JP2021501127A - 免疫調節剤の結晶形 - Google Patents

Abstract

本発明は、無水結晶形を含む、３−置換１，２，４−オキサジアゾール化合物の結晶形、それらの調製方法、およびそれらの関連する医薬調製物に関する。本発明はまた、医薬、獣医学、および農業関連用途に好適である調製物に関する。【選択図】図６Ａ

Description

関連出願
本出願は、２０１７年９月２９日に出願の国際特許出願番号第ＣＮ２０１７／１０４，４８５号の利益を主張する。本出願の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

哺乳動物の免疫系は、免疫応答中および免疫応答後の様々なメカニズムを介して、リンパ球の活性化および不活性化を調節する。これらのメカニズムの中には、必要時に、必要に応じて免疫応答を特異的に調節するメカニズムがある。

３−置換１，２，４−オキサジアゾール化合物は免疫調節剤として機能する。したがって、３−置換１，２，４−オキサジアゾール化合物は、がん、免疫障害、免疫不全障害、炎症性障害、感染性疾患、および移植の拒絶の治療に使用できる。

３−置換１，２，４−オキサジアゾール化合物に関連する治療上の利点を考えると、これらの化合物の改善された組成物が必要である。さらに、３−置換１，２，４−オキサジアゾール化合物を調製および製剤化するための改善された方法が必要である。

本発明の一態様は、式（Ｉ）の構造を有する無水結晶性化合物に関する。

本発明の別の態様は、式（Ｉ）の無水結晶性化合物を調製するための方法に関する。

ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の無水結晶性化合物および１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、ヒト患者での使用に好適である医薬調製物を提供する。ある実施形態では、医薬調製物は、本明細書に記載の状態または疾患を治療または予防する際に使用するためのものであり得る。

式（Ｉ）形態ＡのＸＲＰＤパターンを示す図である。 様々な結晶化条件からの式（Ｉ）の無水形態ＡのＸＲＰＤパターンを示す図である。 偏光顕微鏡を使用して、５重量％の種結晶およびＥｔＯＨの添加により８時間かけて形成された湿潤ケークからの結晶を示す図である。 偏光顕微鏡を使用して、５重量％の種結晶およびＥｔＯＨの添加により８時間かけて形成された乾燥ケークからの結晶を示す図である。 偏光顕微鏡を使用して、５重量％の種結晶およびＥｔＯＨの添加により４時間かけて形成された湿潤ケークからの結晶を示す図である。 偏光顕微鏡を使用して、５重量％の種結晶およびＥｔＯＨの添加により４時間かけて形成された乾燥ケークからの結晶を示す図である。 偏光顕微鏡を使用して、１重量％の種結晶およびＥｔＯＨの添加により４時間かけて形成された湿潤ケークからの結晶を示す図である。 偏光顕微鏡を使用して、１重量％の種結晶およびＥｔＯＨの添加により４時間かけて形成された乾燥ケークからの結晶を示す図である。 偏光顕微鏡を使用して、５重量％の種結晶およびＥｔＯＨ／Ｈ_２Ｏの添加により４時間かけて形成された湿潤ケークからの結晶を示す図である。 偏光顕微鏡を使用して、５重量％の種結晶およびＥｔＯＨ／Ｈ_２Ｏの添加により４時間かけて形成された乾燥ケークからの結晶を示す図である。 無水形態Ａの熱重量分析および示差走査熱量測定のサーモグラムを示す図である。 固体形態での形態Ａの参照試料と比較して、初期、２５℃で相対湿度（ＲＨ）６０％、４０℃で７５％ＲＨ、６０℃での３ヶ月後の式（Ｉ）の無水形態ＡのＸＲＰＤパターンの比較を示す図である。 ２０℃の水中、３０℃の水中での式（Ｉ）の無水形態Ａ、および溶解度試験後の形態ＡのＸＲＰＤパターンの比較を示す図である。 式（Ｉ）の無水形態Ａの動的蒸気収着等温線を示す図である。 動的蒸気収着前後の式（Ｉ）の無水形態ＡのＸＲＰＤパターンの比較を示す図である。 式（Ｉ）の無水形態Ａの単結晶の非対称単位を示す図である。 式（Ｉ）の無水形態Ａの結晶で双性イオンを形成するための提唱されるプロトン移動を示す図である。 単結晶中での式（Ｉ）の無水形態Ａの分子式を示す図である。 試料に基づき、単結晶構造から計算された式（Ｉ）の無水形態ＡのＸＲＰＤパターンの比較を示す図である。

ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の構造を有する無水結晶性化合物を提供する。

いくつかの実施形態では、本発明は、すべての原子を示す式（Ｉ）の構造を有する無水結晶性化合物を提供する。

ある実施形態では、式（Ｉ）の結晶性化合物は溶媒和されていない（例えば、結晶格子は溶媒の分子を含まない）。ある実施形態では、式（Ｉ）の結晶性化合物は無水であるか、または実質的に無水である。

本明細書に記載の任意の結晶性化合物は、本明細書に開示される任意の疾患または状態の治療のための医薬品の製造に使用され得る。

ある実施形態では、本発明の化合物を組み合わせて、複数の結晶形成にすることができる。これらの異なる形態は、本明細書では「多形体」として理解される。

ある実施形態では、結晶性化合物の多形体は、粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）により特徴が明らかになる。θは角度で測定される回折角を表する。ある実施形態では、ＸＲＤで使用される回折計では、回折角を回折角θの２倍として測定する。したがって、ある実施形態では、本明細書に記載の回折パターンは、角度２θに対して測定されたＸ線強度を指す。

ある実施形態では、式（Ｉ）の無水結晶性化合物は、２θ値１８．８±０．２、２０．５±０．２、２６．４±０．２、２７．５±０．２、および３２．０±０．２を有する。さらなる実施形態では、無水結晶性化合物は、２θ値１８．８±０．２、２０．５±０．２、２６．１±０．２、２６．４±０．２、２７．５±０．２、３０．６±０．２、および３２．０±０．２を有する。なおさらなる実施形態では、無水結晶性化合物は、２θ値１５．８±０．２、１６．５±０．２、１８．８±０．２、２０．５±０．２、２５．５±０．２、２６．１±０．２、２６．４±０．２、２７．５±０．２、３０．６±０．２、および３２．０±０．２を有する。さらになおさらなる実施形態では、無水結晶性化合物は、２θ値１５．８±０．２、１６．５±０．２、１８．８±０．２、２０．５±０．２、２１．８±０．２、２２．３±０．２、２４．２±０．２、２５．５±０．２、２６．１±０．２、２６．４±０．２、２７．５±０．２、３０．４±０．２、３０．６±０．２、および３２．０±０．２を有する。いくつかの実施形態では、無水結晶性化合物は、表１に列挙される以下のピーク±０．２から選択される２θ値を有する。

ある実施形態では、式（Ｉ）の無水結晶性化合物は、実質的に図１に示される形態Ａと表示されるＸＲＤパターンを有する。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の無水結晶性化合物は、約１９７℃〜約２１０℃、約２０１℃〜約２０６℃、および約２０２℃〜約２０５℃から選択される範囲の開始温度で示差走査熱量測定（ＤＳＣ）の融解／分解を示す。ある実施形態では、式（Ｉ）の結晶性化合物は溶媒和されていない（例えば、結晶格子は溶媒の分子を含まない）。

ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の無水結晶性化合物および１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物に関する。ある実施形態では、医薬組成物は、錠剤、カプセル、および懸濁液から選択される。

本明細書で使用される「実質的に純粋」という用語は、純度が９０％を超える無水結晶多形を指し、これは、対応する非晶質化合物または結晶塩の代替多形体などの任意の他の化合物を１０％未満含んでいることを意味する。好ましくは、無水結晶多形体は、純度が９５％を超える、または９８％を超える純度でさえある。
式（Ｉ）の化合物の無水結晶形の製造方法

ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の構造を有する無水結晶性化合物を調製するための方法に関し、本方法は、
ａ）式（Ｉ）の化合物および溶媒を含む混合物を提供することと、
ｂ）式（Ｉ）の化合物を含む混合物から式（Ｉ）の化合物を結晶化することと、を含む。

ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物および溶媒を含む混合物は、反応混合物である。

ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物を含む混合物は溶液である。ある実施形態では、溶液は、溶媒に溶解した式（Ｉ）の化合物を含む。いくつかの実施形態では、溶液は、溶媒に溶解した式（Ｉ）の化合物を含む粗固体物質を含む。いくつかの実施形態では、溶液は、反応混合物を含む。

ある実施形態では、混合物はスラリーまたは懸濁液である。ある実施形態では、スラリーまたは懸濁液は、式（Ｉ）の化合物を含む粗固体物質を含む。

本明細書で開示されている溶液、スラリーおよび懸濁液のある実施形態では、式（Ｉ）の化合物を含む粗固体物質は、式（Ｉ）の化合物に対して７０％未満純粋、７５％未満純粋、８０％未満純粋、８５％未満純粋、９０％未満純粋である。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物を含む粗固体物質は、式（Ｉ）の化合物に対して９０％未満純粋である。ある実施形態では、粗固体物質は、式（Ｉ）の化合物の約７０％〜約９０％を含む。いくつかの実施形態では、粗固体物質の純度は、式（Ｉ）の化合物に対して約７０％〜約９０％である。

ある実施形態では、結晶化後、式（Ｉ）の化合物は実質的に純粋である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の無水結晶形態は、９０％超純粋である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の無水結晶形態の純度は、９０％超、９１％超、９２％超、９３％超、９４％超、９５％超、９６％超、９７％超、９８％超、および９９％超から選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の無水結晶形態の純度は９５％超である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の無水結晶形態の純度は９８％超である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の無水結晶形態の純度は、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、および約９９％から選択される。

ある実施形態では、本発明の方法により作製される結晶性化合物は無水物である。ある実施形態では、式（Ｉ）の構造を有する無水結晶性化合物を調製するための方法が本明細書で提供され：

本方法は、
ａ）式（Ｉ）の化合物および溶媒を含む混合物を提供することと、
ｂ）式（Ｉ）の化合物を含む混合物から式（Ｉ）の化合物を結晶化することと、を含む。

いくつかの実施形態では、溶媒蒸気はゆっくりと固体試料中に拡散する。

ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物を含む混合物は溶液であり、混合物から化合物を結晶化するステップは、溶液を過飽和にして式（Ｉ）の化合物を溶液から沈殿させることを含む。

ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物を含む混合物を過飽和にすることは、ヘプタン、ヘキサン、エタノール、または水溶液と混和する別の極性または非極性液体などの貧溶媒をゆっくり添加することを含む。これにより、溶液の冷却（溶液の播種の有無にかかわらず）、溶液の体積の減少、またはそれらの任意の組み合わせが可能になる。ある実施形態では、貧溶媒は、エタノールである。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物を含む混合物を過飽和にすることは、貧溶媒を添加すること、その溶液を周囲温度以下に冷却すること、および例えば溶液から溶媒を蒸発させることにより溶液の体積を減少させることを含む。ある実施形態では、溶液を冷却させることは、受動的（例えば、溶液を周囲温度に放置する）または能動的（例えば、溶液を氷浴または冷凍庫で冷却する）であり得る。

ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物を含む混合物を過飽和にすることは、貧溶媒を添加すること、周囲温度以上で溶液温度を維持すること、例えば溶液から溶媒を蒸発させることにより溶液の体積を減少させることを含む。いくつかの実施形態では、溶液を過飽和にするステップは、溶液温度を周囲温度以上で維持することを含む。いくつかの実施形態では、溶液を過飽和にするステップは、溶液温度を約２０℃超に維持することを含む。いくつかの実施形態では、溶液を過飽和にするステップは、溶液温度を約２０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃、約６０℃、約６５℃、または約７０℃で維持することを含む。

ある実施形態では、調製方法は、例えば、結晶を濾過することにより、結晶から流体をデカントすることにより、または任意の他の好適な分離技術により、結晶を単離することをさらに含む。さらなる実施形態では、調製方法は、結晶を洗浄することをさらに含む。

ある実施形態では、調製方法は、結晶化を誘発することをさらに含む。本方法は、例えば減圧下で、結晶を乾燥させることも含むことができる。ある実施形態では、沈殿または結晶化を誘発することは、二次核形成を含む。核生成は、種結晶、または環境との相互作用（晶析装置の壁、撹拌羽根、超音波処理など）の存在下で発生する。

他の実施形態では、溶媒は、アセトニトリル、ジエチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジクロロメタン、エタノール、酢酸エチル、ヘプタン、ヘキサン、酢酸イソプロピル、メタノール、メチルエチルケトン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、テトラヒドロフラン、トルエン、２−プロパノール（イソプロパノール）、１−ブタノール、水、またはその任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、溶媒は、ジクロロメタンである。いくつかの実施形態では、溶媒は、テトラヒドロフランである。

いくつかの実施形態では、貧溶媒は、テトラヒドロフラン、メタノール、イソプロパノール、ジエチルエーテル、エタノール、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、およびアセトンから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物を含む水溶液に貧溶媒をゆっくりと添加する。

いくつかの実施形態では、貧溶媒は、テトラヒドロフラン、メタノール、イソプロパノール、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、およびアセトンから選択される。いくつかの実施形態では、貧溶媒は、式（Ｉ）の化合物を含む水溶液中にゆっくりと拡散する。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物および溶媒を含むスラリーは、固体を単離する前に混合された。いくつかの実施形態では、固体の分離は、濾過または遠心分離によって行われる。

いくつかの実施形態では、スラリーは、周囲温度以上で維持される。いくつかの実施形態では、スラリーは、約２０℃超の温度で維持される。いくつかの実施形態では、スラリーは、約２０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃、約６０℃、約６５℃、または約７０℃の温度で維持される。

ある実施形態では、溶媒は、水を含む混合物である。いくつかの好ましい実施形態では、溶媒は、水、およびエタノール、イソプロパノール、メタノール、またはテトラヒドロフランを含む混合物である。ある好ましい実施形態では、例えば、形態Ａを得るために、溶媒は、水およびイソプロパノール、または水およびエタノールを含む混合物である。

いくつかの実施形態では、溶媒は、ＥｔＯＨ：Ｈ_２Ｏを１９：２、５：１、２：１、１：１、および１：９から選択される体積対体積比で含む混合物である。いくつかの実施形態では、溶媒は、追加のエタノールまたはエタノールおよび水の混合物が添加されているエタノールおよび水を含む混合物である。いくつかの実施形態では、混合物は、式（Ｉ）の化合物および２：１ ＥｔＯＨ：Ｈ_２Ｏ（ｖ／ｖ）の溶媒を含み、次いで、１９：２ ＥｔＯＨ：Ｈ_２Ｏ混合物を、結晶化のために添加する。

ある実施形態では、式（Ｉ）の構造を有する無水結晶性化合物を調製するための方法が本明細書で提供され、本方法は、
ａ）式（Ｉ）の化合物および溶媒を含む混合物を提供することと、
ｂ）貧溶媒を混合物に添加することと、
ｃ）式（Ｉ）の化合物を含む混合物から式（Ｉ）の化合物を結晶化することと、を含む。

本明細書に開示のいくつかの実施形態では、本方法は、種結晶を添加することをさらに含む。

いくつかの実施形態では、結晶化は、種晶添加または種晶投入、すなわち、種晶を混合物に添加することによって支援される。いくつかの実施形態では、種晶は、約１重量％、約２重量％、約３重量％、約４重量％、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、および約１０重量％から選択される全混合物の重量パーセントで添加される。いくつかの実施形態では、種晶は、約１重量％、約２重量％、約３重量％、約４重量％、約５重量％、および約６重量％から選択される全混合物の重量パーセントで添加される。いくつかの実施形態では、種晶は、約３重量％、約４重量％、および約５重量％から選択される全混合物の重量パーセントで添加される。

いくつかの実施形態では、種結晶は、式（Ｉ）の形態Ａ種結晶である。

本明細書に開示の方法のいくつかの実施形態では、本方法は、追加の貧溶媒を添加することをさらに含む。

ある実施形態では、式（Ｉ）の構造を有する無水結晶性化合物を調製するための方法が本明細書で提供され、本方法は、
ａ）式（Ｉ）の化合物および溶媒を含む混合物を提供することと、
ｂ）貧溶媒を混合物に添加することと、
ｃ）種晶を混合物に添加することと、
ｄ）追加の貧溶媒を混合物に加えることと、
ｅ）式（Ｉ）の化合物を含む混合物から式（Ｉ）の化合物を結晶化することと、を含む。

ある実施形態では、結晶を洗浄することは、貧溶媒、アセトニトリル、エタノール、ヘプタン、ヘキサン、メタノール、テトラヒドロフラン、トルエン、水、またはこれらの組み合わせから選択される液体で洗浄することを含む。本明細書で使用される場合、「貧溶媒」とは、化合物結晶が不溶性であるか、最小限に可溶性であるか、または部分的に可溶性である溶媒を意味する。実際には、塩の結晶が溶解している溶液に貧溶媒を添加することにより、溶液中の塩の結晶の溶解度が低下し、それにより塩の沈殿が促進される。ある実施形態では、結晶は貧溶媒と有機溶媒との組み合わせで洗浄される。ある実施形態では、貧溶媒は水であり、他の実施形態では、貧溶媒は、ヘキサンもしくはペンタンなどのアルカン溶媒、またはベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素溶媒である。ある実施形態では、貧溶媒は、メタノールである。

ある実施形態では、結晶を洗浄することは、式（Ｉ）の無水結晶性化合物を、上記の溶媒または１つ以上の溶媒の混合物で洗浄することを含む。ある実施形態では、溶媒または溶媒の混合物は、洗浄前に冷却される。

ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物の無水結晶形を製造する方法は、式（Ｉ）の化合物から１つ以上の不純物を除去するために使用される。ある実施形態では、本明細書に記載の結晶化方法は、例えば、化合物の製造における最終精製ステップとして、式（Ｉ）の化合物を精製するために使用される。

ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、結晶化により精製される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の精製は、分取ＨＰＬＣなどの高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用しない。いくつかの実施形態では、結晶化による式（Ｉ）の化合物の精製は、規模拡大が可能である。結晶化による精製の利点としては、これらに限定されないが、可溶性不純物の除去、精製プロセスの容易さ、大規模合成への適用性、許容できる収率、および高い製品純度が挙げられる。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の無水結晶形形態Ａは、製造プロセス全体を通して安定している。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の無水結晶形形態Ａの水分含有量および物理特性は、湿度によって変化することはない。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の無水結晶形形態Ａは、吸湿性でない。例えば、式（Ｉ）の無水結晶形形態Ａの結晶は、４０℃、湿度７５％の環境に１ヶ月間暴露しても、それらの結晶構造を保持し、重量が０．５％超変化しない場合もある。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の無水結晶形形態Ａは、より高い安定性を有する形態であった。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の無水結晶形形態Ａは、水中またはエタノールと水との混合物中で形成された。いくつかの実施形態では、温度は、約１０℃超、約１５℃超、約２０℃超、約２５℃超、約３０℃超、約３５℃超、約４０℃超、約４５℃超、約５０℃超、約５５℃超、約６０℃超、約６５℃超、または約７０℃超であった。いくつかの実施形態では、温度は、約１０℃、約１５℃、約２０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃、約６０℃、約６５℃、または約７０℃であった。いくつかの実施形態では、温度は、約１０℃、約１５℃、約２０℃、約２５℃、または約３０℃であった。いくつかの実施形態では、温度は、約２０℃であった。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の無水結晶形形態Ａへの変換は、約４時間、約８時間、約１２時間、約１６時間、約２０時間、約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約７日で完了した。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の無水結晶形形態Ａへの変換は、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約１３時間、約１４時間、約１５時間、約１６時間、約１７時間、約１８時間、約１９時間、約２０時間、約２１時間、約２２時間、約２３時間、約２４時間、約２５時間、または約２６時間で完了した。例えば、２０℃では、式（Ｉ）の無水結晶形形態Ａへの変換は、約１日で完了した。
式（Ｉ）の化合物の無水結晶形形態の使用

式（Ｉ）の化合物は、以下の構造を有する３−置換１，２，４−オキサジアゾール化合物である

Ｔ細胞サブセットとＢ細胞サブセットにおける機能的な「疲弊」（免疫機能不全）は、Ｂ型肝炎ウイルスおよびＣ型肝炎ウイルスおよびＨＩＶウイルスなどの慢性ウイルス感染症のよく知られている特徴である。Ｔ細胞の疲弊は、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルスクローン１３に慢性的に感染したマウスのＣＤ８ Ｔ細胞に関して最初に記載された。リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルスマウスモデルでは、Ｔ細胞抗原受容体を介した反復抗原刺激により、ウイルス特異的ＣＤ８ Ｔ細胞でのプログラム細胞死−１（ＰＤ−１）およびリンパ球活性化遺伝子−３（ＬＡＧ−３）など、Ｔ細胞抑制性受容体の持続発現が促進される（Ｊ．Ｉｌｌｉｎｇｗｏｒｔｈら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１３年、１９０（３）：１０３８−１０４７）。

したがって、これらに限定されないが、がん、免疫障害、免疫不全障害、炎症性障害、感染症、および移植片拒絶など、免疫応答により調節される疾患は、式（Ｉ）の化合物などの免疫調節剤、および本明細書に開示される組成物を投与することにより治療され得る。３−置換１，２，４−オキサジアゾール化合物は免疫調節剤として機能する。

ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、細胞内の免疫応答を調節する。

他の実施形態では、本開示は、上記実施形態のいずれかに従って、細胞を式（Ｉ）の化合物の無水結晶形態を含む組成物と接触させることを含む、細胞における免疫応答を調節する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、上記実施形態のいずれかに従って、細胞を式（Ｉ）の化合物の無水結晶形態を含む組成物と接触させることを含む、細胞における免疫応答を調節する方法を提供する。

ある実施形態では、本開示は、例えば、がん、免疫障害、免疫不全障害、炎症性障害、感染性疾患、および移植拒絶の治療のために医薬品を調製するための式（Ｉ）の化合物の無水結晶形の使用を提供する。

