BR112019016945A2 - ingrediente ativo farmacêutico e composição farmacêutica - Google Patents
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Abstract
a invenção refere-se a um ingrediente farmacêutico ativo consistindo exclusivamente da combinação do ácido (1s,3r,4r,5r)-3-{[(2e)- 3-(3,4-diidroxi-fenil)-2-propenoil] oxi}-1,4,5-triidroxi-ciclo-hexano-carboxílico e do (2s,3e,4s)-4-{2-[2-(3,4-diidroxi-fenil)etoxi] -2-oxo-etil}-3-etilideno-2-(ß-d-glicopirano-siloxi) -3,4-diidro-2h-piran-5-carboxilato de metila para uso como um fármaco ou produto veterinário, particularmente na prevenção e/ou tratamento de distúrbios patológicos de metabolismo de carboidrato e/ou lipídio.
Description
INGREDIENTE ATIVO FARMACÊUTICO E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA [001] Esta invenção refere-se a um ingrediente farmacêutico ativo consistindo da combinação de duas moléculas, e ao seu uso como um fármaco, em particular na prevenção e/ou tratamento de distúrbios patológicos de metabolismo de carboidrato e/ou lipideo.
[002] Doenças e distúrbios metabólicos crônicos estão se tornando mais comuns. Este é o caso de diabete tipo 2, que se tornou um grande desafio médico em todo o mundo (Boyle J.P. et al., Popul. Health Metr. 2010; 8. 29) . De acordo com a Federação Internacional de Diabete (IDF), o número de pessoas com diabete tipo 2 foi de 415 milhões em 2015 e chegará a 642 milhões em 2040, um aumento de 55% (Atlas de diabete da IDF, 7a edição). Em 2015, a diabete causou 5 milhões de mortes, o que equivale a uma morte a cada seis segundos, e os gastos globais com saúde para essa condição foram de 673 bilhões de dólares.
[003] A diabete tipo 2 caracteriza-se por uma concentração anormalmente alta no sangue e por intolerância a carboidratos. A principal causa desta hiperglicemia crônica é a resistência à insulina, bem como a secreção inadequada em resposta a um dado estado metabólico (Beiji F.I., N. Eng. J. Med. 2012; 366:1319-27). Para combater esta patologia, é necessário, principalmente, reduzir os niveis de glicemia e reduzir a hemoglobina glicada (HbAic) a uma taxa menor ou igual a 7,0% para adultos (excluindo mulheres grávidas, ADA, Diabetes Care 2015; 38 (1) : S33-S40) . A grande maioria dos pacientes diagnosticados está sob tratamento farmacológico pelo resto de suas vidas (Qaseem A. et al., Ann. Intern. Med. 2012; 156:218-31). Além disso, as terapias atuais não são
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2/21 eficazes na correção das causas da diabete tipo 2 (Tao H. et al., Nat. Med. 2014; 20 (11):1263-69), em particular na resistência à insulina e na perda da capacidade do pâncreas para secretar insulina em relação ao aumento da glicemia. Assim, a maioria dos pacientes torna-se resistente a tratamentos atuais (Qaseem A. et al., Ann. Intern. Med. 2012; 156:218-31; D. Nathan et al., Diabetes Care 2009; 32:193203). O desenvolvimento de novos fármacos, particularmente aqueles capazes de manter melhor secreção de insulina em resposta a glicemia aumentada, é uma prioridade na luta contra o desenvolvimento de diabete tipo 2 e de suas complicações. Por esses efeitos, tais fármacos retardariam, ou melhor evitariam, a implementação de terapia com insulina. [004] Em pacientes diabéticos, há também uma prevalência significativa de NAFLD variando de 50 a 70% (Anstee Q. et al., Nat. Rev. Gastroenterol Hepatol 2013; 10:330-44, Targher G. et al., Diabetes Care 2007; 30:1212-8, Williamson R. et al., Diabetes Care 2011; 34:1139-44). NAFLD ou doença hepática gordurosa não alcoólica inclui um espectro variando de doença gordurosa hepática simples a esteato-hepatite não alcoólica (NASH) e cirrose (Angulo P.N. Eng. J. Med. 2002; 346:1221-31; Neuschwander-Tetri B. et al., Hepatology 2003; 37:1202-19; Adams L. et al., Gastroenterology 2005; 129:11321; Kotronen A. et al. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2007; 92:3490-7). A NAFLD caracteriza-se por um acúmulo excessivo intra-hepático de gordura (esteatose), que pode ser isolado ou associado a uma inflamação hepática não especifica. NASH é a forma progressiva de NAFLD e é definida pela combinação de uma esteatose em mais que 5% dos hepatócitos com uma inflamação lobular e com lesão de hepatócitos (balonização)
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3/21 (Adams L. et al., Cmaj. 2005; 172:899-905; Kleiner D. et al., Hepatology 2005; 41:1313-21; Brunt E. Nat. Ver. Gastroenterol Hepatol. 2010; 7:195-203). A esteatose simples que afeta entre 1 e 5% dos hepatócitos é considerada fisiológica e é uma evolução benigna, enquanto que NASH é definida por dano de hepatócitos, inflamação e/ou fibrose que pode levar à cirrose, insuficiência hepática e carcinoma hepatocelular (Vanni E. et al., Dig. liver Dis. 2010; 42:320-30) . Além disso, pacientes com diabete tipo 2 têm um alto risco de morbidade e mortalidade cardiovascular. Portanto, também é necessário tomar conta de fatores de risco cardiovasculares tradicionais, tais como o controle de lipidios circulantes e o peso. Atualmente, esta necessidade incide na tomada simultânea de vários fármacos de diferentes classes terapêuticas. A combinação de fármacos pode, algumas vezes, levar a sérias reações secundárias tais como, por exemplo, a administração simultânea de fibratos e estatinas que aumenta o risco de miopatia (Denke M.J., Manag. Care Pharm. 2003; 9:17-9).
