BR112018010265B1 - Composições nutricionais sintéticas para promover mielinização de novo - Google Patents

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Jonas Hauser
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Abstract

A presente invenção refere-se a uma composição nutricional sintética que compreende um mineral para uso na promoção, no suporte ou na otimização da remielinização, em particular, na trajetória de remielinização, e/ou estrutura cerebral, e/ou conectividade cerebral, e/ou potencial intelectual, e/ou potencial cognitivo, e/ou potencial de aprendizagem e/ou funcionamento cognitivo em um indivíduo, em particular, um indivíduo alimentado com fórmula infantil.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO
[001] A presente invenção se refere a uma composição para uso na promoção, no suporte ou na otimização de mielinização de novo, e/ou estrutura cerebral, e/ou conectividade cerebral, e/ou um ou mais dentre potencial cognitivo, potencial de aprendizagem, e potencial intelectual e/ou funcionamento cognitivo em um indivíduo.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[002] A amamentação é recomendada para todos os bebês. En tretanto, em alguns casos, a amamentação é insuficiente ou não é possível por motivos médicos. Nessas situações, a fórmula para bebês pode ser usada como uma alternativa ao leite materno. Entretanto, estudos mostraram que a fórmula para bebês nem sempre induz os mesmos efeitos no corpo que o leite materno.
[003] Em um estudo recente foi demonstrado que a estrutura ce rebral, em particular, a quantidade e/ou distribuição temporal-espacial de matéria mielinizada por todo o cérebro, de bebês exclusivamente amamentados pode diferir de bebês alimentados com fórmula para bebês e que essas diferenças podem ser correlacionadas à inteligência, ao aprendizado e/ou ao funcionamento cognitivo melhorados nos bebês amamentados, em particular, ao longo da vida, mesmo quando fatores de confusão são levados em consideração ("Breastfeeding and early white matter development: a cross sectional study", Deoni et al, NeuroImage 82, (2013), 77 a 86). O dito estudo também demonstra claramente que há uma associação, em particular, uma associação temporal, entre a mielinização de novo e, em particular, a trajetória de mielinização de novo e a estrutura cerebral.
[004] Estudos estruturais longitudinais anteriores dos cérebros de bebês amamentados e alimentados com Fórmula infantil não estavam disponíveis e as diferenças identificadas na habilidade e no funcionamento cognitivo foram muitas vezes atribuídas a fatores como a situação socioeconômica e uma situação educacional da mãe. Possíveis diferenças na estrutura cerebral de bebês amamentados e alimentados com Fórmula infantil não foram consideradas nem mensuráveis da maneira que agora é possível desde que o Imageamento por Ressonância Magnética (MRI, "Magnetic Resonance Imaging") dos cérebros de bebês se tornou prático, consultar Deoni et al.
[005] A relevância da estrutura cerebral, em particular, da quanti dade e/ou distribuição espacial de matéria mielinizada por todo o cérebro, para o funcionamento cognitivo e a inteligência é bem documentada. A mielina propriamente dita no cérebro fornece uma lâmina iso- lante ao longo dos neurônios que permite uma condução muito mais rápida dos impulsos nervosos. Entretanto, é a estrutura cerebral, em particular, a quantidade e/ou distribuição espacial de mielina por todo o cérebro, que afeta a conectividade cerebral, por exemplo, por meio de qual via e com que rapidez e eficiência mensagens sob a forma de impulsos neurais são comunicadas no cérebro e, em particular, entre regiões cerebrais diferentes. Essa comunicação intercerebral pode desempenhar um papel no aprendizado e no funcionamento cognitivo, e pode afetar ou até mesmo pode servir para limitar de maneira fisiológica o potencial intelectual, cognitivo e/ou de aprendizagem e para regu-lar o funcionamento cognitivo.
[006] Consequentemente, há uma necessidade de encontrar for mas para promover, suportar ou otimizar a mielinização de novo, em particular, a trajetória de mielinização de novo, e/ou estrutura cerebral, em particular, a quantidade e/ou distribuição espacial de matéria mieli- nizada por todo o cérebro, e/ou conectividade cerebral em um indivíduo, em particular, um indivíduo alimentado com Fórmula infantil.
[007] Além disso, existe uma necessidade de encontrar formas para otimizar o potencial intelectual e/ou potencial cognitivo e/ou potencial de aprendizagem e/ou funcionamento cognitivo em um indivíduo, em particular, um indivíduo alimentado com Fórmula infantil.
[008] Surpreendentemente, os inventores constataram que uma composição que compreende um mineral pode promover, suportar ou otimizar a mielinização de novo, em particular, a trajetória de mielini- zação de novo, e/ou estrutura cerebral, em particular, a quantidade e/ou distribuição espacial de matéria mielinizada por todo o cérebro, em um indivíduo, em particular, um indivíduo alimentado com Fórmula infantil.
[009] Mais particularmente, os inventores constataram que uma composição que compreende um mineral pode promover, suportar ou otimizar a mielinização de novo, em particular, a trajetória de mielini- zação de novo, e/ou estrutura cerebral, em particular, a quantidade e/ou distribuição espacial de matéria mielinizada por todo o cérebro, em um indivíduo alimentado com fórmula para bebês, e pode alinhar um ou mais dentre o disposto acima ou aproximá-los dos observados em um indivíduo amamentado, mais particularmente, exclusivamente amamentado.
[0010] Essa constatação tem origem da análise nutricional dos re sultados de um estudo de imageamento cognitivo e cerebral longitudinal em que a mielinização de novo, em particular, a trajetória de mieli- nização de novo, e/ou estruturas cerebrais, em particular, a quantidade e a distribuição espacial de matéria mielinizada por todo o cérebro, em particular, conforme determinado pela mielinização de novo e pela trajetória de mielinização de novo, de indivíduos amamentados e alimentados com fórmula para bebês foram examinados e comparados. Detalhes adicionais desse estudo e os resultados são fornecidos nos exemplos incluídos na presente invenção.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0011] A presente invenção é apresentada nas reivindicações e em mais detalhes na descrição detalhada aqui incluída.
[0012] A presente invenção abrange uma composição nutricional sintética que compreende um mineral que pode ser usada para promover, suportar ou otimizar um ou mais dentre os seguintes: • mielinização de novo, em particular, a trajetória de mielini- zação de novo, • estrutura cerebral, em particular, a quantidade e a distribuição espacial de matéria mielinizada por todo o cérebro, e/ou em regiões cerebrais específicas, • conectividade cerebral, • potencial intelectual, • potencial cognitivo, • potencial de aprendizagem, • funcionamento cognitivo
[0013] em um indivíduo, em particular, um indivíduo alimentado com Fórmula infantil. Mais particularmente, o dito indivíduo pode ser um bebê ou uma criança humana e, ainda mais particularmente, um bebê ou uma criança humana alimentada com Fórmula infantil.
[0014] A dita composição nutricional sintética pode ser uma com posição selecionada do grupo que consiste em; uma fórmula para bebês, um leite de crescimento, uma composição para bebês que se destina a ser adicionada ou diluída com leite materno humano e um produto alimentício destinado ao consumo por um bebê e/ou uma criança isoladamente ou em combinação com leite materno humano.
[0015] A dita composição pode otimizar a mielinização de novo, em particular, a trajetória de mielinização de novo e/ou a estrutura cerebral, e/ou a conectividade cerebral em um indivíduo, em particular, um indivíduo alimentado com Fórmula, e os aproximar, em qualquer quantidade, daquelas observadas ou medidas em indivíduos amamentados, em particular, indivíduos exclusivamente amamentados, no cérebro como um todo ou em uma ou mais áreas do cérebro, em comparação a uma composição na qual todos os outros componentes são iguais, com a exceção do teor de um ou mais minerais.
[0016] O mineral pode ser qualquer mineral. Os minerais particu larmente eficazes podem ser ferro, zinco, cobre, cálcio, fósforo, magnésio e uma combinação dos mesmos.
[0017] A dita composição pode, adicionalmente, compreender um ou mais dos seguintes ingredientes: • fosfolipídeo, em particular, um fosfolipídeo da Fórmula (I) ou uma mistura de compostos da Fórmula (I) conforme definido na presente invenção e, mais particularmente, pode ser fosfatidil colina, fosfatidil inositol, fosfatidil serina, fosfatidil etanolamina, esfingomielina ou uma mistura dos mesmos, • vitamina, em particular, vitamina B12 e/ou ácido fólico, • Colina, • derivado de ácido graxo, sendo que o dito derivado de ácido graxo é um composto que compreende um ácido graxo diferente de um fosfolipídeo, em que o dito derivado de ácido graxo pode ser selecionado do grupo que consiste em um ácido graxo livre, um mo- noacilglicerol, um diacilglicerol, um triacilglicerol, um éster de colesterol e uma combinação dos mesmos, e em que o dito ácido graxo pode compreender ácido docosaexaenoico e/ou ácido araquidônico e/ou ácido esteárico e/ou ácido nervônico.
[0018] Se a composição compreende adicionalmente um ou mais desses ingredientes, a mesma pode ser mais eficaz.
[0019] A concentração particularmente benéfica para os ingredien tes mencionados acima é apresentada nas reivindicações e na descrição detalhada incluída na presente invenção.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
[0020] A Figura 1 mostra as trajetórias médias de mielinização de todo o cérebro (toda a matéria branca) em bebês e crianças pequenas amamentadas vs alimentadas com duas Fórmulas infantis comerciais que compreendem diferentes níveis de ferro.
[0021] A Figura 1a -mostra as trajetórias médias de mielinização regional em bebês e crianças pequenas amamentadas vs alimentadas com duas Fórmulas infantis comerciais que compreendem diferentes níveis de ferro.
[0022] A Figura 1b - é uma imagem do cérebro que mostra as re giões do cérebro mielinizadas associadas ao ferro.
[0023] A Figura 1c - mostra as trajetórias médias de mielinização de todo o cérebro (toda a matéria branca) em bebês e crianças pequenas amamentadas vs alimentadas com duas Fórmulas infantis comerciais que compreendem diferentes níveis de zinco.
[0024] A Figura 1d - mostra as trajetórias médias de mielinização regional em bebês e crianças pequenas amamentadas vs alimentadas com duas Fórmulas infantis comerciais que compreendem diferentes níveis de zinco.
[0025] A Figura 1e - é uma imagem do cérebro que mostra as re giões do cérebro mielinizadas associadas ao zinco.
[0026] A Figura 1f - é uma imagem do cérebro que mostra as regi ões do cérebro mielinizadas associadas ao cálcio.
[0027] A Figura 1g - é uma imagem do cérebro que mostra as re giões do cérebro mielinizadas associadas ao fósforo.
[0028] A Figura 1h - é uma imagem do cérebro que mostra as re giões do cérebro mielinizadas associadas ao magnésio.
[0029] A Figura 1i é uma imagem do cérebro que mostra as regi ões do cérebro mielinizadas associadas ao ácido fólico.
[0030] A Figura 1j - é uma imagem do cérebro que mostra as regi- ões do cérebro mielinizadas associadas à vitamina B12.
[0031] A Figura 1k - é uma imagem do cérebro que mostra as re giões do cérebro mielinizadas associadas à esfingomielina.
[0032] A Figura 1L - é uma imagem do cérebro que mostra as re giões do cérebro mielinizadas associadas a fosfatidilinositol.
[0033] A Figura 1M é uma imagem do cérebro que mostra as regi ões do cérebro mielinizadas associadas à fosfatidilcolina.
[0034] A Figura 1n é uma imagem do cérebro que mostra as regi ões do cérebro mielinizadas associadas à colina.
[0035] A Figura 10 - é uma imagem do cérebro que mostra as re giões do cérebro mielinizadas associadas ao ácido docosaexaenoico.
[0036] A Figura 1p é uma imagem do cérebro que mostra as regi ões do cérebro mielinizadas associadas ao ácido araquidônico.
[0037] Figura 2: Mostra o efeito do ácido nervônico sobre a densi dade da célula neuronal e a densidade da célula astrocítica
[0038] Figura 3: Mostra o efeito do ácido esteárico sobre a densi dade da célula neuronal e a densidade da célula astrocítica
[0039] Figura 4: Mostra o efeito do ácido octanoico sobre densida de da célula neuronal e a densidade da célula astrocítica
[0040] Figura 5: Mostra o efeito da esfingomielina sobre o número de neuroesferas e sobre a proliferação neuronal
[0041] Figura 6: mostra a abundância relativa das principais espé cies de SM ("Sphingomyelin" - Esfingomielina) no ingrediente, na fórmula para bebês, no leite de vaca e no leite humano. (As barras de erro representaram o desvio padrão com n=3).
[0042] Figura 7: mostra a abundância relativa de ácido graxo na fração de SM r do ingrediente, da fórmula para bebês, do leite da vaca e do leite humano. (As barras de erro representaram o desvio padrão com n=3).
[0043] Figura 8: mostra o impacto do DHA ("Docosahexaenoic Acid" - Ácido Docosaexaenoico) sobre MBP, NF e/ou MBP/NF no dia 18 e/ou no dia 30.
[0044] Figura 9: mostra o impacto do ácido esteárico sobre A2B5, MBP, MAG, NF, MBP/NF e/ou MAG/NF no dia 12, no dia 18 e/ou no dia 30.
[0045] Figura 10: mostra o impacto da vitamina B12 sobre A2B5, NF, MBP/NF e/ou MAG no dia 12, no dia 18 e/ou no dia 30.
[0046] Figura 11: mostra o impacto do ácido fólico sobre A2B5, NF, MAG, MAG/NF e/ou MBP/NF no dia 12, no dia 18 e/ou no dia 30.
[0047] Figura 12: mostra o impacto da colina sobre A2B5, MAG e/ou MBP no dia 12, no dia 18 ou no dia 30.
[0048] Figura 13: mostra o impacto do Ferro sobre A2B5, MBP, MAG, NF e/ou MAG/NF no dia 12, no dia 18 e/ou no dia 30.
[0049] Figura 14: mostra o impacto do Zinco sobre MBP, NF e/ou MBP/NF no dia 12, no dia 18 e/ou no dia 30.
[0050] Figura 15: mostra o impacto do fósforo sobre MAG, NF e/ou MAG/NF no dia 12, no dia 18 e/ou no dia 30.
[0051] Figura 16: mostra o impacto do magnésio sobre A2B5, MBP, NF, MAG, MBP/NF e/ou MAG/NF no dia 12, no dia 18 e/ou no dia 30.
[0052] Figura 17: mostra o impacto do cobre sobre A2BF, MAG e/ou MAG/NF no dia 12 e/ou no dia 18.
[0053] A Figura 18 mostra o impacto da fosfatidil colina sobre A2B5 no dia 12 e sobre MAG no dia 18.
[0054] Figura 19: mostra o impacto do fosfatidil inositol sobre A2B5, MBP, MAG, NF, MAG/NF no dia 12, no dia 18 e/ou no dia 30.
[0055] Figura 20: mostra o impacto do fosfatidil serina sobre A2B5, NF e/ou MAG/NF no dia 12 e/ou no dia 18.
[0056] Figura 21: mostra o impacto da esfingomielina sobre A2B5, MAG e/ou MBP no dia 12, no dia 18 e/ou no dia 30.
[0057] Figura 22: mostra o impacto da ceramida sobre A2B5 no dia 12 e sobre MAG no dia 18.
[0058] Figura 23: mostra o impacto da galactoceramida sobre A2B5, MBP, NF e/ou MBP/NF no dia 12 e/ou no dia 30.
[0059] Figura 24: mostra o impacto da glicoceramida sobre A2B5 no dia 12 e sobre NF no dia 12 e no dia 18.
[0060] Figura 25: mostra o impacto da D-eritroceramida sobre A2B5 no dia 12 e sobre MAG no dia 18.
[0061] Figura 26: mostra o impacto da Ceramida-1-fosfato sobre A2B5 no dia 12 e sobre NF e MAG no dia 18.
[0062] Figura 27: mostra o impacto do monossialogangliosídeo-3 (GM3 - Monosialoganglioside-3) sobre A2B5, MBP, MAG e/ou MBP/NF no dia 12, no dia 18 e/ou no dia 30.
[0063] Figura 28: mostra o impacto dos dissialogangliosídeos-3 (GD3 - Disialoganglioside-3) sobre A2B5, MBP, NF e/ou MAG no dia 12, no dia 18 e/ou no dia 30.
[0064] Figura 29: mostra o perfil de ácidos graxos de Fosfatidil inositol (PI - Phosphatidylinositol), Fosfatidil colina, Fosfatidil (PC - Phosphatidyl), Fosfatidil serina (PS - Phosphatidylserine) e Esfingo- mielina usados no exemplo 6.
[0065] Figura 30: mostra o impacto da vitamina B12 sobre a ex pressão de mRNA de MAG e MBP e sobre a coexpressão de MBP e BetaIII.
[0066] Figura 31: mostra o impacto do ARA ("Arachidonic Acid" - Ácido Araquidônico) sobre a expressão de mRNA de MAG e MBP e sobre a coexpressão de MBP e BetaIII.
[0067] Figura 32: mostra o impacto do ácido esteárico sobre a ex pressão de mRNA de MAG e MBP e sobre a coexpressão de MBP e BetaIII.
[0068] Figura 33: mostra o impacto do zinco sobre a expressão de mRNA de MAG e MBP e sobre a coexpressão de MBP e BetaIII.
[0069] Figura 34: mostra o impacto do fosfatidil inositol sobre a expressão de mRNA de MAG e MBP.
[0070] Figura 35: mostra o impacto de GD3 sobre a expressão de mRNA de MAG e MBP e sobre a coexpressão de MBP e BetaIII.
[0071] Figura 36: mostra o impacto do DHA sobre a expressão de mRNA de MAG e MBP e sobre a coexpressão de MBP e BetaIII.
[0072] Figura 37: mostra o impacto do ácido nervônico sobre a ex pressão de mRNA de MAG e MBP e sobre a coexpressão de MBP e BetaIII.
[0073] Figura 38: mostra o impacto do Ferro sobre a expressão de mRNA de MAG e MBP e sobre a coexpressão de MBP e BetaIII.
[0074] Figura 39: mostra o impacto da fosfatidil colina sobre a ex pressão de mRNA de MAG e MBP e sobre a coexpressão de MBP e BetaIII.
[0075] Figura 40: mostra o impacto da fosfatidil serina sobre a ex pressão de mRNA de MAG e MBP e sobre a coexpressão de MBP e BetaIII.
[0076] Figura 41: mostra o impacto do ácido fólico sobre a expres são de mRNA de MAG e MBP e sobre a coexpressão de MBP e Be- taIII.
[0077] Figura 42: mostra o impacto da colina sobre a expressão de mRNA de MAG e MBP e sobre a coexpressão de MBP e BetaIII.
[0078] Figura 43: mostra o impacto da ceramida sobre a expres são de mRNA de MAG e MBP e sobre a coexpressão de MBP e Be- taIII.
[0079] Figura 44: mostra o impacto da galactoceramida sobre a expressão de mRNA de MAG e MBP e sobre a coexpressão de MBP e BetaIII.
[0080] Figura 45: mostra o impacto da glicoceramida sobre a ex- pressão de mRNA de MAG e MBP e sobre a coexpressão de MBP e BetaIII.
[0081] Figura 46: mostra o impacto da Ceramida-1-fosfato sobre a expressão de mRNA de MAG e MBP e sobre a coexpressão de MBP e BetaIII.
[0082] Figura 47: mostra o impacto da D-eritroceramida sobre a expressão de mRNA de MAG e MBP e sobre a coexpressão de MBP e BetaIII.
[0083] Figura 48: mostra o impacto da esfingomielina sobre a coe- xpressão de MBP e BetaIII.
[0084] Figura 49: mostra o impacto de GM3 sobre a coexpressão de MBP e BetaIII.
[0085] Figura 50: o procedimento experimental de maturação
[0086] Figura 51: o procedimento experimental de mielinização
DESCRIÇÃO DETALHADA
[0087] Em um aspecto da presente invenção, é fornecida uma composição sintética que compreende um mineral, sendo que a composição pode ser usada para promover, suportar ou otimizar a mielini- zação de novo, em particular, a trajetória de mielinização de novo, e/ou estrutura cerebral, e/ou conectividade cerebral, e/ou potencial intelectual, e/ou potencial cognitivo, e/ou potencial de aprendizagem e/ou funcionamento cognitivo em um indivíduo, em particular, um indivíduo alimentado com Fórmula infantil.
[0088] Promovendo-se, suportando-se e/ou otimizando-se a mieli- nização de novo, em particular, a trajetória de mielinização de novo, e/ou a estrutura cerebral, e/ou o potencial intelectual, e/ou potencial cognitivo, e/ou potencial de aprendizagem e/ou funcionamento cognitivo em um indivíduo, em particular, em um indivíduo alimentado com Fórmula infantil, a composição da presente invenção pode impedir, reduzir o risco e/ou mitigar uma mielinização de novo subideal, em particular, uma trajetória de mielinização de novo subideal, e/ou uma estrutura cerebral subideal, e/ou uma conectividade cerebral subideal, e/ou um potencial intelectual subideal, e/ou um potencial cognitivo subideal, e/ou um potencial de aprendizagem subideal e/ou um funcionamento cognitivo subideal no dito indivíduo. Isso pode ser não terapêutico ou terapêutico.
[0089] O termo "promover", como usado aqui, se refere a um fator ou a vários fatores que fazem com que um certo processo ocorra.
[0090] O termo "suportar", como usado aqui, se refere a um fator ou a vários fatores que sustentam um certo processo uma vez que o mesmo tenha começado a ocorrer.
[0091] O termo "indivíduo", como usado aqui, se refere a um ma mífero, em particular, um gato, um cão ou um ser humano, mais parti-cularmente, o termo se refere a um ser humano, ainda mais particularmente, a um bebê ou a uma criança humana e, com ainda mais particularidade, a um bebê ou a uma criança humana alimentada com fórmula para bebês e/ou leite de crescimento.
[0092] O termo "bebê", como usado aqui, se refere a um bebê humano de até 12 meses de idade e inclui bebês nascidos prematuros e extremamente prematuros, bebês que têm um peso baixo no nascimento, isto é, um recém-nascido que tem um peso corporal abaixo de 2.500 g (5,5 libras) seja devido ao nascimento prematuro ou ao crescimento fetal restrito, e bebês nascidos pequenos para a idade gesta- cional (SGA - Small-for-Gestational Age), isto é, bebês com pesos no nascimento abaixo do percentil 10 para bebês com a mesma idade gestacional.
