BR112020006137A2 - formas cristalinas de imunomoduladores - Google Patents

Abstract

A invenção refere-se a formas cristalinas de um composto de 1,2,4-oxadiazol 3-substituído, incluindo uma forma cristalina anidra, métodos de sua preparação e preparações farmacêuticas relacionadas da mesma. A invenção também se refere a preparações adequadas para usos farmacêuticos, veterinários e agrícolas relevantes.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMAS CRISTALINAS DE IMUNOMODULADORES".

PEDIDOS RELACIONADOS

[001] Este pedido reivindica o benefício do pedido internacional nº PCT/CN2017/104.485, depositado em 29 de setembro de 2017. O conteúdo deste pedido está aqui incorporado a título de referência em sua totalidade.

FUNDAMENTOS

[002] O sistema imunológico em mamíferos regula a ativação e a inativação de linfócitos através de vários mecanismos durante e após uma resposta imunológica. Entre estes mecanismos, existem mecanismos que modulam especificamente a resposta imunológica conforme e quando necessário.

[003] Os compostos de 1,2,4-oxadiazol 3-substituído agem como imunomoduladores. Desta forma, os compostos de 1,2,4-0xadiazol 3- substituído podem ser usados no tratamento de câncer, distúrbios imunológicos, distúrbios de imunodeficiência, distúrbios inflamatórios, doenças infecciosas e rejeição de transplante.

[004] Dados os benefícios terapêuticos associados aos compostos de 1,2,4-oxadiazol 3-substituído, há uma necessidade por composições aprimoradas destes compostos. Adicionalmente, são necessários métodos aprimorados para a preparação e formulação de compostos de 1,2,4-0xadiazol 3-substituído.

SUMÁRIO

[005] Um aspecto da invenção se refere a um composto cristalino anidro que tem a estrutura da fórmula (1), NH? Do A q x NA oH HoN TS N So.

[006] Um outro aspecto da invenção se refere a métodos para preparar os compostos cristalinos anidros da fórmula (1).

[007] Em certas modalidades, a presente invenção fornece uma preparação farmacêutica adequada para uso num paciente humano, que compreende um composto cristalino anidro da fórmula (1), e um ou mais —excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Em certas modalidades, as preparações farmacêuticas podem ser para uso no tratamento ou prevenção de uma condição ou doença conforme descrito no presente documento.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[008] A Figura 1 mostra os padrões de XRPD da Forma A de fórmula (1).

[009] A Figura 2 mostra os padrões de XRPD da Forma A de fórmula (1) anidra a partir de condições de cristalização diferentes.

[010] A Figura 3A mostra cristais a partir da torta úmida formada com 5% em peso de cristais-semente e a adição de EtOH durante 8 h usando microscopia por luz polarizada.

[011] A Figura 3B mostra cristais a partir da torta seca formada com 5% em peso de cristais-semente e a adição de EtOH durante 8 h usando microscopia por luz polarizada.

[012] A Figura 4A mostra cristais a partir da torta úmida formada com 5% em peso de cristais-semente e a adição de EtOH durante 4 h usando microscopia por luz polarizada.

[013] A Figura 4B mostra cristais a partir da torta seca formada com 5% em peso de cristais-semente e a adição de EtOH durante 4 h usando microscopia por luz polarizada.

[014] A Figura 5A mostra cristais a partir da torta úmida formada com 1% em peso de cristais-semente e a adição de EtOH durante 4 h usando microscopia por luz polarizada.

[015] A Figura 5B mostra cristais a partir da torta seca formada com 1% em peso de cristais-semente e a adição de EtOH durante 4 h usando microscopia por luz polarizada.

[016] A Figura 6A mostra cristais a partir da torta úmida formada com 5% em peso de cristais-semente e a adição de EtOH/H2O durante 4 h usando microscopia por luz polarizada.

[017] A Figura 6B mostra cristais a partir da torta seca formada com 5% em peso de cristais-semente e a adição de EtOH/H2O durante 4 h usando microscopia por luz polarizada.

[018] A Figura 7 mostra a análise termogravimétrica e termograma de calorimetria de varredura diferencial da Forma A anidra.

[019] A Figura 8 mostra uma comparação entre padrões de XRPD da Forma A de fórmula (1) anidra inicialmente, a 25, 60% de umidade relativa (RH); 40T, 75% de RH; e 60€ após três me ses em comparação com uma amostra de referência de Forma A na forma sólida.

[020] A Figura 9 mostra uma comparação entre padrões de XRPD da Forma A de fórmula (1|) anidra em água a 20º; em água a 30%; e Forma A após o teste de solubilidade.

[021] A Figura 10 mostra uma isoterma de sorção de vapor dinâmica da Forma A de fórmula (I) anidra.

[022] A Figura 11 mostra uma comparação entre padrões de XRPD da Forma A de fórmula (1) anidra antes e depois da sorção de vapor dinâmica.

[023] A Figura 12A mostra a unidade assimétrica do cristal único de Forma A da fórmula (1) anidra.

[024] A Figura 12B mostra uma transferência de próton proposta para formar um zwitteríon no cristal de Forma A da fórmula (1) anidra.

[025] A Figura 12C mostra a fórmula molecular da Forma A de fórmula (1) anidra no cristal único.

[026] A Figura 13 mostra uma comparação entre padrões de XRPD da Forma A de fórmula (1) anidra com base numa amostra e conforme calculado a partir da estrutura de cristal único.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[027] Em certas modalidades, a invenção fornece um composto cristalino anidro que tem a estrutura da fórmula (1), NH? Ho A E Nor

POD (1).

[028] Em algumas modalidades, a invenção fornece um composto cristalino anidro que tem a estrutura da fórmula (1) que mostra todos os átomos, NH> Ho. Y H At o $ OH N—OoO o (1).

[029] Em certas modalidades, um composto cristalino da fórmula (1) não é solvatado (por exemplo, a retícula de cristal não compreende moléculas de um solvente). Em certas modalidades, o composto cristalino da fórmula (1) é anidro ou substancialmente anidro.

[030] Qualquer composto cristalino descrito no presente documento pode ser usado na fabricação de um medicamento para o tratamento de quaisquer doenças ou condições divulgadas no presente documento.

[031] Em certas modalidades, os compostos da presente invenção podem se reunir em mais de uma formação de cristais. Estas formas diferentes são entendidas como "polimorfos" no presente documento.

[032] Em certas modalidades, o polimorfo do composto cristalino é caracterizado pela difração de raios X de pó (XRD). 6 representa o ângulo de difração, medido em graus. Em certas modalidades, o difratômetro usado em medições de XRD mede o ângulo de difração como duas vezes o ângulo de difração 8. Desta forma, em certas modalidades, os padrões de difração descritos no presente documento se referem à intensidade de raios X medida contra o ângulo 28.

[033] Em certas modalidades, um composto cristalino anidro da fórmula (1) tem valores de 28 de 18,8 + 0,2, 20,5 + 0,2, 26,4 + 0,2, 27,5 + 0,2 e 32,0 + 0,2. Em modalidades adicionais, o composto cristalino anidro tem valores de 28 de 18,8 + 0,2, 20,5 + 0,2, 26,1 + 0,2, 26,4 + 0,2, 27,5 + 0,2, 30,6 + 0,2 e 32,0 + 0,2. Em mais outras modalidades, o composto cristalino anidro tem valores de 28 de 15,8 + 0,2, 16,5 + 0,2, 18,8 + 0,2, 20,5 + 0,2, 25,5 + 0,2, 26,1 + 0,2, 26,4 + 0,2, 27,5 + 0,2, 30,6 + 0,2 e 32,0 + 0,2. Em ainda outras modalidades, o composto cristalino anidro tem valores de 20 de 15,8 + 0,2, 16,5 + 0,2, 18,8 + 0,2, 20,5 t+ 0,2, 21,8 + 0,2, 22,3 + 0,2, 24,2 + 0,2, 25,5 + 0,2, 26,1 + 0,2, 26,4 + 0,2, 27,5+0,2, 30,4 + 0,2, 30,6 + 0,2 e 32,0 + 0,2. Em algumas modalidades, o composto cristalino anidro tem valores de 20 selecionados dos seguintes picos listados na Tabela 1 + 0,2. TABELA 1 PICOS EXEMPLIFICADORES DA FORMA A [2 Teta]

[2 Teta] [ame qem | comem | mem ss

[034] Em certas modalidades, um composto anidro cristalino da fórmula (1) tem um padrão de XRD substancialmente conforme mostrado na Figura 1, rotulado como Forma A.

[035] Em algumas modalidades, um composto anidro cristalino da fórmula (1) mostra uma fusão/decomposição por calorimetria de varredura diferencial (DSC) com uma temperatura inicial na faixa selecionada de cerca de 197% a cerca de 210, cer ca de 201T a cerca de 206€C, e cerca de 202%€C a cerca de 205€. Em certas modalidades, um composto cristalino da fórmula (1) não é solvatado (por exemplo, a retícula de cristal não compreende moléculas de um solvente).

[036] Em certas modalidades, a invenção se refere a uma composição farmacêutica que compreende um composto cristalino anidro da fórmula (1) e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Em certas modalidades, a composição farmacêutica é selecionada de comprimidos, cápsulas e suspensões.

[037] O termo "substancialmente puro, conforme usado no presente documento, se refere a um polimorfo cristalino anidro que é mais que 90% puro, o que significa que contém menos que 10% de qualquer outro composto, incluindo o composto amorfo correspondente ou um polimorfo alternativo do sal cristalino. De preferência, o polimorfo cristalino anidro é mais que 95% puro ou até maior que 98% puro.

MÉTODOS PARA FABRICAÇÃO DAS FORMAS CRISTALINAS ANIDRAS DO COMPOSTO DA FÓRMULA (1)

[038] Em certas modalidades, a invenção se refere a um método preparar um composto cristalino anidro que tem a estrutura da fórmula (1), que compreende:

[039] a) fornecer uma mistura que compreende um composto da fórmula (1) e um solvente; e

[040] b) cristalizar o composto da fórmula (1) a partir da mistura que compreende o composto da fórmula (1).

[041] Em certas modalidades, a mistura que compreende o composto da fórmula (1) e o solvente é uma mistura de reação.

[042] Em certas modalidades, a mistura que compreende o composto da fórmula (1) é uma solução. Em certas modalidades, a solução compreende um composto da fórmula (1) dissolvido num solvente. Em algumas modalidades, a solução compreende um material sólido bruto que compreende o composto da fórmula (1) dissolvido num solvente. Em algumas modalidades, a solução compreende uma mistura de reação.

[043] Em certas modalidades, a mistura é uma pasta fluida ou uma suspensão. Em certas modalidades, a pasta fluida ou a suspensão compreende material sólido bruto que compreende o composto da fórmula (1).

[044] Em certas modalidades das soluções, pastas fluidas e suspensões divulgadas no presente documento, o material sólido bruto que compreende o composto da fórmula (1) é menos que 70% puro, menos que 75% puro, menos que 80% puro, menos que 85% puro ou menos que 90% puro em relação ao composto da fórmula (1). Em certas modalidades, o material sólido bruto que compreende o composto da fórmula (|) é menos que 90% puro em relação ao composto da fórmula (1). Em certas modalidades, o material sólido bruto compreende cerca de 70% a cerca de 90% do composto da fórmula (1). Em algumas modalidades, a pureza do material sólido bruto é de cerca de 70% a cerca de 90% em relação ao composto da fórmula (1).

[045] Em certas modalidades, após a cristalização, o composto da fórmula (1) é substancialmente puro. Em algumas modalidades, a forma cristalina anidra do composto da fórmula (1) é mais que 90% puro. Em algumas modalidades, a pureza da forma cristalina anidra do composto da fórmula (1) é selecionada de maior que 90%, maior que 91%, maior que 92%, maior que 93%, maior que 94%, maior que 95%, maior que 96%, maior que 97%, maior que 98% e maior que 99%. Em algumas modalidades, a pureza da forma cristalina anidra do composto da fórmula (|) é maior que 95%. Em algumas modalidades, a pureza da forma cristalina anidra do composto da fórmula (1) é maior que 98%. Em algumas modalidades, a pureza da forma cristalina anidra do composto da fórmula (1) é selecionada de cerca de 90%, cerca de 91%, cerca de 92%, cerca de 93%, cerca de 94%, cerca de 95%, cerca de 96%, cerca de 97%, cerca de 98% e cerca de 99%.

[046] Em certas modalidades, o composto cristalino produzido pelos métodos da invenção é anidro. Em certas modalidades, é fornecido no presente documento um método preparar um composto cristalino anidro que tem a estrutura da fórmula (|):

NH2

ADI

NA OH Sal Cs H O ();

[047] que compreende:

[048] a) fornecer uma mistura que compreende um composto da fórmula (1) e um solvente; e

[049] b) cristalizar o composto da fórmula (1) a partir da mistura que compreende o composto da fórmula (1).

[050] Em algumas modalidades, o vapor de solvente se difunde lentamente numa amostra sólida.

[051] Em certas modalidades, a mistura que compreende o composto da fórmula (|) é uma solução e a etapa de cristalizar o composto a partir da mistura compreende levar a solução à sobressaturação para fazer com que o composto da fórmula (|) precipite da solução.

