BR112020020865A2 - Defibrotida para prevenção e tratamento da síndrome de liberação de citocinas e neurotoxicidade associadas à imunodepleção - Google Patents

Defibrotida para prevenção e tratamento da síndrome de liberação de citocinas e neurotoxicidade associadas à imunodepleção Download PDF

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Abstract

a presente divulgação fornece um método de prevenção, redução dos efeitos, ou tratamento da síndrome de liberação de citocinas ("cytokine release syndrome" - crs) ou de distúrbios relacionados e/ou da neurotoxicidade associadas à imunoterapia, compreendendo a administração de defibrotida. a defibrotida pode ser administrada após o início da imunoterapia ou pode ser administrada profilaticamente antes do início da imunoterapia ou antes que o paciente desenvolva a crs e/ou neurotoxicidade.

Description

DEFIBROTIDA PARA PREVENÇÃO E TRATAMENTO DA SÍNDROME DE LIBERAÇÃO DE CITOCINAS E NEUROTOXICIDADE ASSOCIADAS À IMUNODEPLEÇÃO CAMPO DA INVENÇÃO
[0001] A presente divulgação é direcionada a métodos de administração de defibrotida para prevenir e/ou tratar a síndrome de liberação de citocinas (CRS) e/ou neurotoxicidade, especialmente aquela associada com CAR-T ou terapia com anticorpo biespecífico.
FUNDAMENTOS
[0002] A imunoterapia, incluindo o uso de linfodepleção ou anticorpos monoclonais, tornou-se uma ferramenta importante no tratamento de câncer e neoplasias. As células T que expressam antígenos quiméricos (células CAR-T) e anticorpos biespecíficos estão se tornando uma opção para a linfodepleção. No entanto, embora essas terapias sejam promissoras, o tratamento com células CAR- T ou anticorpos biespecíficos pode levar a uma grande e rápida liberação de citocinas no sangue e causar a síndrome de liberação de citocinas (CRS) ou síndrome de encefalopatia relacionada às células CAR-T (CRES) [também referida neste documento como neurotoxicidade associada a CAR-T ou ICANS (síndromes de neurotoxicidade associada à terapia de células efetoras imunes (IEC))].
[0003] A CRS é caracterizada por febre alta, hipotensão, hipóxia e/ou toxicidade de múltiplos órgãos e pode levar à morte. Raramente, a CRS pode evoluir para linfo-histiocitose hemofagocítica fulminante (HLH), que é caracterizada por ativação imunológica grave, infiltração de tecido linfo-histiocítico e insuficiência de múltiplos órgãos imunomediada associada a pancitopenia grave. A neurotoxicidade é caracterizada por danos ao tecido nervoso que podem causar tremores, encefalopatia, tontura ou convulsões.
[0004] Em um ensaio clínico multicêntrico central ZUMA-1 de Axi-cel em cento e um pacientes adultos com NHL de células B agressivo refratário, as taxas de CRS e CRES de grau > 3 foram de 13% e 28% respectivamente. Além disso, no ensaio JULIET de tisagenlecleucel em noventa e três pacientes adultos com DLBLC recidivante ou refratário, essas taxas foram de 22% e 12%, respectivamente (Schuster, S., et al., N. Eng. J. Med. (2019); 380: 45-56).
[0005] A presente divulgação é direcionada a métodos de administração de defibrotida para prevenir e/ou tratar a síndrome de liberação de citocinas (CRS), especialmente CRS associada com terapia com CAR-T.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
[0006] A Figura 1 mostra um algoritmo resumido de avaliação e tratamento de toxicidades relacionadas a CAR-T, conforme categorizado antes de dezembro de 2018.
[0007] A Figura 2A-K mostra mudanças nos níveis de citocinas séricas durante o tratamento por grau de CRS
[0008] A Figura 3A-H mostra mudanças nos níveis de citocinas séricas durante o tratamento por grau de CRS.
[0009] A Figura 4A-D mostra mudanças nos níveis de citocinas séricas durante o tratamento por grau de CRES (ou neurotoxicidade associada a CAR-T).
[0010] A Figura 5A-G mostra mudanças nos níveis de citocinas séricas durante o tratamento por grau de CRES (ou neurotoxicidade associada a CAR-T).
[0011] A Figura 6 mostra a estrutura da defibrotida.
[0012] A Figura 7A-B mostra mecanismos representativos de ação para a defibrotida.
[0013] A Figura 8 mostra os efeitos representativos da defibrotida nas células epiteliais.
[0014] A Figura 9 mostra o algoritmo de escalonamento de dose usado para um estudo de Fase 2 avaliando a segurança e eficácia da defibrotida para a prevenção de neurotoxicidade associada a CAR-T em sujeitos com linfoma difuso de grandes células B recidivante ou refratário (DLBCL) recebendo axicabtagene ciloleucel (Yescarta ®).
[0015] A Figura 10 mostra o cronograma de dosagem de defibrotida para um estudo de Fase 2 avaliando a segurança e eficácia da defibrotida para a prevenção de neurotoxicidade associada a CAR-T em sujeitos com linfoma difuso de grandes células B recidivante ou refratário (DLBCL) recebendo axicabtagene ciloleucel (Yescarta®).
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0016] Em alguns aspectos, a presente divulgação fornece métodos de prevenção, diminuição dos efeitos ou tratamento da Síndrome de Liberação de
Citocinas (CRS) em um paciente, compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de defibrotida. Em algumas modalidades, o paciente está recebendo ou prestes a receber uma imunoterapia. Em algumas modalidades, a imunoterapia é uma quimioterapia de linfodepleção. Em algumas modalidades, a quimioterapia de linfodepleção é uma terapia CAR-T. Em algumas modalidades, a imunoterapia é um anticorpo monoclonal. Em algumas modalidades, a imunoterapia é um anticorpo biespecífico.
[0017] Em algumas modalidades, a presente divulgação fornece métodos de prevenção, diminuição dos efeitos ou tratamento da síndrome de encefalopatia relacionada a CAR (CRES) (ou seja, neurotoxicidade associada a CAR-T/ICANS) em um paciente compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de defibrotida.
[0018] Em algumas modalidades, a presente divulgação fornece métodos de prevenção, diminuição dos efeitos ou tratamento de neurotoxicidade em um paciente, compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de defibrotida.
[0019] Em algumas modalidades, a presente divulgação fornece métodos para diminuir os níveis de biomarcadores séricos associados ao desenvolvimento de CRS e/ou CRES (ou seja, neurotoxicidade associada a CAR-T/ICANS), em um paciente que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de defibrotida. Em algumas modalidades, a defibrotida é administrada ao paciente até que os níveis de biomarcador sérico diminuam para os níveis observados em pacientes que não desenvolvem CRS e/ou CRES (ou seja, neurotoxicidade associada a CAR-T/ICANS). Em algumas modalidades, a defibrotida é administrada ao paciente até que os níveis séricos do biomarcador diminuam aos níveis observados no mesmo paciente antes do tratamento por imunoterapia. Em algumas modalidades, o biomarcador é selecionado do grupo consistindo em IL1-Rα, IL-6, IL-6R, IL-6R solúvel, gp130 solúvel, IFNα, IFNγ, IL-15, IL-8, IL-2, sIL2Rα, IL8, IP10, MCP1, MIG, GM-CSF, TNFα, MIP-1α, MIP1β e IL-10, autoanticorpos anti-neurônios, proteínas de estresse (por exemplo, proteína de choque térmico), atividade enzimática de MAO e ChE, outros biomarcadores séricos endoteliais como vWF, ANG2; receptor D2, receptor mACh, Hsp70, autoanticorpos, expressão de c-fos, expressão de gene descarboxilase ornitina,
marcadores de fluido cerebroespinhal, e/ou componentes de plasma (por exemplo, proteína básica de mielina, anti-NF, anticorpo anti-mielina, anticorpo anti-GFAP, anticorpo anti-fator de crescimento do nervo), IFNg, TNFRp55, Endotelina-1, Molécula de Adesão Celular Vascular (VCAM) solúvel, Molécula de Adesão Intracelular (ICAM), E-selectina, Trombomodulina solúvel, fator de Von Willebrand (vWF), DAMP (padrões moleculares associados a danos) e PAMP (padrões moleculares associados a patógenos), ou uma combinação destes.
[0020] Em algumas modalidades, a presente divulgação fornece métodos para determinar se deve administrar defibrotida a um paciente recebendo ou prestes a receber uma imunoterapia, compreendendo: a) determinar a expressão de um biomarcador associado com CRS, ou CRES (ou seja, neurotoxicidade associada a CAR-T/ICANS) no paciente; e b) administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de defibrotida.
[0021] Em algumas modalidades, a defibrotida é administrada antes da administração da imunoterapia. Em algumas modalidades, a defibrotida é administrada ao mesmo tempo que a administração da imunoterapia. Em algumas modalidades, a defibrotida é administrada no mesmo dia que a administração da imunoterapia. Em algumas modalidades, a defibrotida é administrada após a administração da imunoterapia.
[0022] Em algumas modalidades, a defibrotida é administrada a cada dia de linfodepleção. Em algumas modalidades, a linfodepleção ocorre antes de uma infusão de CAR-T. Em algumas modalidades, a defibrotida é administrada no dia em que a infusão de CAR-T começa (por exemplo, o primeiro dia da infusão de CAR-T). Em algumas modalidades, a defibrotida é administrada por pelo menos dois dias após a infusão de CAR-T. Em algumas modalidades, a defibrotida é administrada a partir do dia em que a infusão de CAR-T começa e por pelo menos dois dias depois.
[0023] Em algumas modalidades, a defibrotida é administrada antes do desenvolvimento de CRS, CRES (ou seja, neurotoxicidade associada a CAR- T/ICANS) ou sintomas destes. Em algumas modalidades, a defibrotida é administrada após o desenvolvimento de CRS, CRES (ou seja, neurotoxicidade associada a CAR-T/ICANS) ou sintomas destes. Em algumas modalidades, a defibrotida é administrada a pacientes em risco de desenvolver CRS e/ou CRES
(ou seja, neurotoxicidade associada a CAR-T/ICANS) após a administração de imunoterapia.
[0024] Em algumas modalidades, a defibrotida é administrada entre um e três dias antes do início da administração da imunoterapia. Em algumas modalidades, a defibrotida é administrada entre um e três dias antes do início da administração da imunoterapia e continua por até 30 dias.
[0025] Em algumas modalidades, a defibrotida é administrada após o desenvolvimento de CRS, CRES (ou seja, neurotoxicidade associada a CAR- T/ICANS) ou sintomas destes e administração continua até os sintomas melhorarem.
[0026] Em algumas modalidades, a defibrotida é administrada em uma dose entre 1 mg/kg e 10 mg/kg. Em algumas modalidades, a defibrotida é administrada na dose de 6,25 mg/kg.
[0027] Em algumas modalidades, a defibrotida é administrada uma vez ao dia. Em algumas modalidades, a defibrotida é administrada em múltiplas doses por dia. Em algumas modalidades, a defibrotida é administrada de duas a dez doses por dia. Em algumas modalidades, a defibrotida é administrada quatro vezes ao dia. Em algumas modalidades, a defibrotida é administrada a cada seis horas.
[0028] Em algumas modalidades, a defibrotida é administrada por via intravenosa, a cada seis horas em uma dose de 6,25 mg/kg.
DIVULGAÇÃO DETALHADA
[0029] DEFINIÇÕES
[0030] Conforme usado neste documento, o termo "ácido nucleico" inclui "ácidos nucleicos e seus sais" e refere-se a moléculas que são compostas de nucleotídeos, incluindo polímeros ou biomoléculas grandes compostas por unidades de nucleotídeos ligadas entre si em uma cadeia; isso inclui polinucleotídeos e oligonucleotídeos incluindo o compostos de monômeros de ribose e/ou desoxiribose; eles podem ser uniformes em tamanho e/ou sequência ou podem ser polidispersos; eles podem ter qualquer comprimento, incluindo uma mistura de comprimentos diferentes, mas algumas modalidades geralmente têm entre 10-400 bases, 20-200 bases ou 45-60 bases de comprimento; em algumas modalidades, o MW médio está entre 13 e 20 quilodaltons ("kDa"); eles podem ser de fita simples ou dupla, mas algumas modalidades são principalmente sais de polidesoxiribonucleotídeo de fita simples dentro dos limites estabelecidos em outras partes deste pedido. Isto também inclui sequências de DNA que são obtidas a partir da despolimerização controlada do DNA genômico da mucosa intestinal de animais e, como uma modalidade, inclui defibrotida.
[0031] O termo defibrotida identifica um polidesoxiribonucleotídeo que é obtido por extração de tecidos animais e/ou vegetais, mas que também pode ser produzido sinteticamente; o polidesoxiribonucleotídeo é normalmente usado na forma de um sal de metal alcalino, geralmente um sal de sódio e geralmente tem um peso molecular de 13 a 30 kDa (Número de Registro CAS: 83712-60-1). De preferência, a defibrotida é obtida de acordo com a Patente US. Nº 4.985.552 e Patente US. 5.223.609 e/ou apresenta as características físico-químicas descritas na mesma Patente US. Nº 4.985.552 e Patente US. 5.223.609, incorporada neste documento por referência. Mais particularmente, a defibrotida é uma mistura de polidesoxiribonucleotídeos com fórmula de sequência aleatória: P1-5, (dAP)12-24, (dGP)10-20, (dPp)13-26, (dCP)10-20, onde: P = radical fosfórico; dAp = monômero desoxiadenílico; dGp = monômero desoxiguanílico; dTp = monômero desoxitimidínico; dCp = monômero desoxicitidínico; e/ou mostra as seguintes características físico-químicas: eletroforese = mobilidade anódica homogênea e/ou coeficiente de extinção, E1 cm1%a 260±1 nm nm=220±10, e/ou E230/E260=0,45±0,04, e/ou coeficiente de extinção molar (referido ao fósforo) ε(P) = 7,750 ± 500 e/ou potência rotatória[α]D20°=53°±6; e/ou hipercromicidade reversível, indicada como % no DNA nativo e/ou h = 15 ± 5.
[0032] Conforme usado neste documento, o termo "defibrotida" refere-se a fontes naturais e sintéticas de defibrotida, incluindo oligonucleotídeos fosfodiéster sintéticos, conforme descrito no pedido de patente US 20110092576.
[0033] Outros usos da defibrotida, métodos para sua produção e teste são descritos nas seguintes patentes, pedidos de patente e artigos, cada um dos quais é incorporado neste documento por referência em sua totalidade: Patentes US.
3.770.720; 3.829.567; 3.899.481; 4.693.134; 4.693.995; 4.938.873; 4.985.552;
5.081.109; 5.116.617; 5.223.609; 5.646.127; 5.646.268; 5.977.083; 6.046.172;
6.699.985; 6.767.554; 7.338.777; 8.551.967; 8.771.663, 9.902.952, Publicações de Patente US. 20080194506; 20090131362; 20110092576; 20130231470; 20140005256, Pedidos de Patente US. 14/019.674; 14/323.918; 14/408.272; e pedidos internacionais WO 2013/190582 e PCT/EP2015/077355. Ver também Palmer e Boa, Defibrotide. Uma revisão de suas propriedades farmacodinâmicas e farmacocinéticas e uso terapêutico em distúrbios vasculares, Drugs, 1993, Feb;45(2):259-94; que é incorporado por referência neste documento. Outras referências citadas ao longo também são incorporadas por referência em sua totalidade.
[0034] O termo "glicilglicina" ou "Gly-Gly" ou "GlyGly" ou "glygly", conforme utilizado neste documento, refere-se a um peptídeo simples, feito de duas moléculas de glicina (glicina é um aminoácido simples e não essencial); o dipeptídeo é utilizado na síntese de peptídeos mais complicados. A glicilglicina, um anfólito, também é algumas vezes chamada de Diglicina, Diglicocolo, Dipeptídeo de Glicina, N-Glicilglicina. Pode ser realizado por métodos como os descritos no pedido de patente CN 101759767, que é incorporado neste documento por referência na sua totalidade.
[0035] O termo "excipiente", conforme usado neste documento, refere-se a qualquer substância que pode ser formulada com defibrotida e pode ser incluída com a finalidade de melhorar a defibrotida na forma de dosagem final, como facilitar sua biodisponibilidade, reduzir a viscosidade e/ou osmolalidade, aumentando a solubilidade da composição ou aumentando a estabilidade a longo prazo. Os excipientes também podem ser úteis no processo de fabricação, para auxiliar no manuseio da substância ativa. A seleção de excipientes apropriados também depende da via de administração e da forma de dosagem, bem como do ingrediente ativo e outros fatores. Por conseguinte, a defibrotida pode ser combinada com qualquer excipiente conhecido na técnica que permita adaptar seu desempenho durante a fabricação ou administração, bem como seu desempenho in vitro e in vivo. Muitos destes excipientes podem ser utilizados para personalizar os perfis farmacocinéticos das formulações de defibrotidas.
[0036] O termo "tampão" ou "agente tampão", conforme usado neste documento, refere-se a uma solução que resiste a alterações na concentração de íons de hidrogênio na adição de uma pequena quantidade de ácido ou base. Isso inclui, por exemplo, um ácido ou base fraca que é usado para manter o pH de uma solução próximo a um valor de pH escolhido após a adição de outro composto acídico ou básico. A função desse tampão ou agente tampão é impedir uma mudança no pH de uma solução quando ácidos ou bases são adicionados à referida solução.
[0037] O termo "agente de ajuste de pH", conforme usado neste documento, refere-se a um ácido ou base usado para alterar o pH de uma solução para um valor de pH escolhido. A função desse agente é alterar o pH de uma solução para o valor desejado subsequente à adição de compostos acídicos ou básicos.
[0038] O termo "formulação", conforme usado neste documento, refere-se a composições para uso terapêutico, incluindo, por exemplo, uma preparação estável e farmaceuticamente aceitável de uma composição ou formulação farmacêutica divulgada neste documento.
[0039] O termo "formulação de baixa viscosidade", conforme usado neste documento, refere-se a uma formulação que tem uma viscosidade que é menor que cerca de 70 centipoise (cP). Normalmente, a viscosidade é medida em temperaturas ambiente/natural de (por exemplo, 15oC a 35oC; entre 18oC a 25oC ou entre 21oC a 23oC) dependendo da região geográfica e/ou condições climáticas do ambiente em que está sendo medida.
[0040] O termo "formulação aquosa", conforme usado neste documento, refere-se a uma formulação à base de água, em particular, uma formulação que é uma solução aquosa.
[0041] O termo "formulação de alta concentração" ou "formulação líquida de alta concentração" ou "HCLF", conforme usado neste documento, refere-se às formulações em que a concentração do ácido nucleico é de cerca de 80 mg/mL ou superior; ou cerca de 85 mg/mL ou superior.