[0093] O termo "criança", como usado aqui, se refere a um ser humano de 1 a 18 anos de idade, mais especificamente, um ser humano de 1 a 10 anos de idade, ainda mais especificamente, um ser humano de 1 a 5 anos de idade e, ainda mais especificamente, um ser humano de 1 a 2 anos de idade.
[0094] O termo "bebê ou criança alimentado com Fórmula", como usado aqui, se refere a um bebê ou a uma criança alimentada com fórmula para bebês e/ou leite de crescimento.
[0095] O termo "indivíduo amamentado", como usado aqui, se re fere a um mamífero, em particular, um gato, um cão ou um ser humano, mais particularmente, o termo se refere a um ser humano, ainda mais particularmente, a um bebê ou a uma criança humana e, com ainda mais particularidade, a um bebê ou a uma criança humana alimentada com leite materno humano, em particular, por uma mãe nutricionalmente rica.
[0096] O termo "mielinização de novo", como usado aqui, se refere à mielinização do desenvolvimento e, em particular, ao processo pelo qual axônios desmielinizados no cérebro de um indivíduo são mielini- zados durante o crescimento e o desenvolvimento. É um processo que se inicia, em particular, em regiões cerebrais específicas, no útero e continua no período pós-natal, e que é mais prolífico nos primeiros 5 anos da vida de um indivíduo humano, em particular, nos primeiros 2 ou 3 anos da vida de um ser humano, mais particularmente ainda, no primeiro da vida de um ser humano.
[0097] O termo "trajetória de mielinização de novo", como usado aqui, se refere à extensão de mielinização de novo ou ao acúmulo de nova mielina (conforme medido, por exemplo, pela Fração de Água da Mielina) como função do tempo e, em particular, ao longo da infância, em particular, na primeira infância e, mais particularmente, nos primeiros 5 anos da vida de um indivíduo humano, mais particularmente, nos primeiros 2 ou 3 anos da vida de um ser humano, ainda mais particularmente, no primeiro ano ou nos primeiros 6 meses da vida de um ser humano quando fórmula para bebês podem ser a única forma de nutrição para alguns bebês.
[0098] O termo "estrutura cerebral", como usado aqui, se refere à estrutura de matéria cinzenta e branca no cérebro e em regiões cerebrais específicas e, em particular, à matéria branca mielinizada no cérebro e nas regiões cerebrais específicas conforme determinado pela mielinização de novo e, em particular, pela trajetória de mielinização de novo, isto é, pela deposição estrutural de novo de mielina. Mais particularmente, o termo se refere à quantidade e/ou à distribuição espacial de matéria mielinizada por todo o cérebro e/ou em regiões cerebrais específicas e, ainda mais particularmente, à quantidade e/ou distribuição temporal-espacial de matéria mielinizada por todo o cérebro e/ou em regiões cerebrais específicas.
[0099] O termo "potencial intelectual", como usado aqui, se refere à possível habilidade ou capacidade intelectual alcançável por um indivíduo, conforme determinado por fatores fisiológicos. Em particular, o potencial intelectual pode se referir à inteligência fluida.
[00100] O termo "inteligência fluida", como usado aqui, se refere ao potencial neural de um indivíduo e/ou à capacidade para solucionar problemas novos ou abstratos de um indivíduo, conforme determinado por fatores fisiológicos. Isso é distinto da inteligência cristalizada, que é determinada, ao menos em parte, pelo conhecimento apendido ou aculturado.
[00101] O termo "potencial cognitivo", como usado aqui, se refere à possível habilidade ou capacidade cognitiva e/ou mental possivelmente alcançável por um indivíduo, conforme determinado por fatores fisiológicos. Em particular, o termo pode ser referir a um ou mais dentre; potencial para processar informações, potencial de percepção, potencial de atenção, potencial de reflexão, potencial de raciocínio, potencial de compreensão e lembrança, potencial psicomotor, incluindo potencial motor grosso e motor fino, potencial visual, incluindo potencial de recepção visual, potencial auditivo, potencial de linguagens, incluindo potencial de linguagens expressiva e receptiva, potencial de memória e recordação, potencial de concentração, potencial de função executiva, incluindo resolução de problemas, tomada de decisão, e potencial de inibição.
[00102] O termo "potencial de aprendizagem", como usado aqui, se refere à possível habilidade ou capacidade que um indivíduo tem para aprender, por exemplo, quão fácil e/ou rapidamente um indivíduo pode adquirir conhecimento ou aptidões através de experiência, estudo ou aprendizado, conforme determinado por fatores fisiológicos. Assim como a possível habilidade que um indivíduo tem para se adaptar em resposta aos fatores ambientais, conforme determinado por fatores fisiológicos.
[00103] O termo "aprendizado", como usado aqui, se refere à aquisição de conhecimento ou aptidões através de experiência, estudo ou aprendizado.
[00104] O termo "cognição", como usado aqui, se refere aos processos intelectuais através dos quais um indivíduo se torna ciente de, percebe ou compreende ideias; assim, a habilidade para pensar e compreender. A cognição inclui todos os aspectos do processamento de informações, da percepção, da atenção, da reflexão, do raciocínio, da compreensão e da lembrança, assim como habilidades psicomotoras, para linguagens, de memória, de concentração, para funções executivas e para resolução de problemas.
[00105] O termo "otimizar", como usado aqui, se refere a um aprimoramento ou a uma melhora.
[00106] Visto que o leite materno humano é o padrão-ouro quando se trata da nutrição de bebês, a trajetória de mielinização de novo medida ou observada em indivíduos amamentados, mais particularmente, indivíduos exclusivamente amamentados, em particular, por mães bem nutridas ou nutricionalmente ricas, pode ser considerada ideal. Portan- to, pode-se considerar que uma composição da invenção otimiza a trajetória de mielinização de um indivíduo se a mesma alinha a trajetória de mielinização de novo de um indivíduo, em particular, de um indivíduo alimentado com Fórmula infantil ou a aproxima daquela medida ou observada em um indivíduo amamentado, mais particularmente, um indivíduo exclusivamente amamentado, em particular, por uma mãe bem nutrida ou nutricionalmente rica.
[00107] Pode-se considerar que a trajetória da mielinização de novo de um indivíduo está alinhada ou mais próxima daquela medida ou observada em um indivíduo amamentado, mais particularmente, um indivíduo exclusivamente amamentado, em particular, por uma mãe bem nutrida ou nutricionalmente rica, se a distância entre quaisquer pontos de medição equivalentes/iguais na trajetória do indivíduo e na dita trajetória do indivíduo amamentado for de até 50%, em particular, de até 25%, mais particularmente, de até 20%. Exemplos não limitadores na faixa de até 50% incluem 50%, 40%, 30%, 25%, 20%, 10%, 5%, 1%, 0,5% e 0,01%. Em particular, as trajetórias serão consideradas bioe- quivalentes.
[00108] A trajetória de mielinização pode ser medida em qualquer combinação de pontos no tempo. Em particular, os pontos no tempo estão dentro dos primeiros 5 anos da vida de um ser humano, mais particularmente, nos primeiros 2 ou 3 anos da vida de um ser humano, ainda mais particularmente, no primeiro ano ou nos primeiros 6 meses da vida de um ser humano.
[00109] A trajetória de mielinização de novo pode ser determinada mediante a medição de qualquer marcador de mielinização repetidamente ao longo do tempo em um indivíduo. Em particular, a trajetória de mielinização de novo pode ser medida mediante a medição da fração de água associada à mielina (fração de água da mielina) e/ou do grupamento de água associado à mielina (grupamento de água da mi- elina) em um indivíduo em diferentes pontos no tempo, em particular, em diferentes pontos no tempo ao longo dos primeiros 5 anos da vida de um indivíduo humano, mais particularmente, nos primeiros 2 ou 3 anos da vida de um ser humano, ainda mais particularmente, no 1° ano ou nos primeiros 6 meses da vida de um ser humano. A fração de água associada à mielina e/ou o grupamento de água associado à mielina em um indivíduo podem ser medidos com o uso de uma técnica de imageamento por ressonância magnética (MRI - Magnetic Resonance Imaging) ou relaxamento de multicomponentes (MCR - Multicomponent Relaxation) e, em particular, com o uso da técnica mcDESPOT (Deoni et al., 2008). Em particular, a trajetória de mielini- zação de novo pode ser determinada medindo-se o grupamento de água associado à mielina com o uso da técnica mcDESPOT (Magn.Reson.Med.2008 60:1.372 a 1.387, cuja matéria está aqui incorporada a título de referência).
[00110] Pode-se considerar que uma composição da invenção otimiza a funcionamento cognitivo e/ou a inteligência de um indivíduo se a mesma alinha um ou mais escores de um indivíduo, em particular, de um indivíduo alimentado com Fórmula infantil, em um teste cognitivo padronizado, incluindo teste de inteligência, teste de desempenho escolar e/ou em um teste de neurodesenvolvimento, por exemplo, nas Escalas de Mullen de Aprendizagem Precoce, ou os aproxima daqueles medidos ou observados em um indivíduo amamentado, mais particularmente, um indivíduo exclusivamente amamentado, em particular, por uma mãe bem nutrida ou nutricionalmente rica. Pode-se considerar que o funcionamento cognitivo ou de neurodesenvolvimento de um indivíduo está alinhado ou mais próximo daquele medido no dito indivíduo amamentado se a diferença entre um ou mais dentre os ditos escores de teste de neurodesenvolvimento padronizado do indivíduo, por exemplo, Escores T de Mullen, e aqueles do dito indivíduo ama- mentado for inferior a um desvio padrão, mais particularmente, inferior a metade de um desvio padrão de um escore de teste padronizado, por exemplo, inferior a 10 pontos, mais particularmente, inferior a 5 pontos para o escore T de Mullen, em particular, inferior a 2 pontos. Sendo que os ditos escores de teste de neurodesenvolvimento padronizado, por exemplo, escores T de Mullen, são medidos no mesmo ponto no tempo no dito indivíduo e no dito indivíduo amamentado.
[00111] O dito escore de Mullen pode ser medido em qualquer ponto no tempo apropriado e, em particular, nos primeiros 5 anos, 3 anos da vida de um ser humano, mais particularmente, nos primeiros 2 anos da vida de um ser humano, ainda mais particularmente, no primeiro ano ou nos primeiros 6 meses da vida de um ser humano.
[00112] Na promoção, no suporte ou na otimização de potencial cognitivo, potencial de aprendizagem e/ou potencial intelectual, as composições da invenção podem ter um efeito a curto prazo ou a longo prazo sobre o funcionamento cognitivo, incluindo o desenvolvimento de funções cognitivas, e/ou aprendizagem e na prevenção ou mini- mização de qualquer déficit, prejuízo ou atraso neurocognitivo.
[00113] O dito efeito a curto prazo pode ser evidente apenas em dias, semanas ou meses.
[00114] O dito efeito a longo prazo pode só ser aparente em anos, por exemplo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 anos.
[00115] Uma composição que compreende um mineral, por exemplo, um ou mais dentre ferro, zinco, cobre, magnésio fósforo, cálcio e magnésio pode ser particularmente eficaz no suporte, na promoção ou na otimização de mielinização de novo, em particular, da trajetória de mielinização de novo, e/ou estrutura cerebral, em uma ou mais das seguintes áreas cerebrais; cerebelo, córtex visual, córtex motor e so- matossensorial, corpo caloso, córtex frontal, matéria branca temporal, cápsula interna, córtex pré-frontal, córtex motor.
[00116] Essas áreas cerebrais são associadas à função motora (incluindo coordenação e execução de movimento), à função visual, à interação hemisférica, ao funcionamento executivo, à memória operacional, à resolução de problemas, ao funcionamento socioemocional, à linguagem, à função auditiva, à solução de problemas e/ou à memória operacional. Consequentemente, uma composição que compreende um mineral pode ser particularmente eficaz na promoção, no suporte ou na otimização da função motora e do potencial psicomotor (incluindo coordenação e execução de potencial de movimento), potencial de visão, potencial de funcionamento executivo, potencial de memória de trabalho, potencial de resolução de problemas, potencial de raciocínio sócio-emocional, potencial linguístico e/ou potencial auditivo.
[00117] Em uma modalidade da invenção, o potencial cognitivo é selecionado do grupo que consiste em função motora e potencial psicomotor (incluindo coordenação e execução do potencial de movimento), potencial visual, potencial de interação hemisférico, potencial de funcionamento executivo, potencial de memória de trabalho, potencial de resolução de problemas, potencial de funcionamento sócio- emocional, potencial linguístico, potencial de audição/escuta, potencial de resolução de problemas e potencial de memória de trabalho.
[00118] Na promoção de suporte ou otimização da função motora e do potencial psicomotor (incluindo a coordenação e a execução do potencial de movimento), potencial visual, potencial de funcionamento executivo, potencial de memória de trabalho, potencial de resolução de problemas, potencial funcionamento sócio-emocional, potencial linguístico, potencial de audição/escuta, potencial de resolução de problemas, potencial de memória de trabalho; as composições da invenção podem ter um efeito de curto prazo ou de longo prazo, por exemplo, um efeito de intensificação na visão, e/ou função motora, e/ou fun- ção psicomotora, e/ou funcionamento executivo incluindo a resolução de problemas, o processamento social, a interação comportamental, o potencial de memória de trabalho e/ou funções de linguagem e/ou auditivas, por exemplo, escuta. O dito efeito a curto prazo pode ser evidente apenas em dias, semanas ou meses.
[00119] O dito efeito a longo prazo pode só ser aparente em anos, por exemplo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 anos.
[00120] O termo mineral, como usado aqui, se refere a qualquer mineral. Exemplos não limitadores de minerais incluem: iodo, manganês, potássio, sódio, selênio, cromo, molibdênio, cálcio, fósforo, zinco, ferro e cobre. Os minerais são normalmente adicionados na forma de sal.
[00121] Um mineral pode estar compreendido em uma composição da invenção em uma quantidade de até 99,999% da composição.
[00122] Os minerais particularmente eficazes podem ser ferro, zinco, cobre, magnésio, cálcio, fósforo, em particular, ferro.
[00123] Em uma modalidade, a composição da invenção compreende ferro e/ou zinco e/ou cobre e/ou magnésio e/ou cálcio e/ou fósforo, mais particularmente, ferro.
[00124] Em uma modalidade, a composição nutricional de acordo com a presente invenção compreende Ferro. O ferro pode estar compreendido na composição da invenção em uma quantidade que constitui até 99,999% da composição.
[00125] Em particular, o ferro pode estar compreendido na composição em uma quantidade superior a 5 mg/100 g da composição seca.
[00126] Em uma modalidade, a composição de acordo com a presente invenção compreende ferro em uma quantidade selecionada do grupo que consiste em; superior a 4 mg, superior a 9 mg, na faixa de 5 a 40 mg, na faixa de 9 a 40 mg, variando entre 5 e 20 mg, na faixa de 9 a 20 mg, na faixa de 5 a 15 mg, na faixa de 9 a 15 mg, na faixa de 3,5 a 7 mg, em que todos os pesos são por 100 g da composição seca.
[00127] O ferro pode ser incorporado nas composições da invenção sob a forma de um sal fisiologicamente aceitável como, por exemplo: citrato férrico, fosfato férrico, pirofosfato férrico, ascorbato ferroso, carbonato ferroso, citrato ferroso, fumarato ferroso, gluconato ferroso, lactato ferroso, sulfato ferroso ou misturas dos mesmos.
[00128] O ferro pode ser incorporado na composição da invenção sob a forma de um complexo de ferro fisiologicamente aceitável (como, por exemplo, o sal de sódio férrico EDTA) ou misturas dos mesmos.
[00129] O Fe2+ é mais biodisponível e pode, portanto, ser mais benéfico que o ferro seja adicionado à composição sob a forma de um sal ou complexo ferroso, por exemplo, os sais ferrosos listados anteriormente neste documento.
[00130] Em uma modalidade, a composição de acordo com a presente invenção compreende níveis de ferro de modo que a ingestão diária total derivada da composição nutricional da invenção não exceda 40 mg.
[00131] Em uma modalidade, a composição nutricional de acordo com a presente invenção compreende zinco. O zinco pode estar compreendido na composição da invenção em uma quantidade que constitui até 99,999% da composição.
[00132] Em particular, o zinco pode estar compreendido na composição em uma quantidade superior a 0,08 mg, superior a 0,3 mg, superior a 0,5 mg, em que todos os pesos são /100 g da composição seca.
[00133] Em uma modalidade, a composição de acordo com a presente invenção compreende zinco em uma quantidade selecionada do grupo que consiste em; na faixa de 0,5 a 8 mg, 2 a 5,5 mg, 2,5 a 4,5 mg, 3 a 4 mg, 4 a 7,5 mg, 6 a 7,5 mg, em que todos os pesos são por 100 g da composição seca.
[00134] Em uma modalidade, a composição de acordo com a presente invenção compreende níveis de zinco de modo que a ingestão diária total derivada da composição nutricional da invenção não exceda 302,4 mg/dia, ou não exceda 245 mg/dia, ou não exceda 166 mg/dia, ou não exceda 98,9 mg/dia ou não exceda 95,6 mg/dia.
[00135] O zinco pode ser incorporado nas composições da invenção sob a forma de um sal fisiologicamente aceitável e/ou qualquer fonte que compreenda zinco, mais especificamente Zn2 como, por exemplo: nitrato de zinco, sulfato de zinco, gluconato de zinco, aceta- do de zinco ou misturas dos mesmos, ou sob a forma de um complexo de zinco fisiologicamente aceitável (como por exemplo, picolinato de zinco) ou misturas dos mesmos.
[00136] Em uma modalidade, a composição de acordo com a presente invenção compreende cobre. O cobre pode estar compreendido na composição da invenção em uma quantidade de até 99,999% da composição.
[00137] Em particular, o cobre pode estar compreendido na composição em uma quantidade superior a 10 mcg, superior a 40 mcg, superior a 60 mcg, em que todos os pesos são /100 g em peso seco da composição.
[00138] Em uma modalidade, a composição de acordo com a presente invenção compreende cobre em uma quantidade selecionada do grupo que consiste em; superior a 100 mcg, na faixa de 100 a 850 mcg, 180 a 650 mcg, 200 a 400 mcg, 210 a 300 mcg, 210 a 240 mcg, 450 a 850 mcg, 800 a 840 mcg, em que todos os pesos são por 100 g da composição seca.
[00139] Em uma modalidade, a composição de acordo com a presente invenção compreende níveis de cobre de modo que a ingestão diária total derivada da composição nutricional da invenção não exce- da 1.426 mcg/dia ou não exceda 488 mcg/dia.
[00140] O cobre pode ser incorporado na composição da invenção dessa forma ou sob a forma de um sal fisiologicamente aceitável e/ou por meio de qualquer fonte que compreenda cobre, mais especificamente, Cu2+. Por exemplo, o cobre pode ser incorporado na composição como: sulfato de cobre, e/ou gluconato de cobre, e/ou carbonato de cobre, e/ou citrato de cobre e/ou complexo de cobre-lisina.
[00141] Em uma modalidade, a composição de acordo com a presente invenção compreende magnésio. O magnésio pode estar compreendido na composição da invenção em uma quantidade de até 99,999% da composição.
[00142] Em particular, o magnésio pode estar compreendido na composição em uma quantidade superior a 0,2 mg, superior a 0,35 mg, superior a 0,5 mg, em que todos os pesos são /100 g em peso seco da composição.
[00143] Em uma modalidade, a composição de acordo com a presente invenção compreende magnésio em uma quantidade selecionada do grupo que consiste em; na faixa de 0,35 a 90 mg, na faixa de 25 a 70 mg, 30 a 65 mg, 35 a 60 mg, 40 a 50 mg, 35 a 55 mg, em que todos os pesos são por 100 g da composição seca.
[00144] Em uma modalidade, a composição de acordo com a presente invenção compreende níveis de magnésio de modo que a ingestão diária total derivada da composição nutricional da invenção não exceda 110 mg/dia ou não exceda 65 mg/dia.
[00145] O magnésio pode ser incorporado na composição da invenção dessa forma ou sob a forma de um sal fisiologicamente aceitável e/ou por meio de qualquer fonte que compreenda magnésio, mais especificamente, Mg2+. Por exemplo, carbonato de magnésio, cloreto de magnésio, óxido de magnésio, sulfato de magnésio, gluconato de magnésio, hidróxido de magnésio, sais de magnésio de ácido cítrico, sais de magnésio de ácido ortofosfórico.
[00146] Em uma modalidade, a composição de acordo com a presente invenção compreende cálcio. O cálcio pode estar compreendido na composição da invenção em uma quantidade de até 99,999% da composição.
[00147] Em particular, o cálcio pode estar compreendido na composição em uma quantidade superior a 0,84 mg, superior a 2,52 mg, superior a 4,62 mg, em que todos os pesos são /100 g em peso seco da composição.
[00148] Em uma modalidade, a composição de acordo com a presente invenção compreende cálcio em uma quantidade selecionada do grupo que consiste em; na faixa de 84 a 760 mg, na faixa de 200 a 550 mg, na faixa de 250 a 450 mg, na faixa de 280 a 520, 350 a 650 mg, 400 a 600 mg, em que todos os pesos são por 100 g da composição seca.
[00149] Em uma modalidade, a composição de acordo com a presente invenção compreende níveis de cálcio de modo que a ingestão diária total derivada da composição nutricional da invenção não exceda 482 mg/dia ou não exceda 477 mg/dia.
[00150] Cálcio pode ser incorporado na composição da invenção dessa forma ou sob a forma de um sal fisiologicamente aceitável e/ou por meio de qualquer fonte que compreenda cálcio, mais especificamente, Ca2+. Por exemplo, carbonato de cálcio, cloreto de cálcio, sais de cálcio de ácido cítrico, gluconato de cálcio, glicerofosfato de cálcio, lactato de cálcio, hidróxido de cálcio, sais de cálcio de ácido ortofosfó- rico.
[00151] Em uma modalidade, a composição de acordo com a presente invenção compreende fósforo. O fósforo pode estar compreendido na composição da invenção em uma quantidade de até 99,999% da composição.
[00152] Em particular, o fósforo pode estar compreendido na composição em uma quantidade superior a 1,7 mg, superior a 14,3 mg, superior a 27,3 mg/100 g em peso seco da composição.
[00153] Em uma modalidade, a composição de acordo com a presente invenção compreende fósforo em uma quantidade selecionada do grupo que consiste em; na faixa de 17 a 516 mg, na faixa de 129 a 400 mg, na faixa de 140 a 390 mg, na faixa de 150 a 370 mg, 160 a 365 mg, na faixa de 270 a 350 mg, 200 a 360 mg, em que todos os pesos são por 100 g da composição seca.