[005] Há, portanto, uma necessidade urgente por fármacos cujo mecanismo de ação multi-alvo tenha vantagens em termos de conformidade, tolerância e eficiência. Tais produtos reduziriam o risco geral de doenças cardiometabólicas e preveniriam e tratariam cada disfunção e/ou suas consequências independentemente.
[006] Um objetivo desta invenção é prover um ingrediente ativo que responda a essas necessidades médicas não atendidas, que seja particularmente capaz de manter secreção de insulina adequada em resposta ao aumento de glicemia durante o desenvolvimento de diabete tipo 2.
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4/21 [007] É importante notar que na maioria dos casos, num paciente adulto, NAFLD e NASH estão associados com resistência à insulina e suas complicações fenotipicas, principalmente as condições que são parte da sindrome metabólica: diabete tipo 2, obesidade, hipertensão arterial, hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia (Marchesini G. et al., Diabetes 2001; 50:1844-50; Ratziu V. et al., J. Hepatol. 2010; 53:372-84; Neuschwander-Tetri BA e Hepatology 2003; 37:1202-19).
[008] Outro objetivo desta invenção é, portanto, prover um ingrediente ativo capaz de: reduzir a resistência à insulina; reduzir inflamação e estresse oxidativo; limitar o desenvolvimento de adipócitos; reduzir o nivel de triglicerideos circulantes.
[009] Para satisfazer estes objetivos, a invenção provê o uso de um ingrediente farmacêutico ativo consistindo exclusivamente da combinação do ácido (IS, 3R, 4R, 5R.) -3-{ [ (2E) 3-(3,4-diidroxi-fenil)-2-propenoil] oxi}-1,4,5-triidroxiciclo-hexano-carboxilico e do (2S,3E,4S)-4-{2-[2-(3,4diidroxi-fenil)etoxi] -2-oxo-etil}-3-etilideno-2-(β-Dglicopirano-siloxi) -3,4-diidro-2H-piran-5-carboxilato de metila.
[010] Os extratos de plantas contendo estas duas moléculas já foram descritos na literatura para aplicações em produtos nutricionais e em composições farmacêuticas, mas supreendentemente, os resultados obtidos com o ingrediente ativo de acordo com a invenção são diferentes daqueles que podem ser obtidos com extratos de plantas contendo estas duas moléculas. O ingrediente ativo consiste unicamente destas duas moléculas que agem de modo sinérgico, em particular para
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5/21 reduzir a glicemia de jejum e para limitar a capacidade do pâncreas de secretar insulina com o aumento da glicemia. Vantajosamente, o ingrediente ativo de acordo com a invenção também permite uma introdução posterior de terapia com insulina, que traduz para os pacientes uma melhoria considerável na qualidade de vida (retardando ou mesmo evitando injeções de insulina).
[011] Assim, vantajosamente, tal ingrediente ativo permite limitar ou mesmo evitar a resistência à insulina, um importante mecanismo para o desenvolvimento de diabete tipo 2. Além disso, o ingrediente ativo de acordo com a invenção é capaz de agir sobre o estresse oxidativo, inflamação e sobre o metabolismo de lipideos diminuindo, em particular, o desenvolvimento de adipócitos e triglicerideos de soro.
[012] Portanto, a invenção refere-se a um ingrediente ativo farmacêutico consistindo exclusivamente da combinação do ácido (IS,3R,4R,5R)-3-{[(2E)- 3-(3,4-diidroxi-fenil)-2propenoil] oxi}-1,4,5-triidroxi-ciclo-hexano-carboxilico e do (2 S,3E,4S)— 4 —{2 —[2-(3,4-diidroxi-fenil)etoxi] -2-oxo-etil}-3etilideno-2-(β-D-glicopirano-siloxi) -3,4-diidro-2H-piran-5carboxilato de metila, para uso como um fármaco ou produto veterinário, em particular, para impedir e/ou tratar distúrbios patológicos de metabolismo de carboidratos e/ou lipidios em seres humanos ou animais.
[013] A invenção refere-se também a composições farmacêuticas compreendendo um ingrediente ativo consistindo exclusivamente da combinação de ácido (IS,3R,4R,5R)-3-{ [ (2E)3-(3,4-diidroxi-fenil)-2-propenoil] oxi}-1,4,5-triidroxiciclo-hexano-carboxílico e de (2S,3E,4S)-4-{2-[2-(3,4diidroxi-fenil)etoxi] -2-oxo-etil}-3-etilideno-2-(β-D
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6/21 glicopirano-siloxi) -3,4-diidro-2H-piran-5-carboxilato de metila para este mesmo uso.
