CN111954667A - 制备螺缩酮取代的环状酮烯醇的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的制备顺式烷氧基取代的螺环1‑氢‑吡咯烷‑2，4‑二酮衍生物的方法，以及本发明的方法中使用的新的中间体或起始化合物。

Description

制备螺缩酮取代的环状酮烯醇的方法
本发明涉及一种新的制备取代的环己烷氨基酸酯和螺缩酮取代的环状酮烯醇的方法，以及在本发明的方法中经历或使用的新的中间体或起始化合物。取代的环状环己烷氨基酸酯合成活性杀虫成分、杀螨成分和除草成分的重要的中间体。
已知某些螺缩酮取代的环状酮烯醇具有杀虫、杀螨或除草活性(WO 99/16748；WO06/089633)。这种螺缩酮取代的环状酮烯醇的一种已知的合成方法(A)(WO 2014/024659)由相应的通式(I)的螺缩酮取代的环己酮起始，使其在Bucherer-Bergs反应中转化为通式(II)的螺缩酮取代的乙内酰脲。这些乙内酰脲碱性水解得到通式(III)的螺缩酮取代的环己烷氨基酸。然后，将这些氨基酸通过与甲醇和亚硫酰氯反应进行酯化，得到通式(IV)、(V)和(VI)的取代的环己烷氨基酸甲酯的盐酸盐的混合物。借助碱，这些盐酸盐可用于获得游离的通式(IV)、(V)和(VI)的环己烷氨基酸甲酯。然后，将这些氨基酸甲酯在氮气下用通式(VII)的苯乙酰氯酰化，得到通式(VIII)、(IX)和(X)的化合物的混合物。然后，通式(VIII)、(IX)和(X)的化合物在迪克曼(Dieckmann)反应中通过强碱(例如叔丁醇钾或甲醇钠)的作用进行环化，得到通式(XI)、(XII)和(XIII)的取代的环状酮烯醇的混合物。在最后一步中，这些化合物通过与通式(XIV)的α，
Figure BDA0002715681740000011
-二醇反应转化为通式(XI)的化合物。该方法(A)示于方案1中。该方法(A)的一个相当大的缺点为通式(III)的氨基酸与甲醇/亚硫酰氯的酯化还形成甲基氯。由于甲基氯的沸点低(-24℃)，其与废气一同逸出。其处理(例如燃烧处理)可构成很大的技术问题。
方案1：方法A
Figure BDA0002715681740000021
在通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)和(XIV)中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9、R10、R11、R12和n具有下文给出的定义。
因此，仍需要一种在工业条件下具有更好可实行性的制备通式(VIII)的螺缩酮取代的环己烷氨基酸酯和通式(XI)的螺缩酮取代的环状酮烯醇的方法。
现已发现，通式(VIII)的螺缩酮取代的环己烷氨基酸酯和通式(XI)的螺缩酮取代的环状酮烯醇的合成可通过使用非甲醇的高级醇简化，由于所述高级醇相应的烷基氯具有更高的沸点，原则上可更容易地通过本领域技术人员已知的技术方法从废气流中除去，或不再产生于废气中。令人惊讶地，还发现在与非甲醇的高级醇的反应中，二烷基缩醛的形成明显减少。这简化了反应顺序并缩短了方法的最后步骤。
本发明的方法的第一个实施方案(方法B)的特征在于，通式(III)的螺缩酮取代的环己烷氨基酸通过与通式(XV)的醇和亚硫酰氯反应进行酯化，
R7-OH (XV)
其中
R7为任选地支化的C2-C8-烷基，
得到以下组分的盐酸盐的混合物：通式(IV′)的螺缩酮取代的环己烷氨基酸酯、通式(V′)的二烷基缩酮取代的环己烷氨基酸酯和通式(VI′)的4-环己酮氨基酸酯。借助碱，这些盐酸盐可用于获得游离的通式(IV′)的螺缩酮取代的环己烷氨基酸酯、通式(V′)的二烷基缩酮取代的环己烷氨基酸酯和通式(VI′)的4-环己酮氨基酸酯。然后，这些氨基酸酯在氮气下在碱的存在下，用通式(VII)的苯乙酰氯进行酰化，得到通式(VIII′)、(IX′)和(X′)的化合物的混合物。随后，这些化合物在迪克曼反应中通过强碱(例如叔丁醇钾或甲醇钠)的作用进行环化，得到通式(XI)、(XII′)和(XIII)的化合物的混合物。最后，这些化合物之后在酸的存在下通过与通式(XIV)的α，
Figure BDA0002715681740000032
-二醇的反应转化为通式(X1)的单螺缩酮取代的酮烯醇，
HO-(CR1R2)n-CR3R4-CR5R6-OH (XIV)
其中
R1至R6独立地为氢、甲基、乙基或苯基，
并且
n为0或1。
本发明的方法(B)在方案2中描绘。
方案2：本发明的方法B
Figure BDA0002715681740000031
本发明的方法的第二个实施方案(方法C)的特征在于，通式(III)的螺缩酮取代的环己烷氨基酸通过与通式(XV)的醇和亚硫酰氯反应进行酯化，
R7-OH (XV)
其中
R7为任选地支化的C2-C8-烷基，
得到以下组分的盐酸盐的混合物：通式(IV′)的螺缩酮取代的环己烷氨基酸酯、通式(V′)的二烷基缩酮取代的环己烷氨基酸酯和通式(VI′)的4-环己酮氨基酸酯。借助碱，这些盐酸盐可用于获得游离的通式(IV′)的螺缩酮取代的环己烷氨基酸酯、通式(V′)的二烷基缩酮取代的环己烷氨基酸酯和通式(VI′)的4-环己酮氨基酸酯。然后，这些氨基酸酯在氮气下在碱的存在下，用通式(VII)的苯乙酰氯进行酰化，得到通式(VIII′)、(IX′)和(X′)的化合物的混合物。然后，这些化合物在酸的存在下通过与通式(XIV)的α，
Figure BDA0002715681740000042
-二醇反应转化为通式(XVI)的同类的螺缩酮取代的化合物，
HO-(CR1R2)n-CR3R4-CR5R6-OH (XIV)
其中
R1至R6独立地为氢、甲基、乙基或苯基，
并且
n为0或1，
Figure BDA0002715681740000041
其中
R13为任选地支化的C2-C8-烷基或-(CR1R2)n-CR3R4-CR5R6-OH。
最后，通式(XVI)的化合物之后在迪克曼反应中通过强碱(例如叔丁醇钾或甲醇钠)的作用进行环化，得到通式(XI)的化合物。
本发明的方法(C)在方案3中描绘。
方案3：本发明的方法C
Figure BDA0002715681740000051
在通式(III)、(IV′)、(V′)、(VI′)、(VII)、(VIII′)、(IX′)、(X′)、(XI)、(XII′)、(XIII)、(XIV)、(XV)和(XVI)中，
R1至R6独立地为氢、甲基、乙基或苯基，
R7为任选地支化的C2-C8-烷基，
R8至R12独立地为氢、甲基、乙基、具有1个或2个碳原子和1至5个氟原子的氟烷基、卤素、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基，或任选地甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或卤素取代的苯基，
R13为任选地支化的C2-C8-烷基或-(CR1R2)n-CR3R4-CR5R6-OH，
n为0或1。
优选地，
R1至R6独立地为氢、甲基或乙基，
R7为乙基、正丙基、异丙基、正丁基或正己基，
R8至R12独立地为氢、甲基、乙基、氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基，或任选地甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟、氯或溴取代的苯基，
R13为乙基、正丙基、异丙基、正丁基、正己基或-(CR1R2)n-CR3R4-CR5R6-OH，
n为0或1。
更优选地，
R3至R6独立地为氢或甲基，
R7为乙基、正丙基、异丙基、正丁基或正己基，
R8至R12独立地为氢、甲基、乙基、氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基，或任选地甲基、甲氧基、氟或氯取代的苯基，
R13为乙基、正丙基、异丙基、正丁基、正己基或-(CR1R2)n-CR3R4-CR5R6-OH，
n为0。
最优选地，
R3为氢，
R4为氢或甲基，
R5为氢，
R6为氢或甲基，
R7为乙基、正丙基、异丙基、正丁基或正己基，
R8为氢、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氯或溴，
R9为氢，
R10为氢、甲基、氯或溴，
R11为氢，
R12为氢、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氯或溴，
R13为乙基、正丙基、异丙基、正丁基、正己基或-(CR1R2)n-CR3R4-CR5R6-OH，
n为0。
尤其优选地，
R3为氢，
R4为氢，
R5为氢，
R6为氢，
R7为乙基、正丙基或正丁基，
R8为甲基、乙基、氯或溴，
R9为氢，
R10为氢、氯或溴，
R11为氢，
R12为甲基、乙基、氯或溴，
R13为乙基、正丙基、正丁基或-(CR1R2)n-CR3R4-CR5R6-OH，
n为0。
格外优选地，
R3为氢，
R4为氢，
R5为氢，
R6为氢，
R7为乙基、正丙基或正丁基，
R8为甲基，
R9为氢，
R10为氯，
R11为氢，
R12为甲基，
R13为乙基、正丙基、正丁基或-(CR1R2)n-CR3R4-CR5R6-OH，
n为0。
同样格外优选地，
R3为氢，
R4为氢，
R5为氢，
R6为氢，
R7为正丙基，
R8为甲基，
R9为氢，
R10为氯，
R11为氢，
R12为甲基，
R13为正丙基或-CH2CH2-OH，
n为0。
R1至R6为R1、R2、R3、R4、R5、R6。
R8至R12为R8、R9、R10、R11、R12。
以下为对本发明的方法(B)的详细说明。
本发明的方法(B)的第一步(1)：通式(III)的化合物与通式(XV)的醇和亚硫酰氯反应得到通式(IV′)、(V′)和(VI′)的化合物的盐酸盐，所述反应可在没有稀释剂的情况下进行，或任选地在惰性稀释剂的存在下进行，所述惰性溶剂为例如甲苯、氯苯、1，2-二氯苯、庚烷、异辛烷、甲基环己烷、苯甲醚或乙腈。优选在没有稀释剂的情况下进行，意指用于酯化的醇过量使用而用作稀释剂。
亚硫酰氯的量可在宽范围内变化。通常，使用0.5至5摩尔当量的亚硫酰氯，基于通式(III)的化合物计。优选使用0.9至3摩尔当量的亚硫酰氯。特别优选使用1.2至3摩尔当量的亚硫酰氯。
反应温度为-10至150℃，优选0至120℃。
反应原则上也可在减压或升压下进行。
后处理可例如通过蒸馏除去醇和过量的亚硫酰氯进行。由此，可获得通式(IV′)、(V′)和(VI′)的化合物的盐酸盐，其可原样用于本发明的方法(B)的下一步中。
然而，还可通过加入碱将通式(IV′)、(V′)和(VI′)的化合物的盐酸盐转化为游离的通式(IV′)、(V′)和(VI′)的氨基酸酯化合物，并可将其通过常规后处理方法(如过滤或萃取)分离。
使用的碱可为惰性的无机或有机碱，例如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氨、三乙基胺、三丁基胺、吡啶或2-甲基-5乙基吡啶，或这些碱的混合物。优选使用碳酸钠。同样优选使用碳酸钠和氢氧化钠的混合物。
碱的量选择为使得中和掉通式(IV′)、(V′)和(VI′)的化合物的盐酸盐中的氯化氢(HCl)部分。