[052] Em certas modalidades, a ação de levar a mistura que compreende o composto da fórmula (1) à sobressaturação compreende a adição lenta de um antissolvente, tal como heptanos, hexanos, etanol, ou um outro líquido polar ou não polar miscível com uma solução aquosa, permitir que a solução resfrie (com ou sem semear a solução), reduzir o volume da solução ou qualquer combinação dos mesmos. Em certas modalidades, o antissolvente é etanol. Em certas modalidades, a ação de levar a mistura que compreende o composto da fórmula (1) à sobressaturação compreende adicionar um antissolvente, resfriar a solução até a temperatura ambiente ou mais baixa e reduzir o volume da solução, por exemplo, mediante a evaporação do solvente a partir da solução. Em certas modalidades, a ação de permitir que a solução resfrie pode ser passiva (por exemplo, permitir que a solução permaneça em temperatura ambiente) ou ativa (por exemplo, resfriar a solução num banho de gelo ou congelador).

[053] Em certas modalidades, a ação de levar a mistura que compreende o composto da fórmula (1) à sobressaturação compreende adicionar um antissolvente, manter uma temperatura de solução em temperatura ambiente ou mais alta e reduzir o volume da solução, por exemplo, mediante a evaporação do solvente a partir da solução. Em algumas modalidades, a etapa de levar a solução à sobressaturação compreende manter uma temperatura de solução em temperatura ambiente ou mais alta. Em algumas modalidades, a etapa de levar a solução à sobressaturação compreende manter uma temperatura de solução acima de cerca de 20. Em algumas modalida des, a etapa de levar a solução à sobressaturação compreende manter uma temperatura de solução em cerca de 20%, cerca de 250, cerca de 30, cerca de 35T, cerca de 40T, cerca de 45€, cerca de 50, cerca de 55C, cerca de 60T, cerca de 65º ou cerc a de 70.

[054] Em certas modalidades, o método de preparação compreende adicionalmente isolar os cristais, por exemplo, por meio da filtração dos cristais, por meio da decantação de fluido a partir dos cristais ou por meio de qualquer outra técnica de separação adequada. Em modalidades adicionais, o método de preparação compreende adicionalmente lavar os cristais.

[055] Em certas modalidades, o método de preparação compreende adicionalmente induzir a cristalização. O método também pode compreender secar os cristais, por exemplo, sob pressão reduzida. Em certas modalidades, a indução de precipitação ou cristalização compreende nucleação secundária, em que a nucleação ocorre na presença de cristais-semente ou interações com o ambiente (paredes do cristalizador, impulsores de agitação, sonicação, etc.).

[056] Em outras modalidades, o solvente é acetonitrila, éter dietílico, N N-dimetilacetamida (DMA), dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), diclorometano, etanol, acetato de etila,

heptanos, hexanos, acetato de isopropila, metanol, metiletil cetona, N- metil-2-pirrolidona — (NMP), | tetraidrofurano, tolueno, 2-propanol (isopropanol), 1-butanol, água ou qualquer combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, o solvente é diclorometano. Em algumas modalidades, o solvente é tetraidrofurano.

[057] Em algumas modalidades, o antissolvente é selecionado de tetraidrofurano, metanol, isopropanol, éter dietílico, etanol, 1,4-dioxano, acetonitrila e acetona. Em algumas modalidades, a uma solução aquosa que compreende o composto da fórmula (1) é lentamente adicionado um antissolvente.

[058] Em algumas modalidades, o antissolvente é selecionado de tetraidrofurano, metanol, isopropanol, 1,4-dioxano, acetonitrila e acetona. Em algumas modalidades, um antissolvente se difunde lentamente numa solução aquosa que compreende o composto da fórmula (1).

[059] Em algumas modalidades, uma pasta fluida que compreende o composto da fórmula (|) e um solvente foram misturados antes de isolar os sólidos. Em algumas modalidades, o isolamento dos sólidos é por meio de filtração ou centrifugação.

[060] Em algumas modalidades, a pasta fluida é mantida em temperatura ambiente ou mais alta. Em algumas modalidades, a pasta fluida é mantida numa temperatura acima de cerca de 20T. Em algumas modalidades, a pasta fluida é mantida numa temperatura de cerca de 20, cerca de 25, cerca de 30, cerca de 35, cerca de 40T, cerca de 45CT, cerca de 50T, cerca de 55T, cerca de 60C, cerca de 65 ou cerca de 70.

[061] Em certas modalidades, o solvente é uma mistura que compreende água. Em algumas modalidades preferenciais, o solvente é uma mistura que compreende água e etanol, isopropanol, metanol ou tetraidrofurano. Em certas modalidades preferenciais, por exemplo,

para obter a Forma A, o solvente é uma mistura que compreende água e isopropanol ou água e etanol.

[062] Em algumas modalidades, o solvente é uma mistura que compreende EtoH:H2O numa razão em volume para volume selecionada de 19:2, 5:1, 2:1, 1:1 e 1:9. Em algumas modalidades, o solvente é uma mistura que compreende etanol e água à qual etanol adicional ou uma mistura de etanol e água é adicionada. Em algumas modalidades, a mistura compreende o composto da fórmula (|) e um solvente de 2:1 EtOH:H2O (v/v), então, uma mistura de 19:2 EtOH:H2O é adicionada para cristalização.

[063] Em certas modalidades, é fornecido no presente documento um método preparar um composto cristalino anidro que tem a estrutura da fórmula (l), que compreende:

[064] a) fornecer uma mistura que compreende um composto da fórmula (1) e um solvente;

[065] b) adicionar um antissolvente à mistura; e

[066] c) cristalizar o composto da fórmula (1) a partir da mistura que compreende o composto da fórmula (1).

[067] Em algumas modalidades dos métodos divulgados no presente documento, o método compreende adicionalmente adicionar cristais-semente.

[068] Em algumas modalidades, a cristalização é auxiliada por semeadura ou carregamento de semente, isto é, adicionar cristais- semente à mistura. Em algumas modalidades, os cristais-semente são adicionados numa porcentagem em peso da mistura total selecionada de cerca de 1% em peso, cerca de 2% em peso, cerca de 3% em peso, cerca de 4% em peso, cerca de 5% em peso, cerca de 6% em peso, cerca de 7% em peso, cerca de 8% em peso, cerca de 9% em peso e cerca de 10% em peso. Em algumas modalidades, os cristais-semente são adicionados numa porcentagem em peso da mistura total selecionada de cerca de 1% em peso, cerca de 2% em peso, cerca de 3% em peso, cerca de 4% em peso, cerca de 5% em peso e cerca de 6% em peso. Em algumas modalidades, os cristais-semente são adicionados numa porcentagem em peso da mistura total selecionada de 3% em peso, 4% em peso e 5% em peso.

[069] Em algumas modalidades, os cristais-semente são cristais- semente de Forma A da fórmula (1).

[070] Em algumas modalidades dos métodos divulgados no presente documento, o método compreende adicionalmente adicionar antissolvente adicional.

[071] Em certas modalidades, é fornecido no presente documento um método preparar um composto cristalino anidro que tem a estrutura da fórmula (l), que compreende:

[072] a) fornecer uma mistura que compreende um composto da fórmula (1) e um solvente;

[073] b) adicionar um antissolvente à mistura;

[074] c) adicionar cristais-semente à mistura;

[075] d) adicionar antissolvente adicional à mistura; e

[076] e) cristalizar o composto da fórmula (1) a partir da mistura que compreende o composto da fórmula (1).

[077] Em certas modalidades, a lavagem dos cristais compreende lavar com um líquido selecionado de antissolvente, acetonitrila, etanol, heptanos, hexanos, metanol, tetraidrofurano, tolueno, água ou uma combinação dos mesmos. Conforme usado no presente documento, "antissolvente" significa um solvente em que os cristais de composto são insolúveis, minimamente solúveis ou parcialmente solúveis. Na prática, a adição de um antissolvente a uma solução em que os cristais de sal são dissolvidos reduz a solubilidade dos cristais de sal em solução, estimulando, assim, a precipitação do sal. Em certas modalidades, os cristais são lavados com uma combinação de antissolvente e do solvente orgânico. Em certas modalidades, o antissolvente é água, enquanto em outras modalidades é um solvente de alcano, tal como hexano ou pentano, ou um solvente de hidrocarboneto aromático, tal como benzeno, tolueno ou xileno. Em certas modalidades, o antissolvente é metanol.

[078] Em certas modalidades, a lavagem dos cristais compreende lavar o composto cristalino anidro da fórmula (1) com um solvente ou uma mistura de um ou mais solventes, que são descritos acima. Em certas modalidades, o solvente ou mistura de solventes é resfriada antes da lavagem.

[079] Em certas modalidades, os métodos para fabricação das formas cristalinas anidras do composto de fórmula (1) são usados para remover uma ou mais impurezas do composto de fórmula (1). Em certas modalidades, os métodos de cristalização descritos no presente documento são usados para purificar o composto de fórmula (1), por exemplo, como uma etapa final de purificação na fabricação do composto.

[080] Em certas modalidades, o composto de fórmula (1) é purificado por cristalização. Em algumas modalidades, a purificação do composto de fórmula (|) não usa cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC), incluindo HPLC preparativa. Em algumas modalidades, a purificação do composto de fórmula (1) por cristalização é escalonável. As vantagens da purificação por cristalização incluem, porém sem limitação, remoção de impurezas solúveis, facilidade de processo de purificação, aplicabilidade à síntese em grande escala, rendimentos aceitáveis e alta pureza de produto.

[081] Em algumas modalidades, a Forma A da fórmula (I) cristalina anidra é estável durante todo o processo de fabricação. Em algumas modalidades, o teor de água e as propriedades físicas da Forma A da fórmula (I) cristalina anidra não alteram com a umidade. Em algumas modalidades, a Forma A da fórmula (Il) cristalina anidra não é higroscópica. Por exemplo, os cristais da Forma A da fórmula (1) cristalina anidra podem reter sua estrutura de cristal e não alterar o peso em mais de 0,5% quando expostos a um ambiente de 75% de umidade a 40 durante um mês.

[082] Em algumas modalidades, a Forma A da fórmula (I) cristalina anidra foi a forma com maior estabilidade. Em algumas modalidades, a Forma A da fórmula (I) cristalina anidra foi formada em água ou numa mistura de etanol e água. Em algumas modalidades, a temperatura foi acima de cerca de 10T, acima de cerca de 15C, aci ma de cerca de 20%, acima de cerca de 25C, acima de cerca de 30º C, acima de cerca de 35CT, acima de cerca de 40, acima de cerca de 450, acima de cerca de 50, acima de cerca de 55C, acima de cer ca de 60T, acima de cerca de 65 ou acima de cerca de 70ºC. Em algu mas modalidades, a temperatura foi de cerca de 10, cerca de 15C, cerca de 20T, cerca de 25, cerca de 30T, cerca de 35T, cerca de 40º C, cerca de 450, cerca de 50, cerca de 55C, cerca de 60T, cerca de 65€T ou cerca de 70º. Em algumas modalidades, a temperatura foi de cerca de 10€, cerca de 15, cerca de 20, cerca de 25T ou cerc a de 30T. Em algumas modalidades, a temperatura foi de cerca de 20.

[083] Em algumas modalidades, a conversão para Forma A da fórmula (I) cristalina anidra foi concluída em cerca de 4 h, em cerca de 8 h, em cerca de 12 h, em cerca de 16 h, em cerca de 20 h, em cerca de 1 dia, em cerca de 2 dias, em cerca de 3 dias, em cerca de 4 dias, em cerca de 5 dias, em cerca de 6 dias, em cerca de 7 dias. Em algumas modalidades, a conversão para Forma A da fórmula (I) cristalina anidra foi concluída em cerca de 2 h, em cerca de 3 h, em cerca de 4 h, em cerca de 5 h, em cerca de 6 h, em cerca de 7 h, em cerca de 8 h, em cerca de 9 h, em cerca de 10 h, em cerca de 11 h, em cerca de 12 h, em cerca de 13 h, em cerca de 14 h, em cerca de 15 h, em cerca de 16 h, em cerca de 17 h, em cerca de 18 h, em cerca de 19 h, em cerca de h, em cerca de 21 h, em cerca de 22 h, em cerca de 23 h, em cerca de 24 h, em cerca de 25 h ou em cerca de 26 h. Por exemplo, a 20C, a conversão para Forma A da fórmula (1) cristalina anidra foi concluída em cerca de um dia.

USOS DE FORMAS CRISTALINAS ANIDRAS DO COMPOSTO DA FÓRMULA (1)

[084] O composto da fórmula (1) é um composto de 1,2,4-0xadiazol 3-substituído que tem a seguinte estrutura, NH?

ADA

NÃ OH nal Cs H O (1).

[085] A "exaustão" funcional (disfunção imune) entre subconjuntos de células T e B é uma característica bem descrita de infecções virais crônicas, tais como hepatite B e C e vírus HIV. A exaustão de célula T foi inicialmente descrita para células CD8 T em camundongos cronicamente infectados com o vírus de coriomeningite linfocítica clone

13. No modelo de camundongo de vírus de coriomeningite linfocítica, a estimulação repetida de antígeno através do receptor de antígeno de célula T aciona a expressão sustentada de receptores inibitórios de célula T, incluindo morte celular programada 1 (PD-1) e gene de ativação de linfócito 3 (LAG-3), em células CD8 T específicas de vírus (J. Ilingworth et al., J. Immunol. 2013, 190(3): 1038-1047).

