BR112020008425A2 - compostos e composições farmacêuticas dos mesmos para uso no tratamento de doenças fibróticas - Google Patents

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Philippe Clément-Lacroix
Steve Irma Joel De Vos
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Abstract

A presente invenção refere-se aos compostos úteis na profilaxia e/ou tratamento de uma ou mais doenças fibróticas. Em particular, os compostos da invenção antagonizam o GPR84, um receptor acoplado à proteína G. A presente invenção também fornece composições farmacêuticas compreendendo os compostos para uso e métodos para profilaxia e/ou tratamento de uma ou mais doenças fibróticas administrando o referido composto.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS-
TOS E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS DOS MESMOS PARA USO NO TRATAMENTO DE DOENÇAS FIBRÓTICAS". CAMPO DA INVENÇÃO
[0001] A presente invenção refere-se aos compostos úteis na pro- filaxia e/ou tratamento de uma ou mais doenças fibróticas. Em particu- lar, identificou-se que os compostos da invenção que antagoniam o GPR84, um receptor acoplado à proteína G, podem ser úteis na profi- laxia e/ou tratamento de uma ou mais doenças fibróticas. A presente invenção também fornece composições farmacêuticas que compreen- dem os compostos para uso e métodos para a profilaxia e/ou trata- mento de uma ou mais doenças fibróticas administrando o referido composto.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[0002] A fibrose é um processo que pode ser desencandeado por dano tecidual crônico devido às substâncias tóxicas, infecção viral, in- flamação ou estresse mecânico (Nanthakumar et a/l., 2015); e pode ser definida como a produção e acúmulo anormal ou excessivo de matriz extracelular (ECM).
[0003] Em particular, fibrose é um fator chave de disfunção pro- gressiva de órgão em muitas doenças inflamatórias e metabólicas, in- cluindo fibrose pulmonar idiopática (FPI), doença hepática avançada (por exemplo, esteato-hepatite não alcoólica (NASH)) e doença renal avançada. Estas condições permanecem mal tratadas, apesar dos progressos na compreensão do mecanismo da doença e, mais recen- temente, de um aumento do número de ensaios clínicos que reflete a necessidade de identificar novos tratamentos, em particular em FPI (Nanthakumar et a/l., 2015).
[0004] Doença hepática não alcoólica (NAFLD) é inicialmente ca- racterizada por esteatose pura com progressão para esteato-hepatite não alcoólica (NASH), principalmente causada pelo consumo excessi- vo de energia em excesso e inatividade física, além de defeitos genéti- cos, e intimamente associada com obesidade, resistência à insulina, e outras complicações metabólicas relacionadas. (Neuschwander-Tetri and Caldwell, 2003). Se não tratada, NASH induz à insuficiência hepa- tica letal.
[0005] Os mecanismos que promovem a progressão de NAFLD para NASH e doenças hepáticas em estágio final são complexos e po- dem ser desencandeados por um insulto inflamatório agudo e estresse oxidativo. (Day and James, 1998).
[0006] GPR84 (também conhecido como EX33) foi isolado e ca- racterizado a partir de células B humanas (Wittenberger et a/., 2001) e também usando o método de reação de transcriptase-polimerase re- versa de iniciador degenerado (RT-PCR) (Yousefi et al., 2001). Per- maneceu um GPCR órfão até a identificação de Ácidos Graxos Livres (FFAs) de cadeia média com comprimentos de cadeia de carbono de 9 a 14 como ligantes para este receptor (Wang et a/l., 2006).
[0007] GPR84 é ativado por FFAs de cadeia média, tais como áci- do cáprico (C10:0), ácido undecanoico (C11:0) e ácido laúrico (12:0) que amplificam a produção estimulada de lipopolissacarídeo de citoci- nas/quimiocinas pró-inflamatórias (TNFa, IL-6, IL-8, CCL2 e outros), e é altamente expresso em neutrófilos e monócitos (macrófagos), (Mi- yamoto et al., 2016).
[0008] Ao contrário, a quimiotaxia mediada por ligante GPR84 de netrófilos e monócitos/macrófagos é inibida por antagonistas de GPR84. (Suzuki et a/., 2013)
[0009] Embora o recrutamento de monócitos/macrófagos para os fígados possa parecer ocorrer concomitantemente com fibrogênese em pacientes com doenças hepáticas crônicas (Marra et al., 1998; Zimmermann et a/., 2010), isto não resultou em novas terapias.
[0010] Nenhum fármaco aprovado para o tratamento de NASH es- tá diponível no momento, e consequentemente o transplante de fígado continua sendo a última opção para o estado de doença em estágio final. No caso de FPI, por exemplo, apenas dois fármacos foram apro- vados, apesar de seus efeitos colaterais indesejados (Brunnemer et al., 2018; Lancaster et al., 2017; Richeldi et al., 2014), e, portanto é clara a necessidade de terapias melhoradas (Raghu, 2015).
[0011] Portanto, a identificação e desenvolvimento de novos com- postos para uso na preparação de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento de uma ou mais doenças fibróticas, e mais particular- mente NASH e/ou FPI continuam altamente desejáveis.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0012] A presente invenção refere-se aos compostos úteis na pro- filaxia e/ou tratamento de uma ou mais doenças fibróticas. Em particu- lar, identificou-se que os compostos da invenção, que antagonizam o GPR84, um recetor acoplado à proteína G, podem ser úteis na profila- xia e/ou tratamento de uma ou mais doenças fibróticas. A presente in- venção também fornece composições farmacêuticas compreendendo os compostos para uso e métodos para a profilaxia e/ou tratamento de uma ou mais doenças fibróticas, administrando o referido composto.
[0013] Consequentemente, em um primeiro aspecto da invenção, são forneceidos compostos tendo atividade antagonista de GPR84 pa- ra uso na profilaxia e/ou tratamento de uma ou mais doenças fibróti- cas.
[0014] Em um aspecto em particular, são fornecidos os compostos de Fórmula |, Il, Ill, e IV, respectivamente, descritos no WO 2013/ 092791, WO 2014/095798, WO 2015/197550, e WO 2016/169911 a descrição completa sendo incorporada aqui por referência para uso na profilaxia e/ou tratamento de uma ou mais doenças fibróticas.
[0015] Os compostos de Fórmula | são mostrados abaixo:
o
Y o
ON Tas | em que R' é H, Me, ou halo; L1 é ausente ou é -O-, -S-, ou -NRº=-; Gé - R - -W-L2-R?, ou - -“W-L3-R?; W é C14 alquileno, C2.4 alqguenileno tendo uma ligação du- pla, ou C2.4 alquinileno tendo uma ligação tripla; L2 é ausente ou é -O-; R? é - H, - C18 alquila, opcionalmente substituída com um a três grupos independentemente selecionado de o OH, o halo, o CN, o C1-6 alcóxi, o C3-7 cicloalquila, o heterocicloalquila de 4 a 6 membros que compreendem um a três heteroátomos independentemente selecionados de S, e O, o heteroarila de 5 a 6 membros que compreende de um a três heteroátomos independentemente selecionados de N Se O, e o fenila,
- Car; cicloalquenila que compreende uma ligação dupla,
- heterocicloalquenila de 5 a 7 membros que compreende uma ligação dupla, e um a três heteroátomos independentemente se- lecionados de N, O e S,
- C37 cicloalguila opcionalmente substituída com um ou mais grupos Rº independentemente selecionados,
- heterocicloalquila de 4 a 10 membros que compreende de um a dois heteroátomos independentemente selecionados de S, e O, opcionalmente substituída com um a três grupos Rº independente- mente selecionados,
- heteroarila de 5 a 10 membros que compreende de um a três heteroátomos independentemente selecionados de N, S, e O, op- cionalmente substituída com um a três grupos R$ independentemente selecionados, ou
- Ceg10o arila opcionalmente substituída com um ou mais grupos Rô independentemente selecionados;
L3 é -NRº-;
Rº é
- C14 alquila substituída com o Ce-10 arila opcionalmente substituída com um ou mais grupos R' independentemente selecionados, ou o heteroarila de 5 a 10 membros que compreende de um a três heteroátomos independentemente selecionados de N, S, e O, op- cionalmente substituída com um ou mais grupos R' independentemen- te selecionados,
- heteroarila de 5 a 10 membros que compreende de um a três heteroátomos independentemente selecionados de N, S, e O, op- cionalmente substituída com um ou mais grupos R' independentemen- te selecionados, ou
- Ceg10o arila opcionalmente substituída com um ou mais grupos R' independentemente selecionados;
[0016] Cada R* e R* é independentemente selecionado de H, C14a alquila, e C3-7 cicloalquila; Rº é oxo ou Rô; Rô é - OH, - halo, - -NO;>, - C1.6 alguila opcionalmente substituída com um a três grupos independentemente selecionados de halo, e OH, - C1.6 alcóxi opcionalmente substituído com um a três gru- pos independentemente selecionados de halo, e OH, - C37 cicloalquila, - -C(=0)ORº, - -C(=O)NRºR"º, - -NHC(=0)-C14 alquila, - -CN, - fenila, - -O-fenila, - heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende de um a três heteroátomos independentemente selecionados de N, O, e S, ou - heteroarila de 5 a 6 membros que compreende de um a três heteroátomos independentemente selecionados de N, O, e S; op- cionalmente substituída com um ou mais C1-« alquila, C14 alcóxi, CN, halo, e -C(=0) OR" independentemente selecionados; R? é C14 alquila, ou halo, e cada um de R3, Rº, R'º e R'º é independentemente selecio- nado de H e C14 alquila.
[0017] Os compostos de Fórmula Il são mostrados abaixo: Cy ”
ON 1-6 U) em que Cy é
Y em O TE . A Cy1 Ou Cy2 em que XéOousS; Y é -CH>, ou S; Z é -CH2-; cada um dos subscritos n, m, ou p é independentemente selecionado de 0, e 1;e A é fenila, ou heteroarila de 5 a 6 membros que compre- ende um ou mais átomos de N; opcionalmente substituída com um ou mais grupos Rº independentemente selecionados; qualquer um de Cy1 e Cy2 é opcionalmente substituído por um ou mais grupos C14 alquila independentemente selecionados; R' é H, Me, ou halo; L1 é ausente ou é —O-, -S-, ou -NRº2-; Gé - R?, - -W-L2-R?, ou - -“W-L3-R?; W é C14 alquileno, C2.4 alqguenileno tendo uma ligação du-
pla, ou C2.4 alquinileno tendo uma ligação tripla;
L2 é ausente ou é —O-;
Ré
- H,
- C18 alguila opcionalmente substituída com um a três grupos independentemente selecionados de o OH,
o halo,
o CN,
o C1-6 alcóxi,
o C3-7 cicloalquila,
o heterocicloalquila de 4 a 6 membros (compreendendo um a três heteroátomos independentemente selecionados de S, e O),
o heteroarila de 5 a 6 membros (que compreende de um a três heteroátomos independentemente selecionados de N, S, e O) e o fenila,
- Car; cicloalquenila que compreende uma ligação dupla,
- heterocicloalquenila de 5 a 7 membros que compreende uma ligação dupla, e um a três heteroátomos independentemente se- lecionados de O, e S,
- C37 cicloalguila (opcionalmente substituída com um ou mais grupos Rº independentemente selecionados),
- heterocicloalquila de 4 a 10 membros que compreende de um a dois heteroátomos independentemente selecionados de S, e O, (opcionalmente substituída com um a três grupos R$ independen- temente selecionados),
- heteroarila de 5 a 10 membros que compreende de um a três heteroátomos independentemente selecionados de N, S, e O (op- cionalmente substituída com um a três grupos R' independentemente selecionados), ou
- Co arila (opcionalmente substituída com um ou mais grupos R' independentemente selecionados);
L3 é -NRº"-;
Rº é
- C14 alguila substituída com Cçe-10 arila (opcionalmente substituída com um ou mais grupos R$ independentemente seleciona- dos), ou heteroarila de 5 a 10 membros que compreende de um a três heteroátomos independentemente selecionados de N, S, e O, (opcio- nalmente substituída com um ou mais grupos R$ independentemente selecionados),
- heteroarila de 5 a 10 membros que compreende de um a três heteroátomos independentemente selecionados de N, S, e O, (op- cionalmente substituída com um ou mais grupos Rº independentemen- te selecionados), ou
- Co arila (opcionalmente substituída com um ou mais grupos Rº independentemente selecionados);
cada R*º e R*º é independentemente selecionado de H, C1-a alquila, e C3a-7 cicloalquila;
Rº é halo, C1- alguila ou C1.4 alcóxi;
R$ é oxo ou R';
R' é
- OH,
- halo,
- -NO;>,
- C1.6 alquila (opcionalmente substituída com um a três grupos independentemente selecionados de halo, e OH),
- C16 alcóxi (opcionalmente substituído com um a três grupos independentemente selecionados de halo, e OH),
- C37 cicloalquila,
- -C(=0)ORº,
- -C(=O)NR'"ºR"', - -NHC(=0)-C14 alquila, - -CN, - fenila, - -O-fenila, - heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende de um a três heteroátomos independentemente selecionados de N, O, e S, ou - heteroarila de 5 a 6 membros que compreende de um a três heteroátomos independentemente selecionados de N, O, e S; (op- cionalmente substituída com uma ou mais C14 alquila independente- mente selecionadas, C1.4 alcóxi, CN, halo, e -C(=0)OR"?); R$ é C14 alquila, ou halo; e cada um de Rº, R'º, Rand R*?, é independentemente se- lecionado de H e C14 alquila.
[0018] Os compostos de Fórmula Ill são mostrados abaixo:
S Rô R S
E Ri R2a R2º Rô " em que R' é H, C14 alquila, ou ciclopropila; La É O ou NH; Ga É: - heterocicloalquila monocíclica de 4 a 6 membros que contém um ou dois O, - C3,7 cicloalquila monocíclica, ou
- um grupo bicíclico de fórmula Cy:
O o <>o Cy ; em que A é fenila ou heteroarila de 5 ou 6 membros que contém um ou dois heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S; cada R?º e R?º são independentemente H ou -CHs; Rº é H, -=OH ou -OCHs3; Rº é -CN ou -L—W1-G7, em que - LliéausenteouoO, - Wi é ausente, ou é C1.6 alguileno, C2.4 alquenileno ten- do uma ligação dupla ou C2.4 alquinileno tendo uma ligação tripla, cada cada um dos quais é opcionalmente substituído com um ou mais halos independentemente selecionados, -CN ou C1-4 alcóxi, - Gié o H, o —CF3, o —C(=0)C14 alquila, o —S(=O)—C14 alquila, opcionalmente substituída com um ou mais halos independentemente selecionados, o heterocicloalquila monocíclica de 4 a 6 membros que contém um ou dois O (cuja heterocicloalquila é opcionalmente substi- tuída com um ou mais grupos R' independentemente selecionados), o heterocicloalqguenila monocíclica de 6 membros que contém um ou dois O (cuja heterocicloalquenila é opcionalmente subs- tituída com um ou mais grupos R? independentemente selecionados), o Ca7 cicloalguila monocíclica opcionalmente substituída com um ou mais grupos R' independentemente selecionados, o fenila opcionalmente substituída com um ou mais gru-
pos R' independentemente selecionados, o ou heteroarila de 5 a 6 membros que contém de um a quatro heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S (cuja heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais grupos R'? independentemente selecionados), cada R' é: - halo, - —-OH, - —C14 alquila, Ca4 cicloalquila monocíclica, ou C1-4 alcóxi, cada cada um dos quais é opcionalmente substituído com um ou mais halos independentemente selecionados; R5º é -CN ou —La-W2-G>, em que - Ll7éausente,OouS, - Woé ausente ou C1.4 alquileno, opcionalmente substitu- ído com um ou mais halos independentemente selecionados, - Gié o H, o —CF3, o Ca7 cicloalguila monocíclica (cuja cicloalquila é opcio- nalmente substituída com um ou mais halos independentemente sele- cionados), o fenila, o ou heteroarila de 5 a 6 membros que contém de um a três heteroátomos independentemente selecionados de N Oe S; e Rº é H, -=OH ou -OCH;.
[0019] Os compostos de Fórmula IV são mostrados abaixo:
Rd» LO Cva! NOS, > --
E Rº R R3
IV em que La é O, ou NH; Cya é heterocicloalquila monocíclica de 4 a 6 membros, compreendendo um ou dois átomos de O; cada Rº é independentemente selecionado de halo, e C1-3 alquila; o subscrito n é 0, 1 ou 2; R' é H ou C1.3 alquila; R? é H, -OH, ou C1.3 alcóxi; Rº é H ou C1.3 alcóxi; Rº é - —CN, - —OH, - —O-S(=O)>-C1-4 alquila opcionalmente substituída com um ou mais halos independentemente selecionados, ou - -L-W71-G1; L1 é uma ligação direta, -O-, -S-, -SO2>-, -C(=O)NRº*, - NRºPC(=O)-, ou —-NRº-; Ra, Rºº? e R5º são independentemente H ou C14 alquila; Wa é uma ligação direta ou C1-> alqguileno opcionalmente substituído com um ou mais halos independentemente selecionados; G: é - C36 cicloalguila opcionalmente substituída com um ou mais halos independentemente selecionados,
- heteroarila de 5 a 6 membros que compreende um a quatro heteroátomos independentemente selecionados de N, O, e S, cuja heteroarila é opcionalmente substituída com uma ou mais C1+« al- quila independentemente selecionadas,
- heterocicloalquenila de 5 a 7 membros que compreende uma ligação dupla, e um a três heteroátomos independentemente se- lecionados de N, O e S, cuja heterocicloalquenila é opcionalmente substituída com um ou mais R$ independentemente selecionados,
- heterocicloalquila de 4 a 8 membros monocíclica ou espi- ro bicíclica que compreende um a três heteroátomos independente- mente selecionados de N, O, e S, cuja heterocicloalquila é opcional- mente substituída com um ou mais R$ independentemente seleciona- dos,
- heterocicloalquila monocílica de 4 a 6 membros que compreende de um a três heteroátomos independentemente selecio- nados de N, O, e S, fundidos a uma ou duas fenilas,
- C14 alguila opcionalmente substituída com um ou mais halos, -NR7ºR”?, ou C14 alcóxi independentemente selecionados, cujo alcóxi é opcionalmente substituído com um ou mais halos independen- temente selecionados,
- fenila opcionalmente substituída com um ou mais halos independentemente selecionados ou C1-4 alcóxi, cujo alcóxi é opcio- nalmente substituído com um ou mais halos independentemente sele- cionados;
Rô é
- halo,
- =O,
- -CN, - —OH,
- —C(=O)—C1.4 alcóxi opcionalmente substituído com um ou mais halos independentemente selecionados, - —C(=O)—C34 cicloalquila, - —S(=O)2-C1+4 alquila, - C14 alquila opcionalmente substituída por um ou mais in- dependentemente selecionados C1-3 alcóxi, halo, ou -OH, - C14 alcóxi, - fenila opcionalmente substituída por um ou mais halos independentemente selecionados, - —C(=O)-heterocicloalquila monocílica de 4 a 6 membros que compreende de um a três heteroátomos independentemente sele- cionados de N, O, e S, - -C(=O)NR&Rº, ou - heteroarila de 5 a 7 membros que compreende de um a quatro heteroátomos independentemente selecionados de N, O, e S, cuja heteroarila é opcionalmente substituída com uma ou mais C1+« al- quila independentemente selecionadas; R7º e R7” são independentemente H ou C14 alquila, e R$º e R8º são independentemente H ou C1-3 alquila.
[0020] Em um aspecto em particular, os compostos da invenção são fornecidos para uso na profilaxia e/ou tratamento de uma ou mais doenças fibróticas. Em um aspecto mais particular, a doença fibrótica é NASH.
[0021] Em particular, identificou-se que os compostos da invenção, podem induzir uma redução do núcleo de NAS em camundongos, um Índice de gravidade diagnóstica de NASH clínica, em particular, diag- nóstico de componente de esteatose do NAS. Em uma outra modali- dade, os compostos da invenção induzem a uma redução do escore de NAS em pelo menos 1, pelo menos 2, pelo menos 3, ou pelo me- nos 4.
[0022] Em uma outra modalidade, a presente invenção desceve um método para o tratamento de NASH que compreende a etapa de: a. Medir o escore de NAS em um indivíduo, b. Administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a Fórmula |, II, III, ou IV; c. Repetir a etapa a acima, d. Calcular a resposta ao tratamento do referido indivíduo, e. Determinar se a dose do composto de acordo com a Fórmula |, II, Ill, ou IV deve ser diminuída, mantida ou aumentada com base na resposta de etapa d.
[0023] Em uma outra modalidade, a presente invenção descreve um método para o tratamento de NASH que compreende a etapas de a. Medir um ou mais níveis de biomarcadores associados à NASH em um indivíduo, em que o referido biomarcador é seleciona- do de CCL2, Col1a1, TNFa, ALT ou AST.
b. Administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a Fórmula |, II, III, ou IV; c. Repetir a etapa a acima, d. Calcular a resposta ao tratamento do referido indivíduo, e. Determinar se a dose do composto de acordo com a Fórmula |, II, Ill, ou IV deve ser diminuída, mantida ou aumentada com base na resposta da etapa d.
[0024] Em outro aspecto, a presente invenção fornece composi- ções farmacêuticas compreendendo um composto da invenção, e um veículo, excipiente ou diluente farmacêutico para uso no tratamento de uma ou mais doenças fibróticas. Em um aspecto em particular, a com- posição farmacêutica pode adicionalmente compreender outros ingre- dientes terapeuticamente ativos para uso em combinação com os compostos da invenção. Em um outro aspecto em particular, o referido outro agente terapêutico é para o tratamento e/ou profilaxia de doença fibrótica. Em um aspecto mais particular, o outro ingrediente terapeuti-
camente ativo é um agente para o tratamento de NASH. Também em um aspecto mais particular, o outro ingrediente terapeuticamente ativo é um agente para o tratamento de IPF.
[0025] Além disso, os compostos da invenção, úteis nas composi- ções farmacêuticas e métodos de tratamento descritos aqui, são far- maceuticamente aceitáveis quando preparados e usados.
[0026] Em um outro aspecto da invenção, esta invenção fornece um método de tratamento de um mamífero, em particular humanos, aflito com uma condição selecionado dentre aqueles listados aqui, e particularmente NASH, cujo método compreende uma quantidade efi- caz da composição farmacêutica ou compostos da invenção como descrito aqui.
[0027] A presente invenção também fornece composições farma- cêuticas compreendendo um composto da invenção, e um veículo, ex- cipiente ou diluente farmacêutico adequado para uso no tratamento de doenças fibóticas, e mais particularmente NASH.
[0028] Em um outro aspecto da invenção, esta invenção fornece um método de tratamento de um mamífero, em particular humanos, que sofrem de FPI, cujo método compreende administrar uma quanti- dade eficaz da composição farmacêutica ou compostos da invenção como descrito aqui.
[0029] A presente invenção também fornece composições farma- cêuticas compreendendo um composto da invenção, e um veículo, ex- cipiente ou diluente farmacêutico adequado para uso em FPI.
[0030] Em aspectos adicionais, esta invenção fornece métodos para sintetização dos compostos da invenção, com protocolos sintéti- cos representativos e vias descritas posteriormente aqui.
[0031] Outros objetivos e vantagens tornar-se-ão evidentes para aqueles versados na técnica a partir de uma consideração da descri- ção detalhada a seguir.
[0032] Será apreciado que os compostos da invenção podem ser metabolizados para produzir metabólitos biologicamente ativos.
DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
[0033] A Figura 1 refere-se ao exemplo 3.2 e mostra a fração da área necrótica [%] observada nas amostras de fígado obtidas de ani- mais no grupo de controle 1 (C1), grupo de controle 2 (C2), grupo teste dosados com o Composto A (CpdA) e grupo teste dosado com o Composto B (CpdB); * significa p<0,05, ** significa p<0,01, *** significa p<0,001.
[0034] A Figura 2 refere-se ao exemplo 3.2 e mostra a fração da área manchada por F4/80 [%] observada em amostras de fígado obti- das de animais em grupo de controle 1 (C1), grupo de controle 2 (C2), grupo teste dosados com o Composto A (CpdA) e grupo teste dosados com o Composto B (CpdB); * significa p<0,05, ** significa p<0,01, *** significa p<0,001.
[0035] Figura 3 refere-se ao exemplo 3.2 e mostra a porcentagem de neutrófilos (painel A) e de monócitos (painel B) em células de leu- cócito totais de amostras de sangue obtidas de animais em grupo de controle 1 (C1), grupo de controle 2 (C2), grupo teste dosados com o Composto A (CpdA) e grupo teste dosados com o Composto B (CpdB); ** significa p<0,01, ns significa não estatisticamente significan- te.
[0036] Figura 4 refere-se ao exemplo 3.2 e mostra a porcentagem de neutrófilos (painel A), de monócitos (painel B) e de MoMF em célu- las de leucócito totais of liver samples obtidas de animais em grupo de controle 1 (C1), grupo de controle 2 (C2), grupo teste dosados com o Composto A (CpdA) e grupo teste dosados com o Composto B (CpdB); * significa p<0,05, ** significa p<0,01, *** significa p<0,001, ns significa não estatisticamente significante.
[0037] Figura 5 refere-se ao exemplo 3.3 e mostra a fração da área necrótica [%] observada em amostras de fígado obtidas de ani- mais em grupo de controle 1 (C1), grupo de controle 2 (C2), grupo tes- te dosados com o Composto A (CpdA) e grupo teste dosados com o Composto B (CpdB); * significa p<0,05, *** significa p<0,001.
[0038] Figura 6 refere-se ao exemplo 3.3 e mostra a fração de área manchada por F4/80 [%] observada em amostras de fígado obti- das de animais em grupo de controle 1 (C1), grupo de controle 2 (C2), grupo teste dosados com o Composto A (CpdA) e grupo teste dosados com o Composto B (CpdB); * significa p<0,05, *** significa p<0,001.
[0039] Figura 7 refere-se ao exemplo 3.3 e mostra os resultados de classificação de célula ativada por fluorescência medida em amos- tras de sangue e fígado obtidas de animais em grupo de controle 1 (C1), grupo de controle 2 (C2), grupo teste dosados com o Composto A (CpdA) e grupo teste dosados com o Composto B (CpdB) para célu- las CD4 (Painel A), células CD8 (Painel B), Monócito sanguíneo (Pai- nel C), Células de neutrófilos do figado (Painel D), Células de macró- gafos derivados de monócito infiltrante de fígado (MoMF) (Painel E), Células CD19 do fígado (Painel F), Células Exterminadoras Naturais (NK) (Painel G), Células T Exterminadoras Naturais do fígado (NKT) (Painel H) e células de Kupfer do fígado (Painel |); * significa p<0,05, ** significa p<0,01, *** significa p<0,001, ns significa não estatisticamente significante.
[0040] A Figura 8 refere-se ao exemplo 3.3 e mostra a expressão de gene de Col1a1 (painel A) e Timp1 (painel B) medida em amostras de sangue obtidas de animais em grupo de controle 1 (C1), grupo de controle 2 (C2), grupo teste dosados com o Composto A (CpdA) e gru- po teste dosados com o Composto B (CpdB), expressa como Quanti- dade Relativa Normalizada escalada versus doença; *** significa p<0,001.
[0041] A Figura 9 refere-se ao exemplo 3.3 e mostra a expressão de gene de TNFa (painel A) e CCL2 (painel B) medida em amostras de fígado obtidas de animais em grupo de controle 1 (C1), grupo de con- trole 2 (C2), grupo teste dosados com o Composto A (CpdA) e grupo teste dosados com o Composto B (CpdB), expressa como Quantidade Relativa Normalizada escalada versus doença; *** significa p<0,001, (*) significa p<0,05 e tendência biológica (isto é, 0,5<NRQ-escalada <0,7 ou 1,4<NRQ-escalada<2).
[0042] A Figura 10 refere-se ao exemplo 3.3 e mostra os dados de classificação de atividade da doença hepática não alcoólica (NAS) de animais no grupo de controle 1 (C1), grupo de controle 2 (C2), grupo teste dosados com o Composto A (CpdA) e grupo teste dosados com o Composto B (CpdB); painel A — escore de esteatose, painel B — es- core de balonamento, painel C — escore de iflamação, painel D — esco- re de NAS total; *** significa p<0,001 versus grupo de controle 2.
[0043] A Figura 11 refere-se ao exemplo 3.4 e mostra a fração da área fibótica [%] observada em amostras de fígado obtidas de animais em grupo de controle 1 (C1), grupo de controle 2 (C2; após 8 semanas e após 10 semanas), grupo teste dosados com o Composto A (CpdA) e grupo teste dosados com elafibranor (CpdC); * significa p<0,05, *** significa p<0,001.
[0044] A Figura 12 refere-se ao exemplo 3.4 e mostra dados so- bre a expressão de gene Col1A1 (painel A) e TNFa (painel B) como medido em amostras obtidas de animais em grupo de controle 1 (C1), grupo de controle 2 (C2; após 8 semanas e após 10 semanas), grupo teste dosados com o Composto A (CpdA) e grupo teste dosados com elafibranor (CpdC), expressa como Quantidade Relativa Normalizada escalada versus doença; * significa p<0,05, ** significa p<0,01, *** signi- fica p<0,001.
[0045] A Figura 13 refere-se ao exemplo 3.5 e mostra a média + s.e.m. de escores Ashcroft com modificação de Matsuse após período de dosagem de 2 semanas iniciado 1 semana após instilação de ble- omicina para animais no grupo de controle 1 (Intacto; simulado), grupo de controle 2 (veículo BLM), grupo de controle 3 dosados com ninte- danibe a 60 mg/kg q.d. (BLM; nintedanibe) e grupo teste dosados com o Composto A a 30 mg/kg b.i.d. (BLM CpdA); * significa p<0,05 versus grupo de veículo BLM.
[0046] A Figura 14 refere-se ao exemplo 3.5 e mostra Perturbação do ciclo Pressão-Volume após período de dosagem de 2 semanas ini- ciada 1 semana após instilação de bleomicina para animais no grupo de controle 1 (Intacto; simulado), grupo de controle 2 (BLM; veículo), grupo de controle 3 dosados com nintedanibe a 60 mg/kg q.d. (BLM nintedanibe) e grupo teste dosados com o Composto A a 30 mg/kg b.i.d. (BLM CpdA); painel A - média + s.e.m. de Capacidade Inspirató- ria (mL), painel B - média + s.e.m. de Conformidade do Sistema Respi- ratório (mML/cmH2O), painel C - média + s.e.m. de Elastância do Siste- ma Respiratório (cmH2O/mL); * significa p<0,05, ** significa p<0,01, *** significa p<0,001, ns significa não estatisticamente significante versus grupo veículo BLM.
[0047] A Figura 15 refere-se ao exemplo 3.6 e mostra a deposição de colágeno induzida por irradiação como fração de área manchada com colágeno tipo | [%] em imagens microscópicas de pulmão de ca- mundongo irradiado após imunomanchamento para animais no grupo de controle 1 (Simulado), grupo de controle 2 (Irradiado; veículo), gru- po de controle 3 dosados com nintedanibe a 60 mg/kg q.d. (Irradiado; nintedanibe) e grupo teste dosados com o Composto A a 30 mg/kg q.d. (Irradiado; CpdA); * significa p<0,05, ** significa p<0,01, *** signifi- ca p<0,001 versus o grupo veículo Irradiado.
[0048] Figura 16 refere-se ao exemplo 3.6 e mostra a fração da área manchada com MnSOD [%] em imagens microscópicas de pul- mão de camundongo irradiado após imunomanchamento para animais no grupo de controle 1 (Simulado), grupo de controle 2 (Irradiado; veí- culo), grupo de controle 3 dosados com nintedanibe a 60 mg/kg q.d. (Irradiado nintedanibe) e grupo teste dosados com o Composto A a 30 mg/kg q.d. (Irradiado CpdA); ** significa p<0,01, *** significa p<0,001 versus o grupo veículo Irradiado.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Definições
[0049] Os seguintes termos destinam-se a ter os significados apresentados aqui abaixo e são úteis no entendimento da descrição e escopo pretendido presente invenção.
[0050] Quando descrevendo a invenção, que pode incluir compos- tos, composições farmacêuticas contendo tais compostos e métodos de uso de tais compostos e composições, os seguintes termos, se presentes, têm os seguintes significados, a menos que de outro modo indicado. Deve-se entender também que quando descritas aqui, quais- quer porções definidas mencionadas aqui abaixo podem ser substituí- das com uma variedade de substituintes, e que as respectivas defini- ções se detinam a incluir tais porções substituídas dentro de seu es- copo como estabelecido abaixo. A menos que estabelecido de outro modo, o termo "substituído" deve ser definido como estabelecido abai- xo. Deve-se entender também que os termos "grupos" e "radicais" po- dem ser considerados intercambiáveis quando usados aqui.
[0051] Os artigos “um, uma (a) e “um, uma (an)' podem ser usados aqui para referir-se a um ou mais do que um (isto é, pelo menos um) dos objetos gramaticais do artigo. Por meio de exemplo “um análogo' significa um análogo ou mais do que um um análogo.
[0052] “Alquila' significa hidrocarboneto alifático linear ou ramificado tendo o número especificado de átomos de carbono. Grupos alquila em particular têm de 1 a 6 átomos de carbono ou 1 a 4 átomos de carbono. Ramificado significa que um ou mais grupos alquila tais como metila, eti-
la ou propila é ligado a uma cadeia alquila linear. Grupos alquila em particular são metila (-CH3), etila (-CH2-CH3), n-propila (-CH2-CH>2- CHs3), isopropila (-CH(CH3)2), n-butila (-CH2-CH2-CH2-CH3), terc-butila (-CH2-C(CH3)3), sec-butila (-CH2-CH(CH3)2), n-pentila (-CH2-CH2-CH>2- CH2-CH3), n-hexila (-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH3), e 1,2-dimetilbutila (-CHCH3)-C(CH3)H2-CH2-CH3). Grupos alquila em particular têm entre 1 e 4 átomos de carbono.
[0053] “Alquenila' refere-se aos grupos hidrocarboneto olefinica- mente monovalente (insaturado) com o número de átomos de carbono especificado. Alquenila em particular tem de 2 a 8 átomos de carbono, e mais particularmente, de 2 a 6 átomos de carbono, que podem ser de cadeia linear ou ramificada e tendo pelo menos 1 e particularmente de 1 a 2 sítios de insaturação olefínica. Grupos alquenila em particular incluem etenila -CH=CH>2), n-propenila (-CH2CH=CH>2), isopropenila (-C(CH3)=CH>2) e similares.
[0054] “Alquileno' refere-se aos grupos de radical alceno divalente tendo o número de átomos de carbono especificado, em particular tendo de 1 a 6 átomos de carbono e mais particularmente de 1 a 4 átomos de carbono que podem ser de cadeia linear ou ramificada. Es- te termo é exemplificado por grupos tais como metileno (-CH2-), etileno (-CH2-CH2-), ou -CH(CH3)- e similares.
[0055] 'Alquinileno' refere-se aos grupos de radical alcina divalen- te tendo o número de átomos de carbono e o número de ligações tri- plas especificado, em particular de 2 a 6 átomos de carbono e mais particularmente de 2 a 4 átomos de carbono que podem ser de cadeia linear ou ramiíficada. Este termo é exemplificado por grupos tais como -C=C-, -CH2-C=C-, e -C(CH3)H-C=CH-.
[0056] “'Alcóxi' refere-se ao grupo O-alquila, onde o grupo alquila tem o número de átomos de carbono especificado. Em particular, o termo refere-se ao grupo -O-C1-6 alquila. Grupos alcóxi em particular são metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, terc-butóxi, sec- butóxi, n-pentóxi, n-hexóxi, e 1,2-dimetilbutóxi. Grupos alóxi em parti- cular são alcóxi inferior, isto é, com entre 1 e 6 átomos de carbono. Outros grupos alcóxi em particular têm dentre 1 e 4 átomos de carbo- no.
[0057] 'Amino' refere-se ao radical -NH>.
[0058] 'Arila' refere-se a um grupo hidrocarboneto aromático mo- novalente derivado pela remoção de um átomo de hidrogênio de um único átomo de carbon de um sistema de anel aromático de origem. Em particular, arila refere-se a uma estrutura de anel aromático, mo- nocíclico ou policíclico fundido, com o número de átomos de anel es- pecificado. Especificamente, o termo inclui grupos que incluem de 6 a membros de anel. Grupos arila em particular incluem fenila, e nafti- la.
[0059] “Cicloalquila' refere-se a uma estrutura de anel hidrocarbila não aromático, monocíclico, policíclico fundido policíclico em ponte ou espirocíclico, com o número de átomos de anel especificado. A ciclo- alquila pode ter de 3 a 12 átomos de carbono, em particular de 3 a 10, e mais particularmente de 3 a 7 átomos de carbono. Tais grupos ciclo- alquila incluem, por meio de exemplo, estruturas de único anel tais como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, e ciclo-heptila.
[0060] “Ciano' refere-se ao radical -CN.
[0061] “Halo' ou “halogênio' refere-se ao flúor (F), cloro (CI), bromo (Br) e iodo (1). Grupos halo em particular são flúor ou cloro.
[0062] “Hetero' quando usado para descrever um composto ou um grupo presente em um composto significa que um ou mais átomos de carbono no composto ou grupo foram substituídos por um heteroátomo de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre. Hetero pode ser aplicado a qual- quer um dos grupos hidrocarbila descritos acima, tais como alquila, por exemplo, heteroalquila, cicloalquila, por exemplo, heterocicloalquila,
arila, por exemplo, heteroarila, e similares tendo de 1 a 4, e particular- mente de 1 a 3 heteroátomos, mais tipicamente 1 ou 2 heteroátomos, por exemplo, um único heteroátomo.
[0063] “Heteroarila' significa uma estrutura de anel aromático, mo- nocíclico ou policíclico fundido, que inclui um ou mais heteroátomos independentemente selecionados de O, Ne S e o número de átomos de anel especificado. Em particular, a estrutura de anel aromático po- de ter de 5 a 9 membros de anel. O grupo heteroarila pode ser, por exemplo, um anel monocíclico de cinco membros ou seis membros ou uma estrutura biciclica fundida formada de anéis de cinco e seis mem- bros ou dois anéis de seis membros fundidos ou, por meio de um outro exemplo, dois anéis de cinco membros fundidos. Cada anel pode con- ter até quatro heteroátomos tipicamente selecionados de nitrogênio, enxofre e oxigênio. Tipicamente, o anel heteroarila conterá até 4 hete- roátomos, mais tipicamente até 3 heteroátomos, mais geralmente até 2, por exemplo, um único heteroátomo. Em uma modalidade, o anel heteroarila contém pelo menos um átomo de nitrogênio de anel. Os átomos de nitrogênio nos anéis heteroarila podem ser básicos, como no caso de um imidazol ou piridina, ou essencialmente não básicos como no caso de um nitrogênio de indol ou pirrol. Em geral, o número de átomos de nitrogênio básicos presentes no grupo heteroarila, inclu- indo quaisquer substituintes de grupo amino do anel, será menor do que cinco.
[0064] Exemplos de grupos heteroarila monocíclica de cinco membros incluem, porém não estão limitados aos grupos pirrolila, fu- ranila, tiofenila, imidazolila, furazanila, oxazolila, oxadiazolila, oxatri- azolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, pirazolila, triazolila e tetrazolila.
[0065] Exemplos de grupos heteroarila monocíclica de seis mem- bros incluem, porém não estão limitados à piridinila, pirazinila, piridazi- nila, pirimidinila e triazinila.
[0066] Exemplos particulares de grupos heteroarila bicíclica con- tendo um anel de cinco membros fundido a outro anel de cinco mem- bros incluem, porém não estão limitados à imidazotiazolila e imidazoi- midazolila.
[0067] Exemplos particulares de grupos heteroarila bicíclica con- tendo um anel de seis membros fundido a um anel de cinco membros incluem, porém não estão limitados aos grupos benzofuranila, benzoti- ofenila, benzoimidazolila, benzoxazolila, isobenzoxazolila, benzisoxa- zolila, benzotiazolila, benzoisotiazolila, isobenzofuranila, indolila, isoin- dolila, indolizinila, purinila (por exemplo, adenina, guanina), indazolila, pirazolopirimidinila, triazolopirimidinila, e pirazolopiridinila.
[0068] Exemplos particulares de grupos heteroarila bicpiclica con- tendo dois anéis de seis membros fundidos incluem, porém não estão limitados aos grupos quinolinila, isoquinolinila, piridopiridinila, quinoxa- linila, quinazolinila, cinnolinila, ftalazinila, naftiridinila, e pteridinila. Gru- pos heteroarila particulares são aqueles derivados de tiofenila, pirrolila, benzotiofenila, benzofuranila, indolila, piridinila, quinolinila, imidazolila, oxazolila e pirazinila.
[0069] Exemplos de heteroarilas representativas incluem as se- guintes:
DEBE OO Y Y Y N NÉ nº O OCO co
N N N N ÇO O OS OO
N Y Y Y em que cada | é selecionado de >C=O, NH, O e S.
[0070] “Heterocicloalquila' significa uma estrutura de anel totalmen- te saturado não aromático, monocíclico, policíclico fundido, espirocícli- co ou policíclico em ponte, que inclui um ou mais heteroátomos inde-
pendentemente selecionados de O, Ne S e o número de átomos de anel especificado. A estrutura de anel heterocicloalquila pode ter de 4 a 12 membros de anel, em particular de 4 a 10 membros de anel e mais particularmente de 4 a 7 membros de anel. Cada anel pode con- ter até quatro heteroátomos tipicamente selecionado de nitrogênio, en- xofre e oxigênio. Tipicamente, o anel heterocicloalquila conterá até 4 heteroátomos, mais tipicamente até 3 heteroátomos, mais usualmente até 2, por exemplo, um único heteroátomo. Exemplos de anéis hetero- cíclicos incluem, porém não estão limitados à azetidinila, oxetanila, ti- etanila, pirrolidinila (por exemplo, 1-pirrolidinila, 2-pirrolidinila e 3-pirro- lidinil), tetra-hidrofuranila (por exemplo, 1-tetra-hidrofuranila, 2-tetra-hi- drofuranila e 3-tetra-hidrofuranila), tetra-hidrotiofenila (por exemplo, 1- tetra-hidrotiofenila, 2-tetra-hidrotiofenila e 3-tetra-hidrotiofenil), piperidi- nila (por exemplo, 1-piperidinila, 2-piperidinila, 3-piperidinila e 4-pipe- ridinil), tetra-hidropiranila (por exemplo, 4-tetra-hidropiranila), tetra-hi- drotiopiranila (por exemplo, 4-tetra-hidrotiopiranila), morfolinila, tiomor- folinila, dioxanila, ou piperazinila.
[0071] Como usado aqui, o termo “heterocicloalquenila' significa uma “heterocicloalquila', que compreende pelo menos uma ligação du- pla. Exemplos particulares de grupo heterocicloalquenila são mostra- dos nos seguintes exemplos ilustrativos:
DOS E O Y Y Y Y O TV O
Y Y N Z em que cada W é selecionado de CH2, NH, O e S; cada Y é seleciona- do de NH, O, C(=O), SO», e S; e cada Z é selecionado de N ou CH.
[0072] Exemplos particulares de anéis monocíclicos são mostra- dos nos seguintes exemplos ilustrativos:
s Ww SKA +] E & & k = SP So w O) O O
Y Y NNW em que cada W e Y é independentemente selecionado de -CH>2-, -NH-, -O- e —S-.
[0073] Exemplos particulares de anéis bicíclicos fundidos são mos- trados nos seguintes exemplos ilustrativos: Y. WAN
Y
TD ED O O ro YO YO do e DOG EX >»
E Y em que cada W e Y é independentemente selecionado de -CH>2-, -NH-, -O- e —S-.
[0074] Exemplos particulares de anéis bicíclicos em ponte são mostrados nos seguintes exemplos ilustrativos:
A FAN <h Ao so < * a * Y em que cada W e Y é independentemente selecionado de -CH>2-, -NH-, -O- e —S- e cada Z é selecionado de N ou CH.
[0075] Exemplos particulares de anéis espirocíclicos são mostra- dos nos seguintes exemplos ilustrativos:
Y em que cada Y é selecionado de -CH2-, -NH-, -O- e —S-.
[0076] “Hidroxila' refere-se ao radical -OH.
[0077] “Oxo' refere-se ao radical =O.
[0078] “Substituído' refere-se a um grupo em que um ou mais áto- mos de hidrogênio são cada qual independentemente substituídos com substituinte(s) igual(s) ou diferente(s).
[0079] “Sulfo' ou “ácido sulfônico' refere-se a um radical tal como — SO3H.
[0080] “Tiol' refere-se ao grupo -SH.
