BR112020016315B1 - Composições para tratamento bucal para promover a saúde das gengivas - Google Patents
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Abstract
composições para tratamento bucal que compreendem um aminoácido neutro e uma fonte de íon estanoso são fornecidas para promover a saúde das gengivas de um usuário.
Description
[0001]A presente invenção se refere a composições para tratamento bucal que compreendem uma fonte de íon estanoso e um aminoácido neutro para promover a saúde das gengivas de um usuário. Em particular, tais composições para tratamento bucal são úteis para melhorar a cura de ferimentos gengivais e melhorar a redução da atividade bacteriana na cavidade bucal do usuário.
[0002]A doença gengival, como gengivite e/ou periodontite, dá origem à inflamação da gengiva aguda e crônica na cavidade bucal. "Gengivite" é a forma mais branda da doença. Os sintomas da gengivite podem incluir: sangramento gengival; e vermelhidão, inchaço ou gengivas sensíveis. Se não for tratada, a gengivite pode avançar para "periodontite". Com periodontite, as gengivas se afastam dos dentes e formam espaços chamados "bolsas periodontais" que podem ficar infectadas por bactérias patogênicas. As bactérias estão presentes nas superfícies da raiz do dente como biofilmes. As bactérias nos biofilmes podem atacar o osso alveolar gengival e subjacente que dá suporte aos dentes. Esses ataques podem causar danos graves ao tecido mole e ao osso que suporta os dentes. No estágio posterior da doença gengival (isto é, "periodontite avançada"), problemas mais sérios de afrouxamento dos dentes e sua eventual perda podem ocorrer.
[0003]Algumas composições para tratamento bucal disponíveis comercialmente têm como objetivo, principalmente, aliviar um ou mais sintomas do estágio anterior da doença gengival (isto é, gengivite), que inclui: alívio de gengivas vermelhas, inchadas ou sensíveis; e/ou sangramento do tronco gengival. Tipicamente, essas composições reivindicam benefícios como "cuidado das gengivas", "tratamento bucal", "saúde bucal", "tratamento dentário" ou "saúde dental" aos usuários. Um exemplo de tal composição é o creme dental "Colgate®Total", que dizem "ajudar a reduzir o primeiro estágio da doença gengival", que é definida como "gengivite, ou sangramento das gengivas" (consultehttp://www.colgatetotal.com/total- benefits/whole-mouth-health/gingivitis-control). Para ajudar a distinguir os benefícios das composições para tratamento bucal disponíveis comercialmente versus a presente invenção, os inventores da presente invenção se referem aos benefícios anteriormente mencionados dessas composições para tratamento bucal disponíveis comercialmente, coletivamente como "tratamento das gengivas". Isso é devido ao fato de que essas composições para tratamento bucal comercialmente disponíveis têm sido formuladas principalmente para os cuidados das gengivas e alívio dos sintomas (por exemplo, sangramento gengival; e/ou vermelhidão, inchaço ou gengivas sensíveis) associados ao estágio anterior da doença gengival (isto é, gengivite).
[0004]Entretanto, existe uma necessidade de fornecer benefícios gerais de "saúde das gengivas" que, para uso na presente invenção, é um termo mais amplo e se destina a abranger pelo menos alguns dos benefícios de tratamento das gengivas supracitados, bem como fornecer benefícios antibacterianos adicionais para mitigar os efeitos nocivos das bactérias quando se refere a doença gengival, incluindo gengivite, periodontite ou ambas.
[0005]Há pelo menos uma dentre as várias desvantagens nas abordagens convencionais descritas acima. Primeiramente, essas composições para tratamento bucal disponíveis comercialmente podem promover tratamento das gengivas, mas não são suficientes para promover também a saúde das gengivas. De fato, essas composições para tratamento bucal comercialmente disponíveis geralmente não fornecem quaisquer efeitos antibacterianos significativos em adição aos benefícios de tratamento de gengiva (por exemplo, antissangramento e/ou anti-inchaço). Isso é um problema porque se as bactérias nos biofilmes não são controladas, elas podem então aumentar o tamanho das bolsas periodontais levando à periodontite. Em segundo lugar, a saúde das gengivas pode se correlacionar a saúde do corpo como um todo. Em outras palavras, a saúde da gengiva de um indivíduo pode ser um indicador da saúde do corpo da pessoa como um todo. Estudos sugerem que o risco de desenvolver qualquer uma (ou mais) dessas condições potenciais que ameaçam a vida como, por exemplo, doença cardíaca e acidente vascular cerebral, diabetes, doença renal, nascimento prematuro e/ou osteoporose, podem aumentar conforme a saúde das gengivas em geral diminui (consulte a patente US n° 6.846.478; Doyle, M.J.; e patente US n° 8.283.135; Doyle, M.J.). Dessa forma, é desejável otimizar a saúde geral da gengiva, não apenas o cuidado das gengivas, a fim de assegurar uma melhor saúde geral do corpo.
[0006]Sais estanosos, como fluoreto estanoso, têm sido usados em composições para tratamento bucal de modo a proporcionar um benefício de saúde das gengivas, incluindo efeito antimicrobiano, redução da gengivite, diminuição da progressão para doença periodontal, redução na hipersensibilidade da dentina e cárie dental e erosão coronal e de raiz reduzidas. Entretanto, há desvantagens para composições contendo estanho convencionais. Um primeiro efeito colateral rotineiramente encontrado durante o uso de formulações eficazes de fluoreto estanoso é a inaceitável adstringência de formulação. Em segundo lugar, a formulação de íons estanosos estavelmente também apresenta um desafio porque o íon estanho (II) é propenso tanto à oxidação para estanho (IV) quanto à precipitação da solução aquosa como hidróxido estanoso. Portanto, deseja-se simplificar as formulações e etapas de processamento para fornecer cremes dentais e outras formulações de tratamento bucal de baixo custo e eficazes.
[0007]Portanto, existe uma necessidade contínua de fornecer uma composição para tratamento bucal que proporcione benefícios à saúde das gengivas para os usuários ou que, pelo menos, forneça melhores benefícios de saúde das gengivas associados (por exemplo, cura de ferimentos gengivais e benefícios antibacterianos) do que os das composições que estão disponíveis comercialmente.
[0008]A presente invenção tenta atender a essa necessidade com base, pelo menos em parte, na surpreendente descoberta de que a combinação de um aminoácido neutro (como, por exemplo, glicina, asparagina, glutamina ou combinações dos mesmos) e uma fonte de íon estanoso em uma composição de higiene bucal promove benefícios de saúde da gengiva que incluem pelo menos cura de ferimentos gengivais e benefícios antibacterianos. Em particular, a composição para tratamento bucal compreende um aminoácido neutro para cura de ferimentos gengivais e uma fonte de íon estanoso como um agente antibacteriano para combater os efeitos indesejáveis da atividade de bactérias na cavidade bucal.
[0009]Uma vantagem da presente invenção é a "penetração profunda no biofilme e/ou extermínio de bactérias otimizados". Para esta finalidade, surpreendentemente descobriu-se, ainda, que a profundidade de penetração e/ou a taxa de penetração do íon estanoso nos biofilmes podem ser aumentadas, quando uma combinação com aminoácido neutro é usada. Em resumo, a combinação sinérgica do aminoácido neutro e da fonte de íon estanoso na composição para tratamento bucal pode ser tal que seja obtida uma otimização no benefício de saúde da gengiva. Além disso, o uso das composições para tratamento bucal da presente invenção pode proporcionar aos usuários o benefício otimizado da saúde das gengivas.
[0010]Uma outra vantagem da presente invenção é fornecer composições para tratamento bucal para promover a saúde das gengivas no que se refere à totalidade dos sintomas associados à gengivite, periodontite ou ambas. Uma outra vantagem é que as composições para tratamento bucal da presente invenção têm benefícios otimizados para a saúde das gengivas. Uma outra vantagem da presente invenção é fornecer composições para tratamento bucal que têm profundidade de penetração otimizada do(s) agente(s) antibacteriano(s) nos biofilmes. Uma outra vantagem da presente invenção é fornecer composições para tratamento bucal que têm taxa de penetração otimizada do(s) agente(s) antibacteriano(s) nos biofilmes. Além disso, foi surpreendentemente descoberto que o uso de aminoácido neutro na presente invenção facilita alcançar profundidade de penetração e/ou taxa de penetração melhorada do(s) agente(s) antibacteriano(s) nos biofilmes, em vez de aminoácido básico.
[0011]Uma outra vantagem da presente invenção é fornecer composições para tratamento bucal de baixo custo e eficazes para promover a saúde das gengivas. Uma outra vantagem é que a composição para tratamento bucal é um dentifrício e, de preferência, proporciona sensação bucal e sabor agradáveis. Uma outra vantagem é que as composições para tratamento bucal têm estabilidade física e química ao longo de uma faixa de condições de fabricação, manuseio e armazenamento. Uma outra vantagem é que as composições para tratamento bucal têm uma qualidade estável de produto final (por exemplo, aparência visual consistente e sem descoloração, desempenho de cura de ferimentos gengivais, etc.) mesmo após três meses de armazenamento a 40 °C. Para este fim, foi surpreendentemente descoberto que o uso de aminoácido neutro ajuda a alcançar essa qualidade estável do produto final, melhor do que o aminoácido básico (por exemplo, arginina). Uma outra vantagem é que as composições para tratamento bucal da presente invenção minimizam o uso de agentes antibacterianos. Uma outra vantagem é que as composições bucais da presente invenção minimizam a quantidade do aminoácido neutro para reduzir e/ou eliminar os problemas de instabilidade e/ou descoloração, conforme descrito acima.