[086] Desta forma, as doenças moduladas por uma resposta imunológica incluindo, porém sem limitação, câncer, distúrbios imunes, distúrbios de imunodeficiência, distúrbios inflamatórios, doenças infecciosas e rejeição de transplante, podem ser tratadas por meio da administração de um imunomodulador, tal como o composto da fórmula (1) e composições divulgadas no presente documento. Os compostos de 1,2,4-0xadiazol 3-substituído agem como imunomoduladores.

[087] Em certas modalidades, o composto da fórmula (1) modula uma resposta imunológica numa célula.

[088] Em outras modalidades, a presente divulgação fornece um método para modular uma resposta imunológica numa célula, que compreende colocar a célula em contato com uma composição que compreende uma forma cristalina anidra do composto da fórmula (1), de acordo com qualquer uma das modalidades acima. Em algumas modalidades, a presente divulgação fornece um método para modular uma resposta imunológica numa célula, que compreende colocar a célula em contato com uma composição que compreende uma forma cristalina anidra do composto da fórmula (1), de acordo com qualquer uma das modalidades acima.

[089] Em certas modalidades, a presente divulgação fornece usos de uma forma cristalina anidra do composto da fórmula (|) para a preparação de um medicamento, por exemplo, para o tratamento de câncer, distúrbios imunes, distúrbios de imunodeficiência, distúrbios inflamatórios, doenças infecciosas e rejeição de transplante.

[090] De acordo com qualquer uma das modalidades anteriormente mencionadas, em certas modalidades, o contato com a célula ocorre num sujeito que necessita do mesmo, tratando assim uma doença ou distúrbio selecionado de câncer, distúrbios imunes, distúrbios de imunodeficiência, distúrbios inflamatórios, doenças infecciosas e rejeição de transplante.

[091] Em certas modalidades, a presente divulgação fornece métodos para tratar câncer, em que o método compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição que compreende uma forma cristalina anidra do composto da fórmula (1) ao sujeito que necessita da mesma.

[092] Em certas modalidades, a presente divulgação fornece métodos para inibir o crescimento de células tumorais e/ou metástases por meio da administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição que compreende uma forma cristalina anidra do composto da fórmula (1) ao sujeito que necessita da mesma.

[093] As células tumorais representativas incluem células de um câncer, tal como, porém sem limitação, blastoma (por exemplo, glioblastoma), câncer de mama (por exemplo, carcinoma de mama, carcinoma ductal primário, câncer de mama triplo negativo, receptor de estrogênio positivo (ER+), receptor de progesterona positivo (PR+) e/ou receptor de fator de crescimento epidérmico humano 2 positivo (HER2+)), câncer epitelial (por exemplo, carcinomas), câncer de cólon, câncer de pulmão (por exemplo, câncer de pulmão de células pequenas, câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), adenocarcinoma de pulmão e carcinoma de células escamosas do pulmão), melanoma (por exemplo, melanoma cutâneo, melanoma ocular, melanoma maligno intraocular ou cutâneo e melanoma associado a linfonodo), câncer de próstata (por exemplo, adenocarcinoma da próstata), câncer renal (por exemplo, câncer de células renais (RCC) e câncer de rim), câncer de osso (por exemplo, osteossarcoma), câncer pancreático (por exemplo, adenocarcinoma pancreático), câncer de pele, câncer da cabeça ou pescoço (por exemplo, carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço), câncer uterino, câncer de ovário (por exemplo, carcinoma de ovário), câncer colorretal (por exemplo, câncer colorretal com alta instabilidade de microssatélite e adenocarcinoma colorretal), câncer retal, câncer da região anal, câncer de peritônio, câncer de estômago (por exemplo, carcinoma gástrico e câncer gastrointestinal), câncer testicular, carcinoma das trompas do falópio, carcinoma do endométrio, câncer cervical (por exemplo, carcinoma do colo do útero), câncer vaginal (por exemplo, carcinoma da vagina), câncer vulvar (por exemplo, carcinoma da vulva), câncer do esôfago, câncer do intestino delgado, câncer do sistema endócrino, câncer da tireoide (por exemplo,

câncer da glândula tireoide), câncer da glândula paratireoide, câncer da glândula adrenal, sarcoma (por exemplo, sarcoma de tecidos moles e sarcoma de Kaposi), câncer de uretra, câncer do pênis, leucemia crônica ou aguda (por exemplo, leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crônica, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crônica, leucemia de células cabeludas e leucemia mieloblástica crônica,), tumores sólidos da infância, linfoma de Hodgkin (HL) (por exemplo, rico em linfócitos (LRCHL), esclerose nodular (NSHL), celularidade mista (MCHL) e depletado de linfócitos (LDHL)), linfomas de células B (por exemplo, linfoma difuso de células B grandes (DLBCL)), linfoma não-Hodgkin (NHL) (por exemplo, linfoma não- Hodgkin de baixo grau/folicular, NHL linfocítico pequeno (SL), NHL de grau intermediário/folicular, NHL difuso de grau intermediário, NHL imunoblástico de alto grau, NHL linfoblástico de alto grau, NHL de células pequenas não clivadas de alto grau, NHL com doença volumosa, linfoma de Burkitt, linfoma de células do manto), linforma relacionado a AIDS, linfoma cutâneo de células T (por exemplo, mycosis fundoides) e Macroglobulinemia de Waldenstrom, distúrbio linfoproliferativo pós- transplante (PTLD), linfoma linfocítico, linfoma primário do SNC e linfoma de células T), mesotelioma, carcinoma tímico, mieloma (por exemplo, mieloma múltiplo), câncer da bexiga (por exemplo, carcinoma da bexiga), câncer do ureter, carcinoma da pelve renal, câncer de fígado (por exemplo, câncer hepatocelular, carcinoma hepático, hepatoma), câncer pancreático, distúrbio linfoproliferativo pós-transplante (PTLD), neoplasia do sistema nervoso central (SNC), angiogênese tumoral, tumor no eixo espinhal, glioma do tronco encefálico, adenoma pituitário, câncer epidermoide, carcinoma da glândula salivar, câncer de células escamosas, proliferação vascular anormal associada a facomatoses, edema (como aquele associado a tumores cerebrais), síndrome de Meigs, carcinoma de células Merkel, cânceres induzidos por ambiente

(incluindo aqueles induzidos por amianto) e combinações dos referidos cânceres.

[094] Em outras modalidades, por exemplo, as células tumorais podem incluir células de um câncer selecionado a partir de câncer de próstata, melanoma, câncer de mama, câncer de cólon, câncer de próstata, câncer de pulmão, câncer renal, câncer pancreático, carcinoma gástrico, câncer de bexiga, câncer de esôfago, mesotelioma, câncer de tireoide, carcinoma tímico, sarcoma, glioblastoma, leucemia crônica ou aguda, linfoma, mieloma, carcinoma de células Merkel, câncer epitelial, câncer colorretal, câncer vaginal, câncer cervical, câncer de ovário e câncer de cabeça e pescoço.

[095] Em outras modalidades, por exemplo, as células tumorais podem incluir células de um câncer selecionado a partir de melanoma, câncer de mama triplo negativo, câncer de pulmão de células não pequenas, carcinoma de células renais, câncer pancreático, carcinoma gástrico, câncer de bexiga, mesotelioma, linfoma de Hodgkins, câncer cervical, câncer de ovário e carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço.

[096] Em algumas modalidades, as células tumorais são células de um câncer selecionado a partir de câncer de pulmão de células pequenas, mieloma múltiplo, carcinoma de bexiga, carcinoma ductal primário, carcinoma de ovário, linfoma de Hodgkin, carcinoma gástrico, leucemia mieloide aguda e câncer pancreático.

[097] Em outras modalidades, as células tumorais são células de um câncer selecionado de carcinoma do endométrio, câncer de ovário, linfoma de Hodgkin, linfoma não-Hodgkin e leucemias crônicas ou agudas, incluindo leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crônica, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crônica, linfoma linfocítico e mieloma múltiplo.

[098] Em algumas modalidades, as células tumorais são células de um câncer selecionado de adenocarcinoma da próstata, adenocarcinoma de pulmão, carcinoma de células escamosas do pulmão, adenocarcinoma pancreático, câncer de mama e adenocarcinoma colorretal. Em certas modalidades, as células tumorais são de câncer de mama. Em algumas modalidades, as células tumorais são de um câncer de mama selecionado de câncer de mama triplo negativo, receptor de estrogênio positivo (ER+), receptor de progesterona positivo (PR+) e/ou receptor de fator de crescimento epidérmico humano 2 (HER2+). Noutras modalidades, as células tumorais são de um painel de ensaio de câncer de mama PAM50+ (Parker, J.S., et al., J. Clin. Oncol., 2009, 27(8): 1160-1167), câncer de mama selecionado de A luminal, B luminal, enriquecido com HER?2, semelhante a basal e semelhante a normal.

[099] Em algumas modalidades, as células tumorais são células de um câncer selecionado de câncer de mama triplo negativo, câncer colorretal de alta instabilidade de microssatélite, carcinoma gástrico, mesotelioma, câncer pancreático e câncer cervical.

[0100] Em algumas modalidades, as células tumorais são e/ou o sujeito é virgem para a terapia de imunooncologia. A imunooncologia usa o sistema imunológico do sujeito para ajudar a combater o câncer. Por exemplo, uma terapia de imunooncologia inclui, porém sem limitação, atezolizumabe (anticorpo monoclonal humano que alveja PD- L1), avelumabe (anticorpo monoclonal humano que alveja PD-L1), brentuximabe vedotina (conjugado anticorpo-fármaco que alveja CD30), durvalamabe (anticorpo monoclonal humano que alveja PD-L1), ipiimumabe (anticorpo monoclonal humano que alveja CTLAH), nivolumabe (anticorpo monoclonal humano que alveja PD-L1), pembrolizumabe (também conhecido como lambrolizumabe, anticorpo monoclonal humano que alveja PD -L1), tremelimumabe (anticorpo monoclonal humano que alveja CTLAH), CT-011 (anticorpo que alveja

PD-1), MDX-1106 (anticorpo que alveja PD-1), MK-3475 (anticorpo que alveja PD-1 ), YW243.55.870 (anticorpo que alveja PD-L1), MPDL3280A (anticorpo que alveja PD-L1), MDX-1105 (anticorpo que alveja PD-L1) e MEDI4736 (anticorpo que alveja PD-L1). Em algumas modalidades, a terapia de imunooncologia é selecionada de um anticorpo anti-CTLA-4, um anticorpo anti-PD-1, um anticorpo anti-PD- L1, um anticorpo anti-PD-L2, um anticorpo anti-TIGIT (por exemplo, anticorpos divulgados no documento nº WO 2015/00985 6).

[0101] Em outras modalidades, as células tumorais são e/ou o sujeito é responsivo à terapia de ponto de verificação imune. Em algumas modalidades, o câncer mostrou resposta à terapia anti-PD1. Por exemplo, o câncer pode incluir câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), melanoma, câncer de células renais (RCC), câncer da bexiga, linfoma de Hodgkin e carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço.

[0102] Outras modalidades da presente divulgação fornecem um método de tratamento de infecção.

[0103] Ainda outras modalidades da presente divulgação fornecem um método de tratamento de infecção que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição que compreende uma forma cristalina anidra do composto de fórmula (1) ao sujeito que necessita da mesma.

[0104] Em certas modalidades, a presente divulgação fornece usos de uma forma cristalina anidra do composto de fórmula (|) para a preparação de um medicamento para o tratamento de doença infecciosa, bem como métodos para administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição que compreende uma forma cristalina anidra do composto de fórmula (1) para o tratamento de doença infecciosa.

[0105] Em algumas modalidades, a doença infecciosa é infecção bacteriana, infecção viral, infecção fúngica ou infecção parasitária, bem como métodos para administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição que compreende uma forma cristalina anidra do composto de fórmula (1) para o tratamento de infecção bacteriana, infecção viral, infecção fúngica ou infecção parasitária.

[0106] Em algumas modalidades, por exemplo, a infecção bacteriana pode ser causada por pelo menos uma bactéria selecionada de antrax, Bacilli, Bordetella, Borrelia, botulismo, Brucella, Burkholderia, Campylobacter, Chlamydia, cólera, Clostridium, —Conococcus, Corynebacterium, difteria Enterobacter, Enterococcus, Emnwinia, Escherichia, Francisella, Haemophilus, Heliobacter, Klebsiella, Legionella, Leptospira, leptospirose, Listeria doença de Lyme, meningococcus, Mycobacterium, Mycoplasma, Neisseria, Pasteurella, Pelobacter, peste, Pneumonococcus, Proteus, Pseudomonas, Rickettsia, Salmonella, Serratia, Shigella, Staphylococcus, Streptococcus, tétano, Treponema, Vibrio, Yersinia e Xanthomonas.