[0081] Como usado aqui, o termo “substituído com um ou mais' refere-se a um a quatro substituintes. Em uma modalidade, ele se refe- re a um a três substituintes. Em outras modalidades, ele se refere a um ou dois substituintes. Ainda em outra modalidade, ele se refere a um substituinte.
[0082] “Tioalcóxi' refere-se ao grupo —S-alquila, onde o grupo al- quila tem o número de átomos de carbono especificado. Em particular, o termo refere-se ao grupo -S-C1-6 alquila. Grupos tioalcóxi particulares são tiometóxi, tioetóxi, n-tiopropóxi, isotiopropóxi, n-tiobutóxi, terc-tio- butóxi, sec-tiobutóxi, n-tiopentóxi, n-tio-hexóxi, e 1,2-dimetiltiobutóxi. Grupos tioalcóxi particulares são tioalcóxi inferior, isto é, com entre 1 e 6 átomos de carbono. Grupos alcóxi também particulares têm entre 1 e 4 átomos de carbono.
[0083] Alguém versado na técnica de síntese orgânica reconhece- rá que o número máximo de heteroátomos em um anel heterocíclico estável quimicamente viável, seja aromático ou não aromático, é de- terminado pelo tamanho do anel, pelo grau de insaturação e pela va- lência dos heteroátomos. Em geral, um anel heterocíclico pode ter um a quatro heteroátomos, desde que o anel heteroaromático seja quimi- camente viável e estável.
[0084] “*Farmaceuticamente aceitável' significa aprovado ou apro- vável por uma agência reguladora do governo federal ou estadual ou pela agência correspondente em outros países diferentes dos Estados Unidos, ou listado na Farmacopeia dos Estados Unidos ou em outra farmacopeia geralmente reconhecida para uso em animais, e mais particularmente, em humanos.
[0085] “Sal farmaceuticamente aceitável refere-se a um sal de um composto da invenção que é farmaceuticamente aceitável e que pos- sui a atividade farmacológica desejada do composto de origem.
Em particular, tais sais são não tóxicos, podem ser sais de adição de ácido e sais de adição de base inorgânicos ou orgânicos.
Especificamente, tais sais incluem: (1) sais de adição de ácido, formados com ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúri- co, ácido nítrico, ácido fosfórico, e similares; ou formados com ácidos orgânicos tais como acético ácido, ácido propiônico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láti- co, ácido malônico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3-(4- hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido meta- nossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 1,2-etano-dissulfônico, áci- do 2-hidroxietanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido 4-cloro- benzenossulfônico, ácido 2-naftalenossulfônico, ácido 4-toluenossul- fônico, ácido canforossulfônico, ácido 4 -metilbiciclo[2.2.2]-oct-2-eno-1- carboxílico, ácido glico-heptônico, ácido 3-fenilpropiônico, ácido trimeti- lacético, ácido butilacético terciário, ácido lauril sulfúrico, ácido glicôni- co, ácido glutâmico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteá- rico, ácido mucônico, e similares; ou (2) sais formados quando um pró- ton acídico presente no composto origem é substituído por um íon me- tálico, por exemplo, um íon de metal alcalino, um íon alcalino-terroso ou um fon alumínio; ou coordena-se com uma base orgânica tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, N-metilglucamina e simila- res.
Os sais também incluem, por meio de exemplo apenas, sódio, po- tássio, cálcio, magnésio, amônio, tetra-alquilamônio, e similares; quando o composto contém uma funcionalidade básica, sais de ácidos orgânicos ou inorgânicos não tóxicos, como cloridrato, bromidrato, tar- tarato, mesilato, acetato, maleato, oxalato e similares.
O termo 'cátion farmaceuticamente aceitável' refere-se a um contraíon catiônico acei-
tável de um grupo funcional ácido. Tais cátions são exemplificados por cátions de sódio, potássio, cálcio, magnésio, amônio, tetra-alquilamô- nio e similares.
[0086] “Veículo farmaceuticamente aceitável' refere-se a um dilu- ente, adjuvante, excipiente ou veículo com o qual um composto da in- venção é administrado.
[0087] “Profármacos' refere-se aos compostos, incluindo derivados dos compostos da invenção, que têm grupos cliváveis e tornam-se por solvólise ou sob condições fisiológicas os compostos da invenção que são farmaceuticamente aceitáveis in vivo. Tais exemplos incluem, po- rém não estão limitados aos, derivados de éster de colina e similares, ésteres de N-alquilmorfolina e similares.
[0088] “Solvato' refere-se às formas do composto que são associ- adas com um solvente, geralmente por uma reação de solvólise. Esta associação física inclui ligação de hidrogênio. Solventes convencionais incluem água, EtOH, ácido acético e similares. Os compostos da in- venção podem ser preparados, por exemplo, na forma cristalina e po- dem ser solvatados ou hidratados. Os solvatos adequados incluem solvatos farmaceuticamente aceitáveis, tais como hidcamundongos, e também incluem tanto solvatos estequiométricos quanto solvatos não estequiométricos. Em certos casos, o solvato será capaz de isolar, por exemplo, quando uma ou mais moléculas de solvente forem incorpo- radas na estrutura cristalina do sólido cristalino. "Solvato" abrange tan- to os solvatos isoláveis quanto os em fase de solução. Solvatos repre- sentativos incluem hidcamundongos, etanolatos e metanolatos.
[0089] “Indivíduo' inclui seres humanos. Os termos “humano”, “pa- ciente' e “ndivíduo' são usados alternavelmente aqui.
[0090] “Quantidade eficaz' significa a quantidade de um composto da invenção que, quando administrada a um indivíduo para o trata- mento de uma doença, é suficiente para realizar tal tratamento para a doença. A "quantidade eficaz" pode variar dependendo do composto, da doença e sua gravidade, e da idade, peso, etc., do indivíduo a ser tratado.
[0091] “Prevenir' ou “prevenção' refere-se a uma redução no risco de adquirir ou desenvolver uma doença ou distúrbio (isto é, faer com que pelo menos um dos sintomas clínicos da doença não se desenvol- va em um indivíduo que pode ser exposto a um agente causador da doença, ou predisposto à doença antes do início da doença.
[0092] O termo “profilaxia' está relacionado à prevenção", e refere- se a uma medida ou procedimento cujo propósito é prevenir, ao invés de tratar ou curar uma doença. Exemplos não limitantes de medidas profiláticas podem incluir a administração de vacinas; a administração de heparina de baixo peso molecular em pacientes hospitalizados com risco de trombose devido, por exemplo, à imobilização; e a administra- ção de um agente antimalárico, tal como a cloroquina, antes de uma visita a uma região geográfica onde a malária é endêmica ou o risco de contrair malária é alto.
[0093] “Tratar' ou “tratamento' de qualquer doença ou distúrbio re- fere-se, em uma modalidade, à melhora da doença ou distúrbio (isto é, interromper a doença ou reduzir a manifestação, extensão ou gravida- de de pelo menos um dos sintomas clínicos da mesma). Em outra mo- dalidade “tratar' ou tratamento' refere-se à melhora de pelo menos um parâmetro físico, que pode não ser discernível pelo indivíduo. Ainda em outra modalidade, “tratar' ou “tratamento' refere-se à modulação da doença ou distúrbio, fisicamente, (por exemplo, estabilização de um sintoma discernível), fisiologicamente, (por exemplo, estabilização de um parâmetro físico), ou ambos. Em uma outra modalidade, "tratar" ou "tratamento" refere-se à diminuição da progressão da doença.
[0094] Como usado aqui, o termo “doenças fibróticas' refere-se às doenças caracterizadas por cicatrizes excessivas devido à produção excessiva, deposição e contração da matriz extracelular, e estão asso- ciadas ao acúmulo anormal de células e/ou fibronectina e/ou colágeno e/ou aumento do recrutamento de fibroblastos e ainda não estão limi- tados à fibrose de órgãos ou tecidos individuais como coração, rim, fígado, articulações, pulmão, tecido pleural, tecido peritoneal, pele, córnea, retina, músculo-esquelético e trato digestivo.
Em particular, o termo doenças fibróticas refere-se a uma fibrose pulmonar idiopática (FPI); fibrose cística, outras doenças pulmonares parenquimatosas difusas de diferentes etiologias, incluindo fibrose induzida por fárma- cos iatrogênicos, fibrose ocupacional e/ou ambiental, doenças granu- lomatosas (sarcoidose, pneumonia por hipersensibilidade), doença vascular do colágeno, proteinose alveolar, granulomatose celular de Langerhans, linfangioleiomiomatose, doenças hereditárias (Síndrome de Hermansky-Pudlak, esclerose tuberosa, neurofibromatose, doenças metabólicas de armazenamento, doença pulmonar intersticial familiar); fibrose induzida por radiação; doença pulmonar obstrutiva crônica; es- cleroderma; fibrose pulmonar induzida por bleomicina; asma crônica; silicose; fibrose pulmonar induzida por amianto; síndrome do descon- forto respiratório agudo (SDRA;); fibrose renal; fibrose tubulointersticial; nefrite glomerular; nefropatia diabética, esclerose glomerular segmen- tar focal; nefropatia por IgA; hipertensão; Alport; fibrose intestinal; fi- brose hepática; cirrose; fibrose hepática induzida por álcool; fibrose hepática tóxica/induzida por fármaco; hemocromatose; esteato-hepa- tite alcoólica (ASH), esteato-hepatite não alcoólica (NASH), doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD); colestase, lesão do ducto biliar; colangite esclerosante primária (PSC), cirrose biliar primária (PBC); fibrose hepática induzida por infecção; fibrose hepática induzi- da por vírus; e hepatite autoimune; cicatrização da córnea; cicatrização hipertrófica; doença de Dupuytren, queloides, fibrose cutânea; escle- roderma cutânea; esclerose sistêmica, lesão medular/fibrose; mielofi-
brose; fibrose musculoesqueletal associada com distrofia muscular de Duchenne (DMD), restenose vascular; aterosclerose; arteriosclerose; granulomatose de Wegener; doença de Peyronie, ou leucemia linfocí- tica crônica. Mais particularmente, o termo "doenças fibróticas" refere- se à fibrose pulmonar idiopática (PFI), doença de Dupuytren, esteato- hepatite não alcoólica (NASH), doença hepática gordurosa não alcoó- lica (NAFLD), Esteato-hepatite alcoólica, (ASH), hipertensão portal, esclerose sistêmica, fibrose renal, e fibrose cutânea. Mais particular- mente, o termo "doenças fibróticas" refere-se à esteato-hepatite não alcoólica (NASH), e/ou doença hepática gordurosa não alcoólica (NA- FLD). Alternativamente, mais particularmente, o termo "doenças fibró- ticas" refere-se à FPI.
[0095] “Composto(s) da invenção, e expressões equivalentes, destinam-se a abranger dos compostos da(s) Fórmula(s) como des- crito aqui, cuja expressão inclui os sais farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos, por exemplo, hidcamundongos, e os solvatos dos sais farmaceuticamente aceitáveis, onde o contexto assim permitir. Simi- larmente, a referência aos intermediários, sejam ou não eles próprios reivindicados, destina-se a abranger seus sais e solvatos, onde o con- texto assim permitir.
[0096] Quando faixas são referidas aqui, por exemplo, porém sem limitação, C1-8 alquila, a citação de uma faixa será considerada uma representação de cada membro da referida faixa.
[0097] Outros derivados dos compostos desta invenção têm ativi- dade tanto em suas formas de ácido quanto derivado de ácido, porém na forma sensível ao ácido frequentemente oferecem vantagens de solubilidade, compatibilidade tecidual, ou liberação retardada no orga- nimos mamífero (Bundgard, H, 1985). Profármacos incluem derivados de ácido bem conhecidos pelos praticantes da técnica tais como, por exemplo, ésteres preparados pela reação de ácido origem com um ál-
cool adequado, ou amidas preoparadas pela reação do composto de ácido origem com uma amina substituída ou não substituída, ou ani- dridos ácidos, ou anidridos mistos. Ésteres alifáticos ou aromáticos simples, amidas e anidridos derivados de grupos ácidos pendentes nos compostos desta invenção são profármacos particularmente úteis. Em alguns casos, é desejável preparer profármacos do tipo éster du- plo tais como (acilóxi)alquil ésteres ou ((alcoxicarbonil)óxi)alquilés- teres. Tais profármacos particulares são o C1-8 alquil, Ca.8 alquenil, Ce- alqguila opcionalmente substituída, e (Ce-10 aril)-(C1-1 alquil) ésteres dos compostos da invenção.
[0098] A presente invenção inclui todas as formas isotópicas dos compostos da invenção fornecidas aqui, seja emu ma forma (i) em que todos os átomos de um determinado número atômico tem um número de massa (ou mistura de números de massa) que predomina na natu- reza (referido aqui como "forma isotópica natural") ou (ii) em que um ou mais átomos são substituídos por átomos com o mesmo número atômico, porém um número de massa diferente do número de massa de átomos que predomina na natureza (aqui referido como uma "forma isotópica variante não natural"). Entende-se que um átomo pode existir naturalmente como uma mistura de números de massa. O termo "for- ma isotópica de variante não natural" também inclui modalidades nas quais a proporção de um átomo de determinado número atômico que possui um número de massa encontrado com menos frequência na natureza (referido aqui como "isótopo incomum") aumentou em relação àquele que é de ocorrência natural, por exemplo, para o nível de >20%, >50%, >75%, >90%, >95% ou > 99% por número dos átomos daqueles número atômico (a última modalidade referida como uma "forma variante isotopicamente enriquecida"). O termo "forma isotópica variante não natural" também inclui modalidades em que a proporção de um isótopo incomum foi reduzida com relação àquela que é de ocorrência natural. Formas isotópicas podem incluir formas radioativas (isto é, elas incorporam radioisótopos) e formas não radioativas. For- mas radioativas tipicamente serão formas variants isotopicamente en- riquecidas.
[0099] Uma forma isotópica variante não natural de um composto pode, desse modo, conter um ou mais isótopos artificiais ou incomuns, tais como deutério (2H ou D), carbono-11 (VC), carbono-13 (ºC), car- bono-14 (ºC), nitrogênio-13 (**N), nitrogênio-15 (*N), oxigênio-15 (SO), oxigênio-17 (17O), oxigênio-18 (18O), fósforo-32 (?ºP), enxofre-35 (SS), cloro-36 (CI), cloro-37 (CI), flúor-18 (SF) iodo-123 ((21), iodo- 125 (21) em um ou mais átomos ou pode conter uma proporção au- mentada dos referidos isótopos em comparação com aqueles que pre- dominam na natureza em um ou mais átomos.
[00100] Formas isotópicas variantes não naturais compreendendo radioisótopos podem, por exemplo, ser usadas para estudos de distri- buição de fármaco e/ou substrato no tecido. Os isótopos radioativos, trício, isto é, 3H, e carbono-14, isto é, *ºC, são particularmente úteis para este propósito, em vista de sua facilidade de incorporação e mei- os prontos de detecção. Formas isotópicas variants não naturais que incorporam o deutério, isto é, 2H ou D podem fornecer certas vanta- gens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólicay, por exemplo, meia vida in vivo aumentada ou requisitos de dosagem redu- zidos e, portanto, podem ser preferidas em algumas circunstâncias. Além disso, as formas isotópicas variantes não naturais podem ser preparadas, cujas incorporam isótopos de emissão de pósitron, tais como *'C, 16F, 1%0 e ?N, e seriam úteis em estudos de Topografia de Emissão de Pósitron (PET) para exame de ocupância de receptor de substrato
[00101] Deve-se entender também que os compostos que têm a mesma fórmula molecular, porém diferem na natureza ou sequência de ligação de seus átomos ou no arranjo de seus átomos no espaço são chamados 'isômeros'. Isômeros que diferem no arranjo de seus átomos no espaço são chamados “estereoisômeros'.
[00102] —Estereoisômeros que não são imagens refletidas umas das outras são chamados “diastereômeros' e aqueles que são imagens não sobreponíveis uma das outras são chamados “enantiômeros'. Quando um composto tem um centro assimétrico, por exemplo, ele é ligado a quatro diferentes grupos, um par de enantiômeros é possível. Um enantiômero pode ser caracterizado pela configuração absoluta de seu centro assimétrico e é descrito pelas regras de sequenciamento R- e S de Cahn e Prelog, ou pela maneira pela qual a molécula gira o plano da luz polarizada e designada como dextrogiratória ou levogiratória (isto é, como isômeros (+) ou (-), respectivamente). Um composto qui- ral pode existir como enantiômero individual ou como uma mistura dos mesmos. Uma mistura contendo proporções iguais de enantiômeros é chamada de 'mistura racêmica"'.
[00103] “Tautômeros' referem-se aos compostos que são forma al- ternáveis de uma estrutura de composto em particular, e que variam no deslocamento de átomos de hidrogênio e elétrons. Desse modo, duas estruturas podem estar em equilíbrio através do movimento de Tr elétrons e um átomo (geralmente, H). Por exemplo, enóis e cetonas são tautômeros porque são rapidamente interconvertidos por trata- mento com ácido ou base. Outro exemplo de tautomerismo são as formas aci- e nitro de fenilnitrometano, que são igualmente formadas pelo tratamento com ácido ou base.
[00104] Formas tautoméricas podem ser relevantes para a obten- ção da reatividade química e atividade biológica ideal de um composto de interesse.
[00105] Os compostos da invenção podem possuir um ou mais cen- tros assimétricos; tais compostos podem, portanto, ser produzidos co-
mo estereoisômeros (R) ou (S) individuais ou como misturas dos mesmos.
[00106] A menos que indicado de outro modo, a descrição ou no- meação de um composto em particular na especificação e reivindica- ções destina-se a incluir tanto enantiômeros individuais quanto mistu- ras, racêmicas ou de outro modo, dos mesmos. Os métodos para a determinação de estereoquímica e a separação de estereoisômeros são bem conhecidos na técnica.
[00107] Será apreciado que os compostos da invenção podem ser metabolizados para produzir metabólitos biologicamente ativos. A Invenção
[00108] A presente invenção refere-se aos compostos úteis na pro- filaxia e/ou tratamento de uma ou mais doenças fibróticas. Em particu- lar, identificou-se que os compostos da invenção que antagonizam o GPR84, um receptor acoplado à proteína G, podem ser úteis na profi- laxia e/ou tratamento de uma ou mais doenças fibróticas. A presente invenção também fornece composições farmacêuticas compreenden- do os compostos para uso e métodos para a profilaxia e/ou tratamento de uma ou mais doenças fibróticas administrando o referido composto.
[00109] —“Consequentemente, em um primeiro aspecto da invenção, são fornecidos compostos tendo atividade antagonista de GPR84 para uso na profilaxia e/ou tratamento de uma ou mais doenças fibróticas.
[00110] Em um aspecto em particular, são fornecidos os compostos de Fórmula |, Il, Ill, e IV, respectivamente descritos no WO 2013/ 092791, WO 2014/095798, WO 2015/197550, e WO 2016/169911, a descrição completa sendo incorporada aqui por referência para uso na profilaxia e/ou tratamento de uma ou mais doenças fibróticas.
[00111] Os compostos de Fórmula | são mostrados abaixo:
o
Y o An RI
ON Tas | em que R' é H, Me, ou halo; L1 é ausente ou é -O-, -S-, ou -NRº=-; Gé - R - —-W-L2-R?, ou - -W-L3-R3; W é C14 alquileno, C2.4 alqguenileno tendo uma ligação du- pla, ou C2.4 alquinileno tendo uma ligação tripla; L2 é ausente ou é -O-; R? é - H, - C168 alquila, opcionalmente substituída com um a três grupos independentemente selecionado de o OH, o halo, o CN, o C16alcóxi, o Ca7 cicloalquila, o heterocicloalquila de 4 a 6 membros que compreendem um a três heteroátomos independentemente selecionados de S, e O, o heteroarila de 5a 6 membros que compreende de um a três heteroátomos independentemente selecionados de N Se O, e o fenila,
- — Ca cicloalquenila que compreende uma ligação dupla,
- — heterocicloalquenila de 5 a 7 membros que compreende uma ligação dupla, e um a três heteroátomos independentemente se- lecionados de N, O e S,
- —C37 cicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais grupos Rº independentemente selecionados,
- — heterocicloalquila de 4 a 10 membros que compreende de um a dois heteroátomos independentemente selecionados de S, e O, opcionalmente substituída com um a três grupos Rº independente- mente selecionados,
- —heteroarila de 5 a 10 membros que compreende de um a três heteroátomos independentemente selecionados de N, SS e O, opcionalmente substituída com um a três grupos Rº independentemen- te selecionados, ou
- —Cç10 arila opcionalmente substituída com um ou mais grupos Rô independentemente selecionados;
L3 é -NRº-;
Rº é
- —C14 alquila substituída com o Cçe10 arila opcionalmente substituída com um ou mais grupos R' independentemente selecionados, ou o heteroarila de 5a 10 membros que compreende de um a três heteroátomos independentemente selecionados de N, SS e O, opcionalmente substituída com um ou mais grupos R' independente- mente selecionados,
- —heteroarila de 5 a 10 membros que compreende de um a três heteroátomos independentemente selecionados de N, SS e O, opcionalmente substituída com um ou mais grupos R' independente- mente selecionados, ou
- —Cç10 arila opcionalmente substituída com um ou mais grupos R' independentemente selecionados;
Cada R%*º e R*? é independentemente selecionado de H, C1.- 4 alquila, e C3-7 cicloalquila;
Rº é oxo ou Rô;
Rô é
- OH,
- halo,
- —-NO;>,
- C16 alguila opcionalmente substituída com um a três grupos independentemente selecionados de halo, e OH,
- C16 alcóxi opcionalmente substituído com um a três grupos independentemente selecionados de halo, e OH,
- —C37cicloalquila,
- —-C(=0)OR?,
- — -C(=O)NRºR"º,
- — -NHC(=O0)-C1+4 alquila,
- -CN,
- fenila,
- —-O-fenila,
- — heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende de um a três heteroátomos independentemente selecionados de N, O, esS, ou
- —heteroarila de 5 a 6 membros que compreende de um a três heteroátomos independentemente selecionados de N, O, e S; op- cionalmente substituída com uma ou mais C14 alquila independente- mente selecionadas, C1-1 alcóxi, CN, halo, e -C(=0)OR'';
R? é C14 alquila, ou halo, e cada um de R3, Rº, R'º e R'º é independentemente selecio- nado de H e C14 alquila.
[00112] Em uma modalidade, o composto de acordo com a Fórmula | é de acordo com qualquer uma das Fórmulas l.la — L.ld: foi foi o foi
Y Y Y Y O O O o DN ] NÓ ] NÓ ] NÓ ] x x x SS R2 o VR R R2 L.la L.lb l.lc, ou Lld em que R? é como anteriormente descrito.
[00113] Em uma modalidade, o composto de acordo com a Fórmula | é de acordo com qualquer uma das Fórmulas |.lla — L.lld: o o o o
O TO VT TO a o o o NO | NO | nó T DE T x A x SS R? OR Re R2 Lila Lllb L.llc, ou Lild em que R? é como descrito anteriormente.
[00114] Em uma modalidade, o composto de acordo com a Fórmula | é de acordo com qualquer uma das Fórmulas |.llla — Lllld: foi foi) foi foi 5 5 JS O o o o DN ] DN ] DN ] NÓ ] vs x x os
A ES ” R? O TR? R? Lila LIllb Lille, ou LIA em que R? é como descrito anteriormente.
[00115] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com qualquer uma das fórmulas L.la, L.lb, Lila, LIlb, Llilla, ou LIllb, em que R? é Ca; cicloalquila. Em uma modalidade preferida, R? é ciclo- propila, ciclobutila, ciclopentila, ou ciclo-hexila. Em uma modalidade mais preferida, R? é ciclopropila.
[00116] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com qualquer uma das fórmulas L.la, L.lb, Lila, LIlb, Llilla, ou LIllb, em que R? não é C3-; cicloalquila. Em uma modalidade preferida, Rº não é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ou ciclo-hexila. Em uma modalida- de mais preferida, R? não é ciclopropila.
[00117] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com qualquer uma das fórmulas L.la, L.lb, Lila, LIlb, Llilla, ou LIllb, em que R? é C37 cicloalquila substituída com um a três grupos R$ inde- pendentemente selecionados. Em uma modalidade preferida, R? é Ca.7 cicloalquila substituída com um grupo Rº. Em uma modalidade mais preferida, R? é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclo-hexila, cada uma das quais é substituída com um grupo Rº. Em outra modalidade mais preferida, R? é C3.7 cicloalquila substituída com um grupo R$, em que R$ é oxo, ou Rº em que R$ é selecionado de OH, ou C1.6 alquila. Em uma modalidade mais preferida, R? é ciclopropila, ciclobutila, ciclo- pentila ou ciclo-hexila, cada uma das quais é substituída com um gru- po R$, em que Rº é oxo, ou Rº em que R$ é selecionado de OH, e C1-6 alquila. Em uma outra modalidade mais preferida, Rº é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclo-hexila, cada uma das quais é substituí- da com um grupo Rº, em que R$ é OH.
[00118] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com qualquer uma das fórmulas L.la, L.lb, Lila, LIlb, Llilla, ou LIllb, em que R? não é C3-7 cicloalquila substituída com um a três grupos Rº in- dependentemente selecionados. Em uma modalidade preferida, R? não é C37 cicloalquila substituída com um grupo Rº. Em uma modali- dade mais preferida, R? não é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclo-hexila, cada uma das quais é substituída com one Rº group. Em outra modalidade mais preferida, R? não é C3-7 cicloalquila substituída com um grupo R5, em que R$ é oxo, ou Rô em que R$ é selecionado de
OH, e C1.6 alguila. Em uma modalidade mais preferida, R? não é ciclo- propila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclo-hexila, cada uma das quais é substituída com one R5 group, em que Rº é oxo, ou Rô em que R$ é selecionado de OH, e C1-.6 alquila. Em uma outra modalidade mais pre- ferida, R? não é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclo-hexila, ca- da uma das quais é substituída com um grupo R$, em que Rº é OH.
[00119] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com a Fórmula L.lc, L.Id, Lllc, 1d, Llllc, ou L.llld, em que R? é heteroari- la de 5 a 10 membros que compreende de um a três heteroátomos in- dependentemente selecionados de N, S, e O. Em uma modalidade preferida, R? é furanila, tienila, oxazolila, tiazolila, oxadiazolila, tiadi- azolila, imidazolila, triazolila, piridinila, pirazinila, pirimidinila, indanila, ou indazolila.
[00120] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com a Fórmula L.lc, L.ld, Lllc, Lld, Llllc, ou L.Illd, em que R? não é hete- roarila de 5 a 10 membros que compreende de um a três heteroáto- mos independentemente selecionados de N, S, e O. Em uma modali- dade preferida, R? não é furanila, tienila, oxazolila, tiazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, imidazolila, triazolila, piridinila, pirazinila, pirimidinila, inda- nila, ou indazolila.
[00121] Em outra modalidade, o composto da invenção é de acordo com a Fórmula L.lc, L.Id, Lllc, 1d, Llllc, ou L.llld, em que R? é heteroari- la de 5 a 10 membros que compreende de um a três heteroátomos in- dependentemente selecionados de N, S, e O, substituída com um a três grupos R$ independentemente selecionados. Em uma modalidade preferida, R? é heteroarila de 5 a 10 membros que compreende de um a três heteroátomos independentemente selecionados de N, SS e O, substituída com um ou dois grupos R$ independentemente seleciona- dos. Em uma modalidade mais preferida, R? é furanila, tienila, oxazoli- la, tiazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, imidazolila, triazolila, piridinila, pi-
razinila, pirimidinila, indanila, ou indazolila, substituída com um ou dois grupos Rô independentemente selecionados.
Em outra modalidade mais preferida, R? é heteroarila de 5 a 10 membros que compreende de um a três heteroátomos independentemente selecionados de N, S, e O, substituída com um ou dois grupos R$ independentemente seleci- onados, em que cada R$ é independentemente selecionado de OH, halo, C1-6 alquila, C1.6 alquila substituída com um ou mais halo, C1-6 alcóxi, -CN, C3-7 cicloalquila , heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende de um a três heteroátomos independentemente selecio- nados de N, O, e S, e fenila.
Em uma modalidade mais preferida, R? é furanila, tienila, oxazolila, tiazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, imidazolila, triazolila, piridinila, pirazinila, pirimidinila, indanila, ou indazolila, cada uma das quais é substituída com um ou dois grupos Rô independente- mente selecionados, em que cada R$ é independentemente seleciona- do de OH, halo, C1-6 alquila, C1-6 alquila substituída com um ou mais halo, C1.6 alcóxi, -CN, C3-7 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende de um a três heteroátomos independente- mente selecionados de N, O, e S, e fenil.
Em outra modalidade mais preferida, R? é heteroarila de 5 a 10 membros que compreende de um a três heteroátomos independentemente selecionados de N, SS e O, substituída com um ou dois grupos R$ independentemente seleciona- dos, em que cada R$ é independentemente selecionado de OH, F, Cl, Me, Et, Pr, i-Pr, t-Bu, -CF3, -OMe, -OEt, Oi-Pr, -CN, ciclopropila, pirroli- dinila, morfolinila, piperidinila, e fenila.
Em uma outra modalidade mais preferida, R? é furanila, tienila, oxazolila, tiazolila, oxadiazolila, tiadi- azolila, imidazolila, triazolila, piridinila, pirazinila, pirimidinila, indanila, ou indazolila, cada uma das quais é substituída com um ou dois gru- pos Rº independentemente selecionados, em que cada R$ é indepen- dentemente selecionado de OH, F, CI, Me, Et, Pr, i-Pr, t-Bu, -CF3, - OMEe, -OEt, -Oj-Pr, -CN, ciclopropila, pirrolidinila, morfolinila, piperidini-
la, e fenila.
[00122] Em outra modalidade, o composto da invenção é de acordo com a Fórmula L.lc, L.1d, Lllc, Llld, Llllc, ou LIlld, em que R? não é hete- roarila de 5 a 10 membros que compreende de um a três heteroáto- mos independentemente selecionados de N, S, e O, substituída com um a três grupos Rº independentemente selecionados. Em uma moda- lidade preferida, R? não é heteroarila de 5 a 10 membros que compre- ende de um a três heteroátomos independentemente selecionados de N, S, e O, substituída com um ou dois grupos R$ independentemente selecionados. Em uma modalidade mais preferida, R? não é furanila, tienila, oxazolila, tiazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, imidazolila, triazoli- la, piridinila, pirazinila, pirimidinila, indanila, ou indazolila, substituída com um ou dois grupos R$ independentemente selecionados. Em outra modalidade mais preferida, R2 não é heteroarila de 5 a 10 membros que compreende de um a três heteroátomos independentemente sele- cionados de N, S, e O, substituída com um ou dois grupos R$ indepen- dentemente selecionados, em que cada Rº é independentemente se- lecionado de OH, halo, C1-6 alquila, C1-6 alquila substituída com um ou mais halo, C1-6 alcóxi, -CN, C3a-7 cicloalquila , heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende de um a três heteroátomos independente- mente selecionados de N, O, e S, e fenila. Em uma modalidade mais preferida, R? não é furanila, tienila, oxazolila, tiazolila, oxadiazolila, tia- diazolila, imidazolila, triazolila, piridinila, pirazinila, pirimidinila, indanila, ou indazolila, cada uma das quais é substituída com um ou dois gru- pos Rº independentemente selecionados, em que cada R$ é indepen- dentemente selecionado de OH, halo, C1-6 alquila, C1-6 alquila substitu- ída com um ou mais halo, C1-6 alcóxi, -ON, Ca-7 cicloalquila , heteroci- cloalquila de 4 a 7 membros que compreende de um a três heteroáto- mos independentemente selecionados de N, O, e S, e fenila. Em outra modalidade mais preferida, R? não é heteroarila de 5 a 10 membros que compreende de um a três heteroátomos independentemente sele- cionados de N, S, e O, substituída com um ou dois grupos R$ indepen- dentemente selecionados, em que cada Rº é independentemente se- lecionado de OH, F, CI, Me, Et, Pr, i-Pr, t-Bu, -CF3, -OMe, -OEt, Oi-Pr, -CN, ciclopropila, pirrolidinila, morpholinila, piperidinila, e fenila. Em uma outra modalidade mais preferida, R? não é furanila, tienila, oxa- zolila, tiazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, imidazolila, triazolila, piridinila, pirazinila, pirimidinila, indanila, ou indazolila, cada uma das quais é substituída com um ou dois grupos R$ independentemente seleciona- dos, em que cada R$ é independentemente selecionado de OH, F, CI, Me, Et, Pr, i-Pr, t-Bu, -CF3, -OMe, -OEt, -Oi-Pr, -CN, ciclopropila, pirro- lidinila, morfolinila, piperidinila, e fenila.
[00123] Em outramodalidade, o composto da invenção é de acordo com a Fórmula L.lc, L.ld, Lllc, LIld, L.Illc, ou L.11ld, em que R? é Ce-10 ari- la. Em uma modalidade preferida, R? é fenila.
[00124] Em outra modalidade, o composto da invenção é de acordo com a Fórmula L.lc, L.ld, Lllc, Llld, Lillc, ou L.Ild, em que R? não é Ce-10 arila. Em uma modalidade preferida, Rº não é fenila.
[00125] Em outra modalidade, o composto da invenção é de acordo com a Fórmula L.lc, L.1d, Lllc, 1d, Llllc, ou LIlld, em que R? é Ce-105 arila substituída com um ou mais grupos Rº independentemente seleciona- dos. Em uma modalidade preferida, R? é Ce-10 arila substituída com um ou dois grupos R$ independentemente selecionados. Em uma modali- dade mais preferida, R? é Ce-10 arila substituída com um ou dois grupos Rº independentemente selecionados, em que cada grupo R$ é selecio- nado de halo, CN, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, e -NHC(=O0)-C1+4 alquila. Em outra modalidade mais preferida, R? é Ce-10 arila substituída com um ou dois grupos R$ independentemente selecionados, em que cada grupo R$ é selecionado de -C(=O)NRºR"º, e cada Rº e R'º é indepen- dentemente selecionado de from H e C1+4 alquila. Em outra modalidade mais preferida, R? é fenila substituída com um ou dois grupos R$ inde- pendentemente selecionados. Em uma modalidade mais preferida, R? é fenila substituída com um ou dois grupos R$ independentemente se- lecionados, em que cada grupo Rº é selecionado de halo, CN, C1. al- quila, C1-.6 alcóxi, e -NHC(=O0)-C1-: alqguila. Em outra modalidade mais preferida, R? é fenila substituída com um ou dois grupos R$ indepen- dentemente selecionados, em que cada grupo R$ é selecionado de - C(=O)NRºR"º, e cada Rº e R'º é independentemente selecionado de H e C14 alguila. Em uma outra modalidade mais preferida R? é fenila substituída com um ou dois grupos R$ independentemente seleciona- dos, em que cada R$ group é selecionado de F, Cl, CN, Me, -OMe, - OEt, - e -NHC(=O)Me. Em uma outra modalidade mais preferida R? é fenila substituída com um ou dois grupos R$ independentemente sele- cionados, em que cada grupo R$ é selecionado de C(=O)NH>, e - C(=O)NHMe.
[00126] Em outramodalidade, o composto da invenção é de acordo com a Fórmula L.lc, L.ld, Lllc, Llld, Lillc, ou L.Ild, em que R? não é Ce-10 arila substituída com um ou mais grupos R$ independentemente sele- cionados. Em uma modalidade preferida, R? não é Ce-10 arila substituí- da com um ou dois grupos Rô independentemente selecionados. Em uma modalidade mais preferida, R2º não é Ce-10 arila substituída com um ou dois grupos R$ independentemente selecionados, em que cada grupo Rô é selecionado de halo, CN, C1-.6 alquila, C1.6 alcóxi, e -NHC (=O)-C1-4 alquila. Em outra modalidade mais preferida, R2 não é Ce-10 arila substituída com um ou dois grupos R$ independentemente seleci- onados, em que cada grupo R$ p é selecionado de -C(=O)NRºR"º, e cada Rº e R'º é independentemente selecionado de from H e C14 al- quila. Em outra modalidade mais preferida, Rº não é fenila substituída com um ou dois grupos R$ independentemente selecionados. Em uma modalidade mais preferida, R? não é fenila substituída com um ou dois grupos R$ independentemente selecionados, em que cada grupo Rº é selecionado de halo, CN, C1.6 alquila, C1-6 alcóxi, e -NHC(=O0)-C14 al- quila. Em outra modalidade mais preferida, R? não é fenila substituída com um ou dois grupos R$ independentemente selecionados, em que cada grupo R$ é selecionado de -C(=O)NRºR'"º, e cada Rº e R"º é in- dependentemente selecionado de H e C14 alguila. Em uma outra mo- dalidade mais preferida R? não é fenila substituída com um ou dois grupos R$ independentemente selecionados, em que cada grupo Rº é selecionado de F, Cl, CN, Me, -OMe, -OEt, - e -NHC(=O)Me. Em uma outra modalidade mais preferida R? não é fenila substituída com um ou dois grupos R$ independentemente selecionados, em que cada grupo Rº é selecionado de C(=O)NH;>, e -C(=O)NHMe.
[00127] Os compostos de Fórmula |l são mostrados abaixo: Cy ” NÓ R' ão 1-6 U) em que Cy é
Y Oo TF . * Cy1 Ou Cy2 em que XéOousS; Y é -CH>, ou S; Z é -CH2-; cada um dos subscritos n, m, ou p é independentemente selecionado de 0, e 1;e A é fenila, ou heteroarila de 5 a 6 membros que compre- ende um ou mais átomos de N; opcionalmente substituída com um ou mais grupos Rº independentemente selecionados; qualquer um de Cy1 e Cy2 é opcionalmente substituído por uma ou mais C14 alquila independentemente selecionadas grupos;
R' é H, Me, ou halo;
L1 é ausente ou é —O-, -S-, ou -NRº?-;
Gé
- R
- —-W-L2-R?, ou
- -W-L3-R3;
W é C14 alquileno, C2.4 alqguenileno tendo uma ligação du- pla, ou C2.4 alquinileno tendo uma ligação tripla;
L2 é ausente ou é —O-;
R? é
- H,
- C168 alguila opcionalmente substituída com um a três grupos independentemente selecionados de o OH,
o halo,
o CN,
o C16alcóxi,
o Ca7 cicloalquila,
o heterocicloalquila de 4 a 6 membros (compreendendo um a três heteroátomos independentemente selecionados de S, e O),
o heteroarila de 5 a6 membros (que compreende de um a três heteroátomos independentemente selecionados de N, S, e O) e o fenila,
- — Ca cicloalquenila que compreende uma ligação dupla,
- — heterocicloalquenila de 5 a 7 membros que compreende uma ligação dupla, e um a três heteroátomos independentemente se- lecionados de O, e S,
- —C37 cicloalguila (opcionalmente substituída com um ou mais grupos Rº independentemente selecionados),
- — heterocicloalquila de 4 a 10 membros que compreende de um a dois heteroátomos independentemente selecionados de S, e O, (opcionalmente substituída com um a três grupos R$ independen- temente selecionados),
- —heteroarila de 5 a 10 membros que compreende de um a três heteroátomos independentemente selecionados de N, S e O (opcionalmente substituída com um a três grupos R” independente- mente selecionados), ou
- —Cç10 arila (opcionalmente substituída com um ou mais grupos R' independentemente selecionados);
L3 é -NRº-;
Ré
- "Cia alquila substituída com Cç-10 arila (opcionalmente substituída com um ou mais grupos R$ independentemente seleciona- dos), ou heteroarila de 5 a 10 membros que compreende de um a três heteroátomos independentemente selecionados de N, S, e O, (opcio- nalmente substituída com um ou mais grupos R$ independentemente selecionados),
- —heteroarila de 5 a 10 membros que compreende de um a três heteroátomos independentemente selecionados de N, SS e O, (opcionalmente substituída com um ou mais grupos Rº independente- mente selecionados), ou
- —Cç10 arila (opcionalmente substituída com um ou mais grupos Rº independentemente selecionados);
cada R*º e R*º é independentemente selecionado de H, C1-a alquila, e C3a-7 cicloalquila;
Rº é halo, C1- alguila ou C1.4 alcóxi; R$ é oxo ou R'; Ré - OH, - halo, - —-NO;>, - C16 alquila (opcionalmente substituída com um a três grupos independentemente selecionados de halo, e OH), - C16 alcóxi (opcionalmente substituído com um a três grupos independentemente selecionados de halo, e OH), - —C37cicloalquila, - —-C(=0)ORº, - — -C(=O)NR'ºR", - — -NHC(=O0)-C1+4 alquila, - -CN, - fenila, - —-O-fenila, - — heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende de um a três heteroátomos independentemente selecionados de N, O, esS, ou - —heteroarila de 5 a 6 membros que compreende de um a três heteroátomos independentemente selecionados de N, O, e S; (op- cionalmente substituída com uma ou mais C14 alquila independente- mente selecionadas, C1-1 alcóxi, CN, halo, e -C(=0)OR"?); R$ é C14 alquila, ou halo; e cada um de Rº, R'º, RU e R*, é independentemente sele- cionado de H e C1+4 alquila.
[00128] Os compostos de Fórmula Ill são mostrados abaixo:
S
RA Rº NãO Ri R28 R2b Rê " em que R' é H, C14 alquila, ou ciclopropila; La É O ou NH; Ga É: - — heterocicloalquila monocíclica de 4 a 6 membros que contém um ou dois O, - —C3,7 cicloalquila monocíclica, ou - "um grupo bicíclico de fórmula Cy: Oo
LO <>o Cy ; em que A é fenila ou heteroarila de 5 ou 6 membros que contém um ou dois heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S; cada R?º e R?º são independentemente H ou -CHs; Rº é H, -=OH ou -OCHs3; Rº é -CN ou -L1—W1-G31, em que - LliéausenteouoO, - Wi é ausente, ou é C1.6 alguileno, C2.4 alquenileno ten- do uma ligação dupla ou C2.4 alquinileno tendo uma ligação tripla, cada cada um dos quais é opcionalmente substituído com um ou mais halos independentemente selecionados, -CN ou C1-4 alcóxi, - Gié o H,
o —CF3,
o —C(=0)C14 alquila,
o —S(=O)—C14 alquila, opcionalmente substituída com um ou mais halos independentemente selecionados,
o heterocicloalquila monocíclica de 4 a 6 membros que contém um ou dois O (cuja heterocicloalquila é opcionalmente substi- tuída com um ou mais grupos R' independentemente selecionados),
o heterocicloalqguenila monocíclica de 6 membros que contém um ou dois O (cuja heterocicloalquenila é opcionalmente subs- tituída com um ou mais grupos R' independentemente selecionados),
o Ca7 cicloalguila monocíclica opcionalmente substituída com um ou mais grupos R' independentemente selecionados,
o fenila opcionalmente substituída com um ou mais gru- pos R' independentemente selecionados,
o ou heteroarila de 5 a 6 membros que contém de um a quatro heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S (cuja heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais grupos R'? independentemente selecionados),
cada R' é:
- halo,
- —-OH,
- —C14 alquila, Ca4 cicloalquila monocíclica, ou C1-4 alcóxi, cada cada um dos quais é opcionalmente substituído com um ou mais halos independentemente selecionados;
R5º é -CN ou —La-W2-G>,
em que
- Ll7éausente,OouS,
- Woé ausente ou C1.4 alquileno, opcionalmente substitu- ído com um ou mais halos independentemente selecionados,
- Gié o H, o —CF3, o Ca7 cicloalguila monocíclica (cuja cicloalquila é opcio- nalmente substituída com um ou mais halos independentemente sele- cionados), o fenila, o ou heteroarila de 5 a 6 membros que contém de um a três heteroátomos independentemente selecionados de N Oe S; e R$ é H, -OH ou -OCH;.
[00129] Os compostos de Fórmula IV são mostrados abaixo: Rd» LÓ Cya) NS Ox.
