CN111343986A - 用于治疗纤维化疾病的化合物及其药物组合物 - Google Patents

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P·克莱门特-拉克鲁瓦
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Abstract

本发明涉及可用于预防和/或治疗一种或多种纤维化疾病的化合物。特别地，本发明的化合物拮抗G蛋白偶联受体GPR84。本发明还提供了包含所述用途的化合物的药物组合物以及通过施用所述化合物用于预防和/或治疗一种或多种纤维化疾病的方法。

Description

用于治疗纤维化疾病的化合物及其药物组合物
技术领域
本发明涉及可用于预防和/或治疗一种或多种纤维化疾病(fibrotic diseases)的化合物。特别地，已经鉴定拮抗G-蛋白偶联受体GPR84的本发明化合物可用于预防和/或治疗一种或多种纤维化疾病。本发明还提供了包含所用化合物的药物组合物和通过施用所述化合物预防和/或治疗一种或多种纤维化疾病的方法。
背景技术
纤维化是可由慢性组织损伤触发的过程，所述慢性组织损伤是由于毒性物质、病毒感染、炎症或机械应激引起(Nanthakumar等人，2015)；并且可以定义为细胞外基质(ECM)的异常或过度产生和累积。
特别地，纤维化是许多炎性和代谢性疾病中进行性器官功能障碍的关键驱动因素，所述疾病包括特发性肺纤维化(IPF)、晚期肝病(例如非酒精性脂肪性肝炎(NASH))和晚期肾病。尽管在了解疾病机理方面取得了进展，并且最近反映需要鉴定新治疗的临床试验的数量增加，特别是在IPF方面(Nanthakumar等，2015)，但这些病症仍然治疗得很差。
非酒精性脂肪肝病(NAFLD)最初的特征在于纯脂肪变性，其发展为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，主要由除了遗传缺陷之外的能量摄入过多和身体不活动引起，并且与肥胖症、胰岛素抵抗和其他相关代谢并发症密切相关。(Neuschander-Tetri和Caldwell，2003)。如果不治疗，NASH导致致死性肝衰竭。
促进NAFLD向NASH和末期肝病发展的机制是复杂的，并且可由急性炎症损伤和氧化应激引发。(Day and James，1998)。
已经从人B细胞中分离并表征了GPR84(也称为EX33)(Wittenberger等，2001)，并且还使用简并引物逆转录酶-聚合酶链式反应(RT-PCR)方法(Yousfi等，2001)。它保持孤儿GPCR直到鉴定到碳链长度为9-14的中链游离脂肪酸(FFA)作为该受体的配体(Wang等，2006)。
GPR84被中链FFA激活，例如癸酸(C10:0)、十一烷酸(C11:0)和月桂酸(12:0)，其扩增脂多糖刺激的促炎细胞因子/趋化因子(TNFA、IL-6、IL-8、CCL2等)的产生，并且在嗜中性粒细胞和单核细胞(巨噬细胞)中高度表达。(Miyamoto等人，2016)。
相反，GPR84-配体介导的嗜中性粒细胞和单核细胞/巨噬细胞的趋化性被GPR84拮抗剂抑制。(Suzuki等人，2013)。
尽管单核细胞/巨噬细胞向肝脏的募集似乎与慢性肝病患者中的纤维发生同时发生(Marra等，1998；Zimmermann等，2010)，但这尚未产生新的疗法。
目前还没有药物获得经批准用于治疗NASH，因此肝移植仍然是晚期疾病状态的最后一种选择。例如，在IPF的情况下，尽管它们有不良副作用，但仅批准了两种药物(Brunnermer等，2018；Lancaster等，2017；Richeldi等，2014)，因此显然需要改进的疗法(Raghu，2015)。
因此，仍然非常需要鉴定和开发用于制备预防和/或治疗一种或多种纤维化疾病、且更特别地NASH和/或IPF的药物的新化合物。
发明内容
本发明涉及可用于预防和/或治疗一种或多种纤维化疾病的化合物。特别地，已经鉴定拮抗G蛋白偶联受体GPR84的本发明化合物可用于预防和/或治疗一种或多种纤维化疾病。本发明还提供了包含所用化合物的药物组合物和通过施用所述化合物预防和/或治疗一种或多种纤维化疾病的方法。
因此，在本发明的第一方面，提供了具有GPR84拮抗剂活性的化合物，其用于预防和/或治疗一种或多种纤维化疾病。
在一个具体的方面，提供了分别在WO2013/092791、WO2014/095798、WO2015/197550和WO2016/169911中公开的式I、II、III和IV的化合物，其用于预防和/或治疗一种或多种纤维化疾病，将整个公开内容通过引用并入本文。
式I的化合物如下所示：
Figure BDA0002493225660000021
其中
R1是H、Me或卤代；
L1不存在或是-O-、-S-或-NR4a-；
G是
-R2，
--W-L2-R2，或
--W-L3-R3；
W是C1-4亚烷基、具有一个双键的C2-4亚烯基或具有一个叁键的C2-4亚炔基；L2不存在或是-O-；
R2是
-H，
-C1-8烷基，任选被1至3个独立地选自以下的基团取代：
o OH，
o卤代，
o CN，
o C1-6烷氧基，
o C3-7环烷基，
o 4-6元杂环烷基，包含1至3个独立地选自S和O的杂原子，
o 5-6元杂芳基，包含1至3个独立地选自N、S和O的杂原子，和
o苯基，
-包含一个双键的C4-7环烯基，
-5-7元杂环烯基，包含一个双键和1至3个独立地选自N、O和S的杂原子，
-C3-7环烷基，任选被一或多个独立选择的R5基团取代，
-4-10元杂环烷基，包含1至2个独立地选自S和O的杂原子，任选被1至3个独立选择的R5基团取代，
-5-10元杂芳基，包含1至3个独立地选自N、S和O的杂原子，任选被1至3个独立选择的R6基团取代，或
-C6-10芳基，任选被一或多个独立选择的R6基团取代；
L3是-NR4b-；
R3是
-C1-4烷基，被以下取代：
o C6-10芳基，任选被一或多个独立选择的R7基团取代，或
o 5-10元杂芳基，包含1至3个独立地选自N、S和O的杂原子，任选被一或多个独立选择的R7基团取代，
-5-10元杂芳基，包含1至3个独立地选自N、S和O的杂原子，任选被一或多个独立选择的R7基团取代，或
-C6-10芳基，任选被一或多个独立选择的R7基团取代；
每个R4a和R4b独立地选自H、C1-4烷基和C3-7环烷基；
R5是氧代或R6；
R6是
-OH，
-卤代，
--NO2，
-C1-6烷基，任选被1至3个独立地选自卤代和OH的基团取代，
-C1-6烷氧基，任选被1至3个独立地选自卤代和OH的基团取代，
-C3-7环烷基，
--C(＝O)OR8，
--C(＝O)NR9R10，
--NHC(＝O)-C1-4烷基，
--CN，
-苯基，
--O-苯基，
-4-7元杂环烷基，包含1至3个独立地选自N、O和S的杂原子，或
-5-6元杂芳基，包含1至3个独立地选自N、O和S的杂原子；任选被一或多个独立选择的C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、卤代和-C(＝O)OR11取代；
R7是C1-4烷基或卤代，和
每个R8、R9、R10和R11独立地选自H和C1-4烷基。
式II化合物如下所示：
Figure BDA0002493225660000041
其中
Cy是
Figure BDA0002493225660000051
其中
X是O或S；
Y是-CH2-或S；
Z是-CH2-；
每个下标n、m或p独立地选自0和1；且A是苯基，或包含1或2个N原子的5-6元杂芳基；任选被一或多个独立选择的R5基团取代；
Cy1和Cy2的任一个任选被一或多个独立选择的C1-4烷基基团取代；
R1是H、Me或卤代；
L1不存在或是–O-、-S-或-NR4a-；
G是
-R2，
--W-L2-R2，或
--W-L3-R3；
W是C1-4亚烷基、具有一个双键的C2-4亚烯基或具有一个叁键的C2-4亚炔基；L2不存在或是–O-；
R2是
-H，
-C1-8烷基，任选被1至3个独立地选自以下的基团取代：
o OH，
o卤代，
o CN，
o C1-6烷氧基，
o C3-7环烷基，
o 4-6元杂环烷基(包含1至3个独立地选自S和O的杂原子)，
o 5-6元杂芳基(包含1至3个独立地选自N、S和O的杂原子)，和
o苯基，
-包含一个双键的C4-7环烯基，
-5-7元杂环烯基，包含一个双键和1至3个独立地选自O和S的杂原子，
-C3-7环烷基(任选被一或多个独立选择的R6基团取代)，
-包含1至2个独立地选自S和O的杂原子的4-10元杂环烷基(任选被1至3个独立选择的R6基团取代)，
-包含1至3个独立地选自N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基(任选被1至3个独立选择的R7基团取代)，或
-C6-10芳基(任选被一或多个独立选择的R7基团取代)；
L3是-NR4b-；
R3是
-C1-4烷基，取代有C6-10芳基(任选被一或多个独立选择的R8基团取代)，或包含1至3个独立地选自N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基(任选被一或多个独立选择的R8基团取代)，
-包含1至3个独立地选自N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基(任选被一或多个独立选择的R8基团取代)，或
-C6-10芳基(任选被一或多个独立选择的R8基团取代)；
每个R4a和R4b独立地选自H、C1-4烷基和C3-7环烷基；
R5是卤代、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
R6是氧代或R7；
R7是
-OH，
-卤代，
--NO2，
-C1-6烷基(任选被1至3个独立地选自卤代和OH的基团取代)，
-C1-6烷氧基(任选被1至3个独立地选自卤代和OH的基团取代)，
-C3-7环烷基，
--C(＝O)OR9，
--C(＝O)NR10R11，
--NHC(＝O)-C1-4烷基，
--CN，
-苯基，
--O-苯基，
-4-7元杂环烷基，包含1至3个独立地选自N、O和S的杂原子，或
-包含1至3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基(任选被一或多个独立选择的C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、卤代和C(＝O)OR12取代)；
R8是C1-4烷基或卤代；和
每个R9、R10、R11和R12独立地选自H和C1-4烷基。
式III的化合物如下所示：
Figure BDA0002493225660000071
其中
R1是H、C1-4烷基或环丙基；
LA是O或NH；
GA是：
-含有1或2个O的4-6元单环杂环烷基，
-C3-7单环环烷基，或
-式Cy的双环基团:
Figure BDA0002493225660000072
其中A是苯基或含有1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的5–6元杂芳基；
每个R2a和R2b独立地是H或–CH3；
R3是H、–OH或–OCH3；
R4是-CN或–L1–W1–G1，
其中
-L1不存在或是O，
-W1不存在、或是C1-6亚烷基、具有一个双键的C2-4亚烯基或具有一个叁键的C2-4亚炔基，其中每个任选被一或多个独立选择的卤代、–CN或C1-4烷氧基取代，
-G1是
o H，
o–CF3，
o–C(＝O)–C1-4烷基，
o–S(＝O)2–C1-4烷基，任选被一或多个独立选择的卤代取代，
o含有1或2个O的4-6元单环杂环烷基(该杂环烷基任选被一或多个独立选择的R7基团取代)，
o含有1或2个O的6元单环杂环烯基(该杂环烯基任选被一或多个独立选择的R7基团取代)，
o C3-7单环环烷基，任选被一或多个独立选择的R7基团取代，
o苯基，任选被一或多个独立选择的R7基团取代，
o或含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的5–6元杂芳基(该杂芳基任选被一或多个独立选择的R7基团取代)，
每个R7是：
-卤代，
--OH，
-C1-4烷基、C3-4单环环烷基或C1-4烷氧基，其中每个任选被一或多个独立选择的卤代取代；
R5是-CN或–L2-W2-G2，
其中
-L2是不存在、O或S，
-W2是不存在或C1-4亚烷基，任选被一或多个独立选择的卤代取代，
-G2是
o H，
o-CF3，
o C3–7单环环烷基(该环烷基任选被一或多个独立选择的卤代取代)，
o苯基，
o或含有1至3个独立地选自N、O和S的杂原子的5–6元杂芳基；
和
R6是H、–OH或–OCH3。
式IV化合物如下所示：
Figure BDA0002493225660000091
其中
LA是O或NH；
CyA是单环4-6元杂环烷基，包含1或2个O原子；
每个RA独立地选自卤代和C1-3烷基；
下标n是0、1或2；
R1是H或C1-3烷基；
R2是H、–OH或C1-3烷氧基；
R3是H或C1-3烷氧基；
R4是
-–CN，
-–OH，
-–O-S(＝O)2-C1-4烷基，任选被一或多个独立选择的卤代取代，或
--L1-W1-G1；
L1是直接连接的键、-O-、-S-、-SO2-、-C(＝O)NR5a-、-NR5bC(＝O)-或–NR5c-；
R5a、R5b和R5c独立地是H或C1-4烷基；
W1是直接连接的键或任选被一或多个独立选择的卤代取代的C1-2亚烷基；
G1是
-C3-6环烷基，任选被一或多个独立选择的卤代取代，
-5-6元杂芳基，包含1至4个独立地选自N、O和S的杂原子，该杂芳基任选被一或多个独立选择的C1-4烷基取代，
-5-7元杂环烯基，包含一个双键和1至3个独立地选自N、O和S的杂原子，该杂环烯基任选被一或多个独立选择的R6取代，
-单环或螺双环4-8元杂环烷基，包含1至3个独立地选自N、O和S的杂原子，该杂环烷基任选被一或多个独立选择的R6取代，
-单环4-6元杂环烷基，包含1至3个独立地选自N、O和S的杂原子，与1或2个苯基稠合，
-C1-4烷基，任选被一或多个独立选择的卤代、-NR7aR7b或C1-4烷氧基取代，该烷氧基任选被一或多个独立选择的卤代取代，
-苯基，任选被一或多个独立选择的卤代或C1-4烷氧基取代，该烷氧基任选被一或多个独立选择的卤代取代；
R6是
-卤代，
-＝O，
--CN，
-–OH，
-–C(＝O)–C1-4烷氧基，任选被一或多个独立选择的卤代取代，
-–C(＝O)–C3-4环烷基，
-–S(＝O)2–C1-4烷基，
-C1-4烷基，任选被一或多个独立选择的C1-3烷氧基、卤代或-OH取代，
-C1-4烷氧基，
-苯基，任选被一或多个独立选择的卤代取代，
-–C(＝O)–单环4-6元杂环烷基，包含1至3个独立地选自N、O和S的杂原子，
--C(＝O)NR8aR8b，或
-5-7元杂芳基，包含1至4个独立地选自N、O和S的杂原子，该杂芳基任选被一或多个独立选择的C1-4烷基取代；
R7a和R7b独立地是H或C1-4烷基，和
R8a和R8b独立地是H或C1-3烷基。
在一个具体的方面，提供了本发明的化合物用于预防和/或治疗一种或多种纤维化疾病。在一个更具体的方面，纤维化疾病是NASH。
特别地，现在已经确定本发明的化合物可以诱导小鼠NAS评分的降低，NAS评分是临床NASH诊断严重性指数，特别是NAS脂肪变性成分的诊断。在另一个实施方案中，本发明的化合物诱导NAS得分降低至少1、至少2、至少3或至少4。
在另一实施方案中，本发明公开了治疗NASH的方法，包括步骤
a.测量受试者的NAS得分，
b施用治疗有效量的根据式I、II、III或IV的化合物；
c重复上述步骤a，
d.计算所述受试者对治疗的反应，
e.基于步骤d的反应，确定式I、II、III或IV的化合物的剂量是否应该减少、维持或增加。
在另一实施方案中，本发明公开了治疗NASH的方法，包括步骤a测量受试者中一种或多种NASH相关生物标志物水平，其中所述生物标志物选自CCL2、Col1a1、TNFα、ALT或AST。
b施用治疗有效量的根据式I、II、III或IV的化合物；
c重复上述步骤a，
d.计算所述受试者对治疗的反应，
e基于步骤d的反应，确定式I、II、III或IV的化合物的剂量是否应该减少、维持或增加。
在另一方面，本发明提供了包含本发明化合物和药物载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物，其用于治疗一种或多种纤维化疾病。在一个具体方面，药物组合物可以另外包含适合与本发明化合物组合使用的另外的治疗活性成分。在另一个具体的方面，所述另外的治疗剂用于治疗和/或预防纤维化疾病。在一个更具体的方面，所述其它治疗活性成分是用于治疗NASH的药剂。在一个更具体的方面，所述其它治疗活性成分是用于治疗IPF的药物。
此外，可用于本文公开的药物组合物和治疗方法的本发明化合物在制备和使用时是药学上可接受的。
在本发明的另一方面，本发明提供了治疗患有选自本文所列病症、特别是NASH的哺乳动物、特别是人的方法，该方法包括施用有效量的本文所述的本发明药物组合物或化合物。
本发明还提供了包含本发明的化合物和合适的药物载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物，其用于纤维化疾病、更特别是NASH。
在本发明的另一方面，本发明提供了治疗患有IPF的哺乳动物、特别是人的方法，该方法包括施用有效量的如本文所述的本发明药物组合物或化合物。
本发明还提供了包含本发明化合物和合适的药用载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物，用于IPF。
在另外的方面，本发明提供了用于合成本发明的化合物的方法，其中代表性的合成方案和途径稍后在本文中公开。
通过考虑随后的详细描述，其它目的和优点对于本领域技术人员将变得显而易见。
应当理解，本发明的化合物可以被代谢以产生生物活性代谢物。
附图说明
图1涉及实施例3.2，显示了从对照组1(C1)、对照组2(C2)、用化合物A(CpdA)给药的测试组和用化合物B(CpdB)给药的测试组的动物获得的肝脏样品中观察到的坏死面积分数[％]；*表示P＜0.05，**表示P＜0.01，***表示P＜0.001。
图2涉及实施例3.2，显示了从对照组1(C1)、对照组2(C2)、用化合物A(CpdA)给药的测试组和用化合物B(CpdB)给药的测试组的动物获得的肝脏样品中观察到的F4/80染色面积分数[％]；*表示P＜0.05，**表示P＜0.01，***表示P＜0.001。
图3涉及实施例3.2，显示了从对照组1(C1)、对照组2(C2)、用化合物A(CpdA)给药的测试组和用化合物B(CpdB)给药的测试组中的动物获得的血样的总白细胞中嗜中性粒细胞(图A)和单核细胞(图B)的百分比；**表示p＜0.01，ns表示统计学不显著。
图4涉及实施例3.2，显示了从对照组1(C1)、对照组2(C2)、用化合物A(CpdA)给药的测试组和用化合物B(CpdB)给药的测试组的动物获得的肝样品的总白细胞中嗜中性粒细胞(图A)、单核细胞(图B)和MoMF的百分比；*表示P＜0.05，**表示P＜0.01，***表示P＜0.001，ns表示统计学不显著。
图5涉及实施例3.3，显示了从对照组1(C1)、对照组2(C2)、用化合物A(CpdA)给药的测试组和用化合物B(CpdB)给药的测试组的动物获得的肝脏样品中观察到的坏死面积分数[％]；*表示P＜0.05，***表示P＜0.001。
图6涉及实施例3.3，显示了从对照组1(C1)、对照组2(C2)、用化合物A(CpdA)给药的测试组和用化合物B(CpdB)给药的测试组的动物获得的肝脏样品中观察到的F4/80染色面积分数[％]；*表示P＜0.05，***表示P＜0.001。
图7涉及实施例3.3，显示了从对照组1(C1)、对照组2(C2)、用化合物A(CpdA)给药的测试组和用化合物B(CpdB)给药的测试组的动物获得的血液和肝脏样品中CD4细胞(图A)、CD8细胞(图B)、血液单核细胞(图C)、肝脏嗜中性粒细胞(图D)、肝脏浸润单核细胞衍生的巨噬(MoMF)细胞(图E)、肝脏CD19细胞(图F)、肝脏自然杀伤(NK)细胞(图G)、肝脏自然杀伤T(NKT)细胞(图H)和肝脏Kupfer细胞(图I)的荧光激活细胞分选(FACS)结果；*表示P＜0.05，**表示P＜0.01，***表示P＜0.001，ns表示统计学不显著。
图8涉及实施例3.3，显示在血样中测量的Col1A1(图A)和Timp1(图B)的基因表达，所述血样获自对照组1(C1)、对照组2(C2)、用化合物A(CpdA)给药的测试组和用化合物B(CpdB)给药的测试组的动物，表示为相对于疾病评定的标准化相对量(NormalisedRelative Quantity-scaled versus disease)；***表示p＜0.001。
图9涉及实施例3.3，显示了在从对照组1(C1)、对照组2(C2)、用化合物A(CpdA)给药的测试组和用化合物B(CpdB)给药的测试组的动物获得的肝脏样品中测量的TNFα(图A)和CCL2(图B)的基因表达，表示为相对于疾病按比例确定的标准化相对量；***表示p＜0.001，(*)表示p＜0.05，生物学趋势(即0.5＜NRQ-评定＜0.7或1.4＜NRQ-评定＜2)。
图10涉及实施例3.3，显示了对照组1(C1)、对照组2(C2)、用化合物A(CpdA)给药的测试组和用化合物B(CpdB)给药的测试组中动物的非酒精性脂肪肝病活性评分(NAS)数据；图A-脂肪变性(steatosis)评分，图B-气胀(ballooning)评分，图C-炎症评分，图D-总NAS评分；***表示相对于对照组2的p<0.001。
图11涉及实施例3.4，显示了从对照组1(C1)、对照组2(C2；8周后和10周后)、用化合物A(CpdA)给药的测试组和用elabbranor(CpdC)给药的测试组的动物获得的肝脏样品中观察到的纤维化面积分数[％]；*表示P＜0.05，***表示P＜0.001。
图12涉及实施例3.4，显示了在获自对照组1(C1)、对照组2(C2；8周后和10周后)、用化合物A(CpdA)给药的测试组和用elabbranor(CpdC)给药的测试组的动物的样品中测量的Col1A1(图A)和TNFα(图B)的基因表达数据，表示为相对于疾病按比例确定的标准化相对量；*表示P＜0.05，**表示P＜0.01，***表示P＜0.001。
图13涉及实施例3.5，显示了平均值±S.E.M。对照组1(完整的；假处理)、对照组2(BLM；载体)、以60mg/kg q.d.给予尼达尼布(Nintedanib)的对照组3(BLM；尼达尼布)和以30mg/kg q.d.给予化合物A的试验组(BLM，CpdA)中的动物在博来霉素滴注1周后开始的2周给药期之后具有的Ashroft评分(Matsuse修改)(BLM CpdA)；*表示相对于BLM载体组的p＜0.05。
图14涉及实施例3.5，显示了对照组1(完整的；假处理)、对照组2(BLM；载体)、以60mg/kg q.d.给予尼达尼布的对照组3(BLM尼达尼布)和以30mg/kg b.i.d.给予化合物A的试验组(BLM CpdA)中的动物在博来霉素滴注后1周开始的2周给药期后的压力-体积环扰动；图A-平均值±s.e.m。吸气容量(mL)，图B-平均值±s.e.m。呼吸系统的顺应性(mL/cmH2O)，图C-平均±s.e.m。呼吸系统的弹回率(cmH2O/mL)；*表示P<0.05，**表示P<0.01，***表示P<0.001，ns表示相对于BLM载体组在统计学上不显著。
图15涉及实施例3.6，显示对照组1(假处理)、对照组2(照射的；载体)、以60mg/kgq.d.给予尼达尼布的对照组3(照射的尼达尼布)和以30mg/kg q.d.给予化合物A的试验组(照射的CpdA)中的动物免疫染色后、照射的小鼠肺的显微图像中通过照射诱导的胶原沉积，为I型胶原染色面积分数[％]；*表示P＜0.05、**表示P＜0.01、***表示P＜0.001，相对于照射的载体组。
图16涉及实施例3.6，显示对照组1(假处理)、对照组2(照射的；载体)、以60mg/kgq.d.给予尼达尼布的对照组3(照射的尼达尼布)和以30mg/kg q.d.给予化合物A的测试组(照射的CpdA)中的动物免疫染色后、照射的小鼠肺的显微图像中MnSOD染色面积分数[％]；**表示p＜0.01，***表示p＜0.001，相对于照射的载体组。
发明详述
定义
以下术语意欲具有下文提供的意义且适用于理解本发明的描述和目标范围。
当描述本发明时，其可包括化合物、含有此类化合物的药物组合物及使用此类化合物及组合物的方法，除非另外指明，否则以下术语若存在则具有以下含义。应理解，当在本文中描述时，下文定义的任何部分可经多种取代基取代，且各个定义欲将这类取代的部分包括在其下文所述的范畴内。除非另外陈述，否则术语“取代的”应如下文所述定义。应进一步理解，术语“基团(group/radical)”在本文中使用时被视为可互换的。
冠词“一种(a/an)”在本文中用于指代一种或多于一种(即至少一种)该冠词的语法对象。举例来说，“类似物”意谓一个类似物或多于一个类似物。
“烷基”系指具有指定碳原子数目的直链或支链脂族烃。特定的烷基具有1至6个碳原子或1至4个碳原子。支链意谓一或多个烷基如甲基、乙基或丙基附接至直链烷基链。特定的烷基为甲基(-CH3)、乙基(-CH2-CH3)、正丙基(-CH2-CH2-CH3)、异丙基(-CH(CH3)2)、正丁基(-CH2-CH2-CH2-CH3)、叔丁基(-CH2-C(CH3)3)、仲丁基(-CH2-CH(CH3)2)、正戊基(-CH2-CH2-CH2-CH2-CH3)、正己基(-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH3)和1,2-二甲基丁基(-CHCH3)-C(CH3)H2-CH2-CH3)。特定的烷基具有1至4个碳原子。
“烯基”系指具有规定碳原子数的单价烯烃(不饱和)烃基。特定的烯基具有2至8个碳原子，且更具体地2至6个碳原子，其可为直链或支链的且具有至少1个且具体地1至2个烯烃不饱和部位。特定的烯基包括乙烯基(-CH＝CH2)、正丙烯基(-CH2CH＝CH2)、异丙烯基(-C(CH3)＝CH2)及其类似基团。
“亚烷基”系指具有规定碳原子数的二价烯烃基团，具体地具有1至6个碳原子，且更具体地1至4个碳原子，其可为直链或支链的。此术语由基团如亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2-CH2-)或-CH(CH3)-及其类似基团例示。
“亚炔基”系指具有指定碳原子数及叁键数的二价炔烃基团，具体地具有2至6个碳原子且更具体地2至4个碳原子，其可为直链或支链的。此术语由基团如-C≡C-、-CH2-C≡C-及-C(CH3)H-C≡CH-例示。
“烷氧基”系指基团O-烷基，其中烷基具有指定碳原子数。具体地，该术语系指基团-O-C1-6烷基。特定烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基及1,2-二甲基丁氧基。特定烷氧基为低级烷氧基，亦即具有1至6个碳原子。其他特定烷氧基具有1至4个碳原子。
“氨基”系指基团-NH2。
“芳基”系指通过自母芳环系统的单个碳原子移除一个氢原子而衍生的单价芳族烃基。具体地，芳基系指具有指定环原子数的单环或稠合多环芳族环结构。具体地，该术语包括包含6至10个环成员的基团。特定芳基包括苯基及萘基。
“环烷基”系指具有指定环原子数的单环、稠合多环、桥接多环或螺环非芳族烃基环结构。环烷基可具有3至12个碳原子，具体地3至10个，且更具体地3至7个碳原子。该环烷基包括例如单环结构，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基及环庚基。
“氰基”系指基团-CN。
“卤代”或“卤素”系指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)及碘(I)。特定卤代为氟或氯。
“杂”当用于描述化合物或化合物上存在的基团时，意谓化合物或基团中的一或多个碳原子已置换为氮、氧或硫杂原子。杂可应用于上文所述的任一烃基，如具有1至4个且具体地1至3个杂原子、更典型地1或2个杂原子、例如单个杂原子的烷基例如杂烷基、环烷基例如杂环烷基、芳基例如杂芳基等类似基团。
“杂芳基”意谓包括一或多个独立地选自O、N及S的杂原子及指定环原子数的单环或稠合多环芳族环结构。具体地，该芳族环结构可具有5至9个环成员。杂芳基可为例如五员或六员单环或由稠合的五员及六员环或两个稠合六员环或作为另一实例两个稠合五员环形成的稠合双环结构。各环可含有至多四个通常选自氮、硫及氧的杂原子。杂芳基环通常将含有至多4个杂原子，更通常至多3个杂原子，更通常至多2个，例如单个杂原子。在一个实施方案中，杂芳基环含有至少一个环氮原子。杂芳基环中的氮原子可为碱性的，如咪唑或吡啶的情形中，或基本上非碱性的，如吲哚或吡咯氮的情形中。一般而言，杂芳基、包含环的任何氨基取代基中存在的碱性氮原子数将小于五。
五员单环杂芳基的实例包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、呋咱基、噁唑基、噁二唑基、噁三唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、三唑基及四唑基。
六员单环杂芳基的实例包括但不限于吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基及三嗪基。
含有五员环稠合至另一五员环的双环杂芳基的特定实例包括但不限于咪唑并噻唑基及咪唑并咪唑基。
含有六员环稠合至五员环的双环杂芳基的特定实例包括但不限于苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、异苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、异苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、中氮茚基、嘌呤基(例如腺嘌呤、鸟嘌呤)、吲唑基、吡唑并嘧啶基、三唑并嘧啶基及吡唑并吡啶基。
含有两个稠合六员环的双环杂芳基的特定实例包括但不限于喹啉基、异喹啉基、吡啶并吡啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、萘啶基及喋啶基。特定杂芳基为衍生自噻吩基、吡咯基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、吡啶基、喹啉基、咪唑基、噁唑基及吡嗪基的那些杂芳基。
代表性杂芳基的实例包括以下：
Figure BDA0002493225660000171
其中各Y选自>C＝O、NH、O及S。
“杂环烷基”意谓包括一或多个独立地选自O、N及S的杂原子及指定环原子数的单环、稠合多环、螺环或桥接多环非芳族完全饱和环结构。杂环烷基环结构可具有4至12个环成员，具体地4至10个环成员，且更具体地4至7个环成员。各环可含有至多四个通常选自氮、硫及氧的杂原子。杂环烷基环通常将含有至多4个杂原子，更通常至多3个杂原子，更通常至多2个，例如单个杂原子。杂环的实例包括但不限于氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁基、吡咯烷基(例如1-吡咯烷基、2-吡咯烷基及3-吡咯烷基)、四氢呋喃基(例如1-四氢呋喃基、2-四氢呋喃基及3-四氢呋喃基)、四氢噻吩基(例如1-四氢噻吩基、2-四氢噻吩基及3-四氢噻吩基)、哌啶基(例如1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基及4-哌啶基)、四氢吡喃基(例如4-四氢吡喃基)、四氢噻喃基(例如4-四氢噻喃基)、吗啉基、硫吗啉基、二噁烷基或哌嗪基。
如本文中所使用，术语“杂环烯基”意谓包含至少一个双键的“杂环烷基”。杂环烯基的特定实例显示于以下说明性实例中：
Figure BDA0002493225660000172
其中各W选自CH2、NH、O及S；各Y选自NH、O、C(＝O)、SO2及S；且各Z选自N及CH。
单环的特定实例显示于以下说明性实例中：
Figure BDA0002493225660000173
其中各W及Y独立地选自-CH2-、-NH-、-O-及-S-。
稠合双环的特定实例显示于以下说明性实例中：
Figure BDA0002493225660000181
其中各W及Y独立地选自-CH2-、-NH-、-O-及-S-。
桥接双环的特定实例显示于以下说明性实例中：
Figure BDA0002493225660000182