[014] Descreve-se agora em detalhes a invenção com referência às figuras anexas que representam: Figura 1: uma ilustração do desenvolvimento de diabete tipo 2 em ratos; Figura 2: os resultados do teste apresentado no ponto II, relativos à ingestão de alimentos após 5 semanas de tratamento (valores médios), estes resultados correspondendo aos resultados na Tabela 1; Figura 3: os resultados do teste apresentado no ponto II, relativos à glicemia de jejum (valores médios) após 6 semanas de tratamento, estes resultados correspondendo aos resultados na Tabela 2; Figura 4: os resultados do teste apresentado no ponto II, relativos ao fator de sinergia após 6 semanas de tratamento; Figura 5: os resultados do teste na seção II, relativos à insulinemia de jejum após 6 semanas de tratamento (valores médios), estes resultados correspondendo aos resultados na Tabela 3; Figura 6: os resultados do teste na seção II, relativos a triglicérides de soro em jejum após 6 semanas de tratamento (valores médios), estes resultados correspondendo aos resultados na Tabela 4.
[015] A invenção refere-se a um ingrediente farmacêutico ativo consistindo exclusivamente da combinação de ácido (IS, 3R, 4R, 5R) -3 - {[(2E)- 3-(3,4-diidroxi-fenil)-2-propenoil] oxi}-1,4,5-triidroxi-ciclo-hexano-carboxilico e de (2S,3E,4S)— 4 —{2 —[2-(3,4-diidroxi-fenil)etoxi] -2-oxo-etil}-3etilideno-2-(β-D-glicopirano-siloxi) -3,4-diidro-2H-piran-5carboxilato de metila para uso como um fármaco ou produto veterinário.
[016] O ácido (IS,3R,4R,5R)-3-{[(2E)- 3-(3,4-diidroxiPetição 870190079066, de 15/08/2019, pág. 22/45
7/21 fenil)
-2-propenoil] oxi}-I,4, 5-triidroxi-ciclo-hexanocarboxilico corresponde à seguinte tórmula:
Ele pode ser referido como V63X35 nos exemplos e testes apresentados neste pedido de patente.
[017] O (2S,3E,4S)-4-{2-[2-(3,4-diidroxi-fenil)etoxi] -2oxo-etil}-3-etilideno-2-(β-D-glicopirano-siloxi) -3,4-diidro2H-piran-5-carboxilato de metila corresponde à seguinte fórmula:
[018] Ele pode ser referido como V63X54 nos exemplos e testes apresentados neste pedido de patente.
[019] Estas duas moléculas que constituem o ingrediente ativo de acordo com a invenção são moléculas naturais ou de síntese química e/ou biotecnológica. Moléculas naturais referem-se a moléculas extraídas de uma matéria-prima vegetal tendo uma pureza entre 80% e 100%. O ingrediente ativo consiste exclusivamente destas duas moléculas e não contém outras, exceto por possíveis impurezas no caso de moléculas
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8/21 extraídas de matéria-prima vegetal. Preferivelmente, a razão ponderai do ácido (IS, 3R, 4R,5R)-3-{ [(2E)- 3-(3,4-diidroxifenil)-2-propenoil] oxi}-1,4,5-triidroxi-ciclo-hexanocarboxilico para o (2S,3E,4S)-4-{2-[2-(3,4-diidroxifenil)etoxi] -2-oxo-etil}-3-etilideno-2-(β-D-glicopiranosiloxi) -3,4-diidro-2H-piran-5-carboxilato de metila está entre 1/40 e 1/1, ainda mais preferivelmente entre 1/1 e 1/10. De fato, estas razões tornam possível obter eficácia ótima para a prevenção e/ou tratamento de distúrbios no metabolismo de carboidratos e/ou lipídios, em particular na luta contra a diabete tipo 2.
[020] O ingrediente ativo de acordo com a invenção pode estar em forma seca de modo a ser ministrado oralmente, a forma seca permitindo a produção de galênicos sólidos tais como comprimidos ou cápsulas. O ingrediente ativo de acordo com a invenção pode estar também em forma líquida para uso via oral, enteral, parental ou subcutânea.
[021] O ingrediente ativo de acordo com a invenção pode ser obtido por qualquer método apropriado. Em particular, ele pode ser obtido misturando simplesmente as duas moléculas nas proporções desejadas. Preferivelmente, as moléculas constituintes do ingrediente ativo de acordo com a invenção são obtidas por um processo de síntese química e/ou biotecnológica das duas moléculas.
[022] A síntese do ácido (IS,3R,4R,5R)-3-{ [ (2E)- 3-(3,4diidroxi-fenil)-2-propenoil] oxi}-1,4,5-triidroxi-ciclohexano-carboxílico pode ser atingida pelo acoplamento químico e/ou acoplamento enzimático do acrilato de (2E)-3-(3,4diidroxi-fenila) com o ácido (IS,3R,4S,5R)-1,3,4,5tetraidroxi - c i c 1 o - hexano - carboxílico. Prefer i v e 1 mente, a
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9/21 reação de esterificação pode ser executada num meio chamado não convencional com um catalisador de enzima tipo lipase.
[023] A síntese do (2S, 3E, 4S)-4-{2-[2-(3,4-diidroxifenil)etoxi] -2-oxo-etil}-3-etilideno-2-(β-D-glicopiranosiloxi) -3,4-diidro-2H-piran-5-carboxilato de metila pode ser atingida por acoplamento químico e/ou enzimático do 4-(2hidroxietil)-1,2-benzenodiol com o ácido [(23, 33, 43)-3formil-5-(metoxi-carbonil)-2-metil-3,4-diidro-2H-piran-4il]acético, previamente glicosilado. A reação de esterificação e a glicosilação podem ser preferivelmente executadas num maio não convencional por catalisadores de enzimas, lipase e β-D-glicosidase, respectivamente.
[024] Preferivelmente, o ingrediente ativo de acordo com a invenção é usado numa composição farmacêutica.
