BR112020018374A2 - Processos para preparação de ésteres de ciclohexano-aminoácidos substituídos, e seus intermediários cetoenóis cíclicos substituídos por espirocetal - Google Patents
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Abstract
processos para preparação de ésteres de ciclo-hexanoaminoácidos substituídos, e seus intermediários cetoenóis cíclicos substituídos por espirocetal. a presente invenção refere-se a um processo para preparação de ésteres de ciclo-hexanoaminoácidos e cetoenóis cíclicos substituídos por espirocetal, assim como a intermediários ou compostos de partida, os quais percorrem ou são utilizados no processo de acordo com a invenção.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PRO- CESSOS PARA PREPARAÇÃO DE ÉSTERES DE CICLO- HEXANOAMINOÁCIDOS SUBSTITUÍDOS, E SEUS INTERMEDIÁ- RIOS CETOENÓIS CÍCLICOS SUBSTITUÍDOS POR ESPIROCE- TAL".
[001] A presente invenção se refere a um processo para prepara- ção de ésteres de ciclo-hexanoaminoácidos e cetoenóis cíclicos subs- tituídos por espirocetal, assim como a intermediários ou compostos de partida, os quais percorrem ou são utilizados no processo de acordo com a invenção. Ésteres de ciclo-hexanoaminoácidos cíclicos substitu- ídos são produtos intermediários importantes para a síntese de subs- tâncias ativas inseticidas, acaricidas e herbicidas.
[002] Já é conhecido que determinados cetoenóis cíclicos substi- tuídos por espirocetal mostram eficácia inseticida, acaricida ou herbici- da (WO 99/16748, WO 06/089633). Uma síntese (A) conhecida (WO 2018/024659) de tais cetoenóis cíclicos substituídos por espirocetal é baseada nas ciclo-hexanonas substituídas por espirocetal correspon- dentes da Fórmula Geral (I), que são convertidas em uma reação de Bucherer-Berg para formar as hidantoínas substituídas por espirocetal da Fórmula Geral (II). A saponificação alcalina dessas hidantoínas produz os ciclo-hexanoaminoácidos da Fórmula Geral (III). Esses ami- noácidos são então esterificados por reação com metanol e cloreto de tionila para formar uma mistura dos hidrocloretos de metilésteres de ciclo-hexanoaminoácidos das Fórmulas Gerais (IV), (V) e (VI). Por meio de bases, esses hidrocloretos podem ser usados para se obter os metilésteres de ciclo-hexanoaminoácidos das Fórmulas Gerais (IV), (V) e (VI). Esses metilésteres de aminoácidos são então acilados com cloretos de ácido fenilacético da Fórmula Geral (VII) em nitrogênio pa- ra formar uma mistura dos compostos das Fórmulas Gerais (VIII), (IX) e (X). Os compostos das Fórmulas Gerais (VIII), (IX) e (X) são então ciclizados em uma reação de Dieckmann por ação de uma base forte, tal como terc-butilato de potássio ou metanolato de sódio, para formar uma mistura dos cetoenóis cíclicos das Fórmulas Gerais (XI), (XII) e (XIII). Em uma última etapa, esses compostos são então, por reação com um α,ϖ-diol da Fórmula Geral (XIV), convertidos no composto da Fórmula Geral (XI). Esse processo (A) é ilustrado no Esquema 1. Uma desvantagem considerável desse processo (A) consiste em que, na esterificação dos aminoácidos da Fórmula Geral (III) com meta- nol/cloreto de tionila, ele também resulta na formação de cloreto de metila. Cloreto de metila, devido a seu baixo ponto de ebulição (-24o C), escapa com o gás de exaustão. Sua eliminação (por exemplo, por combustão) pode constituir um grave problema técnico. Esquema 1: Processo A
1.MeOH (NH4)2CO3 1. OH- SOCl2
2. H+ NaCN 2. Base (I) (II) (III) (IV) (VII) Base (V) (VI) (VIII) (IX) Base (X) (XI) (XII) (XIII) HO-(CR1R2)n-CR3R4-CR5R6-OH (XIV) H+ (XI)
[003] Nas Fórmulas Gerais (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII) e (XIV), R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9, R10, R11, R12 e n têm as definições indicadas abaixo.
[004] Continuou a existir, portanto, a necessidade de procedi- mentos técnicos mais viáveis de um processo para preparação de és- teres de ciclo-hexanoaminoácidos substituídos por espirocetal da Fór- mula Geral (VIII) e cetoenóis cíclicos substituídos por espirocetal da
Fórmula Geral (XI).
[005] Verificou-se então, que a síntese de ésteres de ciclo- hexanoaminoácidos substituídos por espirocetal da Fórmula Geral (VIII) e cetoenóis cíclicos substituídos por espirocetal da Fórmula Ge- ral (XI) pode ser simplificada pelo uso de álcoois de maior peso mole- cular no lugar do metanol, cujo cloreto de alquila correspondente, de- vido ao seu maior ponto de ebulição, pode ser mais facilmente removi- do do fluxo do gás de exaustão por métodos técnicos a princípio co- nhecidos, ou não mais ocorrem nos mesmos. Verificou-se além disso, surpreendentemente, que na reação com álcoois mais elevados do que metanol, a formação dos dialquilacetais é visivelmente reduzida. Isto simplifica a sequência de reação e encurta a última etapa do pro- cesso.
[006] Uma primeira forma de execução (processo B) do processo de acordo com a invenção é caracterizado pelo fato de que esterifica- se ciclo-hexanoaminoácidos substituídos por espirocetal da Fórmula Geral (III) por reação com um álcool da Fórmula Geral (XV) R7-OH (XV)
[007] na qual
[008] R7 é opcionalmente C2-C8-alquila ramificada,
[009] e cloreto de tionila para formar misturas dos hidrocloretos de ésteres de ciclo-hexanoaminoácidos substituídos por espirocetal da Fórmula Geral (IV’), ésteres de ciclo-hexanoaminoácidos substituídos por dialquilacetal da Fórmula Geral (V’) e ésteres de 4-ciclo-hexanona- aminoácidos da Fórmula Geral (VI'). Por meio de bases, esses hidro- cloretos podem ser usados para obter os ésteres de ciclo- hexanoaminoácidos substituídos por espirocetal livres da Fórmula Ge- ral (IV'), ésteres de ciclo-hexanoaminoácidos substituídos por dialquil- cetal da Fórmula Geral (V') e ésteres de 4-ciclo-hexanoaminoácidos da Fórmula Geral (VI'). Esses ésteres de aminoácidos são então acilados em nitrogênio, na presença de uma base, com cloretos de ácido feni- lacético da Fórmula Geral (VII), para produzir misturas dos compostos da Fórmulas Gerais (VIII'), (IX') e (X'). Esses compostos são subse- quentemente ciclizados em uma reação de Dieckmann por ação de uma base forte, tal como terc-butilato de potássio ou metanolato de sódio, para formar misturas dos compostos das Fórmulas Gerais (XI), (XII') e (XIII). Finalmente, esses compostos são então convertidos, na presença de um ácido, por reação com um α,ϖ-diol da Fórmula Geral (XIV) HO-(CR1R2)n-CR3R4-CR5R6-OH (XIV)
[0010] na qual
[0011] R1 a R6 independentes um do outro, são hidrogênio, metila, etila ou fenila, e
[0012] n é 0 ou 1,
[0013] para formar um cetoenol homogêneo substituído por espi- rocetal da Fórmula Geral (XI).
[0014] O processo (B) de acordo com a invenção é ilustrado no esquema 2. Esquema 2: Processo B de acordo com a invenção 8
R 9
1.R 7 OH (XV) R C OCl SOCl 2 2 1 R R 2. Base R 2
R 1 +
R 10
R 12 3 3 (VII) R (C)n O NH 2 R (C)n O NH 2 7 NH 2 11 R O NH 2 R 4 4
O R R 7 O C O 2H C O OR 7 7
C O OR 7
O + R O C O OR + 5
R R 6
R 5
R 6 Base (III) (IV') (V') (VI') 2 1
R R O 8
H R R 8 3 R (C)n O 9 7 H O 8
N R R O N 9 H R
N R 9 Base 4
R O O 7 7
C O OR R 10 + R O 7 10 + 7
R 5 6 C O OR R C O OR 10 R 12 R R 11 R 12 12
R R 11 R (VIII') R 11 (IX') (X')
R 2
R 1 O 8 HO-(CR 1 R 2 ) n -CR 3 R 4 -CR 5 R 6 -OH 3 H R O 8 R (C)n O N R 9 H R O 8
R 7 O 9 H R
N R N R 9 (XIV) 4
R O O 10 + 7 H+ 5 R R O 10 +
R R 6
R R 10 OH 12 R HO 12 OH 11 R R 11 R 12 R 11 (XI) R (XII') (XIII) 2 1
R R O 8 3 H R 9 R (C)n O N R 4
R O 10 5 R
R R 6 OH 12 R 11
[0015] Uma segunda forma de execução (processo C), do proces- so de acordo com a invenção, é caracterizada pelo fato de se esterifi- car ciclo-hexanoaminoácidos substituídos por espiroacetal da Fórmula Geral (III) por reação com um álcool da Fórmula Geral (XV) R7-OH (XV)
[0016] na qual
[0017] R7 é, opcionalmente, C2-C8-alquila ramificada, e cloreto de tionila, para produzir misturas dos hidrocloretos dos ésteres de ciclo- hexanoaminoácidos substituídos por espirocetal da Fórmula Geral (IV'), ésteres de ciclo-hexanoaminoácidos substituídos por dialquilcetal da Fórmula Geral (V') e ésteres de de 4-ciclo-hexanona-aminoácidos da Fórmula Geral (VI'). Por meio de bases, esses hidrocloretos podem ser usados para se obter os ésteres de ciclo-hexanoaminoácidos subs- tituídos por espirocetal livres da Fórmula Geral (IV’), ésteres de ciclo- hexanoaminoácidos substituídos por dialquilcetais da Fórmula Geral (V’) e ésteres de 4-ciclo-hexanona-aminoácidos da Fórmula Geral (VI’). Esses aminoácidos são então acilados na presença de uma base com cloretos de ácido fenilacético da Fórmula Geral (VII) em nitrogê- nio, sendo que são obtidas misturas dos compostos das Fórmulas Ge- rais (VII’), (IX’) e (X’). Esses compostos são então convertidos na pre- sença de um ácido, por reação com um α,ϖ-diol da Fórmula Geral (XIV) HO-(CR1R2)n-CR3R4-CR5R6-OH (XIV)
[0018] na qual
[0019] R1 a R6 independentes um do outro, são hidrogênio, metila, etila ou fenila, e
[0020] n é 0 ou 1, no composto homogêneo, substituído por espi- rocetal da Fórmula Geral (XVI)
[0021] no qual
[0022] R13 é opcionalmente C2-C8-alquila ramificada ou -(CR1R2)n- CR3R4-CR5R6-OH. Finalmente, o composto da Fórmula (XVI) é então ciclizado em uma reação de Dieckmann por ação de uma base forte (por exemplo terc-butilato de potássio ou metanolato de sódio) para formar o composto da Fórmula (XI).
[0023] O processo (C) de acordo com a invenção é ilustrado no esquema 3. Esquema 3: Processo C de acordo com a invenção
1.R7OH (XV) SOCl2
2. Base (VII) Base (III) (IV') (V') (VI') HO-(CR1R2)n-CR3R4-CR5R6-OH (XIV) H+ (VIII') (IX') (X') Base (XI) (XVI)
[0024] Nas Fórmulas Gerais (III), (IV'), (V'), (VI'), (VII), (VIII'), (IX'), (X'), (XI), (XII'), (XIII), (XIV), (XV) e (XVI),
[0025] R1 a R 6 independentes um do outro, são hidrogênio, me- tila, etila ou fenila,
[0026] R7 é opcionalmente C2-C8-alquila ramificada,
[0027] R8 a R12 independentes um do outro, são hidrogênio, metila,
etila, fluoralquila com um ou 2 átomos de carbono e até cinco átomos de flúor, halogênio, metóxi, etóxi, triflúormetóxi, ou opcionalmente feni- la substituída por metila, etila, metóxi, etóxi ou halogênio,
[0028] R13 é opcionalmente C2-C8-alquila ramificada ou -(CR1R2)n- CR3R4-CR5R6-OH,
[0029] n é 0 ou 1.
[0030] De preferência,
[0031] R1 a R6 independentes um do outro, são hidrogênio, metila, ou etila,
[0032] R7 é etila, n-propila, i-propila, n-butila ou n-hexila,
[0033] R8 a R12 independentes um do outro, são hidrogênio, meti- la, etila, flúor, cloro, bromo, metóxi, etóxi, trifluormetóxi ou opcional- mente fenila substituída por metila, etila, metóxi, etóxi, flúor, cloro ou bromo,
[0034] R13 é etila, n-propila, i-propila, n-butila, n-hexila ou - (CR1R2)n -CR3R4-CR5R6-OH,
[0035] n é 0 ou 1.
[0036] Particularmente preferido,
[0037] R3 a R6 independentes um do outro, são hidrogênio ou me- tila,
[0038] R7 é etila, n-propila, i-propila, n-butila ou n-hexila,
[0039] R8 a R12 independentes um do outro, são hidrogênio, meti- la, etila, flúor, cloro, bromo, metóxi, etóxi ou opcionalmente fenila subs- tituída por metila, metóxi, flúor ou cloro,
[0040] R13 é etila, n-propila, i-propila, n-butila, n-hexila ou - (CR1R2)n-CR3R4-CR5R6-OH,
[0041] n é 0.
[0042] Muito particularmente preferido,
[0043] R3 é hidrogênio,
[0044] R4 é hidrogênio ou metila,
[0045] R5 é hidrogênio,
[0046] R6 é hidrogênio ou metila,
[0047] R7 é etila, n-propila, i-propila, n-butila ou n-hexila,
[0048] R8 é hidrogênio, metila, etila, metóxi, etóxi, cloro ou bromo,
[0049] R9 é hidrogênio,
[0050] R10 é hidrogênio, metila, cloro ou bromo,
[0051] R11 é hidrogênio,
[0052] R12 é hidrogênio, metila, etila, metóxi, etóxi, cloro ou bromo,
[0053] R13 é etila, n-propila, i-propila, n-butila, n-hexila ou - (CR1R2)n-CR3R4-CR5R6-OH,
[0054] N é 0.
[0055] Especialmente preferido,
[0056] R3 é hidrogênio,
[0057] R4 é hidrogênio,
[0058] R5 é hidrogênio,
[0059] R6 é hidrogênio,
[0060] R7 é etila, n-propila ou n-butila,
[0061] R8 é metila, etila, cloro ou bromo,
[0062] R9 é hidrogênio,
[0063] R10 é hidrogênio, cloro ou bromo,
[0064] R11 é hidrogênio,
[0065] R12 é metila, etila, cloro ou bromo,
[0066] R13 é etila, n-propila, n-butila ou -(CR1R2)n-CR3R4-CR5R6-OH,
[0067] n é 0.