[0012]Em um aspecto, a presente invenção é direcionada a uma composição compreendendo uma fonte de íon estanoso e um aminoácido neutro. De preferência, a composição é uma composição para tratamento bucal. Com mais preferência, a composição compreende a) de 0,01% a 5%, de preferência de 0,05% a 4%, em peso da composição, de uma fonte de íon estanoso; e b) de 0,01% a 10%, de preferência, de 0,05% a 5%, em peso da composição, de um aminoácido neutro. De preferência, o aminoácido neutro é selecionado do grupo que consiste em alanina, aminobutirato, asparagina, cisteína, cistina, glutamina, glicina, hidroxiprolina, isoleucina, leucina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, taurina, treonina, triptofano, tirosina, valina, e combinações dos mesmos; com mais preferência, o aminoácido neutro é selecionado do grupo que consiste em glicina, asparagina, glutamina e uma combinação dos mesmos.
[0013]Em um outro aspecto da presente invenção, é apresentado um método para promover a saúde das gengivas em um indivíduo que compreende administrar à cavidade bucal do indivíduo uma composição para tratamento bucal da presente invenção.
[0014]Em ainda um outro aspecto da presente invenção, é fornecido um uso de aminoácido neutro para a fabricação de uma composição para tratamento bucal para a promoção da saúde das gengivas em um indivíduo.
[0015]Estes e outros recursos da invenção tornar-se-ão evidentes aos versados na técnica com base na revisão da descrição detalhada a seguir, tomada em conjunto com os exemplos em anexo.
[0016]Embora o relatório descritivo termine com as reivindicações que especificamente indicam e distintamente reivindicam a invenção, acredita-se que a presente invenção será melhor compreendida a partir da descrição a seguir das figuras anexas.
[0017]A Figura 1 é uma vista em perspectiva de uma tala bucal com discos de hidroxiapatita ("HA") presos à mesma.
[0018]A Figura 2 é uma vista em perspectiva do disco de HA dotado de sulcos.
[0019]A Figura 3 é um diagrama esquemático de uma vista em seção transversal do sulco com biofilme no mesmo.
[0020]Para uso na presente invenção, os artigos incluindo "um" e "uma", quando usados em uma reivindicação, são entendidos como significando um ou mais do que é reivindicado ou descrito.
[0021]Os termos "aliviar" e "aliviando" são usados de forma intercambiável e significam minimizar, evitar, atrasar e/ou tratar ao menos um sintoma da doença gengival para efetuar a mudança positiva (isto é, benefício) para o usuário.
[0022]O termo "biofilmes" para uso na presente invenção significa uma população bacteriana inclusa em uma matriz aderente uma à outra e/ou às superfícies ou interfaces na cavidade bucal.
[0023]O termo "que compreende", como usado aqui, significa que as etapas e os ingredientes além daqueles especificamente mencionados podem ser adicionados. Esse termo abrange os termos "que consiste em" e "que consiste essencialmente em". As composições da presente invenção podem compreender, consistir em, e consistir essencialmente nos elementos essenciais e nas limitações da invenção descritas no presente documento, bem como em quaisquer dos ingredientes, componentes, etapas ou limitações adicionais ou opcionais descritas no presente documento.
[0024]Como usado na presente invenção, o termo "dentifrício" significa pasta, gel, pó, comprimidos ou formulações líquidas, a menos que seja especificado de outra forma, que são usados para limpar as superfícies da cavidade bucal.
[0025]O termo "cuidado das gengivas", para uso na presente invenção, se refere a benefícios inerentes ou promovidos de uma composição para tratamento bucal dirigida, principalmente, para aliviar um ou mais sintomas associados a um estágio inicial da doença gengival (isto é, gengivite). Tais sintomas podem incluir, por exemplo, sangramento das gengivas; e gengivas vermelhas, inchadas ou sensíveis.
[0026]O termo "saúde da gengiva", para uso na presente invenção, se refere a benefícios inerentes ou promovidos de uma composição para tratamento bucal para fornecer benefícios de "tratamento de gengiva" que incluem pelo menos otimizar a cura de ferimentos gengivais, bem como, fornecer uma redução adicional da atividade bacteriana para mitigar os efeitos nocivos das bactérias quando se refere a doença gengival, incluindo gengivite, periodontite ou ambas.
[0027]O termo "melhorar a redução de atividade bacteriana", como usado aqui, significa reduzir a atividade bacteriana na cavidade bucal conforme determinado pelo ensaio descrito no exemplo B.
[0028]O termo "otimizar a cura de ferimentos gengivais", para uso na presente invenção, significa reduzir o sangramento da gengiva na cavidade bucal, conforme determinado pelo ensaio de cura de ferimentos descrito no exemplo C.
[0029]O termo "composição para tratamento bucal", ou "composições para tratamento bucal" para uso na presente invenção, se refere a um produto que, em seu uso normal, é retido na cavidade bucal durante um tempo suficiente para entrar em contato com algumas ou com todas as superfícies dentais e/ou tecidos bucais, para fins de atividade bucal. Em um exemplo, a composição fornece um benefício de cuidados com as gengivas quando usada na cavidade bucal. A composição para tratamento bucal da presente invenção pode estar sob várias formas, incluindo creme dental, dentifrício, gel dental, pós dentais, tabletes, enxaguatório, enxaguatório bucal, gel subgengival, espuma, musse, goma de mascar, batom, esponja, fio dental, pasta profilática, gel de petrolato, adesivo para dentadura ou produto para dentadura. Em um exemplo, a composição bucal existe sob a forma de uma pasta ou gel. Em outro exemplo, a composição bucal existe sob a forma de um dentifrício. A composição bucal pode também ser incorporada em fitas ou filmes para aplicação direta ou fixação em superfícies bucais, ou incorporada em fio dental.
[0030]O termo "aminoácido", "aminoácido neutro", conforme usado na presente invenção, se refere ao aminoácido incluindo tanto a forma livre quanto a forma de sais.
[0031]O termo "parcialmente solúvel em água" para uso na presente invenção significa um composto que tem uma solubilidade de 1 g/1000 ml ou mais em 25 °C.
[0032]O termo "quantidade eficaz", como usado na presente invenção, se refere a uma quantidade de um composto ou de uma composição suficiente para induzir um benefício positivo, ou um benefício de saúde bucal, e/ou a uma quantidade baixa o suficiente para evitar efeitos colaterais sérios, isto é, para proporcionar uma razão adequada entre benefício e risco, dentro do bom julgamento do versado na técnica. Em um exemplo, "quantidade eficaz" significa ao menos 0,01% do material, em peso, da composição, alternativamente ao menos 0,1%.
[0033]Conforme usado na presente invenção, as palavras "preferencial", "de preferência" e suas variantes se referem a modalidades da invenção que fornecem determinados benefícios, sob determinadas circunstâncias. Entretanto, outras modalidades podem também ser preferenciais sob as mesmas circunstâncias ou sob circunstâncias diferentes. Além disso, a menção de uma ou mais modalidades preferenciais não implica que outras modalidades não sejam úteis e não se destina a excluir outras modalidades do escopo da invenção.
[0034]O termo "promotor" para uso na presente invenção significa promover e/ou melhorar os benefícios da saúde das gengivas associados ao uso das composições para tratamento bucal da presente invenção na cavidade bucal.
[0035]O termo "substancialmente isento", como aqui usado, se refere à quantidade não intencional daquele material que é adicionado à composição ou uma quantidade de um material que é menor que 0,05%, 0,01% ou 0,001% da composição. O termo "essencialmente isento de" como usado aqui significa que o material indicado não é adicionado deliberadamente à composição ou, de preferência, não está presente em teores analiticamente detectáveis. Isso inclui composições nas quais o material indicado está presente somente como uma impureza de um dos outros materiais deliberadamente adicionados. O termo "isento", para uso na presente invenção, se refere ao fato que nenhuma quantidade razoavelmente detectável desse material está presente na composição.
[0036]O termo "benefício de saúde da gengiva sinérgico", para uso na presente invenção, significa aumentos analiticamente mensuráveis em quaisquer dois benefícios de saúde das gengivas que incluem pelo menos otimizar a cura de ferimentos gengivais e aprimorar a redução da atividade bacteriana na cavidade bucal, que é mais do que aditivo.
[0037]O termo "dentes", como usado aqui, refere- se aos dentes naturais, bem como aos dentes artificiais ou próteses dentais.
[0038]O termo "teor de água total", como usado aqui, significa tanto água livre como água que está ligada por outros componentes na composição para tratamento bucal.
[0039]Todas as porcentagens, partes e razões são baseadas no peso total das composições da presente invenção, exceto onde especificado em contrário. Todos os pesos mencionados que se referem a ingredientes aqui mencionados, se baseiam no teor de ativo e, portanto, não incluem solventes ou subprodutos que possam estar incluídos em materiais disponíveis comercialmente, exceto onde indicado em contrário.
[0040]Todas as medições mencionadas na presente invenção são feitas a 25 °C (isto é, temperatura ambiente), a menos que seja de outro modo especificado.
[0041]Foi surpreendentemente descoberto que a combinação de íon estanoso (ou seja, um agente antibacteriano) e um aminoácido neutro (por exemplo, glutamina, asparagina ou glicina) em uma composição de tratamento bucal é particularmente útil para promover os benefícios de saúde das gengivas aos usuários Em particular, a surpreendente descoberta foi que a penetração do íon estanoso nos biofilmes é acentuadamente otimizada quando combinada com o aminoácido neutro. Sem se ater à teoria, o aminoácido neutro contém tanto grupos carboxílicos quanto de amina. Acredita-se que os íons estanosos podem se ligar fortemente a essas porções químicas no aminoácido para influenciar positivamente a penetração de íons estanosos nos biofilmes.
