BR112017019653B1 - Composto de formula i e composição farmaceutica - Google Patents

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Abstract

a presente invenção fornece compostos de fórmula (i) e sais farmaceuticamente aceitável dos mesmos (i) em que x1, x2, x3, y1, y2, r1, r2 e r3 são como definidos no relatório descritivo, processos para sua preparação, composições farmacêuticas que os contêm e seu uso em terapia.

Description

Campo Técnico
[001] A presente invenção refere-se a derivados de piridila e pirimidinila, processos para a sua preparação, composições farmacêuticas que os contêm e seu uso em terapia. Em particular, a invenção se refere a compostos e composições que são capazes de diminuir a atividade da enzima HIF prolil hidroxilase (HPH), também referida como proteína do domínio da prolil hidroxilase (PHD), aumentando assim a estabilidade e/ou atividade e/ou níveis de fator induzível de hipoxia (HIF) e/ou alterando outras reações induzidas pela hipoxia independentemente de HIF.
Antecedentes da Invenção
[002] O HIF medeia mudanças na expressão gênica em resposta a alterações na concentração de oxigênio celular. O HIF é um heterodímero com uma subunidade regulada por oxigênio (HIF-α) e uma subunidade expressa constitutivamente (HIF-β). Em células com oxigênio adequado, o HIF-α é hidroxilado em resíduos de prolina conversada por pró-hidroxilase (PHD), resultando em sua rápida degradação. Em células com oxigênio inadequado (hipoxia), há uma rápida acumulação de HIF-α o que desencadeia um aumento da glicólise para compensar a perda de energia devido à redução da fosforilação oxidativa e a elevação da eritropoiese e angiogênese para conseguir uma utilização de oxigênio mais eficiente. Outras vias de sinalização independentes de HIF também respondem à hipoxia e contribuem para o aumento da disponibilidade de oxigênio. A PHD existe em três isoformas referidas como PHD1, PHD2 e PHD3 que funcionam como sensores de oxigênio e na regulação do metabolismo celular em resposta ao conteúdo de teor nas células. Devido ao papel central de PHD na detecção de oxigênio, espera-se que os inibidores de PHD sejam úteis no tratamento de distúrbios cardiovasculares, como eventos isquêmicos, distúrbios hematológicos como anemia, distúrbios pulmonares, distúrbios cerebrais e distúrbios renais.
[003] Estudos usando camundongos knockout geneticamente engenehriados ou siRNA identificaram que as três isoformas de PHD diferem na forma como eles regulam HIF. Parece que os inibidores de PHD com um perfil de atividade que mostra seletividade em relação ao PHD1 podem ser mais vantajosos, pois os efeitos colaterais indesejados podem resultar da inibição significativa de PHD2.
[004] O Documento de Patente 1 descreve certos compostos derivados de triazolopirimidina que se diz serem úteis como agentes de controle de pragas.
[005] O Documento de Patente 2 descreve certos compostos derivados de piridil-triazolopirimidina que se diz serem úteis como agentes de controle de organismos prejudiciais.
[006] O Documento de Patente 3 descreve compostos de triazolopirimidina que se diz serem úteis para o tratamento da inibição do crescimento de células tumorais cancerígenas e doenças associadas.
[007] O Documento de Patente 4 descreve certos compostos de triazolopirimidina que se diz serem úteis como agentes ansiolíticos.
[008] Os documentos de não Patente 1 e 2 descrevem os compostos de triazolopirimidina.
Lista de Documentos Documentos de Patente
[009] Documento de Patente 1: WO2010/018868
[0010] Documento de Patente 2: WO2010/018853
[0011] Documento de Patente 3: WO02/02563
[0012] Documento de Patente 4: US4209621
Documentos de não Patente
[0013] Documento de não Patente 1: Aurora Screening Library, Janeiro de 2015 Cat. K08. 258. 458
[0014] Documento de não Patente 2: Ambinter Stock Screening Collection Setembro de 2014 Cat. Amb11195313 (Cas Reg. N°. 1223747-97-4)
Sumário da Invenção Problemas a Serem Resolvidos pela Invenção
[0015] Existe uma necessidade de tratamento das condições acima e outros aqui descritos com compostos que são inibidores de PHD. A presente invenção proporciona inibidores de PHD.
Meios de Solução dos Problemas
[0016] Em conformidade com a presente invenção é fornecido um composto de fórmula (I) em que X1X2X3 e Y1 cada um representa independentemente C, CH ou N, desde que (i) pelo menos um de X1X2X3 e Y1 represente N, e (ii) se Y1 representa N, então, X3 representa C; R1 representa hidrogênio, halogênio, C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquilC1-C6 alcóxiC1-C6 alquila, C1-C6 hidroxialquila, -OR4, -SR4, - C(O)R4, -C(O)OR4, -(CH2)mNHC(O)R4, -(CH2)mNHC(O)OR4-NHC(O)NHR4, 4 56 56 56 -NHSO2R , -C(O)NR R , -(CH2)mNR R , -SO2NR R ou uma heterociclila de 4 a 9 membros (não substituído ou substituído por pelo menos um substituinte selecionado independentemente de oxo, C1-C6 alquila, C1-C6 alquilcarbonila, C1-C6 alcóxi C3-C6 cicloalquil C1-C6 alcoxicarbonila, -(CH2)pNR7R8 e C(O)NR7R8); m é 0 ou 1; p é 0 ou 1; R4 representa hidrogênio, C1-C6 alquila (não substituída ou substituída por pelo menos um substituinte selecionado independentemente de halogênio, hidroxila, C1-C6 haloalquil C1-C6 alcóxi C3-C6 cicloalquil C6-C10 arila, NR9R10, oxetanila, oxolanila e oxanila), C3-C6 cicloalquila (não substituída ou substituída por pelo menos um substituinte selecionado independentemente de halogênio, ciano e C1-C6 alquila), C6-C10 arila ou uma heterociclila de 4 a 7 membros (não substituído ou substituído por pelo menos um C1-C6 alquil); R5 e R6 cada um independentemente representa hidrogênio, C1-C6 alquila (não substituída ou substituída por pelo menos um substituinte selecionado independentemente de halogênio, hidroxila, C1-C6 alcóxi C3-C6 cicloalquila, NR11R12, C6-C10 arila, heteroarila de 5 a 10 membros e heterociclila de 4 a 7 membros, sendo cada um dos substituintes arila, heteroarila e heterociclil opcionalmente substituídos por pelo menos um substituinte selecionado independentemente de halogênio, oxo, C1-C6 alquila, C1C6 alcóxi C1-C6 alcoxicarbonila e fenila), C1-C6 alquilcarbonila, C3-C6 cicloalquil C6-C10 arila, heteroarila de 5 a 10 membros, heterociclila de 4 a 7 membros, sendo cada um dos grupos arila, heteroarila e heterociclil opcionalmente substituídos por pelo menos um substituinte selecionado independentemente de halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi e C1-C6 alquilcarbonil ou R5 e R6 podem em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formar um anel heterocíclico saturado de 4 a 7 membros não substituído ou substituído por pelo menos um substituinte independentemente selecionado de halogênio, hidroxila, oxo e C1-C6 alcóxi; R7 e R8 cada um representa independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-C6 alquila ou C3-C6 cicloalquila ou R7 e R8 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico saturado de 4 a 7 membros opcionalmente substituído por pelo menos um substituinte independentemente selecionado de halogênio, hidroxila, oxo e C1-C6 alcóxi; R9 e R10 cada um representa independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-C6 alquila ou C3-C6 cicloalquila ou R9 e R10 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico saturado de 4 a 7 membros opcionalmente substituído por pelo menos um substituinte independentemente selecionado de halogênio, hidroxila, oxo e C1-C6 alcóxi; R11 e R12 cada um representa independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-C6 alquila ou C3-C6 cicloalquila; Y2 representa C ou N; quando Y2 representa C, R2 representa um átomo de hidrogênio ou de halogênio ou um grupo1-C3 alquila ou amino (NH2); quando Y2 representa N, R2 está ausente; R3 representa um grupo de fórmula (II) a (VIII) em que nas fórmulas (II) a (VIII), n é 0 ou um número inteiro de 1 a 4, Z representa CH ou N,Ra representa halogênio, ciano, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila ou C3-C6 cicloalquila, cada um de Rb, Rc, Rd e Re independentemente representa hidrogênio, halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi C1-C6 haloalquil C3-C6 cicloalquila ou NR13R14, e cada Rf independentemente representa halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi C1-C6 haloalquil C3-C6 cicloalquila ou NR13R14; e R13 e R14 cada um representa independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-C6 alquila ou C3-C6 cicloalquila ou R13 e R14 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico saturado de 4 a 7 membros opcionalmente substituído por pelo menos um substituinte independentemente selecionado de halogênio, hidroxila, oxo e C1-C6 alcóxi; desde que X1X2 e Y1 represente N, X3 represente C, Y2 represente C, R1 e R2 ambos represente hidrogênio, R3 represente um grupo de fórmula (II) e Ra represente flúor ou cloro, então pelo menos um de Rb, Rc, Rd e Reé diferente de um átomo de hidrogênio; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0017] No contexto do presente relatório descritivo, salvo indicação em contrário, um grupo substituinte "alquila", "alquenila" ou "alquinila" ou uma porção "alquila", "alquenila" ou "alquinila" em um grupo substituinte pode ser linear ou ramificado.
[0018] Exemplos de grupos/porções C1-C6 alquil incluem metila, etila, propila, 2-metil-1-propila, 2-metil-2-propila, 2-metil-1-butila, 3- metil-1-butila, 2-metil-3-butil 2,2-dimetil-1-propila, 2-metil-pentila, 3- metil-1-pentila, 4-metil-1-pentila, 2-metil-2-pentila, 3-metil-2-pentila, 4- metil-2-pentila, 2,2-dimetil-1-butila, 3,3-dimetil-1-butila, 2-etil-1-butila, n-butila, terc-butila, n-pentila e n-hexila.
[0019] Um grupo substituinte "alquenila" ou uma porção alquenil em um grupo substituinte se refere a um grupo ou porção alquil insaturado possuindo uma ou mais ligações duplas carbono-carbono. Exemplos de grupos/porções C2-C6 alquenil incluem etenila, propenila, 1-butenila, 2-butenila, 1-pentenila, 1-hexenila, 1,3-butadienila, 1,3- pentadienila, 1,4-pentadienila e 1,4-hexadienila.
[0020] Um grupo substituinte "alquinila" ou uma porção alquinil em um grupo substituinte se refere a um grupo ou porção alquil insaturado possuindo uma ou mais ligações triplas carbono-carbono. Exemplos de C2-C6 alquinil incluem etinila, 2-propinila, 1-butinila, 2-butinila, 1- pentinila e 1-hexinila.
[0021] Um grupo substituinte "cicloalquila" ou uma porção "cicloalquila" em um grupo substituinte se refere a um anel hidrocarbil saturado contendo, por exemplo, de 3 a 8 átomos de carbono, exemplos dos quais incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclo-hexila.
[0022] Um grupo substituinte "haloalquila" ou uma porção "haloalquila" em um grupo substituinte se refere a um grupo ou porção alquil em que um ou mais, por exemplo, um, dois, três, quatro ou cinco átomos de hidrogênio são substituídos independentemente por átomos de halogênio, isto é, por átomos de flúor, cloro, bromo ou iodo. Exemplos de grupos/porções haloalquil incluem fluorometila, difluorometila, trifluorometila e 2,2,2-trifluoroetila.
[0023] Um grupo substituinte "hidroxialquila" ou uma porção "hidroxialquila" em um grupo substituinte se refere a um grupo ou porção alquil em que um ou mais, por exemplo, um, dois ou três átomos de hidrogênio são substituídos por grupos hidroxila, exemplos dos quais incluem -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, - CH(OH)CH2OH, -CH2CH(OH)CH2OH, -CH(CH3) OH e -CH(CH2OH)2.
[0024] O termo "oxo" se refere a um átomo de oxigênio ligado duplamente ao átomo de carbono ao qual está ligado para formar o carbonila de uma cetona ou aldeído.
[0025] O termo "halogênio" inclui flúor, cloro, bromo e iodo.
[0026] Um grupo substituinte "heterociclila" ou uma porção "heterociclila" em um grupo substituinte se refere a um sistema de anel de 4 a 9 membros que pode ser monocíclico ou bicíclico (em que os dois anéis são fundidos, com ponte ou espiro), em que o sistema de anel é saturado e contém de 1 a 4 heteroátomos de anel independentemente selecionados de, nitrogênio, oxigênio e enxofre. Deve ser entendido que um grupo/porção heterociclil pode ser ligado ao resto da molécula através de qualquer átomo de carbono ou nitrogênio do anel apropriado. Os exemplos de grupos heterocíclicos incluem azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, oxazolidinila, oxetanila, oxolanil (tetra-hidrofuranila), oxanil (tetra- hidropiranila), pirazolidinila, oxazolidinila, imidazolidinila, tiazolidinila, dioxolanila, 1,4-dioxanila, 1,4-diazepanila, azepanila, azabicicl[3.2.1] octila, azabiciclil[2.2.1]heptanila, azaspiro[3.5]nonanila, 2,6- diazaspiro[3.3]heptanila, 2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptanila e oxaspiro[4.4]nonanila.
[0027] Um grupo substituinte "arila" ou uma porção "arila" em um grupo substituinte se refere a um anel hidrocarboneto aromático monocíclico ou bicíclico, exemplos dos quais incluem fenila e naftila.
[0028] Um grupo substituinte "heteroarila" ou uma porção "heteroarila" em um grupo substituinte se refere a um grupo aril no qual de 1 a 4 átomos de carbono do anel são substituídos por heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre. O grupo/porção heteroaril pode ser ligado ao resto da molécula através de qualquer átomo de carbono ou anel de nitrogênio do anel adequado. Exemplos de grupos heteroaril incluem pirrolila, imidazolila, pirazolila, triazoloila, tetrazolila, piridinila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, triazinila, tienila, furila, furazanila, oxazolila, tiazolila, oxadiazolila, isotiazolila, isoxazolila, tiadiazolila, tetrazinila, quinoxalinila, benzotiazolila, benzoxazolil quinolinila, quinazolinila, indolila, 7-azaindolila, indolizinila, indazolila, imidazo[1,2-a]piridinila, 1,3-tiazol[5,4-b]piridinila, 1,3-tiazol[5,4-c]piridinila e 7H-pirrol[2,3- d]pirimidinila.
[0029] Para evitar dúvidas, em relação aos grupos heterociclila, arila e heteroarila, deve entender-se que a invenção não engloba quaisquer estruturas de anel instáveis ou quaisquer ligações OO, OS ou SS e que se o grupo heterocíclico, arila ou heteroaril for substituído, o substituinte pode estar ligado a qualquer átomo de anel adequado.
[0030] Quando qualquer de R5 e R6, ou R7 e R8, ou R9 e R10, ou R13 e R14, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico saturado de 4 a 7 membros, o anel heterocíclico pode conter um ou mais (por exemplo, um ou dois) outros heteroátomos do anel (por exemplo, átomos de nitrogênio, oxigênio ou enxofre) em adição ao átomo de nitrogênio ao qual R5 e R6, ou R7 e R8, ou R9 e R10, ou R13 e R14, estão ligados. No entanto, será apreciado que a invenção não abrange quaisquer estruturas de anel instáveis ou quaisquer ligações O-O, O-S ou S-S. Se um substituinte estiver presente no anel, ele pode estar ligado a qualquer átomo de anel adequado. Exemplos de tais anéis heterocíclicos incluem azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila, piperazinila, azepanila e 1,4-oxazepanila.
[0031] Para os propósitos da presente invenção, onde uma combinação de porções é referida como um grupo, por exemplo, alcoxialquila, alquilcarbonil ou, alcoxicarbonila, a última unidade mencionada contém o átomo pelo qual o grupo está ligado ao resto da molécula. Um exemplo de um grupo alcoxialquil é 3-metoxipropil (- CH2CH2CH2OCH3).
[0032] Quando qualquer grupo ou porção química na fórmula (I) é descrito como sendo opcionalmente substituído, será apreciado que o grupo ou porção pode ser não substituído ou substituído por um ou mais dos substituintes especificados. Será apreciado que o número e a natureza dos substituintes serão selecionados a fim de evitar combinações estericamente indesejáveis.
[0033] X1X2X3 e Y1 cada um representa independentemente C, CH ou N, desde que (i) pelo menos um de X1X2X3 e Y1 represente N, e (ii) se Y1 representa N, então X3 representa C.
[0034] Em uma modalidade da invenção, pelo menos dois de X1X2X3 e Y1 representam N. Por exemplo, X1 e X2 ambos representam N, X3 representa C e Y1 representa CH.
[0035] Em outra modalidade, pelo menos três de X1X2X3 e Y1 representam N. Por exemplo, cada um de X1X2 e Y1 representa N e X3 representa C. R1 representa um dos seguintes grupos: hidrogênio, halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo ou iodo), C1-C6, ou C1-C4, ou C1-C2 alquila, C3-C6 ou C3-C5 cicloalquila C1-C6 alcóxiC1-C6 alquila (por exemploC1-C3 alcóxiC1-C6 alquila ou C1-C3 alcóxiC1-C4 alquila) C1-C6, ou C1-C4, ou C1-C2 hidroxialquila - OR4, - SR4, - C(O)R4, - C(O)OR4, - (CH2)mNHC(O)R4, - (CH2)mNHC(O)OR4, - NHC(O)NHR4, - NHSO2R4, - C(O)NR5R6, - (CH2)mNR5R6, - SO2NR5R6, ou uma heterociclila de 4 a 5, 6, 7, 8 ou 9 membros que é ou não substituído ou é substituído por pelo menos um substituinte (por exemplo, um, dois, três ou quatro substituintes) selecionados independentemente entre oxo, C1-C6, ou C1-C4, ou C1-C2 alquila,C1-C6, ou C1-C4, ou C1-C2 alquilcarbonila, C1-C6, ou C1-C4, ou C1-C2 alcóxi C3C6 cicloalquila C1-C6, ou C1-C4, ou C1-C2 alcoxicarbonila, -(CH2)pNR7R8 e C(O)NR7R8.
[0036] Em uma modalidade da invenção, R1 representa: hidrogênio, flúor ou cloro, C1-C4, ou C1-C3, ou C1-C2 alquila, C3-C5 cicloalquila, C1-C2 alcóxiC1-C2 alquila, C1-C2 hidroxialquila, - OR4, - SR4, - C(O)R4, - C(O)OR4, - (CH2)mNHC(O)R4, - (CH2)mNHC(O)OR4, - NHC(O)NHR4, - NHSO2R4, - C(O)NR5R6, - (CH2)mNR5R6, - SO2NR5R6, ou uma heterociclila de 4 a 5, 6, 7, 8 ou 9 membros compreendendo um ou dois heteroátomos do anel independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre que é não substituído ou substituído por pelo menos um substituinte (por exemplo, um, dois, três ou quatro substituintes) selecionados independentemente de oxo, C1-C4, ou C1-C3, ou C1-C2 alquila,C1-C2 alquilcarbonila, C1-C2 alcóxi, C3-C5 cicloalquila, C1-C4, ou C1-C3, ou C1-C2 alcoxicarbonila, - (CH2)pNR7R8 e C(O)NR7R8.
[0037] Em uma outra modalidade da invenção, R1 representa: hidrogênio, cloro, metila, ciclopropila, metoximetila, hidroximetila, -OR4, -SR4, -C(O)R4, -C(O)OR4, -(CH2)mNHC(O)R4, -(CH2)mNHC(O)OR4, -NHC(O)NHR4, -NHSO2R4, -C(O)NR5R6, -(CH2)mNR5R6, -SO2NR5R6, ou uma heterociclila de 4 a 5, 6, 7, 8 ou 9 membros compreendendo um ou dois heteroátomos do anel independentemente selecionados a partir de nitrogênio e oxigênio que é ou não substituído ou é substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados de oxo, C1-C4, ou C1-C3, ou C1-C2 alquil (por exemplo, metila, etila, n-propila ou n-butila), C1-C2 alquilcarbonila, C1-C2 alcóxi, ciclopropila, C1-C4, ou C1-C3, ou C1-C2 alcoxicarbonil (por exemplo tert- butiloxicarbonila), -(CH2)pNR7R8 e C(O)NR7R8.
[0038] Em um aspecto da invenção, o grupo heterociclil R1 é selecionado de azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, oxazolidinila, piperazinila, azaspiro[3.5]nonanila, 2-oxa-6- azaspiro[3.3]heptanila e 2,6-diazaspiro[3.3]heptanila.
[0039] R4 representa hidrogênio, C1-C6, ou C1-C4, ou C1-C2 alquila (não substituída ou substituída por pelo menos um substituinte, por exemplo um, dois, três ou quatro substituintes, selecionados independentemente de halogênio, hidroxila, C1-C6, ou C1-C4, ou C1-C2 haloalquila C1-C6, ou C1-C4, ou C1-C2 alcóxi C3-C6 ou C3-C5 cicloalquil C6-C10 arila, NR9R10, oxetanila, oxolanila e oxanila), C3-C6 cicloalquila (não substituída ou substituída por pelo menos um substituinte, por exemplo um, dois, três ou quatro substituintes, independentemente selecionados de halogênio, ciano e C1-C6, ou C1-C4, ou C1-C2 alquila), C6-C10 arila ou uma heterociclila de 4 a 7 membros (não substituído ou substituído por pelo menos um, por exemplo, um, dois, três ou quatro grupos C1-C6, ou C1-C4, ou C1-C2 alquil independentemente selecionados).
[0040] Em uma modalidade da invenção, R4 representa hidrogênio, C1-C4, ou C1-C3, ou C1-C2 alquila (não substituída ou substituída por pelo menos um substituinte, por exemplo um, dois, três ou quatro substituintes, selecionados independentemente entre flúor, cloro, hidroxila, trifluorometila, C1-C2 alcóxi, ciclopropila, fenila, NR9R10, oxetanila, oxolanila e oxanila), C3-C5 cicloalquilo (não substituído ou substituído por pelo menos um substituinte, por exemplo, um, dois, três ou quatro substituintes, independentemente selecionados a partir de flúor, cloro, ciano e C1-C2 alquila), fenila ou uma heterociclila de 4 a 7 membros (não substituído ou substituído por pelo menos um, por exemplo, um, dois, três ou quatro grupos C1-C6, ou C1-C4, ou C1-C2 alquil independentemente selecionados).
[0041] Em um aspecto da invenção, o R4 grupo heterociclil representa uma heterociclila de 4 a 6 membros compreendendo um ou dois heteroátomos do anel independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em um aspecto preferido, o heterociclilo de 4 a 6 membros compreende um único átomo de nitrogênio do anel ou um átomo de oxigênio de um único anel, exemplos dos quais incluem pirrolidinilo, oxetanila, oxolanila e oxanila.
[0042] Em uma outra modalidade da invenção, R4 representa hidrogênio, C1-C3 alquila (não substituída ou substituída por pelo menos um substituinte, por exemplo, um, dois ou três substituintes, selecionados independentemente entre flúor, hidroxila, trifluorometila, C1-C2 alcóxi, ciclopropila, fenila, NR9R10, oxetanila, oxolanila e oxanila), C3-C4 cicloalquila (não substituída ou substituída por pelo menos um substituinte, por exemplo, um ou dois substituintes, independentemente selecionados de flúor, ciano e C1-C2 alquila), fenila ou uma heterociclila de 4 a 6 membros (não substituído ou substituído por um ou dois grupos C1-C6 alquila, particularmente metila, que podem ser iguais ou diferentes). R5 e R6 cada um representa independentemente hidrogênio, C1 a C2, C3, C4, C5 ou C6 alquila (não substituída ou substituída por pelo menos um substituinte, por exemplo um, dois, três ou quatro substituintes, selecionados independentemente de halogênio, hidroxila, C1-C6, ou C1-C4, ou C1-C2 alcóxi C3-C6 cicloalquila, NR11R12, C6-C10 arila, heteroarila de 5 a 6, 7, 8, 9 ou 10 membros e heterociclila de 4 a 6 ou 7 membros, sendo cada um dos substituintes arila, heteroarila e heterociclil opcionalmente substituídos por pelo menos um substituinte, por exemplo, um, dois, três ou quatro substituintes, independentemente selecionados de halogênio, oxo, C1C6, ou C1-C4, ou C1-C2 alquila, C1-C6, ou C1-C4, ou C1-C2 alcóxi C1-C6, ou C1-C4, ou C1-C2 alcoxicarbonila e fenila), C1-C6, ou C1-C4, ou C1-C2 alquilcarbonila C3-C6 cicloalquila C6-C10 arila heteroarila de 5 a 6, 7, 8, 9 ou 10 membros, heterociclila de 4 a 6 ou 7 membros, cada um dos grupos arila, heteroarila e heterociclila (grupos (v), (vi) e (vii) acima) sendo opcionalmente substituído por pelo menos um substituinte, por exemplo, um, dois, três ou quatro substituintes, selecionados independentemente de halogênio, C1-C6, ou C1-C4, ou C1-C2 alquila, C1-C6, ou C1-C4, ou C1-C2 alcóxi e C1-C6, ou C1-C4, ou C1-C2 alquilcarbonila, ou R5 e R6 podem, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formar um anel heterocíclico saturado de 4 a 6 ou 7 membros não substituído ou substituído por pelo menos um substituinte, por exemplo, um, dois, três ou quatro substituintes, selecionados independentemente de halogênio, hidroxila, oxo e C1-C6, ou C1-C4, ou C1-C2 alcóxi.
[0043] Em um aspecto da invenção, os grupos ou porções R5 ou R6 heteroaril são anéis monocíclicos de 5 a 6 membros compreendendo um ou dois heteroátomos do anel independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre.
[0044] Em outro aspecto, os grupos ou porções R5 ou R6 de heteroaril são anéis monocíclicos de 5 a 6 membros compreendendo um ou dois átomos de nitrogênio do anel, exemplos dos quais incluem imidazolila, pirazolila, piridazinila e pirimidinila.
[0045] Em um outro aspecto da invenção, os grupos ou porções R5 ou R6 heterocíclicos são anéis monocíclicos de 4 a 6 membros compreendendo um ou dois heteroátomos do anel independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre.
[0046] Ainda em outro aspecto, os grupos ou porções R5 ou R6 heterocíclicos são anéis monocíclicos de 4 a 6 membros compreendendo um ou dois heteroátomos do anel independentemente selecionados de nitrogênio e oxigênio, exemplos dos quais incluem azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, oxetanila, oxolanila e oxanila.
[0047] Em uma modalidade, R5 e R6 cada um representa independentemente hidrogênio, C1 a C2, C3, C4 ou C5 alquila (não substituída ou substituída por pelo menos um substituinte, por exemplo um, dois, três ou quatro substituintes, selecionados independentemente entre flúor, cloro, hidroxila, C1-C2 alcóxi, ciclopropila, NR11R12, fenila, heteroarila de 5 a 6, 7, 8, 9 ou 10 membros e heterociclila de 4 a 6 membros, sendo cada um dos substituintes arila, heteroarila e heterociclila opcionalmente substituídos por pelo menos um substituinte, por exemplo um, dois, três ou quatro substituintes, selecionados independentemente de flúor, cloro, oxo, C1-C2 alquila, C1-C2 alcóxi C1-C4, ou C1-C2 alcoxicarbonila e fenila), C1-C2 alquilcarbonila, ciclopropila, fenila, heteroarila de 5 a 6, 7, 8, 9 ou 10 membros, heterociclila de 4 a 6 membros, cada um dos grupos arila, heteroarila e heterociclila (grupos (v), (vi) e (vii) acima) sendo opcionalmente substituído por pelo menos um substituinte, por exemplo, um, dois, três ou quatro substituintes, independentemente selecionados de flúor, cloro, C1-C2 alquila, C1-C2 alcóxi e C1-C2 alquilcarbonila.
[0048] Em uma modalidade, R5 e R6 cada um representa independentemente hidrogênio, C1 a C2, C3, C4 ou C5 alquila (não substituída ou substituída por pelo menos um substituinte, por exemplo um, dois, três ou quatro substituintes, selecionados independentemente entre flúor, hidroxila, metóxi, ciclopropila, NR11R12, fenila, heteroarila de 5 a 6 membros e heterociclila de 4 a 6 membros, sendo cada um dos substituintes arila, heteroarila e heterociclil opcionalmente substituídos por pelo menos um substituinte, por exemplo, um, dois, três ou quatro substituintes, selecionados independentemente de flúor, cloro, oxo, metila, metóxi, C1-C4 alcoxicarbonila e fenila), metilcarbonila, ciclopropila, fenila, heteroarila de 5 a 6 membros, heterociclila de 4 a 6 membros, cada um dos grupos arila, heteroarila e heterociclila (grupos (v), (vi) e (vii) acima) sendo opcionalmente substituído por pelo menos um substituinte, por exemplo, um, dois, três ou quatro substituintes independentemente selecionados de metila, metóxi e C1-C2 alquilcarbonila.
[0049] Em uma modalidade alternativa, R5 e R6 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico saturado de 4 a 6 membros não substituído ou substituído por pelo menos um substituinte, por exemplo, um, dois, três ou quatro substituintes, independentemente selecionados de flúor, cloro, hidroxila, oxo e C1-C2 alcóxi.
[0050] Em um aspecto, o anel heterocíclico saturado pode conter um heteroátomo de anel único (sendo o átomo de nitrogênio ao qual R5 e R6 são ligados).
[0051] Em um segundo aspecto, o anel heterocíclico saturado pode conter um segundo heteroátomo do anel selecionado de nitrogênio ou oxigênio.
[0052] Em uma outra modalidade, R5 e R6 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel azetidinila ou pirrolidinila opcionalmente substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados de flúor, hidroxila e metóxi.
[0053] Em ainda uma outra modalidade, R5 e R6 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel azetidinil substituído por um grupo metóxi.
[0054] R7 e R8 cada um representa independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-C6, ou C1-C4, ou C1-C2 alquila ou C3-C6 cicloalquila ou R7 e R8 podem, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formar um anel heterocíclico saturado de 4 a 7 membros opcionalmente substituído por pelo menos um substituinte (por exemplo, um, dois, três ou quatro substituintes) selecionados independentemente de halogênio, hidroxila, oxo e C1-C6, ou C1-C4, ou C1-C2 alcóxi.
[0055] Em um aspecto, o anel heterocíclico saturado pode conter um heteroátomo de anel único (sendo o átomo de nitrogênio ao qual R7 e R8 são ligados).
[0056] Em um segundo aspecto, o anel heterocíclico saturado pode conter um segundo heteroátomo do anel selecionado de nitrogênio ou oxigênio.
[0057] Em uma modalidade, R7 e R8 cada um representa independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-C6, ou C1-C4, ou C1-C2 alquila, particularmente grupo metila.
[0058] Em uma outra modalidade, R7 e R8 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel de pirrolidinil que é não substituído ou substituído como descrito anteriormente aqui.
[0059] R9 e R10 cada um representa independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-C6, ou C1-C4, ou C1-C2 alquila ou C3-C6 cicloalquila ou R9 e R10 podem, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formar um anel heterocíclico saturado de 4 a 6 ou 7 membros opcionalmente substituído por pelo menos um substituinte (por exemplo, um, dois, três ou quatro substituintes) selecionados independentemente de halogênio, hidroxila, oxo e C1-C6, ou C1-C4, ou C1-C2 alcóxi.
[0060] Em um aspecto, o anel heterocíclico saturado pode conter um heteroátomo de anel único (sendo o átomo de nitrogênio ao qual R9 e R10 são ligados).
[0061] Em um segundo aspecto, o anel heterocíclico saturado pode conter um segundo heteroátomo do anel selecionado de nitrogênio ou oxigênio.
[0062] Em uma modalidade, R9 e R10 cada um representa independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo1-C6, ou C1C4, ou C1-C2 alquila. Em uma outra modalidade, R9 e R10 ambos representam um grupo metila.
[0063] Em uma outra modalidade, R9 e R10 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico saturado de 4 a 6 membros (por exemplo azetidinila, pirrolidinila ou piperidinil) opcionalmente substituído por pelo menos um substituinte (por exemplo, um, dois, três ou quatro substituintes) independentemente selecionados de flúor, cloro, hidroxila, oxo e C1-C2 alcóxi.
[0064] Em ainda uma outra modalidade, R9 e R10 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico saturado de 4 a 6 membros (por exemplo azetidinila, pirrolidinila ou piperidinil) opcionalmente substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados de flúor, cloro, hidroxila, oxo e metóxi, em particular oxo.
[0065] R11 e R12 cada um representa independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-C6, ou C1-C4, ou C1-C2 alquila ou C3-C6 cicloalquila.
[0066] Em uma modalidade, R11 e R12 cada um representa independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo1-C6, ou C1C4, ou C1-C2 alquila. Em uma outra modalidade, R11 e R12 ambos representam um grupo metila.
[0067] Em uma modalidade da invenção, Y2 representa C e R2 representa um átomo de hidrogênio ou de halogênio (por exemplo, flúor ou cloro) ou um grupo C1-C3 alquil (por exemplo metil) ou amino (NH2).
[0068] Em outra modalidade, Y2 representa C e R2 representa um átomo de hidrogênio ou de flúor ou um grupo metila ou amino.
[0069] Em uma modalidade da invenção, Y2 representa N e R2 está ausente.R3 representa um grupo de fórmula (II) a (VIII) em que nas fórmulas (II) a (VIII), n é 0 ou um número inteiro 1, 2, 3 ou 4, Z representa CH ou N,Ra representa halogênio, ciano, C1C6, ou C1-C4, ou C1-C2 alquila, C2-C6 ou C2-C4 alquenila, C2-C6 ou C2C4 alquinila ou C3-C6 cicloalquila, cada um de Rb, Rc, Rd e Re independentemente representa hidrogênio, halogênio, C1-C6, ou C1-C4, ou C1-C2 alquila, C1-C6, ou C1-C4, ou C1-C2 alcóxi C1-C6, ou C1-C4, ou C1-C2 haloalquil C3-C6 cicloalquila ou NR13R14, e cada Rf independentemente representa halogênio, C1-C6, ou C1-C4, ou C1-C2 alquila, C1-C6, ou C1-C4, ou C1-C2 alcóxi C1-C6, ou C1-C4, ou C1-C2 haloalquil C3-C6 cicloalquila ou NR13R14.
[0070] Será apreciado que se houver mais de um substituinte NR13R14 presente em qualquer das fórmulas (II) a (VIII), podem ser iguais ou diferentes.
[0071] Em uma modalidade da invenção, Ra representa halogênio, ciano ou C2-C6 ou C2-C4 alquinila.
[0072] Em uma outra modalidades, Ra representa flúor, cloro, ciano ou C2-C4 alquinila.
[0073] Em ainda uma outra modalidade, Ra representa cloro, ciano ou etinila.
[0074] Em uma modalidade da invenção, cada um de Rb, Rc, Rd e Re independentemente representa hidrogênio, halogênio, C1-C2 alquila, C1-C2 alcóxi C1-C2 haloalquil (por exemplo trifluorometil) ou NR13R14.
[0075] Em uma outra modalidade, cada um de Rb, Rc, Rd e Re representa independentemente hidrogênio, flúor, cloro, bromo, C1-C2 alquila, metóxi, trifluorometila ou NR13R14.
[0076] Em uma modalidade da invenção, cada Rf independentemente representa halogênio, C1-C2 alquila, C1-C2 alcóxi C1-C2 haloalquil (por exemplo trifluorometil) ou NR13R14.
[0077] Em uma outra modalidade, cada Rf representa independentemente flúor, cloro, bromo, C1-C2 alquila, metóxi, trifluorometila ou NR13R14.
[0078] Em uma outra modalidade, n é 0 na fórmula (VIII) de modo que Rf está ausente.
[0079] Em uma modalidade da invenção, R3 representa um grupo de fórmula (II) em que Ra, Rb, Rc, Rd e Re são como definidos anteriormente.
[0080] Em uma outra modalidade, R3 representa um grupo de fórmula (II) em que Ra representa o ciano e cada um de Rb, Rc, Rd e Re representa independentemente hidrogênio, flúor, cloro, bromo, C1-C2 alquila, metóxi, trifluorometila ou NR13R14.
[0081] Em ainda uma outra modalidade, R3 representa um grupo de fórmula (II) em que Ra representa ciano, Rc representa metila e cada um de Rb, Rd e Re representa independentemente hidrogênio, flúor ou metila.
[0082] Em ainda uma outra modalidade, R3 representa um grupo de fórmula (II) em que Ra representa ciano, Rc representa metila e cada um de Rb, Rd e Re representa hidrogênio.
[0083] R13 e R14 cada um representa independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-C6, ou C1-C4, ou C1-C2 alquila ou C3-C6 cicloalquila ou R13 e R14 podem, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formar um anel heterocíclico saturado de 4 a 6 ou 7 membros opcionalmente substituído por pelo menos um substituinte (por exemplo, um, dois, três ou quatro substituintes) selecionados independentemente de halogênio, hidroxila, oxo e C1-C6, ou C1-C4, ou C1-C2 alcóxi.
[0084] Em um aspecto, o anel heterocíclico saturado pode conter um heteroátomo de anel único (sendo o átomo de nitrogênio ao qual R13 e R14 são ligados).
[0085] Em um segundo aspecto, o anel heterocíclico saturado pode conter um segundo heteroátomo do anel selecionado de nitrogênio ou oxigênio.
[0086] Em uma modalidade, R13 e R14 cada um representa independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo1-C6, ou C1C4, ou C1-C2 alquila. Em uma outra modalidade, R13 e R14 cada um representa independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo metila. Em ainda uma outra modalidade, R13 e R14 ambos representam um átomo de hidrogênio.