其中各W及Y独立地选自-CH2-、-NH-、-O-及-S-且各Z选自N及CH。
螺环的特定实例显示于以下说明性实例中：
Figure BDA0002493225660000183
其中各Y选自-CH2-、-NH-、-O-及-S-。
“羟基”系指基团-OH。
“氧代基”系指基团＝O。
“取代的”系指其中一或多个氢原子各自独立地被一个或多个相同或不同的取代基替换的基团。
“磺基”或“磺酸”系指如-SO3H的基团。
“巯基”系指基团-SH。
如本文所用，术语“被一或多个……取代”系指一个至四个取代基。在一个实施方案中，其指一个至三个取代基。在其他实施例中，其指一个或两个取代基。在另一实施方案中，其指一个取代基。
“硫代烷氧基”系指基团-S-烷基，其中该烷基具有指定碳原子数。具体地，该术语指基团-S-C1-6烷基。特定硫代烷氧基为硫代甲氧基、硫代乙氧基、硫代正丙氧基、硫代异丙氧基、硫代正丁氧基、硫代叔丁氧基、硫代仲丁氧基、硫代正戊氧基、硫代正己氧基及1,2-二甲基硫代丁氧基。特定硫代烷氧基为低级硫代烷氧基，亦即具有1至6个碳原子。其他特定烷氧基具有1至4个碳原子。
有机合成领域普通技术人员将认识到，稳定的化学可行杂环，无论芳族还是非芳族，其中最大杂原子数由环大小、不饱和度及杂原子的价数决定。一般而言，杂环可具有一至四个杂原子，只要杂芳环化学可行及稳定即可。
“药学上可接受”意谓由联邦政府或州政府的管理机构或除美国之外的国家的相应机构批准的或可由其批准，或列于用于动物且更具体地人类的美国药典(U.S.Pharmacopoeia)或其他一般公认药典中。
“药学上可接受的盐”系指药学上可接受且具有母体化合物所需药理学活性的本发明化合物的盐。具体地，此类盐无毒，可为无机酸加成盐或有机酸加成盐及碱加成盐。具体地，此类盐包括：(1)与无机酸形成的酸加成盐，该无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其类似酸；或与有机酸形成的酸加成盐，该有机酸如乙酸、丙酸、己酸、环戊丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡糖庚酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、黏康酸及其类似物；或(2)当存在于母体化合物中的酸性质子经金属离子如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子置换时、或与有机碱如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺及其类似物配位时形成的盐。盐进一步包括(仅例举)钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铵盐、四烷基铵盐及其类似盐；且当化合物含有碱性官能基时，进一步包括无毒有机酸或无机酸的盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐、草酸盐及其类似盐。术语“药学上可接受的阳离子”系指酸性官能基的可接受的阳离子反离子。该阳离子由钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵阳离子及其类似阳离子所例示。
“药学上可接受的媒剂”系指与本发明化合物一起施用的稀释剂、佐剂、赋形剂或载体。
“前药”系指具有可裂解基团且通过溶剂分解或在生理条件下变成在体内具有药学活性的本发明化合物的化合物，包括本发明化合物的衍生物。该类实例包括但不限于胆碱酯衍生物及其类似物、N-烷基吗啉酯及其类似物。
“溶剂合物”系指通常通过溶剂分解反应与溶剂缔合的化合物的形式。此物理缔合包括氢键键合。常规溶剂包括水、EtOH、乙酸及其类似溶剂。本发明化合物可例如以结晶形态制备且可溶剂化或水合。适合的溶剂合物包括药学上可接受的溶剂合物，如水合物，且进一步包括化学计量溶剂合物与非化学计量溶剂合物两者。在某些情况下，溶剂合物将能够分离，例如一或多个溶剂分子被掺入结晶固体的晶格中时。“溶剂合物”涵盖溶液相及可分离溶剂合物两者。代表性溶剂合物包括水合物、乙醇合物及甲醇合物。
“受试者”包括人类。术语“人类”、“患者”及“受试者”在本文中可互换地使用。
“有效量”意谓当向受试者施用以治疗疾病时足以实现对疾病的该治疗的本发明化合物的量。“有效量”可视化合物、疾病及其严重程度及待治疗的受试者的年龄、体重等而变化。
“预防(preventing或prevention)”系指减小获得或罹患疾病或病症的风险(亦即在该疾病发作前，使该疾病的临床症状中的至少一者不在可能暴露于致病剂或易患该疾病的受试者中出现)。
术语“预防(prophylaxis)”与“预防(prevention)”相关，且系指目的为预防而非治疗或治愈疾病的措施或程序。预防性措施的非限制性实例可包括施用疫苗；在由于(例如)不移动所致血栓症的风险下的住院患者施用低分子量肝素；及在访问疟疾流行或感染疟疾风险较高的地理区域前施用抗疟疾剂如氯喹。
在一个实施方案中，“治疗(treating或treatment)”任何疾病或障碍系指改善疾病或障碍(亦即遏制疾病或降低其至少一个临床症状的表现、程度或严重程度)。在另一实施方案中，“治疗”系指改善至少一个不可由受试者辨别的身体参数。在又一实施方案中，“治疗”系指以物理方式(例如稳定可辨别的症状)、以生理方式(例如稳定生理参数)或以两种方式调节疾病或障碍。在另一实施方案中，“治疗”涉及减缓疾病进展。
本文所用的术语“纤维化疾病”是指特征在于由于细胞外基质的过度产生、沉积和收缩而导致的过度瘢痕形成的疾病，并且是与细胞和/或纤连蛋白和/或胶原的异常积聚和/或增加的成纤维细胞募集相关的疾病，且包括但不限于个体器官或组织的纤维化，所述器官或组织例如是心脏、肾、肝、关节、肺、胸膜组织、腹膜组织、皮肤、角膜、视网膜、肌肉骨骼和消化道。特别地，术语纤维化疾病是指特发性肺纤维化(IPF)；囊性纤维化，不同病因的其他弥漫性实质肺病(diffuse parenchymal lung diseases)，包括医源性药物(iatrogenic drug)诱导的纤维化、职业性和/或环境诱导的纤维化、肉芽肿病(granulomatous diseases)(肉样瘤病(sarcoidosis)、高敏性肺炎(hypersensitivitypneumonia))、胶原血管病(collagen vascular disease)、肺泡蛋白沉积症(alveolarproteinosis)、朗格汉斯细胞肉芽肿(Langerhans cell granulomatosis)、淋巴管肌瘤病(lymphangioleiomyomatosis)、遗传性疾病(Hermansky-Pudlak综合征、结节性硬化症(tuberous sclerosis)、神经纤维瘤病(neurofibromatosis)、代谢性贮积病(metabolicstorage diseases)、家族性间质性肺病(familial interstitial lung disease))；辐射诱导的纤维化；慢性阻塞性肺病；硬皮病；博来霉素诱导的肺纤维化；慢性哮喘；矽肺(silicosis)；石棉诱导的肺纤维化(asbestos induced pulmonary fibrosis)；急性呼吸窘迫综合征(ARDS)；肾纤维化；肾小管间质纤维化(tubulointerstitium fibrosis)；肾小球肾炎(glomerular nephritis)；糖尿病性肾病、局灶性节段性肾小球硬化(focalsegmental glomerular sclerosis)；IgA肾病；高血压；Alport；肠纤维化；肝纤维化；肝硬化；酒精诱导的肝纤维化；毒性/药物诱导的肝纤维化；血色素沉着病(hemochromatosis)；酒精性脂肪性肝炎(alcoholic steato hepatitis)(ASH)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝病(nonalcoholic fatty liver disease)(NAFLD)；胆汁淤积(cholestasis)，胆管损伤；原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis/PSC)、原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis/PBC)；感染诱导的肝纤维化；病毒诱导的肝纤维化；和自身免疫性肝炎；角膜瘢痕形成；肥厚性瘢痕(hypertrophicscarring)；杜普伊特伦病(Dupuytren disease)、瘢痕瘤(keloids)、皮肤纤维化(cutaneous fibrosis)；皮肤硬皮病(cutaneous scleroderma)；系统性硬化、脊髓损伤/纤维化；骨髓纤维化(myelofibrosis)；杜兴氏肌营养不良(Duchenne muscular dystrophy/DMD)相关的肌骨骼纤维化、血管再狭窄；动脉粥样硬化(atherosclerosis)；动脉硬化(arteriosclerosis)；韦格纳肉芽肿病(Wegener's granulomatosis)；佩罗尼氏病(Peyronie's disease)或慢性淋巴细胞性疾病(chronic lymphocytic)。更特别地，术语“纤维化疾病”是指特发性肺纤维化(IPF)、杜普伊特伦病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、酒精性脂肪性肝炎(ASH)、门静脉高血压(portalhypertension)、系统性硬化症、肾纤维化和皮肤纤维化。最特别地，术语“纤维化疾病”指非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和/或非酒精性脂肪肝病(NAFLD)。或者，最特别地，术语“纤维化疾病”是指IPF。
“本发明的化合物”及等效表述意欲涵盖如本文所描述的通式化合物，若上下文允许，则该表述包括药学上可接受的盐及溶剂合物(例如水合物)，及药学上可接受的盐的溶剂合物。类似地，对中间体的称谓，无论其本身是否被请求保护，若上下文允许，则均意欲涵盖其盐及溶剂合物。
当本文中提及范围时，例如但不限于C1-8烷基，范围的引用应视为表示该范围的各成员。
本发明化合物的其他衍生物的酸及酸衍生物形式皆具有活性，但酸敏感形式通常提供在哺乳动物生物体中的溶解度、组织兼容性或延迟释放优势(Bundgard,H，1985)。前药包括本领域从业人员熟知的酸衍生物，如通过母体酸与适合醇反应制备的酯，或通过母体酸化合物与取代或未取代的胺反应制备的酰胺，或酸酐或混合酸酐。衍生自本发明化合物侧接的酸基的简单脂族或芳族酯、酰胺及酸酐为尤其适用的前药。在一些情况下，需要制备双酯型前药，如(酰氧基)烷基酯或((烷氧羰基)氧基)烷基酯。特定的此类前药为本发明化合物的C1-8烷基、C2-8烯基、任选被取代的C6-10芳基及(C6-10芳基)-(C1-4烷基)酯。
本公开包括本文中所提供本发明化合物的所有同位素形式，无论是形式(i)其中具有给定原子数的所有原子具有在自然界中占主导的质量数(或质量数的混合)(在本文中被称作“天然同位素形式”)，或是形式(ii)其中一或多个原子被具有相同原子数但质量数不同于在自然界中占主导的原子的质量数的原子置换(在本文中被称作“非天然变体同位素形式”)。应了解，原子可以以质量数的混合物形式天然地存在。术语“非天然变体同位素形式”亦包括实施方案，其中具有自然界中不常见质量数的给定原子数的原子(在本文中被称作“不常见同位素”)的比例相对于天然存在原子已增加至例如具有彼原子数的原子数量的>20％、>50％、>75％、>90％、>95％或>99％的水平(后一实施方案称作“同位素富集变体形式”)。术语“非天然变体同位素形式”亦包括实施方案，其中不常见同位素的比例相对于天然存在的同位素已减少。同位素形式可包括放射性形式(亦即其掺入放射性同位素)及非放射性形式。放射性形式将通常为同位素富集的变体形式。
化合物的非天然变体同位素形式可由此在一或多个原子中含有一或多个人造或不常见同位素，如氘(2H或D)、碳-11(11C)、碳-13(13C)、碳-14(14C)、氮-13(13N)、氮-15(15N)、氧-15(15O)、氧-17(17O)、氧-18(18O)、磷-32(32P)、硫-35(35S)、氯-36(36Cl)、氯-37(37Cl)、氟-18(18F)、碘-123(123I)、碘-125(125I)，或可在一或多个原子中含有与在自然界中占主导的比例相比较增加比例的该同位素。
包含放射性同位素的非天然变体同位素形式可例如用于药物和/或底物组织分布研究。放射性同位素氚即3H及碳-14即14C由于其容易并入和现成的检测手段而尤其适用于此目的。并入氘即2H或D的非天然变体同位素形式可提供由更大代谢稳定性产生的特定治疗优势，例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求，且因此在一些情况下可为优选的。此外，可制备掺入正电子发射同位素如11C、18F、15O及13N的非天然变体同位素形式，且该非天然变体同位素形式将适用于正电子发射断层扫描法(PET)研究以检查基质受体占有率。
亦应理解，具有相同分子式但在其原子键合和性质或顺序或其原子的空间排列存在不同的化合物称为“异构体”。原子空间排列不同的异构体称为“立体异构体”。
彼此不为镜像的立体异构体称为“非对映异构体”且彼此为不可重迭镜像的立体异构体称为“对映异构体”。当化合物具有不对称中心时，例如，其与四个不同基团键合时，可能存在一对对映异构体。对映异构体可通过其不对称中心的绝对构型表征且由Cahn及Prelog的R-及S-定序规则描述，或通过分子旋转偏振光平面的方式描述且指定为右旋或左旋(亦即分别为(+)-异构体或(-)-异构体)。手性化合物可以以单独的对映异构体形式或以其混合物形式存在。含有相等比例对映异构体的混合物称为“外消旋混合物”。
“互变异构体”系指特定化合物结构的可互换形式且在氢原子及电子的位移方面存在变化的化合物。因此，两个结构可通过π电子及原子(通常H)的移动保持平衡。举例而言，烯醇与酮为互变异构体，因为其可通过用酸或碱处理而快速互相转化。互变异构的另一实例为同样通过酸或碱处理形成的苯基硝基甲烷的酸式形式及硝基形式。
互变异构形式可与所关注化合物的最佳化学反应性及生物活性的达成有关。
本发明化合物可具有一或多个不对称中心；该化合物因此可以以个别(R)-或(S)-立体异构体形式制备或以其混合物形式制备。
除非另外指明，否则本说明书及权利要求中特定化合物的描述或命名欲包括个别对映异构体及其混合物(外消旋或其他)。用于判定立体化学及分离立体异构体的方法为本领域熟知。
应了解，本发明化合物可经代谢以产生生物活性代谢物。
本发明
本发明涉及用于预防和/或治疗一种或多种纤维化疾病的化合物。特别地，已经鉴定拮抗G-蛋白偶联受体GPR84的本发明化合物可用于预防和/或治疗一种或多种纤维变性疾病。本发明还提供了包含所用化合物的药物组合物和通过施用所述化合物预防和/或治疗一种或多种纤维化疾病的方法。
因此，在本发明的第一方面，提供了具有GPR84拮抗剂活性的化合物，其可用于预防和/或治疗一种或多种纤维变性疾病。
在一个具体的方面，提供了分别在WO2013/092791、WO2014/095798、WO2015/197550和WO2016/169911中公开的式I、II、III和IV的化合物，其用于预防和/或治疗一种或多种纤维化疾病，将整个公开内容通过引用并入本文。
式I的化合物如下所示：
Figure BDA0002493225660000241
其中
R1是H、Me或卤代；
L1不存在或是-O-、-S-或-NR4a-；
G是
-R2，
--W-L2-R2，或
--W-L3-R3；
W是C1-4亚烷基、具有一个双键的C2-4亚烯基或具有一个叁键的C2-4亚炔基；
L2不存在或是-O-；
R2是
-H，
-C1-8烷基，任选被1至3个独立地选自以下的基团取代：
o OH，
o卤代，
o CN，
o C1-6烷氧基，
o C3-7环烷基，
o 4-6元杂环烷基，包含1至3个独立地选自S和O的杂原子，
o 5-6元杂芳基，包含1至3个独立地选自N、S和O的杂原子，和
o苯基，
-包含一个双键的C4-7环烯基，
-5-7元杂环烯基，包含一个双键和1至3个独立地选自N、O和S的杂原子，
-C3-7环烷基，任选被一或多个独立选择的R5基团取代，
-4-10元杂环烷基，包含1至2个独立地选自S和O的杂原子，任选被1至3个独立选择的R5基团取代，
-5-10元杂芳基，包含1至3个独立地选自N、S和O的杂原子，任选被1至3个独立选择的R6基团取代，或
-C6-10芳基，任选被一或多个独立选择的R6基团取代；
L3是-NR4b-；
R3是
-C1-4烷基，被以下取代：
o C6-10芳基，任选被一或多个独立选择的R7基团取代，或
o 5-10元杂芳基，包含1至3个独立地选自N、S和O的杂原子，任选被一或多个独立选择的R7基团取代，
-5-10元杂芳基，包含1至3个独立地选自N、S和O的杂原子，任选被一或多个独立选择的R7基团取代，或
-C6-10芳基，任选被一或多个独立选择的R7基团取代；
每个R4a和R4b独立地选自H、C1-4烷基和C3-7环烷基；
R5是氧代或R6；
R6是
-OH，
-卤代，
--NO2，
-C1-6烷基，任选被1至3个独立地选自卤代和OH的基团取代，
-C1-6烷氧基，任选被1至3个独立地选自卤代和OH的基团取代，
-C3-7环烷基，
--C(＝O)OR8，
--C(＝O)NR9R10，
--NHC(＝O)-C1-4烷基，
--CN，
-苯基，
--O-苯基，
-4-7元杂环烷基，包含1至3个独立地选自N、O和S的杂原子，或
-5-6元杂芳基，包含1至3个独立地选自N、O和S的杂原子；任选被一或多个独立选择的C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、卤代和-C(＝O)OR11取代；
R7是C1-4烷基或卤代，和
每个R8、R9、R10和R11独立地选自H和C1-4烷基。
在一个实施方案中，式I的化合物是根据式I.Ia–I.Id的任一个：
Figure BDA0002493225660000261
其中R2如前所述。
在一个实施方案中，式I的化合物是根据式I.IIa–I.IId的任一个：
Figure BDA0002493225660000262
其中R2如前所述。
在一个实施方案中，式I的化合物是根据式I.IIIa–I.IIId的任一个：
Figure BDA0002493225660000271
其中R2如前所述。
在一个实施方案中，本发明的化合物是根据式I.Ia、I.Ib、I.IIa、I.IIb、I.IIIa或I.IIIb任一项的化合物，其中R2是C3-7环烷基。在优选的实施方案中，R2是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在更优选的实施方案中，R2是环丙基。
在一个实施方案中，本发明的化合物是根据式I.Ia、I.Ib、I.IIa、I.IIb、I.IIIa或I.IIIb任一项的化合物，其中R2不是C3-7环烷基。在优选的实施方案中，R2不是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在更优选的实施方案中，R2不是环丙基。
在一个实施方案中，本发明的化合物是根据式I.Ia、I.Ib、I.IIa、I.IIb、I.IIIa或I.IIIb任一项的化合物，其中R2是被1至3个独立选择的R5基团取代的C3-7环烷基。在优选的实施方案中，R2是被1个R5基团取代的C3-7环烷基。在更优选的实施方案中，R2是环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其中每个被一个R5基团取代。在另外更优选的实施方案中，R2是被一个R5基团取代的C3-7环烷基，其中R5是氧代或R6，其中R6选自OH或C1-6烷基。在最优选的实施方案中，R2是环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其中每个被一个R5基团取代，其中R5是氧代或R6，其中R6选自OH和C1-6烷基。在进一步最优选的实施方案中，R2是环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其中每个被一个R5基团取代，其中R5是OH。
在一个实施方案中，本发明的化合物是根据式I.Ia、I.Ib、I.IIa、I.IIb、I.IIIa或I.IIIb任一项的化合物，其中R2不是被1至3个独立选择的R5基团取代的C3-7环烷基。在优选的实施方案中，R2不是被一个R5基团取代的C3-7环烷基。在更优选的实施方案中，R2不是环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其中每个被一个R5基团取代。在另外更优选的实施方案中，R2不是被一个R5基团取代的C3-7环烷基，其中R5是氧代或R6，其中R6选自OH和C1-6烷基。在最优选的实施方案中，R2不是环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其中每个被1个R5基团取代，其中R5是氧代或R6，其中R6选自OH和C1-6烷基。在进一步最优选的实施方案中，R2不是环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其中每个被1个R5基团取代，其中R5是OH。
在一个实施方案中，本发明的化合物是根据式I.Ic、I.Id、I.IIc、I.IId、I.IIIc或I.IIId的化合物，其中R2是包含1至3个独立地选自N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基。在优选的实施方案中，R2是呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、茚满基或吲唑基。
在一个实施方案中，本发明的化合物是根据式I.Ic、I.Id、I.IIc、I.IId、I.IIIc或I.IIId的化合物，其中R2不是包含1至3个独立地选自N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基。在优选的实施方案中，R2不是呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、茚满基或吲唑基。
在另一个实施方案中，本发明的化合物是根据式I.Ic、I.Id、I.IIc、I.IId、I.IIIc或I.IIId的化合物，其中R2是包含1至3个独立地选自N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基，被1至3个独立选择的R6基团取代。在优选的实施方案中，R2是包含1至3个独立地选自N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基，被1或2个独立选择的R6基团取代。在更优选的实施方案中，R2是呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、茚满基或吲唑基，被1或2个独立选择的R6基团取代。在另外更优选的实施方案中，R2是包含1至3个独立地选自N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基，被1或2个独立选择的R6基团取代，其中每个R6独立地选自OH、卤代、C1-6烷基、被一或多个卤代取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、-CN、C3-7环烷基、包含1至3个独立地选自N、O和S的杂原子的4-7元杂环烷基和苯基。在最优选的实施方案中，R2是呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、茚满基或吲唑基，其中每个被1或2个独立选择的R6基团取代，其中每个R6独立地选自OH、卤代、C1-6烷基、被一或多个卤代取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、-CN、C3-7环烷基、包含1至3个独立地选自N、O和S的杂原子的4-7元杂环烷基和苯基。在另一个最优选的实施方案中，R2是包含1至3个独立地选自N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基，被1或2个独立选择的R6基团取代，其中每个R6独立地选自OH、F、Cl、Me、Et、Pr、i-Pr、t-Bu、-CF3、-OMe、-OEt、Oi-Pr、-CN、环丙基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基和苯基。在进一步最优选的实施方案中，R2是呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、茚满基或吲唑基，其中每个被1或2个独立选择的R6基团取代，其中每个R6独立地选自OH、F、Cl、Me、Et、Pr、i-Pr、t-Bu、-CF3、-OMe、-OEt、-Oi-Pr、-CN、环丙基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基和苯基。
在另一个实施方案中，本发明的化合物是根据式I.Ic、I.Id、I.IIc、I.IId、I.IIIc或I.IIId的化合物，其中R2不是包含1至3个独立地选自N、S和O的杂原子、被1至3个独立选自R6的基团取代的5-10元杂芳基。在优选的实施方案中，R2不是包含1至3个独立地选自N、S和O的杂原子、被1或2个独立选择的R6基团取代的5-10元杂芳基。在更优选的实施方案中，R2不是被1或2个独立选择的R6基团取代的呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、茚满基或吲唑基。在另一个更优选的实施方案中，R2不是包含1至3个独立地选自N、S和O的杂原子、被1或2个独立选择的R6基团取代的5-10元杂芳基，其中每个R6独立地选自OH、卤代、C1-6烷基、被一或多个卤代取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、-CN、C3-7环烷基、包含1至3个独立地选自N、O和S的杂原子的4-7元杂环烷基和苯基。在最优选的实施方案中，R2不是其中每个被1或2个独立选择的R6基团取代的呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、茚满基或吲唑基，其中每个R6独立地选自OH、卤代、C1-6烷基、被一或多个卤代取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、-CN、C3-7环烷基、包含1至3个独立地选自N、O和S的杂原子的4-7元杂环烷基和苯基。在另一个最优选的实施方案中，R2不是包含1至3个独立地选自N、S和O的杂原子、被1或2个独立选择的R6基团取代的5-10元杂芳基，其中每个R6独立地选自OH、F、Cl、Me、Et、Pr、i-Pr、t-Bu、-CF3、-OMe、-OEt、Oi-Pr、-CN、环丙基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基和苯基。在进一步最优选的实施方案中，R2不是其中每个被1或2个独立选择的R6基团取代的呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、茚满基或吲唑基，其中每个R6独立地选自OH、F、Cl、Me、Et、Pr、i-Pr、t-Bu、-CF3、-OMe、-OEt、-Oi-Pr、-CN、环丙基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基和苯基。
在另一个实施方案中，本发明的化合物是根据式I.Ic、I.Id、I.IIc、I.IId、I.IIIc或I.IIId的化合物,其中R2是C6-10芳基。在优选的实施方案中，R2是苯基。
在另一个实施方案中，本发明的化合物是根据式I.Ic、I.Id、I.IIc、I.IId、I.IIIc或I.IIId的化合物,其中R2不是C6-10芳基。在优选的实施方案中，R2不是苯基。
在另一个实施方案中，本发明的化合物是根据式I.Ic、I.Id、I.IIc、I.IId、I.IIIc或I.IIId的化合物,其中R2是被一或多个独立选择的R6基团取代的C6-10芳基。在优选的实施方案中，R2是被1或2个独立选择的R6基团取代的C6-10芳基。在更优选的实施方案中，R2是被1或2个独立选择的R6基团取代的C6-10芳基，其中每个R6选自卤代、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基和-NHC(＝O)-C1-4烷基。在另一个更优选的实施方案中，R2是被1或2个独立选择的R6基团取代的C6-10芳基，其中每个R6基团选自-C(＝O)NR9R10，且每个R9和R10独立地选自H和C1-4烷基。在另一个更优选的实施方案中，R2是被1或2个独立选择的R6基团取代的苯基。在最优选的实施方案中，R2是被1或2个独立选择的R6基团取代的苯基，其中每个R6基团选自卤代、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基和-NHC(＝O)-C1-4烷基。在另一个最优选的实施方案中，R2是被1或2个独立选择的R6基团取代的苯基，其中每个R6基团选自-C(＝O)NR9R10，且每个R9和R10独立地选自H和C1-4烷基。在进一步最优选的实施方案中，R2是被1或2个独立选择的R6基团取代的苯基，其中每个R6基团选自F、Cl、CN、Me、-OMe、-OEt和-NHC(＝O)Me。在进一步最优选的实施方案中，R2是被1或2个独立选择的R6基团取代的苯基，其中每个R6基团选自C(＝O)NH2和-C(＝O)NHMe。
在另一个实施方案中，本发明的化合物是根据式I.Ic、I.Id、I.IIc、I.IId、I.IIIc或I.IIId的化合物,其中R2不是被一或多个独立选择的R6基团取代的C6-10芳基。在优选的实施方案中，R2不是被1或2个独立选择的R6基团取代的C6-10芳基。在更优选的实施方案中，R2不是被1或2个独立选择的R6基团取代的C6-10芳基，其中每个R6基团选自卤代、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基和-NHC(＝O)-C1-4烷基。在另一个更优选的实施方案中，R2不是被1或2个独立选择的R6基团取代的C6-10芳基，其中每个R6基团选自-C(＝O)NR9R10，且每个R9和R10独立地选自H和C1-4烷基。在另一个更优选的实施方案中，R2不是被1或2个独立选择的R6基团取代的苯基。在最优选的实施方案中，R2不是被1或2个独立选择的R6基团取代的苯基，其中每个R6基团选自卤代、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基和-NHC(＝O)-C1-4烷基。在另一个最优选的实施方案中，R2不是被1或2个独立选择的R6基团取代的苯基，其中每个R6基团选自-C(＝O)NR9R10，且每个R9和R10独立地选自H和C1-4烷基。在进一步最优选的实施方案中，R2不是被1或2个独立选择的R6基团取代的苯基，其中每个R6基团选自F、Cl、CN、Me、-OMe、-OEt和-NHC(＝O)Me。在进一步更优选的实施方案中，R2不是被1或2个独立选择的R6基团取代的苯基，其中每个R6基团选自C(＝O)NH2和-C(＝O)NHMe。
式II化合物如下所示：
Figure BDA0002493225660000311
其中
Cy是
Figure BDA0002493225660000312
其中
X是O或S；
Y是-CH2-或S；
Z是-CH2-；
每个下标n、m或p独立地选自0和1；且A是苯基或包含1或2个N原子的5-6元杂芳基；任选被一或多个独立选择的R5基团取代；
Cy1和Cy2的任一个任选被一或多个独立选择的C1-4烷基基团取代；
R1是H、Me或卤代；
L1不存在或是–O-、-S-或-NR4a-；
G是
-R2，
--W-L2-R2，或
--W-L3-R3；
W是C1-4亚烷基、具有一个双键的C2-4亚烯基或具有一个叁键的C2-4亚炔基；
L2不存在或是–O-；
R2是
-H，
-C1-8烷基，任选被1至3个独立地选自以下的基团取代：
o OH，
o卤代，
o CN，
o C1-6烷氧基，
o C3-7环烷基，
o 4-6元杂环烷基(包含1至3个独立地选自S和O的杂原子)，