[0107] Em outras modalidades, por exemplo, a infecção viral pode ser causada por pelo menos um vírus selecionado a partir de Adenoviridae, —Papillomaviridae, — Polyomaviridae, —Herpesviridae, Poxviridae, Hepadnaviridae, Parvoviridae, Astroviridae, Caliciviridae, Picornaviridae, Coronoviridae, Flaviviridae, Retroviridae, Togaviridae, Arenaviridae, Bunyaviridae, Filoviridae, Orthomyxoviridae, Paramyxoviridae, Rhabdoviridae e Reoviridae. Em certas modalidades, o vírus pode ser vírus da encefalite arboviral, adenovírus, herpes simplex tipo 1, herpes simplex tipo 2, vírus varicela-zoster, vírus Epstein- barr, citomegalovírus, herpesvírus tipo 8, papilomavírus, vírus BK, coronavírus, echovírus, vírus JC, varíola, hepatite B, bocavírus, parvovírus B19, astrovírus, vírus Norwalk, coxsackievírus, hepatite A, poliovírus, rinovírus, vírus da síndrome respiratória aguda grave, hepatite C, febre amarela, vírus da dengue, vírus do Nilo Ocidental,

rubéola, hepatite E, vírus da imunodeficiência humana (HIV), vírus linfotrópico de células T humanas (HTLV), gripe, vírus guanarito, vírus Junin, vírus Lassa, vírus Machupo, vírus Sabia, vírus da febre hemorrágica da Crimeia-Congo, vírus ebola, vírus Marburg, vírus do sarampo, vírus do molusco, vírus da caxumba, parainfluenza, vírus sincicial respiratório, metapneumovírus humano, vírus Hendra, vírus Nipah, raiva, hepatite D, rotavírus, orbivírus, coltivírus, vírus vaccinia e vírus Banna.

[0108] Em outras modalidades, por exemplo, a infecção fúngica pode ser selecionada de candidíase, Aspergillus (fumigatus, niger, etc.), Blastomyces dermatitidis, Candida (albicans, krusei, glabrata, tropicalis, etc.), — Coccidioides — immitisó, Cryptococecus (neoformans, «etc.), Histoplasma capsulatum, Mucorales (mucor, absidia, rhizophus), Paracoccidioides brasiliensis, esporotricose, Sporothrix schenkii, zigomicose, cromoblastomicose, lobomicose, micetoma, onicomicose, pitiríase, tinea favosa, tinea nigra, tinea pedis, otomicose, feo- hifomicose e rinosporidiose.

[0109] Em algumas modalidades, por exemplo, a infecção parasitária pode ser causada por pelo menos um parasita selecionado de Acanthamoeba, Babesia microti, Balantidium coli Entamoeba hystolytica, Giardia lamblia, Cryptosporidium muris, Trypanosomatida gambiense, Trypanosomatida rhodesiense, Trypanosoma brucei, Trypanosoma cruzi, Leishmania mexicana, Leishmania braziliensis, Leishmania tropica, Leishmania donovani, Toxoplasma gondii, Plasmodium vivax, Plasmodium ovale, Plasmodium malariae, Plasmodium falciparum, Pneumocystis carinii, Trichomonas vaginalis, Histomonas meleagridis, Secementea, Trichuris trichiura, Ascaris lumbricoides, Enterobius vermicularisó, Ancylostoma duodenale, Naegleria fowleri, Necator americanus, Nippostrongylus brasiliensis, Strongyloides — stercoralis, Wuchereria — bancrofti — Dracunculus medinensis, chistossomas, fascíolas hepáticas, fascíolas intestinais, fascíolas — pulmonares, Schistosoma —. mansoni, Schistosoma haematobium, Schistosoma japonicum, Fasciola hepatica, Fasciola gigantica, Heterophyes heterophyes e Paragonimus westermani.

[0110] O termo "sujeito" inclui mamíferos (especialmente seres humanos) e outros animais, tais como animais domésticos (por exemplo, animais de estimação incluindo cães e gatos) e animais não domésticos (tais como selvagens).

[0111] Conforme usado no presente documento, um agente terapêutico que "evita" um distúrbio ou condição se refere a um composto que, numa amostra estatística, reduz a ocorrência ou frequência do distúrbio ou condição na amostra tratada em relação a uma amostra de controle não tratada ou atrasa o início ou reduz a severidade de um ou mais sintomas do distúrbio ou condição em relação à amostra de controle não tratada. Desta forma, a prevenção do câncer inclui, por exemplo, reduzir o número de crescimentos cancerígenos detectáveis numa população de pacientes que recebem um tratamento profilático em relação a uma população de controle não tratada e/ou atrasar o aparecimento de crescimentos cancerígenos detectáveis numa população tratada versus uma população de controle não tratada, por exemplo, por uma quantidade estatisticamente e / ou clinicamente significativa. A prevenção de infecção por um inclui, por exemplo, reduzir o número de diagnósticos da infecção numa população tratada versus uma população de controle não tratada e/ou atrasar o início de sintomas da infecção numa população tratada versus uma população de controle não tratada. A prevenção da dor inclui, por exemplo, reduzir a magnitude de, ou alternativamente atrasar, sensações de dor experimentadas pelos sujeitos numa população tratada versus uma população de controle não tratada.

[0112] O termo "tratar" inclui tratamento profiláticos e/ou terapêuticos. O termo tratamento "profilático ou terapêutico" é reconhecido na técnica e inclui a administração ao hospedeiro de uma ou mais das presentes composições. Se o mesmo foi administrado antes da manifestação clínica da condição indesejada (por exemplo, doença ou outro estado indesejado do animal hospedeiro), então o tratamento é profilático (isto é, protege o hospedeiro contra o desenvolvimento da condição indesejada), enquanto que se for administrado após a manifestação da condição indesejada, Oo tratamento é terapêutico (isto é, se destina a diminuir, melhorar ou estabilizar a condição indesejada existente ou efeitos colaterais da mesma).

COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS

[0113] Em certas modalidades, a presente divulgação fornece uma composição farmacêutica que compreende uma forma cristalina anidra do composto da fórmula (Il), conforme divulgado no presente documento, opcionalmente misturada por adição com um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável.

[0114] A presente divulgação fornece também métodos para formular as formas cristalinas anidras divulgadas do composto da fórmula (1) para administração farmacêutica.

[0115] As composições e métodos da presente divulgação podem ser usadas para tratar um indivíduo que necessita do mesmo. Em certas modalidades, o indivíduo é um mamífero tal como um ser humano ou um mamífero não humano. Quando administrada a um animal, tal como um ser humano, a composição ou o composto é preferencialmente administrado como uma composição farmacêutica que compreende, por exemplo, uma forma cristalina anidra do composto da fórmula (1) da divulgação e um carreador farmaceuticamente aceitável. Os carreadores farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na técnica e incluem, por exemplo, soluções aquosas tais como água ou solução salina fisiologicamente tamponada ou outros solventes ou veículos tais como glicóis, glicerol, óleos tais como óleo de oliva ou ésteres orgânicos injetáveis. Numa modalidade preferencial, quando tais composições farmacêuticas são para administração humana, particularmente para vias invasivas de administração (isto é, vias, tais como injeção ou implantação, que envolvem transporte ou difusão através de uma barreira epitelial), a solução aquosa é livre de pirogênio ou substancialmente livre de pirogênio. Os excipientes podem ser escolhidos, por exemplo, para efetuar liberação retardada de um agente ou para alvejar seletivamente uma ou mais células, tecidos ou órgãos. A composição farmacêutica pode estar numa forma unitária de dosagem tal como comprimido, cápsula (incluindo cápsula dispersível e cápsula de gelatina), grânulo, liófilo para reconstituição, pó, solução, xarope, supositório, injeção ou similares. A composição pode também estar presente num sistema de distribuição transdérmico, por exemplo, um emplastro de pele. A composição pode também estar presente numa solução adequada para administração tópica, tal como um colírio.

[0116] Um carreador farmaceuticamente aceitável pode conter agentes fisiologicamente aceitáveis que agem, por exemplo, para estabilizar, aumentar a solubilidade ou para aumentar a absorção de um composto tal como uma forma cristalina anidra do composto da fórmula (1) da divulgação. Tais agentes fisiologicamente aceitáveis incluem, por exemplo, carboidratos, tais como glicose, sacarose ou dextranos, antioxidantes, tais como ácido ascórbico ou glutationa, agentes quelantes, proteínas de baixo peso molecular ou outros estabilizantes ou excipientes. A escolha de um carreador farmaceuticamente aceitável, incluindo um agente fisiologicamente aceitável, depende, por exemplo, da via de administração da composição. A preparação da composição farmacêutica pode ser um sistema de distribuição de fármaco autoemulsificante ou um sistema de distribuição de fármaco automicroemulsificante. A composição farmacêutica (preparação) também pode ser um lipossoma ou outra matriz polimérica, que pode ter incorporado na mesma, por exemplo, uma forma cristalina anidra do composto da fórmula (1) da divulgação. Lipossomas, por exemplo, que compreendem fosfolipídeos ou outros lipídeos, são carreadores fisiologicamente aceitável e metabolizáveis não tóxicos que são relativamente simples de fabricar e administrar.

[0117] A expressão "farmaceuticamente aceitável" é empregada no presente documento para se referir àqueles compostos, materiais, composições, e/ou formas de dosagem que estão contidas no escopo do julgamento médico do parecer, adequados para o uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem excesso de toxicidade, irritação, resposta alérgica, ou outro problema ou complicação, comensurável com uma razão benefício/risco razoável.

[0118] A expressão "carreador farmaceuticamente aceitável" conforme usado no presente documento significa um material, composição ou veículo farmaceuticamente aceitável, tal como um líquido ou uma carga sólida, diluente, excipiente, solvente ou material de encapsulação. Cada carreador precisa ser "aceitável" no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da formulação e não prejudicial ao paciente. Alguns exemplos de materiais que podem servir como carreadores farmaceuticamente aceitáveis incluem: (1) açúcares, como lactose, glicose e sacarose; (2) amidos, como amido de milho e amido de batata; (3) celulose, e seus derivados, como carboximetilcelulose de sódio, etilcelulose e acetato de celulose; (4) tragacanto em pó; (5) malte; (6) gelatina; (7) talco; (8) excipientes, como manteiga de coco e ceras de supositório; (9) óleos, como óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo de cártamo, óleo de sésamo, óleo de oliva, óleo de milho e óleo de soja; (10) glicóis, como propileno glicol; (11) polióis, como glicerina, sorbitol, manitol e polietileno glicol; (12) ésteres, como oleato de etila e laurato de etila; (13) ágar; (14) agentes de tamponamento, como hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; (15) ácido algínico; (16) água sem pirogênios; (17) solução salina isotônica; (18) solução de Ringer; (19) álcool etílico; (20) soluções tampão de fosfato; e (21) outras substâncias compatíveis não tóxicas empregadas em formulações farmacêuticas.

[0119] A composição farmacêutica (preparação) pode ser administrada a um sujeito por qualquer uma de inúmeras vias de administração incluindo, por exemplo, oralmente (por exemplo, umedecidas como um soluções ou suspensões não aquosas ou aquosas, comprimidos, cápsulas (incluindo cápsulas dispersíveis e cápsulas de gelatina), bolus, pós, grânulos, pastas para aplicação à língua); absorção através da mucosa oral (por exemplo, sublingual); anal, retal ou vaginalmente (por exemplo, como um pessário, creme ou espuma); parenteralmente (incluindo intramuscular, intravenosa, subcutânea ou intratecalmente como, por exemplo, uma solução ou suspensão estéril); nasalmente; intraperitonealmente; subcutaneamente; transdermicamente (por exemplo, como um emplastro aplicado à pele); e topicamente (por exemplo, como um creme, pomada ou aspersão aplicada à pele ou como um colírio). O composto pode também ser formulado para inalação. Em certas modalidades, um composto pode ser simplesmente dissolvido ou suspenso em água estéril. Detalhes de vias de administração adequadas e composições adequadas para as mesmas podem ser encontradas, por exemplo, nas Patentes nº U.S. 6.11 0.973, 5.763.493,

5.731.000, 5.541.231, 5.427.798, 5.358.970 e 4.172.896, bem como em patentes citadas nas mesmas.

[0120] As formulações podem ser convenientemente apresentadas em forma de dosagem unitária e podem ser preparadas por meio de qualquer método bem conhecido na técnica da farmácia. A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinado com um material carreador para produzir uma forma de dosagem única irá variar dependendo do hospedeiro sendo tratado, do modo particular de administração. A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinado com um material carreador para produzir uma forma de dosagem única será geralmente aquela quantidade do composto que produz um efeito terapêutico. Geralmente, de cem por cento, esta quantidade estará na faixa de cerca de 1 por cento a cerca de noventa e nove por cento de ingrediente ativo, preferencialmente de cerca de 5 por cento a cerca de 70 por cento, com máxima preferência de cerca de 10 por cento a cerca de 30 por cento.