[00154] Em uma modalidade, a composição de acordo com a presente invenção compreende níveis de fósforo de modo que a ingestão diária total derivada da composição nutricional da invenção não exceda 863 mg/dia ou não exceda 787 mg/dia.
[00155] O fósforo pode ser incorporado na composição da invenção dessa forma ou sob a forma de um sal fisiologicamente aceitável e/ou por meio de qualquer fonte que compreenda fósforo, por exemplo: fosfato de cálcio, fosfato hidrogênio de cálcio.
[00156] Uma composição que compreende cálcio pode ser particularmente eficaz no suporte, promoção ou otimização da mielinização de novo, em particular, a trajetória de mielinização de novo, e/ou estrutura cerebral, nas seguintes áreas cerebrais: cerebelo, córtex visual, córtex motor e somatossensorial, corpo caloso, córtex frontal, matéria branca temporal.
[00157] Uma composição que compreende ferro e/ou zinco pode ser particularmente eficaz no suporte, na promoção ou na otimização de mielinização de novo, em particular, da trajetória de mielinização de novo, e/ou estrutura cerebral, nas seguintes áreas cerebrais: cerebelo, córtex visual, cápsula interna, córtex motor e somatossensorial, corpo caloso, córtex frontal, matéria branca temporal.
[00158] Uma composição que compreende fósforo pode ser particu- larmente eficaz no suporte, na promoção ou na otimização de mielini- zação de novo, em particular, da trajetória de mielinização de novo, e/ou estrutura cerebral, nas seguintes áreas cerebrais; cerebelo, córtex visual, córtex motor e somatossensorial e córtex prefrontal.
[00159] Em particular, uma composição que compreende magnésio pode ser particularmente eficaz no suporte, na promoção ou na otimização de mielinização de novo, em particular, da trajetória de mielini- zação de novo, e/ou estrutura cerebral, nas seguintes áreas cerebrais: cerebelo, córtex visual, cápsula interna, córtex motor e somatossenso- rial, corpo caloso, córtex frontal, córtex motor.
[00160] Pode ser particularmente benéfico se a composição da invenção compreender adicionalmente um ou mais dentre os seguintes ingredientes: vitaminas e/ou fosfolipídeos e/ou derivados de ácido gra- xo e/ou colina.
[00161] Quando a composição da invenção compreende um mineral, em particular, ferro e/ou zinco e/ou cobre e/ou magnésio e/ou cálcio e/ou fósforo e um ou mais desses ingredientes, a mesma pode ter um efeito aprimorado em termos da promoção, suporte e/ou otimização de mielinização de novo, em particular, da trajetória de mieliniza- ção de novo, e/ou estrutura cerebral, e/ou conectividade cerebral, e/ou potencial cognitivo, e/ou potencial intelectual, e/ou potencial de aprendizagem e/ou funcionamento cognitivo em um indivíduo, em particular, um indivíduo alimentado com Fórmula infantil. Isso pode ocorrer, por exemplo, devido aos ditos ingredientes efetuarem a mielinização de novo nas mesmas áreas cerebrais de complementares e/ou em áreas cerebrais de complementares separadas. O efeito aprimorado pode ser sinérgico.
[00162] Em uma modalidade, a composição da invenção compreende, adicionalmente, uma vitamina e/ou colina e/ou um fosfolipídeo e/ou um derivado de ácido graxo.
[00163] O termo vitamina, como usado aqui, se refere a qualquer vitamina. Exemplos não limitadores de vitaminas incluem: vitamina A, vitamina B1, vitamina B2, vitamina B6, vitamina K, vitamina C, vitamina D, niacina, biotina, ácido pantotênico, ácido fólico, vitamina B12 e combinações dos mesmos.
[00164] As vitaminas particularmente eficazes podem ser ácido fóli- co e/ou vitamina B12.
[00165] Em uma modalidade, a composição da invenção compreende ácido fólico.
[00166] O ácido fólico pode estar compreendido na composição da invenção em uma quantidade que constitui até 99,999% da composição.
[00167] Em particular, o ácido fólico pode estar compreendido em uma quantidade superior a 50 mcg/100 g da composição seca, mais particularmente, de 50 mcg a 500 mcg/100 g da composição seca.
[00168] Em uma modalidade, a composição da invenção compreende ácido fólico em uma quantidade selecionada do grupo que consiste em; superior a 50 mcg, superior a 65 mcg, superior a 70 mcg, superior a 100 mcg, superior a 110 mcg, superior a 160 mcg, na faixa de 50 a 500 mcg, na faixa de 50 a 400 mcg, na faixa de 70 a 170 mcg, na faixa de 110 a 500 mcg, na faixa de 110 a 400 mcg, na faixa de 110 a 400 mcg, na faixa de 110 a 350 mcg, em que todos os pesos são por 100 g da composição seca.
[00169] Em uma modalidade, a composição de acordo com a presente invenção compreende uma quantidade de ácido fólico de modo que a ingestão diária total derivada da composição nutricional da invenção não exceda 400 mcg.
[00170] O ácido fólico pode ser incorporado nas composições nutricionais da invenção dessa forma ou sob a forma de um sal fisiologi- camente aceitável do mesmo (folato) ou misturas dos mesmos.
[00171] Em uma modalidade, a composição da invenção compre- ende vitamina B12.
[00172] A vitamina B12 pode estar compreendida na composição da invenção em uma quantidade que constitui de 0,001% até 99,999% da composição.
[00173] Em particular, a vitamina B12 pode estar compreendida na composição em uma quantidade selecionada do grupo que consiste em; superior a 0,01 mcg, em particular, superior a 0,04 mcg, em particular, superior a 0,05 mcg, em que todos os pesos são /100 g da composição seca.
[00174] Em uma modalidade, a composição da invenção compreende ácido fólico em uma quantidade selecionada do grupo que consiste em; superior a 0,01 mcg, superior a 0,5 mcg, superior a 0,7, superior a 5, na faixa de 0,1 a 10 mcg, 0,4 a 5 mcg, 0,5 a 2 mcg, 1 a 1,5 mcg, 4 a 8,5 mcg, 5 a 8 mcg, em que todos os pesos são por 100 g da composição seca.
[00175] Em uma modalidade, a composição de acordo com a presente invenção compreende uma quantidade de vitamina B12 de modo que a ingestão diária total derivada da composição nutricional da invenção não exceda 7,6 mcg/100 g da composição seca (77,6 mcg/kg da composição seca).
[00176] A vitamina B12 pode ser incorporada nas composições nutricionais da invenção dessa forma ou sob a forma de um sal fisiologi- camente aceitável da mesma ou misturas dos mesmos, ou por meio de qualquer fonte que compreenda vitamina B12. Em particular, a vitamina B12 pode ser incorporada na composição em sua forma pura, como cianocobalamina, hidroxocobalamina e qualquer combinação das mesmas.
[00177] Uma composição que compreende uma vitamina, particularmente ácido fólico e/ou vitamina B12, pode ser particularmente eficaz no suporte, na promoção ou na otimização de mielinização de no vo, em particular, da trajetória de mielinização de novo, e/ou estrutura cerebral em uma ou mais das seguintes áreas cerebrais; cerebelo, córtex visual, córtex motor e somatossensorial. Essas áreas cerebrais são associadas à função motora (incluindo coordenação e execução de movimento), à função visual e à função psicomotora.
[00178] Em uma modalidade, a composição da invenção compreende colina.
[00179] O termo "colina" identifica sais de amônio quaternário que contêm o cátion N,N,N-trimetiletanolamônio com a estrutura mostrada abaixo:
Figure img0001
[00180] O contraíon X- pode, em particular, ser cloreto, hidróxido, citrato, bitartrato e misturas dos mesmos.
[00181] Exceto onde especificado em contrário, dentro do contexto da presente invenção, o termo "colina" deve ser destinado a identificar toda a colina presente nas composições nutricionais da invenção, na forma livre (ou como um sal da mesma).
[00182] A colina pode estar compreendida na composição da invenção em uma quantidade de até 99,999% da composição.
[00183] Em particular, a colina pode estar compreendida na composição em uma quantidade superior a 30 mg/100 g em peso seco da composição.
[00184] Em uma modalidade, a composição de acordo com a presente invenção compreende colina em uma quantidade selecionada do grupo que consiste em; superior a 10 mg, superior a 50 mg, superior a 100 mg, superior a 111 mg, superior a 170 mg, na faixa de 30 e 1.000 mg, na faixa de 30 a 700 mg, na faixa de 50 a 1.000 mg, na faixa de 50 a 700 mg, na faixa de 50 e 500 mg, na faixa de 100 a 400 mg, na faixa de 170 mg a 300 mg, na faixa de 120 mg a 200 mg, em que todos os pesos são por 100 g da composição seca.
[00185] Em uma modalidade, a composição de acordo com a presente invenção compreende níveis de colina na forma livre (ou como um sal da mesma) ou como derivada de estruturas que compreendem a mesma de modo que a ingestão diária total derivada da composição nutricional da invenção não exceda 1 g.
[00186] A colina pode ser incorporada na composição da invenção dessa forma ou sob a forma de um sal fisiologicamente aceitável como, por exemplo: cloreto de colina, citrato de colina, bitartrato de colina ou misturas dos mesmos.
[00187] Uma composição que compreende colina pode ser particularmente eficaz no suporte, na promoção ou na otimização de mielini- zação de novo, em particular, da trajetória de mielinização de novo, e/ou estrutura cerebral, nas seguintes áreas cerebrais; cerebelo, córtex visual, tálamo, córtex parietal e lobo frontal. Essas áreas cerebrais estão associadas à função motora (incluindo coordenação e execução de movimento), visão, memória operacional e/ou funcionamento executivo e/ou raciocínio socioemocional e/ou raciocínio espacial.
[00188] Em uma modalidade, a composição da invenção compreende um fosfolipídeo, um precursor metabólico ou um metabólito do mesmo.
[00189] O termo "fosfolipídeo", como usado aqui, se refere a qualquer fosfolipídeo e, em particular, a um composto da Fórmula (I)
Figure img0002
[00190] sendo que,
[00191] R1 é O;
[00192] X é NH ou O;
[00193] R2 é um grupo acila C2-C44 saturado ou insaturado, linear ou ramificado;
[00194] R3 é um substituinte da Fórmula (II) ou da Fórmula (III):
Figure img0003
[00195] sendo que, R5 é um grupo acila C2-C44 saturado ou insatu- rado, linear ou ramificado e
[00196] R6 é um grupo alquila ou alquenila C2-C44 saturado; e
[00197] R4 é selecionado dentre; um grupo alquila ou alquenila C5 ou C6 cíclico substituído ou não substituído, ou
[00198] —(CH2)n—R7, sendo que n é um número inteiro na faixa de 1 a 4, em particular, 1 a 2, e R7 é —N(CH3), NH3 ou um substituin- te da Fórmula (IV), e
Figure img0004
[00199] em particular, R4 é um grupo alquenila ou alquila ou alquila cíclico C6 substituído por um ou mais grupos hidróxi, mais particularmente, R4 é derivado de inositol (C6H12O6) e, ainda mais particularmente, mio-inositol, isto é, R4 é:
Figure img0005
[00200] Como usado aqui, o termo "acíclico" se refere a um grupo que não é cíclico, isto é, que não contém uma cadeia de átomos fechada.
[00201] Exemplos não limitadores de fosfolipídeos incluem fosfatidil inositol, fosfatidil serina, fosfatidil etanolamina, esfingomielina e fosfati- dil colina.
[00202] Em uma modalidade da presente invenção, o fosfolipídeo é selecionado do grupo que consiste em; fosfatidil colina, fosfatidil inositol, fosfatidil serina, fosfatidil etanolamina, esfingomielina e/ou combinações dos mesmos.
[00203] O fosfatidil inositol é um composto da Fórmula (V)
Figure img0006
[00204] sendo que R8 é um grupo alquila acíclico ou alquenila ací- clico C2 a C43 ramificado ou não ramificado e,
[00205] R9 é um grupo alquila acíclico ou alquenila acíclico C2 a C43 ramificado ou não ramificado.
[00206] Mais particularmente, R8 e R9 são, independentemente um do outro, grupos alquila acíclico ou alquenila acíclico C13 a C43 ramificados ou não ramificados que, juntamente com seus grupos carbonila adjacentes, correspondem aos resíduos de ácido graxo C14 a C44 saturados ou insaturados e, ainda mais particularmente, R8 e R9 são, in- dependentemente um do outro, grupos alquila acíclicos ou alquenila acíclicos ramificados ou não ramificados C13 a C23 que, juntamente com seu grupo carbonila adjacente, correspondem aos resíduos de ácido graxo C14 a C24 saturados ou insaturados.
[00207] Mais particularmente, R8 e R9 são grupos alquila acíclico ou alquenila acíclico C13 a C23 ramificados ou não ramificados que, juntamente com seu grupo carbonila adjacente, são resíduos de ácido graxo C14 a C24 saturados ou insaturados, sendo que os ácidos gra- xos a partir dos quais os resíduos de ácido graxo se originam são selecionados do grupo que consiste em; C14:0, C15:0, C16:0, C18:0, C20:0, C20:3, C20:4, C21:0, C22:0, C23:0, C24:0, C18:1n-9, C18:2n-6 e C24:1n-9. Ainda mais particularmente, C18:0, C18:1n-9, C18:2, C20:3 e C20:4.
[00208] Conforme o versado na técnica entenderia. O termo fosfati- dil serina, como usado aqui, se refere à fosfatidil-L-serina.
[00209] A fosfatidilserina é um composto da Fórmula (VI)
Figure img0007
[00210] sendo que R10 é um grupo alquila ou alquenila C2 a C43 acíclico ramificado ou não ramificado e,
[00211] R11 é um grupo alquila ou alquenila C2 a C43 acíclico rami ficado ou não ramificado.
[00212] Mais particularmente, R10 e R11 são, independentemente um do outro, grupos alquila acíclico ou alquenila acíclico C13 a C43 ramificados ou não ramificados que, juntamente com seus grupos car bonila adjacentes, correspondem aos resíduos de ácido graxo C14 a C44 saturados ou insaturados e, ainda mais particularmente, R10 e R11 são, independentemente um do outro, grupos alquila acíclico ou al- quenila acíclico C13 a C23 ramificados ou não ramificados que, juntamente com seu grupo carbonila adjacente, correspondem aos resíduos de ácido graxo C14 a C24 saturados ou insaturados.
[00213] Mais particularmente, R10 e R11 são grupos alquila ou al- quenila C13 a C23 acíclicos ramificados ou não ramificados que, juntamente com seu grupo carbonila adjacente, são resíduos de ácido graxo C14 a C24 saturados ou insaturados, sendo que os ácidos gra- xos a partir dos quais os resíduos de ácido graxo se originam são selecionados do grupo que consiste em; C14:0, C15:0, C16:0, C18:0, C20:0, C20:3, C20:4, C21:0, C22:0, C23:0, C24:0, C18:1n-9, C18:2n-6 e C24:1n-9. Ainda mais particularmente, C18:0, C18:1n-9, C20:4 e C22:6.
[00214] A fosfatidiletanolamina é um composto da Fórmula (VII)
Figure img0008
[00215] sendo que R12 é um grupo alquila acíclico ou alquenila ací- clico C2 a C43 ramificado ou não ramificado e,
[00216] R13 é um grupo alquila acíclico ou alquenila acíclico C2 a C43 acíclico ramificado ou não ramificado.
[00217] Mais particularmente, R12 e R13 são, independentemente um do outro, grupos alquila acíclico ou alquenila acíclico C13 a C43 ramificados ou não ramificados que, juntamente com seus grupos carbonila adjacentes, correspondem aos resíduos de ácido graxo C14 a C44 saturados ou insaturados e, ainda mais particularmente, R12 e R13 são, independentemente um do outro, grupos alquila acíclico ou al- quenila acíclico C13 a C23 ramificados ou não ramificados que, juntamente com seu grupo carbonila adjacente, correspondem aos resíduos de ácido graxo C14 a C24 saturados ou insaturados.
[00218] O termo "esfingomielina", como usado aqui, se refere a uma molécula de lipídio, ou a uma mistura de moléculas de lipídio, sendo que uma cadeia principal de esfingosina ou esfinganina é esteri- ficada com um resíduo de ácido graxo no grupo amino (-NH2) através de uma ligação amida, e em que o grupo hidroxila na posição 1 da cadeia principal da esfingosina é ligado a uma porção de fosforilcolina.
[00219] Em particular, a esfingomielina é um composto da Fórmula (VIII) ou uma mistura de compostos da Fórmula (VIII)
Figure img0009
[00220] sendo que
[00221] R14 é um grupo alquila ou alquenila C2 a C43 acíclico rami ficado ou não ramificado,
[00222] R15 é um grupo alquila acíclico ou alquenila acíclico C2 a C43 ramificado ou não ramificado.
[00223] Mais particularmente, R14 é um grupo alquila ou alquenila C13 a C43 acíclico ramificado ou não ramificado que, juntamente com o grupo carbonila adjacente, corresponde a um resíduo de ácido graxo C14 a C44 saturado ou insaturado.
[00224] Exemplos não limitadores de ácidos graxos C14 a C44 saturados ou insaturados a partir dos quais o resíduo de ácido graxo po- de ser originar incluem; C14:0, C15:0, C22:0, C23:0, C24:1, C32:2, C32:1, C32:0, C35:0, C36:4, C36:3, C38:3, C38:1, C38:0, C25:0, C28:1, C30:2, C33:1, C34:3, C34:2, C36:2, C36:1, C36:0, C39:1, C39:0, C40:2, C30:1, C30:0, C32:3, C34:1, C34:0, C35:2, C37:1, C37:0, C38:4, C40:1, C40:0, C41:2, C41:1, C41:0, C42:47, C42:3, C42:2, C42:1, C42:0, C44:3, C44:1.
[00225] Ainda mais particularmente, R14 é um grupo alquila acíclico ou alquenila acíclico C13 a C23 ramificado ou não ramificado que, jun-tamente com o grupo carbonila adjacente, é um resíduo de ácido gra- xo C14 a C24 saturado ou insaturado, sendo que o ácido graxo a partir do qual o resíduo de ácido graxo se originou é selecionado do grupo que consiste em; C14:0, C15:0, C16:0, C18:0, C20:0, C21:0, C22:0, C23:0, C24:0, C18:1n-9, C18:2n-6 e C24:1n-9.
[00226] Com ainda mais particularidade, a esfingomielina é uma mistura de compostos da Fórmula (VIII), sendo que a mistura ocorre de modo que o número total de resíduos de ácido graxo (R14 juntamente com o grupo carbonila adjacente) compreendidos na mistura seja predominantemente ácidos graxos saturados e o menos predominante seja ácidos graxos insaturados. Mais particularmente, a mistura ocorrerá de modo que 80% a 96% dos ditos resíduos de ácido graxo na mistura sejam ácidos graxos saturados, em particular, ácidos gra- xos C14, C15, C16, C18, C20, C22, C23, C24 saturados, mais particularmente, C16, C18, C20, C22 e C24.
[00227] A fosfatidilcolina é um composto da Fórmula (IX) ,
Figure img0010
[00228] sendo que R16 é um grupo alquila acíclico ou alquenila ací- clico C2 a C43 ramificado ou não ramificado e
[00229] R17 é um grupo alquila acíclico ou alquenila acíclico C2 a C43 ramificado ou não ramificado.
[00230] Mais particularmente, R16 e R17 são, independentemente um do outro, grupos alquila acíclico ou alquenila acíclico C13 a C43 ramificados ou não ramificados que, juntamente com seus grupos carbonila adjacentes, correspondem aos resíduos de ácido graxo C14 a C44 saturados ou insaturados e, ainda mais particularmente, R16 e R17 são, independentemente um do outro, grupos alquila acíclico ou al- quenila acíclico C13 a C23 ramificados ou não ramificados que, juntamente com seu grupo carbonila adjacente, correspondem aos resíduos de ácido graxo C14 a C24 saturados ou insaturados.
[00231] Mais particularmente, R16 e R17 são grupos alquila acíclico ou alquenila acíclico C13 a C23 ramificados ou não ramificados que, juntamente com seu grupo carbonila adjacente, são resíduos de ácido graxo C14 a C24 saturados ou insaturados, sendo que os ácidos gra- xos a partir dos quais os resíduos de ácido graxo se originam são se-lecionados do grupo que consiste em; C14:0, C15:0, C16:0, C16:1, C18:0, C20:0, C20:1, C20:3, C20:4, C21:0, C22:0, C22:6, C23:0, C24:0, C18:1n-9, C18:2n-6 e C24:1n-9. Ainda mais particularmente, C14:0, C16:0, C18:0, C18:1n-9, C18:2n-6, C20:1, C20:3, C20:4 e C22:6.
[00232] Um fosfolipídeo, um precursor metabólico e/ou metabólito da mesmo pode estar compreendido em uma composição em uma quantidade de até 99,999% da composição.
[00233] Em particular, a esfingomielina, um precursor metabólico e/ou metabólito da mesma pode estar compreendido em uma composição em uma quantidade de até 99,999% da composição.
[00234] Mais particularmente, a composição compreenderá esfin- gomielina em uma quantidade superior a 200 mg/kg do peso seco da composição, mais particularmente, na faixa de 200 mg a 2,5 g/kg do peso seco da composição.
[00235] Em uma modalidade, a composição compreende esfingo- mielina em uma quantidade selecionada do grupo que consiste em; superior a 200 mg/kg, superior a 300 mg/kg, na faixa de 200 mg a 2,5 g/kg, na faixa de 200 mg a 2 g/kg, em uma quantidade na faixa de 300 mg a 1,5 g /kg ou de 400 mg a 1 g/kg, na faixa de 200 a 850 mg/kg ou 300 a 820 mg/kg. Sendo que todos os pesos são por peso seco da composição.
[00236] Em particular, fosfatidilcolina, um precursor metabólico e/ou metabólito da mesma pode estar compreendido em uma composição em uma quantidade de até 99,999% da composição.
[00237] Mais particularmente, a composição compreenderá fosfatidil colina em uma quantidade superior a 200 mg/kg do peso seco da composição, mais particularmente, na faixa de 200 mg a 2,5 g/kg do peso seco da composição.
[00238] Em uma modalidade, a composição compreende fosfatidil colina em uma quantidade selecionada do grupo que consiste em; superior a 200 mg/kg, superior a 300 mg/kg, superior a 400 mg/kg, na faixa de 200 mg a 2,5 g/kg, na faixa de 200 mg a 2 g/kg, em uma quantidade na faixa de 300 mg a 1,5 g/kg ou de 400 mg a 1 g/kg, 500 mg a 1,3 g/kg. Sendo que todos os pesos são por peso seco da composição.