本发明的方法(B)的第二步(2)：在惰性稀释剂和碱的存在下，通式(IV′)、(V′)和(VI′)的化合物的盐酸盐或通式(IV′)、(V′)和(VI′)的化合物与通式(VII)的酰基氯反应，得到通式(VIII′)、(IX′)和(X′)的化合物。
使用的稀释剂可为，例如二氯甲烷、甲苯、二甲苯、氯苯、1，2-二氯苯、庚烷、异辛烷、甲基环己烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、苯甲醚或丁腈。优选使用四氢呋喃(THF)、苯甲醚、甲苯、二甲苯、氯苯或乙腈。特别优选使用甲苯、氯苯或苯甲醚。
使用的碱可为无机或有机碱。此处实例包括：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、三乙基胺、三丁基胺、吗啉、哌啶、吡啶、2-甲基-5-乙基吡啶，或这些碱的混合物。优选使用碳酸钠或碳酸钾。特别优选使用碳酸钠。同样特别优选使用碳酸钠和氢氧化钠的混合物。
碱的量取决于使用通式(IV′)、(V′)和(VI′)的化合物的盐酸盐，还是使用通式(IV′)、(V′)和(VI′)的化合物。如果使用通式(IV′)、(V′)和(VI′)的化合物的盐酸盐，则将使用至少2摩尔当量的碱，以将盐酸盐原位转化为游离的通式(IV′)、(V′)和(VI′)的化合物，然后进行酰化反应。相比之下，如果直接使用游离的通式的(IV′)、(V′)和(VI′)的化合物，则使用至少1摩尔当量的碱。
通式(VII)的酰基氯可基于化合物(IV′)、(V′)和(VI′)的混合物以任意期望的摩尔比使用。通常，使用0.9至2摩尔当量的酰基氯，优选0.95至1.3摩尔当量。
反应温度为-10至120℃，优选0至100℃。
反应原则上也可在减压或升压下进行。
后处理通过有机化学中已知的方法进行，例如通过过滤或萃取。
本发明的方法(B)的第三步(3)：在惰性稀释剂和强碱的存在下.通式(VIII′)、(IX′)和(X′)的化合物转化为通式(XI)、(XII′)和(XIII)的化合物。
有用的稀释剂的实例包括：甲苯、邻二甲苯、间二甲苯或对二甲苯、均三甲苯、氯苯、邻二氯苯、苯甲醚、乙腈、丁腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、环戊基甲基醚、甲基叔丁基醚、叔戊基甲基醚、1，4-二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲醇、乙醇、1-丁醇、叔丁醇，或这些溶剂的混合物。优选N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺(DMAc)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、甲醇、叔丁醇、氯苯、邻二氯苯、苯甲醚，或这些溶剂的混合物。特别优选DMAc、NMP、甲苯、氯苯和苯甲醚。
使用的碱可为，例如氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾。优选甲醇钠和叔丁醇钾。特别优选使用甲醇钠。
碱的用量为0.9至4摩尔当量，基于通式(VIII′)、(IX′)、(X′)的化合物计。优选使用1至3.5摩尔当量。
反应温度为20至170℃。优选在40至150℃下进行。
将反应混合物的pH值调节至0至8之后，通过有机化学中已知的常规方法(例如过滤、相分离或萃取)将通式(XI)、(XII′)和(XIII)的化合物分离。
本发明的方法(B)的第四步(4)：在惰性稀释剂和酸的存在下，通式(XI)、(XII′)和(XIII)的化合物的混合物与通式(XIV)的α，
Figure BDA0002715681740000101
-二醇反应，得到通式(XI)的化合物。
有用的稀释剂的实例包括：二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯或对二甲苯、均三甲苯、氯苯、邻二氯苯、乙腈、丁腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、环戊基甲基醚、甲基叔丁基醚、叔戊基甲基醚、1，4-二氧六环、苯甲醚，或这些溶剂的混合物。优选甲苯、邻二甲苯、间二甲苯或对二甲苯、氯苯、乙腈、丁腈、2-甲基四氢呋喃、环戊基甲基醚、甲基叔丁基醚、叔戊基甲基醚，或这些溶剂的混合物。
通式(XIV)的α，
Figure BDA0002715681740000102
-二醇的使用量为至少1mol，基于1mol的通式(XII′)和(XIII)的化合物计。也可加入任意过量的通式(XIV)的α，
Figure BDA0002715681740000103
-二醇，从而同时将其用作溶剂。
本发明的方法的第四阶段在催化量的酸的存在下进行。可用的酸包括例如：氢氯酸、硫酸、甲基磺酸、三氟甲基磺酸、对甲苯磺酸，或酸性离子交换树脂，例如安伯来特(Amberlite)。优选使用硫酸或对甲苯磺酸。特别优选使用硫酸。
酸的使用量为0.01至20重量％，基于通式(XII′)和(XIII)的化合物计。优选0.05至10重量％。
本发明的方法的第四阶段在20至150℃的温度下进行；优选50至120℃。
为了达到最大的转化率，可有利的是例如通过蒸馏除去所形成的反应水。
通过有机化学中已知的常规方法(例如过滤、相分离或萃取)分离通式(XI)的化合物。
以下为对本发明的方法(C)的详细说明。
本发明的方法(C)的第一步(1)：通式(III)的化合物与通式(XV)的醇和亚硫酰氯反应得到通式(IV′)、(V′)和(VI′)的化合物的盐酸盐，所述反应可在没有稀释剂的情况下进行，或任选地在惰性稀释剂的存在下进行，所述惰性溶剂为例如甲苯、氯苯、1，2-二氯苯、庚烷、异辛烷、甲基环己烷、苯甲醚或乙腈。优选在没有稀释剂的情况下进行，意指用于酯化的醇过量使用而用作稀释剂。
亚硫酰氯的量可在宽范围内变化。通常，使用0.5至5摩尔当量的亚硫酰氯，基于通式(III)的化合物计。优选使用0.9至3摩尔当量的亚硫酰氯。特别优选使用1.2至3摩尔当量的亚硫酰氯。
反应温度为-10至150℃，优选0至120℃。
反应原则上也可在减压或升压下进行。
后处理可例如通过蒸馏除去醇和过量的亚硫酰氯进行。由此，可获得通式(IV′)、(V′)和(VI′)的化合物的盐酸盐，其可原样用于本发明的方法(C)的下一步中。
然而，也可通过加入碱将通式(IV′)、(V′)和(VI)的化合物的盐酸盐转化为游离的通式(IV′)、(V′)和(VI′)的氨基酸化合物，并可将其通过常规后处理方法(如过滤或萃取)分离。
使用的碱可为惰性的无机或有机碱，例如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氨、三乙基胺、三丁基胺、吡啶或2-甲基-5乙基吡啶，或这些碱的混合物。优选使用碳酸钠。同样优选使用碳酸钠和氢氧化钠的混合物。
碱的量选择为使得中和掉通式(IV′)、(V′)和(VI′)的化合物的盐酸盐中的氯化氢(HCl)部分。
本发明的方法(C)的第二步(2)：在惰性稀释剂和碱的存在下，通式(IV′)、(V′)和(VI′)的化合物的盐酸盐或通式(IV′)、(V′)和(VI′)的化合物与通式(VII)的酰基氯反应，得到通式(VIII′)、(IX′)和(X′)的化合物。
使用的稀释剂可为，例如二氯甲烷、甲苯、二甲苯、氯苯、1，2-二氯苯、庚烷、异辛烷、甲基环己烷、乙酸乙酯、乙腈、苯甲醚、四氢呋喃或丁腈。优选使用四氢呋喃、苯甲醚、甲苯、二甲苯、氯苯或乙腈。特别优选使用甲苯、氯苯或苯甲醚。
使用的碱可为无机或有机碱。此处实例包括：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、三乙基胺、三丁基胺、吗啉、哌啶、吡啶、2-甲基-5-乙基吡啶。优选使用碳酸钠或碳酸钾。特别优选使用碳酸钠。同样特别优选使用碳酸钠和氢氧化钠的混合物。
碱的量取决于使用通式(IV′)、(V′)和(VI′)的化合物的盐酸盐，还是使用通式(IV′)、(V′)和(VI′)的化合物。如果使用通式(IV′)、(V′)和(VI′)的化合物的盐酸盐，则将使用至少2摩尔当量的碱，以将盐酸盐原位转化为游离的通式(IV′)、(V′)和(VI′)的化合物，然后进行酰化反应。相比之下，如果直接使用游离的通式的(IV’)、(V′)和(VI′)的化合物，则使用至少1摩尔当量的碱。
通式(VII)的酰基氯可与化合物(IV′)、(V′)和(VI′)的混合物以任意期望的摩尔比使用。通常，使用0.9至2摩尔当量的酰基氯，优选0.95至1.3摩尔当量。
反应温度为-10至120℃，优选0至100℃。
反应原则上也可在减压或升压下进行。
后处理通过有机化学中已知的方法进行，例如通过过滤或萃取。
本发明的方法(C)的第三步(3)：在惰性稀释剂和酸的存在下，通式(VIII′)、(IX′)和(X′)的化合物的混合物与通式(XIV)的α，
Figure BDA0002715681740000121
-二醇反应，得到通式(XVI)的化合物。
有用的稀释剂的实例包括：二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯或对二甲苯、均三甲苯、氯苯、邻二氯苯、乙腈、丁腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、环戊基甲基醚、甲基叔丁基醚、叔戊基甲基醚、1，4-二氧六环、苯甲醚，或这些溶剂的混合物。优选苯甲醚、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯或对二甲苯、氯苯、乙腈、丁腈、2-甲基四氢呋喃、环戊基甲基醚、甲基叔丁基醚、叔戊基甲基醚，或这些溶剂的混合物。特别优选苯甲醚、甲苯、氯苯。
通式(XIV)的α，
Figure BDA0002715681740000122
-二醇的使用量为至少0.5mol，基于1mol的通式(VIII′)、(XI′)和(X′)的化合物计。也可加入任意过量的通式(XIV)的α，
Figure BDA0002715681740000123
-二醇，从而同时将其用作溶剂。
本发明的方法(C)的第三阶段在催化量的酸的存在下进行。可用的酸包括例如：氢氯酸、硫酸、甲基磺酸、三氟甲基磺酸、对甲苯磺酸，或酸性离子交换树脂，例如安伯来特。优选使用硫酸、盐酸或对甲苯磺酸。特别优选使用盐酸或对甲苯磺酸。
酸的使用量为0.01至20重量％，基于通式(VIII′)、(IX′)和(X′)的化合物计。优选0.05至10重量％。
本发明的方法(C)的第三阶段在20至150℃的温度下进行；优选50至140℃。
为了达到最大的转化率，可有利的是例如通过蒸馏除去所形成的反应水。
通过有机化学中已知的常规方法(例如过滤、相分离或萃取)分离通式(XVI)的化合物。
本发明的方法(C)的第四步(4)：在惰性稀释剂和强碱的存在下，通式(XVI)的化合物转化为通式(XI)的化合物。
有用的稀释剂的实例包括：甲苯、邻二甲苯、间二甲苯或对二甲苯、均三甲苯、氯苯、邻二氯苯、乙腈、丁腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、环戊基甲基醚、甲基叔丁基醚、叔戊基甲基醚、1，4-二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲醇、乙醇、1-丁醇、叔丁醇、苯甲醚，或这些溶剂的混合物。优选N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲醇、叔丁醇、苯甲醚、氯苯、邻二氯苯，或这些溶剂的混合物。特别优选DMAc、NMP、二甲苯、甲苯、氯苯、苯甲醚。非常特别优选DMAc、甲苯、氯苯、苯甲醚。