[0042]Também foi surpreendentemente descoberto que a profundidade de penetração e/ou a taxa de penetração dos íons estanosos nos biofilmes podem ser aumentadas ou acentuadamente aumentadas, quando formuladas com aminoácido neutro. Em resumo, a presença de aminoácido neutro em combinação com a fonte de íon estanoso em uma composição para tratamento bucal auxilia na eficácia da composição na mediação dos efeitos nocivos das bactérias nos biofilmes sobre as gengivas.
[0043]Em um aspecto, a presente invenção se refere a uma composição para tratamento bucal que compreende: a) de 0,01% a 5%, de preferência de 0,05% a 4%, com mais preferência de 0,1% a 2%, em peso da composição, de uma fonte de íons estanosos; b) de 0,01% a 10%, de preferência, de 0,05% a 5%, com mais preferência, de 0,1% a 2%, em peso da composição de um aminoácido neutro.
[0044]A presente invenção se refere às composições para tratamento bucal mencionadas acima que compreendem, em um exemplo preferencial, a fonte de íon estanoso presente na quantidade de 0,01% a 5%, de preferência de 0,05% a 4%, ou com mais preferência de 0,1% a 2%, em peso da composição, para fornecer eficácia antibacteriana. A fonte de íon estanoso usada na presente invenção pode incluir qualquer sal estanoso seguro e eficaz. Exemplos adequados de fonte de íon estanoso são selecionados do grupo que consiste em cloreto estanoso, fluoreto estanoso, acetato estanoso, gluconato estanoso, oxalato estanoso, sulfato estanoso, lactato estanoso, tartarato estanoso, iodeto estanoso, clorofluoreto estanoso, hesafluorozirconato estanoso, citrato estanoso, malato estanoso, glicinato estanoso, carbonato estanoso, fosfato estanoso, pirofosfato estanoso, metafosfato estanoso e combinações dos mesmos. De preferência, a fonte de íon estanoso é selecionado a partir de fluoreto estanoso, cloreto estanoso, e combinações dos mesmos. Em um exemplo preferencial, a fonte de íon estanoso compreende cloreto estanoso. Em outro exemplo preferencial, a fonte de íon estanoso compreende fluoreto estanoso.
[0045]As composições para tratamento bucal da presente invenção compreendem um aminoácido neutro.
[0046]O termo "aminoácidos neutros" para uso na presente invenção inclui não apenas os aminoácidos neutros de ocorrência natural, como alanina, asparagina, cisteína, glutamina, glicina, isoleucina, leucina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofano, tirosina, valina, mas também de aminoácidos biologicamente aceitáveis que tem um ponto isoelétrico na faixa de pH 5,0 para 7,0. O aminoácido neutro aceitável biologicamente preferencial possui um único grupo amino e grupo carboxila na molécula ou um derivado funcional deste, como derivados funcionais com uma cadeia lateral alterada, embora com propriedades físico-químicas semelhantes ou substancialmente semelhantes. Em uma outra modalidade, o aminoácido seria no mínimo parcialmente solúvel em água e fornece um pH menor que 7 em uma solução aquosa de 1 g/1000 ml a 25 °C.
[0047]Consequentemente, os aminoácidos neutros adequados ao uso na invenção incluem, mas não se limitam a alanina, aminobutirato, asparagina, cisteína, cistina, glutamina, glicina, hidróxiprolina, isoleucina, leucina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, taurina, treonina, triptofano, tirosina e valina. De preferência, os aminoácidos neutros usados na composição da presente invenção podem incluir asparagina, glutamina, glicina, sais dos mesmos, ou combinações dos mesmos. Os aminoácidos neutros podem ter um ponto isoelétrico de 5,0, ou 5,1, ou 5,2, ou 5,3, ou 5,4, ou 5,5, ou 5,6, ou 5,7, ou 5,8, ou 5,9, ou 6,0, ou 6,1, ou 6,2, ou 6,3, ou 6,4, ou 6,5, ou 6,6, ou 6,7, ou 6,8, ou 6,9, ou 7,0, etc., em uma solução aquosa a 25 °C. De preferência, o aminoácido neutro é selecionado dentre asparagina, glutamina ou glicina, com mais preferência em sua forma livre. Se os aminoácidos neutros estão em suas formas de sal, os sais adequados incluem sais conhecidos na técnica como sendo sais farmaceuticamente aceitáveis considerados fisiologicamente aceitáveis nas quantidades e concentrações fornecidas. De preferência, o aminoácido neutro está presente na quantidade de cerca de 0,01% a 10%, de 0,05% a 5%, ainda com mais preferência de 0,1% a 2%, alternativamente de 0,2% a 3%, em peso da composição. Em um exemplo, o aminoácido neutro é glutamina. Em um outro exemplo, o aminoácido neutro é asparagina. Em ainda outro exemplo, o aminoácido neutro é glicina.
[0048]Descobriu-se que os problemas de estabilidade e de descoloração acima mencionados podem ser resolvidos pelo ajuste da concentração do aminoácido neutro nas composições. Surpreendentemente, os níveis reduzidos de aminoácido neutro (por exemplo 2% versus 8%) não afetam negativamente sua atividade e/ou eficácia para a cura de ferimentos gengivais devido ao efeito, efeito potencialmente sinérgico, da combinação do mesmo com íons estanosos nas composições para tratamento bucal preferenciais da presente invenção. Sem se ater à teoria, acredita-se que os íons estanosos podem se ligar fortemente a essas porções químicas no aminoácido para influenciar positivamente a penetração, de modo a manter uma eficácia suficiente em concentrações mais baixas.
[0049]Foi surpreendentemente descoberto que o uso de aminoácido neutro juntamente com o íon estanoso fornece ao produto final para tratamento bucal uma qualidade estável (por exemplo, aparência visual consistente e nenhuma descoloração), em comparação com o uso de aminoácido básico (por exemplo, arginina). Sem desejar estar vinculado à teoria, o aminoácido neutro geralmente possui menos grupos aminos na molécula do que um aminoácido básico, reduzindo assim a atividade de reação do grupo amino com açúcares (por exemplo, sorbitol), que se acredita ser uma razão que causa o escurecimento indesejável. de uma composição de higiene bucal (por exemplo, um dentifrício) ao longo do tempo.
[0050]Além disso, as introduções de aminoácidos fornecem um benefício de cura gengival e, dessa forma, podem minimizar o uso de outros agentes anti-sangramento, por exemplo, ácido tranexâmico, ácido epsílon aminocapróico e ácido p-aminometilbenzóico. Em alguns exemplos preferenciais, a composição para tratamento bucal da presente invenção é substancialmente isenta de, preferencialmente essencialmente isenta de, e com mais preferência isenta de, ácido tranexâmico, ácido epsílon aminocapróico, e ácido p-aminometilbenzóico.
[0051]Opcionalmente, mas de preferência, a composição para tratamento bucal pode compreender adicionalmente de 0,1% a 5%, de preferência, de 0,2% a 2%, em peso da composição, de uma fonte de íons de zinco. De preferência, a fonte de íons de zinco é selecionada do grupo que consiste em citrato de zinco, cloreto de zinco, sulfato de zinco, gluconato de zinco, lactato de zinco, fosfato de zinco, óxido de zinco, carbonato de zinco e combinações dos mesmos. Com mais preferência, a fonte de íon de zinco é selecionada dentre citrato de zinco, gluconato de zinco, lactato de zinco e combinações dos mesmos.
[0052]Alternativamente, a composição para tratamento bucal pode compreender uma fonte de íons de zinco suficiente para fornecer de 0,1% a 1,5%, de preferência de 0,15% a 1%, com mais preferência de 0,2% a 0,55% de íons de zinco em peso da composição. Compostos de zinco insolúveis ou moderadamente solúveis, como óxido de zinco ou carbonato de zinco, podem ser usados como a fonte de zinco. Entretanto, as fontes de zinco preferenciais são fontes solúveis de zinco, como cloreto de zinco ou sulfato de zinco. Fontes de zinco mais preferenciais são aquelas onde o zinco já está combinado com um agente quelante adequado sob a forma de um sal ou outro complexo, como citrato de zinco, gliconato de zinco, lactato de zinco e glicinato de zinco. As fontes especialmente preferenciais de íons de zinco são citrato de zinco, gliconato de zinco, lactato de zinco e combinações dos mesmos.
[0053]As composições para tratamento bucal da presente invenção podem, opcionalmente, incluir também outros agentes antibacterianos, de preferência presentes em uma quantidade de 0,035% ou mais, de 0,05% a 2%, de 0,1% a 1%, em peso da composição. Exemplos desses outros agentes antimicrobianos podem incluir agentes antibacterianos como, por exemplo, éteres difenílicos halogenados, compostos fenólicos incluindo fenol e seus homólogos, mono e polialquila e halofenóis aromáticos, resorcinol e seus derivados, xilitol, compostos bisfenólicos e salicilanilidas halogenadas, ésteres benzoicos e carbanilidas halogenadas. Outros agentes antibacterianos úteis são as enzimas, incluindo endoglicosidase, papaína, dextranase, mutanase e combinações das mesmas. Em outro exemplo, o outro agente antibacteriano pode incluir triclosan (5-cloro-2-(2,4 diclorofenóxi)fenol).
[0054]As composições de tratamento bucal da presente invenção podem compreender um agente de espessamento. De preferência, a composição de tratamento bucal compreende de 0,1% a 5%, de preferência, de 0,8% a 3,5%, com mais preferência de 1% a 3%, ainda com mais preferência, de 1,3% a 2,6%, em peso da composição, do agente de espessamento.