[00239] Em particular, fosfatidilinositol, um precursor metabólico e/ou metabólito do mesmo pode estar compreendido em uma composição em uma quantidade de até 99,999% da composição.
[00240] Mais particularmente, a composição compreenderá fosfati- dilinositol em uma quantidade superior a 50 mg/kg do peso seco da composição, mais particularmente, na faixa de 200 mg a 1,5 g/kg do peso seco da composição.
[00241] Em uma modalidade, a composição compreende fosfatidili- nositol em uma quantidade selecionada do grupo que consiste em; su-perior a 200 mg/kg, superior a 300 mg/kg, na faixa de 200 mg a 2,5 g/kg, na faixa de 200 mg a 2 g/kg, em uma quantidade na faixa de 250 mg a 800 mg/kg, ou de 400 mg a 1,5 g/kg ou de 400 mg a 800 mg/kg. Sendo que todos os pesos são por peso seco da composição.
[00242] Em particular, a fosfatidilserina, um precursor metabólico e/ou metabólito da mesma pode estar compreendida em uma composição em uma quantidade de até 99,999% da composição.
[00243] Mais particularmente, a composição compreenderá fosfati- dilserina em uma quantidade superior a 50 mg/kg do peso seco da composição, superior a 200 mg/kg do peso seco da composição, mais particularmente, na faixa de 200 mg a 1,5 g/kg do peso seco da com-posição, de 200 mg a 1 g /kg do peso seco da composição.
[00244] Em uma modalidade, a composição compreende fosfatidil- serina em uma quantidade selecionada do grupo que consiste em; superior a 150, superior a 200 mg/kg, superior a 300 mg/kg, na faixa de 200 mg a 2,5 g/kg, na faixa de 200 mg a 2 g/kg, em uma quantidade na faixa de 250 mg a 1.000 mg/kg ou de 400 mg a 1 g/kg. Sendo que todos os pesos são por peso seco da composição.
[00245] Em particular, fosfatidiletanolamina, um precursor metabólico e/ou metabólito da mesma pode estar compreendido em uma composição em uma quantidade de até 99,999% da composição.
[00246] Mais particularmente, a composição compreenderá fosfatidil etanolamina em uma quantidade superior a 150 mg/kg do peso seco da composição, superior a 200 mg/kg do peso seco da composição, mais particularmente, na faixa de 150 mg a 1,5 g/kg do peso seco da composição.
[00247] Em uma modalidade, a composição compreende fosfatidil etanolamina em uma quantidade selecionada do grupo que consiste em; superior a 170 mg/kg, superior a 180 mg/kg, superior a 200 mg/kg, na faixa de 200 mg a 2,5 g/kg, na faixa de 200 mg a 2 g/kg, em uma quantidade na faixa de 250 mg a 800 mg/kg ou de 200 mg a 1 g/kg. Sendo que todos os pesos são por peso seco da composição.
[00248] Em uma modalidade, a composição da invenção compreende fosfolipídeos incluindo fosfatidil inositol, fosfatidil serina, fosfatidil etanolamina, esfingomielina e fosfatidil colina de modo que a concen-tração total não exceda 15,4 g/kg.
[00249] Se um precursor metabólico e/ou metabólito de um ou mais fosfolipídeos for usado em uma composição em vez de ou em combi-nação com um fosfolipídeo, os ditos compostos podem ser usados em quantidades de modo que o nível de fosfolipídeos fisiologicamente en-tregues pela dita composição esteja alinhado com aqueles apresentados anteriormente neste documento. Está bem dentro do alcance do versado na técnica determinar as quantidades apropriadas.
[00250] O termo precursor metabólico e/ou metabólito de um ou mais fosfolipídeos como usado aqui não inclui colina.
[00251] Exemplos não limitadores de precursores metabólicos e/ou um metabólito de fosfolipídeos, em particular, esfingomielina, fosfatidil- colina, fosfatidilinositol, fosfatidilserina e/ou fosfatidiletanolamina, são: galactoceramidas, glicoceramidas, esfingosina, esfingosina-1-fosfato, ceramida, D-eritro-di-hidroceramida e ceramida-1-fosfato e gangliosí- deos.
[00252] Os fosfolipídeos particularmente eficazes podem ser fosfa- tidilcolina, fosfatidilserina, fosfatidilinositol e/ou esfingomielina, em par-ticular, esfingomielina.
[00253] Em uma modalidade da presente invenção, o fosfolipídeo é fosfatidil colina, fosfatidil serina, fosfatidil inositol, esfingomielina e/ou um precursor metabólico e/ou metabólito de qualquer um dos supraci- tados e/ou combinações de qualquer um dos supracitados. Em particular, o fosfolipídeo é esfingomielina, um precursor metabólico e/ou me- tabólito da mesma.
[00254] Precursores metabólicos e/ou um metabólito particularmente eficazes de fosfolipídeos, em particular, de esfingomielina, podem ser ceramida e gangliosídeos e gangliosídeos e ceramida-1-fosfato e d-eritro-di-hidroceramida.
[00255] O termo "ceramida" indica uma molécula de lipídio em que a cadeia principal de esfingosina ou esfinganina é esterificada com um resíduo de ácido graxo através de uma ligação de amida. Quando o termo ceramida for usado no presente relatório descritivo, o mesmo pode identificar uma única espécie de ceramida, assim como uma mistura de espécies únicas de ceramida.
[00256] Em particular, a ceramida é um composto da Fórmula (IXa) ou uma mistura de compostos da Fórmula (IXa)
Figure img0011
[00257] sendo que,
[00258] R16a é um grupo alquila ou alquenila C2 a C43 acíclico rami ficado ou não ramificado,
[00259] R17a é um grupo alquila ou alquenila C2 a C43 acíclico rami ficado ou não ramificado.
[00260] Mais particularmente, R16a é um grupo alquila ou alquenila C13 a C43 acíclico ramificado ou não ramificado que, juntamente com o grupo carbonila adjacente, corresponde a um resíduo de ácido graxo C14 a C44 saturado ou insaturado.
[00261] Exemplos não limitadores de ácidos graxos C14 a C44 sa- turados ou insaturados a partir dos quais o resíduo de ácido graxo po de ser originar incluem; C14:0, C15:0, C16:0, C18:0, C20:0, C21:0 C41:1, C41:0, C42:47, C42:3, C42:2, C42:1, C42:0, C44:3, C44:1.
[00262] Ainda mais particularmente, R16a é um grupo alquila ou al- quenila C13 a C23 acíclico ramificado ou não ramificado que, juntamente com o grupo carbonila adjacente, corresponde a um resíduo de ácido graxo C14 a C24 saturado ou insaturado, sendo que o ácido graxo a partir do qual o resíduo de ácido graxo se originou é selecionado do grupo que consiste em; C14:0, C15:0, C16:0, C18:0, C20:0, C21:0, C22:0, C23:0, C24:0, C18:1n-9, C18:2n-6 e C24:1n-9 e, mais particularmente, do grupo que consiste em C16:0, C18:0, C20:0, C22:0 e C24:0.
[00263] Com ainda mais particularidade, a ceramida é uma mistura de compostos da Fórmula (Ixa), sendo que a mistura ocorre de modo que o número total de resíduos de ácido graxo (R16a juntamente com o grupo carbonila adjacente) compreendidos na mistura seja predominantemente ácidos graxos saturados e o menos predominante seja ácidos graxos insaturados. Mais particularmente, a mistura ocorrerá de modo que 80% a 96% dos ditos resíduos de ácido graxo na mistura sejam ácidos graxos saturados, em particular, ácidos graxos C14, C15, C16, C18, C20, C22, C23, C24 saturados, mais particularmente, C16, C18, C20, C22 e C24.
[00264] O termo "gangliosídeo", como usado aqui, indica uma molécula de lipídio oligoglicosilceramida que compreende o resíduo de uma ceramida da Fórmula IXa conforme definido aqui. Quando o termo gangliosídeo for usado no presente relatório descritivo, o mesmo pode identificar uma única espécie de gangliosídeo, assim como uma mistura de espécies únicas de gangliosídeo que compreendem o resíduo de uma ceramida da Fórmula IXa conforme definido aqui.
[00265] Os gangliosídeos particularmente eficazes podem ser gan- gliosídeos monossialogangliosídeo-3 (GM3) e/ou gangliosídeos dissia- logangliosídeos 3 (GD3).
[00266] A ceramida-1-fosfato e a d-eritro-di-hidroceramida compreendem um resíduo de uma ceramida da Fórmula IXa conforme definido aqui.
[00267] Os gangliosídeos e/ou ceramidas e/ou Ceramida-1-fosfato e/ou d-eritro-di-hidroceramida podem estar compreendidos na composição em qualquer quantidade.
[00268] Concentrações na faixa de 2 a 11,5 mg/100 g de GD3 e/ou GM3 podem ser particularmente eficazes.
[00269] A esfingomielina pode ser sintetizada a partir de ceramida e fosfatidil colina, consequentemente, a mesma pode ser particularmente benéfica se a ceramida e/ou um ou mais gangliosídeos forem usados em combinação com fosfatidil colina, um precursor metabólico ou metabólito da mesma.
[00270] O fosfolipídeo, os precursores metabólicos e/ou metabólito do mesmo compreendidos na composição da invenção podem ser naturais, sintéticos ou uma mistura dos mesmos. Os ditos precursores metabólicos e/ou um metabólito podem ser usados na composição da invenção em sua forma pura ou forma substancialmente pura. Alterna-tivamente, eles podem ser adicionados sob a forma de uma fonte que compreende os mesmos.
[00271] Qualquer fonte de um fosfolipídeo, precursores metabólicos e/ou metabólito do mesmo adequada para ingestão por um indivíduo ao qual a composição se destina a ser consumida pode ser usada na invenção.
[00272] Em particular, o fosfolipídeo, o precursor metabólico ou o metabólito do mesmo será proveniente de fontes naturais, sendo que exemplos não limitadores incluem ovos, soja, cérebros bovinos e/ou leite de mamífero ou extratos dos mesmos. Exemplos não limitadores de fontes de soja incluem aditivo alimentar de lecitina de soja, exemplos não limitadores de leite de mamífero incluem leite bovino, de camelo, de ovelha, de cabra, incluindo leites desnatados. Extratos não limitadores de leite incluem extratos de proteína, por exemplo, proteína do soro e caseína, membranas do glóbulo de gordura do leite (MFGM) e extratos que compreendem as mesmas.
[00273] Uma fonte particularmente útil de fosfolipídeos, um precursor metabólico ou um metabólito dos mesmos, em particular, esfingo- mielina, que pode ser usada na presente invenção pode ser um con-centrado de proteína do soro de leite bovino enriquecido em alfa- lactalbumina e/ou alfa-lactalbumina não pura que tenha sido extraída da proteína do soro de leite, em particular, da proteína do soro de leite bovino.
[00274] A alfa-lactalbumina é uma proteína do soro do leite de alta qualidade e fácil digestão, por exemplo, por bebês humanos, e é a pro-teína principal encontrada no leite materno humano (HM, "Human Milk"). A alfa-lactalbumina e/ou uma fração de leite enriquecida com alfa-lactalbumina é ideal para uso em Fórmulas para bebês com baixo teor de proteína, devido a seu alto teor de aminoácidos essenciais, particularmente, triptofano. Embora a alfa-Lactalbumina seja em si uma fonte de proteína não pura, a mesma pode compreender esfin- gomielina.
[00275] Em uma modalidade, um fosfolipídeo, um precursor metabólico ou metabólito do mesmo, em particular, esfingomielina, é usado sob a forma de um concentrado de proteína do soro enriquecido em alfa-lactalbumina ou como alfa-lactalbumina.
[00276] Em uma modalidade mais específica, um concentrado de proteína do soro bovino enriquecido em alfa-lactalbumina ou uma alfa- lactalbumina que tem um teor de fosfolipídeo, em particular, um teor de esfingomielina superior a 500 mg/100 g, 900 mg/100 g, 1.000 mg/100 g em peso seco da composição é usado.
[00277] Outra fonte particularmente útil de fosfolipídeos, um precursor metabólico ou metabólito dos mesmos pode ser membrana do glóbulo de gordura do leite (deste ponto em diante MFGM) ou extratos que compreendem a mesma, em particular, MFGM ou extratos que compreendem a membrana proveniente do leite bovino. Pode ser par-ticularmente benéfico que a MFGM ou extratos que compreendem a mesma compreendam ao menos 1%, 2%, 5%, 10%, 20%, 30%, 40% de fosfolipídeos e/ou ao menos 0,1%, 0,2%, 0,5% a 5%, 0,8% a 3%, 1% a 2%, 1,6%, 1,9%, 1,8% de fosfatidil colina, fosfatidil inositol, fosfa- tidil serina, fosfatidil etanolamina e/ou esfingomielina. A MFGM também pode compreender adicionalmente magnésio, fósforo e/ou cálcio, em particular, em concentrações na faixa de 0,05% a 2%, 0,1% a 0,4%.
[00278] Uma composição que compreende um fosfolipídeo e/ou um precursor metabólico e/ou um metabólito do mesmo, em particular, es- fingomielina, fosfatidil colina e/ou fosfatidil inositol, pode ser particu-larmente eficaz no suporte, na promoção ou na otimização de mielini- zação de novo, em particular, da trajetória de mielinização de novo, e/ou estrutura cerebral, em uma ou mais das seguintes áreas cerebrais; cerebelo, córtex visual, corpo caloso, cápsula interna, lobo frontal, lobo parietal, lobo temporal, córtex motor, córtex frontal. Essas áreas cerebrais estão associadas a um ou mais dentre os seguintes: visão, função motora (incluindo coordenação e execução de movimento), interação hemisférica, função de linguagem, função auditiva (incluindo audição e atenção), memória operacional, funcionamento execu- tivo, incluindo resolução de problemas, processamento social e interação de comportamento, raciocínio espacial e linguagem.
[00279] Em uma modalidade, a composição da invenção compreende um derivado de ácido graxo.
[00280] Um derivado de ácido graxo pode estar compreendido na composição da invenção em uma quantidade que constitui até 99,999% da composição.
[00281] O termo "derivado de ácido graxo", como usado aqui, se refere a um composto que compreende um ácido graxo, diferente de um fosfolipídeo e, em particular, a um ácido graxo livre, e/ou um mo- noacilglicerol (deste ponto em diante MAG), e/ou um diacilglicerol (deste ponto em diante DAG), e/ou um triacilglicerol (deste ponto em diante TAG) e/ou um éster de colesterol. Mais particularmente, o termo se refere a um MAG, DAG, TAG e/ou a um éster de colesterol. Ainda mais particularmente, o termo se refere a um TAG.
[00282] O termo "MAG", como usado aqui, se refere a uma molécula de glicerol na qual um dos grupos OH formou uma ligação éster com um ácido graxo. Em particular, o termo "MAG", como usado aqui, se refere a um composto da Fórmula (X)
Figure img0012
[00283] sendo que,
[00284] dois dentre R18 R19 ou R20 são H, e em que um dentre R18 R19 ou R20 é um grupo acila C4 a C44 saturado ou insaturado.
[00285] Mais particularmente, dois dentre R18 R19 ou R20 são H e um dentre R18 R19 ou R20 é um grupo acila C10 a C24 saturado ou in- saturado e, ainda mais particularmente, um grupo acila C14 a C24 saturado ou insaturado.
[00286] O termo "DAG", como usado aqui, se refere à molécula de glicerol na qual dois dentre os grupos OH formaram uma ligação éster com dois ácidos graxos. Em particular, o termo "DAG", como usado aqui, se refere a um composto da Fórmula (X)
[00287] sendo que,
[00288] um dentre R18 R19 ou R20 são H, e sendo que dois dentre R18 R19 ou R20 são grupos acila C4 a C44 saturados ou insaturados. Mais particularmente, grupos acilas C10 a C24 saturados ou insatura- dos e, ainda mais particularmente, grupos acila C14 a C24 saturados ou insaturados. Os dois grupos acila C4 a C44 saturados ou insatura- dos podem ser iguais ou diferentes.
[00289] O termo "TAG", como usado aqui, se refere à molécula de glicerol na qual três dos grupos OH formaram uma ligação éster com três ácidos graxos. Em particular, o termo "TAG", como usado aqui, se refere a um composto da Fórmula (X)
[00290] sendo que,
[00291] todos dentre R18 R19 ou R20 são grupos acila C4 a C44 saturados ou insaturados, mais particularmente, grupos acila C10 a C24 saturados ou insaturados e, ainda mais particularmente, grupos acila C14 a C24 saturados ou insaturados. Os três grupos acila C4 a C44 saturados ou insaturados podem ser todos iguais, todos diferentes, ou dois podem ser iguais e um diferente.
[00292] O termo "éster de colesterol", como usado aqui, se refere a um composto da Fórmula (XI)
Figure img0013
[00293] sendo que,
[00294] R21 é um grupo alquila acíclico ou alquenila acíclico C2 a C43 ramificado ou não ramificado.
[00295] Mais particularmente, R21 é um grupo alquila acíclico ou alquenila acíclico C9 a C43 ramificado ou não ramificado que, juntamente com o grupo carbonila adjacente, corresponde a um resíduo de ácido graxo C10 a C44 saturado ou insaturado e, ainda mais particularmente, a um resíduo de ácido graxo C14 a C24 saturado ou insatu- rado.
[00296] O termo "ácido graxo", como usado aqui, se refere a um composto da Fórmula (XII)
Figure img0014
[00297] sendo que
[00298] R22 é um grupo alquila acíclico ou alquenila acíclico C2 a C43 ramificado ou não ramificado.
[00299] Mais particularmente, R22 é um grupo alquila acíclico ou alquenila acíclico C9 a C43 ramificado ou não ramificado e, ainda mais particularmente, um grupo alquila acíclico ou alquenila acíclico C13 a C23 ramificado ou não ramificado.
[00300] Exemplos não limitadores de ácidos graxos C10 a C44 saturados ou insaturados que podem estar compreendidos no derivado de ácido graxo, isto é, que podem ser o ácido graxo livre ou o ácido graxo a partir do qual o resíduo (ou resíduos) de ácido graxo do MAG, DAG, TAG e/ou éster de colesterol pode se originar incluem; C10:0, C12:0, C14:0, C15:0, C16:0, C16:1n-7, C18:0, C18:1n-7, C18:1n-9, C18:2n-6, 18:3n-3, C20:0, C20:1n-9, C20:2n-6, C20:3n-6, C20:4n-6, 20:5n-3, C21:0, C22:0, C22:1n-9, C22:6n-3, C23:0, C24:1, em particular, 24:1n-9, C25:0, C28:1, C30:2, C30:1, C30:0, C32:3, C32:2, C32:1, C42:47, C42:3, C42:2, C42:1, C42:0, C44:3, C44:1. Em particular, os ditos ácidos graxos serão selecionados do grupo que consiste em: C10:0, C12:0, C14:0, C16:0, C16:1n-7, C18:0, C18:1n-7, C18:1n-9, C18:2n-6, 18:3n-3, C20:0, C20:1n-9, C20:2n-6, C20:3n-6, C20:4n-6, 20:5n-3, C22:0, C22:1n-9, C22:6n-3, C24:1, 24:1n-.
[00301] Qualquer derivado de ácido graxo adequado para ingestão por um indivíduo ao qual a composição se destina a ser consumida pode ser usado na invenção.
[00302] Em particular, o derivado de ácido graxo será proveniente de fontes naturais, sendo que exemplos não limitadores incluem, ovos, algas, óleo de peixe, mofo, levedura, sementes, plantas, por exemplo, soja, e fontes animais, por exemplo, cérebros bovinos e/ou leite de mamífero ou extratos do mesmo. Exemplos não limitadores de fontes de soja incluem aditivo alimentar de lecitina de soja, exemplos não li-mitadores de leite de mamífero incluem leite bovino, de camelo, de ovelha, de cabra, incluindo leites desnatados. Extratos não limitadores de leite incluem extratos de proteína, membranas do glóbulo de gordura do leite (MFGM - Milk Fat Globule Membranes) e extratos que com-preendem as mesmas. Derivados de ácido graxo também podem ser provenientes de óleo de babaçu, sebo, banha, óleo de caroço de algodão, óleo de amendoim.
[00303] Pode ser particularmente benéfico que o derivado de ácido graxo compreenda um ácido graxo saturado ou insaturado selecionado do grupo que consiste em: C20:4n-6, C22:6n-3, C24:1n-9, C16:0, C18:1n-9 e C18:0. Em particular, C20:4n-6 e/ou C22:6n-3 e/ou C18:0. Mais particularmente, 22:6n-3 e/ou C18:0.
[00304] Uma composição que compreende um fosfolipídeo, em par- ticular, esfingomielina, fosfatidil colina, fosfatidil serina, fosfatidil inositol, mais particularmente, esfingomielina, pode ser particularmente eficaz se usada em combinação com um ou mais desses ácidos graxos.
[00305] C20:4n-6 é ácido araquidônico (deste ponto em diante ARA ou AA). C22:6n-3 é ácido docosaexaenoico (deste ponto em diante DHA). 24:1n-9 é ácido nervônico. C18.0 é ácido esteárico. C16:0 é ácido palmítico. C18:1n-9 é ácido oleico.
[00306] Em uma modalidade, a composição de acordo com a invenção compreende um derivado de ácido graxo que compreende DHA e/ou ARA e/ou ácido nervônico e/ou ácido esteárico, em particular, um derivado de ácido graxo que compreende DHA e/ou ARA e/ou ácido esteárico. Com mais particularidade, um derivado de ácido graxo compreendendo DHA e/ou ácido esteárico.
[00307] Um derivado de ácido graxo compreendendo DHA e/ou ARA e/ou ácido nervônico e/ou ácido esteárico pode estar compreendido na composição da invenção em uma quantidade que constitui até 99,999% da composição.
[00308] Em particular, um derivado de ácido graxo compreendendo DHA e/ou ARA e/ou ácido nervônico e/ou ácido esteárico pode estar compreendido na composição da invenção em uma quantidade de 15 a 350 mg/100 g em peso seco da composição, mais particularmente, 30 mg a 300 mg/100 g em peso seco da composição.