E Rº R R3
IV em que La é O, ou NH; Cya é heterocicloalquila monocíclica de 4 a 6 membros, compreendendo um ou dois átomos de O; cada Rº é independentemente selecionado de halo, e C1-3 alquila; o subscrito n é 0, 1 ou 2; R' é H ou C1.3 alquila; R? é H, -OH, ou C1.3 alcóxi; Rº é H ou C1.3 alcóxi; Ré - —CN, - —OH,
- —O-S(=O)>-C1-4 alquila opcionalmente substituída com um ou mais halos independentemente selecionados, ou
- -L-W71-G1;
L1 é uma ligação direta, -O-, -S-, -SO2>-, -C(=O)NRº*, - NRºPC(=O)-, ou —-NRº-;
Ra, Rºº? e R5º são independentemente H ou C14 alquila;
Wa é uma ligação direta ou C1-> alqguileno opcionalmente substituído com um ou mais halos independentemente selecionados;
G: é
- C36 cicloalguila opcionalmente substituída com um ou mais halos independentemente selecionados,
- heteroarila de 5 a 6 membros que compreende um a quatro heteroátomos independentemente selecionados de N, O, e S, cuja heteroarila é opcionalmente substituída com uma ou mais C1+« al- quila independentemente selecionadas,
- heterocicloalquenila de 5 a 7 membros que compreende uma ligação dupla, e um a três heteroátomos independentemente se- lecionados de N, O e S, cuja heterocicloalquenila é opcionalmente substituída com um ou mais R$ independentemente selecionados,
- heterocicloalquila de 4 a 8 membros monocíclica ou espi- ro bicíclica que compreende um a três heteroátomos independente- mente selecionados de N, O, e S, cuja heterocicloalquila é opcional- mente substituída com um ou mais R$ independentemente seleciona- dos,
- heterocicloalquila monocílica de 4 a 6 membros que compreende de um a três heteroátomos independentemente selecio- nados de N, O, e S, fundidos a uma ou duas fenilas,
- C14 alguila opcionalmente substituída com um ou mais halos independentemente selecionados, -NR'ºR”?, ou C11 alcóxi, cujo alcóxi é opcionalmente substituído com um ou mais halos independen-
temente selecionados, - fenila opcionalmente substituída com um ou mais halos independentemente selecionados ou C1-4 alcóxi, cujo alcóxi é opcio- nalmente substituído com um ou mais halos independentemente sele- cionados; Rô é - halo, - =O, - -CN, - —OH, - —C(=O)—C1.4 alcóxi opcionalmente substituído com um ou mais halos independentemente selecionados, - —C(=0)—C3-4 cicloalquila, - —S(=0)2-C14 alquila, - C14 alquila opcionalmente substituída por um ou mais in- dependentemente selecionados C1-3 alcóxi, halo, ou -OH, - C14 alcóxi, - fenila opcionalmente substituída por um ou mais halos independentemente selecionados, - —C(=O)-heterocicloalquila monocílica de 4 a 6 membros que compreende de um a três heteroátomos independentemente sele- cionados de N, O, e S, - -C(=O)NRº%Rº, ou - heteroarila de 5 a 7 membros que compreende de um a quatro heteroátomos independentemente selecionados de N, O, e S, cuja heteroarila é opcionalmente substituída com uma ou mais C1+« al- quila independentemente selecionadas; R7º e R?º são independentemente H ou C1.« alquila, e R$º e R8º são independentemente H ou C1-3 alquila.
[00130] Em uma modalidade, o composto de acordo com a Fórmula
IV é de acordo com a Fórmula IV.la:
TO 3 So feviio) IV.la em que G é como definido acima.
[00131] Em uma modalidade, o composto de acordo com a Fórmula IV é de acordo com a Fórmula IV.Ib:
CO 3 O eo IV.Ib em que G é como definido acima.
[00132] Em uma modalidade, o composto de acordo com a Fórmula IV é de acordo com a Fórmula IV.la, ou IV.lb, em que G1 é C3.6 cicloal- quila. Em uma modalidade particular, G: é ciclopropila, ciclobutila, ci- clopentila ou ciclo-hexila. Em uma modalidade particular, G; é ciclo- propila, ciclobutila, ou ciclopentila. Em uma modalidade mais particu- lar, G é ciclopropila.
[00133] Em uma modalidade, o composto de acordo com a Fórmula IV é de acordo com a Fórmula IV.la, ou IV.lb, em que G1 é C3.6 cicloal- quila substituída com um ou mais halo. Em uma modalidade particular, G1 é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclo-hexila, cada uma das quais é substituída com um ou mais halo. Em uma modalidade particu- lar, G; é ciclopropila, ciclobutila, ou ciclopentila, cada uma das quais é substituída com um ou mais halo. Em outra modalidade particular, G: é C3-.6 cicloalquila substituída com um ou mais F. Em uma modalidade mais particular, G, é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclo-
hexila, cada uma das quais é substituída com um ou mais F. Em uma modalidade mais particular, G, é ciclopropila, ciclobutila, ou ciclopenti- la, cada uma das quais é substituída com um ou mais F. Em uma mo- dalidade mais particular, G, é ciclopropila substituída com um ou mais F.
[00134] Em uma modalidade, o composto de acordo com a Fórmula IV é de acordo com a Fórmula IV.la, ou IV.lb, em que G1 é C14 alquila, substituída com um ou mais halos independentemente selecionados, - NR7ºR”?, ou C14 alcóxi, cujo alcóxi é opcionalmente substituído com um ou mais halos independentemente selecionados, e em que R'º e R'” são independentemente H ou C14 alquila. Em uma modalidade particular, G1 é -CH3, ou -CH2CH3, cada cada um dos quais substituí- da com um ou mais halos independentemente selecionados, -NR7ºR”», ou C1-4 alcóxi, cujo alcóxi é opcionalmente substituído com um ou mais halos independentemente selecionados, e em que R”º e R”º” são inde- pendentemente H ou C1- alquila. Em outra modalidade particular, G1 é C14 alquila, substituída com um ou mais independentemente selecio- nados F, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -OCH3, -OCH2CH3, -OCF3, ou -OCH2CF3. Em uma modalidade mais particular, G; é C14 alquila, substituída com um -NHCH3, -NHCH2CHsa, -N(CH3)2, -OCH3, -OCH2 CH3, -OCF3, ou -OCH2CF3. Em uma modalidade mais particular, G; é — CF3, -CHF2, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, -CH2-CH2-N(CH3)2, ou -CH2-CH2- OCF3. Em uma outra modalidade mais particular, G; é -CF3,
[00135] Em uma modalidade, o composto para uso é selecionado de: 9-alilóxi-2-([1 4]dioxan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1- alisoquinolin-4-0na, 2-([1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-9-piridin-3-il-6,7-di-hidro-pirimido[6,1- alisoquinolin-4-0na, 2-([1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-9-piridin-4-il-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-
alisoquinolin-4-ona,
2-[2-([1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-4-0x0-6,7-di-hidro-4H-pirimido[6,1-
alisoquinolin-9-il]-benzonitrila,
3-[2-([1 A]dioxan-2-ilmetóxi)-4-0x0-6,7-di-hidro-4H-pirimido[6,1-
alisoquinolin-9-il]-benzonitrila,
4-[2-([1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-4-0x0-6,7-di-hidro-4H-pirimido[6,1-
alisoquinolin-9-il]-benzonitrila,
[2-([1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-4-0x0-6,7-di-hidro-4H-pirimido[6,1-
alisoquinolin-9-ilóxil-acetonitrila,
2-([1 A]dioxan-2-ilmetóxi)-9-(oxazol-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-
pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona,
2-([1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-9-(piridin-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-
alisoquinolin-4-ona,
9-(3,5-dicloro-fenil)-2-([1 4]Jdioxan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-
alisoquinolin-4-ona,
9-Benzofuran-2-il-2-([1 4]Jdioxan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-
alisoquinolin-4-ona,
terc-butil éster de ácido 2-[2-([1 4]dioxan-2-ilmetóxi)-4-0x0-6,7-di-hidro-
4H-pirimido[6,1-alisoquinolin-9-il]-indol-1-carboxílico,
2-([1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-9-(1H-indol-2-i1)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-
alisoquinolin-4-ona,
2-([1 A]dioxan-2-ilmetóxi)-9-(6-metóxi-piridin-3-il)-6,7-di-hidro-
pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona,
2-([1 A]dioxan-2-ilmetóxi)-9-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-6,7-di-hidro-
pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona,
2-([1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-9-(3-metil-3H-imidazol-4-iletinil)-6,7-di-hidro-
pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona,
9-(5-terc-butil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetóxi)-2-([1 AJdioxan-2-ilmetóxi)-
6,7-di-hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4-0na,
Metilamida de ácido 5-[2-([1 4]dioxan-2-ilmetóxi)-4-0x0-6,7-di-hidro-4H-
pirimido[6,1-alisoquinolin-9-il]-piridina-2-carboxílico,
2-([1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-9-pent-1-inil-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-
alisoquinolin-4-ona,
2-([1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-9-(2-piridin-2-il-etil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-
alisoquinolin-4-ona,
2-([1 A]dioxan-2-ilmetóxi)-9-(2-pirazin-2-il-etil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-
alisoquinolin-4-ona,
2-([1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-9-(1H-indol-5-i1)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-
alisoquinolin-4-ona,
2-([1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-9-(2-metóxi-fenil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-
alisoquinolin-4-ona,
2-([1 A]dioxan-2-ilmetóxi)-9-(5-metóxi-piridin-3-il)-6,7-di-hidro-
pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona,
2-([1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-9-(1H-indazol-5-il)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-
alisoquinolin-4-ona,
2-([1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-9-(4-metóxi-fenil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-
alisoquinolin-4-ona,
3-[2-([1 A]dioxan-2-ilmetóxi)-4-0x0-6,7-di-hidro-4H-pirimido[6,1-
alisoquinolin-9-il]-benzamida,
5-[2-([1 A]dioxan-2-ilmetóxi)-4-0x0-6,7-di-hidro-4H-pirimido[6,1-
alisoquinolin-9-il]-2-fluoro-benzamida,
N-(3-[2-([1 AJdioxan-2-ilmetóxi)-4-0Xx0-6,7-di-hidro-4H-pirimido[6,1-
alisoquinolin-9-il]-fenil)-acetamida,
9-Ciclopropiletinil-2-([1 4]dioxan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-
alisoquinolin-4-ona,
2-([1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-9-(1-hidróxi-ciclopentiletinil)-6,7-di-hidro-
pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona,
2-([1 A]dioxan-2-ilmetóxi)-9-pirimidin-5-il-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-
alisoquinolin-4-ona,
9-Ciclo-hex-1-enil-2-([1 4]Jdioxan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-
alisoquinolin-4-ona,
2-([1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-9-(1-metil-1H-indol-5-il)-6,7-di-hidro-
pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona,
2-([1 A]dioxan-2-ilmetóxi)-9-(6-metil-piridin-3-il)-6,7-di-hidro-
pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona,
2-([1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-9-piridin-2-iletinil-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-
alisoquinolin-4-ona,
2-([1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-9-(3-metóxi-prop-1-inil)-6,7-di-hidro-
pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona,
5-[2-([1 A]dioxan-2-ilmetóxi)-4-0x0-6,7-di-hidro-4H-pirimido[6,1-
alisoquinolin-9-il]-pent-4-inenitrila,
2-([1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-9-(3-hidróxi-prop-1-inil)-6,7-di-hidro-
pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona,
2-([1 A]dioxan-2-ilmetóxi)-9-(4-metóxi-feniletinil)-6,7-di-hidro-
pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona,
2-([1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-9-piridin-3-iletinil-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-
alisoquinolin-4-ona,
4-[2-([1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-4-0x0-6,7-di-hidro-4H-pirimido[6,1-
alisoquinolin-9-il]-N-metil-benzamida,
2-([1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-9-(3-metóxi-fenil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-
alisoquinolin-4-ona,
9-(2-Cloro-fenil)-2-([1 4]Jdioxan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-
alisoquinolin-4-ona,
2-([1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-9-(4-hidróxi-but-1-inil)-6,7-di-hidro-
pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona,
9-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-ilmetóxi)-2-([1 4]dioxan-2-ilmetóxi)-6,7-di-
hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona,
2-([1 A]dioxan-2-ilmetóxi)-9-(1-metil-1H-pirazol-3-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-
pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona,
2-([1 A]dioxan-2-ilmetóxi)-9-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetóxi)-6,7-di-
hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 2-([1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-9-(4-morfolin-4-il-fenil)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 3-[2-([1 A]dioxan-2-ilmetóxi)-4-0x0-6,7-di-hidro-4H-pirimido[6,1- alisoquinolin-9-il]-4-fluoro-benzamida, 3-[2-([1 A]dioxan-2-ilmetóxi)-4-0x0-6,7-di-hidro-4H-pirimido[6,1- alisoquinolin-9-il]-5-fluoro-benzamida, 9-(3,3-dimetil-but-1-inil)-2-([1 4]Jdioxan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 2-([1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-9-piridin-4-iletinil-6,7-di-hidro-pirimido[6,1- alisoquinolin-4-ona, 2-([1 A]dioxan-2-ilmetóxi)-9-(3-metil-isoxazol-5-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 2-([1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-9-(3-hidróxi-3-metil-but-1-inil)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 2-([1 A]dioxan-2-ilmetóxi)-9-(2-metóxi-piridin-3-il)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 2-([1 A]dioxan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6, 1-alisoquinolin-4-ona, 9-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-i1)-2-([1 4]Jdioxan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 5-[2-([1 A]dioxan-2-ilmetóxi)-4-0x0-6,7-di-hidro-4H-pirimido[6,1- alisoquinolin-9-il]-piridina-2-carbonitrila, 2-([1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-9-(6-isopropóxi-piridin-3-il)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 2-([1 A]dioxan-2-ilmetóxi)-9-(6-etóxi-piridin-3-il)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 2-([1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-9-(6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 9-(2,3-dimetóxi-fenil)-2-([1 4]Jdioxan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona,
9-(3-Cloro-2-metóxi-piridin-4-i1)-2-([1 4]Jdioxan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona,
2-([1 A]dioxan-2-ilmetóxi)-9-(2-metil-piridin-4-i1)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 3-[2-([1 A]dioxan-2-ilmetóxi)-4-0x0-6,7-di-hidro-4H-pirimido[6,1- alisoquinolin-9-il]-isonicotinonitrila, 9-(2,5-dimetóxi-fenil)-2-([1 4]Jdioxan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 2-([1 A]dioxan-2-ilmetóxi)-9-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il)- 6,7-di-hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4-0na, 2-([1 A]dioxan-2-ilmetóxi)-9-(2-etóxi-piridin-3-il)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 9-(2,6-dimetóxi-piridin-3-il)-2-([1 4]Jdioxan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 4-[2-([1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-4-0x0-6,7-di-hidro-4H-pirimido[6,1- alisoquinolin-9-il]-nicotinonitrila, 9-terc-butoximetil-2-([1 ,4]dioxan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1- alisoquinolin-4-ona, 2-([1 A]dioxan-2-ilmetóxi)-9-(2-pirrolidin-1-il-piridin-3-il)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 2-([1 A]dioxan-2-ilmetóxi)-9-(6-pirrolidin-1-il-piridin-3-il)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 2-([1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-9-(5-fenil-oxazol-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 9-(5-terc-butil-oxazol-2-ilmetóxi)-2-([1 4]Jdioxan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 9-(5-Ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetóxi)-2-([1 ,4]dioxan-2-ilmetóxi)- 6,7-di-hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4-0na, 2-([1 A]dioxan-2-ilmetóxi)-9-(5-etil-[1,2,4]oxadiazol|-3-ilmetóxi)-6,7-di- hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona,
2-([1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-9-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetóxi)-6,7-di- hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 2-([1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-9-(5-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetóxi)-6,7- di-hidro-pirimido[6,1-a]lisoquinolin-4-ona, 9-Ciclopentiletinil-2-([1 ,4]dioxan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1- alisoquinolin-4-ona, 9-Ciclo-hexiletinil-2-([1 ,4Jdioxan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1- alisoquinolin-4-ona, 2-([1 A]dioxan-2-ilmetóxi)-9-(3-metil-but-1-inil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1- alisoquinolin-4-ona, 2-([1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-9-hex-1-inil-6,7-di-hidro-pirimido[6,1- alisoquinolin-4-ona, 9-[3-(Benzil-metil-amino)-prop-1-inil]-2-([1 4]Jdioxan-2-ilmetóxi)-6,7-di- hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 2-([1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-9-(3-hidróxi-5-metil-hex-1-inil)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 2-([1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-9-(3-hidróxi-but-1-inil)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 9-Ciclopropil-2-([1 4]dioxan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1- alisoquinolin-4-ona, 2-([1 A]dioxan-2-ilmetóxi)-9-(3-hidróxi-pent-1-inil)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 2-([1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-9-(3-hidróxi-4-metil-pent-1-inil)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 2-([1 A]dioxan-2-ilmetóxi)-9-(3-etil-3-hidróxi-pent-1-inil)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 2-([1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-9-(3-hidróxi-3-fenil-but-1-inil)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 9-(3-benzilamino-prop-1-inil)-2-([1 4]Jdioxan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona,
2-([1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-9-[(furan-2-ilmetil)-amino]-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 2-([1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-9-(1-etil-1 H-pirazol-4-i1)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 2-([1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-9-[1-(3-metil-butil)- 1 H-pirazol-4-i1]-6,7-di- hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 2-([1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-9-(5-metil-furan-2-i1)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1- alisoquinolin-4-ona, 2-([1 A]dioxan-2-ilmetóxi)-9-(3-hidróxi-hex-1-inil)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 9-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-11)-2-([1 4]Jdioxan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 2-([1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-9-(1H-pirazol-4-i1)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1- alisoquinolin-4-ona, 2-([1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-9-(1-propil-1H-pirazol-4-i1)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 2-[2-((R)-1-[1 ,4]dioxan-2-ilmetóxi)-4-0x0-6,7-di-hidro-4H-pirimido[6,1- alisoquinolin-9-il]-benzonitrila, 2-[2-((S)-1-[1 A]dioxan-2-ilmetóxi)-4-0x0-6,7-di-hidro-4H-pirimido[6,1- alisoquinolin-9-il]-benzonitrila, 9-(5-Ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetóxi)-2-((R)-1-[1,4]dioxan-2- ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6, 1-alisoquinolin-4-o0na, 2-([1 A]dioxan-2-ilmetóxi)-9-etinil-6,7-di-hidro-pirimido[6, 1-alisoquinolin- 4-0na, 2-([1 A]dioxan-2-ilmetóxi)-9-pirimidin-2-iletinil-6,7-di-hidro-pirimido[6,1- alisoquinolin-4-ona, 2-([1 A]dioxan-2-ilmetóxi)-9-(3-fenilamino-prop-1-inil)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 2-([1 A]dioxan-2-ilmetóxi)-9-(3-hidróxi-3-piridin-3-il-prop-1-inil)-6,7-di- hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona,
9-Ciclopentiloximetil-2-([1 ,4]dioxan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1- alisoquinolin-4-ona, 2-([1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-9-(3-metóxi-4-metil-pent-1-inil)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 9-Ciclopropiletinil-2-((R)-1-[1,4]dioxan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 2-((S)-1-[1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-9-(3-metil-but-1-inil)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 2-([1 A]dioxan-2-ilmetóxi)-9-(3-imidazol-1-il-prop-1-inil)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 9-(2-Ciclopropil-etil)-2-((R)-1-[1,4]dioxan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 9-Ciclopentiloximetil-2-((R)-1-[1 ,4]dioxan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 2-([1 A]dioxan-2-ilmetóxi)-9-(3-hidróxi-3-piridin-3-il-propil)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 9-alilóxi-2-((R)-1-[1 4]dioxan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1- alisoquinolin-4-ona, 9-alilóxi-2-((S)-1-[1 ,4]dioxan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1- alisoquinolin-4-ona, 2-((R)-1-[1 4]dioxan-2-ilmetóxi)-9-(tetra-hidro-piran-4-iloximetil)-6,7-di- hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 2-([1 A]dioxan-2-ilmetóxi)-9-[3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-prop-1-inil)-6,7- di-hidro-pirimido[6,1-a]lisoquinolin-4-ona, 2-((R)-1-[1 4]dioxan-2-ilmetóxi)-9-pentil-6,7-di-hidro-pirimido[6,1- alisoquinolin-4-ona, 9-Ciclopropiletinil-2-((S)-1-[1,4]dioxan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 9-(2-Ciclopropil-etil)-2-((S)-1-[1 ,4]dioxan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona,
2-((S)-1-[1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-9-(oxetan-3-iloximetil)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 2-((S)-1-[1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-9-(3-metil-oxetan-3-ilmetóxi-imetil)-6,7- di-hidro-pirimido[6,1-a]lisoquinolin-4-ona, 9-(2,2-dimetil-butilamino)-2-((S)-1-[1,4]dioxan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 2-((S)-1-[1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-9-(3-hidróxi-4-metil-pentil)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 2-((S)-1-[1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-9-(2-etil-hexilamino)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 2-((S)-1-[1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-9-(2-metóxi-etóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 2-((S)-1-[1 AJdioxan-2-ilmetóxi)-9-(2-etóxi-etóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 9-Ciclopropilmetóxi-2-((S)-1-[1,4]dioxan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 2-((S)-1-[1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-9-(2-fluoro-etóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 2-((S)-1-[1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-9-[3-(2-metóxi-etóxi)-prop-1-inil]-6,7-di- hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 2-((S)-1-[1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-9-[3-(2-etóxi-etóxi)-prop-1-inil]-6,7-di- hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 2-((S)-1-[1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-9-[3-(2-fluoro-etóxi)-prop-1-inil]-6,7-di- hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 9-(2,2-dimetil-propoximetil)-2-((S)-1-[1 4]Jdioxan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 9-Ciclo-hexiloximetil-2-((S)-1-[1 4]Jdioxan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 9-Ciclopropilmetóxi-imetil-2-((S)-1-[1 4]dioxan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona,
2-((S)-1-[1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-9-(tetra-hidro-piran-2-ilmetóxi)-6,7-di- hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 2-((S)-1-[1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-9-(3-hidróxi-butil)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 9-(4,4-dimetil-pentilóxi)-2-((S)-1-[1 ,4]dioxan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 2-((S)-1-[1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-9-(3-metóxi-4-metil-pentil)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 9-(3-Ciclopropil-propóxi)-2-((S)-1-[1 ,4]dioxan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 9-Ciclo-hexilamino-2-((S)-1-[1,4]dioxan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 2-((S)-1-[1 AJdioxan-2-ilmetóxi)-9-(3-hidróxi-4,4-dimetil-pentil)-6,7-di- hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 9-Ciclopentilmetóxi-imetil-2-((S)-1-[1 4]dioxan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 2-((S)-1-[1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-9-(3-metóxi-butil)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 2-((S)-1-[1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-9-(3-fenilamino-propil)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 2-((S)-1-[1 AJdioxan-2-ilmetóxi)-9-(4-hidróxi-pentil)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 2-((S)-1-[1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-9-(4-hidróxi-butil)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 9-(Ciclo-hexil-metil-amino)-2-((S)-1-[1 ,4]dioxan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 9-(Ciclo-hexilmetil-amino)-2-((S)-1-[1 4]Jdioxan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 2-((S)-1-[1 AJdioxan-2-ilmetóxi)-9-[(tetra-hidro-piran-4-ilmetil)-amino]- 6,7-di-hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4-0na,
2-((S)-1-[1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-9-(3-etil-3-hidróxi-pentil)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 2-((S)-1-[1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-9-(3-hidróxi-3-metil-butil)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 2-((S)-1-[1 AJdioxan-2-ilmetóxi)-9-(3-hidróxi-pentil)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 9-(2,2-dimetil-propóxi)-2-((S)-1-[1,4]dioxan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 2-((S)-1-[1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-9-(tetra-hidro-piran-4-ilmetóxi)-6,7-di- hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 2-((S)-1-[1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-9-(4-hidróxi-4-metil-pentil)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 2-((S)-1-[1 AJdioxan-2-ilmetóxi)-9-(tetra-hidro-piran-4-ilmetóxi-imetil)- 6,7-di-hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4-0na, 2-([1 A]dioxan-2-ilmetóxi)-9-metóxi-6,7-di-hidro-pirimido[6,1- alisoquinolin-4-ona, 2-((S)-1-[1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-9-(oxetan-3-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 9-(3-Ciclopropil-propóxi)-2-((R)-1-[1,4]dioxan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 2-((S)-1-[1 AJdioxan-2-ilmetóxi)-9-(3-metóxi-propil)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 2-((S)-1-[1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-9-[2-(1-hidróxi-ciclopentil)-etil]-6,7-di- hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 2-((R)-1-[1 4]dioxan-2-ilmetóxi)-9-(4-hidróxi-tetra-hidro-piran-4-iletinil)- 6,7-di-hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4-0na. 2-((R)-1-[1 4]dioxan-2-ilmetóxi)-9-(3-metóxi-propil)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 2-((R)-1-[1 4]dioxan-2-ilmetóxi)-9-[2-(1-hidróxi-ciclopentil)-etil]-6,7-di- hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona,
2-((S)-1-[1 AJdioxan-2-ilmetóxi)-9-(2-propóxi-etóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 2-((S)-1-[1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-9-(2-isopropóxi-etóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 2-((R)-1-[1 4]dioxan-2-ilmetóxi)-9-(2-propóxi-etóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 2-((R)-1-[1 4]dioxan-2-ilmetóxi)-9-(2-isopropóxi-etóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-0na, e 2-((S)-1-[1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-9-(4-metóxi-butil)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona.
[00136] Em outra modalidade, o composto para uso é selecionado de 9-Metóxi-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1- alisoquinolin-4-ona, 2-(Croman-2-ilmetóxi)-9-metóxi-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin- 4-0na, 2-(2,3-di-hidro-benzo[1 ,4]dioxin-2-ilmetóxi)-9-metóxi-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 9-alilóxi-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1- alisoquinolin-4-ona, 2-(2,3-di-hidro-benzofuran-2-ilmetóxi)-9-metóxi-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 9-Hidróxi-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1- alisoquinolin-4-ona, 9-benzilóxi-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1- alisoquinolin-4-ona, 9-(Piridin-3-ilmetóxi)-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, [4-Ox0-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-4H-pirimido[6,1- alisoquinolin-9-ilóxil-acetonitrila,
9-Butóxi-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1- alisoquinolin-4-ona, 9-Ciclopropilmetóxi-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 9-Fenetilóxi-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1- alisoquinolin-4-ona, 9-(Piridin-4-ilmetóxi)-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 9-(Piridin-2-ilmetóxi)-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 9-(Piridin-2-ilmetóxi)-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 9-(2-Phenóxi-etóxi)-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 9-Metóxi-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1- alisoquinolin-4-ona, 9-Metóxi-2-(tetra-hidro-piran-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1- alisoquinolin-4-ona, 9-Metóxi-2-(tetra-hidro-piran-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1- alisoquinolin-4-ona, 4-[4-Ox0-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-4H-pirimido[6,1- alisoquinolin-9-iloximetil]-benzoniítrila, 4-[4-Ox0-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-4H-pirimido[6,1- alisoquinolin-9-iloximetil]-benzoniítrila, 9-(2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetóxi)-2-(tetra-hidro-furan-2- ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6, 1-alisoquinolin-4-o0na, 9-(2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetóxi)-2-(tetra-hidro-furan-2- ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6, 1-alisoquinolin-4-o0na, 3-[4-Ox0-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-4H-pirimido[6,1- alisoquinolin-9-iloximetil]-benzoniítrila,
2-[4-Ox0-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-4H-pirimido[6,1- alisoquinolin-9-iloximetil]-benzoniítrila, 9-(4-Cloro-benzilóxi)-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 9-(3-Cloro-benzilóxi)-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 9-(2-Cloro-benzilóxi)-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 9-(4-Fluoro-benzilóxi)-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 9-(2-Nitro-benzilóxi)-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona,
Metil éster de ácido 4-[4-0x0-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di- hidro-4H-pirimido[6,1-alisoquinolin-9-iloximetil]-benzoico, Metil éster de ácido 3-[4-0x0-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di- hidro-4H-pirimido[6,1-alisoquinolin-9-iloximetil]-benzoico, Metil éster de ácido 3-[4-0x0-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di- hidro-4H-pirimido[6,1-alisoquinolin-9-iloximetil]-benzoico, 2-(2,3-di-hidro-benzo[1 ,4]dioxin-2-ilmetóxi)-9-(piridin-2-ilmetóxi)-6,7-di- hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, Terc-butil éster de ácido [2-(2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetóxi)-4- O0x0-B,7-di-hidro-4H-pirimido[6,1-alisoquinolin-9-ilóxil-acético, 2,9-Bis-(2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, Ácido [2-(2,3-di-hidro-benzo[1 ,4]dioxin-2-ilmetóxi)-4-0x0-6,7-di-hidro- 4H-pirimido[6, 1-alisoquinolin-9-ilóxil-acético, 9-(3-Nitro-benzilóxi)-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 9-(3-Nitro-benzilóxi)-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona,
9-(4-Nitro-benzilóxi)-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 9-(3-Metil-benzilóxi)-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 9-(4-Metil-benzilóxi)-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 9-(4-Metóxi-benzilóxi)-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 9-(Naftalen-2-ilmetóxi)-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 9-(Naftalen-1-ilmetóxi)-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 9-(2-Metil-benzilóxi)-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 9-[2-(2-Metóxi-ffenóxi)-etóxi]-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di- hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 9-[2-(3-Metóxi-fenóxi)-etóxi]-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di- hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 9-[2-(4-Metóxi-fenóxi)-etóxi]-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di- hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 9-[2-(2-Cloro-fenóxi)-etóxi]-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 9-[2-(3-Cloro-fenóxi)-etóxi]-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 9-[2-(4-Cloro-fenóxi)-etóxi]-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 2-(2,3-di-hidro-benzo[1 ,4]dioxin-2-ilmetóxi)-9-(2-morfolin-4-il-2-0x0- etóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6, 1-alisoquinolin-4-ona, 2-(2,3-di-hidro-benzo[1 ,4]dioxin-2-ilmetóxi)-9-(2-morfolin-4-il-2-0x0- etóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6, 1-alisoquinolin-4-ona,
2-(2,3-di-hidro-benzo[1 ,4]dioxin-2-ilmetóxi)-9-(2-morfolin-4-il-2-0x0- etóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6, 1-alisoquinolin-4-ona, 2-(2,3-di-hidro-benzo[1 ,4]dioxin-2-ilmetóxi)-9-(2-morfolin-4-il-2-0x0- etóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6, 1-alisoquinolin-4-ona, 2-[2-(2,3-di-hidro-benzo[1 ,4]dioxin-2-ilmetóxi)-4-0x0-6,7-di-hidro-4H- pirimido[6,1-alisoquinolin-9-ilóxil-acetamida, 2-[2-(2,3-di-hidro-benzo[1 ,4]dioxin-2-ilmetóxi)-4-0x0-6,7-di-hidro-4H- pirimido[6,1-alisoquinolin-9-ilóxi]-N, N-dimetil-acetamida, 9-(2,2-dimetóxi-etóxi)-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 2-[2-(2,3-di-hidro-benzo[1 ,4]dioxin-2-ilmetóxi)-4-0x0-6,7-di-hidro-4H- pirimido[6,1-alisoquinolin-9-ilóxi]l-2-metil-propionamida, 2-(2,3-di-hidro-benzo[1 ,4]dioxin-2-ilmetóxi)-9-(1,1-dimetil-2-morfolin-4- il-2-0x0-etóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 9-(2-benzilóxi-etóxi)-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 2,9-Bis-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1- alisoquinolin-4-ona, 9-(6-Fenil-piridin-2-ilmetóxi)-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 2-(2,3-di-hidro-benzo[1 ,4]dioxin-2-ilmetóxi)-9-(tetra-hidro-furan-2- ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6, 1-alisoquinolin-4-o0na, 9-[6-(1-Metil-1 H-pirazol-4-il)-piridin-2-ilmetóxi]-2-(tetra-hidro-furan-2- ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6, 1-alisoquinolin-4-o0na, 9-(6-Furan-3-il-piridin-2-ilmetóxi)-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di- hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 9-(6-Pirimidin-S-il-piridin-2-ilmetóxi)-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7- di-hidro-pirimido[6,1-a]lisoquinolin-4-ona, 9-(1-Ciclopropil-1H-tetrazol-5-ilmetóxi)-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)- 6,7-di-hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4-0na,
2-[4-0x0-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-4H-pirimido[6,1- alisoquinolin-9-ilóxil-acetamida,
N N-dietil-2-[4-0x0-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-4H- pirimido[6,1-alisoquinolin-9-ilóxil-acetamida, N, N-dimetil-2-[4-0x0-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-4H- pirimido[6,1-alisoquinolin-9-ilóxil-acetamida, N-Isopropil-N-metil-2-[4-0x0-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di- hidro-4H-pirimido[6,1-alisoquinolin-9-ilóxil-acetamida, 2-[4-0x0-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-4H-pirimido[6,1- alisoquinolin-9-ilóxi]-N-fenil-acetamida, 9-(1-Propil-1H-tetrazol-5-ilmetóxi)-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7- di-hidro-pirimido[6,1-a]lisoquinolin-4-ona, 9-(Oxazol-2-ilmetóxi)-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 2-[2-(2,3-di-hidro-benzo[1 ,4]dioxin-2-ilmetóxi)-4-0x0-6,7-di-hidro-4H- pirimido[6,1-alisoquinolin-9-ilóxi]-N, N-dietil-acetamida, 2-[2-(2,3-di-hidro-benzo[1 ,4]dioxin-2-ilmetóxi)-4-0x0-6,7-di-hidro-4H- pirimido[6,1-alisoquinolin-9-ilóxi]-N-isopropil-N-metil-acetamida, 2-[2-(2,3-di-hidro-benzo[1 ,4]dioxin-2-ilmetóxi)-4-0x0-6,7-di-hidro-4H- pirimido[6,1-a]lisoquinolin-9-ilóxi]-N-fenil-acetamida, 2-(2,3-di-hidro-benzo[1 ,4]dioxin-2-ilmetóxi)-9-(1-propil-1H-tetrazol-5- ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6, 1-alisoquinolin-4-o0na, 9-(1-Butil-1H-tetrazol-5-ilmetóxi)-2-(2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-2- ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6, 1-alisoquinolin-4-o0na, 2-(2,3-di-hidro-benzo[1 ,4]dioxin-2-ilmetóxi)-9-(2-morfolin-4-il-etóxi)-6,7- di-hidro-pirimido[6,1-a]lisoquinolin-4-ona, [2-(2,3-di-hidro-benzo[1 ,4Jdioxin-2-ilmetóxi)-4-0x0-6,7-di-hidro-4H- pirimido[6,1-alisoquinolin-9-ilóxil-acetonitrila, 2-(2,3-di-hidro-benzo[1 ,4]dioxin-2-ilmetóxi)-9-(oxazol-2-ilmetóxi)-6,7-di- hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona,
2-(2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetóxi)-9-(2-0x0-2-pirrolidin-1-il- etóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6, 1-alisoquinolin-4-ona, 9-(1-Ciclopropil-1H-tetrazol-5-ilmetóxi)-2-(2,3-di-hidro-benzo[1 ,4]dioxin- 2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]lisoquinolin-4-ona, 2-(2,3-di-hidro-benzo[1 ,4]dioxin-2-ilmetóxi)-9-(1H-tetrazol-5S-ilmetóxi)- 6,7-di-hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4-0na, 9-alilóxi-2-(2,3-di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-6,7-di- hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, N-Benzil-2-[2-(2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetóxi)-4-0x0-6,7-di- hidro-4H-pirimido[6,1-alisoquinolin-9-ilóxil-acetamida, 2-(2,3-di-hidro-benzo[1 ,4]dioxin-2-ilmetóxi)-9-(2-pirrolidin-1-il-etóxi)-6,7- di-hidro-pirimido[6,1-a]lisoquinolin-4-ona, 2-(2,3-di-hidro-benzo[1 ,4]dioxin-2-ilmetóxi)-9-(2-piperidin-1-il-etóxi)-6,7- di-hidro-pirimido[6,1-a]lisoquinolin-4-ona, 2-(2,3-di-hidro-benzo[1 ,4]dioxin-2-ilmetóxi)-9-(3-piperidin-1-il-propóxi)- 6,7-di-hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4-0na, 2-(2,3-di-hidro-benzo[1 ,4]dioxin-2-ilmetóxi)-9-(3-dimetilamino-propóxi)- 6,7-di-hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4-0na, 2-(2,3-di-hidro-benzo[1 ,4]dioxin-2-ilmetóxi)-9-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)- etóxil-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4-0na, 2-(2,3-di-hidro-benzo[1 ,4]dioxin-2-ilmetóxi)-9-[3-(4-metil-piperazin-1-il)- propóxi]-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, etil éster de ácido 5-[2-(2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetóxi)-4-0x0- 6,7-di-hidro-4H-pirimido[6,1-alisoquinolin-9-iloximetil]-furan-2- carboxílico, 2-(2,3-di-hidro-[1 ,A4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-9-(oxazol-2- ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6, 1-alisoquinolin-4-o0na, 2-(2,3-di-hidro-[1 ,A4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-9-(oxazol-2- ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6, 1-alisoquinolin-4-o0na, 2-(2,3-di-hidro-[1 ,A4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-9-(oxazol-2-
ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6, 1-alisoquinolin-4-o0na, 2-(2,3-di-hidro-[1 ,A4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-9-(oxazol-2- ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6, 1-alisoquinolin-4-o0na, 9-(5-terc-butil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetóxi)-2-(tetra-hidro-furan-2- ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6, 1-alisoquinolin-4-o0na, 9-(5-Fenil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetóxi)-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)- 6,7-di-hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4-0na,
[2-(2,3-di-hidro-[1 ,A4Jdioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-4-0x0-6,7-di-hidro- 4H-pirimido[6, 1-alisoquinolin-9-ilóxil-acetonitrila, [2-(2,3-di-hidro-[1 ,A4Jdioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-4-0x0-6,7-di-hidro- 4H-pirimido[6, 1-alisoquinolin-9-ilóxil-acetonitrila, [2-(2,3-di-hidro-[1 ,A4Jdioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-4-0x0-6,7-di-hidro- 4H-pirimido[6, 1-alisoquinolin-9-ilóxil-acetonitrila, 2-(2,3-di-hidro-[1 ,A4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-9-(2-morfolin-4-il- etóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6, 1-alisoquinolin-4-ona, 2-(2,3-di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-9-(piridin-2- ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6, 1-alisoquinolin-4-o0na, 2-(2,3-di-hidro-[1 ,A4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-9-[2-(1-metil- pirrolidin-2-il)-etóxi]-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-(2,3-di-hidro-[1 ,A4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-9-(1H-tetrazol-5- ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6, 1-alisoquinolin-4-o0na, 9-Piridin-3-il-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1- alisoquinolin-4-ona, 3-[4-0x0-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-4H-pirimido[6,1- alisoquinolin-9-il]-benzonitrila, 9-Fenil-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1- alisoquinolin-4-ona, 2-(2,3-di-hidro-[1 ,A4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-9-piridin-4-11-6,7-di- hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 3-[2-(2,3-di-hidro-[1,4]Jdioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-4-0x0-6,7-di-
hidro-4H-pirimido[6,1-alisoquinolin-9-il]-benzonitrila, 9-(2-Metóxi-fenil)-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 9-(3-Metóxi-fenil)-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 9-(4-Metóxi-fenil)-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 4-[4-0x0-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-4H-pirimido[6,1- alisoquinolin-9-il]-benzonitrila, ácido 3-[4-0x0-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-4H-pirimido [6,1-a]isoquinolin-9-il]-benzoico, ácido 4-[4-0x0-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-4H-pirimido [6,1-a]isoquinolin-9-il]-benzoico, 9-(4-dimetilamino-fenil)-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 4-[4-0x0-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-4H-pirimido[6,1- alisoquinolin-9-il]-benzamida, 2-[4-0x0-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-4H-pirimido[6,1- alisoquinolin-9-il]-benzonitrila, 9-(1-Metil-1H-pirazol-4-i1)-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, N,N-dimetil-3-[4-0x0-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-4H- pirimido[6,1-alisoquinolin-9-il]-benzamida, 9-(6-Metóxi-piridin-3-il)-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 9-(2,6-dimetil-fenil)-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirimido [6,1-a]lisoquinolin-4-ona, 9-(3,5-dimetil-isoxazol-4-i1)-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 9-Naftalen-2-il-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-
alisoquinolin-4-ona, 9-Naftalen-1-i1-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1- alisoquinolin-4-ona, 9-Pirimidin-5-il-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1- alisoquinolin-4-ona, 9-(5-Cloro-tiophen-2-il)-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, terc-butil éster de ácido 2-[4-0x0-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di- hidro-4H-pirimido[6,1-alisoquinolin-9-il]-pirrol-1-carboxílico, 4-0x0-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-4H-pirimido[6,1- alisoquinolin-9-il éster de ácido trifluoro-metanossulfônico, 2-(2,3-di-hidro-[1 ,A4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-9-(6-metóxi-piridin- 3-i1)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 9-Ciclopropiletinil-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirimido [6,1-a]lisoquinolin-4-ona, 9-(3,3-dimetil-but-1-inil)-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 2-(2,3-di-hidro-[1 ,A4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-9-(piridin-4-ilmetóxi) -6,7-di-hidro-pirimido[6, 1-alisoquinolin-4-ona, 2-(2,3-di-hidro-[1 ,A4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-9-piridin-3-il-6,7-di- hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 2-[2-(2,3-di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-4-0x0-6,7-di- hidro-4H-pirimido[6,1-alisoquinolin-9-il]-benzonitrila, 2-(2,3-di-hidro-[1 ,A4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-9-(2-metóxi-fenil)- 6,7-di-hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4-0na, 2-(2,3-di-hidro-[1 ,A4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-9-(1H-indazol-5-il)- 6,7-di-hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4-0na, 2-(2,3-di-hidro-[1 ,A4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-9-pirimidin-5-il-6,7- di-hidro-pirimido[6,1-a]lisoquinolin-4-ona, 3-[2-(2,3-di-hidro-[1,4]Jdioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-4-0x0-6,7-di-
hidro-4H-pirimido[6,1-alisoquinolin-9-il]-benzamida, 2-(2,3-di-hidro-[1 ,A4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-9-(2-dimetilamino- fenil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]lisoquinolin-4-ona, 2-(2,3-di-hidro-[1 ,A]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-9-piridin-3-iletinil- 6,7-di-hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4-0na, 2-(2,3-di-hidro-[1 ,4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-9-(3-metóxi-prop-1- inil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4-0na, 2-(2,3-di-hidro-[1 ,A4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-9-(4-hidróxi-but-1- inil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4-0na, 2-(2,3-di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-9-(1,5-dimetil-1H- pirazol-3-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6, 1-alisoquinolin-4-o0na, 2-(2,3-di-hidro-[1,A4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-9-(3-metil- [1,2 4]oxadiazol-5-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4- ona, 2-(2,3-di-hidro-[1 ,A4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-9-(3-hidróxi-3-metil- but-1-inil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]lisoquinolin-4-ona, 2-(2,3-di-hidro-[1 ,A]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-9-piridin-4-iletinil- 6,7-di-hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4-0na, 2-(2,3-di-hidro-[1 ,4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-9-(3-hidróxi-prop-1- inil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4-0na, 2-(2,3-di-hidro-[1 ,4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-9-(6-metil-piridin-3- il)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]lisoquinolin-4-ona, 2-(2,3-di-hidro-[1 ,A4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-9-(5-metóxi-piridin- 3-i1)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 9-Ciclopropiletinil-2-(2,3-di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)- 6,7-di-hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4-0na, 9-Ciclopropiletinil-2-(2,3-di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)- 6,7-di-hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4-0na, 2-(2,3-di-hidro-[1 ,A4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-9-(1-hidróxi-ciclo- pentiletinil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]lisoquinolin-4-ona,
5-[2-(2,3-di-hidro-[1,4]Jdioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-4-0x0-6,7-di- hidro-4H-pirimido[6,1-alisoquinolin-9-il]-pent-4-inenitrila, 2-(2,3-di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-9-(3,3-dimetil-but-1- inil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4-0na, 2-(2,3-di-hidro-[1 ,A4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-9-(2-metóxi-piridin- 3-i1)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 2-(2,3-di-hidro-[1 ,A4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirimido [6,1-a]lisoquinolin-4-ona, metilamida de ácido 5-[2-(2,3-di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilme- tóxi)-4-0x0-6,7-di-hidro-4H-pirimido[6,1-alisoquinolin-9-il]-piridina-2-car- boxílico, 2-(2,3-di-hidro-[1 ,A4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-9-furan-3-il-6,7-di- hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 2-(2,3-di-hidro-[1 ,A4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-9-(1-metil-1H- pirazol -4-i1)-6,7-di-hidro-pirimido[6, 1-alisoquinolin-4-0na, 2-(2,3-di-hidro-[1 ,A4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-9-morfolin-4-ilmetil- 6,7-di-hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4-0na,
[2-(2,3-di-hidro-[1 ,A4Jdioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-4-0x0-6,7-di-hidro- 4H-pirimido[6, 1-alisoquinolin-9-ilamino]-acetonitrila, 2-(2,3-di-hidro-[1 ,A4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-4-0x0-6,7-di-hidro- 4H-pirimido[6, 1-alisoquinolina-9-carbonitrila, 2-(2,3-di-hidro-[1 ,A4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-9-[(oxazol-2-ilmetil)- amino]-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 2-(2,3-di-hidro-[1 ,A4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-9-(5-metil-[1,2,4] oxadiazol-3-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 2-(2,3-di-hidro-[1 ,A4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-9-(5-etil-[1,2,4] oxa- diazol-3-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 9-(5-Ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetóxi)-2-(2,3-di-hidro-[1,4]dioxino [2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 2-(2,3-di-hidro-[1 ,A4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-9-(5-isopropil-[1,2,4]
oxadiazol-3-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 9-(5-terc-butil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetóxi)-2-(2,3-di-hidro-[1,4]Jdioxino [2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 2-(2,3-di-hidro-[1 ,A4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-9-(3-metil-isoxazol- B5-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6, 1-alisoquinolin-4-0na, 9-(3-Cloro-2-metóxi-piridin-4-i1)-2-(2,3-di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin- 2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]lisoquinolin-4-ona, 2-(2,3-di-hidro-[1 ,A4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-9-(3,6-di-hidro-2H- piran-4-il)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 5-[2-(2,3-di-hidro-[1,4]Jdioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-4-0x0-6,7-di-hidro -4H-pirimido[6, 1-alisoquinolin-9-il]-piridina-2-carbonitrila, 2-(2,3-di-hidro-[1 ,4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-9-(2-etóxi-piridin-3- il)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]lisoquinolin-4-ona, 2-(2,3-di-hidro-[1 ,4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-9-(6-etóxi-piridin-3- il)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]lisoquinolin-4-ona, 2-(2,3-di-hidro-[1 ,A4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-9-(6-morfolin-4-il- piridin-3-il)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 2-(2,3-di-hidro-[1 ,A4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-9-(2-metóxi- pirimidin -5-il)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 2-(2,3-di-hidro-[1 ,A4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-9-(2,3-dimetóxi- fenil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]lisoquinolin-4-ona, 2-(2,3-di-hidro-[1 ,A4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-9-(2,5-dimetóxi- fenil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]lisoquinolin-4-ona, 2-(2,3-di-hidro-[1 ,4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-9-(3-hidróxi-3-fenil- prop-1-inil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]lisoquinolin-4-ona, 3-13-[2-(2,3-di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-4-0x0-6,7-di- hidro-4H-pirimido[6,1-a]lisoquinolin-9-il]-prop-2-iniloxi)-propionitrila, 2-(2,3-di-hidro-[1 ,A4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-9-(3-metilamino- prop-1-inil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]lisoquinolin-4-ona, 2-(2,3-di-hidro-[1 ,A4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-9-(3-dimetilamino-
prop-1-inil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]lisoquinolin-4-ona, 9-[3-(Benzil-metil-amino)-prop-1-inil]-2-(2,3-di-hidro-[1,4]dioxino[2,3- b]piridin-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4-0na, 2-(2,3-di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-9-[3-(1,1-dioxo- tiomorfolin-4-il)-prop-1-inil]-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4- ona, 13-[2-(2,3-di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-4-0x0-6,7-di- hidro-4H-pirimido[6,1-a]lisoquinolin-9-il]-prop-2-inil)-ureia, 1-(3-[2-(2,3-di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-4-0x0-6,7-di- hidro-4H-pirimido[6,1-a]lisoquinolin-9-il]-prop-2-inil)-imidazolidina-2,4- diona, 9-(3-dietilamino-prop-1-inil)-2-(2,3-di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-2- ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6, 1-alisoquinolin-4-o0na, 9-(3-amino-3-metil-but-1-inil)-2-(2,3-di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-2- ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6, 1-alisoquinolin-4-o0na, 2-(2,3-di-hidro-[1 ,A]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-9-(tetra-hidro-piran- 2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]lisoquinolin-4-ona, 2-(2,3-di-hidro-[1 ,A4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-9-(1H-pirazol-4-il)- 6,7-di-hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4-0na, 2-(2,3-di-hidro-[1 ,A4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-9-(3-hidróxi-but-1- inil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4-0na, 2-(2,3-di-hidro-[1 ,A4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-9-(3-hidróxi-pent-1- inil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4-0na, 2-(2,3-di-hidro-[1 ,A4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-9-(3-hidróxi-hex-1- inil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4-0na, 9-(1-amino-ciclo-hexiletinil)-2-(2,3-di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-2- ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6, 1-alisoquinolin-4-o0na, 2-(2,3-di-hidro-[1 ,A4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-9-(3-hidróxi-5-metil- hex-1-inil)-6,7-di-hidro-pirimido[6, 1-a]lisoquinolin-4-ona, 2-(2,3-di-hidro-[1 ,A4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-9-(3-etil-3-hidróxi-
pent-1-inil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-(2,3-di-hidro-[1 ,4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-9-(3-hidróxi-3-fenil- but-1-inil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]lisoquinolin-4-ona, 2-(2,3-di-hidro-[1 ,A4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-9-(3-hidróxi-4-metil- pent-1-inil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-[(R)-1-(2,3-di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-2-il) metóxi]-9-(oxazol-2- ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6, 1-alisoquinolin-4-o0na, 2-[(R)-1-(2,3-di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-2-il) metóxi]-9-(oxazol-2- ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6, 1-alisoquinolin-4-o0na, 2-[(S)-1-(2,3-di-hidro-[1 ,4]dioxino[2,3-b]piridin-2-il) metóxi]l-9-(oxazol|-2- ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6, 1-alisoquinolin-4-o0na, 9-(3-Butilamino-prop-1-inil)-2-(2,3-di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-2- ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6, 1-alisoquinolin-4-o0na, 2-(2,3-di-hidro-[1 ,A4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-9-(2-morfolin-4-il- etoxiimetil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 9-(3-benzilamino-prop-1-inil)-2-(2,3-di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-2- ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6, 1-alisoquinolin-4-o0na, 2-(2,3-di-hidro-[1 ,A4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-9-(3-fenilamino- prop-1-inil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]lisoquinolin-4-ona, (tetra-hidro-piran-4-il)- amida de ácido 2-(2,3-di-hidro-[1,4]dioxino[2,3- b]piridin-2-ilmetóxi)-4-0x0-6,7-di-hidro-4H-pirimido[6,1-a]isoquinolina-9- carboxílico,
(oxetan-3-ilmetil)-amida de ácido 2-(2,3-di-hidro-[1,4])dioxino[2,3- b]piridin-2-ilmetóxi)-4-0x0-6,7-di-hidro-4H-pirimido[6,1-a]isoquinolina-9- carboxílico, 2-(2,3-di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-9-pirrolidin-1-ilmetil- 6,7-di-hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4-0na, 9-(terc-butilamino-metil)-2-(2,3-di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-2- ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6, 1-alisoquinolin-4-o0na, 2-(2,3-di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-9-piperidin-1-ilmetil-
6,7-di-hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4-0na, 2-(2,3-di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-9-(3-metil-oxetan-3- ilmetóxi-imetil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-(2,3-di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-9-(3-metil-oxetan-3- ilmetóxi-imetil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-(2,3-di-hidro-[1 ,A4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-9-(oxetan-3- iloximetil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]lisoquinolin-4-ona, 9-Ciclopropiletinil-2-(4-isopropil-oxetan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-0na, e 9-Ciclopropiletinil-2-((R)-4-isopropil-oxetan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona.