[0068] Excepcionalmente preferido,
[0069] R3 é hidrogênio,
[0070] R4 é hidrogênio,
[0071] R5 é hidrogênio,
[0072] R6 é hidrogênio,
[0073] R7 é etila, n-propila ou n-butila,
[0074] R8 é metila,
[0075] R9 é hidrogênio,
[0076] R10 é cloro,
[0077] R11 é hidrogênio,
[0078] R12 é metila,
[0079] R13 é etila, n-propila, n-butila ou -(CR1R2)n-CR3R4-CR5R6-OH,
[0080] n é 0.
[0081] Igualmente excepcionalmente preferido,
[0082] R3 é hidrogênio,
[0083] R4 é hidrogênio,
[0084] R5 é hidrogênio,
[0085] R6 é hidrogênio,
[0086] R7 é n-propila,
[0087] R8 é metila,
[0088] R9 é hidrogênio,
[0089] R10 é cloro,
[0090] R11 é hidrogênio,
[0091] R12 é metila,
[0092] R13 é n-propila ou -CH2CH2-OH,
[0093] n é 0.
[0094] R1 a R6 é R1, R2, R3, R4, R5, R6.
[0095] R8 a R12 é R8, R9, R10, R11, R12.
[0096] A seguir o processo (B) de acordo com a invenção será mais detalhadamente esclarecido.
[0097] Primeira etapa (1) do processo (B) de acordo com a inven- ção: A reação de compostos da Fórmula Geral (III) com um álcool da Fórmula Geral (XV) e cloreto de tionila para formar os hidrocloretos dos compostos das Fórmulas Gerais (IV’), (V’), e (VI’) pode ser reali- zada sem diluente ou se apropriado na presença de um diluente inerte, tal como por tolueno, clorobenzeno, 1,2-diclorobenzeno, heptano, isooctano, metilciclo-hexano, anisol ou acetonitrila. De preferência tra-
balha-se sem diluente, isto é, o álcool utilizado para a esterificação é usado em excesso como diluente.
[0098] A quantidade de cloreto de tionila pode ser variada em am- plos limites. Trabalha-se normalmente com 0,5 a 5 equivalentes mola- res de cloreto de tionila, com base no composto da Fórmula Geral (III). De preferência utiliza-se 0,9 até 3 equivalentes molares de cloreto de tionila. Particularmente preferido, utiliza-se 1,2 até 3 equivalentes mo- lares de cloreto de tionila.
[0099] A temperatura de reação situa-se entre -10 e 150°C, de preferência entre 0 e 120°C.
[00100] A reação pode ser realizada em princípio também à pres- são reduzida ou elevada.
[00101] O processamento por exemplo pode ser efetuado por re- moção por destilação do álcool e do excesso de cloreto de tionila. Des- te modo, obtem-se os hidrocloretos dos compostos das Fórmulas Ge- rais (IV'), (V') e (VI'), que podem ser empregados como tais na etapa subsequente do processo (B) de acordo com a invenção.
[00102] Entretanto, também é possível converter os hidrocloretos dos compostos das Fórmulas Gerais (IV'), (V') e (VI'), através da adi- ção de uma base, nos compostos de aminoésteres livres das Fórmulas Gerais (IV'), (V') e (VI') e isolar os mesmos através de métodos de pro- cessamento convencionais, tais como filtração ou extração.
[00103] Como bases podem ser utilizadas bases orgânicas e inor- gânicas inertes, como por exemplo carbonato de sódio, hidrogenocar- bonato de sódio, carbonato de potássio, hidrogenocarbonato de potás- sio, hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, amô- nia, trietilamina, tributilamina, piridina, ou 2-metil-5-etil-piridina ou mis- turas dessas bases. De preferência utiliza-se carbonato de sódio. Igualmente preferentemente, utiliza-se a mistura de carbonato de só- dio com hidróxido de sódio.
[00104] A quantidade de base é selecionada tal que a proporção de hidrocloreto (HCl) na mistura dos hidrocloretos dos compostos das Fórmulas Gerais (IV'), (V') e (VI') é neutralizada.
[00105] Segunda etapa (2) do processo (B) de acordo com a inven- ção: Os hidrocloretos dos compostos das Fórmulas Gerais (IV'), (V') e (VI') ou os compostos das Fórmulas Gerais (IV'), (V') e (VI') são reagi- dos, na presença de um diluente inerte e uma base, com cloreto ácido da Fórmula Geral (VII) para formar compostos das Fórmulas Gerais (VIII'), (IX') e (X').
[00106] Como diluentes podem ser utilizados, por exemplo, diclo- rometano, tolueno, xileno, clorobenzeno, 1,2-diclorobenzeno, heptano, isooctano, metilciclo-hexano, tetra-hidrofurano, éster acético, acetoni- trila, anisol ou butironitrila. De preferência, utiliza-se tetra-hidrofurano (THF), anisol, tolueno, xileno, clorobenzeno ou acetonitrila. Particular- mente preferido, usa-se tolueno, clorobenzeno ou anisol.
[00107] Como bases podem ser utilizadas bases orgânicas ou inor- gânicas. Exemplificando, podem ser mencionadas aqui: hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio, hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de potássio, hidrogenocarbonato de potássio, trie- tilamina, tributilamina, morfolina, piperidina, piridina, 2-metil-5-etil- piridina ou misturas dessas bases. De preferência, usa-se carbonato de sódio ou carbonato de potássio. Particularmente preferido, usa-se carbonato de sódio. Igualmente particularmente preferido, usa-se a mistura de carbonato de sódio com hidróxido de sódio.
[00108] A quantidade de base depende de se é usado o hidroclore- to dos compostos das Fórmulas Gerais (IV’), (V’) e (VI’) ou os compos- tos das Fórmulas Gerais (IV'), (V') e (VI'). Se os hidrocloretos dos compostos das Fórmulas Gerais (IV'), (V') e (VI') são empregados, pe- lo menos dois equivalentes molares de base serão utilizados para converter os hidrocloretos in situ nos compostos livres das Fórmulas
Gerais (IV'), (V') e (VI') e, em seguida, realizar a reação de acilação. Se, do contrário, são utilizados diretamente os compostos livres das Fórmulas Gerais (IV'), (V') e (VI'), é usado pelo menos um equivalente molar de base.
[00109] O cloreto ácido da Fórmula Geral (VII) pode ser utilizado em quaisquer proporções molares, com base na mistura dos compos- tos (IV'), (V') e (VI'). Tipicamente, são empregados entre 0,9 e 2 equi- valentes molares de cloreto ácido, de preferência entre 0,95 e 1,3 equivalentes molares.
[00110] A temperatura de reação situa-se, de preferência entre -10 e 120°C, de preferência entre 0 e 100°C.
[00111] A reação pode, em princípio, ser realizada a pressão redu- zida ou elevada.
[00112] A elaboração ocorre segundo métodos conhecidos da quí- mica orgânica, por exemplo, por filtração ou extração.
[00113] Terceira etapa (3) do processo (B) de acordo com a inven- ção: Os compostos das Fórmulas Gerais (VIII’), (IX’) e (X’) são conver- tidos, na presença de um diluente inerte e uma base forte para formar os compostos das Fórmulas Gerais (XI), (XII') e (XIII).
[00114] Diluentes incluem, por exemplo: tolueno, orto-xileno, meta- xileno ou para-xileno, mesitileno, clorobenzeno, orto-diclorobenzeno, anisol, acetonitrila, butironitrila, tetra-hidrofurano, 2-metil-tetra- hidrofurano, ciclopentil-metil-éter, metil-terc-butil éter, terc-amil metil- éter, 1,4-dioxano, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N- metilpirrolidona, metanol, etanol, 1-butanol, terc-butanol ou misturas desses solventes. São preferidos N,N-dimetilformamida, N,N- dimetilacetamida (DMAc), N-metilpirrolidona (NMP), metanol, terc- butanol, clorobenzeno, orto-diclorobenzeno, anisol ou misturas desses solventes. Particularmente preferidos são DMAc, NMP, tolueno, cloro- benzeno e anisol.
[00115] Como bases podem ser usadas, por exemplo, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, metilato de sódio, metilato de potássio, metilato de sódio, metilato de potássio, terc-butilato de sódio ou terc- butilato de potássio. Metilato de sódio é particularmente preferente- mente usado
[00116] As bases são usadas em uma quantidade de 0,9 a 4 equi- valentes molares, com base nos compostos das Fórmulas Gerais (VIII'), (IX') e (X'). De preferência, usa-se de 1 até 3,5 equivalentes mo- lares.
[00117] A temperatura varia entre 20 e 170°C. De preferência, tra- balha-se entre 40 e 150°C.
[00118] O isolamento dos compostos das Fórmulas Gerais (XI), (XII’) e (XIII) ocorre após o ajuste do valor do pH da mistura de reação a um valor entre 0 e 8 segundo métodos convencionais conhecidos da química orgânica, tais como filtração, separação de fases ou extração.
[00119] Quarta etapa (4) do processo (B) de acordo com a inven- ção: A mistura dos compostos das Fórmulas Gerais (XI), (XII') e (XIII) é reagida, na presença de um diluente inerte e um ácido, com um α,ϖ- diol da Fórmula Geral (XIV) para produzir o composto da Fórmula Ge- ral (XI).
[00120] Como diluentes podemos mencionar por exemplo: dicloro- metano, tolueno, orto-xileno, meta-xileno ou para-xileno, mesitileno, clorobenzeno, orto-diclorobenzeno, acetonitrila, butironitrila, tetra- hidrofurano, 2-metil-tetra-hidrofurano, ciclopentil-metil-éter, metil-terc- butil éter, terc-amil-metil-éter, 1,4-dioxano, anisol ou misturas desses solventes. São preferidos tolueno, orto-xileno, meta-xileno, ou para- xileno, clorobenzeno, acetonitrila, butironitrila, 2-metil-tetra-hidrofurano, ciclopentil- metil- éter, metil- terc-butil- éter, terc-amil- metil- éter ou misturas desses solventes.
[00121] O α,ϖ-diol da Fórmula Geral (XIV) é usado em uma quanti-
dade de pelo menos 1 mol, com base em 1 mol dos compostos das Fórmulas Gerais (XII') e (XIII). Também é possível trabalhar em um excesso qualquer de α,ϖ-diol da Fórmula Geral (XIV) e, além disso, usá-lo simultaneamente como solvente.
[00122] A quarta etapa do processo de acordo com a invenção é realizada na presença de uma quantidade catalítica de um ácido. Co- mo ácidos podemos mencionar por exemplo: cloreto de hidrogênio, ácido sulfúrico, ácido metanosulfônico, ácido triflúormetanosulfônico, ácido para-toluenosulfônico, ou resinas trocadoras de íons ácidas, tais como por exemplo amberlita. De preferência usa-se ácido sulfúrico ou ácido para-toluenosulfônico. Particularmente preferido, usa-se ácido sulfúrico.
[00123] O ácido é usado em quantidades de 0,01 até 20 porcento em peso, com base nos compostos das Fórmulas Gerais (XII') e (XIII). De preferência, 0,05 a 10 porcento em peso.
[00124] A quarta etapa do processo de acordo com a invenção é realizada a temperaturas entre 20 e 150°C; de preferência entre 50 e 120°C.
[00125] Para obtenção de uma reação a mais ampla possível pode ser vantajoso remover a água de reação formada, por exemplo por destilação.
[00126] O isolamento dos compostos da Fórmula Geral (XI) ocorre segundo métodos convencionais conhecidos da química orgânica, tais como filtração, separação de fases ou extração.
[00127] A seguir o processo (C) de acordo com a invenção será mi- nuciosamente esclarecido.
[00128] Primeira etapa (1) do processo (C) de acordo com a inven- ção: A reação dos compostos da Fórmula Geral (III) com um álcool da Fórmula Geral (XV) e cloreto de tionila, para formar hidrocloretos dos compostos das Fórmulas Gerais (IV'), (V') e (VI'), pode ser realizada sem diluente ou opcionalmente na presença de um diluente inerte, por exemplo tolueno, clorobenzeno, 1,2-diclorobenzeno, heptano, isoocta- no, metilciclo-hexano, anisol ou acetonitrilas. Trabalha-se, de prefe- rência, sem diluente, isto é, o álcool em excesso usado para a esterifi- cação é utilizado como diluente.
[00129] A quantidade de cloreto de tionila pode ser variada dentro de amplos limites. Tipicamente, são empregados 0,5 a 5 equivalentes molares de cloreto de tionila, baseado no composto da Fórmula Geral (III). Usa-se, de preferência, 0,9 a 3 equivalentes molares de cloreto de tionila. Particularmente preferido, usa-se de 1,2 a 3 equivalentes mola- res de tionila.
[00130] A temperatura de reação situa-se entre – 10 e 150oC, de preferência entre 0 e 120°C.
[00131] A reação, em princípio, também pode ser realizada à pres- são reduzida ou elevada.
[00132] O processamento pode ser efetuado, por exemplo, por re- moção por destilação do álcool e cloreto de tionila em excesso. Deste modo, são obtidos os hidrocloretos dos compostos das Fórmulas Ge- rais (IV'), (V') e (VI'), que podem ser utilizados como tais na próxima etapa do processo (C) de acordo com a invenção.
[00133] Entretanto, também é possível converter os hidrocloretos dos compostos das Fórmulas Gerais (IV'), (V') e (VI'), por adição de uma base a compostos de aminoácidos livres das Fórmulas (IV’) por adição de uma base para formar os compostos de aminoácidos livres das Fórmulas Gerais (IV'), (V') e (VI'), e isolar os mesmos através de métodos convencionais de processamento, tais como filtração ou ex- tração.
[00134] Como bases podem ser usadas bases orgânicas e inorgâ- nicas, como por exemplo carbonato de sódio, hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de potássio, hidrogenocarbonato de potássio, hidró-
xido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, amônia, trieti- lamina, tributilamina, piridina ou 2-metil-5 etilpiridina ou misturas des- sas bases. É dada preferência ao uso de carbonato de sódio. É tam- bém dada preferência ao uso da mistura de carbonato de sódio com hidróxido de sódio.
[00135] A quantidade de base é selecionada tal que a proporção de hidrocloreto (HCl) na mistura dos hidrocloretos dos compostos das Fórmulas Gerais (IV'), (V') e (VI') seja neutralizada.