使用的碱为，例如甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、丙醇钠、丙醇钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾。优选氢氧化钠、甲醇钠和叔丁醇钾。特别优选使用甲醇钠。
碱的使用量为0.9至4摩尔当量，基于通式(XVI)的化合物计。优选使用1至3.5摩尔当量。
反应温度为20至170℃。优选在40至150℃下进行。
将反应混合物的pH值调节至0至8之后，通过有机化学中已知的常规方法(例如过滤、相分离或萃取)分离通式(XI)的化合物。
在本发明的一个优选的实施方案中，在方法C的第二步、第三步和第四步中，甲苯用作溶剂。
在本发明的一个优选的实施方案中，在方法C的第二和第三步中，甲苯用作溶剂，在方法C的第四步中，DMAc用作溶剂。
在本发明的一个优选的实施方案中，在方法C的第二步、第三步和第四步中，氯苯用作溶剂。
本发明的一个优选的实施方案中，在方法C的第二和第三步中，氯苯用作溶剂，在方法C的第四步中，DMAc用作溶剂。
在本发明的一个优选的实施方案中，在方法C的第二步、第三步和第四步中，苯甲醚用作溶剂。
在本发明的一个优选的实施方案中，在方法C的第一步、第二步、第三步和第四步中，氯苯用作溶剂。
本发明还提供新的通式(V′)的化合物
Figure BDA0002715681740000141
其特征在于，基团
R7为任选地支化的C2-至C8-烷基。
优选地，R7为乙基、正丙基、异丙基、正丁基或正己基。
更优选地，R7为乙基、正丙基或正丁基。
格外优选地，R7为正丙基或正丁基。
本发明还提供新的通式(VI′)的化合物
Figure BDA0002715681740000142
其中
R7为任选地支化的C3-至C8-烷基。
优选地，R7为正丙基、异丙基、正丁基或正己基。
更优选地，R7为正丙基或正丁基。
本发明还提供新的通式(IX′)的化合物
Figure BDA0002715681740000143
其中
R7为任选地支化的C2-至C8-烷基
并且
R8、R9、R10、R11和R12独立地为氢、甲基、乙基，任选地甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或卤素取代的苯基，甲氧基、乙氧基、氟、氯或溴。
最优选地，
R7为乙基、正丙基、异丙基、正丁基或正己基，
R8为氢、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氯或溴，
R9为氢，
R10为氢、甲基、氯或溴，
R11为氢
并且
R12为氢、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氯或溴。
尤其优选地，
R7为乙基、正丙基或正丁基，
R8为甲基、乙基、氯或溴，
R9为氢，
R10为氢、氯或溴，
R11为氢
并且
R12为甲基、乙基、氯或溴。
格外优选地，
R7为乙基、正丙基或正丁基，
R8为甲基，
R9为氢，
R10为氯，
R11为氢
并且
R12为甲基。
非常格外优选地，
R7为正丙基或正丁基，
R8为甲基，
R9为氢，
R10为氯，
R11为氢
并且
R12为甲基。
本发明还提供新的通式(X′)的化合物
Figure BDA0002715681740000161
其中
R7为任选地支化的C2-至C8-烷基
并且
R8、R9、R10、R11和R12独立地为氢、甲基、乙基，任选地甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或卤素取代的苯基，甲氧基、乙氧基、氟、氯或溴。
最优选地，
R7为乙基、正丙基、异丙基、正丁基或正己基，
R8为氢、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氯或溴，
R9为氢，
R10为氢、甲基、氯或溴，
R11为氢
并且
R12为氢、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氯或溴。
尤其优选地，
R7为乙基、正丙基或正丁基，
R8为甲基、乙基、氯或溴，
R9为氢，
R10为氢、氯或溴，
R11为氢
并且
R12为甲基、乙基、氯或溴。
格外优选地，
R7为乙基、正丙基或正丁基，
R8为甲基，
R9为氢，
R10为氯，
R11为氢
并且
R12为甲基。
非常格外优选地，
R7为正丙基或正丁基，
R8为甲基，
R9为氢，
R10为氯，
R11为氢
并且
R12为甲基。
本发明还提供新的通式(XII′)的化合物
Figure BDA0002715681740000171
其中
R7为任选地支化的C2-至C8-烷基
并且
R8、R9、R10、R11和R12独立地为氢、甲基、乙基，任选地甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或卤素取代的苯基，甲氧基、乙氧基、氟、氯或溴。
最优选地，
R7为乙基、正丙基、异丙基、正丁基或正己基，
R8为氢、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氯或溴，
R9为氢，
R10为氢、甲基、氯或溴，
R11为氢
并且
R12为氢、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氯或溴。
尤其优选地，
R7为乙基、正丙基或正丁基，
R8为甲基、乙基、氯或溴，
R9为氢，
R10为氢、氯或溴，
R11为氢
并且
R12为甲基、乙基、氯或溴。
格外优选地，
R7为乙基、正丙基或正丁基，
R8为甲基，
R9为氢，
R10为氯，
R11为氢
并且
R12为甲基。
非常格外优选地，
R7为正丙基或正丁基，
R8为甲基，
R9为氢，
R10为氯，
R11为氢
并且
R12为甲基。
以上列出的通用的基团定义和说明或以优选范围列出的定义和说明可彼此任意组合，换句话说，包括各范围与优选范围的组合。其适于最终产物以及相应的前体和中间体。
通过下文的实施例对本发明进行详细说明，但不限于所述实施例。
实施例
实施例1
8-氨基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸甲酯、1-氨基-4，4-二甲氧基环己烷羧酸甲酯和1-氨基-4-氧代环己烷羧酸甲酯
Figure BDA0002715681740000191
将29.1g[0.145mol]的8-氨基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸于160g甲醇中形成初始进料。在0-5℃下，在冷却的同时，计量加入34.4g[0.289mol]的亚硫酰氯。将混合物放置并温热至20℃后，在20℃下搅拌16小时，然后再回流(64℃)4小时。在减压下，蒸馏除去甲醇和亚硫酰氯。使用氢氧化钠溶液(32％)将残余物调节至pH 8，并萃取2次，每次使用100ml甲基叔丁基醚(MTBE)。合并的有机相用硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。获得19.5g残余物，通过1H NMR和13C NMR分析，其由三种标题化合物组成。
通过定量1H-NMR确定的组成：61％8-氨基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸甲酯；9％1-氨基-4，4-二-甲氧基环己烷羧酸甲酯；21％1-氨基-4-氧代环己烷羧酸甲酯。
8-氨基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸甲酯：13C-NMR(150MHz，d-DMSO)：δ＝30.2(CH2)，32.5(CH2)，51.8(Me-OCO)，55.9(C(NH2)COOMe)，63.7(O-CH2-C)，63.8(O-CH2-C)，107.8(C-OCCO-)，177.6(C(＝O)OMe)ppm。
1-氨基-4，4-二甲氧基环己烷羧酸甲酯：13C-NMR(150MHz，d-DMSO)：δ＝27.7(CH2)，31.5(CH2)，47.0(MeO-C(OMe))，47.1(MeO-C(OMe))，51.8(Me-OCO)，56.2(C(NH2)COOMe)，99.2(C(OMe)2)，177.6(C(＝O)OMe)ppm。
1-氨基-4-氧代环己烷羧酸甲酯：13C-NMR(150MHz，d-DMSO)：δ＝34.1(CH2)，36.6(CH2)，52.0(Me-OCO)，55.7(C(NH2)COOMe)，177.1(C(＝O)OMe)，210.1(C-C(＝O)-C)ppm。
实施例2
8-氨基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸乙酯和1-氨基-4-氧代环己烷羧酸乙酯
Figure BDA0002715681740000192
方法与实施例1相同，但是使用乙醇而非甲醇。获得29g混合物，通过1H NMR和13CNMR分析，其由两种标题化合物组成。
通过定量1H NMR确定的组成：83.6％8-氨基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸乙酯；16.7％1-氨基-4-氧代环己烷羧酸乙酯。
8-氨基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸乙酯：13C-NMR(150MHz，d-DMSO)：δ＝14.2(CH3-CH2O(CO))，30.3(CH2)，32.5(CH2)，55.9(C(NH2)COOMe)，60.3(CH3-CH2O(CO))，63.8(O-CH2-C)，107.8(C-OCCO-)，177.1(C(＝O)OMe)ppm。
1-氨基-4-氧代环己烷羧酸乙酯：13C-NMR(150MHz，d-DMSO)：δ＝14.2(CH3-CH2O(CO))，34.2(CH2)，36.6(CH2)，55.6(C(NH2)COOMe)，60.5(CH3-CH2O(CO))，176.6(C(＝O)OMe)，210.2((C-C(＝O)-C)ppm。
实施例3
8-氨基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸正丙酯
Figure BDA0002715681740000201
方法与实施例1相同，但是使用1-丙醇而非甲醇。得到29.5g标题化合物。
通过定量1H NMR确定的纯度：90％。
8-氨基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸正丙酯：13C-NMR(150MHz，d-DMSO)：δ＝10.4(CH3-CH2CH2O(CO))，21.7(CH3-CH2CH2O(CO))，30.3(CH2)，32.5(CH2)，56.0(C(NH2)COOMe)，63.8(O-CH2-C)，65.7(CH3CH2-CH2O(CO))，107.8(C-OCCO-)，177.1(C(＝O)OMe)ppm。