[0087] Em uma modalidade, a invenção proporciona compostos de fórmula (Ia) em que R1 representa NHC(O)R4 ou NR5R6; E é um átomo de nitrogênio ou CRb; Rb e Re cada um representa independentemente um átomo de hidrogênio ou de flúor; Rc e Rd cada um representa independentemente um átomo de hidrogênio, flúor ou cloro ou um grupo metila; e R4, R5 e R6 são como definidos acima.
[0088] Em um aspecto, R1 na fórmula (Ia) representa NHC(O)R4 em que R4 representa um C1-C3 alquila ou C3-C6 grupo cicloalquila.
[0089] Em outro aspecto, R1 na fórmula (Ia) representa NR5R6 em que R5 e R6 cada um representa um átomo de hidrogênio.
[0090] Exemplos de compostos da invenção incluem: 5-(2,4-diclorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina; 5-(4-clorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina; 4-{[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}benzonitrila; 4-{7-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}benzonitrila; 2-flúor-4-{[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}benzonitrila; 2,6-diflúor-4-{[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}benzonitrila; 3-flúor-4-{[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}benzonitrila; 3-metil-4-{[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}benzonitrila; 5-(4-cloro-2-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina; 2-cloro-4-{[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}benzonitrila; 4-{[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}-2-(trifluorometil)benzonitrila; 5-(4-cloro-3-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina; 2-metil-4-{[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}benzonitrila; 6-{[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}piridina-3-carbonitrila; 5-{[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}piridina-2-carbonitrila; 4-{[1,2,4]triazolo[1,5-C]pirimidin-5-il} benzonitrila; 2-flúor-4-{[1,2,4]triazolo[1,5-C]pirimidin-5-il}benzonitrila; 4-{6-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}benzonitrila; 2-flúor-4-{6-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}benzonitrila; 5-{7-cloro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}-6-metilpiridina-2-carbonitrila; 5-{[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}pirimidina-2-carbonitrila; 5-{[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}pirazina-2-carbonitrila; 2,3-diflúor-4-{[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}benzonitrila; 3-flúor-5-{[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}piridina-2-carbonitrila; 4-metil-5-{[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}piridina-2-carbonitrila; 3,5-dimetil-4-{[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}benzonitrila; 6-{[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}piridazina-3-carbonitrila; 6-metil-5-{[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}piridina-2-carbonitrila; 2-flúor-5-metil-4-{[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}benzonitrila; 3-cloro-4-{[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}benzonitrila; 3-metóxi-4-{[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}benzonitrila; 5-metil-6-{[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}piridina-3-carbonitrila; 3-etil-4-{[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}benzonitrila; 3-flúor-5-metil-4-{[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}benzonitrila; 3-amino-4-{[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}benzonitrila; 3-bromo-4-{[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}benzonitrila; 1-{[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}piperidina-4-carbonitrila; 4-{[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}benzonitrila; 4-[7-(hidroximetil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il]benzonitrila; metil 5-(4-cianofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-carboxilato; 5-(4-cianofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ácido carboxílico; 4-{7-ciclopropil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}benzonitrila; 4-[7-(pirrolidina-1-carbonil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il]benzonitrila; 5-(4-cianofenil)-N-(2-metoxietil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7- carboxamida; 4-{7-[(2S)-2-metilpirrolidina-1-carbonil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5- il}benzonitrila; 4-[7-(3-metilpirrolidina-1-carbonil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il]benzonitrila; 5-(4-cianofenil)-N-(3-metoxifenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-carboxamida; N-[2-(3-clorofenil)etil]-5-(4-cianofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7- carboxamida; N-[2-(4-clorofenil)etil]-5-(4-cianofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7- carboxamida; 5-(4-cianofenil)-N-[2-(3-metoxifenil)etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7- carboxamida; N-(3-clorofenil)-5-(4-cianofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7- carboxamida; N-(4-clorofenil)]-5-(4-cianofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7- carboxamida; 5-(4-cianofenil)-N-(6-metilpiridazin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7- carboxamida; 5-(4-cianofenil)-N-(2-metilpirimidin-5-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7- carboxamida; N-[(3-clorofenil)metil]-5-(4-cianofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7- carboxamida; N-[(4-clorofenil)metil]-5-(4-cianofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7- carboxamida; 5-(4-cianofenil)-N-[(3-metoxifenil)metil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7- carboxamida; 5-(4-cianofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-carboxamida; 5-(4-cianofenil)-N-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-carboxamida; N-butil-5-(4-clorofenil)etill]-5-(4-cianofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina- 7-carboxamida; 5-(4-cianofenil)-N-[(1-metil-1H-imidazol-4-il)metil]-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridina-7-carboxamida; 5-(4-cianofenil)-N-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridina-7-carboxamida; tert-butil 3-({[5-(4-cianofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]formamido} metil)azetidina-1-carboxilato; 5-(4-cianofenil)-N-[2-(morfolin-4-il)etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7- carboxamida; 5-(4-cianofenil)-N-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridina-7-carboxamida; 5-(4-cianofenil)-N-(propan-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7- carboxamida; 5-(4-cianofenil)-N-(ciclopropilmetil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7- carboxamida; 5-(4-cianofenil)-N-(oxetan-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7- carboxamida; 5-(4-cianofenil)-N-(oxetan-3-ilmetil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7- carboxamida; 5-(4-cianofenil)-N-(1-metilazetidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7- carboxamida; 5-(4-cianofenil)-N-(2-hidroxietil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7- carboxamida; 4-(5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7- il)benzonitrila; 4-{5-[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7- li}benzonitrila; 1-[7-(4-cianofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5-il]-N-metilpirrolidina- 2-carboxamida; 4-{5-[(2S)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolidin-1-il]-[1,2,4]triazolo[1,5- a]pirimidin-7-il}benzonitrila; 4-{5-[3-(pirrolidin-1-il)piperidina-1-il]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7- li}benzonitrila; 4-{5-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7- il}benzonitrila; 4-{5-[(1-metilpiperidin-3-il)amino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7- il}benzonitrila; 4-{5-[(1-acetilpiperidin-3-il)amino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7- il}benzonitrila; 4-(5-{[(1-metilpiperidin-4-il)metil]amino}-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7- il)benzonitrila; 4-(5-{[2-oxopirrolidin-1-il)etil]amino}-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7- il)benzonitrila; 4-[5-(dimetilamino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]benzonitrila; 4-[5-(pirrolidin-1-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]benzonitrila; 4-{5-[(ciclopropilmetil)amino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7- il}benzonitrila; 4-{5-[(ciclopropilmetil)(metil)amino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7- il}benzonitrila; 4-(5-{[2-oxopirrolidin-1-il)etil]amino}-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7- il)benzonitrila; 4-(5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7- il)benzonitrila; 4-(5-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7- il)benzonitrila; 4-[5-(2-metilpirrolidin-1-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]benzonitrila; 4-[5-(3-metilpirrolidin-1-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]benzonitrila; 4-[5-(2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7- il]benzonitrila; 4-[5-(3,3-dimetilpirrolidin-1-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]benzonitrila; 4-[5-(2-ciclopropilpirrolidin-1-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]benzonitrila; 4-{5-[2-(2-metilpropil)pirrolidin-1-il]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-li}benzonitrila; 4-{5-[(3-metilbutil)amino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}benzonitrila; 4-[5-(ciclopropilamino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]benzonitrila; 4-{5-[3-(2-metilpropil)pirrolidin-1-il]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-li}benzonitrila; 4-(5-{7-azaspiro[3.5]nonan-7-il}-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)benzonitrila; 4-{5-[ciclopropil(metil)amino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}benzonitrila; 4-{7-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}benzonitrila; 4-{7-[(ciclopropilmetil)amino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}benzonitrila; 4-{7-[(2-metoxietil)amino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}benzonitrila; 4-[7-(etilamino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il]benzonitrila; 4-{7-[(oxan-4-ilmetil)amino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}benzonitrila; 4-{7-[(oxolan-3-ilmetil)amino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}benzonitrila; 4-{7-[(2,2-difluoroetil)amino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}benzonitrila; 4-{7-[(oxan-3-ilmetil)amino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}benzonitrila; 4-{7-[(3,3,3-trifluoropropil)amino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il} benzonitrila; 4-(7-{[3-(morfolin-4-il)propil]amino}-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il)benzonitrila; 4-{7-[(2,2-hidróxi-2-metilpropil)amino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}benzonitrila; 4-{7-[(3-metoxipropil)amino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}benzonitrila; 4-{7-[(oxolan-2-ilmetil)amino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}benzonitrila; 4-(7-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il)benzonitrila; 4-[7-(benzilamino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il]benzonitrila; 4-(7-{[(2-fluorofenil)metil]amino}-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il)benzonitrila; 4-(7-{[(3-fluorofenil)metil]amino}-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il)benzonitrila; 4 (7-{[(4-fluorofenil)metil]amino}-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5- il)benzonitrila; 4-[7-(ciclopropilmetóxi)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il]benzonitrila; 4-[7-(benzilóxi)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il]benzonitrila; tert-butil N-[5-(4-cianofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]carbamato; N-[5-(4-cianofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]acetamida; N-[5-(4-cianofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]ciclopropanocarboxamida; ∑N-[5-(4-cianofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]benzamida; tert-butil N-[5-(4-ciano-3-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7- il]carbamato; 2-flúor-4-{7-[(oxan-3-ilmetil)amino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}benzonitrila; 2-flúor-4-{7-[(3,3,3-trifluoropropil)amino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il} benzonitrila; 2-flúor-4-(7-{[(3-metiloxetan-3-il)metil]amino}-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-5-il)benzonitrila; 2-flúor-4-(7-{[(3-feniloxetan-3-il)metil]amino}-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin- 5-il)benzonitrila; 4-{7-[2-(dimetilamino)etóxi]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}-2-fluorobenzonitrila; 2-flúor-4-{7-[2-(pirrolidin-1-il)etóxi]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}benzonitrila; 2-flúor-4-[7-(oxolan-2-ilmetóxi)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5- il]benzonitrila; 2-flúor-4-{7-[2-(2-oxopirrolidin-1-il)etóxi]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5- il}benzonitrila; 2-flúor-4-[7-(oxolan-3-ilmetóxi)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il]benzonitrila; 2-flúor-4-[7-(2-oxopirrolidin-1-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il]benzonitrila; 2-flúor-4-[7-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5- il]benzonitrila; N-[5-(4-ciano-3-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]-N-metilacetamida; 2-flúor-4-[7-(morfolin-4-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il]benzonitrila; 2-flúor-4-[7-(3-metoxiazetidin1-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5- il]benzonitrila; N-[5-(4-ciano-3-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]acetamida; 4-[7-(3-metoxiazetidin1-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il]benzonitrila; 4-(7-{2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il}-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5- il)benzonitrila; N-[5-(4-ciano-2-metilfenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]acetamida; tert-butil 4-[5-(4-cianofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]piperazina-1- carboxilato; tert-butil 6-[5-(4-cianofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]-2,6- diazaspiro[3.3]heptano-2-carboxilato; metil N-[5-(4-ciano-2-metilfenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7- il]carbamato; 4-{7-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}-2-fluorobenzonitrila; 4-{6-flúor-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}benzonitrila; N-[5-(4-ciano-3-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]ciclopropa- nossulfonamida; N-[5-(4-ciano-3-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]benzenos- sulfonamida; 3-[5-(4-ciano-3-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]-1-fenilureia; N-[5-(4-cianofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]-3-metoxipropanomida; N-[5-(4-cianofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]-2-fenilacetamida; N-[5-(4-ciano-3-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]-3,3,3- trifluoropropanamida; N-[5-(4-ciano-3-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]-2-metoxiacetamida; N-[5-(4-ciano-3-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]ciclobutano- carboxamida; N-[5-(4-ciano-3-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]-2-(oxan-4- il)acetamida; N-[5-(4-ciano-3-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]-2-metilciclopro- pano-1-carboxamida; N-[5-(4-ciano-3-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]-2-(piperidin- 1-il)acetamida; (2S)-N-[5-(4-ciano-3-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il] oxolano-2-carboxamida; (2R)-N-[5-(4-ciano-3-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il] oxolano-2-carboxamida; N-[5-(4-ciano-3-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]-2- (dimetilamino)-acetamida; N-[5-(4-ciano-3-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]oxolana-3- carboxamida; N-[5-(4-ciano-3-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]-1- metilciclopropano-1-carboxamida; N-[5-(4-ciano-3-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]oxano-3- carboxamida; N-[5-(4-ciano-3-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]-4- metiloxano-4-carboxamida; N-[5-(4-ciano-3-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]-3- metiloxetano-3-carboxamida; N-[5-(4-ciano-3-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]oxetano-3- carboxamida; N-[5-(4-ciano-3-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]-2,2- difluorociclopropano-1-carboxamida; N-[5-(4-ciano-3-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]-2- ciclopropilacetamida; N-[5-(4-ciano-3-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]-2-metóxi-2- metilpropanamida; 1-ciano-N-[5-(4-ciano-3-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7- il]ciclopropano-1-carboxamida; N-[5-(4-ciano-3-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]-3- fluorociclobutano-1-carboxamida; N-[5-(4-ciano-3-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]-2-(oxetan-3- il) acetamida; N-[5-(4-ciano-3-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7- il]ciclopropanocarboxamida; N-[5-(4-ciano-3-metilfenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]-3,3,3- trifluoropropanamida; 4-[7-(benzilsulfanil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il]benzonitrila; 5-(4-cianofenil)-N-(ciclopropilmetil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7- sulfonamida; 5-(4-cianofenil)-N-[2-(dimetilamino)etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7- sulfonamida; 5-(4-cianofenil)-N-[2-(dimetilamino)etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7- sulfonamida; 2-(azetidin-1-il)-N-[5-(4-cianofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7- il]acetamida; 4-{7-amino-6-flúor-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}benzonitrila; 5-(4-etinilfenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina; 4-(7-{[(propan-2-il)amino]metil}-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5- il)benzonitrila; 4-(7-{[(2,2,2-trifluoroetil)amino]metil}-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5- il)benzonitrila; 4-(7-{[(oxetan-3-il)amino]metil}-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5- il)benzonitrila; 4-(7-{[(oxetan-3-ilmetil)amino]metil}-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5- il)benzonitrila; 4-(7-{[(2,2-trifluoroetil)amino]metil}-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5- il)benzonitrila; 4-[7-({[(3-clorofenil)metil]amino}methyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5- il]benzonitrila; 4-(7-{[(ciclopropilmetil)amino]metil}-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5- il)benzonitrila; 4-[7-({[(3-metoxifenil)metil]amino}metil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5- il]benzonitrila; 4-{7-[(3-metoxiazetidin-1-il)metil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5- il}benzonitrila; 4-(7-{[(oxolan-3-il)amino]metil}-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5- il)benzonitrila; 4-(7-{[(oxolan-3-ilmetil)amino]metil}-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5- il)benzonitrila; 4-{7-[(ciclopropilamino)metil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5- yl}benzonitrila; ciclopropilmetil N-[5-(4-ciano-3-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin- 7-il]carbamato; 2-metoxietil N-[5-(4-ciano-3-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7- il]carbamato; 1-metilpiperidin-4-il N-[5-(4-ciano-3-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-7-il]carbamato; 3-(dimetilamino)propil N-[5-(4-ciano-3-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-7-il]carbamato; 2-(dimetilamino)etil N-[5-(4-ciano-3-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-7-il]carbamato; oxolan-3-il N-[5-(4-ciano-3-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7- il]carbamato; 2-flúor-4-{[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}benzonitrila; 2,6-diflúor-4-{[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}benzonitrila; 3-flúor-4-{[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}benzonitrila; 3-metil-4-{[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}benzonitrila; 3-cloro-4-{[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}benzonitrila; 3-flúor-5-{[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piridina-2-carbonitrila; 2,3-diflúor-4-{[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}benzonitrila; 2-flúor-5-metil-4-{[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}benzonitrila; 4-{7-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}-3-metilbenzonitrila; 4-{7-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}-3-fluorobenzonitrila; 4,6-dimetil-5-{[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}pirimidina-2-carbonitrila; 5-{7-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}-6-metilpiridina-2- carbonitrila; 5-(4-cloro-3-metoxifenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina; 2-flúor-4-{6-flúor-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}benzonitrila; 4-{6-flúor-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}-3-metilbenzonitrila; 3-flúor-4-{6-flúor-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}benzonitrila; 4-{5-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}benzonitrila; 4-{7-hidróxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}benzonitrila; 2-flúor-4-{7-hidróxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}benzonitrila; 4-{7-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}-2-flúor-5-metilbenzonitrila; 4-{[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}piperazina-1-carbonitrila; 3,5-diflúor-4-{[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}benzonitrila; 2-flúor-3-metil-4-{[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}benzonitrila; 4-[7-(metoximetil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il]benzonitrila; N-{[5-(4-cianofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]metil}acetamida; N-{[5-(4-cianofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7- il]metil}ciclopropanocarboxamida; 4-{6-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}benzonitrila; 4-{7-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}-2-flúor-cloridrato de -3- metilbenzonitrila; 5-{6-flúor-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}-6-metilpiridina-2-carbonitrila; 4-[7-(piperazin-1-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il]benzonitrila; 4-[7-(4-acetilpiperazin-1-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il]benzonitrila; 4-{7-[(2,3-di-hidroxipropil)amino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}-3- metilbenzonitrila; N-[5-(4-ciano-3-flúor-2-metilfenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7- il]acetamida; 4-{7-cloro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}-2,3-difluorobenzonitrila; 4-{7-cloro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}-2-flúor-5-metilbenzonitrila; N-[5-(4-ciano-3-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]formamida; 6-amino-5-{[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}piridina-2-carbonitrila; N-[5-(4-ciano-2-metilfenil)-[1,2,4] triazolo[1,5-a]piridin-7-il]-2- hidroxiacetamida; N-[5-(4-ciano-2-metilfenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]-3,3,3- trifluoro-2-hidroxipropanamida; N-[5-(4-ciano-2-metilfenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]-2-hidróxi-2- metilpropanamida; N-[5-(6-ciano-2-metilpiridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7- il]acetamida; tert-Butil N-[5-(4-ciano-2-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7- il]carbamato; N-[5-(4-ciano-3-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]oxetano-2- carboxamida; N-[5-(4-ciano-2-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]acetamida; N-[5-(4-ciano-2-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7- il]ciclopropanocarboxamida; 3-Flúor-4-{7-[(2-metoxietil)amino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}benzonitrila; N-[5-(6-ciano-4-metilpiridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7- il]acetamida; 5-{7-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}-6-metilpiridina-2- carbonitrila; 4-{7-Hidróxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}-3-metilbenzonitrila; N-[5-(4-ciano-2-metilfenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7- il]ciclopropanocarboxamida; 5-{7-Hidróxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}-6-metilpiridina-2- carbonitrila; 3-Metil-4-(7-{2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il}-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-5-il)benzonitrila; N-[5-(6-ciano-2-metilpiridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7- il]ciclopropano-carboxamida; 4-{5-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}-2-flúor-5- metilbenzonitrila; 4-{7-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}-3,5-difluorobenzonitrila; 4-{5-[(Ciclopropilmetil)amino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}-3- metilbenzonitrila; 4-{5-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}-3-metilbenzonitrila; N-[5-(4-ciano-2-metilfenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]-2,2- difluorociclo-propano-1-carboxamida; 4-{7-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}-3-clorobenzonitrila; 4-{7-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}-2,3-difluorobenzonitrila; N-[5-(2-cloro-4-cianofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]acetamida; ou N-[5-(4-ciano-5-flúor-2-metilfenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il] acetamida; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0091] Deve ser notado que cada um dos compostos químicos listados acima representa um aspecto particular e independente da invenção.
[0092] A presente invenção adicionalmente fornece um processo para a preparação de um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido acima que compreende:quando R3 representa um grupo de fórmula (II) a (VII), fazendo reagir um composto de fórmula (X) em que L1 representa um grupo de saída (por exemplo, um átomo de halogênio, tributil estanila, ácido boro nico (-B(OH)2) ou éster borônico ou trimetilsilano) e X1X2X3, Y1, Y2, R1 e R2 são como definidos acima, com um composto de fórmula (XI), R3 - L2 em que L2 representa uma porção de ácido borônico ou éster borônico ou um átomo de halogênio e R3 é como definido acima, na presença de um catalisador de paládio (por exemplo, cloreto de paládio (II), acetato de paládio (II), bis(dibenzilidenoacetona)paládio(0) ou tetraquis(trifenilfosfina)paládio) e uma base (por exemplo, carbonato de sódio, carbonato de potássio, fosfato de potássio e semelhantes); ou quando R3 representa um grupo de fórmula (VIII), fazendo reagir um composto de fórmula (X) como definido em (i) acima com um composto de fórmula (XII) em que n, Z, Ra e Rf são como definidos acima; e opcionalmente posteriormente realizar um ou mais dos seguintes procedimentos: • converter um composto de fórmula (I) em outro composto de fórmula (I) • remover quaisquer grupos de proteção • formar um sal farmaceuticamente aceitável.
[0093] O processo (i) é convenientemente realizado sob uma atmosfera de nitrogênio, em um solvente orgânico tal como dioxano, tetra-hidrofurano, acetonitrila ou N-metilpirrolidona e a uma temperatura na faixa de, por exemplo, 20°C a 120°C.
[0094] O processo (ii) é convenientemente realizado em um solvente orgânico, tal como dimetilsulfóxido, N-metilpirrolidona, etanol, álcool isopropílico, acetonitrila ou tetra-hidrofurano e a uma temperatura na faixa de, por exemplo, 20°C a 180°C.
[0095] Compostos de fórmulas (X), (XI) e (XII) estão comercialmente disponíveis, são bem conhecidos na literatura ou podem ser preparados usando técnicas conhecidas.
[0096] Em uma modalidade, um composto de fórmula (I) pode ser convertido em outro composto de fórmula (I). Por exemplo, um composto de fórmula (I) em que R1 representa um grupo alcóxi carbonila, -C(O)OR4, pode ser convertido em um composto correspondente de fórmula (I) em que R1 representa um grupo hidroximetil fazendo reagir o formador com um agente redutor tal como boro-hidreto de lítio na presença de um solvente polar tal como tetra- hidrofurano a uma temperatura na faixa de 0°C a 20° ou 25°C.
[0097] Alternativamente, um composto de fórmula (I) em que R1 representa um grupo carboxil pode ser convertido num composto correspondente de fórmula (I) em que R1 representa um grupo amida, - C(O)NR5R6, fazendo reagir o primeiro com uma amina de fórmula (XX), HNR5R6, onde R5 e R6 são como anteriormente definidos,
[0098] na presença de um reagente de acoplamento conhecido tal como EDC(1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida) ou HOAt (7- aza-1-hidroxibenzotriazolo), ou(b) com HATU (1- [bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3-óxido hexafluorofosfato) na presença de uma base tal como N,N- diisopropiletilamina.
[0099] Um composto de fórmula (I) em que R1 representa um átomo de halogênio pode ser convertido em um composto correspondente de fórmula (I) em que R1 representa -NR5R6, fazendo reagir o primeiro com uma amina de fórmula (XX), HNR5R6(a) em um solvente polar tal como etanol sob uma atmosfera de nitrogênio e a uma temperatura elevada, por exemplo na faixa de 70°C a 180°C, ou (b) na presença de um catalisador de organopaládio, por exemplo tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0), e diciclo-hexil (2', 4', 6'-tri- isopropil-[1,1'-bifenil]-2-il)fosfina com uma base tal como carbonato de césio em um solvente polar tal como dioxano e a temperatura elevada, por exemplo na faixa de 90°C a 150°C.
[00100] Um composto de fórmula (I) em que R1 representa um átomo de halogênio pode ser convertido em um composto correspondente de fórmula (I) em que R1 representa um grupo, -OR4, por reagir o primeiro com um álcool de fórmula (XXIa), R4OH, onde R4 é como anteriormente definido, na presença de acetato de paládio (II) e [1,1'-binaftalen] -2-il-di-tert-butilfosfina em um solvente de hidrocarboneto, tal como tolueno sob uma atmosfera de nitrogênio e a uma temperatura elevada, por exemplo de 100°C a 130°C.
[00101] Um composto de fórmula (I) em que R1 representa um átomo de halogênio pode ser convertido em um composto correspondente de fórmula (I) em que R1 representa -SR4, fazendo reagir o primeiro com um tiol de fórmula (XXIb), NaSR4, em um solvente polar tal como dimetilformamida sob uma atmosfera de nitrogênio e à temperatura ambiente (20° a 25°C).
[00102] Um composto de fórmula (I) em que R1 representa um átomo de halogênio pode ser convertido em um composto correspondente de fórmula (I) em que R1 representa um grupo, - NHC(O)R4, fazendo reagir o primeiro com um composto de fórmula (XXII), R4C(O)NH2, onde R4 é como anteriormente definido, na presença de carbonato de césio, um catalisador de organopaládio, por exemplo tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0), e diciclo-hexil(2',4',6'- tri-isopropil-[1,1'-bifenil]-2-il)fosfina em um solvente polar tal como dioxano e sob uma atmosfera de nitrogênio.
[00103] Alternativamente, os compostos de fórmula (I) em que R1 representa um grupo, -NHC(O)R4, podem ser preparados fazendo reagir compostos de fórmula (I) em que R1 representa um grupo amino com compostos de fórmula (XXIII), R4C(O)L3, onde L3 representam um halogênio, por exemplo, cloro, átomo e R4 é como anteriormente definido na presença de uma quantidade catalítica de N,N- dimetilformamida.
[00104] Como outra alternativa, os compostos de fórmula (I) em que R1 representa um grupo, -NHC(O)R4, podem ser preparados fazendo reagir compostos de fórmula (I) em que R1 representa um grupo amino com compostos de fórmula (XXIV), R4C(O)OH, em que R4 é como anteriormente definido, na presença de um reagente de acoplamento conhecido tal como EDC(1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodi-imida) ou HOAt (7- aza-1-hidroxibenzotriazolo), ou (b) com HATU (1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3- triazolo[4,5-b]piridínio 3-óxido hexafluorofosfato) na presença de uma base tal como N,N-diisopropiletilamina, ou com solução de anidrido propilfosfônico na presença de uma base tal como trietilamina.
[00105] Será apreciado pelos versados na técnica que nos processos da presente invenção, determinados grupos funcionais como grupos fenol, hidroxila ou amino nos reagentes podem precisar ser protegidos por grupos de proteção. Assim, a preparação dos compostos de fórmula (I) pode envolver, em uma fase apropriada, a introdução e/ou remoção de um ou mais grupos de proteção.
[00106] A proteção e desproteção de grupos funcionais é descrita em’Protective Groups in Organic Chemistry’, editado por J. W. F. McOmie, Plenum Press (1973) e’Protective Groups in Organic Synthesis’, 3a edição, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Wiley- Interscience (1999).
[00107] Os compostos de fórmula (I) acima podem ser convertidos em um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, preferencialmente um sal de adição ácida como um sal de formiato, hemi-formiato, cloridrato, bromidrato, benzenossulfonato (besilato), sacarina (por exemplo, monossacarina), trifluoroacetato, sulfato, nitrato, fosfato, acetato, fumarato, maleato, tartarato, lactato, citrato, piruvato, succinato, valerato, propanoato, butanoato, malonato, oxalato, 1- hidróxi-2-naftoato (xinafoato), metanossulfonato ou p- toluenossulfonato.
[00108] Em um aspecto da invenção, compostos de fórmula (I) podem suportar um ou mais radiomarcadores. Esses radiomarcadores podem ser introduzidos usando reagentes contendo radiomarcador na síntese de compostos de fórmula (I) ou podem ser introduzidos por acoplamento dos compostos de fórmula (I) para frações quelantes capazes de se ligar a um átomo de metal radioativo. Essas versões radiomarcadas dos compostos podem ser usadas, por exemplo, em estudos de diagnóstico de imagens.
[00109] Salvo se indicado o contrário, qualquer átomo especificado aqui também pode ser um isótopo do referido átomo. Por exemplo, o termo "hidrogênio" engloba 1H, 2H e 3H. Da mesma forma, os átomos de carbono devem ser entendidos como incluindo 12C, 13C e 14C, os átomos de nitrogênio devem ser entendidos como incluindo 14N e 15N, e os átomos de oxigênio devem ser entendidos como incluindo 16O, 17O e 18O.
[00110] Em outro aspecto da invenção, compostos de fórmula (I) podem ser isotopicamente marcados. Tal como aqui utilizado, um composto "isotopicamente marcado" é um em que a abundância de um nuclídeo particular em uma posição atômica particular dentro da molécula é aumentada acima do nível em que ocorre na natureza.
[00111] Compostos de fórmula (I) e seus sais podem ser na forma de hidratos ou solvatos que formam um aspecto da presente invenção. Esses solvatos podem ser formados com solventes orgânicos comuns, incluindo, entre outros, solventes alcoólicos, por exemplo, metanol, etanol ou isopropanol.
[00112] Onde compostos de fórmula (I) são capazes de existir em formas estereoisoméricas, será entendido que a invenção inclui a utilização de todos os isômeros geométricos e ópticos (incluindo atropisômeros) dos compostos de fórmula (I) e misturas dos mesmos incluindo racematos. O uso de tautômeros e misturas dos mesmos também forma um aspecto da presente invenção. Formas enantiomericamente puras são particularmente desejadas.
[00113] Compostos de fórmula (I) e seus sais podem ser amorfos ou em uma forma polimórfica ou uma mistura de qualquer um destes, cada um desses forma um aspecto da presente invenção.
[00114] Os compostos de fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis têm atividade como produtos farmacêuticos e podem ser utilizados para o tratamento de condições associadas ao fator induzível por hipóxia (HIF) e/ou outras alterações induzidas por hipoxia independente de HIF.
[00115] Assim, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como anteriormente definido para uso em terapia, em particular para o tratamento de condições associadas a hipoxia induzível e/ou outras alterações induzidas por hipoxia independente de HIF.
[00116] A presente invenção também proporciona a utilização de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como anteriormente definido para a preparação de um medicamento para o tratamento de condições associadas a um fator induzível por hipoxia e/ou outras alterações induzidas por hipoxia independente de HIF.
[00117] A presente invenção ainda proporciona um método para tratar uma condição associada com o fator induzível por hipoxia e/ou outras alterações induzidas por hipoxia independente de HIF, que compreende a administração a um paciente em necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável como aqui anteriormente definido.
[00118] Exemplos de modalidades preferidas da presente invenção são como descrito abaixo.
[00119] [1] Um composto de fórmula (I) caracterizado pelo fato de que X1 representa N; X2 representa N; X3 representa C; Y1 representa CH; R1 representa hidrogênio, halogênio, C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquilC1-C6 alcóxiC1-C6 alquila, C1-C6 hidroxialquila, -OR4, -SR4, - C(O)R4, -C(O)OR4, -(CH2)mNHC(O)R4, -(CH2)mNHC(O)OR4- 4 4 56 56 56 NHC(O)NHR , -NHSO2R , -C(O)NR R , -(CH2)mNR R , -SO2NR R ou uma heterociclila de 4 a 9 membros (não substituído ou substituído por pelo menos um substituinte selecionado independentemente de oxo, C1-C6 alquila, C1-C6 alquilcarbonila, C1-C6 alcóxi C3-C6 cicloalquil C1-C6 alcoxicarbonila, -(CH2)pNR7R8 e C(O)NR7R8); m é 0 ou 1; p é 0 ou 1; R4 representa hidrogênio, C1-C6 alquila (não substituída ou substituída por pelo menos um substituinte selecionado independentemente de halogênio, hidroxila, C1-C6 haloalquil C1-C6 alcóxi C3-C6 cicloalquil C6-C10 arila, NR9R10, oxetanila, oxolanila e oxanila), C3-C6 cicloalquila (não substituída ou substituída por pelo menos um substituinte selecionado independentemente de halogênio, ciano e C1-C6 alquila), C6-C10 arila ou uma heterociclila de 4 a 7 membros (não substituído ou substituído por pelo menos um C1-C6 alquil); R5 e R6 cada um independentemente representa hidrogênio, C1-C6 alquila (não substituída ou substituída por pelo menos um substituinte selecionado independentemente de halogênio, hidroxila, C1-C6 alcóxi C3-C6 cicloalquila, NR11R12, C6-C10 arila, heteroarila de 5 a 10 membros e heterociclila de 4 a 7 membros, sendo cada um dos substituintes arila, heteroarila e heterociclil opcionalmente substituídos por pelo menos um substituinte selecionado independentemente de halogênio, oxo, C1-C6 alquila, C1C6 alcóxi C1-C6 alcoxicarbonila e fenila), C1-C6 alquilcarbonila, C3-C6 cicloalquil C6-C10 arila, heteroarila de 5 a 10 membros, heterociclila de 4 a 7 membros, sendo cada um dos grupos arila, heteroarila e heterociclil opcionalmente substituídos por pelo menos um substituinte selecionado independentemente de halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi e C1-C6 alquilcarbonil ou R5 e R6 podem, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formar umanel heterocíclico saturado de 4 a 7 membros não substituído ou substituído por pelo menos um substituinte selecionado independentemente de halogênio, hidroxila, oxo e C1-C6 alcóxi; R7 e R8 cada um representa independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-C6 alquila ou C3-C6 cicloalquila ou R7 e R8 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico saturado de 4 a 7 membros opcionalmente substituído por pelo menos um substituinte independentemente selecionado de halogênio, hidroxila, oxo e C1-C6 alcóxi; R9 e R10 cada um representa independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-C6 alquila ou C3-C6 cicloalquila ou R9 e R10 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico saturado de 4 a 7 membros opcionalmente substituído por pelo menos um substituinte independentemente selecionado de halogênio, hidroxila, oxo e C1-C6 alcóxi; R11 e R12 cada um representa independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-C6 alquila ou C3-C6 cicloalquila; Y2 representa C ou N; quando Y2 representa C, R2 representa um átomo de hidrogênio ou de halogênio ou um grupo C1-C3 alquila ou amino; quando Y2 representa N, R2 está ausente; R3 representa um grupo de fórmula (II) a (VIII) em que nas fórmulas (II) a (VIII), n é 0 ou um número inteiro de 1 a 4, Z representa CH ou N,Ra representa halogênio, ciano, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila ou C3-C6 cicloalquila, cada um de Rb, Rc, Rd e Re independentemente representa hidrogênio, halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi C1-C6 haloalquil C3-C6 cicloalquila ou NR13R14, e cada Rf independentemente representa halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi C1-C6 haloalquil C3-C6 cicloalquila ou NR13R14; e R13 e R14 cada um representa independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-C6 alquila ou C3-C6 cicloalquila ou R13 e R14 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico saturado de 4 a 7 membros opcionalmente substituído por pelo menos um substituinte independentemente selecionado de halogênio, hidroxila, oxo e C1-C6 alcóxi; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00120] [2] Um composto de acordo com o acima [1], em que R1 representa (i) hidrogênio, (ii) cloro, (iii) metila, (iv) ciclopropila, (v) metoximetila, (vi) hidroximetila, (vii) -OR4, (viii) -SR4, (ix) -C(O)R4, (x) -C(O)OR4, (xi) -(CH2)mNHC(O)R4, (xii) -(CH2)mNHC(O)OR4, (xiii) -NHC(O)NHR4, (xiv) -NHSO2R4, (xv) -C(O)NR5R6, (xvi) -(CH2)mNR5R6, (xvii) -SO2NR5R6, ou uma heterociclila de 4 a 9 membros compreendendo um ou dois heteroátomos do anel independentemente selecionados de nitrogênio e oxigênio que é ou não substituído ou está substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados de oxo, C1C4 alquila, C1-C2 alquilcarbonila, C1-C2 alcóxi, ciclopropila, C1-C4 alcoxicarbonila, -(CH2)pNR7R8 e C(O)NR7R8.
[00121] [3] Um composto de acordo com o acima [1], em que R1 representa -(CH2)mNHC(O)R4 ou -(CH2)mNR5R6 e m é 0.
[00122] [4] Um composto de acordo com o acima [1], [2] or [3], em que R4 representa hidrogênio, C1-C3 alquila (não substituída ou substituída por um, dois ou três substituintes independentemente selecionados de flúor, hidroxila, trifluorometila, C1-C2 alcóxi, ciclopropila, fenila, NR9R10, oxetanila, oxolanila e oxanila), C3-C4 cicloalquila (não substituída ou substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados de flúor, ciano e C1-C2 alquila), fenila ou uma heterociclila de 4 a 6 membros (não substituído ou substituído por um ou dois grupos C1-C6 alquil).
[00123] [5] Um composto de acordo com o acima [1], [2], [3] ou [4], em que R5 e R6 cada um representa independentemente (ii) hidrogênio, (iii) C1 a C5 alquila (não substituída ou substituída por um, dois, três ou quatro substituintes selecionados independentemente de flúor, hidroxila, metóxi, ciclopropila, NR11R12, fenila, heteroarila de 5 a 6 membros e heterociclila de 4 a 6 membros, sendo cada um dos substituintes arila, heteroarila e heterociclil opcionalmente substituídos com um, dois, três ou quatro substituintes independentemente selecionados de flúor, cloro, oxo, metila, metóxi, C1-C4 alcoxicarbonila e fenila), (iv) ) metilcarbonila, (v) ) ciclopropila, (vi) fenila, (vii) heteroarila de 5 a 6 membros ou (viii) heterociclila de 4 a 6 membros, cada um dos grupos arila, heteroarila e heterociclila (grupos (v), (vi) e (vii) acima) sendo opcionalmente substituído por um, dois, três ou quatro substituintes independentemente selecionados de metila, metóxi e C1-C2 alquilcarbonila.
[00124] [6] Um composto de acordo com o acima [1], [2], [3], [4] ou [5], em que R3 representa um grupo de fórmula (II) ou um grupo de fórmula (IV).
[00125] [7] Um composto de acordo com o acima [1], [2], [3], [4], [5] ou [6], em que Ra representa o ciano.
[00126] [8] Um composto de acordo com o acima [1], [2], [3], [4] ou [5], em que R3 representa um grupo de fórmula (II) em que Ra representa ciano, Rc representa metila e cada um de Rb, Rd e Re representa independentemente hidrogênio, flúor ou metila.