[0042] O termo "formulações de defibrotida de alta concentração", conforme usado neste documento, refere-se às formulações em que a concentração de defibrotida é de cerca de 80 mg / mL ou superior, ou cerca de 85 mg/mL ou superior.
[0043] O termo "farmacocinético" ou "PK", conforme usado neste documento, refere-se ao movimento in vivo de um agente individual no corpo, incluindo os perfis de tempo de concentração de plasma e parâmetros cinéticos, como concentração máxima (Cmax), área sob a curva (AUC) e tempo até a concentração máxima do referido agente (Tmax).
[0044] A frase "farmaceuticamente aceitável" ou "aceitável", conforme usada em conjunto com composições da divulgação, refere-se a entidades moleculares e outros ingredientes de tais composições que são fisiologicamente toleráveis e que normalmente não produzem reações indesejáveis quando administradas a um animal e/ou humano. Preferivelmente, conforme usado neste documento, o termo "farmaceuticamente aceitável" significa aprovado por uma agência reguladora do Governo Federal ou Estadual ou listado na Farmacopeia dos EUA, ou outra farmacopeia geralmente reconhecida para uso em mamíferos e, mais particularmente, em humanos.
[0045] O termo "fisiologicamente relevante" conforme usado neste documento, refere-se a uma medição, nível ou quantidade que é adequada para uso em uma forma farmacêutica, terapêutica ou outra forma de dosagem a ser administrada a um sujeito animal, particularmente um sujeito humano.
[0046] Conforme utilizado neste documento, o termo "parenteral" refere-se a qualquer meio de administração não oral. Inclui infusão intravenosa (i.v. ou IV), injeção de bolus intravenoso (IV), injeção subcutânea (s.c. ou SC) e intramuscular (i.m. ou IM).
[0047] Ao longo do presente relatório descritivo, os termos "cerca de" e/ou "aproximadamente" podem ser usados em conjunto com valores numéricos e/ou faixas. O termo "cerca de" é entendido como significando esses valores próximos a um valor recitado. Por exemplo, "cerca de 1200 [unidades]" pode significar dentro de ± 10% de 1200, dentro de ± 10%, ± 9%, ± 8%, ± 7%, ± 7%, ± 5%, ± 4%, ± 3%, ± 2%, ± 1%, inferior a ± 1%, ou qualquer outro valor ou faixa de valores nele contidos. Além disso, as frases “inferior a cerca de [um valor]” ou “superior a cerca de [um valor]” devem ser entendidas em vista da definição do termo “cerca de” fornecido neste documento. Os termos "cerca de" e "aproximadamente" podem ser usados de forma intercambiável.
[0048] Ao longo do presente relatório descritivo, faixas numéricas são fornecidas para determinadas quantidades. É para ser entendido que estas faixas compreendem todas as subfaixas. Assim, a faixa “de 50 a 80” inclui todas as faixas possíveis (por exemplo, 51-79, 52-78, 53-77, 54-76, 55-75, 70-70, etc.). Além disso, todos os valores dentro de uma determinada faixa podem ser um desfecho para a faixa englobada por esse meio (por exemplo, a faixa 50-80 inclui as faixas com desfechos, como 55-80, 50-75, etc.).
[0049] Em certas modalidades, a defibrotida a ser avaliado pelos métodos descritos neste documento é fabricada por um processo como o descrito nas Patentes US. 4.985.552 e 5.223.609, as quais são incorporadas neste documento por referência em sua totalidade. Em uma modalidade preferida da invenção, a defibrotida é um polidesoxiribonucleotídeo correspondente à seguinte fórmula de sequência aleatória: P1-5,(dAp)12-24,(dGp)10-20,(dTp)13-26,(dCp)10-20 em que: P = radical fosfórico dAp=monômero desoxiadenílico dGp=monômero desoxiguanílico dTp=monômero desoxitimidílico dCp=monômero desoxicitidílico
[0050] A defibrotida conforme usada neste documento pode ter uma ou mais ou todas as seguintes propriedades físico-químicas: eletroforese = mobilidade anódica homogênea; coeficiente de extinção, E1cm1% a 260±1nm = 220±10; razão de extinção, E230/E260 = 0,45 ± 0,04; coeficiente de extinção molar (referido ao fósforo), ε(P) = 7,750±500; potência rotativa [α]D20° = 53°±6; hipercromicidade reversível, indicada como % no DNA nativo, h = 15±5; e uma razão de purina: pirimidina de 0,95±0,5.
[0051] Em alguns aspectos, a defibrotida é uma formulação de defibrotida de alta concentração e baixa viscosidade. Em algumas modalidades, a formulação de defibrotida de alta concentração e baixa viscosidade é divulgada no Pedido de Patente US. Nº 16/105.319 depositado em 3 de agosto de 2018, cujo conteúdo é incorporado neste documento para todos os efeitos.
[0052] Em particular, são fornecidas defibrotidas que podem ser administradas por via subcutânea e/ou que podem exigir uma dosagem menos frequente do que os produtos de defibrotidas atualmente no mercado. Em algumas modalidades, um dispositivo usado para administrar defibrotida é aquele divulgado no Pedido US. Nº 62/776.500 depositado em 7 de dezembro de 2018, cujo conteúdo é incorporado neste documento para todos os fins. Em algumas modalidades, um dispositivo usado para administrar defibrotida é aquele divulgado no Pedido US. Nº 62/802.099 depositado em 6 de fevereiro de 2019, cujos conteúdos são incorporados neste documento para todos os fins. Em certas modalidades, as formulações de defibrotida de alta concentração são autoadministradas em regime ambulatorial (por exemplo, usando um dispositivo de injeção automatizado da presente divulgação). Algumas formulações da divulgação têm comportamentos tixotrópicos e puros de desbaste, que são particularmente preferidos para administração subcutânea e/ou intramuscular. As formulações fornecidas neste documento oferecem tolerabilidade aprimorada, conveniência do paciente durante o tratamento e oportunidade para dosagem ambulatorial em comparação com as formulações comerciais de ácido nucleico disponíveis atualmente. Em algumas modalidades, a viscosidade das formulações de defibrotida de alta concentração fornecidas neste documento diminui ao longo do tempo. Em certas modalidades, a viscosidade e/ou fluidez das formulações de defibrotida de alta concentração fornecidas neste documento diminui sob um aumento na deformação por corte. Em certas modalidades, a viscosidade e/ou fluidez das formulações de defibrotida em alta concentração diminui com o aumento da temperatura. Deve-se entender que essas propriedades são preferíveis para injetáveis e dispositivos de administração, como uma seringa ou dispositivo subcutâneo pré-carregado, no qual a deformação ou tensão de corte à qual a formulação é exposta aumenta à medida que a formulação passa do barril da seringa/dispositivo através ao orifício reduzido da agulha.
[0053] Em algumas modalidades, a formulação compreende defibrotida em uma quantidade entre cerca de 100 mg/mL a cerca de 400 mg/mL, glicilglicina em uma concentração entre cerca de 5 mM e cerca de 60 mM. Em algumas modalidades, a formulação de alta concentração e baixa viscosidade compreende ainda citrato de sódio. Em algumas modalidades, o citrato de sódio está presente em uma concentração de cerca de 10 mM a cerca de 34 mM.
[0054] Outros excipientes podem ser adicionados às presentes formulações, como conservantes, sais ou agentes de ajuste de pH.
[0055] Em algumas modalidades da divulgação, a viscosidade da formulação de baixa viscosidade está entre cerca de 1 a cerca de 70 cP. Em algumas modalidades, a viscosidade da formulação de baixa viscosidade está entre cerca de 5 cP a cerca de 70 cP ou cerca de 10 cP a cerca de 65 cP. Em algumas modalidades, a viscosidade da formulação de baixa viscosidade é de cerca de 5 cP, cerca de 10 cP, cerca de 15 cP, cerca de 20 cP, cerca de 25 cP, cerca de 30 cP, cerca de 35 cP, cerca de 40 cP, cerca de 45 cP, cerca de 50 cP, cerca de 55 cP, cerca de 60 cP, cerca de 65 cP ou cerca de 70 cP.
[0056] Em algumas modalidades, as formulações de baixa viscosidade da presente divulgação têm uma osmolalidade entre cerca de 200 mOsm/kg e cerca de 1000 mOsm/kg. Em algumas modalidades, as formulações de baixa viscosidade da presente divulgação têm uma osmolalidade entre cerca de 240 mOsm/kg a cerca de 600 mOsm/kg ou cerca de 300 mOsm/kg a cerca de 550 mOsm/kg. Em algumas modalidades, as formulações de baixa viscosidade da presente divulgação têm uma osmolalidade de cerca de 200 mOsm/kg, cerca de 240 mOsm/kg, cerca de 250 mOsm/kg, cerca de 300 mOsm/kg, cerca de 350 mOsm/kg, cerca de 400 mOsm/kg, cerca de 450 mOsm/kg, cerca de 500 mOsm/kg, cerca de 600 mOsm/kg, cerca de 650 mOsm/kg, cerca de 700 mOsm/kg, cerca de 750 mOsm/kg, cerca de 800 mOsm/kg, cerca de 850 mOsm/kg, cerca de 900 mOsm/kg, ou cerca de 950 mOsm/kg.
[0057] Em algumas modalidades, a formulação compreende entre 100 mg/mL a cerca de 400 mg/mL de defibrotida e glicilglicina a uma concentração dentre cerca de 5 mM e cerca de 60 mM, em que a formulação tem uma viscosidade entre cerca de 5 e cerca de 70 cP quando medida entre 15 °C e 25 °C, e uma osmolalidade entre cerca de 240 mOsm/kg e cerca de 700 mOsm/kg. Em algumas modalidades, a formulação de alta concentração e baixa viscosidade compreende ainda citrato de sódio. Em algumas modalidades, o citrato de sódio está presente em uma concentração de cerca de 10 mM a cerca de 34 mM.
[0058] Conforme usado neste documento, o termo "polidesoxiribonucleotídeo" refere-se a um polímero cujo monômero constituinte é um desoxiribonucleotídeo.
[0059] Os sujeitos a serem tratados pelos métodos das modalidades divulgadas incluem sujeitos humanos e animais (por exemplo, cachorro, gato, macaco, chimpanzé e/ou semelhantes) para fins veterinários. Os sujeitos podem ser do sexo masculino ou feminino e podem ter qualquer idade adequada , por exemplo, neonatal, infantil, juvenil, adolescente, adulto ou geriátrico. Em algumas modalidades, os sujeitos são preferencialmente mamíferos.
[0060] Os termos "um" e "uma", quando usados para modificar o ingrediente de uma composição, como agente ativo, agente tampão e osmólito, não denotam uma limitação de quantidade, mas denotam a presença de pelo menos um do item referenciado. O termo "ou" ou "e/ou" é usado como uma palavra de função para indicar que duas palavras ou expressões devem ser tomadas juntas ou individualmente. Os termos "compreendendo", "tendo", "incluindo" e "contendo" devem ser interpretados como termos abertos (ou seja, "incluindo, mas não limitado a"). Os desfechos de todas as faixas direcionadas para o mesmo componente ou propriedade são inclusivos e combináveis independentemente.
[0061] Ao longo do presente relatório descritivo, os termos "cerca de" e/ou "aproximadamente" podem ser usados em conjunto com valores numéricos e/ou faixas. O termo "cerca de" é entendido como significando esses valores próximos a um valor recitado. Por exemplo, "cerca de 1200 [unidades]" pode significar dentro de ± 10% de 1200, dentro de ± 10%, ± 9%, ± 8%, ± 7%, ± 7%, ± 5%, ± 4%, ± 3%, ± 2%, ± 1%, inferior a ± 1%, ou qualquer outro valor ou faixa de valores nele contidos. Além disso, as frases “inferior a cerca de [um valor]” ou “superior a cerca de [um valor]” devem ser entendidas em vista da definição do termo “cerca de” fornecido neste documento. Os termos "cerca de" e "aproximadamente" podem ser usados de forma intercambiável.
[0062] Ao longo do presente relatório descritivo, faixas numéricas são fornecidas para determinadas quantidades. É para ser entendido que estas faixas compreendem todas as subfaixas. Assim, a faixa “de 50 a 80” inclui todas as faixas possíveis (por exemplo, 51-79, 52-78, 53-77, 54-76, 55-75, 70-70, etc.). Além disso, todos os valores dentro de uma determinada faixa podem ser um desfecho para a faixa englobada por esse meio (por exemplo, a faixa 50-80 inclui as faixas com desfechos, como 55-80, 50-75, etc.). Síndrome de Liberação de Citocinas
[0063] A síndrome de liberação de citocinas é uma forma de síndrome de resposta inflamatória sistêmica que surge como uma complicação de algumas doenças ou infecções, e também é um efeito adverso da administração de droga de anticorpo monoclonal ou droga de anticorpo biespecífico e terapias de células T adotivas, como CAR-T.
[0064] Sem ser limitado pela teoria, a CRS é desencadeada pela ativação de células T no engajamento de seus TCRs ou CARs com antígenos cognatos expressos por células tumorais. As células T ativadas liberam citocinas e quimiocinas (incluindo IL-2, IL-2Rα solúvel, IFNγ, IL-6, IL-6R solúvel e GM-CSF),
assim como células imunes observadoras, como monócitos e/ou macrófagos (que secretam IL-1Ra, IL-10, IL-6, IL-8, CXCL10 (IP-10), CXCL9 (MIG), IFNα, CCL3 (MIP-1α), CCL4 (MIP-1β) e IL solúvel -6R), células dendríticas e outras.
[0065] A CRS pode afetar qualquer sistema orgânico do corpo, incluindo os sistemas cardiovascular, respiratório, tegumentar, gastrointestinal, hepático, renal, hematológico e nervoso. Pacientes com alto risco de CRS grave incluem, mas não estão limitados a, aqueles com doença volumosa, co-morbidades e aqueles que desenvolvem CRS de início precoce dentro de três dias da infusão de células. Níveis séricos elevados de citocinas, como IL-6, gp130 solúvel, IFNγ, IL-15, IL-8, sIL2Rα, IL8, IP10, MCP1, MIG, GM-CSF, TNFα, MIP1β e/ou IL-10 antes ou um dia após a infusão de células CAR-T estão associadas ao desenvolvimento subsequente de CRS grave. Em geral, existe um equilíbrio entre os mecanismos pró-inflamatórios e anti-inflamatórios, que determinam a intensidade da resposta inflamatória e mantêm a homeostase imunológica. As citocinas pró-inflamatórias e anti-inflamatórias são reguladas por redes regulatórias complexas envolvendo linfócitos (células B, células T e/ou células natural killer), células mieloides (macrófagos, células dendríticas e monócitos) e células endoteliais. Além disso, cada citocina também pode exercer efeitos indutivos e inibidores sobre outras citocinas, formando uma matriz de citocinas que é responsável pela regulação do equilíbrio.
[0066] CRS e distúrbios relacionados não se restringem à terapia com células CAR-T e também estão associados a anticorpos monoclonais terapêuticos, como anti-CD3 (OKT3), anti-CD20 (rituximabe), anti-CD28 (TGN1412), anti-CD52 (alemtuzumabe), anticorpo biespecífico CD3/CD19 (blinatumomabe) e anti-PD-1 (nivolumabe). Agentes de imunodepleção como esses também podem causar neurotoxicidade e/ou eventos neurológicos em pacientes. Sem estar limitado pela teoria, embora a CRS e distúrbios relacionados e neurotoxicidade possam estar associados, a CRS não causa a neurotoxicidade algumas vezes observada em pacientes, com a neurotoxicidade surgindo em momentos diferentes do desenvolvimento de CRS e distúrbios relacionados.
[0067] O início da toxicidade da CRS geralmente ocorre na primeira semana após a administração da imunoterapia (por exemplo, terapia com células CAR-T ou anticorpo monoclonal) e, normalmente, atinge o pico em 1 a 2 semanas após a administração. A CRS tende a ocorrer mais cedo em pacientes tratados com certos tipos de CAR-Ts. Por exemplo, os pacientes tratados com CARs anti-CD-19-CD28- CD3ζ podem desenvolver CRS mais cedo do que aqueles tratados com CARs anti- CD19-4-1BB-CD3ζ.