[0121] Os métodos para preparar estas formulações ou composições incluem a etapa de colocar em associação um composto ativo, tal como uma forma cristalina anidra do composto da fórmula (1) da divulgação, com o carreador e, opcionalmente, um ou mais ingredientes acessórios. Em geral, as formulações são preparadas colocando em associação de modo uniforme e profundo um composto da presente invenção com carreadores líquidos ou carreadores sólidos finamente divididos ou ambos e, então, se for necessário, conformando o produto.

[0122] As formulações da divulgação adequadas para administração oral podem estar sob a forma de cápsulas (incluindo cápsulas dispersíveis e cápsulas de gelatina), hóstias, pílulas, comprimidos, losangos (usando uma base flavorizada, geralmente sacarose e acácia ou tragacanto), liófilo, pós, grânulos ou como uma solução ou uma suspensão num líquido aquoso ou não aquoso ou como uma emulsão de óleo em água ou de água em óleo ou como um elixir ou xarope ou como pastilhas (usando uma base inerte, tal como gelatina e glicerina ou sacarose e acácia) e/ou como colutório bucal e similares, cada um contendo uma quantidade predeterminada de um composto da presente invenção como um ingrediente ativo. Composições ou compostos podem também ser administrados como um bolus, eletuário ou pasta.

[0123] Para preparar formas de dosagem sólidas para administração oral (cápsulas (incluindo cápsulas dispersíveis e cápsulas de gelatina), comprimidos, pílulas, drágeas, pós, grânulos e similares), o ingrediente ativo é misturado com um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis, tais como citrato de sódio ou fosfato de dicálcio e/ou qualquer um dos seguintes: (1) cargas ou extensores, tais como amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol e/ou ácido silícico; (2) aglutinantes, tais como, por exemplo, carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinil pirrolidona, sacarose e/ou acácia; (3) umectantes, tais como glicerol; (4) agentes de desintegração, tais como ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácido algínico, certos silicatos e carbonato de cálcio; (5) agentes retardantes de solução, tais como parafina; (6) aceleradores de absorção, tais como compostos de amônio quaternário; (7) agentes umectantes, tais como, por exemplo, álcool cetílico e monostearato de glicerol; (8) absorventes, tais como caolina e argila de bentonita; (9) lubrificantes, tais como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietileno glicóis sólidos, lauril sulfato de sódio e misturas dos mesmos; (10) agentes de complexação, tais como, ciclodextrinas modificadas e não modificadas; e (11) agentes de coloração. No caso de cápsulas (incluindo cápsulas dispersíveis e cápsulas de gelatina) comprimidos e pílulas, as composições farmacêuticas podem também compreender agentes de tamponamento. Composições sólidas de um tipo similar podem também ser empregadas como cargas em cápsulas de gelatina com carga macia ou dura usando tais excipientes como lactose ou açúcares de leite, bem como polietileno glicóis de alto peso molecular e similares.

[0124] Um comprimido pode ser feito por compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Os comprimidos podem ser preparados usando aglutinante (por exemplo, gelatina ou hidroxipropilmetil celulose), lubrificante, diluente inerte, conservante, desintegrante (por exemplo, glicolato de amido de sódio ou carboximetil celulose de sódio reticulado), agente de ativo de superfície ou dispersante. Os comprimidos moldados podem ser fabricados pela moldagem, numa máquina adequada, de uma mistura do composto em pó umedecido com um diluente líquido inerte.

[0125] Os comprimidos e outras formas de dosagem sólidas das composições farmacêuticas, tais como drágeas, cápsulas (incluindo cápsulas dispersíveis e cápsulas de gelatina), pílulas e grânulos, podem opcionalmente ser classificados ou preparados com revestimentos e carcaças, tais como revestimentos entéricos e outros revestimentos bem conhecidos na técnica de formulação de farmacêuticos. Os mesmos podem também ser formulados de modo a fornecer liberação lenta ou controlada do ingrediente ativo nisto usando, por exemplo, hidroxipropilmetil celulose em proporções variadas para fornecer o perfil de liberação desejado, outras matrizes poliméricas, lipossomas e/ou microesferas. Os mesmos podem ser esterilizados por, por exemplo, filtração através de uma carga de retenção de bactérias ou incorporando agentes esterilizantes sob a forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas em água estéril ou algum outro meio injetável estéril imediatamente antes do uso. Estas composições podem também opcionalmente conter agentes opacificantes e podem ser de uma composição que as mesmas liberam o ingrediente ativo (ou ingredientes ativos) sozinho ou preferencialmente, numa certa porção do trato gastrointestinal, opcionalmente, de maneira atrasada. Exemplos de composições de incorporação que podem ser usadas incluem substâncias poliméricas e ceras. O ingrediente ativo pode também estar em forma microencapsulada, se adequado, com um ou mais dos excipientes descritos acima.

[0126] Formas de dosagem líquidas úteis para administração oral incluem emulsões farmaceuticamente aceitáveis, lióflos para reconstituição, microemulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires. Além do ingrediente ativo, as formas de dosagem líquidas podem conter diluentes inertes comumente usados na técnica, tais como, por exemplo, água ou outros solventes, ciclodextrinas e derivados dos mesmos, agentes solubilizantes e emulsificantes, tais como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzílico, benzoato de benzila, propileno glicol, 1,3-butileno glicol, óleos (em particular, óleos de semente de algodão, amendoim, milho, gérmen, oliva, rícino e gergelim), glicerol, álcool de tetra- hidrofurila, polietileno glicóis e ésteres de ácido graxo de sorbitano e misturas dos mesmos.

[0127] Além de diluentes inertes, as composições orais podem também incluir adjuvantes tais como agentes umectantes, agentes emulsificantes e de suspensão, agentes adoçantes, flavorizantes, colorantes, aromatizantes e conservantes.

[0128] As suspensões, além dos compostos ativos, podem conter agentes de suspensão como, por exemplo, álcoois isoestearílicos etoxilados, polioxietileno sorbitol e ésteres de sorbitano, celulose microcristalina, meta-hidróxido de alumínio, bentonita, agar-agar e tragacanto e misturas dos mesmos.

[0129] As formulações das composições farmacêuticas para administração retal, vaginal ou uretral podem ser apresentadas como um supositório, que pode ser preparado misturando um ou mais compostos ativos com um ou mais excipientes ou carreadores não irritantes adequados compreendendo, por exemplo, manteiga de cacau, polietileno glicol, uma cera de supositório ou um salicilato e que é sólido à temperatura ambiente, mas líquido à temperatura corporal e, portanto,

irá se fundir no reto ou na cavidade vaginal e liberar o composto ativo.

[0130] As formulações das composições farmacêuticas para administração na boca podem ser apresentadas como um colutório bucal ou uma aspersão oral ou uma pomada oral.

[0131] Alternativa ou adicionalmente, as composições podem ser formuladas para distribuição via um cateter, stent, fio ou outro dispositivo intraluminal. A distribuição via tais dispositivos pode ser especialmente útil para distribuição para a bexiga, uretra, uréter, reto ou intestino.

[0132] Formulações que são adequadas para administração vaginal também incluem pessários, absorventes internos, cremes, géis, pastas, espumas ou formulações de aspersão contendo tais carreadores como são conhecidos na técnica por serem apropriados.

[0133] Formas de dosagem para a administração tópica ou transdérmica incluem pós, aspersões, pomadas, pastas, cremes, loções, géis, soluções, emplastros e inalantes. O composto ativo pode ser misturado sob condições estéreis com um carreador farmaceuticamente aceitável e com quaisquer conservantes, tampões ou propelentes que podem ser exigidos.

[0134] As pomadas, pastas, cremes e géis podem conter, além de um composto ativo, excipientes, tais como gorduras animal e vegetal, Óleos, ceras, parafinas, amido, tragacanto, derivados de celulose, polietileno glicóis, silicones, bentonitas, ácido silícico, talco e óxido de Zinco ou misturas dos mesmos.

[0135] Pós e aspersões podem conter, além de um composto ativo, excipientes tais como lactose, talco, ácido silícico, hidróxido de alumínio, silicatos de cálcio e pó de poliamida ou misturas destas substâncias. Aspersões podem adicionalmente conter propelentes habituais, tais como clorofluoro-hidrocarbonetos e hidrocarbonetos não substituídos voláteis, tais como butano e propano.

[0136] Emplastros transdérmicos têm a vantagem adicionada de fornecer distribuição controlada de um composto da presente divulgação para o corpo. Tais formas de dosagem podem ser feitas dissolvendo ou dispersando o composto ativo no meio apropriado. Acentuadores de absorção podem também ser usados para aumentar o fluxo do composto na pele. A taxa de tal fluxo pode ser controlada ou fornecendo uma membrana de controle de taxa ou dispersando o composto numa matriz polimérica ou gel.

[0137] Formulações oftálmicas, pomadas para olho, pós, soluções e similares, são também contempladas como estando dentro do escopo desta divulgação. Formulações oftálmicas exemplificadoras são descritas nas Publicações nº U.S. 2005/0080056, 200 5/0059744, 2005/0031697 e 2005/004074 e na Patente nº U.S. 6.583.124, cujo conteúdo está incorporado no presente documento a título de referência, em sua totalidade. Se for desejado, as formulações oftálmicas líquidas têm propriedades similares àquelas de fluidos lacrimais, humor aquoso ou humor vítreo ou são compatíveis com tais fluidos. Uma via preferencial de administração é administração local (por exemplo, administração tópica, tal como colírios ou administração via um implante).

[0138] Um supositório também é contemplado como estando dentro do escopo desta divulgação.

[0139] As expressões "administração parenteral" e "administrado parenteralmente" conforme usado no presente documento significam modos de administração além da administração entérica e tópica, normalmente por injeção e incluem, sem limitação, injeção e infusão intravenosa, intramuscular, intra-arterial, intratecal, intracapsular, intraorbital, intracardíaca, intradérmica, intraperitoneal, transtraqueal, subcutânea, subcuticular, intra-articular, subcapsular, subaracnoide, intraspinhal e intrasternal.

[0140] As composições farmacêuticas adequadas para administração parenteral compreendem um ou mais compostos ativos em combinação com uma ou mais soluções aquosas ou não aquosas isotônicas — estéreis farmaceuticamente aceitáveis, dispersões, suspensões ou emulsões ou pós estéreis que podem ser reconstituídas em soluções ou dispersões injetáveis estéreis logo antes do uso, que podem conter antioxidantes, tampões, bacteriostatos, solutos que tornam a formulação isotônica com o sangue do receptor pretendido ou agentes de suspensão ou espessantes.

[0141] Os exemplos de carreadores aquosos e não aquosos adequados que podem ser empregados nas composições farmacêuticas da divulgação incluem água, etanol, polióis (tais como glicerol, propileno glicol, polietileno glicol e similares) e misturas adequadas dos mesmos, óleos vegetais, tais como óleo de oliva e ésteres orgânicos injetáveis, tais como oleato de etila. Pode ser mantida fluidez adequada, por exemplo, por meio do uso de materiais de revestimento, tais como lecitina, por meio da manutenção do tamanho de partículas necessário no caso de dispersões e por meio do uso de tensoativos.

[0142] Estas composições podem também conter adjuvantes tais como conservantes, agentes umectantes, agentes de emulsificação e agentes dispersantes. A prevenção da ação de micro-organismos pode ser assegurada pela inclusão de vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabeno, clorobutanol, fenol, ácido sórbico e similares. Também pode ser desejável incluir agentes isotônicos como açúcares, cloreto de sódio e similares nas composições. Além disto, a absorção prolongada da forma farmacêutica injetável pode ser provocada pela inclusão de agentes que atrasam a absorção tais como monoestearato de alumínio e gelatina.

[0143] Em alguns casos, a fim de prolongar o efeito de um fármaco,

é desejável reduzir a absorção do fármaco de injeção intramuscular ou subcutânea. Isto pode ser realizado pelo uso de uma suspensão líquida de material cristalino ou amorfo tendo solubilidade em água ruim. A taxa de absorção do fármaco depende, então, de sua taxa de dissolução, que, por sua vez, pode depender do tamanho do cristal e da forma cristalina. Alternativamente, a absorção atrasada de uma forma de fármaco parenteralmente administrada é realizada dissolvendo ou suspendendo o fármaco num veículo oleoso.

[0144] Formas de depósito injetáveis são feitas formando matrizes microencapsuladas dos compostos expostos em polímeros biodegradáveis tais como polilactídeo-poliglicosídeo. Dependendo da razão entre fármaco e polímero e da natureza do polímero particular empregado, a taxa de liberação de fármaco pode ser controlada. Exemplos de outros polímeros biodegradáveis incluem poli(ortoésteres) e poli(anidridos). Formulações injetáveis de depósito são também preparadas aprisionando o fármaco em lipossomas ou microemulsões que são compatíveis com o tecido corporal.

[0145] Para uso nos métodos desta divulgação, os compostos ativos podem ser dados por si só ou como uma composição farmacêutica contendo, por exemplo, 01 a 99,5% (mais preferencialmente, 0,5 a 90%) de ingrediente ativo em combinação com um carreador farmaceuticamente aceitável.

[0146] Métodos de introdução podem também ser fornecidos por dispositivos recarregáveis ou biodegradáveis. Vários dispositivos poliméricos de liberação lenta foram desenvolvidos e testados in vivo nos últimos anos para a distribuição controlada de fármacos, incluindo biofarmacêuticos — proteináceos. Uma variedade de polímeros biocompatíveis (incluindo hidrogéis), incluindo tanto polímeros biodegradáveis como não degradáveis, pode ser usada para formar um implante para a liberação sustentada de um composto num local-alvo particular.