实施例4
8-氨基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸正丙酯、1-氨基-4，4-二丙氧基环己烷羧酸正丙酯和1-氨基-4-氧代环己烷羧酸正丙酯
Figure BDA0002715681740000202
将99g[0.492mol]的8-氨基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸于200g 1-丙醇中形成初始进料。在0-5℃下，在冷却的同时，在1小时内计量加入76.1g[0.64mol]亚硫酰氯。将混合物放置并温热至20℃，在20℃下搅拌16小时，然后再回流6小时。在减压下，蒸馏除去1-丙醇和亚硫酰氯。使用碳酸钠水溶液将残余物调节至pH 8，并萃取2次，每次使用150ml甲基叔丁基醚(MTBE)。合并的有机相用50ml水洗涤，用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。获得100g残余物，通过1H NMR和13C NMR分析，其由三种标题化合物组成。
通过定量1H NMR确定的组成：69％8-氨基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸正丙酯；16％1-氨基-4，4-二丙氧基环己烷羧酸正丙酯；10％1-氨基-4-氧代环己烷羧酸正丙酯。
8-氨基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸正丙酯：13C-NMR(150MHz，d6-DMSO)：δ＝10.4(CH3-CH2CH2O(CO))，21.7(CH3-CH2CH2O(CO))，30.3(CH2)，32.5(CH2)，56.0(C(NH2)COOMe)，63.8(O-CH2-C)，65.7(CH3CH2-CH2O(CO))，107.8(C-OCCO-)，177.1(C(＝O)OMe)ppm。
1-氨基-4，4-二丙氧基环己烷羧酸正丙酯：13C-NMR(150MHz，d6-DMSO)：δ＝10.5(CH3-CH2CH2O(CO))，11.0/11.1(C(OCH2CH2CH3)2)，21.7(CH3-CH2CH2O(CO))，23.0(2xCH2)，30.3(2xCH2)，32.6(2xCH2)，56.0(C(NH2)COOPr)，60.7/60.8(C(OCH2CH2CH3)2)，65.7(CH3CH2-CH2O(CO))，98.9(C(OCH2CH2CH3)2)，177.2(C-CO-OPr)ppm。
1-氨基-4-氧代-环己烷羧酸正丙酯：13C-NMR(150MHz，d6-DMSO)：δ＝10.4(CH3-CH2CH2O(CO))，21.5(CH3-CH2CH2O(CO))，29.6(2xCH2)，35.8(2xCH2)，57.3(C(NH2)COOPr)，67.9(CH3CH2-CH2O(CO))，170.9(C-CO-OPr)，207.8(C-(C＝O)-C)ppm。
实施例5
8-氨基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸正丁酯和1-氨基-4，4-二丁氧基环己烷羧酸正丁酯
Figure BDA0002715681740000211
方法与实施例1相同，但是使用1-丁醇而非甲醇。获得39g混合物，通过1H和13C-NMR分析，其由两种标题化合物组成。
通过定量1H NMR确定的组成：69％8-氨基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸正丁酯和23％1-氨基-4，4-二丁氧基环己烷羧酸正丁酯。
8-氨基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸正丁酯：13C-NMR(150MHz，d6-DMSO)：δ＝13.7(CH3-CH2CH2CH2O(CO))，18.8(CH3-CH2CH2CH2O(CO))，30.4(CH3-CH2CH2CH2O(CO))，30.4(CH2)，32.6(CH2)，56.0(C(NH2)COOMe)，63.7(O-CH2-C)，63.9(CH3CH2CH2-CH2O(CO))，107.8(C-OCCO-)，177.1(C(＝O)OMe)ppm。
1-氨基-4，4-二丁氧基环己烷羧酸正丁酯：13C-NMR(150MHz，d6-DMSO)：δ＝13.7(CH3-CH2CH2CH2O(CO))，14.0(CH3CH2CH2CH2O-C(OBu)，18.8(CH3-CH2CH2CH2O(CO))，19.3(CH3CH2CH2CH2O-C(OBu)，28.7(CH2)，30.4(CH3-CH2CH2CH2O(CO))，31.6(CH2)，31.9(CH3CH2CH2CH2O-C(OBu)，56.2(C(NH2)COOBu)，58.8(CH3CH2CH2CH2O-C(OBu)，63.8(CH3-CH2CH2CH2O(CO))，98.9(C(OBu)2)，177.2(C(＝O)OBu)ppm。
实施例6
8-[2-(4-氯-2，6-二甲基苯基)乙酰胺基]-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸正丙酯
Figure BDA0002715681740000221
将27g[0.111mol]8-氨基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸正丙酯(实施例3的化合物)于70g 20％的碳酸氢钠水溶液中形成初始进料。在约5℃下，在约2小时内计量加入24.1g[0.111mol](4-氯-2，6-二甲基苯基)乙酰氯于20.3g甲苯中的溶液。在计量加入期间，将35g水和50g甲苯加入到反应混合物中。计量加入结束后，在20℃下继续搅拌1小时，然后将固体通过抽滤(suction)滤除，用水洗涤并干燥。得到29.5g标题化合物。
通过定量1H NMR确定的纯度：92％。
13C-NMR(150MHz，d6-DMSO)：δ＝10.4(CH3-CH2CH2O(CO))，19.9(CH3-Ar)，21.7(CH3-CH2CH2O(CO))，29.9(CH2)，30.2(CH2)，35.2(N-CO-CH2-Ar)，57.5(C(NHCO)COOPr)，63.8(O-CH2CH2O)，65.9(CH3CH2-CH2O(CO))，107.3(C(OCH2CH2O))，127.1(CAr-H)，130.4(CAr-Cl)，133.0(COCH2-C4r)，139.6(CAr-Me)，169.6(N-CO-CH2)，173.7(C-CO-OPr)ppm。
再沉淀：
1-[2-(4-氯-2，6-二甲基苯基)乙酰胺基]-4-氧代环己烷羧酸正丙酯
Figure BDA0002715681740000231
1-[2-(4-氯-2，6-二甲基苯基)乙酰胺基]-4-氧代环己烷羧酸正丙酯：13C-NMR(150MHz，d6-DMSO)：δ＝10.4(CH3-CH2CH2O(CO))，19.9(CH3-Ar)，21.7(CH3-CH2CH2O(CO))，31.5(CH2)，35.2(N-CO-CH2-Ar)，36.4(CH2)，57.2(C(NHCO)COOPr)，66.2(CH3CH2-CH2O(CO))，127.0(CAr-H)，130.4(CAr-Cl)，132.9(COCH2-C Ar)，139.7(CAr-Me)，170.0(N-CO-CH2)，173.1(C-CO-OPr)，209.1(C-CO-C)ppm。
1-[[2-(4-氯-2，6-二甲基苯基)乙酰基]氨基]-4，4-二丙氧基环己烷羧酸正丙酯
Figure BDA0002715681740000232
13C-NMR(150MHz，d6-DMSO)：δ＝10.4(CH3-CH2CH2O(CO))，11.0(2xC(OCH2CH2CH3)2)，20.1(2xAryl-CH3)，21.6(CH3-CH2CH2O(CO))，22.9/23.0(2xCH2)，28.6(2xCH2)，28.9(2xCH2)，35.2(Aryl-CH2-(CO)N)，57.8(C(NH2)COOPr)，60.8/60.9(C(OCH2CH2CH3)2)，65.8(CH3CH2-CH2O(CO))，98.5(C(OCH2CH2CH3)2)，126.6(2xCAr-H)，128.8(CAr-Cl)，136.3(COCH2-CAr)，138.9(2xCAr-Me)，169.4(N-CO-CH2)，173.7(C-CO-OPr)ppm。
实施例7
8-氨基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸甲酯和1-氨基-4，4-二甲氧基环己烷羧酸甲酯
Figure BDA0002715681740000233
将2748g[11.56mol]8-氨基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸盐酸盐于50l甲醇中形成初始进料，然后在5-10℃下，在1小时内计量加入2050g[17.23mol]亚硫酰氯。将混合物在40-45℃下搅拌48小时，然后冷却至5℃，将混合物过滤，并用3l甲醇洗涤固体。在减压下浓缩滤液。获得的残余物在1900g碳酸钾于8l水的溶液中搅拌，并萃取5次，每次使用8l二氯甲烷。合并的有机相用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。得到2240g油状物，通过GC-MS分析，其含有65.4％8-氨基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸甲酯和31.1％1-氨基-4，4-二甲氧基环己烷羧酸甲酯。
实施例8
8-[2-(4-氯-2，6-二甲基苯基)乙酰胺基]-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸甲酯、1-[2-(4-氯-2，6-二甲基苯基)乙酰胺基]-4，4-二甲氧基环己烷羧酸甲酯和1-[2-(4-氯-2，6-二甲基苯基)乙酰胺基]-4-氧代环己烷羧酸甲酯
Figure BDA0002715681740000241
将100g的67.5％8-氨基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸甲酯[0.313mol]、30.1％1-氨基-4，4-二甲氧基环己烷羧酸甲酯[0.138mol]和0.5％1-氨基-4-氧代环己烷羧酸甲酯[0.003mol]的混合物溶解于1.44l乙腈中。在搅拌的同时，加入121g碳酸钾，然后通过共沸干燥蒸馏除去约90ml的水湿乙腈。然后，将混合物冷却至5℃，并在2小时内滴加95.5g[0.44mol](4-氯-2，6-二甲基苯基)乙酰氯溶液。然后，将混合物在5℃下再搅拌2小时，在20℃下搅拌16小时，然后将反应混合物搅拌加入到6.6l水中，并过滤，固体用0.7l水洗涤并干燥。得到165g白色固体，通过GC-MS分析，其包含69.2％8-[2-(4-氯-2，6-二甲基苯基)乙酰胺基]-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸甲酯、20.1％1-[2-(4-氯-2，6-二甲基苯基)乙酰胺基]-4，4-二甲氧基环己烷羧酸甲酯和7.8％1-[2-(4-氯-2，6-二甲基苯基)乙酰胺基]-4-氧代环己烷羧酸甲酯。
