FR3004649A1 - Composition comprenant hydroxocobalamine pour son utilisation dans le traitement par voie orale du deficit en vitamine b12 et les maladies associees - Google Patents
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Abstract
Composition pharmaceutique ou diététique comprenant Hydroxocobalamine pour son utilisation dans le traitement par voie orale du déficit en vitamine B12 et les maladies associées comme l'anémie, l'ataxie, la paresthésie, le déficit moteur et l'acuité visuelle.
Description
-1- Composition comprenant Hydroxocobalamine pour son utilisation dans le traitement par voie orale du déficit en vitamine Bi2 et les maladies associées.
La vitamine B12 dont le non chimique est l'a-(5,6-dimethylbenzimidazoly1) cobamidcyanide avec comme synonyme la cobalamine. L'administration par voie intraveineuse de la vitamine B12 se fait sous forme de Cyanocobalamine. Néanmoins des perspectives rares sans grands succès de l'administration par voie orale ont été réalisées. Aujourd'hui, l'administration de la vitamine B12 SOUS forme l'hydroxocobalamine se fait uniquement par voie intraveineuse, car elle est détruite par voire orale. La présente invention concerne donc l'utilisation par voie orale de l'hydroxocobalamine dans le traitement du déficit en vitamine B12 et les maladies associées.
On sait que l'anémie est une anomalie de l'hémogramme caractérisée par une diminution de la concentration en hémoglobine intra-érythrocytaire et quelques fois par le manque de globules rouges. Une des causes de l'anémie est la carence en vitamine B12. La carence en vitamine B12 ou sa mauvaise absorption digestive peut entraîner une anémie de Biermer et une sclérose combinée de la moelle dans le cadre d'un syndrome neuro-anémique. Elle peut être associée à une hyper homocystéinémie pouvant être responsable de thrombose. D'autres maladies ou symptômes sont associées au déficit en vitamine B12 comme : l'ataxie, la paresthésie, le déficit moteur, l'acuité visuelle etc. La carence en vitamine B12 ou cobalamine est un désordre relativement fréquent dans la population générale. Elle est souvent inexploitée en raison des manifestations cliniques frustes. Cependant elle reste potentiellement grave à cause de ses complications hématologiques et neuropsychiatriques. Les étiologies de cette carence sont multiples essentiellement dominées par la maladie de Biermer et le syndrome de non dissociation de la cobalamine. Il existe deux formes libres de la vitamine B12: la cyanocobalamine et -2- l'hydroxocobalamine. Le traitement classique repose sur la supplémentation en cobalamine par voie injectable. Néanmoins au cours de cette dernière décennie, certaines études ont ouvert de nouvelles perspectives sur l'efficacité d'autres modes d'administration notamment la voie orale utilisant la cyanocobalamine. Le déposant a constaté, que l'administration par voie orale de l'hydroxocobalamine était utilisable dans le traitement du déficit en vitamine B12. C'est la première fois que l'efficacité de l'utilisation de l'hydroxocobalamine par voie orale dans les déficits en vitamine B12 a été montrée.
La composition selon l'invention, est une combinaison des éléments préexistants aboutissant à une fonction nouvelle qui est l'administration par voie orale de produits qui après passage de la barrière intestinale luttent contre le déficit en vitamine B12 et les maladies associées. Les éléments qui sont combinés (ou associés) sont : l'hydroxocobalamine (au moins 1mg), les extraits aqueux ou hydrologique du calice, de feuille ou de fleur d'Hibiscus sabdariffa, ou les feuille d'Alcornea Cordifolia. La composition selon l'invention, peut également se faire en associant l'Hydroxocobalamine et un extrait aqueux de l'Aiihrospire platensis (spiruline platensis) ou alors la cyanobactérie entière.