[00136] Segunda etapa (2) do processo (C) de acordo com a inven- ção: Os hidrocloretos dos compostos das Fórmulas Gerais (IV'), (V') e (VI') ou os compostos das Fórmulas Gerais (IV'), (V') e (VI') são reagi- dos na presença de um diluente inerte e uma base com cloreto ácido da Fórmula Geral (VII) para gerar compostos das Fórmulas Gerais (VIII'), (IX') e (X').
[00137] Como diluente podem ser empregados, por exemplo, diclo- rometano, tolueno, xileno, clorobenzeno, 1,2-diclorobenzeno, heptano, isooctano, metilciclo-hexano, éster acético, acetonitrila, anisol, tetra- hidrofurano ou butironitrila. De preferência usa-se tetra-hidrofurano, anisol, tolueno, xileno, clorobenzeno ou acetonitrila. Particularmente preferentemente, usa-se tolueno, clorobenzeno ou anisol.
[00138] Como bases podem ser usadas bases orgânicas ou inorgâ- nicas. Como exemplo sejam mencionados aqui: hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio, hidrogenocarbonato de po- tássio, carbonato de potássio, hidrogenocarbonao de potássio, trieti- lamina, tributilamina, morfolina, piperidina, piridina, 2-metil-5-etil- piridina. De preferência usa-se carbonato de sódio ou carbonato de potássio. Particularmente preferentemente, usa-se carbonato de sódio, Igualmente particularmente preferentemente, usa-se a mistura de car- bonato de sódio com hidróxido de sódio.
[00139] A quantidade de base é guiada pelo fato de estarem ou não sendo empregados os hidrocloretos dos compostos das Fórmulas Ge- rais (IV'), (V') e (VI') ou os compostos das Fórmulas Gerais (IV'), (V') e (VI'). Se os hidrocloretos dos compostos das Fórmulas Gerais (IV'), (V') e (VI') são utilizados, pelo menos dois equivalentes molares de base são empregados para converter os hidrocloretos in situ nos com- postos livres das Fórmulas Gerais (IV'), (V') e (VI') e, em seguida, con- duzir a reação de acilação. Se, por outro lado, são empregados dire- tamente os compostos livres das Fórmulas Gerais (IV'), (V') e (VI'), usa-se pelo menos um equivalente molar de base.
[00140] O cloreto ácido da Fórmula Geral (VII) pode ser usado em quaisquer proporções molares desejadas, com base na mistura dos compostos (IV'), (V') e (VI'). Tipicamente usa-se entre 0,9 e 2 equiva- lentes molares de cloreto ácido, de preferência entre 0,95 e 1,3 equi- valentes molares.
[00141] A temperatura de reação situa-se entre -10 e 120°C, de preferência entre 0 e 100°C.
[00142] A reação, basicamente também pode ser realizada à pres- são reduzida ou elevada.
[00143] O processamento ocorre segundo métodos conhecidos da química orgânica, por exemplo por filtração ou extração.
[00144] Terceira etapa (3) do processo (C) de acordo com a inven- ção: A mistura dos compostos das Fórmulas Gerais (VIII'), (IX') e (X') é reagida na presença de um diluente inerte e um ácido com um α,ϖ-diol da Fórmula Geral (XIV) para originar o composto da Fórmula Geral (XVI).
[00145] Diluentes incluem por exemplo: diclorometano, tolueno, or- to-xileno, meta-xileno ou para-xileno, mesitileno, clorobenzeno, orto- diclorobenzeno, acetonitrila, butironitrila, tetra-hidrofurano, 2-metil- tetra-hidrofurano, ciclopentil-metil-éter, metil-terc-butil-éter, terc-amil- metil-éter, 1,4-dioxano, anisol ou misturas desses solventes. São pre-
feridos anisol, tolueno, orto-xileno, meta-xileno, ou para-xileno, cloro- benzeno, acetonitrila, butironitrila, 2-metil-tetra-hidrofurano, ciclopentil- metil-éter, metil-terc-butil-éter, terc-amil-metil-éter ou misturas desses solventes. Particularmente preferidos são anisol, tolueno, clorobenze- no.
[00146] O α,ϖ-diol da Fórmula Geral (XIV) é usado em uma quanti- dade de pelo menos 0,5 moles, com base em 1 mol dos compostos das Fórmulas Gerais (VIII'), (IX') e (X'). Também é possível trabalhar com um excesso qualquer de α,ϖ-diol da Fórmula Geral (XIV) e usá-lo, além disso, simultaneamente como solvente.
[00147] A terceira etapa do processo (C) de acordo com a invenção é realizada na presença de uma quantidade catalítica de um ácido. Ácidos incluem, por exemplo: cloreto de hidrogênio, ácido sulfúrico, ácido metanosulfônico, ácido triflúormetanosulfônico, ácido para- toluenosulfônico ou resinas trocadoras de íons ácidas como, por exemplo, amberlita. Usa-se de preferência ácido sulfúrico, ácido clorí- drico, ou ácido para-toluenosulfônico. Particularmente preferentemente usa-se ácido clorídrico ou ácido para-toluenosulfônico.
[00148] O ácido é usado em quantidades de 0,01 até 20 porcento em peso, com base nos compostos das Fórmulas Gerais (VIII'), (IX') e (X'). São preferidos 0,05 a 10 porcento em peso.
[00149] A terceira etapa do processo (C) de acordo com a invenção é realizada a temperaturas entre 20 e 150°C; de preferência entre 50 e 140°C.
[00150] Para obter uma conversão a mais ampla possível pode ser vantajoso remover a água de reação formada, por exemplo por desti- lação.
[00151] O isolamento do composto da Fórmula Geral (XVI) ocorre segundo métodos convencionais conhecidos da química orgânica, tal como filtração, separação de fases ou extração.
[00152] Quarta etapa (4) do processo (C) de acordo com a inven- ção: O composto da Fórmula Geral (XVI) é reagido na presença de um diluente inerte e de uma base forte para formar o composto da Fórmu- la Geral (XI).
[00153] Exemplos de diluentes incluem, por exemplo: tolueno, orto- xileno, meta-xileno ou para-xileno, mesitileno, clorobenzeno, orto- diclorobenzeno, acetonitrila, butironitrila, tetra-hidrofurano, 2-metiltetra- hidrofurano, ciclopentil metil éter, metil terc-butil éter, terc-amil metil éter, 1,4-dioxano, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N- metilpirrolidona, metanol, etanol, 1-butanol, terc-butanol, anisol ou mis- turas desses solventes. São preferidos N,N-dimetilformamida, N,N- dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, metanol, terc-butanol, anisol, clo- robenzeno, orto-diclorobenzeno ou misturas desses solventes. Particu- larmente preferidos são DMAc, NMP, xileno, tolueno, clorobenzeno, anisol. Muito particularmente preferidos são DMAc, tolueno, cloroben- zeno, anisol.
[00154] Como bases podem ser usadas por exemplo metilato de sódio, metilato de potássio, etilato de sódio, etilato de potássio, propa- nolato de sódio, propanolato de potássio, terc-butilato de sódio ou terc- butilato de potássio. São preferidos hidróxido de sódio, metilato de só- dio e terc-butilato de potássio. Particularmente preferentemente usado é metilato de sódio.
[00155] As bases são usadas em uma quantidade de 0,9 até 4 equivalentes molares com base nos compostos da Fórmula Geral (XVI). De preferência, usa-se de 1 a 3,5 equivalentes molares.
[00156] A temperatura está entre 20 e 170°C. Trabalha-se de prefe- rência entre 40 e 150°C.
[00157] O isolamento dos compostos da Fórmula Geral (XI), após o ajuste do valor do pH da mistura de reação em um valor entre 0 e 8, ocorre segundo métodos convencionais da química orgânica, tais co-
mo filtração, separação de fases ou extração.
[00158] Em uma forma de execução preferida da invenção usa-se, na segunda, terceira e quarta etapas no processo C, tolueno como solvente.
[00159] Em uma forma de execução preferida da invenção, usa-se na segunda e terceira etapas no processo C, tolueno como solvente e na quarta etapa DMAc como solvente.
[00160] Em uma forma de execução preferida da invenção, usa-se na segunda, terceira e quarta etapas no processo C, clorobenzeno como solvente.
[00161] Em uma forma de execução preferida da invenção, usa-se na segunda, e na terceira etapa no processo C, clorobenzeno como solvente e na quarta etapa DMAc como solvente.
[00162] Em uma forma de execução preferida da invenção usa-se, na segunda, terceira e quarta etapas no processo C, anisol como sol- vente.
[00163] Em uma forma de execução preferida da invenção usa-se, na primeira, segunda, terceira e quarta etapas no processo C, cloro- benzeno como solvente.
[00164] São igualmente objeto da presente invenção os novos compostos da Fórmula Geral (V’).
[00165] caracterizado pelo fato de que o radical
[00166] R7 é C2- até C8-alquila opcionalmente ramificada.
[00167] De preferência, R7 é etila, n-propila, i-propila, n-butila ou n- hexila.
[00168] Particularmente preferido, R7 é etila, n-propila ou n-butila.
[00169] Excepcionalmente preferido, R7 é n-propila ou n-butila.
[00170] São igualmente objeto da presente invenção os novos compostos da Fórmula Geral (VI') (VI')
[00171] na qual
[00172] R7 é C3- até C8-alquila opcionalmente ramificada.
[00173] De preferência, R7 é n-propila, i-propila, n-butila ou n-hexila. Mais preferivelmente, R7 é n-propila ou n-butila.
[00174] São igualmente objeto da presente invenção os novos compostos da Fórmula Geral (IX') (IX')
[00175] na qual
[00176] R7 é C2- até C8-alquila opcionalmente ramificada e
[00177] R8, R9, R10, R11 e R12 independentes uns dos outros, são hidrogênio, metila, etila, opcionalmente fenila, metóxi, etóxi, flúor, cloro ou bromo substituídos por metila, etila, metóxi, etóxi ou halogênio.
[00178] Muito particularmente preferidos,
[00179] R7 é etila, n-propila, n-butila ou n-hexila,
[00180] R8 é hidrogênio, metila, etila, metóxi, etóxi, cloro ou bromo,
[00181] R9 é hidrogênio,
[00182] R10 é hidrogênio, metila, cloro ou bromo,
[00183] R11 é hidrogênio
[00184] E
[00185] R12 é hidrogênio, metila, etila, metóxi, etóxi, cloro ou bromo.
[00186] Especialmente preferidos,
[00187] R7 é etila, n-propila ou n-butila,
[00188] R8 é metila, etila, cloro ou bromo,
[00189] R9 é hidrogênio,
[00190] R10 é hidrogênio, cloro ou bromo,
[00191] R11 é hidrogênio
[00192] e
[00193] R12 é metila, etila, cloro ou bromo.
[00194] Excepcionalmente preferido,
[00195] R7 é etila, n-propila ou n-butila,
[00196] R8 é metila,
[00197] R9 é hidrogênio,
[00198] R10 é cloro,
[00199] R11 é hidrogênio
[00200] e
[00201] R12 é metila.
[00202] Muito excepcionalmente preferido,
[00203] R7 é n-propila ou n-butila,
[00204] R8 é metila,
[00205] R9 é hidrogênio,
[00206] R10 é cloro,
[00207] R11 é hidrogênio
[00208] e
[00209] R12 é metila.
[00210] São igualmente objeto da presente invenção os novos compostos da Fórmula Geral (X') (X')
[00211] na qual
[00212] R7 é C2- até C8-alquila opcionalmente ramificada
[00213] e
[00214] R8, R9, R10, R11 e R12 são, independentemente uns dos ou- tros, hidrogênio, metila, etila, opcionalmente fenila, metóxi, etóxi, flúor, cloro ou bromo substituídos por metila, etila, metóxi, etóxi ou halogê- nio.
[00215] Muito particularmente preferido,
[00216] R7 é etila, n-propila, i-propila, n-butila ou n-hexila,
[00217] R8 é hidrogênio, metila, etila, metóxi, etóxi, cloro ou bromo,
[00218] R9 é hidrogênio,
[00219] R10 é hidrogênio, metila, cloro ou bromo,
[00220] R11 é hidrogênio
[00221] e
[00222] R12 é hidrogênio, metila, etila, metóxi, etóxi, cloro ou bromo.
[00223] Especialmente preferido,
[00224] R7 é etila, n-propila ou n-butila,
[00225] R8 é metila, etila, cloro ou bromo,
[00226] R9 é hidrogênio,
[00227] R10 é hidrogênio, cloro ou bromo,
[00228] R11 é hidrogênio
[00229] e
[00230] R12 é metila, etila, cloro ou bromo.
[00231] Excepcionalmente preferido,
[00232] R7 é etila, n-propila ou n-butila,
[00233] R8 é metila,
[00234] R9 é hidrogênio,
[00235] R10 é cloro,
[00236] R11 é hidrogênio
[00237] e
[00238] R12 é metila.
[00239] Excepcionalmente particularmente preferidos,
[00240] R7 é n-propila ou n-butila,
[00241] R8 é metila,
[00242] R9 é hidrogênio,
[00243] R10 é cloro,
[00244] R11 é hidrogênio
[00245] e
[00246] R12 é metila.
[00247] São igualmente objeto da presente invenção os novos compostos da Fórmula Geral (XII') (XII')
[00248] na qual
[00249] R7 é C2- até C8-alquila opcionalmente ramificada
[00250] e
[00251] R8, R9, R10, R11 e R12 são independentemente uns dos ou- tros, hidrogênio, metila, etila, opcionalmente fenila, metóxi, etóxi, flúor, cloro ou bromo substituídos por metila, etila, metóxi, etóxi ou halogê- nio.
[00252] Muito particularmente preferido,
[00253] R7 é etila, n-propila, i-propila, n-butila ou n-hexila,
[00254] R8 é hidrogênio, metila, etila, metóxi, etóxi, cloro ou bromo,
[00255] R9 é hidrogênio,
[00256] R10 é hidrogênio, metila, cloro ou bromo,
[00257] R11 é hidrogênio
[00258] e
[00259] R12 é hidrogênio, metila, etila, metóxi, etóxi, cloro ou bromo.
[00260] Especialmente preferido,
[00261] R7 é etila, n-propila ou n-butila,
[00262] R8 é metila, etila, cloro ou bromo,
[00263] R9 é hidrogênio,
[00264] R10 é hidrogênio, cloro ou bromo,
[00265] R11 é hidrogênio
[00266] e
[00267] R12 é metila, etila, cloro ou bromo.
[00268] Excepcionalmente preferido,
[00269] R7 é etila, n-propila ou n-butila,
[00270] R8 é metila,
[00271] R9 é hidrogênio,
[00272] R10 é cloro,
[00273] R11 é hidrogênio
[00274] e
[00275] R12 é metila.