[0055]De preferência, o agente de espessamento compreende um polímero espessante, uma sílica espessante ou uma combinação dos mesmos. Ainda com mais preferência, quando o agente espessante compreende um polímero espessante, o polímero espessante é selecionado a partir de uma carboximetilcelulose carregada, um derivado de celulose não iônica, um polissacarídeo sulfatado linear, uma goma natural, polímeros compreendendo pelo menos uma cadeia principal de etileno policarboxilado, e combinações dos mesmos.
[0056]Em um exemplo, a sílica espessante é obtida a partir de uma solução de silicato de sódio mediante a desestabilização com ácido para produzir partículas muito finas. Um exemplo disponível comercialmente é o das sílicas da marca ZEODENT®, disponíveis junto à Huber Engineered Materials (por exemplo, ZEODENT® 103, 124, 113 115, 163, 165 e 167).
[0057]De preferência, o polissacarídeo sulfatado linear é uma carragena (também conhecida como carragenina). Exemplos de carragenina incluem capa-carragenina, iota- carragena, lambda-carragenina, e combinações das mesmas.
[0058]Em um exemplo, a CMC é preparada a partir de celulose mediante o tratamento com álcali e ácido monocloroacético ou seu sal de sódio. Diferentes variedades são comercialmente caracterizadas pela viscosidade. Um exemplo comercialmente disponível é a CMC da marca Aqualon™ disponível junto à Ashland Special Ingredients (por exemplo, Aqualon™ 7H3SF; Aqualon™ 9M3SF Aqualon™ TM9A; Aqualon™ TM12A).
[0059]De preferência, uma goma natural é selecionada do grupo que consiste em goma de caraia, goma arábica (também conhecida como goma acácia), goma tragacanto, goma de xantana e combinação das mesmas. De preferência, a goma natural é uma goma de xantana. A goma de xantana é um polissacarídeo secretado pela bactéria Xanthomonas camestris. Em geral, a goma de xantana é composta por unidades de repetição de pentassacarídeo, que compreendem glicose, manose e ácido glicurônico em uma razão molar de 2:2:1, respectivamente. A fórmula química (do monômero) é C35H49O29. Em um exemplo, a goma de xantana está disponível junto à CP Kelco Inc. (Okmulgee, EUA).
[0060]De preferência, a celulose não iônica ou derivados da mesma tem uma faixa de peso molecular médio de 50.000 a 1.300.000 Daltons, e, de preferência, um grau médio de polimerização de 300 a 4.800. Com mais preferência, a celulose não iônica ou derivado da mesma é hidróxi etil celulose ("HEC").
[0061]De preferência, o polímero que compreende pelo menos uma cadeia principal de etileno policarboxilado é selecionado do grupo que consiste em: copolímeros de anidrido maleico com éter metil vinílico tendo um peso molecular de 30.000 a 1.000.000 Daltons; homopolímeros de ácido acrílico; e copolímeros de ácido maleico e ácido acrílico ou metacrílico.
[0062]Os copolímeros de anidrido maleico com éter metil vinílico são ao menos um dentre: Gantrez AN139 (PM 500.000 daltons), Gantrez AN119 (PM 250.000) ou S-97 grau farmacêutico (PM 70.000 daltons); e os homopolímeros de ácido acrílico e copolímeros de ácido maleico e ácido acrílico ou ácido metacrílico são ao menos um dentre: Acusol 445, Acusol 445N, Accusol 531, Acusol 463, Acusol 448, Acusol 460, Acusol 465, Acusol 490, Sokalan CP5, Sokalan CP7, Sokalan CP45, ou Sokalan CP12S; e (v) combinações dos mesmos.
[0063]Em um exemplo, a série GANTREZ™ de polímeros são copolímeros de anidrido maleico e éter metil vinílico tendo um peso molecular (PM) de cerca de 30.000 daltons a cerca de 1.000.000 daltons. Estes copolímeros estão disponíveis, por exemplo, como GANTREZ™ AN139 (PM 500.000 daltons), AN119 (PM 250.000 daltons) e S-97 grau farmacêutico (PM 70.000 daltons), junto à Ashland Chemicals (Kentucky, EUA).
[0064]Em outro exemplo, a série ACUSOL™ e a série SOKALAN de polímeros incluem homopolímeros de ácido acrílico e copolímeros de ácido maleico e de ácido acrílico ou metacrílico. Exemplos são copolímeros de 0:1000 a 1000:0 de ácido maleico com ácido acrílico tendo um peso molecular (PM) de cerca de 2.000 a cerca de 1.000.000. Esses copolímeros estão disponíveis comercialmente como ACUSOL™ 445 e 445N, ACUSOL™ 531, ACUSOL™ 463, ACUSOL™ 448, ACUSOL™ 460, ACUSOL™ 465, ACUSOL™ 497, ACUSOL™ 490 junto à Dow Chemicals (Michigan, EUA) e como Sokalan® CP 5, Sokalan® CP 7, Sokalan® CP 45 e Sokalan® CP 12 S junto à BASF (New Jersey, EUA).
[0065]Em outro exemplo, o polímero de ácido poliacrílico reticulado (PAA) é um termo genérico para os polímeros sintéticos de alto peso molecular do ácido acrílico. Estes podem ser homopolímeros de ácido acrílico, reticulados com um éter alílico pentaeritritol, éter alílico de sacarose ou éter alílico de propileno. E, em uma solução aquosa em pH neutro, o PAA é um polímero aniônico, ou seja, muitas das cadeias laterais do PAA perdem seus prótons e adquirem uma carga negativa. Os polímeros do tipo Carbopol®, como Carbopol®, Pemulen® e Noveon®, são polímeros de ácido acrílico, reticulados com éteres de polialquenil ou divinil glicol. Códigos comerciais de carbômero, por exemplo 940™, indicam o peso molecular e os componentes específicos do polímero.
[0066]Opcionalmente, porém de preferência, as composições para tratamento bucal podem incluir uma quantidade eficaz de um agente anticárie. Em um aspecto, o agente anticáries é uma fonte de íons fluoreto. Exemplos adequados de íons fluoreto podem ser selecionados a partir de uma fonte que compreende fluoreto estanoso, fluoreto de sódio, fluoreto de potássio, monofluorofosfato de sódio ("MFP"), fluoreto de índio, fluoreto de amina, fluoreto de zinco e suas misturas. De preferência, a fonte de íons fluoreto é selecionada a partir de fluoreto de sódio, fluoreto estanoso, MFP ou combinações dos mesmos. A fonte de íons fluoreto pode estar presente em uma quantidade de 0,0025% a 10%, ou de 0,05% a 4%, ou de 0,1% a 2%, de preferência de 0,2% a ou 1,5%, em peso da composição, para fornecer eficácia contra cáries. Em certos exemplos, a fonte de íon fluoreto pode estar presente em uma quantidade suficiente para fornecer concentração de íons fluoreto na composição em teores de 25 ppm a 25.000 ppm, geralmente ao menos de 500 ppm a 1600 ppm, por exemplo, 1100 ppm ou 1450 ppm. O nível adequado de fluoreto dependerá da aplicação específica. Um creme dental para um usuário geral possui tipicamente de cerca de 1000 a 1500 ppm, com creme dental pediátrico tendo um pouco menos.
[0067]O pH da composição para tratamento bucal da presente invenção pode ser de 4,5 a 11, de preferência de 5 a 10. Em alguns exemplos preferenciais, o pH das composições para tratamento bucal podem ser a partir de pH 5,0 até 7,2. Alternativamente, a composição para tratamento bucal pode ter um pH de 7,5 a 9, ou de 8 a 10. Em alguns exemplos, o pH é de 5,0 a 7,0, alternativamente, de pH 5,5 a menos que pH 7,0, por exemplo, pH 6,9 ou pH 6,8 ou pH 6,7 ou pH 6,6 ou pH 6,5 ou pH 6,5 ou pH 6,4 ou pH 6,3 ou pH 6,3 ou pH 6,2 ou pH 6,2 ou pH 6,1 ou pH 6,0 ou pH 5,9 ou pH 5,8 ou pH 5,7 ou pH 5,6 ou pH 5,5.
[0068]O pH é tipicamente medido usando uma razão entre 1:3 de pasta:água, de modo que 1 grama da composição para tratamento bucal (por exemplo, creme dental) seja misturado em 3 g de água desionizada e, então, o pH é avaliado com uma sonda de pH aceita na indústria que é calibrada sob condições ambientes. O pH é medido por um medidor de pH com sonda de compensação automática de temperatura (CAT). Para fins de esclarecimento, embora o método analítico descreva o teste da composição de tratamento bucal quando recém-preparada, para fins de reivindicação da presente invenção, o pH pode ser tomado a qualquer momento durante o ciclo de vida razoável do produto (incluindo, mas sem se limitar, ao momento em que o produto é adquirido em uma loja e levado para a casa do usuário).
[0069]Após cada uso, o eletrodo deve ser lavado livre da solução de amostra com água. Remova qualquer água em excesso com um tecido, como Kimwipes ou equivalente. Quando o eletrodo não está em uso, mantenha a ponta do eletrodo imersa em solução tampão de pH 7 ou solução de armazenamento de eletrodo. Detalhes do equipamento são como segue: Medidor de pH: Medidor com capacidade de leitura de 0,01 ou 0,001 unidade de pH. Eletrodo: Combinação de Orion Ross Sure-Flow: Corpo de vidro - VWR #34104- 834/Orion #8172BN ou VWR#10010- 772/Orion #8172BNWP. Corpo epóxi - VWR #34104-830/Orion #8165BN ou VWR#10010-770/Orion #8165BNWP. Corpo epóxi, semimicro - VWR #34104- 837/Orion #8175BN ou VWR#10010- 774/Orion #3175BNWP. Combinação de Orion PerpHect: Corpo de vidro, semimicro - VWR #34104- 843/Orion #8203BN. Sonda de CAT: Fisher Scientific, Cat. # 13-620-16.
