IT202100031985A1 - Composizione farmaceutica a base di glutatione tioestere e oleuropeina per l’uso nel trattamento della steatoepatite non alcolica - Google Patents
Composizione farmaceutica a base di glutatione tioestere e oleuropeina per l’uso nel trattamento della steatoepatite non alcolica Download PDFInfo
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Description
DOMANDA DI BREVETTO PER INVENZIONE INDUSTRIALE DAL TITOLO:
COMPOSIZIONE FARMACEUTICA A BASE DI GLUTATIONE TIOESTERE E OLEUROPEINA PER L?USO NEL TRATTAMENTO DELLA STEATOEPATITE NON ALCOLICA
CAMPO DELL?INVENZIONE
La presente invenzione si riferisce al campo delle preparazioni farmaceutiche comprendenti principi attivi organici, in particolare si riferisce alla combinazione di Glutatione (GSH) tioestere e Oleuropeina (Ole) per l?uso nella prevenzione e/o trattamento di forme di steatosi epatica di origine metabolica quali la NAFLD (non-alcoholic fatty liver disease), la NASH (non-alcoholic steatoepatitis) e la loro evoluzione in epatofibrosi, citrrosi epatica e carcinoma epatico.
STATO DELL?ARTE
La NAFLD ? una malattia degenerativa complessa e grave del fegato caratterizzata da stress ossidativo, infiammazione e lesioni che seguono lo stress metabolico. La NAFLD e la sua evoluzione in NASH coinvolgono una serie di processi, tra cui accumulo di lipidi, resistenza all'insulina, infiammazione e fibrogenesi, strettamente associati a complicanze come obesit?, diabete e steatoepatite con possibile evoluzione in grave fibrosi epatica e cancro. I recenti tentativi di stabilire terapie efficaci per NAFLD e NASH hanno identificato potenziali micronutrienti con potere antiossidante che possono ridurre l'accumulo di ROS e infine migliorare la malattia.
Il glutatione o GSH ? un tripeptide con propriet? antiossidanti, costituito da cisteina e glicina, legate da un normale legame peptidico, e glutammato, che invece ? legato alla cisteina con un legame isopeptidico tra il gruppo carbossilico della catena laterale del glutammato e il gruppo amminico della cisteina. In medicina, il GSH viene usato come antidoto diretto e "veloce" nell'avvelenamento da paracetamolo.
Il glutatione ? solo in piccola misura biodisponibile per l'uomo; la sua introduzione nell'organismo utilizzando fonti esterne ?, infatti, scarsamente efficace per incrementarne la sua concentrazione plasmatica e/o intracellulare. Alla base della sua scarsa biodisponibilit? sono la natura del glutatione che, essendo un peptide, ? substrato delle peptidasi e proteasi del canale alimentare, e l'assenza di un carrier specifico del glutatione a livello della membrana cellulare. Recentemente sono state sintetizzati e studiati derivati biodisponibili del glutatione che si sono dimostrati in grado di incrementare i livelli intracellulari di questo peptide ( Free Radical Biology & Medicine 44 (2008) 1624?1636).
La bibliografia recente supporta il coinvolgimento del metabolismo del glutatione (GSH) nella patogenesi della steatoepatite (Liver Research Volume 4, Issue 2, June 2020, Pages 64-73; Antioxidants 2021, 10, 364). ? stato dimostrato che bassi livelli di GSH si ritrovano nel tessuto epatico affetto da steatosi (Molecular Aspects of Medicine Volume 30, Issues 1?2, February?April 2009, Pages 29-41). Uno studio condotto recentemente su circa 30 pazienti diagnosticati con NAFLD trattati con glutatione ridotto per os. ha fornito modeste evidenze di efficacia nel ridurre i livelli ematici di alanina transaminasi (ALT) mentre non era in grado di alterare significativamente altri marcatori quali la g-glutamil transpeptidasi (gGT) la aspartato transaminasi (AST) e la glicoemoglobina (HbA1c). ( BMC Gastroenterology (2017) 17:96).
L'oleuropeina ? il principale polifenolo secoiridoide nella pianta di olivo. I secoiridoidi sono derivati strutturali degli iridoidi (dove ? presente un anello ciclopentano pi? spesso fuso con un anello eterociclo a sei membri contenente ossigeno) in cui l'anello ciclopentano ? aperto ed in seguito all'ossidazione e alla rottura di un legame carbonio-carbonio. L'oleuropeina glicata (metile (4S,5E,6S)-4-[2-[2-(3,4-diidrossifenil)etoxy]-2-ossoetil]-5-etilidene-6-[(2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-triidrossi-6-(idrossimetil)oxan-2-il]ossii-4H-piran-3-carbossilato) ? una specie chimica ben caratterizzata con PM = 540.51 e formula chimica C25H32O13, il cui derivato glicato ? solubile in acqua mentre l'aglicone ha polarit? ridotta. Nell?organismo umano il metabolismo dell'oleuropeina aglicone conduce alla formazione, tra gli altri, di idrossitirosolo, un polifenolo con forte potere antiossidante, e di acido elenolico.