[00127] [9] Um composto de acordo com o acima [1] de fórmula (Ia) em que R1 representa NHC(O)R4 ou NR5R6; E é um átomo de nitrogênio ou CRb; Rb e Re cada um representa independentemente um átomo de hidrogênio ou de flúor; Rc e Rd cada um representa independentemente um átomo de hidrogênio, flúor ou cloro ou um grupo metila; R4 representa um C1-C3 alquila ou C3-C6 grupo cicloalquila; e R5 e R6 cada um representa um átomo de hidrogênio.
[00128] [10] Um composto de fórmula (I) como definido no acima [1] que é: 5-(2,4-diclorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina; 5-(4-clorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina; 4-{[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}benzonitrila; 4-{7-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}benzonitrila; 2-flúor-4-{[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}benzonitrila; 2,6-diflúor-4-{[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}benzonitrila; 3-flúor-4-{[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}benzonitrila; 3-metil-4-{[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}benzonitrila; 5-(4-cloro-2-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina; 2-cloro-4-{[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}benzonitrila; 4-{[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}-2-(trifluorometil)benzonitrila; 5-(4-cloro-3-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina; 2-metil-4-{[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}benzonitrila; 6-{[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}piridina-3-carbonitrila; 5-{[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}piridina-2-carbonitrila; 4-{[1,2,4]triazolo[1,5-C]pirimidin-5-il} benzonitrila; 2-flúor-4-{[1,2,4]triazolo[1,5-C]pirimidin-5-il}benzonitrila; 4-{6-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}benzonitrila; 2-flúor-4-{6-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}benzonitrila; 5-{7-cloro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}-6-metilpiridina-2-carbonitrila; 5-{[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}pirimidina-2-carbonitrila; 5-{[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}pirazina-2-carbonitrila; 2,3-diflúor-4-{[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}benzonitrila; 3-flúor-5-{[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}piridina-2-carbonitrila; 4-metil-5-{[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}piridina-2-carbonitrila; 3,5-dimetil-4-{[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}benzonitrila; 6-{[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}piridazina-3-carbonitrila; 6-metil-5-{[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}piridina-2-carbonitrila; 2-flúor-5-metil-4-{[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}benzonitrila; 3-cloro-4-{[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}benzonitrila; 3-metóxi-4-{[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}benzonitrila; 5-metil-6-{[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}piridina-3-carbonitrila; 3-etil-4-{[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}benzonitrila; 3-flúor-5-metil-4-{[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}benzonitrila; 3-amino-4-{[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}benzonitrila; 3-bromo-4-{[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}benzonitrila; 1-{[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}piperidina-4-carbonitrila; 4-[7-(hidroximetil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il]benzonitrila; metil 5-(4-cianofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-carboxilato; 5-(4-cianofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ácido carboxílico; 4-{7-ciclopropil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}benzonitrila; 4-[7-(pirrolidina-1-carbonil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il]benzonitrila; 5-(4-cianofenil)-N-(2-metoxietil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7- carboxamida; 4-{7-[(2S)-2-metilpirrolidina-1-carbonil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5- il}benzonitrila; 4-[7-(3-metilpirrolidina-1-carbonil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il]benzonitrila; 5-(4-cianofenil)-N-(3-metoxifenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-carboxamida; N-[2-(3-clorofenil)etil]-5-(4-cianofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7- carboxamida; N-[2-(4-clorofenil)etil]-5-(4-cianofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7- carboxamida; 5-(4-cianofenil)-N-[2-(3-metoxifenil)etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7- carboxamida; N-(3-clorofenil)-5-(4-cianofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7- carboxamida; N-(4-clorofenil)etill]-5-(4-cianofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7- carboxamida; 5-(4-cianofenil)-N-(6-metilpiridazin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7- carboxamida; 5-(4-cianofenil)-N-(2-metilpirimidin-5-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7- carboxamida; N-[(3-clorofenil)metil]-5-(4-cianofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7- carboxamida; N-[(4-clorofenil)metil]-5-(4-cianofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7- carboxamida; 5-(4-cianofenil)-N-[(3-metoxifenil)metil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7- carboxamida; 5-(4-cianofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-carboxamida; 5-(4-cianofenil)-N-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-carboxamida; N-butil-5-(4-clorofenil)etill]-5-(4-cianofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina- 7-carboxamida; 5-(4-cianofenil)-N-[(1-metil-1H-imidazol-4-il)metil]-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridina-7-carboxamida; 5-(4-cianofenil)-N-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridina-7-carboxamida; tert-butil 3-({[5-(4-cianofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]formamido} metil)azetidina-1-carboxilato; 5-(4-cianofenil)-N-[2-(morfolin-4-il)etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7- carboxamida; 5-(4-cianofenil)-N-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridina-7-carboxamida; 5-(4-cianofenil)-N-(propan-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7- carboxamida; 5-(4-cianofenil)-N-(ciclopropilmetil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7- carboxamida; 5-(4-cianofenil)-N-(oxetan-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7- carboxamida; 5-(4-cianofenil)-N-(oxetan-3-ilmetil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7- carboxamida; 5-(4-cianofenil)-N-(1-metilazetidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7- carboxamida; 5-(4-cianofenil)-N-(2-hidroxietil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7- carboxamida; 4-{7-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}benzonitrila; 4-{7-[(ciclopropilmetil)amino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5- il}benzonitrila; 4-{7-[(2-metoxietil)amino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}benzonitrila; 4-[7-(etilamino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il]benzonitrila; 4-{7-[(oxan-4-ilmetil)amino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}benzonitrila; 4-{7-[(oxolan-3-ilmetil)amino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5- il}benzonitrila; 4-{7-[(2,2-difluoroetil)amino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}benzonitrila; 4-{7-[(oxan-3-ilmetil)amino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}benzonitrila; 4-{7-[(3,3,3-trifluoropropil)amino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il} benzonitrila; 4-(7-{[3-(morfolin-4-il)propil]amino}-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5- il)benzonitrila; 4-{7-[(2,2-hidróxi-2-metilpropil)amino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5- il}benzonitrila; 4-{7-[(3-metoxipropil)amino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}benzonitrila; 4-{7-[(oxolan-2-ilmetil)amino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5- il}benzonitrila; 4-(7-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5- il)benzonitrila; 4-[7-(benzilamino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il]benzonitrila; 4-(7-{[(2-fluorofenil)metil]amino}-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5- il)benzonitrila; 4-(7-{[(3-fluorofenil)metil]amino}-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5- il)benzonitrila; 4 (7-{[(4-fluorofenil)metil]amino}-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5- il)benzonitrila; 4-[7-(ciclopropilmetóxi)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il]benzonitrila; 4-[7-(benzilóxi)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il]benzonitrila; tert-butil N-[5-(4-cianofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]carbamato; N-[5-(4-cianofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]acetamida; N-[5-(4-cianofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7- il]ciclopropanocarboxamida; N-[5-(4-cianofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]benzamida; tert-butil N-[5-(4-ciano-3-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7- il]carbamato; 2-flúor-4-{7-[(oxan-3-ilmetil)amino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5- il}benzonitrila; 2-flúor-4-{7-[(3,3,3-trifluoropropil)amino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il} benzonitrila; 2-flúor-4-(7-{[(3-metiloxetan-3-il)metil]amino}-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-5-il)benzonitrila; 2-flúor-4-(7-{[(3-feniloxetan-3-il)metil]amino}-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin- 5-il)benzonitrila; 4-{7-[2-(dimetilamino)etóxi]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}-2- fluorobenzonitrila; 2-flúor-4-{7-[2-(pirrolidin-1-il)etóxi]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}benzonitrila; 2-flúor-4-[7-(oxolan-2-ilmetóxi)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5- il]benzonitrila; 2-flúor-4-{7-[2-(2-oxopirrolidin-1-il)etóxi]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5- il}benzonitrila; 2-flúor-4-[7-(oxolan-3-ilmetóxi)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5- il]benzonitrila; 2-flúor-4-[7-(2-oxopirrolidin-1-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5- il]benzonitrila; 2-flúor-4-[7-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5- il]benzonitrila; N-[5-(4-ciano-3-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]-N-metilacetamida; 2-flúor-4-[7-(morfolin-4-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il]benzonitrila; 2-flúor-4-[7-(3-metoxiazetidin1-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5- il]benzonitrila; N-[5-(4-ciano-3-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]acetamida; 4-[7-(3-metoxiazetidin1-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il]benzonitrila; 4-(7-{2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il}-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5- il)benzonitrila; N-[5-(4-ciano-2-metilfenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]acetamida; tert-butil 4-[5-(4-cianofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]piperazina-1- carboxilato; tert-butil 6-[5-(4-cianofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]-2,6- diazaspiro[3.3]heptano-2-carboxilato; metil N-[5-(4-ciano-2-metilfenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7- il]carbamato; 4-{7-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}-2-fluorobenzonitrila; 4-{6-flúor-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}benzonitrila; N-[5-(4-ciano-3-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7- il]ciclopropanossulfonamida; N-[5-(4-ciano-3-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7- il]benzenossulfonamida; 3-[5-(4-ciano-3-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]-1-fenilureia; N-[5-(4-cianofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]-3- metoxipropanamida; N-[5-(4-cianofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]-2-fenilacetamida; N-[5-(4-ciano-3-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]-3,3,3- trifluoropropanamida; N-[5-(4-ciano-3-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]-2- metoxiacetamida; N-[5-(4-ciano-3-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7- il]ciclobutanocarboxamida; N-[5-(4-ciano-3-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]-2-(oxan-4- il)acetamida; N-[5-(4-ciano-3-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]-2- metilciclopropano-1-carboxamida; N-[5-(4-ciano-3-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]-2-(piperidin- 1-il)acetamida; (2S)-N-[5-(4-ciano-3-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il] oxolano-2-carboxamida; (2R)-N-[5-(4-ciano-3-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il] oxolano-2-carboxamida; N[5-(4-ciano-3-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]-2- (dimetilamino)-acetamida; N-[5-(4-ciano-3-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]oxolana-3- carboxamida; N-[5-(4-ciano-3-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]-1- metilciclopro-pano-1-carboxamida; N-[5-(4-ciano-3-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]oxano-3- carboxamida; N-[5-(4-ciano-3-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]-4- metiloxano-4-carboxamida; N-[5-(4-ciano-3-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]-3- metiloxetano-3-carboxamida; N-[5-(4-ciano-3-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]oxetano-3- carboxamida; N-[5-(4-ciano-3-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]-2,2- difluorociclopropano-1-carboxamida; N-[5-(4-ciano-3-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]-2- ciclopropilacetamida; N-[5-(4-ciano-3-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]-2-metóxi-2- metilpropanamida; 1-ciano-N-[5-(4-ciano-3-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]ciclopropano- 1-carboxamida; N-[5-(4-ciano-3-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]-3- fluorociclobutano-1-carboxamida; N-[5-(4-ciano-3-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]-2-(oxetan-3- il)acetamida; N-[5-(4-ciano-3-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7- il]ciclopropanocarboxamida; N-[5-(4-ciano-3-metilfenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]-3,3,3- trifluoropropanamida; 4-[7-(benzilsulfanil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il]benzonitrila; 5-(4-cianofenil)-N-(ciclopropilmetil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7- sulfonamida; 5-(4-cianofenil)-N-[2-(dimetilamino)etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7- sulfonamida; 5-(4-cianofenil)-N-[2-(dimetilamino)etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7- sulfonamida; 2-(azetidin-1-il)-N-[5-(4-cianofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7- il]acetamida; 4-{7-amino-6-flúor-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}benzonitrila; 5-(4-etinilfenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina; 4-(7-{[(propan-2-il)amino]metil}-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5- il)benzonitrila; 4-(7-{[(2,2,2-trifluoroetil)amino]metil}-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5- il)benzonitrila; 4-(7-{[(oxetan-3-il)amino]metil}-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5- il)benzonitrila; 4-(7-{[(oxetan-3-ilmetil)amino]metil}-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5- il)benzonitrila; 4-(7-{[(2,2-trifluoroetil)amino]metil}-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5- il)benzonitrila; 4-[7-({[(3-clorofenil)metil]amino}methyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5- il]benzonitrila; 4-(7-{[(ciclopropilmetil)amino]metil}-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5- il)benzonitrila; 4-[7-({[(3-metoxifenil)metil]amino}metil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5- il]benzonitrila; 4-{7-[(3-metoxiazetidin-1-il)metil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5- il}benzonitrila; 4-(7-{[(oxolan-3-il)amino]metil}-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5- il)benzonitrila; 4-(7-{[(oxolan-3-ilmetil)amino]metil}-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5- il)benzonitrila; 4-{7-[(ciclopropilamino)metil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5- il}benzonitrila; ciclopropilmetil N-[5-(4-ciano-3-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin- 7-il]carbamato; 2-metoxietil N-[5-(4-ciano-3-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7- il]carbamato; 1-metilpiperidin-4-il N-[5-(4-ciano-3-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-7-il]carbamato; 3-(dimetilamino)propil N-[5-(4-ciano-3-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-7-il]carbamato; 2-(dimetilamino)etil N-[5-(4-ciano-3-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-7-il]carbamato; oxolan-3-il N-[5-(4-ciano-3-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7- il]carbamato; 4-{7-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}-3-metilbenzonitrila; 4-{7-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}-3-fluorobenzonitrila; 4,6-dimetil-5-{[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}pirimidina-2-carbonitrila; 5-{7-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}-6-metilpiridina-2- carbonitrila; 5-(4-cloro-3-metoxifenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina; 2-flúor-4-{6-flúor-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}benzonitrila; 4-{6-flúor-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}-3-metilbenzonitrila; 3-flúor-4-{6-flúor-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}benzonitrila; 4-{7-hidróxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}benzonitrila; 2-flúor-4-{7-hidróxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}benzonitrila; 4-{7-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}-2-flúor-5-metilbenzonitrila; 4-{[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}piperazina-1-carbonitrila; 3,5-diflúor-4-{[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}benzonitrila; 2-flúor-3-metil-4-{[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}benzonitrila; 4-[7-(metoximetil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il]benzonitrila; N-{[5-(4-cianofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]metil}acetamida; N-{[5-(4-cianofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7- il]metil}ciclopropanocarboxamida; 4-{6-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}benzonitrila; 4-{7-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}-2-flúor-cloridrato de -3- metilbenzonitrila; 5-{6-flúor-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}-6-metilpiridina-2-carbonitrila; 4-[7-(piperazin-1-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il]benzonitrila; 4-[7-(4-acetilpiperazin-1-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il]benzonitrila; 4-{7-[(2,3-di-hidroxipropil)amino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}-3- metilbenzonitrila; N-[5-(4-ciano-3-flúor-2-metilfenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7- il]acetamida; 4-{7-cloro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}-2,3-difluorobenzonitrila; 4-{7-cloro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}-2-flúor-5-metilbenzonitrila; N-[5-(4-ciano-3-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]formamida; 6-amino-5-{[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}piridina-2-carbonitrila; N-[5-(4-ciano-2-metilfenil)-[1,2,4] triazolo[1,5-a]piridin-7-il]-2- hidroxieacetamida; N-[5-(4-ciano-2-metilfenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]-3,3,3- trifluoro-2-hidroxipropanamida; N-[5-(4-ciano-2-metilfenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]-2-hidróxi-2- metilpropanamida; N-[5-(6-ciano-2-metilpiridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7- il]acetamida; tert-Butil N-[5-(4-ciano-3-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7- il]carbamato; N-[5-(4-ciano-2-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]oxetano-3- carboxamida; N-[5-(4-ciano-3-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]acetamida; N-[5-(4-ciano-2-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7- il]ciclopropanocarboxamida; 3-Flúor-4-{7-[(2-metoxietil)amino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}benzonitrila; N-[5-(6-ciano-4-metilpiridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7- il]acetamida; 5-{7-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}-4-metilpiridina-2- carbonitrila; 4-{7-Hidróxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}-3-metilbenzonitrila; N-[5-(4-ciano-2-metilfenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7- il]ciclopropanocarboxamida; 5-{7-Hidróxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}-6-metilpiridina-2- carbonitrila; 3-Metil-4-(7-{2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il}-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-5-il)benzonitrila; N-[5-(6-ciano-2-metilpiridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7- il]ciclopropano-carboxamida; 4-{7-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}-3,5-difluorobenzonitrila; N-[5-(4-ciano-2-metilfenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]-2,2- difluorociclo-propano-1-carboxamida; 4-{7-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}-3-clorobenzonitrila; 4-{7-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}-2,3-difluorobenzonitrila; N-[5-(2-cloro-4-cianofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]acetamida; ou
[00129] N-[5-(4-ciano-3-flúor-2-metilfenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin- 7-il]acetamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00130] [11] Uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, tal como definida no acima [1], em associação com um adjuvante, diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável e, opcionalmente, um ou mais outros agentes terapêuticos.
[00131] [12] A composição farmacêutica do acima [11], que é um inibidor de PHD.
[00132] [13] A composição farmacêutica do acima [11] que é um agente para o tratamento de lesão renal aguda, doença renal crônica, insuficiência cardíaca descompensada aguda, insuficiência cardíaca após ataque cardíaco ou doença arterial periférica.
[00133] [14] Um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, tal como definido no acima [1], para uso em terapia.
[00134] [15] Um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, tal como definido no acima [1], para utilização no tratamento de lesão renal aguda, doença renal crônica, insuficiência cardíaca descompensada aguda, insuficiência cardíaca após ataque cardíaco ou doença na artéria periférica.
[00135] [16] Um método para inibir a PHD em um paciente, compreendendo administrar a um paciente em necessidade do mesma uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, tal como definido no acima [1].
[00136] [17] Um método para tratar lesão renal aguda, doença renal crônica, insuficiência cardíaca descompensada aguda, insuficiência cardíaca após ataque cardíaco ou doença da artéria periférica, que compreende administrar a um paciente em necessidade da mesma, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido no acima 1.
[00137] [18] Uso de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, tal como definido no acima [1], para utilização no tratamento de lesão renal aguda, doença renal crônica, insuficiência cardíaca descompensada aguda, insuficiência cardíaca após ataque cardíaco ou doença na artéria periférica.
[00138] No contexto do presente relatório descritivo, o termo "terapia" também inclui "profilaxia" salvo se existirem indicações específicas ao contrário. Os termos "terapêutico" e "terapeuticamente" devem ser interpretados em conformidade.
[00139] Profilaxia deverá ser particularmente relevante para o tratamento de pessoas que sofreram um episódio anterior de, ou de outra forma são considerados como tendo risco aumentado de, o distúrbio ou condição em questão. Pessoas em risco de desenvolver um distúrbio ou condição particular geralmente incluem aqueles que têm uma história familiar do distúrbio ou condição ou aqueles que foram identificados por teste ou triagem genética como sendo particularmente suscetíveis a desenvolver o distúrbio ou condição ou aqueles na fase prodrômica de um distúrbio.
[00140] Os termos "tratar", "tratamento" e "tratando" incluem a melhoria das condições aqui descritas. Os termos "tratar", "tratamento" e "tratando" incluem todos os processos que proporcionam retardo, interrupção, detenção, controle ou paragem do estado ou progressão das condições aqui descritas, mas não indica necessariamente a eliminação total de todos os sintomas ou uma cura da condição. Os termos "tratar", "tratamento" e "tratando" destinam-se a incluir tratamento terapêutico e profilático de tais condições.
[00141] Tal como aqui utilizado, os termos "condição", "distúrbio" e "doença" dizem respeito a qualquer estado insalubre ou anormal. O termo "condições associadas ao fator induzível por hipoxia e/ou outras alterações induzidas por hipoxia independente de HIF" inclui condições, distúrbios e doenças em que a inibição de PHD, em particular PHD1, proporciona um benefício terapêutico, como condições hipóxicas ou isquêmicas, exemplos dos quais incluem: (1) Distúrbios cardiovasculares e metabólicos: acidente vascular encefálico; infarto do miocárdio, incluindo infarto agudo do miocárdio; insuficiência cardíaca congestiva; aterosclerose; insuficiência venosa crônica; cirrose cardíaca; diabetes; insuficiência cardíaca descompensada aguda; insuficiência cardíaca após um ataque cardíaco; doença na artéria periférica; e doença arterial oclusiva; (2) Distúrbios hematológicos: anemia; (3) Distúrbios pulmonares: doença de obstrução pulmonar crônica; embolia pulmonar; doença das montanhas; falha respiratória aguda; e doenças pulmonares intersticiais (ILD) incluindo ILD idiopática, como fibrose pulmonar idiopática, pneumonia intersticial desquamativa, pneumonia intersticial inespecífica, pneumonia organizadora criptogênica, doença pulmonar intersticial associada à bronquiolite respiratória, pneumonia intersticial aguda ou pneumonia intersticial linfática; (4) Distúrbios renais:insuficiência renal aguda; lesão renal aguda; doença renal crônica; e lesão de reperfusão isquêmica renal; (5) Câncer: leucemia (leucemia mieloide crônica e leucemia linfocítica crônica); câncer de mama; câncer genitourinário; câncer de pele; câncer nos ossos; câncer de próstata; câncer de fígado; câncer cerebral; câncer de laringe, vesícula biliar, reto, paratireoide, tireoide, adrenal, tecido neural, bexiga, cabeça, pescoço, estômago, brônquios e rins; carcinoma basocelular, carcinoma de células escamosas, carcinoma de pele metastático, osteossarcoma, sarcoma de Ewing, sarcoma de células veticulares e sarcoma de Kaposi; mieloma, tumor de células gigantes, tumor de células de ilhotas, tumores linfocíticos e granulocíticos agudos e crônicos; tumor de células pilosas, adenoma, carcinoma medular, feocromocitoma, neuromas da mucosa, ganglioneuromas intestinais, tumores de linfoma corneal hiperplásico, tumores de marfanoide habitus, tumores de Tumba de Wilms, seminoma, tumores de ovário, tumores de leiomiomateria, displasia cervical, neuroblastoma, retinoblastoma, síndrome mielodisplásica, rabdomiossarcoma , astrocitoma, linfoma não Hodgkin, hipercalcemia maligna, policitemia vera, adenocarcinoma, glioblastoma multiforme, glioma, linfomas e melanomas malignos; e (6) Distúrbios do fígado: lesão por reperfusão isquêmica hepática.
[00142] O composto pode ser útil para prevenir ou tratar, por exemplo, doenças como doenças cardíacas (hipertrofia cardíaca, insuficiência cardíaca aguda e insuficiência cardíaca crônica, incluindo insuficiência cardíaca congestiva, cardiomiopatia, angina, miocardite, arritmia, taquicardia, infarto do miocárdio, etc.), isquemia do miocárdio,insuficiência venosa, transição pós-infarto do miocárdio para insuficiência cardíaca, hipertensão, cor pulmonale, arteriosclerose, incluindo aterosclerose (aneurisma, esclerose arterial coronária, esclerose arterial cerebral, esclerose arterial periférica, etc.), intervenção (angioplastia coronária percutânea, colocação de stent, angioscopia coronária, ultrassom intravascular, terapia trombolítica coronária, etc.)-e hipertensão vascular/oclusão/danos organais relacionados ao transplante cardíaco, reocclusão vascular/restenose após cirurgia de derivação, doenças respiratórias (síndrome do resfriado, pneumonia, asma, hipertensão pulmonar, trombo pulmonar/embolia pulmonar, etc.), distúrbios ósseos (distúrbios ósseos não metabólicos, como fratura óssea, refração, malformação óssea/espondilose deformada, osteossarcoma, mieloma, disostose e escoliose, defeito ósseo, osteoporose, osteomalácia, raquitismo, fibrose osteítica, osteodistrofia renal, doença de Paget do osso, mielite com rigidez crônica artrite reumatoide, gonartrose e destruição do tecido articular em desordens semelhantes, etc.), doenças inflamatórias (retinopatia, nefropatia, dano nervoso, artrite, como artrite reumatoide crônica, osteoartrite, mielite reumatoide e periostite, inflamação após cirurgia/traumatismo, redução do inchaço, faringite, cistite, dermatite atópica, doenças entéricas inflamatórias, como doença de Crohn e colite ulcerativa, meningite, doenças inflamatórias dos olhos, doenças inflamatórias pulmonares, como pneumonia, silicosis, sarcoidose pulmonar e tuberculose pulmonar, etc.), doenças alérgicas(rinite alérgica, conjuntivite, alergia gastrointestinal, alergia ao pólen, anafilaxia, etc.), dependência de drogas, doenças neurodegenerativas (doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, encefalopatia de AIDS, etc.), dano no sistema nervoso central (distúrbios como a doença cerebral hemorragia e infarto cerebral e efeitos secundários e complicações, lesão na cabeça, dano espinhal, edema cerebral, etc.), demência, memória perturbada, consciência perturbada, amnésia, sintomas de ansiedade, sintomas nervosos, condições desagradáveis, distúrbios mentais (depressão, epilepsia, álcool dependência, etc.) distúrbio circulatório periférico isquêmico, trombose venosa profunda, distúrbio circulatório periférico oclusivo, arteriosclerose obliterante (ASO), tromboangiite oclusiva, diabetes (diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, diabetes tipo 1. 5 (LADA (Diafragma Autoimune Latente em Adultos)), diabetes de gestação, diabetes com insuficiência de secreção de insulina, diabetes obeso, tolerância à glicose prejudicada (IGT), IFG (Glucose de Jejum Prejudicada), IFG (Glicemia de Jejum Prejudicada), etc.), complicações diabéticas (dano nervoso, nefropatia, retinopatia, catarata, macroangiopatia, osteopenia, coma diabética hiperossolar diabética, doenças infecciosas (infecção respiratória, infecção urinária, infecção do aparelho digestivo, infecção da pele e do tecido mole, infecção do membro inferior, etc.), gangrena diabética, xerostomia, deterioração da audição, danos cerebrovasculares, distúrbios circulatórios periféricos, etc.), incontinência urinária, distúrbios metabólicos/nutricionais (obesidade (por exemplo, mastocitose maligna, obesidade exógena, obesidade hiperinsulinar, obesidade hipoplásica, obesidade hipoplásica, obesidade hipotálmica, obesidade hipotálmica, obesidade hipotálmica, obesidade hipotálmica, obesidade hipotálmica, obesidade hipotálmica, obesidade hipotálmica, obesidade infantil, obesidade alimentar superior, obesidade alimentar, obesidade hipogonadal, mastocitose sistêmica, obesidade simples, obesidade central, etc.), hiperfagia, hiperlipidemia, hipercolesterolemia,tolerância à glicose prejudicada, etc.), síndrome resistente à insulina, síndrome X, síndrome da obesidade visceral, disfunção sexual masculina ou feminina, dano cerebrovascular (danos cerebrovasculares assintomáticos, ataque isquêmico cerebral transitório, acidente vascular cerebral, demência cerebrovascular, encefalopatia hipertensiva, infarto cerebral, etc.), edema cerebral, distúrbios circulatórios cerebrais, recorrência e efeitos secundários de danos cerebrovasculares (sintomas neurológicos, sintomas mentais, sintomas subjetivos, comprometimento de atividades da vida diária, etc.), doenças renais (nefrite, glomerulonefrite, glomeruloesclerose, insuficiência renal, microangiopatia trombótica, nefropatia diabética, síndrome nefrótica, nefrosclerose hipertensiva, complicações de diálise, dano orgânico, incluindo nefropatia por irradiação, etc.), distúrbios oculares (glaucoma, hipertensão ocular, etc.), trombose, insuficiência de múltiplos órgãos, disfunção endotelial, outras doenças circulatórias (distúrbios circulatórios isquêmicos cerebrais, doença de Raynaud, doença de Buerger, etc.), doenças pulmonares oclusivas crônicas, pneumonia intersticial, pneumonia carinii, distúrbios do tecido conjuntivo (por exemplo, eritematoso sistêmico, esclerodermia, poliarterite, etc.), distúrbios hepáticos (hepatite e cirrose, incluindo tipos crônicos, etc.), distúrbios digestivos (gastrite, úlcera gástrica, câncer gástrico, transtorno após cirurgia gástrica, má digestão, úlcera esofágica, pancreatite, pólipo de cólon, colelitíase, hemorroididade problema, ruptura varicosa esofágica e gástrica, etc.), distúrbios hematológicos/hematopoiéticos (eritrocitose, púrpura vascular, anemia hemolítica autoimune, síndrome de coagulação intravascular disseminada, mielossina múltipla, etc.), tumor sólido, tumores (melanoma maligno, linfoma maligno, órgãos digestivos (por exemplo, estômago, intestino, etc.) cânceres, etc.), cânceres e caquexia associados a eles, metástases de câncer, distúrbios endócrinos (doença de Addison, síndrome de Cushing, feocromocitoma, aldosteronismo primário, etc.), doenças genitais urológicas/masculinas (cistite, aumento da próstata, câncer de próstata, doenças sexualmente transmissíveis, etc.) distúrbios ginecológicos (distúrbios da menopausa, toxemia da gravidez, endometriose, fibroma uterino, doenças dos ovários, doenças das glândulas mamárias, doenças sexualmente transmissíveis, etc.), doenças infecciosas (doenças infecciosas virais, por exemplo, citomegalovírus, vírus da gripe e vírus da herpes, doenças infecciosas riquetsiais , doenças infecciosas bacterianas, etc.), toxemia (septicemia, choque séptico, choque endotóxico, septicemia gram-negativa, síndrome de choque de toxina, etc.), doenças cutâneas (queloide, hemangioma, psoríase, etc.).
[00143] Para os usos terapêuticos acima mencionados, a dose administrada, claro, variará com o composto empregado, o modo de administração, o tratamento desejado e o distúrbio indicado. Por exemplo, a dosagem diária do composto da invenção, se inalada, pode estar na faixa de 0,05 micrograma por quilograma de peso corporal (μg/kg) a 100 microgramas por quilograma de peso corporal (μg/kg). Alternativamente, se o composto é administrado por via oral, então a dose diária do composto da invenção pode ser na faixa de 0,01 micrograma por quilograma de peso corporal (μg/kg) a 100 miligramas por quilograma de peso corporal (mg/kg).
[00144] Os compostos de fórmula (I) e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser usados por conta própria, mas geralmente serão administrados sob a forma de uma composição farmacêutica em que o composto/sal de fórmula (I) (ingrediente ativo) está em associação com um adjuvante, diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável.
[00145] Portanto, a presente invenção ainda fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido aqui, em associação com um adjuvante, diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável.
[00146] A presente invenção ainda fornece um processo para a preparação de uma composição farmacêutica da invenção que compreende misturar um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido aqui com um adjuvante, diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável.
[00147] Procedimentos convencionais para selecionar e preparar formulações farmacêuticas adequadas são descritos em, por exemplo, "Pharmaceutics - The Science of Dosage Form Design", M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988.
[00148] Adjuvantes diluentes ou carreadores farmaceuticamente aceitáveis que podem ser utilizados nas composições farmacêuticas da invenção são aqueles convencionalmente empregados no campo da formulação farmacêutica e incluem, entre outros, açúcares, álcoois de açúcar, amidos, trocadores de íons, alumina, estearato de alumínio, lecitina, proteínas do soro, como albumina do soro humano, substâncias tamponantes como fosfatos, glicerina, ácido sórbico, sorbato de potássio, misturas glicerídicas parciais de ácidos graxos vegetais saturados, água, sais e eletrólitos, como o sulfato de protamina, fosfato de dissódico de hidrogênio, fosfato de potássio de hidrogênio, cloreto de sódio, sais de zinco, sílica coloidal, trissilicato de magnésio, polivinil pirrolidona, substâncias baseadas em celulose, polietileno glicol, carboximetilcelulose de sódio, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloco de polietileni-polioxipropileno, polietileno glicol e gordura de lã.
[00149] As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser administradas por via oral, por via parenteral, por pulverização de inalação, por via retal, por via nasal, por via bucal, por via vaginal ou através de um reservatório implantado. A administração oral é preferida. As composições farmacêuticas da invenção podem conter quaisquer adjuvantes, diluentes ou carreadores não tóxicos convencionais farmaceuticamente aceitáveis. O termo parenteral como usado aqui inclui técnicas de injeção ou infusão subcutâneas, intracutâneas, intravenosas, intramusculares, intra-articulares, intrassinoviais, intraesternais, intratecais, intralesionais e intracranianas.
[00150] As composições farmacêuticas podem ser na forma de uma preparação estéril injetável, por exemplo, uma suspensão aquosa ou oleaginosa injetável estérila. Essa suspensão pode ser formulada de acordo com as técnicas conhecidas usando agentes dispersantes ou molhantes (como, por exemplo, Tween 80) adequados e agentes de suspensão. A preparação injetável estéril pode também ser uma solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente não tóxico parenteralmente aceitável, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os diluentes e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão manitol, água, solução de Ringer e solução isotônica de cloreto de sódio. Além disto, os óleos fixos estéreis são convencionalmente empregados como um meio solvente ou de suspensão. Para este efeito, qualquer óleo fixo brando pode ser empregado incluindo mono ou diglicerídeos sintéticos. Ácidos graxos, como o ácido oleico e seus derivados glicerídeos são úteis na preparação de injetáveis, por serem óleos farmaceuticamente aceitáveis naturais, como o óleo de oliva ou óleo de rícino, especialmente em suas versões polioxietiladas. Estas soluções ou suspensões de óleo também podem conter um diluente ou dispersante de álcool de cadeia longa.
[00151] As composições farmacêuticas desta invenção podem ser administradas por via oral em qualquer forma farmacêutica aceitável por via oral, incluindo, entre outras, cápsulas, comprimidos, pós, grânulos, e emulsões e suspensões aquosas. Estas formas farmacêuticas são preparadas de acordo com técnicas conhecidas técnica de formulação farmacêutica. No caso de comprimidos para uso oral, os carreadores que são comumente usados incluem lactose e amido de milho. Agentes lubrificantes, tais como o estearato de magnésio, também normalmente são adicionados. Para administração oral em forma de cápsula, diluentes úteis incluem lactose e amido de milho seco. Quando suspensões aquosas são administradas por via oral, o ingrediente ativo é combinado com agentes emulsificantes e de suspensão. Se desejado, certos agentes edulcorantes e/ou flavorizantes e/ou corantes podem ser adicionados.
[00152] As composições farmacêuticas desta invenção também podem ser administradas sob a forma de supositórios para administração retal. Estas composições podem ser preparadas pela mistura do ingrediente ativo com um excipiente não irritante adequado que é sólido à temperatura ambiente, mas líquido na temperatura retal e, portanto, vão derreter no reto para liberar o ingrediente ativo. Esses materiais incluem, entre outros, manteiga de cacau, cera de abelha e polietileno glicóis.
[00153] As composições farmacêuticas desta invenção podem ser administradas por aerossol nasal ou inalação. Essas composições são preparadas de acordo com técnicas bem conhecidas de formulação farmacêutica e podem ser preparadas como soluções em solução salina, empregando álcool benzílico ou outros conservantes adequados, promotores de absorção para potencializar a biodisponibilidade, fluorocarbonos, e/ou outros agentes de solução ou de dispersão conhecidos na técnica.
[00154] Dependendo do modo de administração, a composição farmacêutica será preferencialmente composta de 0,05 a 99% em peso (porcentagem em peso), mais preferencialmente de 0,05 a 80% em peso, ainda mais preferencialmente de 0,10 a 70% em peso, e ainda mais preferencialmente de 0,10 a 50% em peso, de ingrediente ativo, todas as porcentagens em peso sendo baseadas na composição total.
[00155] Os compostos da invenção (isto é, compostos de fórmula (I) e sais farmaceuticamente aceitáveis) podem também ser administrados em conjunto com outros compostos utilizados para o tratamento das condições acima.
[00156] Portanto, a invenção se refere ainda a terapias de combinação em que um composto da invenção ou uma composição ou formulação farmacêutica compreendendo um composto da invenção é administrado com outro agente terapêutico ou agentes para o tratamento de uma ou mais das condições previamente indicadas. Esses agentes terapêuticos podem ser selecionados a partir do seguinte: (i) bloqueadores dos receptores de angiotensina II, tais como Candesartan, Losartana, Valsartana, Irbesartana, Telmisartana, Olmisartana ou Azilsartana; (ii) Diuréticos; (iii) inibidores de ACE e Renina; (iv) antagonistas do receptor alfa adrenérgico; e (v) Vasodilatadores.
[00157] Tais produtos de combinação empregam os compostos desta invenção dentro da faixa de dosagem aqui descrita e o outro agente farmaceuticamente ativo dentro das faixas de dosagem aprovadas.
[00158] A presente invenção será agora ainda mais explicada recorrendo-se aos seguintes exemplos ilustrativos, em que as matérias-primas e os reagentes usados estão disponíveis de fornecedores comerciais ou são preparadas através de procedimentos da literatura.
[00159] Os espectros de ressonância magnética nuclear (RMN) foram registrados a 400 MHz ou 300 MHz como indicado e a 300. 3K, salvo indicação em contrário; os deslocamentos químicos (δ) são relatados em partes por milhão. Os espectros foram registrados usando um instrumento Bruker 400 AVANCE equipado com uma sonda BBFO de 5mm com instrumento controlado pelo software Bruker TopSpin 2,1 ou por um instrumento Bruker 400 AVANCE-III equipado com uma sonda BBFO de 5mm com instrumento controlado pelo software Bruker TopSpin 3. 0 ou por um instrumento Bruker 300 MHz AVANCE II equipado com uma sonda DUL de 5 mm com instrumento controlado pelo software Bruker TopSpin 1. 3.