[0070]As composições de tratamento bucal da presente invenção podem incluir opcionalmente uma quantidade eficaz de um agente modificador de pH em que alternativamente, o agente modificador de pH é um agente de tamponamento de pH. Os agentes modificadores de pH, como usados na presente invenção, referem-se a agentes que podem ser usados para ajustar o pH das composições de tratamento bucal até a faixa de pH identificada acima. Os agentes modificadores de pH incluem ácido clorídrico, hidróxidos de metal alcalino, hidróxido de amônio, compostos de amônio orgânicos, carbonatos, sesquicarbonatos, boratos, silicatos, fosfatos, imidazol e misturas dos mesmos.
[0071]Os agentes modificadores de pH específicos incluem fosfato monossódico (fosfato de sódio monobásico), fosfato trissódico (fosfato de sódio tribásico dodeca- hidratado ou "TSP"), benzoato de sódio, ácido benzoico, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, sais de carbonato de metal alcalino, carbonato de sódio, imidazol, sais de pirofosfato, sais de polifosfato de forma linear e cíclica, gluconato de sódio, ácido lático, lactato de sódio, ácido cítrico, citrato de sódio ou ácido fosfórico.
[0072]Em um exemplo, 0,01% a 3%, de preferência de 0,1% a 1% de TSP, em peso da composição e de 0,001% a 2%, de preferência de 0,01% a 0,3% de fosfato monossódico, em peso da composição, são usados. Sem se ater à teoria, TSP e fosfato monossódico podem ter atividade quelante de íons de cálcio e, portanto, fornecem uma estabilização do monofluorofosfato (naquelas formulações contendo monoflurofosfato).
[0073]A água é comumente usada como material carreador em uma composição para tratamento bucal devido a seus muitos benefícios. Por exemplo, a água é útil como um auxiliar de processamento, é benigna à cavidade bucal e ajuda na rápida formação de espuma das pastas dentais. A água pode ser adicionada como um ingrediente sozinho ou pode estar presente como veículo de outras matérias primas comuns, por exemplo sorbitol e laurilsulfato de sódio.
[0074]Em alguns exemplos, as composições para tratamento bucal da presente invenção podem incluir de 10% a 70%, ou de preferência de 15% a 30%, em peso da composição, de teor total de água. O termo "teor total de água", para uso na presente invenção, significa a quantidade total de água presente na composição para tratamento bucal, quer adicionada separadamente quer como um solvente ou veículo de outras matérias primas, excluindo, no entanto, aquela que pode estar presente como água de cristalização em certos sais inorgânicos. De preferência, a água é água USP.
[0075]Alt ernativamente, em outros exemplos, as composições para tratamento bucal da presente invenção podem incluir de 0% a 5%, em peso da composição, de teor de água total. Por exemplo, a composição para tratamento bucal pode ser substancialmente isenta de água, de preferência, isenta de água.
[0076]Opcionalmente, mas de preferência, as composições para tratamento bucal compreendem um tensoativo. O tensoativo pode ser selecionado dentre tensoativos aniônicos, não-iônicos, anfotéricos, zwiteriônicos, catiônicos, ou combinações dos mesmos, de preferência, o tensoativo é aniônico, com mais preferência, o tensoativo aniônico é lauril sulfato de sódio (SLS). Um exemplo de um tensoativo zwiteriônico é cocamido propil betaína. A composição para tratamento bucal pode conter um, dois ou mais tensoativos. A composição pode incluir um tensoativo em um teor de 0,1% a 20%, de preferência de 1% a 10%, em peso da composição total.
[0077]As composições para tratamento bucal da presente invenção podem incluir umectantes presentes na quantidade de 0% a 70% ou de 15% a 55%, em peso das composições. Os umectantes evitam que as composições para tratamento bucal endureçam após exposição ao ar, e certos umectantes também podem conferir doçura desejável de sabor às composições de tratamento bucal. Exemplos adequados de umectantes podem incluir glicerina, sorbitol, polietileno glicol, propileno glicol, xilitol, trimetil glicina e misturas dos mesmos. Outros exemplos podem incluir outros álcoois poli-hídricos comestíveis. Em alguns exemplos, o umectante é selecionado dentre sorbitol, glicerina e combinações dos mesmos. De preferência, o umectante é sorbitol. Em um exemplo, a composição compreende de 10% a 66%, alternativamente, de 30% a 55%, de umectante, em peso da composição.
[0078]A composição para tratamento bucal compreende uma quantidade eficaz de um abrasivo. Exemplos de abrasivos incluem um abrasivo contendo cálcio, uma sílica, ou combinações dos mesmos. Caso contenha um abrasivo contendo cálcio, o abrasivo contendo cálcio é selecionado, de preferência, do grupo que consiste em carbonato de cálcio, fosfato dicálcico, fosfato tricálcico, ortofosfato de cálcio, metafosfato de cálcio, polifosfato de cálcio, oxiapatita de cálcio, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio e combinações dos mesmos. No caso de uma sílica, de preferência, a sílica é uma sílica precipitada (por exemplo, solução de silicato de sódio mediante a desestabilização com ácido para produzir partículas muito finas) como aquelas da Série ZEODENT® de materiais projetados de Huber (por exemplo, ZEODENT®, 103, 124, 113, 115, 163, 165, 167). É reconhecido que algumas destas sílicas (por exemplo, sílica amorfa sintética) podem executar ambas as funções de espessante e de abrasivo, mas estão incluídas na presente invenção sob o termo "abrasivo" para os propósitos da presente invenção. De preferência, a composição de tratamento bucal compreende de 1% a 35%, com mais preferência, de 5% a 25%, em peso da composição, de abrasivo.
[0079]A composição para tratamento bucal da presente invenção pode incluir de 0,01% a 5%, de preferência de 0,1% a 2%, em peso da composição, de um agente flavorizante. Exemplos de agentes flavorizantes adequados que podem ser usados na composição de tratamento bucal incluem aqueles descritos na patente US n° 8.691.190; Haught, J.C., de Coluna 7, linha 61 à Coluna 8, linha 21. Em alguns exemplos, o agente flavorizante pode ser selecionado a partir de salicilato de metila, mentol, eugenol e cineol. Em alguns exemplos, a composição para tratamento bucal pode compreender uma mistura de sabor e aroma que é isenta ou substancialmente isenta de salicilato de metil, mentol, eugenol e cineol.
[0080]As composições para tratamento bucal da presente invenção podem incluir um agente adoçante. Um agente adoçante está, geralmente, presente nas composições para tratamento bucal em teores de 0,005% a 5% em peso da composição. Exemplos adequados de adoçantes incluem sacarina, dextrose, sacarose, lactose, xilitol, maltose, levulose, aspartame, ciclamato sódico, D-triptofano, di- hidrochalconas, acessulfame, sucralose, neotame, e misturas dos mesmos. Outros exemplos de adoçante adequados são descritos na patente U.S. n° 8.691.190; Haught, J.C. de Coluna 9, linha 18 à Coluna 10, linha 18.
[0081]As composições para tratamento bucal da presente invenção podem incluir um agente colorante presente na quantidade de 0,001% a 0,01%, em peso das composições. O agente colorante pode estar sob a forma de uma solução aquosa, de preferência 1% de agente colorante em uma solução de água. Exemplos adequados de agentes colorantes podem incluir pigmentos, agentes esfoliantes, pós de carga, talco, mica, carbonato de magnésio, carbonato de cálcio, oxicloreto de bismuto, óxido de zinco e outros materiais capazes de criar uma mudança visual nas composições para tratamento bucal. Outros exemplos adequados podem incluir dióxido de titânio (TiO2). O dióxido de titânio é um pó branco que confere opacidade às composições e está geralmente presente nas composições para tratamento bucal em teores de 0,25% a 5%, em peso da composição.
[0082]A presente composição para tratamento bucal pode compreender os componentes auxiliares usuais e convencionais, que são conhecidos pelo versado na técnica. Os ingredientes opcionais incluem, por exemplo, mas não estão limitados a, agente antiplaca, agente anti- sensibilidade, agente branqueador e oxidante, agente anti- inflamatório, agente anticálculo, agente quelante, agente aderente aos dentes, agente analgésico e anestésico. Será entendido que os componentes selecionados para as composições para tratamento bucal precisam ser química e fisicamente compatíveis entre si.
[0083]Em um aspecto, a presente invenção se refere a um método para limpeza ou polimento dos dentes em um indivíduo. O método de limpeza ou polimento da presente invenção compreende colocar os dentes de um indivíduo em contato com as composições para tratamento bucal de acordo com a presente invenção.
[0084]Em um outro aspecto, a presente invenção também se refere a um método para promoção de saúde das gengivas em um indivíduo, que compreende administrar à cavidade bucal de um indivíduo uma composição para tratamento bucal de acordo com a presente invenção, de preferência, em que a administração ocorra de pelo menos uma vez por dia, com mais preferência pelo menos duas vezes por dia.
[0085]Em ainda um outro aspecto, a presente invenção se refere ao uso de aminoácido neutro para a fabricação de uma composição para tratamento bucal para a promoção da saúde das gengivas em um indivíduo. De preferência, o método para promover a saúde das gengivas ocorre ao menos dentro de um período selecionado do grupo consistindo em: a) de tempo 0 hora a 72 horas; b) de tempo 0 hora a 48 horas; c) de tempo 0 hora a 24 horas; sendo que o tempo 0 hora é o momento quando a composição para tratamento bucal de acordo com a presente invenção é administrada.
[0086]Em ainda um outro aspecto, a presente invenção se refere, também, a um método para promover a saúde das gengivas, sendo que promover a saúde das gengivas compreende: (i) otimizar a cura de ferimentos gengivais na cavidade bucal; e (ii) otimizar a redução da atividade bacteriana na cavidade bucal.