Gli studi condotti con l'oleuropeina hanno mostrato molti effetti benefici, in particolare per quanto riguarda la normalizzazione del metabolismo lipidico e la protezione contro la deposizione di grasso nel fegato a seguito di compromissione metabolica. I dati attualmente disponibili da ricerche su modelli cellulari e animali sono indicativi di un potenziale impiego farmacologico dell'oleuropeina nella prevenzione e nella cura della NAFLD e della NASH in Homo sapiens s. ( Int. J. Mol. Sci. 2014, 15, 18508-18524; Mol. Sci.2018, 19, 3948).
Risulta per? evidente la continua necessit? di fornire nuove composizioni farmaceutiche idonee a combattere le alterazioni biochimiche e morfo-funzionali nelle cellule epatiche affette da NASH.
DEFINIZIONI E ABBREVIAZIONI ALT: alanina amino transferasi
AST: aspartato amino transferasi
?GT: Gamma glutamil transferasi
GSH: glutatione
HbA1c: emoglobina glicosilata
NASH: non-alcoholic steatoepatitis
NAFLD: non-alcoholic fatty liver disease
Ole: oleuropeina
SAG: s-acetil-glutatione
SLinG: s-linolenoil-glutatione
EPA: acido eicosapentaenoico
DHA: acido docosaesaenoico
SOMMARIO DELL?INVENZIONE
La presente invenzione risolve i problemi suddetti mediante composizione farmaceutica comprendente un S-acil-Glutatione e oleuropeina per l?uso nel trattamento e/o nella profilassi di forme di steatosi epatica di origine metabolica quali la NAFLD (non-alcoholic fatty liver disease), la NASH (non-alcoholic steatoepatitis) e patologie correlate, come la loro evoluzione in epatofibrosi, cirrosi epatica e carcinoma epatico.
Sorprendentemente oleuropeina e S-acil-glutatione hanno mostrato un effetto sinergico nell'ostacolare o ridurre la comparsa di depositi adiposi di origine dismetabolica nel fegato e, possibilmente, ostacolare l'evoluzione della malattia in fibrosi e cancro al fegato.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL?INVENZIONE
Ai fini della presente invenzione S-acil-glutatione ? selezionato fra S-acil-derivati biodisponibili, come ad esempio S-acetil-glutatione (SAG) o tioesteri di acidi grassi omega-3 quali acido linolenico, acido eicosapentaenoico (EPA) e acido docosaesaenoico (DHA). Ai fini della presente invenzione l?oleuropeina ? l?oleuropeina glicata o in forma di aglicone o suoi metaboliti, come ad esempio l?idrossitirosolo.
La composizione secondo la presente invenzione ? preferibilmente sotto forma di formulazioni per la somministrazione orale, preferibilmente capsule, compresse, o in altra forma somministrabile per via parenterale, inalatoria o transcutanea.
Preferibilmente la composizione secondo la presente invenzione comprende 10-500 mg, pi? preferibilmente 50-200 mg, di Ole e 30-1000 mg, pi? preferibilmente 100-500 mg, di S-acil-GSH. La composizione della presente invenzione ? da assumere preferibilmente una o due volte al giorno.
La composizione della presente invenzione potr? ovviamente comprendere eccipienti adeguati alla sua formulazione per l?uso orale, parenterale, inalatoria o transcutanea. La composizione della presente invenzione pu? comprendere inoltre una o pi? altre sostanze con attivit? epatoprotettrice quali, ad esempio, N-acetil-cisteina, colina, fosfatidilcolina, estratto di Moringa oleifera, estratto di Silybum marianum, e altri epatoprotettori noti agli esperti nell?arte.
La presente invenzione potr? essere meglio compresa alla luce dei seguenti esempi realizzativi.
PARTE SPERIMENTALE ESEMPIO 1
Per verificare se la supplementazione di oleuropeina e glutatione biodisponibile riduceva l'accumulo di lipidi epatici in animali modello con steatosi epatica, 70 Topi C57BL/6 sono stati nutriti con una dieta ricca di grassi (dieta steatogena, DS) per otto settimane. Al termine (t=0), 10 animali sono stati sacrificati per valutare l?attivit? degli enzimi epatici (alanina amino transferasi (ALT)/aspartato amino transferasi (AST) e Gamma glutamil transferasi (?GT)), il peso del fegato e per valutare il grado di steatoepatite. I 60 animali restanti sono stati ripartiti casualmente in sei gruppi di dieci individui, trattati per ulteriori otto settimane come segue:
? il primo gruppo ha ricevuto una dieta ricca di grassi (DS);
? il secondo ha ricevuto una DS integrata con l'oleuropeina (Ole) al 2 %p/p (DS Ole);
<? >il terzo ha ricevuto una DS integrata con S-acetil glutatione (SAG) al 3%p/p (DS SAG);
? il quarto ha ricevuto una dieta DS integrata con S-linolenoil glutatione al 3%p/p (DS SLinG).