[00137] Ainda em outra modalidade, o composto para uso é seleci- onado de: 9-metóxi-1-metil-2-[(tetra-hidro-furan-2-ilmetil)-amino]-10-(2,2,2- trifluoro-etóxi)-6,7-di-hidro-pirido[2,1-alisoquinolin-4-ona, 9-ciclopropiletinil-2-((S)-1-[1 ,4]dioxan-2-ilmetóxi)-10-metóxi-1-metil-6,7- di-hidro-pirido[2,1-a]lisoquinolin-4-ona, 9-(2,2-difluoro-ciclopropilmetóxi)-2-((S)-1-[1,4]dioxan-2-ilmetóxi)-10- metóxi-1-metil-6,7-di-hidro-pirido[2,1-alisoquinolin-4-ona, 10-(2,2-difluoro-etóxi)-2-[([1 A]Jdioxan-2-ilmetil)-amino]-9-metóxi-1-metil- 6,7-di-hidro-pirido[2,1-alisoquinolin-4-ona, 9-(2,2-difluoro-etóxi)-10-metóxi-1-metil-2-[(tetra-hidro-furan-2-ilmetil)- amino]-6,7-di-hidro-pirido[2,1-alisoquinolin-4-0na, 10-metóxi-1-metil-2-[(tetra-hidro-furan-2-ilmetil)-amino]-9-(2,2,2- trifluoro-etóxi)-6,7-di-hidro-pirido[2,1-alisoquinolin-4-ona, 9-(6-ciclopropil-piridin-3-i1)-2-((S)-1-[1 4]Jdioxan-2-ilmetóxi)-10-metóxi-1- metil-6,7-di-hidro-pirido[2,1-alisoquinolin-4-ona, 2-(2,3-di-hidro-tieno[3,4-b][1 ,A4Jdioxin-2-ilmetóxi)-9,10-dimetóxi-6,7-di- hidro-pirido[2, 1-alisoquinolin-4-ona, 2-((S)-1-[1 AJdioxan-2-ilmetóxi)-10-metóxi-1-metil-4-0x0-6,7-di-hidro-
4H-pirido[2,1-a]lisoquinolin-9-il éster de ácido trifluoro- metanossulfônico, 2-[([1 AJdioxan-2-ilmetil)-amino]-9-metóxi-1-metil-10-(2,2,2-trifluoro- etóxi)-6,7-di-hidro-pirido[2,1-a]lisoquinolin-4-ona, 10-(2,2-difluoro-etóxi)-9-metóxi-1-metil-2-[(tetra-hidro-furan-2-ilmetil)- amino]-6,7-di-hidro-pirido[2,1-alisoquinolin-4-0na, 2-((S)-1-[1 AJdioxan-2-ilmetóxi)-10-metóxi-1-metil-9-[6-(2,2,2-trifluoro- etóxi)-piridin-3-il]-6,7-di-hidro-pirido[2,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-((S)-1-[1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-9-(6-fluoro-piridin-3-il)-10-metóxi-1- metil-6,7-di-hidro-pirido[2,1-alisoquinolin-4-ona, 9,10-bis-(2,2-difluoro-ciclopropilmetóxi)-2-((S)-1-[1,4]dioxan-2-ilmetóxi)- 1-metil-6,7-di-hidro-pirido[2,1-a]isoquinolin-4-ona, 9-(3,3-difluoro-ciclobutilmetóxi)-2-((S)-1-[1,4]dioxan-2-ilmetóxi)-10- metóxi-1-metil-6,7-di-hidro-pirido[2,1-alisoquinolin-4-ona, 2-((S)-1-[1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-10-metóxi-1-metil-9-(2,2,2-trifluoro- etóxi)-6,7-di-hidro-pirido[2,1-a]lisoquinolin-4-ona, 10-difluorometóxi-9-metóxi-1-metil-2-[(tetra-hidro-furan-2-ilmetil)- amino]-6,7-di-hidro-pirido[2,1-alisoquinolin-4-0na, 10-(2,2-difluoro-etóxi)-9-metóxi-1-metil-2-(tetra-hidro-piran-2-ilmetil)- amino]-6,7-di-hidro-pirido[2,1-alisoquinolin-4-0na, 2-((S)-1-[1 AJdioxan-2-ilmetóxi)-10-metóxi-1-metil-9-(6-0x0-1,6-di-hidro- piridin-3-il)-6,7-di-hidro-pirido[2,1-a]lisoquinolin-4-ona, 2-((S)-1-[1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-10-metóxi-1-metil-9-(3-metil-oxetan-3- ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirido[2,1-a]lisoquinolin-4-0na, 9-metóxi-1-metil-2-[(tetra-hidro-piran-2-ilmetil)-amino]-10-(2,2,2- trifluoro-etóxi)-6,7-di-hidro-pirido[2,1-alisoquinolin-4-ona, 9-(2,2-difluoro-etóxi)-2-((S)-1-[1,4]dioxan-2-ilmetóxi)-10-metóxi-1-metil- 6,7-di-hidro-pirido[2,1-alisoquinolin-4-ona, 2-[([1 AJdioxan-2-ilmetil)-amino]-9,10-dimetóxi-1-metil-6,7-di-hidro- pirido[2,1-alisoquinolin-4-ona,
9-ciclopropiletinil-2-((S)-1-[1,4]dioxan-2-ilmetóxi)-1-metil-6,7-di-hidro- pirido[2,1-alisoquinolin-4-ona, 2-(2,3-di-hidro-benzo[1 ,4]dioxin-2-ilmetóxi)-9-hidróxi-10-metóxi-6,7-di- hidro-pirido[2, 1-alisoquinolin-4-ona, 9-difluorometóxi-2-((S)-1-[1 ,4]dioxan-2-ilmetóxi)-10-metóxi-1-metil-6,7- di-hidro-pirido[2,1-a]lisoquinolin-4-ona, 9-ciclopropilmetóxi-2-((S)-1-[1 4]dioxan-2-ilmetóxi)-10-metóxi-1-metil- 6,7-di-hidro-pirido[2,1-alisoquinolin-4-ona, 2-((S)-1-[1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-9-(4-etóxi-3-trifluorometil-fenil)-10- metóxi-1-metil-6,7-di-hidro-pirido[2,1-alisoquinolin-4-ona, 9,10-dimetóxi-1-metil-2-[(tetra-hidro-piran-2-ilmetil)-amino]-6,7-di-hidro- pirido[2,1-alisoquinolin-4-ona, 8,9-dimetóxi-2-[(tetra-hidro-piran-2-ilmetil)-amino]-6,7-di-hidro- pirido[2,1-alisoquinolin-4-ona, 9,10-dimetóxi-1-metil-2-[(tetra-hidro-furan-2-ilmetil)-amino]-6,7-di-hidro- pirido[2,1-alisoquinolin-4-ona, 10-difluorometilsulfanil-2-((S)-1-[1 4]dioxan-2-ilmetóxi)-9-metóxi-1- metil-6,7-di-hidro-pirido[2,1-alisoquinolin-4-ona, 9-metóxi-1-metil-2-[(tetra-hidro-furan-2-ilmetil)-amino]-6,7-di-hidro- pirido[2,1-alisoquinolin-4-ona, 2-((S)-1-[1 AJdioxan-2-ilmetóxi)-10-metóxi-1-metil-9-(4-trifluorometóxi- fenil)-6,7-di-hidro-pirido[2,1-a]lisoquinolin-4-0na, 9-(2,2-difluoro-ciclopropilmetóxi)-1-metil-2-[(tetra-hidro-furan-2-ilmetil)- amino]-6,7-di-hidro-pirido[2,1-alisoquinolin-4-0na, 8,9-dimetóxi-1-metil-2-[(tetra-hidro-furan-2-ilmetil)-amino]-6,7-di-hidro- pirido[2,1-alisoquinolin-4-ona, 2-(2,3-di-hidro-benzo[1 ,4]dioxin-2-ilmetóxi)-9,10-dimetóxi-1-metil-6,7- di-hidro-pirido[2,1-a]lisoquinolin-4-ona, 2-((S)-1-[1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-9-metóxi-1,10-dimetil-6,7-di-hidro- pirido[2,1-alisoquinolin-4-ona,
8,11-dimetóxi-2-[(tetra-hidro-piran-2-ilmetil)-amino]-6,7-di-hidro- pirido[2,1-alisoquinolin-4-ona,
2-[([1 AJdioxan-2-ilmetil)-amino]-8,11-dimetóxi-6,7-di-hidro-pirido[2,1- alisoquinolin-4-ona, 8,11-dimetóxi-2-[(tetra-hidro-furan-2-ilmetil)-amino]-6,7-di-hidro- pirido[2,1-alisoquinolin-4-ona, 2-[(R)-1-(2,3-di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-2-il) metóxi]-9,10- dimetóxi-1-metil-6,7-di-hidro-pirido[2,1-a]lisoquinolin-4-ona, 2-[([1 AJdioxan-2-ilmetil)-amino]-8,9-dimetóxi-1-metil-6,7-di-hidro- pirido[2,1-alisoquinolin-4-ona, 10-(2,2-difluoro-etóxi)-9-metóxi-1-metil-2-(tetra-hidro-piran-2-ilmetóxi)- 6,7-di-hidro-pirido[2,1-alisoquinolin-4-ona, 8,9-dimetóxi-2-[(tetra-hidro-furan-2-ilmetil)-amino]-6,7-di-hidro- pirido[2,1-alisoquinolin-4-ona, 2-((S)-1-[1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-8,9-dimetóxi-6,7-di-hidro-pirido[2,1- alisoquinolin-4-ona, 2-[(S)-1-(2,3-di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-2-il) metóxi]-9,10- dimetóxi-1-metil-6,7-di-hidro-pirido[2,1-a]lisoquinolin-4-ona, 2-((S)-1-[1 AJdioxan-2-ilmetóxi)-1-metil-9-(piridin-2-ilmetóxi)-6,7-di- hidro-pirido[2, 1-alisoquinolin-4-ona, 2-[([1 AJdioxan-2-ilmetil)-amino]-8,9-dimetóxi-6,7-di-hidro-pirido[2,1- alisoquinolin-4-ona, 2-((S)-1-[1 AJdioxan-2-ilmetóxi)-10-metóxi-1-metil-4-0x0-6,7-di-hidro- 4H-pirido[2,1-a]lisoquinolina-9-carbonitrila, 9-metóxi-1-metil-2-(tetra-hidro-piran-2-ilmetóxi)-10-(2,2,2-trifluoro- etóxi)-6,7-di-hidro-pirido[2,1-a]lisoquinolin-4-ona, 9-(2-ciclopropil-etil)-2-((S)-1-[1 ,4]dioxan-2-ilmetóxi)-1-metil-6,7-di-hidro- pirido[2,1-alisoquinolin-4-ona, 9-(2-ciclopropil-etil)-2-((S)-1-[1 4]dioxan-2-ilmetóxi)-1,7,7-trimetil-6,7-di- hidro-pirido[2, 1-alisoquinolin-4-ona,
2-((S)-1-[1 AJdioxan-2-ilmetóxi)-1,7,7-trimetil-9-(piridin-2-ilmetóxi)-6,7- di-hidro-pirido[2,1-a]lisoquinolin-4-ona, 9,11-dimetóxi-2-[(tetra-hidro-furan-2-ilmetil)-amino]-6,7-di-hidro- pirido[2,1-alisoquinolin-4-ona, 2-(2,3-di-hidro-benzo[1 ,4]dioxin-2-ilmetóxi)-9,10-dimetóxi-6,7-di-hidro- pirido[2,1-alisoquinolin-4-ona, 2-((S)-1-[1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-9,10-dimetóxi-1-metil-6,7-di-hidro- pirido[2,1-alisoquinolin-4-ona, 2-((S)-1-[1 AJdioxan-2-ilmetóxi)-10-metóxi-1-metil-4-0x0-6,7-di-hidro- 4H-pirido[2,1-a]isoquinolin-9-il éster de ácido metanossulfônico, 2-((S)-1-[1 AJdioxan-2-ilmetóxi)-1,7,7-trimetil-9-pentil-6,7-di-hidro- pirido[2,1-alisoquinolin-4-ona, 2-((S)-1-[1 AJdioxan-2-ilmetóxi)-1-metil-9-(3-metil-butil)-6,7-di-hidro- pirido[2,1-alisoquinolin-4-ona, 2-((S)-1-[1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-10-metóxi-1-metil-6,7-di-hidro- pirido[2,1-alisoquinolin-4-ona, 2-([1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-9,10-dimetóxi-6,7-di-hidro-pirido[2,1- alisoquinolin-4-ona, 8,11-dimetóxi-2-(tetra-hidro-piran-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirido[2,1- alisoquinolin-4-ona, 2-((S)-1-[1 AJdioxan-2-ilmetóxi)-9-(5-etil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetóxi)-1- metil-6,7-di-hidro-pirido[2,1-alisoquinolin-4-ona, 2-[([1 AJdioxan-2-ilmetil)-amino]-9,11-dimetóxi-6,7-di-hidro-pirido[2,1- alisoquinolin-4-ona, 8,9-dimetóxi-2-(tetra-hidro-piran-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirido[2,1- alisoquinolin-4-ona, 2-(2,3-di-hidro-benzo[1 ,4]dioxin-2-ilmetóxi)-9-metóxi-6,7-di-hidro- pirido[2,1-alisoquinolin-4-ona, 9-metóxi-1-metil-10-(piridin-2-ilmetóxi)-2-[(tetra-hidro-furan-2-ilmetil)- amino]-6,7-di-hidro-pirido[2,1-alisoquinolin-4-0na,
9-(3,5-dimetil-isoxazo|-4-i1)-2-((S)-1-[1 ,4]Jdioxan-2-ilmetóxi)-1-metil-6,7- di-hidro-pirido[2,1-a]lisoquinolin-4-ona, 9-benzilóxi-2-((S)-1-[1,4]dioxan-2-ilmetóxi)-1-metil-6,7-di-hidro- pirido[2,1-alisoquinolin-4-ona, 9,11-dimetóxi-2-[(tetra-hidro-piran-2-ilmetil)-amino]-6,7-di-hidro- pirido[2,1-alisoquinolin-4-ona, 2-((S)-1-[1 AJdioxan-2-ilmetóxi)-9-hidróxi-10-metóxi-1-metil-6,7-di-hidro- pirido[2,1-alisoquinolin-4-ona, 8,9-dimetóxi-1-metil-2-[(tetra-hidro-piran-2-ilmetil)- amino]-6,7-di-hidro- pirido[2,1-alisoquinolin-4-ona, 9-benzilóxi-1-ciclopropil-2-[(tetra-hidro-furan-2-ilmetil)-amino]-6,7-di- hidro-pirido[2, 1-alisoquinolin-4-ona, 2-((S)-1-[1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-8,11-dimetóxi-6,7-di-hidro-pirido[2,1- alisoquinolin-4-ona, 9-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-i1)-2-((S)-1-[1 4]Jdioxan-2-ilmetóxi)-1-metil- 6,7-di-hidro-pirido[2,1-alisoquinolin-4-ona, 2-((S)-1-[1 AJdioxan-2-ilmetóxi)-1,7,7-trimetil-9-(oxazol-2-ilmetóxi)-6,7- di-hidro-pirido[2,1-a]lisoquinolin-4-ona, 9,11-dimetóxi-2-(tetra-hidro-piran-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirido[2,1- alisoquinolin-4-ona, 2-((S)-1-[1 AJdioxan-2-ilmetóxi)-1-metil-9-(tetra-hidro-piran-4-i1)-6,7-di- hidro-pirido[2, 1-alisoquinolin-4-ona, 9-benzilóxi-2-([1 AJdioxan-2-ilmetóxi)-1,7,7-trimetil-6,7-di-hidro- pirido[2,1-alisoquinolin-4-ona,
[2-((S)-1-[1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-1-metil-4-0x0-6,7-di-hidro-4H- pirido[2,1-a]isoquinolin-9-ilóxil-acetonitrila, 9-ciclopropiletinil-2-((S)-1-[1 ,4]Jdioxan-2-ilmetóxi)-1,7,7-trimetil-6,7-di- hidro-pirido[2, 1-alisoquinolin-4-ona, 9,10-dimetóxi-1-metil-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- pirido[2,1-alisoquinolin-4-ona,
2-((S)-1-[1 AJdioxan-2-ilmetóxi)-1-metil-9-(3-metil-but-1-inil)-6,7-di- hidro-pirido[2, 1-alisoquinolin-4-ona, 9-(5,6-di-hidro-[1,4]dioxin-2-il)-2-((S)-1-[1 ,4Jdioxan-2-ilmetóxi)-1-metil- 6,7-di-hidro-pirido[2,1-alisoquinolin-4-ona, 2-((S)-1-[1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-9-etóxi-1-metil-6,7-di-hidro-pirido[2,1- alisoquinolin-4-ona, 2-((S)-1-[1 AJdioxan-2-ilmetóxi)-1-metil-9-(1-metil-1H-pirazol-4-i1)-6,7-di- hidro-pirido[2, 1-alisoquinolin-4-ona, [2-((S)-1-[1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-1-etil-4-0x0-6,7-di-hidro-4H-pirido[2,1- alisoquinolin-9-ilóxil-acetonitrila, 2-((S)-1-[1 AJdioxan-2-ilmetóxi)-1-metil-9-(1-propil-1H-tetrazol-5- ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirido[2,1-a]lisoquinolin-4-0na, 2-((S)-1-[1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-8,9-dimetóxi-1-metil-6,7-di-hidro- pirido[2,1-alisoquinolin-4-ona, 8,11-dimetóxi-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirido[2,1- alisoquinolin-4-ona, 9-[1,4]dioxan-2-il-2-((S)-1-[1,4]dioxan-2-ilmetóxi)-1-metil-6,7-di-hidro- pirido[2,1-alisoquinolin-4-ona, 2-((S)-1-[1 AJdioxan-2-ilmetóxi)-9-metóxi-1-metil-6,7-di-hidro-pirido[2,1- alisoquinolin-4-ona, 2-((S)-1-[1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-8-hidróxi-9-metóxi-1-metil-6,7-di-hidro- pirido[2,1-alisoquinolin-4-ona, 9-(1-ciclopropil-1H-tetrazol-5-ilmetóxi)-2-((S)-1-[1 ,4]dioxan-2-ilmetóxi)- 1-metil-6,7-di-hidro-pirido[2,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-((S)-1-[1 AJdioxan-2-ilmetóxi)-1-metil-4-0x0-9-(2,2,2-trifluoro-etóxi)- 6,7-di-hidro-4H-pirido[2,1-alisoquinolina-10-carbonitrila, 2,9-bis-((S)-1-[1 AJdioxan-2-ilmetóxi)-1-metil-6,7-di-hidro-pirido[2,1- alisoquinolin-4-ona, 2-((S)-1-[1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-9,11-dimetóxi-6,7-di-hidro-pirido[2,1- alisoquinolin-4-ona,
8,9-dimetóxi-1-metil-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- pirido[2,1-alisoquinolin-4-ona, 2-((S)-1-[1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-1-metil-9-(3-metil-oxetan-3-ilmetóxi)- 6,7-di-hidro-pirido[2,1-alisoquinolin-4-ona, 9-ciclopropiletinil-2-((S)-1-[1,4]dioxan-2-ilmetóxi)-1-etil-6,7-di-hidro- pirido[2,1-alisoquinolin-4-ona, 9,10-dimetóxi-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirido[2,1- alisoquinolin-4-ona, 2-((S)-1-[1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-1-etil-9-(piridin-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- pirido[2,1-alisoquinolin-4-ona, 2-((S)-1-[1 AJdioxan-2-ilmetóxi)-1-etil-9-(1H-tetrazol-Silmetóxi)-6,7-di- hidro-pirido[2, 1-alisoquinolin-4-ona, 2-ciclo-hexilmetóxi-9,10-dimetóxi-1-metil-6,7-di-hidro-pirido[2,1- alisoquinolin-4-ona, 9,10-dimetóxi-1-metil-2-[(tetra-hidro-piran-3-ilmetil)-amino]-6,7-di-hidro- pirido[2,1-alisoquinolin-4-ona, 2-((S)-1-[1 AJdioxan-2-ilmetóxi)-1-etil-9-(1-metil-1H-pirazol-4-i1)-6,7-di- hidro-pirido[2, 1-alisoquinolin-4-ona, 9,10-dimetóxi-1-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- pirido[2,1-alisoquinolin-4-ona, 9-ciclopropilmetóxi-2-((S)-1-[1 4]dioxan-2-ilmetóxi)-1,7,7-trimetil-6,7-di- hidro-pirido[2, 1-alisoquinolin-4-ona, 8,9-dimetóxi-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirido[2,1- alisoquinolin-4-ona, 2-((S)-1-[1 AJdioxan-2-ilmetóxi)-1-etil-9-(3-metóxi-but-1-inil)-6,7-di- hidro-pirido[2, 1-alisoquinolin-4-ona, 8,9-dimetóxi-1-metil-2-(tetra-hidro-piran-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- pirido[2,1-alisoquinolin-4-ona, 9-benzilóxi-1-ciclopropil-2-((S)-1-[1,4]Jdioxan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- pirido[2,1-alisoquinolin-4-ona,
2-((S)-1-[1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-1-etil-9-(3-metil-but-1-inil)-6,7-di-hidro- pirido[2,1-alisoquinolin-4-ona, 2-((S)-1-[1 AJdioxan-2-ilmetóxi)-1-etil-4-0x0-6,7-di-hidro-4H-pirido[2,1- alisoquinolin-9-il éster de ácido trifluoro-metanossulfônico, 9-(2-ciclopropil-etil)-2-((S)-1-[1 ,4]dioxan-2-ilmetóxi)-1-etil-6,7-di-hidro- pirido[2,1-alisoquinolin-4-ona, 9-ciclopropilmetóxi-2-([1,4]dioxan-2-ilmetóxi)-1-metil-6,7-di-hidro- pirido[2,1-alisoquinolin-4-ona, 2-((S)-1-[1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-1-etil-9-(3-metil-butil)-6,7-di-hidro- pirido[2,1-alisoquinolin-4-ona, 9,11-dimetóxi-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirido[2,1- alisoquinolin-4-ona, 2-((S)-1-[1 AJdioxan-2-ilmetóxi)-9-hidróxi-1,7,7-trimetil-6,7-di-hidro- pirido[2,1-alisoquinolin-4-ona, 2-((S)-1-[1 AJdioxan-2-ilmetóxi)-9-metóxi-1-metil-4-0x0-6,7-di-hidro-4H- pirido[2,1-alisoquinolina-10-carbonitrila, 2-((S)-1-[1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-1-etil-9-pentil-6,7-di-hidro-pirido[2,1- alisoquinolin-4-ona, 1-ciclopropil-2-((S)-1-[1 ,4]dioxan-2-ilmetóxi)-9-pentil-6,7-di-hidro- pirido[2,1-alisoquinolin-4-ona, 9-benzilóxi-2-((S)-1-[1 ,4]dioxan-2-ilmetóxi)-1-isopropil-6,7-di-hidro- pirido[2,1-alisoquinolin-4-ona, 2-((S)-1-[1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-1-etil-9-(3-metóxi-butil)-6,7-di-hidro- pirido[2,1-alisoquinolin-4-ona, 1-ciclopropil-2-((S)-1-[1 ,4]dioxan-2-ilmetóxi)-9-(3-metil-butil)-6,7-di- hidro-pirido[2, 1-alisoquinolin-4-ona, 1-ciclopropil-9-(2-ciclopropil-etil)-2-((S)-1-[1,4]dioxan-2-ilmetóxi)-6,7-di- hidro-pirido[2, 1-alisoquinolin-4-ona, 1-ciclopropil-2-((S)-1-[1 ,4]dioxan-2-ilmetóxi)-4-0x0-6,7-di-hidro-4H- pirido[2,1-a]isoquinolin-9-il éster de trifluoro-metanossulfônico,
2-((S)-1-[1 AJdioxan-2-ilmetóxi)-1-isopropil-4-0x0-6,7-di-hidro-4H- pirido[2,1-a]isoquinolin-9-il éster de ácido trifluoro-metanossulfônico, 1-ciclopropil-9-ciclopropiletinil-2-((S)-1-[1,4]dioxan-2-ilmetóxi)-6,7-di- hidro-pirido[2, 1-alisoquinolin-4-ona, 2-((S)-1-[1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-1-isopropil-9-(3-metil-butil)-6,7-di-hidro- pirido[2,1-alisoquinolin-4-ona, 2-((S)-1-[1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-9-hidróxi-8-metóxi-1-metil-6,7-di-hidro- pirido[2,1-alisoquinolin-4-ona, 9-(2-ciclopropil-etil)-2-((S)-1-[1 ,4]dioxan-2-ilmetóxi)-1-isopropil-6,7-di- hidro-pirido[2, 1-alisoquinolin-4-ona, 1-ciclopropil-2-((S)-1-[1 ,4]dioxan-2-ilmetóxi)-9-(3-metil-but-1-inil)-6,7-di- hidro-pirido[2, 1-alisoquinolin-4-ona, 2-([1 A]dioxan-2-ilmetóxi)-9-(2-metóxi-etóxi)-1-metil-6,7-di-hidro- pirido[2,1-alisoquinolin-4-ona, 2-((S)-1-[1 AJdioxan-2-ilmetóxi)-1-isopropil-9-(3-metil-but-1-inil)-6,7-di- hidro-pirido[2, 1-alisoquinolin-4-ona, 9-ciclopropiletinil-2-((S)-1-[1 ,4]Jdioxan-2-ilmetóxi)-1-isopropil-6,7-di- hidro-pirido[2, 1-alisoquinolin-4-ona, 2-((S)-1-[1 AJdioxan-2-ilmetóxi)-9-hidróxi-1-metil-6,7-di-hidro-pirido[2,1- alisoquinolin-4-ona, 2-((S)-1-[1 AJdioxan-2-ilmetóxi)-1-metil-4-0x0-6,7-di-hidro-4H-pirido[2,1- alisoquinolin-9-il éster de ácido trifluoro-metanossulfônico, 2-((S)-1-[1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-1-etil-9-hidróxi-6,7-di-hidro-pirido[2,1- alisoquinolin-4-ona, 9-metóxi-2-[(tetra-hidro-furan-2-ilmetil)-amino]-6,7-di-hidro-pirido[2,1- alisoquinolin-4-ona, 10-hidróxi-9-metóxi-1-metil-2-[(tetra-hidro-piran-2-ilmetil)- amino]-6,7-di- hidro-pirido[2, 1-alisoquinolin-4-ona, 2-[([1 AJdioxan-2-ilmetil)-amino]-10-hidróxi-9-metóxi-1-metil-6,7-di- hidro-pirido[2, 1-alisoquinolin-4-ona,
10-hidróxi-9-metóxi-1-metil-2-(tetra-hidro-piran-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- pirido[2,1-alisoquinolin-4-0na, e 10-benzilóxi-2-((S)-1-[1 ,4]dioxan-2-ilmetóxi)-9-metóxi-1-metil-6,7-di- hidro-pirido[2, 1-alisoquinolin-4-ona.
[00138] Em uma outra modalidade, o composto para uso é selecio- nado de 4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]-9,10-dimetóxi-1-metil-6,7-di- hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 9,10-dimetóxi-1-metil-4-(tetra-hidrofuran-2-ilmetilamino)-6,7-di- hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 1-etil-9-hidróxi-4-(tetra-hidrofuran-2-ilmetilamino)-6,7-di-hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 9,10-dimetóxi-4-[(tetra-hidro-furan-2-ilmetil)-amino]-6,7-di-hidro- pirido[2,1-alisoquinolin-2-ona, 4-[([1 A]Jdioxan-2-ilmetil)-amino]-9,10-dimetóxi-6,7-di-hidro-pirido[2,1- alisoquinolin-2-ona, 4-[[(2R)-1,4-dioxan-2-il]metilamino]-9,10-dimetóxi-1-metil-6,7-di- hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 9-(2,2-difluoro-ciclopropilmetóxi)-1-metil-4-[(tetra-hidro-furan-2-ilmetil)- amino]-6,7-di-hidro-pirido[2,1-alisoquinolin-2-ona, 1-metil-4-(tetra-hidrofuran-2-ilmetilamino)-9-(2,2,2-trifluoroetóxi)-6,7-di- hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, -Metil-4-[(tetra-hidro-furan-2-ilmetil)-amino]-9-(tetra-hidro-furan-2-ilóxi)- 6,7-di-hidro-pirido[2,1-alisoquinolin-2-ona, 8,9-dimetóxi-1-metil-4-(tetra-hidrofuran-2-ilmetilamino)-6,7-di- hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]-8,9-dimetóxi-1-metil-6,7-di- hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 9-(2,2-difluoroetóxi)-1-metil-4-(tetra-hidropiran-2-ilmetilamino)-6,7-di- hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona,
1-metil-4-(tetra-hidropiran-2-ilmetilamino)-9-(2,2,2-trifluoroetóxi)-6,7-di- hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 8,9-dimetóxi-1-metil-4-(tetra-hidropiran-2-ilmetilamino)-6,7-di- hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 4-(1,4-dioxan-2-ilmetilamino)-8,9-dimetóxi-1-metil-6,7-di-hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]-1-metil-9-(2,2,2-trifluoroetóxi)-6,7-di- hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 4-(1,4-dioxan-2-ilmetilamino)-8,9-dimetóxi-6,7-di-hidrobenzo[a] quinoli- zin-2-ona, 8,9-dimetóxi-4-(tetra-hidrofuran-2-ilmetilamino)-6,7-di-hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 4-(1,4-dioxan-2-ilmetilamino)-9-hidróxi-8-metóxi-6,7-di-hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 4-(1,4-dioxan-2-ilmetilamino)-8-hidróxi-9-metóxi-6,7-di-hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 9-(2,2-difluoro-etóxi)-4-[([1,4]dioxan-2-ilmetil)-amino]-8-metóxi-1-metil- 6,7-di-hidro-pirido[2,1-alisoquinolin-2-ona, 9-(2,2-difluoro-etóxi)-8-metóxi-1-metil-4-[(tetra-hidro-furan-2-ilmetil)- amino]-6,7-di-hidro-pirido[2,1-alisoquinolin-2-ona, 4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]-1-metil-2-0x0-6,7-di-hidrobenzo[a] qui- nolizina-9-carbonitrila, 9-(2,2-difluoroetóxi)-1-etil-4-(tetra-hidrofuran-2-ilmetilamino)-6,7-di- hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 1-etil-4-(tetra-hidrofuran-2-ilmetilamino)-9-(2,2,2-trifluoroetóxi)-6,7-di- hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 8,9-dimetóxi-1-metil-4-(tetra-hidrofuran-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 8,9-dimetóxi-1-metil-4-(tetra-hidropiran-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona,
4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]-1-metil-9-(tetra-hidropiran-4-ilmetóxi)- 6,7-di-hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]-1-metil-9-(2-piridilmetóxi)-6,7-di- hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]Jmetóxi]-1-metil-9-[[3- (trifluorometóxi)fenil|metóxi]-6,7-di-hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 9-benzilóxi-4-[[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]-1-metil-6,7-di-hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 9-benzilóxi-4-[[(2R)-1,4-dioxan-2-il]metilamino]-1-metil-6,7-di- hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 9-(2,2-difluoroetóxi)-4-[[(2R)-1,4-dioxan-2-il]metilamino]-1-metil-6,7-di- hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 4-[[(2R)-1,4-dioxan-2-il]metilamino]-1-metil-9-(2,2,2-trifluoroetóxi)-6,7- di-hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, [4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]|metóxi]-1-metil-2-0x0-6,7-di-hidrobenzo[a] qui- nolizin-9-il] trifluorometanossulfonato, 4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]-1-metil-9-[(1-metilpirazol-4-il) metóxi]- 6,7-di-hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 9-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-i1)-4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]l-1-metil- 6,7-di-hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]-9-(1-etilpirazol-4-i1)-1-metil-6,7-di- hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]l-1-metil-9-tetra-hidropiran-4-il-6,7-di- hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 1-metil-4-[[(2S)-tetra-hidrofuran-2-il]metilamino]-9-(2,2,2-trifluoroetóxi)- 6,7-di-hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 1-metil-9-[(3-metil-1,2,4-0xadiazol-5-il) metóxi]-4-(tetra-hidrofuran-2- ilmetóxi)-6,7-di-hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 1-metil-9-[(3-metil-1,2,4-0xadiazol-5-il) metóxi]-4-(tetra-hidropiran-2- ilmetóxi)-6,7-di-hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona,
1-metil-9-(2-piridilmetóxi)-4-(tetra-hidrofuran-2-ilmetóxi)-6,7-di- hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 1-metil-9-(2-piridilmetóxi)-4-(tetra-hidropiran-2-ilmetóxi)-6,7-di- hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 1-metil-4-(tetra-hidrofuran-2-ilmetóxi)-9-(tetra-hidropiran-3-ilmetóxi)- 6,7-di-hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 1-metil-4-(tetra-hidropiran-2-ilmetóxi)-9-(tetra-hidropiran-3-ilmetóxi)-6,7- di-hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]-1-metil-9-(tetra-hidropiran-3-ilmetóxi)- 6,7-di-hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 1-metil-9-[(6-metil-3-piridil)netóxi]-4-(tetra-hidrofuran-2-ilmetóxi)-6,7-di- hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 1-metil-9-[(6-metil-3-piridil)netóxi]-4-(tetra-hidropiran-2-ilmetóxi)-6,7-di- hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]l-1-metil-9-[(6-metil-3-piridil)|metóxi]-6,7- di-hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 9-(2-dimetilaminoetilóxi)-1-metil-4-(tetra-hidrofuran-2-ilmetóxi)-6,7-di- hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 9-(2-dimetilaminoetilóxi)-1-metil-4-(tetra-hidropiran-2-ilmetóxi)-6,7-di- hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 9-(2-dimetilaminoetilóxi)-4-[[(2S)-1,4-dioxan-2-il]|metóxi]-1-metil-6,7-di- hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, [4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]|metóxi]-1-metil-2-0x0-6,7-di-hidrobenzo[a] qui- nolizin-9-il] metanossulfonato, 1-metil-9-(2-piridilmetóxi)-4-[[(2S)-tetra-hidrofuran-2-il]|metóxi]-6,7-di- hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]-1-metil-9-[(3-metil-1,2,4-0xadiazol-5- il)metóxi]-6,7-di-hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 9-(difluorometóxi)-4-[[(2S)-1,4-dioxan-2-il]|metóxi]-1-metil-6,7-di- hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona,
4-[4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]-1-metil-2-0x0-6,7-di-hidrobenzo[a] quinolizin-9-ilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila, 9-(2,2-difluoroetóxi)-4-[[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]l-1-metil-6,7-di- hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 4,9-bis[[(2S)-1,4-dioxan-2-il]|metóxi]-1-metil-6,7-di-hidrobenzo[a] quino- lizin-2-ona, 4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]-1-metil-9-morfolino-6,7-di-hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]-1-metil-9-fenilsulfanil-6,7-di- hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 9-(4,4-difluoro-1-piperidil)-4-[[(2S)-1,4-dioxan-2-il]|metóxi]-1-metil-6,7-di- hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]-1-metil-9-piperazin-1-il-6,7-di- hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 9-(benzenossulfonil)-4-[[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]-1-metil-6,7-di- hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]-1-metil-9-(4-metilsulfonilpiperazin-1-il)- 6,7-di-hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 9-[4-(ciclopropanocarbonil)piperazin-1-il]-4-[[(28S)-1,4-dioxan-2- illmetóxil-1-metil-6,7-di-hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, N-[4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]Jmetóxi]-1-metil-2-0x0-6,7-di-hidrobenzo([a] quinolizin-9-il|ciclopropanocarboxamida, 3-[4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]l-1-metil-2-0x0-6,7-di-hidrobenzo[a] quinolizin-9-ilJazetidina-1-carboxilato de terc-butila, 4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]-1-metil-9-[2-(trifluorometóxi)etóxi]-6,7- di-hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, N-[4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]Jmetóxi]-1-metil-2-0x0-6,7-di-hidrobenzo([a] quinolizin-9-il]-N-metil-ciclopropanocarboxamida, 4-[4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]-1-metil-2-0x0-6,7-di-hidrobenzo[a] quinolizin-9-i1]-3,6-di-hidro-2H-piridina-1-carboxilato de terc-butila,
4-[4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]-1-metil-2-0x0-6,7-di-hidrobenzo[a] quinolizin-9-il]piperidina-1-carboxilato de terc-butila, 4-[4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]-1-metil-2-0x0-6,7-di-hidrobenzo[a] quinolizin-9-i1]-3,6-di-hidro-2H-piridina-1-carboxilato de metila, 4-[4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]-1-metil-2-0x0-6,7-di-hidrobenzo[a] quinolizin-9-i1]-3,6-di-hidro-2H-piridina-1-carboxilato de etila, 4-[4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]-1-metil-2-0x0-6,7-di-hidrobenzo[a] quinolizin-9-i1]-3,6-di-hidro-2H-piridina-1-carboxilato de isopropila, 4-[4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]-1-metil-2-0x0-6,7-di-hidrobenzo[a] quinolizin-9-i1]-3,6-di-hidro-2H-piridina-1-carboxilato de 2,2,2- trifluoroetila, 4-[4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]-1-metil-2-0x0-6,7-di-hidrobenzo[a] quinolizin-9-il]piperidina-1-carboxilato de metila, 4-[4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]-1-metil-2-0x0-6,7-di-hidrobenzo[a] quinolizin-9-il]piperidina-1-carboxilato de etila, 4-[4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]-1-metil-2-0x0-6,7-di-hidrobenzo[a] quinolizin-9-il]piperidina-1-carboxilato de isopropila, 4-[4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]-1-metil-2-0x0-6,7-di-hidrobenzo[a] quinolizin-9-ilpiperidina-1-carboxilato de 2,2,2-trifluoroetila, N-ciclopropil-4-[[(28S)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]-1-metil-2-0x0-6,7-di- hidrobenzo[a] quinolizina-9-carboxamida, 4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]-9-hidróxi-1-metil-6,7-di-hidrobenzo([a] quinolizin-2-ona, 9-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-4-[[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]-1-metil-6,7- di-hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]-1-metil-9-(6-0xa-2-azaspiro[3.3]heptan- 2-i1)-6,7-di-hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, N-ciclopropil-4-[[(28S)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]-N, 1-dimetil-2-0x0-6,7-di- hidrobenzo[a] quinolizina-9-carboxamida, 4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]-9-metóxi-1-metil-6,7-di-hidrobenzo[a]
quinolizin-2-ona, 4-(1,4-dioxan-2-ilmetóxi)-1-metil-9-(2,2,2-trifluoroetóxi)-6,7-di- hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]-9-(3-fluoroazetidin-1-i1)-1-metil-6,7-di- hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]-9-[3-(1-hidróxi-1-metil-etil)azetidin-1-il]- 1-metil-6,7-di-hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 9-(azetidin-1-i1)-4-[[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]-1-metil-6,7-di- hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]l-1-metil-9-(3-metilsulfonilazetidin-1-il)- 6,7-di-hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]-1-metil-9-(3-pirazol-1-ilazetidin-1-i1)-6,7- di-hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 9-(3,3-dimetilazetidin-1-i1)-4-[[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]-1-metil-6,7- di-hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 1-[4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]-1-metil-2-0x0-6,7-di-hidrobenzo[a] quinolizin-9-ilJazetidina-3-carboxilato de metila, 4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]-1-metil-9-(3-piridil)-6,7-di-hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]-9-(3-fluorofenil)-1-metil-6,7-di- hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]-1-metil-9-(4-piridil)-6,7-di-hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]-1-metil-9-(2-piridil)-6,7-di-hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]-1-metil-9-(3-metil-2-piridil)-6,7-di- hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]-1-metil-9-(4-metil-2-piridil)-6,7-di- hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 3-[[4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]l-1-metil-2-0x0-6,7-di-hidrobenzo[a]
quinolizin-9-ilJóxilazetidina-1-carboxilato de terc-butila, 3-deuterio-9-(1-deuterio-2,2-difluoro-vinilóxi)-4-[[(2S)-1,4-dioxan-2- illmetóxil-1-metil-6,7-di-hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 9-(1,1-dideuterio-2,2,2-trifluoro-etóxi)-4-[[(2S)-1,4-dioxan-2-il]|metóxi]-1- metil-6,7-di-hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 9-benzilóxi-1-metil-4-(oxetan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidrobenzo[a] — quinoli- zin-2-ona, 9-benzilóxi-1-metil-4-[[(2S)-tetra-hidrofuran-2-il]metóxi]-6,7-di- hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 9-benzilóxi-1-metil-4-(tetra-hidropiran-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]l-9-(3-metóxi-iazetidin-1-il)-1-metil-6,7-di- hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]l-9-(4-metóxi-1-piperidil)-1-metil-6,7-di- hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]-1-metil-9-[4-(piperidina-1-carbonil)-1- piperidil]-6,7-di-hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]-1-metil-9-(4-fenil-1-piperidil)-6,7-di- hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 1-[4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]-1-metil-2-0x0-6,7-di-hidrobenzo[a] quinolizin-9-il]piperidina-4-carboxilato de metila, 4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]-9-[4-(etoxiimetil)-1-piperidil]-1-metil-6,7- di-hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]-1-metil-9-(1-piperidil)-6,7-di- hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]-1-metil-9-(3-metil-1-piperidil)-6,7-di- hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]-9-[4-(4-fluorofenil)-1-piperidil]-1-metil- 6,7-di-hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 9-[1-(ciclopropanocarbonil)azetidin-3-ilJóxi-4-[[(2S)-1,4-dioxan-2-
illmetóxil-1-metil-6,7-di-hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]-1-metil-9-[1-(2,2,2- trifluoroacetil)azetidin-3-ilJóxi-6,7-di-hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 3-[[4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]l-1-metil-2-0x0-6,7-di-hidrobenzo[a] quinolizin-9-ilJóxilazetidina-1-carboxilato de etila, 4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]-1-metil-9-[4-(3-piridilóxi)-1-piperidil]-6,7- di-hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 1-[4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]-1-metil-2-0x0-6,7-di-hidrobenzo[a] quinolizin-9-il]piperidina-4-carboniítrila, 9-(3,3-difluoro-1-piperidil)-4-[[(2S)-1,4-dioxan-2-il]|metóxi]-1-metil-6,7-di- hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]-9-isopropil-1-metil-6,7-di-hidrobenzo([a] quinolizin-2-ona, 3-deuterio-4-[[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]l-1-metil-9-(2,2,2- trifluoroetóxi)-6,7-di-hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 3-deuterio-4-[[(28S)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]l-1-metil-9-(1,1,2,2- tetradeuterio-2-fluoro-etóxi)-6,7-di-hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 3-[[4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]l-1-metil-2-0x0-6,7-di-hidrobenzo[a] quinolizin-9-ilJóxilpirrolidina-1-carboxilato de terc-butila, 4-[[4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]l-1-metil-2-0x0-6,7-di-hidrobenzo[a] quinolizin-9-ilJóxilpiperidina-1-carboxilato de terc-butila, 4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]-1-metil-9-[metil(3,3,3- trifluoropropil)amino]-6,7-di-hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]-1-metil-9-pirrolidin-1-i1-6,7-di- hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 9-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]-1-metil-6,7- di-hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]-1-metil-9-[3-(trifluorometil)azetidin-1-il]- 6,7-di-hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]-1-metil-9-[4-(trifluorometil)-3,6-di-hidro-
2H-piridin-1-i1]-6,7-di-hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]l-1-metil-9-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-i1]-6,7- di-hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]-9-(3-fluoro-1-piperidil)-1-metil-6,7-di- hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 9-carbazol-9-il-4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]-1-metil-6,7-di- hidrobenzo [a]quinolizin-2-ona, 9-(3,5-dimetil-1-piperidil)-4-[[(2S)-1,4-dioxan-2-il]Jmetóxi]-1-metil-6,7-di- hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 9-(3,3-dimetilpirrolidin-1-i1)-4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]-1-metil-6,7- di-hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 9-(4,4-dimetil-1-piperidil)-4-[[(2S)-1,4-dioxan-2-il]Jmetóxi]-1-metil-6,7-di- hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]-1-metil-9-[4-(trifluorometil)-1-piperidil]- 6,7-di-hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]-1-metil-9-(4-metil-1-piperidil)-6,7-di- hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]l-1-metil-9-(2,2,2-trifluoroetilamino)-6,7- di-hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]-1-metil-9-(2-metil-1-piperidil)-6,7-di- hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 9-[1-(ciclopropanocarbonil)pirrolidin-3-ilJóxi-4-[[(2S)-1,4-dioxan-2- illmetóxil-1-metil-6,7-di-hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 3-[[4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]|metóxi]-1-metil-2-0x0-6,7-di-hidrobenzo [a]quinolizin-9-il]Jóxi]pirrolidina-1-carboxilato de etila, 9-[1-(ciclopropanocarbonil)azetidin-3-i1]-4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]- 1-metil-6,7-di-hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 3-[4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]l-1-metil-2-0x0-6,7-di-hidrobenzo[a] quinolizin-9-ilJazetidina-1-carboxilato de etila, 3-[4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]l-1-metil-2-0x0-6,7-di-hidrobenzo[a]
quinolizin-9-il]-N, N-dimetil-azetidina-1-carboxamida, 3-[4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]l-1-metil-2-0x0-6,7-di-hidrobenzo[a] quinolizin-9-il]-N-isopropil-azetidina-1-carboxamida, 3-[[4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]l-1-metil-2-0x0-6,7-di-hidrobenzo[a] quinolizin-9-ilJóxi]l-N, N-dimetil-azetidina-1-carboxamida, 3-[4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]l-1-metil-2-0x0-6,7-di-hidrobenzo[a] quinolizin-9-il]-N-isopropil-azetidina-1-carboxamida, 9-benzilóxi-4-[(4,4-dimetiloxetan-2-il)metóxi]-1-metil-6,7-di-hidrobenzo [a]quinolizin-2-ona, 9-benzilóxi-1-metil-4-[(2-metiltetra-hidrofuran-2-il) metóxi]-6,7-di- hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 9-benzilóxi-4-[(5,5-dimetiltetra-hidrofuran-2-il) metóxi]-1-metil-6,7-di- hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]l-1-metil-9-(2,2,3,3,3-pentafluoropropóxi)- 6,7-di-hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]-1-metil-6,7-di-hidrobenzo[a] quinolizin- 2-0na, 4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]l-1-metil-9-(2-oxopirrolidin-1-i1)-6,7-di- hidrobenzo[a] quinolizin-2-0na, e 3-deuterio-4-[[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]l-1-metil-9-(1,1,2,2-tetradeu- terio -2-fluoro-etóxi)-6,7-di-hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona.