[00160] A pureza foi avaliada usando um ou mais dos seguintes: • UPLC com detecção em UV (matriz de fotodiodo) sobre uma ampla faixa de comprimentos de onda, normalmente 220-450nm, usando um sistema Waters Acquity UPLC equipado com colunas UPLC BEH ou HSS C18 (2,1mm di x 50mm de comprimento) operadas a 50 ou 60°C. Fases móveis tipicamente con sistiam em acetonitrila ou metanol misturados com água contendo 0,1% de ácido fórmico ou 0,025% de amônia. Espectros de massa foram gravados com um espectrômetro de massa quadrupolo único Waters SQD usando ionização de pressão atmosférica. • UPLC com detecção UV (fotodiodo) em uma ampla variedade de comprimentos de onda, normalmente 200-500 nm, usando um sistema UPLC da Waters Acquity H-Class controlado pelo software Empower-2. Os espectros de massa foram registrados com um espectrômetro de massa quadrupolo único da Waters SQD usando ionização por eletropulverização. A fase móvel consistiu em acetato de amônio 5 mM ou ácido fórmico a 0,1% em água e acetonitrila usando colunas Acquity UPLC BEH ou HSS C18 (2,1 mm di x 50 mm de comprimento). • LCMS com detecção de UV (fotodiodo) em uma ampla variedade de comprimentos de onda, normalmente 200-500 nm e a detecção também foi observada com um comprimento de onda de 260 nm e 80 de largura de banda, usando o sistema Shimandzu Nexera LCMS-2020 controlado pelo software Lab Solution. Os espectros de massa foram registrados com um espectrômetro de massa quadrupolo único usando ionização por eletropulverização. A fase móvel consistiu em acetato de amônio 20 mM misturado com água e metanol usando a coluna de ponte X de Waters (C18, 5 μm, 4,6 mm di X 150 mm). • LCMS com detecção de UV (fotodiodo) em uma ampla variedade de comprimentos de onda, normalmente 200-500 nm, usando o sistema Waters ZQ-2000 controlado pelo software Empower- 1. Os espectros de massa foram registrados com um espectrômetro de massa quadrupolo único da Waters ZQ usando ionização por eletropulverização. As fases móveis consistiram em amônia a 0,1% misturada com água e acetonitrila usando a coluna da Waters X- bridge (C18, 5 μm, 4,6 mm di X 150 mm).
[00161] Os compostos foram purificados usando cromatografia de fase normal em sílica, usando cartuchos de Biotage ou Isolute KP-Sila ou cartuchos de Kinesis Telos Silica, ou em sílica básica, usando cartuchos de Biotage ou Isolute KP-NH, ou por métodos cromatográficos de fase reversa, usando cartuchos de Biotage ou Isolute KP-C18-HS ou por cartuchos de captura-liberação de SCX-2 ou Estratos, ou por HPLC preparativa.
[00162] A HPLC preparativa foi realizada usando um ou mais dos seguintes: • Sistema da série Agilent Technologies 1100 ou um sistema de LC/MS de autopurificação Waters tipicamente usando colunas Waters 19mm di x 100mm de comprimento C18, como materiais XBridge ou SunFire 5μm em TA. • Shimadzu Sistema HPLC preparativa tipicamente usando colunas C18 de 19 mm di x 150 mm de comprimento Colunas C8 de 5μm ou 20mm di x 250mm de comprimento Materiais 5μm em TA. O sistema HPLC preparativa Shimadzu foi controlado pelo software LC-Solution.
[00163] Fases móveis tipicamente consistiam em acetonitrila ou metanol misturados com água contendo 0,1% ácido fórmico ou 0,1% amônia, salvo se indicado o contrário.
[00164] Ta nos seguintes exemplos significa a temperatura variando de 20oC a 25oC.Abreviações Intermediários Intermediário 1 5-(Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina
[00165] Uma solução agitada de 5-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridina(CAS 143329-58-2, 0,25 g, 1,262 mmol), bis(pinacolato)dibóron (0,401 g, 1,578 mmol) e acetato de potássio (0,248 g, 2,52 mmols) em DMF seco (6,31 mL) foi evacuada e purgada com nitrogênio. Para isso foi adicionado PdCl2(dppf) (0,052 g, 0,063 mmol). A reação foi aquecida a 100°C sob nitrogênio durante 20 h. A reação foi diluída com EtAOc e filtrada através de celite. A celite foi lavada com EtAOc e o filtrado foi concentrado para dar um óleo castanho. Isso foi levado ao próximo estágio sem purificação.
[00166] MS ES+: 246Esquema 1
[00167] Reagentes: i) DMF-DMA, IPA ii)NH2OH. HCl, MeOH iii)Reagente Eatons Intermediário 2 5,7-Dicloro[1,2,4]triazolo[1,5-a ] piridinaEtapa 1:
[00168] Adicionou-se DMF-DMA (5,13 mL, 38,3 mmols) a uma solução de 4,6-dicloropiridin-2-amina (CAS 116632-24-7, 5 g, 30,7 mmols) em EtOH (150 mL). A reação foi aquecida a 85°C durante 75 min. A mistura da reação foi deixada resfriar até temperatura ambiente, então o solvente foi removido in vacuo para dar (E)-N’-(4,6- dicloropiridin-2-il)-N, N-dimetilmetanimidamida como um óleo castanho que foi retirado para a etapa seguinte sem purificação.Etapa 2:
[00169] Foi adicionado cloridrato de hidroxilamina (2,99 g, 43,0 mmols) a uma solução de (E)-N'-(4,6-dicloropiridin-2-il)-N,N- dimetilmetanimidamida (6,70 g, 30,7 mmols) em MeOH (133 mL) sob nitrogênio. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora e depois concentrada in vacuo. O resíduo foi triturado com água e o sólido foi recolhido por filtração, lavando com água. O sólido foi seco sob vácuo durante a noite para proporcionar (E)-N-(4,6-dicloropiridin-2- il)-N'-hidroximetimanimidamida.
[00170] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,13 (s, 2 H) 7,68 (d, J = 10 Hz, 1H) 9,89 (d, J = 10 Hz, 1H) 10,44 (s, 1H) Etapa 3:
[00171] (E)-N-(4,6-dicloropiridin-2-il)-N'-hidroximetanimidamida (6,12 g, 29,7 mmols) e o reagente de Eaton (30 mL) foram combinados e aquecidos a 105°C durante 20 min. A mistura da re ação foi deixada resfriar até temperatura ambiente, diluída com água gelada e basificada com sólido K2CO3 para pH 8. A solução resultante foi extraída duas vezes com EtAOc, e as camadas orgânicas foram combinadas e secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas para dar um sólido castanho. O sólido foi cristalizado a partir de MTBE para proporcionar o composto do título.
[00172] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,76 (d, J = 2 Hz, 1H) 8,16 (d, J = 2 Hz, 1H) 8,66 (s, 1H)
[00173] MS ES+: 188 Esquema 2
[00174] Reagentes: i) DMF-DMA, IPA em seguida NH2OH.HCI ii)Intermediário 3 5-Cloro-6-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a ]piridinaEtapa 1:
[00175] Uma solução de 6-cloro-5-metilpiridin-2-amina (CAS 442129-37-5, 1 g, 7,01 mmols) em IPA (10 mL) foi tratada com DMF- DMA (1,315 mL, 9,82 mmols). A mistura foi aquecida para refluxar por duas horas. A reação foi removida do calor, tratada com cloridrato de hidroxilamina (0,682 g, 9,82 mmols) e aquecida a 50°C durante duas horas. A reação estava concentrada in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida (0-100% de EtAOc em benzina) para proporcionar N’-(6-cloro-5-metilpiridin-2-il)-N-hidroximetimanimidamida.
[00176] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,20 (s, 3H) 6,91 - 7,03 (m, 1H) 7,55 - 7,61 (m, 1H) 7,63 - 7,69 (m, 1H) 9,43 - 9,53 (m, 1H) 10,17 (s, 1 H)
[00177] MS ES+: 186 Etapa 2:
[00178] Uma suspensão de N'-(6-cloro-5-metilpiridin-2-il)-N- hidroximetanimidamida (0,5 g, 2,69 mmols) em THF (7 mL) foi tratada com TFAA (0,419 mL, 2,96 mmols) e aquecida a 40°C d urante 2,5 h. A reação foi resfriada até temperatura ambiente, extinta com NaHCO3 saturado e extraída com EtAOc (x2). As fases orgânicas foram combinadas, secas (separador de fases) e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (0-40% de EtAOc em benzina sobre sílica) para proporcionar o composto do título.
[00179] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,46 (s, 3H) 7,65 - 7,75 (m, 1H) 7,78 - 7,85 (m, 1H) 8,55 (s, 1H)
[00180] MS ES+: 168 Esquema 3Intermediário 4 5-(Tributilstanil)- [1,2,4]triazolo[1,5-a] piridina
[00181] A uma solução agitada de 5-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a] piridina(CAS 143329-58-2, 2 g, 10,1 mmols) em THF (40 mL) a -78°C sob uma atmosfera de nitrogênio adicionou-se n-BuLi [2,5 M em hexanos] (4,85 mL, 12,1 mmols) durante 5 min. A reação foi agitada a -78°C durante 20 min. À mistura da reação agitada foi adicionado cloreto de tri-n-butilestanho (3,29 mL, 12,1 mmols) ao longo de 5 min por adição de seringa. A reação foi agitada a -78°C por mais 45 min. A reação foi extinta a -78°C com(aq.)NaHCO 3saturado aquoso. A mistura da reação foi deixada aquecer até temperatura ambiente e foi particionada entre EtAOc e água. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura e seca sobre Na2SO4. O produto em bruto foi absorvido em terra de diatomáceas e foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica básica (0-20% de EtAOc/benzina) para proporcionar o composto do título.
[00182] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,75 - 0,90 (m, 9 H)1,19 - 1,33 (m, 12 H) 1,45 - 1,63 (m, 6 H) 7,11 - 7,22 (m, 1H) 7,50 - 7,63 (m, 1H) 7,72 - 7,80 (m, 1H) 8,46 (s, 1H)
[00183] MS ES+: 410 Esquema 4
[00184] Reagentes: i) DMF-DMA, IPA em seguida NH2OH. HCl ii) TFAAIntermediário 5 Etil 5-cloro-[1,2,4]triazolo[1,5-a ]piridina-7- carboxilato
[00185] Preparado como descrito para 5-cloro-6-metil- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (Intermediário 3) a partir de etil 2-amino- 6-cloropiridina-4-carboxilato (CAS 28056-05-5) para proporcionar o composto do título.
[00186] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,32 - 1,44 (m, 3H)4,34 - 4,45 (m, 2 H) 7,78 (s, 1H) 8,37 (s, 1H) 8,79 (s, 1H)
[00187] MS ES+: 226 Esquema 5
[00188] Reagentes: i) POCI3, DCM Intermediário 6 [(2Z)-3-Cloro-3-(4-cianofenil)prop-2-en-1 - ilideno]dime-tilazânio perclorato
[00189] POCL3 (0,512 mL, 5,49 mmols) foi adicionada lentamente a uma solução de 4-[(2E)-3-(dimetilamino)prop-2-enoil]benzonitrila(CAS 96604-38-5, 1,1 g, 5,49 mmols) em DCM (5,5 mL) a 0°C sob nitrogênio. A reação foi agitada à temperatura ambiente por 6 h. A mistura da reação foi vertida em uma solução gelada de perclorato de lítio (1,753 g, 16,48 mmols) em água (14 mL) e o sólido formado foi colhido por filtração, depois lavado com água e dietil éter frio para proporcionar o composto do título.
[00190] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,70 (s, 3H) 3,81 (s,3H) 7,81 - 7,89 (m, 1H) 8,07 - 8,15 (m, 2 H) 8,20 - 8,29 (m, 2 H) 9,01 - 9,09 (m, 1 H)Esquema 6
[00191] Reagentes:i) DMF-DMA, IPA em seguida NH2OH. HCl ii) TFAA Intermediário 7 Metil 5-cloro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-carboxilato
[00192] Preparado como descrito para 5-cloro-6-metil- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (Intermediário 3) a partir de metil 2-amino- 6-cloropiridina-4-carboxilato (CAS 1005508-80-4) para proporcionar o composto do título.
[00193] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,95 (s, 3H) 7,80 -7,85 (m, 1 H) 8,37 - 8,44 (m, 1H) 8,81 (s, 1H)
[00194] MS ES+: 212Intermediário 8 4-{7-Cloro-[1,2,4]triazolo[1,5-a ]piridin-5-il}benzonitrila
[00195] Uma suspensão de 5,7-dicloro[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridina(Intermediário 2, 1,5 g, 7,98 mmols), ácido (4-cianofenil) borônico (CAS 126747-14-6, 1,231 g, 8,38 mmols), PdCl2(dppf) (0,292 g, 0,399 mmols) e Na2CO3 (0,888 g, 8,38 mmols) em dioxano (22 mL) e água (4,4 mL) foi desgaseada e recarregada com N2. A mistura da reação foi aquecida para refluxar por duas horas. A reação foi vertida em água e extraída duas vezes com EtAOc. Os orgânicos foram combinados, secos (separador de fases) e concentrados in vacuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia flash (0-100% de EtAOc em benzina sobre sílica básica) para proporcionar o composto do título.
[00196] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,61 - 7,68 (m, 1H) 8,03 - 8,13 (m, 2 H) 8,15 - 8,20 (m, 1 H) 8,21 - 8,27 (m, 2 H) 8,57 - 8,67 (m, 1H)
[00197] MS ES+: 255 Intermediário 9 4-{5-Cloro-[1,2,4]triazolo[1,5- a ]pirimidin-7-il}benzonitrila
[00198] Adicionou-se água (35 mL) a uma suspensão agitada de 5,7-dicloro[1,2,4]triazolo[1,5-a] pirimidina (CAS 78706-26-0, 2 g, 10,58 mmols), PdCl2(dppf) (0,774 g, 1,058 mmol), Na2CO3 (1,178 g, 11,11 mmols) e ácido (4-cianofenil)borônico (CAS 126747-14-6, 1,555 g, 10,58 mmols) em dioxano (176 mL) sob nitrogênio. A reação foi aquecida para 60°C por duas horas. A mistura da rea ção foi diluída com água e extraída com DCM (3x). Os extratos orgânicos foram combinados e concentrados. O produto em bruto foi carregado em um cartucho de troca de cátions, lavado com MeOH e depois eluído com solução de amônia 2M/MeOH. A concentração in vacuo proporcionou o composto do título.
[00199] MS ES+: 256Intermediário 10 4-{7-Cloro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}-2- fluoro-benzonitrila
[00200] Preparado como descrito para 4-{7-cloro[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-5-il}benzonitrila (Intermediário 8) a partir de 5-cloro-6-metil- [1,2,4]triazolo[1,5-a] piridina (Intermediário 3) e ácido (4-ciano-3- fluorofenil)borônico (CAS 843663-18-3) para proporcionar o composto do título.
[00201] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,74 (1 H, d, J = 2 Hz) 8,13 - 8,19 (2 H, m) 8,21 - 8,28 (2H, m) 8,63 (1H, s)
[00202] MS ES+: 273 Intermediário 11 tert-Butil N-[5-(4-ciano-3-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]carbamato
[00203] Uma solução de 4-(7-cloro[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il)-2- fluorobenzonitril (Intermediário 10, 3,55 g, 9,11 mmols), tert-butil carbamato (CAS 4248-19-5, 1,281 g, 10,94 mmols), Pd2(dba)3 (0,835 g, 0,911 mmol), diciclo-hexil (2',4',6'-tri-isopropil-[1,1'-bifenil]-2-il)fosfina (0,230 g, 0,483 mmol) e Cs2CO3 (8,91 g, 27,3 mmols) em dioxano (30 mL) foi desgaseada e recarregada com N2 três vezes. A reação foi aquecida sob N2 a 100°C durante a noite. A reação foi vertida emEtAOc e lavada com água e salmoura, a fase orgânica foi separada, seca (separador de fase) e concentrada in vacuo. O resíduo resultante foi absorvido em MgSO4 e purificado por cromatografia flash (0-100% de EtAOc em benzina sobre sílica básica) para proporcionar o composto do título.
[00204] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,53 (s, 9 H) 7,51 (s, 1H) 7,90 - 7,98 (m, 2 H) 8,10 - 8,23 (m, 2 H) 8,42 (s, 1H) 10,09 (s, 1H)
[00205] MS ES+: 354 Esquema 7
[00206] Tetraquis K2CO3, ácido 4-cianoborônico, ii) Pd2(dba)3Cs2CO3, tert-butil carbamato,
[00207] diciclo-hexil(2',4',6'-tri-isopropil-[1,1'-bifenil]-2-il)fosfina, iii)HCl, dioxano, iv) DMF-DMA, IPA, NH2OH. HCl Intermediário 12 (E) - N -[6-(4-cianofenil)-5-fluoropiridin-2-il]- N – hidroximetanimidamidaEtapa 1:
[00208] Uma suspensão de 2,6-dicloro-3-fluoropiridina (CAS 5220850-1, 0,5 g, 3,01 mmols), ácido (4-cianofenil)borônico (CAS 12674714-6, 0,487 g, 3,31 mmols), tetraquis (trifenilfosfina) paládio (0) (0,139 g, 0,120 mmol) e K2CO3 (0,833 g, 6,02 mmols) em THF (6 mL) e água (3 mL) foi lavada com N2 e agitou-se à TA durante o fim de semana. A mistura da reação foi vertida em água e extraída com EtAOc. A fase orgânica foi separada, seca (separador de fase) e concentrada in vacuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia flash (0100% DCM em benzina em SiO2) para proporcionar 4-(6-cloro-3- fluoropiridin-2-il)benzonitrila.
[00209] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,65 - 7,75 (m, 1H) 7,92 - 8,13 (m, 5 H)
[00210] MS ES+: 233 Etapa 2:
[00211] Um frasco contendo uma suspensão de 4-(6-cloro-3- fluoropiridin-2-il)benzonitrila (0,300 g, 1,290 mmol), tert-butil carbamato (0,181 g, 1,547 mmol), diciclo-hexil (2',4',6'-tri-isopropil-[1,1'-bifenil]-2- il)fosfina (0,031 g, 0,064 mmol), Pd2(dba)3 (0,18 g, 0,129 mmol) e Cs2CO3 (1,26 g, 3,87 mmols) em dioxano (5 mL) foi evacuado e recarregado com N2. A reação foi aquecida em um reator de microondas a 100°C durante 30 min. A reação foi vertida em água e extraída com EtAOc. O orgânico foi coletado, seco (separador de fase) e concentrado in vacuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia flash (0-100% de DCM em benzina e em seguida 0-50% de EtAOc em DCM) para proporcionar tert-butil N-[6-(4-cianofenil)-5- fluoropiridin-2-il] metil carbamato.
[00212] MS ES- = 312 Etapa 3:
[00213] Uma solução de tert-butil[6-(4-cianofenil)-5-fluoropiridin-2- il]carbamato (0,325 g, 0,519 mmol) e HCl (4 M em dioxano, 0,648 mL, 2,59 mmols) foi agitada à temperatura ambiente durante duas horas. Adicionou-se mais HCl (0,648 mL, 2,59 mmols) e a reação foi aquecida a 50°C durante 4 horas. A reação foi conce ntrada in vacuo e o resíduo resultante foi purificado por SCX-2, carregando e lavando com MeOH, em seguida, eluindo com NH3 em MeOH 2M. As frações apropriadas foram coletadas e concentradas in vacuo para proporcionar 4-(6-amino-3-fluoropiridin-2-il)benzonitrila.
[00214] 1H RMN (400 MHz, DCM-d2) δ ppm 4,63 (br.s.,2 H) 6,53 - 6,65 (m, 1H) 7,33 - 7,43 (m, 1H) 7,72 - 7,83 (m, 2 H) 8,07 - 8,20 (m, 2 H)
[00215] MS ES+: 214 Etapa 4:
[00216] Uma solução de 4-(6-amino-3-fluoropiridin-2-il) benzonitrila (0,160 g, 0,750 mmol) e DMF-DMA (0,144 mL, 1,05 mmol) em IPA (2,5 mL) foi aquecida a refluxo durante 2 h . A temperatura foi reduzida para 50°C e adicionou-se cloridrato de hidroxilamin a (73,0 mg, 1,05 mmol). A reação foi agitada a 50°C durante 30 min, depois a mistura da reação foi concentrada in vacuo e o resíduo resultante foi triturado com EtOH, filtrado e seco para proporcionar o composto do título.
[00217] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,09 - 7,26 (m, 1H) 7,66 - 7,85 (m, 1H) 7,87 - 8,06 (m, 3 H) 8,11 - 8,23 (m, 2 H) 9,57 - 9,65 (m, 1 H) 10,18 ( s, 1 H)
[00218] MS ES+ = 257 Intermediário 13 2-Cloro-N-(5-(4-cianofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-7-il) acetamida
[00219] Uma solução de TEA (0,308 mL, 2,208 mmol) e o sal de HCl de 4-(7-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a] piridin-5-il)benzonitrila (Exemplo 100) (200 mg, 0,736 mmol) em DMF (2,5 mL) foi resfriada até 0oC e cloreto de cloroacetil (CAS 79-04-9, adicionou-se 0,088 mL, 1,104 mmol). A reação foi agitada a 0oC por 0,5 h. A reação foi diluída com salmoura e extraída com EtAOc. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca (separador de fase) e concentrada in vacuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash (0-100% de EtAOc em benzina em SiO2) para proporcionar o composto do título.
[00220] 1H RMN (400 MHz, DCM-d2) δ ppm 4,40 (s, 2 H) 7,92 (d, J = 8 Hz, 2 H) 8,02 (br.s., 1 H) 8,13 (d, J = 8 Hz, 2H) 8,34 (s, 1H) 8,49 (s, 1H) 9,81 - 9,98 (m, 1 H)
[00221] MS ES+: 312 Esquema 8
[00222] Reagentes: i) TMS-diazometano, MeOH, DCM ii) (ácido 4- cianofenilborônico, PdCl2(dppf), Na2CO3, dioxano, água iii) m-CPBA, DCM, iv) POCl3, v) tert-butil carbamato, Pd2(dba)3(2', 4', 6'-tri-isopropil- [1,1'-bifenil]-2-il)fosfina, Cs2CO3, dioxano, vi) HCl, dioxano, vii) DMF- DMA, TEA, IPA, em seguida, cloridrato de hidroxilamina, viii) TFAA, THF, ix) LiOH, MeOH, THF Intermediário 14 ácido 5-(4-cianofenil)-6-flúor-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridina-7-carboxílicoEtapa 1:
[00223] Uma suspensão de ácido 2-cloro-3-fluoropiridina-4- carboxílico (CAS 628691-93-0, 2 g, 11,39 mmols) em MeOH (7 mL) e DCM (21 mL) a 0°C foi tratada com TMS-Diazometano ( 5,70 mL, 11,39 mmols) de forma gota a gota. A reação foi agitada a 0°C durante 0,5 h. A reação foi extinta com AcOH (0,5 mL) e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (0-100% de EtAOc em benzina em SiO2) para proporcionar metil 2-cloro-3-fluoropiridina-4- carboxilato.
[00224] 1H RMN (300 MHz, metanol-d4) δ ppm 3,97 (s, 3H) 7,76 -7,86 (m, 1 H) 8,29 - 8,40 (m, 1 H) Etapa 2:
[00225] Uma suspensão de metil 2-cloro-3-fluoropiridina-4- carboxilato (1,7 g, 8,97 mmols), ácido (4-cianofenil)borônico (CAS 126747-14-6, 1,384 g, 9,42 mmols), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 aducto (0,366 g, 0,448 mmol) e Na2CO3 (0,998 g, 9,42 mmols) em dioxano (25 mL) e água (5 mL) foi lavada com N2 e aquecida a 100°C durante uma hora. A reação foi resfriada até temperatura ambiente e particionada entre EtAOc e água. O orgânico foi coletado, seco (separador de fase) e concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (0-100% DCM em benzina em SiO2) para proporcionar metil 2-(4- cianofenil)-3-fluoropiridina-4-carboxilato.
[00226] 1H RMN (300 MHz, metanol-d4) δ ppm 4,01 (s, 3H) 7,83 -7,99 (m, 3H) 8,08 - 8,20 (m, 2 H) 8,64 - 8,72 (m, 1H)
[00227] MS ES+: 257 Etapa 3:
[00228] Uma solução de metil 2-(4-cianofenil)-3-fluoropiridina-4- carboxilato (1,27 g, 4,96 mmols) em DCM (20 mL) foi tratada com m- CPBA (1,326 g, 7,68 mmols). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 4 dias. A reação foi diluída com DCM, lavada com solução de bicabornato de sódio, seca (separador de fase) e concentrada in vaco para proporcionar 2-(4-cianofenil)-3-flúor-4- (metoxicarbonil)piridina óxido, que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação
[00229] 1H RMN (300 MHz, metanol-d4) δ ppm 3,98 (s, 3H) 7,50 - 7,57 (m, 1H) 7,65 - 7,74 (m, 1H) 7,79 - 7,86 (m, 2 H) 7,86 - 7,93 (m, 2 H)
[00230] MS ES+: 273 Etapa 4:
[00231] Uma solução de 2-(4-cianofenil)-3-flúor-4- (metoxicarbonil)piridina 1-óxido (1,35 g, 4,96 mmols) em POCl3 (9,24 mL, 99 mmols) foi aquecida a 60°C durante 24 h. A reação estava concentrada in vacuo e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia flash (0-50% de EtAOc em benzina em SiO2) para proporcionar metil 6-cloro-2-(4-cianofenil)-3-fluoropiridina-4-carboxilato.
[00232] 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 4,01 (s, 3H) 7,85 -7,96 (m, 3H) 8,10 - 8,19 (m, 2 H)
[00233] MS ES+: 291 Etapa 5:
[00234] Um frasco foi carregado com metil 6-cloro-2-(4-cianofenil)- 3-fluoropiridina-4-carboxilato (1,03 g, 3,54 mmols), tert-butil carbamato (0,830 g, 7,09 mmols), diciclo-hexil (2',4',6'-tri-isopropil-[1,1'-bifenil]-2-il) fosfina (0,068 g, 0,144 mmol), Cs2CO3 (2,309 g, 7,09 mmols) e Pd2(dba)3 (0,065 g, 0,071 mmol). O frasco foi evacuado e recarregado com N2 três vezes. Adicionou-se 12 mg de dioxano e aqueceu-se a mistura a 90°C durante uma hora. A reação foi resfriada até temperatura ambiente e particionada entre EtAOc e água. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca (separador de fase) e concentrada in vacuo para proporcionar 6-((tert-butoxicarbonil)amino)- 2-(4-cianofenil)-3-fluoropiridina-4-carboxilato, que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.
[00235] 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 1,55 (s, 9H) 3,98 (s,3H) 7,78 - 7,91 (m, 2 H) 8,13 (s, 2 H) 8,29 - 8,42 (m, 1 H)
[00236] MS ES+: 316 (M-tBu)Etapa 6:
[00237] Uma solução de metil 6-((tert-butoxicarbonil)amino)-2-(4- cianofenil)-3-fluoropiridina-4-carboxilato (1,37 g, 3,69 mmols) e HCl (4 M em dioxano, 4,61 mL, 18,45 mmols) em dioxano (15 mL) foi aquecida até 50°C durante a noite. Mais HCl (4M em dioxano, 4,61 mL, 18,45 mmols) foi adicionado e a reação foi aquecida a 60°C durante mais 2 h. A mistura foi concentrada in vacuo para proporcionar o metil cloridrato de 6-amino-2-(4-cianofenil)-3-fluoropiridina-4-carboxilato em bruto, que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação.
[00238] MS ES+: 272 Etapa 7:
[00239] Uma solução de metil cloridrato de 6-amino-2-(4-cianofenil)- 3-fluoropiridina-4-carboxilato (1,1 g, 3,57 mmols), TEA (0,498 mL, 3,57 mmols) e DMF-DMA (0,766 mL, 5,72 mmols)) em IPA (10 mL) foi aquecida a 80°C durante uma hora. Mais TEA (0,498 mL, 3,57 mmols) e DMF-DMA (0,766 mL, 5,72 mmols) foram adicionados e a reação foi aquecida durante a noite a 80°C. Mais TEA (0,498 m L, 3,57 mmols) e DMF-DMA (0,766 mL, 5,72 mmols) foram adicionados e a reação foi aquecida durante mais 3 h. A reação foi resfriada a 50°C e adicionou- se cloridrato de hidroxilamina (0,397 g, 5,72 mmols). A reação foi agitada a 50°C por mais 30 min. Adicionou-se mais c loridrato de hidroxilamina (0,397 g, 5,72 mmols) e a reação foi aquecida durante mais 30 minutos. A reação estava concentrada in vacuo e o resíduo resultante foi absorvido em MgSO4 e purificado por cromatografia flash (0-100% de EtAOc em benzina e então 0-20% de MeOH em EtAOc em sílica básica) para proporcionar metil 2-(4-cianofenil)-3-flúor-6-[(E)- N'-hidróxi-imidamido]piridina-4-carboxilato.
[00240] MS ES+: 315 Etapa 8:
[00241] Uma solução de metil 2-(4-cianofenil)-3-flúor-6-[(E)-N'- hidróxi-imidamido]piridina-4-carboxilato (1,1 g, 3,50 mmols) em THF (15 mL) foi tratada com TFAA (1,978 mL, 14,00 mmols) e aquecida a 40°C durante uma hora. A reação foi basificada comN aHCO3 saturado e dividida entre DCM e água. O orgânico foi coletado, seco (separador de fase) e concentrado in vacuo. O resíduo resultante foi triturado com EtOH, filtrado e seco para proporcionar metil 5-(4-cianofenil)-6-flúor- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-carboxilato.
[00242] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,93 - 4,03 (m, 3H)7,99 - 8,06 (m, 2 H) 8,08 - 8,15 (m, 2 H) 8,44 - 8,53 (m, 1H) 8,67 - 8,71 (m, 1H)
[00243] MS ES+: 297 Etapa 9:
[00244] Uma solução de metil 5-(4-cianofenil)-6-flúor- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-carboxilato (220 mg, 0,743 mmol) e LiOH (2 M em água, 3,71 mL, 7,43 mmols) em THF (4 mL) e MeOH (4 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora. Foi adicionado HCl 2N (3,71 mL) e a mistura foi particionada entre EtAOc e água. A fase orgânica foi coletada, seca (separador de fase) e concentrada in vacuo para proporcionar 5-(4-cianofenil)-6-flúor-[1,2,4]triazolo[1,5- a]ácido piridina-7-carboxílico (Intermediário 14)
[00245] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,95 - 8,03 (m, 2 H) 8,07 - 8,17 (m, 2 H) 8,35 - 8,47 (m, 1H) 8,67 (s, 1 H) 14,01 - 14,19 (m, 1 H)
[00246] MS ES+ 237 (M-CO2H) Esquema 9
[00247] Reagentes: i) HBTU, cloridrato de N, O-dimetilhidroxilamina, TEA, DMF ii) LiAlH4, THFIntermediário 15 4-(7-Formil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il)benzonitrilaEtapa 1:
[00248] HBTU (19,6 g, 50 mmols) em DMF (50 mL) foi adicionada a uma suspensão agitada de 5-(4-cianofenil)- [1,2,4]triazolo[1,5-a]ácido piridina-7-carboxílico (Exemplo 41, 12,40 g, 47 mmols), N,Ocloridrato de dimetilhidroxilamina (6,9 g, 70 mmols) e TEA (16,3 mL, 117 mmols) em DMF seco (150 mL) e manteve-se a temperatura ambiente durante uma hora. A mistura da reação foi vertida em EtAOc e lavada com água (x 3). A fase orgânica foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia flash (0-10% de MeOH em EtAOc em SiO2) para proporcionar 5-(4-cianofenil)-N-metóxi-N-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-carboxamida.
[00249] 1RMN H (300 MHz, CDCl3) δ ppm 3,40 (s, 3H) 3,64 (s, 3H)7,53 (m, 1H) 7,85 (m, 2H) 8,12 (m, 2H) 8,24 (m, 1H) 8,46 (s, 1H).
[00250] MS ES+: 308. Etapa 2:
[00251] 1L LiAlH4 em THF (0,72 mL, 0,72 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução agitada de 5-(4-cianofenil)N-metóxi-N-metil- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-carboxamida (300 mg, 0,98 mmol) em THF seco (10 mL) a -10°C. Após 30 min, foi adiciona do HCl 1 M (aq) (5 mL) e a agitação continuou à temperatura ambiente durante 15 min. A mistura da reação foi extraída com EtAOc, depois a fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4 e concentrada para proporcionar 4-(7-formil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il) benzonitrila.
[00252] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,67 (m, 1H) 7,88-7,90 (m, 2H) 8,13 - 8,15 (m, 2H) 8,31 - 8,33 (m, 1H) 8,55 (s, 1H) 10,18 (s, 1H)
[00253] MS ES+: 249 Esquema 10
[00254] Reagentes: i) ácido 2-hidróxi succínico, H2SO4, ii) POCl3, cloreto de tetraetilamônio Intermediário 16 7-Cloro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidinaEtapa 1:
[00255] Ácido 2-hidroxissuccínico (CAS 97-67-6, 33,5 g, 250 mmols, 1,05 eq.) foi adicionado como um pó em ácido sulfúrico concentrado agitado com gelo (95 mL). 1H-1,2,4-triazolo-5-amina (CAS 61-82-5, 20 g, 238 mmols) foi adicionado a uma taxa tal que a temperatura permaneceu abaixo de 10°C durante todo o período. A mistura da reação foi então deixada aquecer até temperatura ambiente e agitada durante 12 horas, e depois aquecida a 100°C durante uma hora. A mistura da reação foi vertida em uma mistura de água e gelo triturado. O pH foi ajustado para 10 utilizando NaOH 10N e a solução foi concentrada in vacuo. A pasta resultante foi filtrada, lavada uma vez com água fria e seca in vacuo a 50°C para proporcionar [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-ol.
[00256] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5,82 - 5,84 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,91 - 7,93 (d, J = 7 Hz, 1H) e 8,13 (s, 1H).
[00257] MS ES+: 155 Etapa 2:
[00258] Uma mistura agitada de tricloreto de fosforil (85 mL, 917 mmols, 13 eq.),[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-ol (9,6 g, 70,53 mmols, 1 eq.) e cloreto de tetraetilamônio (584 mg, 3,53 mmols, 0,05 eq.) foi aquecida sob refluxo durante 16 h. O excesso de tricloreto de fosforil foi removido sob vácuo e o resíduo foi tratado com EtAOc e 2 NK2CO3 (aq). Uma vez que a efervescência vigorosa tinha cessado, a mistura foi filtrada sob vácuo. A torta de filtração foi lavada com água e depois seca por azeotropia com MeCN para proporcionar 7-cloro- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina. Uma segunda cultura de 7- cloro[1,2,4]triazolo[1,5-a] pirimidina foi obtida por extração dos filtrados com EtAOc. As duas culturas de material foram de qualidade suficiente para serem usadas sem purificação adicional.
[00259] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,69 - 7,7 (m, 1H) 8,76 (s, 1H) 8,82 - 8,84 (m, 1H).
[00260] MS ES+: 155 Esquema 11
[00261] Reagentes: i) DMF-DMA, IPA, em seguida, NH2OH. HCl, ii) TFAA, iii) LiOH, THF, MeOH, iv) difenil fosforazidato, TEA, tert-butanol, Tolueno Intermediário 17 tert-Butil N-(5-cloro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin- 7-il)carbamatoEtapa 1:
[00262] Uma solução de metil 2-amino-6-cloropiridina-4-carboxilato (CAS 1005508-80-4, 10 g, 53,6 mmols) e DMF-DMA (7,18 mL, 53,6 mmols) foi aquecida a 70°C durante duas horas. Mais DMF-DMA (7,18 mL, 53,6 mmols) foi adicionado e a reação foi aquecida durante mais 4 h. A reação foi resfriada a 50°C e foi adicionado c loridrato de hidroxilamina (3,72 g, 53,6 mmols). A reação foi agitada a 50°C durante duas horas. A reação foi concentrada in vacuo e o resíduo resultante foi triturado com EtOH. O sólido foi filtrado e seco sob vácuo para proporcionar metil 2-cloro-6-(N'-hidróxi-imidamido) piridina-4- carboxilato.
[00263] 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 3,32 (o, 3 H), 7,22 - 7,26 (μ, 1 H) , 7,57 - ,7,11 (μ, 1 H) 7,69 - 7,7 4 (μ, 1 II, , 10,00 - 10,04 (m, 1H), 10,40 (s, 1H)
[00264] MS ES+: 230Etapa 2:
[00265] Uma solução de 2-cloro-6-(N'-hidróxi-imidamido)piridina-4- carboxilato (12 g, 52,3 mmols) em THF (100 mL) foi tratada com TFAA (14,76 mL, 105 mmols). A reação foi aquecida a 40°C durante 7 h e depois manteve-se à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi extinta e basificada com NaHCO3 (aq) e particionada entre EtAOc e água. A fase orgânica foi coletada, seca (separador de fase) e concentrada in vacuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia flash (0-100% de EtAOc em benzina em SiO2) para proporcionar metil 5-cloro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-carboxilato.
[00266] 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 4,03 (s, 3H) 7,84 - 7,90 (m, 1H) 8,40 - 8,49 (m, 1H) 8,66 (s, 1H)
[00267] MS ES+: 212 Etapa 3:
[00268] Uma solução de metil 5-cloro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7- carboxilato (6,44 g, 30,4 mmols) em MeOH (50 mL) e THF (50 mL) foi tratada com LiOH (2M aq, 30,4 mL, 60,9 mmols). A reação foi agitada à temperatura ambiente por uma hora. A reação foi acidificada com HCl 2N (30 mL) e o precipitado resultante foi filtrado, lavado com MeOH e seco para proporcionar 5-cloro[1,2,4]triazolo[1,5-a]ácido piridina-7-carboxílico.