[0147] Os níveis de dosagem reais dos ingredientes ativos nas composições farmacêuticas podem ser variados de modo a obter uma quantidade do ingrediente ativo que é eficaz para alcançar a resposta terapêutica desejada para um paciente particular, composição e modo de administração, sem ser tóxico para o paciente.

[0148] O nível de dosagem selecionado irá depender de uma variedade de fatores incluindo a atividade do composto particular ou combinação de compostos empregados ou do éster, sal ou amida do mesmo, da via de administração, do tempo de administração, da taxa de excreção do composto particular (ou compostos) que é empregado, da duração do tratamento, de outros fármacos, compostos e/ou materiais usados em combinação com o composto particular (ou compostos) empregado, da idade, sexo, peso, condição, saúde geral e histórico médico anterior do paciente que é tratado e fatores similares bem conhecidos na técnica médica.

[0149] Um médico ou veterinário que tem habilidade comum na técnica pode prontamente determinar e prescrever a quantidade terapeuticamente eficaz da composição farmacêutica necessária. Por exemplo, o médico ou veterinário pode iniciar doses da composição farmacêutica ou composto em níveis inferiores àqueles exigidos a fim de alcançar o efeito terapêutico desejado e gradualmente aumenta a dosagem até que o efeito desejado seja alcançado. "Quantidade terapeuticamente eficaz" significa a concentração de um composto que é suficiente para elicitar o efeito terapêutico desejado. É geralmente entendido que a quantidade eficaz do composto irá variar de acordo com o peso, sexo, idade e histórico médico do sujeito. Outros fatores que influenciam a quantidade eficaz podem incluir, porém sem limitação, a severidade da condição do paciente, o distúrbio que é tratado, a estabilidade do composto e, se for desejado, outro tipo de agente terapêutico que é administrado com a forma cristalina anidra do composto da fórmula (1) da divulgação. Uma dose total maior pode ser distribuída por múltiplas administrações do agente. Métodos para determinar a eficácia e a dosagem são conhecidos pelos versados na técnica (Isselbacher et al. (1996) Harrison's Principles of Internal Medicine 13 ed., 1814-1882, aqui incorporado por referência).

[0150] Em geral, uma dose diária adequada de um composto ativo usado nas composições e métodos da divulgação será aquela quantidade do composto que é a menor dose eficaz para produzir um efeito terapêutico. Tal dose eficaz geralmente dependerá dos fatores descritos acima.

[0151] Se for desejado, a dose diária eficaz do composto ativo pode ser administrada como uma, duas, três, quatro, cinco, seis ou mais subdoses administradas separadamente em intervalos apropriados ao longo do dia, opcionalmente, em formas de dosagem unitária. Em certas modalidades da presente divulgação, o composto ativo pode ser administrado duas ou três vezes ao dia. Em modalidades preferenciais, o composto ativo será administrado uma vez ao dia.

[0152] O paciente que recebe este tratamento é qualquer animal em necessidade, incluindo primatas, em particular, seres humanos e outros mamíferos tais como equinos, gado, suínos e ovelhas; e aves e animais de estimação em geral.

[0153] Agentes umectantes, emulsificantes e lubrificantes, tais como lauril sulfato de sódio e estearato de magnésio, bem como agentes corantes, agentes de liberação, agentes de revestimento, adoçantes, agentes flavorizantes e aromatizantes, conservantes e antioxidantes podem também estar presentes nas composições.

[0154] Exemplos de antioxidantes farmaceuticamente aceitáveis incluem: (1) antioxidantes solúveis em água, tais como ácido ascórbico, cloridrato de cisteína, bissulfato de sódio, metabissulfito de sódio, sulfito de sódio e similares; (2) antioxidantes solúveis em óleo, tais como palmitato de ascorbila, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), lecitina, galato de propila, alfa-tocoferol| e similares; e (3) agentes quelantes de metal, tais como ácido cítrico, ácido etilenodiamina tetraacético (EDTA), sorbitol, ácido tartárico, ácido fosfórico e similares.

[0155] A invenção que é agora descrita, em geral, será compreendida mais prontamente mediante a referência aos seguintes exemplos, que estão incluídos meramente para os propósitos de ilustração de certos aspectos e modalidades da presente invenção, e não se destinam a limitar a invenção.

EXEMPLOS MÉTODOS ANALÍTICOS DIFRAÇÃO DE RAIOS X POR PÓ

[0156] Os padrões de Difração de Raios X por Pó (XRPD) foram coletados num difratômetro Empyrean ou num difratômetro X'Pert3 usando radiação Cu K a (45 kV, 40 mA) ou usando um difratômetro PANalytical Empyrean.

[0157] Os detalhes da coleta de dados são resumidos na Tabela 2: TABELA 2

PARÂMETROS DE DIFRAÇÃO DE RAIOS X POR PÓ Reflexão) (Modo de Reflexão) Transmissão) Cu, ka, onda de raios X Ka2 (À): 1,544426 Razão de intensidade Ka2/Ka1: 0,50

ESEIEIES Modelo (Modo de - (Modo de (Modo de Reflexão) Reflexão) Transmissão) Automático 1/8º fixo 1/2º fixo divergência [ea me 3º-40º (º2 Teta) 17,8 46,7 33,02 varredura [s] 0,0167 0,0263 0,0167 (º2 Teta)

HPLC

[0158] A análise de pureza foi realizada num sistema Agilent HP1100 series equipado com um detector de matriz de diodo e usando software ChemsStation vB.04.03 usando o método detalhado abaixo na Tabela 3. TABELA 3

PARÂMETROS DE HPLC Tipo de método Fase reversa com eluição gradiente Preparação de amostra Diluente, acetonitrila/H,O =1:1 Volume de injeção 10 ul Comprimento de onda de UV em 210 nm detector, Largura de banda e ss 8 ps | Cronograma de gradiente ca Ca

NEC ANÁLISE TERMOGRAVIMÉTRICA E CALORIMETRIA DE VARREDURA DIFERENCIAL

[0159] Os dados de análise termogravimétrica (TGA) foram coletados usando um TA Q500/Q5000 TGA da TA Instruments. A calorimetria diferencial de varredura (DSC) foi realizada usando um TA Q200/Q2000 DSC da TA Instruments. Os parâmetros de método são fornecidos na Tabela 4 abaixo. TABELA 4

PARÂMETROS DE TGA E DSC crimpada rampa

EXEMPLO 1: SÍNTESE DE FORMA A POR CRISTALIZAÇÃO A PARTIR DE UMA MISTURA DE ISOPROPANOL/ÁGUA

[0160] A Fórmula (1) (1,00 g) foi ponderada num frasco de vidro e água desionizada (10 ml), que produziu uma solução transparente após ser agitada a 35. Isopropanol (2 ml) foi adicionado seguido dos cristais-semente de Forma A da fórmula (Il). Carregada com 18 ml de isopropanol a 35 durante 8 h, então, retida por 1 h. Resfriada até 25º em 2 h e retida a 25 por -1 h. O sólido branco pr esente foi, então, isolado por filtração e mostrado por análise de XRPD como sendo a Forma A de fórmula (1) de forma cristalina (Figura 1). O sólido foi, então, seco a vácuo a 40 for cerca de 20 h (rendimento n ão determinado). EXEMPLO 2: SÍNTESE DE FORMA A POR CRISTALIZAÇÃO A PARTIR DE UMA MISTURA DE ETANOL/ÁGUA A. 5% EM PESO DE CRISTAIS-SEMENTE, 8 H DE ADIÇÃO DE ETOH

[0161] A Fórmula (1) (1,02 g) foi carregada num reator de 100 ml com água desionizada (10 ml). A mistura foi agitada (cerca de 300 rpm, cerca de 40 m/min) com um agitador suspenso a 35 para produzir uma solução transparente. A solução foi carregada com 2 ml de EtOH seguido de 1 a 2 mg de cristais-semente (Forma A da fórmula (1)). O ponto de semeadura foi quando a razão de EtOH/H2O foi 1:5 em v/v. O Mv dos cristais-semente foi de 34,2 um com cristais parcialmente aglomerados e o D50 dos cristais-semente moídos secos foi de 14,9 um. Uma suspensão turva foi observada. 50,0 mg adicionais de cristais- semente (Forma A da fórmula (1)) foram adicionados e a mistura foi retida a 35T sem agitação durante cerca de 10 min. A pasta fluida resultante foi agitada a 35ºC durante cerca de 8 h, enquanto 18 ml de EtOH foram lentamente adicionados. A mistura foi, então, retida a 35º sem agitação durante cerca de 1 h. A mistura foi resfriada até 20T durante 1 h e retida à temperatura sem agitação durante cerca de 1 h. O sólido branco presente foi, então, isolado por filtração e lavado com

2x10ml de EtOH. A torta foi seca a 40º sob vácu o durante 20 h para produzir 0,86 g de sólido (-86% de rendimento de sólido). O sólido foi mostrado por análise de XRPD como sendo a Forma A da fórmula cristalina anidra (1) (Figura 1).

B. 5% EM PESO DE CRISTAIS-SEMENTE, 4 H DE ADIÇÃO DE ETOH

[0162] O procedimento resumido no Exemplo 2A foi seguido de 1,00 g da Fórmula (1) em 10 ml de água, 50,1 mg adicionais de cristais- semente (Forma A da fórmula (1I)) e adição lenta de 18 ml de EtoH durante 4 h para produzir 0,85 g de sólido (-85% de rendimento de sólido). O sólido foi mostrado por análise de XRPD como sendo a Forma A da fórmula cristalina anidra (|) (Figura 2).

C. 1% EM PESO DE CRISTAIS-SEMENTE, 4 H DE ADIÇÃO DE ETOH

[0163] O procedimento resumido no Exemplo 2A foi seguido de 1,03 g da Fórmula (1) em 10 ml de água, 10,6 mg adicionais de cristais- semente (Forma A da fórmula (1I)) e adição lenta de 18 ml de EtoH durante 4 h para produzir 0,87 g de sólido (-87% de rendimento de sólido). O sólido foi mostrado por análise de XRPD como sendo a Forma A da fórmula cristalina anidra (1) (Figura 2).

D. 5% EM PESO DE CRISTAIS-SEMENTE, 4 H DE ADIÇÃO DE ETOH

[0164] A Fórmula (1) (1,01 g) foi carregada num reator de 100 ml com água desionizada (8 ml). A mistura foi agitada (cerca de 450 rpm, cerca de 60 m/min) com um agitador suspenso a 35C para produzir uma solução transparente. A solução foi carregada com 1 ml! de EtoH seguido de 1 a 2 mg de cristais-semente (Forma A da fórmula (1)). O ponto de semeadura foi quando a razão de EtOH/H2O foi 1:8 em v/v. O Mv dos cristais-semente foi de 34.2 um com cristais parcialmente aglomerados e o D50 dos cristais-semente moídos secos foi de 14,9 um. Uma suspensão enevoada foi observada. 50,6 mg adicionais de cristais-semente (Forma A da fórmula (1)) foram adicionados e a mistura foi retida a 35º sem agitação durante cerca de 20 min. A pasta fluida resultante foi agitada a 35ºC durante cerca de 4 h, enquanto 21 ml de EtoH/H20O (19:1 v/v) foram lentamente adicionados. A mistura foi, então, retida a 35 sem agitação durante cerca de 1 h. A mistura foi resfriada até 20º durante 1 h e retida à temperatura sem agi tação durante cerca de 1 h. O sólido branco presente foi, então, isolado por filtração e lavado com 2 x 10 ml de EtOH. A torta foi seca a 40T sob vácuo durante 7 h para produzir 0,87 g de sólido (-87% de rendimento de sólido). O sólido foi mostrado por análise de XRPD como sendo a Forma A da fórmula cristalina anidra (1) (Figura 2). E. CRISTAIS-SEMENTE MOÍDOS

[0165] Um reator do estilo em V de 100 ml foi carregado com a Forma A da fórmula (1) (1,2 g) e retido a 10€C com agitação magnética usando uma barra de agitação transversal durante o procedimento. O reator foi carregado com 20 ml de EtOH com uma sonda de sonicação. A mistura foi sonicada durante cerca de 100 min. O sólido branco presente foi, então, isolado por filtração e lavado com 2 x 10 ml de EtOH. A torta foi seca à temperatura ambiente sob vácuo durante 10 h.