实施例9
8-[2-(4-氯-2，6-二甲基苯基)乙酰胺基]-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸甲酯、1-[2-(4-氯-2，6-二甲基苯基)乙酰胺基]-4，4-二甲氧基环己烷羧酸甲酯和1-[2-(4-氯-2，6-二甲基苯基)乙酰胺基]-4-氧代环己烷羧酸甲酯
Figure BDA0002715681740000242
向5g纯度为84.6％的8-[2-(4-氯-2，6-二甲基苯基)乙酰胺基]-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸(4.23g，11.1mmol)于50ml甲醇中的初始进料中加入0.11g浓硫酸，然后将混合物回流加热16小时。随后，反应混合物在减压下浓缩。得到5.5g残余物，通过GC-MS分析，其包含57.6％8-[2-(4-氯-2，6-二甲基苯基)乙酰胺基]-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸甲酯和35.2％1-[2-(4-氯-2，6-二甲基苯基)乙酰胺基]-4，4-二甲氧基环己烷羧酸甲酯，。
实施例10
11-(4-氯-2，6-二甲基苯基)-12-羟基-1，4-二氧杂-9-氮杂双螺[4.2.48.25]十四-11-烯-10-酮、3-(4-氯-2，6-二甲基苯基)-4-羟基-8，8-二甲氧基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮和3-(4-氯-2，6-二甲基苯基)-4-羟基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2，8-二酮
Figure BDA0002715681740000251
将5491g[48.934mol]的KOtBu溶解于31l二甲基甲酰胺(DMF)中，然后在2小时内分批加入6550g的68.3％8-[2-(4-氯-2，6-二甲基苯基)乙酰胺基]-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸甲酯、16.8％1-[2-(4-氯-2，6-二甲基苯基)乙酰胺基]-4，4-二甲氧基环己烷羧酸甲酯和12.1％1-[2-(4-氯-2，6-二甲基苯基)乙酰胺基]-4-氧代环己烷羧酸甲酯的混合物，在添加过程中，反应混合物温热至40℃。混合物在40℃下再搅拌3小时，并在室温下搅拌过夜，在减压下蒸馏除去26l DMF，将75l冰水加入残余物中，将4l冰醋酸加入其中，并将混合物在15℃下搅拌过夜。将沉淀的固体通过抽滤滤除，用水洗涤3次，每次使用5l水，并干燥。通过HPLC分析，得到5720g的以下组成：
71.8％11-(4-氯-2，6-二甲基苯基)-12-羟基-1，4-二氧杂-9-氮杂双螺[4.2.48.25]十四-11-烯-10-酮；13.4％3-(4-氯-2，6-二甲基苯基)-4-羟基-8，8-二甲氧基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮和8.3％3-(4-氯-2，6-二甲基苯基)-4-羟基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2，8-二酮。
实施例11
11-(4-氯-2，6-二甲基苯基)-12-羟基-1，4-二氧杂-9-氮杂双螺[4.2.48.25]十四-11-烯-10-酮
Figure BDA0002715681740000261
将5720g实施例10的产物混合物悬浮于271乙二醇中，并加入95g对甲苯磺酸。将混合物加热至约130℃(浴温155℃)搅拌2小时。随后，在相同的浴温下，计量加入4l乙腈，这使得内部温度降低至约111℃。在相同的浴温下将混合物搅拌3小时，并首先在标准压力下、然后在降至约200毫巴的压力下蒸馏除去乙腈，直至内部温度再次为约130℃。将混合物在130℃下搅拌过夜，然后冷却至室温，将固体通过抽滤滤除，在301水中搅拌1小时，再次通过抽滤滤除，用101水洗涤后并干燥。得到5080g淡米色固体，通过HPLC分析，其包含99.3％标题化合物。
实施例12
Figure BDA0002715681740000262
将60g[0.296mol]8-氨基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸(99％)于154g 1-丙醇中的初始进料加热至80-85℃，然后以0.5ml/min计量加入24.8g亚硫酰氯。计量加入结束后，混合物在90℃下再搅拌3h，然后冷却至40-45℃。在约30毫巴下，移除89g蒸馏物，然后解除真空并将混合物冷却至5-10℃。然后，计量加入9.3g NaOH和61.9g Na2CO3溶解于300g水中的混合物，加入速率使得内部温度始终保持在10℃以下。然后以2.5ml/min将于THF中的128.6g 2-(4-氯-2，6-二甲基苯基)乙酰氯(42.2％溶液)计量加入反应混合物中。加入200gTHF，并用稀HCl将混合物调节至pH 7-8。移除有机相，并用旋转蒸发仪浓缩。得到125g以下组成的混合物：
8-[[2-(4-氯-2，6-二甲基苯基)乙酰基]氨基]-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸正丙酯(65％)
/1-[[2-(4-氯-2，6-二甲基苯基)乙酰基]氨基]-4，4-二丙氧基环己烷羧酸正丙酯(8％)
/1-[[2-(4-氯-2，6-二甲基苯基)乙酰基]氨基]-4-氧代环己烷羧酸正丙酯(13％)。
产率：86％。
实施例13
Figure BDA0002715681740000271
将来自实施例12的20g[0.041mol]分离的粗产物在60g二甲苯、3.9g乙二醇和0.3g对甲苯磺酸中在130℃下搅拌4h，加入另外的0.9g对甲苯磺酸和3.9g乙二醇，并将混合物再回流8h。然后，用旋转蒸发仪蒸馏除去二甲苯，将残余物溶解到80g DMAc中。将DMAc初步蒸馏，并且在移除25g馏出物后，在内部温度为110℃下加入8g甲醇钠(30％的甲醇溶液)。在250毫巴和约100-110℃的内部温度下，重复初步蒸馏，然后将混合物冷却至80℃，加入50g水，接着加入10g乙酸。冷却至室温后，将悬浮液进行抽滤，并用30g水洗涤。得到9.5g 2-(4-氯-2，6-二甲基苯基)-1-羟基-9，12-二氧杂-4-氮杂双螺[4.2.48.25]十四-1-烯-3-酮，产率为64％，纯度为97％。
实施例14
Figure BDA0002715681740000272
在室温下，将550g 8-氨基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸钠(～78％纯度)初始进料至724g水中。向混合物中逐步加入20％HCl直至pH为5-6。将悬浮液通过抽滤滤除，并用212.6g水洗涤滤饼，然后干燥。
产率：356.7g(92％)8-氨基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸，通过定量NMR纯度为94％
1H-NMR(600MHz，d-D2O+1滴NaOD)：δ＝1.55-1.60(m，2H)，1.69-1.73(m，2H)，1.77-1.82(m，2H)，2.00-2.04(m，2H)，4.021(s，4H)ppm。
实施例15
Figure BDA0002715681740000281
将370.7g[0.296mol]8-氨基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸(96.7％)于1178g1-丙醇的初始进料加热至80-85℃，并在2h内计量加入233g亚硫酰氯。计量加入结束后，将混合物在90℃下再搅拌3h，并将～22-25％(重量/重量)溶液用于进一步的反应。
实施例16
Figure BDA0002715681740000282
在25-30℃的内部温度和25毫巴下，将235.3g与实施例15类似地制备的溶液初步蒸馏。在移除128.9g馏出物后，使用氮气解除真空，并使混合物达到标准压力。将混合物冷却至0-5℃后，足够缓慢地计量加入43.8g Na2CO3溶解于400g水中的溶液，使得温度始终保持在5℃以下。计量加入结束后，在1小时内加入121.9g 2-(4-氯-2，6-二甲基苯基)乙酰氯(39.5％于甲苯中，0.85当量)，加入的速率使得内部温度不超过5℃。将混合物在0-5℃下再搅拌1h，然后加热至73℃。移除有机相，并用旋转蒸发仪浓缩。得到98.8g淡黄色固体，其由以下组分组成：8-[[2-(4-氯-2，6-二甲基苯基)乙酰基]氨基]-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸丙酯(84％)/1-[[2-(4-氯-2，6-二甲基苯基)乙酰基]氨基]-4，4-二丙氧基环己烷羧酸丙酯(7％)/1-[[2-(4-氯-2，6-二甲基苯基)乙酰基]氨基]-4-氧代环己烷羧酸丙酯(7％)。产率是定量的。
实施例17
Figure BDA0002715681740000283
在25-30℃的内部温度和25毫巴下，将232.4g与实施例15类似地制备的溶液初步蒸馏。在移除126.8g馏出物后，使用氮气解除真空，并使混合物达到标准压力。将混合物冷却至0-5℃后，足够缓慢地计量加入43.7g Na2CO3溶解于400g水中的溶液，使得温度始终保持在5℃以下。计量加入结束后，在1小时内加入133.6g 2-(4-氯-2，6-二甲基苯基)乙酰氯(39.5％于甲苯中)，加入的速率使得内部温度不超过5℃。将混合物在0-5℃下再搅拌3h，然后加热至75℃。移除有机相，并用旋转蒸发仪浓缩。得到103.5g淡黄色固体，其由以下组分组成：8-[[2-(4-氯-2，6-二甲基苯基)乙酰基]氨基]-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸丙酯(79％)/1-[[2-(4-氯-2，6-二甲基苯基)乙酰基]氨基]-4，4-二丙氧基环己烷羧酸丙酯(8％)/1-[[2-(4-氯-2，6-二甲基苯基)乙酰基]氨基]-4-氧代环己烷羧酸丙酯(7％)。产率为97％。
实施例18
Figure BDA0002715681740000291
在25-30℃的内部温度和25毫巴下，将233.2g与实施例15类似地制备的溶液初步蒸馏。在移除130.6g馏出物后，使用氮气解除真空，并使混合物达到标准压力。将混合物冷却至0-10℃后，足够缓慢地计量加入43.8g Na2CO3溶解于381.7g水中的溶液，使得温度始终保持在5℃以下。计量加入结束后，在1小时内加入121.9g 2-(4-氯-2，6-二甲基苯基)乙酰氯(39.5％于甲苯中)，加入的速率使得内部温度不超过5℃。将混合物在0-5℃下再搅拌30min，然后加热至72℃。移除有机相，并用旋转蒸发仪浓缩。得到97.1g淡黄色固体，其由以下组分组成：8-[[2-(4-氯-2，6-二甲基苯基)乙酰基]氨基]-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸丙酯(78％)/1-[[2-(4-氯-2，6-二甲基苯基)乙酰基]氨基]-4，4-二丙氧基环己烷羧酸丙酯(8％)。产率为89％。