前述の実施形態のいずれかに従って、ある実施形態では、細胞との接触はそれを必要とする対象において生じ、これにより、がん、免疫障害、免疫不全障害、炎症性障害、感染性疾患、および移植拒絶から選択される疾患または障害を治療する。

ある実施形態では、本開示は、癌を治療するための方法を提供し、本方法は、それを必要とする対象に、式（Ｉ）の化合物の無水結晶形を含む組成物の治療有効量を投与することを含む。

ある実施形態では、本開示は、それを必要とする対象に、式（Ｉ）の化合物の無水結晶形を含む組成物の治療有効量を投与することにより、腫瘍細胞の成長および／または転移を阻害するための方法を提供する。

代表的な腫瘍細胞としては、これらに限定されないが、以下のがんの細胞が挙げられる；芽細胞腫（例えば、膠芽腫）、乳がん（例えば、乳腺癌、原発性腺管癌、トリプルネガティブ乳がん、エストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）、プロゲステロン受容体陽性（ＰＲ＋）、および／またはヒト上皮成長因子受容体２陽性（ＨＥＲ２＋））、上皮がん（例えば、癌腫））、結腸がん、肺がん（例えば、小細胞肺がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、肺腺癌、および肺扁平上皮癌）、黒色腫（例えば、皮膚黒色腫、眼の黒色腫、皮膚または眼内悪性黒色腫、およびリンパ節関連黒色腫）、前立腺がん（例えば、前立腺腺癌）、腎がん（例えば、腎細胞がん（ＲＣＣ）および腎がん）、骨がん（例えば、骨肉腫）、膵がん（例えば、膵腺癌）、皮膚がん、頭頸部のがん（例えば、頭頸部扁平上皮癌）、子宮がん、卵巣がん（例えば、卵巣癌）、結腸直腸がん（例えば、高頻度マイクロサテライト不安定性結腸直腸がんおよび結腸直腸腺癌）、直腸がん、肛門領域のがん、腹膜のがん、胃がん（例えば、胃癌および消化器がん）、精巣がん、卵管の癌、子宮内膜の癌、子宮頸がん（例えば、子宮頸部の癌）、膣がん（例えば、膣の癌）、外陰がん（例えば、外陰の癌）、食道がん、小腸がん、内分泌系のがん、甲状腺がん（例えば、甲状腺のがん）、副甲状腺のがん、副腎のがん、肉腫（例えば、軟部組織の肉腫およびカポジ肉腫）、尿道がん、陰茎がん、慢性または急性白血病、（例えば、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、有毛細胞白血病、および慢性骨髄芽球性白血病）、小児期の固形腫瘍、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）（例えば、リンパ球豊富型（ＬＲＣＨＬ）、結節性硬化症（ＮＳＨＬ）、混合細胞性（ＭＣＨＬ）およびリンパ球枯渇（ＬＤＨＬ））、Ｂ細胞リンパ腫（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ））、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例えば、低悪性度／濾胞性非ホジキンリンパ腫、小リンパ球（ＳＬ）性ＮＨＬ、中悪性度／濾胞性ＮＨＬ、中悪性度びまん性ＮＨＬ、高悪性度免疫芽細胞性ＮＨＬ、高悪性度リンパ芽球性ＮＨＬ、高悪性度小型非切れ込み核細胞性ＮＨＬ、巨大腫瘤ＮＨＬ、バーキットリンパ腫、マントル細胞リンパ腫）、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（例えば、菌状息肉腫）およびワルデンシュトレームマクログロブリン血症、移植後リンパ増殖性障害（ＰＴＬＤ）、リンパ球性リンパ腫、原発性ＣＮＳリンパ腫、およびＴ細胞リンパ腫）、中皮腫、胸腺癌、骨髄腫（例えば、多発性骨髄腫）、膀胱のがん（例えば、膀胱腺癌）、尿管がん、腎盂癌、肝がん（例えば、肝細胞癌、肝癌、肝癌）、膵がん、移植後リンパ増殖性障害（ＰＴＬＤ）、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、腫瘍血管新生、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、表皮がん、唾液腺癌、扁平上皮がん、母斑症に関連する異常な血管の増殖、浮腫（脳腫瘍に関連するものなど）、マイグ症候群、メルケル細胞癌、環境により誘発された癌（アスベストによって誘発されたものを含む）、およびこれらのがんの組み合わせ。

他の実施形態では、例えば、腫瘍細胞は、前立腺がん、黒色腫、乳がん、結腸がん、前立腺がん、肺がん、腎がん、膵がん、胃癌、膀胱がん、食道がん、中皮腫、甲状腺がん、胸腺癌、肉腫、膠芽腫、慢性または急性白血病、リンパ腫、骨髄腫、メルケル細胞癌、上皮がん、結腸直腸がん、膣がん、子宮頸がん、卵巣がん、頭頸部のがんから選択されるがんの細胞を挙げることができる。

他の実施形態では、例えば、腫瘍細胞は、黒色腫、トリプルネガティブ乳がん、非小細胞肺がん、腎細胞癌、膵がん、胃癌、膀胱がん、中皮腫、ホジキンリンパ腫、子宮頸がん、卵巣がん、および頭頸部扁平上皮癌から選択されるがんの細胞を挙げることができる。

いくつかの実施形態では、腫瘍細胞は、小細胞肺がん、多発性骨髄腫、膀胱癌、原発性腺管癌、卵巣癌、ホジキンリンパ腫、胃癌、急性骨髄性白血病、および膵がんから選択される癌の細胞である。

他の実施形態では、腫瘍細胞は、子宮内膜の癌、卵巣がん、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、慢性または急性白血病（例えば、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病）、リンパ球性リンパ腫、および多発性骨髄腫から選択されるがんの細胞である。

いくつかの実施形態では、腫瘍細胞は、前立腺腺癌、肺腺癌、肺扁平上皮癌、膵腺癌、乳がん、および結腸直腸腺癌から選択されるがんの細胞である。ある実施形態では、腫瘍細胞は、乳がん由来である。いくつかの実施形態では、腫瘍細胞は、トリプルネガティブ乳がん、エストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）、プロゲステロン受容体陽性（ＰＲ＋）、および／またはヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２＋）から選択される乳がん由来である。他の実施形態では、腫瘍細胞は、ＰＡＭ５０＋乳癌アッセイパネルからのものであり（Ｐａｒｋｅｒ，Ｊ．Ｓら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．，２００９年、２７（８）：１１６０−１１６７）、ルミナールＡ、ルミナールＢ、ＨＥＲ２過剰、基底様および正常様から選択される乳がんである。

いくつかの実施形態では、腫瘍細胞は、トリプルネガティブ乳がん、高頻度マイクロサテライト不安定性結腸直腸がん、胃癌、中皮腫、膵がん、子宮頸がんから選択されるがんの細胞である。

いくつかの実施形態では、腫瘍細胞は、および／または対象は、免疫腫瘍学療法未経験である。免疫腫瘍学では、対象の免疫系を使用して、がんとの闘いを支援する。例えば、免疫腫瘍学療法としては、これらに限定されないが、アテゾリズマブ（ＰＤ−Ｌ１を標的とするヒトモノクローナル抗体）、アベルマブ（ＰＤ−Ｌ１を標的とするヒトモノクローナル抗体）、ブレンツキシマブベドチン（ＣＤ３０を標的とする抗体−薬物コンジュゲート）、ｄｕｒｖａｌａｍａｂ（デュルバルマブ）（ＰＤ−Ｌ１を標的とするヒトモノクローナル抗体）、イピリムマブ（ＣＴＬＡ−４を標的とするヒトモノクローナル抗体）、ニボルマブ（ＰＤ−Ｌ１を標的とするヒトモノクローナル抗体）、ペンブロリズマブ（ランブロリズマブとも呼ばれ、ＰＤ−Ｌ１を標的とするヒトモノクローナル抗体）、トレメリムマブ（ＣＴＬＡ−４を標的とするヒトモノクローナル抗体）、ＣＴ−０１１（ＰＤ−１を標的とする抗体）、ＭＤＸ−１１０６（ＰＤ−１を標的とする抗体）、ＭＫ−３４７５（ＰＤ−１を標的とする抗体）、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０（ＰＤ−Ｌ１を標的とする抗体）、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（ＰＤ−Ｌ１を標的とする抗体）、ＭＤＸ−１１０５（ＰＤ−Ｌ１を標的とする抗体）、およびＭＥＤＩ４７３６（ＰＤ−Ｌ１を標的とする抗体）が挙げられる。いくつかの実施形態では、免疫腫瘍学は、抗ＣＴＬＡ−４抗体、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、抗ＰＤ−Ｌ２抗体、抗ＴＩＧＩＴ抗体（例えば、国際公開第２０１５／００９８５６号に開示されている抗体）から選択される。

他の実施形態では、腫瘍細胞は、および／または対象は、免疫チェックポイント療法に応答する。いくつかの実施形態では、がんは、抗ＰＤ１療法に対する応答を示している。例えば、がんとしては、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、腎細胞癌（ＲＣＣ）、膀胱癌、ホジキンリンパ腫、および頭頸部扁平上皮癌を挙げることができる。

本開示の他の実施形態は、感染症の治療方法を提供する。

本開示のさらに他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の無水結晶形を含む組成物の治療的有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む感染症の治療方法を提供する。

ある実施形態では、本開示は、感染性疾患の治療のための医薬品を調製するための式（Ｉ）の化合物の無水結晶形の使用、ならびに感染性疾患の治療のために式（Ｉ）の化合物の無水結晶形を含む組成物の治療有効量を投与する方法を提供する。

いくつかの実施形態では、感染性疾患は、細菌感染症、ウイルス感染症、真菌感染症、または寄生虫感染症であり、ならびに細菌感染症、ウイルス感染症、真菌感染症、または寄生虫感染症の治療のために、式（Ｉ）の化合物の無水結晶形を含む組成物の治療有効量を投与する方法。

いくつかの実施形態では、例えば、細菌感染症は、炭疽、バシラス、ボルデテラ、ボレリア、ボツリヌス中毒（ｂｏｔｕｌｉｓｍ）、ブルセラ、ブルクホルデリア、カンピロバクター、クラミジア、コレラ、クロストリジウム、コノコッカス、コリネバクテリウム、ジフテリア、エンテロバクター、エンテロコッカス、エルウィニア、エスケリキア、フランシセラ、ヘモフィルス、ヘリオバクター（Ｈｅｌｉｏｂａｃｔｅｒ）、クレブシエラ、レジオネラ、レプトスピラ、レプトスピラ症、リステリア、ライム病、髄膜炎菌、マイコバクテリウム、マイコプラズマ、ナイセリア、パスツレラ、ペロバクター、ペスト、肺炎球菌、プロテウス、シュードモナス、リケッチア、サルモネラ、セラチア、赤痢菌、ブドウ球菌、連鎖球菌、破傷風、トレポネーマ、ビブリオ、エルシニアおよびキサントモナスから選択される少なくとも１つの細菌によって引き起こされ得る。