[00139] Em uma modalidade, o composto para uso é 9-Ciclopro- piletinil-2-((S)-1-[1,4]dioxan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6, 1-a]iso- quinolin-4-ona.
[00140] Em outra modalidade, o composto para uso é 4-[[(28S)-1,4- dioxan-2-il]metóxi]l-1-metil-9-(2,2,2-trifluoroetóxi)-6,7-di-hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona.
[00141] Em uma modalidade um composto da invenção não é uma variante isotópica.
[00142] Em um aspecto, um composto da invenção de acordo com qualquer uma das modalidades descritas aqui está presente como a base livre.
[00143] Em um aspecto, um composto da invenção de acordo com qualquer uma das modalidades descritas aqui é um sal farmaceutica- mente aceitável.
[00144] Em um aspecto, um composto da invenção de acordo com qualquer uma das modalidades descritas aqui é um solvato do com- posto.
[00145] Em um aspecto, um composto da invenção de acordo com qualquer uma das modalidades descritas aqui é um solvato de um sal farmaceuticamente aceitável de um composto.
[00146] “Embora os grupos especificados para cada modalidade ge- ralmente tenham sido listados acima separadamente, um composto da invenção inclui um em que várias ou todas as modalidades na fórmula acima, bem como outras fórmulas apresentadas aqui, é selecionado por um ou mais membros ou grupos particulares designados respecti- vamente, para cada variável. Portanto, esta invenção pretende incluir todas as combinações de tais modalidades dentro de seu escopo.
[00147] Embora grupos especificados para cada modalidade te- nham sido listados, de modo geral, acima separadamente, um com- posto da invenção pode ser aquele para o qual uma ou mais variáveis (por exemplo, grupos R) são selecionadas de uma ou mais modalida- des de acordo com qualquer uma das fórmulas listadas acima. Portan- to, a presente invenção destina-se a incluir todas as combinações de variáveis a partir de qualquer uma das modalidades descritas dentro de seu escopo.
[00148] Alternativamente, a exclusão de uma ou mais variáveis es- pecificadas de um grupo ou uma modalidade, ou combinações dos mesmos é também contemplada pela presente invenção.
[00149] Em certos aspectos, a presente invenção fornece profár-
macos e derivados dos compostos de acordo com as fórmulas acima. Profármacos são derivados dos compostos da invenção, que têm gru- pos metabolicamente cliváveis e tornam-se, por solvólise ou sob con- dições fisiológicas, os compostos da invenção, que são farmaceutica- mente ativos, in vivo. Tais exemplos incluem, porém não estão limita- dos aos, derivados de éster de colina e similares, ésteres de N- alquilmorfolina e similares.
[00150] Outros derivados dos compostos desta invenção têm ativi- dade tanto em suas formas de ácido quanto derivadas de ácido, porém a forma sensível ao ácido frequentemente oferece vantagens de solu- bilidade, compatibilidade tecidual ou liberação retardada no organismo do mamífero (Bundgard, H, 1985). Profármacos incluem derivados de ácido bem conhecidos por praticantes da técnica, tais como, por exemplo, ésteres preparados pela reação de ácido origem com um ál- cool adequado, ou amidas preparadas por reação do composto de ácido origem com uma amina substituída ou não substituída, ou ani- dridos de ácido, ou anidridos mistos. Ésteres aromáticos ou alifáticos simples, amidas e anidridos derivados de grupos acídicos pendentes nos compostos desta invenção são profármacos preferidos. Em alguns casos, é desejável preparar profármacos do tipo éster duplo tais como (acilóxi)alquil ésteres ou ((alcoxicarbonil)óxi)alquilésteres. Particular- mente úteis são o C;: a Cg alquil, C2-Cg alquenil, aril, C7-C12 arila substi- tuída, e C7-C12 arilalquil ésteres dos compostos da invenção.
COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS
[00151] Quando empregado como um farmacêutico, um composto da invenção é tipicamente administrado na forma de uma composição farmacêutica. Tais composições podem ser preparadas de uma manei- ra bem conhecida na técnica farmacêutica e compreendem pelo me- nos um composto ativo da invenção de acordo com a Fórmula |. Ge- ralmente, um composto da invenção é administrado em uma quantida-
de farmaceuticamente eficaz. A quantidade de composto da invenção realmente administrada tipicamente será determinada por um medico, à luz das circunstências relevantes, incluindo a condição a ser tratada, a rotina escolhida de administração, o composto real da invenção ad- ministrado, a idade, peso e resposta do paciente individual, a gravida- de dos sintomas do paciente, e similares.
[00152] As composições farmacêuticas desta invenção podem ser administradas por uma variedade de rotinas incluindo oral, retal, trans- dérmica, subcutânea, intra-articular, intravenosa, intramuscular, e in- tranasal. Dependendo da rotina pretendida de liberação, um composto da invenção é preferivelmente formulado como composições injetáveis ou orais ou como pomadas, como loções ou como emplastros, todas para administração transdérmica.
[00153] As composições para administração oral podem adotar a forma de soluções ou suspensões líquidas volumosas, ou pós volumo- sos. Mais comumente, entretanto, as composições são apresentadas em formas de dosagem unitparia para facilitar a a dosagem precisa. O termo formas de dosagem unitária' refere-se às unidades fisicamente discretas como dosagens unitárias para indivíduos humanos e outros mamíferos, cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de materia ativo para produzir o efeito terapêutico desejado, em asso- ciação com um excipiente, veículo ou portador farmacêutico adequa- do. Formas de dosagem unitárias típicas incluem ampolas ou seringas pré-carregadas, pré-medidas das composições líquidas, comprimidos, cápsulas ou similares no caso de composições sólidas. Em tais com- posições, o composto da invenção de acordo com a Fórmula | é ge- ralmente o menor componente (de cerca de 0,1 a cerca de 50% por peso ou preferivelmente de cerca de 1 a cerca de 40% por peso) com o restante sendo os vários veículos ou portadores e auxiliares de pro- cessamento úteis para a formação da forma de dosagem desejada.
[00154] Formas líquidas adequadas para administração oral podem incluir um veículo aquoso ou não aquoso adequado, com tampões, agentes de suspensão e dispersão, corantes, aromatizantes e simila- res. As formas sólidas podem incluir, por exemplo, qualquer um dos seguintes ingredientes, ou compostos de invenções de uma natureza similar: um aglutinante, tal como celulose microcristalina, goma traga- canto ou gelatina; um excipiente tal como amido ou lactose, um agente desintegrante tal como ácido algínico, Primogel ou amido de milho; um lubrificante tal como estearato de magnésio; um deslizante tal como dióxido de silício coloidal; um agente adoçante tal como sacarose ou sacarina; ou um agente aromatizante, tal como hortelã-pimenta ou aroma de laranja.
[00155] As composições injetáveis são tipicamente baseadas em solução salina estéril injetável ou solução salina tamponada com fosfa- to ou outros veículos injetáveis conhecidos na técnica. Como antes, o composto ativo da invenção de acordo com a Fórmula | em tais com- posições é tipicamente um componente menor, geralmente sendo de cerca de 0,05 a 10% por peso com o restante sendo o veículo injetável e similares.
[00156] As composições transdérmicas são tipicamente formuladas como uma pomada ou creme tópico contendo o(s) ingrediente(s) ati- vo(s), geralmente em uma quantidade que varia de cerca de 0,01 a cerca de 20% por peso, de preferência de cerca de 0,1 a cerca de 20% por peso, de preferência de cerca de 0,1 a cerca de 10% em pe- so, e mais preferencialmente de cerca de 0,5 a cerca de 15% em pe- so. Quando formulados como uma pomada, os ingredientes ativos se- rão tipicamente combinados com uma base de pomada parafínica ou miscível em água. Alternativamente, os ingredientes ativos podem ser formulados em um creme com, por exemplo, uma base de creme de óleo-em-água. Tais formulações transdérmicas são bem conhecidas na técnica e geralmente incluem ingredientes adicionais para realçar a penetração dérmica de estabilidade dos ingredientes ativos ou da for- mulação. Todas as tais formulações e ingredientes transdérmicos co- nhecidos estão incluídos no escopo desta invenção.
[00157] Um composto da invenção pode também ser administrado por um dispositivo transdérmico. Consequentemente, a administração transdérmica pode ser realizada usando um emplastro ou do tipo rser- vatório ou membrane posora, ou de uma variedade de matriz sólida.
[00158] Os componentes descritos acima para composições oral- mente administráveis, injeáveis ou topicamente administráveis são me- ramente representativos. Outros materiais, bem como ténicas de pro- cessamento e similares são estabelecidos na Parte 8 de Remington's Pharmaceutical Sciences, 17º edição, 1985, Mack Publishing Com- pany, Easton, Pennsylvania, que é incorporado aqui por referência.
[00159] Um composto da invenção pode também ser administrado em formas de liberação prolongada ou de sistemas de liberação de fármaco liberação prolongada. Uma descrição de materiais de libera- ção prolongada representativos pode ser encontrada em Remington's Pharmaceutical Sciences.
[00160] Os seguintes exemplos de formulação ilustram as composi- ções farmacêuticas representativas que podem ser preparadas de acordo com esta invenção. A presente invenção, entretanto, não está limitada às seguintes composições farmacêuticas. Formulação 1 — comprimidos
[00161] Um composto da invenção de acordo com a Fórmula | pode ser misturado como um pó seco com um aglutinante de gelatina seca em uma relação de peso de aproximadamente 1:2. Uma quantidade menor de estearato de magnésio pode ser adicionada como um lubrifi- cante. A mistura pode ser formada em comprimidos de 240 a 270 mg (80 a 90 mg de composto ativo da invenção de acordo com a Fórmula
| por comprimido) em uma máquina de produção de comprimido. Formulação 2 - Cápsulas
[00162] Um composto da invenção de acordo com a Fórmula | pode ser misturado como um pó seco com um diluente de amido em uma relação de peso de aproximadamente 1:1. A mistura pode ser carre- gada em cápsulas de 250 mg (125 mg de composto ativo da invenção de acordo com a Fórmula | por cápsula). Formulação 3 - Líquido
[00163] “Um composto da invenção de acordo com a Fórmula | (125 mg), pode ser misturado com sacarose (1,75 g) e goma xantan (4 mg) e a mistura resultant epode ser misturada, passada através de uma peneira U.S. de mesh 10, e em seguida misturada com uma solução previamente preparada de celulose microcristalina carboximetil celulo- se de sódio (11:89, 50 mg) em água. Benoato de sódio (10 mg), aro- matizante e corante podem ser diluídos com água e adicionados com agitação. Água suficiente pode em seguida ser adicionada com agita- ção. Mais água suficiente pode ser em seguida adicionada para pro- duzir um volume total de 5 mL. Formulação 4 - Comprimidos
[00164] Um composto da invenção de acordo com a Fórmula | pode ser misturado como um pó seco com um aglutinante de gelatina seca em uma relação de peso de aproximadamente 1:2. Uma quantidade menor de estearato de magnésio pode ser adicionada como um lubrifi- cante. A mistura pode ser formada em comprimidos de 450 a 900 mg (150 a 300 mg de composto ativo da invenção de acordo com a Fór- mula |) em uma máquina de produção de comprimido. Formulação 5 - Injeção
[00165] — Um composto da invenção de acordo com a Fórmula | pode ser dissolvido ou suspenso em um meio aquoso injetável de salina es- téril tamponade para uma concentração de aproximadamente 5 mg/mL. Formulação 6 - Tópica
[00166] Álcool estearílico (250 g) e um petrolato branco (250 g) po- dem ser derretidos a 75ºC e em seguida, uma mistura de um compos- to da invenção de acordo com a Fórmula | (50 g) metilparabeno (0,25 g), propilparabeno (0,15 g), lauril sulfato de sódio (10 g), e propileno glicol (120 g) dissolvida em água (cerca de 370 g) pode ser adicionada e a mistura resultante pode ser agitada até congelar.
MÉTODOS DE TRATAMENTO
[00167] Em uma modalidade, a presente invenção fornece os com- postos da invenção, ou composições farmacêuticas compreendendo um composto da invenção, para uso na profilaxia e/ou tratamento de uma ou mais doenças fibróticas. Em uma modalidade particular, a do- ença fibrótica é NASH e/ou NAFLD. Em uma modalidade mais particu- lar, a doença fibrótica é NASH. Em outra modalidade mais particular, a doença fibrótica é fibrose pulmonar idiopática (FPI).
[00168] Em outra modalidade, a presente invenção fornece com- postos da invenção, ou composições farmacêuticas compreendendo um composto da invenção para uso na fabricação de um medicamento para uso na profilaxia e/ou tratamento de uma ou mais doenças fibróti- cas. Em uma modalidade particular, a doença fibrótica é NASH e/ou NAFLD. Em uma modalidade mais particular, a doença fibrótica é NASH. Em outra modalidade mais particular, a doença fibrótica é fi- brose pulmonar idiopática (IPF).
[00169] Em método adicional de aspectos de tratamento, esta in- venção fornece métodos de profilaxia e/ou tratamento de um mamífero afligido com doenças fibróticas, cujos métodos compreendem a admi- nistração de uma quantidade eficaz de um composto da invenção ou uma ou mais das composições farmacêuticas descritas aqui para o tratamento ou profilaxia da referida condição. Em uma modalidade par-
ticular, a doença fibrótica é NASH e/ou NAFLD. Em uma modalidade mais particular, a doença fibrótica é NASH. Em outra modalidade mais particular, a doença fibrótica é fibrose pulmonar idiopática (FPI).
[00170] Em uma modalidade, a presente invenção fornece compo- sições farmacêuticas compreendendo um composto da invenção, e outro agente terapêutico. Em uma modalidade particular, o outro agen- te terapêutico é um agente de tratamento de doença fibrótica. Em uma modalidade particular, a doença fibrótica é NASH e/ou NAFLD. Em uma modalidade mais particular, a doença fibrótica é NASH. Em outra modalidade mais particular, a doença fibrótica é fibrose pulmonar idio- pática (FPI).
[00171] Em uma modalidade, a presente invenção fornece os com- postos da invenção, ou composições farmacêuticas compreendendo um composto da invenção, para uso na profilaxia e/ou tratamento de um indivíduo apresentando um escore de NAS de pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6 ou pelo menos 7.
[00172] Em outra modalidade, a presente invenção fornece os compostos da invenção, ou composições farmacêuticas compreen- dendo um composto da invenção para uso na fabricação de um medi- camento para uso na profilaxia e/ou tratamento de um indivíduo apre- sentando um escore de NAS 2 5.
[00173] Em método adicional de aspectos de tratamento, esta in- venção fornece métodos de profilaxia e/ou tratamento de um mampife- ro apresentando um escore de NAS 2 5, cujos métodos compreendem a administração de uma quantidade eficaz de um composto da inven- ção ou uma ou mais das composições farmacêuticas descritas aqui para o tratamento ou profilaxia das referidas doenças fibróticas, em particular NASH, e/ou NAFLD, mais particularmente NASH.
[00174] Em outro método de modalidades de tratamento, os méto- dos de profilaxia e/ou tratamento de um mamífero compreendem medir a capacidade vital forçada (CVF) no indivíduo, em que a CVF não di- minui após tratamento. Em uma modalidade particular, a CVF não di- minui durante um período de 12, 16, 20 ou 26 semanas de tratamento.
[00175] Em outra modalidade, o método compreende medir a CVF no indivíduo, em que a CVF aumenta em pelo menos 1mL, pelo me- nos 2 mL, pelo menos 3 mL, pelo menos 4 mL, pelo menos 5 mL, pelo menos 6 mL, pelo menos 7 mL ou pelo menos 8 mL. Em uma modali- dade particular, a CVF aumenta em pelo menos 1mL, pelo menos 2 mL, pelo menos 3 mL, pelo menos 4 mL, pelo menos 5 mL, pelo me- nos 6 mL, pelo menos 7 mL ou pelo menos 8 mL durante um período de 12, 16, 20 ou 26 semanas de tratamento.
[00176] Em uma modalidade, o método compreende medir o volu- me da via aérea, em que o referido decréscimo no volume da via aé- rea é de não mais do que 5 mL/L, não mais do que 4 mL/l, ou não mais do que 3 mL/L. Em uma modalidade particular, o decréscimo do volume da via aérea é de não mais do que 5 mL/L, não mais do que 4 mL/l, ou não mais do que 3 mL/L após 12, 16, 20 ou 26 semanas de tratamento.
[00177] Os níveis de dose de injeção variam de de cerca de 0,1 mg/kg/h a pelo menos 10 mg/kg/h, todos durante cerca de 1 a cerca de 120 h e especialmente 24 a 96 h. Um bolus de pré-carregamento de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 10 mg/kg ou mais também pode ser administrado para atingir níveis adequados de estado estacionário. Não se espera que a dose total máxima exceda cerca de 1 g/dia para um paciente humano de 40 a 80 kg.
[00178] Para a profilaxia e/ou tratamento de condições de longo prazo, como condições degenerativas, o regime de tratamento geral- mente se estende por muitos meses ou anos, de modo que a dosagem oral é preferida para conveniência e tolerância do paciente. Com a do- sagem oral, uma a quatro (1-4) doses diárias, especialmente uma a três (1-3) doses diárias, normalmente uma a duas (1-2) doses diárias e, geralmente, uma (1) dose diária são regimes representativos. Alter- nativamente, os fármacos de longa duração, com dosagem oral, uma vez a cada duas semanas, uma vez por semana e uma vez ao dia são regimes representativos. Em particular, o regime de dosagem pode ser de 1 a 14 dias, mais particularmente de 1 a 10 dias, ainda mais parti- cularmente de 1 a 7 dias, e mais particularmente de 1 a 3 dias.
[00179] Usando estes padrões de dosagem, cada dose fornece de cerca de 1 a cerca de 1000 mg de um composto da invenção, com do- ses particulares fornecendo cada uma de cerca de 10 a cerca de 500 mg e especialmente cerca de 30 a cerca de 250 mg. Em uma modali- dade específica, um composto da invenção é administrado em uma dose diária de 30 a 250 mg (como 100 mg) para o tratamento e/ou prevenção de doenças fibróticas, mais particularmente tratamento e/ou prevenção de NASH, ou tratamento da FPI. Em uma modalidade adi- cional e mais particular, o referido composto da invenção é 9- ciclopropiletinil-2-((S)-1-[1,4]dioxan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona.
[00180] As doses transdérmicas são geralmente selecionadas para fornecer níveis sanguíneos similares ou mais baixos do que os alcan- çados usando doses de injeção.
[00181] “Quando usado para evitar o aparecimento de uma condi- ção, um composto da invenção será administrado a um paciente em risco de desenvolver a condição, normalmente seguindo as orienta- ções e sob a supervisão de um médico, nos níveis de dosagem descri- tos acima. Os pacientes em risco de desenvolver uma condição espe- cífica geralmente incluem aqueles que têm um histórico familiar da do- ença ou aqueles que foram identificados por testes genéticos ou tria- gem como particularmente suscetíveis ao desenvolvimento da doença.
[00182] Um composto da invenção pode ser administrado como o único agente ativo ou pode ser administrado em combinação com ou- tros agentes terapêuticos, incluindo outro composto das invenções que demonstram a mesma ou uma atividade terapêutica similare e que são determinados como seguros e eficaz para tal administração combinada. Em uma modalidade específica, a coadministração de dois (ou mais) agentes permite que doses significativamente mais baixas de cada um sejam usadas, reduzindo desse modo os efeitos colaterais observa- dos.
[00183] Em uma modalidade, um composto da invenção ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto da invenção é administrado como um medicamento. Em uma modalidade especiífi- ca, a referida composição farmacêutica compreende adicionalmente um ingrediente ativo adicional.
[00184] Em uma modalidade, um composto da invenção é coadmi- nistrado com um ou mais agentes terapêuticos adicionais para o tra- tamento e/ou profilaxia de uma doença fibrótica. Em uma modalidade particular, um composto da invenção é coadministrado com um ou dois agentes terapêuticos adicionais para o tratamento e/ou profilaxia de uma doença fibrótica. Numa modalidade mais particular, um composto da invenção é coadministrado com um agente terapêutico adicional para o tratamento e/ou profilaxia de uma doença fibrótica.
[00185] Em uma modalidade, o outro agente terapêutico para tra- tamento e/ou profilaxia de uma doença fibrótica inclui, porém não está limitado a 5-metil-1-fenil-2-(1H)-piridona (pirfenidona); nintedanibe (OfevO ou Vargatefo); STX-100 (ClinicalTrials.gov Idenfificador NCTO1371305), FG-3019 (ClinicalTrials.gov Idenfificador NCTO 1890265), lebricizumabe (CAS ntt 953400-68-5); tralokinumab (CAS nt 1044515- 88-9), CC-90001 (ClinicalTrials.gov Idenfificador NOTO3142191), tipe- lucaste (MN-001; ClinicalTrials.gov Idenfificador NOTO2503657), ND- L02-s0201 (ClinicalTrials.gov Idenfificador NCTO3538301), KDO25
(ClinicalTrials.gov Idenfificador NCT02688647), TD139 (ClinicalTri- als.gov Idenfificador NOTO2257 177), VAY 736 (ClinicalTrials.gov Idenfi- ficador NOT03287414), PRM-151 (ClinicalTrials.gov Idenfificador NOT 02550873) e PBI-4050 (ClinicalTrials.gov Idenfificador NOTO2538536). Em uma modalidade particular, o outro agente terapêutico para trata- mento e/ou profilaxia de uma doença fibrótica é um inibidor de autota- xina (ou ectonucleotídeo pirofosfatase/fosfodiesterase 2 ou NPP2 ou ENPP2), exemplos dos quais são descritos no WO 2014/139882, tal como GLPG1690.
[00186] Em uma modalidade, um composto da invenção é coadmi- nistrado com outro agente terapêutico para tratamento e/ou profilaxia de NASH, agentes particulares incluem, porém não estão limitados aos agentes de tratamento para perda de peso (por exemplo, sibutra- mina ou orlistatoe), agentes sensibilizadores de insulina (por exemplo, metformina, tiazolidinadiona, rosiglitazona ou pioglitazona), agentes de diminuição de lipídios (por exemplo, genfibrozil), antioxidantes (por exemplo, vitamina E, N-acetilcisteína, Betaína ou Pentoxifilina), inibido- res da enzima conversora da angiotensina, bloqueadores dos recepto- res da angiotensina, ácidos graxos monoinsaturados ou ácidos graxos poli-insaturados. Agonistas de FXR (por exemplo, ácido obeticólico), antagonistas de LOXL2 (por exemplo, Simtuzumabe), antagonistas de ASK1 (por exemplo, Selonsertibe), agonistas de PPAR (por exemplo, clofibrato, genfibrozil, ciprofibrato, bezafibrato, fenofibrato, tiazolidina- dionas, ibuprofeno, GW-966-2, muraglitazar ou tesaglitazar), antago- nistas da acetil-CoA-carboxilase (ACC) (por exemplo, NDI-010976, PF- 05221304), CCR2/CCR5 (por exemplo, Cenicriviroc), antagonista da VAP1.
[00187] Em uma modalidade mais particular, o outro agente tera- pêutico é selecionado de GLPG1690, ou um ou mais dos compostos de WO 2017/148787. Por coadministração é incluindo qualquer meio de liberação de dois ou mais agentes terapêuticos ao paciente como parte do mesmo rgime de tratamento, como será evidente para a pes- soa versada. Embora os dois ou mais agentes possam ser administra- dos simultaneamente em uma única formulação, isto é, como uma úni- ca composição farmacêutica, isto não é essencial. Os agentes podem ser administrados em diferentes formulações e em diferentes tempos.
EXEMPLOS BIOLÓGICOS Os métodos para a preparação dos compostos da invenção foram descritos no WO 2013/092791, WO 2014/095798, WO 2015/197550, e WO 2016/169911. Exemplo 1. Ensaios In vitro.
[00188] A atividade in vitro em GPR84 e na migração de neutrófilo dos compostos da invenção foi descrita no WO 2013/092791, WO 2014/095798, WO 2015/197550, e WO 2016/169911. Exemplo 2. Ensaio Celular
2.1 Ensaio de Migração de Neutrófilo
[00189] “Enquanto os agonistas de GPR84 (MCFA, tais como deca- noato de sódio, 3,3'-di-indolilmetano e Embelin) podem induzir quimio- taxia de neutrófilos e os antagonistas de GPR84 podem bloquear a quimiotaxia induzida por agonistas de GPR84, porém não a quimiota- xia induzida por IL8, conclui-se que o receptor 84 acoplado à proteína G (GPR84) está ligado ao recrutamento de neutrófilos.
[00190] O efeito de agonistas ou antagonistas de GPR84 pode, por- tanto, ser analisado em um teste de migração de neutrófilos. No en- saio de migração de neutrófilos, os neutrófilos, isolados recentemente de camadas leucoplaquetárias de voluntários humanos, são tratados com um composto teste durante 30 minutos. Subsequentemente, os neutrófilos são transferidos para as cavidades superiores de um siste- ma de suporte permeável Corning HTS transwell 96, do qua as cavi- dades inferiores são preenchidas com uma solução de embelina em
ECgo (concentração que fornece 80% da atividade de GPR84). Após 1 h de incubação, a migração dos neutrófilos em direção à embelina no compartimento inferior pode ser quantificada medindo o conteúdo de ATP das cavidades inferiores usando o sistema de ensaio de detecção de ATP de luminescência ATPIite (Perkin Elmer, Cat. Nº.: 436110).
2.1.1. Isolamento de neutrófilos a partir da camada leucoplaquetária
[00191] Uma camada leucoplaquetária humana é diluída com um volume igual de DPBS gelado. 20 mL da camada leucoplaquetária di- luída são suavemente misturados com 4 mL de tampão de ACD (ácido Cítrico a 140 mM, citrato de sódio a 200 mM e dextrose a 220 mM). Em seguida, 12 mL da solução de 6% de dextrana/0,9% de NaCl (15 g de dextrana T2000 e 2,25 g de NaCl dissolvidos em 250 mL de H2O) são adicionados à mistura e as amsostras são suavemente invertidas até vezes. O volume total é transferido para um novo recipiente e incu- bado em temperatura ambiente durante 1 h para que ocorra a separa- ção completa das duas fases. O sobrenadante é então transferido para um tubo de centrifugação limpo e centrifugado durante 12 minutos a 1300 rom e 4 º C. Após a centrifugação, o sobrenadante é descartado e o sedimento de células restante é rapidamente ressuspenso em 12 mL de 12 mL de H2O gelado para ocorrer a lise de glóbulos vermelhos. Após 20 segundos, foram adicionados 4 mL de KCI a 0,6 M gelado. As amostras são misturadas cuidadosamente e centrifugadas por 6 minu- tos a 1300 rpm, 4 º C. O sobrenadante é descartado e o procedimento de lise dos glóbulos vermelhos é repetido mais uma vez. Posterior- mente, o sedimento celular é ressuspenso em 4 mL de DPBS e dis- posto em camadas acima de 5 mL de Lymphoprep (Nycomed Pharma, Cat. Nº.: 1114545) em um tubo centrífuga de 15 mL. Após centrifuga- ção durante 12 min a 1300 rpm, 4ºC, o sobrenadante é removido e a pélete celular contendo os neutrófilos, é ressuspensa em 25 mL de tampão de quimiotaxia (meio RPMI 1640, suplementado com HEPES a 10 mM; recentemente preparado para cada experimento)
2.1.2. Ensaio de Migração
[00192] “Uma suspensão celular de 8,9 x 106 células por mililitro é preparada. 20 ul de solução composta em tampão de quimiotaxia são adicionados a 180 ul de suspensão celular. A mistura é incubada a 37º C durante 30 minutos com ressuspensão intermediária das células após 15 minutos. Subsequentemente, 70 ul de suspensão celular são transferidos para o compartimento superior de um sistema de suporte permeável Corning HTS transwell 96 com membrana de policarbonato com 5,0 um de tamanho de poro (Corning, Cat. Nº: 3387). A cavidade receptora do sistema transwell é então preenchida com 200 uL de tampão de quimiotaxia contendo o composto e agente quimiotático (embelina). Após incubação a 37 º C em CO», a 5% durante 1 h, a placa superior do sistema transwell é removida e a suspensão de células na placa receptora é transferida para uma placa de fundo em V de 96 cavi- dades. 50 ul de DPBS são adicionados à placa receptora para impedir a secagem das células restantes. A placa de fundo em V é centrifugada durante 6 minutos a 1500 rpm. O sobrenadante é removido e as células são ressuspensas em 50 uL de DPBS. As células são então transferidas de volta para a placa receptora do sistema transwell. Subsequente- mente, 100 uL de solução ATPIite (Perkin Elmer, Cat. Nº: 436110) são adicionados às células. A placa é incubada durante 10 minutos no es- curo, enquanto agitada. 170 uL de lisado celular são então transferidos para uma placa branca de 96 cavidades e a luminescência é medida. O sinal luminescente detectado é considerado linearmente relacionado ao número de células que migraram da cavidade superior para para cavidade receptora. Exemplo 3. Ensaios In vivo
3.1. Materiais
[00193] Nos seguintes exemplos ilustrativos, os seguintes compos-
tos são testados, as sínteses dos quais são descritas no WO 2013/092791 e WO 2016/169911: o Lo o O ] Os Po DD Fo o
F F Composto A (CpdA) Composto B (CpdB)
3.2. Modelo de CCI,
[00194] Uma dose única de CCI4 leva a necrose e esteatose centri- zonal, enquanto a administração prolongada leva à fibrose hepática, cirrose e carcinoma hepatocelular (Fujii et a/., 2010)
[00195] No início, os camundongos machos Balb/cJ de 5 semanas de idade (Janvier Labs, França) foram mantidos a 22 ºC +2ººCea umidade a 55% + 10%, com um ciclo de 12 horas de luz/escuridão. Todos os camundongos são alimentados com uma dieta padrão (co- mida (AO4C-10, Safe, França). Todos os animais têm acesso a água potável filtrada da torneira.
[00196] Duas vezes por semana, os camundongos são injetados intraperitonealmente com 0,6 mL/kg de CCI4 (319961, SIGMA) diluído em 7 em azeite de oliva (01514, SIGMA) durante 6 semanas. Os ani- mais do grupo controle 1 (C1) são injetados com azeite de oliva. Os animais do grupo controle 2 (C2) também são injetados com CCI4 em azeite de oliva.
[00197] Três semanas após o início, os animais são designados para um grupo teste ou um grupo de controle. Os animais do grupo teste são administrados com um composto teste a 30 mg/kg, isto é, Composto A (CpdA) ou Composto B (CpdB), q.d., p.o. formulado em metilcelulose a 0,5%, 1 equivalente de HCl. Os grupos de controle re-
cebem um volume similar de veículo (10 mL/kg).
[00198] Após o sacrifício (semana 6), a atividade do composto de teste no desenvolvimento da fibrose é avaliada no fígado pelo exame histopatológico da fibrose (vermelho Sirius), dosagem de colágeno (OH-Pro) e expressão de genes inflamatórios e fibróticos.
[00199] A Figura 1 mostra o efeito do composto A (CpdA) e do composto B (CpdB) na necrose induzida por CCI4 no fígado. A Figura 2 mostra a fração da área manchada com glicoproteína F4/80 [%] ob- servada nas amostras de fígado dos animais testados. A glicoproteína F4/80 é um biomarcador específico da superfície celular de macrófa- gos murinos. A Figura 3 mostra a porcentagem de neutrófilos (painel A) e de monócitos (painel B) na população total de células de leucóci- tos de amostras de sangue obtidas dos animais testados. A Figura 4 mostra a porcentagem de neutrófilos (painel A), de monócitos (painel B) e de macrófagos monocíticos (MoMF, painel C) na população total de células leucocitárias de amostras de fígado obtidas dos animais testados.
3.3 Modelo de MCD
[00200] O modelo de dieta deficiente em metionina e colina (MCD) é usado para produzir um fenótipo grave de NASH em um momento (Santhekadur et a/l., 2017) e é usado para avaliar os compostos da in- venção.
[00201] Na indução, camundongos machos C57BL/6 de 8 semanas de idade (Janvier Labs, França) mantidos a 22 ºC + 2 ºC e umidade a 55% + 10%, com um ciclo de 12 horas de escuridão/luz são alimenta- dos com uma dieta padrão (comida (AO4C-10, Safe, França) ou dieta deficiente em metionina e colina (MCD) (EFTD.90262, Ssniff, Soest, Alemanha) durante 8 semanas. Todos os animais têm acesso à água potável filtrada da torneira.
[00202] “Quatro semanas após a indução, os animais são designa-
dos para um grupo controle ou um grupo teste. Os animais do grupo teste são administrados com o composto teste a, isto é, Composto A (CpdA) ou Composto B (CpdB), a 30 mg/kg, q.d., p.o. formulado em metilcelulose a 0,5%, 1 equivalente de HCl. Os grupos controle rece- bem um volume similar de veículo (10 mL/kg), isto é, a dieta padrão para o grupo controle 1 (C1) e a dieta MCD para o grupo controle 2 (C2). Os camundongos são randomicamente designados para um gru- po de tratamento de acordo com seu peso corporal, a fim de garantir uma repartição homogênea.
[00203] A Figura 5 mostra a fração da área necrótica [%] observada nas amostras de fígado obtidas dos animais testados. A Figura 6 mos- tra a fração da área manchada com F4/80 [%] observada nas amos- tras de fígado. A Figura 7 mostra os resultados da classificação celular ativada por fluorescência (FACS), medida em amostras de sangue e fígado obtidas de animais do grupo controle 1 (C1), grupo controle 2 (C2), grupo teste administrado com o composto A (CpdA) e grupo tes- te administrado com Composto B (CpdB) para células CD4 (Painel A), células CD8 (Painel B), monócitos sanguíneos (Painel C), células de neutrófilos hepáticos (Painel D), células de macrófagos derivados de monócitos (MoMF) infiltrantes no fígado (Painel E), Células CD19 do fígado (Painel F), células Exterminadoras Naturas (NK) do Fígado (NK) (Painel G), células T Exterminadoras Naturais (NKT) do Fígado (NKT) (Painel H) e células Kupfer do fígado (Painel |). A Figura 8 mostra a expressão de gene de Col1a1 (painel A) e Timp1 (painel B) em amos- tras de sangue. A Figura 9 mostra a expressão de gene de TNFa (pai- nel A) e CCL2 (painel B) no fígado.
[00204] Após o sacrifício (semana 8), a atividade do composto teste no desenvolvimento de NASH é avaliada pelos níveis plasmáticos de ALT e AST e no fígado pelo exame histopatológico de fibrose e estea- tose (Vermelho Sirius, Óleo Vermelho O), teor de colágeno (OH-Pro) e triglicerídeos e expressão de genes fibróticos e inflamatórios.
[00205] Além disso, o escore de NAS é determinado para avaliar melhor os compostos com relação ao seu efeito no NASH induzido por dieta. O escore de atividade da doença hepática gordurosa não alcoó- lica (NAS) foi proposto e aceito como uma ferramenta para medir alte- rações na NAFLD durante ensaios terapêuticos (Brunt et al., 2011; Kleiner et al., 2005).
[00206] O escore de NAS (0-8) é definido como a soma do escore de esteatose (0-3), escore de inflamação lobular (0-3), escore de balo- namento (0-2). Um escore NAS 2 5 é indicativo de um diagnóstico de NASH. A Figura 10 mostra os escores de NAS obtidos em animais tes- tados. Tabela |. Expressão de Gene Col1a NRQ -— Fig 8 Painel A arma o te ame amas e aa to 8 semanas de dieta |8 semanas de (30 mg/kg) 8 sema- | (30 mg/kg) 8 sema- com comida MCD nas nas PE e e FEB e A e A o e e o RR a
Tabela Il.
Expressão de gene TIMP1 NRQ -— Fig 8 Painel B com comida semanas | (30 mg/kg) 8 semanas (30 mg/kg) 8 semanas og os o oa [o e RR oa ez Ba | oo esa | or a | e eg ses = Tabela Ill.
Expressão de gene NRQ de TNfa — Fig 9 Painel A com comida semanas | (30 mg/kg) 8 semanas (30 mg/kg) 8 semanas oe eas “== | oe eg = | org eg “= or | ot es “= | oo eg “= | oo a es “| Tabela IV.