o 5-6元杂芳基(包含1至3个独立地选自N、S和O的杂原子)，和
o苯基，
-包含一个双键的C4-7环烯基，
-5-7元杂环烯基，包含一个双键和1至3个独立地选自O和S的杂原子，
-C3-7环烷基(任选被一或多个独立选择的R6基团取代)，
-包含1至2个独立地选自S和O的杂原子的4-10元杂环烷基(任选被1至3个独立选择的R6基团取代)，
-包含1至3个独立地选自N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基(任选被1至3个独立选择的R7基团取代)，或
-C6-10芳基(任选被一或多个独立选择的R7基团取代)；
L3是-NR4b-；
R3是
-被C6-10芳基(任选被一或多个独立选择的R8基团取代)取代的C1-4烷基，或包含1至3个独立地选自N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基(任选被一或多个独立选择的R8基团取代)，
-包含1至3个独立地选自N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基(任选被一或多个独立选择的R8基团取代)，或
-C6-10芳基(任选被一或多个独立选择的R8基团取代)；
每个R4a和R4b独立地选自H、C1-4烷基和C3-7环烷基；
R5是卤代、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
R6是氧代或R7；
R7是
-OH，
-卤代，
--NO2，
-C1-6烷基(任选被1至3个独立地选自卤代和OH的基团取代)，
-C1-6烷氧基(任选被1至3个独立地选自卤代和OH的基团取代)，
-C3-7环烷基，
--C(＝O)OR9，
--C(＝O)NR10R11，
--NHC(＝O)-C1-4烷基，
--CN，
-苯基，
--O-苯基，
-4-7元杂环烷基，包含1至3个独立地选自N、O和S的杂原子，或
-包含1至3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基(任选被一或多个独立选择的C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、卤代和C(＝O)OR12取代)；R8是C1-4烷基或卤代；和
每个R9、R10、R11和R12独立地选自H和C1-4烷基。
式III的化合物如下所示：
Figure BDA0002493225660000331
其中
R1是H、C1-4烷基或环丙基；
LA是O或NH；
GA是：
-含有1或2个O的4-6元单环杂环烷基，
-C3-7单环环烷基，或
-式Cy的双环基团:
Figure BDA0002493225660000341
其中A是苯基或含有1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的5–6元杂芳基；
每个R2a和R2b独立地是H或–CH3；
R3是H、–OH或–OCH3；
R4是-CN或–L1–W1–G1，
其中
-L1不存在或是O，
-W1不存在、或是C1-6亚烷基、具有一个双键的C2-4亚烯基或具有一个叁键的C2-4亚炔基，其中每个任选被一或多个独立选择的卤代、–CN或C1-4烷氧基取代，
-G1是
o H，
o–CF3，
o–C(＝O)–C1-4烷基，
o–S(＝O)2–C1-4烷基，任选被一或多个独立选择的卤代取代，
o含有1或2个O的4-6元单环杂环烷基(该杂环烷基任选被一或多个独立选择的R7基团取代)，
o含有1或2个O的6元单环杂环烯基(该杂环烯基任选被一或多个独立选择的R7基团取代)，
o C3-7单环环烷基，任选被一或多个独立选择的R7基团取代，
o苯基，任选被一或多个独立选择的R7基团取代，
o或含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的5–6元杂芳基(该杂芳基任选被一或多个独立选择的R7基团取代)，
每个R7是：
-卤代，
--OH，
-C1-4烷基、C3-4单环环烷基或C1-4烷氧基，其中每个任选被一或多个独立选择的卤代取代；
R5是-CN或–L2-W2-G2，
其中
-L2是不存在、O或S，
-W2是不存在或C1-4亚烷基，任选被一或多个独立选择的卤代取代，
-G2是
o H，
o-CF3，
o C3–7单环环烷基(该环烷基任选被一或多个独立选择的卤代取代)，
o苯基，
o或含有1至3个独立地选自N、O和S的杂原子的5–6元杂芳基；
和
R6是H、–OH或–OCH3。
式IV化合物如下所示：
Figure BDA0002493225660000351
其中
LA是O或NH；
CyA是单环4-6元杂环烷基，包含1或2个O原子；
每个RA独立地选自卤代和C1-3烷基；
下标n是0、1或2；
R1是H或C1-3烷基；
R2是H、–OH或C1-3烷氧基；
R3是H或C1-3烷氧基；
R4是
-–CN，
-–OH，
-–O-S(＝O)2-C1-4烷基，任选被一或多个独立选择的卤代取代，或
--L1-W1-G1；
L1是直接连接的键、-O-、-S-、-SO2-、-C(＝O)NR5a-、-NR5bC(＝O)-或–NR5c-；
R5a、R5b和R5c独立地是H或C1-4烷基；
W1是直接连接的键或任选被一或多个独立选择的卤代取代的C1-2亚烷基；
G1是
-C3-6环烷基，任选被一或多个独立选择的卤代取代，
-5-6元杂芳基，包含1至4个独立地选自N、O和S的杂原子，该杂芳基任选被一或多个独立选择的C1-4烷基取代，
-5-7元杂环烯基，包含一个双键和1至3个独立地选自N、O和S的杂原子，该杂环烯基任选被一或多个独立选择的R6取代，
-单环或螺双环4-8元杂环烷基，包含1至3个独立地选自N、O和S的杂原子，该杂环烷基任选被一或多个独立选择的R6取代，
-单环4-6元杂环烷基，包含1至3个独立地选自N、O和S的杂原子，与1或2个苯基稠合，
-C1-4烷基，任选被一或多个独立选择的卤代、-NR7aR7b或C1-4烷氧基取代，该烷氧基任选被一或多个独立选择的卤代取代，
-苯基，任选被一或多个独立选择的卤代或C1-4烷氧基取代，该烷氧基任选被一或多个独立选择的卤代取代；
R6是
-卤代，
-＝O，
--CN，
-–OH，
-–C(＝O)–C1-4烷氧基，任选被一或多个独立选择的卤代取代，
-–C(＝O)–C3-4环烷基，
-–S(＝O)2–C1-4烷基，
-C1-4烷基，任选被一或多个独立选择的C1-3烷氧基、卤代或-OH取代，
-C1-4烷氧基，
-苯基，任选被一或多个独立选择的卤代取代，
-–C(＝O)–单环4-6元杂环烷基，包含1至3个独立地选自N、O和S的杂原子，
--C(＝O)NR8aR8b，或
-5-7元杂芳基，包含1至4个独立地选自N、O和S的杂原子，该杂芳基任选被一或多个独立选择的C1-4烷基取代；
R7a和R7b独立地是H或C1-4烷基，和
R8a和R8b独立地是H或C1-3烷基。
在一个实施方案中，式IV的化合物是根据式IV.Ia的化合物：
Figure BDA0002493225660000371
其中G1如上所述。
在一个实施方案中，式IV的化合物是根据式IV.Ib的化合物:
Figure BDA0002493225660000372
其中G1如上所述。
在一个实施方案中，式IV的化合物是根据式IV.Ia或IV.Ib的化合物，其中G1是C3-6环烷基。在具体的实施方案中，G1是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在具体的实施方案中，G1是环丙基、环丁基或环戊基。在更具体的实施方案中，G1是环丙基。
在一个实施方案中，式IV的化合物是根据式IV.Ia或IV.Ib的化合物，其中G1是被一或多个卤代取代的C3-6环烷基。在具体的实施方案中，G1是环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其中每个被一或多个卤代取代。在具体的实施方案中，G1是环丙基、环丁基或环戊基，其中每个被一或多个卤代取代。在另一个具体实施方案中，G1是被一或多个F取代的C3-6环烷基。在更具体的实施方案中，G1是环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其中每个被一或多个F取代。在更具体的实施方案中，G1是环丙基、环丁基或环戊基，其中每个被一或多个F取代。在最具体的实施方案中，G1是被一或多个F取代的环丙基。
在一个实施方案中，式IV的化合物是根据式IV.Ia或IV.Ib的化合物，其中G1是C1-4烷基，被一或多个独立选择的卤代、-NR7aR7b或C1-4烷氧基取代，该烷氧基任选被一或多个独立选择的卤代取代，且其中R7a和R7b独立地是H或C1-4烷基。在具体的实施方案中，G1是–CH3或-CH2CH3，其中每个被一或多个独立选择的卤代、-NR7aR7b或C1-4烷氧基取代，该烷氧基任选被一或多个独立选择的卤代取代，且其中R7a和R7b独立地是H或C1-4烷基。在另一个具体的实施方案中，G1是C1-4烷基，被一或多个独立选择的F、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3或-OCH2CF3取代。在更具体的实施方案中，G1是C1-4烷基，被一个-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3或-OCH2CF3取代。在最具体的实施方案中，G1是–CF3、–CHF2、-CH2-CHF2、-CH2-CF3、-CH2-CH2-N(CH3)2或-CH2-CH2-OCF3。在进一步最具体的实施方案中，G1是–CF3。
在一个实施方案中，所使用的化合物选自：
9-烯丙基氧基-2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-吡啶-3-基-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-吡啶-4-基-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-[2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基]-苯甲腈,
3-[2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基]-苯甲腈,
4-[2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基]-苯甲腈,
[2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基氧基]-乙腈,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(噁唑-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(吡啶-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(3,5-二氯-苯基)-2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-苯并呋喃-2-基-2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-[2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基]-吲哚-1-甲酸叔丁基酯,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(1H-吲哚-2-基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-甲基-3H-咪唑-4-基乙炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(5-叔丁基-[1,2,4]噁二唑-3-基甲氧基)-2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
5-[2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基]-吡啶-2-甲酸甲基酰胺,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-戊-1-炔基-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(2-吡啶-2-基-乙基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(2-吡嗪-2-基-乙基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(1H-吲哚-5-基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(2-甲氧基-苯基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(1H-吲唑-5-基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(4-甲氧基-苯基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
3-[2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基]-苯甲酰胺,
5-[2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基]-2-氟-苯甲酰胺,
N-{3-[2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基]-苯基}-乙酰胺,
9-环丙基乙炔基-2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(1-羟基-环戊基乙炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-嘧啶-5-基-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-环己-1-烯基-2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(6-甲基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-吡啶-2-基乙炔基-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
5-[2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基]-戊-4-炔腈,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-羟基-丙-1-炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(4-甲氧基-苯基乙炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-吡啶-3-基乙炔基-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
4-[2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基]-N-甲基-苯甲酰胺,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-甲氧基-苯基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(2-氯-苯基)-2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(4-羟基-丁-1-炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基甲氧基)-2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(1-甲基-1H-吡唑-3-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(4-吗啉-4-基-苯基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
3-[2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基]-4-氟-苯甲酰胺,
3-[2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基]-5-氟-苯甲酰胺,
9-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-吡啶-4-基乙炔基-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-甲基-异噁唑-5-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
5-[2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基]-吡啶-2-甲腈,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(6-异丙氧基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(2,3-二甲氧基-苯基)-2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(3-氯-2-甲氧基-吡啶-4-基)-2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(2-甲基-吡啶-4-基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
3-[2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基]-异烟腈,
9-(2,5-二甲氧基-苯基)-2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3,4,5,6-四氢-2H-[1,2']联吡啶基-5'-基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(2,6-二甲氧基-吡啶-3-基)-2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
4-[2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基]-异烟腈,
9-叔丁氧基甲基-2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(2-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(5-苯基-噁唑-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(5-叔丁基-噁唑-2-基甲氧基)-2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(5-环丙基-[1,2,4]噁二唑-3-基甲氧基)-2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(5-乙基-[1,2,4]噁二唑-3-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(5--[1,2,4]噁二唑-3-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-环戊基乙炔基-2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-环己基乙炔基-2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-甲基-丁-1-炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-己-1-炔基-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-[3-(苄基-甲基-氨基)-丙-1-炔基]-2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-羟基-5-甲基-己-1-炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-羟基-丁-1-炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-环丙基-2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-羟基-戊-1-炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-羟基-4-甲基-戊-1-炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-乙基-3-羟基-戊-1-炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-羟基-3-苯基-丁-1-炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(3-苄基氨基-丙-1-炔基)-2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-[(呋喃-2-基甲基)-氨基]-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-[1-(3-甲基-丁基)-1H-吡唑-4-基]-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(5-甲基-呋喃-2-基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-羟基-己-1-炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-[2-((R)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基]-苯甲腈,
2-[2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基]-苯甲腈,
9-(5-环丙基-[1,2,4]噁二唑-3-基甲氧基)-2-((R)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-乙炔基-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-嘧啶-2-基乙炔基-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-苯基氨基-丙-1-炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-羟基-3-吡啶-3-基-丙-1-炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-环戊基氧基甲基-2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-甲氧基-4-甲基-戊-1-炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-环丙基乙炔基-2-((R)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-甲基-丁-1-炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-咪唑-1-基-丙-1-炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(2-环丙基-乙基)-2-((R)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-环戊基氧基甲基-2-((R)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-羟基-3-吡啶-3-基-丙基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-烯丙基氧基-2-((R)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-烯丙基氧基-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((R)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(四氢-吡喃-4-基氧基甲基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙-1-炔基}-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((R)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-戊基-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,9-环丙基乙炔基-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(2-环丙基-乙基)-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(氧杂环丁烷-3-基氧基甲基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基甲基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(2,2-二甲基-丁基氨基)-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-羟基-4-甲基-戊基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(2-乙基-己基氨基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(2-甲氧基-乙氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(2-乙氧基-乙氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-环丙基甲氧基-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(2-氟-乙氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-丙-1-炔基]-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-[3-(2-乙氧基-乙氧基)-丙-1-炔基]-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-[3-(2-氟-乙氧基)-丙-1-炔基]-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(2,2-二甲基-丙氧基甲基)-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-环己基氧基甲基-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-环丙基甲氧基甲基-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(四氢-吡喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-羟基-丁基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(4,4-二甲基-戊基氧基)-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-甲氧基-4-甲基-戊基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(3-环丙基-丙氧基)-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-环己基氨基-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-羟基-4,4-二甲基-戊基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-环戊基甲氧基甲基-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-甲氧基-丁基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-苯基氨基-丙基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(4-羟基-戊基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(4-羟基-丁基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(环己基-甲基-氨基)-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(环己基甲基-氨基)-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-乙基-3-羟基-戊基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-羟基-3-甲基-丁基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-羟基-戊基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(2,2-二甲基-丙氧基)-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(四氢-吡喃-4-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(4-羟基-4-甲基-戊基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(四氢-吡喃-4-基甲氧基甲基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-甲氧基-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(3-环丙基-丙氧基)-2-((R)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-甲氧基-丙基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-[2-(1-羟基-环戊基)-乙基]-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((R)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(4-羟基-四氢-吡喃-4-基乙炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮.