<? >il quinto ha ricevuto una dieta DS integrata con SAG al 3 %p/p e Ole al 2 %p/p (DS+Ole+SAG);
? il sesto ha ricevuto una dieta DS integrata con SLinG al 3%p/p e Ole al 2 %p/p (DS+Ole+SLinG).
Alla ottava settimana (t=56) sono stati effettuati prelievi di sangue dalla coda e sono stati determinati i valori ematici relativi all?attivit? degli enzimi epatici. I topi sono stati quindi sacrificati ed ? stata eseguita l?analisi istologica su sezioni di tessuto epatico colorate con ematossilina-eosina e osservate con ingrandimento 40x. L?esperimento ? stato conforme a tutte le procedure sperimentali e protocolli approvati dal Comitato nazionale per la protezione degli animali usati a fini scientifici.
La Tabella 1 riporta i valori dei parametri misurati all?inizio ed alla fine dello studio.
Nessun evento avverso ? tato osservato negli individui trattati durante tutto il periodo di studio.
Tabella 1
* valutato come assente (0), lieve (1), moderato (2) e severo (3) in base alla percentuale di area del parenchima epatico visivamente interessato da steatosi. ** p<0,05. *** p<0,01.
I valori sono espressi come medie. I risultati mostrano un sorprendente effetto sinergico fra Oleuropeina e Glutatione tioestere.
In effetti, gli animali studiati dopo 56 giorni di trattamento con entrambe le sostanze hanno mostrato una sorprendente riduzione dei depositi lipidici nel fegato insieme a caratteristiche istopatologiche fortemente migliorate. Tale protezione ? risultata notevolmente migliorata rispetto a quella osservata nei topi trattati con solo glutatione tioestere (sia SAG che SLinG) o con sola Ole.
Inoltre, ? stata osservata anche una riduzione del peso corporeo ed epatico nei topi nutriti con una dieta arricchita con oleuropeina.
ESEMPIO 2
Otto soggetti di Homo s. adulti, quattro maschi e quattro femmine di anni compresi tra 36 e 68, tutti con evidenza di NAFLD/NASH e con alterazione di glicemia a digiuno, hanno assunto volontariamente per 6 mesi consecutivi 120 mg/giorno di oleuropeina e nei sei mesi successivi 200 mg/die di S-acetil-glutatione senza dimostrare significativi miglioramenti nei parametri diagnostici ad esclusione di una modesta (inferiore al 10 %) riduzione della HbA1c dopo trattamento con oleuropeina.
Gli stessi soggetti nei sei mesi successivi, hanno assunto volontariamente per 6 mesi consecutivi 120 mg/giorno di oleuropeina e 200 mg/die di S-acetil-glutatione. All?inizio e al termine del trattamento sono stati effettuati test ecografici addominali, analisi ematologica (ALT, AST, ?GT e emoglobina glicosilata (HbA1c)) e la rilevazione dei paramenti antropometrici (Tabella 2).
Tabella 2
I risultati mostrano come nella quasi totalit? dei soggetti studiati i tre parametri ematochimici misurati al termine dei sei mesi di trattamento sono risultati ridotti rispetto al livello iniziale. Inoltre in tutti gli otto soggetti si ? osservata, al termine del trattamento, una chiara riduzione del segnale ecografico ?brillante?, mentre l?effetto nei riguardi del peso corporeo ? risultato trascurabile.
Claims (8)
1. Una composizione farmaceutica comprendente un S-acil-Glutatione e oleuropeina (Ole) per l?uso nel trattamento e/o nella profilassi di forme di steatosi epatica di origine metabolica quali la NAFLD (non-alcoholic fatty liver disease), la NASH (nonalcoholic steatoepatitis) e patologie correlate, come la loro evoluzione in epatofibrosi, cirrosi epatica e carcinoma epatico.
2. La composizione secondo la rivendicazione 1 in cui S-acil-Glutatione ? selezionato nel gruppo consistente di S-acetil-Glutatione e di tioesteri del Glutatione con un acido grasso omega-3.
3. La composizione secondo la rivendicazione 2 in cui l?acido grasso omega-3 ? selezionato nel gruppo consistente di acido linolenico, EPA e DHA.
4. La composizione secondo una qualunque delle rivendicazioni 1-3 in cui Ole ? in forma glicata o di aglicone, o ? il metabolita idrossitirosolo.
5. La composizione secondo una qualunque delle rivendicazioni 1-4 sotto forma di formulazione adatta per la somministrazione orale o parenterale.
6. La composizione secondo una qualunque delle rivendicazioni 1-5 comprendente 10-500 mg di Ole e 30-1000 mg di S-acil-GSH.
7. La composizione secondo la rivendicazione 6 comprendente 50-200 mg di Ole e 100-500 mg di S-acil-GSH.
8. La composizione secondo una qualunque delle rivendicazioni 1-7 comprendente inoltre una o pi? altre sostanze con attivit? epatoprotettrice.
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
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| WO2023119167A1 (en) | 2023-06-29 |
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