[00309] Em uma modalidade, a composição de acordo com a presente invenção compreende um derivado de ácido graxo compreendendo DHA e/ou ARA e/ou ácido nervônico e/ou ácido esteárico em uma quantidade selecionada do grupo que consiste em; superior a 15 mg/100 g, superior a 30 mg/100 g, superior a 50 mg/100 g, superior a 55 mg/100 g, na faixa de 30 a 300 mg/100 g, na faixa de 30 a 200 mg/100 g ou de 30 a 150 mg/100 g, na faixa de 50 a 300 mg/100 g, na faixa de 50 a 200 mg/100 g, na faixa de 50 a 150 mg/100 g, na faixa de 150 a 350, na faixa de 60 a 350 mg/100 g, na faixa de 60 a 120 mg/100 g, na faixa de 100 a 110 mg/100 g. Todas as concentrações são em peso seco da composição.
[00310] Derivados de ácido graxo que compreendem ácido esteárico estão presentes em fontes naturais, por exemplo, óleo de babaçu, sebo, banha, óleo de caroço de algodão, óleo de amendoim.
[00311] Derivados de ácido graxo que compreendem ácido nervôni- co estão presentes em fontes naturais, por exemplo, óleos de semente de Cardamine gracea, Heliphila longifola, Thlaspi perfoliatum, Tro- paeolum speciosum, Lunaria biennis, Lunaria annua e Malania oleife- ra; os mofos Neocallimastix frontalis, Erysiphe graminis e Sphaerothe- ca humuli; a bactéria Pseudomonas atlantica; a levedura Saccha- romyces cerevisiae e a diatomácea marinha Nitzschia cylindrus.
[00312] Derivados de ácido graxo que compreendem DHA e/ou ARA estão presentes em fontes naturais como, por exemplo, ovo, algas, fungo ou óleo de peixe, e em plantas.
[00313] Óleos que compreendem derivados de ácido graxo com-preendendo DHA e/ou ARA e, em geral, outros ácidos graxos poli- insaturados (PUFAs - Polyunsaturated Fatty Acids), em particular, EPA ("Eicosapentaenoic Acid" - ácido eicosapentaenoico), podem ter várias origens. De preferência, derivados de ácido graxo que compreendem DHA são fornecidos sob a forma de um óleo de peixe compreendendo derivados de ácido graxo que compreendem DHA e/ou ARA. Óleos de peixe, em geral, compreendem 5% em peso ou mais, de preferência, 10% em peso ou mais de derivados de ácido graxo que compreendem DHA e/ou ARA. Óleos que compreendem quantidades substanciais de derivados de ácido graxo compreendendo DHA e/ou ARA, obtidos de algas ou micro-organismos, em geral, também estão disponíveis. Por exemplo, óleos colhidos de algas que compreendem 10% em peso ou mais, por exemplo, 20% em peso ou mais de derivados de ácido gra- xo, podem ser usados.
[00314] Se a composição nutricional de acordo com a presente invenção compreende derivados de ácido graxo compreendendo ARA e DHA. Os ditos ingredientes podem, por exemplo, estar compreendidos na composição da invenção em quantidades que resultam em uma razão em peso de DHA:ARA na faixa de 4:1 a 1:4, por exemplo, 3:1 a 1:3, por exemplo, 2:1 a 1:2, por exemplo, 1,5:1 a 1:1,5, em particular, 1,1:1 a 1:1,1.
[00315] Também pode ser benéfico que a composição da invenção compreenda uma mistura de derivados de ácido graxo, em que a mistura ocorre de modo que a razão de peso entre ácidos graxos insatu- rados e ácidos graxos saturados e/ou resíduos de ácido graxo na composição da invenção esteja dentro da faixa 1:1 a 1:2; 1:1,2 a 1:1,9, 1:1,25 a 1:1,5; 1:3 a 1:4.
[00316] Adicionalmente, quando altas quantidades de derivados de ácido graxo compreendendo DHA e/ou ARA estiverem compreendidas na composição da invenção, pode ser particularmente benéfico que a quantidade total de derivados de ácido graxo compreendendo ácidos graxos de cadeia longa saturados, em particular, C20/24, seja aumen-tada. Esses ácidos graxos de cadeia longa saturados podem ser um componente importante da mielina, que possibilitam que a mesma cir-cunde e envolva os axônios. A razão em peso entre DHA e/ou AA e esses ácidos graxos longos insaturados na composição da invenção pode, por exemplo, estar dentro da faixa 1:1 a 1:10; 1:2 a 1:9, 1: 3 a 1:4,5, 1:3,5 a 1:4,5.
[00317] Uma composição da invenção que compreende um derivado de ácido graxo, por exemplo, um derivado de ácido graxo compreendendo DHA e/ou AA, pode ser particularmente eficaz no suporte, na promoção ou na otimização de mielinização de novo, em particular, da trajetória de mielinização de novo, e/ou estrutura cerebral, em uma ou mais das seguintes áreas cerebrais: cerebelo, cápsula interna, lobo parietal, córtex motor e sensorial (incluindo coordenação e execução de movimento), córtex visual, córtex frontal. Essas áreas cerebrais estão associadas à função de visão, à função motora e à função psicomotora (incluindo coordenação e execução de funções de movimento), e/ou funções executivas e funcionamento socioemocional.
[00318] O versado na técnica pode identificar quantidades apropriadas dos nutrientes, precursores metabólicos ou metabólitos dos mesmos mencionados acima com base na natureza, no propósito, no indivíduo-alvo e na dosagem da composição, por exemplo, quantas vezes por dia a composição deve ser ingerida pelo indivíduo. Tipicamente, uma dose eficaz dependerá da idade, do tamanho e do estado de saúde do indivíduo, do estilo de vida do indivíduo, das quantidades de nutrientes na composição e, talvez, do gênero do indivíduo.
[00319] Uma dose eficaz pode ser qualquer dose que promova, suporte ou otimize a mielinização de novo, em particular, a trajetória de mielinização de novo, e/ou estrutura cerebral, e/ou conectividade ce-rebral, e/ou potencial intelectual, e/ou potencial cognitivo, e/ou potencial de aprendizagem e/ou funcionamento cognitivo em um indivíduo.
[00320] Para uma fórmula para bebês ou leite de crescimento, o versado na técnica pode basear as quantidades ou razões dos compostos ou nutrientes aqui revelados, por exemplo, minerais, naquelas quantidades encontradas no leite materno humano produzido para um bebê ou uma criança da mesma idade, em particular, por uma mãe nutricionalmente rica.
[00321] Está bem dentro do alcance do versado na técnica determinar uma dose eficaz com base nas informações na presente invenção e no conhecimento no campo.
[00322] Em uma modalidade, a composição de acordo com a invenção compreende um mineral, em particular, ferro, zinco, cobre, cál- cio, magnésio, fósforo, em particular, ferro, uma vitamina, em particular, vitamina B12 e/ou ácido fólico, um fosfolipídeo, em particular, fos- fatidilcolina e/ou fosfatidilserina e/ou fosfatidilinositol, e/ou esfingomie- lina e/ou um precursor metabólico ou metabólito de qualquer um dos anteriores, colina e um derivado de ácido graxo que compreende DHA e/ou AA e/ou ácido nervônico e/ou ácido esteárico.
[00323] As concentrações/quantidades particularmente benéficas dos ditos ingredientes na dita composição podem ser esfingomielina em uma quantidade de ao menos 300 ou 420 mg/kg, em particular, mais que 800 mg/kg e, mais particularmente, mais que 900 mg/kg, fos- fatidil colina em uma quantidade de ao menos 1.000 mg/kg, fosfatidil serina em uma quantidade de ao menos 900 mg/kg, fosfatidil inositol em uma quantidade de ao menos 700 mg/kg, ácido fólico em uma quantidade de ao menos 140 mg/kg, mais particularmente, ao menos 160 mg/kg, vitamina B12 em uma quantidade de ao menos 2,34 mcg/100 g, em particular, mais que 5 mcg/100 g, mais particularmente, 7 mcg/100 g, ferro em uma quantidade de ao menos 6 mg/100 g ou ao menos 8,6 mg/100 g, mais particularmente, 11,5 mg/100 g, ainda mais particularmente, mais que 16 mg/kg, colina em uma quantidade de ao menos 124 mg/kg, mais particularmente, 140 mg/kg, um derivado de ácido graxo compreendendo DHA em uma quantidade de ao menos 89 mg/100 g, um derivado de ácido graxo compreendendo AA em uma quantidade de ao menos 89 mg/100 g ou ao menos 175 mg/100 g, zinco em uma quantidade de ao menos 4 ou ao menos 4,7 mg/100 g, mais particularmente, 7 mg/100 g, cálcio em uma quantidade de ao menos 200 mg ou ao menos 500 mg/100 g, fósforo em uma quantidade de ao menos 140 mg/100 g ou ao menos 350 mg/100 g, cobre em uma quantidade de ao menos 250 mcg/100 g ou ao menos 600 mcg/100 g, magnésio em uma quantidade de ao menos 30 mg/100 g ou ao menos 50 mg/100 g. Sendo que todos os pesos são em peso seco da composição.
[00324] Uma concentração que está dentro das margens de erro estabelecidas para qualquer técnica analítica usada para medir a con-centração de um ou mais dos ingredientes acima, deve ser considerada dentro das concentrações apresentadas na presente invenção.
[00325] Em uma modalidade, a composição de acordo com a invenção compreende ferro, zinco, vitamina B12 e/ou ácido fólico, esfin- gomielina e/ou um precursor metabólico ou metabólito da mesma, e um derivado de ácido graxo compreendendo DHA e/ou AA e colina.
[00326] Em uma modalidade, a composição de acordo com a invenção compreende um derivado de ácido graxo compreendendo DHA e/ou ARA, vitamina B12 e/ou ácido fólico, esfingomielina e ferro.
[00327] Em uma modalidade mais específica, a composição de acordo com a invenção compreende um derivado de ácido graxo compreendendo DHA em uma concentração de 102 mg/100 g, ARA em uma concentração de 102 mg/100 g, vitamina B12 em uma concentração de 5,4 mcg/100 g, ácido fólico em uma concentração de 169 mcg/100 g, esfingomielina em uma concentração de 81,4 mg/100 g e ferro em uma concentração de 6,7 mg/100 g.
[00328] A composição da invenção pode ser qualquer tipo de composição adequada para administração direta a um indivíduo.
[00329] Em particular, a composição será uma composição nutricional sintética.
[00330] O termo "composição nutricional sintética", como usado aqui, se refere a uma composição sintética que nutre um indivíduo. Essa composição nutricional pode ser tomada por via enteral, parenteral ou intravenosa. Em particular, a composição será tomada por via enteral e, mais particularmente, por via oral.
[00331] Em uma modalidade da invenção, a dita composição será uma composição nutricional sintética selecionada do grupo que consis- te em; leite de crescimento, fórmula para bebês ou uma composição para bebês que se destina a ser adicionada ou diluída com leite materno humano (deste ponto em diante "HM"), por exemplo, fortificador de HM, ou um produto alimentício destinado ao consumo por um bebê e/ou uma criança isoladamente ou em combinação com HM, por exemplo, alimentos complementares.
[00332] As composições da invenção também podem compreender quaisquer outros ingredientes ou excipientes conhecidos por serem empregados no tipo de composição em questão, por exemplo, fórmula para bebês.
[00333] Exemplos não limitadores de tais ingredientes incluem: pro-teínas, aminoácidos, carboidratos, oligossacarídeos, lipídios, prebióti- cos ou probióticos, nucleotídeos, nucleosídeos, outras vitaminas, mi-nerais e outros micronutrientes.
[00334] Em uma modalidade típica da presente invenção, a composição conterá uma fonte de proteína, uma fonte de lipídio e uma fonte de carboidrato.
[00335] Por exemplo, tal composição pode compreender proteína na faixa de cerca de 2 a 6 g/100 kcal, lipídios na faixa de cerca de 1,5 a 3 g/100 kcal e/ou carboidratos na faixa de cerca de 1,7 a 12 g/100 kcal.
[00336] Se a composição for líquida, sua densidade energética pode estar entre 60 e 75 kcal/100 mL.
[00337] Se a composição for sólida, sua densidade energética pode estar entre 60 e 75 kcal/100 g.
[00338] Acredita-se que o tipo de proteína não seja de importância crítica à presente invenção. Entretanto, no caso de composições sintéticas para bebês e/ou crianças, por exemplo, fórmula para bebês ou leites de crescimento, a dita proteína deve dar suporte ao crescimento de um bebê e/ou uma criança de modo que o dito bebê e/ou a dita cri- ança possa aderir às curvas de crescimento típicas para sua herança genética, peso no nascimento e estado de saúde.
[00339] Exemplos não limitadores de proteínas incluem: caseína, alfa-lactalbumina, soro de leite, beta lactoglobulina, proteína da soja, proteína do arroz, proteína do milho, proteína de aveia, proteína da cevada, proteína do trigo, proteína de centeio, proteína da ervilha, proteína do ovo, proteína de semente de girassol, proteína da batata, proteína de peixe, proteína da carne, lactoferrina, albumina sérica, imuno- globulinas e combinações dos mesmos.
[00340] Exemplos não limitadores de aminoácidos incluem leucina, treonina, tirosina, isoleucina, arginina, alanina, histidina, isoleucina, prolina, valina, cisteína, glutamina, ácido glutâmico, glicina, serina, ar- ginina, lisina, metionina, fenilalanina, triptofano, asparagina, ácido as- pártico e combinações dos mesmos.
[00341] Exemplos não limitadores de carboidratos incluem lactose, sacarose, maltodextrina, amido e combinações dos mesmos.
[00342] Exemplos não limitadores de lipídios incluem: oleína de palma, óleo de girassol com alto teor oleico, óleo de açafrão com alto 'teor oleico, óleo de canola, óleo de peixe, óleo de coco, gordura de leite bovino e combinações dos mesmos.
[00343] Pode ser particularmente benéfico que a composição com-preenda gordura em uma quantidade de 25 a 30 g/100 g em peso seco da composição.
[00344] Exemplos não limitadores de ácidos graxos essenciais incluem: ácido linoleico (LA), ácido a-linolênico (ALA). As composições da invenção podem, ainda, conter os gangliosídeos monossialogangli- osídeo-3 (GM3) e dissialogangliosídeos 3 (GD3), e combinações dos mesmos.
[00345] Exemplos não limitadores de prebióticos incluem: oligossa- carídeos contendo opcionalmente frutose, galactose, manose; fibras dietárias, em particular fibras solúveis, fibras de soja; inulina; e combi-nações dos mesmos. Os prebióticos preferenciais são fruto- oligossacarídeos (FOS), galacto-oligossacarídeos (GOS), isomalto- oligossacarídeos (IMO), xilo-oligossacarídeos (XOS), arabino-xilo- oligossacarídeos (AXOS), manano-oligossacarídeos (MOS), oligossa- carídeos de soja, glicosilsacarose (GS), lactossacarose (LS), lactulose (LA), palatinose-oligossacarídeos (PAO), malto-oligossacarídeos, suas gomas e/ou seus hidrolisados, pectinas e/ou seus hidrolisados e com-binações dos itens anteriormente mencionados.
[00346] Exemplos adicionais de oligossacarídeos são descritos em Wrodnigg, T. M.; Stutz, A.E. (1999) Angew. Chem. Int. Ed. 38:827-828 e em WO 2012/069416 que está aqui incorporado, por referência.
[00347] Exemplos não limitadores de probióticos incluem: Bifidobac-terium, Lactobacillus, Lactococcus, Enterococcus, Streptococcus, Kluyveromyces, Saccharoymces, Candida, em particular, selecionados do grupo que consiste em Bifidobacterium longum, Bifidobacterium lac- tis, Bifidobacterium animalis, Bifidobacterium breve, Bifidobacterium infantis, Bifidobacterium adolescentis, Lactobacillus acidophilus, Lac-tobacillus casei, Lactobacillus paracasei, Lactobacillus salivarius, Lac-tobacillus lactis, Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus johnsonii, Lac-tobacillus plantarum, Lactobacillus salivarius, Lactococcus lactis, Ente-rococcus faecium, Saccharomyces cerevisiae, Saccharomyces bouba- nhaii ou misturas dos mesmos, de preferência, selecionados do grupo que consiste em Bifidobacterium longum NCC3001 (ATCC BAA-999), Bifidobacterium longum NCC2705 (CNCM I-2618), Bifidobacterium longum NCC490 (CNCM I-2170), Bifidobacterium lactis NCC2818 (CNCM I-3446), estirpe A de Bifidobacterium breve, Lactobacillus pa- racasei NCC2461 (CNCM I-2116), Lactobacillus johnsonii NCC533 (CNCM I-1225), Lactobacillus rhamnosus GG (ATCC53103), Lactobacillus rhamnosus NCC4007 (CGMCC 1.3724), Enterococcus faecium SF 68 (NCC2768; NCIMB10415), e combinações dos mesmos.
[00348] Exemplos não limitadores de nucleotídeos incluem: mono- fosfato de citidina (CMP), monofosfato de uridina (UMP), monofosfato de adenosina (AMP), monofosfato de guanosina (GMP) e combinações dos mesmos.
[00349] Outros ingredientes adequados e desejáveis de composições nutricionais que podem ser empregados na composição nutricional da invenção podem estar descritos nas diretrizes publicadas pelo Código Alimentar (Codex Alimentarius) com relação ao tipo de composição nutricional em questão, por exemplo, fórmula para bebês, fortifi- cador de HM, Fórmula de transição ou gêneros alimentícios destinados ao consumo por bebês, por exemplo, alimentos complementares.
[00350] Em uma modalidade ainda mais específica, a composição da invenção é uma fórmula para bebês que tem a composição apresentada no exemplo 5 e, especificamente, na tabela 10a.
[00351] A composição nutricional sintética, por exemplo, uma fórmula para bebês, para uso na invenção pode ser preparada de qualquer modo adequado. Por exemplo, uma fórmula para bebês pode ser preparada por misturação da fonte de proteína, com a fonte de carboidrato e com a fonte de gordura em proporções adequadas. Se usados, os emulsificantes podem ser incluídos na mistura. Quaisquer vitaminas e os minerais podem ser adicionados posteriormente para evitar degradação térmica. Quaisquer vitaminas e emulsificantes lipofílicos, e similares, podem ser dissolvidos na fonte de gordura antes da mistura. Água, de preferência água que foi submetida à osmose reversa, pode então ser misturada para formar uma mistura líquida. A mistura líquida pode, então, ser tratada termicamente para reduzir a carga bacteriana. Por exemplo, a mistura líquida pode ser rapidamente aquecida para uma temperatura na faixa de cerca de 80°C a cerca de 110°C por cerca de 5 segundos a cerca de 5 minutos. Isso pode ser executado por injeção de vapor ou por trocador de calor; por exemplo, um trocador de calor de placas. A mistura líquida pode, então, ser resfriada a cerca de 60°C até cerca de 85°C; por exemplo, por resfriamento rápido. A mistura líquida pode, então, ser homogeneizada; por exemplo, em dois estágios, a cerca de 7 MPa a cerca de 40 MPa no primeiro estágio, e cerca de 2 MPa a cerca de 14 MPa no segundo estágio. A mistura homogeneizada pode, então, ser resfriada adicionalmente para a adição de quaisquer componentes sensíveis ao calor; como vitaminas e minerais. O pH e o teor de sólidos da mistura homogeneizada são convenientemente padronizados nesse ponto. A mistura homogeneizada é transferida para um aparelho de secagem adequado, como um secador por atomização ou secador por congelamento, e convertida em pó. O pó dever ter um teor de umidade menor que cerca 5%, em peso. Se for desejado adicionar probióticos, eles podem ser cultivados de acordo com qualquer método adequado e preparados para adição à fórmula para bebês por, por exemplo, secagem por congelamento ou secagem por atomização. Alternativamente, as preparações bacteria- nas podem ser adquiridas junto a fornecedores especializados, como Christian Hansen e Morinaga, já preparadas sob uma forma adequada para adição a produtos alimentícios, como Fórmulas para bebês. Tais preparações bacterianas podem ser adicionadas à fórmula para bebês em pó por misturação a seco.
[00352] Conforme é evidente a partir do revelado acima, a composição da invenção pode ser usada para promover, suportar ou otimizar a mielinização de novo, em particular, a trajetória de mielinização de novo, e/ou estrutura cerebral, e/ou conectividade cerebral, e/ou potencial intelectual, e/ou potencial cognitivo, e/ou potencial de aprendizagem e/ou funcionamento cognitivo em um indivíduo, em particular, um indivíduo alimentado com Fórmula infantil.
[00353] Em um outro aspecto da presente invenção, é fornecido um método para promover, suportar ou otimizar a mielinização de novo, em particular, a trajetória de mielinização de novo, e/ou estrutura cerebral, e/ou conectividade cerebral, e/ou potencial intelectual, e/ou potencial cognitivo, e/ou potencial de aprendizagem e/ou funcionamento cognitivo em um indivíduo, em particular, um indivíduo alimentado com Fórmula infantil, sendo que o dito método compreende alimentar o dito indivíduo com uma composição que compreende um mineral, em particular, ferro e/ou zinco e/ou cobre e/ou cálcio e/ou magnésio e/ou fósforo, mais particularmente, ferro, conforme definido aqui.
[00354] Em um outro aspecto da presente invenção, é fornecida uma composição que compreende um mineral, em particular, ferro e/ou zinco e/ou cobre e/ou cálcio e/ou magnésio e/ou fósforo, mais particularmente, ferro, conforme definido aqui, para uso na fabricação de uma composição para promover, suportar ou otimizar a mieliniza- ção de novo, em particular, a trajetória de mielinização de novo, e/ou estrutura cerebral, e/ou conectividade cerebral, e/ou potencial intelectual, e/ou potencial cognitivo, e/ou potencial de aprendizagem e/ou funcionamento cognitivo em um indivíduo, em particular, um indivíduo alimentado com Fórmula infantil.
[00355] Pode ser particularmente benéfico que a composição da invenção seja administrada a um bebê de 9 meses de idade ou menos, em particular, 6 meses de idade ou menos, mais particularmente, 3 meses de idade ou menos.
[00356] Exemplos não limitadores de idade igual ou inferior a 3 meses de idade são de até 2 semanas de idade, de até 1 mês de idade, de até 2 meses de idade, de até 3 meses de idade, 1 a 3 meses de idade.
[00357] Os efeitos da composição da invenção descrita na presente invenção podem ter benefícios de saúde a longo prazo. A demência, por exemplo, a doença de Alzheimer, provoca uma diminuição na habi- lidade de um indivíduo pensar ou recordar, assim como problemas emocionais ou na linguagem. O risco de um indivíduo sofrer de de-mência, em particular, doença de Alzheimer, tem sido associado à in-teligência ou à capacidade intelectual de uma pessoa. Consequente-mente, otimizando-se o potencial intelectual, cognitivo ou de aprendi-zagem de um paciente, o risco deste indivíduo desenvolver demência, em particular, doença de Alzheimer, pode ser reduzido. O dito efeito a longo prazo só pode ser aparente em anos, por exemplo, 40, 50, 60, 70, 80, 90 anos.