2-((R)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-甲氧基-丙基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((R)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-[2-(1-羟基-环戊基)-乙基]-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(2-丙氧基-乙氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(2-异丙氧基-乙氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((R)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(2-丙氧基-乙氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((R)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(2-异丙氧基-乙氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,和
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(4-甲氧基-丁基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
在另一个实施方案中，所使用的化合物选自：
9-甲氧基-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(苯并二氢吡喃-2-基甲氧基)-9-甲氧基-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-2-基甲氧基)-9-甲氧基-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-烯丙基氧基-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-苯并呋喃-2-基甲氧基)-9-甲氧基-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-羟基-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-苄氧基-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(吡啶-3-基甲氧基)-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
[4-氧代-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基氧基]-乙腈,
9-丁氧基-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-环丙基甲氧基-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-苯乙基氧基-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(吡啶-4-基甲氧基)-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(吡啶-2-基甲氧基)-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(吡啶-2-基甲氧基)-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(2-苯氧基-乙氧基)-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-甲氧基-2-(四氢-吡喃-4-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-甲氧基-2-(四氢-吡喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-甲氧基-2-(四氢-吡喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
4-[4-氧代-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基氧基甲基]-苯甲腈,
4-[4-氧代-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基氧基甲基]-苯甲腈,
9-(2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-2-基甲氧基)-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-2-基甲氧基)-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
3-[4-氧代-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基氧基甲基]-苯甲腈,
2-[4-氧代-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基氧基甲基]-苯甲腈,
9-(4-氯-苄氧基)-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(3-氯-苄氧基)-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(2-氯-苄氧基)-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(4-氟-苄氧基)-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(2-硝基-苄氧基)-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
4-[4-氧代-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基氧基甲基]-苯甲酸甲酯,
3-[4-氧代-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基氧基甲基]-苯甲酸甲酯,
3-[4-氧代-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基氧基甲基]-苯甲酸甲酯,
2-(2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-2-基甲氧基)-9-(吡啶-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
[2-(2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基氧基]-乙酸叔丁酯,
2,9-Bis-(2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
[2-(2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基氧基]-乙酸,
9-(3-硝基-苄氧基)-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(3-硝基-苄氧基)-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(4-硝基-苄氧基)-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(3-甲基-苄氧基)-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(4-甲基-苄氧基)-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(4-甲氧基-苄氧基)-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(萘-2-基甲氧基)-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(萘-1-基甲氧基)-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(2-甲基-苄氧基)-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-[2-(2-甲氧基-苯氧基)-乙氧基]-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-[2-(3-甲氧基-苯氧基)-乙氧基]-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-[2-(4-甲氧基-苯氧基)-乙氧基]-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-[2-(2-氯-苯氧基)-乙氧基]-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-[2-(3-氯-苯氧基)-乙氧基]-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-[2-(4-氯-苯氧基)-乙氧基]-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-2-基甲氧基)-9-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-2-基甲氧基)-9-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-2-基甲氧基)-9-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-2-基甲氧基)-9-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-[2-(2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基氧基]-乙酰胺,
2-[2-(2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基氧基]-N,N-二甲基-乙酰胺,
9-(2,2-二甲氧基-乙氧基)-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-[2-(2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基氧基]-2-甲基-丙酰胺,
2-(2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-2-基甲氧基)-9-(1,1-二甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代-乙氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(2-苄氧基-乙氧基)-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2,9-二-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(6-苯基-吡啶-2-基甲氧基)-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-2-基甲氧基)-9-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基甲氧基]-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(6-呋喃-3-基-吡啶-2-基甲氧基)-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(6-嘧啶-5-基-吡啶-2-基甲氧基)-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(1-环丙基-1H-四唑-5-基甲氧基)-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-[4-氧代-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基氧基]-乙酰胺,
N,N-二乙基-2-[4-氧代-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基氧基]-乙酰胺,
N,N-二甲基-2-[4-氧代-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基氧基]-乙酰胺,
N--N-甲基-2-[4-氧代-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基氧基]-乙酰胺,
2-[4-氧代-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基氧基]-N-苯基-乙酰胺,
9-(1-丙基-1H-四唑-5-基甲氧基)-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(噁唑-2-基甲氧基)-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-[2-(2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基氧基]-N,N-二乙基-乙酰胺,
2-[2-(2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基氧基]-N-异丙基-N-甲基-乙酰胺,
2-[2-(2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基氧基]-N-苯基-乙酰胺,
2-(2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-2-基甲氧基)-9-(1-丙基-1H-四唑-5-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(1-丁基-1H-四唑-5-基甲氧基)-2-(2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-2-基甲氧基)-9-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
[2-(2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基氧基]-乙腈,
2-(2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-2-基甲氧基)-9-(噁唑-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-2-基甲氧基)-9-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(1-环丙基-1H-四唑-5-基甲氧基)-2-(2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-2-基甲氧基)-9-(1H-四唑-5-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-烯丙基氧基-2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
N-苄基-2-[2-(2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基氧基]-乙酰胺,
2-(2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-2-基甲氧基)-9-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-2-基甲氧基)-9-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-2-基甲氧基)-9-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-2-基甲氧基)-9-(3-二甲基氨基-丙氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-2-基甲氧基)-9-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-2-基甲氧基)-9-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
5-[2-(2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基氧基甲基]-呋喃-2-甲酸乙酯,
2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-9-(噁唑-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-9-(噁唑-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-9-(噁唑-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-9-(噁唑-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(5-叔丁基-[1,2,4]噁二唑-3-基甲氧基)-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(5-苯基-[1,2,4]噁二唑-3-基甲氧基)-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
[2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基氧基]-乙腈,
[2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基氧基]-乙腈,
[2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基氧基]-乙腈,
2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-9-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-9-(吡啶-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-9-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-9-(1H-四唑-5-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-吡啶-3-基-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
3-[4-氧代-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基]-苯甲腈,
9-苯基-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-9-吡啶-4-基-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
3-[2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基]-苯甲腈,
9-(2-甲氧基-苯基)-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(3-甲氧基-苯基)-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(4-甲氧基-苯基)-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
4-[4-氧代-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基]-苯甲腈,
3-[4-氧代-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基]-苯甲酸,
4-[4-氧代-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基]-苯甲酸,
9-(4-二甲基氨基-苯基)-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
4-[4-氧代-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基]-苯甲酰胺,
2-[4-氧代-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基]-苯甲腈,
9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
N,N-二甲基-3-[4-氧代-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基]-苯甲酰胺,
9-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(2,6-二甲基-苯基)-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(3,5-二甲基-异噁唑-4-基)-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-萘-2-基-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-萘-1-基-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-嘧啶-5-基-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(5-氯-噻吩-2-基)-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-[4-氧代-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基]-吡咯-1-甲酸叔丁基酯,
三氟-甲磺酸4-氧代-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基酯,
2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-9-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-环丙基乙炔基-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-9-(吡啶-4-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-9-吡啶-3-基-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-[2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基]-苯甲腈,
2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-9-(2-甲氧基-苯基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-9-(1H-吲唑-5-基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-9-嘧啶-5-基-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
3-[2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基]-苯甲酰胺,
2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-9-(2-二甲基氨基-苯基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-9-吡啶-3-基乙炔基-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-9-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-9-(4-羟基-丁-1-炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-9-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-9-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-9-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-9-吡啶-4-基乙炔基-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-9-(3-羟基-丙-1-炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-9-(6-甲基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-9-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-环丙基乙炔基-2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-环丙基乙炔基-2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-9-(1-羟基-环戊基乙炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
5-[2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基]-戊-4-炔腈,
2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-9-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-9-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
5-[2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基]-吡啶-2-甲酸甲基酰胺,
2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-9-呋喃-3-基-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-9-吗啉-4-基甲基-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
[2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基氨基]-乙腈,
2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-甲腈,
2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-9-[(噁唑-2-基甲基)-氨基]-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-9-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-9-(5-乙基-[1,2,4]噁二唑-3-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(5-环丙基-[1,2,4]噁二唑-3-基甲氧基)-2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-9-(5-异丙基-[1,2,4]噁二唑-3-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(5-叔丁基-[1,2,4]噁二唑-3-基甲氧基)-2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-9-(3-甲基-异噁唑-5-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(3-氯-2-甲氧基-吡啶-4-基)-2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-9-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
5-[2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基]-吡啶-2-甲腈,
2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-9-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-9-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-9-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-9-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-9-(2,3-二甲氧基-苯基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-9-(2,5-二甲氧基-苯基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-9-(3-羟基-3-苯基-丙-1-炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
3-{3-[2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基]-丙-2-炔基氧基}-丙腈,
2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-9-(3-甲基氨基-丙-1-炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-9-(3-二甲基氨基-丙-1-炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-[3-(苄基-甲基-氨基)-丙-1-炔基]-2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-9-[3-(1,1-二氧代-硫吗啉-4-基)-丙-1-炔基]-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
{3-[2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基]-丙-2-炔基}-脲,
1-{3-[2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基]-丙-2-炔基}-咪唑烷-2,4-二酮,
9-(3-二乙基氨基-丙-1-炔基)-2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(3-氨基-3-甲基-丁-1-炔基)-2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-9-(四氢-吡喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-9-(1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-9-(3-羟基-丁-1-炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-9-(3-羟基-戊-1-炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-9-(3-羟基-己-1-炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(1-氨基-环己基乙炔基)-2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-9-(3-羟基-5-甲基-己-1-炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-9-(3-乙基-3-羟基-戊-1-炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-9-(3-羟基-3-苯基-丁-1-炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-9-(3-羟基-4-甲基-戊-1-炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-[(R)-1-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基)甲氧基]-9-(噁唑-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-[(R)-1-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基)甲氧基]-9-(噁唑-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-[(S)-1-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基)甲氧基]-9-(噁唑-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(3-丁基氨基-丙-1-炔基)-2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-9-(2-吗啉-4-基-乙氧基甲基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(3-苄基氨基-丙-1-炔基)-2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-9-(3-苯基氨基-丙-1-炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺,
2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-甲酸(氧杂环丁烷-3-基甲基)-酰胺,
2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-9-吡咯烷-1-基甲基-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(叔丁基氨基-甲基)-2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-9-哌啶-1-基甲基-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-9-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基甲基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-9-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基甲基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-9-(氧杂环丁烷-3-基氧基甲基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-环丙基乙炔基-2-(4-异丙基-氧杂环丁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,和
9-环丙基乙炔基-2-((R)-4-异丙基-氧杂环丁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
在再另一个实施方案中，所使用的化合物选自：
9-甲氧基-1-甲基-2-[(四氢-呋喃-2-基甲基)-氨基]-10-(2,2,2-三氟-乙氧基)-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
9-环丙基乙炔基-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-10-甲氧基-1-甲基-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(2,2-二氟-环丙基甲氧基)-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-10-甲氧基-1-甲基-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
10-(2,2-二氟-乙氧基)-2-[([1,4]二噁烷-2-基甲基)-氨基]-9-甲氧基-1-甲基-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(2,2-二氟-乙氧基)-10-甲氧基-1-甲基-2-[(四氢-呋喃-2-基甲基)-氨基]-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
10-甲氧基-1-甲基-2-[(四氢-呋喃-2-基甲基)-氨基]-9-(2,2,2-三氟-乙氧基)-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(6-环丙基-吡啶-3-基)-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-10-甲氧基-1-甲基-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-噻吩并[3,4-b][1,4]二噁英-2-基甲氧基)-9,10-二甲氧基-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
三氟-甲磺酸2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-10-甲氧基-1-甲基-4-氧代-6,7-二氢-4H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-9-基酯,
2-[([1,4]二噁烷-2-基甲基)-氨基]-9-甲氧基-1-甲基-10-(2,2,2-三氟-乙氧基)-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
10-(2,2-二氟-乙氧基)-9-甲氧基-1-甲基-2-[(四氢-呋喃-2-基甲基)-氨基]-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-10-甲氧基-1-甲基-9-[6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(6-氟-吡啶-3-基)-10-甲氧基-1-甲基-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
9,10-二-(2,2-二氟-环丙基甲氧基)-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-1-甲基-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(3,3-二氟-环丁基甲氧基)-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-10-甲氧基-1-甲基-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-10-甲氧基-1-甲基-9-(2,2,2-三氟-乙氧基)-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
10-二氟甲氧基-9-甲氧基-1-甲基-2-[(四氢-呋喃-2-基甲基)-氨基]-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
10-(2,2-二氟-乙氧基)-9-甲氧基-1-甲基-2-(四氢-吡喃-2-基甲基)-氨基]-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-10-甲氧基-1-甲基-9-(6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-10-甲氧基-1-甲基-9-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
9-甲氧基-1-甲基-2-[(四氢-吡喃-2-基甲基)-氨基]-10-(2,2,2-三氟-乙氧基)-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(2,2-二氟-乙氧基)-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-10-甲氧基-1-甲基-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
2-[([1,4]二噁烷-2-基甲基)-氨基]-9,10-二甲氧基-1-甲基-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
9-环丙基乙炔基-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-1-甲基-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-2-基甲氧基)-9-羟基-10-甲氧基-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