[025] Portanto, a invenção refere-se também a uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um ingrediente ativo tal como descrito acima, para uso como um fármaco ou produto veterinário. Tal composição pode estar em forma sólida ou líquida, dependendo do modo e da forma de administração escolhidos para o ingrediente ativo.
[026] O ingrediente ativo de acordo com a invenção compreende entre 0,05% (por exemplo, uma forma comprimida com excipientes) e 100% em peso de matéria seca da composição final (excluindo transportador, por exemplo, um ingrediente ativo no valor de 100% da composição dentro de uma cápsula). [027] O peso úmido do ingrediente ativo como uma porcentagem da composição final depende da natureza dos excipientes usados.
[028] A composição, quando ela estiver em forma seca ou numa forma seca para ser reconstituída em água, além do
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10/21 ingrediente ativo de acordo com a invenção, pode, opcionalmente, compreender pelo menos um excipiente adaptado para esta forma, escolhido de, por exemplo, mas não limitado a: ácido esteárico, amido de milho, celulose microcristalina, citral, croscarmelose sódica, crospovidona, amarelo de óxido de ferro, gelatina, geraniol, goma xantana, hidroxipropil celulose, hipromelose, indigotina, MACROGOL 400, MACROGOL 8000, estearato de magnésio, maltodextrina, OPADRY® transparente, povidona K 39, glicol propilênico, silica anidra coloidal, carboximetil amido de sódio, benzoato de sódio, dióxido de titânio.
[029] A composição, além do ingrediente ativo de acordo com a invenção, quando ela está em forma liquida, pode compreender, opcionalmente, pelo menos um excipiente adaptado para esta forma, escolhido, por exemplo, mas não limitado a: álcool benzilico, carmelose sódica, cloreto de cetil piridinio, água para injeção (WFI), glicerol, meta-cresol, fenol, fosfato monossódico diidratado, fosfato dissódico diidratado, fosfato dissódico decaidratado, glicol propilênico, polissorbato 80, proteínas de Escherichia coli, cloreto de sódio, hidróxido de sódio, cloreto de zinco.
[030] Em particular, o ingrediente ativo farmacêutico e a composição de acordo com a invenção podem ser usados na prevenção e/ou tratamento de distúrbios patológicos de metabolismo de carboidratos e/ou lipidios em seres humanos ou animais.
[031] Os distúrbios de metabolismo patológicos dentro do significado da invenção referem-se a qualquer interrupção na promoção e/ou agravamento e/ou na origem de patologias metabólicas. As condições metabólicas formam um ambiente
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11/21 patológico, agrupando distúrbios multifatoriais mais ou menos ligados por origem, alvos metabólicos ou mecanismos comuns. [032] O desequilíbrio do metabolismo de carboidratos, dentro do significado da invenção, refere-se a qualquer perturbação do metabolismo celular de carboidratos que possa conduzir a e/ou promover e/ou agravar as patologias. Por exemplo, a diabete tipo 2 está associada com um desequilíbrio de metabolismo de carboidratos incluindo, em particular, aumento na produção de glicose hepática.
[033] Desequilíbrio de metabolismo de lipídios dentro do significado da invenção, refere-se a uma modificação do metabolismo celular de lipídios que possa conduzir a e/ou promover e/ou agravar as patologias. Por exemplo, NAFLD está associada com um desequilíbrio de metabolismo de lipídios com, em particular, acumulação intra-hepática excessiva de gorduras.
[034] O ingrediente ativo e a composição de acordo com a invenção são especialmente eficazes na prevenção e/ou tratamento de pelo menos uma doença escolhida de: diabete tipo 2, mantendo secreção adequada de insulina em resposta aos níveis de glicemia aumentados durante o desenvolvimento da doença; doenças hepáticas gordurosas não alcoólicas, em particular NAFLD e NASH, agindo sobre a resistência à insulina, estresse oxidativo e inflamação; dislipidemia, em particular diminuindo triglicerídeos de soro; obesidade diminuindo o desenvolvimento de adipócitos; síndrome metabólica; patologias cardiovasculares, em particular, patologias cardiovasculares resultantes de complicações de diabete tipo 2 e/ou NAFLD ou NASH e/ou dislipidemia e/ou obesidade e/ou uma síndrome metabólica, em particular, em
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12/21 particular, aquelas selecionadas dentre cardiopatia coronariana, doenças cerebrovasculares, doenças arteriais periféricas e tromboses venosas profundas. Para estes efeitos, as duas moléculas constituintes do ingrediente ativo de acordo com a invenção agem em sinergia.
[035] Quando administrado oralmente em seres humanos, especialmente em pacientes com diabete tipo 2, o ingrediente ativo de acordo com a invenção é administrado, preferivelmente, numa taxa entre 5 e 5000 mg/dia, ainda mais preferivelmente entre 100 e 3000 mg/dia. A dose enteral, parental ou intraperitoneal é preferivelmente menor por pelo menos um fator de 5.
[036] Quando administrado oralmente em cães ou gatos, em particular em cães e gatos com diabete tipo 2, o ingrediente ativo de acordo com a invenção é administrado preferivelmente numa quantidade entre 1 e 5000 mg/dia, ainda mais preferivelmente entre 10 e 2000 mg/dia. A dose enteral, parental ou intraperitoneal é preferivelmente menor por pelo menos um fator de 5.