[00358] Adicionalmente, vários distúrbios psiquiátricos e/ou neurológicos, por exemplo, ansiedade, depressão, autismo e esquizofrenia, estão ligados à estrutura cerebral. Pela promoção, suporte e otimização da mielinização de novo, em particular, da trajetória de mieliniza- ção de novo, e/ou da estrutura cerebral, em um indivíduo, pode ser que os distúrbios psiquiátricos e/ou neurológicos, por exemplo, ansiedade, depressão, autismo e esquizofrenia, sejam prevenidos, ou que o risco de os mesmos se desenvolverem seja reduzido, ou que a gravidade da dita afecção (ou afecções) seja reduzida. O dito efeito só pode ser aparente em anos, por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 anos.
[00359] Todas as porcentagens expressas na presente invenção são em peso, exceto onde especificado em contrário.
[00360] No contexto da presente invenção, os termos "que compreende" ou "compreende" não excluem outros elementos possíveis. A composição da presente invenção, incluindo as muitas modalidades aqui descritas, pode compreender, consistir em ou consistir essencialmente nos elementos e limitações essenciais da invenção aqui descrita, além de quaisquer ingredientes, componentes ou limitações adicionais ou opcionais aqui descritos ou de outro modo dependentes das necessidades.
[00361] Conforme ficará evidente para o versado na técnica, os mesmos benefícios apresentados na presente invenção podem ser obtidos tomando-se um mineral, em particular ferro e/ou zinco e/ou cobre e/ou cálcio, e/ou magnésio e/ou fósforo, mais particularmente, ferro, diretamente e não sob a forma de uma composição. Consequentemente, um mineral, em particular ferro e/ou zinco e/ou cobre e/ou cálcio, e/ou magnésio, e/ou fósforo, mais particularmente o ferro, pode ser empregado diretamente no lugar da composição da presente invenção em qualquer método ou uso aqui apresentado.
[00362] Como seria adicionalmente evidente para o versado na técnica, pode ser particularmente benéfico se o dito mineral, em particular, ferro e/ou zinco e/ou cobre e/ou cálcio, e/ou magnésio, e/ou fósforo, mais particularmente ferro, for administrado, isto é, consumido, se-paradamente, sequencialmente ou simultaneamente a um ou mais dos seguintes ingredientes: colina e/ou uma vitamina, em particular, vitamina B12 e/ou ácido fólico, um derivado de ácido graxo, em particular, um derivado de ácido graxo que compreende ácido docosa- hexaenoico e/ou ácido araquidônico, e/ou ácido nervônico e/ou ácido esteárico e/ou um fosfolipídeo, em particular fosfatidilcolina, fosfatidil- serina, fosfatidilinositol, e/ou esfingomielina.
[00363] Todas as particularidades da invenção aplicam-se igualmente à composição que compreende um mineral, em particular, ferro e/ou zinco e/ou cobre e/ou cálcio, e/ou magnésio, e/ou fósforo, mais particularmente, ferro e ao uso direto de um mineral, em particular, ferro, e/ou zinco e/ou cobre e/ou cálcio, e/ou magnésio, e/ou fósforo, mais particularmente, ferro.
[00364] Deve-se apreciar que todas as características da presente invenção aqui reveladas podem ser combinadas livremente e que vari-ações e modificações podem ser feitas sem se afastar do escopo da invenção, conforme definido nas reivindicações. Além disso, se existi- rem equivalentes conhecidos a características específicas, tais equiva-lentes estão incorporados como se tivessem sido especificamente mencionados neste relatório descritivo.
[00365] Os termos "em particular" ou "mais particularmente", como usados aqui, não devem ser considerados limitadores, mas devem ser interpretados como sinônimos de "por exemplo" ou "especialmente".
[00366] Agora segue uma série de exemplos não limitadores que servem para ilustrar a invenção.
Seção experimental: Métodos, definições e materiais
[00367] MRI ("Magnetic Resonance Imaging" - Imageamento por Ressonância Magnética): Varreduras por MRI de cérebros de bebês e crianças entre 0 e 5 anos foram capturadas com o uso de uma técnica de imageamento de matéria branca. Essa técnica fornece uma medida quantitativa, a Fração de Água da Mielina (MWF - "Myelin Water Frac-tion"), que é um marcador substituto de teor de mielina no cérebro. Quando mapeado como uma função do tempo ao longo da primeira infância, as trajetórias de mielinização podem ser geradas.
[00368] Composição de fórmula para bebês: bebês participantes em um estudo foram alimentados com seis Fórmulas para bebês analisadas quanto a sua composição/nível de nutrientes relevantes para a mielina.
[00369] As composições nutricionais foram testadas em Fórmulas para bebês padrão comercialmente disponíveis de diferentes mar- cas/fornecedores e mostrando níveis variáveis nos nutrientes contidos nas mesmas.
[00370] Habilidades cognitivas: Escores padronizados por idade (T) de recepção motora, visual e linguagem (expressiva e receptiva) derivaram das Escalas de Mullen de Aprendizagem Precoce, uma ferramenta de medição padronizada e validada do desenvolvimento cognitivo preco- ce para bebês e crianças com 6 anos de idade ou mais jovens.
Análise de nutrientes
[00371] Os nutrientes em cada uma das 6 composições de fórmula para bebês são mostrados na tabela 1. Tabela 1
Figure img0015
Estudo clínico Bebês participantes
[00372] Os bebês incluídos nesse estudo foram tirados de um estudo longitudinal maior do desenvolvimento cerebral e comportamental normal: a Avaliação de Mielinização e do Comportamento ao longo da Maturação da Universidade de Brown (BAMBAM - Brown University Assessment of Myelination and Behavior Across Maturation). Para focar no desenvolvimento neurotípico, crianças com potenciais fatores de risco conhecidos para distúrbios de aprendizagem, neurológicos ou psiquiátricos foram especificamente excluídas durante o recrutamento e o arrolamento. Assim, crianças com exposição a álcool ou a substâncias ilícitas in útero, prematuras (<37 semanas de gestação) ou de nascimento múltiplo, com anormalidades ultrassonográficas fetais, gravidez complicada (por exemplo, pré-eclâmpsia), escores APGAR < 8, admissão de NICU, distúrbio neurológico (por exemplo, lesão na cabeça, epilepsia), distúrbios psiquiátricos ou de desenvolvimento no bebê, nos pais ou irmãos (incluindo depressão materna com necessidade de medicação) foram excluídas. Triagens contínuas, como o MCAT para autismo ou CBCL para problemas comportamentais, foram, ainda, usadas para remover crianças listadas com comportamentos clinicamente preocupantes ou condições médicas evidentes (como distúrbios do espectro do autismo).
[00373] Uma combinação de dados retrospectivos e prospectivos foi adquirida a partir do pais por meio de históricos médicos detalhados e entrevista com os pais sobre o tipo de fórmula para bebês usado, a porcentagem de amamentação em relação à alimentação com Fórmula infantil e a duração da amamentação exclusiva. Essas informações foram atualizadas em cada consulta do estudo, que ocorreu aproxima-damente a cada 6 meses para crianças com menos de 2 anos e anu-almente para crianças mais velhas. Com o uso dessas informações, as crianças foram categorizadas em um dentre 2 grupos: N° 1. Exclusi-vamente alimentado com Fórmula infantil; e N° 2. Exclusivamente amamentado durante ao menos 90 dias (3 meses). As crianças que foram alimentados com uma combinação de leite materno e Fórmula infantil dentro dos 3 meses foram excluídas da análise. Bebês no grupo exclusivamente alimentado com Fórmula foram, ainda, subdivididos com base nos relatórios dos pais da principal fórmula para bebês usada ao longo dos primeiros 3 meses. A Fórmula infantil principal foi definida como aquela fornecida 90% do tempo ou mais (no caso em que os pais usaram uma marca alternativa durante as férias, por exemplo).
[00374] Com o uso desses critérios, 94 bebês e crianças pequenas exclusivamente alimentados com Fórmula infantil foram selecionados para o grupo N° 1. Isso incluiu 13 crianças que receberam a Fórmula N° 2; 28 que receberam a Fórmula N° 5; 8 que receberam a Fórmula N° 3; 39 que receberam a Fórmula N° 4; 5 que receberam a Fórmula N° 1 e 1 que recebeu a Fórmula N° 6. Uma amostra de 52 bebês ex clusivamente amamentados também foi selecionada e correlacionada ao grupo alimentado com Fórmula infantil com relação à idade média, duração de gestação, peso no nascimento, razão masculino:feminino, razão de etnia, escolaridade materna, tamanho da família e número de línguas faladas em casa (além do inglês). Agrupamentos para cada Fórmula infantil são fornecidos na Tabela 1a. Tabela 1a. Decomposição dos dados para análise longitudinal e nutri-cional
Figure img0016
[00375] Cada bebê foi escaneado com o uso da técnica de image- amento de matéria branca mcDESPOT ("multicomponent Driven Equi-librium Single Pulse Observation of T1 and T2" - Observação de Pulso Único de Equilíbrio Conduzida por múltiplos componentes de T1 e T2), Deoni et al. (Magn. Reson. Med. 2008, 60:1.372 a 1.387), que fornece uma medida quantitativa da fração de água da mielina (MWF)- uma medida do teor de mielina - em cada ponto por todo o cérebro. Todos os bebês foram escaneados durante o sono natural (isto é, sem sedação) com o uso de protocolos de imageamento mcDESPOT acustica- mente abafados. Os tempos de imageamento totais variaram de 19 minutos para as crianças mais novas que estão começando a andar a 24 minutos para as crianças mais velhas com 4 anos de idade.
[00376] Todos os dados foram adquiridos em um tomógrafo Siemens 3T Tim Trio equipado com uma matriz de RF principal de 12 canais. Para minimizar o movimento intraescaneamento, as crianças foram enfaixadas com uma bolsa de imobilização a vácuo MedVec pediátrica (CFI Medical Solutions, EUA) e acolchoamentos de espuma. O ruído do tomógrafo foi reduzido diminuindo-se as amplitudes de pico do gradiente e as taxas de variação, e com o uso de um inserto de furo de tomógrafo com isolamento de ruído (Quiet Barrier HD Composite, UltraBarrier, EUA). Fones de ouvido eletrodinâmicos e tampões de ouvido pediátricos MiniMuff (MR Confon, Alemanha) também foram usados. As crianças foram continuamente monitoradas com um sistema de oximetria de pulso pediátrico e câmera infravermelha. Todas as crianças permaneceram dormindo durante a duração da varredura por MRI e nenhum artefato de movimento estava presente nos dados analisados.
[00377] Após o alinhamento de imagem, a remoção de sinal não cerebral e a correção para inomogeneidades de campo magnético principal e de transmissão (B0 e B1), um modelo de sinal de três grupamentos (compreendendo a água associada à mielina; água intra- extra axonal; e um grupamento de água livre sem troca) foi ajustado aos dados de mcDESPOT para derivar mapas de MWF em forma de voxel.
[00378] O mapa de cada criança foi, então, alinhado de forma não linear a um gabarito específico do estudo. Máscaras de matéria branca, correspondentes a 5 regiões bilaterais (frontal, temporal, occipital, parietal e cerebelar WM), assim como o corpo, o joelho e o esplênio do corpo caloso, foram criadas a partir de bases de dados comuns, regis- tradas ao gabarito comum e sobrepostas ao mapa de MWF de cada criança. Os valores médios para cada região foram, então, determinados para cada criança e usados para posterior análise de desenvolvimento e modelagem de trajetória.
Diferenças de Desenvolvimento:
[00379] Para examinar diferenças de desenvolvimento entre os bebês amamentados e alimentados com Fórmula infantil, assim como entre os bebês alimentados com Fórmula infantil diferente, uma abordagem de modelagem de efeitos mistos não linear foi usada. Modelos de crescimento de Gompertz modificados foram ajustados aos grupos N° 1 e N° 2 e a cada subgrupo de Fórmula infantil, independentemente. Cada um dos quatro parâmetros do modelo de Gompertz foi, então, comparado entre os grupos amamentados e alimentados com Fórmula infantil com o uso de um teste t não pareado e entre os 4 subgrupos de Fórmula infantil com o uso de uma análise de variância seguida por testes post-hoc de Tuckey para determinar quais dos grupos de Fórmula infantil diferiram.
Avaliações cognitivas e análise
[00380] Em paralelo com o imageamento por RM, a habilidade e as aptidões cognitivas gerais foram avaliadas em cada criança dentro de 7 dias de varredura com o uso das Escalas de Mullen de Aprendizagem Precoce, MSEL (Mullen EM, 1995). As MSEL fornecem uma ampla avaliação do desenvolvimento comportamental nos domínios de controle motor fino e grosso, linguagem receptiva e expressiva e recepção visual. Escores T normalizados por idade desses domínios podem ser combinados em três escores compósitos: o compósito de aprendizagem precoce (ELC, compreendendo a coordenação motora fina, recepção visual, linguagem expressiva ou receptiva); o quociente de desenvolvimento não verbal (NVDQ, compreendendo escores de coordenação motora fina e recepção visual); e o quociente de desen- volvimento verbal (VDQ, compreendendo os escores de linguagem expressiva ou receptiva).
[00381] Como com os dados de MRI de MWF, diferenças de potencial médias do grupo em ELC, VDQ e NVDQ entre os bebês amamentados e alimentados com Fórmula infantil, assim como entre os subgrupos de Fórmula infantil diferente, foram examinadas. Além das comparações médias, alterações longitudinais nesses três valores compósitos foram investigadas com o uso de modelagem de efeitos mistos assumindo-se uma tendência linear.
Exemplo 1 Identificação de condutores nutricionais a partir de análises cruzadas
[00382] A partir da coorte descrita acima, crianças de até 5 anos de idade que foram alimentadas com Fórmulas para bebês diferentes duran-te a fase pueril foram incluídas em uma grande análise de correlação pa-ra examinar a relação entre a composição de nutriente de Fórmula infantil e a mielinização cerebral. As 5 Fórmulas infantis mais frequentemente usadas nessa coorte foram analisadas quanto a sua composição nutrici-onal. Foi construído um modelo linear geral único (GLM) que modelou todos os nutrientes quantificados e a idade da criança.
[00383] Correlações de classificação de Spearman foram, então, calculadas entre o teor de nutrientes e o valor de teor de mielina (ajus-tado para a idade da criança) em cada voxel de imagem, ou ponto dentro do cérebro. A significância foi definida como p < 0,05 corrigida para o erro do tipo 1 com o uso de uma abordagem de correção com base em aglomeração. Uma associação ou tendência foi definida como p<0,15. Na análise inicial, a inclusão de todos os 22 nutrientes mostrados na Tabela 1 resultou em um modelo insuficiente. Para reduzir o número de componentes nutricionais no modelo, examinou-se a correlação internutricional. Com o uso de um limiar conservador de 0,9, excluiu-se componentes nutricionais que estavam altamente cor- relacionados entre si através das várias Fórmulas infantis. Isso produziu um modelo final que incluía ferro, esfingomielina, ácido fólico, colina, DHA, zinco e fosfatidilcolina. P<0,05: ferro, esfingomielina, ácido fólico, colina, DHA. P<0,15: zinco e fosfatidilcolina.
[00384] Componentes nutricionais encontrados que eram altamente correlacionados entre si foram: Ácido fólico e vitamina B12. DHA e AA. Zinco, cálcio, magnésio, cobre e fósforo. Fosfatidilcolina, fosfatidilserina e fosfatidilinositol.
[00385] Para o ferro, uma associação à mielinização (fração de água da mielina) foi observada ao longo do tempo no cérebro, em particular, no cerebelo, no córtex visual, na cápsula interna, no córtex motor e somatossensorial, no corpo caloso, no córtex frontal, na matéria branca temporal. Os resultados são relatados na Figura 1b.
[00386] Para o zinco, uma associação à mielinização (fração de água da mielina) foi observada ao longo do tempo no cérebro, em particular, no cerebelo, no córtex visual, na cápsula interna, no córtex motor e somatossensorial, no corpo caloso, no córtex frontal, na matéria branca temporal. Os resultados são relatados na Figura 1e.
[00387] Para o cálcio, uma associação à mielinização (fração de água da mielina) foi observada ao longo do tempo no cérebro, em particular, no cerebelo, no córtex visual, no córtex motor e somatossenso- rial, no corpo caloso, no córtex frontal, na matéria branca temporal. Os resultados são relatados na Figura 1f.
[00388] Para o fósforo, uma associação à mielinização (fração de água da mielina) foi observada ao longo do tempo no cérebro, em particular, no cerebelo, no córtex visual, no córtex motor e somatossenso- rial, no córtex pré-frontal. Os resultados são relatados na Figura 1g.
[00389] Para o magnésio, uma associação à mielinização (fração de água da mielina) foi observada ao longo do tempo no cérebro, em particular, no cerebelo, no córtex visual, na cápsula interna, no corpo caloso, no córtex frontal, no córtex motor. Os resultados são relatados na Figura 1h.
[00390] Para o ácido fólico, uma associação à mielinização (fração de água da mielina) foi observada ao longo do tempo no cérebro, em particular, no cerebelo, no córtex motor, no córtex visual. Os resultados foram relatados na Figura 1i.
[00391] Para vitamina B12, uma associação à mielinização (fração de água da mielina) foi observada ao longo do tempo no cérebro, em particular, no cerebelo, no córtex visual, no córtex motor e somatos- sensorial. Os resultados foram relatados na Figura 1j.
[00392] Para esfingomielina, uma associação à mielinização (fração de água da mielina) foi observada ao longo do tempo no cérebro, em particular, no cerebelo, no córtex visual, na cápsula interna, no lobo frontal, no lobo parietal, no lobo temporal. Os resultados são relatados na Figura 1k.
[00393] Para fosfatidil inositol, uma associação à mielinização (fração de água da mielina) foi observada ao longo do tempo no cérebro, em particular, no cerebelo, no córtex visual, no córtex motor, no córtex frontal. Os resultados são relatados na Figura 1L.
[00394] Para fosfatidil colina, uma associação à mielinização (fração de água da mielina) foi observada ao longo do tempo no cérebro, em particular, no cerebelo, no córtex visual, na cápsula interna, no lobo frontal, no lobo parietal, no lobo temporal. Os resultados são relatados na Figura 1M.
[00395] Para colina, uma associação à mielinização (fração de água da mielina) foi observada ao longo do tempo no cérebro, em particular, no cerebelo, no córtex visual, no tálamo, no córtex parietal e no lobo frontal. Os resultados foram relatados na Figura 1n.
[00396] Para DHA, uma associação à mielinização (fração de água da mielina) foi observada ao longo do tempo no cérebro, em particular, no cerebelo, no córtex motor primário e secundário, na cápsula interna, no córtex visual, no córtex frontal. Os resultados são relatados na Figura 1o.
[00397] Para AA, uma associação à mielinização (fração de água da mielina) foi observada ao longo do tempo no cérebro, em particular, no cerebelo, na cápsula interna, no lobo parietal, no córtex motor e sensorial, no córtex visual, no córtex frontal. Os resultados são relatados na Figura 1p.
Exemplo 2 Trajetórias de mielinização a) Trajetória de mielinização de todo o cérebro a partir do estudo longitudinal
[00398] A partir dos dados disponíveis, as trajetórias de desenvolvimento de mielina longitudinal (mielinização de novo) foram calculadas com o uso de dados de MWF repetidos de crianças cujas Fórmulas para bebês continham uma quantidade diferente de ferro (a composição dessas Fórmulas infantis é relatada abaixo na Tabela 2). A trajetórias foram calculadas com o uso de uma abordagem de efeitos mistos não linear longitudinal. Modelos de crescimento de Gompertz modificados foram ajustados aos dados das crianças para cada grupo de Fórmula infantil. Os resultados foram relatados na Figura 1. Tabela 8:
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b) Trajetória média de mielinização cerebral regional a partir de estudo longitudinal
[00399] A partir dos dados disponíveis, uma trajetória média regional de desenvolvimento de mielina longitudinal (mielinização de novo) foi cal-culada com o uso de dados de MWF repetidos de crianças cujas Fórmu-las para bebês continham uma quantidade diferente de ferro (a composi-ção dessas Fórmulas infantis é relatada a seguir na Tabela 2a). As traje-tórias foram calculadas com o uso de uma abordagem de efeitos mistos não linear longitudinal e modelos de crescimentos de Gompertz modifi-cados foram ajustados aos dados de crianças para cada grupo de Fór-mula infantil. Os resultados foram relatados na Figura 1a. Tabela 8a:
Figure img0018
c) Trajetória de mielinização do cérebro como um todo a partir do estudo longitudinal
[00400] A partir dos dados disponíveis, as trajetórias de desenvolvimento de mielina longitudinal (mielinização de novo) foram calculadas com o uso de dados de MWF repetidos de crianças cujas Fórmulas para bebês continham uma quantidade diferente de zinco, cálcio, magnésio, fósforo e cobre (a composição dessas Fórmulas infantis é relatada a seguir na Tabela 2b). A trajetórias foram calculadas com o uso de uma abordagem de efeitos mistos não linear longitudinal. Modelos de crescimento de Gompertz modificados foram ajustados aos dados das crianças para cada grupo de Fórmula infantil. Os resultados são relatados na Figura 1c. Tabela 2b
Figure img0019
d) Trajetória Média de mielinização cerebral regional a partir de estudo longitudinal
[00401] A partir dos dados disponíveis, uma trajetória média regional de desenvolvimento de mielina longitudinal (mielinização de novo) foi calculada com o uso de dados de MWF repetidos de crianças cujas Fórmulas para bebês continham uma quantidade diferente de zinco, cálcio, magnésio, fósforo e cobre (a composição dessas Fórmulas in-fantis foi relatada abaixo na Tabela 2b). As trajetórias foram calculadas com o uso de uma abordagem de efeitos mistos não linear longitudinal e modelos de crescimentos de Gompertz modificados foram ajustados aos dados de crianças para cada grupo de Fórmula infantil. Os resultados foram relatados na Figura 1d. Exemplo 3 Fornecedores e soluções de estoque
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Veículos e doses
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Composições dos meios e métodos de cueverta 1) Meios neurobasais completos Meios neurobasais (LIFE TECHNOLOGIES CORP, N° 21103-049) Suplemento 50X B27 (LIFE TECHNOLOGIES CORP, N° 12587-010) L-Glutamina 2 mM (LIFE TECHNOLOGIES CORP, N° 25030-149) Pen-Strep 1X (LIFE TECHNOLOGIES CORP, N° 15140122) 2) Meios neurobasais completos com fatores de crescimento (GF) Receita acima com mix GF Tris a 1M (MW 121,14, Fisher SCI BP152) Heparina (sigma H3149) BSA (Sigma A7030) Água livre de DNAse, RNase, Protease (Fisher SCI AC327390010) EGF (GIBCO PHG0311) Frasco bFGF (GIBCO PHG0021) 3) Meios neurobasais sem colina (Life technologies, formulados sob encomenda, sem L-Glutamina, sem vermelho de fenol) Nota: completos e completos com GF produzidos da mesma forma acima. Geração de bibliotecas de células progenitoras neurais (NPCs): dissociação do neocórtex de camundongos E14 Reagentes necessários: DPBS(1X) + Pen/Strep a 10%
Meios neurobasais/ Pen/Strep a 10%/ Hepes 10X Procedimento:
[00402] Cérebros de filhotes de E14 foram colhidos e colocados em DPBS(1X) + Pen/Strep a 10% gelado, então, eles foram dissecados com o uso de um microscópio de dissecação. A partir de cada filhote, um hemisfério cerebral foi colocado em 2 mL de Meios neurobasais/ P/S a 10%/ Hepes 10X e um outro hemisfério cerebral foi colocado em um outro tubo.
