44. A composição da modalidade 43, em que a concentração do composto está entre 300 ppm e 4000 ppm.

45. A composição da modalidade 43, em que a concentração do composto está entre 300 ppm e 2000 ppm.

46. A composição da modalidade 43, em que a concentração do composto está entre 800 ppm e 1500 ppm.

47. Um produto adoçante de mesa, compreendendo um pacote contendo uma composição de qualquer uma das modalidades 36 a 46.

48. O produto da Modalidade 47, em que o pacote é um pacote de serviço único.

49. Um método para modificar o sabor doce de uma composição compreende o contato da composição da mesma com um composto purificado ou isolado de qualquer uma das modalidades 1 a 15, ou um extrato de qualquer uma das modalidades 16 a 22 para formar uma composição modificada de sabor doce.

50. O método da modalidade 49, em que a composição compreende um ou mais adoçantes.

51. Uma formulação de concentrado aromatizante compreendendo i) como ingrediente modificador de sabor, um composto purificado ou isolado de qualquer uma das modalidades 1 a 15, ou um extrato de qualquer uma das modalidades 16 a 22; ii) um carreador; e iii) opcionalmente pelo menos um adjuvante.

52. A formulação de concentrado aromatizante da modalidade 51, em que o pelo menos um adjuvante compreende um ou mais agentes aromatizantes.

53. A formulação de concentrado aromatizante da modalidade 51 ou 52, em que o pelo menos um adjuvante compreende um ou mais adoçantes.

54. A formulação de concentrado aromatizante de qualquer uma das modalidades 51 a 53, em que o pelo menos um adjuvante compreende um ou mais ingredientes selecionados a partir do grupo que consiste em um emulsificador, um estabilizador, um conservante antimicrobiano, um antioxidante, vitaminas, minerais, gorduras, amidos, concentrados e isolados de proteínas, sais, um depressor do ponto de congelamento, agente de nucleação, e combinações dos mesmos.

55. A formulação de concentrado aromatizante de qualquer uma das modalidades 51 a 54, que está em uma forma selecionada a partir do grupo que consiste em líquido, sólido, semissólido, material espumoso, pasta, gel, creme, loção, e combinações dos mesmos.

56. A formulação de concentrado aromatizante de qualquer uma das modalidades 51 a 55, em que o composto de qualquer uma das modalidades 1 a 15, ou o extrato de qualquer uma das modalidades 16 a 22 está em uma concentração que é pelo menos 2 vezes a concentração em uma composição pronta para uso.

57. Um método de preparar uma composição pronta para uso que compreende o contato de uma primeira composição com uma formulação de concentrado aromatizante da modalidade 51 para formar a composição pronta para uso.

58. Um método de fornecer uma preparação de sabor que compreende fornecer a uma entidade uma formulação de concentrado aromatizante da modalidade

51.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composto isolado caracterizado por ter a fórmula estrutural (I): ou um sal ou solvato do mesmo; em que R1, R2, R3, R4, R6, R7 e R8 são independentemente hidrogênio, alquila, tetra- hidrofuranila, tetra-hidrofuranila substituída, tetra-hidropiranila ou tetra-hidropiranila substituída; e R5 e R9 são independentemente hidrogênio, hidroxila, alcóxi, alcóxi substituído, tetra-hidrofuranila, tetra-hidrofuranila substituída, tetra-hidropiranila ou tetra-hidropiranila substituída; e com as seguintes condições: (a) pelo menos um dentre R1, R2, R3 e R4 é hidrogênio; (b) pelo menos um dentre R6, R7 e R8 é hidrogênio; e (c) a Fórmula (I) não inclui o seguinte composto:

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser representado pela Fórmula (la): R1, R2, R3, R4, R6, R7 e R8 são independentemente hidrogênio, alquila, tetra- hidrofuranila, tetra-hidrofuranila substituída, tetra-hidropiranila ou tetra-hidropiranila substituída; e R5 é hidrogênio, hidroxila, alcóxi, alcóxi substituído, tetra-hidrofuranila, tetra-hidrofuranila substituída, tetra-hidropiranila ou tetra-hidropiranila substituída.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que (a) quando R1, R2, R3, R5, R6, R7 e R8 são hidrogênio; então R4 não é uma porção de 2-metiltetra-hidro-2H-piran-3,4,5-triol; (b) R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 e R8 não são todos hidrogênio; ou (c) quando R1, R2, R3, R4, R5, R6 e R8 são hidrogênio; então R7 não é alquila.

4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R1 é hidrogênio.

5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R3 é hidrogênio.

6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R2 e R4 são independentemente hidrogênio, tetra- hidrofuranila, tetra-hidrofuranila substituída, tetra-hidropiranila ou tetra-hidropiranila substituída.

7. Composto, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que a heterociclila é tetra-hidropiranila.

8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 6, caracterizado pelo fato de que R5 é hidrogênio, hidroxila, alcóxi ou alcóxi substituído.

9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 8, caracterizado pelo fato de que R6, R7 e R8 são hidrogênio.

10. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por ser representado pela Fórmula estrutural (lb): em que R2, R3 e R4 são independentemente hidrogênio, tetra-hidrofuranila, tetra- hidrofuranila substituída, tetra-hidropiranila ou tetra-hidropiranila substituída; e R5 é hidrogênio, hidroxila, alcóxi ou alcóxi substituído; e com as seguintes condições: (a) quando R2, R3 e R5 são hidrogênio; então, R4 não é uma porção de 2- metiltetra-hidro-2H-piran-3,4,5-triol; e (b) pelo menos um dentre R2, R3, R4 e R5 não é hidrogênio.

11. Composto, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que R3 é hidrogênio; e R2 e R4 são independentemente hidrogênio ou uma tetra- hidropiranila substituída.

12. Composto, de acordo com a reivindicação 10 ou 11, caracterizado pelo fato de que R5 é hidrogênio, alcóxi ou alcóxi substituído.

13. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser selecionado a partir do grupo que consiste em

14. Composição ingerível caracterizada pelo fato de que compreende um ingrediente ingerivelmente aceitável e um ou mais compostos tendo a estrutura da Fórmula (I):

ou um sal ou solvato do mesmo; em que R1, R2, R3, R4, R6, R7 e R8 são independentemente hidrogênio, alquila, tetra- hidrofuranila, tetra-hidrofuranila substituída, tetra-hidropiranila ou tetra-hidropiranila substituída; e R5 e R9 são independentemente hidrogênio, hidroxila, alcóxi, alcóxi substituído, tetra-hidrofuranila, tetra-hidrofuranila substituída, tetra-hidropiranila ou tetra-hidropiranila substituída; e com as seguintes condições: (a) pelo menos um dentre R1, R2, R3 e R4 é hidrogênio;

(b) pelo menos um dentre R6, R7 e R8 é hidrogênio; e (c) a Fórmula (I) não inclui o seguinte composto:

15. Composição caracterizada por compreender um agente de volume e um ou mais compostos tendo a estrutura da Fórmula (I): ou um sal ou solvato do mesmo; em que R1, R2, R3, R4, R6, R7 e R8 são independentemente hidrogênio, alquila, tetra- hidrofuranila, tetra-hidrofuranila substituída, tetra-hidropiranila ou tetra-hidropiranila substituída; e R5 e R9 são independentemente hidrogênio, hidroxila, alcóxi, alcóxi substituído, tetra-hidrofuranila, tetra-hidrofuranila substituída, tetra-hidropiranila ou tetra-hidropiranila substituída; e com as seguintes condições: (a) pelo menos um dentre R1, R2, R3 e R4 é hidrogênio;