[00269] 1RMN H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,74 - 7,83 (m, 1H) 8,29 - 8,40 (m, 1H) 8,79 (s, 1H) 13,98 (s, 1H)
[00270] MS ES+: 198 Etapa 4:
[00271] Uma suspensão de 5-cloro[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7- carboxílico (4 g, 20,25 mmols) em tolueno (100 mL) foi tratada sequencialmente com TEA (4,23 mL, 30,4 mmols), tert-butanol (2,90 mL, 30,4 mmols) e difenil fosforazidato (4,36 mL, 20,25 mmols). A reação foi aquecida a 90°C sob N 2 por 30 min. A reação foi concentrada in vacuo e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia flash (0-100% de EtAOc em benzina em SiO2) para proporcionar o composto do título.
[00272] 1H RMN (400 MHz, DCM-d2) δ ppm 1,53 (s, 9 H) 7,18 (s, 1H) 7,36 - 7,47 (m, 1 H) 7,67 - 7,74 (m, 1H) 8,26 (s, 1H)
[00273] MS ES+: 213 (M-tBu)Esquema 12Reagentes: i) DMF-DMA, IPA, em seguida, NH2OH. HCl, ii) TFAA, THF iii) dicloreto de 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-ida de magnésio de lítio, iodo, THF Intermediário 18 6-Flúor-5-iodo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridinaEtapa 1:
[00274] Uma solução de 5-fluoropiridin-2-amina (CAS 21717-96-4, 10 g, 89 mmols) e DMF-DMA (19,11 mL, 143 mmols) em IPA (100 mL) foi aquecida a 70°C durante a noite. A reação foi resfriada a ~ 50°C e adicionou-se cloridrato de hidroxilamina (9,92 g, 143 mmols). A reação foi aquecida a 50°C por mais 30 min. A reação foi resfriada e concentrada in vacuo. O resíduo resultante foi triturado com uma quantidade mínima de IPA com algumas gotas de água. O precipitado foi filtrado e seco para proporcionar N-(5-fluoropiridin-2-il)-N'- hidroxiformimidamida.
[00275] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,00 - 7,15 (m, 1 H) 7,51 - 7,66 (m, 1 H) 7,75 (d, J = 10 Hz, 1 H) 8,04 - 8,16 (m, 1 H) 9,41 (d, J = 10 Hz, 1 H) 10,07 (s, 1 H)
[00276] MS ES+: 156 Etapa 2:
[00277] Uma solução de N-(5-fluoropiridin-2-il)-N'- hidroximetanimidamida (13,8 g, 89 mmols) em THF (148 mL) foi tratada com TFAA (25,1 mL, 178 mmols). A reação foi aquecida a 40°C durante uma hora. A reação foi diluída com águ a, basificada com NaHCO3 sólido e extraído com EtAOc. A fase orgânica foi coletada, seca (separador de fase) e concentrada in vacuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia flash (0-60% de EtAOc em benzina em SiO2) para proporcionar 6-flúor-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina
[00278] 1H RMN (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 7,65 - 7,77 (m, 1 H) 7,81 - 7,89 (m, 1 H) 8,45 (s, 1 H) 8,90 - 9,04 (m, 1 H)
[00279] MS ES+: 138 Etapa 3:
[00280] O dicloreto de 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-ida de magnésio de lítio (1 THF/tolueno) (8,75 mL, 8,75 mmols) foi adicionado gota a gota a uma solução de 6-flúor-[1,2,4] triazolo[ 1,5-a] piridina (1 g, 7,29 mmols) em THF (25 mL) a -20°C sob argônio. A reação foi agitada a 20°C durante uma hora. Uma solução de iodo (2,221 g , 8,75 mmols) em THF (20 mL) foi adicionada gota a gota ao longo de 30 min a -20°C e a reação foi deixada aquecer até temperatura ambiente durante uma hora. A reação foi extinta e diluída com água. O precipitado resultante foi filtrado e seco para proporcionar o composto do título.
[00281] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,71 - 7,83 (m, 1 H) 7,84 - 7,97 (m, 1 H) 8,60 (s, 1 H)
[00282] MS ES+: 264 Esquema 13
[00283] Reagentes: i)N-Boc piperazina, NMP ii) HCl, NMP Intermediário 19 1 -{[1,2,4]triazolo[1,5-a ]piridin-5-il}piperazinaEtapa 1:
[00284] Uma mistura de 5-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (0,2 g, 1,010 mmol) e tert-butil piperazina-1-carboxilato (CAS 57260-71-6, 0,752 g, 4,04 mmols) em NMP (2 mL) foi desgaseificada com nitrogênio antes de ser irradiada em um reator de micro-ondas a 120°C durante 40 minutos. A reação foi diluída com HCl (3% aquosa) e extraída com DCM. As fases orgânicas foram combinadas, secas (separador de fases) e concentradas in vacuo. O produto em bruto foi absorvido sobre sílica e foi purificado por cromatografia flash (0-100% de EtAOc em benzina em SiO2) para proporcionar tert-butil 4- ([1,2,4]triazolo[1,5-a] piridin-5-il) piperazina-1-carboxilato.
[00285] MS ES+: 304 Etapa 2:
[00286] A uma solução agitada de tert-butil 4-([1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-5-il)piperazina-1-carboxilato (0,306 mg, 1,01 mmol) em NMP (0,5 mL) foi adicionado HCl [4,0 M em dioxano] (2,53 mL, 10,10 mmols) e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora. A mistura da reação foi concentrada in vacuo para remover o HCl em excesso e o resíduo foi tratado com amoníaco metanólico 7N (5-10 mL) e foi novamente concentrado in vacuo para remover o excesso de amônia. A amostra foi purificada por SCX-2, carregando e lavando com MeOH e eluindo com NH 1M3 em MeOH para proporcionar o composto do título.
[00287] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,20 - 3,35 (m, 4 H) 3,56 - 3,71 (m, 4 H) 6,67 (d, J = 7 Hz, 1 H) 7,48 (d, J = 9 Hz, 1 H) 7,58 - 7,71 (m, 1 H) 8,49 (s, 1 H) 8,60 - 9,06 (m, 1 H)
[00288] MS ES+: 204 Intermediário 20 5-(trimetilestanil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina
[00289] A uma solução agitada de 5-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridina (2 g, 10,10 mmols) em THF (40 mL) a -60°C sob uma atmosfera de nitrogênio adicionou-se n-BuLi [2,5 M em hexanos] (4,85 mL, 12,12 mmols) durante 5 min. A temperatura foi reduzida para - 78°C e a reação foi agitada a -78°C durante uma hor a. À mistura da reação agitada adicionou-se clorotrimetilestanano [1,0 M em THF] (12,12 mL, 12,12 mmols) ao longo de 5 min. A reação foi agitada a - 78°C por mais uma hora. A reação foi extinta a -78° C com(aq.)NaHCO3 saturado e deixada aquecer até temperatura ambiente. A reação foi particionada entre EtAOc e água. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura e depois concentrada in vacuo. O produto em bruto foi absorvido em terra de diatomáceas e purificado por cromatografia flash (0-40% de EtAOc em benzina em sílica básica) para proporcionar o composto do título.
[00290]1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,40 - 0,50 (m, 9 H) 7,12 - 7,19 (m, 1 H) 7,49 - 7,60 (m, 1 H) 7,71 - 7,78 (m, 1 H) 8,45 (s, 1 H)
[00291] MS ES+: 284 Intermediário 21 4-(7-(Aminometil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a ]piridin-5- il)benzonitrilaEtapa 1:
[00292] Uma solução de 4-(7-(hidroximetil)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-5-il)benzonitrila (Exemplo 39, 0,108 g, 0,719 mmol), ftalimida (0,138 g, 0,935 mmol) e trifenilfosfina (0,245 g, 0,935 mmol) em THF seco (3 mL) com DIAD (0,182 mL, 0,935 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 h. A mistura foi particionada entre EtAOc, 2-metil-THF e salmoura, separada, seca (separador de fase) e concentrada in vacuo. O sólido resultante foi purificado por cromatografia flash (0-100% de etil acetato em benzina em sílica básica) para proporcionar 4-(7-((1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-2- il)metil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a] piridin-5-il}benzonitrila
[00293] MS ES+: 380 Etapa 2:
[00294] A uma suspensão de 4-(7-((1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H- isoindol-2-il)metil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a] piridin-5-il}benzonitrila (0,100 g, 0,264 mmol) em EtOH (2 mL) adicionou-se metanamina, 40% aq. (600 μL, 6,93 mmols). A reação foi agitada à temperatura ambiente por 20 horas. A reação foi diluída com salmoura e extraída duas vezes com EtAOc. As fases orgânicas foram combinadas, secas (separador de fases) e concentradas in vacuo para proporcionar o composto do título.
[00295] MS ES+: 250 Intermediário 22 6-Metil-5-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)piridina-2-carbonitrila
[00296] Uma suspensão de 5-bromo-6-metilpiridina-2-carbonitrila (CAS 1173897-86-3, 0,195 g, 0,990 mmol), PdCl2(dppf) (0,072 g, 0,099 mmol), bis(pinocolato)diboron (0,352 g, 1,386 mmol) e acetato de potássio (0,194 g, 1,979 mmol) em DMSO seco (1,979 mL) foi desgaseificada (ciclos de vácuo/nitrogênio) e aquecida em um tubo vedado a 90°C durante 4 h. A mistura foi diluída co m EtAOc, lavada sequencialmente com água e salmoura, seca (separador de fase) e concentrada in vacuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia flash (0-30% de EtAOc em benzina sobre SiO2) para proporcionar o composto do título.
[00297] MS ES+: 245 Intermediário 22 Etil 5-(4-cianofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina- 7-carboxilato
[00298] Preparado como descrito para 4-{7-cloro[1,2,4] triazolo[1,5- a]piridin-5-il}benzonitrila (Intermediário 8) a partir de 5-cloro- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-carboxilato (Intermediário 5, 1,23 g, 5,45 mmols) e ácido (4-cianofenil) borônico (CAS 126747-14-6, 0,961 g, 6,54 mmols) para proporcionar o composto do título.
[00299] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,33 - 1,45 (m, 3H) 4,36 - 4,49 (m, 2 H) 7,75 - 7,83 (m, 1H) 8,04 - 8,13 (m, 2 H) 8,20 - 8,28 (m, 2 H) 8,43 - 8,50 (m, 1H) 8,75 (s, 1H)
[00300] MS ES+: 293 Intermediário 24 4-{7-Cloro-[1,2,4]triazolo[1,5-a] piridin-5-il}-3-metilbenzonitrila
[00301] Preparado como descrito para 4-{7-cloro[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-5-il}benzonitrila (Intermediário 8) a partir de 5,7- dicloro[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (Intermediário 2) e ácido (4-ciano- 2-metilfenil)borônico (CAS 313546-18-8) para proporcionar o composto do título.
[00302] MS ES+: 269 Intermediário 25 tert-Butil N-[5-(tributilestanil)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-7-il]carbamato
[00303] A uma solução de tert-Butil N-(5-cloro-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-7-il)carbamato (Intermediário 17, 9,0 g, 33,58 mmols) em dioxano (220 mL) adicionou-se bis (tributilestanho) (23,37 g, 40,29 mmols), LiCl (11,88 g, 198,0 mmols) e desgaseificou-se durante 10 minutos utilizando atmosfera de N2 e triciclo-hexilfosfina (0,92 g, 3,3 mmols), Pd2(dba)3 (1,51 g, 1,65 mmol). A mistura da reação foi agitada a 110°C durante 15 horas. Após a conclusão, a mistu ra da reação foi deixada resfriar até temperatura ambiente, depois foi diluída com água e extraída com EtAOc. A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 e o solvente foi concentrado in vacuo. O composto em bruto foi purificado por cromatografia flash (0-10% de EtAOc em hexanos em SiO2) para proporcionar o composto do título.
[00304] 1H RMN (400 MHz DMSO-d6) δ ppm 0,80-0,84 (m, 10H), 1,17-1,32 (m, 15H), 1,48-1,57 (m, 11H), 7,16-7,23 (m, 1H), 7,83-7,83 (m, 1H), 8,22-8,28(s, 1H), 9,87 (s, 1H)
[00305] MS ES+: 525
2. Exemplos
[00306] Os seguintes exemplos 1 a 20 foram feitos por um dos procedimentos 1, 2 ou 3 como descrito. Os ésteres de boro podem ser substituídos por ácidos borônicos em cada caso.
Procedimento 1
[00307] PdCl2(dppf) (0,018 g, 0,025 mmol) foi adicionado a uma suspensão desgaseificada de um aril haleto (0,252 mmol), um ácido borônico apropriado (0,379 mmol) e K2CO3 (0,174 g, 1,262 mmol) em dioxano (2 mL) e água (0,5 mL) sob nitrogênio. A reação foi desgaseificada, selada e depois aquecida em um reator de microondas a 140°C durante 0,5 h. A mistura da reação foi diluída com EtAOc e água e depois filtrada através de um cartucho de tiol. O filtrado foi passado através de um separador de fase e o solvente removido in vacuo. O produto em bruto foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa eluindo com acetonitrila/água (com 0,1% de amônia) para proporcionar o composto do título.
Procedimento 2
[00308] Uma mistura de um aril haleto (0,505 mmol), um ácido borônico (0,757 mmol), fosfato de potássio (0,536 g, 2,52 mmols) e PdCl2(dppf) (0,037 g, 0,050 mmol) em dioxano (4 mL) e água (1 mL) foi purgada com nitrogênio. A mistura da reação foi aquecida em um reator de micro-ondas a 120°C durante 45 min. A mistura da reação foi concentrada in vacuo e o produto em bruto foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa eluindo com acetonitrila/água (com 0,1% de amônia) para proporcionar o composto do título.
[00309] Por exemplo, o composto do Exemplo 8 (3-metil-4-{[1,2,4] triazolo[1,5-a] piridin-5-il} benzonitrila) foi preparado de acordo com o Procedimento 2 da seguinte forma:
[00310] PdCl2(dppf) (5,53 g, 7,574 mmols) foi adicionado a uma suspensão desgaseificada de 5-bromo- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (CAS 143329-58-2, 30 g, 151,4 mmols), ácido (4-ciano-2- metilfenil)borônico (CAS 313546-18-8), 26,82 g, 166 mmols) e fosfato de potássio (96,35 g, 454,4 mmols) em 1,4-dioxano (24 mL) e água (6,00 mL) sob nitrogênio. A reação foi desgaseificada, selada e depois aquecida a 90°C durante duas horas. A mistura da re ação foi diluída com água e extraída com EtAOc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e removeu-se o solvente sob vácuo para dar o composto em bruto do título. O composto em bruto foi purificado por cromatografia flash (0-50% de EtAOc em hexano em SiO2). O resíduo resultante foi dissolvido em etanol quente (70°C) até temperatura ambiente com agitação. Os cristais foram filtrados e secos sob vácuo para proporcionar o composto do título.
[00311] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,09 (s, 3H) 7,22 - 7,30 (m, 1H) 7,62 - 7,71 (m, 1H) 7,76 - 7,89 (m, 2 H) 7,91 - 8,02 (m, 2 H) 8,49 (s, 1 H)
Procedimento 3
[00312] Adicionou-se tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (0,073 g, 0,063 mmol) a uma suspensão desgaseificada de um aril haleto (1,262 mmol), um ácido borônico (1,515 mmol) e Cs2CO3 (0,823 g, 2,52 mmols) em dioxano (2,8 mL) e água (1,4 mL) sob nitrogênio. A reação foi desgaseificada, selada e depois aquecida termicamente a 100°C durante 6 horas. A mistura da reação foi diluída com DCM e filtrada através de uma almofada de celite. O filtrado foi lavado com salmoura, seco (MgSO4), filtrado e concentrado in vacuo. O produto em bruto foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa eluída com acetonitrila/água (com 0,1% amônia) para proporcionar o composto do título.
[00313] Os seguintes exemplos 21 a 36 foram feitos pelo seguinte procedimento:
[00314] A um frasco contendo 5-(tributilestanil)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridina (Intermediário 4, 0,080 g, 0,196 mmol), iodeto de cobre (I) (1,866 mg, 9,80 umol) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (0,011 g, 9,80 umol) em THF (1 mL) adicionou-se um arila ou heteroaril haleto (0,216 mmol). O frasco foi desgaseificado e purgado com nitrogênio, selado e irradiado em um reator de micro-ondas a 120°C durante 20 min. A reação foi concentrada in vacuo e o resíduo resultante foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa eluindo com acetonitrila/água (com 0,1% de amônia) para proporcionar o composto do título. Exemplo 37: 1 -{[1,2,4]triazolo[1,5-a ]piridin-5-il}piperidina-4-carbonitrila
[00315] Adicionou-se piperidina-4-carbonitrila (44,5 mg, 0,404 mmol) a uma solução de 5-bromo [1,2,4] triazolo[1,5-a]piridina (CAS 143329-58-2, 0,080 g, 0,404 mmol) e DIPEA (0,353 mL, 2,020 mmols) em DMSO (1,5 mL). A mistura da reação foi aquecida em um reator de micro-ondas a 150°C durante 20 min. A mistura de re ação bruta foi purificada diretamente por HPLC preparativa de fase reversa eluída com acetonitrila/água (com 0,1% amônia) para proporcionar o composto do título.
[00316] 1H RMN (400 MHz, DCM-d2) δ ppm 2,07 - 2,31 (m, 4H) 2,92 - 3,09 (m, 1H) 3,36 - 3,52 (m, 2 H) 3,60 - 3,76 (m, 2 H) 6,39 - 6,50 (m, 1H) 7,36 - 7,48 (m, 1H) 7,49 - 7,61 (m, 1H) 8,31 (s, 1H)
[00317] MS ES+: 228 Exemplo 38: 4-{[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}benzonitrila
[00318] 1H-1,2,4-triazolo-5-amina (CAS 61-82-5, 0,848 g, 10,09 mmols) a uma suspensão de hidreto de sódio (0,242 g, 10,09 mmols) em DMF (16 mL) sob nitrogênio. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 10 minutos. Uma solução de (E)-N-(3-cloro-3-(4- cianofenil) alilideno)-Nperclorato de metil-metanamínio (Intermediário 6, 1,61 g, 5,04 mmols) em DMF (16 mL) e a mistura foi aquecida a 100°C durante 12 horas, depois deixou-se resfriar até temperatura ambiente. O precipitado foi coletado por filtração, lavado com água, EtOH e Et2O e seco in vacuo para proporcionar o composto do título.
[00319] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ô ppm 7,70 - 7,75 (m, 1 H) 8,10 - 8,18 (m, 2 H) 8,33 - 8,40 (m, 2 H) 8,77 (s, 1H) 8,99 - 9,04 (m, 1 H)
[00320] MS ES+: 222 Exemplo 39: 4-[7-(hidroximetil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a ]piridin-5-il]benzonitrilaEtapa 1:
[00321] Etil 5-(4-cianofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7- carboxilato foi preparado como descrito para 4-{7- cloro[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}benzonitrila (Intermediário 8) a partir de 5-cloro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-carboxilato (Intermediário 5) e ácido (4-cianofenil)borônico.
[00322] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,33 - 1,45 (m, 3H) 4,36 - 4,49 (m, 2 H) 7,75 - 7,83 (m, 1H) 8,04 - 8,13 (m, 2 H) 8,20 - 8,28 (m, 2 H) 8,43 - 8,50 (m, 1H) 8,75 (s, 1H)
[00323] MS ES+: 293 Etapa 2:
[00324] A uma suspensão de etil 5-(4-cianofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridina-7-carboxilato (0,063 g, 0,216 mmol) em THF seco (2 mL) resfriado a 0°C sob nitrogênio foi adicionada gota a gota solução de boro-hidreto de lítio (2 M em THF, 0,1 mL, 0,200 mmol). A mistura da reação foi agitada a 0°C durante 1 h, depois à temp eratura ambiente durante duas horas. Adicionou-se mais solução de boro-hidreto de lítio (2 M em THF, 0,1 mL, 0,200 mmol) e agitou-se a mistura da reação à temperatura ambiente durante uma hora. A reação foi extinta com água, extraída duas vezes com EtAOc, seca (separador de fase) e concentrada in vacuo. O produto em bruto foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa eluindo com acetonitrila/água (com 0,1% de amônia) para proporcionar o composto do título.
[00325] 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 4,73 (s, 2 H) 7,30 (s, 1H) 7,69 - 7,74 (m, 1H) 7,80 - 7,87 (m, 2 H) 8,06 - 8,15 (m, 2 H) 8,32 (s, 1H )
[00326] MS ES+: 251 Exemplo 40: metil 5-(4-cianofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7- carboxilato
[00327] Preparado como descrito para 4-{7-cloro-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-5-il}benzonitrila (Intermediário 8) a partir de 5-cloro- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-carboxilato (Intermediário 7, 8,48 g, 40. 1 mmol) e ácido (4-cianofenil)borônico (CAS 126747-14-6, 7. 07 g, 48. 1 mmol para proporcionar o composto do título.
[00328] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,97 (s, 3H) 7,76 - 7,82 (m, 1H) 8,05 - 8,12 (m, 2 H) 8,20 - 8,28 (m, 2 H) 8,44 - 8,50 (m, 1H) 8,75 (s, 1 H)
[00329] MS ES+: 279 Exemplo 41: 5-(4-cianofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ácido carboxílico
[00330] Uma mistura de 5-(4-cianofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridina-7-carboxilato (Exemplo 40, 3,8 g, 13,66 mmols), LiOH aquoso 2 M (50 mL, 100 mmols), THF (75 ml) e MeOH (75 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 20 horas. Os solventes orgânicos foram removidos in vacuo e a suspensão aquosa resultante foi diluída com água e EtAOc. A suspensão foi filtrada e as fases foram separadas. A fase aquosa foi lavada com EtAOc e depois acidificada a pH ~ 2 com HC1 2M. A fase aquosa foi então extraída com EtAOc (x2), e estes extratos foram secos (Na2SO4), combinados e concentrados in vacuo para proporcionar o composto do título.
[00331] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,65 - 4,05 (obsc. ,1H) 7,78 (s, 1H) 8,01 (d, J = 8 Hz, 2H) 8,18 (d, J = 8 Hz, 2H) 8,22 (s, 1H) 8,57 (s, 1H).
[00332] MS ES+: 265 Exemplo 42: 4-{7-ciclopropil-[1,2,4]triazolo[1,5-a ]piridin-5-il}benzonitrila
[00333] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4-(7- cloro[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il)benzonitrila (Intermediário 8, 75 mg, 0,294 mmol), ácido ciclopropilborônico (CAS 411235-57-9, 76 mg, 0,883 mmol), PdCl2(dppf) (21,55 mg, 0,029 mmol) e carbonato de potássio (122 mg, 0,883 mmol). O frasco foi selado, evacuado e recarregado com N2 duas vezes. Dioxano (0,8 mL) e água (0,15 mL) foram adicionados e a reação foi aquecida termicamente a 100°C durante a noite. A reação foi vertida em água e extraída com DMC. A fase orgânica foi coletada, seca (separador de fase) e concentrada in vacuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia flash (0100% de EtAOc em benzina sobre sílica básica). O resíduo foi ainda purificado por HPLC preparativa de fase reversa eluindo com acetonitrila/água (com 0,1% de amônia) para proporcionar o composto do título.
[00334] 1H RMN (300 MHz, DCM-d2) δ ppm 0,88 - 1,02 (m, 2 H) 1,15 - 1,29 (m, 2 H) 2,05 - 2,19 (m, 1H) 6,98 (s, 1H) 7,56 (s, 1H) 7,79 - 7,88 (m, 2 H) 8,02 - 8,13 (m, 2 H) 8,34 (s, 1H)
[00335] MS ES+: 261
[00336] Os seguintes Exemplos 43 a 71 foram feitos por um dos procedimentos descritos abaixo.
Procedimento 1:
[00337] Uma mistura de ácido 5-(4-cianofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridina-7-(Exemplo 41, 0,0488 g, 0,184 mmol), HATU (0,105 g, 0,277 mmol) e N-metilmorfolina (0,03 mL, 0,277 mmol) em NMP (1,25 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 15 min. Adicionou-se uma amina (0,369 mmol) e agitou-se a mistura da reação à temperatura ambiente durante 3 h. A reação foi diluída com DMSO (0,4 mL) e o produto em bruto foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa eluindo com acetonitrila/água (com 0,1% de ácido fórmico) para proporcionar o composto do título.
Procedimento 2:
[00338] Uma mistura de ácido 5-(4-cianofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridina-7-carboxílico (Exemplo 410,1 g, 0,38 mmol), HATU (173 mg, 0,45 mmol) e DIPEA (0,117 g, 0,90 mmol) em DMF seca (3 mL) foi adicionada à amina (0,42 mmol) em DMF (0,8 mL) e agitada a temperatura ambiente durante duas horas. A diluição com água (4 mL) e a filtração do precipitado resultante proporcionaram o composto do título.
[00339] Os seguintes Exemplos 72 a 99 foram preparados pelo procedimento descrito abaixo.
[00340] Adicionou-se uma amina (0,548 mmol) a uma suspensão agitada de 4-(5-cloro[1,2,4]triazolo[1,5-a] pirimidin-7-il)benzonitril (Intermediário 9, 0,1 g, 0,274 mmol) em EtOH (1 mL) sob nitrogênio. A reação foi aquecida a 150°C durante 30 min. A mistura da reação foi concentrada, diluída com água (20 mL) e extraída com DCM (x 3). As fases orgânicas foram combinadas e concentradas. O produto em bruto foi carregado em um cartucho de troca de cátions que foi lavado com MeOH, depois o produto foi eluído com amônia metanólica 2M. A concentração in vacuo seguida por purificação por cromatografia em sílica básica (eluindo com 0-10% de MeOH em EtAOc) proporcionou o composto do título. Exemplo 100: 4-{7-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5- il}benzonitrila
[00341] Uma suspensão de ácido 5-(4-cianofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridina-7-carboxílico (Exemplo 41, 0,40 g, 1,514 mmol) e TEA (0,422 ml, 3,03 mmols) em THF seco (10 mL) foi tratada com DPPA (0,391 mL, 1,817 mmol). A mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente sob nitrogênio durante 4 dias. Adicionou-se água (0,082 mL, 4,54 mmols) e aqueceu-se a mistura da reação em um tubo selado a 80°C durante duas horas e depois a 100°C durante 12 h. A mistura da reação foi diluída com salmoura e extraída três vezes com EtAOc. Os orgânicos combinados foram lavados com água, secos (separador de fase) e evaporados até à secura. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa eluída com acetonitrila/água (com 0,1% ácido fórmico) para gerar o composto do título.
[00342] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,23 (s, 2 H) 6,59 - 6,65 (m, 1H) 6,77 - 6,83 (m, 1H) 7,98 - 8,06 (m, 2 H) 8,07 - 8,15 (m, 3 H)
[00343] MS ES+: 236
[00344] Os seguintes Exemplos 101 a 145 foram feitos por um dos procedimentos descritos abaixo.
Procedimento 1:
[00345] Adicionou-se uma amina primária (2,65 mmols) e TEA (0,369 ml, 2,65 mmols) a uma suspensão agitada de um aril haleto (0,530 mmol) em NMP (2 mL) sob nitrogênio. A reação foi aquecida para 180°C por duas horas. A mistura da reação foi diluída em água, extraída para DCM, separada e seca usando um separador de fase e concentrada in vacuo. O material em bruto foi purificado por cromatografia flash (0-40% de EtAOc em benzina sobre sílica básica) para proporcionar o composto do título.
Procedimento 2:
[00346] Uma suspensão de Pd2(dba)3 (0,01 g, 9,82 μmol), Cs2CO3 (0,13 g, 0,393 mmol), 2, 4’, 6'-tri-isopropil-[1,1'-bifenil]-2-il)fosfina (0,010 g, 0,020 mmol), um aril haleto (0,196 mmol) e uma amina (0,393 mmol) em dioxano (1 mL) foi aquecida em um micro-ondas a 110°C durante uma hora e depois aquecida a refluxo durante 16 horas. A reação foi vertida em água e extraída com DMC. A fase orgânica foi coletada, seca (separador de fase) e concentrada in vacuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia flash (0-100% de EtAOc em benzina sobre sílica básica) para proporcionar o composto do título.
Procedimento 3:
[00347] Uma suspensão de um aril haleto (0,294 mmol), Pd (OAc)2 (0,005 g, 0,024 mmol), [1,1'-binaftalen] -2-ildi-tert-butilfosfina (0,011 g, 0,029 mmol), Cs2CO3 (0,92 g, 0,589 mmol) e um álcool (0,441 mmol) em tolueno (1,5 mL) foi desgaseificado e recarregado com N2 duas vezes. A reação foi aquecida a 80°C durante 4 horA. A mistura de reação foi vertida em água e extraída com DMC. A fase orgânica foi coletada, seca (separador de fase) e concentrada in vacuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia flash (0-100% de EtAOc em benzina). O resíduo resultante foi ainda purificado por HPLC preparativa de fase reversa eluída com acetonitrila/água (com 0,1% de amônia) para proporcionar o composto do título.
Procedimento 4:
[00348] Um frasco de micro-ondas foi carregado com um aril haleto (0,393 mmol), diciclo-hexil (2', 4', 6'-tri-isopropil-[1,1'-bifenil] -2-il) fosfina (0,009 g, 0,020 mmol), Pd2(dba)3 (0,036 g, 0,039 mmol), Cs2CO3 (0,384 g, 1,178 mmol) e uma carboxamida (0,471 mmol). O frasco foi selado, depois desgaseificado e recarregado com N2 três vezes. Foi adicionado dioxano (2 mL) e a reação foi aquecida em um micro-ondas a 120°C durante 30 min. A reação foi diluída com EtAOc e lavada duas vezes com água. A fase orgânica foi coletada, seca (separador de fase) e concentrada in vacuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia flash (0-100% de EtAOc em benzina sobre SiO2). O resíduo resultante foi ainda purificado por cromatografia flash (0-100% de EtAOc em benzina sobre sílica básica). Exemplo 146: 4-{7-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a ]piridin-5-il}-2-fluorobenzonitrila
[00349] A uma suspensão agitada de tert-butil (5-(4-ciano-3- fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il) carbamato (Intermediário 11, 0,318 g, 0,900 mmol) em DCM (4 mL) adicionou-se TFA (1 mL). A reação foi então agitada à temperatura ambiente por 1,5 h. A reação foi aquecida para refluxo durante a noite. A mistura de reação foi removida do calor e deixada resfriar à temperatura ambiente. A reação foi diluída em DCM e basificada comNaHCO3saturado aquoso. A camada DCM foi removida e a fase aquosa foi extraída com DCM (2 x). As fases orgânicas foram combinadas e concentradas até a secura in vacuo para produzir o composto do título.
[00350] 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 6,27 (br. s, 2H) 6,64 (d, J = 2 Hz, 1H) 6,86 (d, J = 2 Hz, 1H) 7,90 - 7,98 (m, 1 H) 8,06 - 8,21 (m, 3 H)
[00351] MS ES+: 254 Exemplo 147: 4-{6-Flúor-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}benzonitrila
[00352] Uma solução de (E)-N-(6-(4-cianofenil)-5-fluoropiridin-2-il)- N'-hidroxiformimidamida (Intermediário 12, 0,085 g, 0,332 mmol) em THF (2 mL) foi tratada com TFAA (0,094 mL, 0,663 mmol). A reação foi aquecida a 40°C durante uma hora. A reação foi basificada com NaHCO3 (sat. aq.) e extraída com DCM. A fase orgânica foi coletada, seca (separador de fase) e concentrada in vacuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia flash (0-100% de EtAOc em benzina sobre sílica básica) para proporcionar o composto do título.
[00353] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,92 - 8,00 (m, 1H) 8,01 - 8,13 (m, 5 H) 8,55 (s, 1H)
[00354] MS ES+: 239 Exemplo 148: N-[5-(4-ciano-3-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]ciclopropanossulfonamida
[00355] Uma suspensão de K2CO3 (0,456 g, 3,30 mmolS), 5-(di-tert- butilfosfino)-1',3',5'-trifenil-1’H-1,4'-bipirazol (0,223 g, 0,440 mmol), [(cinamil) PdCl]2 (0,064 g, 0,110 mmol), ciclopropanossulfonamida (CAS 154350-29-5, 0,400 g, 3,30 mmolS) e 4-(7-cloro [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il)-2-fluorobenzonitrila (Intermediário 10, 0,300 g, 1,100 mmol) em dioxano (4 mL) foi aquecida a 95°C durante 0,5 h sob uma atmosfera inerte. A reação foi diluída com salmoura, extraída para EtAOc, seca (separador de fase) e concentrada in vacuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica, eluído com 0-100% de EtAOc/benzina seguido de 0-20% de MeOH/EtAOc. O produto foi ainda purificado por HPLC preparativa de fase reversa eluído com acetonitrila/água (com 0,1% amônia) para proporcionar o composto do título.
[00356] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,04 (m, 4H) 2,99 (s, 1H) 7,23 (s, 1H) 7,53 (s,1 H) 7,98 (m, 1H) 8,15 - 8,23 (m, 2 H) 8,45 (s, 1H) 10,72 (s, 1H)
[00357] MS ES+: 358 Exemplo 149: N-[5-(4-ciano-3-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]benzenossulfonamida
[00358] Preparado conforme descrito para N-[5-(4-ciano-3- fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il] ciclopropanossulfonamida (Exemplo 148) a partir de 4-(7-cloro[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il)-2- fluorobenzonitrila (Intermediário 10) e benzenossulfonamida para proporcionar o composto do título.
[00359] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,07 (s, 1H) 7,24 (s, 1H) 7,57 (m, 3 H) 7,91 (m, 3 H) 8,08 - 8,17 (m, 2 H) 8,31 (s, 1H)
[00360] MS ES+: 394 Exemplo 150: 3-[5-(4-Ciano-3-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]-1-fenilureia
[00361] A uma solução de 4-(7-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5- il)-2-fluorobenzonitrila (Intermediário 10, 0,100 g, 0,395 mmol) e DIPEA (0,345 mL, 1,974 mmol) em DMF (1,5 mL) adicionou-se isocianatobenzeno (CAS 103-71-9, 0,129 mL, 1,185 mmol). A reação foi agitada na temperatura ambiente por 2,5 h. A reação foi diluída com salmoura, extraída para EtAOc, lavada com salmoura, seca (separador de fase) e concentrada in vacuo. O produto em bruto foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa eluída com acetonitrila/água (com 0,1% amônia) para proporcionar o composto do título.
[00362] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,04 (m, 1H) 7,33 (m, 2 H) 7,50 (m, 3H) 8,03 (m, 2H) 8,11 - 8,31 (m, 2H) 8,42 (s, 1H) 9,07 (s, 1 H) 9,38 (s, 1H)
[00363] MS ES+: 373
[00364] Os seguintes Exemplos 151 a 175 foram feitos por um dos procedimentos descritos abaixo.
Procedimento 1:
[00365] Uma solução de uma amina primária (0,227 mmol), TEA (0,158 mL, 1,136 mmol) e o cloreto de ácido apropriado (0,227 mmol) em DMF (2 mL) foram agitados à temperatura ambiente durante a noite mais TEA (0,158 mL, 1,136 mmol) e cloreto de ácido adicionou- se cloreto (0,454 mmol) e a reação foi agitada durante mais duas horas. A reação foi vertida em água e extraída com DMC. O orgânico foi coletado, seco (separador de fase) e concentrado in vacuo. O resíduo resultante foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa eluída com acetonitrila/água (com 0,1% de amônia) para proporcionar o composto do título.
Procedimento 2:
[00366] Uma solução de uma amina primária (0,345 mmol), TEA (0,144 mL, 1,036 mmol) e um ácido carboxílico em DMF (2 mL) foram tratados com anidrido de ácido N-propilfosfônico, trímero cíclico (50% em DMF) (0,407 mL, 0,690 mmol) e aquecido a 40°C du rante a noite. A reação foi arrefecida até à temperatura ambiente, vertida em água extraída com EtAOc, lavada com salmoura, seca (separador de fase) e concentrada in vacuo. Os resíduos resultantes foram purificados por HPLC preparativa (acetonitrila/ácido fórmico a 0,05% em água) para proporcionar o composto do título. Exemplo 176: 4-[7-(Benzilsulfanil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a ]piridin-5- il]benzonitrila
[00367] Uma solução de fenilmetanotiol (CAS 100-53-8, 0,232 ml, 1,963 mmol) em DMF (5 ml) foi tratada com NaH (60% em peso disperso em óleo mineral, 0,079 g, 1,963 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente por 15 min. Uma solução de 4-{7- cloro[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}benzonitrila (Intermediário 8) (0,5 g, 1,963 mmol) em DMF (5 ml) e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 h. A reação foi diluída com EtAOc, lavada com água seguida de salmoura, seca (separador de fase) e concentrada in vacuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia flash (0100% de EtAOc em benzina) para proporcionar o composto do título.
[00368] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4,52 (s, 2H) 7,14 -7,44 (m, 4 H) 7,46 - 7,54 (m, 2 H) 7,74 - 7,83 (m, 1H) 7,99 - 8,10 (m, 2 H) 8,16 - 8,28 (m, 2 H) 8,46 (s, 1H)
[00369] MS ES+: 343 Exemplo 177: 5-(4-cianofenil)-N-(ciclopropilmetil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-sulfonamida
[00370] A uma suspensão de 4-[7-(benzilsulfanil)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-5-il]benzonitrila (Exemplo 176) (100 mg, 0,292 mmol) em AcOH (3 mL) e água (1,5 mL) adicionou-se NCS (156 mg, 1,168 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A da reação foi concentrada in vacuo. O intermediário de cloreto de sulfonil em bruto foi retomado em DCM (5 mL) e ciclopropilmetanamina (CAS 2516-47-4, adicionou-se 0,101 mL, 1,168 mmol) e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. A reação foi diluída com DCM, lavada com água, seca (separador de fase) e concentrada in vacuo. O resíduo resultante foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa eluída com acetonitrila/água (com 0,1% de amônia) para proporcionar o composto do título.