他の実施形態では、ウイルス感染症は、アデノウイルス科、パピローマウイルス科、ポリオーマウイルス科、ヘルペスウイルス科、ポックスウイルス科、ヘパドナウイルス科、パルボウイルス科、アストロウイルス科、カリシウイルス科、ピコルナウイルス科、コロノウイルス科、フラビウイルス科、レトロウイルス科、トガウイルス科、アレナウイルス科、ブニヤウイルス科、フィロウイルス科、オルトミクソウイルス科、パラミクソウイルス科、ラブドウイルス科、およびレオウイルス科から選択される少なくとも１つのウイルスによって引き起こされ得る。ある実施形態では、ウイルスは、アルボウイルス性脳炎ウイルス、アデノウイルス、単純ヘルペス１型、単純ヘルペス２型、水痘帯状疱疹ウイルス、エプスタインバーウイルス、サイトメガロウイルス、ヘルペスウイルス８型、パピローマウイルス、ＢＫウイルス、コロナウイルス、エコーウイルス、ＪＣウイルス、天然痘、Ｂ型肝炎、ボカウイルス、パルボウイルスＢ１９、アストロウイルス、ノーウォークウィルス、コクサッキーウイルス、Ａ型肝炎、ポリオウイルス、ライノウイルス、重症急性呼吸器症候群ウイルス、Ｃ型肝炎、黄熱病、デングウイルス、西ナイルウイルス、風疹、Ｅ型肝炎、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、ヒトＴ細胞リンパ向性ウイルス（ＨＴＬＶ）、インフルエンザ、グアナリトウイルス、ジュニンウイルス、ラッサウイルス、マチュポウイルス、サビアウイルス、クリミア・コンゴ出血熱ウイルス、エボラウイルス、マールブルグウイルス、麻疹ウイルス、軟属腫ウイルス、ムンプスウイルス、パラインフルエンザ、呼吸器合胞体ウイルス、ヒトメタニューモウイルス、ヘンドラウイルス、ニパウイルス、狂犬病、Ｄ型肝炎、ロタウイルス、オルビウイルス、コルチウイルス、ワクシニアウイルス、およびバンナウイルスであり得る。

他の実施形態では、例えば、真菌感染症は、口腔カンジダ症、アスペルギルス（フミガタス、ニガーなど）、ブラストミセス・デルマティティジス、カンジダ（アルビカンス、クルセイ、グラブラータ、トロピカリスなど）、コクシジオイデス・イミチス、クリプトコッカス（ネオフォルマンスなど）、ヒストプラズマ・カプスラーツム、ケカビ（ムコール、アブシディア、根粒菌）、パラコクシジオイデス・ブラジリエンシス、スポロトリコーシス、スポロトリクス・シェンキー、接合菌症、クロモブラストミコーシス、ロボミコーシス、マイセトーマ、爪真菌症、ピエドラ（ｐｉｅｄｒａ）癜風、白癬性毛瘡、頭部白癬、体部白癬、陰股部白癬、黄癬、黒癬、足白癬、耳真菌症、黒色菌糸症、およびリノスポリディウム症から選択され得る。

いくつかの実施形態では、例えば、寄生虫感染は、アカントアメーバ、アカントアメーバ（Ａｃａｎｔｈａｍｏｅｂａ）、Ｂａｂｅｓｉａ ｍｉｃｒｏｔｉ、大腸バランジウム（Ｂａｌａｎｔｉｄｉｕｍ ｃｏｌｉ）、赤痢アメーバ（Ｅｎｔａｍｏｅｂａ ｈｙｓｔｏｌｙｔｉｃａ）、ランブル鞭毛虫（Ｇｉａｒｄｉａ ｌａｍｂｌｉａ）、クリプトスポリジウム・ムリス（Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ ｍｕｒｉｓ）、ガンビアトリパノソーマ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａｔｉｄａ ｇａｍｂｉｅｎｓｅ）、ローデシアトリパノソーマ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａｔｉｄａ ｒｈｏｄｅｓｉｅｎｓｅ）、ブルーストリパノソーマ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｂｒｕｃｅｉ）、クルーズトリパノソーマ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｃｒｕｚｉ）、メキシコリーシュマニア（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ ｍｅｘｉｃａｎａ）、ブラジルリーシュマニア（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ ｂｒａｚｉｌｉｅｎｓｉｓ）、熱帯リーシュマニア（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ ｔｒｏｐｉｃａ）、ドノヴァンリーシュマニア（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ ｄｏｎｏｖａｎｉ）、トキソプラズマ（Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ ｇｏｎｄｉｉ）、三日熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｖｉｖａｘ）、卵形マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｏｖａｌｅ）、四日熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｍａｌａｒｉａｅ）、熱帯熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）、ニューモシスチス・カリニ（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｃａｒｉｎｉｉ）、膣トリコモナス（Ｔｒｉｃｈｏｍｏｎａｓ ｖａｇｉｎａｌｉｓ）、ヒストモナス・メレアグリジス（Ｈｉｓｔｏｍｏｎａｓ ｍｅｌｅａｇｒｉｄｉｓ）、双腺綱（Ｓｅｃｅｍｅｎｔｅａ）、鞭虫（Ｔｒｉｃｈｕｒｉｓ ｔｒｉｃｈｉｕｒａ）、ヒトカイチュウ（Ａｓｃａｒｉｓ ｌｕｍｂｒｉｃｏｉｄｅｓ）、ギョウチュウ（Ｅｎｔｅｒｏｂｉｕｓ ｖｅｒｍｉｃｕｌａｒｉｓ）、ズビニ鉤虫（Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍａ ｄｕｏｄｅｎａｌｅ）、フォーラーネグレリア（Ｎａｅｇｌｅｒｉａ ｆｏｗｌｅｒｉ）、アメリカ鉤虫（Ｎｅｃａｔｏｒ ａｍｅｒｉｃａｎｕｓ）、ブラジル鉤虫（Ｎｉｐｐｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ）、ヒト糞線虫（Ｓｔｒｏｎｇｙｌｏｉｄｅｓ ｓｔｅｒｃｏｒａｌｉｓ）、バンクロフト糸状虫（Ｗｕｃｈｅｒｅｒｉａ ｂａｎｃｒｏｆｔｉ）、メジナ虫（Ｄｒａｃｕｎｃｕｌｕｓ ｍｅｄｉｎｅｎｓｉｓ）、住血吸虫（ｂｌｏｏｄ ｆｌｕｋｅｓ）、肝吸虫（ｌｉｖｅｒ ｆｌｕｋｅｓ）、腸管吸虫（ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｆｌｕｋｅｓ）、肺吸虫（ｌｕｎｇ ｆｌｕｋｅｓ）、マンソン住血吸虫（Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ ｍａｎｓｏｎｉ）、ビルハルツ住血吸虫（Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ ｈａｅｍａｔｏｂｉｕｍ）、日本住血吸虫（Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ ｊａｐｏｎｉｃｕｍ）、肝蛭（Ｆａｓｃｉｏｌａ ｈｅｐａｔｉｃａ）、巨大肝蛭（Ｆａｓｃｉｏｌａ ｇｉｇａｎｔｉｃａ）、有害異形吸虫（Ｈｅｔｅｒｏｐｈｙｅｓ ｈｅｔｅｒｏｐｈｙｅｓ）、およびウェステルマン肺吸虫（Ｐａｒａｇｏｎｉｍｕｓ ｗｅｓｔｅｒｍａｎｉ）から選択される少なくとも１つの寄生虫によって引き起こされ得る。

「対象」という用語としては、哺乳動物（特にヒト）および家畜（例えば、ネコおよびイヌなどの家庭用ペット）および非家畜（野生生物など）などの他の動物が挙げられる。

本明細書で使用するとき、障害または状態を「予防する」治療薬とは、統計試料において、未治療の対照試料と比較して、治療された試料における障害もしくは状態の発生もしくは頻度を低減させるか、または未治療の対照試料と比較して、障害もしくは状態の１つ以上の症状の発症を遅延させるかもしくは重症度を低下させる化合物を指す。したがって、がんの予防としては、例えば、未治療の対象集団に対して、予防的治療を受けている患者の集団において検出可能ながん様の成長の数を減少させること、および／または未治療の対照集団に対して、治療集団において、例えば、統計的および／または臨床的に有意な量により、検出可能ながん様成長の出現を遅延させること、が挙げられる。感染症の予防としては、例えば、未治療対照集団と比較して治療集団における感染症の診断回数を減少させること、および／または未治療対照集団と比較して治療集団における感染症の症状の発症を遅延させることが挙げられる。疼痛の予防としては、例えば、未治療対照集団と比較して治療集団において、対象が経験する疼痛感覚の程度を低減させるか、あるいは遅延させることが挙げられる。

「治療する」という用語としては、予防的および／または治療的治療が挙げられる。「予防的または治療的」治療という用語は当技術分野で認識されており、主題の組成物のうちの１つ以上を宿主へ投与することを含む。望ましくない状態（例えば、宿主動物の疾患または他の望ましくない状態）が臨床上発現する前に投与される場合、治療は予防的である（すなわち、望ましくない状態の発生から宿主を保護する）。また、望ましくない状態が発現した後に投与される場合、治療は治療的である（すなわち、既存の望ましくない状態またはその副作用を軽減する、改善する、または安定化させることを意図している）。
医薬組成物

ある実施形態では、本開示は、任意により薬学的に許容される担体または希釈剤と混合された、本明細書に開示される式（Ｉ）の化合物の無水結晶形を含む医薬組成物を提供する。

本開示は、医薬投与のために式（Ｉ）の化合物の開示された無水結晶形を製剤化するための方法も提供する。

本開示の組成物および方法は、それを必要とする個体を治療するために利用され得る。ある実施形態では、個体は、ヒトなどの哺乳動物または非ヒト哺乳動物である。ヒトなどの動物に投与する場合、組成物または化合物は、好ましくは、例えば、本開示の式（Ｉ）の化合物の無水結晶形および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物として投与する。薬学的に許容される担体は当技術分野で周知であり、例えば、水もしくは生理学的緩衝食塩水などの水溶液、またはグリコール、グリセロール、オリーブ油などの油、または注射可能な有機エステルなどの他の溶媒またはビヒクルが挙げられる。好ましい実施形態では、こうした医薬組成物がヒト投与、特に侵襲的投与経路（すなわち、上皮バリアを介する輸送または拡散を回避する注射または移植などの経路）のためである場合、水溶液は発熱物質を含まないか、または実質的に発熱物質を含まない。賦形剤は、例えば、作用剤の遅延放出をもたらすため、または１つ以上の細胞、組織または器官を選択的に標的とするために選択することができる。医薬組成物は、錠剤、カプセル剤（スプリンクルカプセルおよびゼラチンカプセルなど）、顆粒剤、再構成のための凍結乾燥物、散剤、液剤、シロップ剤、坐剤、注射剤などの単位剤形であり得る。組成物は、経皮送達系、例えば皮膚パッチ中にも存在し得る。組成物は、点眼薬などの局所投与に好適である溶液中に存在することもできる。