[00276] Excepcionalmente particularmente preferido,
[00277] R7 é n-propila ou n-butila,
[00278] R8 é metila,
[00279] R9 é hidrogênio,
[00280] R10 é cloro,
[00281] R11 é hidrogênio
[00282] e
[00283] R12 é metila.
[00284] As definições dos radicais e esclarecimentos gerais acima listados, ou aquelas listadas nas áreas de preferência, podem ser arbi- trariamente combinadas entre si incluindo, portanto, também as res- pectivas faixas e faixas preferidas. Elas se aplicam tanto aos produtos- finais, como também aos precursores de produtos e aos produtos in- termediários.
[00285] A presente invenção é ilustrada em detalhes pelos exem- plos a seguir, sem ficar restrita a eles. Exemplos
Exemplo 1 8-amino-1,4-dioxaspiro[4.5]decano-8-carboxilato, metil 1-amino-4,4-di- metoxiciclo-hexano carboxilato de metila e 1-amino-4-oxociclo-hexano- carboxilato de metila
[00286] Introduz-se 29,1 g [0,145 mol] de ácido 8-amino-1,4-dio- xaspiro[4.5]decano-8-carboxílico em 160 g de metanol. Dosa-se a 0- 5°C, sob resfriamento, 34,4 g [0,289 mol] de cloreto de tionila. Deixa- se aquecer até 20°C, e agita-se por 16 horas a 20°C e depois por ou- tras 4 horas, sob refluxo (64°C). Metanol e cloreto de tionila são desti- lados sob pressão reduzida. O resíduo é ajustado com lixivia de sódio (32%) ao pH 8 e é extraído duas vezes cada qual com 100 mL de me- til-terc-butil-éter (MTBE). As fases orgânicas combinadas são secadas sobre sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. Obtém- se 19,5 g de resíduo, que segundo análises por 1H e 13 C RMN, consis- te em três compostos do título.
[00287] Composição segundo 1H RMN quantitativa: 61% de 8-ami- no-1,4-dioxaspiro[4.5]decano-8-carboxilato de metila; 9% de 1-amino- 4,4-dimetoxiciclo-hexano carboxilato de metila; 21% de 1-amino-4-oxo- ciclo-hexanocarboxilato de metila.
[00288] 8-amino-1,4-dioxaspiro[4.5]decano-8-carboxilato de metila: 13 C-RMN (150 MHz, d-DMSO): δ = 30,2 (CH2), 32,5 (CH2), 51,8 (Me- OCO), 55,9 (C(NH2)COOMe), 63,7 (O-CH2-C), 63,8 (O-CH2-C), 107,8 (C-OCCO-), 177,6 (C(=O)OMe) ppm.
[00289] 1-amino-4,4-dimetoxiciclo-hexano carboxilato de metila: 13 C-RMN (150 MHz, d -DMSO): δ = 27,7 (CH2), 31,5 (CH2), 47,0 (MeO- C(OMe)), 47,1 (MeO-C(OMe)), 51,8 (Me-OCO), 56,2 (C(NH2)COOMe), 99,2 (C(OMe)2), 177,6 (C(=O)OMe) ppm. 13
[00290] 1-amino-4-oxociclo-hexanocarboxilato de metila: C-RMN
(150 MHz, d-DMSO): δ = 34,1 (CH2), 36,6 (CH2), 52,0 (Me-OCO), 55,7 (C(NH2)COOMe), 177,1 (C(=O)OMe), 210,1 (C-C(=O)-C) ppm. Exemplo 2 8-amino-1,4-dioxaspiro[4.5]decano-8-carboxilato de etila e 1-amino-4- oxociclo-hexanocarboxilato de etila
[00291] Procede-se conforme descrito no Exemplo 1, com a modifi- cação de que, ao invés de metanol, usa-se etanol. Obtém-se 29 g da mistura que, por meio de análises por 1H e 13 C RMN, consiste em dois compostos do título.
[00292] Composição segundo 1H RMN quantitativo: 83,6% de 8- amino-1,4-dioxaspiro[4.5]decano-8-carboxilato de etila; 16,7% de 1- amino-4-oxociclo-hexanocarboxilato de etila.
[00293] 8-amino-1,4-dioxaspiro[4.5]decano-8-carboxilato de etila: 13 C-RMN (150 MHz, d-DMSO): δ = 14,2 (CH3-CH2O(CO)), 30,3 (CH2), 32,5 (CH2), 55,9 (C(NH2)COOMe), 60,3 (CH3-CH2O(CO)), 63,8 (O- CH2-C), 107,8 (C-OCCO-), 177,1 (C(=O)OMe) ppm. 13
[00294] 1-amino-4-oxociclo-hexanocarboxilato de etila: C-RMN (150 MHz, d-DMSO): δ = 14,2 (CH3-CH2O(CO)), 34,2 (CH2), 36,6 (CH2), 55,6 (C(NH2)COOMe), 60,5 (CH3-CH2O(CO)), 176,6 (C(=O) OMe), 210,2 ((C-C(=O)-C) ppm. Exemplo 3 n-Propil 8-amino-1,4-dioxaspiro[4.5]decano-8-carboxilato
[00295] Procede-se conforme descrito no Exemplo 1 com a modifi- cação de que, ao invés de metanol, usa-se 1-propanol. Obtém-se 29,5 g do composto título.
[00296] Pureza por 1H RMN quantitativo: 90%.
[00297] n-Propil 8-amino-1,4-dioxaspiro[4.5]decano-8-carboxilato: 13 C-RMN (150 MHz, d-DMSO): δ = 10,4 (CH3-CH2CH2O(CO)), 21,7 (CH3-CH2CH2O(CO)), 30,3 (CH2), 32,5 (CH2), 56,0 (C(NH2)COOMe), 63,8 (O-CH2-C), 65,7 (CH3CH2-CH2O(CO)), 107,8 (C-OCCO-), 177,1 (C(=O)OMe) ppm. Exemplo 4 n-Propil 8-amino-1,4-dioxaspiro[4.5]decano-8-carboxilato, n-propil 1- amino-4,4-dipropoxiciclo-hexanocarboxilato e n-propil 1-amino-4-oxo- ciclo-hexanocarboxilato
[00298] Introduz-se 99 g [0,492 mol] de ácido 8-amino-1,4-dio- xaspiro[4.5]decano-8-carboxílico em 200 l de 1-propanol. Dosa-se 76,1 g [0,64 mol] de cloreto de tionila a 0-5°C, sob resfriamento, durante uma hora. Deixa-se aquecer a 20°C, agita-se por 16 horas a 20°C e depois por mais 6 horas sob refluxo. Propanol e cloreto de tionila são destilados sob pressão reduzida. O resíduo é ajustado ao pH 8 com solução aquosa de carbonato de sódio (soda) e extraído duas vezes cada qual com 150 mL de metil terc-butil éter (MTBE). As fases orgâ- nicas combinadas são lavadas com 50 mL de água, secadas em sulfa- to de sódio e concentradas sob pressão reduzida. Obtém-se 100 g de resíduo que, segundo análises 1H e 13 C RMN, consiste em três com- postos do título.
[00299] Composição segundo 1H RMN quantitativo: 69% de n-propil 8-amino-1,4-dioxaspiro[4.5]decano-8-carboxilato; 16% n-propil 1-amino -4,4-dipropoxiciclo-hexanocarboxilato; 10% n-propil 1-amino-4-oxoci- clo-hexanocarboxilato.
[00300] n-Propil 8-amino-1,4-dioxaspiro[4.5]decano-8-carboxilato: 13 C-RMN (150 MHz, d6-DMSO): δ = 10,4 (CH3-CH2CH2O(CO)), 21,7 (CH3-CH2CH2O(CO)), 30,3 (CH2), 32,5 (CH2), 56,0 (C(NH2)COOMe),
63,8 (O-CH2-C), 65,7 (CH3CH2-CH2O(CO)), 107,8 (C-OCCO-), 177,1 (C(=O)OMe) ppm. 13
[00301] n-Propil 1-amino-4,4-dipropoxiciclo-hexanocarboxilato: C- RMN (150 MHz, d6-DMSO): δ = 10,5 (CH3-CH2CH2O(CO)), 11,0/11,1 (C(OCH2CH2CH3)2), 21,7 (CH3-CH2CH2O(CO)), 23,0 (2xCH2), 30,3 (2xCH2), 32,6 (2xCH2), 56,0 (C(NH2)COOPr), 60,7/60,8 (C(OCH2 CH2CH3)2), 65,7 (CH3CH2-CH2O(CO)), 98,9 (C(OCH2CH2CH3)2), 177,2 (C-CO-OPr) ppm. 13
[00302] n-Propil 1-amino-4-oxo-ciclo-hexanocarboxilato: C-RMN (150 MHz, d6-DMSO): δ = 10,4 (CH3-CH2CH2O(CO)), 21,5 (CH3- CH2CH2O(CO)), 29,6 (2xCH2), 35,8 (2xCH2), 57,3 (C(NH2)COOPr), 67,9 (CH3CH2-CH2O(CO)), 170,9 (C-CO-OPr), 207,8 (C-(C=O)-C) ppm. Exemplo 5 n-Butil 8-amino-1,4-dioxaspiro[4.5]decano-8-carboxilato e n-butil 1- amino-4,4-dibutoxiciclo-hexanocarboxilato
[00303] Procede-se conforme descrito no Exemplo 1, com a modifi- cação de que, ao invés de metanol, é usado 1-butanol. Obtém-se 39 g da mistura que, segundo análises 1H e 13 C RMN, consiste em ambos os compostos do título.
[00304] Composição segundo 1H RMN quantitativa: 69% de n-butil 8-amino-1,4-dioxaspiro[4.5]decano-8-carboxilato e 23% de n-butil 1- amino-4,4-dibutoxiciclo-hexanocarboxilato.
[00305] n-Butil 8-amino-1,4-dioxaspiro[4.5]decano-8-carboxilato: 13 C-RMN (150 MHz, d6-DMSO): δ = 13,7 (CH3-CH2CH2CH2O(CO)), 18,8 (CH3-CH2CH2CH2O(CO)), 30,4 (CH3-CH2CH2CH2O(CO)), 30,4 (CH2), 32,6 (CH2), 56,0 (C(NH2)COOMe), 63,7 (O-CH2-C), 63,9 (CH3CH2CH2-CH2O(CO)), 107,8 (C-OCCO-), 177,1 (C(=O)OMe) ppm.
[00306] n-Butil 1-amino-4,4-dibutoxiciclo-hexanocarboxilato: C- RMN (150 MHz, d6-DMSO): δ = 13,7 (CH3-CH2CH2CH2O(CO)), 14,0 (CH3CH2CH2CH2O-C(OBu), 18,8 (CH3-CH2CH2CH2O(CO)), 19,3 (CH3CH2CH2CH2O-C(OBu), 28,7 (CH2), 30,4 (CH3-CH2CH2CH2O(CO)), 31,6 (CH2), 31,9 (CH3CH2CH2CH2O-C(OBu), 56,2 (C(NH2)COOBu), 58,8 (CH3CH2CH2CH2O-C(OBu), 63,8 (CH3-CH2CH2CH2O(CO)), 98,9 (C(OBu)2), 177,2 (C(=O)OBu) ppm. Exemplo 6 n-Propil 8-[2-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)acetamido]-1,4-dioxaspiro[4.5] decano-8-carboxilato
[00307] Em 70 g de uma solução de hidrogenocarbonato de sódio introduz-se 27 g [0,111 mol] de solução 20 % aquosa de n-propil 8- amino-1,4-dioxaspiro[4.5]decano-8-carboxilato (composto do Exemplo 3). A aproximadamente 5°C, dosa-se uma solução de 24,1 g [0,111 mol] de (4-cloro-2,6-dimetilfenil)cloreto de acetila em 20,3 g de tolueno por cerca de 2 horas. Durante essa dosagem adiciona-se ainda 35 g de água e 50 g de tolueno à mistura de reação. Após o término da do- sagem agita-se por mais 1 hora a 20°C, filtra-se os sólidos por sucção, lava-se com água e seca-se. Obtém-se 29,5 g do composto do título.
[00308] Pureza segundo 1H RMN quantitativo: 92%. 13 C-RMN (150 MHz, d6-DMSO): δ = 10,4 (CH3-CH2CH2O(CO)), 19,9 (CH3-Ar), 21,7 (CH3-CH2CH2O(CO)), 29,9 (CH2), 30,2 (CH2), 35,2 (N- CO-CH2-Ar), 57,5 (C(NHCO)COOPr), 63,8 (O-CH2CH2O), 65,9 (CH3CH2-CH2O(CO)), 107,3 (C(OCH2CH2O)), 127,1 (CAr-H), 130,4 (CAr-Cl), 133,0 (COCH2-CAr), 139,6 (CAr-Me), 169,6 (N-CO-CH2), 173,7 (C-CO-OPr) ppm.
[00309] Reprecipitação:
n-Propil 1-[2-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)acetamido]-4-oxociclo-hexanocar- boxilato
[00310] n-Propil 1-[2-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)acetamido]-4-oxociclo- 13 hexano carboxilato: C-RMN (150 MHz, d6-DMSO): δ = 10,4 (CH3- CH2CH2O(CO)), 19,9 (CH3-Ar), 21,7 (CH3-CH2CH2O(CO)), 31,5 (CH2), 35,2 (N-CO-CH2-Ar), 36,4 (CH2), 57,2 (C(NHCO)COOPr), 66,2 (CH3CH2-CH2O(CO)), 127,0 (CAr-H), 130,4 (CAr-Cl), 132,9 (COCH2- CAr), 139,7 (CAr-Me), 170,0 (N-CO-CH2), 173,1 (C-CO-OPr), 209,1 (C- CO-C) ppm.