[00371] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,05 - 0,19 (m, 2 H) 0,28 - 0,47 (m, 2 H) 0,77 - 0,98 (m, 1 H) 2,76 - 2,89 (m, 2 H) 7,68 - 7,83 (m, 1H) 8,07 - 8,32 (m, 5H) 8,72 - 8,85 (m, 1H)
[00372] MS ES+: 354 Exemplo 178: 5-(4-Cianofenil)-N-[2-(dimetilamino)etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-sulfonamida
[00373] Preparado como descrito para 5-(4-cianofenil)-N- (ciclopropilmetil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-sulfonamida (Exemplo 177) a partir de 4-[7-(benzilsulfanil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5- il]benzonitrila (Example 176) e N,N-dimetiletano-1,2-diamina(CAS 108-00-9) para proporcionar o composto do título.
[00374] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,02 (s, 6H) 2,21 - 2,37 (m, 2 H) 2,83 - 3,06 (m, 2 H) 7,67 - 7,82 (m, 1H) 7,88 - 8,46 (m, 6 H) 8,70 - 8,92 (m, 1 H)
[00375] MS ES+: 371 Exemplo 179: 5-(4-Cianofenil)-N -[2-(dimetilamino)etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-sulfonamida
[00376] Preparado como descrito para 5-(4-cianofenil)-N- (ciclopropilmetil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-sulfonamida (Exemplo 177) a partir de 4-[7-(benzilsulfanil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5- il]benzonitrila (Exemplo 176) e 2,2-difluoroetan-1-amina (CAS 43067-1) para proporcionar o composto do título.
[00377] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,23 - 3,42 (m, 2H) 5,83 - 6,33 (m, 1H) 7,65 - 7,81 (m, 1H) 8,03 - 8,42 (m, 5 H) 8,55 (s, 1H) 8,72 - 8,87 (m, 1 H)
[00378] MS ES+: 364 Exemplo 180: 2-(Azetidin-1 -il)-N-[5-(4-cianofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-7-il]acetamida;
[00379] A uma solução de 2-cloro-N-(5-(4-cianofenil)- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)acetamida (Intermediário 13) (70 mg, 0,225 mmol) e TEA (0,047 ml, 0,337 mmol) em DMF (1 mL) adicionou- se azetidina (CAS 503-29-7, 0,018 ml, 0,269 mmol). A reação foi então agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A reação foi diluída com EtAOc e lavada comsolução de NaHCO3saturado. A fase orgânica foi coletada, seca (separador de fase) e concentrada in vacuo. O produto em bruto foi carregado em um cartucho de troca de cátions fortes (SCX-2), lavado com MeOH e eluído com solução de amoníaco/MeOH 2 M. O eluente foi concentrado in vacuo para proporcionar o composto do título.
[00380] 1H RMN (400 MHz, DCM-d2) δ ppm 2,10 - 2,27 (m, 2 H) 3,28 (s, 2 H) 3,38 - 3,53 (m, 4 H) 7,41 - 7,53 (m, 1 H) 7,85 (d, J = 8 Hz, 2 H) 8,07 - 8,19 (m, 3H) 8,26 (s, 1H) 9,55 (s, 1H)
[00381] MS ES+: 333 Exemplo 181:4-{7-amino-6-flúor-[1,2,4]triazolo[1,5-a ]piridin-5-il}benzonitrila
[00382] Uma solução de ácido 5-(4-cianofenil)-6-flúor- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-carboxílico (Intermediário 14 0,078 mL, 0,283 mmol), TEA (0,059 mL, 0,425 mmol) e água (5,11 μL, 0,283 mmol) em tolueno (1 mL) foi aquecida a 90°C durante 30 min. A reação foi concentrada in vacuo e o resíduo resultante foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa eluindo com acetonitrila/água (com 0,1% de amônia) para proporcionar o composto do título.
[00383] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm 6,46 (s, 2H) 6,77 - 6,84 (m, 1 H) 7,94 - 8,02 (m, 2 H) 8,04 - 8,09 (m, 2 H) 8,12 (s, 1H)
[00384] MS ES+: 254 Exemplo 182:5-(4-Etinilfenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a ]piridina
[00385] A um frasco contendo 5-(tributilestanil)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridina (Intermediário 4 0,1 g, 0,245 mmol), iodeto de cobre (I) (2,333 mg, 0,012 mmol) e tetraquis (trifenilfosfina) paládio (0) (0,014 g, 0,012 mmol) em THF (1 mL) adicionou-se [2-(4- iodofenil)etinil]trimetilsilano (0,081 g, 0,269 mmol). O frasco foi desgaseificado e purgado com nitrogênio, selado e irradiado em um reator de micro-ondas a 120°C durante 20 min. À mistura da reação agitada adicionou-se hidróxido de sódio (1,0 M, 1,0 mL, 1,0 mmol). A mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente por 15 min. A mistura da reação foi diluída em água e extraída para DCM utilizando um cartucho separador de fase. A fase sólida aq/precipitada foi ainda extraída com DCM/EtOH (9:1). A solução aquosa foi removida da camada sólida estabelecida por pipeta e o sólido foi adicionado à fase orgânica e os orgânicos foram concentrados in vacuo em DMSO para purificação por HPLC preparativa de fase reversa eluída com acetonitrila/água (com 0,1% de amônia) para proporcionar o composto do título.
[00386] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4,40 (o, 1H) 7,40 - 7,48 (μ, 1H) 7,69 δδ, J = 8 Hz, 2 H) 7,76 - 7,84 (m, 1H) 7,88 - 7,92 (m, 1H) 8,06 (d, J = 8 Hz, 2 H) 8,56 (s, 1H)MS ES+: 220
[00387] Os seguintes Exemplos 183 a 194 foram preparados utilizando o procedimento geral abaixo.
[00388] Uma mistura de uma amina (0,6 mmol) e 4-(7-formil- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il)benzonitrila (Intermediário 15, 0,1 g, 0,4 mmol) e ácido acético (0,8 mL) foi agitada em dimetilacetamida (3 mL) à TA até a imina correspondente ter se formado por tlc. Foi adicionado STAB (0,171 g, 0,8 mmol) e a mistura da reação foi agitada durante a noite. Uma vez que a amina se formou, adicionou-se água e a agitação continuou durante 15 min. A mistura da reação foi concentrada, o DMA foi removido utilizando destilação azeotrópica da água. O resíduo foi extraído com EtAOc, lavado com água e salmoura e depois foi seco sobre MgSO4 e concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa.
[00389] Os Exemplos 195 a 200 foram preparados usando um dos seguintes procedimentos.Procedimento 1: Etapa 1:
[00390] Um álcool (2,7 mmols) em tolueno foi adicionado gota a gota a uma solução agitada de fosgênio a 20% em tolueno (2 mL, 3,6 mmols) a 0°C. A mistura da reação foi deixada aquecer à temperatura ambiente durante 20 horas. O solvente foi removido por evaporação sob pressão reduzida para proporcionar o intermediário de cloroformiato correspondente que foi utilizado sem purificação adicional. Etapa 2:
[00391] O cloroformiato acima (0,142 g, 1 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de 4-(7-amino-[1,2,4] triazolo[1,5-a]piridin-5-il)-2- fluorobenzonitrila (Exemplo 146, 0,2 g, 0,8 mmol) e TEA (0,2 g, 2 mmols) em DMF seco (2 mL) a 0°C e depois deixou-se agitar à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura da reação foi vertida em EtAOc e lavada com 2M HCl. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia flash sobre sílica, eluindo com EtAOc seguido de uma purificação adicional utilizando HPLC preparativa de fase reversa para proporcionar os compostos do título. Procedimento 2: Etapa 1:
[00392] Um álcool (8,7 mmols) em tolueno (5 mL) foi adicionado gota a gota a uma solução agitada de fosgênio a 20% em tolueno (6,2 mL, 11,7 mmols) a 0°C para dar o cloridrato de sal do cloroformiato como um precipitado branco. Após 10 min, este foi removido por filtração e adicionado a 28% de hidróxido de amônio (6 mL, 17,4 mmols). Adicionou-se hidróxido de sódio (2M, 10 mL, 20 mmols) para basificar a mistura que foi extraída com EtAOc. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e evaporada para dar o intermediário de carbamato bruto correspondente que foi utilizado sem purificação adicional. Etapa 2:
[00393] Uma suspensão agitada de 4-(7-cloro-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-5-il)-2-fluorobenzonitrila (Intermediário 8, 0,1 g, 0,29 mmol), um carbamato (1,47 mmol), Cs2CO3 (0,91 g, 0,6 mmol), Pd2(dba)3 (0,012 g, 1,5 μmol) e X-Phos (0,014 g, 2,9 μmol) em dioxano desgaseificado (10 mL) foi aquecida a 120oC por uma hora. A reação da mistura foi resfriada e concentrada in vacuo. O resíduo foi agitado com EtAOc e água, depois foi filtrado, e a fase orgânica foi concentrada. Os compostos foram purificados utilizando cromatografia flash sobre sílica, eluindo com EtAOc e depois com 1% a 5% (NH3 em MeOH 2M) em EtAOc seguido por HPLC preparativa em fase reversa deu os compostos do título. Procedimento 3: Etapa 1:
[00394] O etil carbamato (1,0 g, 11,2 mmols), um tri-isopróxido de alumínio com álcool (11,2 mmols) (0,25 g, 1,2 mmol) e 60% de hidreto de sódio em óleo (0,1 g, 2,5 mmols) foram misturados à temperatura ambiente e depois aquecidos a 105°C por duas horas. A mistura foi resfriada e diluída em IPA úmido. A solução foi adsorvida em um cartucho de 5g de SCX-2 e foi lavada com MeOH. A eluição subsequente com 17% de amônia em MeOH (20 mL) deu o intermediário carbamato correspondente que foi utilizado sem purificação adicional. Etapa 2:
[00395] Uma suspensão agitada de 4-(7-cloro-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-5-il)-2-fluorobenzonitrila (Intermediário 8, 0,1 g, 0,29 mmol), um carbamato (1,47 mmol), Cs2CO3 (0,91 g, 0,6 mmol), Pd2(dba)3 (0,012 g, 1,5 μmol) e X-Phos (0,014 g, 2,9 μmol) em dioxano desgaseificado (10 mL) foi aquecida a 120°C por uma hora. A reação da mistura foi resfriada e concentrada in vacuo. O resíduo foi agitado com EtAOc e água, depois foi filtrado, e a fase orgânica foi concentrada. Os compostos foram purificados utilizando cromatografia flash sobre sílica, eluindo com EtAOc e depois com 1% a 5% (NH3 em MeOH 2M) em EtAOc seguido por HPLC preparativa em fase reversa deu os compostos do título.
[00396] Os Exemplos 201 a 208 foram preparados usando qualquer um dos seguintes procedimentos:
Procedimento 1:
[00397] Uma suspensão de [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina (Intermediário 16, 0,1 g, 0,647 mmol), um ácido borônico (0,841 mmol), PdCl2Ddf (37 mg, 45,3 μmols) e Na2CO3 (0,206 g, 1,94 mmol) em dioxano desgaseificado (4 mL) e água (3 mL) foi aquecida a 100°C durante 3 h. Após resfriamento até à temperatura ambiente, a mistura da reação foi filtrada através de uma almofada de agente de filtração e o filtrado foi absorvido em sílica e purificado por cromatografia flash sobre sílica eluindo com EtAOc-heptanos 1:1 e depois EtAOc para proporcionar os compostos do título.
Procedimento 2:
[00398] Uma suspensão agitada de um aril brometo (0,841 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,214 g, 0,841 mmol), acetato de potássio (0,191 g, 1,94 mmol) e PdCl2. dppf (37 mg, 45,3 μmol) em dioxano desgaseificado (4 mL) foi aquecida a 80°C sob argôn io durante 1,5 h. Uma solução de [1,2,4]triazolo [1,5-a]pirimidina (Intermediário 16, 0,100 g, 0,647 mmol) em dioxano (3 mL) foi adicionada através de seringa seguido por K2CO3 (0,268 g, 1,94 mmol) em água (3 mL) e a temperatura foi aumentada para 90 oC por 3 h. A mistura da reação foi resfriada, filtrada através de agente de filtração e absorvida em sílica e purificada por cromatografia flash sobre sílica eluindo com EtAOc- heptanos 1:1 e depois EtAOc para proporcionar os compostos do título. Exemplo 209: 4-{7-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}-3-metilbenzonitrila Etapa 1:
[00399] Uma suspensão de tert-butil (5-cloro[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-7-il)carbamato (Intermediário 17, 0,2 g, 0,744 mmol), ácido (4-ciano-2-metilfenil)borônico (CAS 126747-14-6, 120 mg, 0,744 mmol), PdCl2(dppf) (54,5 mg, 0,074 mmol) e Na2CO3 (0,158 g, 1,489 mmol) em dioxano (2 mL) e água (0,4 mL) foi lavada com N2 e aquecida a 100°C por duas horas. A reação foi resfr iada até temperatura ambiente e particionada entre EtAOc e água. A fase orgânica foi coletada, lavada com salmoura, seca (separador de fase) e concentrada in vacuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia flash (0-100% de EtAOc em benzina em sílica básica) para proporcionar tert-butil (5-(4-ciano-2-metilfenil)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-7-il) carbamato.
[00400] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,52 (s, 9 H), 2,10 (s, 3 H), 7,15 - 7,23 (m, 1 H), 7,61 - 7,74 (m, 1 H), 7,82 - 7,90 (m, 1 H), 7,92 - 8,02 (m, 2 H), 8,31 (s, 1 H), 10,10 (s, 1 H)
[00401] MS ES+: 294 (M-tBu) Etapa 2:
[00402] Uma solução de tert-butil (5-(4-ciano-2-metilfenil)- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)carbamato (0,194 g, 0,555 mmol) e HCl (4 M em dioxano, 0,694 ml, 2,78 mmols) em dioxano (5 mL) foi aquecida a 50°C durante duas horas. A reação foi co ncentrada in vacuo e o resíduo resultante foi purificado por SCX-2, carregando e lavando com MeOH, e eluindo com NH3 em MeOH 2M. O resíduo resultante foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa eluindo com acetonitrila/água (com 0,1% de amônia) para proporcionar o composto do título.
[00403] 1H RMN (400 MHz, DCM-d2) δ ppm 2,18 (s, 3 H) 4,39 (br, s,, 2 H) 6,35 - 6,45 (m, 1 H) 6,80 - 6,85 (m, 1 H) 7,42 - 7,51 (m, 1 H) 7,59 - 7,69 (m, 2 H) 8,01 (s, 1 H)
[00404] MS ES+: 250 Exemplo 210: 4-{7-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a ]piridin-5-il}-3-fluorobenzonitrila
[00405] Preparado como descrito para 4-(7-amino- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il)-3-metilbenzonitrila Exemplo 209 a partir de tert-butil (5-cloro[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)carbamato (Intermediário 17) e ácido (4-ciano-2-fluorofenil) borônico (CAS 1150114-77-4) para proporcionar o composto do título.
[00406] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,29 (s, 2 H) 6,61 - 6,74 (m, 2 H) 7,84 - 7,98 (m, 2 H) 8,01 - 8,15 (m, 2 H)
[00407] MS ES+: 254 Exemplo 211: 4,6-dimetil-5-{[1,2,4]triazolo[1,5-a ]piridin-5-il}pirimidina-2-carbonitrilaEtapa 1:
[00408] A uma solução agitada de 5-bromo-4,6-dimetilpirimidina (CAS 157335-97-2, adicionou-se 1 g, 5,35 mmols) em DCM (10 mL) m-CPBA (1,107 g, 6,42 mmols). A mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente por 4 h;m-CPBA adicional (0,368 g, 2,14 mmols, 0,4 eq) foi adicionado e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura da reação foi absorvida em agente de filtração e purificada por cromatografia flash (0-100% de EtAOc em benzina em SiO2) para proporcionar 1-óxido de 5-bromo-4,6- dimetilpirimidina.
[00409] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,53 (s, 3H) 2,56 (s, 3H) 8,98 (s, 1H)
[00410] MS ES+: 203 Etapa 2:
[00411] Um frasco selado contendo 5-(tributilestanil)- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (Intermediário 4, 0,300 g, 0,735 mmol), iodeto de cobre (I) (7,00 mg, 0,037 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (0,042 g, 0,037 mmol) e 5-bromo- 4,6-dimetilpirimidina 1-oxido ( 0,172 g, 0,882 mmol) dissolvido em NMP (4 mL) foi irradiado em um micro-ondas a 100°C durante 80 minutos. A reação foi aquecida termicamente a 110°C durante a noite. A reação foi diluída em DCM e água e a fase orgânica foi separada utilizando um cartucho de separação de fase. Adicionou-se ainda a solução aquosa com DCM e os orgânicos combinados foram absorvidos sobre o agente de filtração e purificaram-se por cromatografia flash (0-100% de EtAOc/MeOH (9:1) em benzina em sílica básica) para proporcionar 5-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il)-4,6- dimetilpirimidina-1.
[00412] MS ES+: 242 Etapa 3:
[00413] A uma solução agitada de 5-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-5- il)-4,6-dimetilpirimidina (42 mg, 0,174 mmol) e TEA (0,049 ml, 0,348 mmol) em acetonitrila (1 mL) adicionou-se TMS-CN (0,070 ml, 0,522 mmol) . O frasco da reação foi purgado com nitrogênio, selado e aquecido a 110°C durante uma hora. A reação foi dil uída com DCM e água. A fase orgânica foi separada e a aquosa foi adicionalmente extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas foram concentradas in vacuo e purificadas por HPLC preparativa de fase reversa eluindo com acetonitrila/água (com 0,1% de amônia) para proporcionar o composto do título.
[00414] 1RMN de H (400 MHz, CD3CN) δ ppm 2,26 (s, 6 H) 7,12 - 7,25 (m, 1H) 7,71 - 7,80 (m, 1H) 7,88 - 7,96 (m, 1 H) 8,33 (s, 1H)
[00415] MS ES+: 251 Exemplo 212:5-{7-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a ]piridin-5-il}-6-metilpiridina-2-carbonitrilaEtapa 1:
[00416] Uma solução de tert-butil (5-cloro[1,2,4]triazolo [1,5- a]piridin-7-il)carbamato (Intermediário 170,38 g, 1,414 mmol), 1,1,1,2,2,2-hexabutildistanano (1,504 mL, 2,83 mmols), TEA (9,86 ml, 70,7 mmols) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,490 g, 0,424 mmol) em dioxano (10 mL) foi aquecida a 110°C durante 36 h. A reação foi concentrada in vacuo e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia flash (0-100% de EtAOc em benzina em sílica básica) para proporcionar tert-butil (5-(tributilestanil)-[1,2,4] triazolo[1,5- a]piridin-7-il)carbamato.
[00417] MS ES+: 525 Etapa 2:
[00418] Uma suspensão de tert-butil (5-(tributilestanil)- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)carbamato (190 mg, 0,363 mmol), 5- bromo-6-metilpiridina-2-carbonitrila (CAS 1173897-86-3, 71,5 mg, 0,363 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (42,0 mg, 0,036 mmol) e iodeto de cobre (I) (6,91 mg, 0,036 mmol) em NMP (2 mL) foi lavada com N2 e aquecida em um microondas a 100°C por 20 min. A reação foi passada através de 10% de K2CO3 e coluna de sílica básica eluindo com EtAOc. As frações apropriadas foram coletadas e concentradas in vacuo para permitir o produto bruto em NMP residual. O produto foi utilizado sem purificação adicional.
[00419] MS ES+: 295 (M-tBu) Etapa 3:
[00420] Uma solução de tert-butil (5-(6-ciano-2-metilpiridin-3-il)- [1,2,4]triazolo [1,5-a]piridin-7-il)carbamato (127 mg, 0,362 mmol) e HCl (4 M em dioxano, 1 mL, 4,00 mmols) foi aquecida a 50°C durante 24 horas. A reação foi concentrada in vacuo e o resíduo resultante foi purificado por SCX-2, carregando e lavando com MeOH, em seguida, eluindo com NH3 em MeOH 2M. O resíduo resultante foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa eluída com acetonitrila/água (com 0,1% de amônia) para proporcionar o composto do título.
[00421] 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 2,41 (s, 3H) 6,65 - 6,70 (m, 1 H) 6,72 - 6,77 (m, 1H) 7,86 - 7,93 (m, 1H) 7,98 - 8,13 (m, 2 H)
[00422] MS ES+ = 25Exemplo 213: 5-(4-cloro-3-metoxifenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridinaEtapa 1:
[00423] Um frasco de micro-ondas contendo 5-bromo- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (CAS 143329-58-2, 0,100 g, 0,505 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (0,029 g, 0,025 mmol), carbonato de sódio (0,107 g, 1,010 mmol) e 2-cloro-5-(tetrametil-1,3,2- dioxaborolano-2-il)fenol (CAS 1443151-85-6, 0,141 g, 0,555 mmol) em dioxano (2 mL) e água (0,5 mL) foi desgaseificada e irradiada em micro-ondas a 100°C durante 20 minutos. A reação fo i filtrada através de celite e a torta de filtração foi lavada com MeOH e DMSO. O filtrado foi combinado e concentrada in vacuo para dar uma solução de DMSO a partir da qual o produto em bruto foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa eluída com acetonitrila/água (com 0,1% de amoníaco) para dar 5-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il)-2-clorofenol
[00424] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,26 - 7,45 (m, 2H) 7,53 (d, J = 8 Hz, 1H) 7,68 (d, J = 2 Hz, 1H) 7,72 - 7,81 (m, 1H) 7,88 (d, J = 8 Hz, 1H) 8,55 (s, 1H) 9,65 (br.s.,1 H)
[00425] MS ES+: 246 Etapa 2:
[00426] A uma suspensão agitada de 5-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin- 5-il)-2-clorofenol (0,050 g, 0,204 mmol) em NMP (1 mL) adicionou-se hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo mineral, 4,88 mg, 0,122 mmol). Após alguns minutos a mistura da reação se solubilizou e adicionou-se iodometano (0,016 mL, 0,254 mmol). Após uma hora adicionou-se hidreto de sódio adicional (dispersão a 60% em óleo mineral, 4,88 mg, 0,122 mmol) e iodometano (0,016 mL, 0,254 mmol) e a reação foi agitada durante mais 80 min. A reação foi extinta com NaHCO3 (5 mL) e extraída duas vezes com DCM. As fases orgânicas foram combinadas e concentradas in vacuo. O resíduo resultante foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa eluindo com acetonitrila/água (com 0,1% de amônia) para proporcionar o composto do título.
[00427] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,95 (s, 3H) 7,47 (d, J = 7 Hz, 1H) 7,63 (s, 2 H) 7,73 - 7,84 (m, 2 H) 7,86 - 7,95 (m, 1H) 8,56 (s, 1 H)
[00428] MS ES+: 260 Exemplo 214: 2-flúor-4-{6-flúor-[1,2,4]triazolo[1,5-a ]piridin-5-il}benzonitrila
[00429] Uma solução de 6-flúor-5-iodo-[1,2,4]triazolo [1,5-a]piridina (Intermediário 18, 0,095 g, 0,361 mmol), PdCl2(dppf) (0,026 g, 0,036 mmol), Na2CO3 (0,15 g, 1,084 mmol) e ácido (4-ciano-3- fluorofenil)borônico (CAS 843663-18-3) em dioxano (1,0 mL) e água (0,2 mL) foi aquecida a 100°C em um micro-ondas durante uma hora. A reação foi diluída com EtAOc, lavada com água, seca (separador de fase) e concentrada in vacuo. O resíduo resultante foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa eluída com acetonitrila/água (com 0,1% de amônia) para proporcionar o composto do título.
[00430] 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,84 - 7,91 (m, 2 H) 7,92 - 8,05 (m, 3H) 8,48 (s, 1H)
[00431] MS ES+: 257 Exemplo 215:4-{6-flúor-[1,2,4]triazolo[1,5-a ]piridin-5-il}-3-metilbenzonitrila
[00432] Preparado como descrito para 2-flúor-4-{6-flúor [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}benzonitrila (Exemplo 214) a partir de 6-flúor-5-iodo-[1,2,4]triazolo[1,5-a] piridina (Intermediário 18) e ácido (4-ciano-2-metilfenil)borônico (CAS 126747-14-6) para proporcionar o composto do título.
[00433] 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 2,20 (s, 3H) 7,63 - 7,70 (m, 1H) 7,75 - 7,81 (m, 1H) 7,86 - 7,93 (m, 2 H) 7,93 - 8,00 (m, 1H) 8,44 (s, 1 H)
[00434] MS ES+: 253 Exemplo 216:3-Flúor-4-{6-flúor-[1,2,4]triazolo[1,5-a ]piridin-5-il}benzonitrila
[00435] Preparado como descrito para 2-flúor-4-{6-flúor- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}benzonitrila (Exemplo 214) a partir de 6-flúor-5-iodo-[1,2,4]triazolo[1,5-a] piridina (Intermediário 18) e ácido (4-ciano-2-fluorofenil)borônico (CAS 1150114-77-4) para proporcionar o composto do título.
[00436] 1H RMN (400 MHz, DCM-d2) δ ppm 7,53 - 7,72 (m, 3H) 7,80 - 7,93 (m, 2 H) 8,33 (s, 1H)
[00437] MS ES+: 257 Exemplo 217:4-{5-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a ]pirimidin-7-il}benzonitrilaEtapa 1:
[00438] Uma solução de tert-butil carbamato (0,928 g, 7,92 mmols) em DMF (10 mL) foi tratada com NaH (60% em óleo mineral, 0,317 g, 7,92 mmols) e agitada à temperatura ambiente durante 10 min. Isto foi adicionado a uma solução de 4-(5-cloro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7- il)benzonitrila (Intermediário 9, 1,35 g, 5,28 mmols) em DMF (10 mL) e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 3 dias. A reação foi particionada entre EtAOc e água. A fase orgânica foi coletada, seca (separador de fase) e concentrada in vacuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia flash (0-100% de EtAOc em benzina em sílica básica) para proporcionar tert-butil (7-(4-cianofenil)- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)carbamato.
[00439] MS ES+: 281 (M-tBu) Etapa 2:
[00440] Uma solução de tert-butil (7-(4-cianofenil)- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)carbamato (650 mg, 1,933 mmol) e HCl (solução 4 M em dioxano, 4 mL, 16,00 mmols) em dioxano (6 mL) foi aquecida a 50°C durante a noite. A reação foi concentrada in vacuo e o resíduo resultante foi triturado com MeOH. O precipitado resultante foi filtrado e o filtrado foi concentrado in vacuo e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia flash (0-100% de EtAOc em benzina e então 0-25% de MeOH em EtAOc em sílica básica). O produto foi adicionalmente purificado por cromatografia flash (0-20% de MeOH em EtAOc em sílica básica) para dar o composto do título.
[00441] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,63 (s, 1H) 7,41 (s, 2 H) 8,03 - 8,11 (m, 2 H) 8,13 - 8,21 (m, 3 H)
[00442] MS ES+:237Exemplo 218: 4-{7-Hidróxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a ]piridin-5-il}benzonitrila
[00443] Um frasco de reação foi carregado com 4-(7-cloro- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il)benzonitrilo (Intermediário 8, 0,15 g, 0,589 mmol), KOH (0,036 g, 0,648 mmol), Pd2(dba)3 (0,022 g, 0,024 mmol) e di-tert-butil (2',4',6'-tri-isopropil-[1,1'-bifenil]-2-il)fosfina (CAS 564483-19-8, 0,020 g, 0,047 mmol). Foi adicionado 1,4-dioxano (0,5 mL) e água (0,5 mL) e o frasco foi purgado com argônio, selado e aquecido a 100°C em um bloco de aquecimento durante duas horas. A reação foi removida do calor e particionada entre EtAOc e água. A emulsão/precipitado resultante na camada aquosa foi filtrada e combinada com extrato orgânico, dissolvida em DMSO e purificada por HPLC preparativa de fase reversa eluída com acetonitrila/água (com 0,1% de ácido fórmico) para proporcionar o composto do título.
[00444] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,99 (s, 2 H) 8,04 (d, J = 8 Hz, 2 H) 8,17 (d, J = 8 Hz, 2 H) 8,29 (s, 1H) 10,75 - 11,75 (br.s, 1H)
[00445] MS ES+: 237 Exemplo 219:2-Flúor-4-{7-hidróxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a ]piridin-5-il}benzonitrila
[00446] Preparado como descrito para 4-{7-hidróxi- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}benzonitrila (Exemplo 218) a partir de 4-(7-cloro[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il)benzonitrila (Intermediário 10).
[00447] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,98 - 7,10 (m, 2 H) 8,00 - 8,08 (m, 1H) 8,09 - 8,16 (m, 1 H) 8,18 - 8,25 (m, 1 H) 8,32 (s, 1H) 10,5 - 12,0 ( br.s, 1 H)
[00448] MS ES+: 255 Exemplo 220: 4-{7-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}-2-flúor-5- metilbenzonitrilaEtapa 1:
[00449] Um frasco de micro-ondas seco no forno foi carregado com 4-bromo-2-flúor-5-metilbenzonitrila (CAS 916792-13-7, 0,20 g, 0,934 mmol) e purgada com argônio. Foi adicionado THF (0,5 mL) e o frasco foi resfriado em gelo seco/acetona (-78°C) depois foi adicionado cloreto de isopropilmagnésio e lítio (solução 1,3 M em THF, 0,791 mL, 1,028 mmol) e o frasco foi transferido para um banho de gelo durante 40 min. Foi adicionado cloreto de zinco (1,9 M em solução de 2-metil- THF, 0,5 mL, 0,950 mmol). Um frasco separado seco no forno foi carregado com 5,7-dicloro[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (Intermediário 2, 0,141 g, 0,748 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (0,027 g, 0,023 mmol), depois purgado com argônio. Após 30 min adicionou-se THF (5 mL) e adicionou-se a solução de Grignard/organozinco por meio de seringa e aqueceu-se a mistura a 50°C durante 2,5 h. A mistura foi resfriada até à temperatura ambiente e concentrada in vacuo e o resíduo resultante foi particionado entre solução de tartarato de potássio de sódio sat. aq. e EtAOc. O orgânico foi lavado com salmoura. Adicionou-se ainda a solução aquosa com EtAOc. Os orgânicos combinados foram secos (MgSO4) e concentrados in vacuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia flash (0-50% de EtAOc em benzina em SiO2) para proporcionar 4-(7-cloro- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il)-2-flúor-5-metilbenzonitrila.
[00450] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,09 (s, 3H) 7,50 (d, J = 2 Hz, 1H) 7,79 (d, J = 10 Hz, 1H) 8,04 (d, J = 7 Hz, 1 H) 8,25 (d, J = 2 Hz, 1H) 8,55 (s, 1H)
[00451] MS ES+: 287 Etapa 2:
[00452] 4-(7-Cloro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il)-2-flúor-5- metilbenzonitrila (0,149 g, 0,520 mmol), Xantphos (0,030 g, 0,052 mmol), Cs2CO3 (0,339 g, 1,039 mmol) e Pd2(dba)3 (0,024 g, 0,026 mmol) foram colocados em um frasco que foi então purgado com argônio e foi adicionado dioxano (5 mL). A mistura foi pulverizada com argônio durante 5 min, depois a benzofenona imina (CAS 1013-88-3, 0,1 mL, 0,596 mmol), e o pulverizador continuaram durante mais 5 min antes da mistura ter sido aquecida a 90°C durante 7 h. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente e diluída com dietil éter e filtrada através de um cartucho separador de fases. O resíduo sólido foi enxaguado com outro éter e o filtrado foi concentrado para dar o produto em bruto como um óleo. Este foi purificado por cromatografia flash (0-60% de EtAOc em benzina em SiO2) para proporcionar 4-(7- ((difenilmetileno)amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il)-2-flúor-5- metilbenzonitrila.
[00453] 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 1,93 (s, 3H) 6,70 (d, J = 2 Hz, 1 H) 7,16 (d, J = 2 Hz, 1H) 7,27 - 7,61 (m, 9 H) 7,71 - 7,89 (m, 3H) 8,25 (s, 1H)
[00454] MS ES+: 432 Etapa 3:
[00455] 4-(7-((Difenilmetileno)amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5- il)-2-flúor-5-metilbenzonitrila (173 mg, 0,401 mmol) foi dissolvido em THF (5 mL). HCl (2M aq. ,1 mL, 2,000 mmols) e a mistura foi agitada sob argônio durante 1,5 h. A mistura foi concentrada in vacuo para remover THF e o material foi dividido entresolução de K2CO3 (aq) e EtAOc. A fase aquosa foi separada e a fase orgânica contendo precipitado sólido foi filtrada através de um separador de fases, o sólido foi lavado com água e EtAOc. A fase orgânica filtrada foi lavada com salmoura e seca (MgSO4). O processo de extração foi repetido no sólido e os extratos foram combinados e concentrados. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia flash (0-10% de MeOH em DCM em sílica básica) para proporcionar o composto do título.
[00456] 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 2,15 (s, 3H) 6,62 (d, J = 2 Hz, 1H) 6,72 (d, J = 2 Hz, 1H) 7,46 (d, J = 9 Hz, 1H) 7,78 (d, J = 6 Hz, 1 H) 8,05 (s, 1H)
[00457] MS ES+: 268 Exemplo 221: 4-{[1,2,4]triazolo[1,5-a ]piridin-5-il}piperazina-1 –carbonitrila
[00458] A uma solução agitada de 5-(piperazin-1-il)- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (Intermediário 19, 0,100 g, 0,492 mmol) em DCM (1 mL) adicionou-se NaHCO3 (0,083 g, 0,984 mmol) em água (0,5 mL). A mistura bifásica foi agitada rapidamente e adicionou-se brometo ciano [3,0 M em DCM] (0,197 mL, 0,590 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. A mistura da reação foi diluída em água e extraída duas vezes com DCM. Os orgânicos foram combinados, secos (separador de fases) e concentrados in vacuo. O produto em bruto foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa eluída com acetonitrila/água (com 0,1% amônia) para proporcionar o composto do título.
[00459] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,41 - 3,59 (m, 8 H) 6,63 (d, J = 8 Hz, 1H) 7,48 (d, J = 8 Hz, 1 H) 7,59 - 7,68 (m, 1 H) 8,48 (s, 1 H)
[00460] MS ES+: 229 Exemplo 222: 3,5-Diflúor-4-{[1,2,4]triazolo[1,5-a ]piridin-5-il}benzonitrila
[00461] Um frasco selado contendo 5-(trimetilestanil)- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (Intermediário 20 0,15 g, 0,532 mmol), iodeto de cobre (I) (0,005 g, 0,027 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (0,031 g, 0,027 mmol) e 4-bromo- 3,5-difluorobenzonitrila (CAS 123688-59-5, 0,128 g, 0,585 mmol) dissolvido em NMP (2 mL) foi irradiado em um micro-ondas a 100°C durante 20 minutos. A mistura da reação foi tratada com solução KF (aq) (10% em peso) com agitação durante uma hora. A mistura foi diluída em EtAOc, filtrada através de agente de filtração e lavada com água e com salmoura. O solvente foi removido in vacuo e o produto bruto foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa eluída com acetonitrila/água (com 0,1% de amônia) para proporcionar o composto do título.
[00462] 1H RMN (400 MHz, CD3CN) δ ppm 7,29 (d, J = 7 Hz, 1H) 7,56 - 7,65 (m, 2 H) 7,67 - 7,75 (m, 1H) 7,84 - 7,91 (m, 1H) 8,30 (s, 1H)
[00463] MS ES+: 257 Exemplo 223: 2-Flúor-3-metil-4-{[1,2,4]triazolo[1,5-a ]piridin-5-il}benzonitrila
[00464] Preparado como descrito para 3,5-diflúor-4-{[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}benzonitrila Exemplo 222 a partir de 5- (trimetilestanil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (Intermediário 20) e 4- bromo-2-flúor-3-metilbenzonitrila (CAS 1114546-30-3).
[00465] 1H RMN (400 MHz, CD3CN) δ ppm 2,05 (d, J = 2 Hz, 3 H) 7,12 (d, J = 7 Hz, 1H) 7,42 (d, J = 8 Hz, 1H) 7,66-7,80 (m, 2 H) 7,83 - 7,90 (m, 1H) 8,31 (s, 1H)
[00466] MS ES+: 253 Exemplo 224: 4-[7-(Metoximetil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a ]piridin-5-il]benzonitrila
[00467] A uma solução de 4-(7-(hidroximetil)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-5-il)benzonitrila (Exemplo 39, 0,107 g, 0,428 mmol) em THF seco (2,5 mL) sob nitrogênio, adicionou-se hidreto de sódio, 60% em peso. em óleo mineral (0,026 g, 0,641 mmol). Após 10 minutos adicionou-se iodometano (0,040 mL, 0,641 mmol) e a reação foi agitada à temperatura ambiente sob nitrogênio durante 3 dias. A mistura da reação foi particionada entre água e EtAOc e separada. Adicionou-se ainda a solução aquosa com EtAOc. Os orgânicos combinados foram secos (separador de fase) e evaporados até à secura. O produto em bruto foi purificado por HPLC preparativa em fase reversa (método básico de acetonitrila/água) para proporcionar o composto do título
[00468] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,41 (s, 3H) 4,64 (s, 2 H) 7,37 - 7,46 (m, 1H) 7,83 (s, 1H) 8,07 (d, J = 8 Hz, 2 H) 8,23 (d, J = 8 Hz, 2 H) 8,55 (s, 1H)
[00469] MS ES+: 265 Exemplo 225: N -{[5-(4-Cianofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a ]piridin-7- il]metil}acetamida
[00470] Uma solução de 4-(7-(aminometil)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-5-il)benzonitrila (Intermediário 21, 0,040 g, 0,160 mmol) e TEA (0,067 mL, 0,481 mmol) em DCM (2,0 mL) foi tratada com cloreto de acetila (0,034 mL, 0,481 mmol) e agitada à temperatura ambiente durante uma hora. A mistura da reação foi aplicada a um cartucho Strata preparado com DCM. A eluição com NH3 0,5 M em EtOH deu o produto em bruto que foi adicionalmente purificado por HPLC preparativa de fase reversa (método básico de acetonitrila/água) para proporcionar o composto do título.