L'anémie est une anomalie de l'hémogramme caractérisée par une diminution de la concentration en hémoglobine intra-érythrocytaire et quelques fois par le manque de lobules rouges. Ce manque entraîne un mauvais transport du dioxygène par le sang. Elle est diagnostiquée par la numération formule sanguine, un examen effectué 25 sur une prise de sang. Elles peuvent être classées également selon leurs caractéristiques sur la numération globulaire: - anémie à régénérative: les réticulocytes ne sont plus produits ce qui signe une anémie centrale. - anémie hypochrome: la teneur des hématies en hémoglobine (Teneur 30 corpusculaire moyenne en hémoglobine) est inférieure à la norme, par carence -3- en fer par exemple. - anémie macrocytaire: la taille des hématies (Volume globulaire moyen) est supérieure à la norme, par carence en vitamine B12 ou en folates par exemple. - anémie microcytaire: la taille des hématies (Volume globulaire moyen) est inférieure à la norme, par carence en fer par exemple. L'anémie pernicieuse (aussi appelée anémie de Biermer ou encore maladie de Biermer, du nom du médecin Anton Biermer) est due à une carence en vitamine 812 (cobalamine).
Cette carence en vitamine B12 est la conséquence d'un déficit de sécrétion par la muqueuse gastrique de facteur intrinsèque (FI) de Castle. Cette glycoprotéine permet l'absorption de la vitamine B12 en la protégeant de la digestion intestinale. Le FI est sécrété par les glandes du fundus et du cardia de l'estomac.
Le diagnostic le plus typique associe une anémie macrocytaire, une baisse du taux sanguin de la vitamine B12 et la présence d'anticorps anti-facteur intrinsèque ou anti cellules pariétales de l'estomac. La numération formule sanguine montre une diminution du nombre de globules rouges qui peut tomber à des chiffres très bas (2,5x106 /mm3).
Le taux d'hémoglobine s'abaisse relativement moins, l'anémie étant macrocytaire, le taux globulaire d'hémoglobine est généralement compris entre 33 et 38 pico gramme. La concentration corpusculaire moyenne en hémoglobine (CCMH) est normale (soit de l'ordre de 34 %), sauf s'il y a une carence martiale associée (auquel cas il y a une baisse de la CCMH, = hypochromie). Le syndrome anémique et les maladies associés. L'anémie pernicieuse, par son début progressif autant que par son caractère hyperchrome, est étonnamment bien tolérée. Le sujet peut quelquefois exercer une activité professionnelle modérée avec un nombre de globules rouges de -4- l'ordre de 2,5 x 106 / mm3. Certains malades se présentent avec des chiffres encore beaucoup plus bas (un million). L'état général est remarquablement bien conservé. La température est subfébrile (37,5°C) et peut devenir nettement fébrile pendant les crises de déglobulisation. Le teint est pâle, mais avec une nuance sub ictérique. La rate est le plus souvent palpable (hyper bilirubinémie), sans être très grande. Le syndrome neurologique. Les neurones ont besoin de vitamine B12. Le syndrome neurologique fait fréquemment défaut au stade initial, mais ne tarde pas à se manifester à la longue. Les signes neurologiques les plus importants sont ceux qui dérivent de l'atrophie des cordons postérieurs et latéraux de la moelle épinière. On notera une combinaison, en proportions variables d'un cas à l'autre, des signes suivants: a) troubles moteurs (dans 25 % des cas) consistant soit en un syndrome spastique (rigidité spastique des membres inférieurs, augmentation des réflexes tendineux, signe de Babinski positif), soit en un syndrome pseudotabétique (ataxie à la marche, abolition des réflexes tendineux, signe de Romberg positif mais réflexes pupillaires normaux), b) troubles sensitifs avec (paresthésies des doigts et des orteils dans 80 à 90 % des cas, c) troubles sphinctériens, présents dans les cas les plus graves uniquement, (incontinence urinaire), d) troubles psychiques (troubles du caractère, hallucinations). dose insuffisante, la vitamine B12 fait facilement disparaître l'anémie sans agir sur le syndrome neurologique, dont le traitement requiert des doses plus importantes. Le syndrome digestif.