[0068] Os pacientes devem ser monitorados após a terapia (ver Tabela 1). O monitoramento deve incluir avaliação dos sinais vitais pelo menos a cada 4 horas e revisão diária dos sistemas orgânicos, exame físico, hemograma completo com diferencial, perfil metabólico completo, perfis de coagulação e medição dos níveis séricos de CRP e ferritina. Os exames laboratoriais, incluindo hemogramas e painel químico, podem precisar ser realizados mais de uma vez ao dia, especialmente para pacientes com alto risco de CRS grave e/ou CRES (ou seja, neurotoxicidade associada a CAR-T/ICANS), ou aqueles pacientes com uma alta carga de tumor que estão em risco de lise tumoral. Para o último grupo, devem ser tomadas precauções para evitar a lise tumoral. Devido ao alto risco de arritmias, o monitoramento cardíaco por telemetria é recomendado desde o momento do tratamento com células CAR-T ou anticorpos até a resolução de quaisquer sintomas emergentes de CRS. Investigações adicionais, como radiografia de tórax, eletrocardiografia, ecocardiografia, eletroencefalografia (EEG) e estudos de imagem podem ser realizados. O equilíbrio hídrico diário e o peso corporal devem ser monitorados estritamente, e a manutenção da hidratação intravenosa é recomendada para todos os pacientes com, ou em risco de desenvolver, CRS. TABELA 1 Quadro 1 Considerações sobre cuidados de suporte para terapia com células CAR-T Antes e durante a infusão de células CAR-T • MRI da linha de base do cérebro para descartar qualquer doença do sistema nervoso central (SNC) • Acesso venoso central, de preferência com cateter de duplo ou triplo lúmen, para fluido intravenoso e outras infusões em caso de toxicidades • Monitoramento cardíaco por telemetria começando no dia da infusão de células CAR-T e continuado até a resolução da síndrome de liberação de citocinas (CRS) para detectar arritmias • Precauções de lise tumoral para pacientes com tumores volumosos, de acordo com as diretrizes institucionais padrão • Profilaxia convulsiva com levetiracetam na dose de 750 mg por via oral a cada 12h por 30 dias, começando no dia da infusão para terapias com células CAR-T conhecidas por causar síndrome de encefalopatia relacionada às células CAR-T (CRES (ou seja, neurotoxicidade associada a CAR-T/ICANS)) • Hospitalização recomendada por pelo menos 7 dias após a terapia com células CAR-T Monitoramento do paciente após a infusão de células CAR-T • Avalie os sinais vitais a cada 4 horas, monitorize de perto a entrada de fluidos orais e intravenosos e a produção de urina, e medição diária do peso corporal • Revisão diária da história do paciente e exame físico • Hemogramas diários, perfil metabólico completo e perfil de coagulação • Proteína C reativa e níveis de ferritina medidos diariamente, começando no dia da infusão • A avaliação e classificação da CRS devem ser feitas pelo menos duas vezes ao dia e sempre que o estado do paciente mudar • Avaliação e classificação de CRES usando a avaliação neurológica de 10 pontos associada à terapia com células CAR-T (CARTOX-10; TABELA 4) deve ser feita pelo menos a cada 8 horas • Manutenção de fluidos intravenosos com solução salina normal para garantir hidratação adequada Notificações e ordens de contingência • O médico deve ser notificado sobre a detecção de qualquer um dos seguintes: pressão arterial sistólica (SBP)> 140 mmHg ou <90 mmHg; frequência cardíaca >120 bpm ou <60 bpm, ou arritmia; frequência respiratória >25 respirações por minuto ou <12 respirações por minuto; saturação arterial de oxigênio <92% em ar ambiente; produção de urina de <1.500 ml por dia; tendência de aumento dos níveis de creatinina no sangue ou resultados de testes de função hepática; tremores ou movimentos bruscos nas extremidades; mudança no estado mental (alerta, orientação, fala, capacidade de escrever uma frase ou pontuação CARTOX-10) • Para pacientes com temperatura >; 38,3 °C, solicitar hemocultura (central e periférica), urinálise e cultura de urina, radiografia de tórax portátil e notificar o médico • Para pacientes com neutropenia e febre, inicie antibióticos empíricos de amplo espectro
• Os corticosteroides não devem ser administrados a menos que aprovado pelo médico • Se o paciente desenvolver CRES, retenha a ingestão oral de alimentos, líquidos e medicamentos e notifique o médico • Medicamentos pro re nata (conforme necessário), acetaminofeno (primeira escolha) ou ibuprofeno (segunda escolha, se não for contra-indicado), e manta de refrigeração para febre >38,3 °C; soro fisiológico 500-1.000 ml bolus para SBP <90 mmHg, com uma repetição se a SBP permanecer 90 mmHg após o primeiro bolus • Terapia anti-IL-6 com tocilizumabe ou siltuximabe deve ser iniciada somente por ordem médica CAR, Receptor de antígeno quimérico. Antagonistas de IL-6 e IL-6R
[0069] Estudos observaram uma forte correlação dos níveis máximos de células CAR-T e níveis séricos de IL-6 com a gravidade da CRS. A IL-6 pode sinalizar por 'sinalização cis', via ligação direta aos complexos IL-6R e gp130 ligados à membrana, ou por 'sinalização trans', em que IL-6 se liga ao IL-6R solúvel e ao ligante-receptor resultante o complexo interage com gp130 ligado à membrana; ambas as rotas levam à ativação da sinalização da via JAK/STAT. A expressão do IL ‑ 6R ligado à membrana está restrita às células hematopoiéticas, como macrófagos, neutrófilos e células T, bem como aos hepatócitos, ao passo que a gp130 ligada à membrana é expressa abundantemente em todos os tipos de células. Assim, a sinalização cis, que é ativada em níveis baixos de IL-6, afeta apenas alguns tipos de células e medeia efeitos anti-inflamatórios. Em contraste, a sinalização trans predomina em níveis mais altos de IL-6 (conforme observado em pacientes com CRS), pode afetar a maioria dos tipos de células e mediar os efeitos pró-inflamatórios. Portanto, o tocilizumabe ou o mAb anti-IL-6 quimérico siltuximabe se tornaram as drogas de escolha para o tratamento da CRS moderada a grave. Também juntamente com a aprovação do tisagenlecleucel, a FDA também aprovou o tocilizumabe para o tratamento da CRS que ocorre após a terapia com células CAR-T. O siltuximabe tem sido usado para o tratamento da CRS e induz a rápida reversão dos sintomas da CRS na maioria dos pacientes. O uso desses agentes não parece afetar a eficácia da terapia com células CAR‑T, em termos de taxas de resposta ou durabilidade das respostas.
[0070] Sem estar limitado pela teoria, o IL‑6 liga-se ao IL‑6R com uma afinidade (Kd) de cerca de 1 nM, enquanto o tocilizumabe se liga ao IL‑6R com um Kd de 2,54 nM; portanto, o IL-6 pode competir com o tocilizumabe pela ligação ao IL-6R. Por outro lado, o siltuximabe inibe o IL‑6 com um Kd de ~1 pM e, portanto, é improvável que o IL‑6R compita favoravelmente com o siltuximabe pela ligação à IL‑6. O siltuximabe pode ser um tratamento mais eficaz do que o tocilizumabe para o controle da CRS. Além disso, foi demonstrado que os níveis séricos de IL-6 aumentam após a administração de tocilizumabe, presumivelmente evitando a captação de IL-6 mediada por IL-6 para os tecidos periféricos; portanto, uma preocupação teórica é que esse efeito pode aumentar a difusão passiva de IL-6 no sistema nervoso central (SNC) e, assim, aumentar o risco de neurotoxicidade. É improvável que esse cenário ocorra com siltuximabe porque ele se liga diretamente ao IL-6. Estudos clínicos prospectivos são necessários para comparar diretamente a eficácia de tocilizumabe e siltuximabe (ou ambos em combinação) no tratamento da CRS. Uso de corticosteróides
[0071] Os corticosteroides também suprimem as respostas inflamatórias e são eficazes no manejo da CRS, CRES (ou seja, neurotoxicidade associada a CAR- T/ICANS) e HLH/MAS associada a imunoterapias. No entanto, como os corticosteroides suprimem a função das células T e/ou induzem a apoptose das células T, o uso dessas drogas deve ser evitado para outras indicações (como pré- medicação para transfusões de sangue) após a terapia adotiva com células T. É importante notar que os dados de estudos em receptores de transplantes de células-tronco alogênicas demonstraram que as células T específicas do citomegalovírus podem persistir apesar da terapia com corticosteroides, mas têm produção de citocinas prejudicada. No contexto da imunoterapia baseada em células, esses achados sugerem que os corticosteroides prejudicarão a função, se não a persistência, das células T direcionadas ao tumor infundidas. Dadas essas preocupações, o uso de corticosteroides geralmente é considerado apenas quando as toxicidades da terapia com células CAR‑T são refratárias à terapia anti‑IL‑6. Administração da CRS
[0072] A CRS pode ser tratada de acordo com o grau desta toxicidade (ver
Tabela 2). Além disso, a classificação CRS atualizada pode ser encontrada em Lee et al. (2018) Biol.
Blood Marrow Transplant. 25 de dezembro.
Pii: S1083-8791 (18) 31691-4, cujos conteúdos são incorporados neste documento por referência em sua totalidade.
TABELA 2 - Classificação da síndrome de liberação de citocinas (SRC) Sintoma ou sinal de CRS CRS CRS grau 2 * CRS grau 3 * CRS grau 4 * grau 1 * Sinais Vitais Temperatura > 38%C (febre) Sim Qualquer Qualquer Qualquer Pressão arterial sistólica <90 Não Responde a mmHg (hipotensão) fluidos IV de vasopressores de baixa dose
Precisando de oxigênio para Não FiO2 < 40% SaO2>90% (hipóxia) Toxicidade de órgão • Cardíaco: taquicardia, Grau 1 Grau 2 Transaminite Grau 4, exceto arritmias, bloqueio de grau 3 ou 4 transaminite cardíaco, fração de ejeção de grau 4 baixa • Respiratório: taquipneia, derrame pleural, edema pulmonar • GI: náuseas, vômitos, diarreia • Hepático: aumento dos níveis séricos de ALT, AST ou bilirrubina • Renal: lesão renal aguda (aumento dos níveis de creatinina sérica),
diminuição da produção de urina • Erupção cutânea dermatológica (menos comum) • Coagulopatia: coagulação intravascular disseminada (menos comum)
[0073] A CRS de grau 1 é tratada principalmente com cuidados de suporte; recomenda-se o uso de fluidos intravenosos de manutenção para manter o paciente bem hidratado, com atenção especial ao balanço hídrico para evitar congestão vascular pulmonar. Além disso, a terapia anti-IL-6 com tocilizumabe ou siltuximabe é recomendada para hipotensão refratária a bolus de fluidos (com taxas de resposta >95% por Neelapu et al) e pode ser repetida se necessário. Se a hipotensão persistir, vasopressores de baixa dose devem ser iniciados e titulados para atingir uma pressão arterial sistólica >90 mmHg, e a transferência do paciente para uma unidade de terapia intensiva (UTI) deve ser considerada. A ecocardiografia à beira do leito para determinar a fração de ejeção é recomendada para pacientes com episódios persistentes ou repetidos de hipotensão, porque disfunção ventricular esquerda pode ocorrer em pacientes com CRS. Além disso, o monitoramento não invasivo de parâmetros hemodinâmicos, como pressões de enchimento da veia cava inferior, elevação passiva da perna, pressão de pulso e variação do volume sistólico, pode ajudar a orientar o manejo da hipotensão, em termos da necessidade de fluidos intravenosos, vasopressores ou agentes inotrópicos. A hipóxia associada a edema pulmonar não cardiogênico ou derrames pleurais deve ser tratada com oxigênio suplementar e diurese ou toracocentese, se indicado. A terapia com anti- IL-6 é recomendada e pode ser repetida conforme necessário para pacientes com hipóxia persistente com uma fração de oxigênio inspirado (FiO2) <40% e outras toxicidades de órgão de grau 2. Outras toxicidades de órgãos devem ser tratadas sintomaticamente de acordo com as diretrizes padrão.
[0074] Para pacientes com alto risco de CRS grave (grau 3 ou 4), ou aqueles com CRS persistente de grau 2, apesar da terapia com anti-IL-6, o uso de corticosteroides pode ser considerado.
Pacientes com CRS de grau 3 ou 4 devem ser tratados na UTI para permitir monitoramento contínuo, tratamento de arritmias com risco de vida, choque hemodinâmico, ventilação não invasiva com pressão positiva, ventilação mecânica e/ou diálise.
Tanto a terapia anti-IL-6 quanto os corticosteroides devem ser usados para o tratamento de CRS de graus 3 e 4 e as toxicidades orgânicas associadas.
A redução gradual dos corticosteroides deve ser individualizada, dependendo da resposta do paciente e de quaisquer efeitos adversos, mas geralmente é recomendado para ser o mais rápido possível.
Os níveis séricos de CRP são um marcador útil para monitorar em pacientes submetidos à imunoterapia celular porque a IL-6 induz a produção de CRP pelos hepatócitos.
Assim, um aumento no nível sérico de CRP é tipicamente detectado após o início da CRS e se correlaciona com níveis aumentados de IL-6. Além disso, o retorno dos níveis de CRP à linha de base indica que a fase de CRS da terapia com células CAR‑T terminou.
É importante notar que a correlação entre os níveis de CRP e CRS é variável e não é observada em todos os pacientes.
A correlação entre os níveis de ferritina sérica e CRS é ainda menos consistente.
No entanto, monitorar os níveis de ferritina pode ser útil para o diagnóstico de HLH/MAS relacionado às células CAR-T.
A classificação e o manejo da CRS podem ser gerenciados de acordo com a Tabela 3 abaixo ou a classificação atualizada da CRS pode ser encontrada em Lee et al. (2018) Biol.
Blood Marrow Transplant. 25 de dezembro.
Pii: S1083-8791 (18) 31691-4, cujos conteúdos são incorporados neste documento por referência em sua totalidade.
TABELA 3 - Recomendações para o manejo da síndrome de liberação de citocinas (CRS) Grau de CRS Sintoma ou sinal Manejo Grau 1 Febre ou • Acetaminofeno e manta de hipotermia para o toxicidade de tratamento da febre órgão • O ibuprofeno pode ser usado como segunda opção de tratamento para a febre se não for contra-indicado • Avaliação da infecção usando culturas de sangue e urina e radiografia de tórax
• Antibióticos empíricos de amplo espectro e filgrastim se neutropênico • Fluidos intravenosos (IV) de manutenção para hidratação • Manejo sintomático de sintomas constitucionais e toxicidades de órgãos • Considere tocilizumeb 8 mg/kg* IV ou siltuximeb 11 mg/kg IV para febre persistente (com duração > 3 dias) e refratária
Grau 2 Hipotensão • Bolus de fluido IV de 500-1.000 ml de solução salina normal • Pode dar um segundo bolus de fluido IV se a pressão arterial sistólica (PAS) permanecer <90mmHg • Tocilizumabe 8 mg/kg* IV ou siltuximabe 11 mg/kg IV para o tratamento de hipotensão refratária a fluidos • bolus: tocilizumabe pode ser repetido após 6 h, se necessário • Se a hipotensão persistir após dois bolus de fluido e terapia com anti-IL-6. Comece com vasopressores, considere a transferência para a unidade de terapia intensiva (UTI), faça um ecocardiograma e inicie outros métodos de monitoramento hemodinâmico • Pacientes com alto risco† ou se a hipotensão persistir após 1-2 doses de terapia anti-IL6, a dexametasona pode ser usada em 10 mg IV a cada 6 horas • Manejar febre e sintomas constitucionais como no grau 1
Hipóxia • Oxigênio suplementar
• Tocilizumabe ou siltuiximabe ± corticosteróides e cuidados de suporte como recomendado para o tratamento da hipotensão
Toxicidade de • Gerenciamento sintomático de toxicidades orgânicas órgão de acordo com as diretrizes padrão • Tocilizumabe ou siltuximabe ± corticosteroides e cuidados de suporte, conforme indicado para hipotensão
Grau 3 Hipotensão • Bolus de fluido IV conforme necessário conforme recomendado para o tratamento de CRS de grau 2 • Tocilizumabe e siltuximabe conforme recomendado para CRS de grau 2, se não administrado anteriormente • Vasopressores conforme necessário • Transfira para a UTI, obtenha ecocardiograma e realize monitoramento hemodinâmico como no manejo de CRS grau 2 • Dexametasona 10 mg IV a cada 6 h: se refratário, aumentar para 20 mg IV a cada 6 h • Manejar febre e sintomas constitucionais conforme indicado para CRS grau 1
Hipóxia • Oxigênio suplementar, incluindo fornecimento de oxigênio de alto fluxo e ventilação não invasiva com pressão positiva • Tocilizumabe ou siltuximabe mais corticosteroides e cuidados de suporte, conforme descrito acima
Toxicidade de • Manejo sintomático de toxicidades orgânicas de órgão acordo com as diretrizes padrão
• Tocilizumabor siltuiximabe mais corticosteroides e cuidados de suporte, conforme descrito acima Grau 4 Hipotensão • Fluidos IV, terapia anti-IL-6, vasopressores e monitoramento hemodinâmico conforme definido para o tratamento de CRS Grau 3 • Metilprednisolona 1g/dia IV • Manejar febre e sintomas constitucionais como na CRS grau 1 Hipóxia • Ventilação mecânica • Tocilizumabe ou siltuximabe mais corticosteroides e cuidados de suporte, conforme descrito acima Toxicidade de • Manejo sintomático de toxicidades orgânicas de órgão acordo com as diretrizes padrão • Tocilizumabe ou siltuximabe mais corticosteroides e cuidados de suporte, conforme descrito acima Todas as doses de medicamentos indicados são para adultos. *Quantidade máxima de toclizumabe por dose éde 800 mg. 1Pacientede alto risco inclui aqueles com doença volumosa, aqueles com comorbidades, e os que desenvolveram início precoce de CRS dentro de 3 dias de infusão de células CAR-T. Sintomas e sinais de CRES (ou neurotoxicidade CAR-T ou ICANS)
[0075] CRES (ou seja, neurotoxicidade associada a CAR-T/ICANS) tipicamente se manifesta como uma encefalopatia tóxica, com os primeiros sinais sendo atenção diminuída, distúrbio de linguagem e caligrafia prejudicada; outros sintomas e sinais incluem confusão, desorientação, agitação, afasia, sonolência e tremores. Em casos graves de CRES (grau >2), também podem ocorrer convulsões, fraqueza motora, incontinência, obtundação mental, aumento da pressão intracraniana, papiledema e edema cerebral. A manifestação da CRES pode ser bifásica; a primeira fase ocorre concomitantemente com febre alta e outros sintomas de CRS, normalmente nos primeiros 5 dias após a imunoterapia celular, e a segunda fase ocorre após a febre e outros sintomas de CRS diminuírem, frequentemente após 5 dias após a infusão de células. Notavelmente, a neurotoxicidade retardada com convulsões ou episódios de confusão ocorreu durante a terceira ou quarta semana após a terapia com células CAR‑T em aproximadamente 10% dos pacientes. A terapia com anti-IL-6 pode reverter a CRES durante a primeira fase, mas geralmente não é eficaz na segunda fase, quando os corticosteroides são o tratamento de escolha. O benefício diferencial da terapia anti-IL-6 entre as duas fases pode potencialmente refletir uma maior permeabilidade da barreira hematoencefálica (BBB) durante a CRS do que na fase posterior pós-CRS, permitindo uma difusão aumentada da terapêutica mAb no cérebro. A CRES geralmente dura de 2 a 4 dias, mas pode variar em duração de algumas horas a semanas. Em geral, a CRES que ocorre simultaneamente com a CRS tende a ser de menor duração e menor grau (grau 1–2) do que a CRES que ocorre após a CRS, que é mais comumente de grau ≥3 e prolongada. Além disso, a gravidade da CRES pode oscilar rapidamente, exigindo um monitoramento cuidadoso do paciente. A CRES costuma ser perturbadora para o paciente, seus familiares e a equipe médica, mas geralmente é reversível; embora, raros casos fatais tenham ocorrido. Fisiopatologia da CRES (ou neurotoxicidade CAR-T ou ICANS)
[0076] A CRES pode, sem estar limitada pela teoria, ser causada pela difusão passiva de citocinas, como IL-6 e IL-15, no cérebro ou pelo tráfego de células T no SNC. De fato, em um estudo, os números de células CAR‑T foram significativamente maiores no líquido cefalorraquidiano (LCR) de pacientes com neurotoxicidade, em comparação com aqueles sem neurotoxicidade (P = 0,0039).
[0077] O número de células CAR-T circulantes também tende a ser maior em pacientes que desenvolvem neurotoxicidade do que naqueles que não o fazem. É importante ressaltar que os níveis de proteína no LCR são geralmente elevados em pacientes com CRES, em comparação com as medições basais, sugerindo ruptura da barreira hematoencefálica (BBB). Outras disfunções orgânicas (hepáticas e renais), bem como hipoxemia e infecção, também podem contribuir para a encefalopatia.