薬学的に許容される担体は、例えば、本開示の式（Ｉ）の化合物の無水結晶形などの化合物を安定化する、溶解度を増加させる、または吸収を増加させるように作用する生理学的に許容される作用剤を含むことができる。こうした生理学的に許容される作用剤としては、例えば、グルコース、スクロースまたはデキストランなどの炭水化物、アスコルビン酸またはグルタチオンなどの抗酸化剤、キレート剤、低分子量タンパク質、または他の安定剤もしくは賦形剤が挙げられる。生理学的に許容される作用剤など薬学的に許容される担体の選択は、例えば、組成物の投与経路に依存する。医薬組成物の調製は、自己乳化薬物送達系または自己微小乳化薬物送達系であり得る。医薬組成物（調製物）は、例えば、本開示の式（Ｉ）の化合物の無水結晶形をその中に組み込むことができる、リポソームまたは他のポリマーマトリックスであり得る。例えば、リン脂質または他の脂質を含むリポソームは、比較的簡素に作製および投与できる、非毒性の、生理学的に許容され、代謝可能な担体である。

「薬学的に許容される」という語句は、健全な医学的判断の範囲内であり、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題または合併症なく、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに好適であり、合理的な利益／リスク比に見合っている化合物、材料、組成物、および／または剤形を指すために本明細書で使用される。

本明細書で使用される「薬学的に許容される担体」という語句は、液体または固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒またはカプセル化材料などの薬学的に許容される材料、組成物またはビヒクルを意味する。各担体は、製剤の他の成分と適合性があり、患者に有害でないという意味で「許容可能」でなければならない。薬学的に許容される担体として機能できる材料のいくつかの例としては、（１）ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖、（２）コーンスターチおよびポテトスターチなどのスターチ、（３）カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体、（４）粉状のトラガカント、（５）モルト、（６）ゼラチン、（７）タルク、（８）カカオバターおよび坐剤ワックスなどの賦形剤、（９）落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、大豆油などの油、（１０）プロピレングリコールなどのグリコール、（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなどのポリオール、（１２）オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル、（１３）寒天、（１４）水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤、（１５）アルギン酸、（１６）発熱物質非含有水、（１７）等張食塩水、（１８）リンガー溶液、（１９）エチルアルコール、（２０）リン酸緩衝液、ならびに（２１）医薬製剤に使用される他の非毒性適合物質が挙げられる。

医薬組成物（調製物）は、複数の投与経路のいずれか、例えば、経口（例えば、水性または非水性の溶液または懸濁液などの薬注、錠剤、カプセル剤（スプリンクルカプセルおよびゼラチンカプセルなど）、ボーラス、散剤、顆粒剤、舌に適用するためのパスタ剤）、口腔粘膜からの吸収（舌下など）、肛門、直腸、または膣（例えば、ペッサリー、クリーム、またはフォームとして）、非経口的（筋肉内、静脈内、皮下または髄腔内、例えば無菌の溶液または懸濁液としてなど）、経鼻、腹腔内、皮下、経皮的（例えば、皮膚に適用されたパッチとして）、および局所的（例えば、クリーム、軟膏またはスプレーを皮膚に適用する、または点眼薬として）によって対象に投与され得る。化合物を、吸入用に製剤化してもよい。ある実施形態では、化合物を、滅菌水に単純に溶解または懸濁させてもよい。適切な投与経路およびそれに好適である組成物の詳細は、例えば、米国特許第６，１１０，９７３号、同５，７６３，４９３号、同５，７３１，０００号、同５，５４１，２３１号、同５，４２７，７９８号、同５，３５８，９７０号、および同４，１７２，８９６号、およびそれらの中に引用されている特許に見出すことができる。

製剤は、単位剤形で簡便に提供されてもよく、薬学の分野で周知の任意の方法によって調製されてもよい。単回剤形を製造するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、治療される宿主、特定の投与様式に応じて変化する。単回剤形を製造するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、一般に、治療効果をもたらす化合物の量である。一般に、この量は１００パーセントのうち、有効成分の約１パーセント〜約９９パーセント、好ましくは約５パーセント〜約７０パーセント、最も好ましくは約１０パーセント〜約３０パーセントの範囲である。

これらの製剤または組成物を調製する方法としては、本開示の式（Ｉ）の化合物の無水結晶形などの活性化合物を、担体および任意により１つ以上の補助成分と会合させるステップを含む。一般に、製剤は、本開示の化合物を液体担体、または細かく分割させた固体担体、またはその両方と均一かつ密接に会合させ、その後、必要に応じて産物を成形することにより調製される。

経口投与に好適である本開示の製剤は、カプセル剤（スプリンクルカプセルおよびゼラチンカプセルなど）、カシェ剤、丸剤、錠剤、トローチ剤（フレーバーベースを使用して、通常、スクロースおよびアカシアもしくはトラガカント）、凍結乾燥物、散剤、顆粒剤の形態、または水性もしくは非水性液体の液剤もしくは懸濁剤として、または、水中油型もしくは油中水型液体エマルジョンとして、またはエリキシル剤もしくはシロップ剤として、または滴剤（ｐａｓｔｉｌｌｅ）として（不活性塩基、例えばゼラチンおよびグリセリンなどもしくはショ糖およびアカシアを使用して）ならびに／または洗口剤などとしてであり得、それぞれが所定量の本開示の化合物を活性成分として含む。組成物または化合物は、ボーラス、舐剤またはパスタ剤として投与してもよい。

経口投与用の固形剤形（カプセル剤（スプリンクルカプセルおよびゼラチンカプセルなど）、錠剤、丸剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤など）を調製するには、活性成分を、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの１つ以上の薬学的に許容される担体、および／または以下のいずれかと混合する：（１）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸などの充填剤または増量剤、（２）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖および／またはアカシアなどの結合剤、（３）グリセロールなどの保湿剤、（４）寒天、炭酸カルシウム、ポテトスターチまたはタピオカスターチ、アルギン酸、特定のケイ酸塩、炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、（５）パラフィンなどの溶液遅延剤、（６）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、（７）例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、（８）カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤、（９）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの潤滑剤、およびそれらの混合物、（１０）修飾および未修飾シクロデキストリンなどの錯化剤、（１１）着色剤。カプセル剤（スプリンクルカプセルおよびゼラチンカプセルなど）、錠剤および丸剤の場合、医薬組成物は、緩衝剤も含み得る。同様のタイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなど賦形剤を使用して、軟および硬充填ゼラチンカプセル中の充填剤として使用されてもよい。

錠剤は、任意により１つ以上の副成分と共に、圧縮または成形することにより作製され得る。圧縮錠は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤または分散剤を使用して調製され得る。成形錠は、不活性液体希釈剤により湿潤させた粉末化合物の混合物を好適な機械で成形することにより作製され得る。

錠剤、ならびに医薬組成物の他の固体剤形（例えば糖衣錠、カプセル剤（スプリンクルカプセルおよびゼラチンカプセルなど）、丸剤および顆粒剤など）は、任意により割線を入れ得るか、または医薬製剤化分野で周知である腸溶性コーティングおよび他のコーティングなどのコーティングおよびシェルと共に調製され得る。これらはまた、例えば、所望の放出プロファイルとするために様々な割合でヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、リポソームおよび／またはミクロスフェアを使用して、その中の活性成分の徐放または制御放出をもたらすように製剤化され得る。それらは、例えば、細菌保持フィルターを介する濾過により、または使用直前に滅菌水もしくはその他の滅菌注射媒体に溶解され得る滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を組み込むことにより滅菌され得る。これらの組成物は、任意により乳白剤を含んでもよく、また胃腸管の特定の部分でのみ、またはその部分で優先的に、任意により遅延様式で活性成分（複数可）を放出する組成物であってもよい。使用可能である埋め込み型組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。活性成分は、適切な場合、上記の賦形剤のうちの１つ以上を含むマイクロカプセル化形態であり得る。

経口投与に有用な液体剤形としては、薬学的に許容されるエマルジョン、再構成用の凍結乾燥物、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。活性成分に加えて、液体剤形は、例えば水または他の溶媒、シクロデキストリンおよびその誘導体、可溶化剤および乳化剤など、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物など当技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤を含んでもよい。

不活性希釈剤に加えて、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、風味剤、着色剤、香料および防腐剤などの補助剤も含むことができる。

懸濁剤は、活性化合物に加えて、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカント、ならびにそれらの混合物などの懸濁剤を含み得る。

直腸投与、膣投与、または尿道投与用の医薬組成物の製剤は、坐剤として提示されてもよい。これは、１つ以上の活性化合物を、例えばカカオバター、ポリエチレングリコール、坐剤ワックスまたはサリチレートを含む１つ以上の好適な非刺激性賦形剤または担体と混合することにより調製することができ、また、これらは、室温では固体であるが、体温では液体であるため、直腸または膣腔で融解して、活性化合物を放出する。

口へ投与するための医薬組成物の製剤は、うがい薬、経口スプレー、または経口軟膏として提供され得る。

代替的または追加的に、組成物は、カテーテル、ステント、ワイヤ、または他の管腔内デバイスを介する送達のために製剤化され得る。こうしたデバイスを介する送達は、膀胱、尿道、尿管、直腸、または腸への送達に特に有用であり得る。

また、膣内投与に好適である製剤としては、適切であることが当技術分野で公知である担体を含むペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、パスタ剤、フォームまたはスプレー製剤も挙げられる。

局所または経皮投与用の剤形としては、粉末、スプレー、軟膏、パスタ剤、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチおよび吸入剤が挙げられる。活性化合物は、滅菌条件下で、薬学的に許容される担体、および必要とされ得る任意の保存剤、緩衝液、または噴射剤と混合され得る。

軟膏、パスタ剤、クリーム、およびゲルには、活性化合物に加えて、例えば、動物および植物の脂肪、油、ワックス、パラフィン、スターチ、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク、酸化亜鉛、またはそれらの混合物などの賦形剤を含み得る。

散剤およびスプレーは、活性化合物に加えて、乳糖、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などの賦形剤を含むことができる。スプレーは、クロロフルオロ炭化水素などの通常の噴射剤、ならびにブタンおよびプロパンなどの揮発性非置換炭化水素を追加で含むことができる。

経皮パッチは、身体に対して、本開示の化合物の制御された送達をもたらす追加の利点を有する。こうした剤形は、適切な媒体に活性化合物を溶解または分散させることにより作製できる。吸収促進剤を使用して、皮膚全体での化合物の流動を増加させることもできる。こうした流動の速度は、速度制御膜を提供すること、または化合物をポリマーマトリックスもしくはゲルに分散させることのいずれかにより制御できる。

眼科用製剤、眼軟膏、粉末、溶液なども、本開示の範囲内にあると考えられる。例示的な眼科用製剤は、米国公開第２００５／００８００５６号、同第２００５／００５９７４４号、同第２００５／００３１６９７号、および同第２００５／００４０７４号、および米国特許第６，５８３，１２４号に記載されており、それらの内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。所望であれば、液体眼科用製剤は、涙液、房水または硝子体液と類似の性質を有するか、またはこうした流体と適合性がある。好ましい投与経路は、局所投与（例えば、点眼薬などの局所投与、またはインプラントを介した投与）である。

坐剤も本開示の範囲内にあると考えられる。

本明細書で使用される「非経口投与」および「非経口により投与された」という語句は、通常は注射による経腸および局所投与以外の投与様式を意味し、これらに限定されないが、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、嚢下、くも膜下、脊髄内および胸骨内の注射および注入が挙げられる。