[00403] O tecido de cada tubo foi asséptica e manualmente dissociado em células únicas, um meio neurobasal completo foi adicionado e centrifugado a 130 G durante 5 min. O tecido foi, então, ressuspenso em meios neurobasais completos com GF e colocado em uma placa de cul-tura em suspensão obtida junto à Corning de 100 mm X 20 mm (N° 430591). As células foram passadas duas vezes com o uso de uma razão 1:3, após o que as mesmas foram centrifugadas (130 g 5 min), res- suspensas em meios de congelamento (DMSO a 10% e meios neuroba- sais completos, sem GF) e congeladas em nitrogênio líquido (LN2). Descongelamento de células para triagem de composto
[00404] Os fracos foram removidos do LN2, rapidamente descongelados e as células foram transferidas, por gotejamento, para um frasco cônico de 15 mL. 10 mL de meios neurobasais completos foram adicionados. As células foram transferidas para uma placa de cultura em suspensão e colocadas em uma incubadora durante duas horas. Em 1,5 hora, as células foram examinadas. Com base na saúde e no número, o número de placas necessárias foi estimado e a quantidade apropriada de meios neurobasais completos foi aquecida. Após duas horas, as células foram colocadas em um tubo cônico de 15 mL e centrifugadas a 130G, 5 min. As células foram, então, ressuspensas em meio Neurobasal completo com GF (3 ul de GF para cada 10 mL de meio). As células foram, então, cultivadas de um dia para o outro e, então, usadas nos experimentos.
Plaqueamento de células em placas de 96 poços apenas para contagens e diâmetros de neuroesferas
[00405] Placa de 96 poços Corning Costar 3474, Fixação ultrabaixa Dissociação e plaqueamento das células
[00406] 3 a 4 mL de células foram retirados da placa inclinada e adicionados a um elemento cônico de 15 mL. Parte dos meios rema-nescentes foi usada para enxaguar a placa. Todo o meio remanescen- te foi retirado e posto em um tubo cônico de 15 mL, e centrifugado a 130 G durante 5 min. Todo o meio foi removido. As células foram gentilmente ressuspensas em 5 mL de PBS morno, e centrifugadas novamente. PBS foi, então, removido e as células foram, então, gentilmente ressuspensas em 500 μl de Accutase (solução de desprendimento de células Accutase™ obtida junto à Corning™, N° 25058CI). As células foram, então, gentilmente pipetadas com uma ponteira de 1.000 μl para romper o pélete e, então, elas foram colocadas em um banho-maria agitada durante 5 a 10 minutos, tempo após o qual elas foram turbi- lhonadas à mão frequentemente.
[00407] O meio foi preparado conforme indicado abaixo, todos os meios tinham GF:
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[00408] Meios de Controle e compostos foram produzidos com meio N° 2 e continham Colina 29 uM, meios com baixo teor de colina (5 uM) e médio teor de colina (70 uM) foram produzidos com meio N° 3.
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[00409] O meio foi pipetado gentilmente com o uso de uma ponteira de 1.000 μl e, então, com uma ponteira de 200 ul para dispersar ainda mais as células.
[00410] Os nódulos não eram maiores que ~3 a 5 células. 5 a 10 mL de meio morno (GF) foram adicionados para diluir enzima. 2 mL de meio foram adicionados. O mesmo foi pipetado com uma pipeta de 1.000 ul, então, 3 mL foram adicionados com uma pipeta serológica. As células foram peneiradas através de uma peneira de 40 uM aprovada de cultura celular antes de as mesmas serem plaqueadas.
[00411] 1 mL foi retirado para contagem de células. As células fo ram centrifugadas novamente. O meio foi removido do pélete de células. 1 mL de meio preparado (sem GF) foi adicionado. As células foram pipetadas com uma pipeta de 1.000 ul. Diluições de célula (24.000 células/poço) em 250 ul de meio apropriado foram preparadas. As células foram turbilhonadas diariamente e cultivadas durante 2 dias.
Fixação e coloração
[00412] 1. As células foram fixadas na capela. Para fixação e análi se imuno-histoquímica subsequente, 100 ul de meio foram removidos e 100 ul de PFA a 4% em 1X PBS foram adicionados para fixar as células durante a contagem das neuroesferas à mão, então, as células foram lavadas duas vezes com 1X PBS durante 5 min e deixadas em 1X PBS, embrulhadas em folha metálica e deixadas de um dia para o outro a 4°C, ou coloração de Dapi foi executada. 100 uL de PBS foram removidos e 100uL de bloqueio de solução de marcação de anticorpo (AB) (soro de cabra a 1%, 1xPBS e 0,1% de triton X) foram adicionados à temperatura ambiente durante uma hora. A solução de coloração de AB foi removida. As células foram, então, marcadas com Dapi 1:5.000 em solução de coloração de AB, 100 ul por poço, então, as células foram incubadas à temperatura ambiente durante 15 min no escuro. As células foram, então, lavadas duas vezes em solução de coloração de AB durante cinco minutos. O imageamento foi executado com o uso de um Imageador GE Cytell ou microscópio confocal Zeiss LSM 710, e os diâmetros de neuroesferas com software ImageJ (National Institutes of Health) foram analisados. Plaqueamento das células em placa de 24 poços para ensaios de dife-renciação de monocamada ou incorporação de EdU
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[00413] Placas com fundo de vidro de 24 poços (Mat Tek P24G-1.0- 13-F Case, placadas de 24 poços com fundo de vidro) foram revestidas com poli-L-ornitina (Sigma P4957) e Fibronectiona (Sigma F1141) antes do uso no ensaio abaixo.
[00414] Consultar Dissociação e Plaqueamento de células acima.
[00415] As células foram plaqueadas (10.000 células por poço) em Meios Completos com GF durante 24 horas (500 ul por poço). Uma vez que as células foram fixadas, as mesmas foram trocadas para meio deficiente de colina, outro meio composto ou meio apropriado.
Ensaio de diferenciação: quantificação de expressão de marcador neuronal, glial e NPC
[00416] Após 24 horas, assegurou-se que as células estavam fixadas à placa, então, o meio foi cuidadosamente removido.
[00417] 500 μL de meio composto contendo 2% de soro Nu (substi tuto de soro) (Corning™ Suplemento de meio de crescimento de soro Nu, #CB55004), controle, baixo teor de colina, ou médio meio de colina, foi adicionado. Nota: o meio não contém GF.
[00418] Os meios de controle e compostos foram produzidos com meio N° 2 e contêm 29 uM de Colina,
[00419] Meios com baixo teor de colina (5 uM) e médio teor de colina (70 uM) foram produzidos com meio N° 3.
[00420] As células foram cultivadas por 9 dias em meio mais 2% de soro de Nu, o meio foi trocado a cada 2 dias. Para fixação e análise imuno-histoquímica subsequente, o meio foi removido, as células foram enxaguadas uma vez com 1X PBS durante 5 min e fixadas com PFA a 4% em 1X PBS durante 15 min a 4°C. As células foram, então, lavadas duas vezes com 1X PBS durante 5 min, deixadas em 1X PBS, enroladas em folha metálica e deixadas de um dia para o outro a 4°C, ou coloração de anticorpos primários foi realizada imediatamente nas mesmas.
Coloração para diferenciação
[00421] PBS foi removido e solução de coloração de AB suficiente (soro de cabra a 1%, 1xPBS e triton X a 0,1%) foi adicionada para cobrir o fundo, sendo que o bloco foi mantido à temperatura ambiente durante 1 hora.
[00422] Diluições primárias de anticorpo foram realizadas em quantidade apropriada de solução de coloração de AB, 250 ul por poço (os anticorpos foram mantidos no gelo durante apenas um curto período de tempo, anti-MAP2 ou TUJ1 de camundongos 1:500 (marcador de neurônio), anti-GFAP de coelho (marcador glial) 1:1.000, anti-Nestin CFP de frango (anticorpo EGFP (marcador de célula progenitora)) 1:1.000. A solução de coloração de AB foi removida e uma solução de anticorpos primários foi adicionada a cada câmara. As células foram embrulhadas em folha metálica e mantidas de um dia para o outro a 4°C. As células foram, então, lavadas com 400 ul de solução de coloração de AB durante 5 min uma vez para remover anticorpos primários. Soluções de anticorpos secundários foram produzidas (suficiente para 250 ul de cada câmara) (anticorpo anti-camundongo Alexa 488 de cabra 1:2.000, anti-coelho Cy3 (1:500), anti-frango Alexa 647 1:500 e 1:5.000 Dapi).
[00423] As células foram incubadas à temperatura ambiente durante uma hora no escuro e lavadas duas vezes em solução de coloração de AB durante cinco minutos. As mesmas foram, então, mantidas a 4°C ou imageadas com o uso de um Imageador GE Cytell ou um microscópio confocal Zeiss LSM 710 e analisadas com software ImageJ (National Institutes of Health).
Proteína associada ao microtúbulo 2 (MAP2), Beta-tubulina Neuronal III (TuJ1), Proteína ácida fibrilar glial (GFAP) e Nestina CFP (anticorpo EGFP).
[00424] Cada expressão de marcador foi medida nas imagens coletadas (medida de densidade integrada no ImageJ) e normalizada para fluorescência DAPI, marcando-se todos os núcleos (medida de densi-dade integrada).
[00425] Ácido Octanoico foi identificado com beta-tubulina neuronal III (TuJ1), os compostos subsequentes foram identificados com proteína associada ao microtúbulo 2 (MAP2).
Ensaio de proliferação NPC de cultivo em monocamada (incorporação de EdU - marcador de fase S)
[00426] Após 24 h, assegurou-se que as células estavam fixadas à placa, então, o meio foi cuidadosamente removido. 500 μl de meio composto mais GF foram adicionados. As células foram cultivadas por 3 dias em meio apropriado.
[00427] Os meios de controle e compostos foram produzidos com meio N° e contêm Colina 29 uM, Meios com baixo teor de colina (5 uM) e médio teor de colina (70 uM) foram produzidos com meio N° 3.
[00428] A incorporação de EDU foi medida com o uso de Kit de Imageamento Click-iT® EdU Alexa Fluor® 555 (Life technologies, N° c10338).
[00429] No final do dia 3, EdU foi adicionado a cada poço a 10 μM durante 30 minutos antes da fixação.
[00430] Para fixação e análise imuno-histoquímica subsequente, o meio foi removido, as células foram enxaguadas uma vez com 1X PBS durante 5 min e fixadas com PFA a 4% em 1X PBS durante 15 min a 4°C, então, as células foram lavadas duas vezes com 1X PBS durante 5 min, deixadas em 1X PBS, embrulhadas em folha metálica e deixadas de um dia para o outro a 4°C, ou a coloração foi procedida.
[00431] PBS foi removido e solução de coloração de AB suficiente (Soro de cabra a 1%, 1xPBS e triton X a 0,1%) foi adicionada para cobrir o fundo, sendo que o bloco foi mantido à temperatura ambiente durante 1 hora. As células foram coradas para EDU. As células foram incubadas durante 30 min à temperatura ambiente, no escuro. As células foram la-vadas com 1X PBS e coradas com Dapi 1:5.000 ul durante 15 min. As células foram lavadas uma vez com 1X PBS, então, deixadas em PBS a 4°C, ou imageadas imediatamente com o uso de um imageador GE Cytell (aplicação de viabilidade de célula), ou microscópio confocal Zeiss LSM 710 (com análise de software ImageJ (National Institutes of Health)).
[00432] Os resultados são mostrados nas Tabelas 3 a 7 e nas Figuras 2 a 5. Tabela 3 - Efeito do ácido nervônico sobre a densidade de células neu- ronais e a densidade de células astrocíticas
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Tabela 4 - Efeito do ácido esteárico sobre a densidade de células neu- ronais e a densidade de células astrocíticas
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Tabela 5 - Efeito do ácido octanoico sobre a densidade de células neu- ronais e a densidade de células astrocíticas
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Tabela 6 - Efeito da Esfingomielina sobre o número de neuroesferas
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Tabela 7 - Efeito da Esfingomielina sobre a proliferação neuronal
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Exemplo 4
Parte experimental Amostras
[00433] O ingrediente C2, um concentrado de proteína do soro en-riquecido em alfa lactalbumina (ID de Gerenciador de Amostra: K2Q- 00030); primeiro leite para bebês que contém concentrado de proteína do soro enriquecido em alfa Lactalbumina (ID de Gerenciador de Amostra: K2Q-00032); leite da vaca (leite total); leite materno humano (grupamento de controle de qualidade de 6 amostras individuais, coletado depois da semana 4 após o nascimento da criança; Lee Biosolutions, St Louis, MI, EUA).
Extração de fosfolipídeos a partir dos produtos de leite
[00434] Leite em pó: Uma quantidade de 1 g de pó homogeneizado foi pesada em um frasco de vidro de 50 mL e diluída em 20 mL de água destilada pura. A solução foi aquecida a 40°C durante 30 min em um banho-maria. Um volume de 500 μl dessa solução foi posto em um tubo de vidro de 10 mL.
[00435] Leite de Vaca e Leite Humano: Uma quantidade de 500 μl de líquido homogeneizado foi aliquotada a um tubo de vidro de 10 mL.
[00436] Os analitos foram extraídos após o MP na quantificação de leite materno humano por UPLC-MS/MS (RDLS-MP-80138-Rev01) em triplicata com o uso de 9,5 mL de uma mistura de clorofórmio/metanol (2+1). Brevemente, os tubos foram agitados e colocados em um banho ultrassônico a 40°C durante 15 min, seguido por centrifugação durante 10 min a 2.500 rpm. Um volume de 2 mL de solução de cloreto de potássio (0,88%, m/m) foi adicionado à fase líquida, então, agitado e centrifugado durante 10 min a 2.500 rpm. A fase orgânica inferior foi transferida para um vaso de vidro, evaporada até secar sob fluxo suave de N2 e reconstituída em 500 μl de clorofórmio/metanol (9+1) antes da injeção no LC-MS.
Análise de fosfolipídeos por cromatografia líquida acoplada à espec- trometria de massa (LC-MS)
[00437] Análises foram realizadas em um Q Exactive Plus Orbitrap (Thermo Fisher Scientific, Bremen, Alemanha) equipado com um sistema de LC de Separação rápida Thermo Scientific Dionex UltiMate 3000. A separação foi realizada em uma coluna de HILIC (100 x 2,1 (i.d.) mm; 1,7 μm) com uma composição de fase móvel de (A) acetado de amônio 10 mM e (B) acetonitrila. O volume de injeção foi ajustado para 10 μl e o gradiente partiu de 95% de B a 70% de B ao longo de 15 min, mantido por 1 min a 70% de B, retornado para as condições iniciais em 3 min e equilibrado durante 6 min.
[00438] Q Exactive Plus Orbitrap foi equipado com uma sonda de ionização química a pressão atmosférica (APCI) operada no modo de íon positivo. Os parâmetros de APCI e MS foram os seguintes: corrente de descarga de corona 4,0 μA, gás de bainha e gás auxiliar de 24 e 5 unidades arbitrárias, respectivamente; temperaturas do capilar e do vaporizador de 320 e 390°C, respectivamente, taxa de fluxo de gás de varredura foi de 0 unidade arbitrária e o nível de RF das lentes-s foi de 80. O valor-alvo de controle de ganho automático (AGC) foi definido em 1 x 106 cargas e o tempo de injeção máximo a 100 ms com resolução de 35.000 e 1 microscan por MS completo. AGC foi definido para 1 x 106 cargas e o tempo de injeção máximo de 250 ms com resolução de 17.500 com 1 microscan no modo de fragmentação independente de dados. Uma lista de inclusão de íons de origem selecionados foi usada com energia de colisão normalizada de 30%. Os dados foram adquiridos ao longo da faixa de massa de 133 a 2.000 Da no modo de perfil. Calibração de massa externa foi aplicada. O sistema foi controlado por Xcalibur 3.0 (Thermo Fisher Scientific).
[00439] As espécies de SM foram extraídas do cromatograma de íon total com uso de massa exata. Íons de origem corresponderam a perdas na fonte de fosfatidil colina em ceramida. Uma lista de inclusão foi usada para fragmentação específica de 57 regioisômeros de SM construídos em íons de origem correspondentes a m/z de ceramida com perda de água [Cer-H2O+H+], com base na base de dados Li- pidView e na literatura (Trenerry V.C., Akbaridoust G., Plozza T., Ro- chfort S., Wales W.J., Auldist M., Ajilouni S. Ultra-high-performance liquid chromatography-ion trap mass spectrometry characterisation of milk polar lipids from dairy cows fed different diets. Food Chemistry 2013, 141, 1.451 a 1.460; Godzien J., Ciborowski M., Martinez-Alcazar M.P., Samczuk P., Kretowski A., Barbas C. Rapid and reliable identification of phospholipids for untargeted metabolomics with LC-ESI- QTOF-MS/MS. Journal of Proteome Research 2015, 14, 3.204 a 3.216)
Análise de éster metílico de ácido graxo (FAME) por cromatografia gasosa com detector de ionização de chama (GC-FID)
[00440] As frações de SM foram coletadas entre 8,5 e 10 min em tubos de vidro 5 vezes para cada amostra. Após a evaporação de solvente sob fluxo de N2, análises de FAME foram conduzidas em triplica- ta seguido do MP para quantificação de ácido graxo no leite humano por cromatografia gasosa (RDLS-MP-8980-00030-Rev01- FAME_Human milk fat 2012, Vers. 1,0).
Resultado e discussão
[00441] Cromatografia Líquida de interação hidrofílica (HILIC) foi usada para separar as classes de PL (isto é, fosfatidil inositol (PI), fos- fatidil serina (PS), fosfatidil etanolamina (PE), fosfatidil colina (PC) e SM). O número de carbonos e a insaturação dentro das espécies de SM individuais foram avaliados com base na massa exata do íon pseudomolecular detectado no espectrômetro de massa Orbitrap. A abundância relativa de espécies de SM foi determinada para comparação entre o ingrediente, a fórmula para bebês, o leite da vaca e o leite humano.
Espécies de SM em diferentes produtos de leite
[00442] 45 espécies de SM foram detectadas nas amostras anali sadas (Tabela 8). Tabela 8: Espécies de SM detectadas (indicadas por x) nas amostras de ingrediente, fórmula para bebês, leite da vaca e leite humano. As espécies de SM que foram detectadas apenas no leite humano são indicadas em negrito.
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[00443] As espécies SM 24:1, SM 38:4, SM 38:3 e SM 42:4 foram encontradas apenas em níveis de traço no leite humano.
Abundância relativa de espécies de SM
[00444] A abundância relativa (%) de SM dentro de diferentes produtos de leite foi estimada com base na área de pico dividida pela soma de toda a área de pico que corresponde às espécies de SM no cromatograma por cada amostra. A Figura 6 mostra a abundância relativa das espécies de SM principais no ingrediente, na fórmula para bebês, no leite da vaca e no leite humano.
[00445] A abundância relativa das espécies de SM presentes no ingrediente e na fórmula para bebês foi comparável àquela do leite da vaca, e levemente diferente da porção de leite humano em algumas espécies (por exemplo, SM 32:1, SM 32:0, SM 33:1; SM 34:1, SM 38:0, SM 39:1, SM 39:0 e SM 41:1) que foi mais baixa no leite humano do que no ingrediente, na fórmula para bebês e no leite da vaca. Enquanto que SM 36:2, SM 36:1, SM 36:0, SM 37:1, SM 38:2, SM 38:1, SM 40:1, SM 42:2 e SM 42:1 tiveram abundância relativa mais alta no leite humano em comparação com outros produtos de leite.
[00446] A amostra de leite humano consistiu em um grupo de controle de qualidade de 6 amostras individuais coletadas em 4 semanas ou após 4 semanas do nascimento da criança. Sabendo-se que a abundância de SM no leite humano varia em função da dieta e do tempo de lactação, isso pode explicar, em parte, as diferenças observadas. No entanto, apesar das variações na abundância relativa de algumas espécies de SM, >85% das espécies de SM que foram detectadas no leite humano também foram identificadas na fórmula para bebês e no leite da vaca.
[00447] Vale ressaltar que para um dado m/z extraído do traço de MS, diferentes combinações de LCB-FA poderiam ser sugeridas (por exemplo, SM 34:1 poderia corresponder a SM d18:1/16:0, d18:0/16:1, d16:1/18:0, etc.). Portanto, avaliou-se o perfil GC FA para reunir mais informações sobre as estruturas moleculares de SM entre os diferentes produtos de leite.
Perfil de ácidos graxos na fração de SM de diferentes produtos de leite
[00448] A estrutura regioisomérica de SM foi investigada, primeiro, por fracionamento da SM e, então, análise do FA presente nas frações por GC-FID. O fracionamento de SM foi realizado conforme descrito acima para análise de LC-MS, mas nesse caso o efluente foi direcionado para um tubo de vidro de 5 mL em vez da MS. Cada fração foi, então, submetida a um procedimento de metilação antes da análise subsequente por GC. A abundância relativa de FAs dentro da fração de SM é representada na Figura 7.