Au niveau de la bouche, on observe la glossite de Hunter dans 50 % des cas. C'est un signe précoce et important de l'anémie pernicieuse. La langue est lisse et brillante par suite de l'atrophie des papilles linguales. Elle porte souvent de petites érosions très douloureuses. Le malade se plaint de sensations de brûlure lorsque les aliments arrivent au contact de la langue. La glossite de Hunter ressemble à celle de l'asidérose mais en plus grave. -5- L'estomac est le siège d'une lésion importante, cause de la maladie: l'atrophie de la muqueuse, responsable de l'achylie et de l'anacidité chlorhydrique histamino-réfractaire. L'épreuve à l'histamine est toujours négative et, de ce fait, a une grande importance pour le diagnostic. La biopsie de la muqueuse gastrique confirme le diagnostic de gastrite atrophique. L'examen endoscopique gastriques era pratiqué systématiquement, moins pour objectiver l'atrophie de la muqueuse, qu'il montre mal, que pour le dépistage des polypes et du cancer gastrique dont la fréquence est très élevée dans cette affection. Aussi appelée cobalamines, la vitamine B12 est une vitamine hydrosoluble stockée dans l'organisme, qui participent à de nombreux processus dans l'organisme. Elle est indispensable à: a) la synthèse de neuromédiateurs, b) le maintien de l'intégrité du système nerveux, c) le métabolisme des cellules. La vitamine B12 a des propriétés antalgiques, antiallergiques et antidépresseurs. Elle est présente essentiellement dans les aliments d'origine animale (abats et poissons en particulier). L'apport journalier recommandé de la vitamine Bi2par l'Union européenne est de 2,5 pg. Une proportion de 1 à 5% est absorbée de façon passive indépendamment du facteur intrinsèque, à la base du fondement de la voie orale. Mise en oeuvre et essais de la composition pharmaceutique ou complé20 ment alimentaire L'invention est actuellement mise en oeuvre sous le nom de «HB12», dont le principe actif est l'hydroxocobalamine. Dans le cadre de l'invention, il est possible de faire une combinaison d'au moins 1mg de HB12 et l'extrait aqueux d'Hibiscus Sabdariffa ou d'Arthrospira platensis (Spiruline ou Spiruline 25 platensis) ou les feuilles de l'Alchornea cordifolia ou les trois produits en même temps. Formes galéniques Selon l'invention, la composition peut être présentée sous forme de comprimé ou gélule ou sirop, ou de solution buvable. Les hommes du métier connaissent 30 et utilisent différents excipients comme liants ou lubrifiants pour fabriquer les poudres, les granulés ou autres préparations. Des exemples d'excipients qui -6- peuvent être ainsi utilisés selon l'invention sont : le lactose, l'amidon, la dextrine, le phosphate de calcium, le carbonate de calcium, le silicate d'aluminium naturel ou synthétique, l'oxyde de magnésium, l'hydroxyde d'aluminium hydraté, le stéarate de magnésium, le bicarbonate de sodium.
D'autres excipients non cités ci-dessus mais qui conviennent également sont décrits dans le «Remington's Pharmaceutical Sciences» par E.W. Martin, et peuvent être utilisés selon l'invention. Dans ses différentes formulations, et par exemple celles mentionnées ci-dessus, la composition peut aussi être présentée en poudre pour dilution ou sirop. Cette poudre peut ne contenir que les principes actifs, et est obtenue par exemple par atomisation, ou séchage, ou lyophilisation à partir de l'extrait aqueux. Cette étude clinique soutient l'efficacité de l'hydroxocobalamine administrée par voie orale dans le traitement des déficits en vitamine B12 avec manifestations 15 neurologiques avec comme avantages pour les malades: 1- Éviter l'inconfort engendré par l'injection intramusculaire, 2- Réduire les contraintes financières (aide d'un personnel soignant), 3- Faciliter la prise du traitement dans un milieu rural (à distance d'une formation médicalisée), 20 4- Assurer une meilleure observance thérapeutique, 5- Assurer un traitement de la carence en cas de trouble de la crase qui est souvent associé à cette situation ou traitement anticoagulant contre-indiquant la voie intramusculaire. Protocole 