Expressão de Gene NRQ de CCI2 — Fig 9 Painel B com comida semanas | (30 mg/kg) 8 semanas (30 mg/kg) 8 semanas oa es “= | Poa eg == | oo eg ses “== | oo eg == | oe sa | aa eg “= | o eg sa | oo ea ars | aee seg “|
Tabela V. Dados de escore de NAS — Fig 10 8 semanas de dieta [MCD 8|Composto A (CpdA) Composto B (CpdB) com comida semanas | (30 mg/kg) 8 semanas (30 mg/kg)8 semanas e e e a pm Tg A e E a A PE q A po A e e po E A e Bj
1.1. Modelo de CDAHFD
[00207] [0189] O modelo dietético deficiente em colina, definido com L-aminoácidos e com alto teor de gordura (CDAHFD) é outro mo- delo que desenvolve esteato-hepatite, fibrose hepática e hepatocarci- nogênese semelhante à dieta MCD (Santhekadur et al., 2017) e é usado para avaliar os compostos da invenção.
[00208] Na indução, camundongos machos C57BL/6 de 8 semanas de idade (Janvier Labs, França) mantidos a 22º C+2º Ce umidade a 55% + 10%, com um ciclo de 12 horas de escuridão/luz são alimenta- dos dieta alimentar padrão (AO4C-10, SAFE, França) ou dieta deficien- te em colina com dieta com metionina a 0,1% (CDAHF) (A06071302, Research Diet, EUA) por 8 semanas. Todos os animais têm acesso à água potável filtrada da torneira.
[00209] “Quatro semanas após a indução, os animais são atribuídos a um grupo controle ou ao grupo teste. Os camundongos são rando- micamente designados para um grupo de tratamento de acordo com seu peso corporal, a fim de garantir uma repartição homogênea. Os animais do grupo teste são administrados com o composto de teste, isto é, Composto A (CpdA), a 30 mg/kg, q.d., p.o. formulado em metil- celulose a 0,5%, 1 equivalente de HCl. Os grupos controle recebem um volume simiar de veículo (10 mL/kg), ou seja, a dieta padrão para o grupo controle 1 (C1) e a dieta CDAHF para os grupos controle 2 (C2, 8 semanas) e a dieta CDAHF + Elafibranor dosada em 30 mg/kg, qd, po formulado em 0,1% de Tween 80 + 1% de metilcelulose + 98,9% de água (CpdC, 10 semanas).
[00210] Após o sacrifício (semana 8), a atividade do composto de teste no desenvolvimento de NASH é avaliada pelos níveis plasmáti- cos de ALT e AST e no fígado pelo exame histopatológico de fibrose e esteatose (vermelho Sirius, Óleo Vermelho O), teor de colágeno (OH- Pro) e triglicerídeos e expressão de genes fibróticos e inflamatórios. A Figura 11 relata o efeito observado do Composto A (CpdA) na forma- ção de tecido fibrótico induzido pela dieta CDAHF no fígado. A Figura 12, painel A ilustra o efeito do Composto A (CpdA) nos perfis de ex- pressão gênica da dieta CDAHF de Col1a1. A Figura 12, painel B ilus- tra o efeito do Composto A (CpdA) nos perfis de expressão de gene da dieta CDAHF de TNFa. Tabela VI. Fibrose (% de área Vermelho Sirius) — Figura 11 Dieta com comida | CDAHFD 8Sem | CDAHFD | CDAHFD CDAHFD 10Sem 10Sem — veículo - veículo 10Sem -/10Sem-CpdC - Composto A veículo (CpdA) BR im o a pr o os a pr o o a BR pe e e Bo os o o pr o Ti os o Br o is a a 5 e e e em Be e ns e a nd: não determinado
Tabela VII. Perfis de expressão de Col1a1i (escalada NRQ versus Doença-Veículo) — Fig 12 painel A Dieta com comida | CDAHFD | CDAHFD CDAHFD 10Sem | CDAHFD 10Sem 10Sem — veículo 8sem - | 10Sem - | - CodC - Composto A veículo veículo (CpdA) [e Jo e Rm e o E ee me e os o e e om o nd: não determinado Tabela VIII. Perfis de expressão de TNFa (NRQ-escalada versus doença-Veículo) — Figura 12 painel B dieta com comida | CDAHFD CDAHFD CDAHFD CDAHFD 10Sem 10Sem — veículo 8sem - | 10Sem - | 10Sem - CpdC |- Composto A veículo veículo (CpdA) o rm e e E pe e e e o e e mm E e ms e e nd: não determinado
3.5 Modelo de camundongo de fibrose pulmonar induzida por ble- omíicina terapêutica de 21 dias
[00211] O objetivo do estudo é testar a eficácia de um composto de teste em três doses diferentes em um modelo de 21 dias de fibrose pulmonar induzida por bleomicina em camundongos.
3.5.1 Animais
[00212] Os camundongos machos C57BL/6N de 11 semanas de idade de Charles River (Itália) são mantidos em ciclo de 12 horas cla- ro/escuro a 22 ºC com acesso ad libidum à água da torneira e comida.
[00213] Pelo menos um dia antes do início do experimento, todos os animais são alocados randomicamente em grupos, como indicado na tabela abaixo.
[00214] Nodia (0, todos os camundongos dos grupos 2-4 recebem uma administração orofaríngea de 1,5 U/kg de bleomicina (BLM) para induzir à fibrose pulmonar. Os animais do grupo 1 não recebem bleo- micina, porém recebem uma dose única de solução salina pela via oro- faríngea e são considerados camundongos de controle simulados. Tabela IX. Grupos de estudo Dias de escala Propósito de tratamento Veículo (Frequência) 1 0,1% de Simulado + | Controlar 10 D7-d21 (QD) Natrosol veículo 2 0,1% de BLM + veíi- | Controlar 15 D7-d21 (QD) Natrosol culo 3 60 0,1% de BLM + nin- | Controlar 15 D7-d21 (QD) mg/kg Natrosol tedanibe 4 30 0,5% de Ativae 15 D7-d21 (BID) BLM + CpdA mg/kg metilcellulose
[00215] Os animais são examinados clinicamente duas vezes por dia. A lista de sinais e parâmetros clínicos é indicada na tabela de parâ- metros humanos. Os animais são pesados diariamente a partir de DO.
[00216] No dia 21, a funcionalidade pulmonar é determinada. Após anestesia profunda induzida por uma injeção intraperitoneal (10 mL/kg) de uma solução de xilazina (5 mg/kg) e cetamina (75 mg/kg), a tra- quéia é exposta através da incisão na linha média e é inserida uma cânula. Os camundongos são ventilados com um volume corrente de mL/kg a uma frequência de 150 respirações/minuto. As perturba- ções do FlexiVent (SCIREQG) são realizadas três vezes. Os ciclos de inflação profunda e pressão-volume (ciclos PV) com pressão crescente em etapas são realizados para medir a capacidade inspiratória e a per- turbação controlada por pressão em etapas (PVs-P). Os ciclos PV en- tre O e 30 cm H2O são gerados para obter a Capacidade Pulmonar To- tal (A). É imposta uma manobra de perturbação de instantâneo, que é uma onda senoidal tripla de entrada e expiração controlada pelo venti- lador, resultando em resistência (Rrs), complacência (Crs) e elastância (Ers) de todo o sistema respiratório (vias aéreas, pulmão e parede to- rácica). Um valor para cada grupo é calculado com medições médias validadas pelo FlexiVent registradas em cada indivíduo.
[00217] Em seguida, duas horas após a última dose da substância teste e do nintedanibe, os camundongos são sacrificados por overdose de anestésico. Os pulmões são excisados e pesados individualmente. Os pulmões são então colocados em frascos rotulados contendo 10% de formalina tamponada para avaliação histopatológica posterior.
3.5.3 Análise de amostras, processamento de dados e avaliação estatística
[00218] Os dados de peso corporal e de pulmão são processados usando o MS Excel. A análise estatística e a apresentação gráfica são realizadas usando o software GraphPad Prism (versão 5.04).
[00219] Os testes ANOVA unidirecional ou Mann-Whitney são em- pregados para pesos pulmonares.
[00220] Os testes ANOVA bidirecionais são empregados para alte- rações de peso corporal.
[00221] As diferenças entre os grupos são consideradas estatisti- camente significantes quando p <0,05.
[00222] Para avaliação histopatológica, os pulmões inteiros são embebidos em parafina e manchados com o tricrômico de Mallory.
[00223] As alterações histológicas pulmonares são avaliadas usan- do a modificação de Matsuse do escore de Ashcroft (Ashcroft et al., 1988; Matsuse et a/., 1999). A análise estatística e a apresentação gráfica são realizadas usando o software GraphPad Prism (versão
5.04). O teste de Mann-Whitney é empregado.
[00224] As diferenças entre os grupos são consideradas estatisti- camente significantes quando p <0,05.
brônquicas (rede de fibrilas finas de colágeno) óbvio à arquitetura pulmonary festa, 4 grosseiras ou pequenas massas fibrosas, fibrilas de coláge- no intra-alveolar) monary Tabela X. Escore de Ashcroft — Figura 13 [Fetssto [BEN veiculo TECWT niniedanibs TENOR |
[Fmiscio [BUM veicula [BIN niiedantbe TBINTORAA | Los ss a o e E Lo E os ss ss Lo e e nd: não determinado
Tabela XI.
Capacidade Inspiratória (mL) — Figura 14 painel A [fnfseio [BEN veíeuio [BIN -mimedanibe TBLM-CRA Bs o Ro o 55 fo o ag ps to ar ag RE e ag LE e e E e o e e a e e as Le e e nd: não determinado
Tabela XII.
Conformidade do Sistema Respiratório (mL/cmH20) —
Figura 14 painel B
[intacto [BEM veículo [BUM -nintedanive — [BLM-CpaR — |
006 focas na oa
Na a a or
La er os
Na oe oo ag os or fes Tor oa
Na es “ osgs nd: não determinado
Tabela XIII.
Elastância do Sistema Respiratório (cmH2O/mL) — Fi-
gura 14 painel C
[início [BEH-veícuio [ BLW-ninisdanibe TBLN-CpdK |
E e a
ER Rg
[ Intacto | BLM - veículo | BLM - nintedanibe BLM - CpdA | | 24,02 29,07 24,40 | 38,70 37,31 31,90 nd: não determinado
1.2. Modelo de camundongos de fibrose induzida por radiação
1.2.1. Visão Geral do Estudo
[00225] —Pneumonite e fibrose pulmonar são as principais complica- ções induzidas por radiação após a radioterapia torácica, que é um dos principais tratamentos para câncer de pulmão e mama, linfomas e condicionamento para transplante hematopoietico.
[00226] O objetivo deste modelo é avaliar o efeito de um composto da invenção em fibrose pulmonar induzida por radiação em camun- dongos. (Bickelhaupt et a/., 2017) Tabela XIV. Grupos de Estudo Dias de escala Propósitp de tratamento Veículo (Frequência) 0,1% de Simulado — + | Controlar 10 D1-d14 (QD) Natrosol veículo 0,1% de Irradiado + | Controlar 12 D1-d14 (QD) Natrosol veículo 0,1% de Irradiado + | controlar 12 | 60 mg/kg | D1-d14 (QD) Natrosol nintedanibe ativar 12 | 30 mg/kg | D1-d14 (QD) BLM + CpdA metilcelulose
1.2.2. Animais
[00227] —“Camundongos C57BL/6J fêmeas de 7 semanas de idade
(18/22 gr) de Charles River (França) são mantidos em ciclo de luz/escuro de 12 h a 22ºC com acesso ad libidum à água da torneira e comida.
1.2.3. Materiais
[00228] Os compostos teste são dissolvidos/suspensos em veículo apropriado antes do uso e em seguida mantidos livres da luz, sob agi- tação em temperatura ambiente.
[00229] Uma alíquota da formulação (aprox. 200 uL) é congelada em TO (dia de preparação) e todas as formulações são verificadas (di- ariamente) quanto a qualquer mudança no aspecto.
[00230] O volume de dose administrado é 10 mL/kg e o volume é adaptado seguindo o peso corporal médio (PC) do grupo como segue: 200 uL se PC médio < 22,5 g, 250 uL se PC médio > 22,5 g; 300 uL se PC médio > 27,59.
1.2.4. Procedimento Experimental Ih vivo no Dia 1 da semana 1, os animais são exposto no tórax a uma dose de irradiação Cinza 17, sob anestesia com isoflurano.
[00231] No início da semana 18 após irradiação (Dia 1), os animais são randomizados em 4 grupos de estudo (12 indivíduos por grupo, exceto o grupo simulado: 10 indivíduos): 1) simulado (veículo: metilce- lulose 0,5%), 2) adoecido (veículo: metilcelulose 0,5%), 3) controle po- sitivo (nintedanibe 60 mg/kg em 0,1% Natrosol), e 4) composto teste (30 mg/kg CpdA em 0,5% de metilcelulose), e dosadosp.o. q.d até o dia 14 (semana 21).
[00232] O peso corporal é registrado uma vez por semana, e no dia 14, a avaliação da função pulmonar sob anesthesia é realizada por (Devos et al., 2017) para todos os grupos antes do sacrifício.
1.2.5. Procedimentos de Histologia
1.2.5.1. Quantificação de Colágeno Tipo |
[00233] No sacrifício, no dia 14, os pulmões são coletados e fixados em formaldeído a 4% durante 24 h antes de serem incorporados em parafina. Secções de 4 um de espessura são imunocoradas com anti- corpo anticolágeno | (LifeSpan Biosciences, Cat. Nº: LS ) C343921). As secções são desparafinizadas e processadas por recuperação de antígeno induzido pelo calor antes da incubação uma hora com o anti- corpo primário. O anticorpo anticolágeno | é detectado e amplificado por kit ImmPress (Vector Laboratories, Cat. Nº: MP-7401). As secções imunomanchadas são em seguida escaneadas (Nanozoomer 2.0HT, Hamamatsu) antes da quantificação por análise de imagem (CaloPix software, TRIBVN Healthcare). Os dados são expressos como porcen- tage de área de colágeno | por área de tecido pulmonar.
[00234] Os valores para todos os camundongos do mesmo grupo são calculados em média. Os dados são expressos como média + sem e são comparados com um ANOVA unidirecional seguido por teste post hoc de múltipla comparação Dunett.
1.2.5.2. Estresse Oxidativo: Quantificação de MNnSOD
[00235] O estresse oxidative é um fator chave na patogênese de FPI IPF (Matsuzawa et al., 2015) e fibrosis (Richter e Kietzmann, 2016).
[00236] A Superóxido dismutase de manganês (MNSOD), localizada nas mitocôndrias, catalisa a conversão de superóxido em H2O,, e é um marcador de resposta antioxidante induzida por estresse oxidativo. À expressão de MNSOD é medida imuno-histoquimicamente seguindo um protocol adaptado a partir de Inghilleri et a/. (Inghilleri et a/., 2006).
[00237] No sacrifício, no dia 14, os pulmões são coletados e fixados em formaldeído a 4% durante 24 h antes de serem incorporados em pa- rafina. Secções de 4 um de espessura são imunomanchadas com an- ticorpo anti-MnSOD (Enzo Life Sciences, Inc., Cat. Nº: ADI-SOD110). As secções são desparafinizadas e processadas por recuperação de antígeno induzido pelo calor antes da incubação uma hora com o anti-
corpo primário anti-MnSOD. O anticorpo anti-MnSOD é detectado por um anticorpo biotinilado anti-coelho (Vector Laboratories, Cat. Nº: BA- 1100) amplificado por avidin-biotina peroxidase (Vector Laboratories, Cat. N º*: PK-6100). A peroxidase é revelada com substrato DAB (Sig- ma, Cat. N º*: D5905) e peróxido de hidrogênio a 0,025%. As secções imunomanchadas contramanchadas com hematoxilina de Gill são em seguida escaneadas (Nanozoomer 2.0HT, Hamamatsu) antes da quantificação por análise de imagem (software CaloPix, TRIBVN Heal- thcare). Os dados são expressos como porcentagem de área mancha- da com MnSOD por área de tecido pulmonar.
[00238] Os valores para todos os camundongos do mesmo grupo são calculados em média. Os dados são expressos como média + sem e são comparados com uma ANOVA unidirecional seguida por teste post hoc de comparação múltipla Dunnett. Tabela X. Fração de área manchada com colágeno tipo | [º%] — Fi- gura 15 [STS [ÍS TRIG REAR TERESA Roe de we rea aa Ara ra NB a a Ba [86 aa es e Bo [56 BT
E CA E e a BS nd: não determinado
Tabela XVI. Fração de área manchada por MNSOD [%] — Figura 16 | Simulado |irradiado | irradiado nintedanibe | Irradiado CpdA | [og jose ae me Rm Tm de e os e ss rs a E e e e Lo e Cb be E nd: não determinado
EXEMPLOS CLÍNICOS Tabela XVII. Lista de abreviações usadas aqui: DLCO Capacidade de difusão dos pulmões para monóxido ao amas PTOS
[PO preguemedam menta Exemplo 1. Estudo clínico de Fibrose pulmonar idiopática (FPI)
[00239] O estudo do exemplo atual é um estudo de Fase Il rando- mizado, duplo-cego, em grupo paralelo, controlado por placebo e mul- ticêntrico, para avaliar a eficácia, segurança e tolerabilidade do Com- posto A em indivíduos com fibrose pulmonar idiopática (FPI). O objeti- vo principal deste estudo é avaliar a eficácia do tratamento com o Composto A em indivíduos com FPI na função pulmonar avaliada pela CVF em comparação com o placebo durante 26 semanas.
1.1. Finalidades do estudo
[00240] Medida e resultado primária é: * “Mudança a partir da linha de base na CVF (mL) durante 26 semanas em comparação ao placebo.
[00241] As medidas secundárias de resultados são: * “Mudanças de segurança e a tolerabilidade ao longo do tempo (linha de base até 26 semanas).
* Tempo para qualquer um dos principais eventos (o que ocorrer primeiro) definido como: o Morte relacionada à respiração o Primeira hospitalização (relacionadas a todas as causas e respiração) o Necessidade de ser colocado e um lista de transplante de pulmão durante o estudo * “Mudança a partir da linha de base 26 semanas na ca- pacidade de exercício funcional, avaliada pelo 8MWT na Semana 26.
* Mudança a partir da linha de base até 26 semanas em medidas de qualidade de vida, avaliadas pelo escore total e domínios do Questionário Respiratório de St. George (SGRQ) e proporção de respondentes ao SGROQ.
* Concentrações de Composto A, nintedanibe e pirfeni- dona.
[00242] Outras medidas de resultado são: * “Mudança da linha de base nos parâmetros de FRI, ava- liada por TCAR torácica.
e Alteração dos biomarcadores alvo e/ou específicos da doença, em relação aos subgrupos de genótipos no sangue e/ou pa- râmetros clínicos ao longo do tempo em comparação com os valores basais
1.2. Intervenções do estudo
[00243] O estudo fornece 2 tipos de intervenções: o Fármaco: Composto A - 100 mg administrados oralmen- te uma vez ao dia como 2 cápsulas de 50 mg com ou sem comida o Fármaco: Composto A placebo - administrados oral- mente uma vez ao dia como 2 cápsulas com ou sem comida
1.3. Ramificações do estudo
[00244] Os participantes do estudo são randomizados em 2 ramifi- cações de estudo:
1. Experimental: Composto A: Composto A 100 mg, durante 26 semanas
2. Comprador de Placebo: Placebo: Composto A placebo durante 26 semanas
1.4. Critérios de elegibilidade
[00245] Para serem elegíveis, os indivíduos devem attender aos seguintes critérios: * “Homens ou mulheres sem potencial de engravidar, ida- de 240 anos.
* “Um diagnóstico de FPI dentro de 3 anos antes da visita de triagem, de acordo com as diretrizes da Sociedade Torácica Ameri- cana (ATS)/Sociedade Respiratória Europeia (ERS)/Sociedade Respi- ratória Japonesa (JRS)/Associação Torácica Latino-Americana (ALAT).
e Atender a todos os seguintes critérios na triagem e du- rante o período de triagem: o CVF =>50% previsto de normal o Progressão da doença nos últimos 9 meses antes do período de triagem e na triagem, definida como pelo menos um valor de CVF pré-triagem e valor de triagem com um declínio de CVF (% previsto ou mL), no critério do investigador o Capacidade de difusão dos pulmões para o monóxido de carbono (DLCO) 230% previsto de normal (corrigido para hemoglo- bina) o Relação de volume expiratório forçado em um segundo (FEV1) para CVF 20,70 * Em uma condição estável e adequada para a participa- ção no estudo, com base nos resultados de um histórico médico, exa- me físico, sinais vitais, ECG de 12 derivações e avaliação laboratorial. A condição estável é baseada no julgamento clínico do investigador, as comorbidades devem ser tratadas de acordo com as diretrizes lo- cais aplicáveis. A medicação concomitante para comorbidades deve ser estabilizada a partir de 4 semanas antes da triagem e durante o período de triagem (estável definido como nenhuma alteração de dose ou regime).
* Expectativade vida mínima estimada de 12 meses para doença não relacionada à FPI, na opinião do investigador.
* — Indivíduos masculinos com parceiras femininas com po- tencial para engravidar que estão dispostos a cumprir os métodos con- traceptivos descritos no protocolo (veja, Seção 4.3.4.1) antes da pri- meira dose do IMP, durante o estudo clínico, e pelo menos 12 sema- nas após a última dose do IMP.
* Capaz de andar pelo menos 150 metros durante o 6MWT na triagem; sem ter uma contraindicação para realizar o GMWT.
* Capaz de entender a importância da adesão, e disposto a cumprir o tratamento do estudo, os procedimentos do estudo e os requisitos de acordo com o protocolo do estudo, incluindo as restrições de medicamentos concomitantes.
[00246] Principais critérios de exclusão: indivíduos que atendem a um ou mais dos seguintes critérios não podem ser selecionados para este estudo: e —“Hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos ingre- dientes da IMP ou histórico de uma reação alérgica significativa a qualquer medicamento, como determinado pelo investigador (por exemplo, anafilaxia que requer hospitalização).
* Histórico de uma condição imunossupressora atual (por exemplo, infecção pelo vírus da imunodeficiência humana [HIV], con- gênita, adquirida, induzida por medicação).
* —Sorologia positiva para hepatite B (antígeno de superfí- cie e anticorpo nuclear) ou C (anticorpo), ou qualquer histórico de he- patite por qualquer causa, com exceção da hepatite A.
* Histórico de malignidade nos últimos 5 anos (exceto pa- ra carcinoma in situ do colo uterino, carcinoma basocelular da pele que foi tratada sem evidência de recorrência, e câncer de próstata contro-
lado clinicamente por vigilância ativa ou espera vigilante e carcinoma espinocelular da pele, se totalmente ressecada).
* —“Exacerbação aguda da FPI dentro de 3 meses antes da triagem e durante o período de triagem.
* Infecção do trato respiratório inferior que requer antibió- ticos dentro de 4 semanas antes da triagem e/ou durante o período de triagem.
* Doença pulmonar intersticial associada com doenças primárias conhecidas (por exemplo, sarcoidose, amiloidose), exposi- ções (por exemplo, radiação, sílica, amianto, poeira de carvão), e fár- macos (por exemplo, amiodarona).
* Histórico de cirurgia de redução de volume pulomonar ou transplante de pulmão.
* “Cardiovascular instável, doença pulmonar (diferente de FPI) ou outra doença dentro de 6 meses antes da triagem ou durante o período de triagem (por exemplo, doença cardíaca coronária, insufici- ência cardíaca, acidente vascular cerebral).
* Indivíduo que participa de um estudo de pesquisa de fármaco, dispositivo ou investigação biológica, concomitantemente com o estudo atual, ou dentro de cinco meias-vidas do agente (ou den- tro de 8 semanas quando a meia-vida é desconhecida) antes da tria- gem, ou participação prévia em um estudo experimental de anticorpo de fármaco dentro de 6 meses antes da triagem.
CONSIDERAÇÕES FINAIS
[00247] Será apreciado por aqueles versados na técnica que as descrições anteriores são exemplares e explicatórias por natureza, e se destinam a ilustrar a invenção e suas modalidades preferidas. Atra- vés de experimentação de rotina, um técnico reconhecerá modifica- ções e variações evidentes que podem ser feitas sem afastar-se do espírito da invenção. Todas as tais modificações que se inserem no escopo das reivindicações anexas destinam-se a ser incluídas aqui. Desse modo, a invenção destina-se a ser definida não pela descrição acima, mas pelas reivindicações seguintes e seus equivalentes.
[00248] Todas as publicações, incluindo, porém não limitadas à ppatentes e pedidos de patentes, citadas nesta especificação são in- corporadas por referência, como se cada publicação individual fosse específica e individualmente indicada a ser incorporada por referência aqui como se estivesse totalmente estabelecido.
[00249] “Deve-se entender que fatores tais como a capacidade de penetração celular diferencial dos vários compostos podem contribuir para discrepâncias entre a atividade dos compostos nos ensaios celu- lares e bioquímicos in vitro.
[00250] — Pelo menos alguns dos nomes químicos do composto da invenção, como fornecido e estabelecido neste pedido, podem ter sido gerados em uma base automotizada pelo uso de programa de softwa- re de nomeação comercialmente disponível, e não foram independen- temente verificados. Programas representativos que realizam esta fun- ção incluem a ferramente de nomeação Lexichem vendida por Open Eye Software, Inc. e a ferramenta Autonom Software vendida por MDL, Inc. No caso onde o nome químico indicado e a estrutura descrita dife- rem, a estrutura descrita dominará.
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Claims (16)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto, caracterizado pelo fato de que tem atividade antagonista de GPR84 para uso na profilaxia e/ou tratamento de uma ou mais doenças fibróticas.
2. Composto para uso de acordo com a reivindicação 1, ca- racterizado pelo fato de que o composto é de acordo com a Fórmula |: o y o
ON wº | em que R' é H, Me, ou halo; L1 é ausente ou é -O-, -S-, ou -NRº=-; Gé - R? - -W-L2-R?, ou - -W-L3-R3; W é C14 alquileno, C2.4 alqguenileno tendo uma ligação du- pla, ou C2.4 alquinileno tendo uma ligação tripla; L2 é ausente ou é -O-; Ré - H, - C18 alquila, opcionalmente substituída com um a três grupos independentemente selecionado de o OH, o halo, o CN,
o C1-6 alcóxi,
o C3-7 cicloalquila,
o heterocicloalquila de 4 a 6 membros que compreendem um a três heteroátomos independentemente selecionados de S, e O,
o heteroarila de 5 a 6 membros que compreende de um a três heteroátomos independentemente selecionados de N Se O, e o fenila,
- Car; cicloalquenila que compreende uma ligação dupla,
- heterocicloalquenila de 5 a 7 membros que compreende uma ligação dupla, e um a três heteroátomos independentemente se- lecionados de N, O e S,
- C37 cicloalguila opcionalmente substituída com um ou mais grupos Rº independentemente selecionados,
- heterocicloalquila de 4 a 10 membros que compreende de um a dois heteroátomos independentemente selecionados de S, e O, opcionalmente substituída com um a três grupos Rº independente- mente selecionados,
- heteroarila de 5 a 10 membros que compreende de um a três heteroátomos independentemente selecionados de N, S, e O, op- cionalmente substituída com um a três grupos Rô independentemente selecionados, ou
- Ceg10o arila opcionalmente substituída com um ou mais grupos Rô independentemente selecionados;
L3 é -NRº"-;
Rº é
- C14 alquila substituída com o Ce-10 arila opcionalmente substituída com um ou mais grupos R' independentemente selecionados, ou o heteroarila de 5 a 10 membros que compreende de um a três heteroátomos independentemente selecionados de N, S, e O, op-
cionalmente substituída com um ou mais grupos R' independentemen- te selecionados,
- heteroarila de 5 a 10 membros que compreende de um a três heteroátomos independentemente selecionados de N, S, e O, op- cionalmente substituída com um ou mais grupos R' independentemen- te selecionados, ou
- Ceg10o arila opcionalmente substituída com um ou mais grupos R' independentemente selecionados;
Cada R%*º e R*? é independentemente selecionado de H, C1.- 4 alquila, e C3-7 cicloalquila;
Rº é oxo ou Rô;
Rô é
- OH,
- halo,
- -NO;>,
- C1.6 alguila opcionalmente substituída com um a três grupos independentemente selecionados de halo, e OH,
- C1.6 alcóxi opcionalmente substituído com um a três gru- pos independentemente selecionados de halo, e OH,
- C37 cicloalquila,
- -C(=0)ORº,
- -C(=O)NRºR"º,
- -NHC(=0)-C14 alquila,
- -CN,
- fenila,
- -O-fenila,
- heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende de um a três heteroátomos independentemente selecionados de N, O, e S, ou
- heteroarila de 5 a 6 membros que compreende de um a três heteroátomos independentemente selecionados de N, O, e S; op- cionalmente substituída com uma ou mais C14 alquila independente- mente selecionadas, C1-1 alcóxi, CN, halo, e -C(=0)OR''; R? é C14 alquila, ou halo, e cada um de R3, Rº, R'º e R'º é independentemente selecio- nado de H e C1.« alquila; ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um sol- vato farmaceuticamente aceitável, ou o sal de um solvato farmaceuti- camente aceitável do mesmo.
3. Composto para uso de acordo com a reivindicação 2, ca- racterizado pelo fato de que o composto é de acordo com a Fórmula L.la, L.lb, L.lc, ou L.ld: foi o foi) fes) Dá DA Dá Dá o o o o ON ON o N o N SS nv R2 o VR R Lla L.lb L.le L.Id
4. Composto para uso como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é de acordo com a Fórmula !: Cy ” NÓ ; R x Dc) 7 U) em que Cy é
Y
O
TF VW E Cy1 Ou Cy2 em que XéOousS; Y é -CH>, ou S; Z é -CH2-; cada um dos subscritos n, m, ou p é independentemente selecionado de 0, e 1; e A é fenila, ou heteroarila de 5 a 6 membros que compreende um ou mais átomos de N; opcionalmente substituída com um ou mais grupos Rº independentemente selecionados; qualquer um de Cy1 e Cy2 é opcionalmente substituído por uma ou mais C1+4 alquila independentemente selecionadas grupos; R' é H, Me, ou halo; L1 é ausente ou é —O-, -S-, ou -NRº2-; Gé - R, - —“W-L2-R?, ou - —-W-L3-R3; W é C14 alquileno, C2.4 alqguenileno tendo uma ligação du- pla, ou C2.4 alquinileno tendo uma ligação tripla; L2 é ausente ou é —O-; Ré - H, - C168 alguila opcionalmente substituída com um a três grupos independentemente selecionados de o OH, o halo, o CN,
o C16alcóxi,
o Ca7 cicloalquila,
o heterocicloalquila de 4 a 6 membros (compreendendo um a três heteroátomos independentemente selecionados de S, e O),
o heteroarila de 5 a6 membros (que compreende de um a três heteroátomos independentemente selecionados de N, S, e O) e o fenila,
- — Ca cicloalquenila que compreende uma ligação dupla,
- — heterocicloalquenila de 5 a 7 membros que compreende uma ligação dupla, e um a três heteroátomos independentemente se- lecionados de O, e S,
- —C37 cicloalguila (opcionalmente substituída com um ou mais grupos Rº independentemente selecionados),
- — heterocicloalquila de 4 a 10 membros que compreende de um a dois heteroátomos independentemente selecionados de S, e O, (opcionalmente substituída com um a três grupos R$ independen- temente selecionados),
- —heteroarila de 5 a 10 membros que compreende de um a três heteroátomos independentemente selecionados de N, S e O (opcionalmente substituída com um a três grupos R' independente- mente selecionados), ou
- —Cç10 arila (opcionalmente substituída com um ou mais grupos R' independentemente selecionados);
L3 é -NRº"-;
Rº é
- "Cia alquila substituída com Cç-10 arila (opcionalmente substituída com um ou mais grupos R$ independentemente seleciona- dos), ou heteroarila de 5 a 10 membros que compreende de um a três heteroátomos independentemente selecionados de N, S, e O, (opcio- nalmente substituída com um ou mais grupos R$ independentemente selecionados),
- —heteroarila de 5 a 10 membros que compreende de um a três heteroátomos independentemente selecionados de N, SS e O, (opcionalmente substituída com um ou mais grupos Rº independente- mente selecionados), ou
- —Cç10 arila (opcionalmente substituída com um ou mais grupos Rô independentemente selecionados);
cada R*º e R*º é independentemente selecionado de H, C1-a alquila, e C3a-7 cicloalquila;
Rº é halo, C14 alquila ou C14 alcóxi;
R$ é oxo ou R';
R' é
- OH,
- halo,
- —-NO;>,
- C16 alquila (opcionalmente substituída com um a três grupos independentemente selecionados de halo, e OH),
- C16 alcóxi (opcionalmente substituído com um a três grupos independentemente selecionados de halo, e OH),
- —C37cicloalquila,
- —-C(=0)ORº,
- —-C(=O)NR'ºR",
- — -NHC(=O0)-C1+4 alquila,
- -CN,
- fenila,
- —-O-fenila,
- — heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende de um a três heteroátomos independentemente selecionados de N, O, eS,ou
- —heteroarila de 5 a 6 membros que compreende de um a três heteroátomos independentemente selecionados de N, O, e S; (op- cionalmente substituída com uma ou mais C14 alquila independente- mente selecionadas, C1-1 alcóxi, CN, halo, e -C(=0)OR"?); R$ é C14 alquila, ou halo; e cada um de Rº, R'º, RU e R*, é independentemente sele- cionado de H e C14 alquila; ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um sol- vato farmaceuticamente aceitável, ou o sal de um solvato farmaceuti- camente aceitável do mesmo.
5. Composto para uso como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é de acordo com a Fórmula mM: & La Rô R Ds nº NO Ri R2a R2b Rô " em que R' é H, C14 alquila, ou ciclopropila; La É O ou NH; Ga É: - heterocicloalquila monocíclica de 4 a 6 membros que contém um ou dois O, - C3,7 cicloalquila monocíclica, ou - um grupo bicíclico de fórmula Cy: Oo
LO <>o Cy ;
em que A é fenila ou heteroarila de 5 ou 6 membros que contém um ou dois heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S; cada R?º e R?º são independentemente H ou -CHs;
Rº é H, -=OH ou -OCHs3;
Rº é -CN ou -L—W1-G7,
em que
- LliéausenteouoO,
- Wi é ausente, ou é C1.6 alguileno, C2.4 alquenileno ten- do uma ligação dupla ou C2.4 alquinileno tendo uma ligação tripla, cada cada um dos quais é opcionalmente substituído com um ou mais halos independentemente selecionados, -CN ou C1-4 alcóxi,
- Gié o H,
o —CF3,
o —C(=0)C14 alquila,
o —S(=O)—C14 alquila, opcionalmente substituída com um ou mais halos independentemente selecionados,
o heterocicloalquila monocíclica de 4 a 6 membros que contém um ou dois O (cuja heterocicloalquila é opcionalmente substi- tuída com um ou mais grupos R' independentemente selecionados),
o heterocicloalqguenila monocíclica de 6 membros que contém um ou dois O (cuja heterocicloalquenila é opcionalmente subs- tituída com um ou mais grupos R? independentemente selecionados),
o Ca7 cicloalguila monocíclica opcionalmente substituída com um ou mais grupos R' independentemente selecionados,
o fenila opcionalmente substituída com um ou mais gru- pos R' independentemente selecionados,
o ou heteroarila de 5 a 6 membros que contém de um a quatro heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S (cuja heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais grupos
R'? independentemente selecionados), cada R' é: - halo, - —-OH, - —C14 alquila, Ca4 cicloalquila monocíclica, ou C1-4 alcóxi, cada cada um dos quais é opcionalmente substituído com um ou mais halos independentemente selecionados; R5º é -CN ou —La-W2-G>, em que - Ll7éausente,OouS, - Woé ausente ou C1.4 alquileno, opcionalmente substitu- ído com um ou mais halos independentemente selecionados, - Gié o H, o —CF3, o Ca7 cicloalguila monocíclica (cuja cicloalquila é opcio- nalmente substituída com um ou mais halos independentemente sele- cionados), o fenila, o ou heteroarila de 5 a 6 membros que contém de um a três heteroátomos independentemente selecionados de N Oe S; e Rº é H, -=OH ou -OCHs3; ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um sol- vato farmaceuticamente aceitável, ou o sal de um solvato farmaceuti- camente aceitável do mesmo.
6. Composto para uso como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é de acordo com a Fórmula IV:
Rd» LO Cya' NOS en
E Rº R R3
IV em que La é O, ou NH; Cya é heterocicloalquila monocíclica de 4 a 6 membros, compreendendo um ou dois átomos de O; cada Rº é independentemente selecionado de halo, e C1-3 alquila; o subscrito n é 0, 1 ou 2; R' é H ou C1.3 alquila; R? é H, -OH, ou C1.3 alcóxi; Rº é H ou C1.3 alcóxi; Rº é - —CN, - ——OH, - ——O-S(=O)2-C14 alquila opcionalmente substituída com um ou mais halos independentemente selecionados, or - — -L-W1-Gs; L1 é uma ligação direta, -O-, -S-, -SO2>-, -C(=O)NRº*, - NRºPC(=O)-, ou —-NRº-; Ra, Rºº? e R5º são independentemente H ou C14 alquila; Wa é uma ligação direta ou C1-> alqguileno opcionalmente substituído com um ou mais halos independentemente selecionados; G: é - —C36 cicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais halos independentemente selecionados,
- —heteroarila de 5 a 6 membros que compreende um a quatro heteroátomos independentemente selecionados de N, O, e S, cuja heteroarila é opcionalmente substituída com uma ou mais C1+« al- quila independentemente selecionadas,
- — heterocicloalquenila de 5 a 7 membros que compreende uma ligação dupla, e um a três heteroátomos independentemente se- lecionados de N, O e S, cuja heterocicloalquenila é opcionalmente substituída com um ou mais R$ independentemente selecionados,
- — heterocicloalquila de 4 a 8 membros monocíclica ou es- piro bicíclica que compreende um a três heteroátomos independente- mente selecionados de N, O, e S, cuja heterocicloalquila é opcional- mente substituída com um ou mais R$ independentemente seleciona- dos,
- — heterocicloalquila monocílica de 4 a 6 membros que compreende de um a três heteroátomos independentemente selecio- nados de N, O, e S, fundidos a uma ou duas fenilas,
- —C14 alguila opcionalmente substituída com um ou mais halos independentemente selecionados, -NR'ºR”?, ou C11 alcóxi, cujo alcóxi é opcionalmente substituído com um ou mais halos independen- temente selecionados,
- —fenila opcionalmente substituída com um ou mais halos independentemente selecionados ou C1-4 alcóxi, cujo alcóxi é opcio- nalmente substituído com um ou mais halos independentemente sele- cionados;
Rô é
- halo,
- =O,
- -CN,
- ——OH,
- —“—C(=O)Ci4 alcóxi opcionalmente substituído com um ou mais halos independentemente selecionados, - ——C(=0)—C3-4 cicloalquila, - —“—S(=0)2-C14 alquila, - —C14 alguila opcionalmente substituída por um ou mais independentemente selecionados C1-3 alcóxi, halo, ou -OH, - Ci4alcóxi, - —fenila opcionalmente substituída por um ou mais halos independentemente selecionados, - — —C(=O)-heterocicloalquila monocílica de 4 a 6 membros que compreende de um a três heteroátomos independentemente sele- cionados de N, O, e S, - — -C(=O)NR$ºRº, ou - —heteroarila de 5a 7 membros que compreende de um a quatro heteroátomos independentemente selecionados de N, O, e S, cuja heteroarila é opcionalmente substituída com uma ou mais C1+« al- quila independentemente selecionadas; R7º e R7” são independentemente H ou C14 alquila, e R$º e R8º são independentemente H ou C1-3 alquila; ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um sol- vato farmaceuticamente aceitável, ou o sal de um solvato farmaceuti- camente aceitável do mesmo.