[0087]Os métodos conforme descritos acima podem ser por escovação (por exemplo, escovação dos dentes) com uma composição para tratamento bucal (por exemplo, dentifrício) ou enxágue com uma composição para tratamento bucal (por exemplo, pasta fluida de dentifrício ou enxaguatório bucal). As composições para tratamento bucal podem ser aplicadas puras ou através de um aparelho de aplicação como, por exemplo, uma escova de dentes. Outros métodos incluem colocar o gel bucal tópico, spray bucal, pasta dental, dentifrício, gel dental, pós dentais, tabletes, gel subgengival, espuma, musse, goma de mascar, batom, esponja, fio dental, gel de petrolato, ou produto para dentadura ou outra forma em contato com a mucosa bucal e dentes de um indivíduo. Dependendo da modalidade, a composição para tratamento bucal pode ser usada tão frequentemente quanto uma pasta dental, ou pode ser usada com menos frequência, por exemplo, semanalmente, ou usada por um profissional na forma de uma pasta profilática ou outro tratamento intensivo.
[0088]Os exemplos e as descrições a seguir esclarecem mais detalhadamente as modalidades dentro do escopo da presente invenção. Estes exemplos são fornecidos somente para fins de ilustração e não devem ser considerados como uma limitação da presente invenção, uma vez que muitas variações da mesma são possíveis, sem que se desvie de seu caráter e âmbito.
[0089]Os exemplos de 1 a 5 são as composições dentifrícias mostradas abaixo com as quantidades dos componentes em porcentagem em peso. Elas podem ser adequadamente preparadas de acordo com métodos convencionais escolhidos pelo formulador. Os exemplos de 1 a 4 são formulações inventivas de acordo com a presente invenção, e o Exemplo 5 é uma formulação comparativa. Os exemplos de 1 a 4 são produzidos com uma fonte de íon estanoso e um único aminoácido neutro (por exemplo, glicina, asparagina ou glutamina), respectivamente. Em paralelo, a formulação comparativa do exemplo 5 é produzida sem o aminoácido neutro. Todas as composições são preparadas pela mistura dos componentes descritos na Tabela 1, nas proporções indicadas. Tabela 1: Exemplos 1 a 5
[0090]A fim de determinar a otimização da penetração de agente antibacteriano nos biofilmes, o seguinte ensaio é usado para avaliar a eficiência de penetração de íons estanosos com bactérias através de medição de porcentagem de colocalização in situ de biofilmes de placa para composições para tratamento bucal da presente invenção e controles. Detalhes da invenção são descritos a seguir.
[0091]Discos de hidroxiapatita ("HA") são usados para o crescimento de biofilmes in situ. Os discos de HA são projetados tendo três sulcos paralelos (isto é, 200 μm de largura; 200 μm de profundidade para sulcos de dois lados; enquanto 500 μm de largura e 500 μm de profundidade para o sulco intermediário) em cada disco. Ao fixar os discos na boca de um indivíduo, manter esses sulcos verticais para imitar o vão interproximal entre os dentes, a área difícil de limpar onde a placa geralmente tende a se acumular. Este modelo possibilita a coleta de placa intocada dos sulcos. Os discos de HA são fabricados pela empresa Shanghai Bei’erkang Biomedicine Limited (Shanghai, China).
[0092]Os indivíduos humanos usam a tala. Cada paciente usa até 12 discos de HA na tala para garantir que pelo menos 9 discos de HA estejam disponíveis após 48 horas. Um exemplo não limitador desse tipo de tala e de discos de HA é mostrado na Figura 1. Com referência à Figura 1, o dispositivo (1) comporta uma pluralidade de discos de HA (2a a 2d). Em um exemplo específico, e com referência à Figura 2, o disco de HA (201) tem três sulcos paralelos (203) (os sulcos nos dois lados (203a e 203c) têm 300 μm de largura e 300 μm de profundidade; enquanto que o sulco intermediário (203b) (entre os dois sulcos laterais) tem 500 μm de largura e 500 μm de profundidade). O sulco intermediário é projetado mais largo e mais profundo do que os dois sulcos laterais para que o disco de HA possa ser separado mais facilmente em dois semidiscos idênticos para fins de comparação de cabeça com cabeça. A Figura 3 é um diagrama esquemático de uma vista em seção transversal do sulco (2003) com o biofilme (2005) nele. Detalhes adicionais dos discos de HA são descritos em US2017/0056531 (por exemplo, parágrafos [0019] a [0020]).
[0093]Embora não mostrado na Figura 3, os discos podem ser posicionados de modo que o recuo fique no espaço interdental entre os dentes (já que este local tem propensão à formação de placa (dada a dificuldade de limpeza, etc.)). Os indivíduos retiram a tala apenas durante as refeições (a tala é armazenada em um recipiente opaco em condições de umidade) e para realizar os procedimentos de higiene bucal. Imediatamente a seguir, a tala é usada novamente. Solicita- se aos indivíduos que utilizem um canudo ao beber.
[0094]Todos os discos de HA são removidos da tala em 48 horas por pinças. As pinças são usadas para segurar a borda dos chips de HA e transferir o disco de HA para um tubo de centrifugação de 2 mL contendo solução salina tamponada com fosfato (PBS). As pinças são lavadas cuidadosamente (água; álcool a 75%; e, então, água desionizada) antes de cada transferência de disco.
[0095]15 gr amas de água desionizada são adicionados a 5 gramas de creme dental (com o uso de qualquer um dos exemplos 1 a 5). Após agitação vigorosa, a mistura é centrifugada a 12.000 rpm durante 20 minutos. O sobrenadante é preparado um dia antes do uso e armazenado a 4 °C.
[0096]Depois que os discos de HA são removidos da tala. Os discos de HA são usados para tratamento ex vivo pelas diferentes composições da invenção e comparativas. Após ser tratado com o sobrenadante em questão e marcado com sonda fluorescente microbiana e sonda fluorescente estanosa (como descrito em US2018/0072944A1; Shi et al.), os biofilmes nos sulcos são medidos por microscopia de varredura a laser confocal ("CLSM") (conforme descrito abaixo). De preferência, a sonda fluorescente estanosa é terc-butóxi-carboxamida, N- [3',6'-bis(dietilamino)-3-oxospiro[1H-isoindol-1,9'- [9H]xanteno]-H)-il] (disponível junto ao Dr. Tao Yu, Fudan University, Xangai, China). De preferência, a sonda fluorescente microbiana é o sistema Molecular Probes™ LIVE/DEAD® BacLight™ (disponível junto à Thermo Fisher).
[0097]Os discos de HA são enxaguados em solução PBS, e cada disco de HA é dividido em duas metades por pinças. Depois disso, cada metade de disco é colocada em 500 a 1.000 μl de solução de PBS estaticamente por 1 minuto. Cada disco é tratado durante dois minutos por solução PBS ou sobrenadante de creme dental. Cada disco é lavado, cada um sendo segurado por pinças, sacudido dez vezes para frente e para trás em 1 ml de solução de PBS, e então esse ciclo de lavagem é repetido. Então, cada disco é imerso em 500 a 1.000 μl de solução de PBS, estaticamente, durante 5 minutos.
[0098]Após o tratamento e a imersão, cada meio disco é corado com a sonda Sn juntamente com a sonda Syto- 9 (contendo 5 μM de Syto-9 e 5 μM de sonda Sn) durante 30 minutos no escuro. Após o manchamento, cada disco é imerso em 500 a 1.000 μl de solução de PBS estaticamente por 2 minutos. Os discos são lavados novamente, segurando-se cada disco com pinça, agitados por cinco vezes para frente e para trás em 1 ml de solução de PBS, e então o ciclo é repetido. Para amostras coradas com corante SYTO-9/Sn, são usados os seguintes parâmetros: Àex = 488 nm/543 nm, Àem = 500/580 nm, lente objetiva de 20X e varredura a partir do fundo das bactérias da superfície para 60 μm com tamanho de passo = 3 μm.
[0099]É usado o microscópio confocal espectral Leica™ TCS SP8 AOBS. O sistema confocal consiste em um microscópio vertical Leica™ DM6000B e um microscópio invertido Leica™ DMIRE2. É usado um suporte vertical para aplicações que envolvam corpos de prova montados de maneira deslizante; enquanto que o suporte invertido, com uma câmara de incubação a 37 °C e acessórios de enriquecimento de CO2 fornecem aplicações de célula viva. Os microscópios compartilham uma cabeça de varredura a laser intercambiável e, além de seus próprios estágios acionados por eletromotor, um estágio Z de alta precisão acionado por galvanômetro, que facilita a rápida formação de imagens no plano focal (Z). Além da epifluorescência, os microscópios suportam vários métodos de contraste de luz transmitida, incluindo campo brilhante, luz polarizante e contraste por interferência diferencial, e são equipados com lentes objetivas Leica™ de 5x, 20x, 40x, 63x (óleo e seca) e 100x (óleo).
[0100]O sistema de detecção e varredura a laser é descrito. O sistema confocal TCS SP8 AOBS é dotado de quatro lasers (um de diodo, um de argônio e dois lasers de hélio), possibilitando, assim, a excitação de uma ampla gama de fluorocromos dentro das faixas UV, visível e ultravermelha do espectro eletromagnético. O design da cabeça de varredura do laser, que incorpora filtros acústico-ópticos sintonizáveis ("AOTF"), um feixe dicroico acústico-óptico ("AOBS") e quatro detectores de espectrofotômetro de prisma, possibilita a excitação e a detecção de três fluorocromos simultaneamente. O microscópio vertical também tem um detector de transmissão de luz que torna possível sobrepor uma imagem de luz transmitida sobre uma gravação de fluorescência.