[0078] A incidência de estado epiléptico não convulsivo (NCSE) em pacientes tratados com terapia com células CAR‑T é de aproximadamente 10%, com alguns pacientes (<5%) desenvolvendo NCSE após estado epiléptico convulsivo. A profilaxia convulsiva com levetiracetam 750 mg por via oral ou intravenosa a cada 12h é recomendada por 30 dias, começando no dia da infusão para pacientes submetidos a terapias com células CAR-T que são conhecidas por causar CRES. Levetiracetam é o agente preferido para a profilaxia de convulsões porque tem um melhor perfil de interação medicamentosa e menor risco de cardiotoxicidade em comparação com os de outros agentes antiepilépticos, e pode ser administrado com segurança a pacientes com disfunção hepática; embora, ajustes de dose podem ser necessários para aqueles com disfunção renal. Além disso, os níveis de citocinas não são afetados pelo tratamento com levetiracetam. É importante ressaltar que nem todos os produtos de células T manipulados por CAR ou TCR foram associados à CRES. Portanto, para pacientes em tratamento com novos agentes com risco desconhecido de CRES, a profilaxia das convulsões pode ser omitida até que os dados dos ensaios clínicos iniciais tenham sido analisados. As varreduras de ressonância magnética (MRI) e tomografia computadorizada (CT) do cérebro são geralmente negativas para qualquer patologia anatômica que pudesse ser responsável pelos sintomas de neurotoxicidade observados em pacientes tratados com terapia com células CAR- T, embora raros casos de T2 reversível/recuperação de inversão atenuada por fluido (FLAIR) hiperintensidade de MRI envolvendo o tálamo, a ponte dorsal e a medula, e o edema cerebral foram relatados. Digno de nota, o edema cerebral com risco de vida, embora muito raro em pacientes tratados com imunoterapia celular, tende a ter um curso muito rápido com morte cerebral subsequente em 24 horas. Notavelmente, em março de 2017, cinco mortes atribuídas a edema cerebral foram relatadas após o tratamento dos pacientes com um produto de célula CAR-T anti‑ CD19 (JCAR015) como parte de um ensaio clínico multicêntrico. Classificação de CRES (ou neurotoxicidade CAR-T ou ICANS)
[0079] Semelhante a outras toxicidades de órgãos, CRES (ou seja, neurotoxicidade associada a CAR-T/ICANS) foi classificado de acordo com o CTCAE v4.03, em termos de nível de consciência, orientação, capacidade de realizar atividades de vida diária (no contexto de encefalopatia), fala, tremores, convulsões, incontinência e fraqueza motora. (ver Tabela 4). O sistema de classificação CTCAE, entretanto, não quantifica adequadamente os déficits neurológicos agudos que parecem ser toxicidades exclusivas das terapias com células CAR-T.
Assim, foi desenvolvido um novo sistema de classificação para a CRES, juntamente com a ferramenta de avaliação neurológica de 10 pontos CARTOX (CARTOX-10). Esta ferramenta é baseada em experiências na observação e tratamento de mais de 50 pacientes adultos com neurotoxicidade de grau 1-5 da terapia com células CAR‑T no MDACC, aproximadamente 50% dos quais desenvolveram eventos adversos neurológicos de grau ≥3. O CARTOX‑10 incorpora alguns dos elementos-chave do MMSE de 30 pontos, abrangendo as alterações predominantes na concentração, fala e capacidade de escrita associadas à CRES, para permitir a avaliação dos eventos neurotóxicos agudos observados em pacientes tratados com CAR T células usando uma escala de 10 pontos.
No CARTOX-10, um ponto é atribuído para cada uma das seguintes tarefas que são realizadas corretamente: orientação para ano, mês, cidade, hospital e Presidente/Primeiro Ministro do país de residência (total de 5 pontos); nomear três objetos (máximo de 3 pontos); escrever uma frase padrão (1 ponto); contagem regressiva de 100 em dezenas (1 ponto). A função cognitiva normal é definida por uma pontuação geral de 10. A classificação de CRES (ou seja, neurotoxicidade associada a CAR-T/ICANS) pode ser encontrada em Lee et al. (2018) Biol.
Blood Marrow Transplant. 25 de dezembro.
Pii: S1083-8791 (18) 31691-4, cujos conteúdos são incorporados neste documento por referência em sua totalidade.
Em comparação com o MMSE, que é usado para triagem de pacientes para demência (não delirium), o CARTOX-10 é simples de usar e pode ser realizado rápida e repetidamente várias vezes ao dia por todos os profissionais de saúde, incluindo enfermeiras e médicos.
As tarefas usadas no CARTOX-10 podem ser simplificadas dependendo do nível de educação do paciente, mas precisam ser documentadas, juntamente com uma pontuação de linha de base, antes da infusão de células CAR- T, para garantir que as avaliações de acompanhamento sejam confiáveis e consistentes; no entanto, essa ferramenta foi projetada principalmente para a avaliação de pacientes adultos, e ferramentas alternativas precisam ser desenvolvidas para avaliar crianças. Recomenda-se que a avaliação neurológica de 10 pontos seja realizada a cada 8 horas enquanto o paciente estiver hospitalizado após a terapia com células CAR-T. Qualquer alteração de uma pontuação normal deve exigir uma investigação completa, conforme descrito na seção a seguir deste manuscrito. Pacientes que são afásicos (pontuação CARTOX ‑ 10 de 0), mas despertos/despertáveis e sem outros sintomas ou sinais neurológicos (como fraqueza motora, convulsões e papiledema), são considerados como tendo CRES de grau 3. Além do CARTOX-10, parâmetros como papiledema, pressão de abertura do LCR e avaliação por imagem são incorporados ao sistema de classificação da CRES, a fim de detectar sinais de pressão intracraniana elevada e edema cerebral. Em contraste com o CTCAE v4.03, as convulsões são atualizadas para um evento adverso de grau 3 ou 4 no sistema de classificação CRES proposto. Assim, as vantagens desse sistema de graduação em relação ao CTCAE incluem maior objetividade e facilidade de aplicação. Manejo da CRES.
[0080] Semelhante ao CRS, o tratamento de CRES (ou seja, neurotoxicidade associada a CAR-T/ICANS) é baseado no grau de toxicidade, conforme descrito na Tabela 4 ou Lee et al. (2018) Biol. Blood Marrow Transplant. 25 de dezembro. Pii: S1083-8791 (18) 31691-4, cujos conteúdos são incorporados neste documento por referência em sua totalidade. A CRES de grau 1 é manejada principalmente com cuidados de suporte. A cabeceira da cama do paciente deve ser elevada em pelo menos 30 graus para minimizar os riscos de aspiração e melhorar o fluxo venoso cerebral. Uma avaliação neurológica completa, incluindo EEG e exame de fundoscopia para descartar papiledema, de todos os pacientes com CRES, independentemente do grau, deve ser realizada. A neuroimagem e a pressão de abertura do LCR, se disponíveis, são substitutos muito melhores do aumento da pressão intracraniana e possível edema cerebral do que papiledema; entretanto, a punção lombar também pode ser inviável quando os pacientes estão inquietos ou com coagulopatia. Em pacientes com reservatório ommaya, a pressão de abertura pode ser medida na posição supina com a base do manômetro colocada no nível do coração.
As combinações dessas técnicas devem ser consideradas para diagnosticar aumento da pressão intracraniana e edema cerebral.
Em particular, a neuroimagem repetida é recomendada para detectar sinais precoces de edema cerebral em pacientes com CRES de grau 3 ou 4 e em pacientes com mudanças rápidas no grau de CRES (aumento de grau em dois níveis, por exemplo, CRES de grau 1 piorando para grau 3). O estado clínico do paciente frequentemente dita a escolha da modalidade de neuroimagem: a ressonância magnética (MRI) do cérebro é preferida, mas não pode ser realizada em pacientes instáveis ou agitados, enquanto a TC pode ser.
O desenvolvimento de edema cerebral em pacientes tratados com células CAR T está associado a outras alterações neurológicas agudas e clinicamente significativas, como uma pontuação CARTOX ‑ 10 baixa e/ou convulsões.
A terapia anti‑IL‑6 é recomendada para pacientes com CRES de grau ≥1 com CRS concomitante; se não estiver associado à CRS, os corticosteroides são o tratamento preferencial para CRES de grau ≥2 e podem ser reduzidos após melhora da CRES para o grau 1. A duração ideal da terapia com corticosteroides permanece desconhecida, embora em nossa experiência, cursos curtos de esteróides tenham sido associados à resolução de toxicidades neurológicas sem respostas antitumorais prejudicadas.
Os pacientes devem ser monitorados de perto quanto à recorrência dos sintomas de neurotoxicidade durante a redução dos corticosteroides.
O monitoramento é necessário para todos os pacientes com CRES de grau 4 porque eles podem precisar de ventilação mecânica para proteção das vias aéreas.
O estado de mal epiléptico não convulsivo e convulsivo nesses pacientes deve ser tratado com benzodiazepínicos e antiepilépticos adicionais (de preferência com levetiracetam), conforme necessário.
Após o levetiracetam, o fenobarbital é o segundo antiepiléptico preferido para o tratamento de convulsões relacionadas à CRES: a fenitoína e a lacosamida estão associadas a maiores riscos de efeitos adversos cardiovasculares, portanto, seu uso em pacientes com CRS simultânea deve ser excluído para evitar arritmias e hipotensão.
A CRES de grau 3 com pressão intracraniana elevada deve ser manejada imediatamente com corticosteroides e acetazolamida; os pacientes que desenvolvem CRES de grau 4 com edema cerebral devem receber corticosteroides em altas doses, hiperventilação e terapia hiperosmolar.
TABELA 4 - Classificação da síndrome de encefalopatia relacionada às células CAR-T (CRES) Sintoma ou Grau 1 Grau 2 Grau 3 Grau 4 sinal Pontuação de 7-9 3-6 0-2 Paciente em avaliação (comprometimento (comprometimento (comprometimento estado crítico neurológica leve) moderado) grave) e/ou (por CARTOX- entorpecido e 10*) não pode realizar avaliação de tarefas Pressão N/A N/A Estágio 1-2 Estágio 3-5 intracraniana papiledema† ou papiledema† ou elevada pressão de pressão de abertura do LCR abertura do <20 mmHg LCR> 20 mmHg ou edema cerebral Convulsões ou N/A N/A Convulsão parcial Ataques fraqueza ou não convulsiva generalizados motora no EEG com ou estado de resposta ao epilepsia benzodiazepínico convulsiva ou não convulsiva ou nova fraqueza motora
CAR, receptor de antígeno quimérico; CARTOX-10, toxicidade associada à terapia com células CAR-T Avaliação neurológica de 10 pontos LCR, líquido cefalorraquidiano; EEG, eletroencefalograma; NA, não aplicável. *No CARTOX-10, um ponto é atribuído para cada uma das seguintes tarefas que são realizadas corretamente (a função cognitiva normal é definida por uma pontuação geral de 10); orientação para ano, mês, cidade, hospital e Presidente/Primeiro Ministro do país de residência (total de 5 pontos); nomear três objetos - por exemplo, apontar para relógio, caneta, botão (máximo de 3 pontos); escreva uma frase padrão, por exemplo, “nosso pássaro nacional é a águia careca” (1 ponto); conte regressivamente de 100 em dezenas (1 ponto). †A classificação do papiledema é realizada de acordo com a escala de Frisén modificada. Evidências sugerindo ativação endotelial e dano em CRS e CRES
[0081] Uma característica comum em pacientes que sofreram liberação severa de citocinas ou neurotoxicidade foi que as células endoteliais no revestimento dos vasos sanguíneos do paciente ficaram hiperativadas, a descoberta do que levou os pesquisadores a testar se os biomarcadores para ativação endotelial poderiam identificar os pacientes CAR-T que enfrentam o maior risco de efeitos colaterais graves.
[0082] Hay et al. analisaram a cinética e os biomarcadores de CRS grave após terapia anti-CD19-CART. Em 133 pacientes analisados, a CRS se desenvolveu em 70% dos pacientes (grau 1, 26%; grau 2, 32%; grau 3, 4,5%; grau 4, 3,8% e grau 5, 3,8%). Um grande painel de biomarcadores séricos foi analisado durante este período de tratamento com CAR-T, e foi descoberto que CRS grave estava associada a níveis elevados de angiopoietina-2 e fator de von Willebrand, que são liberados dos corpos de Weibel-Palade na ativação endotelial. Isso está de acordo com a caracterização clínica de CRS grave com instabilidade hemodinâmica, vazamento capilar e coagulopatia de consumo. Os níveis desses biomarcadores são elevados não apenas durante a CRS, mas também antes da linfodepleção em pacientes que subsequentemente desenvolveram CRS.
[0083] Hay et al. também realizou análises com foco na CRES. Neste estudo, 7 (5%) desenvolveram neurotoxicidade de grau 4/5 e 4 morreram com neurotoxicidade, incluindo hemorragia multifocal do tronco cerebral com edema, edema cerebral agudo e necrose laminar cortical. Com exceção desses casos fatais e um cuja neurotoxicidade de grau 1 persistiu por mais de 2 meses, a neurotoxicidade foi completamente resolvida em todos os pacientes no dia 28. A CRES grave está associada a DIC, vazamento capilar e aumento da permeabilidade da barreira hematoencefálica. Semelhante à análise de CRS, os níveis de ANG2 e vWF foram mais elevados em pacientes que desenvolveram neurotoxicidade grave (Grau 4/5) do que naqueles sem toxicidade ou leve (Grau 0- 3). Além disso, eles avaliaram as concentrações de citocinas em amostras pareadas de sangue e LCR, obtidas antes da linfodepleção e durante a neurotoxicidade aguda. Durante a neurotoxicidade aguda, as concentrações de IFNg, TNFα, IL6 e TNFRp55 aumentaram acentuadamente e eram comparáveis entre o soro e o LCR, sugerindo que a BBB não evitou que as altas concentrações de citocinas no plasma passassem para o LCR ou que havia produção local de citocinas no LCR.
[0084] Após a autópsia de 2 pacientes que desenvolveram CRS e CRES fatais, foram observadas micro-hemorragias multifocais e necrose parenquimatosa irregular na ponte, medula e medula espinhal. Ligação intravascular do vWF e microtrombos plaquetários CD61+ foram observados, consistente com ativação endotelial. A CRES grave está associada a DIC, vazamento capilar e aumento da permeabilidade da barreira hematoencefálica. Semelhante à análise de CRS, os níveis de ANG2 e vWF foram mais elevados em pacientes que desenvolveram neurotoxicidade grave (Grau 4/5) do que naqueles sem toxicidade ou leve (Grau 0- 3). Além disso, eles avaliaram as concentrações de citocinas em amostras pareadas de sangue e LCR, obtidas antes da linfodepleção e durante a neurotoxicidade aguda. Durante a neurotoxicidade aguda, as concentrações de IFNg, TNFα, IL6 e TNFRp55 aumentaram acentuadamente e eram comparáveis entre o soro e o LCR, sugerindo que a BBB não evitou que as altas concentrações de citocinas no plasma passassem para o LCR ou que havia produção local de citocinas no LCR. Neurotoxicidade
[0085] A CRS ou CRES (ou seja, neurotoxicidade associada a CAR- T/ICANS - também referida neste documento como eventos neurológicos) pode ser observada em pacientes submetidos a terapias de imunodepleção, como CAR-T, anticorpos monoclonais e/ou anticorpos biespecíficos. O início médio de eventos neurológicos ocorre 4-5 dias após a infusão de células CAR-T, mas também pode ser concomitante com a CRS, após a resolução da CRS ou ocorrer isoladamente. (Wang e Han (2018)).
[0086] A administração de agentes de imunodepleção pode causar um efeito adverso na estrutura ou função do sistema nervoso central e/ou sistema nervoso periférico. Em algumas modalidades, o agente terapêutico causa danos permanentes ao tecido nervoso. Em algumas modalidades, o agente terapêutico causa danos reversíveis ao tecido nervoso. Em algumas modalidades, o dano ao sistema nervoso é a interrupção ou morte de neurônios. Em algumas modalidades, os sintomas de neurotoxicidade aparecem imediatamente após a exposição a um agente terapêutico. Em algumas modalidades, os sintomas de neurotoxicidade são retardados após a exposição a um agente terapêutico. Os sintomas de neurotoxicidade incluem, mas não estão limitados a, fraqueza ou dormência dos membros, perda de memória, deficiência visual, deficiência cognitiva, comportamentos obsessivos e/ou compulsivos incontroláveis, delírios, dor de cabeça, problemas cognitivos e comportamentais e disfunção sexual.
[0087] Em algumas modalidades, a administração de um agente de linfodepleção (por exemplo, CAR-T, anticorpo ou anticorpo biespecífico produz um evento neurológico em um sujeito. Em algumas modalidades, o evento neurológico é um evento de Grau 1, Grau 2, Grau 3, Grau 4 ou 5 ou uma combinação destes.
[0088] Em algumas modalidades, o sujeito desenvolve apenas um evento neurológico após a administração de um agente de linfodepleção. Em algumas modalidades, o sujeito desenvolve apenas CRES (ou neurotoxicidade CAR-T ou ICANS) após a administração de um agente de linfodepleção. Em algumas modalidades, o sujeito desenvolve CRES (ou neurotoxicidade CAR-T ou ICANS) e CRS após a administração de um agente de linfodepleção. Em algumas modalidades, o sujeito desenvolve um evento neurológico que não é neurotoxidade CAR-T, ICANS ou CRES após a administração de um agente de linfodepleção. Em algumas modalidades, o sujeito desenvolve um evento neurológico (que não é a neurotoxidade CAR-T, ICANS ou CRES) e CRS e/ou CRES. Em algumas modalidades, o evento neurológico que não é neurotoxidade CAR-T, ICANS ou
CRES ocorre ao mesmo tempo que CRS e/ou CRES. Em algumas modalidades, o evento neurológico que não é neurotoxidade CAR-T, ICANS ou CRES ocorre separadamente de CRS e/ou CRES. Em algumas modalidades, o evento neurológico é afasia, encefalopatia, delírio, convulsão e atividade semelhante a convulsão, tremor/mioclonia, alucinações, edema cerebral difuso, tontura, estado confuso, dor de cabeça, fadiga, distúrbio da fala, sonolência, parestesia, ataxia, letargia, disatria, hipoestesia, amnésia, bradifrenia, delírio, hiperreflexia, nistagmo, reflexos anormais, síndrome das pernas inquietas e/ou desorientação.