非経口投与に好適である医薬組成物は、１つ以上の薬学的に許容される滅菌等張性の水性もしくは非水性の溶液、分散液、懸濁液もしくはエマルジョン、または使用直前に滅菌注射液もしくは分散液に再構成され得る滅菌粉末と組み合わせた１つ以上の活性化合物を含み、これらは、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、製剤を意図されるレシピエントの血液または懸濁剤または増粘剤と等張にする溶質、または懸濁剤もしくは濃化剤を含んでもよい。

本開示の医薬組成物に使用され得る好適な水性および非水性の担体の例としては、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、およびそれらの好適な混合物、オリーブ油などの植物油、およびオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルが挙げられる。適切な流動性は、例えばレシチンなどのコーティング材料の使用により、分散液の場合は必要な粒経の維持により、および界面活性剤の使用により維持され得る。

これらの組成物は、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤などの補助剤も含み得る。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などを含めることによって確保され得る。また、糖、塩化ナトリウムなどの等張剤を組成物に含めることが望ましい場合がある。さらに、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅延させる作用剤を含めることにより、注射可能な医薬形態の長期吸収がもたらされ得る。

場合によっては、薬物の効果を延長させるために、皮下注射または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅くすることが望ましい。このことは、水への溶解度が低い結晶性材料または非晶質材料の液体懸濁液を使用することにより実現され得る。薬物の吸収速度はその溶解速度に依存し、次に結晶サイズおよび結晶形に依存し得る。あるいは、非経口投与された薬物形態の遅延吸収は、油性ビヒクルに薬物を溶解させるか、または懸濁させることにより達成される。

注射可能なデポ形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中で対象化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することにより作製される。薬物とポリマーの比率、および使用する特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出速度を制御できる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポ注射製剤は、身体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルジョンに薬物を封入することによっても調製される。

本開示の方法で使用するために、活性化合物は、それ自体で、または例えば薬学的に許容される担体と組み合わせて０．１〜９９．５％（より好ましくは０．５〜９０％）の活性成分を含む医薬組成物として与えることができる。

導入方法は、再充填可能なデバイスまたは生分解性デバイスによって行われてもよい。近年では、タンパク質性バイオ医薬品などの薬物を制御送達するために、様々な徐放性ポリマーデバイスが開発され、ｉｎ ｖｉｖｏにおいて試験が行われている。生分解性ポリマーおよび非分解性ポリマーの両方を含む様々な生体適合性ポリマー（ヒドロゲルなど）を使用して、特定の標的部位で化合物を徐放するためのインプラントを形成できる。

医薬組成物中の活性成分の実際の投薬量レベルは、患者に対して毒性を示すことなく、特定の患者、組成物、および投与様式に対して所望の治療応答を得るために有効である活性成分の量を得るために変化させてもよい。

選択された投薬レベルは、使用される特定の化合物または化合物の組み合わせ、またはそのエステル、塩もしくはそのアミドの活性、投与経路、投与時間、使用されている特定の化合物（複数可）の排泄速度、治療期間、使用されている特定の化合物（複数可）と組み合わせて使用される他の薬物、化合物、および／または材料、治療を受けている患者の年齢、性別、体重、状態、全身の健康および以前の病歴、ならびに医療分野で周知である同様の要因を含む様々な要因に依存する。

当技術分野の医師または獣医師は、必要とされる医薬組成物の治療有効量を容易に決定し、処方することができる。例えば、医師または獣医師は、所望の治療効果を得るために必要とされるレベルよりも低いレベルで医薬組成物または化合物の用量を開始し、所望の効果が得られるまで投薬量を徐々に増加させることができる。「治療有効量」とは、所望の治療効果を引き出すのに十分な化合物の濃度を意味する。一般に、化合物の有効量は、対象の体重、性別、年齢、および病歴に応じて変化すると理解されている。有効量に影響を及ぼす他の要因としては、これらに限定されないが、患者の状態の重症度、治療される障害、化合物の安定性、および所望の場合、本開示の式（Ｉ）の化合物の無水結晶形と共に投与される別の種類の治療剤を挙げることができる。作用剤を複数回投与することにより、より多くの総用量を送達することができる。有効性および投薬量を決定する方法は、当業者に公知である（Ｉｓｓｅｌｂａｃｈｅｒら、（１９９６年）Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ第１３版、１８１４−１８８２（参照によって本明細書に組み込まれる）。

一般に、本開示の組成物および方法で使用される活性化合物の好適な１日用量は、治療効果をもたらすのに有効な最低用量である化合物の量である。こうした有効用量は、一般的に上記の要因に依存する。

所望の場合、活性化合物の有効１日用量は、１日を通して適切な間隔で別々に投与される１、２、３、４、５、６またはそれ以上のサブ用量として、任意により単位剤形で投与され得る。本開示のある実施形態では、活性化合物を、１日に２回または３回投与してもよい。好ましい実施形態では、活性化合物は１日１回投与される。

この治療を受ける患者は、霊長類、特にヒト、ならびにウマ、ウシ、ブタ、およびヒツジなどの他の哺乳動物、ならびに家禽およびペット全般を含む、必要のあるあらゆる動物である。

ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの湿潤剤、乳化剤および潤滑剤、ならびに着色剤、剥離剤、コーティング剤、甘味剤、風味剤および香料剤、防腐剤および酸化防止剤も組成物中に存在し得る。

薬学的に許容される抗酸化剤の例としては、（１）アスコルビン酸、システイン塩酸塩、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなどの水溶性抗酸化剤、（２）パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、α−トコフェロールなどの油溶性抗酸化剤、（３）クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸などの金属キレート剤が挙げられる。

本発明を一般的に記述してきたが、本発明は、単に本発明の特定の態様および実施形態を例示する目的のために含められ、本発明を限定しないと意図される以下の実施例を参照することにより、より容易に理解される。
実施例
分析方法
Ｘ線粉末回折

Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを、ＣｕＫα放射（４５ｋＶ、４０ｍＡ）またはＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｅｍｐｙｒｅａｎ回折計を使用して、Ｅｍｐｙｒｅａｎ回折計またはＸ’Ｐｅｒｔ３回折計で収集した。

データ収集の詳細を表２にまとめる。

ＨＰＬＣ

純度分析は、ダイオードアレイ検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ ＨＰ１１００シリーズシステムで、ＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎソフトウェアｖＢ．０４．０３を使用して、以下の表３に詳述する方法を用いて実施した。

熱重量分析および示差走査熱量測定

熱重量分析（ＴＧＡ）データは、ＴＡ Ｑ５００／Ｑ５０００ ＴＧＡ（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を使用して収集した。示差走査熱量測定（ＤＳＣ）は、ＴＡ Ｑ２００／Ｑ２０００ ＤＳＣ（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を使用して実行した。本方法のパラメータを以下の表４に示す。

実施例１：イソプロパノール／水混合物からの結晶化による形態Ａの合成

式（Ｉ）（１．００ｇ）をガラスバイアルに量り取り、脱イオン水（１０ｍＬ）を加え、３５℃で撹拌した後、透明な溶液を得た。イソプロパノール（２ｍＬ）を加え、その後、式（Ｉ）の形態Ａ種結晶を加えた。３５℃で８時間かけて１８ｍＬイソプロパノールを添加し、１時間保持した。２時間で２５℃に冷却し、２５℃で約１時間保持した。次に、存在する白色の固体を濾過によって単離し、ＸＲＰＤ分析によって式（Ｉ）の無水結晶形Ａであることが示された（図１）。次に、固体を４０℃で約２０時間真空乾燥させた（収率は測定しなかった）。
実施例２：エタノール／水混合物からの結晶化による形態Ａの合成
Ａ．５重量％の種結晶、８時間のＥｔＯＨ添加

式（Ｉ）（１．０２ｇ）を脱イオン水（１０ｍＬ）と共に１００ｍＬの反応器に入れた。この混合物を３５℃で、オーバーヘッドスターラーを使用して撹拌（約３００ｒｐｍ、約４０ｍ／分）して、透明な溶液を得た。この溶液に２ｍＬのＥｔＯＨを加え、その後１〜２ｍｇの種結晶（式（Ｉ）の形態Ａ）を加えた。種結晶生成点は、ＥｔＯＨ／Ｈ_２Ｏ比が１：５ｖ／ｖのときであった。種結晶のＭｖは３４．２μｍであり、部分的に凝集した結晶を有し、乾燥粉砕した種結晶のＤ５０は１４．９μｍであった。濁った懸濁液が観察された。追加の５０．０ｍｇの種結晶（式（Ｉ）の形態Ａ）を加え、混合物を約１０分間撹拌せずに３５℃で保持した。得られたスラリーを３５℃で約８時間撹拌し、１８ｍＬのＥｔＯＨをゆっくりと添加した。次に、混合物を約１時間撹拌せずに３５℃で保持した。混合物を１時間かけて２０℃まで冷却し、約１時間撹拌せずに温度を保持した。次いで、存在する白色固体を濾過により単離し、２ｘ１０ｍＬ ＥｔＯＨで洗浄した。ケークを４０℃で２０時間真空乾燥させ、０．８６ｇの固体（固体収率約８６％）を得た。ＸＲＰＤ分析により、固体は式（Ｉ）の無水結晶形Ａであることが示された（図１）。
Ｂ．５重量％の種結晶、４時間のＥｔＯＨ添加

実施例２Ａに概説した手順に従い、式（Ｉ）１．００ｇを含む水１０ｍＬ、追加の種結晶５０．１ｍｇ（式（Ｉ）の形態Ａ）、および１８ｍＬのＥｔＯＨを４時間かけてゆっくりと添加し、０．８５ｇの固体を得た（固体収率約８５％）。ＸＲＰＤ分析により、固体は式（Ｉ）の無水結晶形Ａであることが示された（図２）。
Ｃ．１重量％の種結晶、４時間のＥｔＯＨ添加

実施例２Ａに概説した手順に従い、式（Ｉ）１．０３ｇを含む水１０ｍＬ、追加の種結晶１０．６ｍｇ（式（Ｉ）の形態Ａ）、および１８ｍＬのＥｔＯＨを４時間かけてゆっくりと添加し、０．８７ｇの固体を得た（固体収率約８７％）。ＸＲＰＤ分析により、固体は式（Ｉ）の無水結晶形Ａであることが示された（図２）。
Ｄ．５重量％の種結晶、４時間のＥｔＯＨ添加

式（Ｉ）（１．０１ｇ）を脱イオン水（８ｍＬ）と共に１００ｍＬの反応器に入れた。この混合物を３５℃で、オーバーヘッドスターラーを使用して撹拌（約４５０ｒｐｍ、約６０ｍ／分）して、透明な溶液を得た。この溶液に１ｍＬのＥｔＯＨを加え、その後１〜２ｍｇの種結晶（式（Ｉ）の形態Ａ）を加えた。種結晶生成点は、ＥｔＯＨ／Ｈ_２Ｏ比が１：８ｖ／ｖのときであった。種結晶のＭｖは３４．２μｍであり、部分的に凝集した結晶を有し、乾燥粉砕した種結晶のＤ５０は１４．９μｍであった。濁った懸濁液が観察された。追加の種結晶（式（Ｉ）の形態Ａ）５０．６ｍｇを添加し、混合物を撹拌せずに約２０分間３５℃で保持した。得られたスラリーを３５℃で約４時間撹拌しながら、２１ｍＬのＥｔＯＨ／Ｈ_２Ｏ（１９：１ｖ／ｖ）をゆっくりと加えた。次に、混合物を約１時間撹拌せずに３５℃で保持した。混合物を１時間かけて２０℃に冷却し、約１時間撹拌せずに温度を保持した。次いで、存在する白色固体を濾過により単離し、２ｘ１０ｍＬ ＥｔＯＨで洗浄した。ケークを４０℃で７時間真空乾燥させ、０．８７ｇの固体（固体収率約８７％）を得た。ＸＲＰＤ分析により、固体は式（Ｉ）の無水結晶形Ａであることが示された（図２）。
Ｅ．粉砕種結晶