[00311] n-Propil 1-[[2-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)acetil]amino]-4,4-dipro- poxiciclo-hexano carboxilato 13 C-RMN (150 MHz, d6-DMSO): δ = 10,4 (CH3-CH2CH2O(CO)), 11,0 (2x C(OCH2CH2CH3)2), 20,1 (2x Aril-CH3), 21,6 (CH3-CH2CH2O(CO)), 22,9/23,0 (2xCH2), 28,6 (2xCH2), 28,9 (2xCH2), 35,2 (Aril-CH2-(CO)N), 57,8 (C(NH2)COOPr), 60,8/60,9 (C(OCH2CH2CH3)2), 65,8 (CH3CH2- CH2O(CO)), 98,5 (C(OCH2CH2CH3)2), 126,6 (2x CAr-H), 128,8 (CAr-Cl), 136,3 (COCH2-CAr), 138,9 (2x CAr-Me), 169,4 (N-CO-CH2), 173,7 (C- CO-OPr) ppm. Exemplo 7 8-amino-1,4-dioxaspiro[4.5]decano-8-carboxilato de metila e 1-amino- 4,4-dimetoxiciclo-hexano carboxilato de metila
[00312] Introduz-se 2748 g [11,56 mol] de hidrocloreto de ácido 8-
amino-1,4-dioxaspiro[4.5]decano-8-carboxílico em 50 l de metanol e depois, em um espaço de tempo de 1 hora, dosa-se 2050 g [17,23 mol] de cloreto de tionila a 5-10°C. A mistura é agitada por 48 horas a 40-45°C, depois resfriada a 5°C, filtrada e os sólidos são lavados com 3 litros de metanol. O filtrado é concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido é agitado em uma solução de 1900 g de carbonato de potássio em 8 litros de água e depois extraído cinco vezes, cada vez com 8 litros de cloreto de metileno. As fases orgânicas combinadas são secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzi- da. Obtém-se 2240 g de óleo que, por meio de análise GC-MS, con- tém 65,4% de 8-amino-1,4-dioxaspiro[4.5]decano-8-carboxilato de metila e 31,1% de 1-amino-4,4-dimetoxiciclo-hexano carboxilato de metila. Exemplo 8 8-[2-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)acetamido]-1,4-dioxaspiro[4.5]decano-8- carboxilato de metila, 1-[2-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)acetamido]-4,4-dime- toxiciclo-hexano carboxilato de metila e 1-[2-(4-cloro-2,6-dimetilfenil) acetamido]-4-oxociclo-hexanocarboxilato de metila
[00313] Dissolve-se 100 g de uma mistura de 67,5% de 8-amino- 1,4-dioxaspiro[4.5]decano-8-carboxilato de metila [0,313 mol], 30,1% de 1-amino-4,4-dimetoxiciclo-hexano carboxilato de metila [0,138 mol] e 0,5% de 1-amino-4-oxociclo-hexanocarboxilato de metila [0,003 mol] em 1,44 l de acetonitrila. Sob agitação introduz-se 121 g de car- bonato de potássio e depois destila-se, por secagem azeotrópica, cer- ca de 90 mL de acetonitrila umedecida com água. Posteriormente, res- fria-se a 5°C e adiciona-se gota a gota uma solução de 95,5 g [0,44 mol] de (4-cloro-2,6-dimetilfenil)cloreto de acetila por 2 horas. Agita-se então a solução por mais 2 horas a 5°C e por 16 horas a 20°C, depois agita-se a mistura de reação em 6,6 l de água e filtra-se, lava-se os sólidos com 0,7 l de água e seca-se. Resultam 165 g de sólido branco, que após análise por GC/MS consiste em 69,2% de 8-[2-(4-cloro-2,6- dimetilfenil)acetamido]-1,4-dioxaspiro[4.5]decano-8-carboxilato de me- tila, 20,1% de 1-[2-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)acetamido]-4,4-dimetoxi- ciclo-hexano carboxilato de metila e 7,8% de 1-[2-(4-cloro-2,6-dimetil- fenil)acetamido]-4-oxociclo-hexanocarboxilato de metila. Exemplo 9 8-[2-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)acetamido]-1,4-dioxaspiro[4.5]decano-8- carboxilato de metila, 1-[2-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)acetamido]-4,4-di- metoxiciclo-hexano carboxilato de metila e 1-[2-(4-cloro-2,6-dimetilfe- nil)acetamido]-4-oxociclo-hexanocarboxilato de metila
[00314] Coloca-se 5 g de ácido 8-[2-(4-cloro-2,6-dimetilfenil) aceta- mido]-1,4-dioxaspiro[4.5]decano-8-carboxílico de 84,6% de pureza (4,23 g, 11,1 mmol) em 50 mL de metanol, introduz-se 0,11 g de ácido sulfúrico concentrado, e aquece-se a mistura por 16 horas sob refluxo. Em seguida, a mistura de reação é concentrada a vácuo. Obtém-se 5,5 g do resíduo que, por análise GC-MS, consiste em grande parte de 57,6% de 8-[2-(4-cloro-2,6-dimetillfenil)acetamido]-1,4-dioxaspiro[4.5] decano-8-carboxilato de metila e 35,2% de 1-[2-(4-cloro-2,6-dimetil- fenil)acetamido]-4,4-dimetoxiciclo-hexano carboxilato de metila. Exemplo 10 11-(4-Cloro-2,6-dimetilfenil)-12-hidróxi-1,4-dioxa-9-azadispiro [4.2.48.25] tetradec-11-en-10-ona, 3-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-4-hidróxi-8,8-dimetóxi- 1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-ona e 3-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-4-hidróxi-1- azaspiro[4.5]dec-3-eno-2,8-diona
[00315] Dissolve-se 5491 g [48.934 mol] de KOtBu em 31 l de dime- tilformamida (DMF), e introduz-se então, em porções, em um espaço de tempo de 2 horas, 6550 g de uma mistura de 68,3% de 8-[2-(4- cloro-2,6-dimetilfenil)acetamido]-1,4-dioxaspiro[4.5]decano-8-carboxi- lato de metila, 16,8% de 1-[2-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)acetamido]-4,4- dimetoxiciclo-hexano carboxilato de metila e 12,1% de 1-[2-(4-cloro- 2,6-dimetilfenil)acetamido]-4-oxociclo-hexanocarboxilato de metila, no curso do que a mistura de reação se aquece até 40°C. Agita-se ainda por mais 3 horas a 40°C e a temperatura ambiente durante a noite, destila-se 26 l de DMF sob pressão reduzida, adiciona-se 75 l de água gelada ao resíduo, adiciona-se a esta 4 l de ácido acético glacial e agi- ta-se a 15°C durante a noite. O sólido precipitado é filtrado por sucção, lavado três vezes cada qual com 5 l de água e secado. Resultam 5720 g da seguinte composição de acordo com análise HPLC:
[00316] 71,8% de 11-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-12-hidróxi-1,4-dioxa- 9-azadispiro[4.2.48.25]tetradec-11-en-10-ona; 13,4% de 3-(4-cloro-2,6- dimetilfenil)-4-hidróxi-8,8-dimetóxi-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-ona e 8,3% de 3-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-4-hidróxi-1-azaspiro[4.5]dec-3-eno- 2,8-diona. Exemplo 11 11-(4-Cloro-2,6-dimetilfenil)-12-hidróxi-1,4-dioxa-9-azadispiro[4.2.48.25] tetradec-11-en-10-ona
[00317] Os 5720 g da mistura de produto do Exemplo 10 são sus-
pensos em 27 l de etilenoglicol e reagidos por adição de 95 g de ácido para-toluenosulfônico. Aquece-se a mistura a cerca de 130°C (tempe- ratura do banho 155°C) por duas horas sob agitação. Subsequente- mente, 4 l de acetonitrila são dosados na mesma temperatura do ba- nho, o que resulta em uma queda na temperatura interna a cerca de 111°C. Agita-se por três horas à mesma temperatura do banho, sendo que acetonitrila é primeiramente destilada à pressão normal, mais tar- de a uma pressão reduzida de cerca de 200 mbar, até que a tempera- tura interna seja novamente de cerca de 130°C. A mistura é agitada durante a noite a 130°C, depois resfriada até a temperatura ambiente, os sólidos são filtrados por sucção, agitados em 30 l de água por uma hora, filtrados por sucção novamente, lavados com 10 l de água e se- cados. Obtém-se 5080 g de um sólido bege claro que, de acordo com análise HPLC, consiste em 99,3% do composto título. Exemplo 12
[00318] 60 g [0,296 mol] de ácido 8-amino-1,4-dioxaspiro[4.5] deca- no-8-carboxílico (99%) são introduzidos em 154 g de 1-propanol, a mistura é aquecida a 80-85°C e dosa-se 24,8 g de cloreto de tionila com 0,5 mL/minuto. Após o término da adição dosada, a mistura é agi- tada a 90°C por mais 3 h, depois é resfriada para 40-45°C. A aproxi- madamente 30 mbar são removidos 89 g do destilado, em seguida o vácuo é quebrado e a mistura é resfriada a 5-10°C. Dosa-se então uma mistura de 9,3 g de NaOH e 61,9 g de Na2CO3 dissolvido em 300 g de água a uma taxa tal que a temperatura interna permanece sem-
pre abaixo de 10°C. Para a mistura de reação dosa-se então 128,6 g de 2-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)cloreto de acetila em THF (42,2% de so- lução) a 2,5 mL/min. Adiciona-se posteriormente 200 g de THF e a mistura é ajustada ao pH 7-8 com HCl diluído. A fase orgânica é sepa- rada e concentrada no evaporador rotativo. Obtém-se 125 g de uma mistura de n-propil 8-[[2-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)acetil]amino]-1,4- dioxaspiro [4.5]decano-8-carboxilato (65%) / n-propil 1-[[2-(4-cloro-2,6- dimetilfenil) acetil]amino]-4,4-dipropoxiciclo-hexanocarboxilato (8%) / n-propil 1-[[2-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)acetil]amino]-4-oxociclo- hexanocarboxilato (13%). Rendimento: 86%. Exemplo 13
[00319] 20 g [0,041 mol] do produto bruto isolado do Exemplo 12 são agitados em 60 g de xileno, 3,9 g de etanodiol e 0,3 g de ácido para-toluenosulfônico a 130°C por 4 h, outros 0,9 g de ácido para- toluenosulfônico, assim como 3,9 g de etanodiol, são adicionados e refluxados por outras 8 h. Depois o xileno é destilado no evaporador rotativo e o resíduo é dissolvido em 80 g de DMAc. O DMAc é destila- do e após a remoção de 25g de destilado, adiciona-se 8 g de metano- lato de sódio (30% de solução em metanol) a 110°C de temperatura interna. A destilação é repetida a 250 mbar e a uma temperatura inter- na de aproximadamente 100-110°C, depois resfria-se a 80°C e adicio- na-se 50 g de água, seguido por 10 g de ácido acético. Após o resfri- amento à temperatura ambiente a suspensão é filtrada por sucção e lavada com 30 g de água. Obtém-se 9,5 g de 2-(4-cloro-2,6-dimetilfe- nil)-1-hidróxi-9,12-dioxa-4-azadispiro[4.2.48.25]tetradec-1-en-3-ona com 64% de rendimento e 97% de pureza. Exemplo 14
[00320] 550 g de 8-amino-1,4-dioxaspiro[4.5]decano-8-carboxilato de sódio (~78% pureza) são introduzidos em 724 g de água à tempe- ratura ambiente. 20% de HCl é lentamente e adicionado à mistura até que o valor do pH situa-se entre 5-6. A suspensão é filtrada por suc- ção, e a torta de filtragem por sucção é lavada com 212,6 g de água e depois secada.