[0166] Os aglomerados de cristais semelhantes à haste (Forma À da fórmula (1)) foram obtidos em todos os experimentos, com Mv se situando na faixa de 76,2 a 97,6 um e a densidade solta de 0,13 a 0,16 g/ml (densidade compactada: 0,19 a 0,30 g/ml). Nenhuma diferença significativa foi observada em morfologia, distribuição de tamanho de partícula (PSD) e densidade solta entre estes três experimentos (Exemplos 2A a 2C). O morfologia e tamanho de partícula dos produtos é consistente antes e depois a secagem. Sem se ater a qualquer teoria em particular, os aglomerados podem ser causados por alta sobressaturação local no ponto de entrada do antissolvente. Um outro experimento foi realizado usando EtoH/H2O (19:2, v/v) como antissolvente, com o objetivo de reduzir a sobressaturação local (Exemplo 2D). A aglomeração foi mitigada em comparação com experimentos com EtOH como antissolvente. O Mv de cristais resultantes foi de 63,1 um e a densidade solta foi de 0,16 gíml. À densidade compactada pulou para 0,38 g/ml. Os cristais semelhantes à haste foram observados nos sistemas de EtOH/água usando microscopia de luz polarizada da torta úmida e da torta seca (Figuras 3A a 6B).A distribuição de tamanho de partícula da Forma A cristalina anidra da fórmula (1) com base nas diversas condições de cristalização é resumida na Tabela 5. O tamanho de partícula é consistente antes e depois da secagem com sonicação a 30 W durante 30 s da amostra. Existem diferenças no tamanho de partícula antes e depois da sonicação (por exemplo, 4C seco antes versus 4C seco após). TABELA 5

DISTRIBUIÇÃO DE TAMANHO DE PARTÍCULA DA FORMA A CRISTALINA ANIDRA DA FÓRMULA (]) Solvente Ex. Mv (um) | SD | D10 (um) | D50 (um) | D90 (um) (gm) (giml) 1687 |530| 974 167,4 244,5 antes , 97,6 |622| 241 98,2 1714 0,13 0,26 após 4D seco 761 |311| 344 70,8 120,8 Ce e ee je Dee des | 6 . 631 |298| 227 58,3 104,0 0,16 0,38 após 4E seco 145,2 |1641) 6/43 56,6 391,5 Semente [ams | 1652 feia] 66 | sse | ss |] ” [se] e eps [se pes | | , 342 [192] 31 14,9 após

F. CRISTAIS-SEMENTE, ADIÇÃO DE ETOH

[0167] A Fórmula (1) (1,02 g) foi ponderada num frasco de vidro e água desionizada (10 ml) foi adicionada, que produziu uma solução transparente após ser agitada a 35C. EtOH (2 ml) foi adicionado seguido dos cristais-semente de Forma A da fórmula (I). Foi carregado 18 ml de EtOH a 350, então, retido por 1 h. Resfri ado até 20, retido durante a 20º%C -1 h. O sólido branco presente foi, então, isolado por filtração e foi mostrado por análise de XRPD como sendo a Forma À anidra da fórmula (1). O sólido foi, então, seco sob vácuo a RT durante cerca de 22 h (0,86 g, -80% de recuperação). G. CRISTAIS-SEMENTE, ADIÇÃO DE ETOH/H2O 19:2

[0168] A Fórmula (1) (1,01 g) foi ponderada num frasco de vidro e água desionizada (8 ml) foi adicionada, que produziu uma solução transparente após ser agitada a 35T. EtoOH (1 ml) foi adicionado seguido dos cristais-semente de Forma A da fórmula (I). Foi carregada a mistura com 21 ml de EtOH/H2O (19:2, v/v), então, retida durante -1 h. Resfriada até 20 e retida a 20T por -1 h. Os ólido branco presente foi, então, isolado por filtração e foi mostrado por análise de XRPD como sendo a Forma A anidra da fórmula (1). O sólido foi, então, seco a vácuo a 40º durante cerca de 7 h (0,87 g, 82% de recuper ação). H. CRISTAIS-SEMENTE, ADIÇÃO DE ETOH/H2O 5:1

[0169] A Fórmula (1) (1,01 g) foi pesada num frasco de vidro e água desionizada (8 ml) foi adicionada, que produziu uma solução transparente após ser agitada a 35€T. EtOH (1 ml) foi adicionado seguido dos cristais-semente de Forma A da fórmula (I). Foi carregada a mistura com 30 ml de EtOH/H2O (5:1, v/v), então, retida durante —1 h. Resfriada até 20ºC e retida a 20º por -1 h. O sóli do branco presente foi, então, isolado por filtração e foi mostrado por análise de XRPD como sendo a Forma A anidra da fórmula (1). O sólido foi, então, seco a vácuo a 40 durante cerca de 6 h (0,84 g, -80% de recupe ração).

1. 596 EM PESO DE CRISTAIS-SEMENTE, 8 H DE ADIÇÃO DE ETOH

[0170] A Fórmula (1) (1,02 g) foi ponderada num reator de 100 ml com a adição de 10 ml de água deionizada. Após ser agitada durante min para obter uma solução transparente, 2 ml! de solvente de EtOH foram adicionados, então, 1 a 2 mg de sementes de Forma A de fórmula (1) foram adicionados no reator. Um fenômeno turvo ou lamacento foi observado. A solução foi mantida sob agitação durante 10 min seguido da adição de -50 mg de sementes da Forma A da fórmula (1). Depois disto, a solução foi agitada durante cerca de 20 min. Então, 18 ml de solvente de EtOH foram adicionados por bomba de injeção durante oito horas a 35. Então, a solução turva foi mantida du rante uma hora a 35OC. Por último, a solução turva foi resfriada até 20C usando uma hora, que foi então mantida a 20º durante cerca de 11 horas. EXEMPLO 3: SÍNTESE DE FORMA A POR PASTA FLUIDA A. 1:9 DE ETOH/H2O

[0171] A Fórmula (1) (840,8 mg) foi ponderada num frasco de vidro. 1 ml de solvente (água/EtOH = 9/1, v/v) foi adicionado. A pasta fluida resultante foi agitada a 50º durante cerca de 15 h. O sólido úmido presente foi, então, isolado por centrifugação e foi mostrado por análise de XRPD como sendo a Forma A anidra de fórmula (1) (rendimento não determinado). B. 2:1 DE EtoH/H2O

[0172] A Fórmula (1) (29,4 mg) foi ponderada num frasco de vidro. 1 ml de solvente (água/EtOH = 1/2, v/v) foi adicionado. A pasta fluida resultante foi agitada a 50º durante cerca de 15 h. O sólido presente foi, então, isolado por centrifugação e foi mostrado por análise de XRPD como sendo a Forma A anidra de fórmula (Il) (rendimento não determinado). C.1:9 DE IPA/H2O

[0173] A Fórmula (1) (327,3 mg) foi ponderada num frasco de vidro.

1 ml de solvente (água/isopropanol = 9/1, v/v) foi adicionado. A pasta fluida resultante foi agitada a 507 durante cerca de 15 h. O sólido úmido presente foi, então, isolado por centrifugação e foi mostrado por análise de XRPD como sendo a Forma A anidra de fórmula (1) (rendimento não determinado). D. 2:1 DE IPA/H2O

[0174] A Fórmula (1) (29,8 mg) foi ponderada num frasco de vidro. 1 ml de solvente (água/isopropanol = 1/2, v/v) foi adicionado. A pasta fluida resultante foi agitada a 50T durante cerca de 15 h. O sólido branco presente foi, então, isolado por centrifugação e foi mostrado por análise de XRPD como sendo a Forma A anidra de fórmula (1) (rendimento não determinado). EXEMPLO 4: ANÁLISE TERMOGRAVIMÉTRICA E CALORIMETRIA DE VARREDURA DIFERENCIAL DA FÓRMULA (1)

[0175] A análise termogravimétrica (TGA) da Forma A anidra de fórmula (|) mostrou uma perda de peso de 0,5% até 150T, que é consistente com uma forma de anidrato. A calorimetria de varredura diferencial (DSC) mostrou um endoterma a 203,5º (temperatura de início) devido à fusão/decomposição (Figura 7).

[0176] Cerca de 40 mg de uma amostra da Forma A de fórmula (1) foram mantidos em cada condição correspondente durante um mês sem alterações significativas. Um pico secundário foi observado em curvas de DSC da amostra inicial e amostras após armazenamento a 25T/60% de umidade relativa (RH) e 40ºC/75% de RH durante um mês ou durante trêê meses. Nenhum efeito significativo dos picos secundários na forma ou pureza HPLC foi observado. Consultar a Tabela 6. TABELA 6

ESTABILIDADE DE SÓLIDO DA FORMA A CRISTALINA ANIDRA DA FÓRMULA (!)

Condição Forma Final [TGA (%) 2 CL EE) Secundário pesraRcrs fama fo mr ee TNT famoso pesmeirs fes fo so em vedado EXEMPLO 5: ESTUDO DE ESTABILIDADE E DEGRADAÇÃO FORÇADA PARA FÓRMULA CRISTALINA ANIDRA (1)

ESTABILIDADE DE SÓLIDO

[0177] As amostras da Forma A cristalina anidra da fórmula (1) foram armazenadas como sólidos a 25º/60% de RH, 30ºC/-56 % e 40T/75% de RH durante os períodos de tempo listados abaixo. As amostras foram preparadas em duplicata com um deslocamento de 2 semanas. Cada réplica foi armazenada num recipiente diferente.

[0178] A Forma A cristalina anidra da fórmula (Il) permaneceu inalterada em termos de forma sólida e morfologia da partícula após armazenamento durante um mês e três meses a 25€/60% de RH, 40ºC/75% de RH e 60T. Consultar a Figura 8 após 3 meses. A pureza química de uma amostra sólida de cerca de 40 mg também foi avaliada e nenhuma degradação significativxra foi observada após armazenamento durante um mês. Consultar a Tabela 7. TABELA 7

PERFIS DE PUREZA HPLC ESTABILIDADE DE SÓLIDO DA FORMA A CRISTALINA ANIDRA DA FÓRMULA (I)

Pico [RRT] Inicial (% de [O scam serman em | pa] ss Ds ss ss oc IC msi — [essa 675] om o e on

ESTABILIDADE DE SOLUÇÃO

[0179] As amostras da Forma A cristalina anidra da fórmula (1) foram armazenadas como soluções em água misturada com acetonitrila, tetraidrofurano, álcool isopropílico ou etanol à temperatura ambiente e durante 7 a 8 dias. A concentração de amostra foi de cerca de 10 mg/ml e foi mantida sob agitação.

[0180] À temperatura ambiente, uma queda em pureza química foi observada de cerca de 99,6% (tempo 0) a cerca de 99,1% a 99,2% (tempo de 24 h). A impureza em formação principal observada por HPLC eluiu em RRT 0,72 (cerca de 0,36% a cerca de 0,40% no ponto no tempo de 24 h). (Consultar a Tabela 8.) TABELA 8

PERFIS DE PUREZA HPLC DE ESTABILIDADE DE SOLUÇÃO DA FORMA A CRISTALINA ANIDRA DA FÓRMULA (1) À RT (h) [(RRT 0,42) |(RRT 0,53) |(RRT 0,72) |(RRT 0,81) |(RRT 0,82) | (RRT 0,94) |(RRT 1,00) mao 2 | 90 | sos | om | o | om | os | eos: | RT IeES EST e e e se)

Solvent Tempo Imp 1 Imp2 Imp3 Imp4 Imp5 Imp6 API Oolvente (h) |(RRT 0,42) |(RRT 0,53) |(RRT 0,72) |(RRT 0,81) |(RRT 0,82) | (RRT 0,94) | (RRT 1,00) ps es e es 6 5 es) IPAHO 0,05 0,05 0,15 0,22 99,52 E <0 , , , mam | | os | sos | es | os | om | os | cosa | Pos es e es | | ss) EtoH/H2O to E

[0181] A 35C, uma queda em pureza química foi obse rvada de cerca de 99,6% (tempo 0) a cerca de 98,2% a 98,4% (tempo de 24 h). A impureza em formação principal observada por HPLC eluiu em RRT 0,72 (cerca de 1,10% a cerca de 1,32% no ponto no tempo de 24 h). (Consultar a Tabela 9.) TABELA 9

PERFIS DE PUREZA HPLC DE ESTABILIDADE DE SOLUÇÃO DA FORMA A CRISTALINA ANIDRA DA FÓRMULA (1) A 35€ Imp 1 Imp 2 Imp 3 Imp 4 Imp5 Imp 6 API Tempo Solvente (RRT | (RRT | (RRT | (RRT | (RRT | (RRT | (RRT 0,42) | 0,53) | 0,72) | 0,81) | 0,82) | 0,94) | 1.00) ACN/H2O Es (11, vt) Av 24 | ooo | sos | 110 | oos | ot | 015 | 9542 |

EEE EIARIRO THEIHO 0,05 <0,05 | 0,25 0,07 0,21 99,37 cru A | 905 | soes | oas | nor | 021 | nos | eos | IParo | (1:2, vv) [a 5 [5 o [5] 1 0 Tese] EtoH/H2O (1:1, vv) | | | cos |

EXEMPLO 6: MEDIÇÃO DE SOLUBILIDADE PARA FÓRMULA CRISTALINA ANIDRA (I)

[0182] A Forma A anidra de fórmula (1) mostrou boa solubilidade em suco gástrico artificial (SGF) maior que 114,0 mg/ml à temperatura ambiente. Numa solução de água com ajustes de pH com solução de NaOH e Hcl à temperatura ambiente, a solubilidade da Forma A da fórmula (1) foi de 87,5 <S < 116,7 em pH 7,08 e 83,5< S < 111,3 mg/ml em pH 9,14. Os valores de pH das soluções aquosas após o teste de solubilidade foram de 5,13 e 5,15, respectivamente.