[037] Vantajosamente, o ingrediente ativo e composição de acordo com a invenção permitem diminuir a glicemia para manter secreção adequada de insulina em resposta ao aumento em glicemia durante o desenvolvimento de diabete tipo 2, para melhorar a sensibilidade à insulina, diminuir inflamação e estresse oxidativo, diminuir triglicérides de soro e regular desenvolvimento benéfico de adipócitos. Em particular, os efeitos do ingrediente ativo de acordo com a invenção são maiores que do fármaco de referência no tratamento de diabete tipo 2, metformina, sobre o metabolismo de insulina (Fig. 5). [038] Além disso, a ingestão oral possivel do ingrediente
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13/21 ativo e da composição de acordo com a invenção é uma vantagem definitiva sobre muitas moléculas antidiabéticas administráveis apenas por injeção (exemplos: dulaglutida, liraglutida, combo de insulina glargina/lixisenatida).
[039] A invenção é aqui ilustrada por exemplos de ingredientes ativos e composições, bem como por resultados de testes que demonstram a eficácia da invenção, sendo estes exemplos e testes não limitativos.
I. Exemplos Exemplo 1: Exemplo de ingrediente ativo de acordo com a invenção [040] O ingrediente ativo de acordo com a invenção do Exemplo 1 é constituído pela combinação de ácido (IS, 3R, 4R, 5R) -3--{ [ (2E) ~3~ (3, 4-diidroxi-fenil) -2-propenoi 1 ] oxi}-l,4,5-triidroxi-ciclo-hexano-carboxílico e de (2S,3E,4S)-4-{2-[2-(3,4-diidroxi-fenil)etoxi]-2-oxoetil} -3etilideno-2-(3-D-glicopirano-siloxi)-3,4-diidro-2H-piran-5carboxylato de metila numa razão de 1/4,6 em forma seca.
[041] A síntese do ácido (lS,3R,4R,5R)-3-{[(2E)-3~(3,4diidroxi-fenil)-2-propenoi1] oxi}-1,4,5-triidroxi-ciclohexano-carboxílico foi atingida pelo acoplamento do acrilato de (2E)-3~(3,4-diidroxi-fenila) com o ácido (IS,3R,4S,5R)1,3,4,5-tetraidroxi- ciclo-hexano-carboxílico.
Preferivelmente, esta reação de esterificação é executada por um processo de acoplamento químico e/ou biotecnológico das duas moléculas. Preferivelmente, o acoplamento foi atingido num meio não convencional por um catalisador enzimático tipo lipase. Ele é preferivelmente, a lipase B de Candida antarctica, numa concentração de 20 g/L para catalisar em 12 horas o acoplamento de 150 mM de acrilato de (2E)-3-(3,4
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14/21 diidroxi-fenila) com 150 mM de ácido (IS, 3R, 4S,5R)-1,3,4,5tetraidroxi- ciclo-hexano-carboxílico numa mistura 40/60 (v/v) de 2-metil-butan-2-ol/n-hexano a 55°C.
[042] A síntese do (23, 3E, 43)-4 - { 2-[2-(.3, 4-diidroxifenil) etoxi] -2-oxoetil} -3-et ilideno-2- (B-D-glicopiranosiloxi) -3, 4-diidro---2H--piran-5---carboxylato de metila foi atingida por acoplamento químico e/ou enzimático do 4-(2hidroxietil)-1,2-benzenodiol com o ácido [(23, 33, 43)-3formil-5-(metoxi-carbonil)-2-metil-3, 4-diidro-2H-piran-4il]acético, previamente glicosilado. A reação de esterificação e glicosilação foi atingida num meio não convencional por catalisadores de enzimas, lipase e β-Dgl.icos.id.ase, respectivamente.
[043] Preferivelmente, usa-se lipase B de Candida antarctica numa concent ração de 20 g/L para catalisar em 24 horas o acoplamento de 150 mM de 4-(2-hidroxietil)-1,2benzenodiol com 75 mM do ácido [ (2S,3S,4S)-3-formil-5(metoxi-carbonil)-2-metil-3,4-diidro-2H-piran-4-il]acético, previamente glicosilado, numa mistura 90/10 (v/v) de 2-metilbutan-2-ol/n-hexano a 55°C.
[044] Preferivelmente, usa-se a glicosida.se de Sclerotinia sclerot iorum numa concentração de 30 U/mL para catalisar a. glicosilação em 10 horas de 50 mM de ácido [(23,33,43)-3formil-5-(metoxi-carbonil) -2-metil-3,4-diidro-2H-piran-4-il] acético com 100 mM de ρΝΡ-β-D-glicopiranosídeo numa mistura 30/70 (v/v) de DMSO/acetona.
Exemplo 2: Exemplo de uma composição de acordo com a invenção [045] A composição de acordo com a invenção de Exemplo 2 compreende por dose diária 100 mg de ácido (1S,3R,4R,5R)-3{[(2E)- 3-(3,4-diidroxi-fenil)-2--propeno.il] oxi}-l,4,5
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15/21 triidroxi-ciclo-hexano-carboxílico e 460 mg de (2S,3E,4S)-4{2-[2-(3,4-diidroxi-fenil)etoxi] -2-oxo-etil}-3-etilideno-2( β-D-glicopirano-siloxi) -3,4-diidro-2H-piran-5-carboxilato de metila em forma seca.
[04 6] A composição de acordo com a invenção está na forma de comprimidos brancos marcados de 1200 mg. Ela inclui os seguintes excipientes: hipromelo.se, estearato de magnésio, povidona K 30. Portanto, os excipientes representam 640 mg. 0 ingrediente ativo de acordo com a invenção representa 53,3% do peso total do comprimido, os excipientes 46,7%. 0 comprimido é preparado de acordo com métodos conhecidos pelos especialistas na técnica.