[0101]É usado o software Leica™ Confocal. A microscopia confocal é controlada através de um PC Pentium padrão equipado com dois monitores e roda o software Leica™ Confocal. O software Leica Confocal fornece uma interface para captura, processamento e análise de séries de imagens multidimensionais, que inclui reconstrução e medição em 3D, registro e análise fisiológicos, lapso de tempo, colocalização de fluorocromo, técnicas de clareamento de foto, como FRAP e FRET, imistura espectral e restauração multicolorida. Em relação à análise das imagens, as amostras coradas com corante SYTO-9/Sn são escolhidas para quantificar a eficiência de sobreposição de pixels vermelhos e verdes. Com o uso do software, a sobreposição de pixels das sondas bacterianas "verdes" e das sondas estanosas "vermelhas" é identificada, e então este valor é dividido por todos os pixels que não são pretos (o que inclui sondas estanosas de não sobreposição) para fornecer uma porcentagem de colocalização de estanho nas bactérias. Geralmente, quanto maior essa porcentagem de colocalização, maior a eficácia do produto para tratamento bucal na liberação de estanho às bactérias. (Ver Xiang J, Li H, Pan B, Chang J, He Y, He T, Strand R, Shi Y, Dong W. (2018) Penetration and Bactericidal Efficacy of Two Oral Care Products in an Oral Biofilm Model. Am J Dent, Vol. 31, Issue 1: 53-60).
[0102]Resultados: Os indivíduos são tratados com a composição da invenção do Exemplo 1 (isto é, Sn + 2,00% de glutamina), exemplo 3 (isto é, Sn + 2,00% de glicina), composição comparativa do Exemplo 5 (isto é, apenas Sn), e controle (PBS) como controle negativo. Os resultados são fornecidos na Tabela 2. Tabela 2 - Taxa de penetração do ativo no biofilme
[0103]Os resultados demonstram a porcentagem de acúmulo de estanoso marcadamente mais alta com a composição da invenção do Exemplo 1 (54,8%), Composição da invenção do Exemplo 3 (42,5%) em relação à composição comparativa do Exemplo 5 (25,7%) e exemplo de controle PBS (0%). De fato, esses dados suportam a melhor penetração do íon estanoso nos biofilmes quando combinado com um aminoácido neutro (por exemplo, glutamina) em relação ao exemplo comparativo sem um aminoácido neutro.
[0104]Os fibroblastos gengivais humanos in vitro são usados para avaliar os efeitos da migração de cura de ferimentos como resultado do tratamento com as composições da presente invenção e das composições comparativas. O método envolve três estágios:
[0105]Os fibroblastos gengivais humanos são coletados a partir de pacientes com extração de dente e lavados com 5 ml de PBS (solução salina tamponada com fosfato). Os tecidos são picados em pedaços pequenos e colocados em um tubo de centrifugação de 15 ml. As amostras são digeridas com quantidades iguais de 1 ml de dispase a 8% e 1 ml de colagenase a 6% por 1 hora a 37 °C, tempo durante o qual as amostras precisam ser agitadas a cada 15 minutos. Uma vez que o processo de digestão está completo, o tubo é centrifugado a 1.100 rpm durante 6 minutos à temperatura ambiente. Após a centrifugação, um pélete de células foi formado no fundo do tubo, separando- as da solução sobrenadante. Então, o sobrenadante é descartado e o pélete celular é suspenso em 3 ml de meio de cultura de meio essencial mínimo fresco ("MEM", disponível junto à Thermo Fisher), então, transferido para uma placa de petri. A placa de petri com as células é colocada na incubadora a 37 °C com CO2 a 5% por cerca de 10 dias. A placa de petri é verificada quanto a alterações na cor do meio a cada dois dias. O meio de cultura fresco é substituído se ocorrerem alterações na cor do meio.
[0106]Quando há uma cobertura de camada única celular de 80 a 90% da placa de petri, então o meio de cultura atual é removido e lavado com 5 ml de PBS. É adicionado 1 ml de solução de tripsina-EDTA a 0,25% e as células repousam durante cerca de 1 a 2 minutos a 37 °C, até que as células tenham um formato visivelmente arredondado. Pode ser necessário bater a placa de petri para remover quaisquer células aderentes da superfície da placa de petri. Ao menos 1 ml de meio de cultura MEM fresco é adicionado para inativar a tripsina e as células são coletadas em um tubo de centrifugação de 15 ml. O tubo é, então, centrifugado a 1100 rpm durante 6 minutos à temperatura ambiente. O sobrenadante é descartado e o pélete celular é ressuspenso em 4 ml de meio de cultura MEM fresco no mesmo tubo de centrifugação. As 4 placas de petri são, cada uma, colocadas com 1 ml de suspensão de células e 9 ml de meio de cultura MEM fresco na incubadora a 37 °C com CO2 a 5% por cerca de 3 a 5 dias até 80% a 90% da cobertura de camada única de células nas placas de petri ser observado. Esse estágio deve ser repetido 2 a 4 vezes antes do ensaio de cura de ferimentos para alcançar a viabilidade celular mais alta.
[0107]Quando há uma cobertura de camada única celular de 80 a 90% nas placas de petri, o presente meio de cultura é removido e lavado com 5 ml de PBS. É adicionado 1 ml de solução de tripsina-EDTA a 0,25% e as células repousam durante cerca de 1 a 2 minutos a 37 °C, até que as células tenham um formato visivelmente arredondado. Pode ser necessário bater a placa de petri de cultura para remover quaisquer células aderentes da superfície da placa de petri. Ao menos 1 ml de meio de cultura MEM fresco é adicionado para inativar a tripsina e as células são coletadas em um tubo de centrifugação de 15 ml. O tubo é, então, centrifugado a 1100 rpm durante 6 minutos à temperatura ambiente. O sobrenadante é descartado e o pélete celular é ressuspenso em 6 ml de meio de cultura MEM fresco. São adicionados 1 ml de suspensão de células e 1 ml de meio de cultura MEM fresco respectivamente em cada cavidade de uma placa de 6 cavidades. As placas são incubadas a 37 °C com CO2 a 5% até 50 a 70% da cobertura de camada única celular é formada. Os fundos externos das cavidades são então marcados com uma linha no meio como a linha de referência durante a captura de imagem. Um ferimento é criado manualmente por raspagem da metade direita de camada única de células com uma ponta de pipeta de 1 ml esterilizada. As células são lavadas com 2 ml de PBS para remover quaisquer células suspensas até que nenhuma célula suspensa esteja visível. Foram adicionados 2 mL de meio de cultura e 2 mL de meio de cultura contendo composições comparativas a 1% ou 2 ml de meio de cultura contendo as composições da invenção a 1% aos poços.
[0108]Imagens digitais de alta densidade do HGF são capturadas com uma câmera digital SLR Olympus® IX71 com uma lente objetiva Olympus® UIS2 WHN10X. As primeiras imagens são capturadas no tempo 0 hora (isto é, linha de base) pelo uso das marcações de linha média sobre as placas como uma linha de referência. As placas são, então, incubadas a 37 °C com CO2 a 5% para intervalos de tempo variados, conforme descrito abaixo. A região correspondente fotografada é adquirida conforme anteriormente, e as imagens são capturadas em intervalos de tempo posteriores (por exemplo, 24 horas, 48 horas, 72 horas, etc.) após a linha de base para avaliar a cobertura celular (%) como uma indicação do desempenho da cura de ferimentos sob diferentes pernas de tratamento. As imagens são avaliadas pelo software Wimasis® WimScratch (disponível junto à Wimasis GmbH, Alemanha) para determinar o grau (isto é, porcentagem) da cobertura celular de HGF (isto é, cura de ferimento) passa o limite de ferimento marcado, em comparação com a imagem da linha de base correspondente para cada amostra. O software WimScratch utiliza técnicas de detecção e sobreposição de ponta para reconhecer as células e a área branca, isto é, a sobreposição verde na imagem representa a área coberta por célula da imagem específica e a área cinza representa a área de ferimento. A leitura é apresentada para ambas as áreas e é normalizada como porcentagem da área total.
[0109]Resultados: Com referência à tabela 3, os resultados mostram que a composição da invenção do Exemplo 1 contendo glutamina e Exemplo 2 contendo asparagina melhoram efetivamente a cura de ferimentos, embora o aumento da cobertura celular (isto é, 17,60% = 67,60% da cobertura total - 50,00% da linha de base) aponte a borda corada do ferimento na linha de base em relação à cobertura celular mais baixa (7,00% = 57,00% da cobertura total - 50,00% linha de base) para o HGF tratado com a composição comparativa do Exemplo 5. Tabela 3: Aumento da cura de ferimentos 24 horas, 48 horas, 72 horas após o tratamento
[0110]As composições de enxaguatório bucal de acordo com presente invenção são mostradas abaixo como Exemplos 6 a 9 na Tabela 4. Essas composições contêm uma fonte de íon estanoso e um aminoácido neutro. De preferência, essas composições apresentam benefícios de saúde de gengiva aprimorados versus formulações comercialmente disponíveis sem esses ingredientes. Tabela 4: Formulações de enxaguatório bucal
[0111]As dimensões e os valores aqui revelados não devem ser entendidos como estando estritamente limitados aos valores numéricos exatos mencionados. Em vez disso, exceto onde especificado em contrário, cada uma dessas dimensões se destina a significar tanto o valor mencionado como uma faixa de valores funcionalmente equivalentes em torno daquele valor. Por exemplo, uma dimensão revelada como "40 mm" deve significar "cerca de 40 mm".