[0183] A solubilidade de equilíbrio da Forma A anidra da fórmula (1) foi medida na água a 20T e 30C. Todas as amostras foram equilibradas em temperatura durante 6 h e a solubilidade do sobrenadante foi medida por HPLC, enquanto os sólidos foram verificados por XRPD. (Consultar a Tabela 10.) TABELA 10

SOLUBILIDADE DE EQUILÍBRIO DA FORMA A CRISTALINA ANIDRA DA FÓRMULA (1) Água a Pro se

[0184] Nenhuma alteração de forma foi observada durante o teste de solubilidade para a Forma A (Figura 9). EXEMPLO 7: SORÇÃO DE VAPOR DINÂMICA PARA FÓRMULA CRISTALINA ANIDRA (1)

[0185] Conforme os resultados da sorção de vapor dinâmica (DVS) mostraram, a massa aumentou continuamente com a umidade crescente para a Forma A da fórmula (1) (Figura 10). A Forma A anidra também mostrou cerca de 0,66% de alteração de massa até 80% de RH, que indicou que a amostra foi ligeiramente higroscópica. Nenhuma alteração de forma foi observada durante o teste de DVS (Figura 11). EXEMPLO 8: DETERMINAÇÃO DE ESTRUTURA DE CRISTAL ÚNICO

FORMA A

[0186] A Forma A foi cristalizada a partir de uma mistura de etanol/água conforme descrito no Exemplo 21. Os cristais tiveram uma forma semelhante à haste (Figura 3A). Os dados de difração de raios X de cristal único foram coletados em 296 K usando o difratômetro Brukerº D8 VENTURE (radiação Mo/Ka; à = 0,71073 À). As informações estruturais e parâmetros de refinamento são dados na Tabela 11. TABELA 11

INFORMAÇÕES ESTRUTURAIS E PARÂMETROS DE REFINAMENTO PARA A FORMA A CRISTALINA DA FÓRMULA (1) Comprimento de onda Mo/Ka (A=0,71073 À) Sistema de cristal, grupo de espaço Monoclínico, P21 a=10,197(6)À a=90º Dimensões de célula unitária b=6,815(4) À B=106,355(12) c=11,676(5)À y=90º

TES Z, Densidade calculada 2, 1,537 grom? Coeficiente de absorção 0,127 mm? F(000) 380,0 Tamanho do cristal 0,08 x 0,04 x 0,02 mm? Faixa de 2 Teta para coleta de dados 6,252 a 55,072º -13<h<s8 Índices limitantes -B<ks6 12<1<13 Reflexões coletadas / Reflexões independentes 4208/2897 [R(int) = 0,0424] Completeza 80,67 % Método de refinamento Quadrados mínimos de matriz total em F? Dados / restrições / parâmetros 2897/1/230 Qualidade de ajustamento em F? 1,022 Índices de R finais [I>2sigma(l)] R1 = 0,0568, wR2 = 0,0918 Diferença maior entre pico e buraco 0,24 /-0,28 e.À? Parâmetro de Flack -0,1(10)

[0187] A análise estrutural de cristal único confirmou que a Forma A da fórmula (1) cristalina é um anidrato com a unidade assimétrica compreendida de uma molécula da fórmula (1) (Figura 12A). Os comprimentos de ligação do C-O/C=O a partir do grupo carboxila foram similares (C-O/C=O: 1,256 Á/1,241 À). Existiram três picos de densidade de elétron residuais (0,35, 0,31 e 0,25 e.À3) atribuídos como os átomos de hidrogênio em torno do átomo N1 nas distâncias de 1,031 À, 0,887 À e 0,940 À, respectivamente. Portanto, é sugerido que a molécula da fórmula (|) seja um zwitteríon no cristal de Forma A anidra (Figuras 12B e 12C). Na forma cristalina anidra A, as moléculas adjacentes do composto da fórmula (|) se conectam umas às outras para formar a estrutura de compactação 3-D via as ligações de hidrogênio (O-H---O, N-H---O).

[0188] A configuração absoluta da molécula da fórmula (1) não poderia ser determinada com os dados de difração devido ao comportamento de difusão anômalo fraco da molécula da fórmula (1). À XRPD experimental é comparada ao padrão de XRPD calculado com base na estrutura de cristal único que mostra picos consistentes (Figura 13).

INCORPORAÇÃO POR REFERÊNCIA

[0189] Todas as publicações e patentes mencionadas no presente documento estão incorporadas ao presente documento a título de referência, em sua totalidade, como se cada publicação ou patente individual fosse específica e individualmente indicada como estando incorporada a título de referência. Em caso de conflito, prevalecerá o presente pedido, incluindo quaisquer definições no presente documento.

EQUIVALENTES

[0190] Embora as modalidades específicas da matéria tenham sido discutidas, o relatório descritivo acima é ilustrativo e não restritivo.

Muitas variações da invenção ficarão evidentes aos versados na técnica mediante a análise deste relatório descritivo e das reivindicações abaixo.

O escopo completo da invenção deve ser determinado por referência às reivindicações, juntamente com seu escopo completo de equivalentes e o relatório descritivo, juntamente com tais variações.

Claims (43)

REIVINDICAÇÕES

1. Composto cristalino anidro caracterizado pelo fato de que tem a estrutura da Fórmula (1), NH?

AO

NÃ OH HoN TS N SD 7

2. Composto cristalino anidro, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem valores de 26 18,8 + 0,2, 20,5 + 0,2, 26,4 + 0,2, 27,5 + 0,2 e 32,0 + 0,2.

3. Composto cristalino anidro, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que tem valores de 26 18,8 + 0,2, 20,5 + 0,2, 26,1 + 0,2, 26,4 + 0,2, 27,5 + 0,2, 30,6 + 0,2 e 32,0 +0,2.

4. Composto cristalino anidro, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que tem valores de 20 15,8 + 0,2, 16,5 + 0,2, 18,8 + 0,2, 20,5 + 0,2, 25,5 + 0,2, 26,1 + 0,2, 26,4 + 0,2, 27,5 + 0,2, 30,6 + 0,2 e 32,0 + 0,2.

5. Composto cristalino anidro, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que tem valores de 26 15,8 + 0,2, 16,5 + 0,2, 18,8 + 0,2, 20,5 + 0,2, 21,8 + 0,2, 22,3 + 0,2, 24,2 + 0,2, 25,5 + 0,2, 26,1 + 0,2, 26,4 + 0,2, 27,5 + 0,2, 30,4 + 0,2, 30,6 + 0,2 e 32,0 + 0,2.

6. Composto cristalino anidro, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que tem um padrão de XRD substancialmente conforme mostrado na Figura 3.

7. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende o composto cristalino anidro, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

8. Método para preparar um composto cristalino anidro que tem a estrutura da fórmula (1):

NH?

AO

NA OH ás Cs H o (); caracterizado pelo fato de que compreende: a) fornecer uma mistura que compreende um composto da fórmula (1) e um solvente; e b) cristalizar o composto da fórmula (1) a partir da mistura que compreende o composto da fórmula (1).

9. Método para preparar um composto cristalino anidro que tem a estrutura da fórmula (Il) caracterizado pelo fato de que compreende: a) fornecer uma mistura que compreende um composto da fórmula (1) e um solvente; b) adicionar um antissolvente à mistura; e c) cristalizar o composto da fórmula (1) a partir da mistura que compreende o composto da fórmula (1).

10. Método para preparar um composto cristalino anidro que tem a estrutura da fórmula (Il) caracterizado pelo fato de que compreende: a) fornecer uma mistura que compreende um composto da fórmula (1) e um solvente; b) adicionar um antissolvente à mistura; c) adicionar cristais-semente à mistura; d) adicionar antissolvente adicional à mistura; e e) cristalizar o composto da fórmula (1) a partir da mistura que compreende o composto da fórmula (1).

11. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 10, caracterizado pelo fato de que o solvente é selecionado de acetonitrila, anisol, diclorometano, etanol, acetato de isopropila, éter metil terc-butílico (MTBE), n-heptano, tetraidrofurano, água e misturas dos mesmos.

12. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 10, caracterizado pelo fato de que o solvente é uma mistura que compreende água.

13. Método, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que a mistura compreende adicionalmente um solvente selecionado de etanol, isopropanol, metanol, tetraidrofurano, 1,4- dioxano, acetonitrila e acetona.

14. Método, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que a mistura compreende adicionalmente um solvente selecionado de etanol e isopropanol.

15. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 14, caracterizado pelo fato de que a mistura que compreende o composto da fórmula (1) e o solvente é uma mistura de reação.

16. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 15, caracterizado pelo fato de que o antissolvente é selecionado de tetraidrofurano, metanol, isopropanol, éter dietílico, etanol, 1,4-dioxano, acetonitrila e acetona.

17. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 16, caracterizado pelo fato de que o antissolvente é etanol.

18. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 17, caracterizado pelo fato de que a mistura compreende adicionalmente cristais-semente.

19. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações a 18, caracterizado pelo fato de que os cristais-semente são adicionados numa porcentagem em peso da mistura total selecionada de cerca de 1% em peso, cerca de 2% em peso, cerca de 3% em peso, cerca de 4% em peso, cerca de 5% em peso, cerca de 6% em peso, cerca de 7% em peso, cerca de 8% em peso, cerca de 9% em peso e cerca de 10% em peso.

20. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações a 19, caracterizado pelo fato de que os cristais-semente são adicionados numa porcentagem em peso da mistura total selecionada de cerca de 1% em peso, cerca de 2% em peso, cerca de 3% em peso, cerca de 4% em peso, cerca de 5% em peso e cerca de 6% em peso.

21. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 20, caracterizado pelo fato de que os cristais-semente são os cristais-semente da Forma A de fórmula (!).

22. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 21, caracterizado pelo fato de que os cristais-semente são moídos.

23. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 22, caracterizado pelo fato de que a mistura que compreende o composto da fórmula (1) é uma solução.

24. Método, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que a solução compreende um material sólido bruto que compreende o composto da fórmula (1) dissolvido num solvente.

25. Método, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que a solução compreende uma mistura de reação.

26. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 25, caracterizado pelo fato de que a mistura que compreende o composto da fórmula (|) é uma solução, e a etapa de cristalizar o composto da fórmula (1) a partir da mistura compreende levar a solução à sobressaturação para fazer com que o composto da fórmula (1) precipite da solução.

27. Método, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que a etapa de levar a solução à sobressaturação compreende adicionar lentamente um antissolvente, permitir que a solução resfrie, reduzir o volume da solução ou qualquer combinação dos mesmos.

28. Método, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que a etapa de levar a solução à sobressaturação compreende adicionar lentamente um antissolvente.

29. Método, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que a etapa de levar a solução à sobressaturação compreende resfriar a solução até a temperatura ambiente ou mais baixa.

30. Método, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que a etapa de levar a solução à sobressaturação compreende manter uma temperatura de solução à temperatura ambiente ou mais alta.

31. Método, de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que a etapa de levar a solução à sobressaturação compreende manter uma temperatura de solução acima de cerca de 20%.

32. Método, de acordo com a reivindicação 30 ou 31, caracterizado pelo fato de que a etapa de levar a solução à sobressaturação compreende manter uma temperatura de solução a cerca de 20, cerca de 25%, cerca de 30%, cerca de 35, cerca de 40T, cerca de 45C€, cerca de 50, cerca de 55T, cerca de 60, cerca de 65 ou cerca de 70.

33. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 22, caracterizado pelo fato de que a mistura que compreende o composto da fórmula (1) é uma pasta fluida.

34. Método, de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo fato de que a pasta fluida compreende material sólido bruto que compreende o composto da fórmula (1).

35. Método, de acordo com a reivindicação 33 ou 34, caracterizado pelo fato de que a pasta fluida é mantida à temperatura ambiente ou mais alta.

36. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações

33 a 35, caracterizado pelo fato de que a pasta fluida é mantida numa temperatura acima de cerca de 20.

37. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 33 a 36, caracterizado pelo fato de que a pasta fluida é mantida numa temperatura de cerca de 20%C, cerca de 250C, cerca de 30CT, cerca de 35C, cerca de 40C, cerca de 45€, cerca de 50€C, cerca de 550, cerca de 60, cerca de 65% ou cerca de 70.

38. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 24,26 a 32 e 34 a 37, caracterizado pelo fato de que o material sólido bruto compreende cerca de 70% a cerca de 90% de composto da fórmula (1).

39. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 38, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente isolar o composto cristalino.

40. Método, de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelo fato de que o isolamento do composto cristalino compreende filtrar o composto cristalizado a partir da mistura.

41. Método, de acordo com a reivindicação 39 ou 40, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente secar o composto cristalino sob pressão reduzida.

42. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 41, caracterizado pelo fato de que a pureza da forma cristalina do composto da fórmula (1) é selecionada de cerca de 90%, cerca de 91%, cerca de 92%, cerca de 93%, cerca de 94%, cerca de 95%, cerca de 96%, cerca de 97%, cerca de 98% e cerca de 99%.

43. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 42, caracterizado pelo fato de que o composto cristalino é o composto cristalino, como definido em qualquer uma das reivindicações 1a.