9-二氟甲氧基-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-10-甲氧基-1-甲基-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
9-环丙基甲氧基-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-10-甲氧基-1-甲基-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(4-乙氧基-3-三氟甲基-苯基)-10-甲氧基-1-甲基-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
9,10-二甲氧基-1-甲基-2-[(四氢-吡喃-2-基甲基)-氨基]-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
8,9-二甲氧基-2-[(四氢-吡喃-2-基甲基)-氨基]-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,9,10-二甲氧基-1-甲基-2-[(四氢-呋喃-2-基甲基)-氨基]-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
10-二氟甲基硫烷基-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-甲氧基-1-甲基-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
9-甲氧基-1-甲基-2-[(四氢-呋喃-2-基甲基)-氨基]-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-10-甲氧基-1-甲基-9-(4-三氟甲氧基-苯基)-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(2,2-二氟-环丙基甲氧基)-1-甲基-2-[(四氢-呋喃-2-基甲基)-氨基]-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
8,9-二甲氧基-1-甲基-2-[(四氢-呋喃-2-基甲基)-氨基]-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-2-基甲氧基)-9,10-二甲氧基-1-甲基-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-甲氧基-1,10-二甲基-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
8,11-二甲氧基-2-[(四氢-吡喃-2-基甲基)-氨基]-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
2-[([1,4]二噁烷-2-基甲基)-氨基]-8,11-二甲氧基-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
8,11-二甲氧基-2-[(四氢-呋喃-2-基甲基)-氨基]-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
2-[(R)-1-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基)甲氧基]-9,10-二甲氧基-1-甲基-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
2-[([1,4]二噁烷-2-基甲基)-氨基]-8,9-二甲氧基-1-甲基-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
10-(2,2-二氟-乙氧基)-9-甲氧基-1-甲基-2-(四氢-吡喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
8,9-二甲氧基-2-[(四氢-呋喃-2-基甲基)-氨基]-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-8,9-二甲氧基-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
2-[(S)-1-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基)甲氧基]-9,10-二甲氧基-1-甲基-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-1-甲基-9-(吡啶-2-基甲氧基)-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
2-[([1,4]二噁烷-2-基甲基)-氨基]-8,9-二甲氧基-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-10-甲氧基-1-甲基-4-氧代-6,7-二氢-4H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-9-甲腈,
9-甲氧基-1-甲基-2-(四氢-吡喃-2-基甲氧基)-10-(2,2,2-三氟-乙氧基)-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(2-环丙基-乙基)-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-1-甲基-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(2-环丙基-乙基)-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-1,7,7-三甲基-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-1,7,7-三甲基-9-(吡啶-2-基甲氧基)-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
9,11-二甲氧基-2-[(四氢-呋喃-2-基甲基)-氨基]-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-2-基甲氧基)-9,10-二甲氧基-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9,10-二甲氧基-1-甲基-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
甲磺酸2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-10-甲氧基-1-甲基-4-氧代-6,7-二氢-4H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-9-基酯,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-1,7,7-三甲基-9-戊基-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-1-甲基-9-(3-甲基-丁基)-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-10-甲氧基-1-甲基-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9,10-二甲氧基-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
8,11-二甲氧基-2-(四氢-吡喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(5-乙基-[1,2,4]噁二唑-3-基甲氧基)-1-甲基-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
2-[([1,4]二噁烷-2-基甲基)-氨基]-9,11-二甲氧基-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
8,9-二甲氧基-2-(四氢-吡喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-2-基甲氧基)-9-甲氧基-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
9-甲氧基-1-甲基-10-(吡啶-2-基甲氧基)-2-[(四氢-呋喃-2-基甲基)-氨基]-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(3,5-二甲基-异噁唑-4-基)-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-1-甲基-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
9-苄氧基-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-1-甲基-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
9,11-二甲氧基-2-[(四氢-吡喃-2-基甲基)-氨基]-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-羟基-10-甲氧基-1-甲基-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
8,9-二甲氧基-1-甲基-2-[(四氢-吡喃-2-基甲基)-氨基]-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
9-苄氧基-1-环丙基-2-[(四氢-呋喃-2-基甲基)-氨基]-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-8,11-二甲氧基-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-1-甲基-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-1,7,7-三甲基-9-(噁唑-2-基甲氧基)-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
9,11-二甲氧基-2-(四氢-吡喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-1-甲基-9-(四氢-吡喃-4-基)-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
9-苄氧基-2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-1,7,7-三甲基-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
[2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-1-甲基-4-氧代-6,7-二氢-4H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-9-基氧基]-乙腈,
9-环丙基乙炔基-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-1,7,7-三甲基-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
9,10-二甲氧基-1-甲基-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-1-甲基-9-(3-甲基-丁-1-炔基)-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(5,6-二氢-[1,4]二噁英-2-基)-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-1-甲基-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-乙氧基-1-甲基-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
[2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-1-乙基-4-氧代-6,7-二氢-4H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-9-基氧基]-乙腈,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-1-甲基-9-(1-丙基-1H-四唑-5-基甲氧基)-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-8,9-二甲氧基-1-甲基-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
8,11-二甲氧基-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
9-[1,4]二噁烷-2-基-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-1-甲基-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-甲氧基-1-甲基-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-8-羟基-9-甲氧基-1-甲基-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(1-环丙基-1H-四唑-5-基甲氧基)-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-1-甲基-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-1-甲基-4-氧代-9-(2,2,2-三氟-乙氧基)-6,7-二氢-4H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-10-甲腈,
2,9-二-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-1-甲基-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9,11-二甲氧基-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
8,9-二甲氧基-1-甲基-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-1-甲基-9-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
9-环丙基乙炔基-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-1-乙基-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
9,10-二甲氧基-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-1-乙基-9-(吡啶-2-基甲氧基)-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-1-乙基-9-(1H-四唑-5-基甲氧基)-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
2-环己基甲氧基-9,10-二甲氧基-1-甲基-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
9,10-二甲氧基-1-甲基-2-[(四氢-吡喃-3-基甲基)-氨基]-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-1-乙基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
9,10-二甲氧基-1-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基甲氧基)-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
9-环丙基甲氧基-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-1,7,7-三甲基-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
8,9-二甲氧基-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-1-乙基-9-(3-甲氧基-丁-1-炔基)-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
8,9-二甲氧基-1-甲基-2-(四氢-吡喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
9-苄氧基-1-环丙基-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-1-乙基-9-(3-甲基-丁-1-炔基)-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
三氟-甲磺酸2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-1-乙基-4-氧代-6,7-二氢-4H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-9-基酯,
9-(2-环丙基-乙基)-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-1-乙基-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
9-环丙基甲氧基-2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-1-甲基-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-1-乙基-9-(3-甲基-丁基)-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
9,11-二甲氧基-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-羟基-1,7,7-三甲基-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-甲氧基-1-甲基-4-氧代-6,7-二氢-4H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-10-甲腈,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-1-乙基-9-戊基-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
1-环丙基-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-戊基-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
9-苄氧基-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-1-异丙基-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-1-乙基-9-(3-甲氧基-丁基)-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
1-环丙基-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-甲基-丁基)-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
1-环丙基-9-(2-环丙基-乙基)-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
三氟-甲磺酸1-环丙基-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-9-基酯,
三氟-甲磺酸2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-1-异丙基-4-氧代-6,7-二氢-4H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-9-基酯,
1-环丙基-9-环丙基乙炔基-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-1-异丙基-9-(3-甲基-丁基)-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-羟基-8-甲氧基-1-甲基-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(2-环丙基-乙基)-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-1-异丙基-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
1-环丙基-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-甲基-丁-1-炔基)-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(2-甲氧基-乙氧基)-1-甲基-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-1-异丙基-9-(3-甲基-丁-1-炔基)-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
9-环丙基乙炔基-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-1-异丙基-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-羟基-1-甲基-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
三氟-甲磺酸2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-1-甲基-4-氧代-6,7-二氢-4H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-9-基酯,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-1-乙基-9-羟基-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
9-甲氧基-2-[(四氢-呋喃-2-基甲基)-氨基]-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,10-羟基-9-甲氧基-1-甲基-2-[(四氢-吡喃-2-基甲基)-氨基]-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
2-[([1,4]二噁烷-2-基甲基)-氨基]-10-羟基-9-甲氧基-1-甲基-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
10-羟基-9-甲氧基-1-甲基-2-(四氢-吡喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,和
10-苄氧基-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-甲氧基-1-甲基-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮。
在另一个实施方案中，所用化合物选自：
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-9,10-二甲氧基-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
9,10-二甲氧基-1-甲基-4-(四氢呋喃-2-基甲基氨基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
1-乙基-9-羟基-4-(四氢呋喃-2-基甲基氨基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
9,10-二甲氧基-4-[(四氢-呋喃-2-基甲基)-氨基]-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-酮,
4-[([1,4]二噁烷-2-基甲基)-氨基]-9,10-二甲氧基-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-酮,
4-[[(2R)-1,4-二噁烷-2-基]甲基氨基]-9,10-二甲氧基-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
9-(2,2-二氟-环丙基甲氧基)-1-甲基-4-[(四氢-呋喃-2-基甲基)-氨基]-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-酮,
1-甲基-4-(四氢呋喃-2-基甲基氨基)-9-(2,2,2-三氟乙氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
-甲基-4-[(四氢-呋喃-2-基甲基)-氨基]-9-(四氢-呋喃-2-基氧基)-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-酮,
8,9-二甲氧基-1-甲基-4-(四氢呋喃-2-基甲基氨基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-8,9-二甲氧基-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
9-(2,2-二氟乙氧基)-1-甲基-4-(四氢吡喃-2-基甲基氨基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
1-甲基-4-(四氢吡喃-2-基甲基氨基)-9-(2,2,2-三氟乙氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
8,9-二甲氧基-1-甲基-4-(四氢吡喃-2-基甲基氨基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
4-(1,4-二噁烷-2-基甲基氨基)-8,9-二甲氧基-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-9-(2,2,2-三氟乙氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
4-(1,4-二噁烷-2-基甲基氨基)-8,9-二甲氧基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
8,9-二甲氧基-4-(四氢呋喃-2-基甲基氨基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
4-(1,4-二噁烷-2-基甲基氨基)-9-羟基-8-甲氧基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
4-(1,4-二噁烷-2-基甲基氨基)-8-羟基-9-甲氧基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
9-(2,2-二氟-乙氧基)-4-[([1,4]二噁烷-2-基甲基)-氨基]-8-甲氧基-1-甲基-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-酮,
9-(2,2-二氟-乙氧基)-8-甲氧基-1-甲基-4-[(四氢-呋喃-2-基甲基)-氨基]-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-酮,
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-9-甲腈,
9-(2,2-二氟乙氧基)-1-乙基-4-(四氢呋喃-2-基甲基氨基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
1-乙基-4-(四氢呋喃-2-基甲基氨基)-9-(2,2,2-三氟乙氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
8,9-二甲氧基-1-甲基-4-(四氢呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
8,9-二甲氧基-1-甲基-4-(四氢吡喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-9-(四氢吡喃-4-基甲氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-9-(2-吡啶基甲氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-9-[[3-(三氟甲氧基)苯基]甲氧基]-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
9-苄氧基-4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
9-苄氧基-4-[[(2R)-1,4-二噁烷-2-基]甲基氨基]-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
9-(2,2-二氟乙氧基)-4-[[(2R)-1,4-二噁烷-2-基]甲基氨基]-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
4-[[(2R)-1,4-二噁烷-2-基]甲基氨基]-1-甲基-9-(2,2,2-三氟乙氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
[4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-9-基]三氟甲磺酸酯，
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-9-[(1-甲基吡唑-4-基)甲氧基]-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
9-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-9-(1-乙基吡唑-4-基)-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-9-四氢吡喃-4-基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
1-甲基-4-[[(2S)-四氢呋喃-2-基]甲基氨基]-9-(2,2,2-三氟乙氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
1-甲基-9-[(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基]-4-(四氢呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
1-甲基-9-[(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基]-4-(四氢吡喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
1-甲基-9-(2-吡啶基甲氧基)-4-(四氢呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
1-甲基-9-(2-吡啶基甲氧基)-4-(四氢吡喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
1-甲基-4-(四氢呋喃-2-基甲氧基)-9-(四氢吡喃-3-基甲氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
1-甲基-4-(四氢吡喃-2-基甲氧基)-9-(四氢吡喃-3-基甲氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-9-(四氢吡喃-3-基甲氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
1-甲基-9-[(6-甲基-3-吡啶基)甲氧基]-4-(四氢呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
1-甲基-9-[(6-甲基-3-吡啶基)甲氧基]-4-(四氢吡喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-9-[(6-甲基-3-吡啶基)甲氧基]-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
9-(2-二甲基氨基乙氧基)-1-甲基-4-(四氢呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
9-(2-二甲基氨基乙氧基)-1-甲基-4-(四氢吡喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
9-(2-二甲基氨基乙氧基)-4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
[4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-9-基]甲磺酸酯，
1-甲基-9-(2-吡啶基甲氧基)-4-[[(2S)-四氢呋喃-2-基]甲氧基]-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-9-[(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基]-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
9-(二氟甲氧基)-4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
4-[4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-9-基]哌嗪-1-甲酸叔丁基酯,
9-(2,2-二氟乙氧基)-4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
4,9-二[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-9-吗啉代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-9-苯基硫烷基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
9-(4,4-二氟-1-哌啶基)-4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-9-哌嗪-1-基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,9-(苯磺酰基)-4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-9-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
9-[4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-基]-4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
N-[4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-9-基]环丙烷甲酰胺,
3-[4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-9-基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯,
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-9-[2-(三氟甲氧基)乙氧基]-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
N-[4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-9-基]-N-甲基-环丙烷甲酰胺,
4-[4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-9-基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁基酯,
4-[4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-9-基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯,
4-[4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-9-基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸甲基酯,
4-[4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-9-基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸乙酯,
4-[4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-9-基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸异丙基酯,
4-[4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-9-基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸2,2,2-三氟乙基酯,
4-[4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-9-基]哌啶-1-甲酸甲基酯,
4-[4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-9-基]哌啶-1-甲酸乙酯,
4-[4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-9-基]哌啶-1-甲酸异丙基酯,
4-[4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-9-基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟乙基酯,
N-环丙基-4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-9-甲酰胺,
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-9-羟基-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
9-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-9-(6-氧杂-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
N-环丙基-4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-N,1-二甲基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-9-甲酰胺,
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-9-甲氧基-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
4-(1,4-二噁烷-2-基甲氧基)-1-甲基-9-(2,2,2-三氟乙氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-9-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-9-[3-(1-羟基-1-甲基-乙基)氮杂环丁烷-1-基]-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
9-(氮杂环丁烷-1-基)-4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-9-(3-甲基磺酰基氮杂环丁烷-1-基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-9-(3-吡唑-1-基氮杂环丁烷-1-基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
9-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)-4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
1-[4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-9-基]氮杂环丁烷-3-甲酸甲基酯,