Exemplo 3: Exemplo de uma composição de acordo com a invenção [047] A composição de acordo com a invenção compreende por dose diária 1 mg de ácido (IS,3R,4R,5R)-3-{[(2E)- 3-(3,4diidroxi-fenil)-2-propenoil] oxi j-1,4,5-triidroxi-ciclohexano-carboxílico e 6 mg de (2S,3E,4S)-4-{2-[2-(3,4diidroxi-fenil)etoxi] -2-oxo-etil}-3-etilideno-2-(β-Dglicopirano-siloxi) -3,4-diidro-2H-piran-5-carboxilato de metila em forma líquida. A composição de acordo com a invenção está em forma injetável tendo como excipientes: álcool benzílico, carmelose sódica, cloreto de cetilpiridínio, WFI, polissorbato 80, cloreto de sódio. A solução injetável é preparada de acordo com métodos conhecidos pelos especialistas na técnica.
II. Avaliação in vivo da eficácia da composição [048] Foram executados experimentos in vivo em ratos para demonstrar os efeitos do ingrediente ativo de acordo com a invenção, em particular sobre glicemia de jejum e capacidade secretora de insulina em resposta a um aumento crônico na
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16/21 glicemia de jejum. Comparou-se, também, a composição com metformina, uma das principais moléculas farmacêuticas prescritas para o tratamento de diabete tipo 2.
[049] Foram executados experimentos em ratos db/db, um modelo que imita as características da diabete tipo 2 em seres humanos (Roesler W.J. et al., Mol. Cell Biochem. 1990; 92 (2) :99-106) . Estes ratos são resistentes à insulina, hipertrigliceridêmicos e intolerantes à glicose. Eles desenvolvem muito rapidamente pré-diabete, uma diabete tipo 2 e, depois, NASH.
[050] A Figura 1 ilustra a evolução de insulinemia e glicemia (glicose) com o tempo neste modelo (Joost H.G. et al., Animal Models in Diabetes Research, Humana Press). Tal como para seres humanos, o aumento da glicemia é inicialmente acompanhado por um aumento na insulinemia (associada à resistência à insulina), evidência de um pâncreas ainda capaz de secretar insulina, depois uma diminuição, refletindo a degeneração funcional do pâncreas, e, assim, a progressão da diabete tipo 2 com a necessidade de terapia com insulina (Kobayashi K. et al., Metabolism: Clinical and experimental 2000; 49:22-31; Tao H. et al. Nat Med 2014; 20(11):12631269) .
[051] 0 tempo experimental para o ensaio foi de 6 semanas com uma semana de internação, seguido de 6 semanas de tratamento. Os ratos machos tinham 6 semanas de idade no inicio do tratamento. O ácido (IS, 3R, 4R,5R)-3-{ [(2E)- 3-(3,4diidroxi-fenil)-2-propenoil] oxi}-1, 4,5-triidroxi-ciclohexano-carboxilico sozinho, o (2S,3E,4S)-4-{2-[2-(3,4diidroxi-fenil)etoxi] -2-oxo-etil}-3-etilideno-2-(β-Dglicopirano-siloxi) -3,4-diidro-2H-piran-5-carboxilato de
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17/21 metila sozinho, e a mistura dessas duas moléculas numa razão de 1/4,65 foram testados e comparados com metformina.
[052] Estas composições foram diretamente integradas na dieta dos roedores, garantindo assim uma utilização em larga escala, com injeções, por exemplo, intravenosas, sendo limitadas a um pequeno número dado o seu modo de administração.
[053] Após randomização por peso e glicemia de jejum, os animais foram divididos nos seguintes grupos:
• Controle (n = 15): CONTROLE;
• Metformina (n = 12, 0,2% da dieta): MET • Ácido (IS,3R,4R,5R)-3~{ [ (2E)- 3-(3,4-diidroxi-fenil)-2propenoil] oxi}-l,4,5-triidroxi-ciclo-hexano-carboxílico (n = 12, 0,026% da dieta): V63X35;
® (2S,3E,4S)-4-{2-[2-(3,4-diidroxi-fenil)etoxi] -2-oxo-etil}3-etilideno-2-(β-D-glicopirano-siloxi) -3,4-diidro-2H-piran5-carboxilato de metila (n = 11, 0,12% da dieta): V63X54;
• Ácido (IS,3R,4R,5R)-3-{[(2E)- 3-(3,4-diidroxi-fenil)-2propenoil ] oxi )-1,4,5-triidroxi-ciclo-hexano-carboxilico -l·(2 S,3E,4S)— 4 —{2 —[2-(3,4-diidroxi-fenil)etoxi] -2-oxo-etil}-3etilideno-2-(β-D-glicopirano-siloxi) -3,4-diidro-2H-piran-5carboxilato de metila (n = 11, respectivamente 0,026% e 0,12% da alimentação): V63000.
[054] Os ratos foram alimentados ad libitum e tiveram livre acesso a água. Eles também foram colocados em gaiolas individuais. A ingestão de alimentos foi medida semanalmente, exceto no final do tratamento (semana 6), devido às diferentes avaliações feitas.
[055] Avaliações experimentais realizadas com o estômago vazio (6 h) após 6 semanas de tratamento preocuparam-se
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18/21 particularmente com:
| » Medida | de | peso; |
| » Medida de » Medida de » Medida de [056] Os | glicemia; insulinemia; triglicérides de soro. resultados da medida de ingestão de alimentos |
estão apresentados na Tabela 1 e Figura 2.