[00471] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,95 (s, 3H) 4,47 (d, J = 6 Hz, 2 H) 7,41 (s, 1H) 7,72 (s, 1H) 8,08 (d, J = 8 Hz, 2 H) 8,22 (d, J = 9 Hz, 2 H) 8,53 (s, 2H)
[00472] MS ES+: 292 Exemplo 226: N -{[5-(4-Cianofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a ]piridin-7- il]metil}ciclopropanocarboxamida
[00473] Preparado conforme descrito para N-{[5-(4-cianofenil)- descrito para N-{[5-(4-cianofenil)- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il] metil}acetamida Exemplo 225 a partir de Intermediário 21 e cloreto de ciclopropil carbonil (CAS 4023-34-1).
[00474] 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 0,78 - 0,98 (m, 4H) 1,66 - 1,80 (m, 1H) 4,61 (s, 2H) 7,34 - 7,42 (m, 1H) 7,71 (s, 1H) 7,95 (d, J = 8 Hz, 2 H) 8,21 (d, J = 9 Hz, 2 H) 8,44 (s, 1H)
[00475] MS ES+: 318 Exemplo 227: 4-{6-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5- il}benzonitrila Etapa 1:
[00476] Uma suspensão de 6-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (CAS 356560-80-0, 0,5 g, 2,52 mmols), tert-butil carbamato (CAS 4248-19-5 , 0,592 g, 5,05 mmols), Pd2(dba)3 (0,185 g, 0,202 mmol), Cs2CO3 (1,645 g, 5,05 mmols) e Xantphos (0,234 g, 0,404 mmol) em dioxano (8,5 mL) foi desgaseificada e recarregada com argônio duas vezes. A reação foi aquecida a 100°C durante 40 hor as. A reação foi resfriada e particionada entre EtAOc e água. O orgânico foi coletado, seco (separador de fase) e concentrado in vacuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia flash (0-70% de EtAOc em benzina em sílica básica) para proporcionar tert-butil[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6- ilcarbamato.
[00477] 1H RMN (400 MHz, DCM-d2) δ ppm 1,57 (s, 9 H) 6,57 - 6,71 (m, 1 H) 7,34 - 7,40 (m, 1 H) 7,70 - 7,78 (m, 1 H) 8,31 (s, 1 H) 9,14 - 9,25 (m, 1 H)
[00478] MS ES+: 179 (M-tBu) Etapa 2:
[00479] Uma solução de tert-butil [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il carbamato (250 mg, 1,067 mmol) e NBS (190 mg, 1,067 mmol) em ácido acético (3,5 mL) foi aquecida em um micro-ondas a 100°C durante 20 min. A reação foi extinta e basificada com NaHCO3 e extraída duas vezes com EtAOc. O orgânico foi coletado, seco (separador de fase) e concentrado in vacuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia flash (0-100% de EtAOc em benzina em sílica básica) para dar 5-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-amina.
[00480] MS ES+: 213 Etapa 3:
[00481] Uma suspensão de 5-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6- amina (0,073 g, 0,343 mmol), ácido (4-cianofenil)borônico (CAS 126747-14-6, 0,055 g, 0,377 mmol), PdCl2(dppf) (0,025 g, 0,034 mmol) e Na2CO3 (0,073 g, 0,685 mmol) em dioxano (1 mL) e água (0,2 mL) foi aquecida em um micro-ondas a 100°C durante uma hora. A reação foi diluída com EtAOc, lavada com água, seca (separador de fase) e concentrada in vacuo. O resíduo resultante foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa eluída com acetonitrila/água (com 0,1% de amônia) para proporcionar o composto do título.
[00482] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5,17 (s, 2 H) 7,38 (d, J = 10 Hz, 1H) 7,67 (d, J = 10 Hz, 1 H) 7,83 (d, J = 8 Hz, 2H) 8,01 (d, J = 8 Hz, 2 H) 8,14 (s, 1H)
[00483] MS ES+: 236 Exemplo 228: cloridrato de 4-{7-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}-2-flúor-3-metilbenzonitrila
[00484] Preparado conforme descrito para Exemplo 2209 (4-{7- amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a] piridin-5-il}-2-flúor-5-metilbenzonitrila) a partir de 5,7-dicloro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (Intermediário 2) e 4- bromo-2-flúor-3-metilbenzonitrila (CAS 1114546-30-3) sem basear livremente o composto do título.
[00485] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,08 (d, J = 2 Hz, 3 H) 6,77 - 6,85 (m, 2 H) 7,22 (s, 2 H) 7,48 - 7,58 (m, 1H) 7,93 - 8,03 (m, 1H) 8,76 (s, 1 H)
[00486] MS ES+: 268 Exemplo 229: 5-{6-flúor-[1,2,4]triazolo[1,5-a ]piridin-5-il}-6-metilpiridina-2-carbonitrila Etapa 1:
[00487] Uma suspensão de 6-flúor-5-iodo-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridina (Intermediário 18, 0,2 g, 0,760 mmol), ácido (2-metilpiridin- 3-il)borônico (CAS 899436-71-6, 0,125 g, 0,913 mmol), PdCl2(dppf) (0,056 g, 0,076 mmol) e Na2CO3 (0,161 g, 1,521 mmol) em dioxano (2 mL) e água (0,5 mL) foi aquecida a 100°C durante 0,5 h. A reação foi particionada entre EtAOc e água. A fase orgânica foi coletada, lavada com salmoura, seca (separador de fase) e concentrada in vacuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia flash (0100% de EtAOc em benzina em sílica básica) para dar 6-flúor-5-(2- metilpiridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5 -a]piridina.
[00488] MS ES+: 229 Etapa 2:
[00489] Uma solução de 6-flúor-5-(2-metilpiridin-3-il)- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (0,103 g, 0,451 mmol) e m-CPBA (0,117 g, 0,677 mmol) em DCM (5 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 36 horas. A reação foi diluída com DCM, lavada com bicarbonato, seca (separador de fase) e concentrada in vacuo para dar 3-(6-flúor-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il)-2-metilpiridina 1-óxido que foi utilizado diretamente na reação seguinte.
[00490] MS ES+: 245 Etapa 3:
[00491] Uma solução de 3-(6-flúor-[1,2,4]triazolo[1,5-a]-piridin-5-il)- 2-metilpiridina (0,055 g, 0,225 mmol), TMS-CN (0,091 mL, 0,676 mmol) e TEA (0,063 mL, 0,450 mmol) em acetonitrila (2 mL) foi aquecida até 110°C por 3 dias. A reação foi resfria da até temperatura ambiente e particionada entre DCM e água. O aquoso foi ainda extraído com DCM. As fases orgânicas foram combinadas, secas (separador de fases) e concentradas in vacuo. O resíduo resultante foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa eluída com acetonitrila/água (com 0,1% de amônia) para proporcionar o composto do título.
[00492] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,35 (s, 3H) 7,95 - 8,07 (m, 1 H) 8,10 - 8,22 (m, 2 H) 8,32 (d, J = 8 Hz, 1H) 8,56 (s, 1H)
[00493] MS ES+: 254 Exemplo 230: 4-[7-(piperazin-1-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a ]piridin-5-il]benzonitrilaEtapa 1:
[00494] Uma mistura de 4-(7-cloro[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5- il)benzonitrila (Intermediário 8, 0,223 g, 0,876 mmol), tert-butil piperazina-1-carboxilato (CAS 57260-71-6, 0,326 g, 1,751 mmol), X- Phos (0,042 g, 0,088 mmol), Pd2(dba)3 (0,040 g, 0,044 mmol) e Cs2CO3 (0,571 g, 1,751 mmol) foi desgaseificada (ciclos de vácuo/nitrogênio) e aquecida em um tubo selado a 130°C por 4 horas. A reação foi diluída com EtAOc e filtrada através de Celite. O filtrado foi lavado com bicarbonato de sódio sat. e depois salmoura,
[00495] secado (separador de fase) e concentrado in vacuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash (0-100% de EtAOc em benzina em SiO2) para proporcionar tert-butil 4-(5-(4- cianofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)piperazina-1-carboxilato.
[00496] MS ES+: 405 Etapa 2:
[00497] Uma mistura de tert-butil 4-(5-(4-cianofenil)- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)piperazina-1-carboxilato (0,192 g, 0,475 mmol), HCl, 4 M em dioxano (0,593 mL, 2,374 mmols) e EtOH 1 mL foi agitada à temperatura ambiente durante 28 h. A mistura da reação foi concentrada in vacuo, diluída comNaHCO3 sat. (aq.) e extraída duas vezes com DCM. Os orgânicos foram combinados, secos (separador de fases) e concentrados in vacuo. O material em bruto foi purificado por SCX-2, carregando e lavando com 5% de EtOH/DCM e eluindo usando solução de NH 2 M3 em MeOH. O resíduo resultante foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa eluída com acetonitrila/água (com 0,1% de amônia) para proporcionar o composto do título.
[00498] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,15 - 3,27 (m, 4 H) 3,56 - 3,78 (m, 4 H) 7,16 (d, J = 2 Hz, 1H) 7,33 (d, J = 3 Hz, 1H) 8,06 (d, J = 8 Hz, 2 H) 8,22 (d, J = 9 Hz, 2 H) 8,31 (s, 1H) 9,31 (br.s.,1 H)
[00499] MS ES+: 305 Exemplo 231: 4-[7-(4-Acetilpiperazin-1 -il)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-5-il]benzonitrila
[00500] Uma solução de 4-(7-(piperazin-1-il)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-5-il)benzonitrila (Exemplo 230, 0,095 g, 0,312 mmol) e TEA (0,087 mL, 0,624 mmol) em DCM seco (3,121 mL) sob nitrogênio foi tratada com cloreto de acetilaa (0,044 mL, 0,624 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente por 18 h. A reação foi aplicada a um cartucho Strata e eluída primeiro com EtOH, em seguida, 1:1 NN3 2M em MeOH/EtOH. Ambos os eluentes continham o produto e foram combinados, concentrados e purificados por HPLC preparativa de fase reversa (método básico de acetonitrila/água) para proporcionar o composto do título.
[00501] 1H RMN (400 MHz, CD3CN) δ ppm 2,09 (s, 3H) 3,35 - 3,50 (m, 4 H) 3,62 - 3,74 (m, 4 H) 6,94 (d, J = 3 Hz, 1 H) 7,07 (d, J = 2 Hz, 1H) 7,92 (d, J = 8 Hz, 2 H) 8,11 - 8,17 (m, 3 H)
[00502] MS ES+: 347 Exemplo 232: 4-{7-[(2,3-Di-hidroxipropil)amino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}-3-metilbenzonitrilaEtapa 1:
[00503] A um frasco de reação contendo 4-(7- cloro[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il)-3-metilbenzonitrila (Intermediário 24, 0,100 g, 0,372 mmol), Pd2(dba)3 (0,017 g, 0,019 mmol), diciclo- hexil (2',4',6'-tri-isopropil-[1,1'-bifenil]-2-il)fosfina (0,018 g, 0,037 mmol) e Cs2CO3 (0,243 g, 0,744 mmol) em dioxano (2 mL) adicionou-se (2,2- dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanamina (CAS 22195-47-7, 0,146 g, 1,116 mmol). O frasco de reação foi desgaseificado com nitrogênio durante 5 minutos e foi então aquecido em um tubo selado a 110°C sob uma atmosfera de nitrogênio durante 19 h. A reação foi deixada resfriar e absorvida no agente de filtração. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash (0-100% de EtAOc em benzina em sílica básica) para proporcionar 4-(7-(((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)amino)- [1,2,4]triazolo[1,5-a] piridin-5-il)-3-metilbenzonitrila.
[00504] MS ES+: 364 Etapa 2:
[00505] A uma solução agitada de 4-(7-(((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4- il)metil)amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a] piridin-5-il)-3-metilbenzonitrila (0,133 g, 0,366 mmol) em MeOH (3 mL)/água (0,5 mL) foi adicionado p-toluenossulfônico mono-hidratado (0,017 g, 0,091 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 40 min e aquecida a 100°C durante 65 h. HCl (1,18 S. G. ,37%, 0,301 mL, 3,66 mmol) e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora. A mistura da reação foi tratada comNaOH aq. (10%, 2 mL) até que oNaHCO3 (~ 3 mL) saturado aq. (pH ~ 12) foi adicionado até pH ~ 9. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo resultante foi retomado em DMSO (4 mL). A suspensão foi submetida à sonicação em um banho de ultrassom e depois foi filtrada. O resíduo resultante foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa eluída com acetonitrila/água (com 0,1% de amônia) para proporcionar o composto do título.
[00506] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,12 (s, 3H) 2,98 - 3,11 (m, 1H) 3,27 - 3,35 (obsc. , m, 1H) 3,36 - 3,49 (m, 2 H) 3,66 - 3,77 (m, 1H) 4,61 - 4,75 (m, 1H) 4,88 - 4,95 (m, 1H) 6,56 (d, J = 2 Hz, 1H) 6,65 (d, J = 2 Hz, 1 H) 6,72 - 6,79 (m, 1 H) 7,60 (d, J = 8 Hz, 1 H) 7,82 (d, J = 8 Hz, 1 H) 7,90 (s, 1H) 8,03 (s, 1H)
[00507] MS ES+: 324 Exemplo 233: N-[5-(4-ciano-3-flúor-2-metilfenil)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-7-il]acetamida
[00508] Uma suspensão de 4-(7-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin- 5-il)-2-flúor-3-metilbenzonitrila (Exemplo 228, 96 mg, 0,316 mmol) em DCM (5 mL) e piridina (0,5 mL, 6,18 mmols) foi resfriada em gelo. Foi adicionado gota a gota cloreto de acetila (0,034 mL, 0,474 mmol). A reação foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e foi agitada durante 17 horas. A mistura foi concentrada in vacuo depois adicionou- se HCl 2N (6 mL). O resíduo foi particionado entre EtAOc e água. Adicionou-se ainda a solução aquosa com EtAOc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas comsolução de bicarbonato de sódio sat. (aq.) seguida por salmoura, seca (MgSO4) e concentrada in vacuo. O resíduo resultante foi recristalizado a partir de uma quantidade mínima de EtOH para dar o composto do título.
[00509] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,97 - 2,09 (m, 3H) 2,16 (s, 3H) 7,26 (d, J = 2 Hz, 1 H) 7,51 - 7,61 (m, 1H) 7,92 - 8,03 (m, 1H) 8,25 (d, J = 2 Hz, 1H) 8,37 (s, 1H) 10,59 (s, 1H)
[00510] MSES+: 310 Exemplo 234: 4-{7-Cloro-[1,2,4]triazolo[1,5-a ]piridin-5-il}-2,3-difluorobenzonitrila
[00511] Um frasco seco no forno foi deixado resfriar sob N2 depois carregado com 4-bromo-2,3-difluorobenzonitrila (CAS:126163-58-4, 0,488 g, 2,239 mmols) e lavada com nitrogênio. Foi adicionado THF (1 mL) e a solução foi resfriada em uma mistura de gelo/sal. Adicionou-se lentamente cloreto de isopropilmagnésio e lítio (solução de THF) (1,894 mL, 2,462 mmols). A reação foi agitada a -15°C por mais 45 min. Adicionou-se cloreto de zinco. Um tubo de micro-ondas seco no forno foi deixado resfriado sob nitrogênio e depois carregado com 5,7- dicloro[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (Intermediário 2, 379 mg, 2,015 mmols) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,065 g, 0,056 mmol) e purgada novamente com nitrogênio. Adicionou-se THF (5 mL). A solução foi transferida via seringa para o primeiro frasco, deixando para trás a pequena quantidade de material insolúvel. A mistura foi então aquecida a 50°C durante 5 h. A reação foi resfriada à temperatura ambiente e concentrada in vacuo. O resíduo resultante foi particionado entre EtAOc e solução de tartarato de potássio de sódio sat. aq. A fase orgânica foi lavada com salmoura e seca (MgSO4) e concentrada in vacuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia flash (0-40% de EtAOc em benzina sobre SiO2) para proporcionar o composto do título.
[00512] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,68 (d, J = 2 Hz, 1 H) 7,82 - 7,93 (m, 1H) 8,00 - 8,09 (m, 1H) 8,31 (d, J = 2 Hz, 1H) 8,60 (s, 1H)
[00513] MS ES+: 291 Exemplo 235: 4-{7-Cloro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}-2-flúor-5- metilbenzonitrila
[00514] Preparado conforme descrito para Exemplo 234 (4-{7- cloro[1,2,4]triazolo [1,5-a]piridin-5-il}-2,3-difluorobenzonitrila) a partir de 5,7-dicloro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (Intermediário 2) e 4-bromo-2- flúor-5-metilbenzonitrila (CAS 916792-13-7).
[00515] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,09 (s, 3H) 7,50 (d, J = 2 Hz, 1 H) 7,75 - 7,83 (m, 1H) 8,00 - 8,07 (m, 1H) 8,24 (d, J = 2 Hz, 1H) 8,55 (s, 1H)
[00516] MS ES+: 287 Exemplo 236: N-[5-(4-ciano-3-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]formamida
[00517] Para agitar anidrido acético (0,324 mL, 3,44 mmols) adicionou-se ácido fórmico (0,161 mL, 4,19 mmols) gota a gota. A mistura foi aquecida a 60°C em um frasco selado durante duas horas. A mistura da reação foi resfriada em gelo e à mistura agitada adicionou-se 4-(7-amino-[1,2,4]triazolo [1,5-a]piridin-5-il)-2- fluorobenzonitrila (Exemplo 146, 0,100 g, 0,395 mmol) como uma suspensão em THF (2 mL). O frasco de reação foi selado e aquecido a 60°C durante 18 horas. A reação foi deixada resfria r até temperatura ambiente e foi vertida sobre NaHCO saturado (aq)3 e depois foi filtrado. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa eluída com acetonitrila/água (com 0,1% ácido fórmico) para gerar o composto do título.
[00518] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,49 (d, J = 2 Hz, 1 H) 7,95 - 8,25 (m, 4 H) 8,45 - 8,55 (m, 2 H) 10,6 - 10,9 (br. m, 1 H)
[00519] MS ES+: 282 Exemplo 237: 6-Amino-5-{[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}piridina- 2-carbonitrilaEtapa 1:
[00520] A um frasco selado contendo iodeto de cobre (I) (0,004 g, 0,019 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (0,022 g, 0,019 mmol) e 6-cloro-3-iodopiridin-2-amina (CAS 800402-06-6, 0,096 g, 0,377 mmol) sob nitrogênio foi adicionada uma solução de 5-(tributilestanil)- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (Intermediário 4, 0,150 g, 0,367 mmol) em NMP (2 mL). A mistura da reação foi irradiada em um micro-ondas a 100°C durante 20 min. A mistura da reação foi purif icada por HPLC preparativa de fase reversa eluída com acetonitrila/água (com 0,1% de amônia) para proporcionar 3-([1,2,4]triazolo [1,5-a]piridin-5-il)-6- cloropiridin-2-amina.
[00521] MS ES+: 246 Etapa 2:
[00522] Uma solução/suspensão de 3-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5- il)-6-cloropiridin-2-amina (0,044 g, 0,177 mmol), dicianozinco (0,021 g, 0,177 mmol), zinco (0,001 g, 0,021 mmol), dppf (0,008 g, 0,014 mmol) e Pd2(dba)3 (0,006 mg, 7,16 umol) em DMA (4 mL) foi irradiada em um micro-ondas a 120°C durante 30 minutos, depois a 15 0°C durante 60 min. A mistura da reação foi filtrada através de uma frita de PTFE (porosidade 0,2 μ M) e foi purificada por HPLC preparativa de fase reversa eluída com acetonitrila/água (com 0,1% de amoníaco) para dar o composto do título.
[00523] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,53 (s, 2 H) 7,21 - 7,30 (m, 2 H) 7,70 - 7,80 (m, 2 H) 7,89 - 7,95 (m, 1 H) 8,46 (s, 1 H)
[00524] MS ES+: 237 Exemplo 238: N-[5-(4-ciano-2-metilfenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]-2-hidroxieacetamida
[00525] A uma solução agitada de acetato de 2-cloro-2-oxoetila (CAS 13831-31-7, 0,086 ml, 0,802 mmol) em NMP (2 ml) adicionou-se 4-(7-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il)-3-metilbenzonitrila (Exemplo 209, 0,100 g, 0,401 mmol) e piridina (0,130 mL, 1,605 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas. A mistura da reação foi concentrada in vacuo (para remover o excesso de piridina) e carregado em um cartucho pré-equilibrado SCX- 2. Este foi lavado com MeOH e eluído com NH 2 M3 em MeOH. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa eluída com acetonitrila / água (com 0,1% ácido fórmico) para gerar o composto do título.
[00526] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,13 (s, 3 H), 4,10 (d, J = 3 Hz, 2 H), 5,87 (s, 1 H), 7,55 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7,68 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,86 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,94 (s, 1 H), 8,32 - 8,44 (m, 2 H), 10,35 (s, 1 H)
[00527] MS ES+: 308 Exemplo 239: N-[5-(4-ciano-2-metilfenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropanamida
[00528] A uma solução agitada de ácido 3,3,3-trifluoro-2- hidroxipropanoico (CAS 684-07-1, 0,116 g, 0,802 mmol) em THF anidro (2 mL) adicionou-se trifosgeno (0,286 g, 0,963 mmol). A mistura da reação foi agitada sob nitrogênio à temperatura ambiente durante 30 minutos. À mistura da reação adicionou-se carvão ativado (0,005 g, 0,401 mmol) e a reação foi agitada durante mais 1,5 h. A mistura da reação foi evaporada até à secura e o resíduo foi retomado em NMP (1,5 mL) e foi passado através de um filtro de PTFE para uma solução agitada de 4-(7-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il)-3- metilbenzonitrila (Exemplo 209, 0,100 g, 0,401 mmol) dissolvido em NMP (0,5 mL). A mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 h;A mistura da reação foi então aquecida em um micro-ondas a 70°C durante 60 minutos. Adicionou-se MeOH (3 mL) e concentrou-se a reação in vacuo. O produto em bruto foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa eluída com acetonitrila/água (com 0,1% amônia) para proporcionar o composto do título.
[00529] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,13 (s, 3 H), 4,82 - 4,98 (m, 1 H), 7,58 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7,69 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,74 (d, J = 7 Hz, 1 H), 7,87 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 8,34 - 8,43 (m, 2 H), 10,75 (s, 1 H)
[00530] MS ES+: 376 Exemplo 240: N-[5-(4-ciano-2-metilfenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]-2-hidróxi-2-metilpropanamidaEtapa 1:
[00531] A uma solução agitada de acetato de 1-cloro-2-metil-1- oxopropan-2-il (CAS 40635-66-3, 0,115 ml, 0,802 mmol) em NMP (2 mL) adicionou-se 4-(7-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il)-3- metilbenzonitrila (Exemplo 209, 0,100 g, 0,401 mmol) e piridina (0,130 mL, 1,605 mmol). A reação foi então agitada à temperatura ambiente por 45 minutos. Mais acetato de 1-cloro-2-metil-1-oxopropan-2-il (CAS 40635-66-3, 0,115 mL, 0,802 mmol) e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora. A reação em bruto foi purificada diretamente por cromatografia em coluna (0-100% de EtAOc em benzina sobre sílica básica) para proporcionar 1-((5-(4-ciano-2- metilfenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)amino)-2-metil-1-oxopropan- 2-il acetato.
[00532] MS ES+: 378 Etapa 2:
[00533] A uma solução agitada de 1-((5-(4-ciano-2-metilfenil)- [1,2,4]triazolo[1,5-a]-piperidin-7-il)amino)-2-metil-1-oxopropan-2-ila (0,092 g, 0,244 mmol) em THF (1,5 mL) e água (0,5 mL) adicionou-se hidróxido de lítio (0,012 g, 0,488 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente por 1,25 h. O pH da reação foi ajustado para ~ 5 comHCl aq. (10%, ~ 2 mL) e concentrado in vacuo. O resíduo foi retomado em DMSO (2 mL), filtrado e purificado por HPLC de fase reversa eluída com acetonitrila/água (com 0,1% de amoníaco) para se obter o composto do título.
[00534] 1H RMN: (400 MHz, CD3CN) δ ppm 1,46 (s, 6 H), 2,15 (s, 3 H), 3,94 (s, 1 H), 7,26 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7,56 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,71 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,76 (s, 1 H), 8,19 (s, 1 H), 8,31 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9,34 (s, 1 H)
[00535] MS ES+: 336 Exemplo 241: N-[5-(6-ciano-2-metilpiridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]acetamida
[00536] Em 2 x 20 ml de frascos selados, uma mistura de 5-{7- cloro[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}-6-metilpiridina-2-carbonitrila (Exemplo 20, 2,38 g, 8,82 mmols), acetamida (CAS 30-35-5, 1,043 g, 17,65 mmols), Cs2CO3 (5,75 g, 17,65 mmols), Pd2(dba)3 (0,323 g, 0,353 mmol) e diciclo-hexil (2',4',6'-tri-isopropil-[1,1'-bifenil]-2-il)fosfina (0,337 g, 0,706 mmol) em dioxano (29 mL) foi desgaseificado (ciclos de vácuo/nitrogênio) e aquecido em banho de areia a 130°C durante 4 h. Pd2(dba)3 (0,300 g) e X-Phos (0,300 g), a reação foi desgaseificada e aquecida a 130°C durante uma hora. A reação foi f iltrada através de celite e particionada entre 2:1 EtAOc/THF e água. As camadas foram separadas e o aquoso extraído com EtAOc. Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos (separador de fase) e evaporados até à secura. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash (40-100% de EtAOc em benzina e então 0-5% de MeOH em EtAOc em sílica básica). O resíduo resultante foi purificado por HPLC de fase reversa eluída com acetonitrila/água (com 0,1% de amônia) para proporcionar o composto do título.
[00537] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,16 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 7,29 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,07 - 8,13 (m, 1H), 8,17 - 8,24 (m, 1 H), 8,26 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 10,61 (s, 1H)
[00538] MS ES+: 293 Exemplo 242: tert-Butil N-[5-(4-ciano-2-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]carbamatoEtapa 1:
[00539] Preparado como descrito para 4-{7-cloro[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-5-il}benzonitrila (Intermediário 8) a partir de 5,7- dicloro[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (Intermediário 2) e ácido (4-ciano- 2-fluorofenil)borônico (CAS 1150114-77-4) para se obter 4-{7- cloro[1,2,4] triazolo[1,5-a]piridin-5-il}-3-fluorobenzonitrila.
[00540] MS ES+: 273 Etapa 2:
[00541] Preparado conforme descrito para tert-butil N-[5-(4-ciano-3- fluorofenil)-[1,2,4]triazolo [1,5-a]piridin-7-il]carbamato (Intermediário 11) a partir de 4-{7-cloro[1,2,4]triazolo[1,5-a] piridin-5-il}-3- fluorobenzonitrila para proporcionar o composto do título.
[00542] 1H RMN (300 MHz, CD2Cl2) δ ppm 1,58 (s, 9H), 7,08 (s largo, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,59 - 7,65 (m, 1H), 7,66 - 7,73 (m, 1 H), 7,84 - 7,97 ( m, 2 H), 8,25 (s, 1H)
[00543] MS ES+: 354 Exemplo 243: N-[5-(4-ciano-3-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]oxetano-2-carboxamida
[00544] Uma solução de 4-(7-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5- il)2-fluorobenzonitrila (Exemplo 1460,154 mmols), HATU (0,180 g, 0,474 mmol) e ácido oxetano-2-carboxílico (CAS 864373-47-7, 0,048 g, 0,474 mmol) em NMP (2 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. Mais ácido oxetano-2-carboxílico (CAS 864373-47-7, 0,048 g, 0,474 mmol) e HATU (0,075 g, 0,197 mmol) foram adicionados e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante mais 18 h. Mais ácido oxetano-3-carboxílico (CAS 864373-47-7, 0,048 g, 0,474 mmol) e HATU (0,075 g, 0,197 mmol) e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante mais 18 horas. A mistura da reação foi temperada com NaHCO3 saturado (aq.) e extraído para o DCM. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa eluída com acetonitrila / água (com 0,1% ácido fórmico) para gerar o composto do título.
[00545] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,61 - 2,75 (m, 1 H), 2,98 - 3,11 (m, 1H), 4,62 - 4,76 (m, 2 H), 5,13 - 5,25 (m, 1H), 7,92 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8,01 - 8,09 (m, 1H), 8,15 - 8,27 (m, 2 H), 8,44 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,50 (s, 1H), 10,54 (s, 1H )
[00546] MS ES+: 338 Exemplo 244: N-[5-(4-ciano-2-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]acetamida
[00547] Preparado conforme descrito para Exemplo 242 a partir de 5,7-dicloro[1,2,4]triazolo[1,5-uma]piridina (Intermediário 2), ácido (4- ciano-2-fluorofenil)borônico (CAS 1150114-77-4) e acetamida (CAS 30-35-5) para proporcionar o composto do título.
[00548] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,15 (s, 3 H), 7,39 (s, 1 H), 7,91 - 8,05 (m, 2 H), 8,14 (d, J = 10 Hz, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 10,61 (br. s., 1 H)
[00549] MS ES+: 296 Exemplo 245: N-[5-(4-ciano-2-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]ciclopropanocarboxamida
[00550] Preparado conforme descrito para Exemplo 242 a partir de 5,7-dicloro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (Intermediário 2), ácido (4- ciano-2-fluorofenil)borônico (CAS 1150114-77-4) e ciclopropanocarboxamida (CAS 6228-73-5) para proporcionar o composto do título.
[00551] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,85 - 0,96 (m, 4 H), 1,80 - 1,89 (m, 1 H), 7,45 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7,92 - 7,97 (m, 1 H), 7,98 - 8,05 (m, 1 H), 8,14 (d, J = 10 Hz, 1 H), 8,23 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 10,88 (s, 1 H)
[00552] MS ES+: 322 Exemplo 246: 3-Flúor-4-{7-[(2-metoxietil)amino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}benzonitrilaEtapa 1:
[00553] Preparado como descrito para 4-{7-cloro[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-5-il}benzonitrila (Intermediário 8) a partir de 5,7- dicloro[1,2,4]triazolo [1,5-a]piridina (Intermediário 2) e ácido (4-ciano- 2-fluorofenil)borônico (CAS 1150114-77-4) para proporcionar 4-{7- cloro [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}-3-fluorobenzonitrila.
[00554] MS ES+: 273 Etapa 2:
[00555] Uma suspensão de 4-(7-cloro[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5- il)-3-fluorobenzonitrila (0,15 g, 0,550 mmol), 2-metoxietanamina (CAS 109-85-3, 0,096 ml, 1,100 mmol), Pd2(dba)3 (0,020 g, 0,022 mmol), Cs2CO3 (0,358 g, 1,100 mmol) e diciclo-hexil (4'-etil-2’, 6'-diisopropil- [1,1'-bifenil] -2-il)fosfina (0,005 g, 0,011 mmol) em dioxano (2 mL ) foi desgaseificado e recarregado com N2 duas vezes. A reação foi selada e aquecida a refluxo durante 5 dias. A reação foi diluída com EtAOc, lavada com água seguida de salmoura, seca (separador de fase) e concentrada in vacuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia flash (0-100% de EtOAc em benzina sobre sílica básica). O resíduo foi ainda purificado por HPLC preparativa de fase reversa eluída com acetonitrila/água (com 0,1% de amônia) para proporcionar o composto do título.
[00556] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,32 - 3,39 (m, 5 H), 3,53 - 3,58 (m, 2 H), 6,62 (d, J = 2 Hz, 1 H), 6,81 (d, J = 2 Hz, 1 H), 6,84 - 6,90 (m, 1 H), 7,87 - 7,98 (m, 2 H), 8,03 - 8,14 (m, 2 H)
[00557] MS ES+: 312 Exemplo 247: N-[5-(6-ciano-4-metilpiridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-7-il]acetamida;Etapa 1:
[00558] Uma suspensão de 5-bromo-4-metilpiridina-2-carbonitril (CAS 886364-86-9, 5,0 g, 25,4 mmol), PdCl2(dppf) (0,928 g, 1,269 mmol), bis(pinacolato)diboro (9,02 g, 35,5 mmol) e acetato de potássio (4,98 g, 50,8 mmol) em DMSO seco (34 mL) foi desgaseificado (ciclos de vácuo/nitrogênio) e aquecido sob nitrogênio a 90°C por 6 h. A reação foi particionada entre EtOAc e salmoura e separada. A extração aquosa foi extraída adicionalmente com EtOAc. Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos (separador de fase) e concentrados in vacuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash (0-30% de EtOAc em heptano em SiO2) para proporcionar 4-metil-5-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina-2- carbonitrila.
[00559] MS ES+: 245 Etapa 2:
[00560] Uma mistura de 4-metil-5-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)piridina-2-carbonitrila (0,575 g, 2,356 mmols), 5,7- dicloro[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (Intermediário 2) (0,403 g, 2,141 mmols), carbonato de sódio (0,295 g, 2,78 mmols) e PdCl2(dppf) (0,078 g, 0,107 mmol) em dioxano (6 mL) e água (1,2 mL) foi aquecida a refluxo sob nitrogênio durante 4 h. A reação foi concentrada in vacuo, diluída com solução de NaHCO3 , extraída com DCM, seca (separador de fase) e concentrada in vacuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash (50-80% de EtOAc em benzina em SiO2) para proporcionar 5-{7-cloro[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}-4-metilpiridina-2- carbonitrila.
[00561] MS ES+ : 270 Etapa 3:
[00562] Em um frasco selado, uma mistura de 5-(7- cloro[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il)-4-metilpicolinonitrila (0,34 g, 1,261 mmol), diciclo-hexil (2',4',6'-tri-isopropil-[1,1'-bifenil]-2-il)fosfina (0,060 g, 0,126 mmol), Cs2CO3 (0,822 g, 2,52 mmols), acetamida (CAS 30-35-5, 0,149 g, 2,52 mmols) e Pd2(dba)3 (0,058 g, 0,063 mmol) em dioxano (4 mL) foi desgaseificado (ciclos de vácuo/nitrogênio) e aquecido em banho de areia a 130°C por 4 horas. Mais Pd 2(dba)3 (0,050 g), X-Phos (0,050 mg) e acetamida (CAS 30-35-5, foram adicionados 0,100 g, 1,69 mmol) e a reação foi aquecida a 130°C durante duas horas. A reação foi concentrada, diluída comNaHCO3sat. , extraída com DCM, seca (separador de fase) e concentrada in vacuo. O produto em bruto foi dissolvido em DMSO quente (9 mL) e precipitado com água. O filtrado foi concentrado para remover a água e purificado por HPLC preparativa de fase reversa eluída com acetonitrila/água (com 0,1% de amônia) para proporcionar o composto do título.
[00563] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,16 (s, 3H) 2,21 (s, 3H) 7,29 (d, J = 2 Hz, 1H) 8,20 (s, 1H) 8,28 (d, J = 2 Hz, 1 H) 8,38 (s, 1 H) 8,82 (s, 1H) 10,62 (s, 1H)
[00564] MS ES+: 293 Exemplo 248:5-{7-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a ]piridin-5-il}-4- metilpiridina-2-carbonitrila
[00565] Uma mistura de N-(5-(6-ciano-4-metilpiridin-3-il)- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)acetamida (Exemplo 247) (0,050 g, 0,171 mmol), HCl 2 M (0,257 mL, 0,513 mmol) e etanol (0,342 mL) foi irradiada a 80°C durante 80 minutos. A reação foi b asificada comsolução de NaHCO3 sat. , extraída com DCM, seca (separador de fase) e concentradain vacuo para proporcionar o composto do título.
[00566] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,19 (s, 3H) 6,31 (s, 2 H) 6,62 (d, J = 2 Hz, 1H) 6,65 (d, J = 2 Hz, 1H) 8,06 (s, 1H) 8,17 (s, 1 H) 8,77 (s, 1H)
[00567] MS ES+: 251 Exemplo 249: 4-{7-Hidróxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a ]piridin-5-il}-3-metilbenzonitrila
[00568] A uma solução de KOH (0,034 g, 0,614 mmol) em água (0,500 ml) e 1,4-dioxano (0,5 ml) adicionou-se 4-{7- cloro[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}-3-metilbenzonitrila (Intermediário 24) (0,15 g, 0,558 mmol), di-tert-butil (2',4',6'-tri-isopropil-3,4,5,6- tetrametil-[1,1'-bifenil]-2-il)fosfina (0,021 g, 0,045 mmol) e Pd2(dba)3 (0,020 g, 0,022 mmol). O frasco foi purgado com nitrogênio, selado e irradiado em um micro-ondas a 100°C durante 60 mins . A mistura da reação foi diluída em DMSO (3 mL) e foi neutralizada (pH ~ 6) com ácido fórmico (0,25 mL). A solução foi filtrada e concentrada in vacuo e o produto em bruto foi purificado por HPLC preparativa em fase reversa eluída com acetonitrila/água (com ácido fórmico a 0,1%) para se obter o composto do título.
[00569] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,10 (s, 3H), 6,76 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8 Hz, 1H) 7,84 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 11,06 (br.s, 1H)
[00570] MS ES+: 251Exemplo 250: N-[5-(4-ciano-2-metilfenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]ciclopropanocarboxamida
[00571] Uma solução/suspensão de 4-{7-cloro[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-5-il}-3-metilbenzonitrila (Intermediário 24) (0,2 g, 0,744 mmol), ciclopropanocarboxamida (CAS 6228-73-5, 0,317 g, 3,72 mmols), carbonato de césio (0,485 g, 1,489 mmol), Pd2(dba)3 (0,034 g, 0,037 mmol) e diiclohexil (2',4',6'-tri-isopropil-[1,1'-bifenil]-2-il)fosfina (0,035 g, 0,074 mmol) em dioxano (4 mL) foi desgaseificado com nitrogênio durante 5 minutos. A mistura da reação foi aquecida a 110°C durante uma hora. A reação foi removida do calor e deixada resfriar à temperatura ambiente. A mistura da reação foi diluída em DMSO (3 mL), filtrada através de celite e a torta de filtração foi lavada com EtOH (10 mL). A solução foi concentrada in vacuo e foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa eluída com acetonitrila/água (com 0,1% de amônia) para proporcionar o composto do título.