[0089] Em algumas modalidades, o desenvolvimento de neurotoxicidade e/ou eventos neurológicos é determinado medindo um ou mais biomarcadores séricos. Em algumas modalidades, os biomarcadores são resíduos celulares, DNA e/ou proteínas liberadas pela destruição de células nervosas. Em algumas modalidades, os biomarcadores são proteínas de estresse. Em algumas modalidades, os biomarcadores são selecionados a partir de um grupo consistindo em, mas não estão limitados a, atividade enzimática MAO e ChE, receptor D2, receptor mACh, Hsp70, auto-anticorpos, expressão de c-fos, expressão do gene ornitina descarboxilase, marcadores do líquido cefalorraquidiano e/ou componentes do plasma (por exemplo, proteína básica de mielina, anti-NF, anticorpo antimielina, anticorpo anti-GFAP, anticorpo anti-fator de crescimento nervoso), IFNg, TNFRp55, Endotelina-1, molécula de adesão celular vascular solúvel (VCAM), molécula de adesão de intra-celular (ICAM), E-selectina, trombomodulina solúvel, fator de Von Willebrand (vWF), DAMP (padrões moleculares associados a danos) e PAMP (padrões moleculares associados a patógenos) ou uma combinação destes. Em algumas modalidades, o marcador é uma mudança no comportamento ou medição fisiológica (por exemplo, eletroencefalograma) em comparação com um sujeito não afetado ou o mesmo sujeito antes da administração de um CAR-T, anticorpo monoclonal ou anticorpo biespecífico.
[0090] Em algumas modalidades, a defibrotida é administrada a um paciente com neurotoxicidade e/ou evento neurológico. Em algumas modalidades, a defibrotida é administrada a um paciente em risco de sofrer neurotoxicidade e/ou evento neurológico. Em algumas modalidades, os fatores de risco incluem idade, com pacientes com mais de 65 anos de idade tendo um risco maior de desenvolver eventos neurológicos, distúrbios neurológicos anteriores, pacientes que receberam mais de 2 terapias de resgate anteriores e pacientes não brancos. Em algumas modalidades, os pacientes que desenvolveram CRS e/ou CRES estão em maior risco de desenvolver neurotoxicidade e/ou eventos neurológicos. Em algumas modalidades, não há correlação entre o desenvolvimento de CRS e/ou CRES e o desenvolvimento de neurotoxicidade e/ou eventos neurológicos. Anticorpos Biespecíficos
[0091] Em alguns aspectos, o agente de linfodepleção é um anticorpo biespecífico. Esses anticorpos são projetados para ligar a célula-alvo (por exemplo, uma célula cancerosa) e ativar receptores em células citotóxicas, como células T ou células NK. Os anticorpos biespecíficos também podem compreender dois Fabs diferentes, de modo que o anticorpo se ligue simultaneamente a dois tipos diferentes de antígeno. Em algumas modalidades, o anticorpo biespecífico é um anticorpo monoclonal. Em algumas modalidades, o anticorpo biespecífico é um anticorpo biespecífico semelhante a IgG, que contém dois braços Fab, cada um dos quais se liga a um antígeno diferente e uma região Fc. Em algumas modalidades, o anticorpo biespecífico é um anticorpo trifuncional. Em algumas modalidades, o anticorpo biespecífico em um anticorpo não semelhante a IgG, que não possui uma região Fc. Estes incluem, mas não estão limitados a, Fabs quimicamente ligados, fragmentos variáveis de cadeia única bivalentes, fragmentos variáveis de cadeia única trivalentes, proteínas de fusão que mimetizam os domínios variáveis de dois anticorpos e engagers de células T bi-específicas (BiTEs).
[0092] Em algumas modalidades, o anticorpo bi-específico é um imunoterapêutico. Em algumas modalidades, o anticorpo biespecífico é um imunoterapêutico contra o câncer. Em algumas modalidades, o anticorpo biespecífico se liga a um antígeno em uma célula imune. Em algumas modalidades, o anticorpo biespecífico se liga a uma célula T. Em algumas modalidades, o anticorpo biespecífico se liga a um antígeno tumoral. Em algumas modalidades, o anticorpo biespecífico se liga a um antígeno incluindo, mas não limitado a, CD33, CD3, CD19, CD47, EpCAM, transferrina, β-secretase (BACE1), Her2/neu, EFFR, CEA, EpHA2, MCSP, e/ou CD20).
[0093] Em algumas modalidades, o anticorpo biespecífico é selecionado do grupo incluindo, mas não se limitando a, AMV564, Blinatumomabe, Emicizumabe (Hemlibra), catumaxomabe, ertumaxomabe e/ou FBTA05. Defibrotida e seus mecanismos de ação
[0094] A defibrotida (número CAS 83712-60-1) é uma substância derivada de materiais de origem natural. A defibrotida, um sal de ácido nucleico, é uma mistura altamente complexa de sequências aleatórias, polidesoxirribonucleotídeos predominantemente de fita simples (predominantemente de fita simples e aproximadamente 10% de fita dupla) derivados de DNA de mucosa animal. A defibrotida tem efeito biológico pleotrópico levando à estabilização de células endoteliais, em particular, a defibrotida tem efeitos protetores sobre as células endoteliais vasculares, particularmente aquelas de pequenos vasos e tem propriedades antitrombóticas, anti-inflamatórias e anti-isquêmicas.
[0095] A defibrotidapossui uma faixa de tamanho diverso e é conhecida por ter um peso molecular médio (MW) entre 13 e 20 kDa. A defibrotida pode ser obtido de acordo com a Patente US. Nº 4.985.552 e Patente US. 5.223.609 e/ou apresenta as características físico-químicas descritas na mesma Patente US. Nº 4.985.552 e Patente US. Nº 5.223.609, cada uma das quais é incorporada neste documento por referência.A defibrotida sintética, apresentada como oligonucleotídeos fosfodiéster que imitam a ação terapêutica da defibrotida, é descrita em US20110092576, que é incorporada neste documento por referência na sua totalidade.
[0096] A defibrotida tem inúmeras aplicações terapêuticas, incluindo o uso como agente antitrombótico (Patente US. 3.829.567), tratamento de arteriopatias periféricas (Patente US. 5.081.109), tratamento de insuficiência renal aguda (Patente US. Nº 4.694.134) e tratamento da isquemia miocárdica aguda (Patente US. Nº 4.693.995), proteção de células endoteliais (Patente US. Nº 5.116.617) entre outros usos descritos nas Patentes US. Nº 3.770.720, 3.899.481, 4.938.873,
4.985.552, 5.223.609, 5.646.127, 5.646.268 e 6.046.172; todas as patentes anteriores são incorporadas neste documento por referência em sua totalidade. Mais recentemente, a defibrotida tem sido utilizado para o tratamento e prevenção da síndrome da obstrução sinusoidal/doença veno-oclusiva (ensaio clínico EU EudraCT: 2004-000592-33, ensaio clínico US. 2005-01 (identificador ClinicalTrials.gov: NCT00358501). Os pacientes são tratados com uma dose de 6,25 mg/kg, administrada por infusão intravenosa de duas horas a cada seis horas,
até que os sinais e sintomas de VOD sejam mitigados. Conforme mencionado acima, a defibrotida é atualmente vendido sob o nome de Defitelio® como um único frasco para injeção (comercialmente disponível na Gentium SrL, Villa Guardia, Itália; consulte a bula disponível em dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/search.cfm?labeltype=all&query=defibrotide). O Defitelio® é preparado como uma infusão intravenosa por diluição em Injeção de Dextrose a 5%, USP ou Injeção de Cloreto de Sódio a 0,9%, USP. A preparação intravenosa é usada dentro de 4 horas se armazenada em temperatura ambiente ou dentro de 24 horas se armazenada sob refrigeração. É administrada por um total de 8 horas em 4 infusões intravenosas.
[0097] O sal de sódio da defibrotida é vendido comercialmente como Defitelio® (Gentium S.r.L., Villa Guardia, Itália) e atualmente é aprovado para o tratamento de pacientes adultos e pediátricos com doença veno-oclusiva hepática (VOD), também conhecida como síndrome de obstrução sinusoidal (SOS), com disfunção renal ou pulmonar após transplante de células-tronco hematopoiéticas (HSCT). A dosagem para prevenção, melhora ou tratamento de CRS, CRES ou uma síndrome relacionada pode ser semelhante à dosagem para prevenção ou tratamento de VOD (por exemplo, 6,25 mg/kg a cada 6 horas). É administrada defibrotida a pacientes por infusões intravenosas de 2 horas a cada 6 horas por um período mínimo de 21 dias. A frequência e os grandes volumes do regime de infusão requerem que os pacientes tenham uma segunda linha IV para administração de defibrotida, para evitar misturar a defibrotida com outras drogas que devem ser dadas IV. O regime de tratamento não seria compatível em uma dose ambulatorial para indicações adicionais da doença para as quais a defibrotida pode ser terapêutico. Portanto, seria benéfico administrar a defibrotida de uma maneira que seja mais conveniente para o paciente permitir a administração em ambulatório, permitir a autoadministração em casa por meio de um dispositivo de administração compatível ou reduzir a duração da dose e o volume líquido em ambiente hospitalar. Assim, há uma necessidade de novas formulações da defibrotida que permitam regimes de dosagem convenientes novos e mais pacientes para administração de doses farmaceuticamente eficazes em casa.
[0098] Quando a defibrotida circula ao redor das células endoteliais, ela se liga à membrana celular externa e é então internalizada pelas células. Além disso,
a interação da defibrotida com a membrana celular é suficiente para garantir pelo menos duas das várias ações atribuídas a essa droga no endotélio, efeitos antiinflamatórios e antioxidantes. Dados não clínicos e clínicos sugerem que o efeito protetor endotelial da defibrotida também pode ser mediado por meio de ações fibrinolíticas, antitrombóticas, antisquêmicas e antiadesivas.
[0099] A defibrotida foi aprovada na Europa em 2013 e nos Estados Unidos da América em 2014. A defibrotida também foi aprovada na Europa para a prevenção da doença do enxerto contra o hospedeiro. Devido a esse efeito protetor da defibrotida nas células endoteliais, a defibrotida também pode ter efeito protetor em outras condições médicas envolvendo ativação e danos endoteliais, incluindo CRS e CRES (ou neurotoxicidade CAR-T/ICANS). Administração de defibrotida
[0100] A defibrotida pode ser administrada a um paciente submetido ou prestes a ser submetido a imunoterapia. Em algumas modalidades, a imunoterapia é quimioterapia de imunodepleção. Em algumas modalidades, a quimioterapia de imunodepleção é um CAR-T. Em algumas modalidades, a imunoterapia é um anticorpo anticâncer ou fragmento deste. Em algumas modalidades, o anticorpo anticâncer ou fragmento deste é um anticorpo monoclonal. Em algumas modalidades, a imunoterapia é um anticorpo bi-específico.
[0101] A defibrotida pode ser administrada com a mesma frequência e durante o tempo que for necessário. Em algumas modalidades, a defibrotida é administrada 1-120 vezes. Em algumas modalidades, a defibrotida é administrada por cerca de um dia, cerca de dois dias, cerca de 3 dias, cerca de 4 dias, cerca de 5 dias, cerca de 6 dias, cerca de 7 dias, cerca de 8 dias, cerca de 9 dias, cerca de 10 dias, cerca de 11 dias, cerca de 12 dias, cerca de 13 dias, cerca de 14 dias, cerca de 15 dias, cerca de 16 dias, cerca de 17 dias, cerca de 18 dias, cerca de 19 dias, cerca de 20 dias, cerca de 21 dias, cerca de 22 dias, cerca de 23 dias, cerca de 24 dias, cerca de 25 dias, cerca de 26 dias, cerca de 27 dias, cerca de 28 dias, cerca de 29 dias ou cerca de 30 dias ou mais. A defibrotida pode ser administrada diariamente, semanalmente ou mensalmente. Em algumas modalidades, a defibrotida é administrada todos os dias durante cerca de uma semana, cerca de duas semanas, cerca de três semanas ou cerca de quatro semanas. Em algumas modalidades, a administração de defibrotida ocorre em dias consecutivos. Em algumas modalidades, a administração de defibrotida ocorre em dias descontínuos. Em algumas modalidades, a administração de defibrotida continua por três dias (com a administração de defibrotida em cada dia ocorrendo imediatamente antes da linfodepleção). Em algumas modalidades, a defibrotida não é administrada nos dois dias antes das células CAR-T serem administradas pela primeira vez. Em algumas modalidades, a defibrotida é administrada no dia em que as células CAR- T são administradas (por exemplo, Dia de Estudo 0). Em algumas modalidades, a defibrotida é administrada até o dia CAR-T +7 (por exemplo, Dia de estudo 13). Em algumas modalidades, um mínimo de cerca de 1 a cerca de 5 doses de defibrotida são administradas antes da administração de CAR-T. Em algumas modalidades, um mínimo de cerca de 1, cerca de 2, cerca de 3, cerca de 4 ou cerca de 5 doses são administradas antes da administração de CAR-T. Em algumas modalidades, um mínimo duas doses de defibrotida são administradas antes da administração de CAR-T.
[0102] Em algumas modalidades, o cronograma de dosagem para defibrotida está resumido na Figura 10.
[0103] Em algumas modalidades, a defibrotida é administrada diversas vezes ao dia. Em algumas modalidades, a defibrotida é administrada cerca de 2-10 vezes ao dia. Por exemplo, a defibrotida pode ser administrada em cerca de 2, cerca de 3, cerca de 4, cerca de 5, cerca de 6, cerca de 7, cerca de 8, cerca de 9 ou em cerca de 10 doses por dia. Em algumas modalidades particulares, a defibrotida é administrada a cerca de cada seis horas.
[0104] Em algumas modalidades, a administração de defibrotida começa no dia anterior ao primeiro dia de condicionamento (por exemplo, linfodepleção). Em algumas modalidades, a administração de defibrotida começa antes do primeiro dia de condicionamento (por exemplo, linfodepleção). Em certas modalidades, uma ou mais administrações do defibrotida começam no dia ou após o dia em que o paciente começa a administração da imunoterapia. Em algumas modalidades, uma ou mais administrações de defibrotida começam no dia ou após o dia em que o paciente começa a administração da imunoterapia e continua por pelo menos 30 dias. Em algumas modalidades, uma ou mais administrações de defibrotida são administradas para tratar CRS, CRES (ou seja, neurotoxicidade associada a CAR- T/ICANS) ou um distúrbio relacionado. Em algumas modalidades, uma ou mais administrações de defibrotida são administradas para tratar sintomas de CRS, CRES (ou seja, neurotoxicidade associada a CAR-T/ICANS) ou um distúrbio relacionado. Em algumas modalidades, a defibrotida é administrada até que os sintomas melhorem. Em algumas modalidades, a defibrotida é administrada até que os sintomas sejam erradicados. Em algumas modalidades, a defibrotida é administrada até que a CRS, CRES (ou seja, neurotoxicidade associada a CAR- T/ICANS) ou distúrbio relacionado seja curado.
[0105] Em certas modalidades, a defibrotida é administrada profilaticamente. Em algumas modalidades, uma ou mais administrações de defibrotida são administradas profilaticamente a um paciente com alto risco de desenvolver CRS, CRES (ou seja, neurotoxicidade associada a CAR-T/ICANS) ou um distúrbio relacionado. Em algumas modalidades, uma ou mais administrações de defibrotida começam antes do início da administração da imunoterapia. Em algumas modalidades, uma ou mais administrações da defibrotida começam pelo menos três dias antes do início da administração da imunoterapia. Em algumas modalidades, uma ou mais administrações da defibrotida começam antes que o paciente desenvolva CRS, CRES (ou seja, neurotoxicidade associada a CAR- T/ICANS) ou um distúrbio relacionado. Em algumas modalidades, uma ou mais administrações da defibrotida começam antes que o paciente comece a mostrar sintomas de CRS, CRES (ou seja, neurotoxicidade associada a CAR-T/ICANS) ou um distúrbio relacionado. Em algumas modalidades, uma ou mais administrações da defibrotida começam depois que o paciente mostra um nível alterado de um biomarcador associado ao desenvolvimento de CRS, CRES, neurotoxicidade ou um distúrbio relacionado. Em algumas modalidades, a administração profilática de defibrotida evita o desenvolvimento de CRS, CRES (ou seja, neurotoxicidade associada a CAR-T/ICANS) ou um distúrbio relacionado. Em algumas modalidades, a administração profilática de defibrotida atrasa o desenvolvimento de CRS, CRES (ou seja, neurotoxicidade associada a CAR-T/ICANS) ou um distúrbio relacionado. Em algumas modalidades, a administração profilática de defibrotida atrasa ou melhora o desenvolvimento de um ou mais sintomas de CRS, CRES (ou seja, neurotoxicidade associada a CAR-T/ICANS) ou um distúrbio relacionado.
[0106] Em algumas modalidades, um ou mais tratamentos com defibrotida podem começar antes que o paciente seja diagnosticado com CRS, CRES (ou seja,
neurotoxicidade associada a CAR-T/ICANS) ou um distúrbio relacionado. Em algumas modalidades, um ou mais tratamentos com defibrotida podem começar no mesmo dia em que o paciente foi diagnosticado com CRS, CRES (ou seja, neurotoxicidade associada a CAR-T/ICANS) ou um distúrbio relacionado ou, por uma variedade de razões que são prontamente aparente para um versado na técnica, eles podem começar um dia após o paciente ter sido diagnosticado com CRS, CRES (isto é, neurotoxicidade associada a CAR-T/ICANS) ou um distúrbio relacionado. Por exemplo, os tratamentos com defibrotida podem começar nos dias 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 ou 30 após o paciente ser diagnosticado como tendo CRS, CRES (ou seja, neurotoxicidade associada a CAR-T/ICANS) ou um distúrbio relacionado. Assim, em algumas modalidades, uma ou mais administrações da defibrotida começam no mesmo dia em que o paciente foi diagnosticado como tendo CRS, CRES (ou seja, neurotoxicidade associada a CAR-T/ICANS) ou um distúrbio relacionado (ou seja, dia 0). Em outra modalidade, uma ou mais administrações da defibrotida começam em 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 dias após o paciente ser diagnosticado como tendo CRS, CRES (ou seja, neurotoxicidade associada a CAR-T/ICANS), ou um distúrbio relacionado. Em algumas modalidades, uma ou mais administrações de defibrotida começam 1 dia após o paciente ser diagnosticado como tendo CRS, CRES (ou seja, neurotoxicidade associada a CAR-T/ICANS) ou um distúrbio relacionado.
[0107] O momento da administração da defibrotida pode depender do paciente específico (por exemplo, se o paciente apresenta alto risco de desenvolver CRS, CRES (ou seja, neurotoxicidade associada a CAR-T/ICANS) ou um distúrbio relacionado) e do tipo de imunoterapia para ser administrada ou administrada.