[00321] Rendimento: 356,7 g (92%) de ácido 8-amino-1,4- dioxaspiro [4.5]decano-8-carboxílico, 94% pureza segundo RMN quan- titativo. 1 H-RMN (600 MHz, d-D2O + 1 drop NaOD): δ = 1,55-1,60 (m, 2H), 1,69-1,73 (m, 2H), 1,77-1,82 (m, 2H), 2,00-2,04 (m, 2H), 4.021 (s, 4H) ppm. Exemplo 15
[00322] 370,7 g [0,296 mol] de ácido 8-amino-1,4-dioxaspiro[4.5] decano-8-carboxílico (96,7%) são introduzidos em 1178 g de 1-pro- panol, a mistura é aquecida a 80-85°C, e dosa-se 233 g de cloreto de tionila em um espaço de tempo de 2 h. Após o término da dosagem, agita-se por mais 3 h a 90°C e a solução ~ 22-25% (p/p) é usada para reações secundárias. Exemplo 16
[00323] Destila-se 235,3 g de uma solução que foi preparada ana- logamente ao Exemplo 15, a uma temperatura interna de 25-30°C e 25 mbar. Após a remoção de 128,9 g de destilado, o vácuo é quebrado com nitrogênio e a preparação (mistura) é trazida à pressão normal. Após o resfriamento da mistura a 0-5°C, 43,8 g de Na2CO3 dissolvidos em 400 g de água são dosados lentamente, de modo que a temperatu- ra permanece sempre abaixo de 5°C. Após o término da dosagem são adicionados em uma hora 121,9 g de cloreto de 2-(4-cloro-2,6- dimetilfenil)acetila (39,5% em tolueno, 0,85 eq) em uma tal taxa que a temperatura interna não ultrapasse os 5°C. A preparação é agitada por 1 h a 0-5°C e depois é aquecida a 73°C. A fase orgânica é removida e concentrada em um evaporador rotativo. Obtém-se 98,8 g de um sóli- do amarelo claro composto de propil 8-[[2-(4-cloro-2,6-dimetilfenil) ace- til]amino]-1,4-dioxaspiro[4.5]decano-8-carboxilato (84%) / propil 1-[[2- (4-cloro-2,6-dimetilfenil)acetil]amino]-4,4-dipropoxiciclo-hexano carbo- xilato (7%) / propil 1-[[2-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)acetil]amino]-4-oxoci- clo-hexanocarboxilato (7%). O rendimento é quantitativo. Exemplo 17
[00324] Destila-se 232,4 g de uma solução, que foi preparada ana-
logamente ao Exemplo 15, a uma temperatura interna de 25-30°C e 25 mbar. Após a remoção de 126,8 g do destilado, o vácuo é quebrado com nitrogênio e a preparação é trazida para a pressão normal. Após o resfriamento da mistura a 0-5°C, 43,7 g de Na2CO3 são lentamente dissolvidos em 400 g de água, de modo que a temperatura permanece sempre abaixo de 5°C. Após o término da dosagem são então adicio- nados 133,6 g de 2-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)cloreto de acetila (39,5% em tolueno) ao longo de uma hora, a uma taxa tal que a temperatura interna não ultrapassa 5°C. A preparação é agitada a 0-5°C por outras 3 h e em seguida é aquecida a 75°C. A fase orgânica é separada e concentrada no evaporador rotativo. Obtém-se 103,5 g de um sólido amarelo claro composto de propil 8-[2-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)acetil] amino]-1,4-dioxaspiro[4.5]decano-8-carboxilato (79%) / propil 1-[[2-(4- cloro-2,6-dimetilfenil)acetil]amino]-4,4-dipropoxiciclo-hexanocarboxilato (8%)/propil 1-[[2-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)acetil]amino]-4-oxociclo-hexa- nocarboxilato (7%). O rendimento é de 97%. Exemplo 18
[00325] Destila-se 233,2 g de uma solução, que foi preparada ana- logamente ao Exemplo 15, é destilada a uma temperatura interna de 25-30°C e 25 mbar. Após a remoção de 130,6 g de destilado, o vácuo é quebrado com nitrogênio e a preparação é trazida à pressão normal. Após o resfriamento da preparação a 0-10°C, 43,8 g de Na2CO3 dis- solvidos em 381,7 g de água e 32,6 g de solução de lixívia de sódio 32% são lentamente dosados, de modo que a temperatura permanece sempre abaixo de 5°C. Depois do término da dosagem adiciona-se então 121,9 g de 2-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)cloreto de acetila (39,5% em tolueno) ao longo de uma hora a uma taxa tal que a temperatura interna não ultrapassa 5°C. A preparação é agitada por 30 minutos a 0-5°C e em seguida aquecida a 72°C. A fase orgânica é separada e concentrada no evaporador rotativo. Obtém-se 97,1 g de um sólido amarelo claro composto de propiléster de ácido 8-[[2-(4-cloro-2,6- dimetilfenil)acetil]amino]-1,4-dioxaspiro[4.5]decano-8-carboxílico (78%) / propiléster de ácido 1-[[2-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)acetil]amino]-4,4- dipropóxi-ciclo-hexanocarboxílico (8%). O rendimento é de 89%. Exemplo 19
[00326] Da solução descrita no Exemplo 15, são inicialmente carre- gados 227,8 g e aquecidos a 40°C, adiciona-se 400 g de tolueno, e uma destilação é efetuada sob pressão reduzida até 25 mbar. Após a remoção de 126,1 g do destilado, adiciona-se 400 g de tolueno e re- move-se a 54-70 mbar outros 265,8 g de destilado. O vácuo é quebra- do com nitrogênio e o preparado é trazido à pressão normal. O prepa- rado é resfriado a 0-5°C e uma solução de 41,7 g de Na2CO3 em 208 g de água é dosada dentro de 40 minutos. À solução branca obtida são dosados 128,5 g de cloreto 2-(4-cloro-2,6-dimetilfenil) de acetila (39,9% em tolueno) a 0-5°C dentro de 2 h. A mistura é aquecida após o término da dosagem a 77,4°C, as fases são separadas umas das outras e a fase orgânica é concentrada no evaporador rotativo. Obtém- se 100,6 g de uma mistura de propiléster de ácido 8-[[2-(4-cloro-2,6-
dimetilfenil)acetil]amino]-1,4-dioxaspiro[4.5]decano-8-carboxílico (87%) / propiléster de ácido 1-[[2-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)acetil]amino]-4,4- dipropoxiciclo-hexanocarboxílico (1%) / propiléster de ácido 1-[[2-(4- cloro-2,6-dimetilfenil)acetil]amino]-4-oxociclo-hexanocarboxílico (9%). O rendimento é de 99%. Exemplo 20
[00327] Destila-se 225,4 g de uma solução, que foi preparada ana- logamente ao Exemplo 15, a uma temperatura interna de 25-30°C e 25 mbar. Após a remoção de 119,8 g de destilado, o vácuo é quebrado com nitrogênio e o preparado é trazido à pressão normal. 400 g de to- lueno são adicionados e novamente destilados a 50-80 mbar. Durante a destilação, tolueno é constantemente reabastecido. Desta forma, ou- tros 279,9 g de destilado foram obtidos e reabasteceu-se um total de 250 g de tolueno. A mistura foi então ventilada a uma pressão normal e resfriada até 15-20°C. Nesta temperatura, primeiramente são dosa- dos 41,4 g de Na2CO3 em 208,6 g de água dentro de 30 min, seguido por adição gota a gota de 128,5 g de cloreto de 2-(4-cloro-2,6- dimetilfenil) acetila (39,5% em tolueno) dentro de 90 minutos a uma taxa tal que a temperatura não ultrapassa 20°C. Agita-se por 1 hora a 20°C e em seguida aquece-se a 78°C. A fase orgânica é separada e concentrada em um evaporador rotativo. Obtém-se 98,1 g de um sóli- do amarelo claro composto de propiléster de ácido 8-[[2-(4-cloro-2,6- dimetilfenil)acetil]amino]-1,4-dioxaspiro[4.5]decano-8-carboxílico (87%) / propiléster de ácido 1-[[2-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)acetil]amino]-4,4-
dipropoxiciclo-hexanocarboxílico (2%) / propiléster de ácido 1-[[2-(4- cloro-2,6-dimetilfenil)acetil]amino]-4-oxociclo-hexanocarboxílico (9%). O rendimento é de 98%. Exemplo 21
[00328] Destila-se 225,6 g de uma solução, que foi preparada ana- logamente ao Exemplo 15, a uma temperatura interna de 30-40°C e 25 mbar. Após a remoção de 120,5 g do destilado, o vácuo é quebrado com nitrogênio e a mistura é trazida à pressão normal. 400 g de tolue- no são adicionados e destila-se novamente a 50-80 mbar. Durante a destilação, tolueno é constantemente reabastecido. Deste modo, são obtidos outros 191,5 g do destilado e é reabastecido um total de 189 g de tolueno. A mistura é aerada à pressão normal e aquecida a 40°C. A esta temperatura, dosa-se 41,4 g de Na2CO3 em 208,6 g de água em 20 min, e em seguida goteja-se 128,16 g de cloreto de 2-(4-cloro-2,6- dimetilfenil) acetila (39,5% em tolueno) em 90 min a uma taxa tal que a temperatura não ultrapassa 40°C. Agita-se por 15 minutos a 40°C e em seguida aquece-se a 77°C. A fase orgânica é separada e concen- trada no evaporador rotativo. Obtém-se 101,92 g de um sólido amarelo claro de propiléster de ácido 8-[[2-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)acetil] ami- no]-1,4-dioxaspiro[4.5]decano-8-carboxílico (88%) / propiléster de áci- do 1-[[2-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)acetil]amino]-4,4-dipropoxiciclo-hexa- nocarboxílico (7%) / propiléster de ácido 1-[[2-(4-cloro-2,6-dimetilfenil) acetil]amino]-4-oxociclo-hexanocarboxílico (3%). O rendimento é de 99%.
Exemplo 22
[00329] Destila-se 223,5 g de uma solução, que foi preparada ana- logamente ao Exemplo 15, a uma temperatura interna de 30-40°C e 25 mbar. Após a remoção de 123,7 g de destilado, o vácuo é quebrado com nitrogênio e o preparado é trazido à pressão normal. 400 g de to- lueno são adicionados e novamente destilados a 50-80 mbar. Durante a destilação, tolueno é constantemente reabastecido. Deste modo, são obtidos outros 231,75 g de destilado e é reabastecido um total de 200 g de tolueno. A mistura é então aerada a pressão normal e aquecida até 40°C. Nesta temperatura, dosa-se 41,4 g de Na2CO3 em 208,6 g de água em 20 min, e em seguida goteja-se 133,65 g de cloreto de acetila 2-(4-cloro-2,6-dimetilfenil) (39,5% em tolueno) em 90 min, tal que a temperatura não ultrapasse 40°C. A mistura é agitada por 15 minutos a 40°C e em seguida aquecida a 77°C. A fase orgânica é se- parada e concentrada no evaporador rotativo. Obtém-se 103,4 g de um sólido amarelo claro composto de propiléster de ácido 8-[[2-(4- cloro-2,6-dimetilfenil)acetil]amino]-1,4-dioxaspiro[4.5]decano-8- carboxílico (87%) / propiléster de ácido 1-[[2-(4-cloro-2,6-dimetilfenil) acetil]amino]-4,4-dipropoxiciclo-hexanocarboxílico (1%) / propiléster de ácido 1-[[2-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)acetil]amino]-4-oxociclo-hexanocar- boxílico (8%). O rendimento é de 98%. Exemplo 22a
[00330] Destila-se 183,22 g de uma solução, que foi preparada ana- logamente ao Exemplo 15, a uma temperatura interna de 30-40°C e 25 mbar.
Após a remoção de 102,13 g de destilado, o vácuo é quebrado com nitrogênio e o preparado é levado à pressão normal.
Adiciona-se 330 g de tolueno, e a mistura é aquecida a 60°C e destilada novamen- te a 100-300 mbar.
Durante a destilação, tolueno é constantemente reabastecido.
Deste modo, outros 127,5 g de destilado são obtidos e um total de 107,6 g de tolueno é reabastecido.
A mistura é aerada à pressão normal e dosa-se a 60°C, durante 20 minutos, primeiramente 33,5 g de Na2CO3 em 171,3 g de água, e em seguida goteja-se 133,65 g de cloreto de acetila 2-(4-cloro-2,6-dimetilfenil) (39,5% em tolueno) em 90 minutos a uma taxa tal que a temperatura não excede 60°C.
Agita-se por 15 minutos a 40°C e em seguida aquece-se a 77°C.
A fa- se orgânica é separada e concentrada no evaporador rotativo.
Obtém- se 84,5 g de um sólido amarelo composto de propiléster de ácido 8-[[2- (4-cloro-2,6-dimetilfenil)acetil]amino]-1,4-dioxaspiro[4.5]decano-8-car- boxílico (89%) / propiléster de ácido 1-[[2-(4-cloro-2,6-dimetilfenil) ace- til]amino]-4,4-dipropoxiciclo-hexanocarboxílico (0%) / propiléster de ácido 1-[[2-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)acetil]amino]-4-oxociclo-hexanocar- boxílico (7%). Rendimento de 97%. Exemplo 23
[00331] Destila-se 180,4 g de uma solução, que foi preparada ana- logamente ao Exemplo 15, a uma temperatura interna de 30-40°C e 25 mbar.
Após a remoção de 94,5 g de destilado, o vácuo é quebrado com nitrogênio e o preparado é trazido à pressão normal. 330 g de to- lueno são adicionados, a mistura é aquecida a 70-80°C e novamente destilada a 300-400 mbar.
Durante a destilação tolueno é constante- mente reabastecido.
Deste modo, são obtidos outros 100 g de destila- do e é reabastecido um total de 69,9 g de tolueno.
A mistura foi então aerada a 60-80°C, e dosou-se primeiramente, durante 20 minutos 33,5 g de Na2CO3 em 171,3 g de água, seguido por adição gota a gota de 107,9 g de cloreto de 2-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)acetila (39,5% em tolu- eno) em 90 minutos, a uma taxa tal que a temperatura não exceda 80°C.
Agitou-se durante 15 minutos a 80°C e depois aqueceu-se a 77°C.
A fase orgânica é separada e concentrada em um evaporador rotativo.
Obteve-se 81,9 g de um sólido amarelo composto de propilés- ter de ácido 8-[[2-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)acetil]amino]-1,4-dioxaspiro [4.5]decano-8-carboxílico (88%) / propiléster de ácido 1-[[2-(4-cloro- 2,6-dimetilfenil)acetil]amino]-4,4-dipropoxiciclo-hexanocarboxílico (0%) / propiléster de ácido 1-[[2-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)acetil]amino]-4- oxociclo-hexanocarboxílico (6%). O rendimento é de 93%. Exemplo 24
[00332] Destila-se 184,4 g de uma solução que foi preparada ana- logamente ao Exemplo 15 a uma temperatura interna de 30-40°C e 25 mbar. Após a remoção de 99,2 g de destilado, o vácuo é quebrado com nitrogênio e a preparação é trazida à pressão normal. 330 g de clorobenzeno são adicionados, e a mistura é aquecida a 40°C e desti- lada novamente até 35 mbar. Durante a destilação clorobenzeno é constantemente reabastecido. Deste modo, são obtidos outros 193,2 g de destilado e um total de 200 g de clorobenzeno é reabastecido. A mistura foi então aerada a uma pressão normal e dosou-se 33,7 g de Na2CO3 em 171,3 g de água em 20 min, seguido por adição gota a go- ta de 109,6 g de cloreto de acetila 2-(4-cloro-2,6-dimetilfenil) (39,8% em tolueno) em 90 min a uma tal taxa que a temperatura não excede 40°C. Agita-se por 30 min a 40°C e em seguida aquece-se a 75°C. A fase orgânica é removida e concentrada em um evaporador rotativo. Obtém-se 81,4 g de um sólido amarelo composto de propiléster de ácido 8-[[2-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)acetil]amino]-1,4-dioxaspiro[4.5] de- cano-8-carboxilato (86%) / propiléster de ácido 1-[[2-(4-cloro-2,6-dime- tilfenil)acetil]amino]-4,4-dipropoxiciclo-hexanocarboxílico (3%) / propi- léster de ácido 1-[[2-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)acetil]amino]-4-oxociclo- hexanocarboxílico (5%). O rendimento é de 90%. Exemplo 25
[00333] Destila-se 184,4 g de uma solução que foi preparada ana- logamente ao Exemplo 15 à temperatura interna de 30-40°C e 25 mbar. Após remoção de 99,5 g de destilado, o vácuo é quebrado com nitrogênio e a preparação é trazida à pressão normal. 330 g de cloro- benzeno são adicionados, e a mistura é aquecida a 40°C e novamente destilada a 35 mbar. Clorobenzeno é constantemente dosado durante a destilação. Dessa forma, mais 122 g de destilado são obtidos e um total de 120 g de clorobenzeno são dosados. A mistura é então aerada até a pressão normal e, a 40°C, 33,7 g de Na2CO3 em 171,3 g de água são primeiramente dosados ao longo de 20 min, seguido por adição gota a gota de 111,9 g de cloreto de 2-(4-cloro-2,6-dimetilfenila)acetila (39,1% em clorobenzeno) ao longo de 90 min uma tal taxa que a tem- peratura não excede 40°C. A mistura é agitada a 40°C por mais 30 min e é então aquecida a 75°C. A fase orgânica é removida e concentrada em um evaporador rotativo. Isso fornece 86,7 g de um sólido amarelo composto de propila 8-[[2-(4-cloro-2,6-dimetilfenila)acetIl]amino]-1,4- dioxaspiro[4.5]decano-8-carboxilato (82%) / propila 1-[[2-(4-cloro-2,6- dimetilfenila)acetil]amino]-4,4-dipropoxiciclo-hexanocarboxilato (7%) / propila 1-[[2-(4-cloro-2,6-dimetilfenila)acetil]amino]-4-oxociclo-hexano- carboxilato (4%). O rendimento é 95%. Exemplo 26
[00334] Uma carga inicial de 60 g de ácido 8-amino-1,4-dioxas- piro[4.5]decano-8-carboxílico em 196 g de 1-propanol é aquecida a 70- 80°C. 39 g de cloreto de tionila são adicionados gota a gota à mistura ao longo de 30 minutos. O gás formado é removido por meio de uma lavadora contendo solução de hidróxido de sódio. A preparação é agi- tada a 80-90°C por mais 4 h. A mistura é resfriada a 45°C e destilada sob pressão reduzida. Isso fornece 120 g de destilado. 455 g de tolue- no são adicionados aos fundos da destilação, e mais 164 g de destila- do são removidos. A mistura é resfriada a -5 a 5°C, e 50 g de carbona- to de sódio dissolvidos em 274 g de água são dosados ao longo de 40 min. Subsequentemente, 152,8 g de cloreto de 2-(4-cloro-2,6-
dimetilfenila)acetila (40% em tolueno) são dosados a uma tal taxa que 5°C não é excedido. A suspensão formada é aquecida a 70-80°C, a fase aquosa inferior é removida, e a fase orgânica superior é lavada uma vez com 70 g de água a 80°C. 9 g de etanodiol e 2,8 g de ácido clorídrico 7% são adicionados à fase orgânica, e água é removida por separação da mistura a 102-110°C. Após 3 h, o tolueno é removido por destilação, e os fundos são absorvidos em 123 g de DMAc e desti- lados mais uma vez a aproximadamente 100°C sob pressão reduzida. 101,4 g de uma solução 30% de metóxido de sódio são adicionadas à mistura de reação remanescente ao longo de uma hora. Sob pressão levemente reduzida, metanol e propanol que são continuamente remo- vidos por destilação. A preparação é agitada por mais 4 h, então 352 g de água são adicionadas e a mistura é agitada a 95°C por mais 1 h. A solução é resfriada a 80°C e 56 g de ácido clorídrico 37% são dosa- dos. A mistura é resfriada à temperatura ambiente ao longo de 2 h, a suspensão formada é filtrada, e a torta de filtragem é lavada com 2 x 120 g de água e secada a 50°C sob pressão reduzida. Isso fornece 96 g de 2-(4-cloro-2,6-dimetilfenila)-1-hidróxi-9,12-dioxa-4-azadispiro [4.2.48.25]tetradec-1-en-3-ona com uma pureza de 94%. O rendimento é 88%. Exemplo 27
[00335] 100 g de ácido 8-amino-1,4-dioxaspiro[4.5]decano-8-carbo- xílico formam uma carga inicial em 319 g de 1-propanol. A 70-85°C, 63,2 g de cloreto de tionila são dosados ao longo de uma hora e então a mistura é agitada a 80-90°C por mais 1 h. A preparação é resfriada a 30°C e destilada sob pressão reduzida a 30-50 mbar. Isso fornece 130 g de destilado. 470 g de tolueno são adicionados, e mais 333 g de destilado são removidos novamente por destilação. Os fundos são res- friados a -5 a 5°C, 87 g de Na2CO3 dissolvidos em 435 g de água são dosados ao longo de uma hora, e então 265 g de cloreto de 2-(4-cloro- 2,6-dimetilfenila)acetila são dosados como uma solução 39,6% em to- lueno ao longo de 40 min. A mistura é agitada à temperatura ambiente por mais 1 h e é aquecida a 80°C. Após a fase aquosa inferior ter sido removida, a fase orgânica remanescente é lavada com 50 g de água. Subsequentemente, 9,2 g de ácido para-toluenosulfônico e 30 g de etanodiol são adicionados, a mistura é aquecida sob refluxo e água é removida por separação por 3 h. A mistura de reação é então destilada (308 g de destilado), e 100 g de DMAc são adicionados. A mistura é destilada novamente, e 15 g de destilado são removidos. 135 g de me- tóxido de sódio (solução 30% em metanol) são dosados na mistura remanescente a 110°C ao longo de 30 min, e metanol e 1-propanol são removidos por destilação sob pressão levemente reduzida por 3 h. 235 g de água são adicionadas e a mistura é agitada a 90-100°C por 1 h. Subsequentemente, a mistura é resfriada a 80°C, então 46,4 g de ácido acético são adicionados ao longo de 30 minutos, a mistura é res- friada à temperatura ambiente ao longo de 3 h, e a suspensão formada é removida por filtração. A torta de filtragem é lavada com 2 x 150 g de água. Isso fornece 165 g de 2-(4-cloro-2,6-dimetilfenila)-1-hidróxi-9,12- dioxa-4-azadispiro[4.2.48.25]tetradec-1-en-3-ona com uma pureza de 87%. O rendimento é 82%. Exemplo 28
[00336] 109 g de ácido 8-amino-1,4-dioxaspiro[4.5]decano-8-carbo-
xílico (96,9%) formam uma carga inicial em 357 g de 1-propanol.