１００ｍＬのＶ型反応器に式（Ｉ）の形態Ａ（１．２ｇ）を入れ、手順の間クロススターラーを使用して磁気撹拌しながら１０℃で保持した。超音波処理プローブを備えた反応器に２０ｍＬのＥｔＯＨを入れた。混合物を約１００分間超音波処理した。次いで、存在する白色固体を濾過により単離し、２ｘ１０ｍＬ ＥｔＯＨで洗浄した。ケークを室温で１０時間真空下乾燥させた。

すべての実験で棒状結晶の凝集体（式（Ｉ）の形態Ａ）が得られ、Ｍｖは７６．２〜９７．６μｍの範囲で、ゆるみ密度は０．１３〜０．１６ｇ／ｍＬ（タップ密度：０．１９〜０．３０ｇ／ｍＬ）であった。これらの３つの実験の間で、形態、粒度分布（ＰＳＤ）、およびゆるみ密度に有意差は観察されなかった（実施例２Ａ〜２Ｃ）。産生物の形態および粒経は、乾燥前後で一貫している。特定の理論に束縛されることを望まないが、凝集物は、貧溶媒の入口点での高い局所的過飽和によって生じ得る。ＥｔＯＨ／Ｈ_２Ｏ（１９：２、ｖ／ｖ）を貧溶媒として使用し、局所過飽和を低減する目的で別の実験を実施した（例２Ｄ）。貧溶媒としてＥｔＯＨを使用した実験と比較して、凝集が緩和された。得られた結晶のＭｖは６３．１μｍであり、ゆるみ密度は０．１６ｇ／ｍＬであった。タップ密度は０．３８ｇ／ｍＬに上昇した。偏光顕微鏡を使用して、湿潤ケークおよび乾燥ケークのＥｔＯＨ／水系で棒状結晶が観察された（図３Ａ〜６Ｂ）。

様々な結晶化条件に基づく式（Ｉ）の無水結晶形Ａの粒度分布を表５にまとめる。粒経は、乾燥前と試料の３０秒間での３０Ｗの超音波処理による乾燥前後で一貫している。超音波処理の前後で粒経に差がある（例えば、４Ｃ乾燥前と４Ｃ乾燥後）。

Ｆ．種結晶、ＥｔＯＨ添加

式（Ｉ）（１．０２ｇ）をガラスバイアルに量り取り、脱イオン水（１０ｍＬ）を加え、３５℃で撹拌した後、透明な溶液を得た。ＥｔＯＨ（２ｍＬ）を添加し、その後式（Ｉ）の形態Ａ結晶を添加した。３５℃で１８ｍＬのＥｔＯＨを充填し、１時間保持した。２０℃に冷却し、２０℃で約１時間保持した。次いで、存在する白色固体を濾過により単離し、ＸＲＰＤ分析により式（Ｉ）の無水形態Ａであることが示された。次いで、固体を室温で約２２時間、真空乾燥させた（０．８６ｇ、約８０％回収）。
Ｇ．種結晶、１９：２ＥｔＯＨ／Ｈ_２Ｏ添加

式（Ｉ）（１．０１ｇ）をガラスバイアルに量り取り、脱イオン水（８ｍＬ）を加え、３５℃で撹拌した後、透明な溶液を得た。ＥｔＯＨ（１ｍＬ）を添加し、その後式（Ｉ）の形態Ａ結晶を添加した。混合物に２１ｍＬのＥｔＯＨ／Ｈ_２Ｏ（１９：２、ｖ／ｖ）を充填し、約１時間保持した。２０℃に冷却し、２０℃で約１時間保持した。次いで、存在する白色固体を濾過により単離し、ＸＲＰＤ分析により式（Ｉ）の無水形態Ａであることが示された。次いで、固体を４０℃で約７時間真空乾燥させた（０．８７ｇ、回収率８２％）。
Ｈ．種結晶、５：１ＥｔＯＨ／Ｈ_２Ｏ添加

式（Ｉ）（１．０１ｇ）をガラスバイアルに量り取り、脱イオン水（８ｍＬ）を加え、３５℃で撹拌した後、透明な溶液を得た。ＥｔＯＨ（１ｍＬ）を添加し、その後式（Ｉ）の形態Ａ結晶を添加した。混合物に３０ｍＬのＥｔＯＨ／Ｈ_２Ｏ（５：１、ｖ／ｖ）を充填し、約１時間保持した。２０℃に冷却し、２０℃で約１時間保持した。次いで、存在する白色固体を濾過により単離し、ＸＲＰＤ分析により式（Ｉ）の無水形態Ａであることが示された。次いで、固体を４０℃で約６時間真空乾燥させた（０．８４ｇ、回収率８０％）。
Ｉ．５重量％の種結晶、８時間のＥｔＯＨ添加

式（Ｉ）（１．０２ｇ）を量り、１０ｍＬの脱イオン水を添加した１００ｍＬの反応器に入れた。１０分間撹拌して透明な溶液を得た後、２ｍＬのＥｔＯＨ溶媒を加え、その後、１〜２ｍｇの式（Ｉ）の形態Ａの種を反応器に添加した。濁ったまたは曇った現象が観察された。溶液の撹拌を１０分間継続し、その後約５０ｍｇの式（Ｉ）の形態Ａの種を添加した。その後、溶液を約２０分間撹拌した。次に、３５℃で８時間かけて注入ポンプにより１８ｍＬのＥｔＯＨ溶媒を添加した。その後、濁った溶液を３５℃で１時間保持した。最後に、濁った溶液を１時間かけて２０℃まで冷却し、約１１時間２０℃で維持した。
実施例３：スラリーによる形態Ａの合成
Ａ．１：９ＥｔＯＨ／Ｈ_２Ｏ

式（Ｉ）（３４０．８ｍｇ）をガラスバイアルに量り入れた。１ｍＬの溶媒（水／ＥｔＯＨ＝９／１、ｖ／ｖ）を添加した。得られたスラリーを５０℃で約１５時間撹拌した。次いで、存在する湿潤固体を遠心分離により単離し、これは、ＸＲＰＤ分析により式（Ｉ）無水形態Ａであることが示された（収率は求めなかった）。
Ｂ．２：１ＥｔＯＨ／Ｈ_２Ｏ

式（Ｉ）（２９．４ｍｇ）をガラスバイアルに量り入れた。１ｍＬの溶媒（水／ＥｔＯＨ＝１／２、ｖ／ｖ）を添加した。得られたスラリーを５０℃で約１５時間撹拌した。次いで、存在する湿潤固体を遠心分離により単離し、これは、ＸＲＰＤ分析により式（Ｉ）無水形態Ａであることが示された（収率は求めなかった）。
Ｃ．１：９ＩＰＡ／Ｈ_２Ｏ

式（Ｉ）（３２７．３ｍｇ）をガラスバイアルに量り入れた。１ｍＬの溶媒（水／イソプロパノール＝９／１、ｖ／ｖ）を添加した。得られたスラリーを５０℃で約１５時間撹拌した。次いで、存在する湿潤固体を遠心分離により単離し、これは、ＸＲＰＤ分析により式（Ｉ）無水形態Ａであることが示された（収率は求めなかった）。
Ｄ．２：１ＩＰＡ／Ｈ_２Ｏ

式（Ｉ）（２９．８ｍｇ）をガラスバイアルに量り入れた。１ｍＬの溶媒（水／イソプロパノール＝１／２、ｖ／ｖ）を添加した。得られたスラリーを５０℃で約１５時間撹拌した。次いで、存在する白色固体を遠心分離により単離し、これは、ＸＲＰＤ分析により式（Ｉ）無水形態Ａであることが示された（収率は求めなかった）。
実施例４：式（Ｉ）の熱重量分析および示差走査熱量測定

式（Ｉ）の無水形態Ａの熱重量分析（ＴＧＡ）は、１５０℃まで０．５％の重量損失を示した。これは、無水形と一貫する。示差走査熱量測定（ＤＳＣ）では、融解／分解により吸熱が２０３．５℃（開始温度）であることが示された（図７）。

式（Ｉ）の形態Ａの試料約４０ｍｇを、有意な変化を伴わずに１ヶ月間、各対応する状態に維持した。最初の試料と、２５℃／６０％相対湿度（ＲＨ）および４０℃／７５％ＲＨで１ヶ月または３ヶ月保管後の試料のＤＳＣ曲線において肩ピークが観察された。形状またはＨＰＬＣ純度に対する肩ピークへの有意な影響は観察されなかった。表６を参照されたい。

実施例５：式（Ｉ）の無水結晶の安定性および強制分解の試験
固体安定性

式（Ｉ）の無水結晶形Ａの試料は、以下の期間、２５℃／６０％ＲＨ、３０℃／約５６％、および４０℃／７５％ＲＨで固体として保存した。試料は、２週間のオフセットで２回調製した。各複製物は異なる容器に保存した。

式（Ｉ）の無水結晶形Ａは、２５℃／６０％ＲＨ、４０℃／７５％ＲＨ、および６０℃で１ヶ月および３ヶ月保管した後、固体形態および粒子形態に関して変化しないままであった。３ヶ月後の図８を参照されたい。約４０ｍｇの固体試料の化学的純度も評価し、１ヶ月間の保管後に著しい分解は観察されなかった。表７を参照されたい。

溶液の安定性

式（Ｉ）の無水結晶形Ａの試料は、室温および３５℃で７〜８日間、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、イソプロピルアルコール、またはエタノールと混合した水溶液として保管した。試料濃度は約１０ｍｇ／ｍＬで、撹拌を継続した。

室温では、約９９．６％（０時間の時点）から約９９．１％〜９９．２％（２４時間の時点）への化学的純度の低下が観察された。ＨＰＬＣで観察された主な成長不純物は、ＲＲＴ０．７２で溶出した（２４時間の時点で約０．３６％〜約０．４０％）（表８を参照されたい）。

３５℃では、約９９．６％（時間０の時点）から約９８．２％〜９８．４％（２４時間の時点）への化学的純度の低下が観察された。ＨＰＬＣで観察された主な成長不純物は、ＲＲＴ０．７２で溶出した（２４時間の時点で約１．１０％〜約１．３２％）（表９を参照されたい）。