[0108] Como um versado na técnica apreciará, o tratamento com defibrotida pode variar de paciente para paciente. Em algumas modalidades, o período de tratamento com defibrotida é determinado monitorando os sinais e sintomas de CRS, CRES (ou seja, neurotoxicidade associada a CAR-T/ICANS) ou um distúrbio relacionado. Por exemplo, se os sinais e sintomas de CRS, CRES (ou seja, neurotoxicidade associada a CAR-T/ICANS) ou um distúrbio relacionado ainda estiverem presentes após um período de tratamento inicial, o tratamento com defibrotida é continuado até a resolução da CRS, CRES (ou seja, neurotoxicidade associada a CAR-T/ICANS) ou um distúrbio relacionado.
[0109] A dosagem de defibrotida pode ser determinada por uma variedade de fatores que serão prontamente aparentes para um versado na técnica. Em algumas modalidades, a dose é baseada no peso corporal da linha de base do paciente, definido como o peso do paciente antes do início da administração da imunoterapia. Em algumas modalidades, a defibrotida é administrada em uma quantidade de cerca de 1 a cerca de 100 mg por quilograma de peso corporal por dia. Por exemplo, a defibrotida é administrada em uma quantidade de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 ou 100 mg por quilograma de peso corporal por dia. Em algumas modalidades, a defibrotida é administrada em uma quantidade de cerca de 25 mg por quilograma de peso corporal por dia. Em algumas modalidades, as doses baseadas no peso corporal do paciente são arredondadas para os 10 mg mais próximos para pacientes acima de 35 kg. Em algumas modalidades, as doses baseadas no peso corporal do paciente foram arredondadas para os 5 mg mais próximos para pacientes com menos de 35 kg. Em algumas modalidades, a dose é de 2,5 mg/kg/dose. Em algumas modalidades, a dose é de 6,25 mg/kg/dose.
[0110] A defibrotida pode ser administrada por qualquer via adequada, incluindo, sem limitação, parenteral (por exemplo, intravenosa, subcutânea, intrasternal, intramuscular ou técnicas de infusão), oral, sublingual, bucal, intranasal, pulmonar, tópica, transdérmica, intradérmica, mucosa, ocular vias óptica, retal, vaginal, intragástrica, intrassinovial e intra-articular. Em algumas modalidades, a defibrotida é administrada por via intravenosa. Em algumas modalidades, a defibrotida é administrada por infusão intravenosa. Em algumas modalidades, a defibrotida é administrada por infusão intravenosa constante ao longo de um período de 2 horas. Em algumas modalidades, a defibrotida é diluída antes da infusão. Em algumas modalidades, a solução de defibrotida diluída é administrada usando um conjunto de infusão equipado com um filtro (por exemplo, um filtro em linha de 0,2 mícron). Em certas modalidades, a linha de administração intravenosa (por exemplo, periférica ou central) é lavada imediatamente antes e após a administração (por exemplo, com injeção de dextrose a 5%, USP ou injeção de cloreto de sódio a 0,9%, USP).
[0111] Qualquer combinação das modalidades anteriores pode ser usada no tratamento do paciente com defibrotida. Consequentemente, em algumas modalidades, a defibrotida é administrado ao paciente por via intravenosa em uma quantidade de cerca de 6,25 mg por quilograma de peso corporal a cada 6 horas. Em algumas modalidades, a defibrotida é administrada ao paciente por via intravenosa em uma quantidade de cerca de 6,25 mg por quilograma de peso corporal a cada 6 horas, dada como uma infusão intravenosa de 2 horas. Em algumas modalidades, a defibrotida é administrada ao paciente por via intravenosa em uma quantidade de cerca de 6,25 mg por quilograma de peso corporal a cada 6 horas, dada como uma infusão intravenosa constante de 2 horas.
[0112] Em algumas modalidades, a defibrotida é administrada por via subcutânea. Em algumas modalidades, a defibrotida é administrada por via subcutânea por meio de um dispositivo comercialmente disponível, como, por exemplo, a bomba FREEDOM60® ou similar (RMS™ Medical Products). Em algumas modalidades, a defibrotida é administrada por via subcutânea usando um dispositivo de injeção automatizado. A administração subcutânea de uma formulação de defibrotida de alta concentração e baixa viscosidade por meio de um dispositivo de injeção automatizado pode oferecer redução significativa do tempo de administração clínica e permitir a dosagem ambulatorial do produto pelo tempo que for necessário. O uso de um dispositivo injetor automatizado aumenta a comodidade e permite uma administração mais rápida por profissionais de saúde (HCP), cuidadores ou até mesmo a autoadministração pelos pacientes.
[0113] Em algumas modalidades, a via de administração afeta a eficácia e/ou longevidade das formulações da presente divulgação. Em algumas modalidades, a administração subcutânea, intramuscular e/ou intraperitoneal está associada a uma meia-vida sistêmica prolongada em comparação com a mesma formulação administrada por via intravenosa. Em algumas modalidades, a administração subcutânea da formulação fornece razões de pico para vale mais baixas de concentrações de plasma em comparação com uma formulação distribuída via administração intravenosa. Em algumas modalidades, a administração subcutânea fornece eficácia melhorada e/ou melhora o perfil de segurança da formulação em comparação com a mesma formulação administrada por via intravenosa.
[0114] Os dispositivos para administração subcutânea podem ser pré- cheios, com por exemplo uma dose pré-definida adulta ou pediátrica, ou podem ser utilizados para administrar uma dose baseada em peso específica para pacientes individuais. Em algumas modalidades, o paciente determina a dose e a administra. Em algumas modalidades específicas, as formulações da divulgação são administradas por via subcutânea em menos de cerca de duas horas, menos de cerca de uma hora ou menos de cerca de 30 minutos. Em algumas modalidades específicas, as formulações da divulgação são distribuídas por via subcutânea durante cerca de 5 minutos a cerca de 1 hora, cerca de 10 minutos a cerca de 1 hora ou cerca de 15 minutos a cerca de 45 minutos.
[0115] A dosagem da formulação pode ser determinada por uma variedade de fatores que serão prontamente aparentes para um versado na técnica. Em algumas modalidades, a dose é baseada no peso corporal da linha de base do paciente. Em algumas modalidades, a formulação é administrada em uma quantidade de cerca de 1 a cerca de 100 mg por quilograma de peso corporal por dia. Por exemplo, a formulação é administrada em uma quantidade de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 ou 100 mg por quilograma de peso corporal por dia. Em algumas modalidades, a formulação é administrada em uma quantidade de cerca de 25 mg por quilograma de peso corporal por dia. Em algumas modalidades, as doses baseadas no peso corporal do paciente são arredondadas para os 10 mg mais próximos para pacientes acima de 35 kg. Em algumas modalidades, as doses baseadas no peso corporal do paciente foram arredondadas para os 5 mg mais próximos para pacientes com menos de 35 kg.
[0116] A formulação pode ser administrada como uma dose diária única ou em doses múltiplas por dia. Em algumas modalidades, a formulação é administrada uma vez por dia. Em algumas modalidades, a formulação é administrada em múltiplas doses por dia. Por exemplo, a formulação pode ser administrada em 2, 3,
4, 5, 6, 7, 8, 9 ou em 10 doses por dia. Em algumas modalidades, a formulação é administrada em quatro doses por dia. Em algumas modalidades, a formulação é administrada em quatro doses por dia a cada 6 horas.
[0117] Em algumas modalidades, a administração subcutânea das formulações de baixa viscosidade da presente divulgação permite administração menos frequente e/ou doses mais baixas. Em algumas modalidades, a administração subcutânea da formulação de baixa viscosidade da presente divulgação permite um volume de administração reduzido.
[0118] Em algumas modalidades, a administração de defibrotida previne, atrasa, trata ou melhora o desenvolvimento de CRS, CRES (ou seja, neurotoxicidade associada a CAR-T/ICANS) ou distúrbios relacionados e/ou sintomas destes em comparação com um paciente não tratado ou o mesmo paciente antes da administração de defibrotida. Em algumas modalidades, CRS, CRES (ou seja, neurotoxicidade associada a CAR-T/ICANS) ou distúrbios relacionados e/ou sintomas destes são prevenidos, retardados, tratados ou melhorados no paciente entre o dia 1 e o ano 10. Em algumas modalidades, a administração de defibrotida previne, retarda, trata ou melhora o desenvolvimento de CRS, CRES (ou seja, neurotoxicidade associada a CAR-T/ICANS) ou distúrbios relacionados e/ou sintomas destes em comparação com um paciente não tratado ou o mesmo paciente antes da administração de defibrotida por volta do dia 1, cerca do dia 2, cerca de dia 3, cerca do dia 4, cerca do dia 5, cerca do dia 6, cerca da semana 1, cerca da semana 2, cerca da semana 3, cerca da semana 4, cerca da semana 5, cerca da semana 6, cerca da semana 7, cerca da semana 8, cerca da semana 9, cerca da semana 10, cerca da semana 20, cerca da semana 30, cerca da semana 40, cerca da semana 50, cerca da semana 60, cerca da semana 70, cerca da semana 80, cerca da semana 90, cerca da semana 100, cerca do ano 1, cerca do ano 2, ou cerca do ano 3. Em algumas modalidades, a administração de defibrotida previne, retarda, trata ou melhora o desenvolvimento de CRS, CRES (ou seja, neurotoxicidade associada a CAR-T/ICANS) ou distúrbios relacionados e/ ou sintomas dos mesmos em comparação com um paciente não tratado ou o mesmo paciente antes da administração de defibrotida por cerca de 1 dia, cerca de 1 semana, cerca de 1 mês, cerca de 2 meses, cerca de 3 meses, cerca de 4 meses, cerca de 5 meses, cerca de 6 meses, cerca de 1 ano, cerca de 2 anos, cerca de 5 anos ou cerca de 10 anos ou mais.
[0119] Em algumas modalidades, a administração de defibrotida previne, retarda, trata ou melhora CRS, CRES ou distúrbios relacionados e/ou sintomas dos mesmos em cerca de 1%, cerca de 5%, cerca de 10%, cerca de 20%, cerca de 30%, cerca de 40%, cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 70%, cerca de 80%, cerca de 90% ou cerca de 100% em comparação com um paciente não tratado ou o mesmo paciente antes da administração de defibrotida. Em algumas modalidades, a administração de defibrotida previne, retarda, trata ou melhora o desenvolvimento de CRS, CRES (ou seja, neurotoxicidade associada a CAR- T/ICANS) ou distúrbios relacionados e/ou sintomas dos mesmos em comparação com um paciente não tratado ou o mesmo paciente antes do defibrotida administração por cerca de 1%, (ou seja, neurotoxicidade associada a CAR- T/ICANS) cerca de 5%, cerca de 10%, cerca de 20%, cerca de 30%, cerca de 40%, cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 70%, cerca de 80%, cerca de 90% ou cerca de 100% em cerca do dia 1, cerca do dia 2, cerca do dia 3, cerca do dia 4, cerca do dia 5, cerca do dia 6, cerca da semana 1, cerca da semana 2, cerca da semana 3, cerca da semana 4, cerca da semana 5, cerca da semana 6, cerca da semana 7, cerca da semana 8, cerca da semana 9, cerca da semana 10, cerca da semana 20, cerca da semana 30, cerca da semana 40, cerca da semana 50, cerca da semana 60, cerca da semana 70, cerca semana 80, cerca da semana 90, cerca da semana 100, cerca do ano 1, cerca do ano 2 ou cerca do ano 3. Em algumas modalidades, a administração de defibrotida previne, retarda, trata ou melhora o desenvolvimento de CRS, CRES (ou seja, neurotoxicidade associada a CAR-T/ICANS) ou distúrbios relacionados e/ou sintomas dos mesmos em comparação com um paciente não tratado ou o mesmo paciente antes do defibrotida administração em cerca de 1%, cerca de 5%, cerca de 10%, cerca de 20%, cerca de 30%, cerca de 40%, cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 70%, cerca de 80%, cerca de 90% ou cerca de 100% por cerca de 1, cerca de 2 dias, cerca de 3 dias, cerca de 4 dias, cerca de 5 dias, cerca de 6 dias, cerca de 1 semana, cerca de 2 semanas, cerca de 3 semanas, cerca de 4 semanas, cerca de 1 mês, cerca de 2 meses, cerca de 3 meses, cerca de 4 meses, cerca de 5 meses, cerca de 6 meses, cerca de 1 ano, cerca de 2 anos, cerca de 5 anos ou cerca de 10 anos ou mais.
[0120] Em algumas modalidades, a administração de defibrotida modula os biomarcadores de expressão associados a CRS, CRES (ou seja, neurotoxicidade associada a CAR-T/ICANS) ou distúrbios relacionados em comparação com um não tratado ou o mesmo paciente antes da administração de defibrotida. Em algumas modalidades, a administração do defibrotida diminui os níveis de expressão de biomarcadores associados com CRS, CRES (ou seja, neurotoxicidade associada a CAR-T/ICANS) ou distúrbios relacionados em comparação com um paciente não tratado ou o paciente após o diagnóstico com CRS, CRES (ou seja, neurotoxicidade associada a CAR-T/ICANS) ou um distúrbio relacionado. Em algumas modalidades, a administração do defibrotida diminui os níveis séricos de biomarcadores associados com CRS, CRES (ou seja, neurotoxicidade associada a CAR-T/ICANS) ou distúrbios relacionados em comparação com um paciente não tratado ou o paciente após o diagnóstico de CRS, CRES (ou seja, eurotoxicidade associada a CAR-T/ICANS) ou um distúrbio relacionado. Em algumas modalidades, o biomarcador está associado a CRS e/ou CRES (ou seja, neurotoxicidade associada a CAR-T/ICANS). Estes biomarcadores associados a CRS e/ou CRES incluem, mas não estão limitados a, IL1-Rα, IL-6, IL- 6R, IL-6R solúvel, gp130 solúvel, IFNα, IFNγ, IL-15, IL-8, IL- 2, sIL2Rα, IL8, IP10, MCP1, MIG, GM-CSF, TNFα, MIP-1α, MIP1β e IL-10 ou uma combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, o biomarcador está associado à neurotoxicidade. Em algumas modalidades, esses biomarcadores associados à neurotoxicidade incluem, mas não estão limitados a, atividade enzimática MAO e ChE, receptor D2, receptor mACh, Hsp70, auto-anticorpos, expressão de c-fos, expressão do gene ornitina descarboxilase, marcadores do líquido cefalorraquidiano e/ou componentes do plasma (por exemplo, proteína básica de mielina, anti-NF, anticorpo antimielina, anticorpo anti-GFAP, anticorpo anti-fator de crescimento nervoso), IFNg, TNFRp55, Endotelina-1, molécula de adesão celular vascular solúvel (VCAM), molécula de adesão de intra-celular (ICAM), E-selectina, trombomodulina solúvel, fator de Von Willebrand (vWF), DAMP (padrões moleculares associados a danos) e PAMP (padrões moleculares associados a patógenos) ou uma combinação dos mesmos.
[0121] Em algumas modalidades, a expressão de biomarcadores associada a CRS, CRES (ou seja, neurotoxicidade associada a CAR-T/ICANS) ou distúrbios relacionados é modulada no paciente entre o dia 1 e o ano 10. Em algumas modalidades, a administração de defibrotida modula biomarcadores associados a CRS, CRES (ou seja, neurotoxicidade associada a CAR-T/ICANS) ou distúrbios relacionados em comparação com um paciente não tratado ou o mesmo paciente antes da administração de defibrotida por volta do dia 1, cerca do dia 2, cerca de dia 3, cerca do dia 4, cerca do dia 5, cerca do dia 6, cerca da semana 1, cerca da semana 2, cerca da semana 3, cerca da semana 4, cerca da semana 5, cerca da semana 6, cerca da semana 7, cerca da semana 8, cerca da semana 9, cerca da semana 10, cerca da semana 20, cerca da semana 30, cerca da semana 40, cerca da semana 50, cerca da semana 60, cerca da semana 70, cerca da semana 80, cerca da semana 90, cerca da semana 100, cerca do ano 1, cerca do ano 2, ou cerca do ano 3. Em algumas modalidades, a administração de defibrotida modula a expressão de biomarcadores associados a CRS, CRES (ou seja, neurotoxicidade associada a CAR-T/ICANS) ou distúrbios relacionados em comparação com um paciente não tratado ou o mesmo paciente antes da administração de defibrotida por cerca de 1 dia, cerca de 1 semana, cerca de 1 mês, cerca de 2 meses, cerca de 3 meses, cerca de 4 meses, cerca de 5 meses, cerca de 6 meses, cerca de 1 ano, cerca de 2 anos, cerca de 5 anos ou cerca de 10 anos ou mais.
[0122] Em algumas modalidades, a administração de defibrotida modula a expressão de biomarcadores associados a CRS, CRES (ou seja, neurotoxicidade associada a CAR-T/ICANS) ou distúrbios relacionados em cerca de 1%, cerca de 5%, cerca de 10%, cerca de 20%, cerca de 30%, cerca de 40%, cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 70%, cerca de 80%, cerca de 90% ou cerca de 100% em comparação com um paciente não tratado ou o mesmo paciente antes da administração de defibrotida. Em algumas modalidades, a administração de defibrotida modula a expressão de biomarcadores associados a CRS, CRES (ou seja, neurotoxicidade associada a CAR-T/ICANS) ou distúrbios relacionados em comparação com um paciente não tratado ou o mesmo paciente antes da administração de defibrotida em cerca de 1%, cerca de 5%, cerca de 10%, cerca de 20%, cerca de 30%, cerca de 40%, cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 70%, cerca de 80%, cerca de 90% ou cerca de 100% por volta do dia 1, cerca do dia 2, cerca do dia 3, cerca do dia 4, cerca do dia 5, cerca do dia 6, cerca da semana 1, cerca da semana 2, cerca da semana 3, cerca da semana 4, cerca da semana 5, cerca da semana 6, cerca da semana 7, cerca da semana 8, cerca da semana 9,
cerca da semana 10, cerca da semana 20, cerca da semana 30, cerca da semana 40, cerca da semana 50, cerca da semana 60, cerca da semana 70, cerca da semana 80, cerca da semana 90, cerca da semana 100, cerca do ano 1, cerca do ano 2, ou cerca do ano 3. Em algumas modalidades, a administração de defibrotida modula a expressão de biomarcadores associados a CRS, CRES (ou seja, neurotoxicidade associada a CAR-T/ICANS) ou distúrbios relacionados em comparação com um paciente não tratado ou o mesmo paciente antes da administração de defibrotida em cerca de 1%, cerca de 5%, cerca de 10%, cerca de 20%, cerca de 30%, cerca de 40%, cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 70%, cerca de 80%, cerca de 90% ou cerca de 100% por cerca de 1, cerca de 2 dias, cerca de 3 dias, cerca de 4 dias, cerca de 5 dias, cerca de 6 dias, cerca de 1 semana, cerca de 2 semanas, cerca de 3 semanas, cerca de 4 semanas, cerca de 1 mês, cerca de 2 meses, cerca de 3 meses, cerca de 4 meses, cerca de 5 meses, cerca de 6 meses, cerca de 1 ano, cerca de 2 anos, cerca de 5 anos ou cerca de 10 anos ou mais.