[0112]Cada documento citado na presente invenção, inclusive qualquer patente ou pedido de patente em referência remissiva ou relacionado, e qualquer pedido de patente ou patente no qual o presente pedido reivindique prioridade ou benefício do mesmo, está desde já integralmente incorporado aqui por referência, exceto quando expressamente excluído ou, de outro modo, limitado. A menção a qualquer documento não é uma admissão de que constitua técnica anterior em relação a qualquer invenção revelada ou reivindicada no presente documento, nem de que ele, por si só ou em qualquer combinação com qualquer outra referência ou referências, ensine, sugira ou revele tal invenção. Além disso, se houver conflito entre qualquer significado ou definição de um termo mencionado neste documento e qualquer significado ou definição do mesmo termo em um documento incorporado por referência, terá precedência o significado ou definição atribuído àquele termo neste documento.
[0113]Embora tenham sido ilustradas e descritas modalidades específicas da presente invenção, será evidente aos versados na técnica que várias outras alterações e modificações podem ser feitas sem que se desvie do espírito e do escopo da invenção. Pretende-se, portanto, cobrir nas reivindicações anexas todas essas alterações e modificações que se enquadram no escopo da presente invenção.
Claims (33)
1. Composição de dentifrício caracteri zada por compreender: a) 0,01% a 5%, em peso da composição, de uma fonte de íon estanoso, em que a fonte de íon estanoso compreende cloreto estanoso, fluoreto estanoso, acetato estanoso, gluconato estanoso, oxalato estanoso, sulfato estanoso, lactato estanoso, tartarato estanoso, iodeto estanoso, clorofluoreto estanoso, hexafluorozirconato estanoso, citrato estanoso, malato estanoso, glicinato estanoso, carbonato estanoso, fosfato estanoso, pirofosfato estanoso ou metafosfato estanoso; b) 0,01% a 10%, em peso da composição, de um aminoácido neutro, em que o aminoácido neutro compreende alanina, aminobutirato, asparagina, cisteína, cistina, glutamina, glicina, hidroxiprolina, isoleucina, leucina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, taurina, treonina, triptofano, tirosina ou valina; e c) 1% a 35%, em peso da composição, de um abrasivo, o abrasivo compreendendo sílica precipitada ou abrasivo contendo cálcio, em que o abrasivo contendo cálcio compreende carbonato de cálcio, fosfato dicálcico, fosfato tricálcico, ortofosfato de cálcio, metafosfato de cálcio, polifosfato de cálcio, oxiapatita de cálcio, carbonato de sódio ou bicarbonato de sódio.
2. Composição de dentifrício, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de compreender de 0,1% a 5%, em peso da composição, de uma fonte de íon zinco compreendendo citrato de zinco, cloreto de zinco, sulfato de zinco, gluconato de zinco, lactato de zinco, fosfato de zinco, óxido de zinco ou carbonato de zinco.
3. Composição de dentifrício, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de compreender ainda de 0,05% a 4%, em peso da composição, de uma fonte de íons fluoreto.
4. Composição de dentifrício, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de compreender ainda de 0,01% a 5%, em peso da composição, de um agente espessante, selecionado a partir de um polímero espessante ou uma sílica espessante.
5. Composição de dentifrício, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de compreender de 1% a 60%, em peso da composição, de um umectante.
6. Composição de dentifrício, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a composição possui um pH de 4,0 a 8,5.
7. Composição de dentifrício, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a fonte de íon estanoso compreende fluoreto estanoso ou cloreto estanoso.
8. Composição de dentifrício, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que, quando a fonte de íon estanoso compreende cloreto estanoso, a composição compreende ainda de 0,05% a 4%, em peso da composição, de uma fonte de íon fluoreto.
9. Composição de dentifrício, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que, quando a fonte de íon estanoso compreende fluoreto estanoso, o aminoácido neutro compreende glicina.
10. Composição de dentifrício, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que o aminoácido neutro é parcialmente solúvel em água e apresenta um pH de 4,0 a 8,5 em uma solução aquosa de 1g/mL a 25°C.
11. Composição de dentifrício, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o aminoácido neutro é glicina.
12. Composição de dentifrício, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que a fonte de íon estanoso da composição compreende fluoreto estanoso ou cloreto estanoso.
13. Composição de dentifrício, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que a composição compreende uma fonte de íon fluoreto que compreende fluoreto estanoso, fluoreto de sódio, fluoreto de potássio, monofluorfosfato de sódio, fluoreto de índio, fluoreto de amina ou fluoreto de zinco.
14. Composição de dentifrício, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que a composição compreende uma fonte de íon de zinco, a fonte de íon de zinco compreendendo citrato de zinco, cloreto de zinco, sulfato de zinco, gluconato de zinco, lactato de zinco, fosfato de zinco, óxido de zinco ou carbonato de zinco.
15. Composição de dentifrício, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por compreender 16%, em peso da composição de dentifrício, de abrasivo.
16. Composição de dentifrício, de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que a fonte de íon estanoso compreende fluoreto estanoso e/ou cloreto estanoso.
17. Composição de dentifrício, de acordo com a reivindicação 17, caracterizada pelo fato de que: o abrasivo compreende abrasivo de sílica ou abrasivo contendo cálcio; e o aminoácido neutro compreende glicina.
18. Composição de dentifrício, de acordo com a reivindicação 18, caracterizada pelo fato de que a glicina é o único aminoácido na composição de dentifrício.
19. Composição de dentifrício, de acordo com a reivindicação 17, caracterizada pelo fato de que a composição de dentifrício compreende uma fonte de íon zinco.
20. Composição de dentifrício, de acordo com a reivindicação 17, caracterizada pelo fato de que, quando a fonte de íon estanoso compreende cloreto estanoso, a composição de dentifrício compreende uma fonte de íon fluoreto que compreende fluoreto estanoso, fluoreto de sódio, fluoreto de potássio, monofluorfosfato de sódio, fluoreto de índio, fluoreto de amina ou fluoreto de zinco.
21. Composição caracterizada pelo fato de que compreende: a) de 0,01% a 5%, em peso da composição, de uma fonte de íon estanoso, em que a fonte de íon estanoso compreende cloreto estanoso, fluoreto estanoso, acetato estanoso, gluconato estanoso, oxalato estanoso, sulfato estanoso, lactato estanoso, tartarato estanoso, iodeto estanoso, clorofluoreto estanoso, hexafluorozirconato estanoso, citrato estanoso, malato estanoso, glicinato estanoso, carbonato estanoso, fosfato estanoso, pirofosfato estanoso ou metafosfato estanoso; e b) de 0,01% a 10%, em peso da composição, de um aminoácido neutro, em que o aminoácido neutro é selecionado do grupo que consiste em alanina, aminobutirato, asparagina, cisteína, cistina, glutamina, glicina, hidroxiprolina, isoleucina, leucina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, taurina, treonina, triptofano, tirosina ou valina; em que a composição é uma composição para higiene oral.
22. Composição, de acordo com a reivindicação 21, caracterizada pelo fato de que compreende ainda de 0,1% a 5%, em peso da composição, de uma fonte de íon zinco selecionada do grupo que consiste em citrato de zinco, cloreto de zinco, sulfato de zinco, gluconato de zinco, lactato de zinco, fosfato de zinco, óxido de zinco ou carbonato de zinco.
23. Composição, de acordo com a reivindicação 21, caracterizada pelo fato de que compreende de 0,05% a 4%, em peso da composição, de uma fonte de íon fluoreto que compreende fluoreto de sódio, fluoreto estanoso, fluoreto de potássio, monofluorfosfato de sódio, fluoreto de índio, fluoreto de amina ou fluoreto de zinco.
24. Composição, de acordo com a reivindicação 21, caracterizada pelo fato de que compreende ainda de 0,01% a 5%, em peso da composição, de um agente espessante selecionado de um polímero espessante ou uma sílica espessante.
25. Composição, de acordo com a reivindicação 21, caracterizada pelo fato de que compreende ainda de 1% a 35%, em peso da composição, de um abrasivo selecionado de um abrasivo contendo cálcio ou um abrasivo de sílica.
26. Composição, de acordo com a reivindicação 21, caracterizada pelo fato de que compreende ainda de 1% a 60%, em peso da composição, de um umectante que compreende um poliol selecionado de sorbitol ou glicerina.
27. Composição, de acordo com a reivindicação 22, caracterizada pelo fato de que compreende de 0,1% a 2%, em peso da composição, da fonte de íon estanhoso.
28. Composição, de acordo com a reivindicação 22, caracterizada pelo fato de que a composição possui um pH de 4,0 a 8,5.
29. Composição de higiene oral caracterizada pelo fato de que compreende: a) de 0,01% a 5%, em peso da composição, de fluoreto estanoso ou cloreto estanoso; e b) de 0,01% a 10%, em peso da composição, de um aminoácido neutro, em que o aminoácido neutro compreende glicina, asparagina ou glutamina.
30. Composição de higiene oral, de acordo com a reivindicação 32, caracterizada pelo fato de que o aminoácido neutro compreende glicina.
31. Composição de higiene oral, de acordo com a reivindicação 33, caracterizada pelo fato de que compreende uma fonte de íon zinco que compreende citrato de zinco, cloreto de zinco, sulfato de zinco, gluconato de zinco, lactato de zinco, fosfato de zinco, oxido de zinco ou carbonato de zinco.
32. Composição de higiene oral, de acordo com a reivindicação 33, caracterizada pelo fato de que a composição de higiene oral possui um pH de 4,0 a 8,5.
33. Composição de higiene oral, de acordo com a reivindicação 33, caracterizada pelo fato de que, quando a composição de higiene oral compreende um cloreto estanoso, a composição de higiene oral compreende ainda uma fonte de íon fluoreto que compreende fluoreto de sódio, monofluorfosfato de sódio, fluoreto de amina ou fluoreto estanoso.
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