実施例６：式（Ｉ）の無水結晶の溶解度の測定

式（Ｉ）の無水形態Ａは、室温で１１４．０ｍｇ／ｍＬを超える模擬胃液（ＳＧＦ）において良好な溶解性を示した。室温でＮａＯＨおよびＨＣｌ溶液によってｐＨ調整された水溶液では、式（Ｉ）の形態Ａの溶解度はｐＨ７．０８で８７．５＜Ｓ＜１１６．７、ｐＨ９．１４で８３．５＜Ｓ＜１１１．３ｍｇ／ｍＬであった。溶解度試験後の水溶液のｐＨ値は、それぞれ５．１３および５．１５であった。

式（Ｉ）の無水形態Ａの平衡溶解度は、２０℃および３０℃の水で測定した。すべての試料を温度で６時間平衡化し、上清の溶解度をＨＰＬＣで測定し、固体をＸＲＰＤで確認した（表１０を参照されたい）。

形態Ａの溶解度試験中に形態の変化は観察されなかった（図９）。
実施例７：式（Ｉ）の無水結晶の動的蒸気収着

動的蒸気収着（ＤＶＳ）の結果が示すとおり、式（Ｉ）の形態Ａの湿度の上昇と共に、質量が連続的に増加した（図１０）。無水形態Ａは、最大８０％ＲＨまで、約０．６６％の質量変化も示した。これは、試料がわずかに吸湿性であることを示した。ＤＶＳ試験中に形態の変化は観察されなかった（図１１）。
実施例８：単結晶構造の決定
形態Ａ

形態Ａは、実施例２Iに記載のエタノール／水混合物から結晶化した。結晶は棒状の形状をしていた（図３Ａ）。単結晶Ｘ線回折データを、Ｂｒｕｋｅｒ（登録商標）Ｄ８ ＶＥＮＴＵＲＥ回折計を使用して、２９６Ｋで収集した（Ｍｏ／Ｋα放射線；λ＝０．７１０７３Å）。構造情報および精密パラメータを表１１に示す。

単結晶構造解析により、式（Ｉ）の結晶形体Ａは、１つの式（Ｉ）の分子で構成される非対称単位を有する無水和物であることが確認された（図１２Ａ）。カルボキシル基からのＣ−Ｏ／Ｃ＝Ｏの結合長は類似であった（Ｃ−Ｏ／Ｃ＝Ｏ：１．２５６Å／１．２４１Å）。Ｎ１原子の周りの水素原子としてそれぞれ１．０３１Å、０．８８７Å、０．９４０Åの距離で割り当てられた３つの残差電子密度ピーク（０．３５、０．３１、および０．２５ｅ．Å^−３）を認めた。したがって、式（Ｉ）の分子は無水形態Ａ結晶の両性イオンであったことが示唆される（図１２Ｂおよび図１２Ｃ）。無水結晶形Ａでは、式（Ｉ）の化合物の隣接する分子が互いに結合して、水素結合（Ｏ−Ｈ・・Ｏ、Ｎ−Ｈ・・Ｏ）を介して３次元パッキング構造を形成する。

式（Ｉ）分子の絶対配置は、式（Ｉ）分子の異常散乱挙動が弱いため、回折データでは判定できなかった。実験的なＸＲＰＤを、一貫したピークを示す単結晶構造に基づいて計算されたＸＲＰＤパターンと比較する（図１３）。
参照による組み込み

本明細書で言及されるすべての刊行物および特許は、個々の刊行物または特許が参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示されるかのように、その全体が参照により組み込まれる。矛盾する場合、本明細書の定義を含む本出願が優先する。
均等物

本発明の特定の実施形態を論じてきたが、上記明細書は例示であり、限定するものではない。本明細書および以下の特許請求の範囲を検討することにより、本発明の多くの変形が当業者に明らかになるであろう。本発明の全範囲は、特許請求の範囲をその均等物の全範囲と共に、明細書をそのような変形と共に参照することにより決定されるべきである。

Claims (43)

1. 式（Ｉ）の構造を有する無水結晶性化合物
   

   
2. ２θ値が１８．８±０．２、２０．５±０．２、２６．４±０．２、２７．５±０．２、および３２．０±０．２である、請求項１に記載の無水結晶性化合物。
3. ２θ値１８．８±０．２、２０．５±０．２、２６．１±０．２、２６．４±０．２、２７．５±０．２、３０．６±０．２、および３２．０±０．２を有する、請求項２に記載の無水結晶性化合物。
4. ２θ値１５．８±０．２、１６．５±０．２、１８．８±０．２、２０．５±０．２、２５．５±０．２、２６．１±０．２、２６．４±０．２、２７．５±０．２、３０．６±０．２、および３２．０±０．２を有する、請求項３に記載の無水結晶性化合物。
5. ２θ値１５．８±０．２、１６．５±０．２、１８．８±０．２、２０．５±０．２、２１．８±０．２、２２．３±０．２、２４．２±０．２、２５．５±０．２、２６．１±０．２、２６．４±０．２、２７．５±０．２、３０．４±０．２、３０．６±０．２、および３２．０±０．２を有する、請求項６に記載の無水結晶性化合物。
6. 実質的に図３に示されるＸＲＤパターンを有する、請求項５に記載の無水結晶性化合物。
7. 請求項１〜６のいずれか一項に記載の無水結晶性化合物および１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
8. 式（Ｉ）の構造を有する無水結晶性化合物を調製するための方法であって、
   

   

   
   ａ）式（Ｉ）の化合物および溶媒を含む混合物を提供することと、
   ｂ）式（Ｉ）の化合物を含む混合物から式（Ｉ）の化合物を結晶化することと、を含む、方法。
9. 式（Ｉ）の構造を有する無水結晶性化合物を調製するための方法であって、
   ａ）式（Ｉ）の化合物および溶媒を含む混合物を提供することと、
   ｂ）貧溶媒を前記混合物に添加することと、
   ｃ）前記式（Ｉ）の化合物を含む前記混合物から前記式（Ｉ）の化合物を結晶化することと、を含む、方法。
10. 式（Ｉ）の構造を有する無水結晶性化合物を調製するための方法であって、
    ａ）式（Ｉ）の化合物および溶媒を含む混合物を提供することと、
    ｂ）貧溶媒を前記混合物に添加することと、
    ｃ）種晶を前記混合物に添加することと、
    ｄ）追加の貧溶媒を前記混合物に加えることと、
    ｅ）前記式（Ｉ）の化合物を含む前記混合物から前記式（Ｉ）の化合物を結晶化することと、を含む、方法。
11. 前記溶媒が、アセトニトリル、アニソール、ジクロロメタン、エタノール、酢酸イソプロピル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ｎ−ヘプタン、テトラヒドロフラン、水、およびそれらの混合物から選択される、請求項８〜１０のいずれか一項に記載の方法。
12. 前記溶媒が、水を含む混合物である、請求項８〜１０のいずれか一項に記載の方法。
13. 前記混合物が、エタノール、イソプロパノール、メタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、およびアセトンから選択される溶媒をさらに含む、請求項１２に記載の方法。
14. 前記混合物が、エタノールおよびイソプロパノールから選択される溶媒をさらに含む、請求項１２に記載の方法。
15. 前記式（Ｉ）の化合物および前記溶媒を含む前記混合物が反応混合物である、請求項８〜１４のいずれか一項に記載の方法。
16. 前記貧溶媒が、テトラヒドロフラン、メタノール、イソプロパノール、ジエチルエーテル、エタノール、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、およびアセトンから選択される、請求項９〜１５のいずれか一項に記載の方法。
17. 前記貧溶媒がエタノールである、請求項９〜１６のいずれか一項に記載の方法。
18. 前記混合物が、種結晶をさらに含む、請求項８〜１７のいずれか一項に記載の方法。
19. 前記種結晶が、約１重量％、約２重量％、約３重量％、約４重量％、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、および約１０重量％から選択される混合物全体の重量パーセントで添加される、請求項１０〜１８のいずれか一項に記載の方法。
20. 前記種結晶が、約１重量％、約２重量％、約３重量％、約４重量％、約５重量％、および約６重量％から選択される前記混合物全体の重量パーセントで添加される、請求項１０〜１９のいずれか一項に記載の方法。
21. 前記種結晶が式（Ｉ）の形態Ａの種結晶である、請求項１０〜２０のいずれか一項に記載の方法。
22. 前記種結晶が粉砕される、請求項１０〜２１のいずれか一項に記載の方法。
23. 前記式（Ｉ）の化合物を含む前記混合物が溶液である、請求項８〜２２のいずれか一項に記載の方法。
24. 前記溶液が、溶媒に溶解した前記式（Ｉ）の化合物を含む粗固体物質を含む、請求項２３に記載の方法。
25. 前記溶液が反応混合物を含む、請求項２３に記載の方法。
26. 前記式（Ｉ）の化合物を含む前記混合物が溶液であり、前記混合物から前記式（Ｉ）の化合物を結晶化するステップは、前記溶液を過飽和にして、前記式（Ｉ）の化合物を溶液から沈殿させることを含む、請求項８〜２５のいずれか一項に記載の方法。
27. 前記溶液を過飽和にするステップが、貧溶媒をゆっくりと添加すること、前記溶液を冷却すること、前記溶液の体積を減少させること、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項２６に記載の方法。
28. 前記溶液を過飽和にするステップが、貧溶媒をゆっくりと添加することを含む、請求項２６に記載の方法。
29. 前記溶液を過飽和にするステップが、前記溶液を周囲温度以下まで冷却することを含む、請求項２６に記載の方法。
30. 前記溶液を過飽和にするステップが、溶液温度を周囲温度以上で維持することを含む、請求項２６に記載の方法。
31. 前記溶液を過飽和にするステップが、溶液温度を約２０℃以上に維持することを含む、請求項３０記載の方法。
32. 前記溶液を過飽和にするステップが、溶液温度を約２０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃、約６０℃、約６５℃、または約７０℃で維持することを含む、請求項３０または３１に記載の方法。
33. 前記式（Ｉ）の化合物を含む前記混合物がスラリーである、請求項８〜２２のいずれか一項に記載の方法。
34. 前記スラリーが、前記式（Ｉ）の化合物を含む粗固体物質を含む、請求項３３に記載の方法。
35. 前記スラリーが、周囲温度以上で維持される、請求項３３または３４に記載の方法。
36. 前記スラリーが約２０℃を超える温度で維持される、請求項３３〜３５のいずれか一項に記載の方法。
37. 前記スラリーが、約２０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃、約６０℃、約６５℃、または約７０℃の温度で維持される、請求項３３〜３６のいずれか一項に記載の方法。
38. 前記粗固体物質が、約７０％〜約９０％の式（Ｉ）の化合物を含む、請求項２４、２６〜３２、３４〜３７のいずれか一項に記載の方法。
39. 前記結晶性化合物を単離することをさらに含む、請求項８〜３８のいずれか一項に記載の方法。
40. 前記結晶性化合物を単離することが、前記混合物から前記結晶性化合物を濾過することを含む、請求項３９に記載の方法。
41. 減圧下で前記結晶性化合物を乾燥させることをさらに含む、請求項３９または４０に記載の方法。
42. 前記式（Ｉ）の化合物の前記結晶形の純度が約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、および約９９％から選択される、請求項８〜４１のいずれか一項に記載の方法。
43. 前記結晶性化合物が請求項１〜６のいずれか一項の結晶性化合物である、請求項８〜４２のいずれか一項に記載の方法。

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