[0123] Em algumas modalidades, a presente divulgação fornece métodos para determinar uma população de pacientes para administração de defibrotida. Em algumas modalidades, o paciente está recebendo ou está prestes a receber uma imunoterapia. Em algumas modalidades, o paciente é determinado como em alto risco de desenvolver CRS, CRES (ou seja, neurotoxicidade associada a CAR- T/ICANS) ou um distúrbio relacionado. Em algumas modalidades, o grupo de pacientes de alto risco pode incluir, mas não está limitado a, aqueles com doença volumosa, co-morbidades e aqueles que desenvolvem CRS de início precoce dentro de três dias da infusão de células.
[0124] Em algumas modalidades, o paciente selecionado para administração com defibrotida tem altos níveis séricos ou expressão aumentada de biomarcadores associados ao desenvolvimento de CRS, CRES (ou seja, neurotoxicidade associada a CAR-T/ICANS) ou um distúrbio relacionado após a infusão de células CAR-T e/ou administração de anticorpo biespecífico. Em algumas modalidades, o paciente selecionado para administração com defibrotida tem níveis séricos elevados ou expressão aumentada de citocinas, como IL1-Rα, IL-6, IL-6R, IL-6R solúvel, gp130 solúvel, IFNα, IFNγ, IL-15, IL-8, IL-2, sIL2Rα, IL8, IP10, MCP1, MIG, GM-CSF, TNFα, MIP-1α, MIP1β, IL-10, atividade enzimática
MAO e ChE, receptor D2, receptor mACh, Hsp70, autoanticorpos, expressão de c- fos, expressão do gene da ornitina descarboxilase, marcadores do líquido cefalorraquidiano e/ou componentes do plasma (por exemplo, proteína básica de mielina, anti-NF, anticorpo antimielina, anticorpo anti-GFAP, anticorpo anti-fator de crescimento nervoso), IFNg, TNFRp55, Endotelina-1, molécula de adesão celular vascular solúvel (VCAM), molécula de adesão intra-celular (ICAM), E-selectina, trombomodulina solúvel, fator de Von Willebrand (vWF), DAMP (padrões moleculares associados a danos) e PAMP (patógeno padrões moleculares associados) ou uma combinação dos mesmos antes ou um dia após a infusão de células CAR-T e/ou administração de anticorpo biespecífico. Em algumas modalidades, a presença de biomarcadores associados ao desenvolvimento de CRS, CRES (ou seja, neurotoxicidade associada a CAR-T/ICANS) ou um distúrbio relacionado após a infusão de células CAR-T e/ou administração de anticorpo biespecífico é usado para diagnosticar um paciente com CRS, CRES (ou seja, neurotoxicidade associada a CAR-T/ICANS) ou um distúrbio relacionado. Em algumas modalidades, o diagnóstico de um paciente com CRS, CRES (ou seja, neurotoxicidade associada a CAR-T/ICANS) ou um distúrbio relacionado solicita o início do tratamento com defibrotida. Em algumas modalidades, o defibrotida é administrado até que os níveis séricos ou a expressão de um ou mais biomarcadores associados com CRS, CRES (ou seja, neurotoxicidade associada a CAR-T/ICANS) ou uma desordem relacionada diminuam em comparação com os níveis no momento ou próximo ao diagnóstico. Em algumas modalidades, o defibrotida é administrado até que os níveis séricos ou a expressão de um ou mais biomarcadores associados com CRS, CRES (ou seja, neurotoxicidade associada a CAR-T/ICANS) ou uma desordem relacionada diminuam para níveis observados em pacientes sem CRS, CRES (ou seja, a neurotoxicidade associada a CAR- T/ICANS) ou uma síndrome relacionada. Em algumas modalidades, o defibrotida é administrado até que os níveis séricos ou a expressão de um ou mais biomarcadores associados com CRS, CRES (ou seja, neurotoxicidade associada a CAR-T/ICANS) ou um distúrbio relacionado diminuam para níveis observados no mesmo paciente antes da imunoterapia.
[0125] De acordo com algumas modalidades da presente divulgação, o paciente tem de cerca de 0 anos de idade a cerca de 16 anos de idade, incluindo todas as faixas e subfaixas neste documento. Por exemplo, o paciente tem cerca de 0 meses, 1 mês, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses, 10 meses, 11 meses, 12 meses, 13 meses, 14 meses, 15 meses, 16 meses, 17 meses, 18 meses, 19 meses, 20 meses, 21 meses, 22 meses, 23 meses, 2 anos, 3 anos, 4 anos, 5 anos, 6 anos, 7 anos, 8 anos, 9 anos, 10 anos, 11 anos, 12 anos, 13 anos, 14 anos, 15 anos, até cerca de 16 anos de idade. Em algumas modalidades, o paciente tem cerca de 0 meses a cerca de 23 meses de idade. Em algumas modalidades, o paciente tem cerca de 2 anos a cerca de 11 anos de idade. Em algumas modalidades, o paciente tem cerca de 12 anos a cerca de 16 anos de idade.
[0126] De acordo com algumas modalidades da presente divulgação, o paciente pode ser um paciente pediátrico ou adulto. Um paciente pediátrico tem cerca de 0 anos de idade a cerca de 16 anos de idade, incluindo todas as faixas e subfaixas neste documento. Por exemplo, o paciente pediátrico tem cerca de 0 meses, 1 mês, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses, 10 meses, 11 meses, 12 meses, 13 meses, 14 meses, 15 meses, 16 meses, 17 meses, 18 meses, 19 meses, 20 meses, 21 meses, 22 meses, 23 meses, 2 anos, 3 anos, 4 anos, 5 anos, 6 anos, 7 anos, 8 anos, 9 anos, 10 anos, 11 anos, 12 anos, 13 anos, 14 anos, 15 anos, até cerca de 16 anos de idade. Em algumas modalidades, o paciente tem cerca de 0 meses a cerca de 23 meses de idade. Em algumas modalidades, o paciente tem cerca de 2 anos a cerca de 11 anos de idade. Em algumas modalidades, o paciente tem cerca de 12 anos a cerca de 16 anos de idade. Um paciente adulto tem mais de 16 anos.
[0127] O paciente da presente divulgação pode ter uma variedade de doenças primárias subjacentes. Exemplos de doenças primárias que o paciente da presente divulgação pode ter, incluem, mas não estão limitados a: leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloide aguda, carcinoma adrenocortical, sarcoma kaposi, linfoma, câncer anal, câncer de apêndice, câncer do sistema nervoso central, carcinoma basocelular , câncer do duto biliar, câncer de bexiga, sarcoma de ewing, osteossarcoma, histiocitoma fibroso maligno, glioma do tronco cerebral, tumores cerebrais cancerosos, tais como glioma do tronco cerebral, craniofarignioma e ependimoma, câncer de mama, tumores brônquicos, linfoma de Burkitt, tumores carcinoides, incluindo tumores carcinoides gastronitestinais,
tumores cardíacos cancerosos, tumores embrionários, tumores de células germinativas, linfoma primário, câncer cervical, leucemia linfocítica crônica, leucemia mieloide crônica, doenças mieloproliferativas crônicas, câncer de cólon, câncer colorretal, linfoma cutâneo de células T, câncer de duto biliar, carcinoma dutal, câncer endometrial, ependimoma, câncer esofágico, estesioneuroblasoma, sarcoma de Ewing, tumor de células germinativas extracranial, tumor de células germinativas extraganodal, câncer de duto biliar extra-hepático, câncer de olho, como melanoma intraocular e retinoblastoma, histiocitoma fibroso de osso, câncer de vesícula biliar, câncer gástrico, tumor carcinoide gastrointestinal, tumores de estroma gastrointestinal (GIST), germe tumores celulares, incluindo sistema nervoso central extracraniana, extragonadal, ovariana e testicular, doença trofoblástica gestacional, glioma, leucemia de células pilosas, câncer de cabeça e pescoço, câncer de coração, câncer hepatocelular (fígado), histiocitose de células de Langerhans, linfoma de Hodgkin, câncer hipofaríngeo, tumores de células das ilhotas, tumores neuroendócrino pancreático, cânceres renais, como câncer de células renais e tumores de Wilms, histiocitose de células de Langerhans, câncer de laringe, leucemia, como leucemia linfoblasítica aguda, leucemia mieloide aguda, leucemia linfocítica crônica, leucemia mieloide crônica e leucemia de células pilosas, cânceres de cavidade lábio oral, cânceres de fígado, carcinoma lobular in situ, cânceres de pulmão, como câncer de pulmão de células não pequenas e células pequenas, linfomas, incluindo relacionados à AIDS, linfoma de Burkitt, linfoma não Hodgkin, células T cutâneas, linfoma de Hodgkin, central primária sistema nervoso, macroglobulinemia de Waldenstrom, câncer de mama masculino, melanoma, carcinoma de células de Merkel, mesotelioma maligno, pescoço escamoso metastático câncer, carcinoma do trato da linha média, como aqueles envolvendo o geneNUT, câncer de boca, síndromes de neoplasia endócrina múltipla, mieloma múltiplo/neoplasia de células plasmáticas, micose fungoide, síndromes mielodoplásicas, neoplasias mielodoplásicas/mieloproliferativas, leucemia mielogênica, crônica ou aguda, mieloma, doenças mieloproliferativas, câncer de sinus paranasais e cavidade nasal, câncer nasofaringolaringológico, câncer paranasalobaringomaeal, neuroblastoma, câncer oral, câncer de cavidade oral, como câncer de lábio e oraofaríngeo, câncer de ovário, como epitelial, tumor de células germinativas e tumores de baixo potencial maligno dos ovários, câncer pancreático, como tumores neuroendócrinos pancreáticos (tumores de células das ilhotas), papilomatise, paragangioma, câncer de sinus paranasais e cavidade nasal, câncer de paratireoide, câncer de pênis, câncer de faringe, feocromocitoma, tumores hipofisários, neoplasias de células plasmáticas, mieloma múltiplo, blastoma pleuropulmonar, câncer de mama e de gravidez, linfoma primário do sistema nervoso central (CNS), linfoma, câncer de próstata, câncer retal, câncer de células renais (rins), câncer de pelve renal e de ureter, retinoblastoma, rabdomisarcoma, câncer de glândula salivar, sarcomas, como Ewing, Kaposi, osteossarcoma, tecido mole e uterino, síndrome de Seazary, câncer de pele, como melanoma, carcinoma de células de Merkel, câncer de pulmão de células pequenas, câncer de intestino delgado, sarcoma de tecidos moles, carcinoma de células escamosas, cânceres de estômago (gástrico), linfoma cutâneo de células T, câncer testicular, câncer de garganta, timoma e carcinomas do timo, câncer de tireoide, câncer de células transicionais da pelve renal e de ureter, carcinomas de origem primária desconhecida, cânceres incomuns da infância, câncer uretral, câncer uterino, sarcoma uterino, câncer vaginal, câncer vulvar, macroglobuloma de Waldenstrom e tumores de Wilms.
[0128] Em certas modalidades, os pacientes submetidos à terapia com CAR-T podem ter sido submetidos ou estar sendo submetidos a terapia com CAR- T alogênica ou autóloga. Em algumas modalidades, o paciente da presente divulgação foi submetido a terapia com CAR-T alogênica. Em algumas modalidades, o paciente da presente divulgação foi submetido a terapia com CAR- T autóloga.
[0129] Em certas modalidades, os pacientes que estão sendo preparados para terapia com CAR-T podem ser preparados para terapia com CAR-T alogênica ou autóloga. Em algumas modalidades, o paciente da presente divulgação está sendo preparado para terapia com CAR-T alogênica. Em algumas modalidades, o paciente da presente divulgação está sendo preparado para terapia com CAR-T autóloga.
[0130] Em algumas modalidades, o paciente está sendo submetido, ou prestes a ser submetido, a um tratamento com anticorpos biespecíficos. Em algumas modalidades, o anticorpo bi-específico é um anticorpo bi-específico imunoterapêutico. Em algumas modalidades, o anticorpo bi-específico é um anticorpo bi-específico anticâncer.
[0131] O exemplo a seguir ilustra adicionalmente várias modalidades da presente divulgação, mas não deve ser interpretado de forma alguma como limitando seu escopo.
EXEMPLOS Exemplo 1- defibrotida para prevenir o desenvolvimento do receptor de antígeno quimérico (CAR) de neurotoxicidade associada à célula T e/ou CRS
[0132] O objetivo geral do gerenciamento é maximizar o benefício da terapia com CAR-T enquanto minimiza o risco de complicações com risco de vida. Embora muitos relatórios sugiram que a CRS e a CRES (ou neurotoxicidade associada ao CAR-T/ICANS) são na maioria reversíveis, o monitoramento dessas condições requer alto nível de cuidados médicos e internação hospitalar prolongada e, embora rara, mortalidade. Embora a avaliação precisa e o gerenciamento imediato de toxicidades possam mitigar os resultados adversos associados a essas imunoterapias potencialmente curativas, seria desejado desenvolver uma maneira segura e eficaz de prevenir CRS e CRES (ou neurotoxicidade associada a CAR- T/ICANS), sem comprometer o efeito terapêutico.
[0133] CRS e CRES (ou neurotoxicidade associada a CAR-T/ICANS) estão associados à ativação e danos endoteliais, que podem existir antes mesmo da linfodepleção, e exacerbados pela quimioterapia de linfodepleção e/ou ativação de citocinas pela expansão de CAR-T. O uso de defibrotida pode contribuir para a estabilização das células endoteliais, minimiza o dano endotelial durante o tratamento do paciente com terapia com CAR-T e pode, assim, prevenir CRS e CRES graves (ou neurotoxicidade associada a CAR-T/ICANS). Pacientes
[0134] A população-alvo de pacientes são indivíduos com Linfoma Difuso de Grandes Células B (DLBCL) recidivados ou refratários recebendo Axicabtagene ciloleucel (ou Axi-cel; comercializado como Yescarta®) ou tisagenlecleucel para LLA-B refratária ou recidiva.
[0135] A análise correlativa inclui os níveis de citocinas séricas, incluindo os níveis de ANG2 e vWF. O soro também é coletado para análise de biomarcadores, incluindo marcadores de dano endotelial e ativação. Eles devem ser coletados antes e durante a terapia com CART.
Triagem clínica de fase 2:
[0136] Um estudo multicêntrico, aberto e de braço único é conduzidopara avaliar a segurança e eficácia do desfibrotida na prevenção da neurotoxicidade associada ao receptor de antígeno quimérico de células T (CAR-T).
[0137] Este é um estudo de 2 partes que consiste em uma fase de introdução de segurança de baixa dose (Parte 1) que determinará a dose final de tratamento a ser usada em todos os sujeitos elegíveis subsequentes (Parte 2) para inscrever um total de cerca de 32 sujeitos na dose final do tratamento. A Parte 1 (fase de introdução) é baseada em um projeto padrão 3+3 e avalia um regime de 2,5 mg/kg/dose de defibrotida em 3-6 sujeitos elegíveis antes de aumentar para um regime de 6,25 mg/kg/dose em 3-6 sujeitos elegíveis, de acordo com o algoritmo da Figura 9. Depois que o Comitê de Avaliação de Segurança (SAC) estabelece a dose recomendada de fase 2 (RP2D) com base em toxicidades limitantes de dose (DLTs) durante a Parte 1 do estudo, a Parte 2 inscreve sujeitos no RP2D para obter um total de cerca de 29 sujeitos avaliáveis de eficácia, incluindo sujeitos na Parte 1 que foram tratados no RP2D. Os sujeitos tratados no RP2D na Parte 1 serão incluídos nas análises de eficácia e segurança. O SAC continuará a monitorar os dados de segurança, incluindo eventos adversos graves emergentes do tratamento de Grau 3 ou superior (TEAEs) ao longo da Parte 2 do estudo. Aproximadamente 10% dos sujeitos inscritos podem não receber o tratamento CAR-T (Yescarta®) e, portanto, não contribuirão para a análise de eficácia primária.
[0138] O conjunto de análise de avaliação de eficácia inclui: • Todos os sujeitos que receberam pelo menos 18 doses (de todas as 35) de defibrotida e o desenvolveu neurotoxicidade associada a CAR-T no dia ou antes do CAR-T Dia +30; OU o completou a avaliação neurológica CAR-T Dia +30
E • Todos os sujeitos que descontinuaram o tratamento devido à neurotoxicidade pós-CAR-T associada antes de receber 18 doses de defibrotida.
[0139] Além disso, os sujeitos cuja infusão de Yescarta® está retarada em mais de 2 dias do cronograma original são considerados não avaliados quanto à eficácia. Consulte a Figura 9 para obter um esboço do algoritmo de escalonamento de dose. *Eficácia avaliável; os sujeitos da Parte 1 tratados no RP2D serão incluídos nas análises de eficácia e segurança.
[0140] O produto de teste usado é o frasco de solução intravenosa de defibrotida (Defitelio®) de 200 mg/2,5 mL (80 mg/mL). O Dia de Estudo 1 é definido como o dia da primeira infusão de defibrotida. Neste protocolo, o cronograma de procedimentos e avaliações também fará referência ao dia relativo ao dia da infusão da terapia com células CAR-T (Yescarta®) (CAR-T dia 0). Por exemplo, o Dia de Estudo 1 deste estudo também será referido como CAR-T Dia -5, enquanto o dia da infusão de Yescarta® (CAR-T Dia 0) será referido como Dia de Estudo 6. Yescarta® pode ser adiado por até 2 dias, em cujo caso CAR-T Dia 0 corresponderá ao Dia de Estudo 7 (atraso de 1 dia) ou Dia de Estudo 8 (atraso de 2 dias).
[0141] Dose e modo de administração: Os sujeitos elegíveis recebem defibrotida (2,5 mg/kg/dose ou 6,25 mg/kg/dose) por infusão intravenosa durante 2 horas (±15 min). Para minimizar o dano endotelial da quimioterapia de linfodepleção, a defibrotida começa no primeiro dia (CAR-T Dia -5 [Dia de estudo 1]) da quimioterapia de linfodepleção (com 1 administração de defibrotida por dia) e continua por 3 dias (com administração de defibrotida em cada dia ocorrendo imediatamente antes da linfodepleção). A janela entre o final da infusão de defibrotida e o início da quimioterapia de linfodepleção não deve exceder 2 horas. No CAR-T Dia -2 (Estudo Dia 4) e CAR-T Dia -1 (Estudo Dia 5), a defibrotida não é administrada. Começando no dia 0 do CAR-T (dia de estudo 6) antes da infusão de Yescarta®, a defibrotida é administrada a cada 6 horas (4 vezes ao dia) até o dia CAR-T +7 (dia de estudo 13). Um mínimo de 2 doses de defibrotida são administradas antes da infusão de Yescarta®.