Tabela 1. Ingestão de alimentos após 6 semanas de tratamento
| CONTROLE | MET | V63X35 | V63X54 | V63000 |
| 7,7 ± 0,5 | 7,9 ± 0,5 | 7,6 ± 0,6 | 7,5 ± 0,5 | 7,7 ± 0,3 |
Os resultados expressos em g/dia; valores médios ± SEM (erro padrão de média).
[057] Note-se que nenhuma composição induziu uma mudança na ingestão de alimentos. Os resultados obtidos são, portanto, independentes da ingestão de alimentos. De acordo com o método de Reagan-Show S. et al. (FASEB J 2008; 2(3):659-61), a dose humana equivalente da combinação de moléculas ingeridas por roedores foi de 19,4 mg/kg de peso corporal por dia.
[058] Os resultados da medida de glicemia estão mostrados na Tabela 2 e Figura 3.
Tabela 2. Glicemia de jejum após 6 semanas de tratamento
| CONTROLE | MET | V63X35 | V63X54 | V63000 |
| 481 ± 31 | 454 ± 34 | 454 ± 34 | 432 ± 27 | 355 ± 31 |
Resultados expressos em mg/dL; valores médios ± SEM.
[059] Estes resultados mostram que após 6 semanas de tratamento, não se observou nenhum efeito com o ácido (IS,3R,4R,5R)-3-{[(2E)- 3-(3,4-diidroxi-fenil)-2-propenoil] oxi}-I,4,5-triidroxi-ciclo-hexano-carboxílico sozinho (grupo V63X35) e com o (2S,3E,4S)-4-{2-[2-(3,4-diidroxi-fenil)etoxi] -2-oxo-etil}-3-etilideno-2-(β-D-glicopirano-siloxi) -3,4
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19/21 diidro-2H-piran-5-carboxilato de metila sozinho (grupo V63X54). Somente a combinação das duas moléculas (V63000) induziu uma diminuição na glicemia de jejum (-26,2%, ANOVA p<0,05, testes de comparação de Tukey múltiplos: V63000 contra CONTROLE, p<0,05). A metformina não teve nenhum efeito sobre este parâmetro (CONTROLE, 481 mg/dL contra MET, 454 mg/dL, p = 0,56).
[060] O efeito sinérgico sobre glicemia de jejum foi avaliado de acordo com o método de Colby S.R. descrito em Calculation of the synergistic and antagonistic responses of herbicide combinations (Cálculo das respostas sinérgica e antagonista de combinações de herbicidas) Weeds, 1967, 15:20-22. Um fator > 1 indica a existência de um efeito sinérgico. Um fator < 1 indica a existência de um antagonista .
[061] Os cálculos executados foram:
Razão de eficiência esperada= V63X35+V63X64(V63X35*V63X54/100 Fator sinérgico (FS)= (l*Taxa de eficácia observada (%,
| V63000))/Taxa | de eficácia esperada (%). | |
| [062] | V63X35 | representa a mudança porcentual em glicemia |
| para o grupo CONTROLE. | tratado com V63X35 comparada com o grupo de | |
| [063] | V63X54 | representa a mudança porcentual em glicemia |
| para o grupo | tratado com V63X54 comparada com o grupo de |
CONTROLE.
[064] A taxa de eficácia observada representa a mudança porcentual em glicemia de jejum no grupo tratado com V63000 compara com o grupo de controle.
[065] O resultado, exibido na Figura 4, mostra um efeito
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20/21 sinérgico da combinação com um FS= 3,58. Concluindo, apenas a combinação V63000 teve um efeito sobre glicemia de jejum. Isto é um efeito sinérgico, V63X35 e V63X54 não tendo qualquer efeito sobre este parâmetro. Além disso, o efeito da composição de acordo com a invenção é maios que o da metformina, e isto apesar de uma dose menor (MET, 0,2% contra 0,14% de V63000 da dieta). A ausência de efeito de metformina neste modelo já tinha sido relatado, como evidenciado pelo trabalho de Ohno T. et al. (metformina 300 mg/kg/dia, PLoSONE 2015; 10(4) :e0124081) . De fato, a metformina parece ser menos eficaz, se não ineficaz, em animais com secreção inadequada de insulina (GLUCOPHAGE®, metformina, monografia de produto 2009, Sanofi-Aventis, Canadá). Em outras palavras, a metformina se tornaria ineficaz em um estado avançado de diabete tipo 2, caracterizado, entre outros fatores, por um comprometimento da função secretora de insulina do pâncreas. [066] Os resultados da insulina de jejum estão apresentados
| na Tabela 3 | e na | Figura | 5, | que | ilustram a | insulinemia de |
| jejum média | após | 6 semanas | de | tratamento | em diferentes | |
| grupos. Tabela 3. | Valores | médios | de | insulinemia após | 6 semanas de |
tratamento
| CONTROLE | MET | V63X35 | V63X54 | V63000 |
| 23, 03 | 21,89 | 22,39 | 25, 44 | 49, 97 |
Resultados expressos em ng/mL.
[067] Verifica-se que todos os valores médios são idênticos, exceto o valor médio do grupo V63000 que é 216% maior que o do grupo de CONTROLE (CONTROLE, 2 3, 03 ng/mL contra ACHOLE 49,97 ng/mL). Esses resultados também demonstram um efeito sinérgico da combinação de moléculas, sem diferença entre os valores médios dos grupos CONTROLE,
Petição 870190079066, de 15/08/2019, pág. 36/45
21/21
V63X35 e V63X54.