25 L'hydroxocobalamine a été administrée par voie orale chez 30 patients atteints de l'anémie de Biermer avec manifestation neurologiques avec un taux sanguin de Vitamine B12 inférieur à 200 pg/ml à raison de 15000 pg par jour soit 5000 pg trois fois par jours pendant 10 jours. Puis les patients sont traités avec une dose unique de 15000 pg par mois au long cours. -7- Les dosages de la vitamine B12 sont ensuite effectués dans le sérum des malades avant l'administration de la vitamine B12 (jours 0), puis 10 jours après (J10), puis tous les 3 mois pendant 2 années. Les paramètres biochimiques et neurologiques ont été évalués avant le 5 traitement puis 10 jours après et tous les 3 mois pendant 2 ans. Statistiques Les résultats, montrés sur les figures annexées, sont rapportés en moyenne (M) de mesures plus l'écart type (M ± ET). L'analyse de la variance a une voie été effectuée suivi du test de Dunnett grâce au logiciel GraphPad Prism 5 10 (GraphPad Software, Inc. CA 92037 USA). -8- Résultats Les résultats obtenus sont les suivants : Figure 1: Effet de l'administration par voie orale de l'hydroxocobalamine sur l'augmentation de la concentration sanguine de la vitamine B12. L'administration par voie orale de la composition contenant l'hydroxocobalamine montre une augmentation rapide de la vitamine B12 dans les sérums des patients pour atteindre 1200 pg/ml. au bout de 10 jours. L'administration mensuelle de 15000 pg/mL permet de maintenir une concentration constante dans le sérum des patients à une valeur supérieure de 200 pg/mL.
10 Figure 2: Volume globulaire moyen (VGIVI) des hématies diminue dès l'administration de la préparation pour atteindre une normalisation au bout de 3 mois de traitement.
15 Figure 3: Régression des différents symptômes neurologiques après traitement oral de la préparation contenant de l'hydroxocobalamine (ataxie, paresthésie, déficit moteur, acuité visuelle). Photographie 1: IRM cérébrale séquence T2 en coupe axiale montrant des 20 hyper signaux juxta ventriculaires postérieurs en rapport avec la démyélinisation de la substance blanche secondaire au déficit de la vitamine B12. Photographie 2: A): IRM séquence T2 en coupe sagittale montrant un hyper 25 signal médullaire cervical étendu chez un patient souffrant d'un syndrome de compression médullaire par déficit en vitamine B12. B): IRM séquence T2 en coupe axiale montrant un hyper signal des deux cordons latéraux montrant la souffrance des faisceaux de la motricité et de la sensibilité chez le même patient.
Claims (6)
- REVENDICATIONS1. Composition comprenant l'Hydroxocobalamine pour son utilisation dans 5 le traitement par voie orale du déficit en vitamine B12 et les maladies associées.
- 2. Composition comprenant de l'Hydroxocobalamine pour son utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que la cette composition est associée avec au moins un extrait de l'Hibiscus Sabdariffa et/ou de l'Alchornea cordifolia. 10
- 3. Composition comprenant de l'Hydroxocobalamine pour son utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que cette composition est associée à l'Arthrospira platensis (spiruline platensis).
- 4. Composition comprenant de l'Hydroxocobalamine pour son utilisation selon la revendication 1 à 3, pour son utilisation en tant que médicament 15 utilisable par voie orale pour le traitement du déficit en vitamine B12 et les maladies associées comme l'anémie, l'ataxie, la paresthésie, le déficit moteur et l'acuité visuelle.
- 5. Composition comprenant de l'Hydroxocobalamine pour son utilisation selon la revendication 1 à 3, pour son utilisation en tant que complément 20 alimentaire utilisable par voie orale contre le déficit en vitamine B12 et ses conséquences comme l'ataxie, la paresthésie, le déficit moteur l'anémie et l'acuité visuelle.
- 6. Composition pour son utilisation selon la revendication 1 à 3, caractérisée en ce que la composition soit sous forme de gélules ou de 25 comprimés ou sirop, ou de solution buvable comprenant au moins 1mg hydroxocobolamine.
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