[0142] Cada dose de defibrotida (infundida ao longo de um período de infusão de 2 horas ±15 min) é administrada dentro de ±1 hora do tempo de dosagem programado, desde que haja pelo menos uma janela de 2 horas entre o final de uma infusão e o início da próxima infusão. A defibrotida é administrada durante um total de 11 dias: uma vez por dia durante 3 dias nos Dias CAR-T -5, -4, -3 (Dias de Estudo 1, 2, 3) durante a quimioterapia de linfodepleção; nenhuma administração de defibrotida no CAR-T Dia -2 (Estudo Dia 4) e CAR-T Dia -1 (Estudo Dia 5); e 4 vezes ao dia durante 8 dias nos Dias CAR-T 0 a +7 (Dias de Estudo 6 a 13). O cronograma de dosagem está resumido na Figura 10.
[0143] Critérios de inclusão para sujeitos inscritos neste estudo:
1. O sujeito é ≥ 18 anos de idade no momento da assinatura do consentimento informado.
2. O sujeito foi diagnosticado com DLBCL recidivante ou refratário (incluindo DLBCL não especificado de outra forma, linfoma de células B grandes mediastinal primário, linfoma de células B de alto grau e DLBCL decorrente de linfoma folicular) e programado para receber tratamento com Yescarta®.
3. Sujeitos do sexo feminino com potencial para engravidar que são sexualmente ativos e sujeitos do sexo masculino que são sexualmente ativos e têm parceiras do sexo feminino com potencial para engravidar concordam em usar um método anticoncepcional altamente eficaz com seus parceiros durante a exposição à defibrotida e por 30 dias após a última dose de defibrotida. Métodos altamente eficazes de contracepção incluem abstinência (quando está de acordo com o estilo de vida preferido e usual do sujeito [abstinência periódica, por exemplo, calendário, pós-ovulação, métodos sintotérmicos e abstinência não são métodos aceitáveis]), combinados (contendo estrogênio e progestogênio) contracepção hormonal associada à inibição da ovulação (ou seja, pílulas anticoncepcionais, adesivos, anel vaginal), contracepção hormonal somente de progestágeno associada à inibição da ovulação (ou seja, implante ou injeção de progestina), dispositivo intrauterino, sistema de liberação de hormônio intrauterino, esterilização cirúrgica e vasectomia (> 6 meses antes do CAR-T Dia -5 [Dia de Estudo 1]). Mulheres e homens cirurgicamente estéreis e mulheres na pós-menopausa (ou seja, mulheres com> 2 anos de amenorréia) não precisam usar anticoncepcionais.
4. O sujeito é capaz de compreender e assinar o consentimento informado por escrito.
[0144] Critérios de exclusão - os sujeitos que atendem a qualquer um dos seguintes critérios são excluídos do estudo:
1. O sujeito o está atualmente recebendo diálise ou espera-se que receba diálise.
2. O sujeito usou qualquer agente anticâncer em investigação nas 3 semanas anteriores à primeira dose de desfibrotida, ou está usando ou planeja usar qualquer agente em investigação durante o estudo.
3. O sujeito foi tratado anteriormente com terapia CAR-T.
4. Instabilidade hemodinâmica exigindo vasopressores ou hipertensão não controlada com pressão arterial sistólica persistente > 180.
5. O sujeito tem sangramento ativo clinicamente significativo, histórico de sangramento intracraniano ou está em risco de sangramento intracraniano conforme determinado pelo Investigador.
6. O sujeito planeja usar qualquer medicamento que aumente o risco de sangramento, incluindo, mas não se limitando a, heparina sistêmica, heparina de baixo peso molecular, análogos de heparina, alteplase, estreptoquinase, uroquinase, antitrombina III (ATIII), anticoagulantes orais, incluindo varfarina e fator Inibidores Xa. Os sujeitos podem receber heparina (até 100 U/kg/dia) ou outros anticoagulantes para gerenciamento de linha venosa central de rotina e/ou diálise intermitente ou ultrafiltração.
7. Osujeito, na opinião do investigador, não é capaz de cumprir o protocolo do estudo, incluindo cuidados de suporte apropriados, acompanhamento, testes de pesquisa e requisitos de monitoramento de segurança.
8. O sujeito tem uma doença ativa séria ou condição médica comórbida, conforme julgado pelo investigador, que provavelmente interferirá na condução deste estudo.
9. O sujeito está grávido ou amamentando e não concorda em interromper a amamentação.
10. O sujeito tem uma história conhecida de hipersensibilidade à defibrotida ou a qualquer um dos excipientes.
11. O sujeito tem linfoma primário do sistema nervoso central.
[0145] Segurança:a toxicidade do tratamento CAR-T pode não ser distinguível dos TEAEs atribuíveis ao defibrotida, uma vez que o perfil de segurança da defibrotida nesta população não foi caracterizado. Durante a Parte 1 do estudo, todos os TEAEs que ocorrem desde o início da primeira dose de defibrotida até 7 dias após a última dose de defibrotida são triadas pela primeira vez para DLT pelo Investigador Principal do sítio onde o evento ocorreu e pelo Patrocinador. A determinação final do DLT é, então, feita pelo SAC dos TEAEs considerados como tendo uma relação causal com a defibrotida. Como exceção, todos os TEAEs com sangramento, independentemente da relação com a defibrotida, serão avaliados pelo SAC como DLTs potenciais. Como todos os eventos hemorrágicos são considerados reações de medicamentos adversos da defibrotida, o SAC se concentra em qualquer grau de hemorragia intracraniana e qualquer outra hemorragia de Grau 2 ou superior, de acordo com CTCAE v5.0. Digno de nota, a neurotoxicidade associada a CAR-T não é um DLT.
[0146] A eficácia será avaliada por meio do monitoramento dos sintomas do sujeito, exames físicos, testes laboratoriais, estudos de imagem e eletroencefalografia para avaliar a neurotoxicidade conforme necessário, de acordo com o padrão local de atendimento e registrando o status de sobrevivência. A avaliação da neurotoxicidade será realizada pelo investigador local usando os seguintes sistemas de classificação: CTCAE v5.0 e sistema de classificação de consenso ASBMT (Lee et al. 2018).
[0147] O uso de esteróides é avaliado registrando-se todos os medicamentos concomitantes usados. Os recursos do hospital são avaliados por meio do registro dos dias de internação no hospital e na UTI. Amostras de sangue em série são obtidas de todos os sujeitos no CAR-T Dia -5 (Dia de Estudo 1), CAR- T Dia 0 (Dia de Estudo 6) e CAR-T Dia +7 (Dia de Estudo 13). As concentrações de defibrotida plasmático são medidas usando um método bioanalítico validado e a farmacocinética (PK) da desfibrotida plasmático é avaliada. Citocinas séricas, incluindo marcadores de dano endotelial, são analisadas a partir de amostras de sangue em série, que são coletadas uma vez por dia nos dias 5 e 3 de CAR-T (dias de estudo 1 e 3) e uma vez a cada dois dias a partir do dia 0 de CAR-T (Dia de estudo 6) para alta, mas não além do Dia +14 de CAR-T. Além disso, a coleta de sangue é realizada uma vez no Dia CAR-T +14 (± 3 dias) e no Dia CAR-T +30 (± 3 dias), que é realizadano hospital ou em ambulatório. O período de avaliação DLT é do início da primeira dose de defibrotida até 7 dias após a última dose de defibrotida durante a Parte 1 do estudo. Além disso, por meio da Parte 1 e Parte 2, a segurança é avaliada por meio do monitoramento de eventos adversos (AEs) e eventos adversos graves (SAEs) desde a assinatura do consentimento informado até 30 dias após a última dose de defibrotida. Outras avaliações de segurança incluem sinais vitais, exames físicos, testes de laboratório clínico e status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group. O status da doença de DLBCL será avaliado pelos critérios modificados International Working Group (Cheson et al.
2016).
[0148] O objetivo principal do estudo é avaliar a eficácia do defibrotida na prevenção da neurotoxicidade associada ao CAR-T pelo CAR-T Dia +30. O endpoint primário do estudo é a incidência de neurotoxicidade associada ao CAR- T (qualquer grau, definido por CTCAE v5.0) por CAR-T Dia +30. Um projeto ideal de 2 estágios de Simon é empregado para testar a taxa de resposta da administração com defibrotida na população alvo (Simon 1989). A taxa histórica de neurotoxicidade associada ao CAR-T pós-terapia com células CAR-T é de 64% (Neelapu et al. 2017); é hipotetizado que a administração com a defibrotida irá reduzir esta incidência pela metade, para uma taxa de neurotoxicidade associada a CAR-T de 32% no dia CAR-T +30 (ou seja, uma taxa de neurotoxicidade sem CAR-T associada a 68%). O cálculo do tamanho da amostra é baseado no teste das hipóteses nula e alternativa com um erro tipo I unilateral geral de 0,05 e um poder estatístico de pelo menos 92% quando a taxa de neurotoxicidade sem CAR- T associada é ≥ 68%. No primeiro estágio, 10 sujeitos avaliáveis serão acumulados. Se houver 4 ou menos sujeitos sem neurotoxicidade associada ao CAR-T pós- terapia com células CAR-T nesses 10 sujeitos, o estudo será interrompido. Caso contrário, 19 sujeitos avaliáveis adicionais serão acumulados para um total de 29. A hipótese nula será rejeitada se 15 ou mais sujeitos sem neurotoxicidade associada ao CAR-T pós-terapia com células CAR-T forem observados nesses 29 sujeitos. A estimativa da taxa de neurotoxicidade sem CAR-T associada usará o método de Koyama e Chen (Koyama & Chen 2008), que incorpora o projeto de 2 estágios. O intervalo de confiança correspondente e o valor p também serão calculados usando o método de Koyama e Chen. Uma análise de sensibilidade será realizada para o endpoint primário de eficácia usando todos os sujeitos inscritos tratados no RP2D.
[0149] Endpoints secundários: Eficácia • Incidência de neurotoxicidade associada a CAR-T de Grau 3 ou superior definida por CTCAE v5.0 por CAR-T Dia +30 • Incidência de neurotoxicidade associada a CAR-T (qualquer grau e Grau 3 ou superior), de acordo com o sistema de classificação de consenso da Sociedade Americana de Transplante de Medula e Sangue (ASBMT) (Lee et al. 2018) por CAR-T Dia +30 • Incidência de síndrome de liberação de citocinas (CRS; qualquer grau, de acordo com o sistema de classificação de consenso ASBMT [Lee et al. 2018]) por CAR-T Dia +30 • Uso de esteroide de alta dose por CAR-T Dia +30 Segurança • Incidência de eventos adversos emergentes do tratamento (TEAEs) que ocorrem até 30 dias após a última dose de defibrotida • Incidência de eventos adversos graves emergentes do tratamento (TESAEs) que ocorrem até 30 dias após a última dose de defibrotida • Avaliação da resposta do linfoma pelos critérios de Cheson (Cheson et al. 2016) até CAR-T Dia +60 Farmacocinéticas (PK): • PK de defibrotida Parâmetros exploratórios: • Análise de biomarcador antes e depois do defibrotida • Análise de biomarcador antes e depois de Yescarta • Duração da permanência no hospital e na unidade de terapia intensiva (UTI) *****
INCORPORAÇÃO POR REFERÊNCIA
[0150] Todas as referências, artigos, publicações, patentes, publicações de patentes e pedidos de patente citados neste documento são incorporados por referência na sua totalidade para todos as finalidades. No entanto, a menção de qualquer referência, artigo, publicação, patente, publicação de patentes e pedido de patente citado neste documento não é e não deve ser tomado como reconhecimento ou qualquer forma de sugestão de que eles constituem uma técnica anterior válida ou fazem parte do conhecimento geral comum em qualquer país do mundo.
[0151] Este pedido incorpora por referência as seguintes publicações, patentes e pedidos em sua totalidade para todos os fins: Pedidos US 16/105.319 depositados em 3 de agosto de 2018; 62/776.500 depositado em 7 de dezembro de 2018 e 62/802.099 arquivado em 6 de fevereiro de 2019; bem como as Patentes
US 3.770.720, 3.829.567, 3.899.481, 4.649.134, 4.693.995, 4.938.873, 4.985.552,
5.081.109, 5.116.617, 5.223.609, 5.646.127, 5.646.268 e 6.046.172. Referências
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Claims (34)

REIVINDICAÇÕES
1. Método de prevenção e/ou redução dos efeitos e/ou tratamento da Síndrome de Liberação de Citocinas ("Cytokine Release Syndrome" - CRS) em um paciente, caracterizado pelo fato de que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de defibrotida.
2. Método de prevenção e/ou redução dos efeitos e/ou tratamento da síndrome de encefalopatia relacionada a CAR (CRES) ou neurotoxicidade associada ao receptor de antígeno quimérico (CAR)-T ou síndromes de neurotoxicidade associada à terapia com células imunes efetoras (IEC) (ICANS) em um paciente, caracterizado pelo fato de que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de defibrotida.
3. Método de prevenção e/ou redução dos efeitos e/ou tratamento da neurotoxicidade em um paciente, caracterizado pelo fato de que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de defibrotida.
4. Método de diminuição dos níveis séricos de biomarcador associados ao desenvolvimento de CRS, CRES (ou neurotoxicidade associada a CAR-T/ICANS) e/ou neurotoxicidade em um paciente, caracterizado pelo fato de que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de defibrotida.
5. Método de determinação se administra ou não a defibrotida a um paciente que recebe ou está para receber uma imunoterapia, caracterizado pelo fato de que compreende: a) determinar a expressão de um biomarcador associado à CRS, CRES e/ou neurotoxicidade no paciente; e b) administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de defibrotida.
6. Método, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a defibrotida é administrada ao paciente até que os níveis séricos do biomarcador diminuam aos níveis observados nos pacientes que não desenvolvem CRS, CRES (ou neurotoxicidade associada a CAR-T/ICANS) e/ou neurotoxicidade.
7. Método, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a defibrotida é administrada ao paciente até que os níveis séricos do biomarcador diminuam aos níveis observados no mesmo paciente antes do tratamento por imunoterapia.
8. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-4,
caracterizado pelo fato de que o paciente recebe ou está para receber uma imunoterapia.
9. Método, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que a imunoterapia é uma quimioterapia com linfodepleção.
10. Método, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a quimioterapia com linfodepleção é uma terapia com CAR-T.
11. Método, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que a imunoterapia é um anticorpo monoclonal.
12. Método, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que a imunoterapia é im anticorpo biespecífico.
13. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-5, caracterizado pelo fato de que a defibrotida é administrada antes da administração da imunoterapia.
14. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-5, caracterizado pelo fato de que a defibrotida é administrada ao mesmo tempo que a administração da imunoterapia.
15. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-5, caracterizado pelo fato de que a defibrotida é administrada após a administração da imunoterapia.
16. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-15, caracterizado pelo fato de que a defibrotida é administrada antes do desenvolvimento de CRS, CRES (ou neurotoxicidade associada a CAR-T/ICANS), neurotoxicidade, ou dos sintomas destas.
17. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-15, caracterizado pelo fato de que a defibrotida é administrada após o desenvolvimento de CRS, CRES (ou neurotoxicidade associada a CAR-T/ICANS), neurotoxicidade, ou dos sintomas destas.
18. Método, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que a defibrotida é administrada entre um e três dias antes de a administração da imunoterapia se iniciar.
19. Método, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que a defibrotida é administrada entre um e três antes de a administração da imunoterapia se iniciar, e continua por até 30 dias.
20. Método, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que a defibrotida é administrada após o desenvolvimento de CRS, CRES (ou neurotoxicidade associada a CAR-T/ICANS), neurotoxicidade, ou dos sintomas destas e a administração continua até que os sintomas melhorem.
21. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-20, caracterizado pelo fato de que a defibrotida é administrada numa dose entre 1 mg/kg e 10 mg/kg.
22. Método, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que a defibrotida é administrada numa dose de 6,25 mg/kg.
23. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-22, caracterizado pelo fato de que a defibrotida é administrada uma vez ao dia.
24. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-22, caracterizado pelo fato de que a defibrotida é administrada em múltiplas doses por dia.
25. Método, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que a defibrotida é administrada em duas a dez doses por dia.
26. Método, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que a defibrotida é administrada quatro vezes ao dia.
27. Método, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que a defibrotida é administrada a cada seis horas.
28. Método, de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que a defibrotida é administrada por via intravenosa, a cada seis horas numa dose de 6,25 mg/kg.
29. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 4-7, caracterizado pelo fato de que o biomarcador é selecionado do grupo consistindo em IL1-Rα, IL-6, IL-6R, IL-6R solúvel, gp130 solúvel, IFNα, IFNγ, IL-15, IL-8, IL-2, sIL2Rα, IL8, IP10, MCP1, MIG, GM-CSF, TNFα, MIP-1α, MIP1β e IL-10, autoanticorpos anti-neurônios, proteínas de estresse (por exemplo, proteína de choque térmico), atividade enzimática de MAO e ChE, receptor D2, receptor mACh, Hsp70, autoanticorpos, expressão de c-fos, expressão do gene da ornitina descarboxilase, marcadores de líquido cefalorraquidiano, e/ou componentes plasmáticos (por exemplo, proteína básica de mielina, anti-NF, anticorpo anti- mielina, anticorpo anti-GFAP, anticorpo anti-fator de crescimento do nervo), IFNg,
TNFRp55, Endotelina-1, Molécula de Adesão Celular Vascular (VCAM) solúvel, Molécula de Adesão Intracelular (ICAM), E-selectina, Trombomodulina solúvel, fator de Von Willebrand (vWF), DAMP (padrões moleculares associados a danos) e PAMP (padrões moleculares associados a patógenos), ou uma combinação destes.
30. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-4, caracterizado pelo fato de que a defibrotida é uma formulação de defibrotida de alta concentração.
31. Método, de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que a formulação de defibrotida de alta concentração é formulada para administração subcutânea ou administração intravenosa.
32. Método, de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que a formulação de defibrotida de alta concentração compreende cerca de 160- 200 mg/mL de defibrotida e cerca de 20 mM de glicilglicina, e é formulada para administração subcutânea a um paciente.
33. Método, de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que a formulação de defibrotida de alta concentração compreende ainda entre cerca de 10 mM a cerca de 34 mM de citrato de sódio.
34. Método, de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo fato de que a formulação de defibrotida de alta concentração compreende cerca de 160- 200 mg/mL de defibrotida, cerca de 20 mM de glicilglicina e cerca de 10-25 mM de citrato de sódio, em que a formulação é formulada para administração subcutânea ou intravenosa a um paciente.
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