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-9-(3-吡啶基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-9-(3-氟苯基)-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-9-(4-吡啶基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-9-(2-吡啶基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-9-(3-甲基-2-吡啶基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-9-(4-甲基-2-吡啶基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
3-[[4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-9-基]氧基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯,
3-氘代-9-(1-氘代-2,2-二氟-乙烯基氧基)-4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
9-(1,1-二氘代-2,2,2-三氟-乙氧基)-4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
9-苄氧基-1-甲基-4-(氧杂环丁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
9-苄氧基-1-甲基-4-[[(2S)-四氢呋喃-2-基]甲氧基]-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
9-苄氧基-1-甲基-4-(四氢吡喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-9-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-9-(4-甲氧基-1-哌啶基)-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-9-[4-(哌啶-1-羰基)-1-哌啶基]-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-9-(4-苯基-1-哌啶基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
1-[4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-9-基]哌啶-4-甲酸甲基酯,
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-9-[4-(乙氧基甲基)-1-哌啶基]-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-9-(1-哌啶基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-9-(3-甲基-1-哌啶基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-9-[4-(4-氟苯基)-1-哌啶基]-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
9-[1-(环丙烷羰基)氮杂环丁烷-3-基]氧基-4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-9-[1-(2,2,2-三氟乙酰基)氮杂环丁烷-3-基]氧基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
3-[[4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-9-基]氧基]氮杂环丁烷-1-甲酸乙基酯,
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-9-[4-(3-吡啶基氧基)-1-哌啶基]-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
1-[4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-9-基]哌啶-4-甲腈,
9-(3,3-二氟-1-哌啶基)-4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-9-异丙基-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
3-氘代-4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-9-(2,2,2-三氟乙氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
3-氘代-4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-9-(1,1,2,2-四氘代-2-氟-乙氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
3-[[4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-9-基]氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯,
4-[[4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-9-基]氧基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯,
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-9-[甲基(3,3,3-三氟丙基)氨基]-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-9-吡咯烷-1-基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
9-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-9-[3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-9-[4-(三氟甲基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-9-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-9-(3-氟-1-哌啶基)-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
9-咔唑-9-基-4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
9-(3,5-二甲基-1-哌啶基)-4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
9-(3,3-二甲基吡咯烷-1-基)-4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
9-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-9-[4-(三氟甲基)-1-哌啶基]-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-9-(4-甲基-1-哌啶基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-9-(2,2,2-三氟乙基氨基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-9-(2-甲基-1-哌啶基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
9-[1-(环丙烷羰基)吡咯烷-3-基]氧基-4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
3-[[4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-9-基]氧基]吡咯烷-1-甲酸乙基酯,
9-[1-(环丙烷羰基)氮杂环丁烷-3-基]-4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
3-[4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-9-基]氮杂环丁烷-1-甲酸乙基酯,
3-[4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-9-基]-N,N-二甲基-氮杂环丁烷-1-甲酰胺,
3-[4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-9-基]-N-异丙基-氮杂环丁烷-1-甲酰胺,
3-[[4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-9-基]氧基]-N,N-二甲基-氮杂环丁烷-1-甲酰胺,
3-[4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-9-基]-N-异丙基-氮杂环丁烷-1-甲酰胺,
9-苄氧基-4-[(4,4-二甲基氧杂环丁烷-2-基)甲氧基]-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
9-苄氧基-1-甲基-4-[(2-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基]-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
9-苄氧基-4-[(5,5-二甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基]-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-9-(2,2,3,3,3-无氟丙氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-9-(2-氧代吡咯烷-1-基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮，和
3-氘代-4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-9-(1,1,2,2-四氘代-2-氟-乙氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮。
在一个实施方案中，所使用的化合物是9-环丙基乙炔基-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
在另一个实施方案中，所使用的化合物是4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-9-(2,2,2-三氟乙氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮。
在一个实施方案中，本发明化合物不为同位素变体。
在一个方面中，根据任一本文所述实施方案的本发明化合物以游离碱形式存在。
在一个方面中，根据任一本文所述实施方案的本发明化合物为药学上可接受的盐。
在一个方面中，根据任一本文所述实施方案的本发明化合物为化合物的溶剂合物。
在一个方面中，根据任一本文所述实施方案的本发明化合物为化合物的药学上可接受的盐的溶剂合物。
虽然各实施方案的指定基团已分别在上文一般性地列出，但本发明的化合物包括其中上述化学式以及本文中呈现的其他化学式中的若干实施方案或各实施方案选自对于每个变量所分别指定的一种或多种特定成员或基团的化合物。因此，本发明意欲包括此类实施方案的所有组合在其范畴内。
虽然各实施方案的指定基团已分别在上文一般性地列出，但本发明的化合物可以是一或多个变量(例如R基团)选自任一上文所列通式的一种或多种实施方案的化合物。因此，本发明意欲包括来自任一所公开实施方案的变量的所有组合在其范畴内。
替代地，本发明亦涵盖自基团或实施方案排除一或多个指定变量或其组合。
在某些方面中，本发明提供上述化学式的化合物的前药及衍生物。前药为本发明化合物的衍生物，其具有可代谢裂解的基团且通过溶剂分解或在生理条件下变成体内具有药学活性的本发明化合物。该等实例包括但不限于胆碱酯衍生物等、N-烷基吗啉酯等。
本发明化合物的其他衍生物的酸及酸衍生物形式皆具有活性，但酸敏感形式通常提供在哺乳动物生物体中的溶解度、组织兼容性或延迟释放的优势(Bundgard,H,1985)。前药包括本领域从业人员熟知的酸衍生物，如例如通过母体酸与适合醇反应制备的酯，或通过母体酸化合物与取代或未取代的胺反应制备的酰胺，或酸酐，或混合酸酐。衍生自本发明化合物侧接的酸性基团的简单脂族或芳族酯、酰胺及酸酐为优选的前药。在一些情况下，需要制备双酯型前药，如(酰氧基)烷基酯或((烷氧羰基)氧基)烷基酯。本发明化合物的C1至C8烷基、C2-C8烯基、芳基、C7-C12取代芳基及C7-C12芳基烷基酯尤其适用。
药物组合物
当用作药物时，本发明的化合物通常以药物组合物的形式施用。这种组合物可以以制药领域公知的方式制备，并且包含至少一种根据式I的本发明活性化合物。通常，本发明的化合物以药学上有效的量施用。实际施用的本发明化合物的量通常由医师根据相关情况确定，包括待治疗的病症、选择的施用途径、所施用的本发明实际化合物、个体患者的年龄、体重和反应、患者症状的严重程度等。
本发明的药物组合物可以通过各种途径给药，包括口服、直肠、经皮、皮下、关节内、静脉内、肌内和鼻内。根据预期的递送途径，本发明的化合物优选配制成可注射或口服组合物或药膏(salve)、洗剂或贴剂，所有这些都用于透皮施用。
口服施用的组合物可以采取散装液体溶液或悬浮液或散装粉末的形式。然而，更通常地，组合物以单位剂型存在以促进准确的给药。术语“单位剂型”是指适合作为用于人受试者和其它哺乳动物的单位剂量的物理上离散的单位，每个单位含有经计算产生所需治疗效果的预定量的活性物质，以及合适的药物赋形剂、媒介物或载体。典型的单位剂型包括液体组合物的预填充、预先计量的安瓿或注射器，或者在固体组合物的情况下包括丸剂、片剂、胶囊等。在这样的组合物中，本发明的式I化合物通常是次要组分(约0.1-约50％重量或优选约1-约40％重量)，其余为有助于形成所需剂型的各种媒介物或载体和加工助剂。
适于口服施用的液体形式可以包括合适的水性或非水性媒介物，以及缓冲剂、悬浮剂和分散剂、着色剂、调味剂等。固体形式可以包括例如任何下列成分或类似性质的本发明化合物：粘合剂如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂如淀粉或乳糖，崩解剂如海藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂，例如硬脂酸镁；助流剂，例如胶体二氧化硅；甜味剂，例如蔗糖或糖精；或调味剂，如薄荷或橙味调味剂。
可注射组合物通常基于可注射无菌盐水或磷酸盐缓冲盐水或本领域已知的其它可注射载体。如前所述，在这种组合物中本发明的式I活性化合物通常是少量组分，通常为约0.05-10重量％，其余为可注射载体等。
透皮组合物通常被配制成含有活性成分的局部软膏剂或乳膏剂，所述活性成分的量通常为约0.01至约20％重量，优选约0.1至约20％重量，优选约0.1至约10％重量，更优选约0.5至约15％重量。当配制成软膏时，活性成分通常与石蜡或水混溶性软膏基质组合。或者，活性成分可以与例如水包油型霜剂基质一起配制成霜剂。这种透皮制剂是本领域公知的，并且通常包括额外的成分以增强活性成分或制剂的稳定性的透皮渗透。所有这些已知的透皮制剂和成分都包括在本发明的范围内。
本发明的化合物也可以通过透皮装置给药。因此，透皮给药可以使用储库或多孔膜型的贴剂、或固体基质型的贴剂来完成。
上述可用于口服、注射或局部给药组合物的组分仅仅是代表性的。其它材料以及加工技术等在Remington's Pharmaceutical Sciences的第8部分，第17版，1985，MackPublishing Company，Easton，Pennsylvania中有所阐述，在此将其引入作为参考。
本发明的化合物还可以以持续释放形式或从持续释放药物递送系统施用。代表性的持续释放材料的描述可以在Remington's Pharmaceutical Sciences中找到。
下列制剂实施例说明可根据本发明制备的代表性药物组合物。然而，本发明不限于以下药物组合物。
药物组合物
制剂1-片剂
根据式I的本发明化合物可以以干燥粉末形式与干明胶黏合剂以约1:2重量比混合。可添加少量硬脂酸镁作为润滑剂。混合物可在压片机中形成为240-270mg片剂(每片含80-90mg根据式I的本发明活性化合物)。
制剂2-胶囊
根据式I的本发明化合物可以以干燥粉末形式与淀粉稀释剂以约1:1重量比混合。可将混合物填充至250mg胶囊(每粒胶囊125mg根据式I的本发明活性化合物)。
制剂3-液体
根据式I的本发明化合物(125mg)可与蔗糖(1.75g)及黄原胶(4mg)混合，且所得混合物可以通过10号目US筛来掺合，随后与先前制得的微晶纤维素及羧甲基纤维素钠(11:89，50mg)于水中的溶液混合。苯甲酸钠(10mg)、调味剂及着色剂可用水稀释且在搅拌下添加。接着可在搅拌下添加足够水。随后可添加更多足够水以产生5mL的总体积。
制剂4-片剂
根据式I的本发明化合物可以以干燥粉末形式与干明胶黏合剂以约1:2重量比混合。可添加少量硬脂酸镁作为润滑剂。混合物可在压片机中形成为450-900mg片剂(150-300mg根据式I的本发明活性化合物)。
制剂5-注射剂
根据式I的本发明化合物可溶解或悬浮于缓冲无菌盐水可注射水性介质中，达到约5mg/mL的浓度。
制剂6-局部制剂
硬脂醇(250g)及白凡士林(250g)可在约75℃熔融，接着可添加根据式I的本发明化合物(50g)、对羟基苯甲酸甲酯(0.25g)、对羟基苯甲酸丙酯(0.15g)、月桂基硫酸钠(10g)及丙二醇(120g)溶解于水(约370g)中的混合物，且搅拌所得混合物直至其凝结。
治疗方法
在一个实施方案中，本发明提供了用于预防和/或治疗一种或多种纤维化疾病的本发明的化合物或包含本发明的化合物的药物组合物。在一个具体实施方案中，纤维化疾病是NASH和/或NAFLD。在一个最具体的实施方案中，纤维化疾病是NASH。在另一个最具体的实施方案中，纤维化疾病是特发性肺纤维化(IPF)。
在另一个实施方案中，本发明提供本发明的化合物或包含本发明的化合物的药物组合物，其用于制备用于预防和/或治疗一种或多种纤维化疾病的药物。在一个具体实施方案中，纤维化疾病是NASH和/或NAFLD。在一个最具体的实施方案中，纤维化疾病是NASH。在另一个最具体的实施方案中，纤维化疾病是特发性肺纤维化(IPF)。
在治疗方面的另外的方法中，本发明提供了预防和/或治疗患有纤维化疾病的哺乳动物的方法，该方法包括施用有效量的本发明的化合物或一种或多种本文所述用于治疗或预防所述病症的药物组合物。在一个具体实施方案中，纤维化疾病是NASH和/或NAFLD。在一个最具体的实施方案中，纤维化疾病是NASH。在另一个最具体的实施方案中，纤维化疾病是特发性肺纤维化(IPF)。
在一个实施方案中，本发明提供包含本发明化合物和另一种治疗剂的药物组合物。在一个具体的实施方案中，所述其它治疗剂是纤维化疾病治疗剂。在一个具体实施方案中，纤维化疾病是NASH和/或NAFLD。在一个最具体的实施方案中，纤维化疾病是NASH。在另一个最具体的实施方案中，纤维化疾病是特发性肺纤维化(IPF)。
在一个实施方案中，本发明提供本发明的化合物或包含本发明的化合物的药物组合物，其用于预防和/或治疗呈现至少3、至少4、至少5、至少6或至少7的NAS得分的受试者。
在另一个实施方案中，本发明提供本发明的化合物或包含本发明化合物的药物组合物，其用于制备预防和/或治疗NAS评分≥5的受试者的药物。
在治疗方面的另外的方法中，本发明提供了预防和/或治疗呈现NAS得分≥5的哺乳动物的方法，该方法包括施用有效量的本发明的化合物或一种或多种本文所述的药物组合物，用于治疗或预防所述纤维化疾病，特别是NASH和/或NAFLD，更特别是NASH。
在治疗实施方案的进一步方法中，预防和/或治疗哺乳动物的方法包括测量受试者的用力肺活量(FVC)，其中FVC在治疗后不降低。在一个具体的实施方案中，FVC在治疗的12、16、20或26周的时期内不降低。
在另一个实施例中，该方法包括测量对象中的FVC，其中该FVC增加至少1mL、至少2mL、至少3mL、至少4mL、至少5mL、至少6mL、至少7mL或至少8mL。在一个具体的实施方式中，在12、16、20或26周的治疗期间，FVC增加至少1mL、至少2mL、至少3mL、至少4mL、至少5mL、至少6mL、至少7mL或至少8mL。
在一个实施方案中，所述方法包括测量气道体积，其中所述气道体积减少不超过5mL/L、不超过4mL/L或不超过3mL/L。在一个具体实施方案中，治疗12、16、20或26周后，气道体积减少不超过5mL/L、不超过4mL/L或不超过3mL/L。
注射剂量水平范围为约0.1mg/kg/h至至少10mg/kg/h，均为约1至约120h，尤其是24至96h。也可以给予约0.1mg/kg至约10mg/kg或更高的预负荷浓注以达到足够的稳态水平。对于40至80kg的人患者，最大总剂量预期不超过约1g/天。
为了预防和/或治疗长期病症，例如变性病症，治疗方案通常延续数月或数年，因此为了患者的方便和耐受性，优选口服给药。对于口服给药，代表性的方案是每日一至四(1-4)个常规剂量，尤其是每日一至三(1-3)个常规剂量，通常每日一至二(1-2)个常规剂量，最通常每日一(1)个常规剂量。或者对于长效药物，口服给药、每隔一周一次、每周一次和每天一次是代表性方案。特别地，给药方案可以是每1-14天，更特别地1-10天，甚至更特别地1-7天，并且最特别地1-3天。
使用这些给药模式，每剂提供约1至约1000mg的本发明化合物，特定剂量每剂提供约10至约500mg，尤其是约30至约250mg。在一个具体的实施方案中，本发明的化合物以30至250mg(例如100mg)的日剂量施用，用于治疗和/或预防纤维化疾病，更特别地用于治疗和/或预防NASH，或用于治疗IPF。在进一步和最具体的实施方案中，所述本发明的化合物是9-环丙基乙炔基-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-A]异喹啉-4-酮。
透皮剂量通常选择为提供与使用注射剂量所达到的血液水平相似或更低的血液水平。
当用于预防病症发作时，将本发明化合物以上述剂量水平给药至有发展病症风险的患者，通常在建议下并在医师监督下。处于发展特定病症的风险中的患者通常包括具有该病症家族史的那些，或通过遗传测试或筛选鉴定为特别易于发展该病症的那些。
本发明的化合物可以作为唯一的活性剂给药，或者可以与其它治疗剂组合给药，包括证明具有相同或相似治疗活性并且确定对于这种组合给药是安全和有效的本发明的其它化合物。在一个具体实施方案中，两种(或更多种)药剂的共同施用允许使用显著更低剂量的每一种，从而减少所见的副作用。
在一个实施方案中，本发明的化合物或包含本发明化合物的药物组合物作为药物施用。在一个具体实施方案中，所述药物组合物另外包含另外的活性成分。
在一个实施方案中，本发明的化合物与一种或多种用于治疗和/或预防纤维化疾病的其它治疗剂共同施用。在一个具体的实施方案中，本发明的化合物与一种或两种另外的治疗剂共同施用，用于治疗和/或预防纤维化疾病。在一个更具体的实施方案中，本发明的化合物与一种用于治疗和/或预防纤维化疾病的另外的治疗剂共同施用。
在一个实施方案中，用于治疗和/或预防纤维化疾病的另外的治疗剂包括但不限于5-甲基-1-苯基-2-(1h)-吡啶酮(pirfenidone/吡非尼酮)；尼达尼布
Figure BDA0002493225660000901
STX-100(ClinicalTrials.gov标识符NCT01371305)、FG-3019(ClinicalTrials.gov标识符NCT01890265)、lebrikizumab(CAS n#953400-68-5)；曲洛克单抗(tralokinumab/CAS n#1044515-88-9)、CC-90001(ClinicalTrials gov标识符NCT03142191)、tipleukast(MN-001；ClinicalTrials gov标识符NCT02503657)、ND-L02-s0201(Clinicaltrials gov标识符NCT03538301)、KD025(ClinicalTrials gov标识符nct02688647)、TD139(ClinicalTrials gov标识符NCT02257177)、VAY736(ClinicalTrials gov标识符NCT03287414)、PRM-151(ClinicalTrials gov标识符NCT02550873)和PBI-4050(ClinicalTrials gov标识符NCT02538536)。在一个具体的实施方案中，用于治疗和/或预防纤维化疾病的另外的治疗剂是自分泌运动因子(autotaxin)(或胞外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶2或NPP2或ENPP2)抑制剂，其实例描述于WO2014/139882中，例如GLPG1690。
在一个实施方案中，本发明的化合物与另一种治疗剂共同给药用于治疗和/或预防NASH，具体的治疗剂包括但不限于体重减轻治疗剂(例如西布曲明或奥利司他)、胰岛素增敏剂(例如二甲双胍、噻唑烷二酮、罗格列酮或吡格列酮)、降脂药(例如吉非贝齐)、抗氧化剂(例如维生素E、N-乙酰半胱氨酸、甜菜碱或己酮可可碱(pentoxifylline))、血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素受体阻断剂、单不饱和脂肪酸或多不饱和脂肪酸。FXR激动剂(例如奥贝胆酸(obeticholic acid))、LOXL2拮抗剂(例如Simtuzumab)、ASK1拮抗剂(例如Selonsertib)、PPAR激动剂(例如氯贝丁酯、吉非贝齐、环丙贝特、苯扎贝特、非诺贝特、噻唑烷二酮、布洛芬、GW-9662、阿格列扎(aleglitazar)、莫格列扎(muraglitazar)或替沙格列扎(tesaglitazar))、乙酰CoA-羧化酶(ACC)拮抗剂(例如NDI-010976、PF-05221304)、CCR2/CCR5(例如Cenicriviroic)、VAP1拮抗剂。
在一个更具体的实施方案中，所述另外的治疗剂选自GLPG1690，或WO2017/148787的一种或多种化合物。共同施用包括作为相同治疗方案的一部分向患者递送两种或更多种治疗剂的任何方式，这对技术人员是显而易见的。虽然两种或更多种药剂可以在单一制剂中同时施用，即作为单一药物组合物，但这不是必需的。所述药剂可以在不同的制剂中和在不同的时间施用。
生物学实施例
本发明化合物的制备方法已描述于WO2013/092791、WO2014/095798、WO2015/197550和WO2016/169911中。
实施例1：体外测定
本发明化合物对GPR84和对嗜中性粒细胞迁移的体外活性已描述于WO2013/092791、WO2014/095798、WO2015/197550和WO2016/169911中。
实施例2。细胞测定
2.1.中性粒细胞迁移测定
GPR84激动剂(MCFA，例如癸酸钠、3,3'二吲哚甲烷和酸藤子素(Embelin))可以诱导嗜中性粒细胞趋化性，GPR84拮抗剂可以阻断GPR84激动剂诱导的趋化性，但不阻断IL8诱导的趋化性，因此G蛋白偶联受体84(GPR84)与嗜中性粒细胞募集有关。
因此，GPR84激动剂或拮抗剂的作用可在嗜中性粒细胞迁移试验中测定。在嗜中性粒细胞迁移测定中，将新鲜分离自人志愿者的血沉棕黄层(buffy coat)的嗜中性粒细胞用测试化合物处理30分钟。随后，将嗜中性粒细胞转移到Corning HTS transwell 96渗透性支持系统的上层孔中，其下层孔中充满EC80(给出GPR84活性80％的浓度)的Embelin溶液。温育1小时后，通过使用ATPlite发光ATP检测分析系统(Perkin Elmer，目录号：436110)测量下孔的ATP含量，可以定量嗜中性粒细胞向下隔室中的酸藤子素的迁移。
2.1.1.从人血沉棕黄层分离嗜中性粒细胞
用等体积的冰冷DPBS稀释人血沉棕黄层。将20ml稀释的血沉棕黄层与4ml ACD缓冲液(140mM柠檬酸，200mM柠檬酸钠和220mM葡萄糖)轻轻混合。然后，将12mL 6％葡聚糖/0.9％NaCl溶液(15g葡聚糖T2000和2.25g NaCl溶解于250ml H2O中)加入到混合物中，并将样品轻轻倒置最多20次。将总体积转移至新的容器中，并在室温孵育1小时，以使两相完全分离。然后将上清液转移至干净的离心管中，在1300rpm和4℃离心12分钟。离心后，弃去上清液，将剩余的细胞沉淀迅速重悬于12mL冰冷的H2O中，以使红细胞裂解发生。20秒后，加入4mL冰冷的0.6M KCl。小心混合样品并在4℃以1300rpm离心6分钟。弃去上清液，再重复一次红细胞裂解过程。随后，将细胞沉淀重悬于4ml DPBS中，并在15mL离心管中在5mlLymphoprep(Nycomed Pharma，目录号：1114545)上分层。在1300rpm、4℃离心12分钟后，除去上清液，将含有嗜中性粒细胞的细胞沉淀重悬于25mL趋化作用缓冲液(RPMI 1640培养基，补充有10mM HEPES；为每个实验新鲜制备)。
2.1.2.迁移测定
制备8.9×106细胞/毫升的细胞悬浮液。将20mL趋化缓冲液中的化合物溶液加入到180μL细胞悬浮液中。将混合物在37℃孵育30分钟，15分钟后中间重悬细胞。此后，将70μL细胞悬浮液转移至具有5.0μm孔径聚碳酸酯膜(Corning，目录号：3387)的Corning HTSTranswell 96渗透性支持系统的上部隔室中。然后将200mL含有化合物和趋化剂(Embelin)的趋化性缓冲液填充到Transwell系统的接收孔中。在37℃5％CO2中孵育1小时后，移去Transwell系统的上板，将接收板中的细胞悬液转移到96孔V-底平板中。将50μL DPBS加入到接受板中以防止剩余细胞变干。将V-底板在1500rpm下离心6分钟。除去上清液，将细胞重悬于50μL DPBS中。然后将细胞转移回到Transwell系统的接收板。此后，将100mL ATPlite溶液(Perkin Elmer，目录号：436110)加入细胞中。在黑暗中培养平板10分钟，同时摇动。然后将170μL细胞裂解物转移到白色96孔板中并测量发光。认为所检测的发光信号与已经从上孔迁移到接收孔的细胞的数目线性相关。
实施例3.体内试验
3.1.材料
在以下说明性实施例中，测试了以下化合物，其合成公开于WO2013/092791和WO2016/169911中。
Figure BDA0002493225660000931
3.2.CCl4模型
单剂量的CCl4导致中枢坏死(centrizonal necrosis)和脂肪变性，而延长施用导致肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌。(Fujii等人，2010)
开始时，将5周龄的雄性Balb/cJ小鼠(Janvier Labs，法国)维持在22℃±2℃和55％±10％的湿度下，进行12小时的暗/光循环。所有小鼠都喂标准饮食(食物(A04C-10，Safe，法国)。所有动物都可以使用过滤的饮用自来水。
每周两次，给小鼠腹膜内注射0.6mL/kg在橄榄油(01514，SIGMA)中以1/2稀释的CCl4(319961，SIGMA)，持续6周。对照组1(C1)动物注射橄榄油。对照组2(C2)动物也注射含CCl4的橄榄油。
起始后三周，将动物分配到测试组或对照组。试验组动物用30mg/kg的试验化合物给药，即化合物A(CpdA)或化合物B(CpdB)，q.d.，p.o.，配制在0.5％甲基纤维素、1当量HCl中。对照组接受类似体积的媒介物(10mL/kg)。
处死动物后(第6周)，通过纤维变性的组织病理学检查(天狼星红/Sirius red)、胶原(OH-Pro)剂量和纤维化和炎症基因的表达，评价测试化合物对肝脏中纤维化发展的活性。
图1显示化合物A(CpdA)和化合物B(CpdB)对CCl4诱导的肝坏死的作用。图2显示在来自测试动物的肝脏样品中观察到的F4/80糖蛋白染色的面积分数[％]。F4/80糖蛋白是鼠巨噬细胞特异性细胞表面生物标记。图3显示从测试动物获得的血样的总白细胞群体中嗜中性粒细胞(图A)和单核细胞(图B)的百分比。图4显示从试验动物获得的肝脏样品的总白细胞群中嗜中性粒细胞(图A)、单核细胞(图B)和单核巨噬细胞(MoMF，图C)的百分比。
3.3.MCD模型
甲硫氨酸和胆碱缺乏(MCD)饮食模型用于在一段时间内产生NASH的严重表型(Santhekadur等，2017)，并用于评价本发明的化合物。
在诱导时，将8周龄雄性C57BL/6小鼠(Janvier Labs，法国)维持在22℃±2℃、55％±10％的湿度和12小时的暗/光循环下，喂食标准饮食(chow(A04C-10，Safe，法国)或甲硫氨酸和胆碱缺乏(MCD)饮食(EFTD.90262，Ssniff，Soest，德国)8周。所有动物都可以使用过滤的饮用自来水。
诱导后四周，将动物分到对照组或测试组。试验组动物服用试验化合物，即化合物A(CpdA)或化合物B(CpdB)，30mg/kg，q.d.，p.o.，配制在0.5％甲基纤维素、1当量HCl中。对照组接受类似体积的媒介物(10mL/kg)，即对照组1的标准饮食(C1)和对照组2的MCD饮食(C2)。根据小鼠的体重将它们随机分配到处理组以确保均匀的重新分配。
图5显示了从测试动物获得的肝脏样品中观察到的坏死面积分数[％]。图6显示在肝脏样品中观察到的F4/80染色面积分数[％]。图7显示了从对照组1(C1)、对照组2(C2)、给予化合物A的测试组(CpdA)和给予化合物B的测试组(CpdB)的动物获得的血液和肝脏样品中CD4细胞(小图A)、CD8细胞(小图B)、血液单核细胞(小图C)、肝脏嗜中性粒细胞(小图D)、肝脏浸润单核细胞衍生的巨噬细胞(MoMF)细胞(小图E)、肝脏CD19细胞(小图F)、肝脏自然杀伤(NK)细胞(小图G)、肝脏自然杀伤T(NKT)细胞(小图H)和肝脏Kupfer细胞(小图I)的荧光激活细胞分选(FACS)结果。图8显示血液样品中Col1A1(小图A)和Timp1(小图B)的基因表达。图9显示了肝脏中TNFα(小图A)和CCL2(小图B)的基因表达。
处死(第8周)后，通过血浆ALT和AST水平以及肝脏中通过纤维化和脂肪变性的组织病理学检查(天狼星红，油红O)、胶原(OH-Pro)和甘油三酯含量以及纤维化和炎性基因的表达，来评估测试化合物对NASH发展的活性。
此外，测定NAS得分以进一步评价化合物对饮食诱导的NASH的作用。非酒精性脂肪肝病活性评分(NAS)已经被提出并被接受作为测量治疗试验期间NAFLD变化的工具(Brunt等，2011；Kleiner等，2005)。
NAS得分(0-8)定义为脂肪变性得分(0-3)、小叶炎症得分(0-3)、气胀得分(0-2)的总和。NAS得分≥5表明NASH诊断。图10显示了在测试动物中获得的NAS得分。
表I.Col1a NRQ基因表达–图8小图A
Figure BDA0002493225660000951
表II.TIMP1 NRQ基因表达–图8小图B
Figure BDA0002493225660000952
表III.TNfαNRQ基因表达–图9小图A
Figure BDA0002493225660000953
表IV.CCl2 NRQ基因表达–图9小图B
Figure BDA0002493225660000954
Figure BDA0002493225660000961
表V.NAS评分数据–图10
Figure BDA0002493225660000962
3.4CDAHFD模型
胆碱缺乏的、L-氨基酸限定的高脂肪饮食(CDAHFD)饮食模型是发展脂肪性肝炎、肝纤维化和肝癌的另一种模型，类似于MCD饮食(Santhekadur等，2017)，并用于评价本发明的化合物。
在诱导时，将8周龄的雄性C57BL/6小鼠(Janvier Labs，法国)维持在22℃±2℃、55％±10％的湿度和12小时的暗/光循环下，饲喂标准食物(A04C-10，SAFE，法国)或具有0.1％甲硫氨酸的胆碱缺乏饮食(A06071302，Research Diet，美国)8周。所有动物都可以使用过滤的饮用自来水。
诱导后四周，将动物分到对照组或测试组。根据小鼠的体重将它们随机分配到处理组以确保均匀的重新分配。试验组动物用30mg/kg的测试化合物即化合物A(CpdA)给药，q.d.，口服，配制在甲基纤维素0.5％、1当量HCl中。对照组接受相似体积的媒介物(10mL/kg)，即对照组1的标准饮食(C1)和对照组2的CDAHF饮食(C2，8周)，以及CDAHF饮食+Elafibrano(30mg/kg，q.d.口服给药，配制在0.1％Tween80+1％甲基纤维素+98.9％水中(CpdC，10周)中)。
处死(第8周)后，通过血浆ALT和AST水平以及肝脏中的纤维化和脂肪变性(天狼星红，油红O)的组织病理学检查、胶原(OH-Pro)和甘油三酯含量以及纤维化和炎性基因的表达，来评估测试化合物对NASH发展的活性。图11报道了观察到的化合物A(CpdA)对CDAHF饮食诱导的肝脏中纤维化组织形成的影响。图12小图A显示化合物A(CpdA)对Col1A1的CDAHF饮食基因表达谱的影响。图12小图B显示化合物A(CpdA)对TNFα的CDAHF饮食基因表达谱的影响。
表VI.纤维化(天狼星红面积％)–图11
Figure BDA0002493225660000971
nd:未测定
表VII.Col1a1表达谱(相对于疾病-媒介物评定的NRQ)–图12小图A
Figure BDA0002493225660000972
nd:未测定
表VIII.TNFα表达谱(相对于疾病-媒介物评定的NRQ)–图12小图B
Figure BDA0002493225660000981
nd:未测定
3.5治疗性博来霉素诱导的肺纤维化21天小鼠模型
本研究的目的是在21天博来霉素诱导的小鼠肺纤维化模型中测试三种不同剂量的测试化合物的功效。
3.5.1动物
将来自Charles River(意大利)的11周龄C57BL/6N雄性小鼠维持在22℃、12小时的光/暗循环，自由地接触自来水和食物。
在实验开始前至少一天，将所有动物随机分配到下表中所示的组中。
在第0天，组2-4中的所有小鼠接受1.5U/kg口咽施用博来霉素(BLM)以诱导肺纤维化。组1中的动物不施用博来霉素，而是通过口咽途径接受单剂量的盐水，并被认为是假对照小鼠。
表IX。研究组
Figure BDA0002493225660000982
Figure BDA0002493225660000991
3.5.2研究
每天两次临床检查动物。临床体征和参数的列表在人道终点表中示出。从D0开始每天称重动物。
在第21天，确定肺功能。腹膜内注射(10mL/kg)甲苯噻嗪(xylazine)(5mg/kg)和氯胺酮(75mg/kg)溶液诱导深度麻醉后，通过中线切口暴露气管并插入插管。以10mL/kg的潮气量、以150次呼吸/分钟的频率对小鼠进行通气。进行三次FlexiVent
Figure BDA0002493225660000993
摄动。进行压力逐步增加的深度充气和压力-体积循环(PV循环)，以测量吸气容量和逐步压力驱动摄动(PVs-P)。产生0和30cm H2O的PV回路以获得总肺活量(A)。施加快照摄动操作(snapshot perturbation maneuver)，其是由呼吸机控制的呼气和吸气的三倍正弦波，导致整个呼吸系统(气道、肺和胸壁)的阻力(Rrs)、顺应性(Crs)和弹性(Ers)。用在每个个体受试者中记录的平均FlexiVent-验证的测量值计算每个组的值。
然后，在最后一次给予试验物质和尼达尼布(nintedanib)后两小时，通过麻醉剂过量处死小鼠。切下肺并单独称重。然后将肺置于含有10％缓冲福尔马林的标记瓶中，用于进一步的组织病理学评价。
3.5.3.样品分析、数据处理和统计评估
使用MS Excel处理体重数据和肺重量数据。使用GraphPad Prism软件(5.04版)进行统计分析和图形显示。
对肺重量采用单向ANOVA或Mann-Whitney检验。
采用双向ANOVA检验来检测体重变化。
当p<0.05时，组间差异被认为是统计学显著的。
对于组织病理学评价，将整个肺包埋在石蜡中并用Mallory's三色染色。
使用Matsuse修饰的Ashcroft评分(Ashcroft等，1988；Matsuse等，1999)评估肺部组织学变化。使用GraphPad Prism软件(5.04版)进行统计分析和图形显示。采用Mann-Whitney检验。
当p<0.05时，组间差异被认为是统计学显著的。
Figure BDA0002493225660000992
Figure BDA0002493225660001001
表X.Ashcroft评分–图13
完整 BLM-媒介物 BLM-尼达尼布 BLM-CpdA
1.0 2.4 3.0 3.4
1.0 4.0 3.5 2.3
1.0 3.8 2.4 2.0
1.0 nd 3.7 2.1
1.0 3.9 2.0 nd
1.0 3.4 2.3 2.4
1.0 3.6 2.8 3.0
1.0 3.1 3.2 2.5
1.0 nd 3.7 3.3
1.0 4.0 3.5 3.4
1.9 3.5 2.9
4.0 3.0 2.9
2.7 3.4 2.7
3.3 3.5 3.6
nd 2.5 2.7
nd:未测定
表XI.吸气容量(mL)–图14小图A
Figure BDA0002493225660001002
Figure BDA0002493225660001011
nd:未测定
表XII.呼吸系统的顺应性(mL/cm H2O)–图14小图B
完整 BLM-媒介物 BLM–尼达尼布 BLM-CpdA
0.043 nd 0.039 0.046
nd 0.025 0.045 0.042
0.046 0.026 nd 0.041
0.045 nd 0.015 nd
0.040 0.027 0.039 nd
0.038 0.027 0.031 0.034
0.042 0.025 0.032 0.030
0.045 0.024 0.040 0.035
nd nd nd 0.037
nd nd 0.027 nd
nd 0.027 0.036
nd 0.032 0.033
0.042 0.034 0.041
0.026 0.027 0.031
nd 0.035 0.038
nd:未测定
表XIII.呼吸系统的弹性(cmH2O/mL)–图14小图C
Figure BDA0002493225660001012
Figure BDA0002493225660001021
nd:未测定
3.6辐射诱导的纤维化小鼠模型
3.6.1研究概述
肺炎和肺纤维化是胸部放疗后的主要辐射诱导并发症，胸部放疗是肺癌和乳腺癌、淋巴瘤和造血移植物调节的主要治疗之一。
该模型的目的是评价本发明化合物对小鼠中由辐射诱导的肺纤维化的作用。(Bickelhaupt等，2017)
表XIV.研究组
Figure BDA0002493225660001022
3.6.2动物