[00449] Conforme mostrado na Figura 7, a fração de SM continha principalmente FAs saturados (isto é, ácido mirístico 14:0, ácido pen- tadecílico 15:0, ácido palmítico 16:0, ácido esteárico 18:0, ácido ara- quídico 20:0, ácido beênico 22:0, ácido tricosílico 23:0 e ácido lignocé- rico 24:0). Uma proporção mais alta de SFA foi observada na fração de SM de todos os produtos de leite (Tabela 9). Isso está de acordo com a literatura, revelando alta distribuição de SFA com cadeia carbônica superior a 18 na fração de SM. Essa alta quantidade de SFA reflete a função estrutural de SM, a saber, diminuir a fluidez e manter a rigidez da membrana do glóbulo de gordura do leite. Tabela 9: A porcentagem de SFA, MUFA e PUFA detectada na fração de SM de diferentes produtos de leite.
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[00450] FAs monoinsaturados (MUFAs) representaram cerca de 4 a 11% do FA na fração de SM. O ácido oleico 18:1n-9 e o ácido nervôni- co 24:1n-9 foram os 2 MUFAs detectados. De modo interessante, 24:1n-9 foi encontrado em proporção relativamente mais alta no leite humano em comparação com outros produtos de leite, e isso está de acordo com a literatura. O único ácido linoleico PUFA 18:2n-6 foi encontrado em teor relativamente mais alto na fórmula para bebês e no leite humano testados em comparação com os outros produtos. Finalmente, os PUFAs omega-3 não foram detectados na fração de SM. Isso também está em conformidade com os dados encontrados na literatura que mostram que o ácido araquidônico (AA, 20:4n-6), o ácido eicosapentaenoico (EPA, 20:5n-3) e o ácido docosaexaenoico (DHA, 22:6n-3) estão principalmente presentes em PE, PI e PS.
Exemplo 5
[00451] Exemplos de composições sintéticas nutricionais (Fórmulas para bebês) de acordo com a invenção são apresentados na tabela 10 e na tabela 10a Tabela 10
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[00452] A composição também pode conter quaisquer ingredientes adicionais ordinariamente encontrados nas formulações de fórmula para bebês. Tabela 10ª
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Exemplo 6 Cocultivo de neurônios e OL
[00453] Neurônios/Oligodendrócitos foram cultivados conforme an-teriormente descrito por Charles et al., 2000.
[00454] Ratos fêmeas grávidas de 17 dias de gestação foram exter-minadas por deslocamento cervical (Ratos Wistar) e os fetos foram re-movidos do útero. Os prosencéfalos foram removidos e colocados em meio gelado de Leibovitz (L15) contendo 2% de Penicilina-Estreptomicina (PS) e 1% de albumina sérica bovina (BSA). Os prosencéfalos foram dis-sociados por tripsinização durante 20 min a 37°C (Tripsina EDTA 1X). A reação foi interrompida pela adição de meio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) contendo DNAase I de grau II (0,1 mg/mL) e 10% de soro fetal bovino (FCS). As células foram, então, mecanicamente disso-ciadas por 3 passagens através de uma pipeta de 10 mL. As células fo-ram, então, centrifugadas a 180 x g durante 10 min a 4°C de temperatura em uma camada de BSA (3,5%) em meio L15. O sobrenadante foi des-cartado e as células do pélete foram ressuspensas em DMEM contendo 10% de FCS. As células foram, então, centrifugadas a 515 x g durante 10 min a 4°C. O sobrenadante foi descartado e as células do pélete foram ressuspensas em um meio de cultura consistindo em meio Neurobasal suplementado com 2% de B27, L-glutamina 2 mM (L-Glu), 2% de solução de PS, 1 % de FCS e 10 ng/mL de fator de crescimento derivado de plaqueta (PDGF-AA). As células viáveis foram contadas em um citômetro Neubauer com o uso do teste de exclusão por azul de tripano. As células foram semeadas em uma densidade de 20.000 células/poço em placas de 96 poços revestidas com poli-L-lisina e laminina.
[00455] No dia após a semeadura (dia 1 de cultivo), as células foram incubadas com um composto de teste (selecionado dentre aqueles listados na tabela 11) ou estradiol. As células de controle não foram incubadas com um composto de teste ou estradiol. O estradiol foi usado como controle positivo. O estradiol é conhecido por induzir a proliferação de OPC. O efeito positivo do estradiol sobre a diferenciação de OL também foi demonstrado, assim como o seu efeito no processo de mielinização precoce. O efeito positivo do estradiol sobre o crescimento de neuritos também foi publicado (para revisão, consulte Alevaro et al., 2010).
[00456] As placas foram mantidas a 37°C em uma incubadora umi- dificada, em uma atmosfera de ar (95%)-CO2 (5%). Metade do meio foi trocado em dias alternados por meio fresco e composto de teste ou composto de controle. Os compostos de teste e de controle foram mantidos na concentração definida por toda a duração dos experimentos. Os compostos foram testados em 1 cultura (6 poços por condição). As células foram, então, usadas no dia 12, 18 ou 30 de cultivo para medir um dentre proliferação de OPC, diferenciação de OPC em OL e processo de mielinização precoce (envolvimento de mielina), ou maturação de OL (maturação de mielina) e processo de mielinização maduro (envolvimento de mielina).
Proliferação de OPC - Medição de células A2B5-positivas e comprimento axonal total (NF)
[00457] No dia 12 de cultivo, as células foram fixadas por uma mistura fria de etanol absoluto (95%) e ácido acético puro (5%) durante 5 min. As células foram, então, permeabilizadas e sítios inespecíficos foram bloqueados com uma solução de salina tamponada com fosfato (PBS) contendo 0,1% de saponina e 1% de FCS durante 15 min à temperatura ambiente.
[00458] As células foram, então, incubadas com anticorpo mono- clonal anti-A2B5 conjugado a Alexa fluor® 488 produzido em camun-dongos em diluição de 1/200 em PBS contendo 1% de FCS, 0,1% de saponina, durante 2 h à temperatura ambiente e com anti-NF (Neurofi- lamento 200 fosforilado e não fosforilado) produzido em coelhos em diluição de 1/500 em PBS contendo 1% de FCS, 0,1% de saponina durante 2 h à temperatura ambiente. Esse anticorpo foi revelado com anticorpo de cabra anti-coelho conjugado com Alexa Fluor 568 na diluição de 1/400 em PBS com 1% de FCS, 0,1% de saponina, durante uma hora à temperatura ambiente.
[00459] O número total de OPC (número de células positivas A2B5) foi quantificado (para avaliar a proliferação), a rede axonal foi medida (comprimento axonal total (NF)) para avaliar o efeito do composto sobre a rede neuronal (a qualidade da mielinização é diretamente ligada à qualidade da rede axonal). Diferenciação de OPC em OL e processo de mielinização (revestimento da mielina) - Medição do número e da área das células MAG- positivas, revestimento de MAG/NF sobreposto e comprimento axonal total (NF)
[00460] No dia 18 de cultivo, as células foram fixadas por uma mistura fria de etanol absoluto (95%) e ácido acético puro (5%) durante 5 min. As células foram, então, permeabilizadas e sítios inespecíficos foram bloqueados com uma solução de salina tamponada com fosfato (PBS) contendo 0,1% de saponina e 1% de FCS durante 15 min à temperatura ambiente.
[00461] As células foram, então, incubadas com anticorpo monoclonal anti-MAG produzido em camundongos em diluição de 1/400 em PBS contendo 1% de FCS, 0,1% de saponina, e com anti-NF (Neurofi- lamento 200 fosforilado e não fosforilado) produzido em coelhos em diluição de 1/500 em PBS contendo 1% de FCS, 0,1% de saponina durante duas horas à temperatura ambiente. Esses anticorpos foram revelados com anticorpo de cabra anti-camundongo CF 488 A na diluição de 1/800 em PBS com 1% de FCS, 0,1% de saponina e anticorpo de cabra anti-coelho conjugado com Alexa Fluor 568 na diluição de 1/800 em PBS com 1% de FCS, 0,1% de saponina, durante uma hora à temperatura ambiente.
[00462] O número total de OL foi quantificado (número e área das células positivas para MAG) (para avaliar o processo de diferenciação), assim como o revestimento de OPC em torno dos axônios (revestimento de MAG/NF sobreposto) (processo de mielinização). A rede axonal foi medida (comprimento axonal total (NF) para avaliar o efeito dos compostos sobre a rede neuronal. Maturação de OL (maturação da mielina) - Medição do número e da área de células MBP-positivas, revestimento de MBP/NF sobreposto e comprimento axonal total (NF)
[00463] No dia 30 de cultivo, as células foram fixadas por uma mistura fria de etanol absoluto (95%) e ácido acético puro (5%) durante 5 min. As células foram, então, permeabilizadas e sítios inespecíficos foram bloqueados com uma solução de salina tamponada com fosfato (PBS) contendo 0,1% de saponina e 1% de FCS durante 15 min à temperatura ambiente
[00464] As células foram, então, incubadas com anticorpo monoclonal anti-MBP produzido em camundongos em diluição de 1/1000 em PBS contendo 1% de FCS, 0,1% de saponina, e com anti-NF (Neurofilamento 200 fosforilado e não fosforilado) produzido em coelhos em diluição de 1/500 em PBS contendo 1% de FCS, 0,1% de sa- ponina durante duas horas à temperatura ambiente. Esses anticorpos foram revelados com anticorpo de cabra anti-camundongo CF 488 A na diluição de 1/800 em PBS com 1% de FCS, 0,1% de saponina e anticorpo de cabra anti-coelho conjugado com Alexa Fluor 568 na diluição de 1/400 em PBS com 1% de FCS, 0,1% de saponina, durante 1 h à temperatura ambiente.
[00465] O número total de OL foi avaliado (número e área de células positivas para MBP) (para avaliar a maturação de OL), assim como o revestimento da mielina em torno do axônio (MBP/NF sobreposto (revestimento)). A rede axonal foi medida (comprimento axonal total (NF)) para avaliar o efeito dos compostos sobre a rede neuronal.
[00466] Para todas as medições, uma vez que o cultivo tenha sido realizado (6 poços por condição). Para cada condição testada, 30 ima-gens (cada imagem representando um campo) por poço foram tomadas e analisadas com o uso de ImageXpress (Dispositivos Moleculares) com 20x de ampliação equipado com lâmpada de LED (excitação 360/480/565 e emissão 460/535/620). As 30 imagens foram tiradas automaticamente e representaram 80% da superfície total do poço de cultivo.
[00467] Os resultados foram expressos em termos de comprimento médio acumulado em μm de rede de neuritos, ou bainha de mielina identificada para um dado marcador (MAG ou MBP) por campo. A área de sobreposição entre NF e MAG ou MBP foi medida para avaliar o revestimento.
[00468] Para avaliar a população de OPC, a população de células positivas para MAG, a população de células positivas para MBP, uma contagem automática do número de células positivas por imagem (=campo) foi realizada. Os resultados foram expressos em número médio de células positivas por campo.
[00469] Todas as imagens foram tomadas sob as mesmas condições. Tabela 11
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[00470] Os resultados são mostrados nas Figuras 8 a 28
Exemplo 7 Materiais e métodos 1. Preparação da camada alimentadora: Dissociação de córtices neo- natais e manutenção de culturas gliais mistas
[00471] Cérebros recentemente dissecados foram adicionados a um banho -maria a 37°C durante 3 min, então, os córtices foram cortados através de uma ponteira de pipeta P1000 para gerar fragmentos menores. 75 μl de solução de papaína de OPC por cérebro foram adi-cionados, então, os tecidos foram incubados em um banho-maria a 37°C durante 20 min. A suspensão de tecido foi, então, adicionada com cultura glial mista a fim de permitir a inativação da solução de pa- paína de OPC.
[00472] Os tecidos foram subsequentemente triturados com o uso de uma pipeta Pasteur de vidro polido esterilizada em chama, então, 4 mL de meio de cultura glial mista por cérebro foram adicionados. As células foram centrifugadas a 1.200 rpm (~300 g) durante 5 min, então, as células foram ressuspensas em meio de cultura glial mista morno e plaqueadas em frascos revestidos com PLL.
[00473] 4 horas após o plaqueamento, uma troca completa do meio foi realizada a fim de remover a maior parte dos detritos causados pela trituração e para promover a viabilidade de cultivo. Após 3 dias de cul-tivo, uma troca de 2/3 do meio foi realizada, e nenhuma troca de meio subsequente foi realizada. As células foram, então, mantidas em cultura até a confluência.
2. Preparação de neurônios hipocampais
[00474] Os neurônios hipocampais foram isolados de filhotes em- brionários (E18) de ratos Sprague Dawley. Resumidamente, após o sacrifício dos animais, os cérebros foram isolados, as meninges remo-vidas do aspecto medial dos hemisférios cerebrais, então, os hipo-campos dissecados e mantidos a 4°C até a conclusão do processo.
[00475] Os tecidos foram, então, incubados com tripsina a 2,5% durante 15 min em um banho-maria a 37°C, então, gentilmente lavados e mantidos em meio de cultivo. A dissociação hipocampal foi realizada pipetando-se repetidamente a mesma para cima e para baixo com uma pipeta Pasteur estéril funcionalizada. Após a dissociação mecânica, as células foram plaqueadas na densidade desejada em meio de plaqueamento neuronal, deixadas em recuperação por 4 horas, então, postas em meio de cultivo neuronal completo.
3. Purificação de OPCs a partir de culturas gliais mistas para estabele-cimento de culturas o de neurônios OL/hipocampais
[00476] No Dia 9 da cultura glial mista, os frascos foram agitados a 50 rpm durante 45 min em um agitador orbital em uma incubadora de cultura de tecido de CO2 a 5%. O propósito dessa agitação foi remover quaisquer células contaminantes frouxamente aderentes da mono- camada.
[00477] O meio foi, então, alterado e substituído por 4 mL de meio de cultura glial mista fresco suplementados com 5 μg/mL de insulina. Os frascos foram, então, reposicionados no agitador, equilibrados por aproximadamente 3 horas, então, agitados por aproximadamente 16 horas a 220 rpm (de um dia para o outro).
[00478] Na manhã seguinte, meios de cultura glial mista contendo células microgliais e OPCs foram coletados e pré-plaqueados numa placa de petri P100 (não tratada para cultura) durante 30 minutos a fim de purificar as células OPCs; as células microgliais começaram imediatamente a aderir à placa de petri enquanto as células OPCs permaneceram no meio sobrenadante.
[00479] Após 30 minutos de pré-plaqueamento, o meio foi coletado e OLs foram contados e semeados nos neurônios hipocampais em um volume final de 1 mL de meio OL.
[00480] Uma troca completa de meio OL (menos CNTF) foi realizada, então, as células foram mantidas em cultura até as temporizações experimentais apropriadas.
[00481] Para experimentos de maturação, o procedimento experimental foi conforme Figura 50: a. Crescimento de OPCs em camada alimentadora de as- trócitos durante 10 DIV b. Isolamento de OPCs (Dia 0) c. Administração dos compostos (Dia 3) d. Avaliação quantitativa da maturação nos Dias 4, 7 e 10.
[00482] Para os experimentos de mielinização, o procedimento experimental foi conforme Figura 51: a. Crescimento de neurônios hipocampais até maturação de rede neuronal completa (14 DIV) b. Crescimento concomitante de OPCs em camada ali- mentadora de astrócitos durante 10 DIV c. Isolamento de OPCs e cocultivo com neurônios (Dia 14) d. Administração de compostos (Dia 15) e. Avaliação quantitativa de mielinização no Dia 15 (1 dia após o plaqueamento de cocultivo, antes do tratamento de composto), 18, 21/23 e 28/29 de cocultivo
4. Captura de imagens
[00483] Todas as culturas nos diferentes pontos experimentais no tempo, foram fixadas em 4% de paraformaldeído e 4% de sacarose à temperatura ambiente (RT) durante 10 min. Anticorpos primários e secundários foram aplicados em tampão GDB (tampão de fosfato 30 mM, pH 7,4, contendo gelatina 0,2%, Triton X-100 a 0,5% e NaCl a 0,8 M) durante 2 h à temperatura ambiente. As células foram coradas com marcador apropriado (anticorpo primário usado: anticorpo Anti-A2B5 (ABCAM número de cat. ab53521), anti-MBP de Rato (BIO-RAD número de cat. aa82-87), Anticorpo O4 de Marcador de Oligodendrócito (R&D Systems número de cat. MAB1326), Tubulina mAb Anti-βIII (Promega número de cat. G7121); anticorpo secundário usado: anti-rato Alexa 555 (Life Tech A-21434), anti-camundongo Alexa 488 (Life Tech A-11009). Após a coloração imunocitoquímica, todas as imagens foram capturadas com Varredura de Matriz XTI (ThermoScientific); a objetiva era de 20x na binagem 2x2. Para cada poço de condição e de réplica (triplicata) um mínimo de 15 imagens foi tomado.
[00484] Para a análise de todas as imagens capturadas, o Software de Análise Celular HCS Studio foi usado, em particular, a aplicação "Varredura". Solução de papaína OPC (preparada em MEM) Solução de papaína a 1,54 mg/mL, L-cisteína a 360 μg/mL, DNase I 60 μg/mL Meio de cultura glial misto (preparado em DMEM) FBS 10% pen/strep (0,33% de estoque) 33 Unidades/mL de penicilina e 33 μg/mL de estreptomicina GlutaMAX 1% Meio OL DMEM 100X suplemento OL Insulina bovina (de 1 mg/mL de estoque) GlutaMAX Holo transferrina (de 33 mg/mL de estoque) Suplemento B27 FBS CNTF (de 50 ng / μl de estoque)
[00485] Os resultados são mostrados nas Figuras 30 a 49.

Claims (10)

1. Composição nutricional sintética, caracterizada pelo fato de que compreende ferro para promover, apoiar ou otimizar, e assim prevenir, reduzir o risco ou mitigar uma trajetória subótima de mielini- zação de novo, em uma criança humana ou lactente alimentada com fórmula, sendo que a trajetória de mielinização de novo é promovida apoiada ou otimizada em uma ou mais das seguintes áreas do cérebro: cerebelo, córtex visual, corticais motores e somatossensoriais, corpo caloso, córtex frontal, sendo que um bebê humano é um bebê humano até 12 meses de idade e uma criança é um humano de 1 a 18 anos de idade; sendo que uma trajetória de mielinização de novo é subó- tima se a distância entre quaisquer pontos de medição equivalentes e/ou iguais na trajetória do bebê e a trajetória alcançada em bebês, que são amamentados exclusivamente durante os primeiros (3) meses de vida, for superior a 50%.
2. Composição nutricional sintética, de acordo com a rei-vindicação 1, caracterizada pelo fato de que o ferro está compreendido na dita composição em uma quantidade superior a 5 mg/100 g em peso seco da composição.
3. Composição nutricional sintética, de acordo com a rei-vindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que inclui ainda um ou mais dos seguintes ingredientes: uma vitamina, e/ou colina, e/ou um fosfolípido, e/ou um derivado de ácidos graxos, sendo que o dito deri-vado de ácidos graxos é um monoactilglicerol e/ou um diacilglicerol e/ou um triactilglicerol.
4. Composição nutricional sintética, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que a dita vitamina é vitamina B12 e/ou ácido fólico; sendo que o dito derivado de ácido graxo compreende ácido docosaexaenoico e/ou ácido araquidônico e/ou ácido nervônico e/ou ácido esteárico, e sendo que o dito fosfolipídeo é um composto da Fórmula (I) ou uma mistura de compostos da Fórmula (1),
Figure img0043
(I) na qual R1 é O; X é NH ou O; R2 é um grupo C2-C44 acila, saturado ou insaturado, linear ou ramificado; R3 é um substituinte da Fórmula (II) ou da Fórmula (III), R5 O CH2 (II) OH R6 CH , (III)
Figure img0044
nas quais R5 é um grupo C2-C44 acila, saturado ou insaturado, linear ou ramificado, e R6 é um grupo C2-C44 alquila ou alquenila saturado; e R4 é selecionado dentre um grupo C5 ou C6 alquila ou al- quenila, cíclico, substituído ou não substituído, ou —(CH2)n—R7, sendo que n é um número inteiro na faixa de 1 a 4, em parti-cular, 1 a 2, e R7 é —N(CH3)3+, NH3+; ou um substituinte da Fórmula (IV),
Figure img0045
e, em particular, R4 é um grupo C6 alquila cíclico ou alque- nila ou alquila substituído com um ou mais grupos hidróxi.
5. Composição nutricional sintética, de acordo com a reivin-dicação 4, caracterizada pelo fato de que o fosfolipídeo é esfingomieli- na.
6. Composição nutricional sintética, de acordo com a reivin-dicação 5, caracterizada pelo fato de que: quando a composição compreender ácido fólico, a mesma está compreendida em uma quantidade superior a 100 mcg/100g em peso seco da composição; quando a composição compreender vitamina B12, a mesma está compreendida em uma quantidade superior a 5 mcg/100g em peso seco da composição; sendo quando esfingomielina está compreendida na compo-sição, a mesma está compreendida em uma quantidade superior a 300 mg/kg em peso seco da composição, sendo que quando um derivado de ácido graxo compreen-dendo DHA está compreendido na composição, o mesmo está compre-endido na composição em uma quantidade de 60 a 350 mg/100 g em peso seco da composição, e sendo que quando um derivado de ácido graxo compreen-dendo ácido araquidônico está compreendido na composição, o mesmo está compreendido em uma quantidade de 60 a 350 mg/100 g em peso seco da composição.
7. Composição nutricional sintética, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que é uma composição selecionada do grupo que consiste em: uma fórmula para bebês, um leite de crescimento, uma composição para bebês que se destina a ser adicionada ou diluída com leite materno humano e um produto alimentício destinado ao consumo por um bebê e/ou uma criança isoladamente ou em combinação com leite materno humano, sendo que um bebê humano é um bebê humano até 12 meses de idade e uma criança é um humano de 1 a 18 anos de idade.
8. Composição nutricional sintética, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que é para um bebê humano até 12 meses de idade.
9. Composição nutricional sintética, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que uma trajetória de mielinização de novo é subótima se a distância entre quaisquer pontos de medição equivalentes e/ou iguais na trajetória do bebê e a trajetória alcançada em bebês que são amamentados exclusivamente durante seus primeiros (3) meses de vida é superior a 20%.
10. Uso de um mineral, como definido na reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que é na fabricação de uma composição nutricional sintética, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 9 para promover, apoiar ou otimizar, e assim prevenir, reduzir o risco ou mitigar uma trajetória subótima de mielinização de novo, em uma criança humana ou lactente alimentada com fórmula.
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