A 70- 80°C, 71 g de cloreto de tionila são dosados ao longo de 50 min e, após o término da dosagem, a preparação é agitada por mais 4 h.
Destilação é efetuada à temperatura de manta máxima de 45°C e sob vácuo de 23 mbar.
Após remoção de 178 g de destilado, 830 g de to- lueno são adicionados, mais 462 g de destilado são removidos e a mistura é resfriada a -5 a 5°C. 91 g de Na2CO3 em 500 g de água são adicionados ao longo de uma hora, seguido por 280 g de cloreto de 2- (4-cloro-2,6-dimetilfenila)acetila (40% em tolueno), similarmente ao longo de 1 h.
A mistura é aquecida a 80-90°C, a fase aquosa é remo- vida, e a fase orgânica é reagida por adição de 9 g de ácido para- toluenosulfônico e 32 g de etanodiol.
Com aplicação de um separador de umidade, a mistura é refluxada à pressão normal por 5 h.
O tolueno é removido por destilação e os fundos remanescentes são absorvidos em 224 g de DMAc.
A mistura é destilada e 185 g de metóxido de só- dio (solução 30% em metanol) são dosados a 100-120°C.
Metanol e 1- propanol são removidos por destilação a 100-120°C sob pressão le- vemente reduzida ao longo de 2 h. 600 g de água são adicionadas à preparação, que é agitada a 85-100°C por mais 1 h.
A mistura é resfri- ada a 80°C, e 97 g de ácido acético são adicionados ao longo de 30 min.
Subsequentemente, a mistura é resfriada à temperatura ambi- ente, a suspensão é filtrada com sucção e a torta de filtragem é lavada com 2 x 180 g de água.
Após secagem sob pressão reduzida, são ob- tidos 171,5 g de 2-(4-cloro-2,6-dimetilfenila)-1-hidróxi-9,12-dioxa-4- azadispiro[4.2.48.25]tetradec-1-en-3-ona com 94% de pureza e rendi- mento de 86%. Exemplo 29
[00337] Uma carga inicial de 60 g de ácido 8-amino-1,4-dioxas- piro[4.5]decano-8-carboxílico em 130 g de 1-propanol e 140 g de clo- robenzeno é aquecida a 70-80°C. 70 g de cloreto de tionila são adicio- nados gota a gota à mistura ao longo de 30 minutos.
O gás formado é removido por meio de uma lavadora contendo solução de hidróxido de sódio.
A preparação é agitada a 80-90°C por mais 12 h.
A mistura é resfriada a 45°C e destilada sob pressão reduzida.
Isso fornece 160 g de destilado. 50 g de carbonato de sódio, dissolvidos em 274 g de água, são dosados ao longo de 40 min.
Subsequentemente, 152,8 g de cloreto de 2-(4-cloro-2,6-dimetilfenila)acetila (40% em tolueno) são dosados.
A suspensão formada é aquecida a 70-80°C, a fase aquosa inferior é removida, e a fase orgânica superior é lavada uma vez com 150 g de água a 80°C. 9 g de etanodiol e 2,8 g de ácido para-tolu- enosulfônico são adicionados à fase orgânica, e água é removida por separação da mistura a 100-110°C sob pressão levemente reduzida.
Após 2 h, mais 9 g de etanodiol são adicionados e água é removida por separação por mais 4 h.
Subsequentemente, a 110°C, 105 g de uma solução 30% de metóxido de sódio é adicionada ao longo de uma hora.
Sob pressão levemente reduzida, metanol e propanol são conti- nuamente removidos por destilação.
A preparação é agitada por mais 4 h, então 325 g de água são adicionadas e a mistura é agitada a 95°C por mais 1 h.
A solução é resfriada a 80°C e 43 g de ácido acético são dosados.
A mistura é resfriada à temperatura ambiente ao longo de muitas horas, a suspensão formada é filtrada, e a torta de filtragem é lavada com 2 x 60 g de água e secada a 50°C sob pressão reduzida.
Isso fornece 87 g de 2-(4-cloro-2,6-dimetilfenila)-1-hidróxi-9,12-dioxa-
4-azadispiro[4.2.48.25]tetradec-1-en-3-ona com uma pureza de 89%. O rendimento é 77%.
[00338] Os exemplos seguintes partem da mistura de produtos de propila 8-[[2-(4-cloro-2,6-dimetilfenila)acetil]amino]-1,4-dioxaspiro[4.5] decano-8-carboxilato / propila 1-[[2-(4-cloro-2,6-dimetilfenila)acetil] amino]-4,4-dipropoxiciclo-hexanocarboxilato / propila 1-[[2-(4-cloro-2,6- dimetilfenila)acetil]amino]-4-oxociclo-hexanocarboxilato, porém, assim como os Exemplos 26 a 29, podem similarmente ser conduzidos sem nenhuma isolação intermediária começando de ácido 8-amino-1,4- dioxaspiro[4.5]decano-8-carboxílico ou os sais correspondentes de só- dio ou potássio. Exemplo 30
[00339] A 50 g de uma mistura preparada analogamente aos Exemplos 15-25 em 116,7 g de clorobenzeno são adicionados 1,5 g de ácido clorídrico 37% e 3,8 g de etanodiol, a mistura é aquecida sob refluxo, mais 1,5 g de ácido clorídrico são adicionados após 4 h, e a mistura é agitada sob refluxo por mais 3 h. A mistura é resfriada a 115°C, e 42,8 g de metóxido de sódio (solução 30% em metanol) são dosados sob leve pressão reduzida durante 30 min. Metanol e 1-pro- panol obtidos são constantemente removidos por destilação por 2 h. 118 g de água são adicionadas à mistura, que é agitada a 90-100°C por 1 h. A mistura é resfriada a 80°C, e 23,2 g de ácido clorídrico 37% são dosa- dos ao longo de 30 min. A mistura é resfriada à temperatura ambiente ao longo de diversas horas, mais 50 g de água são adicionadas à suspen- são formada a fim de se atingir agitabilidade, e então é filtrada. A torta de filtro é lavada com 3 x 60 g de água. Isso leva a 33,9 g de 2-(4-cloro-2,6-
dimetilfenila)-1-hidróxi-9,12-dioxa-4-azadispiro [4.2.48.25]tetradec-1-en- 3-ona com uma pureza de 95%. O rendimento é 87%, baseado na mistura usada. Exemplo 31
[00340] A 50 g de uma mistura preparada analogamente aos Exemplos 15-25 em 116,7 g de clorobenzeno são adicionados 1,5 g de ácido clorídrico 37% e 3,8 g de etanodiol, e a mistura é agitada sob refluxo por 3 h com aplicação de separador de umidade. O cloroben- zeno é levemente removido por destilação, 100 g de DMAc são adicio- nados, e o clorobenzeno é removido por destilação a uma temperatura de manta de 130°C e pressão reduzida. A 94°C, 42,8 g de metóxido de sódio são adicionados à mistura ao longo de 30 min, e 1-propanol e metanol são removidos por destilação sob pressão levemente reduzida por 2 h. Então 118 g de água são adicionadas à mistura, que é agitada a 90-100°C por mais 1 h. A preparação é resfriada a 80°C, e 23,2 g de ácido clorídrico 37% são adicionados ao longo de 30 min. A mistura é resfriada a 10°C e filtrada. A torta de filtragem é lavada com 60 g de água e secada sob pressão reduzida a 50°C. Isso fornece 39,2 g de 2- (4-cloro-2,6-dimetilfenil)-1-hidróxi-9,12-dioxa-4- azadispiro[4.2.48.25]tetradec-1-en-3-ona com uma pureza de 90%. O rendimento é de 95%, baseado na mistura usada. Exemplo 32
[00341] A 50 g de uma mistura preparada analogamente aos Exemplos 15-25 em 116,7 g de anisol são adicionados 5,3 g de ácido para-toluenosulfônico e 6,5 g de etanodiol, e a mistura é agitada sob refluxo por 3 h. A mistura é resfriada a 115°C, e 42,8 g de metóxido de sódio (solução 30% em metanol) são dosadas sob pressão levemente reduzida ao longo de 30 min. Metanol e 1-propanol obtidos são cons- tantemente removidos por destilação por 2 h. 118 g de água são adici- onados à mistura, que é agitada a 90-100°C por 1 h. A preparação é resfriada a 80°C, e 20,8 g de ácido acético são dosados ao longo de 30 min. A mistura é resfriada à temperatura ambiente ao longo de mui- tas horas e a suspensão formada é filtrada. A torta de filtragem é lava- da com 2 x 60 g de água. Isso fornece 35 g de 2-(4-cloro-2,6- dimetilfenila)-1-hidróxi-9,12-dioxa-4-azadispiro[4.2.48.25]tetradec-1-en- 3-ona com uma pureza de 87%. O rendimento é 80%, baseado na mistura usada. Exemplo 33
[00342] A 40 g de uma mistura preparada analogamente aos Exemplos 15-25 e 115 g de tolueno são adicionados 1,5 g de ácido para-toluenosulfônico e 5,4 g de etanodiol, a mistura é aquecida sob refluxo, a maior parte do tolueno é removida por destilação após 2 h, e 40 g de DMAc são adicionados aos fundos. ~ 8 g de destilado são re-
movidos da mistura, que é resfriada a 115°C, e 28,1 g de metóxido de sódio (solução 30% em metanol) são dosados sob pressão levemente reduzida ao longo de 30 min. Metanol e 1-propanol obtidos são cons- tantemente removidos por destilação por 3 h. 95 g de água são adicio- nadas à mistura, que é agitada a 90-100°C por 1 h. A preparação é resfriada a 80°C, e 19 g de ácido acético são dosados ao longo de 30 min. A mistura é resfriada a 10°C ao longo de 3 h, então a suspensão formada é filtrada. A torta de filtragem é lavada com 2 x 50 g de água. Isso fornece 31,5 g de 2-(4-cloro-2,6-dimetilfenila)-1-hidróxi-9,12- dioxa-4-azadispiro[4.2.48.25]tetradec-1-en-3-ona com a pureza de 97%. O rendimento é 91%, baseado na mistura usada. Exemplo 34
[00343] Uma carga inicial de 50 g de ácido 8-amino-1,4-dioxaspiro [4.5]decano-8-carboxílico em 59 g de 1-propanol e 100 g de tolueno é aquecida a 80°C, e 29 g de cloreto de tionila são dosados na mistura ao longo de uma hora. Após 5 h, a checagem de conversão ainda indi- ca 20% de eduto. Exemplo 35
[00344] Uma carga inicial de 60 g de ácido 8-amino-1,4-dioxaspiro [4.5]decano-8-carboxílico em 86 g de 1-propanol e 120 g de cloroben- zeno é aquecida a 80°C, e uma amostra é retirada da mistura: a che- cagem de conversão indica um teor de eduto de ~ 25%. 39 g de clore- to de tionila são dosados na mistura ao longo de uma hora. Após 5 h a 80-90°C, a checagem de conversão mostra ~ 11% p/p de eduto. Mais
15 g de cloreto de tionila são adicionados e a mistura é agitada a 80- 90°C por mais 5 h. Outra checagem de conversão mostra 3,8% p/p de eduto. Mais 0,5 eq de cloreto de tionila são adicionados e a mistura é agitada a 80-90°C por mais 4 h. A checagem de conversão indica 0,3% p/p de eduto na mistura de reação. Exemplo 36
[00345] Uma carga inicial de 51 g de ácido 8-amino-1,4-dioxaspiro [4.5]decano-8-carboxílico em 101 g de 1-propanol é aquecida a 80°C, e uma amostra é removida da mistura: A checagem de conversão mostra um teor de 23% p/p de eduto. 28,9 g de cloreto de tionila são dosados na mistura ao longo de uma hora. Após 5 h a 80-90°C, a che- cagem de conversão mostra 1,4% de eduto na mistura de reação. Exemplo 37
[00346] Uma carga inicial de 50 g de 8-amino-1,4-dioxaspiro[4.5] decano-8-carboxilato de sódio em 130 g de 1-propanol é aquecida a 80-90°C, e uma amostra é removida da mistura: A checagem de con- versão mostra ~ 23% p/p de eduto. 46,9 g de cloreto de tionila são do- sados na mistura ao longo de uma hora. Após 5 h a 80-90°C, a checa- gem de conversão mostra 1,5% de eduto na mistura de reação. Exemplo 38
[00347] A 50 g de uma mistura (aproximadamente 0,081 mmol) preparada analogamente aos Exemplos 15-25 em 94 g de tolueno são adicionados 1 g de ácido sulfúrico 96% e 5,9 g de etanodiol, e a mistu- ra é aquecida sob refluxo com aplicação de um separador de umidade. Após 5 h, a maior parte do tolueno é removida por destilação e 50 g de DMAc são adicionados. Após nova destilação da mistura, a 115°C, 34 g de metóxido de sódio (solução 30% em metanol) são dosados sob pressão levemente reduzida ao longo de 30 min. Metanol e 1-propanol obtidos são constantemente removidos por destilação por 2 h. 95 g de água são adicionados à mistura, que é agitada a 90-100°C por 1 h. A preparação é resfriada a 80°C, e 11,3 g de ácido acético são dosados ao longo de 30 min. A mistura é resfriada à temperatura ambiente ao longo de muitas horas, então a suspensão formada é filtrada. A torta de filtragem é lavada com 2 x 50 g de água. Isso fornece 28,5 g de 2- (4-cloro-2,6-dimetilfenila)-1-hidróxi-9,12-dioxa-4-azadispiro[4.2.48.25] tetradec-1-en-3-ona com uma pureza de 94%. O rendimento é 90%, baseado na mistura usada.