来自Charles River(法国)的7周龄(18/22gr)雌性C57BL/6J小鼠维持在22℃和12h光/暗循环下，自由获取自来水和食物。
3.6.3材料
在使用前将试验化合物溶解/悬浮在合适的媒介物中，然后在室温、搅拌下保持避光。
将一等份制剂约200μL)在T0(制备日)冷冻，检查所有制剂(每日)的任何方面的变化。
给药的剂量体积为10mL/kg，并且该体积根据如下组的平均体重(BW)进行调整：如果平均BW＜22.5g，则为200μL，如果平均BW≥22.5g，则为250μL；如果BW＞27.5g，则为300μL。
3.6.4体内实验方法
在第1周的第1天，在异氟烷麻醉下，将动物的胸部暴露于17Gray照射剂量。
在辐射(第1天)后第18周开始时，将动物随机分为4个研究组(每组12个受试者，除了假手术组：10个受试者)：1)假手术组(媒介物：甲基纤维素0.5％)，2)疾病(媒介物：甲基纤维素0.5％)，3)阳性对照(尼达尼布60mg/kg，在0.1％Natrosol中)，和4)试验化合物(30mg/kg CpdA，在0.5％甲基纤维素中)，p.o.q.d给药直至第14天(第21周)。
每周记录一次体重，在第14天，通过Flexivent(Devos等人，2017)对处死前的所有组进行麻醉下的肺功能测量。
3.6.5组织学方法
3.6.5.1I型胶原蛋白定量
在第14天处死时，收集肺并固定在4％甲醛中24小时，然后包埋在石蜡中。用抗胶原I抗体(LifeSpan Biosciences，目录号：LS＝C343921)对4μm厚的切片进行免疫染色。将切片脱蜡并通过热诱导的抗原修复处理，在与第一抗体孵育一小时。用ImmPress试剂盒(Vector Laboratories，目录号：MP-7401)检测并扩增抗胶原I抗体。然后扫描免疫染色的切片(Nanozoomomer2.0 HT，Hamamatsu)，然后通过图像分析(CaloPix软件，TRIBVNHealthcare)定量。数据表示为每单位肺组织面积的胶原蛋白I面积百分比。
对来自相同组的所有小鼠的值进行平均。数据表示为平均值±SEM，并与单向ANOVA比较，然后进行Dunnett多重比较post hoc检验。
3.6.5.2.氧化应激：MnSOD定量
氧化应激是IPF(Matsuzawa等，2015)和纤维化(Richter和Kietzmann，2016)发病机理的关键因素。
锰超氧化物歧化酶(MnSOD)位于线粒体中，催化超氧化物向H2O2的转化，并且是由氧化应激诱导的抗氧化应答的标记物。根据改编自Inghilleri等(Inghilleri等，2006)的方案，通过免疫组织化学法测量MnSOD表达。
在第14天处死时，收集肺并在4％甲醛中固定24小时，然后包埋在石蜡中。用抗MnSOD抗体(Enzo Life Sciences公司，目录号：ADI-SOD110)免疫染色4μm厚的切片。将切片脱蜡并通过热诱导的抗原修复处理，然后与抗MnSOD一抗孵育一小时。抗MnSOD抗体通过抗生物素蛋白-生物素过氧化物酶(Vector Laboratories，目录号：PK-6100)扩增的抗兔生物素化抗体(Vector Laboratories，目录号：BA-1100)检测。用DAB底物(Sigma，目录号：D5905)和0.025％过氧化氢显示过氧化物酶。然后扫描用Gill苏木精复染的免疫染色切片(Nanozoomomer 2.0HT，Hamamatsu)，然后通过图像分析(CaloPix软件，TRIBVNHealthcare)定量。数据表示为每单位面积肺组织的MnSOD染色面积百分比。
对来自相同组的所有小鼠的值进行平均。数据表示为平均值±SEM，并与单向ANOVA比较，然后进行Dunnett多重比较post hoc检验。
表XV.I型胶原染色面积分数[％]–图15
假手术 辐射 辐射/尼达尼布 辐射/CpdA
7.2 16.2 9.3 nd
7.7 16.2 8.9 8.9
7.6 16.7 13.7 9.1
7.4 17.4 10.5 8.6
9.9 19.1 10.5 16.2
8.6 11.7 nd 14.7
9.1 10.8 7.6 nd
5.2 9.3 7.1 11.0
6.2 nd nd 13.0
5.6 nd 6.5 8.7
9.6 11.0 8.1
10.7 8.2 6.5
nd:未测定
表XVI.MnSOD染色面积分数[％]–图16
Figure BDA0002493225660001051
nd:未测定
临床实施例
表XVII.本文所用缩写列表
Figure BDA0002493225660001052
Figure BDA0002493225660001061
实施例1。特发性肺纤维化(IPF)临床研究
本实施例的研究是随机、双盲、平行组、安慰剂对照、多中心、II期研究，以评价化合物A在特发性肺纤维化(IPF)受试者中的功效、安全性和耐受性。本研究的主要目的是评价化合物A治疗在患有IPF的受试者中对肺功能的效力，如通过FVC与安慰剂相比在26周内所评价。
1.1.研究终点
·主要的结果量度是：与安慰剂相比，FVC(mL)在26周内相对基线的变化。
·次要结果量度是：
安全性和耐受性随时间改变(基线至26周)。
至任何主要事件(无论哪个先发生)的时间，定义为：
呼吸相关的死亡
急救住院(全因与呼吸相关)
在研究期间需要置于肺移植名单上
功能锻炼能力从基线26周的变化，通过6MWT在第26周评估。
生活质量测量从基线到26周的变化，由St.George呼吸问卷(SGRQ)总分和SGRQ应答者的地域和比例评估。
化合物A、尼达尼布和吡非尼酮(pirfenidone)的浓度。
·其它结果量度是：
通过胸部HRCT评估的FRI参数相对基线的变化。
与基线相比，与基因型亚组的血液和/或临床终点相关的靶和/或疾病特异性生物标志物随时间的变化
1.2.研究干预
该研究提供了2种类型的干预：
·药物：化合物A-100mg，每日口服一次，2粒胶囊，每粒50mg，与或不与食物一起服用
·药物：化合物A安慰剂，每日口服一次，2粒胶囊，与或不与食物一起服用
1.3.研究组
研究参与者在2个研究组随机分配：
1.实验组：化合物A：化合物A100mg，26周
2.安慰剂比较组：安慰剂：化合物A安慰剂，26周
1.4.适格性标准
为了合格，受试者必须满足以下标准：
·非生育可能性的男性或女性，年龄≥40岁。
·根据美国胸科协会(ATS)/欧洲呼吸协会(ERS)/日本呼吸协会(JRS)/拉丁美洲胸科协会(ALAT)指南，在筛查访问前3年内诊断为IPF。
·在筛选时和筛选期间满足所有以下标准：
o FVC≥50％正常预测
o在筛选期和筛选时之前最后9个月内疾病进展，定义为至少一个预筛选FVC值和筛查值的FVC％下降(％预测的或mL)，由研究者自行判断
o肺对一氧化碳)的扩散能力(DLCO≥30％正常预测(血红蛋白校正)
o一秒用力呼气量(FEV1)与FV C的比例≥0.70
·基于病史、体检、生命体征、12导联ECG和实验室评估的结果，处于稳定状态并适于参与研究。稳定状态是基于研究者的临床判断，应当根据当地适用的指导原则来治疗伴随疾病。用于伴随疾病的伴随药物应当自筛选前4周和筛选期间稳定(稳定定义为剂量或方案没有变化)。
·在研究者看来，对于非IPF相关疾病的估计最小寿命预期为12个月。
·女性伴侣具有潜在生育可能的男性受试者愿意在首次给药IMP之前、在临床研究期间以及在最后一次给药IMP之后至少12周内遵从方案(参见4.3.4.1节)中描述的避孕方法。
·在筛选时6MWT期间能够行走至少150米；而没有执行6MWT的禁忌。
·能够理解坚持的重要性，并且愿意遵守研究治疗、研究程序和按照研究方案的要求，包括伴随药物限制。
关键排除标准：不能选择满足一个或多个以下标准的受试者用于本研究：
·已知对任何IMP成分超敏或具有对研究者所确定的任何药物的显著过敏反应史(例如需要住院治疗的过敏反应)。
·当前或有免疫抑制病症史(例如人类免疫缺陷病毒[HIV]感染，先天性、获得性、药物诱导的)。
·乙型肝炎(表面抗原和核心抗体)或丙型肝炎(抗体)的血清学呈阳性，或除甲型肝炎外任何原因的任何肝炎病史。
·过去5年内恶性肿瘤史(除外子宫颈原位癌、没有复发迹象的皮肤基底细胞癌、和通过主动监视或观察等待而医学上控制的前列腺癌、和如果完全切除的皮肤鳞状细胞癌)。
·在筛选前3个月内和在筛选期间内，急性IPF恶化。
·在筛选前4周内和/或在筛选期间需要抗生素的下呼吸道感染。
·与已知原发性疾病(例如结节病、淀粉样变性)、暴露(例如辐射、二氧化硅、石棉、煤尘)和药物(例如胺碘酮(amiodarone))相关的间质性肺病。
·肺减容手术或肺移植历史。
·筛选前6个月内或筛选期间不稳定的心血管、肺部(除IPF外)或其它疾病(例如冠心病、心力衰竭、中风)。
·受试者在当前研究的同时参与药物、装置或生物研究，或筛选前处于活性剂的5个半衰期内(或当半衰期未知时在8周内)，或在筛选前6个月内在先参与研究药物抗体研究。
最终批注
本领域技术人员将了解，上文描述本质上为例示性及说明性的，且欲说明本发明及其优选实施方案。通过常规实验，技术人员将了解可作出明显修正及变化而不悖离本发明的精神。在随附权利要求范围内的所有此类修正欲包括于其中。因此，本发明意欲并非由上述描述而是由以下权利要求范围及其等效物定义。
本说明书中所引用的所有公开、包括但不限于专利及专利申请以引用方式并入本文中，如同各个公开特定地且个别地被指出如充分阐述一样以引用方式并入本文中。
应理解，如各种化合物的分化细胞渗透能力等因素可造成化合物活性在体外生物学分析及细胞分析中的差异。
本申请给出及阐述的本发明化合物的至少一些化学名称可以通过使用市售化学命名软件程序自动产生，且尚未独立验证。执行此功能的代表性程序包括由Open EyeSoftware,Inc.出售的Lexichem命名工具及由MDL,Inc.出售的Autonom Software工具。在指定化学名称与描绘结构不同的情形下，应以描绘结构为主。
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Claims (16)

1.化合物，具体GPR84拮抗剂活性，用于预防和/或治疗一种或多种纤维化疾病。
2.根据权利要求1使用的化合物，其中所述化合物是根据式I的化合物:
Figure FDA0002493225650000011
其中
R1是H、Me或卤代；
L1不存在或是-O-、-S-或-NR4a-；
G是
-R2，
--W-L2-R2，或
--W-L3-R3；
W是C1-4亚烷基、具有一个双键的C2-4亚烯基或具有一个叁键的C2-4亚炔基；
L2不存在或是-O-；
R2是
-H，
-C1-8烷基，任选被1至3个独立地选自以下的基团取代：
οOH，
ο卤代，
οCN，
οC1-6烷氧基，
οC3-7环烷基，
ο4-6元杂环烷基，包含1至3个独立地选自S和O的杂原子，
ο5-6元杂芳基，包含1至3个独立地选自N、S和O的杂原子，和
ο苯基，
-包含一个双键的C4-7环烯基，
-5-7元杂环烯基，包含一个双键和1至3个独立地选自N、O和S的杂原子，
-C3-7环烷基，任选被一或多个独立选择的R5基团取代，
-4-10元杂环烷基，包含1至2个独立地选自S和O的杂原子，任选被1至3个独立选择的R5基团取代，
-5-10元杂芳基，包含1至3个独立地选自N、S和O的杂原子，任选被1至3个独立选择的R6基团取代，或
-C6-10芳基，任选被一或多个独立选择的R6基团取代；
L3是-NR4b-；
R3是
-C1-4烷基，被以下取代：
οC6-10芳基，任选被一或多个独立选择的R7基团取代，或
ο5-10元杂芳基，包含1至3个独立地选自N、S和O的杂原子，任选被一或多个独立选择的R7基团取代，
-5-10元杂芳基，包含1至3个独立地选自N、S和O的杂原子，任选被一或多个独立选择的R7基团取代，或
-C6-10芳基，任选被一或多个独立选择的R7基团取代；
每个R4a和R4b独立地选自H、C1-4烷基和C3-7环烷基；
R5是氧代或R6；
R6是
-OH，
-卤代，
--NO2，
-C1-6烷基，任选被1至3个独立地选自卤代和OH的基团取代，
-C1-6烷氧基，任选被1至3个独立地选自卤代和OH的基团取代，
-C3-7环烷基，
--C(＝O)OR8，
--C(＝O)NR9R10，
--NHC(＝O)-C1-4烷基，
--CN，
-苯基，
--O-苯基，
-4-7元杂环烷基，包含1至3个独立地选自N、O和S的杂原子，或
-5-6元杂芳基，包含1至3个独立地选自N、O和S的杂原子；任选被一或多个独立选择的C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、卤代和-C(＝O)OR11取代；
R7是C1-4烷基或卤代，和
每个R8、R9、R10和R11独立地选自H和C1-4烷基；
或其药学上可接受的盐、或药学上可接受的溶剂化物、或其药学上可接受的溶剂化物的盐。
3.根据权利要求2使用的化合物，其中所述化合物是根据式I.Ia、I.Ib、I.Ic或I.Id的化合物：
Figure FDA0002493225650000031
4.根据权利要求1使用的化合物，其中所述化合物是根据式II的化合物:
Figure FDA0002493225650000032
其中
Cy是
Figure FDA0002493225650000033
其中
X是O或S；
Y是-CH2-或S；
Z是-CH2-；
每个下标n、m或p独立地选自0和1；且A是苯基或包含1或2个N原子的5-6元杂芳基；任选被一或多个独立选择的R5基团取代；
Cy1和Cy2的任一个任选被一或多个独立选择的C1-4烷基基团取代；
R1是H、Me或卤代；
L1不存在或是–O-、-S-或-NR4a-；
G是
-R2，
--W-L2-R2，或
--W-L3-R3；
W是C1-4亚烷基、具有一个双键的C2-4亚烯基或具有一个叁键的C2-4亚炔基；
L2不存在或是–O-；
R2是
-H，
-C1-8烷基，任选被1至3个独立地选自以下的基团取代：
οOH，
ο卤代，
οCN，
οC1-6烷氧基，
οC3-7环烷基，
ο4-6元杂环烷基(包含1至3个独立地选自S和O的杂原子)，
ο5-6元杂芳基(包含1至3个独立地选自N、S和O的杂原子)，和
ο苯基，
-包含一个双键的C4-7环烯基，
-5-7元杂环烯基，包含一个双键和1至3个独立地选自O和S的杂原子，
-C3-7环烷基(任选被一或多个独立选择的R6基团取代)，
-包含1至2个独立地选自S和O的杂原子的4-10元杂环烷基(任选被1至3个独立选择的R6基团取代)，
-包含1至3个独立地选自N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基(任选被1至3个独立选择的R7基团取代)，或
-C6-10芳基(任选被一或多个独立选择的R7基团取代)；
L3是-NR4b-；
R3是
-被C6-10芳基(任选被一或多个独立选择的R8基团取代)取代的C1-4烷基，或包含1至3个独立地选自N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基(任选被一或多个独立选择的R8基团取代)，
-包含1至3个独立地选自N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基(任选被一或多个独立选择的R8基团取代)，或
-C6-10芳基(任选被一或多个独立选择的R8基团取代)；
每个R4a和R4b独立地选自H、C1-4烷基和C3-7环烷基；
R5是卤代、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
R6是氧代或R7；
R7是
-OH，
-卤代，
--NO2，
-C1-6烷基(任选被1至3个独立地选自卤代和OH的基团取代)，
-C1-6烷氧基(任选被1至3个独立地选自卤代和OH的基团取代)，
-C3-7环烷基，
--C(＝O)OR9，
--C(＝O)NR10R11，
--NHC(＝O)-C1-4烷基，
--CN，
-苯基，
--O-苯基，
-4-7元杂环烷基，包含1至3个独立地选自N、O和S的杂原子，或
-包含1至3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基(任选被一或多个独立选择的C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、卤代和C(＝O)OR12取代)；
R8是C1-4烷基或卤代；和
每个R9、R10、R11和R12独立地选自H和C1-4烷基；
或其药学上可接受的盐、或药学上可接受的溶剂化物、或其药学上可接受的溶剂化物的盐。
5.根据权利要求1使用的化合物，其中所述化合物是根据式III的化合物：
Figure FDA0002493225650000061
其中
R1是H、C1-4烷基或环丙基；
LA是O或NH；
GA是：
-含有1或2个O的4-6元单环杂环烷基，
-C3-7单环环烷基，或
-式Cy的双环基团:
Figure FDA0002493225650000062
其中A是苯基或含有1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的5–6元杂芳基；
每个R2a和R2b独立地是H或–CH3；
R3是H、–OH或–OCH3；
R4是-CN或–L1–W1–G1，
其中
-L1不存在或是O，
-W1不存在、或是C1-6亚烷基、具有一个双键的C2-4亚烯基或具有一个叁键的C2-4亚炔基，其中每个任选被一或多个独立选择的卤代、–CN或C1-4烷氧基取代，
-G1是
οH，
ο–CF3，
ο–C(＝O)–C1-4烷基，
ο–S(＝O)2–C1-4烷基，任选被一或多个独立选择的卤代取代，
ο含有1或2个O的4-6元单环杂环烷基(该杂环烷基任选被一或多个独立选择的R7基团取代)，
ο含有1或2个O的6元单环杂环烯基(该杂环烯基任选被一或多个独立选择的R7基团取代)，
οC3-7单环环烷基，任选被一或多个独立选择的R7基团取代，
ο苯基，任选被一或多个独立选择的R7基团取代，
ο或含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的5–6元杂芳基(该杂芳基任选被一或多个独立选择的R7基团取代)，
每个R7是：
-卤代，
--OH，
-C1-4烷基、C3-4单环环烷基或C1-4烷氧基，其中每个任选被一或多个独立选择的卤代取代；
R5是-CN或–L2-W2-G2，
其中
-L2是不存在、O或S，
-W2是不存在或C1-4亚烷基，任选被一或多个独立选择的卤代取代，
-G2是
οH，
ο-CF3，
οC3–7单环环烷基(该环烷基任选被一或多个独立选择的卤代取代)，
ο苯基，
ο或含有1至3个独立地选自N、O和S的杂原子的5–6元杂芳基；和
R6是H、–OH或–OCH3；
或其药学上可接受的盐、或药学上可接受的溶剂化物、或其药学上可接受的溶剂化物的盐。
6.根据权利要求1使用的化合物，其中所述化合物是根据式IV的化合物：
Figure FDA0002493225650000081
其中
LA是O或NH；
CyA是单环4-6元杂环烷基，包含1或2个O原子；
每个RA独立地选自卤代和C1-3烷基；
下标n是0、1或2；
R1是H或C1-3烷基；
R2是H、–OH或C1-3烷氧基；
R3是H或C1-3烷氧基；
R4是
-–CN，
-–OH，
-–O-S(＝O)2-C1-4烷基，任选被一或多个独立选择的卤代取代，或
--L1-W1-G1；
L1是直接连接的键、-O-、-S-、-SO2-、-C(＝O)NR5a-、-NR5bC(＝O)-或–NR5c-；
R5a、R5b和R5c独立地是H或C1-4烷基；
W1是直接连接的键或任选被一或多个独立选择的卤代取代的C1-2亚烷基；
G1是
-C3-6环烷基，任选被一或多个独立选择的卤代取代，
-5-6元杂芳基，包含1至4个独立地选自N、O和S的杂原子，该杂芳基任选被一或多个独立选择的C1-4烷基取代，
-5-7元杂环烯基，包含一个双键和1至3个独立地选自N、O和S的杂原子，该杂环烯基任选被一或多个独立选择的R6取代，
-单环或螺双环4-8元杂环烷基，包含1至3个独立地选自N、O和S的杂原子，该杂环烷基任选被一或多个独立选择的R6取代，
-单环4-6元杂环烷基，包含1至3个独立地选自N、O和S的杂原子，与1或2个苯基稠合，
-C1-4烷基，任选被一或多个独立选择的卤代、-NR7aR7b或C1-4烷氧基取代，该烷氧基任选被一或多个独立选择的卤代取代，
-苯基，任选被一或多个独立选择的卤代或C1-4烷氧基取代，该烷氧基任选被一或多个独立选择的卤代取代；
R6是
-卤代，
-＝O，
--CN，
-–OH，
-–C(＝O)–C1-4烷氧基，任选被一或多个独立选择的卤代取代，
-–C(＝O)–C3-4环烷基，
-–S(＝O)2–C1-4烷基，
-C1-4烷基，任选被一或多个独立选择的C1-3烷氧基、卤代或-OH取代，
-C1-4烷氧基，
-苯基，任选被一或多个独立选择的卤代取代，
-–C(＝O)–单环4-6元杂环烷基，包含1至3个独立地选自N、O和S的杂原子，
--C(＝O)NR8aR8b，或
-5-7元杂芳基，包含1至4个独立地选自N、O和S的杂原子，该杂芳基任选被一或多个独立选择的C1-4烷基取代；
R7a和R7b独立地是H或C1-4烷基，和
R8a和R8b独立地是H或C1-3烷基；
或其药学上可接受的盐、或药学上可接受的溶剂化物、或其药学上可接受的溶剂化物的盐。
7.根据权利要求6使用的化合物，其中所述化合物是根据式IV.Ia的化合物：
Figure FDA0002493225650000091
8.根据权利要求1使用的化合物或其药学可接受的盐，其中所述化合物选自：
9-烯丙基氧基-2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-吡啶-3-基-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-吡啶-4-基-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-[2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基]-苯甲腈,
3-[2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基]-苯甲腈,
4-[2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基]-苯甲腈,
[2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基氧基]-乙腈,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(噁唑-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(吡啶-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(3,5-二氯-苯基)-2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-苯并呋喃-2-基-2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-[2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基]-吲哚-1-甲酸叔丁基酯,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(1H-吲哚-2-基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-甲基-3H-咪唑-4-基乙炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(5-叔丁基-[1,2,4]噁二唑-3-基甲氧基)-2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
5-[2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基]-吡啶-2-甲酸甲基酰胺,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-戊-1-炔基-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(2-吡啶-2-基-乙基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(2-吡嗪-2-基-乙基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(1H-吲哚-5-基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(2-甲氧基-苯基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(1H-吲唑-5-基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(4-甲氧基-苯基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
3-[2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基]-苯甲酰胺,
5-[2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基]-2-氟-苯甲酰胺,
N-{3-[2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基]-苯基}-乙酰胺,
9-环丙基乙炔基-2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(1-羟基-环戊基乙炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-嘧啶-5-基-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-环己-1-烯基-2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(6-甲基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-吡啶-2-基乙炔基-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
5-[2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基]-戊-4-炔腈,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-羟基-丙-1-炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(4-甲氧基-苯基乙炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-吡啶-3-基乙炔基-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
4-[2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基]-N-甲基-苯甲酰胺,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-甲氧基-苯基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(2-氯-苯基)-2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(4-羟基-丁-1-炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基甲氧基)-2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(1-甲基-1H-吡唑-3-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(4-吗啉-4-基-苯基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
3-[2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基]-4-氟-苯甲酰胺,
3-[2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基]-5-氟-苯甲酰胺,
9-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-吡啶-4-基乙炔基-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-甲基-异噁唑-5-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
5-[2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基]-吡啶-2-甲腈,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(6-异丙氧基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(2,3-二甲氧基-苯基)-2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(3-氯-2-甲氧基-吡啶-4-基)-2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(2-甲基-吡啶-4-基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
3-[2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基]-异烟腈,
9-(2,5-二甲氧基-苯基)-2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3,4,5,6-四氢-2H-[1,2']联吡啶基-5'-基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(2,6-二甲氧基-吡啶-3-基)-2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
4-[2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基]-异烟腈,
9-叔丁氧基甲基-2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(2-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(5-苯基-噁唑-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(5-叔丁基-噁唑-2-基甲氧基)-2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(5-环丙基-[1,2,4]噁二唑-3-基甲氧基)-2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(5-乙基-[1,2,4]噁二唑-3-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(5--[1,2,4]噁二唑-3-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-环戊基乙炔基-2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-环己基乙炔基-2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-甲基-丁-1-炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-己-1-炔基-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-[3-(苄基-甲基-氨基)-丙-1-炔基]-2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-羟基-5-甲基-己-1-炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-羟基-丁-1-炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-环丙基-2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-羟基-戊-1-炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-羟基-4-甲基-戊-1-炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-乙基-3-羟基-戊-1-炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-羟基-3-苯基-丁-1-炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(3-苄基氨基-丙-1-炔基)-2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-[(呋喃-2-基甲基)-氨基]-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-[1-(3-甲基-丁基)-1H-吡唑-4-基]-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(5-甲基-呋喃-2-基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-羟基-己-1-炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-[2-((R)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基]-苯甲腈,
2-[2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基]-苯甲腈,
9-(5-环丙基-[1,2,4]噁二唑-3-基甲氧基)-2-((R)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-乙炔基-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-嘧啶-2-基乙炔基-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-苯基氨基-丙-1-炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-羟基-3-吡啶-3-基-丙-1-炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-环戊基氧基甲基-2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-甲氧基-4-甲基-戊-1-炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-环丙基乙炔基-2-((R)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-甲基-丁-1-炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-咪唑-1-基-丙-1-炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(2-环丙基-乙基)-2-((R)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-环戊基氧基甲基-2-((R)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-羟基-3-吡啶-3-基-丙基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-烯丙基氧基-2-((R)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-烯丙基氧基-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((R)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(四氢-吡喃-4-基氧基甲基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙-1-炔基}-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((R)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-戊基-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-环丙基乙炔基-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(2-环丙基-乙基)-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(氧杂环丁烷-3-基氧基甲基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基甲基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(2,2-二甲基-丁基氨基)-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-羟基-4-甲基-戊基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(2-乙基-己基氨基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(2-甲氧基-乙氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(2-乙氧基-乙氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-环丙基甲氧基-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(2-氟-乙氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-丙-1-炔基]-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-[3-(2-乙氧基-乙氧基)-丙-1-炔基]-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-[3-(2-氟-乙氧基)-丙-1-炔基]-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(2,2-二甲基-丙氧基甲基)-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-环己基氧基甲基-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-环丙基甲氧基甲基-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(四氢-吡喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-羟基-丁基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(4,4-二甲基-戊基氧基)-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-甲氧基-4-甲基-戊基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(3-环丙基-丙氧基)-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-环己基氨基-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-羟基-4,4-二甲基-戊基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-环戊基甲氧基甲基-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-甲氧基-丁基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-苯基氨基-丙基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(4-羟基-戊基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(4-羟基-丁基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(环己基-甲基-氨基)-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(环己基甲基-氨基)-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-乙基-3-羟基-戊基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-羟基-3-甲基-丁基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-羟基-戊基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(2,2-二甲基-丙氧基)-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(四氢-吡喃-4-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(4-羟基-4-甲基-戊基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(四氢-吡喃-4-基甲氧基甲基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-甲氧基-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(3-环丙基-丙氧基)-2-((R)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-甲氧基-丙基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-[2-(1-羟基-环戊基)-乙基]-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((R)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(4-羟基-四氢-吡喃-4-基乙炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮.