实施例19
Figure BDA0002715681740000292
将227.8g实施例15中描述的溶液的初始进料加热至40℃，加入400g甲苯，并在减压至25毫巴下进行初步蒸馏。在移除126.1g馏出物后，加入400g甲苯，并在54-70毫巴下再移除265.8g馏出物。使用氮气解除真空，并使混合物达到标准压力。将混合物冷却至0-5℃，在40min内计量加入41.7g Na2CO3于208g水中的溶液。在0-5℃下在2h内，将128.5g 2-(4-氯-2，6-二甲基苯基)乙酰氯(39.9％于甲苯中)计量加入到所获得的白色悬浮液中。计量加入完成后，将混合物加热至77.4℃，将各相彼此分离，并将有机相用旋转蒸发仪浓缩。得到100.6g以下组分的混合物：8-[[2-(4-氯-2，6-二甲基苯基)乙酰基]氨基]-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸丙酯(87％)/1-[[2-(4-氯-2，6-二甲基苯基)乙酰基]氨基]-4，4-二丙氧基环己烷羧酸丙酯(1％)/1-[[2-(4-氯-2，6-二甲基苯基)乙酰基]氨基]-4-氧代环己烷羧酸丙酯(9％)。产率为99％。
实施例20
Figure BDA0002715681740000301
在25-30℃的内部温度和25毫巴下，将225.4g与实施例15类似地制备的溶液初步蒸馏。在移除119.8g馏出物后，使用氮气解除真空，并使混合物达到标准压力。加入400g甲苯，在50-80毫巴下重复初步蒸馏。蒸馏期间不断补充甲苯。由此，获得另外的279.9g馏出物，并且总共补充250g甲苯。然后，将混合物连通标准压力，并冷却至15-20℃。在该温度下，首先在30min内计量加入41.4g Na2CO3于208.6g水中的溶液，接着在90min内滴加128.5g 2-(4-氯-2，6-二.甲基苯基)乙酰氯(39.5％于甲苯中)，加入的速率使得温度不超过20℃。混合物在20℃下再搅拌1h，然后加热至78℃。移除有机相，并用旋转蒸发仪浓缩。得到98.1g由以下组分组成的淡黄色固体：8-[[2-(4-氯-2，6-二甲基苯基)乙酰基]氨基]-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸丙酯(87％)/1-[[2-(4-氯-2，6-二甲基苯基)乙酰基]氨基]-4，4-二丙氧基环己烷羧酸丙酯(2％)/1-[[2-(4-氯-2，6-二甲基苯基)乙酰基]氨基]-4-氧代环己烷羧酸丙基(9％)。产率为98％。
实施例21
Figure BDA0002715681740000302
在30-40℃的内部温度和25毫巴下，将225.6g与实施例15类似地制备的溶液初步蒸馏。在移除120.5g馏出物后，使用氮气解除真空，并使混合物达到标准压力。加入400g甲苯，在50-80毫巴下重复初步蒸馏。蒸馏期间不断补充甲苯。由此，获得另外的191.5g馏出物，并且总共补充189g甲苯。将混合物连通标准压力，并加热至40℃。在该温度下，首先在20min内计量加入41.4g Na2CO3于208.6g水中的溶液，接着在90min内滴加128.16g 2-(4-氯-2，6-二甲基苯基)乙酰氯(39.5％于甲苯中)，加入的速率使得温度不超过40℃。混合物在40℃下再搅拌15min，然后加热至77℃。移除有机相，并用旋转蒸发仪浓缩。得到101.92g由以下组分组成的淡黄色固体：8-[[2-(4-氯-2，6-二甲基苯基)乙酰基]氨基]-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸丙酯(88％)/1-[[2-(4-氯-2，6-二甲基苯基)乙酰基]氨基]-4，4-二丙氧基环己烷羧酸丙酯(7％)/1-[[2-(4-氯-2，6-二甲基苯基)乙酰基]氨基]-4-氧代环己烷羧酸丙酯(3％)。产率为99％。
实施例22
Figure BDA0002715681740000311
在30-40℃的内部温度和25毫巴下，将223.5g与实施例15类似地制备的溶液初步蒸馏。在移除123.7g馏出物后，使用氮气解除真空，并使混合物达到标准压力。加入400g甲苯，在50-80毫巴下重复初步蒸馏。蒸馏期间不断补充甲苯。由此，获得另外的231.75g馏出物，并且总共补充200g甲苯。然后，将混合物连通标准压力，并加热至40℃。在该温度下，首先在20min内计量加入41.4g Na2CO3于208.6g水中的溶液，接着在90min内滴加133.65g 2-(4-氯-2，6-二.甲基苯基)乙酰氯(39.5％于甲苯中)，加入的速率使得温度不超过40℃。混合物在40℃下再搅拌15min，然后加热至77℃。移除有机相，并用旋转蒸发仪浓缩。得到103.4g由以下组分组成的淡黄色固体：8-[[2-(4-氯-2，6-二甲基苯基)乙酰基]氨基]-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸丙酯(87％)/1-[[2-(4-氯-2，6-二甲基苯基)乙酰基]氨基]-4，4-二丙氧基环己烷羧酸丙酯(1％)/1-[[2-(4-氯-2，6-二甲基苯基)乙酰基]氨基]-4-氧代环己烷羧酸丙酯(8％)。产率为98％。
实施例22a
Figure BDA0002715681740000312
在30-40℃的内部温度和25毫巴下，将183.22g与实施例15类似地制备的溶液初步蒸馏。在移除102.13g馏出物后，使用氮气解除真空，并使混合物达到标准压力。加入330g甲苯，将混合物加热至60℃，并在100-300毫巴下再次初步蒸馏。蒸馏期间不断补充甲苯。由此，获得另外的127.5g馏出物，并且总共补充107.6g甲苯。然后，将混合物连通标准压力，并在60℃下，首先在20min内计量加入33.5g Na2CO3于171.3g水中的溶液，接着在90min内滴加133.65g2-(4-氯-2，6-二甲基苯基)乙酰氯(39.5％于甲苯中)，加入的速率使得温度不超过60℃。混合物在40℃下再搅拌15min，然后加热至77℃。移除有机相，并用旋转蒸发仪浓缩。得到84.5g由以下组分组成的黄色固体：8-[[2-(4-氯-2，6-二甲基苯基)乙酰基]氨基]-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸丙酯(89％)/1-[[2-(4-氯-2，6-二甲基苯基)乙酰基]氨基]-4，4-二丙氧基环己烷羧酸丙酯(0％)/1-[[2-(4-氯-2，6-二甲基苯基)乙酰基]氨基]-4-氧代环己烷羧酸丙酯(7％)。产率为97％。
实施例23
Figure BDA0002715681740000321
在30-40℃的内部温度和25毫巴下，将180.4g与实施例15类似地制备的溶液初步蒸馏。在移除94.5g馏出物后，使用氮气解除真空，并使混合物达到标准压力。加入330g甲苯，将混合物加热至70-80℃，并在300-400毫巴下再次初步蒸馏。蒸馏期间不断补充甲苯。由此，获得另外的100g馏出物，并且总共补充69.9g甲苯。然后，将混合物连通标准压力，并在60-80℃下，首先在20min内计量加入33.5g Na2CO3于171.3g水中的溶液，接着在90min内滴加107.9g 2-(4-氯-2，6-二甲基苯基)乙酰氯(39.5％于甲苯中)，加入的速率使得温度不超过80℃。混合物在80℃下再搅拌15min，然后加热至77℃。移除有机相，并用旋转蒸发仪浓缩。得到81.9g由以下组分组成的黄色固体：8-[[2-(4-氯-2，6-二甲基苯基)乙酰基]氨基]-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸丙酯(88％)/1-[[2-(4-氯-2，6-二甲基苯基)乙酰基]氨基]-4，4-二丙氧基环己烷羧酸丙酯(0％)/1-[[2-(4-氯-2，6-二甲基苯基)乙酰基]氨基]-4-氧代环己烷羧酸丙酯(6％)。产率为93％。
实施例24
Figure BDA0002715681740000322
在30-40℃的内部温度和25毫巴下，将184.4g与实施例15类似地制备的溶液初步蒸馏。在移除99.2g馏出物后，使用氮气解除真空，并使混合物达到标准压力。加入330g氯苯，将混合物加热至40℃，并在降低至35毫巴下再次初步蒸馏。蒸馏期间不断补充氯苯。由此，获得另外的193.2g馏出物，并且总共补充200g氯苯。然后，将混合物连通标准压力，并在40℃下，首先在20min内计量加入33.7g Na2CO3于171.3g水中的溶液，接着在90min内滴加109.6g 2-(4-氯-2，6-二甲基苯基)乙酰氯(39.8％于甲苯中)，加入的速率使得温度不超过40℃。混合物在40℃下再搅拌30min，然后加热至75℃。移除有机相，并用旋转蒸发仪浓缩。得到81.4g由以下组分组成的黄色固体：8-[[2-(4-氯-2，6-二甲基苯基)乙酰基]氨基]-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸丙酯(86％)/1-[[2-(4-氯-2，6-二甲基苯基)乙酰基]氨基]-4，4-二丙氧基环己烷羧酸丙酯(3％)/1-[[2-(4-氯-2，6-二甲基苯基)乙酰基]氨基]-4-氧代环己烷羧酸丙酯(5％)。产率为90％。
实施例25
Figure BDA0002715681740000331
在30-40℃的内部温度和25毫巴下，将184.4g与实施例15类似地制备的溶液初步蒸馏。在移除99.5g馏出物后，使用氮气解除真空，并使混合物达到标准压力。加入330g氯苯，将混合物加热至40℃，并在降低至35毫巴下再次初步蒸馏。蒸馏期间不断补充氯苯。由此，获得另外的122g馏出物，并且总共补充120g氯苯。然后，将混合物连通标准压力，并在40℃下，首先在20min内计量加入33.7g Na2CO3于171.3g水中的溶液，接着在90min内滴加111.9g 2-(4-氯-2，6-二甲基苯基)乙酰氯(39.1％于氯苯中)，加入的速率使得温度不超过40℃。混合物在40℃下再搅拌30min，然后加热至75℃。移除有机相，并用旋转蒸发仪浓缩。得到86.7g由以下组分组成的黄色固体：8-[[2-(4-氯-2，6-二甲基苯基)乙酰基]氨基]-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸丙酯(82％)/1-[[2-(4-氯-2，6-二甲基苯基)乙酰基]氨基]-4，4-二丙氧基环己烷羧酸丙酯(7％)/1-[[2-(4-氯-2，6-二甲基苯基)乙酰基]氨基]-4-氧代环己烷羧酸丙酯(4％)。产率为95％。
实施例26
Figure BDA0002715681740000341