[00348] A abreviação "Pr" nas imagens das Fórmulas é n-propila.
[00349] A abreviação "Bu" nas imagens das Fórmulas é n-butila.
Claims (23)
1. Processo para a preparação de compostos da Fórmula (XI), caracterizado pelo fato de que compostos da Fórmula (III) são reagidos por reação com compostos da Fórmula (XV) R7-OH (XV) e cloreto de tionila para formar misturas dos hidrocloretos dos compos- tos das Fórmulas (IV'), (V') e (VI'), esses hidrocloretos são reagidos por meio de bases para formar os compostos livres das Fórmulas (IV'), (V') e (VI’), então esses são acilados na presença de uma base com compostos da Fórmula (VII) para obter misturas dos compostos das Fórmulas (VIII'), (IX') e (X'), esses compostos são então ciclizados em uma reação de Dieckmann sob a ação de uma base forte para forne- cer misturas dos compostos das Fórmulas (XI), (XII') e (XIII), então es- ses compostos são reagidos na presença de um ácido com compostos da Fórmula (XIV) HO-(CR1R2)n-CR3R4-CR5R6-OH (XIV) para gerar compostos da Fórmula (XI): 8
R 9
1.R 7 OH (XV) R C OCl SOCl 2 2 1 R R 2. Base R 2
R 1 +
R 10
R 12 3 3 (VII) R (C)n O NH 2 R (C)n O NH 2 7 NH 2 11 R O NH 2 R 4 4
O R R 7 O C O 2H C O OR 7 7
C O OR 7
O + R O C O OR + 5 5 R 6
R R R 6 Base (III) (IV') (V') (VI') 2 1
R R O 8
O
H R R 8 3 R (C)n O 9 7 H O 8
N R R O N 9 H R
R
N R 9 Base 4
R O O 7 7
C O OR R 10 + R O 7 10 + 7
R 5 6 C O OR R C O OR 10 R 12 R R 11 R 12 12
R R 11 R (VIII') R 11 (IX') (X')
R 2
R 1 O 8 HO-(CR 1 R 2 ) n -CR 3 R 4 -CR 5 R 6 -OH 3 H R O 8 R (C)n O N R 9 H R O 8
R 7 O 9 H R
N R N R 9 (XIV) 4
R O O 10 + 7 H+ 5 R R O 10 +
R R 6
R R 10 OH 12 R HO 12 OH 11 R R 11 R 12 R 11 (XI) R (XII') (XIII) 2 1
R R O 8 3 H R 9 R (C)n O N R 4
R O 10 5 R
R R 6 OH 12 R 11
R (XI) nas quais
R1 a R6 são independentemente hidrogênio, metila, etila ou fenila, R7 é opcionalmente C2-C8-alquila ramificada, R8 a R12 são independentemente hidrogênio, metila, etila, fluoralquila contendo um ou 2 átomos de carbono e um a cinco átomos de flúor, halogênio, metóxi, etóxi, trifluormetóxi ou opcionalmente fenila substituída por metil-, etil-, metóxi-, etóxi- ou halogênio, n é 0 ou 1.
2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do pelo fato de que: R1 a R6 são independentemente hidrogênio, metila ou etila, R7 é etila, n-propila, i-propila, n-butila ou n-hexila, R8 a R12 são independentemente hidrogênio, metila, etila, flúor, cloro, bromo, metóxi, etóxi, trifluormetóxi ou opcionalmente fenila substituída por metila, etila, metóxi, etóxi, flúor, cloro ou bromo n é 0 ou 1.
3. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do pelo fato de que: R3 a R6 são independentemente hidrogênio ou metila, R7 é etila, n-propila, i-propila, n-butila ou n-hexila, R8 a R12 são independentemente hidrogênio, metila, etila, flúor, cloro, bromo, metóxi, etóxi ou opcionalmente fenila substituída por metila, etila, metóxi, etóxi, flúor ou cloro, n é 0.
4. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do pelo fato de que: R3 é hidrogênio, R4 é hidrogênio ou metila, R5 é hidrogênio, R6 é hidrogênio ou metila,
R7 é etila, n-propila, i-propila, n-butila ou n-hexila, R8 é hidrogênio, metila, etila, metóxi, etóxi, cloro ou bromo, R9 é hidrogênio, R10 é hidrogênio, metila, cloro ou bromo, R11 é hidrogênio, R12 é hidrogênio, metila, etila, metóxi, etóxi, cloro ou bromo, n é 0.
5. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do pelo fato de que: R3 é hidrogênio, R4 é hidrogênio, R5 é hidrogênio, R6 é hidrogênio, R7 é etila, n-propila ou n-butila, R8 é metila, etila, cloro ou bromo, R9 é hidrogênio, R10 é hidrogênio, cloro ou bromo, R11 é hidrogênio, R12 é metila, etila, cloro ou bromo, n é 0.
6. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do pelo fato de que: R3 é hidrogênio, R4 é hidrogênio, R5 é hidrogênio, R6 é hidrogênio, R7 é etila, n-propila ou n-butila, R8 é metila, R9 é hidrogênio, R10 é cloro,
R11 é hidrogênio, R12 é metila, N é 0.
7. Compostos, caracterizados pelo fato de que apresentam a Fórmula (V'): (V') , na qual R7 é opcionalmente C2- a C8-alquila ramificada.
8. Compostos da Fórmula (V'), de acordo com a reivindica- ção 7, caracterizados pelo fato de que R7 é etila, n-propila, i-propila, n- butila ou n-hexila.
9. Compostos da Fórmula (V'), de acordo com a reivindica- ção 7, caracterizados pelo fato de que R7 é etila, n-propila ou n-butila.
10. Compostos da Fórmula (V'), de acordo com a reivindi- cação 7, caracterizados pelo fato de que R7 é n-propila ou n-butila.
11. Compostos, caracterizados pelo fato de que apresen- tam a Fórmula (IX'): (IX') , na qual R7, R8, R9, R10, R11, R12 são como definidos acima.
12. Compostos, caracterizados pelo fato de que apresen- tam a Fórmula (X'): (X') ,
na qual R7, R8, R9, R10, R11, R12 são como definidos acima.
13. Compostos, caracterizados pelo fato de que apresen- tam a Fórmula (XII'): (XII') , na qual R7, R8, R9, R10, R11, R12 são como definidos acima.
14. Compostos, caracterizados pelo fato de que apresen- tam a Fórmula (VI'): (VI') , na qual R7 é opcionalmente C3- a C8-alquila ramificada.
15. Compostos da Fórmula (VI'), de acordo com a reivindi- cação 14, caracterizados pelo fato de que R7 é n-propila, i-propila, n- butila ou n-hexila.
16. Compostos da Fórmula (VI'), de acordo com a reivindi- cação 14, caracterizados pelo fato de que R7 é n-propila ou n-butila.
17. Processo para preparação de compostos da Fórmula (XI), caracterizado pelo fato de que compostos da Fórmula (III) são convertidos por reação com compostos da Fórmula (XV) R7-OH (XV) e cloreto de tionila para formar misturas de hidrocloretos dos compos- tos das Fórmulas (IV'), (V') e (VI'), esses hidrocloretos são reagidos por meio de bases para formar os compostos livres das Fórmulas (IV'), (V') e (VI’), então esses são acilados na presença de uma base com compostos da Fórmula (VII) para obter misturas dos compostos das Fórmulas (VIII'), (IX') e (X'), então esses compostos são reagidos na presença de um ácido com compostos da Fórmula (XIV)
HO-(CR1R2)n-CR3R4-CR5R6-OH (XIV) para fornecer compostos da Fórmula (XVI) e esses compostos são então ciclizados em uma reação de Dieckmann pela ação de uma base forte para formar compostos da Fórmula (XI):
1.R7OH (XV) SOCl2
2. Base (VII) Base (III) (IV') (V') (VI') HO-(CR1R2)n-CR3R4-CR5R6-OH (XIV) H+ (VIII') (IX') (X') Base (XI) (XVI) nas quais R1 a R6 são independentemente hidrogênio, metila, etila ou fenila, R7 é opcionalmente C2-C8-alquila ramificada, R8 a R12 são independentemente hidrogênio, metila, etila, fluoralquila contendo um ou 2 átomos de carbono e um a cinco átomos de flúor, halogênio, metóxi, etóxi, trifluormetóxi ou opcionalmente fenila substituída por metila, etila, metóxi, etóxi ou halogênio, R13 é opcionalmente C2-C8-alquila ramificada ou -(CR1R2)n- CR3R4-CR5R6-OH, n é 0 ou 1.
18. Processo, de acordo com a reivindicação 17, caracteri- zado pelo fato de que: R1 a R6 são independentemente hidrogênio, metila ou etila,
R7 é etila, n-propila, i-propila, n-butila ou n-hexila, R8 a R12 são independentemente hidrogênio, metila, etila, flúor, cloro, bromo, metóxi, etóxi, trifluormetóxi ou opcionalmente fenila substituída por metila, etila, metóxi, etóxi, flúor, cloro ou bromo, R13 é etila, n-propila, i-propila, n-butila, n-hexila ou - (CR1R2)n-CR3R4-CR5R6-OH, n é 0 ou 1.
19. Processo, de acordo com a reivindicação 17, caracteri- zado pelo fato de que: R3 a R6 são independentemente hidrogênio ou metila, R7 é etila, n-propila, i-propila, n-butila ou n-hexila, R8 a R12 são independentemente hidrogênio, metila, etila, flúor, cloro, bromo, metóxi, etóxi ou opcionalmente fenila substituída por metila, etila, metóxi, etóxi, flúor ou cloro R13 é etila, n-propila, i-propila, n-butila, n-hexila ou - (CR1R2)n-CR3R4-CR5R6-OH, n é 0.
20. Processo, de acordo com a reivindicação 17, caracteri- zado pelo fato de que: R3 é hidrogênio, R4 é hidrogênio ou metila, R5 é hidrogênio, R6 é hidrogênio ou metila, R7 é etila, n-propila, i-propila, n-butila ou n-hexila, R8 é hidrogênio, metila, etila, metóxi, etóxi, cloro ou bromo, R9 é hidrogênio, R10 é hidrogênio, metila, cloro ou bromo, R11 é hidrogênio, R12 é hidrogênio, metila, etila, metóxi, etóxi, cloro ou bromo, R13 é etila, n-propila, i-propila, n-butila, n-hexila ou -
(CR1R2)n-CR3R4-CR5R6-OH, n é 0.
21. Processo, de acordo com a reivindicação 17, caracteri- zado pelo fato de que: R3 é hidrogênio, R4 é hidrogênio, R5 é hidrogênio, R6 é hidrogênio, R7 é etila, n-propila ou n-butila, R8 é metila, etila, cloro ou bromo, R9 é hidrogênio, R10 é hidrogênio, cloro ou bromo, R11 é hidrogênio, R12 é metila, etila, cloro ou bromo, R13 é etila, n-propila, i-propila, n-butila, n-hexila ou - (CR1R2)n-CR3R4-CR5R6-OH, n é 0.
22. Processo, de acordo com a reivindicação 17, caracteri- zado pelo fato de que: R3 é hidrogênio, R4 é hidrogênio, R5 é hidrogênio, R6 é hidrogênio, R7 é etila, n-propila ou n-butila, R8 é metila, R9 é hidrogênio, R10 é cloro, R11 é hidrogênio, R12 é metila, R13 é etila, n-propila, i-propila, n-butila, n-hexila ou
-(CR1R2)n-CR3R4-CR5R6-OH, n é 0.
23. Processo, de acordo com a reivindicação 17, caracteri- zado pelo fato de que: R3 é hidrogênio, R4 é hidrogênio, R5 é hidrogênio, R6 é hidrogênio, R7 é n-propila, R8 é metila, R9 é hidrogênio, R10 é cloro, R11 é hidrogênio, R12 é metila, R13 é n-propila ou -CH2CH2-OH, n é 0.
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