2-((R)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-甲氧基-丙基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((R)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-[2-(1-羟基-环戊基)-乙基]-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(2-丙氧基-乙氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(2-异丙氧基-乙氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((R)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(2-丙氧基-乙氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((R)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(2-异丙氧基-乙氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,和
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(4-甲氧基-丁基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
9.根据权利要求1使用的化合物或其药学可接受的盐，其中所述化合物选自:
9-甲氧基-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(苯并二氢吡喃-2-基甲氧基)-9-甲氧基-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-2-基甲氧基)-9-甲氧基-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-烯丙基氧基-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-苯并呋喃-2-基甲氧基)-9-甲氧基-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-羟基-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-苄氧基-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(吡啶-3-基甲氧基)-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
[4-氧代-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基氧基]-乙腈,
9-丁氧基-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-环丙基甲氧基-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-苯乙基氧基-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(吡啶-4-基甲氧基)-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(吡啶-2-基甲氧基)-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(吡啶-2-基甲氧基)-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(2-苯氧基-乙氧基)-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-甲氧基-2-(四氢-吡喃-4-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-甲氧基-2-(四氢-吡喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-甲氧基-2-(四氢-吡喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
4-[4-氧代-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基氧基甲基]-苯甲腈,
4-[4-氧代-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基氧基甲基]-苯甲腈,
9-(2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-2-基甲氧基)-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-2-基甲氧基)-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
3-[4-氧代-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基氧基甲基]-苯甲腈,
2-[4-氧代-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基氧基甲基]-苯甲腈,
9-(4-氯-苄氧基)-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(3-氯-苄氧基)-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(2-氯-苄氧基)-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(4-氟-苄氧基)-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(2-硝基-苄氧基)-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
4-[4-氧代-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基氧基甲基]-苯甲酸甲酯,
3-[4-氧代-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基氧基甲基]-苯甲酸甲酯,
3-[4-氧代-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基氧基甲基]-苯甲酸甲酯,
2-(2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-2-基甲氧基)-9-(吡啶-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
[2-(2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基氧基]-乙酸叔丁酯,
2,9-Bis-(2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
[2-(2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基氧基]-乙酸,
9-(3-硝基-苄氧基)-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(3-硝基-苄氧基)-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(4-硝基-苄氧基)-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(3-甲基-苄氧基)-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(4-甲基-苄氧基)-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(4-甲氧基-苄氧基)-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(萘-2-基甲氧基)-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(萘-1-基甲氧基)-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(2-甲基-苄氧基)-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-[2-(2-甲氧基-苯氧基)-乙氧基]-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-[2-(3-甲氧基-苯氧基)-乙氧基]-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-[2-(4-甲氧基-苯氧基)-乙氧基]-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-[2-(2-氯-苯氧基)-乙氧基]-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-[2-(3-氯-苯氧基)-乙氧基]-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-[2-(4-氯-苯氧基)-乙氧基]-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-2-基甲氧基)-9-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-2-基甲氧基)-9-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-2-基甲氧基)-9-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-2-基甲氧基)-9-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-[2-(2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基氧基]-乙酰胺,
2-[2-(2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基氧基]-N,N-二甲基-乙酰胺,
9-(2,2-二甲氧基-乙氧基)-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-[2-(2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基氧基]-2-甲基-丙酰胺,
2-(2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-2-基甲氧基)-9-(1,1-二甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代-乙氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(2-苄氧基-乙氧基)-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2,9-二-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(6-苯基-吡啶-2-基甲氧基)-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-2-基甲氧基)-9-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基甲氧基]-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(6-呋喃-3-基-吡啶-2-基甲氧基)-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(6-嘧啶-5-基-吡啶-2-基甲氧基)-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(1-环丙基-1H-四唑-5-基甲氧基)-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-[4-氧代-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基氧基]-乙酰胺,
N,N-二乙基-2-[4-氧代-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基氧基]-乙酰胺,
N,N-二甲基-2-[4-氧代-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基氧基]-乙酰胺,
N--N-甲基-2-[4-氧代-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基氧基]-乙酰胺,
2-[4-氧代-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基氧基]-N-苯基-乙酰胺,
9-(1-丙基-1H-四唑-5-基甲氧基)-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(噁唑-2-基甲氧基)-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-[2-(2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基氧基]-N,N-二乙基-乙酰胺,
2-[2-(2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基氧基]-N-异丙基-N-甲基-乙酰胺,
2-[2-(2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基氧基]-N-苯基-乙酰胺,
2-(2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-2-基甲氧基)-9-(1-丙基-1H-四唑-5-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(1-丁基-1H-四唑-5-基甲氧基)-2-(2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-2-基甲氧基)-9-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
[2-(2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基氧基]-乙腈,
2-(2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-2-基甲氧基)-9-(噁唑-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-2-基甲氧基)-9-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(1-环丙基-1H-四唑-5-基甲氧基)-2-(2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-2-基甲氧基)-9-(1H-四唑-5-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-烯丙基氧基-2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
N-苄基-2-[2-(2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基氧基]-乙酰胺,
2-(2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-2-基甲氧基)-9-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-2-基甲氧基)-9-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-2-基甲氧基)-9-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-2-基甲氧基)-9-(3-二甲基氨基-丙氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-2-基甲氧基)-9-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-2-基甲氧基)-9-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
5-[2-(2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基氧基甲基]-呋喃-2-甲酸乙酯,
2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-9-(噁唑-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-9-(噁唑-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-9-(噁唑-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-9-(噁唑-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(5-叔丁基-[1,2,4]噁二唑-3-基甲氧基)-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(5-苯基-[1,2,4]噁二唑-3-基甲氧基)-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
[2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基氧基]-乙腈,
[2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基氧基]-乙腈,
[2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基氧基]-乙腈,
2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-9-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-9-(吡啶-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-9-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-9-(1H-四唑-5-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-吡啶-3-基-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
3-[4-氧代-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基]-苯甲腈,
9-苯基-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-9-吡啶-4-基-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
3-[2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基]-苯甲腈,
9-(2-甲氧基-苯基)-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(3-甲氧基-苯基)-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(4-甲氧基-苯基)-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
4-[4-氧代-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基]-苯甲腈,
3-[4-氧代-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基]-苯甲酸,
4-[4-氧代-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基]-苯甲酸,
9-(4-二甲基氨基-苯基)-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
4-[4-氧代-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基]-苯甲酰胺,
2-[4-氧代-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基]-苯甲腈,
9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
N,N-二甲基-3-[4-氧代-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基]-苯甲酰胺,
9-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(2,6-二甲基-苯基)-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(3,5-二甲基-异噁唑-4-基)-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-萘-2-基-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-萘-1-基-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-嘧啶-5-基-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(5-氯-噻吩-2-基)-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-[4-氧代-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基]-吡咯-1-甲酸叔丁基酯,
三氟-甲磺酸4-氧代-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基酯,
2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-9-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-环丙基乙炔基-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-9-(吡啶-4-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-9-吡啶-3-基-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-[2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基]-苯甲腈,
2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-9-(2-甲氧基-苯基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-9-(1H-吲唑-5-基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-9-嘧啶-5-基-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
3-[2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基]-苯甲酰胺,
2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-9-(2-二甲基氨基-苯基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-9-吡啶-3-基乙炔基-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-9-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-9-(4-羟基-丁-1-炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-9-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-9-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-9-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-9-吡啶-4-基乙炔基-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-9-(3-羟基-丙-1-炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-9-(6-甲基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-9-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-环丙基乙炔基-2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-环丙基乙炔基-2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-9-(1-羟基-环戊基乙炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
5-[2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基]-戊-4-炔腈,
2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-9-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-9-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
5-[2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基]-吡啶-2-甲酸甲基酰胺,
2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-9-呋喃-3-基-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-9-吗啉-4-基甲基-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
[2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基氨基]-乙腈,
2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-甲腈,
2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-9-[(噁唑-2-基甲基)-氨基]-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-9-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-9-(5-乙基-[1,2,4]噁二唑-3-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(5-环丙基-[1,2,4]噁二唑-3-基甲氧基)-2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-9-(5-异丙基-[1,2,4]噁二唑-3-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(5-叔丁基-[1,2,4]噁二唑-3-基甲氧基)-2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-9-(3-甲基-异噁唑-5-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(3-氯-2-甲氧基-吡啶-4-基)-2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-9-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
5-[2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基]-吡啶-2-甲腈,
2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-9-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-9-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-9-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-9-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-9-(2,3-二甲氧基-苯基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-9-(2,5-二甲氧基-苯基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-9-(3-羟基-3-苯基-丙-1-炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
3-{3-[2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基]-丙-2-炔基氧基}-丙腈,
2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-9-(3-甲基氨基-丙-1-炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-9-(3-二甲基氨基-丙-1-炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-[3-(苄基-甲基-氨基)-丙-1-炔基]-2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-9-[3-(1,1-二氧代-硫吗啉-4-基)-丙-1-炔基]-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
{3-[2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基]-丙-2-炔基}-脲,
1-{3-[2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-基]-丙-2-炔基}-咪唑烷-2,4-二酮,
9-(3-二乙基氨基-丙-1-炔基)-2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(3-氨基-3-甲基-丁-1-炔基)-2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-9-(四氢-吡喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-9-(1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-9-(3-羟基-丁-1-炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-9-(3-羟基-戊-1-炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-9-(3-羟基-己-1-炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(1-氨基-环己基乙炔基)-2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-9-(3-羟基-5-甲基-己-1-炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-9-(3-乙基-3-羟基-戊-1-炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-9-(3-羟基-3-苯基-丁-1-炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-9-(3-羟基-4-甲基-戊-1-炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-[(R)-1-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基)甲氧基]-9-(噁唑-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-[(R)-1-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基)甲氧基]-9-(噁唑-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-[(S)-1-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基)甲氧基]-9-(噁唑-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(3-丁基氨基-丙-1-炔基)-2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-9-(2-吗啉-4-基-乙氧基甲基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(3-苄基氨基-丙-1-炔基)-2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-9-(3-苯基氨基-丙-1-炔基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺,
2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-9-甲酸(氧杂环丁烷-3-基甲基)-酰胺,
2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-9-吡咯烷-1-基甲基-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(叔丁基氨基-甲基)-2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-9-哌啶-1-基甲基-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-9-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基甲基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-9-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基甲基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基甲氧基)-9-(氧杂环丁烷-3-基氧基甲基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,
9-环丙基乙炔基-2-(4-异丙基-氧杂环丁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮,和
9-环丙基乙炔基-2-((R)-4-异丙基-氧杂环丁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮。
10.根据权利要求1使用的化合物或其药学可接受的盐，其中所述化合物选自:
9-甲氧基-1-甲基-2-[(四氢-呋喃-2-基甲基)-氨基]-10-(2,2,2-三氟-乙氧基)-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
9-环丙基乙炔基-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-10-甲氧基-1-甲基-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(2,2-二氟-环丙基甲氧基)-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-10-甲氧基-1-甲基-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
10-(2,2-二氟-乙氧基)-2-[([1,4]二噁烷-2-基甲基)-氨基]-9-甲氧基-1-甲基-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(2,2-二氟-乙氧基)-10-甲氧基-1-甲基-2-[(四氢-呋喃-2-基甲基)-氨基]-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
10-甲氧基-1-甲基-2-[(四氢-呋喃-2-基甲基)-氨基]-9-(2,2,2-三氟-乙氧基)-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(6-环丙基-吡啶-3-基)-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-10-甲氧基-1-甲基-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-噻吩并[3,4-b][1,4]二噁英-2-基甲氧基)-9,10-二甲氧基-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
三氟-甲磺酸2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-10-甲氧基-1-甲基-4-氧代-6,7-二氢-4H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-9-基酯,
2-[([1,4]二噁烷-2-基甲基)-氨基]-9-甲氧基-1-甲基-10-(2,2,2-三氟-乙氧基)-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
10-(2,2-二氟-乙氧基)-9-甲氧基-1-甲基-2-[(四氢-呋喃-2-基甲基)-氨基]-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-10-甲氧基-1-甲基-9-[6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(6-氟-吡啶-3-基)-10-甲氧基-1-甲基-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
9,10-二-(2,2-二氟-环丙基甲氧基)-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-1-甲基-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(3,3-二氟-环丁基甲氧基)-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-10-甲氧基-1-甲基-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-10-甲氧基-1-甲基-9-(2,2,2-三氟-乙氧基)-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
10-二氟甲氧基-9-甲氧基-1-甲基-2-[(四氢-呋喃-2-基甲基)-氨基]-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
10-(2,2-二氟-乙氧基)-9-甲氧基-1-甲基-2-(四氢-吡喃-2-基甲基)-氨基]-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-10-甲氧基-1-甲基-9-(6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-10-甲氧基-1-甲基-9-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
9-甲氧基-1-甲基-2-[(四氢-吡喃-2-基甲基)-氨基]-10-(2,2,2-三氟-乙氧基)-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(2,2-二氟-乙氧基)-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-10-甲氧基-1-甲基-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
2-[([1,4]二噁烷-2-基甲基)-氨基]-9,10-二甲氧基-1-甲基-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
9-环丙基乙炔基-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-1-甲基-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-2-基甲氧基)-9-羟基-10-甲氧基-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
9-二氟甲氧基-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-10-甲氧基-1-甲基-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
9-环丙基甲氧基-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-10-甲氧基-1-甲基-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(4-乙氧基-3-三氟甲基-苯基)-10-甲氧基-1-甲基-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
9,10-二甲氧基-1-甲基-2-[(四氢-吡喃-2-基甲基)-氨基]-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
8,9-二甲氧基-2-[(四氢-吡喃-2-基甲基)-氨基]-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
9,10-二甲氧基-1-甲基-2-[(四氢-呋喃-2-基甲基)-氨基]-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
10-二氟甲基硫烷基-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-甲氧基-1-甲基-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
9-甲氧基-1-甲基-2-[(四氢-呋喃-2-基甲基)-氨基]-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-10-甲氧基-1-甲基-9-(4-三氟甲氧基-苯基)-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(2,2-二氟-环丙基甲氧基)-1-甲基-2-[(四氢-呋喃-2-基甲基)-氨基]-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
8,9-二甲氧基-1-甲基-2-[(四氢-呋喃-2-基甲基)-氨基]-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-2-基甲氧基)-9,10-二甲氧基-1-甲基-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-甲氧基-1,10-二甲基-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
8,11-二甲氧基-2-[(四氢-吡喃-2-基甲基)-氨基]-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
2-[([1,4]二噁烷-2-基甲基)-氨基]-8,11-二甲氧基-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
8,11-二甲氧基-2-[(四氢-呋喃-2-基甲基)-氨基]-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
2-[(R)-1-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基)甲氧基]-9,10-二甲氧基-1-甲基-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
2-[([1,4]二噁烷-2-基甲基)-氨基]-8,9-二甲氧基-1-甲基-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
10-(2,2-二氟-乙氧基)-9-甲氧基-1-甲基-2-(四氢-吡喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
8,9-二甲氧基-2-[(四氢-呋喃-2-基甲基)-氨基]-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-8,9-二甲氧基-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
2-[(S)-1-(2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基)甲氧基]-9,10-二甲氧基-1-甲基-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-1-甲基-9-(吡啶-2-基甲氧基)-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
2-[([1,4]二噁烷-2-基甲基)-氨基]-8,9-二甲氧基-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-10-甲氧基-1-甲基-4-氧代-6,7-二氢-4H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-9-甲腈,
9-甲氧基-1-甲基-2-(四氢-吡喃-2-基甲氧基)-10-(2,2,2-三氟-乙氧基)-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(2-环丙基-乙基)-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-1-甲基-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(2-环丙基-乙基)-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-1,7,7-三甲基-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-1,7,7-三甲基-9-(吡啶-2-基甲氧基)-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
9,11-二甲氧基-2-[(四氢-呋喃-2-基甲基)-氨基]-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
2-(2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-2-基甲氧基)-9,10-二甲氧基-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9,10-二甲氧基-1-甲基-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
甲磺酸2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-10-甲氧基-1-甲基-4-氧代-6,7-二氢-4H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-9-基酯,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-1,7,7-三甲基-9-戊基-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-1-甲基-9-(3-甲基-丁基)-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-10-甲氧基-1-甲基-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9,10-二甲氧基-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
8,11-二甲氧基-2-(四氢-吡喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(5-乙基-[1,2,4]噁二唑-3-基甲氧基)-1-甲基-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
2-[([1,4]二噁烷-2-基甲基)-氨基]-9,11-二甲氧基-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
8,9-二甲氧基-2-(四氢-吡喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,2-(2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-2-基甲氧基)-9-甲氧基-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
9-甲氧基-1-甲基-10-(吡啶-2-基甲氧基)-2-[(四氢-呋喃-2-基甲基)-氨基]-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(3,5-二甲基-异噁唑-4-基)-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-1-甲基-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
9-苄氧基-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-1-甲基-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
9,11-二甲氧基-2-[(四氢-吡喃-2-基甲基)-氨基]-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-羟基-10-甲氧基-1-甲基-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
8,9-二甲氧基-1-甲基-2-[(四氢-吡喃-2-基甲基)-氨基]-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
9-苄氧基-1-环丙基-2-[(四氢-呋喃-2-基甲基)-氨基]-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-8,11-二甲氧基-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-1-甲基-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-1,7,7-三甲基-9-(噁唑-2-基甲氧基)-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
9,11-二甲氧基-2-(四氢-吡喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-1-甲基-9-(四氢-吡喃-4-基)-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
9-苄氧基-2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-1,7,7-三甲基-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
[2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-1-甲基-4-氧代-6,7-二氢-4H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-9-基氧基]-乙腈,
9-环丙基乙炔基-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-1,7,7-三甲基-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
9,10-二甲氧基-1-甲基-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-1-甲基-9-(3-甲基-丁-1-炔基)-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(5,6-二氢-[1,4]二噁英-2-基)-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-1-甲基-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-乙氧基-1-甲基-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
[2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-1-乙基-4-氧代-6,7-二氢-4H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-9-基氧基]-乙腈,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-1-甲基-9-(1-丙基-1H-四唑-5-基甲氧基)-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-8,9-二甲氧基-1-甲基-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
8,11-二甲氧基-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
9-[1,4]二噁烷-2-基-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-1-甲基-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-甲氧基-1-甲基-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-8-羟基-9-甲氧基-1-甲基-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(1-环丙基-1H-四唑-5-基甲氧基)-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-1-甲基-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-1-甲基-4-氧代-9-(2,2,2-三氟-乙氧基)-6,7-二氢-4H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-10-甲腈,
2,9-二-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-1-甲基-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9,11-二甲氧基-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
8,9-二甲氧基-1-甲基-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-1-甲基-9-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
9-环丙基乙炔基-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-1-乙基-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
9,10-二甲氧基-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-1-乙基-9-(吡啶-2-基甲氧基)-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-1-乙基-9-(1H-四唑-5-基甲氧基)-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
2-环己基甲氧基-9,10-二甲氧基-1-甲基-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,9,10-二甲氧基-1-甲基-2-[(四氢-吡喃-3-基甲基)-氨基]-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-1-乙基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
9,10-二甲氧基-1-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基甲氧基)-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
9-环丙基甲氧基-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-1,7,7-三甲基-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
8,9-二甲氧基-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-1-乙基-9-(3-甲氧基-丁-1-炔基)-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
8,9-二甲氧基-1-甲基-2-(四氢-吡喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
9-苄氧基-1-环丙基-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-1-乙基-9-(3-甲基-丁-1-炔基)-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
三氟-甲磺酸2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-1-乙基-4-氧代-6,7-二氢-4H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-9-基酯,
9-(2-环丙基-乙基)-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-1-乙基-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
9-环丙基甲氧基-2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-1-甲基-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-1-乙基-9-(3-甲基-丁基)-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
9,11-二甲氧基-2-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-羟基-1,7,7-三甲基-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-甲氧基-1-甲基-4-氧代-6,7-二氢-4H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-10-甲腈,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-1-乙基-9-戊基-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
1-环丙基-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-戊基-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
9-苄氧基-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-1-异丙基-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-1-乙基-9-(3-甲氧基-丁基)-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
1-环丙基-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-甲基-丁基)-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
1-环丙基-9-(2-环丙基-乙基)-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
三氟-甲磺酸1-环丙基-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-4-氧代-6,7-二氢-4H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-9-基酯,
三氟-甲磺酸2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-1-异丙基-4-氧代-6,7-二氢-4H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-9-基酯,
1-环丙基-9-环丙基乙炔基-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-1-异丙基-9-(3-甲基-丁基)-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-羟基-8-甲氧基-1-甲基-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
9-(2-环丙基-乙基)-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-1-异丙基-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
1-环丙基-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-甲基-丁-1-炔基)-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(2-甲氧基-乙氧基)-1-甲基-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-1-异丙基-9-(3-甲基-丁-1-炔基)-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
9-环丙基乙炔基-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-1-异丙基-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-羟基-1-甲基-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
三氟-甲磺酸2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-1-甲基-4-氧代-6,7-二氢-4H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-9-基酯,
2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-1-乙基-9-羟基-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
9-甲氧基-2-[(四氢-呋喃-2-基甲基)-氨基]-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
10-羟基-9-甲氧基-1-甲基-2-[(四氢-吡喃-2-基甲基)-氨基]-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
2-[([1,4]二噁烷-2-基甲基)-氨基]-10-羟基-9-甲氧基-1-甲基-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,
10-羟基-9-甲氧基-1-甲基-2-(四氢-吡喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮,和
10-苄氧基-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-甲氧基-1-甲基-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮。
11.根据权利要求1使用的化合物或其药学可接受的盐，其中所述化合物选自:
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-9,10-二甲氧基-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
9,10-二甲氧基-1-甲基-4-(四氢呋喃-2-基甲基氨基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,1-乙基-9-羟基-4-(四氢呋喃-2-基甲基氨基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
9,10-二甲氧基-4-[(四氢-呋喃-2-基甲基)-氨基]-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-酮,
4-[([1,4]二噁烷-2-基甲基)-氨基]-9,10-二甲氧基-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-酮,
4-[[(2R)-1,4-二噁烷-2-基]甲基氨基]-9,10-二甲氧基-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
9-(2,2-二氟-环丙基甲氧基)-1-甲基-4-[(四氢-呋喃-2-基甲基)-氨基]-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-酮,
1-甲基-4-(四氢呋喃-2-基甲基氨基)-9-(2,2,2-三氟乙氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
-甲基-4-[(四氢-呋喃-2-基甲基)-氨基]-9-(四氢-呋喃-2-基氧基)-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-酮,
8,9-二甲氧基-1-甲基-4-(四氢呋喃-2-基甲基氨基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-8,9-二甲氧基-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
9-(2,2-二氟乙氧基)-1-甲基-4-(四氢吡喃-2-基甲基氨基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
1-甲基-4-(四氢吡喃-2-基甲基氨基)-9-(2,2,2-三氟乙氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
8,9-二甲氧基-1-甲基-4-(四氢吡喃-2-基甲基氨基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
4-(1,4-二噁烷-2-基甲基氨基)-8,9-二甲氧基-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-9-(2,2,2-三氟乙氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
4-(1,4-二噁烷-2-基甲基氨基)-8,9-二甲氧基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
8,9-二甲氧基-4-(四氢呋喃-2-基甲基氨基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
4-(1,4-二噁烷-2-基甲基氨基)-9-羟基-8-甲氧基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
4-(1,4-二噁烷-2-基甲基氨基)-8-羟基-9-甲氧基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
9-(2,2-二氟-乙氧基)-4-[([1,4]二噁烷-2-基甲基)-氨基]-8-甲氧基-1-甲基-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-酮,
9-(2,2-二氟-乙氧基)-8-甲氧基-1-甲基-4-[(四氢-呋喃-2-基甲基)-氨基]-6,7-二氢-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-酮,
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-9-甲腈,
9-(2,2-二氟乙氧基)-1-乙基-4-(四氢呋喃-2-基甲基氨基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
1-乙基-4-(四氢呋喃-2-基甲基氨基)-9-(2,2,2-三氟乙氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
8,9-二甲氧基-1-甲基-4-(四氢呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
8,9-二甲氧基-1-甲基-4-(四氢吡喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-9-(四氢吡喃-4-基甲氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-9-(2-吡啶基甲氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-9-[[3-(三氟甲氧基)苯基]甲氧基]-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
9-苄氧基-4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
9-苄氧基-4-[[(2R)-1,4-二噁烷-2-基]甲基氨基]-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
9-(2,2-二氟乙氧基)-4-[[(2R)-1,4-二噁烷-2-基]甲基氨基]-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
4-[[(2R)-1,4-二噁烷-2-基]甲基氨基]-1-甲基-9-(2,2,2-三氟乙氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
[4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-9-基]三氟甲磺酸酯，
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-9-[(1-甲基吡唑-4-基)甲氧基]-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
9-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-9-(1-乙基吡唑-4-基)-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-9-四氢吡喃-4-基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
1-甲基-4-[[(2S)-四氢呋喃-2-基]甲基氨基]-9-(2,2,2-三氟乙氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
1-甲基-9-[(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基]-4-(四氢呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
1-甲基-9-[(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基]-4-(四氢吡喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
1-甲基-9-(2-吡啶基甲氧基)-4-(四氢呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
1-甲基-9-(2-吡啶基甲氧基)-4-(四氢吡喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
1-甲基-4-(四氢呋喃-2-基甲氧基)-9-(四氢吡喃-3-基甲氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
1-甲基-4-(四氢吡喃-2-基甲氧基)-9-(四氢吡喃-3-基甲氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-9-(四氢吡喃-3-基甲氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
1-甲基-9-[(6-甲基-3-吡啶基)甲氧基]-4-(四氢呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
1-甲基-9-[(6-甲基-3-吡啶基)甲氧基]-4-(四氢吡喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-9-[(6-甲基-3-吡啶基)甲氧基]-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
9-(2-二甲基氨基乙氧基)-1-甲基-4-(四氢呋喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
9-(2-二甲基氨基乙氧基)-1-甲基-4-(四氢吡喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
9-(2-二甲基氨基乙氧基)-4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
[4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-9-基]甲磺酸酯，
1-甲基-9-(2-吡啶基甲氧基)-4-[[(2S)-四氢呋喃-2-基]甲氧基]-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-9-[(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基]-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
9-(二氟甲氧基)-4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
4-[4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-9-基]哌嗪-1-甲酸叔丁基酯,
9-(2,2-二氟乙氧基)-4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
4,9-二[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-9-吗啉代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-9-苯基硫烷基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
9-(4,4-二氟-1-哌啶基)-4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-9-哌嗪-1-基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
9-(苯磺酰基)-4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-9-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
9-[4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-基]-4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
N-[4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-9-基]环丙烷甲酰胺,
3-[4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-9-基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯,
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-9-[2-(三氟甲氧基)乙氧基]-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
N-[4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-9-基]-N-甲基-环丙烷甲酰胺,
4-[4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-9-基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁基酯,
4-[4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-9-基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯,
4-[4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-9-基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸甲基酯,
4-[4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-9-基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸乙酯,
4-[4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-9-基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸异丙基酯,
4-[4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-9-基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸2,2,2-三氟乙基酯,
4-[4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-9-基]哌啶-1-甲酸甲基酯,
4-[4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-9-基]哌啶-1-甲酸乙酯,
4-[4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-9-基]哌啶-1-甲酸异丙基酯,
4-[4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-9-基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟乙基酯,
N-环丙基-4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-9-甲酰胺,
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-9-羟基-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
9-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-9-(6-氧杂-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
N-环丙基-4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-N,1-二甲基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-9-甲酰胺,
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-9-甲氧基-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
4-(1,4-二噁烷-2-基甲氧基)-1-甲基-9-(2,2,2-三氟乙氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-9-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-9-[3-(1-羟基-1-甲基-乙基)氮杂环丁烷-1-基]-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
9-(氮杂环丁烷-1-基)-4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-9-(3-甲基磺酰基氮杂环丁烷-1-基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-9-(3-吡唑-1-基氮杂环丁烷-1-基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
9-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)-4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
1-[4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-9-基]氮杂环丁烷-3-甲酸甲基酯,
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-9-(3-吡啶基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-9-(3-氟苯基)-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-9-(4-吡啶基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-9-(2-吡啶基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-9-(3-甲基-2-吡啶基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-9-(4-甲基-2-吡啶基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
3-[[4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-9-基]氧基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯,
3-氘代-9-(1-氘代-2,2-二氟-乙烯基氧基)-4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
9-(1,1-二氘代-2,2,2-三氟-乙氧基)-4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
9-苄氧基-1-甲基-4-(氧杂环丁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
9-苄氧基-1-甲基-4-[[(2S)-四氢呋喃-2-基]甲氧基]-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
9-苄氧基-1-甲基-4-(四氢吡喃-2-基甲氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-9-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-9-(4-甲氧基-1-哌啶基)-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-9-[4-(哌啶-1-羰基)-1-哌啶基]-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-9-(4-苯基-1-哌啶基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
1-[4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-9-基]哌啶-4-甲酸甲基酯,
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-9-[4-(乙氧基甲基)-1-哌啶基]-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-9-(1-哌啶基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-9-(3-甲基-1-哌啶基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-9-[4-(4-氟苯基)-1-哌啶基]-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
9-[1-(环丙烷羰基)氮杂环丁烷-3-基]氧基-4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-9-[1-(2,2,2-三氟乙酰基)氮杂环丁烷-3-基]氧基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
3-[[4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-9-基]氧基]氮杂环丁烷-1-甲酸乙基酯,
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-9-[4-(3-吡啶基氧基)-1-哌啶基]-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
1-[4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-9-基]哌啶-4-甲腈,
9-(3,3-二氟-1-哌啶基)-4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-9-异丙基-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
3-氘代-4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-9-(2,2,2-三氟乙氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
3-氘代-4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-9-(1,1,2,2-四氘代-2-氟-乙氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
3-[[4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-9-基]氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯,
4-[[4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-9-基]氧基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯,
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-9-[甲基(3,3,3-三氟丙基)氨基]-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-9-吡咯烷-1-基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
9-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-9-[3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-9-[4-(三氟甲基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-9-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-9-(3-氟-1-哌啶基)-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
9-咔唑-9-基-4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
9-(3,5-二甲基-1-哌啶基)-4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
9-(3,3-二甲基吡咯烷-1-基)-4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
9-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-9-[4-(三氟甲基)-1-哌啶基]-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-9-(4-甲基-1-哌啶基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-9-(2,2,2-三氟乙基氨基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-9-(2-甲基-1-哌啶基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
9-[1-(环丙烷羰基)吡咯烷-3-基]氧基-4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
3-[[4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-9-基]氧基]吡咯烷-1-甲酸乙基酯,
9-[1-(环丙烷羰基)氮杂环丁烷-3-基]-4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
3-[4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-9-基]氮杂环丁烷-1-甲酸乙基酯,
3-[4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-9-基]-N,N-二甲基-氮杂环丁烷-1-甲酰胺,
3-[4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-9-基]-N-异丙基-氮杂环丁烷-1-甲酰胺,
3-[[4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-9-基]氧基]-N,N-二甲基-氮杂环丁烷-1-甲酰胺,
3-[4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-9-基]-N-异丙基-氮杂环丁烷-1-甲酰胺,
9-苄氧基-4-[(4,4-二甲基氧杂环丁烷-2-基)甲氧基]-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
9-苄氧基-1-甲基-4-[(2-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基]-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
9-苄氧基-4-[(5,5-二甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基]-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-9-(2,2,3,3,3-无氟丙氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮,
4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-9-(2-氧代吡咯烷-1-基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮，和
3-氘代-4-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]-1-甲基-9-(1,1,2,2-四氘代-2-氟-乙氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮。
12.用于预防和/或治疗一种或多种纤维化疾病的药物组合物，包含根据权利要求1-11任一项的化合物或其药学可接受的盐和药学可接受的载体。
13.根据权利要求12使用的药物组合物，包含其他治疗剂。
14.根据权利要求1-11任一项使用的化合物或其药学可接受的盐或根据权利要求12使用的药物组合物，其中所述纤维化疾病是NASH。
15.根据权利要求1-11任一项使用的化合物或其药学可接受的盐或根据权利要求12使用的药物组合物，其中所述纤维化疾病是IPF。
16.根据权利要求13使用的药物组合物，其中其他治疗剂是纤维化疾病治疗剂。
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