7. Composto para uso como definido na reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o composto é de acordo com a Fórmula IV.la:
CO NS o 3 o eo IV.la
8. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado de: 9-alilóxi-2-([1 4]dioxan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1- alisoquinolin-4-ona, 2-([1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-9-piridin-3-il-6,7-di-hidro-pirimido[6,1- alisoquinolin-4-ona, 2-([1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-9-piridin-4-il-6,7-di-hidro-pirimido[6,1- alisoquinolin-4-ona, 2-[2-([1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-4-0x0-6,7-di-hidro-4H-pirimido[6,1- alisoquinolin-9-il]-benzonitrila, 3-[2-([1 A]dioxan-2-ilmetóxi)-4-0x0-6,7-di-hidro-4H-pirimido[6,1- alisoquinolin-9-il]-benzonitrila, 4-[2-([1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-4-0x0-6,7-di-hidro-4H-pirimido[6,1- alisoquinolin-9-il]-benzonitrila, [2-([1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-4-0x0-6,7-di-hidro-4H-pirimido[6,1- alisoquinolin-9-ilóxil-acetonitrila, 2-([1 A]dioxan-2-ilmetóxi)-9-(oxazol-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 2-([1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-9-(piridin-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1- alisoquinolin-4-ona, 9-(3,5-dicloro-fenil)-2-([1 4]Jdioxan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1- alisoquinolin-4-ona, 9-Benzofuran-2-il-2-([1 4]Jdioxan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1- alisoquinolin-4-ona, 2-[2-([1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-4-0x0-6,7-di-hidro-4H-pirimido[6,1- alisoquinolin-9-il]-indol-1-carboxílico terc-butil éster de ácido, 2-([1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-9-(1H-indol-2-i1)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1- alisoquinolin-4-ona, 2-([1 A]dioxan-2-ilmetóxi)-9-(6-metóxi-piridin-3-il)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona,
2-([1 A]dioxan-2-ilmetóxi)-9-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 2-([1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-9-(3-metil-3H-imidazol-4-iletinil)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 9-(5-terc-butil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetóxi)-2-([1 AJdioxan-2-ilmetóxi)- 6,7-di-hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4-0na, metilamida de ácido 5-[2-([1 4]dioxan-2-ilmetóxi)-4-0x0-6,7-di-hidro-4H- pirimido[6,1-alisoquinolin-9-il]-piridina-2-carboxílico, 2-([1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-9-pent-1-inil-6,7-di-hidro-pirimido[6,1- alisoquinolin-4-ona, 2-([1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-9-(2-piridin-2-il-etil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1- alisoquinolin-4-ona, 2-([1 A]dioxan-2-ilmetóxi)-9-(2-pirazin-2-il-etil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1- alisoquinolin-4-ona, 2-([1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-9-(1H-indol-5-i1)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1- alisoquinolin-4-ona, 2-([1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-9-(2-metóxi-fenil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1- alisoquinolin-4-ona, 2-([1 A]dioxan-2-ilmetóxi)-9-(5-metóxi-piridin-3-il)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 2-([1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-9-(1H-indazol-5-il)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1- alisoquinolin-4-ona, 2-([1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-9-(4-metóxi-fenil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1- alisoquinolin-4-ona, 3-[2-([1 A]dioxan-2-ilmetóxi)-4-0x0-6,7-di-hidro-4H-pirimido[6,1- alisoquinolin-9-il]-benzamida, 5-[2-([1 A]dioxan-2-ilmetóxi)-4-0x0-6,7-di-hidro-4H-pirimido[6,1- alisoquinolin-9-il]-2-fluoro-benzamida, N-(3-[2-([1 AJdioxan-2-ilmetóxi)-4-0Xx0-6,7-di-hidro-4H-pirimido[6,1- alisoquinolin-9-il]-fenil)-acetamida,
9-Ciclopropiletinil-2-([1 4]dioxan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1- alisoquinolin-4-ona, 2-([1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-9-(1-hidróxi-ciclopentiletinil)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 2-([1 A]dioxan-2-ilmetóxi)-9-pirimidin-5-il-6,7-di-hidro-pirimido[6,1- alisoquinolin-4-ona, 9-Ciclo-hex-1-enil-2-([1 4]Jdioxan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1- alisoquinolin-4-ona, 2-([1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-9-(1-metil-1H-indol-5-il)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 2-([1 A]dioxan-2-ilmetóxi)-9-(6-metil-piridin-3-il)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 2-([1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-9-piridin-2-iletinil-6,7-di-hidro-pirimido[6,1- alisoquinolin-4-ona, 2-([1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-9-(3-metóxi-prop-1-inil)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 5-[2-([1 A]dioxan-2-ilmetóxi)-4-0x0-6,7-di-hidro-4H-pirimido[6,1- alisoquinolin-9-il]-pent-4-inenitrila, 2-([1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-9-(3-hidróxi-prop-1-inil)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 2-([1 A]dioxan-2-ilmetóxi)-9-(4-metóxi-feniletinil)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 2-([1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-9-piridin-3-iletinil-6,7-di-hidro-pirimido[6,1- alisoquinolin-4-ona, 4-[2-([1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-4-0x0-6,7-di-hidro-4H-pirimido[6,1- alisoquinolin-9-il]-N-metil-benzamida, 2-([1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-9-(3-metóxi-fenil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1- alisoquinolin-4-ona, 9-(2-Cloro-fenil)-2-([1 4]Jdioxan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1- alisoquinolin-4-ona,
2-([1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-9-(4-hidróxi-but-1-inil)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 9-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-ilmetóxi)-2-([1 4]dioxan-2-ilmetóxi)-6,7-di- hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 2-([1 A]dioxan-2-ilmetóxi)-9-(1-metil-1H-pirazol-3-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 2-([1 A]dioxan-2-ilmetóxi)-9-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetóxi)-6,7-di- hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 2-([1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-9-(4-morfolin-4-il-fenil)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 3-[2-([1 A]dioxan-2-ilmetóxi)-4-0x0-6,7-di-hidro-4H-pirimido[6,1- alisoquinolin-9-il]-4-fluoro-benzamida, 3-[2-([1 A]dioxan-2-ilmetóxi)-4-0x0-6,7-di-hidro-4H-pirimido[6,1- alisoquinolin-9-il]-5-fluoro-benzamida, 9-(3,3-dimetil-but-1-inil)-2-([1 4]Jdioxan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 2-([1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-9-piridin-4-iletinil-6,7-di-hidro-pirimido[6,1- alisoquinolin-4-ona, 2-([1 A]dioxan-2-ilmetóxi)-9-(3-metil-isoxazol-5-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 2-([1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-9-(3-hidróxi-3-metil-but-1-inil)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 2-([1 A]dioxan-2-ilmetóxi)-9-(2-metóxi-piridin-3-il)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 2-([1 A]dioxan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6, 1-alisoquinolin-4-ona, 9-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-i1)-2-([1 4]Jdioxan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 5-[2-([1 A]dioxan-2-ilmetóxi)-4-0x0-6,7-di-hidro-4H-pirimido[6,1- alisoquinolin-9-il]-piridina-2-carbonitrila, 2-([1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-9-(6-isopropóxi-piridin-3-il)-6,7-di-hidro-
pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona,
2-([1 A]dioxan-2-ilmetóxi)-9-(6-etóxi-piridin-3-il)-6,7-di-hidro-
pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona,
2-([1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-9-(6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-6,7-di-hidro-
pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona,
9-(2,3-dimetóxi-fenil)-2-([1 4]Jdioxan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-
pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona,
9-(3-Cloro-2-metóxi-piridin-4-i1)-2-([1 4]Jdioxan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-
pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona,
2-([1 A]dioxan-2-ilmetóxi)-9-(2-metil-piridin-4-i1)-6,7-di-hidro-
pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona,
3-[2-([1 A]dioxan-2-ilmetóxi)-4-0x0-6,7-di-hidro-4H-pirimido[6,1-
alisoquinolin-9-il]-isonicotinonitrila,
9-(2,5-dimetóxi-fenil)-2-([1 4]Jdioxan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-
pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona,
2-([1 A]dioxan-2-ilmetóxi)-9-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il)-
6,7-di-hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4-0na,
2-([1 A]dioxan-2-ilmetóxi)-9-(2-etóxi-piridin-3-il)-6,7-di-hidro-
pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona,
9-(2,6-dimetóxi-piridin-3-il)-2-([1 4]Jdioxan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-
pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona,
4-[2-([1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-4-0x0-6,7-di-hidro-4H-pirimido[6,1-
alisoquinolin-9-il]-nicotinonitrila,
9-terc-butoximetil-2-([1 ,4]dioxan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-
alisoquinolin-4-ona,
2-([1 A]dioxan-2-ilmetóxi)-9-(2-pirrolidin-1-il-piridin-3-il)-6,7-di-hidro-
pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona,
2-([1 A]dioxan-2-ilmetóxi)-9-(6-pirrolidin-1-il-piridin-3-il)-6,7-di-hidro-
pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona,
2-([1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-9-(5-fenil-oxazol-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-
pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 9-(5-terc-butil-oxazol-2-ilmetóxi)-2-([1 4]Jdioxan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 9-(5-Ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetóxi)-2-([1 ,4]dioxan-2-ilmetóxi)- 6,7-di-hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4-0na, 2-([1 A]dioxan-2-ilmetóxi)-9-(5-etil-[1,2,4]oxadiazol|-3-ilmetóxi)-6,7-di- hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 2-([1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-9-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetóxi)-6,7-di- hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 2-([1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-9-(5-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetóxi)-6,7- di-hidro-pirimido[6,1-a]lisoquinolin-4-ona, 9-Ciclopentiletinil-2-([1 ,4]dioxan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1- alisoquinolin-4-ona, 9-Ciclo-hexiletinil-2-([1 ,4Jdioxan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1- alisoquinolin-4-ona, 2-([1 A]dioxan-2-ilmetóxi)-9-(3-metil-but-1-inil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1- alisoquinolin-4-ona, 2-([1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-9-hex-1-inil-6,7-di-hidro-pirimido[6,1- alisoquinolin-4-ona, 9-[3-(Benzil-metil-amino)-prop-1-inil]-2-([1 4]Jdioxan-2-ilmetóxi)-6,7-di- hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 2-([1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-9-(3-hidróxi-5-metil-hex-1-inil)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 2-([1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-9-(3-hidróxi-but-1-inil)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 9-Ciclopropil-2-([1 4]dioxan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1- alisoquinolin-4-ona, 2-([1 A]dioxan-2-ilmetóxi)-9-(3-hidróxi-pent-1-inil)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 2-([1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-9-(3-hidróxi-4-metil-pent-1-inil)-6,7-di-hidro-
pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona,
2-([1 A]dioxan-2-ilmetóxi)-9-(3-etil-3-hidróxi-pent-1-inil)-6,7-di-hidro-
pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona,
2-([1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-9-(3-hidróxi-3-fenil-but-1-inil)-6,7-di-hidro-
pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona,
9-(3-benzilamino-prop-1-inil)-2-([1 4]Jdioxan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-
pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona,
2-([1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-9-[(furan-2-ilmetil)-amino]-6,7-di-hidro-
pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona,
2-([1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-9-(1-etil-1 H-pirazol-4-i1)-6,7-di-hidro-
pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona,
2-([1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-9-[1-(3-metil-butil)- 1 H-pirazol-4-i1]-6,7-di-
hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona,
2-([1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-9-(5-metil-furan-2-i1)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-
alisoquinolin-4-ona,
2-([1 A]dioxan-2-ilmetóxi)-9-(3-hidróxi-hex-1-inil)-6,7-di-hidro-
pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona,
9-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-11)-2-([1 4]Jdioxan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-
pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona,
2-([1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-9-(1H-pirazol-4-i1)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-
alisoquinolin-4-ona,
2-([1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-9-(1-propil-1H-pirazol-4-i1)-6,7-di-hidro-
pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona,
2-[2-((R)-1-[1 ,4]dioxan-2-ilmetóxi)-4-0x0-6,7-di-hidro-4H-pirimido[6,1-
alisoquinolin-9-il]-benzonitrila,
2-[2-((S)-1-[1 A]dioxan-2-ilmetóxi)-4-0x0-6,7-di-hidro-4H-pirimido[6,1-
alisoquinolin-9-il]-benzonitrila,
9-(5-Ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetóxi)-2-((R)-1-[1,4]dioxan-2-
ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6, 1-alisoquinolin-4-o0na,
2-([1 A]dioxan-2-ilmetóxi)-9-etinil-6,7-di-hidro-pirimido[6, 1-alisoquinolin-
4-0na, 2-([1 A]dioxan-2-ilmetóxi)-9-pirimidin-2-iletinil-6,7-di-hidro-pirimido[6,1- alisoquinolin-4-ona, 2-([1 A]dioxan-2-ilmetóxi)-9-(3-fenilamino-prop-1-inil)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 2-([1 A]dioxan-2-ilmetóxi)-9-(3-hidróxi-3-piridin-3-il-prop-1-inil)-6,7-di- hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 9-Ciclopentiloximetil-2-([1 ,4]dioxan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1- alisoquinolin-4-ona, 2-([1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-9-(3-metóxi-4-metil-pent-1-inil)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 9-Ciclopropiletinil-2-((R)-1-[1,4]dioxan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 2-((S)-1-[1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-9-(3-metil-but-1-inil)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 2-([1 A]dioxan-2-ilmetóxi)-9-(3-imidazol-1-il-prop-1-inil)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 9-(2-Ciclopropil-etil)-2-((R)-1-[1,4]dioxan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 9-Ciclopentiloximetil-2-((R)-1-[1 ,4]dioxan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 2-([1 A]dioxan-2-ilmetóxi)-9-(3-hidróxi-3-piridin-3-il-propil)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 9-alilóxi-2-((R)-1-[1 4]dioxan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1- alisoquinolin-4-ona, 9-alilóxi-2-((S)-1-[1 ,4]dioxan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1- alisoquinolin-4-ona, 2-((R)-1-[1 4]dioxan-2-ilmetóxi)-9-(tetra-hidro-piran-4-iloximetil)-6,7-di- hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 2-([1 A]dioxan-2-ilmetóxi)-9-[3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-prop-1-inil)-6,7-
di-hidro-pirimido[6,1-a]lisoquinolin-4-ona, 2-((R)-1-[1 4]dioxan-2-ilmetóxi)-9-pentil-6,7-di-hidro-pirimido[6,1- alisoquinolin-4-ona, 9-Ciclopropiletinil-2-((S)-1-[1,4]dioxan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 9-(2-Ciclopropil-etil)-2-((S)-1-[1 ,4]dioxan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 2-((S)-1-[1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-9-(oxetan-3-iloximetil)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 2-((S)-1-[1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-9-(3-metil-oxetan-3-ilmetóxi-imetil)-6,7- di-hidro-pirimido[6,1-a]lisoquinolin-4-ona, 9-(2,2-dimetil-butilamino)-2-((S)-1-[1,4]dioxan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 2-((S)-1-[1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-9-(3-hidróxi-4-metil-pentil)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 2-((S)-1-[1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-9-(2-etil-hexilamino)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 2-((S)-1-[1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-9-(2-metóxi-etóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 2-((S)-1-[1 AJdioxan-2-ilmetóxi)-9-(2-etóxi-etóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 9-Ciclopropilmetóxi-2-((S)-1-[1,4]dioxan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 2-((S)-1-[1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-9-(2-fluoro-etóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 2-((S)-1-[1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-9-[3-(2-metóxi-etóxi)-prop-1-inil]-6,7-di- hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 2-((S)-1-[1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-9-[3-(2-etóxi-etóxi)-prop-1-inil]-6,7-di- hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 2-((S)-1-[1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-9-[3-(2-fluoro-etóxi)-prop-1-inil]-6,7-di-
hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 9-(2,2-dimetil-propoximetil)-2-((S)-1-[1 4]Jdioxan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 9-Ciclo-hexiloximetil-2-((S)-1-[1 4]Jdioxan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 9-Ciclopropilmetóxi-imetil-2-((S)-1-[1 4]dioxan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 2-((S)-1-[1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-9-(tetra-hidro-piran-2-ilmetóxi)-6,7-di- hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 2-((S)-1-[1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-9-(3-hidróxi-butil)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 9-(4,4-dimetil-pentilóxi)-2-((S)-1-[1 ,4]dioxan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 2-((S)-1-[1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-9-(3-metóxi-4-metil-pentil)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 9-(3-Ciclopropil-propóxi)-2-((S)-1-[1 ,4]dioxan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 9-Ciclo-hexilamino-2-((S)-1-[1,4]dioxan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 2-((S)-1-[1 AJdioxan-2-ilmetóxi)-9-(3-hidróxi-4,4-dimetil-pentil)-6,7-di- hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 9-Ciclopentilmetóxi-imetil-2-((S)-1-[1 4]dioxan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 2-((S)-1-[1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-9-(3-metóxi-butil)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 2-((S)-1-[1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-9-(3-fenilamino-propil)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 2-((S)-1-[1 AJdioxan-2-ilmetóxi)-9-(4-hidróxi-pentil)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 2-((S)-1-[1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-9-(4-hidróxi-butil)-6,7-di-hidro-
pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 9-(Ciclo-hexil-metil-amino)-2-((S)-1-[1 ,4]dioxan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 9-(Ciclo-hexilmetil-amino)-2-((S)-1-[1 4]Jdioxan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 2-((S)-1-[1 AJdioxan-2-ilmetóxi)-9-[(tetra-hidro-piran-4-ilmetil)-amino]- 6,7-di-hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4-0na, 2-((S)-1-[1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-9-(3-etil-3-hidróxi-pentil)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 2-((S)-1-[1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-9-(3-hidróxi-3-metil-butil)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 2-((S)-1-[1 AJdioxan-2-ilmetóxi)-9-(3-hidróxi-pentil)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 9-(2,2-dimetil-propóxi)-2-((S)-1-[1,4]dioxan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 2-((S)-1-[1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-9-(tetra-hidro-piran-4-ilmetóxi)-6,7-di- hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 2-((S)-1-[1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-9-(4-hidróxi-4-metil-pentil)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 2-((S)-1-[1 AJdioxan-2-ilmetóxi)-9-(tetra-hidro-piran-4-ilmetóxi-imetil)- 6,7-di-hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4-0na,
2-([1 A]dioxan-2-ilmetóxi)-9-metóxi-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-
alisoquinolin-4-ona,
2-((S)-1-[1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-9-(oxetan-3-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-
pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona,
9-(3-Ciclopropil-propóxi)-2-((R)-1-[1,4]dioxan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-
pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona,
2-((S)-1-[1 AJdioxan-2-ilmetóxi)-9-(3-metóxi-propil)-6,7-di-hidro-
pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona,
2-((S)-1-[1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-9-[2-(1-hidróxi-ciclopentil)-etil]-6,7-di-
hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 2-((R)-1-[1 4]dioxan-2-ilmetóxi)-9-(4-hidróxi-tetra-hidro-piran-4-iletinil)- 6,7-di-hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4-0na. 2-((R)-1-[1 4]dioxan-2-ilmetóxi)-9-(3-metóxi-propil)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 2-((R)-1-[1 4]dioxan-2-ilmetóxi)-9-[2-(1-hidróxi-ciclopentil)-etil]-6,7-di- hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 2-((S)-1-[1 AJdioxan-2-ilmetóxi)-9-(2-propóxi-etóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 2-((S)-1-[1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-9-(2-isopropóxi-etóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 2-((R)-1-[1 4]dioxan-2-ilmetóxi)-9-(2-propóxi-etóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 2-((R)-1-[1 4]dioxan-2-ilmetóxi)-9-(2-isopropóxi-etóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-0na, e 2-((S)-1-[1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-9-(4-metóxi-butil)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona.
9. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o referido composto é selecionado de: 9-Metóxi-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1- alisoquinolin-4-ona, 2-(Croman-2-ilmetóxi)-9-metóxi-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin- 4-0na, 2-(2,3-di-hidro-benzo[1 ,4]dioxin-2-ilmetóxi)-9-metóxi-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 9-alilóxi-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1- alisoquinolin-4-ona, 2-(2,3-di-hidro-benzofuran-2-ilmetóxi)-9-metóxi-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona,
9-Hidróxi-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1- alisoquinolin-4-ona, 9-benzilóxi-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1- alisoquinolin-4-ona, 9-(Piridin-3-ilmetóxi)-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, [4-0x0-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-4H-pirimido[6,1- alisoquinolin-9-ilóxil-acetonitrila, 9-Butóxi-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1- alisoquinolin-4-ona, 9-Ciclopropilmetóxi-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 9-Fenetilóxi-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1- alisoquinolin-4-ona, 9-(Piridin-4-ilmetóxi)-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 9-(Piridin-2-ilmetóxi)-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 9-(Piridin-2-ilmetóxi)-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 9-(2-Fenóxi-etóxi)-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 9-Metóxi-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1- alisoquinolin-4-ona, 9-Metóxi-2-(tetra-hidro-piran-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1- alisoquinolin-4-ona, 9-Metóxi-2-(tetra-hidro-piran-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1- alisoquinolin-4-ona, 4-[4-0x0-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-4H-pirimido[6,1- alisoquinolin-9-iloximetil]-benzoniítrila,
4-[4-0x0-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-4H-pirimido[6,1- alisoquinolin-9-iloximetil]-benzoniítrila, 9-(2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetóxi)-2-(tetra-hidro-furan-2- ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6, 1-alisoquinolin-4-o0na, 9-(2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetóxi)-2-(tetra-hidro-furan-2- ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6, 1-alisoquinolin-4-o0na, 3-[4-0x0-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-4H-pirimido[6,1- alisoquinolin-9-iloximetil]-benzoniítrila, 2-[4-0x0-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-4H-pirimido[6,1- alisoquinolin-9-iloximetil]-benzoniítrila, 9-(4-Cloro-benzilóxi)-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 9-(3-Cloro-benzilóxi)-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 9-(2-Cloro-benzilóxi)-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 9-(4-Fluoro-benzilóxi)-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 9-(2-Nitro-benzilóxi)-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, metil éster de ácido 4-[4-0x0-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- 4H-pirimido[6, 1-alisoquinolin-9-iloximetil]-benzoico, metil éster de ácido 3-[4-0x0-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- 4H-pirimido[6, 1-alisoquinolin-9-iloximetil]-benzoico, metil éster de ácido 3-[4-0x0-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- 4H-pirimido[6, 1-alisoquinolin-9-iloximetil]-benzoico, 2-(2,3-di-hidro-benzo[1 ,4]dioxin-2-ilmetóxi)-9-(piridin-2-ilmetóxi)-6,7-di- hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, terc-butil éster de ácido [2-(2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetóxi)-4- O0x0-B,7-di-hidro-4H-pirimido[6,1-alisoquinolin-9-ilóxil-acético,
2,9-Bis-(2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona,
Ácido [2-(2,3-di-hidro-benzo[1 ,4]dioxin-2-ilmetóxi)-4-0x0-6,7-di-hidro- 4H-pirimido[6, 1-alisoquinolin-9-ilóxil-acético, 9-(3-Nitro-benzilóxi)-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 9-(3-Nitro-benzilóxi)-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 9-(4-Nitro-benzilóxi)-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 9-(3-Metil-benzilóxi)-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 9-(4-Metil-benzilóxi)-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 9-(4-Metóxi-benzilóxi)-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 9-(Naftalen-2-ilmetóxi)-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 9-(Naftalen-1-ilmetóxi)-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 9-(2-Metil-benzilóxi)-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 9-[2-(2-Metóxi-fenóxi)-etóxi]-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di- hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 9-[2-(3-Metóxi-fenóxi)-etóxi]-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di- hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 9-[2-(4-Metóxi-fenóxi)-etóxi]-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di- hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 9-[2-(2-Cloro-fenóxi)-etóxi]-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona,
9-[2-(3-Cloro-fenóxi)-etóxi]-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 9-[2-(4-Cloro-fenóxi)-etóxi]-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 2-(2,3-di-hidro-benzo[1 ,4]dioxin-2-ilmetóxi)-9-(2-morfolin-4-il-2-0x0- etóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6, 1-alisoquinolin-4-ona, 2-(2,3-di-hidro-benzo[1 ,4]dioxin-2-ilmetóxi)-9-(2-morfolin-4-il-2-0x0- etóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6, 1-alisoquinolin-4-ona, 2-(2,3-di-hidro-benzo[1 ,4]dioxin-2-ilmetóxi)-9-(2-morfolin-4-il-2-0x0- etóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6, 1-alisoquinolin-4-ona, 2-(2,3-di-hidro-benzo[1 ,4]dioxin-2-ilmetóxi)-9-(2-morfolin-4-il-2-0x0- etóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6, 1-alisoquinolin-4-ona, 2-[2-(2,3-di-hidro-benzo[1 ,4]dioxin-2-ilmetóxi)-4-0x0-6,7-di-hidro-4H- pirimido[6,1-alisoquinolin-9-ilóxil-acetamida, 2-[2-(2,3-di-hidro-benzo[1 ,4]dioxin-2-ilmetóxi)-4-0x0-6,7-di-hidro-4H- pirimido[6,1-alisoquinolin-9-ilóxi]-N, N-dimetil-acetamida, 9-(2,2-dimetóxi-etóxi)-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 2-[2-(2,3-di-hidro-benzo[1 ,4]dioxin-2-ilmetóxi)-4-0x0-6,7-di-hidro-4H- pirimido[6,1-alisoquinolin-9-ilóxi]l-2-metil-propionamida, 2-(2,3-di-hidro-benzo[1 ,4]dioxin-2-ilmetóxi)-9-(1,1-dimetil-2-morfolin-4- il-2-0x0-etóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 9-(2-benzilóxi-etóxi)-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 2,9-Bis-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1- alisoquinolin-4-ona, 9-(6-Fenil-piridin-2-ilmetóxi)-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 2-(2,3-di-hidro-benzo[1 ,4]dioxin-2-ilmetóxi)-9-(tetra-hidro-furan-2- ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6, 1-alisoquinolin-4-o0na,
9-[6-(1-Metil-1 H-pirazol-4-il)-piridin-2-ilmetóxi]-2-(tetra-hidro-furan-2- ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6, 1-alisoquinolin-4-o0na, 9-(6-Furan-3-il-piridin-2-ilmetóxi)-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di- hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 9-(6-Pirimidin-S-il-piridin-2-ilmetóxi)-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7- di-hidro-pirimido[6,1-a]lisoquinolin-4-ona, 9-(1-Ciclopropil-1H-tetrazol-5-ilmetóxi)-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)- 6,7-di-hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4-0na, 2-[4-0x0-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-4H-pirimido[6,1- alisoquinolin-9-ilóxil-acetamida, N N-dietil-2-[4-0x0-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-4H- pirimido[6,1-alisoquinolin-9-ilóxil-acetamida, N, N-dimetil-2-[4-0x0-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-4H- pirimido[6,1-alisoquinolin-9-ilóxil-acetamida, N-Isopropil-N-metil-2-[4-0x0-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di- hidro-4H-pirimido[6,1-alisoquinolin-9-ilóxil-acetamida, 2-[4-0x0-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-4H-pirimido[6,1- alisoquinolin-9-ilóxi]-N-fenil-acetamida, 9-(1-Propil-1H-tetrazol-5-ilmetóxi)-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7- di-hidro-pirimido[6,1-a]lisoquinolin-4-ona, 9-(Oxazol-2-ilmetóxi)-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 2-[2-(2,3-di-hidro-benzo[1 ,4]dioxin-2-ilmetóxi)-4-0x0-6,7-di-hidro-4H- pirimido[6,1-alisoquinolin-9-ilóxi]-N, N-dietil-acetamida, 2-[2-(2,3-di-hidro-benzo[1 ,4]dioxin-2-ilmetóxi)-4-0x0-6,7-di-hidro-4H- pirimido[6,1-alisoquinolin-9-ilóxi]-N-isopropil-N-metil-acetamida, 2-[2-(2,3-di-hidro-benzo[1 ,4]dioxin-2-ilmetóxi)-4-0x0-6,7-di-hidro-4H- pirimido[6,1-a]lisoquinolin-9-ilóxi]-N-fenil-acetamida, 2-(2,3-di-hidro-benzo[1 ,4]dioxin-2-ilmetóxi)-9-(1-propil-1H-tetrazol-5- ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6, 1-alisoquinolin-4-o0na,
9-(1-Butil-1H-tetrazol-5-ilmetóxi)-2-(2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-2- ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6, 1-alisoquinolin-4-o0na, 2-(2,3-di-hidro-benzo[1 ,4]dioxin-2-ilmetóxi)-9-(2-morfolin-4-il-etóxi)-6,7- di-hidro-pirimido[6,1-a]lisoquinolin-4-ona,
[2-(2,3-di-hidro-benzo[1 ,4Jdioxin-2-ilmetóxi)-4-0x0-6,7-di-hidro-4H- pirimido[6,1-alisoquinolin-9-ilóxil-acetonitrila, 2-(2,3-di-hidro-benzo[1 ,4]dioxin-2-ilmetóxi)-9-(oxazol-2-ilmetóxi)-6,7-di- hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 2-(2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetóxi)-9-(2-0x0-2-pirrolidin-1-il- etóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6, 1-alisoquinolin-4-ona, 9-(1-Ciclopropil-1H-tetrazol-5-ilmetóxi)-2-(2,3-di-hidro-benzo[1 ,4]dioxin- 2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]lisoquinolin-4-ona, 2-(2,3-di-hidro-benzo[1 ,4]dioxin-2-ilmetóxi)-9-(1H-tetrazol-5S-ilmetóxi)- 6,7-di-hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4-0na, 9-alilóxi-2-(2,3-di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-6,7-di- hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, N-Benzil-2-[2-(2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetóxi)-4-0x0-6,7-di- hidro-4H-pirimido[6,1-alisoquinolin-9-ilóxil-acetamida, 2-(2,3-di-hidro-benzo[1 ,4]dioxin-2-ilmetóxi)-9-(2-pirrolidin-1-il-etóxi)-6,7- di-hidro-pirimido[6,1-a]lisoquinolin-4-ona, 2-(2,3-di-hidro-benzo[1 ,4]dioxin-2-ilmetóxi)-9-(2-piperidin-1-il-etóxi)-6,7- di-hidro-pirimido[6,1-a]lisoquinolin-4-ona, 2-(2,3-di-hidro-benzo[1 ,4]dioxin-2-ilmetóxi)-9-(3-piperidin-1-il-propóxi)- 6,7-di-hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4-0na, 2-(2,3-di-hidro-benzo[1 ,4]dioxin-2-ilmetóxi)-9-(3-dimetilamino-propóxi)- 6,7-di-hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4-0na, 2-(2,3-di-hidro-benzo[1 ,4]dioxin-2-ilmetóxi)-9-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)- etóxil-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4-0na, 2-(2,3-di-hidro-benzo[1 ,4]dioxin-2-ilmetóxi)-9-[3-(4-metil-piperazin-1-il)- propóxi]-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona,
etil éster de ácido 5-[2-(2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetóxi)-4-0x0- 6,7-di-hidro-4H-pirimido[6,1-alisoquinolin-9-iloximetil]-furan-2- carboxílico, 2-(2,3-di-hidro-[1 ,A4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-9-(oxazol-2- ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6, 1-alisoquinolin-4-o0na, 2-(2,3-di-hidro-[1 ,A4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-9-(oxazol-2- ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6, 1-alisoquinolin-4-o0na, 2-(2,3-di-hidro-[1 ,A4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-9-(oxazol-2- ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6, 1-alisoquinolin-4-o0na, 2-(2,3-di-hidro-[1 ,A4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-9-(oxazol-2- ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6, 1-alisoquinolin-4-o0na, 9-(5-terc-butil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetóxi)-2-(tetra-hidro-furan-2- ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6, 1-alisoquinolin-4-o0na, 9-(5-Fenil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetóxi)-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)- 6,7-di-hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4-0na, [2-(2,3-di-hidro-[1 ,A4Jdioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-4-0x0-6,7-di-hidro- 4H-pirimido[6, 1-alisoquinolin-9-ilóxil-acetonitrila, [2-(2,3-di-hidro-[1 ,A4Jdioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-4-0x0-6,7-di-hidro- 4H-pirimido[6, 1-alisoquinolin-9-ilóxil-acetonitrila, [2-(2,3-di-hidro-[1 ,A4Jdioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-4-0x0-6,7-di-hidro- 4H-pirimido[6, 1-alisoquinolin-9-ilóxil-acetonitrila, 2-(2,3-di-hidro-[1 ,A4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-9-(2-morfolin-4-il- etóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6, 1-alisoquinolin-4-ona, 2-(2,3-di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-9-(piridin-2- ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6, 1-alisoquinolin-4-o0na, 2-(2,3-di-hidro-[1 ,A4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-9-[2-(1-metil- pirrolidin-2-il)-etóxi]-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-(2,3-di-hidro-[1 ,A4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-9-(1H-tetrazol-5- ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6, 1-alisoquinolin-4-o0na, 9-Piridin-3-il-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-
alisoquinolin-4-ona, 3-[4-0x0-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-4H-pirimido[6,1- alisoquinolin-9-il]-benzonitrila, 9-Fenil-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1- alisoquinolin-4-ona, 2-(2,3-di-hidro-[1 ,A4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-9-piridin-4-11-6,7-di- hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 3-[2-(2,3-di-hidro-[1,4]Jdioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-4-0x0-6,7-di- hidro-4H-pirimido[6,1-alisoquinolin-9-il]-benzonitrila, 9-(2-Metóxi-fenil)-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 9-(3-Metóxi-fenil)-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 9-(4-Metóxi-fenil)-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 4-[4-0x0-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-4H-pirimido[6,1- alisoquinolin-9-il]-benzonitrila, ácido 3-[4-0x0-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-4H-pirimido [6,1-a]isoquinolin-9-il]-benzoico, ácido 4-[4-0x0-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-4H-pirimido [6,1-a]isoquinolin-9-il]-benzoico, 9-(4-dimetilamino-fenil)-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 4-[4-0x0-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-4H-pirimido[6,1- alisoquinolin-9-il]-benzamida, 2-[4-0x0-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-4H-pirimido[6,1- alisoquinolin-9-il]-benzonitrila, 9-(1-Metil-1H-pirazol-4-i1)-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, N,N-dimetil-3-[4-0x0-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-4H-
pirimido[6,1-alisoquinolin-9-il]-benzamida, 9-(6-Metóxi-piridin-3-il)-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 9-(2,6-dimetil-fenil)-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 9-(3,5-dimetil-isoxazol-4-i1)-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 9-Naftalen-2-il-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1- alisoquinolin-4-ona, 9-Naftalen-1-i1-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1- alisoquinolin-4-ona, 9-Pirimidin-5-il-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1- alisoquinolin-4-ona, 9-(5-Cloro-tiofen-2-il)-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, terc-butil éster de ácido 2-[4-0x0-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di- hidro-4H-pirimido[6,1-alisoquinolin-9-il]-pirrol-1-carboxílico, 4-0x0-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-4H-pirimido[6,1- alisoquinolin-9-il éster de ácido trifluoro-metanossulfônico, 2-(2,3-di-hidro-[1 ,A4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-9-(6-metóxi-piridin- 3-i1)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 9-Ciclopropiletinil-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 9-(3,3-dimetil-but-1-inil)-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 2-(2,3-di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-9-(piridin-4- ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6, 1-alisoquinolin-4-o0na, 2-(2,3-di-hidro-[1 ,A4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-9-piridin-3-il-6,7-di- hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 2-[2-(2,3-di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-4-0x0-6,7-di-
hidro-4H-pirimido[6,1-alisoquinolin-9-il]-benzonitrila, 2-(2,3-di-hidro-[1 ,A4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-9-(2-metóxi-fenil)- 6,7-di-hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4-0na, 2-(2,3-di-hidro-[1 ,A4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-9-(1H-indazol-5-il)- 6,7-di-hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4-0na, 2-(2,3-di-hidro-[1 ,A4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-9-pirimidin-5-il-6,7- di-hidro-pirimido[6,1-a]lisoquinolin-4-ona, 3-[2-(2,3-di-hidro-[1,4]Jdioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-4-0x0-6,7-di- hidro-4H-pirimido[6,1-alisoquinolin-9-il]-benzamida, 2-(2,3-di-hidro-[1 ,A4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-9-(2-dimetilamino- fenil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]lisoquinolin-4-ona, 2-(2,3-di-hidro-[1 ,A]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-9-piridin-3-iletinil- 6,7-di-hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4-0na, 2-(2,3-di-hidro-[1 ,4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-9-(3-metóxi-prop-1- inil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4-0na, 2-(2,3-di-hidro-[1 ,A4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-9-(4-hidróxi-but-1- inil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4-0na, 2-(2,3-di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-9-(1,5-dimetil-1H- pirazol-3-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6, 1-alisoquinolin-4-o0na, 2-(2,3-di-hidro-[1,A4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-9-(3-metil- [1,2 4]oxadiazol-5-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4- ona, 2-(2,3-di-hidro-[1 ,A4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-9-(3-hidróxi-3-metil- but-1-inil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]lisoquinolin-4-ona, 2-(2,3-di-hidro-[1 ,A]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-9-piridin-4-iletinil- 6,7-di-hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4-0na, 2-(2,3-di-hidro-[1 ,4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-9-(3-hidróxi-prop-1- inil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4-0na, 2-(2,3-di-hidro-[1 ,4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-9-(6-metil-piridin-3- il)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]lisoquinolin-4-ona,
2-(2,3-di-hidro-[1 ,A4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-9-(5-metóxi-piridin-
3-i1)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona,
9-Ciclopropiletinil-2-(2,3-di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-
6,7-di-hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4-0na,
9-Ciclopropiletinil-2-(2,3-di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-
6,7-di-hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4-0na,
2-(2,3-di-hidro-[1 ,A4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-9-(1-hidróxi-
ciclopentiletinil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona,
5-[2-(2,3-di-hidro-[1,4]Jdioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-4-0x0-6,7-di-
hidro-4H-pirimido[6,1-alisoquinolin-9-il]-pent-4-inenitrila,
2-(2,3-di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-9-(3,3-dimetil-but-1-
inil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4-0na,
2-(2,3-di-hidro-[1 ,A4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-9-(2-metóxi-piridin-
3-i1)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona,
2-(2,3-di-hidro-[1 ,A4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-
pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona,
metilamida de ácido 5-[2-(2,3-di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilme-
tóxi)-4-0x0-6,7-di-hidro-4H-pirimido[6,1-alisoquinolin-9-il]-piridina-2-
carboxílico,
2-(2,3-di-hidro-[1 ,A4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-9-furan-3-il-6,7-di-
hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona,
2-(2,3-di-hidro-[1 ,A4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-9-(1-metil-1H-
pirazol-4-il)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]lisoquinolin-4-ona,
2-(2,3-di-hidro-[1 ,A4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-9-morfolin-4-ilmetil-
6,7-di-hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4-0na,
[2-(2,3-di-hidro-[1 ,A4Jdioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-4-0x0-6,7-di-hidro-
4H-pirimido[6, 1-alisoquinolin-9-ilamino]-acetonitrila,
2-(2,3-di-hidro-[1 ,A4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-4-0x0-6,7-di-hidro-
4H-pirimido[6, 1-alisoquinolina-9-carbonitrila,
2-(2,3-di-hidro-[1 ,A4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-9-[(oxazol-2-ilmetil)-
amino]-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 2-(2,3-di-hidro-[1,A4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-9-(5-metil-
[1,2 4]oxadiazol-3-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4- ona, 2-(2,3-di-hidro-[1 ,A4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-9-(5-etil- [1,2 4]oxadiazol-3-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4- ona, 9-(5-Ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetóxi)-2-(2,3-di-hidro- [1 A]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1- alisoquinolin-4-ona, 2-(2,3-di-hidro-[1 ,A4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-9-(5-isopropil- [1,2 4]oxadiazol-3-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4- ona, 9-(5-terc-butil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetóxi)-2-(2,3-di-hidro-[1,4]Jdioxino [2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 2-(2,3-di-hidro-[1 ,A4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-9-(3-metil-isoxazol- B5-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6, 1-alisoquinolin-4-0na, 9-(3-Cloro-2-metóxi-piridin-4-i1)-2-(2,3-di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin- 2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]lisoquinolin-4-ona, 2-(2,3-di-hidro-[1 ,A4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-9-(3,6-di-hidro-2H- piran-4-il)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 5-[2-(2,3-di-hidro-[1,4]Jdioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-4-0x0-6,7-di- hidro-4H-pirimido[6,1-alisoquinolin-9-il]-piridina-2-carbonitrila, 2-(2,3-di-hidro-[1 ,4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-9-(2-etóxi-piridin-3- il)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]lisoquinolin-4-ona, 2-(2,3-di-hidro-[1 ,4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-9-(6-etóxi-piridin-3- il)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]lisoquinolin-4-ona, 2-(2,3-di-hidro-[1 ,A4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-9-(6-morfolin-4-il- piridin-3-il)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 2-(2,3-di-hidro-[1 ,A4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-9-(2-metóxi-
pirimidin-5-il)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]lisoquinolin-4-ona, 2-(2,3-di-hidro-[1 ,A4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-9-(2,3-dimetóxi- fenil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]lisoquinolin-4-ona, 2-(2,3-di-hidro-[1 ,A4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-9-(2,5-dimetóxi- fenil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]lisoquinolin-4-ona, 2-(2,3-di-hidro-[1 ,4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-9-(3-hidróxi-3-fenil- prop-1-inil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]lisoquinolin-4-ona, 3-13-[2-(2,3-di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-4-0x0-6,7-di- hidro-4H-pirimido[6,1-a]lisoquinolin-9-il]-prop-2-iniloxi)-propionitrila, 2-(2,3-di-hidro-[1 ,A4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-9-(3-metilamino- prop-1-inil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]lisoquinolin-4-ona, 2-(2,3-di-hidro-[1 ,A4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-9-(3-dimetilamino- prop-1-inil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]lisoquinolin-4-ona, 9-[3-(Benzil-metil-amino)-prop-1-inil]-2-(2,3-di-hidro-[1,4]dioxino[2,3- b]piridin-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4-0na, 2-(2,3-di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-9-[3-(1,1-dioxo- tiomorfolin-4-il)-prop-1-inil]-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4- ona, 13-[2-(2,3-di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-4-0x0-6,7-di- hidro-4H-pirimido[6,1-a]lisoquinolin-9-il]-prop-2-inil)-ureia, 1-(3-[2-(2,3-di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-4-0x0-6,7-di- hidro-4H-pirimido[6,1-a]lisoquinolin-9-il]-prop-2-inil)-imidazolidina-2,4- diona, 9-(3-dietilamino-prop-1-inil)-2-(2,3-di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-2- ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6, 1-alisoquinolin-4-o0na, 9-(3-amino-3-metil-but-1-inil)-2-(2,3-di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-2- ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6, 1-alisoquinolin-4-o0na, 2-(2,3-di-hidro-[1 ,A]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-9-(tetra-hidro-piran- 2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]lisoquinolin-4-ona, 2-(2,3-di-hidro-[1 ,A4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-9-(1H-pirazol-4-il)-
6,7-di-hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4-0na, 2-(2,3-di-hidro-[1 ,A4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-9-(3-hidróxi-but-1- inil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4-0na, 2-(2,3-di-hidro-[1 ,A4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-9-(3-hidróxi-pent-1- inil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4-0na, 2-(2,3-di-hidro-[1 ,A4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-9-(3-hidróxi-hex-1- inil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4-0na, 9-(1-amino-ciclo-hexiletinil)-2-(2,3-di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-2- ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6, 1-alisoquinolin-4-o0na, 2-(2,3-di-hidro-[1 ,A4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-9-(3-hidróxi-5-metil- hex-1-inil)-6,7-di-hidro-pirimido[6, 1-a]lisoquinolin-4-ona, 2-(2,3-di-hidro-[1 ,A4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-9-(3-etil-3-hidróxi- pent-1-inil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-(2,3-di-hidro-[1 ,4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-9-(3-hidróxi-3-fenil- but-1-inil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]lisoquinolin-4-ona, 2-(2,3-di-hidro-[1 ,A4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-9-(3-hidróxi-4-metil- pent-1-inil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-[(R)-1-(2,3-di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-2-il) metóxi]-9-(oxazol-2- ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6, 1-alisoquinolin-4-o0na, 2-[(R)-1-(2,3-di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-2-il) metóxi]-9-(oxazol-2- ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6, 1-alisoquinolin-4-o0na, 2-[(S)-1-(2,3-di-hidro-[1 ,4]dioxino[2,3-b]piridin-2-il) metóxi]l-9-(oxazol|-2- ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6, 1-alisoquinolin-4-o0na, 9-(3-Butilamino-prop-1-inil)-2-(2,3-di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-2- ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6, 1-alisoquinolin-4-o0na, 2-(2,3-di-hidro-[1 ,A4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-9-(2-morfolin-4-il- etoxiimetil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 9-(3-benzilamino-prop-1-inil)-2-(2,3-di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-2- ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6, 1-alisoquinolin-4-o0na, 2-(2,3-di-hidro-[1 ,A4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-9-(3-fenilamino-
prop-1-inil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]lisoquinolin-4-ona, (tetra-hidro-piran-4-il)- amida de ácido 2-(2,3-di-hidro-[1,4]dioxino[2,3- b]piridin-2-ilmetóxi)-4-0x0-6,7-di-hidro-4H-pirimido[6,1-a]isoquinolina-9- carboxílico, acid (oxetan-3-ilmetil)-amida de ácido 2-(2,3-di-hidro-[1,4]dioxino[2,3- b]piridin-2-ilmetóxi)-4-0x0-6,7-di-hidro-4H-pirimido[6,1-a]isoquinolina-9- carboxílico, 2-(2,3-di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-9-pirrolidin-1-ilmetil- 6,7-di-hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4-0na, 9-(terc-butilamino-metil)-2-(2,3-di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilme- tóxi)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona, 2-(2,3-di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-9-piperidin-1-ilmetil- 6,7-di-hidro-pirimido[6,1-alisoquinolin-4-0na, 2-(2,3-di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-9-(3-metil-oxetan-3- ilmetóxi-imetil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-(2,3-di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-9-(3-metil-oxetan-3- ilmetóxi-imetil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-(2,3-di-hidro-[1 ,A4]dioxino[2,3-b]piridin-2-ilmetóxi)-9-(oxetan-3-iloxi- metil)-6,7-di-hidro-pirimido[6,1-a]lisoquinolin-4-ona, 9-Ciclopropiletinil-2-(4-isopropil-oxetan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirimido [6,1-a]isoquinolin-4-0na, e 9-Ciclopropiletinil-2-((R)-4-isopropil-oxetan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- pirimido[6,1-alisoquinolin-4-ona.
10. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo para uso como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o referido composto é selecionado de: 9-metóxi-1-metil-2-[(tetra-hidro-furan-2-ilmetil)-amino]-10-(2,2,2-trifluoro -etóxi)-6,7-di-hidro-pirido[2,1-alisoquinolin-4-ona, 9-ciclopropiletinil-2-((S)-1-[1 ,4]dioxan-2-ilmetóxi)-10-metóxi-1-metil-6,7- di-hidro-pirido[2,1-a]lisoquinolin-4-ona,
9-(2,2-difluoro-ciclopropilmetóxi)-2-((S)-1-[1,4]dioxan-2-ilmetóxi)-10- metóxi-1-metil-6,7-di-hidro-pirido[2,1-alisoquinolin-4-ona, 10-(2,2-difluoro-etóxi)-2-[([1 A]Jdioxan-2-ilmetil)-amino]-9-metóxi-1-metil- 6,7-di-hidro-pirido[2,1-alisoquinolin-4-ona, 9-(2,2-difluoro-etóxi)-10-metóxi-1-metil-2-[(tetra-hidro-furan-2-ilmetil)- amino]-6,7-di-hidro-pirido[2,1-alisoquinolin-4-0na, 10-metóxi-1-metil-2-[(tetra-hidro-furan-2-ilmetil)-amino]-9-(2,2,2-trifluoro -etóxi)-6,7-di-hidro-pirido[2,1-alisoquinolin-4-ona, 9-(6-ciclopropil-piridin-3-i1)-2-((S)-1-[1 4]Jdioxan-2-ilmetóxi)-10-metóxi-1- metil-6,7-di-hidro-pirido[2,1-alisoquinolin-4-ona, 2-(2,3-di-hidro-tieno[3,4-b][1 ,A4Jdioxin-2-ilmetóxi)-9,10-dimetóxi-6,7-di- hidro-pirido[2, 1-alisoquinolin-4-ona, ácido trifluoro-metanossulfônico2-((S)-1-[1,4]dioxan-2-ilmetóxi)-10- metóxi-1-metil-4-0x0-6,7-di-hidro-4H-pirido[2,1-alisoquinolin-9-il — éster de,
2-[([1 AJdioxan-2-ilmetil)-amino]-9-metóxi-1-metil-10-(2,2,2-trifluoro- etóxi)-6,7-di-hidro-pirido[2,1-a]lisoquinolin-4-ona, 10-(2,2-difluoro-etóxi)-9-metóxi-1-metil-2-[(tetra-hidro-furan-2-ilmetil)- amino]-6,7-di-hidro-pirido[2,1-alisoquinolin-4-0na, 2-((S)-1-[1 AJdioxan-2-ilmetóxi)-10-metóxi-1-metil-9-[6-(2,2,2-trifluoro- etóxi)-piridin-3-il]-6,7-di-hidro-pirido[2,1-a]isoquinolin-4-ona, 2-((S)-1-[1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-9-(6-fluoro-piridin-3-il)-10-metóxi-1- metil-6,7-di-hidro-pirido[2,1-alisoquinolin-4-ona, 9,10-bis-(2,2-difluoro-ciclopropilmetóxi)-2-((S)-1-[1,4]dioxan-2-ilmetóxi)- 1-metil-6,7-di-hidro-pirido[2,1-a]isoquinolin-4-ona, 9-(3,3-difluoro-ciclobutilmetóxi)-2-((S)-1-[1,4]dioxan-2-ilmetóxi)-10- metóxi-1-metil-6,7-di-hidro-pirido[2,1-alisoquinolin-4-ona, 2-((S)-1-[1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-10-metóxi-1-metil-9-(2,2,2-trifluoro- etóxi)-6,7-di-hidro-pirido[2,1-a]lisoquinolin-4-ona, 10-difluorometóxi-9-metóxi-1-metil-2-[(tetra-hidro-furan-2-ilmetil)-
amino]-6,7-di-hidro-pirido[2,1-alisoquinolin-4-0na, 10-(2,2-difluoro-etóxi)-9-metóxi-1-metil-2-(tetra-hidro-piran-2-ilmetil)- amino]-6,7-di-hidro-pirido[2,1-alisoquinolin-4-0na, 2-((S)-1-[1 AJdioxan-2-ilmetóxi)-10-metóxi-1-metil-9-(6-0x0-1,6-di-hidro- piridin-3-il)-6,7-di-hidro-pirido[2,1-a]lisoquinolin-4-ona, 2-((S)-1-[1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-10-metóxi-1-metil-9-(3-metil-oxetan-3- ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirido[2,1-a]lisoquinolin-4-0na, 9-metóxi-1-metil-2-[(tetra-hidro-piran-2-ilmetil)-amino]-10-(2,2,2- trifluoro-etóxi)-6,7-di-hidro-pirido[2,1-alisoquinolin-4-ona, 9-(2,2-difluoro-etóxi)-2-((S)-1-[1,4]dioxan-2-ilmetóxi)-10-metóxi-1-metil- 6,7-di-hidro-pirido[2,1-alisoquinolin-4-ona,
2-[([1 AJdioxan-2-ilmetil)-amino]-9,10-dimetóxi-1-metil-6,7-di-hidro- pirido[2,1-alisoquinolin-4-ona, 9-ciclopropiletinil-2-((S)-1-[1,4]dioxan-2-ilmetóxi)-1-metil-6,7-di-hidro- pirido[2,1-alisoquinolin-4-ona, 2-(2,3-di-hidro-benzo[1 ,4]dioxin-2-ilmetóxi)-9-hidróxi-10-metóxi-6,7-di- hidro-pirido[2, 1-alisoquinolin-4-ona, 9-difluorometóxi-2-((S)-1-[1 ,4]dioxan-2-ilmetóxi)-10-metóxi-1-metil-6,7- di-hidro-pirido[2,1-a]lisoquinolin-4-ona, 9-ciclopropilmetóxi-2-((S)-1-[1 4]dioxan-2-ilmetóxi)-10-metóxi-1-metil- 6,7-di-hidro-pirido[2,1-alisoquinolin-4-ona, 2-((S)-1-[1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-9-(4-etóxi-3-trifluorometil-fenil)-10- metóxi-1-metil-6,7-di-hidro-pirido[2,1-alisoquinolin-4-ona, 9,10-dimetóxi-1-metil-2-[(tetra-hidro-piran-2-ilmetil)-amino]-6,7-di-hidro- pirido[2,1-alisoquinolin-4-ona, 8,9-dimetóxi-2-[(tetra-hidro-piran-2-ilmetil)-amino]-6,7-di-hidro- pirido[2,1-alisoquinolin-4-ona, 9,10-dimetóxi-1-metil-2-[(tetra-hidro-furan-2-ilmetil)-amino]-6,7-di-hidro- pirido[2,1-alisoquinolin-4-ona, 10-difluorometilsulfanil-2-((S)-1-[1 4]dioxan-2-ilmetóxi)-9-metóxi-1-
metil-6,7-di-hidro-pirido[2,1-alisoquinolin-4-ona, 9-metóxi-1-metil-2-[(tetra-hidro-furan-2-ilmetil)-amino]-6,7-di-hidro- pirido[2,1-alisoquinolin-4-ona, 2-((S)-1-[1 AJdioxan-2-ilmetóxi)-10-metóxi-1-metil-9-(4-trifluorometóxi- fenil)-6,7-di-hidro-pirido[2,1-a]lisoquinolin-4-0na, 9-(2,2-difluoro-ciclopropilmetóxi)-1-metil-2-[(tetra-hidro-furan-2-ilmetil)- amino]-6,7-di-hidro-pirido[2,1-alisoquinolin-4-0na, 8,9-dimetóxi-1-metil-2-[(tetra-hidro-furan-2-ilmetil)-amino]-6,7-di-hidro- pirido[2,1-alisoquinolin-4-ona, 2-(2,3-di-hidro-benzo[1 ,4]dioxin-2-ilmetóxi)-9,10-dimetóxi-1-metil-6,7- di-hidro-pirido[2,1-a]lisoquinolin-4-ona, 2-((S)-1-[1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-9-metóxi-1,10-dimetil-6,7-di-hidro- pirido[2,1-alisoquinolin-4-ona, 8,11-dimetóxi-2-[(tetra-hidro-piran-2-ilmetil)-amino]-6,7-di-hidro- pirido[2,1-alisoquinolin-4-ona,
2-[([1 AJdioxan-2-ilmetil)-amino]-8,11-dimetóxi-6,7-di-hidro-pirido[2,1- alisoquinolin-4-ona, 8,11-dimetóxi-2-[(tetra-hidro-furan-2-ilmetil)-amino]-6,7-di-hidro- pirido[2,1-alisoquinolin-4-ona, 2-[(R)-1-(2,3-di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-2-il) metóxi]-9,10- dimetóxi-1-metil-6,7-di-hidro-pirido[2,1-a]lisoquinolin-4-ona, 2-[([1 AJdioxan-2-ilmetil)-amino]-8,9-dimetóxi-1-metil-6,7-di-hidro- pirido[2,1-alisoquinolin-4-ona, 10-(2,2-difluoro-etóxi)-9-metóxi-1-metil-2-(tetra-hidro-piran-2-ilmetóxi)- 6,7-di-hidro-pirido[2,1-alisoquinolin-4-ona, 8,9-dimetóxi-2-[(tetra-hidro-furan-2-ilmetil)-amino]-6,7-di-hidro- pirido[2,1-alisoquinolin-4-ona, 2-((S)-1-[1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-8,9-dimetóxi-6,7-di-hidro-pirido[2,1- alisoquinolin-4-ona, 2-[(S)-1-(2,3-di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-2-il) metóxi]-9,10-
dimetóxi-1-metil-6,7-di-hidro-pirido[2,1-a]lisoquinolin-4-ona, 2-((S)-1-[1 AJdioxan-2-ilmetóxi)-1-metil-9-(piridin-2-ilmetóxi)-6,7-di- hidro-pirido[2, 1-alisoquinolin-4-ona,
2-[([1 AJdioxan-2-ilmetil)-amino]-8,9-dimetóxi-6,7-di-hidro-pirido[2,1- alisoquinolin-4-ona, 2-((S)-1-[1 AJdioxan-2-ilmetóxi)-10-metóxi-1-metil-4-0x0-6,7-di-hidro- 4H-pirido[2,1-a]lisoquinolina-9-carbonitrila, 9-metóxi-1-metil-2-(tetra-hidro-piran-2-ilmetóxi)-10-(2,2,2-trifluoro- etóxi)-6,7-di-hidro-pirido[2,1-a]lisoquinolin-4-ona, 9-(2-ciclopropil-etil)-2-((S)-1-[1 ,4]dioxan-2-ilmetóxi)-1-metil-6,7-di-hidro- pirido[2,1-alisoquinolin-4-ona, 9-(2-ciclopropil-etil)-2-((S)-1-[1 4]dioxan-2-ilmetóxi)-1,7,7-trimetil-6,7-di- hidro-pirido[2, 1-alisoquinolin-4-ona, 2-((S)-1-[1 AJdioxan-2-ilmetóxi)-1,7,7-trimetil-9-(piridin-2-ilmetóxi)-6,7- di-hidro-pirido[2,1-a]lisoquinolin-4-ona, 9,11-dimetóxi-2-[(tetra-hidro-furan-2-ilmetil)-amino]-6,7-di-hidro- pirido[2,1-alisoquinolin-4-ona, 2-(2,3-di-hidro-benzo[1 ,4]dioxin-2-ilmetóxi)-9,10-dimetóxi-6,7-di-hidro- pirido[2,1-alisoquinolin-4-ona, 2-((S)-1-[1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-9,10-dimetóxi-1-metil-6,7-di-hidro- pirido[2,1-alisoquinolin-4-ona, methanesulfonic acid 2-((S)-1-[1,4]dioxan-2-ilmetóxi)-10-metóxi-1- metil-4-0x0-6,7-di-hidro-4H-pirido[2,1-a]lisoquinolin-9-il éster de, 2-((S)-1-[1 AJdioxan-2-ilmetóxi)-1,7,7-trimetil-9-pentil-6,7-di-hidro- pirido[2,1-alisoquinolin-4-ona, 2-((S)-1-[1 AJdioxan-2-ilmetóxi)-1-metil-9-(3-metil-butil)-6,7-di-hidro- pirido[2,1-alisoquinolin-4-ona, 2-((S)-1-[1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-10-metóxi-1-metil-6,7-di-hidro- pirido[2,1-alisoquinolin-4-ona, 2-([1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-9,10-dimetóxi-6,7-di-hidro-pirido[2,1-
alisoquinolin-4-ona, 8,11-dimetóxi-2-(tetra-hidro-piran-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirido[2,1- alisoquinolin-4-ona, 2-((S)-1-[1 AJdioxan-2-ilmetóxi)-9-(5-etil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetóxi)-1- metil-6,7-di-hidro-pirido[2,1-alisoquinolin-4-ona, 2-[([1 AJdioxan-2-ilmetil)-amino]-9,11-dimetóxi-6,7-di-hidro-pirido[2,1- alisoquinolin-4-ona, 8,9-dimetóxi-2-(tetra-hidro-piran-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirido[2,1- alisoquinolin-4-ona, 2-(2,3-di-hidro-benzo[1 ,4]dioxin-2-ilmetóxi)-9-metóxi-6,7-di-hidro- pirido[2,1-alisoquinolin-4-ona, 9-metóxi-1-metil-10-(piridin-2-ilmetóxi)-2-[(tetra-hidro-furan-2-ilmetil)- amino]-6,7-di-hidro-pirido[2,1-alisoquinolin-4-0na, 9-(3,5-dimetil-isoxazo|-4-i1)-2-((S)-1-[1 ,4]Jdioxan-2-ilmetóxi)-1-metil-6,7- di-hidro-pirido[2,1-a]lisoquinolin-4-ona, 9-benzilóxi-2-((S)-1-[1,4]dioxan-2-ilmetóxi)-1-metil-6,7-di-hidro- pirido[2,1-alisoquinolin-4-ona, 9,11-dimetóxi-2-[(tetra-hidro-piran-2-ilmetil)-amino]-6,7-di-hidro- pirido[2,1-alisoquinolin-4-ona, 2-((S)-1-[1 AJdioxan-2-ilmetóxi)-9-hidróxi-10-metóxi-1-metil-6,7-di-hidro- pirido[2,1-alisoquinolin-4-ona, 8,9-dimetóxi-1-metil-2-[(tetra-hidro-piran-2-ilmetil)- amino]-6,7-di-hidro- pirido[2,1-alisoquinolin-4-ona, 9-benzilóxi-1-ciclopropil-2-[(tetra-hidro-furan-2-ilmetil)-amino]-6,7-di- hidro-pirido[2, 1-alisoquinolin-4-ona, 2-((S)-1-[1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-8,11-dimetóxi-6,7-di-hidro-pirido[2,1- alisoquinolin-4-ona, 9-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-i1)-2-((S)-1-[1 4]Jdioxan-2-ilmetóxi)-1-metil- 6,7-di-hidro-pirido[2,1-alisoquinolin-4-ona, 2-((S)-1-[1 AJdioxan-2-ilmetóxi)-1,7,7-trimetil-9-(oxazol-2-ilmetóxi)-6,7-
di-hidro-pirido[2,1-a]lisoquinolin-4-ona, 9,11-dimetóxi-2-(tetra-hidro-piran-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirido[2,1- alisoquinolin-4-ona, 2-((S)-1-[1 AJdioxan-2-ilmetóxi)-1-metil-9-(tetra-hidro-piran-4-i1)-6,7-di- hidro-pirido[2, 1-alisoquinolin-4-ona, 9-benzilóxi-2-([1 AJdioxan-2-ilmetóxi)-1,7,7-trimetil-6,7-di-hidro- pirido[2,1-alisoquinolin-4-ona,
[2-((S)-1-[1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-1-metil-4-0x0-6,7-di-hidro-4H- pirido[2,1-alisoquinolin-9-ilóxi]l-acetonitrila, 9-ciclopropiletinil-2-((S)-1-[1 ,4]Jdioxan-2-ilmetóxi)-1,7,7-trimetil-6,7-di- hidro-pirido[2, 1-alisoquinolin-4-ona, 9,10-dimetóxi-1-metil-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- pirido[2,1-alisoquinolin-4-ona, 2-((S)-1-[1 AJdioxan-2-ilmetóxi)-1-metil-9-(3-metil-but-1-inil)-6,7-di- hidro-pirido[2, 1-alisoquinolin-4-ona, 9-(5,6-di-hidro-[1,4]dioxin-2-il)-2-((S)-1-[1 ,4Jdioxan-2-ilmetóxi)-1-metil- 6,7-di-hidro-pirido[2,1-alisoquinolin-4-ona, 2-((S)-1-[1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-9-etóxi-1-metil-6,7-di-hidro-pirido[2,1- alisoquinolin-4-ona, 2-((S)-1-[1 AJdioxan-2-ilmetóxi)-1-metil-9-(1-metil-1H-pirazol-4-i1)-6,7-di- hidro-pirido[2, 1-alisoquinolin-4-ona, [2-((S)-1-[1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-1-etil-4-0x0-6,7-di-hidro-4H-pirido[2,1- alisoquinolin-9-ilóxil-acetonitrila, 2-((S)-1-[1 AJdioxan-2-ilmetóxi)-1-metil-9-(1-propil-1H-tetrazol-5- ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirido[2,1-a]lisoquinolin-4-0na, 2-((S)-1-[1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-8,9-dimetóxi-1-metil-6,7-di-hidro- pirido[2,1-alisoquinolin-4-ona, 8,11-dimetóxi-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirido[2,1- alisoquinolin-4-ona, 9-[1,4]dioxan-2-il-2-((S)-1-[1,4]dioxan-2-ilmetóxi)-1-metil-6,7-di-hidro-
pirido[2,1-alisoquinolin-4-ona,
2-((S)-1-[1 AJdioxan-2-ilmetóxi)-9-metóxi-1-metil-6,7-di-hidro-pirido[2,1-
alisoquinolin-4-ona,
2-((S)-1-[1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-8-hidróxi-9-metóxi-1-metil-6,7-di-hidro-
pirido[2,1-alisoquinolin-4-ona,
9-(1-ciclopropil-1H-tetrazol-5-ilmetóxi)-2-((S)-1-[1 ,4]dioxan-2-ilmetóxi)-
1-metil-6,7-di-hidro-pirido[2,1-a]isoquinolin-4-ona,
2-((S)-1-[1 AJdioxan-2-ilmetóxi)-1-metil-4-0x0-9-(2,2,2-trifluoro-etóxi)-
6,7-di-hidro-4H-pirido[2,1-alisoquinolina-10-carbonitrila,
2,9-bis-((S)-1-[1 AJdioxan-2-ilmetóxi)-1-metil-6,7-di-hidro-pirido[2,1-
alisoquinolin-4-ona,
2-((S)-1-[1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-9,11-dimetóxi-6,7-di-hidro-pirido[2,1-
alisoquinolin-4-ona,
8,9-dimetóxi-1-metil-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-
pirido[2,1-alisoquinolin-4-ona,
2-((S)-1-[1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-1-metil-9-(3-metil-oxetan-3-ilmetóxi)-
6,7-di-hidro-pirido[2,1-alisoquinolin-4-ona,
9-ciclopropiletinil-2-((S)-1-[1,4]dioxan-2-ilmetóxi)-1-etil-6,7-di-hidro-
pirido[2,1-alisoquinolin-4-ona,
9,10-dimetóxi-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirido[2,1-
alisoquinolin-4-ona,
2-((S)-1-[1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-1-etil-9-(piridin-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-
pirido[2,1-alisoquinolin-4-ona,
2-((S)-1-[1 AJdioxan-2-ilmetóxi)-1-etil-9-(1H-tetrazol-Silmetóxi)-6,7-di-
hidro-pirido[2, 1-alisoquinolin-4-ona,
2-ciclo-hexilmetóxi-9,10-dimetóxi-1-metil-6,7-di-hidro-pirido[2,1-
alisoquinolin-4-ona,
9,10-dimetóxi-1-metil-2-[(tetra-hidro-piran-3-ilmetil)-amino]-6,7-di-hidro-
pirido[2,1-alisoquinolin-4-ona,
2-((S)-1-[1 AJdioxan-2-ilmetóxi)-1-etil-9-(1-metil-1H-pirazol-4-i1)-6,7-di-
hidro-pirido[2, 1-alisoquinolin-4-ona,
9,10-dimetóxi-1-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-
pirido[2,1-alisoquinolin-4-ona,
9-ciclopropilmetóxi-2-((S)-1-[1 4]dioxan-2-ilmetóxi)-1,7,7-trimetil-6,7-di-
hidro-pirido[2, 1-alisoquinolin-4-ona,
8,9-dimetóxi-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirido[2,1-
alisoquinolin-4-ona,
2-((S)-1-[1 AJdioxan-2-ilmetóxi)-1-etil-9-(3-metóxi-but-1-inil)-6,7-di-
hidro-pirido[2, 1-alisoquinolin-4-ona,
8,9-dimetóxi-1-metil-2-(tetra-hidro-piran-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-
pirido[2,1-alisoquinolin-4-ona,
9-benzilóxi-1-ciclopropil-2-((S)-1-[1,4]Jdioxan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-
pirido[2,1-alisoquinolin-4-ona,
2-((S)-1-[1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-1-etil-9-(3-metil-but-1-inil)-6,7-di-hidro-
pirido[2,1-alisoquinolin-4-ona,
ácido trifluoro-metanossulfônico2-((S)-1-[1,4]dioxan-2-ilmetóxi)-1-etil-4-
o0x0-6,7-di-hidro-4H-pirido[2,1-alisoquinolin-9-il éster de,
9-(2-ciclopropil-etil)-2-((S)-1-[1 ,4]dioxan-2-ilmetóxi)-1-etil-6,7-di-hidro-
pirido[2,1-alisoquinolin-4-ona,
9-ciclopropilmetóxi-2-([1,4]dioxan-2-ilmetóxi)-1-metil-6,7-di-hidro-
pirido[2,1-alisoquinolin-4-ona,
2-((S)-1-[1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-1-etil-9-(3-metil-butil)-6,7-di-hidro-
pirido[2,1-alisoquinolin-4-ona,
9,11-dimetóxi-2-(tetra-hidro-furan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro-pirido[2,1-
alisoquinolin-4-ona,
2-((S)-1-[1 AJdioxan-2-ilmetóxi)-9-hidróxi-1,7,7-trimetil-6,7-di-hidro-
pirido[2,1-alisoquinolin-4-ona,
2-((S)-1-[1 AJdioxan-2-ilmetóxi)-9-metóxi-1-metil-4-0x0-6,7-di-hidro-4H-
pirido[2,1-alisoquinolina-10-carbonitrila,
2-((S)-1-[1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-1-etil-9-pentil-6,7-di-hidro-pirido[2,1-
alisoquinolin-4-ona,
1-ciclopropil-2-((S)-1-[1 ,4]dioxan-2-ilmetóxi)-9-pentil-6,7-di-hidro-
pirido[2,1-alisoquinolin-4-ona,
9-benzilóxi-2-((S)-1-[1 ,4]dioxan-2-ilmetóxi)-1-isopropil-6,7-di-hidro-
pirido[2,1-alisoquinolin-4-ona,
2-((S)-1-[1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-1-etil-9-(3-metóxi-butil)-6,7-di-hidro-
pirido[2,1-alisoquinolin-4-ona,
1-ciclopropil-2-((S)-1-[1 ,4]dioxan-2-ilmetóxi)-9-(3-metil-butil)-6,7-di-
hidro-pirido[2, 1-alisoquinolin-4-ona,
1-ciclopropil-9-(2-ciclopropil-etil)-2-((S)-1-[1,4]dioxan-2-ilmetóxi)-6,7-di-
hidro-pirido[2, 1-alisoquinolin-4-ona,
1-ciclopropil-2-((S)-1-[1 ,4]dioxan-2-ilmetóxi)-4-0x0-6,7-di-hidro-4H-
pirido[2,1-a]isoquinolin-9-il éster de ácido trifluoro-metanossulfônico,
2-((S)-1-[1 AJdioxan-2-ilmetóxi)-1-isopropil-4-0x0-6,7-di-hidro-4H-
pirido[2,1-a]isoquinolin-9-il éster de ácido trifluoro-metanossulfônico,
1-ciclopropil-9-ciclopropiletinil-2-((S)-1-[1,4]dioxan-2-ilmetóxi)-6,7-di-
hidro-pirido[2, 1-alisoquinolin-4-ona,
2-((S)-1-[1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-1-isopropil-9-(3-metil-butil)-6,7-di-hidro-
pirido[2,1-alisoquinolin-4-ona,
2-((S)-1-[1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-9-hidróxi-8-metóxi-1-metil-6,7-di-hidro-
pirido[2,1-alisoquinolin-4-ona,
9-(2-ciclopropil-etil)-2-((S)-1-[1 ,4]dioxan-2-ilmetóxi)-1-isopropil-6,7-di-
hidro-pirido[2, 1-alisoquinolin-4-ona,
1-ciclopropil-2-((S)-1-[1 ,4]dioxan-2-ilmetóxi)-9-(3-metil-but-1-inil)-6,7-di-
hidro-pirido[2, 1-alisoquinolin-4-ona,
2-([1 A]dioxan-2-ilmetóxi)-9-(2-metóxi-etóxi)-1-metil-6,7-di-hidro-
pirido[2,1-alisoquinolin-4-ona,
2-((S)-1-[1 AJdioxan-2-ilmetóxi)-1-isopropil-9-(3-metil-but-1-inil)-6,7-di-
hidro-pirido[2, 1-alisoquinolin-4-ona,
9-ciclopropiletinil-2-((S)-1-[1 ,4]Jdioxan-2-ilmetóxi)-1-isopropil-6,7-di-
hidro-pirido[2, 1-alisoquinolin-4-ona, 2-((S)-1-[1 AJdioxan-2-ilmetóxi)-9-hidróxi-1-metil-6,7-di-hidro-pirido[2,1- alisoquinolin-4-ona, 2-((S)-1-[1 AJdioxan-2-ilmetóxi)-1-metil-4-0x0-6,7-di-hidro-4H-pirido[2,1- alisoquinolin-9-il éster de ácido trifluoro-metanossulfônico, 2-((S)-1-[1 A]Jdioxan-2-ilmetóxi)-1-etil-9-hidróxi-6,7-di-hidro-pirido[2,1- alisoquinolin-4-ona, 9-metóxi-2-[(tetra-hidro-furan-2-ilmetil)-amino]-6,7-di-hidro-pirido[2,1- alisoquinolin-4-ona, 10-hidróxi-9-metóxi-1-metil-2-[(tetra-hidro-piran-2-ilmetil)- amino]-6,7-di- hidro-pirido[2, 1-alisoquinolin-4-ona, 2-[([1 AJdioxan-2-ilmetil)-amino]-10-hidróxi-9-metóxi-1-metil-6,7-di- hidro-pirido[2, 1-alisoquinolin-4-ona, 10-hidróxi-9-metóxi-1-metil-2-(tetra-hidro-piran-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidro- pirido[2,1-alisoquinolin-4-0na, e 10-benzilóxi-2-((S)-1-[1 ,4]dioxan-2-ilmetóxi)-9-metóxi-1-metil-6,7-di- hidro-pirido[2, 1-alisoquinolin-4-ona.
11. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo para uso como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o referido composto é selecionado de: 4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]-9,10-dimetóxi-1-metil-6,7-di-hidrobenzo [a]quinolizin-2-ona, 9,10-dimetóxi-1-metil-4-(tetra-hidrofuran-2-ilmetilamino)-6,7-di- hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 1-etil-9-hidróxi-4-(tetra-hidrofuran-2-ilmetilamino)-6,7-di-hidrobenzo [a]quinolizin-2-ona, 9,10-dimetóxi-4-[(tetra-hidro-furan-2-ilmetil)-amino]-6,7-di-hidro-pirido [2, 1-a]isoquinolin-2-ona, 4-[([1 A]Jdioxan-2-ilmetil)-amino]-9,10-dimetóxi-6,7-di-hidro-pirido[2,1-a] isoquinolin-2-ona,
4-[[(2R)-1,4-dioxan-2-il]metilamino]-9,10-dimetóxi-1-metil-6,7-di- hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 9-(2,2-difluoro-ciclopropilmetóxi)-1-metil-4-[(tetra-hidro-furan-2-ilmetil)- amino]-6,7-di-hidro-pirido[2,1-alisoquinolin-2-ona, 1-metil-4-(tetra-hidrofuran-2-ilmetilamino)-9-(2,2,2-trifluoroetóxi)-6,7-di- hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, -Metil-4-[(tetra-hidro-furan-2-ilmetil)-amino]-9-(tetra-hidro-furan-2-ilóxi)- 6,7-di-hidro-pirido[2,1-alisoquinolin-2-ona, 8,9-dimetóxi-1-metil-4-(tetra-hidrofuran-2-ilmetilamino)-6,7-di- hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]-8,9-dimetóxi-1-metil-6,7-di-hidrobenzo [a]quinolizin-2-ona, 9-(2,2-difluoroetóxi)-1-metil-4-(tetra-hidropiran-2-ilmetilamino)-6,7-di- hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 1-metil-4-(tetra-hidropiran-2-ilmetilamino)-9-(2,2,2-trifluoroetóxi)-6,7-di- hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 8,9-dimetóxi-1-metil-4-(tetra-hidropiran-2-ilmetilamino)-6,7-di- hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 4-(1,4-dioxan-2-ilmetilamino)-8,9-dimetóxi-1-metil-6,7-di-hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]-1-metil-9-(2,2,2-trifluoroetóxi)-6,7-di- hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 4-(1,4-dioxan-2-ilmetilamino)-8,9-dimetóxi-6,7-di-hidrobenzo[a] quinoli- zin-2-ona, 8,9-dimetóxi-4-(tetra-hidrofuran-2-ilmetilamino)-6,7-di-hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 4-(1,4-dioxan-2-ilmetilamino)-9-hidróxi-8-metóxi-6,7-di-hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 4-(1,4-dioxan-2-ilmetilamino)-8-hidróxi-9-metóxi-6,7-di-hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona,
9-(2,2-difluoro-etóxi)-4-[([1,4]dioxan-2-ilmetil)-amino]-8-metóxi-1-metil- 6,7-di-hidro-pirido[2,1-alisoquinolin-2-ona, 9-(2,2-difluoro-etóxi)-8-metóxi-1-metil-4-[(tetra-hidro-furan-2-ilmetil)- amino]-6,7-di-hidro-pirido[2,1-alisoquinolin-2-ona, 4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]-1-metil-2-0x0-6,7-di-hidrobenzo[a] qui- nolizina-9-carbonitrila, 9-(2,2-difluoroetóxi)-1-etil-4-(tetra-hidrofuran-2-ilmetilamino)-6,7-di- hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 1-etil-4-(tetra-hidrofuran-2-ilmetilamino)-9-(2,2,2-trifluoroetóxi)-6,7-di- hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 8,9-dimetóxi-1-metil-4-(tetra-hidrofuran-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 8,9-dimetóxi-1-metil-4-(tetra-hidropiran-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]-1-metil-9-(tetra-hidropiran-4-ilmetóxi)- 6,7-di-hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]-1-metil-9-(2-piridilmetóxi)-6,7-di- hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]-1-metil-9-[[3-(trifluorometóxi)fenil] metó- xi]-6,7-di-hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 9-benzilóxi-4-[[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]-1-metil-6,7-di-hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 9-benzilóxi-4-[[(2R)-1,4-dioxan-2-il]metilamino]-1-metil-6,7-di- hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 9-(2,2-difluoroetóxi)-4-[[(2R)-1,4-dioxan-2-il]metilamino]-1-metil-6,7-di- hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 4-[[(2R)-1,4-dioxan-2-il]metilamino]-1-metil-9-(2,2,2-trifluoroetóxi)-6,7- di-hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, [4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]|metóxi]-1-metil-2-0x0-6,7-di-hidrobenzo[a] qui- nolizin-9-il] trifluorometanossulfonato,
4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]-1-metil-9-[(1-metilpirazol-4-il) metóxi]- 6,7-di-hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 9-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-i1)-4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]l-1-metil- 6,7-di-hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]-9-(1-etilpirazol-4-i1)-1-metil-6,7-di- hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]l-1-metil-9-tetra-hidropiran-4-il-6,7-di- hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 1-metil-4-[[(2S)-tetra-hidrofuran-2-il]metilamino]-9-(2,2,2-trifluoroetóxi)- 6,7-di-hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 1-metil-9-[(3-metil-1,2,4-0xadiazol-5-il) metóxi]-4-(tetra-hidrofuran-2- ilmetóxi)-6,7-di-hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 1-metil-9-[(3-metil-1,2,4-0xadiazol-5-il) metóxi]-4-(tetra-hidropiran-2- ilmetóxi)-6,7-di-hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 1-metil-9-(2-piridilmetóxi)-4-(tetra-hidrofuran-2-ilmetóxi)-6,7-di- hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 1-metil-9-(2-piridilmetóxi)-4-(tetra-hidropiran-2-ilmetóxi)-6,7-di- hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 1-metil-4-(tetra-hidrofuran-2-ilmetóxi)-9-(tetra-hidropiran-3-ilmetóxi)- 6,7-di-hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 1-metil-4-(tetra-hidropiran-2-ilmetóxi)-9-(tetra-hidropiran-3-ilmetóxi)-6,7- di-hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]-1-metil-9-(tetra-hidropiran-3-ilmetóxi)- 6,7-di-hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 1-metil-9-[(6-metil-3-piridil)netóxi]-4-(tetra-hidrofuran-2-ilmetóxi)-6,7-di- hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 1-metil-9-[(6-metil-3-piridil)netóxi]-4-(tetra-hidropiran-2-ilmetóxi)-6,7-di- hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]l-1-metil-9-[(6-metil-3-piridil)|metóxi]-6,7- di-hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona,
9-(2-dimetilaminoetilóxi)-1-metil-4-(tetra-hidrofuran-2-ilmetóxi)-6,7-di- hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 9-(2-dimetilaminoetilóxi)-1-metil-4-(tetra-hidropiran-2-ilmetóxi)-6,7-di- hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 9-(2-dimetilaminoetilóxi)-4-[[(2S)-1,4-dioxan-2-il]|metóxi]-1-metil-6,7-di- hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, [4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]|metóxi]-1-metil-2-0x0-6,7-di-hidrobenzo[a] qui- nolizin-9-il] metanossulfonato, 1-metil-9-(2-piridilmetóxi)-4-[[(2S)-tetra-hidrofuran-2-il]|metóxi]-6,7-di- hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]-1-metil-9-[(3-metil-1,2,4-0xadiazol-5- il)metóxi]-6,7-di-hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 9-(difluorometóxi)-4-[[(2S)-1,4-dioxan-2-il]|metóxi]-1-metil-6,7-di- hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 4-[4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]-1-metil-2-0x0-6,7-di-hidrobenzo[a] quinolizin-9-ilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila, 9-(2,2-difluoroetóxi)-4-[[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]l-1-metil-6,7-di- hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 4,9-bis[[(2S)-1,4-dioxan-2-il]|metóxi]-1-metil-6,7-di-hidrobenzo[a] quino- lizin-2-ona, 4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]l-1-metil-9-morfolino-6,7-di-hidrobenzo [a]quinolizin-2-ona, 4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]-1-metil-9-fenilsulfanil-6,7-di-hidrobenzo [a]quinolizin-2-ona, 9-(4,4-difluoro-1-piperidil)-4-[[(2S)-1,4-dioxan-2-il]|metóxi]-1-metil-6,7-di- hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]-1-metil-9-piperazin-1-il-6,7-di- hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 9-(benzenossulfonil)-4-[[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]-1-metil-6,7-di- hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona,
4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]-1-metil-9-(4-metilsulfonilpiperazin-1-il)- 6,7-di-hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 9-[4-(ciclopropanocarbonil)piperazin-1-i1]-4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il] metó- xi]l-1-metil-6,7-di-hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, N-[4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]Jmetóxi]-1-metil-2-0x0-6,7-di-hidrobenzo([a] quinolizin-9-il|ciclopropanocarboxamida, 3-[4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]l-1-metil-2-0x0-6,7-di-hidrobenzo[a] quinolizin-9-ilJazetidina-1-carboxilato de terc-butila, 4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]-1-metil-9-[2-(trifluorometóxi)etóxi]-6,7- di-hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, N-[4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]Jmetóxi]-1-metil-2-0x0-6,7-di-hidrobenzo([a] quinolizin-9-il]-N-metil-ciclopropanocarboxamida, 4-[4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]-1-metil-2-0x0-6,7-di-hidrobenzo[a] quinolizin-9-i1]-3,6-di-hidro-2H-piridina-1-carboxilato de terc-butila, 4-[4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]-1-metil-2-0x0-6,7-di-hidrobenzo[a] quinolizin-9-il]piperidina-1-carboxilato de terc-butila, 4-[4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]-1-metil-2-0x0-6,7-di-hidrobenzo[a] quinolizin-9-i1]-3,6-di-hidro-2H-piridina-1-carboxilato de metila, 4-[4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]-1-metil-2-0x0-6,7-di-hidrobenzo[a] quinolizin-9-i1]-3,6-di-hidro-2H-piridina-1-carboxilato de, etila 4-[4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]-1-metil-2-0x0-6,7-di-hidrobenzo[a] quinolizin-9-i1]-3,6-di-hidro-2H-piridina-1-carboxilato de isopropila, 4-[4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]-1-metil-2-0x0-6,7-di-hidrobenzo[a] quinolizin-9-i1]-3,6-di-hidro-2H-piridina-1-carboxilato de 2,2,2-trifluoro- etila, 4-[4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]-1-metil-2-0x0-6,7-di-hidrobenzo[a] quinolizin-9-il]piperidina-1-carboxilato de metila, 4-[4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]-1-metil-2-0x0-6,7-di-hidrobenzo[a] quinolizin-9-il]piperidina-1-carboxilato de etila, 4-[4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]-1-metil-2-0x0-6,7-di-hidrobenzo[a]
quinolizin-9-il]piperidina-1-carboxilato de isopropila, 4-[4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]-1-metil-2-0x0-6,7-di-hidrobenzo[a] quinolizin-9-ilpiperidina-1-carboxilato de 2,2,2-trifluoroetila, N-ciclopropil-4-[[(28S)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]-1-metil-2-0x0-6,7-di- hidrobenzo[a] quinolizina-9-carboxamida, 4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]-9-hidróxi-1-metil-6,7-di-hidrobenzo([a] quinolizin-2-ona, 9-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-4-[[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]-1-metil-6,7- di-hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]-1-metil-9-(6-0xa-2-azaspiro[3.3]heptan- 2-i1)-6,7-di-hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, N-ciclopropil-4-[[(28S)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]-N, 1-dimetil-2-0x0-6,7-di- hidrobenzo[a] quinolizina-9-carboxamida, 4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]-9-metóxi-1-metil-6,7-di-hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 4-(1,4-dioxan-2-ilmetóxi)-1-metil-9-(2,2,2-trifluoroetóxi)-6,7-di- hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]-9-(3-fluoroazetidin-1-i1)-1-metil-6,7-di- hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]-9-[3-(1-hidróxi-1-metil-etil)azetidin-1-il]- 1-metil-6,7-di-hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 9-(azetidin-1-i1)-4-[[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]-1-metil-6,7-di- hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]l-1-metil-9-(3-metilsulfonilazetidin-1-il)- 6,7-di-hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]-1-metil-9-(3-pirazol-1-ilazetidin-1-i1)-6,7- di-hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 9-(3,3-dimetilazetidin-1-i1)-4-[[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]-1-metil-6,7- di-hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 1-[4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]-1-metil-2-0x0-6,7-di-hidrobenzo[a]
quinolizin-9-ilJazetidina-3-carboxilato de metila, 4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]-1-metil-9-(3-piridil)-6,7-di-hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]-9-(3-fluorofenil)-1-metil-6,7-di- hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]-1-metil-9-(4-piridil)-6,7-di-hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]-1-metil-9-(2-piridil)-6,7-di-hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]-1-metil-9-(3-metil-2-piridil)-6,7-di- hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]-1-metil-9-(4-metil-2-piridil)-6,7-di- hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 3-[[4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]l-1-metil-2-0x0-6,7-di-hidrobenzo[a] quinolizin-9-ilJóxilazetidina-1-carboxilato de terc-butila, 3-deuterio-9-(1-deuterio-2,2-difluoro-vinilóxi)-4-[[(2S)-1,4-dioxan-2- illmetóxil-1-metil-6,7-di-hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 9-(1,1-dideuterio-2,2,2-trifluoro-etóxi)-4-[[(2S)-1,4-dioxan-2-il]|metóxi]-1- metil-6,7-di-hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 9-benzilóxi-1-metil-4-(oxetan-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidrobenzo[a] — quinoli- zin-2-ona, 9-benzilóxi-1-metil-4-[[(2S)-tetra-hidrofuran-2-il]metóxi]-6,7-di- hidrobenzo[a]quinolizin-2-ona, 9-benzilóxi-1-metil-4-(tetra-hidropiran-2-ilmetóxi)-6,7-di-hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]l-9-(3-metóxi-iazetidin-1-il)-1-metil-6,7-di- hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]l-9-(4-metóxi-1-piperidil)-1-metil-6,7-di- hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]-1-metil-9-[4-(piperidina-1-carbonil)-1-
piperidil]-6,7-di-hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]-1-metil-9-(4-fenil-1-piperidil)-6,7-di- hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 1-[4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]-1-metil-2-0x0-6,7-di-hidrobenzo[a] quinolizin-9-il]piperidina-4-carboxilato de metila, 4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]-9-[4-(etoxiimetil)-1-piperidil]-1-metil-6,7- di-hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]-1-metil-9-(1-piperidil)-6,7-di- hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]-1-metil-9-(3-metil-1-piperidil)-6,7-di- hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]-9-[4-(4-fluorofenil)-1-piperidil]-1-metil- 6,7-di-hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 9-[1-(ciclopropanocarbonil)azetidin-3-ilJóxi-4-[[(2S)-1,4-dioxan-2- illmetóxil-1-metil-6,7-di-hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]-1-metil-9-[1-(2,2,2- trifluoroacetil)azetidin-3-ilJóxi-6,7-di-hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 3-[[4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]l-1-metil-2-0x0-6,7-di-hidrobenzo[a] quinolizin-9-ilJóxilazetidina-1-carboxilato de etila, 4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]-1-metil-9-[4-(3-piridilóxi)-1-piperidil]-6,7- di-hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 1-[4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]-1-metil-2-0x0-6,7-di-hidrobenzo[a] quinolizin-9-il]piperidina-4-carboniítrila, 9-(3,3-difluoro-1-piperidil)-4-[[(2S)-1,4-dioxan-2-il]|metóxi]-1-metil-6,7-di- hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]-9-isopropil-1-metil-6,7-di-hidrobenzo([a] quinolizin-2-ona, 3-deuterio-4-[[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]l-1-metil-9-(2,2,2-trifluoroe- tóxi)-6,7-di-hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 3-deuterio-4-[[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]l-1-metil-9-(1,1,2,2-tetradeu-
terio-2-fluoro-etóxi)-6,7-di-hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 3-[[4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]l-1-metil-2-0x0-6,7-di-hidrobenzo[a] quinolizin-9-ilJóxilpirrolidina-1-carboxilato de terc-butila, 4-[[4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]l-1-metil-2-0x0-6,7-di-hidrobenzo[a] quinolizin-9-ilJóxilpiperidina-1-carboxilato de terc-butila, 4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]-1-metil-9-[metil(3,3,3- trifluoropropil)amino]-6,7-di-hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]-1-metil-9-pirrolidin-1-i1-6,7-di- hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 9-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]-1-metil-6,7- di-hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]-1-metil-9-[3-(trifluorometil)azetidin-1-il]- 6,7-di-hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]-1-metil-9-[4-(trifluorometil)-3,6-di-hidro- 2H-piridin-1-i1]-6,7-di-hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]l-1-metil-9-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-i1]-6,7- di-hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]-9-(3-fluoro-1-piperidil)-1-metil-6,7-di- hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 9-carbazol-9-il-4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]-1-metil-6,7-di- hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 9-(3,5-dimetil-1-piperidil)-4-[[(2S)-1,4-dioxan-2-il]Jmetóxi]-1-metil-6,7-di- hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 9-(3,3-dimetilpirrolidin-1-i1)-4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]-1-metil-6,7- di-hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 9-(4,4-dimetil-1-piperidil)-4-[[(2S)-1,4-dioxan-2-il]Jmetóxi]-1-metil-6,7-di- hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]-1-metil-9-[4-(trifluorometil)-1-piperidil]- 6,7-di-hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]-1-metil-9-(4-metil-1-piperidil)-6,7-di-
hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]l-1-metil-9-(2,2,2-trifluoroetilamino)-6,7- di-hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]-1-metil-9-(2-metil-1-piperidil)-6,7-di- hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 9-[1-(ciclopropanocarbonil)pirrolidin-3-ilJóxi-4-[[(2S)-1,4-dioxan-2- illmetóxil-1-metil-6,7-di-hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 3-[[4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]l-1-metil-2-0x0-6,7-di-hidrobenzo[a] quinolizin-9-ilJóxilpirrolidina-1-carboxilato de etila, 9-[1-(ciclopropanocarbonil)azetidin-3-i1]-4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]- 1-metil-6,7-di-hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 3-[4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]l-1-metil-2-0x0-6,7-di-hidrobenzo[a] quinolizin-9-ilJazetidina-1-carboxilato de etila, 3-[4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]l-1-metil-2-0x0-6,7-di-hidrobenzo[a] quinolizin-9-il]-N, N-dimetil-azetidina-1-carboxamida, 3-[4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]l-1-metil-2-0x0-6,7-di-hidrobenzo[a] quinolizin-9-il]-N-isopropil-azetidina-1-carboxamida, 3-[[4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]l-1-metil-2-0x0-6,7-di-hidrobenzo[a] quinolizin-9-ilJóxi]l-N, N-dimetil-azetidina-1-carboxamida, 3-[4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]l-1-metil-2-0x0-6,7-di-hidrobenzo[a] quinolizin-9-il]-N-isopropil-azetidina-1-carboxamida, 9-benzilóxi-4-[(4,4-dimetiloxetan-2-il)metóxi]-1-metil-6,7-di- hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 9-benzilóxi-1-metil-4-[(2-metiltetra-hidrofuran-2-il) metóxi]-6,7-di- hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 9-benzilóxi-4-[(5,5-dimetiltetra-hidrofuran-2-il) metóxi]-1-metil-6,7-di- hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]l-1-metil-9-(2,2,3,3,3-pentafluoropropóxi)- 6,7-di-hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona, 4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]-1-metil-6,7-di-hidrobenzo[a] quinolizin-
2-0na, 4-[[(28)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]l-1-metil-9-(2-oxopirrolidin-1-i1)-6,7-di- hidrobenzo[a] quinolizin-2-0na, e 3-deuterio-4-[[(28S)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]l-1-metil-9-(1,1,2,2- tetradeuterio-2-fluoro-etóxi)-6,7-di-hidrobenzo[a] quinolizin-2-ona.
12. Composição farmacêutica para uso na profilaxia e/ou tratamento de uma ou mais doenças fibróticas, caracterizada pelo fato de que compreende um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
13. Composição farmacêutica para uso como definida na reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que compreende um outro agente terapêutico.
14. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo para uso como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou uma composição farmacêutica para uso como definida na rei- vindicação 12, caracterizado pelo fato de que a doença fibrótica é NASH.
15. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo para uso como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou uma composição farmacêutica para uso como definida na rei- vindicação 12, caracterizado pelo fato de que a doença fibrótica é FPI.
16. Composição farmacêutica para uso como definida na reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que o outro agente tera- pêutico é um agente de tratamento de doença fibótica.
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