将60g 8-氨基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸于196g 1-丙醇中的初始进料加热至70-80℃。在30分钟内将39g亚硫酰氯滴加到混合物中。所形成的气体通过含有氢氧化钠溶液的洗涤器除去。混合物在80-90℃下再搅拌4h。将混合物冷却至45℃，并在减压下初步蒸馏。得到120g馏出物。将455g甲苯加入到蒸馏底液后，移除另外的164g馏出物。将混合物冷却至-5至5℃，并在40min内计量加入50g碳酸钠溶解于274g水中的溶液。然后，计量加入152.8g 2-(4-氯-2，6-二甲基苯基)乙酰氯(40％于甲苯中)，加入的速率使得不超过5℃。将所形成的悬浮液加热至70-80℃，移除底部水相，并将上层有机相在80℃下用70g水洗涤1次。将9g乙二醇和2.8g 7％的盐酸加入到有机相中，并在102-110℃下将水从混合物中分离。3h后，蒸馏除去甲苯，将蒸馏底液溶解到123g DMAc中，并在约100℃下在减压下再次初步蒸馏。在1小时内将101.4g 30％的甲醇钠溶液加入到剩余的反应混合物中。在轻度减压下，蒸馏除去持续获得的甲醇和丙醇。将混合物再搅拌4h，然后加入352g水，并且混合物在95℃下再搅拌1h。将溶液冷却至80℃，并计量加入56g 37％的盐酸。在2h内将混合物冷却至室温，过滤所形成的悬浮液，滤饼用2x 120g水洗涤，并在50℃下在减压下干燥。得到96g 2-(4-氯-2，6-二甲基苯基)-1-羟基-9，12-二氧杂-4-氮杂双螺[4.2.48.25]十四-1-烯-3-酮，纯度为94％。产率为88％。
实施例27
Figure BDA0002715681740000342
将100g 8-氨基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸于319g 1-丙醇中形成初始进料。在70-85℃下，在1小时内计量加入63.2g亚硫酰氯，然后混合物在80-90℃下再搅拌1h。将混合物冷却至30℃，并在30-50毫巴的减压下初步蒸馏。得到130g馏出物。加入470g甲苯，再次通过初步蒸馏移除另外的333g馏出物。将蒸馏底液冷却至-5至5℃，在1小时内计量加入87g Na2CO3溶解于435g水中的溶液，然后在40min内计量加入265g 2-(4-氯-2，6-二甲基苯基)乙酰氯(以39.6％甲苯溶液的形式)。将混合物在室温下再搅拌1h，并加热至80℃。移除底部水相后，用50g水洗涤剩余的有机相。其后，加入9.2g对甲苯磺酸和30g乙二醇，将混合物加热回流，并分离出水3h。然后将反应混合物初步蒸馏(308g馏出物)，加入100g DMAc。将混合物再次初步蒸馏，并移除15g馏出物。在110℃下在30min内将135g甲醇钠(30％的甲醇溶液)计量加入到剩余的混合物中，并蒸馏除去在轻度减压下所获得的甲醇和1-丙醇，持续3h。加入235g水，将混合物在90-100℃下搅拌1h。然后，将混合物冷却至80℃，然后在30分钟内加入46.4g乙酸，在3h内将混合物冷却至室温，然后过滤所形成的悬浮液。用2x 150g水洗涤滤饼。得到165g 2-(4-氯-2，6-二甲基苯基)-1-羟基-9，12-二氧杂-4-氮杂双螺[4.2.48.25]十四-1-烯-3-酮，纯度为87％。产率为82％。
实施例28
Figure BDA0002715681740000351
将109g 8-氨基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸(96.9％)于357g 1-丙醇中形成初始进料。在70-80℃下，在50min内计量加入71g亚硫酰氯，计量加入结束后，将混合物再搅拌约4h。在最高夹套温度为45℃和真空度降低为23毫巴下进行初步蒸馏。移除178g馏出物后，加入830g甲苯，移除另外的462g馏出物，并将混合物冷却至-5至5℃。在1小时内加入91gNa2CO3于500g水中的溶液，接着同样在1h内加入280g2-(4-氯-2，6-二甲基苯基)乙酰氯(40％于甲苯中)。将混合物加热至80-90℃，移除水相，并将有机相与9g对甲苯磺酸和32g乙二醇混合。在标准压力下将混合物用所连接的水分离器回流5h。蒸馏除去甲苯，将剩余底液溶解于224g DMAc。将混合物进行轻度的初步蒸馏，然后在100-120℃下计量加入185g甲醇钠(30％的甲醇溶液)。在100-120℃下在轻度减压下在2h内蒸馏除去甲醇和1-丙醇。向混合物中加入600g水，将混合物在85-100℃下再搅拌1h。将混合物冷却至80℃，然后在30min内加入97g乙酸。然后，将混合物冷却至室温，通过抽滤过滤悬浮液，并用2x 180g水洗涤滤饼。在减压下干燥后，得到171.5g 2-(4-氯-2，6-二甲基苯基)-1-羟基-9，12-二氧杂-4-氮杂双螺[4.2.48.25]十四-1-烯-3-酮，纯度为94％，产率为86％。
实施例29
Figure BDA0002715681740000361
将60g 8-氨基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸于130g 1-丙醇和140g氯苯中的初始进料加热至70-80℃。在30分钟内将70g亚硫酰氯滴加到混合物中。所形成的气体通过含有氢氧化钠溶液的洗涤器除去。混合物在80-90℃下再搅拌12h。将混合物冷却至45℃，并在减压下初步蒸馏。得到160g馏出物。然后在40min内计量加入50g碳酸钠溶解于274g水中的溶液。然后，计量加入152.8g 2-(4-氯-2，6-二甲基苯基)乙酰氯(40％于甲苯中)。将所形成的悬浮液加热至70-80℃，移除底部水相，并将上层有机相在80℃下用150g水洗涤1次。将9g乙二醇和2.8g对甲苯磺酸加入到有机相，并且在100-110℃下在轻度减压下将水从混合物中分离。2h后，再加入9g乙二醇，并再将水分离出，持续4h。此后，在110℃下，在1小时内加入105g 30％的甲醇钠溶液。在轻度减压下，蒸馏除去持续获得的甲醇和丙醇。将混合物再搅拌4h，然后加入352g水，并且混合物在95℃下再搅拌1h。将溶液冷却至80℃并计量加入43g乙酸。在数小时内将混合物冷却至室温，过滤所形成的悬浮液，滤饼用2x 60g水洗涤，并在50℃下在减压下干燥。得到87g 2-(4-氯-2，6-二甲基苯基)-1-羟基-9，12-二氧杂-4-氮杂双螺[4.2.48.25]十四-1-烯-3-酮，纯度为89％。产率为77％。
以下的实施例起始于8-[[2-(4-氯-2，6-二甲基苯基)乙酰基]氨基]-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸丙酯/1-[[2-(4-氯-2，6-二甲基苯基)乙酰基]氨基]-4，4-二丙氧基环己烷羧酸丙酯/1-[[2-(4-氯-2，6-二甲基苯基)乙酰基]氨基]-4-氧代环己烷羧酸丙酯的产物混合物，但是，例如实施例26至29还可起始于8-氨基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸或其相应的钠盐和钾盐而不进行任何中间体分离来进行。
实施例30
Figure BDA0002715681740000371
向于116.7g氯苯中的50g与实施例15-25类似地制备的混合物加入1.5g 37％盐酸和3.8g乙二醇，将混合物加热回流，4h后再加入1.5g盐酸，将混合物在回流下再搅拌3h。将混合物冷却至115℃，在轻度减压下在30min内计量加入42.8g甲醇钠(30％的甲醇溶液)。持续蒸馏除去所获得的甲醇和1-丙醇2h。将118g水加入到混合物中，并且混合物在90-100℃下搅拌1h。将混合物冷却至80℃，在30min内计量加入23.2g 37％盐酸。在数小时内将混合物冷却至室温，将另外的50g水加入到所形成的悬浮液中，以获得可搅拌性，然后过滤。滤饼用3x60g水洗涤。得到33.9g 2-(4-氯-2，6-二甲基苯基)-1-羟基-9，12-二氧杂-4-氮杂双螺[4.2.48.25]十四-1-烯-3-酮，纯度为95％。产率为87％，基于所使用的混合物计。
实施例31
Figure BDA0002715681740000372
向于116.7g氯苯中的50g与实施例15-25类似地制备的混合物加入1.5g 37％盐酸和3.8g乙二醇，将混合物用所连接的水分离器在回流下搅拌3h。将氯苯进行轻度的初步蒸馏，加入100g DMAc，并在夹套温度为130℃下在减压下蒸馏除去氯苯。在94℃下，在30min内将42.8g甲醇钠加入到混合物中，并在轻度减压下蒸馏除去1-丙醇和甲醇，持续2h。然后将118g水加入到混合物中，并且混合物在90-100℃下再搅拌1h。将混合物冷却至80℃，在30min内加入23.2g 37％盐酸。将混合物冷却至10℃并过滤。滤饼用60g水洗涤，并在50℃下在减压下干燥。得到39.2g 2-(4-氯-2，6-二甲基苯基)-1-羟基-9，12-二氧杂-4-氮杂双螺[4.2.48.25]十四-1-烯-3-酮，纯度为90％。产率为95％，基于所使用的混合物计。
实施例32
Figure BDA0002715681740000381
将于116.7g苯甲醚中的50g与实施例15-25类似地制备的混合物加入5.3g对甲苯磺酸和6.5g乙二醇，并将混合物在回流下搅拌3h。将混合物冷却至115℃，在轻度减压下在30min内计量加入42.8g甲醇钠(30％的甲醇溶液)。持续蒸馏除去所获得的甲醇和1-丙醇2h。将118g水加入到混合物中，并且混合物在90-100℃下搅拌1h。将混合物冷却至80℃，在30min内计量加入20.8g乙酸。在数小时内将混合物冷却至室温，并过滤所形成的悬浮液。滤饼用2x 60g水洗涤。得到35g 2-(4-氯-2，6-二甲基苯基)-1-羟基-9，12-二氧杂-4-氮杂双螺[4.2.48.25]十四-1-烯-3-酮，纯度为87％。产率为80％，基于所使用的混合物计。
实施例33
Figure BDA0002715681740000382
向40g与实施例15-25类似地制备的混合物和115g甲苯中加入1.5g对甲苯磺酸和5.4g乙二醇，将混合物加热回流，2h后蒸馏除去大部分的甲苯，并向底液中加入40g DMAc。从混合物中移除～8g馏出物，将混合物冷却至115℃，在轻度减压下在30min内计量加入28.1g甲醇钠(30％的甲醇溶液)。持续蒸馏除去所获得的甲醇和1-丙醇3h。将95g水加入到混合物中，并且混合物在90-100℃下搅拌1h。将混合物冷却至80℃，在30min内计量加入19g乙酸。在3h内将混合物冷却至10℃，然后过滤所形成的悬浮液。滤饼用2x 50g水洗涤。得到31.5g 2-(4-氯-2，6-二甲基苯基)-1-羟基-9，12-二氧杂-4-氮杂双螺[4.2.48.25]十四-1-烯-3-酮，纯度为97％。产率为91％，基于所使用的混合物计。
实施例34
Figure BDA0002715681740000391
将50g 8-氨基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸于59g 1-丙醇和100g甲苯中的初始进料加热至80℃，并在1小时内向混合物中计量加入29g亚硫酰氯。5h后，转化率检测仍显示出20％的反应物。
实施例35
Figure BDA0002715681740000392