[068] Mantendo-se secreção de insulina adequada em resposta a um aumento crônico em glicemia é uma questão médica importante para o tratamento da diabete tipo 2 e de suas complicações. O aumento no valor médio no grupo V63000 demonstra um nivel de insulina melhor em resposta ao aumento em glicemia. Referindo-se à Figura 1, o ingrediente ativo de acordo com a invenção desloca a curva de evolução de insulinemia para a direita, traduzindo uma eficácia real para o tratamento ou prevenção da diabete tipo 2, particularmente quando num estágio avançado. Estes resultados tornam possivel imaginar um declinio na terapia com insulina em pacientes com diabete tipo 2, ou mesmo sua ocorrência.
[069] Finalmente, os resultados obtidos em triglicérides no sangue estão apresentados na Tabela 4 e Figura 6.
Tabela 4. Triglicérides de soro após 6 semanas de tratamento
Resultados expressos em mg/dL; valores médios ± SEM [070] Estes resultados mostram que a metformina e o ingrediente ativo de acordo com a invenção reduzem os niveis de triglicérides no sangue por 35,6% e 40,4%, respectivamente.
[071] O efeito de metformina sobre triglicérides circulantes é convencionalmente descrito nas várias instruções para uso de fármacos que incorporam esta molécula. O ingrediente ativo de acordo com a invenção tem também um efeito favorável sobre o metabolismo de lipidios tornando assim possivel exercer uma ação total sobre o risco cardiovascular.
Claims (11)
- REIVINDICAÇÕES1. Ingrediente ativo farmacêutico, caracterizado pelo fato de ser constituído exclusivamente pela combinação do ácido (IS, 3R, 4R, 5R) -3-{ [ (2E) - 3- (3, 4-diidroxi--f enil) -2-propenoil] oxi}-l, 4,5-triidroxi--ciclo-hexano--c.arboxílico e do (2S,3E,4S)— 4 —{2 —[2-(3,4-diidroxi-fenil)etoxi] -2-oxo-etil}-3etilideno-2-(β-D-glicopirano-siloxi) -3,4-diidro-2H-piran-5carboxilato de metila para uso como fármaco ou produto veterinário.
- 2. Ingrediente ativo farmacêutico, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser usado na prevenção e/ou tratamento de pelo menos uma doença selecionada dentre diabete tipo 2, doenças hepáticas gordurosas não alcoólicas, patologias cardiovasculares, dislipidemia, obesidade e síndrome metabólica.
- 3. Ingrediente ativo farmacêutico, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de as patologias cardiovasculares serem selecionadas dentre cardiopatia coronariana, doenças cerebrovasculares, doenças arteriais periféricas e tromboses venosas profundas.
- 4. Ingrediente ativo farmacêutico, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de a doença hepática gordurosa não alcoólica ser doença hepática gordurosa não alcoólica.
- 5. Ingrediente ativo farmacêutico, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizado pelo fato de a razão ponderai do ácido (IS, 3R, 4R, 5R)-3·-{ [ (2E) - 3-(3,4diidroxí-fenil)-2-propenoil] oxi}-1,4,5-triidroxi-ciclohexano-carboxílico para o (2S,3E,4S)-4-{2-[2-(3,4-diidroxifenil)etoxi] -2-oxo-etil}-3-etilideno-2-(β-D-glicopiranoPetição 870190079066, de 15/08/2019, pág. 38/452/2 siloxi) -3,4-diidro-2H-piran-5-carboxilato de metila estar entre 1/40 e 1/1.
- 6. Ingrediente ativo farmacêutico, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, caracterizado pelo fato de as moléculas de ácido (IS,3R,4R,5R)-3-{ l· (2E)- 3-(3, 4-diidroxifenil)-2-propenoil] oxi}-.l,4,5-triidroxi-ciclo-hexanocarboxilico e de (2S,3E,4S)-4-{2-[2-(3,4-diidroxifenil)etoxi] -2-oxo-etil}-3-etilideno-2-(β-D-glicopiranosiloxi) -3,4-diidro-2H-piran-5-carboxilato de metila serem moléculas naturais ou sintéticas por um processo quimico e/ou biotecnológico.
- 7. Ingrediente ativo farmacêutico, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 6, caracterizado pelo fato de estar em forma liquida.
- 8. Ingrediente ativo farmacêutico, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, caracterizado pelo fato de ser usado de modo oral, enteral, parental ou subcutâneo.
- 9. Ingrediente ativo farmacêutico, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 8, caracterizado pelo fato de ser usado numa composição farmacêutica.
- 10. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender o ingrediente farmacêutico ativo, conforme definido por qualquer uma das reivindicações de 1 a 9, e por estar na forma de comprimidos, cápsulas, cápsulas de gel, pó, sachês, ampolas, solução para conta-gotas ou solução injetável.
- 11. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de compreender entre 0,5 e 100% em peso do ingrediente ativo farmacêutico seco.
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Free format text: DE ACORDO COM O ARTIGO 229-C DA LEI N? 10196/2001, QUE MODIFICOU A LEI N? 9279/96, A CONCESS?O DA PATENTE EST? CONDICIONADA ? ANU?NCIA PR?VIA DA ANVISA. CONSIDERANDO A APROVA??O DOS TERMOS DO PARECER N? 337/PGF/EA/2010, BEM COMO A PORTARIA INTERMINISTERIAL N? 1065 DE 24/05/2012, ENCAMINHA-SE O PRESENTE PEDIDO PARA AS PROVID?NCIAS CAB?VEIS. |
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