将60g 8-氨基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸于86g 1-丙醇和120g氯苯中的初始进料加热至80℃，并从混合物中取出样品：转化率检测显示出～25％的反应物含量。在1小时内向混合物中计量加入39g亚硫酰氯。5h后，在80-90℃下，转化率检测显示出～11％(重量/重量)的反应物。再加入15g亚硫酰氯，并且混合物在80-90℃下再搅拌5h。再次转化率检测显示出3.8％(重量/重量)的反应物。再加入0.5当量的亚硫酰氯，并且混合物在80-90℃下再搅拌4h。转化率检测显示出在反应混合物中0.3％(重量/重量)的反应物。
实施例36
Figure BDA0002715681740000393
将51g 8-氨基-1，4-二.氧杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸于101g 1-丙醇中的初始进料加热至80℃，并且从混合物中取出样品：转化率检测显示出23％(重量/重量)的反应物含量。在1小时内向混合物中计量加入28.9g亚硫酰氯。5h后，在80-90℃下，转化率检测显示出反应混合物中有1.4％的反应物。
实施例37
Figure BDA0002715681740000401
将50g 8-氨基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸钠于130g 1-丙醇中的初始进料加热至80-90℃，并从混合物中取出样品：转化率检测显示出～23％(重量/重量)的反应物。在1小时内向混合物中计量加入46.9g亚硫酰氯。5h后，在80-90℃下，转化率检测显示出反应混合物中有1.5％的反应物。
实施例38
Figure BDA0002715681740000402
向于94g甲苯中的50g(约0.081mol)与实施例15-25类似地制备的混合物加入1g96％硫酸和5.9g乙二醇，并将混合物用所连接的水分离器加热回流。5h后，蒸馏除去大部分的甲苯，并加入50g DMAc。将混合物再次初步蒸馏后，在115℃下，在轻度减压下在30min内计量加入34g甲醇钠(30％的甲醇溶液)。持续蒸馏除去所获得的甲醇和1-丙醇2h。将95g水加入到混合物中，并且混合物在90-100℃下搅拌1h。将混合物冷却至80℃，在30min内计量加入11.3g乙酸。在数小时内将混合物冷却至室温，然后过滤所形成的悬浮液。滤饼用2x50g水洗涤。得到28.5g 2-(4-氯-2，6-二甲基苯基)-1-羟基-9，12-二氧杂-4-氮杂双螺[4.2.48.25]十四-1-烯-3-酮，纯度为94％。产率为90％，基于所使用的混合物计。
通式图中的缩写“Pr”代表正丙基。
通式图中的缩写“Bu”代表正丁基。

Claims (23)

1.制备式(XI)的化合物的方法，其特征在于式(III)的化合物通过与式(XV)的化合物和亚硫酰氯反应而转化得到式(IV′)、(V′)和(VI′)的化合物的盐酸盐的混合物，
R7-OH(XV)
这些盐酸盐借助碱转化为游离的式(IV′)、(V′)和(VI′)的化合物，然后它们在碱的存在下，用式(VII)的化合物进行酰化，获得式(VIII′)、(IX′)和(X′)的化合物的混合物，然后这些化合物在迪克曼反应中通过强碱的作用进行环化，得到式(XI)、(XII′)和(XIII)的化合物的混合物，然后这些化合物在酸的存在下与式(XIV)的化合物反应得到式(XI)的化合物：
HO-(CR1R2)n-CR3R4-CR5R6-OH (XIV)
Figure FDA0002715681730000011
其中
R1至R6独立地为氢、甲基、乙基或苯基，
R7为任选地支化的C2-C8-烷基，
R8至R12独立地为氢、甲基、乙基、具有1个或2个碳原子和1至5个氟原子的氟烷基、卤素、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基，或任选地甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或卤素取代的苯基，
n为0或1。
2.根据权利要求1所述的方法，其中
R1至R6独立地为氢、甲基或乙基，
R7为乙基、正丙基、异丙基、正丁基或正己基，
R8至R12独立地为氢、甲基、乙基、氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基，或任选地甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟、氯或溴取代的苯基，
n为0或1。
3.根据权利要求1所述的方法，其中
R3至R6独立地为氢或甲基，
R7为乙基、正丙基、异丙基、正丁基或正己基，
R8至R12独立地为氢、甲基、乙基、氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基，或任选地甲基、甲氧基、氟或氯取代的苯基，
n为0。
4.根据权利要求1所述的方法，其中
R3为氢，
R4为氢或甲基，
R5为氢，
R6为氢或甲基，
R7为乙基、正丙基、异丙基、正丁基或正己基，
R8为氢、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氯或溴，
R9为氢，
R10为氢、甲基、氯或溴，
R11为氢，
R12为氢、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氯或溴，
n为0。
5.根据权利要求1所述的方法，其中
R3为氢，
R4为氢，
R5为氢，
R6为氢，
R7为乙基、正丙基或正丁基，
R8为甲基、乙基、氯或溴，
R9为氢，
R10为氢、氯或溴，
R11为氢，
R12为甲基、乙基、氯或溴，
n为0。
6.根据权利要求1所述的方法，其中
R3为氢，
R4为氢，
R5为氢，
R6为氢，
R7为乙基、正丙基或正丁基，
R8为甲基，
R9为氢，
R10为氯，
R11为氢，
R12为甲基，
n为0。
7.式(V′)的化合物，
Figure FDA0002715681730000031
其中
R7为任选地支化的C2-至C8-烷基。
8.根据权利要求7所述的式(V′)的化合物，
其中R7为乙基、正丙基、异丙基、正丁基或正己基。
9.根据权利要求7所述的式(V′)的化合物，
其中R7为乙基、正丙基或正丁基。
10.根据权利要求7所述的式(V′)的化合物，
其中R7为正丙基或正丁基。
11.式(IX′)的化合物，
Figure FDA0002715681730000041
其中R7、R8、R9、R10、R11、R12具有上文给出的定义。
12.式(X′)的化合物，
Figure FDA0002715681730000042
其中R7、R8、R9、R10、R11、R12具有上文给出的定义。
13.式(XII′)的化合物，
Figure FDA0002715681730000043
其中R7、R8、R9、R10、R11、R12具有上文给出的定义。
14.式(VI′)的化合物，
Figure FDA0002715681730000044
其中
R7为任选地支化的C3-至C8-烷基。
15.根据权利要求14所述的式(VI′)的化合物，
其中R7为正丙基、异丙基、正丁基或正己基。
16.根据权利要求14所述的式(VI′)的化合物，
其中R7为正丙基或正丁基。
17.制备式(XI)的化合物的方法，其特征在于式(III)的化合物通过与式(XV)的化合物和亚硫酰氯的反应而转化得到式(IV′)、(V′)和(VI′)的化合物的盐酸盐的混合物，
R7-OH (XV)
这些盐酸盐借助碱转化为游离的式(IV′)、(V′)和(VI′)的化合物，然后它们在碱的存在下，用式(VII)的化合物进行酰化，获得式(VIII′)、(IX′)和(X′)的化合物的混合物，然后所述式(VIII′)、(IX′)和(X′)的化合物在酸的存在下与式(XIV)的化合物反应得到式(XVI)的化合物，
HO-(CR1R2)n-CR3R4-CR5R6-OH (XIV)
然后这些化合物在迪克曼反应中通过强碱的作用进行环化，得到式(XI)的化合物：
Figure FDA0002715681730000051
其中
R1至R6独立地为氢、甲基、乙基或苯基，
R7为任选地支化的C2-C8-烷基，
R8至R12独立地为氢、甲基、乙基、具有1个或2个碳原子和1至5个氟原子的氟烷基、卤素、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基，或任选地甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或卤素取代的苯基，
R13为任选地支化的C2-C8-烷基或-(CR1R2)n-CR3R4-CR5R6-OH，
n为0或1。
18.根据权利要求17所述的方法，其中
R1至R6独立地为氢、甲基或乙基，
R7为乙基、正丙基、异丙基、正丁基或正己基，
R8至R12独立地为氢、甲基、乙基、氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基，或任选地甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟、氯或溴取代的苯基，
R13为乙基、正丙基、异丙基、正丁基、正己基或-(CR1R2)n-CR3R4-CR5R6-OH，
n为0或1。
19.根据权利要求17所述的方法，其中
R3至R6独立地为氢或甲基，
R7为乙基、正丙基、异丙基、正丁基或正己基，
R8至R12独立地为氢、甲基、乙基、氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基，或任选地甲基、甲氧基、氟或氯取代的苯基，
R13为乙基、正丙基、异丙基、正丁基、正己基或-(CR1R2)n-CR3R4-CR5R6-OH，
n为0。
20.根据权利要求17所述的方法，其中
R3为氢，
R4为氢或甲基，
R5为氢，
R6为氢或甲基，
R7为乙基、正丙基、异丙基、正丁基或正己基，
R8为氢、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氯或溴，
R9为氢，
R10为氢、甲基、氯或溴，
R11为氢，
R12为氢、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氯或溴，
R13为乙基、正丙基、异丙基、正丁基、正己基或-(CR1R2)n-CR3R4-CR5R6-OH，
n为0。
21.根据权利要求17所述的方法，其中
R3为氢，
R4为氢，
R5为氢，
R6为氢，
R7为乙基、正丙基或正丁基，
R8为甲基、乙基、氯或溴，
R9为氢，
R10为氢、氯或溴，
R11为氢，
R12为甲基、乙基、氯或溴，
R13为乙基、正丙基、异丙基、正丁基、正己基或-(CR1R2)n-CR3R4-CR5R6-OH，
n为0。
22.根据权利要求17所述的方法，其中
R3为氢，
R4为氢，
R5为氢，
R6为氢，
R7为乙基、正丙基或正丁基，
R8为甲基，
R9为氢，
R10为氯，
R11为氢，
R12为甲基，
R13为乙基、正丙基、异丙基、正丁基、正己基或-(CR1R2)n-CR3R4-CR5R6-OH，
n为0。
23.根据权利要求17所述的方法，其中
R3为氢，
R4为氢，
R5为氢，
R6为氢，
R7为正丙基，
R8为甲基，
R9为氢，
R10为氯，
R11为氢，
R12为甲基，
R13为正丙基或-CH2CH2-OH，
n为0。
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