[00572] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,80 - 0,95 (m, 4 H), 1,75 - 1,88 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 7,25 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,87 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,22 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 10,84 (s, 1 H)
[00573] MS ES+: 318 Exemplo 251: 5-{7-Hidróxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a ]piridin-5-il}-6-metilpiridina-2-carbonitrila
[00574] Uma mistura de 5-{7-cloro[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}-6- metilpiridina-2-carbonitrila (Exemplo 20) (0,097 g, 0,360 mmol), KOH (0,022 g, 0,396 mmol), Pd2(dba)3 (0,013 g, 0,014 mmol) e di-tert-butil (2', 4', 6'-tri-isopropil-3,4,5,6-tetrametil-[1,1'-bifenil]-2-il)fosfina (0,014 g, 0,029 mmol) em dioxano (0,9 mL ) e água (0,3 mL) foi desgaseificada (ciclos de vácuo/nitrogênio) e aquecida em um tubo selado a 130°C por duas horas. A reação foi diluída com EtAOc, lavada com água, seca (separador de fase) e concentrada in vacuo. O bruto foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa eluída com acetonitrila/água (com 0,1% de ácido fórmico) para proporcionar o composto do título.
[00575] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,31 (s, 3H) 6,88 (d, J = 2 Hz, 1H) 7,04 (d, J = 2 Hz, 1 H) 8,04 - 8,12 (m, 1 H) 8,13 - 8,20 (m, 1 H) 8,26 (s, 1H) 11,22 (br.s.,1 H)
[00576] MS ES+: 252 Exemplo 252: 3-Metil-4-(7-{2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptan-6-il}- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il)benzonitrila;
[00577] Um frasco de reação 4-{7-cloro[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5- il}-3-metilbenzonitrila (Intermediário 24) (0,150 g, 0,558 mmol), 2-oxa- 6-azaspiro[3,3]heptano hemioxalato (CAS 174-78-7, 0,121 g, 0,419 mmol), Pd2(dba)3 (0,026 g, 0,028 mmol), diciclo-hexil(2',4',6'-tri- isopropil-[1,1'-bifenil]-2-il)fosfina (0,027 g, 0,056 mmol) e carbonato de césio (0,546 g, 1,675 mmol) em dioxano (3 mL) foi desgaseificado com nitrogênio durante 5 minutos e foi então aquecida em um tubo selado a 120°C sob atmosfera de nitrogênio durante 20 h. A reação foi resfriada até temperatura ambiente, filtrada através de celite e a torta de filtração lavada com MeOH e DMSO. O filtrado foi concentrado in vacuo para remover o MeOH e purificado por HPLC preparativa de fase reversa eluída com acetonitrila/água (com ácido fórmico a 0,1%) para proporcionar o composto do título.
[00578] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,09 (s, 3H), 4,19 (s, 4H), 4,74 (s, 4H), 6,51 (s, 2 H), 7,60 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,84 ( d, J = 8 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,12 (s, 1H)
[00579] MS ES+: 332 Exemplo 253: N-[5-(6-ciano-2-metilpiridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-7-il]ciclopropanocarboxamida
[00580] Uma suspensão de 5-{7-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin- 5-il}-6-metilpiridina-2-carbonitrila (Exemplo 212) (0,22 g, 0,879 mmol) em DCM (9 mL) foi tratada com cloreto de ciclopropanocarbonila (CAS 4023-34-1, 0,160 ml, 1,758 mmol) e TEA (0,368 mL, 2,64 mmols) e agitada à temperatura ambiente sob nitrogênio durante 3 horas. A reação foi concentrada, diluída com EtOAc, lavada sequencialmente com solução de bicarbonato de sódio, HC1 0,2 M e água, seca (separador de fase) e concentrada in vacuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash (40-100% de EtOAc em benzina sobre sílica básica) para proporcionar o composto do título.
[00581] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,85 - 0,95 (m, 4 H) 1,78 - 1,90 (m, 1H) 2,33 (s, 3H) 7,34 (d, J = 2 Hz, 1H) 8,11 (d, J = 8 Hz, 1 H) 8,17 - 8,27 (m, 2 H) 8,38 (s, 1H) 10,87 (s, 1H)
[00582] MS ES+: 319 Exemplo 254: 4-{5-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a ]pirimidin-7-il}-2-flúor-5-metilbenzonitrilaEtapa 1:
[00583] Uma solução de 4-bromo-2-flúor-5-metilbenzonitrila (CAS 916792-13-7) (0,500 g, 2,336 mmols) em THF (1,3 ml) sob uma atmosfera de N2 foi resfriada a -15°C. Adicionou-se cloreto de isopropilmagnésio-lítio (1,3 M em THF) (1,874 mL, 2,437 mmols) de uma maneira decrescente assegurando que a temperatura permanecesse abaixo de -10°C. A reação foi agitada a ~ 15°C durante 30 minutos. Adicionou-se mais cloreto de isopropilmagnésio e lítio (1,3 M em THF) (0,170 mL, 1,168 mmol) de uma forma gota a gota assegurando que a temperatura não excedesse -10°C e a reação foi agitada a -15°C por mais 30 minutos. Uma solução de 5,7- dicloro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina (CAS 78706-26-0, 0,397 g, 2,102 mmols) em THF (6,50 mL) durante 2 minutos e a reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente durante 3 dias. A reação foi extinta com HCl 2M e particionada entre EtAOc e água. O orgânico foi coletado, lavado com salmoura, seco (separador de fase) e concentrado in vacuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia flash (0-100% de EtOAc em benzina em SiO2) para proporcionar 4-{5- cloro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il} -2-flúor-5-metilbenzonitrila.
[00584] MS ES+: 288 Etapa 2:
[00585] Uma solução de 4-{5-cloro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}- 2-flúor-5-metilbenzonitrila (0,130 g, 0,452 mmol), 4-metoxibenzilamina (CAS 2393-23-9, 0,181 ml, 0,904 mmol) e TEA (0,126 mL, 0,904 mmol) em acetonitrila (2 mL) foi aquecida a 70°C du rante duas horas. A reação foi concentrada in vacuo e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia flash (0-100% de EtOAc em benzina na sílica básica) para proporcionar 2-flúor-4-(5-{[(4-metoxifenil)metil] amino}- [1,2,4]triazolo [1,5-a]pirimidin-7-il)-5-metilbenzonitrila.
[00586] MS ES+: 389 Etapa 3:
[00587] Uma solução de 2-flúor-4-(5-{[(4-metoxifenil)metil]amino}- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-5-metilbenzonitrila (0,160 g, 0,412 mmol) e TFA (0,317 mL, 4,12 mmols) em DCM (2 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 3 dias. A reação foi aquecida a 45°C por 2 dias. A reação foi concentrada in vacuo e o resíduo resultante foi particionado entre EtOAc e solução de bicarbonato sat. O orgânico foi coletado, seco (separador de fase) e concentrado in vacuo. O resíduo resultante foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa eluída com acetonitrila/água (com 0,1% de amônia) para proporcionar o composto do título.
[00588] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,14 (s, 3H), 6,40 (s, 1H), 7,46 (s, 2 H), 7,78 (d, J = 10 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 7 Hz, 1 H), 8,09 (s, 1H)
[00589] MS ES+: 269 Exemplo 255: 4-{7-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a ]piridin-5-il}-3,5-difluorobenzonitrila
[00590] Um frasco selado contendo tert-butil (5-(tributilestanil)- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il) carbamato (Intermediário 250,3 g, 0,573 mmol), iodeto de cobre (I) (0,005 g, 0,029 mmol), tetraquis (trifenilfosfina) paládio (0) (0,033 g, 0,029 mmol) e 4-bromo-3,5- difluorobenzonitrila (CAS 123688-59-5, 0,137 g, 0,631 mmol) dissolvido em NMP (4 mL) foi irradiado em um micro-ondas a 100°C durante 80 minutos. A mistura da reação foi tratada com solução KF (aq) (10% em peso, 2 mL) com agitação durante uma hora. A mistura foi diluída em EtOAc, filtrada através de celite e lavada com água e com salmoura. A fase orgânica foi concentrada in vacuo e foi absorvida em cloreto de hidrogênio [solução 4,0 M em 1,4-dioxano] (4 mL, 16,00 mmols). A reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. A reação foi concentrada in vacuo e o produto em bruto foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa eluída com acetonitrila/água (com 0,1% amônia) para proporcionar o composto do título.
[00591] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,35 (s, 2 H), 6,68 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8,01 - 8,12 (m, 3 H)
[00592] MS ES+: 272 Exemplo 256: 4-{5-[(Ciclopropilmetil)amino]-[1,2,4]triazolo[1,5- a]pirimidin-7-il}-3-metilbenzonitrilaEtapa 1:
[00593] Uma suspensão de 5,7-dicloro-[1,2,4]triazolo[1,5- a]pirimidina (CAS 78706-26-0) (1 g, 5,29 mmols), ácido (4-ciano-2- metilfenil)borônico (CAS 313546-18-8, 0,852 g, 5,29 mmols), Na2CO3 (0,589 g, 5,56 mmols) e aduto PdCl2(dppf)-CH2Cl2O (0,432 g, 0,529 mmol) em dioxano (30 mL) e água (6 mL) foi lavada com N2 e aquecida a 50°C por duas horas. A reação foi vertid a em EtOAc e lavada com água. O orgânico foi coletado, seco (separador de fase) e concentrado in vacuo para proporcionar 4-(5-cloro-[1,2,4]triazolo[1,5- a]pirimidin-7-il)-3-metilbenzonitrila que foi tomado diretamente na etapa seguinte.
[00594] MS ES+: 270,2 Etapa 2:
[00595] Uma solução de 4-(5-cloro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7- il)-3-metilbenzonitrila (0,7 g, 2,60 mmols), TEA (0,724 mL, 5,19 mmols) e ciclopropilmetanamina (CAS 2516-47-4, 0,450 ml, 5,19 mmols) em acetonitrila (9 mL) foi aquecida a 70°C durante uma hora. A reação foi concentrada in vacuo e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia flash (0-100% de EtOAc em benzina na sílica básica). O resíduo resultante foi triturado com EtOAc, filtrado e seco para proporcionar o composto do título.
[00596] 1H RMN (300 MHz, CD3CN) δ ppm 0,25 - 0,38 (m, 2 H), 0,47 - 0,65 (m, 2 H), 1,15 (br. s. ,1 H), 2,23 (s, 3H), 3,27-3,43 (m, 2 H), 6,31 (s, 1H), 6,41 (br. s. ,1 H), 7,57 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,67-7,79 (m, 2 H), 7,97 (s, 1H)
[00597] MS ES+: 305 Exemplo 257: 4-{5-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a ]pirimidin-7-il}-3-metilbenzonitrilaEtapa 1:
[00598] Uma suspensão de 5,7-dicloro-[1,2,4]triazolo[1,5- a]pirimidina (CAS 78706-26-0, 1 g, 5,29 mmols), ácido (4-ciano-2- metilfenil)borônico (CAS 313546-18-8, 0,852 g, 5,29 mmols), Na2CO3 (0,589 g, 5,56 mmol) e aduto PdCl2(dppf)-CH2Cl2O (0,432 g, 0,529 mmol) em dioxano (30 mL) e água (6 mL) foi lavada com N2 e aquecida a 50°C por duas horas. A reação foi vertid a em EtOAc e lavada com água. O orgânico foi coletado, seco (separador de fase) e concentrado in vacuo para proporcionar 4-(5-cloro-[1,2,4]triazolo[1,5- a]pirimidin-7-il)-3-metilbenzonitrila que foi tomado diretamente na etapa seguinte.
[00599] MS ES+: 270,2 Etapa 2:
[00600] Uma solução de 4-(5-cloro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7- il)-3-metilbenzonitrila (0,7 g, 2,60 mmols), TEA (0,724 mL, 5,19 mmols) e ciclopropilmetanamina (CAS 2516-47-4, 0,450 mL, 5,19 mmols) em acetonitrila (9 mL) foi aquecida a 70°C durante uma hora. A reação foi concentrada in vacuo e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia flash (0-100% de EtOAc em benzina na sílica básica) para proporcionar 4-(5-{[(4-metoxifenil)metil] amino}-[1,2,4]triazolo[1,5- a]pirimidin-7-il)-3-metilbenzonitrila.
[00601] MS ES+: 371 Etapa 3:
[00602] Uma solução de 4-(5-{[(4-metoxifenil)metil]amino}- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-3-metilbenzonitrila (0,8 g, 2,160 mmols) em TFA (2 mL, 26,0 mmols) foi aquecida a 60°C durante 24 horas. A reação foi concentrada in vacuo e o resíduo resultante foi particionado entre EtOAc e solução de bicarbonato sat. O orgânico foi coletado, seco (separador de fase) e concentrado in vacuo. O resíduo resultante foi triturado com DCM, filtrado e seco. O resíduo resultante foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa eluída com acetonitrila/água (com 0,1% de amônia) para proporcionar o composto do título.
[00603] 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 2,27 (s, 3H), 6,47 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,81 (s, 1 H), 8,08 (s, 1H)
[00604] MS ES+: 251 Exemplo 258: N-[5-(4-ciano-2-metilfenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]-2,2-difluorociclopropano-1-carboxamida
[00605] Uma solução de ácido 2,2-difluorociclopropano-1- carboxílico (CAS 107873-03-0, 0,256 g, 2,100 mmols), 4-(7-amino- [1,2,4] triazolo[1,5-a]cloridrato de piridin-5-il)-3-metilbenzonitrila (o sal cloridrato de Exemplo 209, 0,500 g, 1,750 mmol) e TEA (0,976 mL, 7,00 mmols) em NMP (4 mL) foi tratada com anidrido de ácido N- propilfosfônico, trímero cíclico (50% em peso em EtOAc) (2,32 mL, 3,94 mmols) e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante duas horas. A reação foi diluída com EtOAc, lavada com água seguida de salmoura, seca (separador de fase) e concentrada in vacuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia flash (0-100% de EtOAc em benzina sobre sílica básica). O resíduo resultante foi ainda purificado por HPLC preparativa de fase reversa eluída com acetonitrila/água (com 0,1% de amônia) para proporcionar o composto do título.
[00606] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,02 - 2,15 (m, 5H), 2,82 - 2,96 (m, 1H), 7,22 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,87 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,22 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,38 (s, 1 H), 11,06 (s, 1H)
[00607] MS ES+: 354 Exemplo 259: 4-{7-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a ]piridin-5-il}-3-clorobenzonitrilaEtapa 1:
[00608] Uma suspensão de tert-butil {5-cloro-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-7-il}carbamato (Intermediário 25, 1 g, 3,72 mmols), ácido (2- cloro-4-cianofenil)borônico (CAS 677743-50-9, 0,945 g, 5,21 mmols), tetraquis (trifenilfosfina) paládio (0) (0,215 g, 0,126 mmol) e carbonato de sódio saturado (3,91 mL, 7,82 mmols) em DME (12 mL) foi lavada com N2 e aquecida a 120°C por uma hora. A reação foi part icionada entre EtAOc e água. O orgânico foi coletado, lavado com água seguida por salmoura, seco (separador de fase) e concentrado in vacuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia flash (0-100% de EtOAc em benzina sobre sílica básica). O resíduo resultante foi purificado por cromatografia flash de fase reversa (0-100% de acetonitrila em água com 0,05% de NH4OH em C18) para proporcinar tert-butil N-[5-(2-cloro-4-cianofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]carbamato.
[00609] MS ES+: 370 Etapa 2:
[00610] Uma solução de tert-butil (5-(2-cloro-4-cianofenil)- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il) carbamato (432 mg, 1,168 mmol) e HCl (4 M em dioxano) (2,92 mL, 11,68 mmols) em dioxano (4 mL) foi aquecida a 50°C durante 3 dias. A reação foi resfri ada à temperatura ambiente e concentrada in vacuo. O resíduo resultante foi particionado entre EtOAc e solução de bicarbonato sat. O orgânico foi coletado, seco (separador de fase) e concentrado in vacuo. O resíduo resultante foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa eluída com acetonitrila/água (com 0,1% de amônia) para proporcionar o composto do título.
[00611] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,27 (s, 2H), 6,55 - 6,67 (m, 2 H), 7,84 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,99 - 8,06 (m, 2 H), 8,29 (d, J = 1 Hz, 1 H)
[00612] MS ES+: 270 Exemplo 260: 4-{7-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a ]piridin-5-il}-2,3-difluorobenzonitrila
[00613] Preparado como descrito para 4-{7-amino- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}-3,5-difluorobenzonitrila (Exemplo 255) a partir de tert-butil (5-(tributilestanil)-[1,2,4] triazolo[1,5-a]piridin-7- il)carbamato (Intermediário 25) e 4-bromo-2,3-difluorobenzonitrila (CAS 126163-58-4) para proporcionar o composto do título.
[00614] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,34 (s, 2 H), 6,66 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,72 - 7,82 (m, 1H), 7,92 - 8,01 (m, 1 H), 8,08 (s, 1H)
[00615] MS ES+: 272 Exemplo 261: N -[5-(2-Cloro-4-cianofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]acetamida
[00616] Uma solução de 4-{7-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}- 3-clorobenzonitrila (Exemplo 259, 0,063 g, 0,234 mmol) e TEA (0,065 mL, 0,467 mmol) em DMF (1 mL) foi tratada com AcCl (0,033 mL, 0,467 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente por uma hora. Mais TEA (0,065 mL, 0,467 mmol) e AcCl (0,033 mL, 0,467 mmol) foram adicionados e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante mais uma hora. Mais TEA (0,185 mL) e AcCl (0,100 mL) foram adicionados e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante mais uma hora. A reação foi diluída com EtOAc e lavada três vezes com água. O orgânico foi coletado, seco (separador de fase) e concentrado in vacuo. O resíduo resultante foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa eluída com acetonitrila/água (com 0,1% de amônia) para proporcionar o composto do título.
[00617] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,16 (s, 3H), 7,30 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,04 - 8,11 (m, 1 H), 8,25 (d , J = 2 Hz, 1 H), 8,31 - 8,39 (m, 2 H), 10,60 (s, 1H)
[00618] MS ES+ = 312 Exemplo 262: N-[5-(4-ciano-3-flúor-2-metilfenil)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-7-il]acetamida
[00619] 4-{7-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}-2-flúor-5- metilbenzonitrila (Exemplo 220, 0,333 g, 1,246 mmol) em DCM (5 mL) e piridina (0,5 mL, 6,18 mmols) e depois resfriada em gelo. Adicionou- se AcCl (0,15 mL, 2,10 mmols) e o frasco foi sonicado para tentar desligar o material das paredes do frasco. O frasco foi devolvido ao banho de gelo e deixada agitar durante uma hora. A mistura foi removida do banho de gelo e agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A reação foi diluída com EtOAc, água e solução de bicarbonato sat. Adicionou-se ainda a solução aquosa com mais EtOAc. Os orgânicos foram combinados, lavados com salmoura, secos (MgSO4) e concentrados in vacuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia flash (0-10% de MeOH em DCM em SiO2). O resíduo resultante foi recristalizado a partir de EtOH para proporcionar o composto do título.
[00620] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,08 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 7,24 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 10 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 7 Hz, 1 H), 8,24 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 10,59 (s, 1H)
[00621] MS ES+: 310
3. Eficácia biológica dos compostos da invenção Ensaios Enzimático de PHD1
[00622] Os valores de IC50 para a enzima PHD1 (resíduos 1-407) foram determinados misturando quantidades crescentes de um composto da invenção com uma quantidade fixa da enzima (concentração final de 20 nM) e substrato de peptídeo (Asp-Leu-Asp- Leu-Glu-Ala -Leu-Ala-Pro-Tyr-Ile-Pro-Ala-Asp-Asp-Asp-Phe-Gln-Leu, concentração final de 1 μM) e 2-oxoglutarato (concentração final de 0,5 uM) em um tampão de ensaio que compreende30mM de ácido 2- (N-morfolino)etanossulfônico pH 6,0, ascorbato de sódio 2 mM, 100 μM ditiotreitol, albumina de soro bovino 2 mg/ml, enzima catalase de 60 μg/ml e sulfato de ferro (II) 1 uM (FeSO4). A reação foi conduzida por pré-incubação da enzima PHD1 na presença de um composto da invenção durante 60 minutos à temperatura ambiente. A atividade da enzima livre foi medida pela adição do peptídeo, do 2-oxoglutarato e do ascorbato de sódio (ver acima as concentrações finais). O ensaio foi extinto pela adição de ácido tricloroacético 30% v/v (concentração final 5%). A quantidade de produto liberada foi medida usando um UPLC-MS (Agilent 1290 com um Espectrômetro de Massa ABSciex 4000qTrap). Os dados foram analisados usando a equação de isotermia clássica para a determinação de IC50. Os valores de IC50 para os compostos dos Exemplos são mostrados na Tabela 1.Resultados Tabela 1
[00623] Este pedido é baseado em um pedido de patente GB1504565. 1 depositado no Reino Unido da Grã-Bretanha e Irlanda do Norte, cujo conteúdo está incorporado por completo no presente documento.

Claims (11)

1. Composto de fórmula(I), caracterizado pelo fato de que X1 representa N; X2 representa N; X3 representa C; Y1 re-presenta CH; R1 representa hidrogênio, halogênio, C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquil, C1-C6 alcóxiC1-C6 alquila, C1-C6 hidroxialquila, -OR4, - SR4, -C(O)R4, -C(O)OR4, -(CH2)mNHC(O)R4, -(CH2)mNHC(O)OR4- NHC(O)NHR4, -NHSO2R4, -C(O)NR5R6, -(CH2)mNR5R6, -SO2NR5R6 ou um heterociclilo de 4 a 9 membros(não substituído ou substituído por pelo menos um substituinte selecionado independentemente de oxo, C1-C6 alquila, C1-C6 alquilcarbonila, C1-C6 alcóxi, C3-C6 cicloalquil, C1C6 alcoxicarbonila, -(CH2)pNR7R8 e C(O)NR7R8); m é 0 ou 1; p é 0 ou 1; R4 representa hidrogênio, C1-C6 alquil(não substituído ou substituído por pelo menos um substituinte selecionado independen-temente de halogênio, hidroxila, C1-C6 haloalquil, C1-C6 alcóxi, C3-C6 cicloalquil, C6-C10 arila, NR9R10, oxetanila, oxolanila e oxanila), C3-C6 cicloalquila (não substituído ou substituído por pelo menos um substi- tuinte selecionado independentemente de halogênio, ciano e C1-C6 alquila), C6-C10 arila ou um heterociclila de 4 a 7 membros(não substituído ou substituído por pelo menos um C1-C6 alquila); R5 e R6 cada um independentemente representa hidrogênio, C1-C6 alquila(não substituído ou substituído por pelo menos um substituinte selecionado independentemente de halogênio, hidroxila, C1-C6 alcóxi, C3-C6 cicloalquila, NR11R12, C6-C10 arila, heteroarila de 5 a 10 membros e heterociclila de 4 a 7 membros, sendo cada um dos substituintes arila, heteroarila e heterociclila opcionalmente substituídos por pelo menos um substituinte selecionado independentemente de halogênio, oxo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alcoxicarbonila e fenila), C1-C6 alquilcarbonila, C3-C6 cicloalquil, C6-C10 arila, heteroarila de 5 a 10 membros, heterociclila de 4 a 7 membros, sendo cada um dos grupos arila, heteroarila e heterociclila opcionalmente substituídos por pelo menos um substituinte selecionado independentemente de halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi e C1-C6 alquilcarbonila ou R5 e R6 podem, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formar um anel heterocíclico saturado de 4 a 7 membros não substituído ou substituído por pelo menos um substituin- te selecionado independentemente de halogênio, hidroxila, oxo e C1C6 alcóxi; R7 e R8 cada um representa independentemente um átomo de hidrogênio ou C1-C6 alquil ou C3-C6 grupo cicloalquila ou R7 e R8 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico saturado de 4 a 7 membros opcionalmente substituído por pelo menos um substituinte independentemente selecionado de halogênio, hidroxil, oxo e C1-C6 alcóxi; R9 e R10 cada um representa independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-C6 alquila ou C3-C6 cicloalquila ou R9 e R10 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico saturado de 4 a 7 membros opcionalmente substituído por pelo menos um substituinte independentemente selecionado de halogênio, hidroxila, oxo e C1-C6 alcóxi; R11 e R12 cada um representa independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-C6 alquila ou C3-C6 cicloalquila; Y2 representa C ou N; quando Y2 representa C, R2 representa um átomo de hidro- gênio ou de halogênioO, ou um C1-C3 grupo alquila ou amino; quando Y2 representa N, R2 está ausente; R3 representa um grupo de fórmula(II) a(VIII) em que nas fórmulas(II) a (VIII), n é 0 ou um número inteiro de 1 a 4, Z representa CH ou N, Ra representa halogênio, ciano, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila ou C3-C6 cicloalquila, cada um de Rb, Rc, Rd e Re independentemente representa hidrogênio, halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila, C3-C6 cicloalquila ou NR13R14, e cada Rf independentemente representa halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcó- xi, C1-C6 haloalquila C3-C6 cicloalquila ou NR13R14; e R13 e R14 cada um representa independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-C6 alquil ou C3-C6 cicloalquil ou R13 e R14 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico saturado de 4 a 7 membros opcionalmente substituído por pelo menos um substituinte independentemente selecionado de halogênio, hidroxil, oxo e C1-C6 alcóxi; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 representa (i) hidrogênio, (ii) cloro, (iii) metila, (iv) ciclopropila, (v) metoximetila, (vi) hidroximetila, (vii) -OR4, (viii) -SR4, (ix) -C(O)R4, (x) -C(O)OR4, (xi) -(CH2)mNHC(O)R4, (xii) -(CH2)mNHC(O)OR4, (xiii) -NHC(O)NHR4, (xiv) -NHSO2R4, (xv) -C(O)NR5R6, (xvi) -(CH2)mNR5R6, (xvii) -SO2NR5R6, ou (xviii) um heterociclila de 4 a 9 membros compreendendo um ou dois heteroátomos do anel independentemente selecionados de nitrogênio e oxigênio que é ou não substituído ou está substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados de oxo, C1C4 alquila, C1-C2 alquilcarbonila, C1-C2 alcóxi, ciclopropila, C1-C4 alco- xicarbonila, -(CH2)pNR7R8 e C(O)NR7R8.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 representa -(CH2)mNHC(O)R4 ou -(CH2)mNR5R6 e m é 0.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R4 representa hidrogênio, C1-C3 alquila (não substituído ou substituído por um, dois ou três substituintes independentemente selecionados de flúor, hidroxila, trifluorometila, C1-C2 alcóxi, ci- clopropila, fenila, NR9R10, oxetanila, oxolanila e oxanila), C3-C4 cicloal- quil(não substituído ou substituído por um ou dois substituintes inde-pendentemente selecionados de flúor, ciano e C1-C2 alquil), fenila ou um heterociclila de 4 a 6 membros(não substituído ou substituído por um ou dois grupos C1-C6 alquila).
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R5 e R6 cada um representa independentemente (i) hidrogênio, (ii) C1 a C5 alquila (não substituído ou substituído por um, dois, três ou quatro substituintes selecionados independentemente de flúor, hidroxila, metóxi, ciclopropil, NR11R12, fenila, heteroarila de 5 a 6 membros e heterociclila de 4 a 6 membros, sendo cada um dos substi- tuintes fenila, heteroarila e heterociclila opcionalmente substituídos por um, dois, três ou quatro substituintes independentemente selecionados de flúor, cloro, oxo, metila, metóxi, C1-C4 alcoxicarbonila e fenila), (iii) metilcarbonila, (iv) ciclopropila, (v) fenila, (vi) heteroaril de 5 a 6 membros, ou (vii) heterociclil de 4 a 6 membros, cada um dos grupos fenila, heteroarila e heterocicli- la(grupos(v),(vi) e (vii) acima) sendo opcionalmente substituído por um, dois, três ou quatro substituintes independentemente selecionados de metila, metóxi e C1-C2 alquilcarbonila.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R3 representa um grupo de fórmula (II) ou um grupo de fórmula (IV).
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Ra representa ciano.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R3 representa um grupo de fórmula (II) em que Ra representa ciano, Rc representa metila e cada um de Rb, Rd e Re re-presenta independentemente hidrogênio, flúor ou metila.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é representado pela fórmula (Ia) Em que R1 representa NHC(O)R4 ou NR5R6; E é um átomo de nitrogênio ou CRb; Rb e Re cada um representa independentemente um átomo de hidrogênio ou de flúor; Rc e Rd cada um representa independentemente um átomo de hidrogênio, flúor ou cloro ou um grupo metila; R4 representa um C1-C3 alquila ou C3-C6 grupo cicloalquila; e R5 e R6 cada um representa um átomo de hidrogênio.
10. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é: 5-(2,4-Diclorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina; 5-(4-Clorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina; 4-{[1,2,4]Triazolo[1,5-a]piridin-5-il}benzonitrila; 4-{7-Metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}benzonitrila; 2-Fluoro-4-{[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}benzonitrila; 2,6-Difluoro-4-{[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}benzonitrila; 3-Fluoro-4-{[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}benzonitrila; 3-Metil-4-{[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}benzonitrila; 5-(4-Cloro-2-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina; 2-Cloro-4-{[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}benzonitrila; 4-{[1,2,4]Triazolo[1,5-a]piridin-5-il}-2- (trifluorometil)benzonitrila; 5-(4-Cloro-3-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina; 2-Metil-4-{[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}benzonitrila; 6-{[1,2,4]Triazolo[1,5-a]piridin-5-il}piridina-3-carbonitrila; 5-{[1,2,4]Triazolo[1,5-a]piridin-5-il}piridina-2-carbonitril; 4-{[1,2,4]Triazolo[1,5-C]pirimidin-5-il} benzonitrila; 2-Fluoro-4-{[1,2,4]triazolo[1,5-C]pirimidin-5-il}benzonitrila; 4-{6-Metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}benzonitrila; 2-Fluoro-4-{6-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5- il}benzonitrila; 5-{7-Cloro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}-6-metilpiridina-2- carbonitrila; 5-{[1,2,4]Triazolo[1,5-a]piridin-5-il}pirimidina-2-carbonitrila; 5-{[1,2,4]Triazolo[1,5-a]piridin-5-il}pirazina-2-carbonitrila; 2,3-Difluoro-4-{[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}benzonitrila; 3-Fluoro-5-{[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}piridina-2- carbonitrila; 4-Metil-5-{[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}piridina-2- carbonitrila; 3,5-Dimetil-4-{[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}benzonitrila; 6-{[1,2,4]Triazolo[1,5-a]piridin-5-il}piridazina-3-carbonitrila; 6-Metil-5-{[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}piridina-2- carbonitrila; 2-Fluoro-5-metil-4-{[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5- il}benzonitrila; 3-Cloro-4-{[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}benzonitrila; 3-Metóxi-4-{[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}benzonitrila; 5-Metil-6-{[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}piridina-3- carbonitrila; 3-Etil-4-{[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}benzonitrila; 3-Fluoro-5-metil-4-{[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5- il}benzonitrila; 3-Amino-4-{[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}benzonitrila; 3-Bromo-4-{[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}benzonitrila; 1-{[1,2,4]Triazolo[1,5-a]piridin-5-il}piperidina-4-carbonitrila; 4-[7-(Hidroximetil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5- il]benzonitrila; Metil 5-(4-cianofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7- carboxilato; 5-(4-Cianofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-ácido carbo- xílico; 4-{7-Ciclopropil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}benzonitrila; 4-[7-(Pirrolidina-1-carbonil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5- il]benzonitrila; 5-(4-Cianofenil)-N-(2-metoxietil)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridina-7-carboxamida; 4-{7-[(2S)-2-metilpirrolidina-1-carbonil]-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-5-il}benzonitrila; 4-[7-(3-Metilpirrolidina-1-carbonil)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-5-il]benzonitrila; 5-(4-Cianofenil)-N-(3-metoxifenil)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridina-7-carboxamida; N-[2-(3-clorofenil)etil]-5-(4-cianofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridina-7-carboxamida; N-[2-(4-clorofenil)etil]-5-(4-cianofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridina-7-carboxamida; 5-(4-Cianofenil)-N-[2-(3-metoxifenil)etil]-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridina-7-carboxamida; N-(3-clorofenil)-5-(4-cianofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina- 7-carboxamida; N-(4-clorofenil)-5-(4-cianofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina- 7-carboxamida; 5-(4-Cianofenil)-N-(6-metilpiridazin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridina-7-carboxamida; 5-(4-Cianofenil)-N-(2-metilpirimidin-5-il)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridina-7-carboxamida; N-[(3-clorofenil)metil]-5-(4-cianofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridina-7-carboxamida; N-[(4-clorofenil)metil]-5-(4-cianofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridina-7-carboxamida; 5-(4-Cianofenil)-N-[(3-metoxifenil)metil]-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridina-7-carboxamida; 5-(4-Cianofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-carboxamida; 5-(4-Cianofenil)-N-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7- carboxamida; N-butil-5-(4-cianofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7- carboxamida; 5-(4-Cianofenil)-N-[(1-metil-1H-imidazol-4-il)metil]- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-carboxamida; 5-(4-Cianofenil)-N-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-carboxamida; tert-butil 3-({[5-(4-cianofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7- il]formamido} metil)azetidina-1-carboxilato; 5-(4-Cianofenil)-N-[2-(morfolin-4-il)etil]-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridina-7-carboxamida; 5-(4-Cianofenil)-N-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-carboxamida; 5-(4-Cianofenil)-N-(propan-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina- 7-carboxamida; 5-(4-Cianofenil)-N-(ciclopropilmetil)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridina-7-carboxamida; 5-(4-Cianofenil)-N-(oxetan-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina- 7-carboxamida; 5-(4-Cianofenil)-N-(oxetan-3-ilmetil)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridina-7-carboxamida; 5-(4-Cianofenil)-N-(1-metilazetidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridina-7-carboxamida; 5-(4-Cianofenil)-N-(2-hidroxietil)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridina-7-carboxamida; 4-{7-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}benzonitrila; 4-{7-[(Ciclopropilmetil)amino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5- il}benzonitrila; 4-{7-[(2-Metoxietil)amino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5- il}benzonitrila; 4-[7-(Etilamino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il]benzonitrila; 4-{7-[(Oxan-4-ilmetil)amino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5- il}benzonitrila; 4-{7-[(Oxolan-3-ilmetil)amino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5- il}benzonitrila; 4-{7-[(2,2-Difluoroetil)amino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5- il}benzonitrila; 4-{7-[(Oxan-3-ilmetil)amino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5- il}benzonitrila; 4-{7-[(3,3,3-Trifluoropropil)amino]-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-5-il} benzonitrila; 4-(7-{[3-(Morfolin-4-il)propil]amino}-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-5-il)benzonitrila; 4-{7-[(2-Hidróxi-2-metilpropil)amino]-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-5-il}benzonitrila; 4-{7-[(3-Metoxipropil)amino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5- il}benzonitrila; 4-{7-[(Oxolan-2-ilmetil)amino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5- il}benzonitrila; 4-(7-{[2-(Dimetilamino)etil]amino}-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-5-il)benzonitrila; 4-[7-(Benzilamino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5- il]benzonitrila; 4-(7-{[(2-Fluorofenil)metil]amino}-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin- 5-il)benzonitrila; 4-(7-{[(3-Fluorofenil)metil]amino}-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin- 5-il)benzonitrila; 4(7-{[(4-Fluorofenil)metil]amino}-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin- 5-il)benzonitrila; 4-[7-(Ciclopropilmetóxi)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5- il]benzonitrila; 4-[7-(Benzilóxi)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il]benzonitrila; tert-butil N-[5-(4-cianofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7- il]carbamato; N-[5-(4-cianofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]acetamida; N-[5-(4-cianofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7- il]ciclopropanocarboxamida; N-[5-(4-cianofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7- il]benzamida; Tert-butil N-[5-(4-ciano-3-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-7-il]carbamato; 2-Fluoro-4-{7-[(oxan-3-ilmetil)amino]-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-5-il}benzonitrila; 2-Fluoro-4-{7-[(3,3,3-trifluoropropil)amino]- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il} benzonitrila; 2-Fluoro-4-(7-{[(3-metiloxetan-3-il)metil]amino}- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il)benzonitrila; 2-Fluoro-4-(7-{[(3-feniloxetan-3-il)metil]amino}- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il)benzonitrila; 4-{7-[2-(Dimetilamino)etoxi]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}- 2-fluorobenzonitrila; 2-Fluoro-4-{7-[2-(pirrolidin-1-il)etoxi]-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-5-il}benzonitrila; 2-Fluoro-4-[7-(oxolan-2-ilmetóxi)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin- 5-il]benzonitrila; 2-Fluoro-4-{7-[2-(2-oxopirrolidin-1-il)etoxi]-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-5-il}benzonitrila; 2-Fluoro-4-[7-(oxolan-3-ilmetóxi)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin- 5-il]benzonitrila; 2-Fluoro-4-[7-(2-oxopirrolidin-1-il)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-5-il]benzonitrila; 2-Fluoro-4-[7-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-5-il]benzonitrila; N-[5-(4-ciano-3-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]- N-metilacetamida; 2-Fluoro-4-[7-(morfolin-4-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5- il]benzonitrila; 2-Fluoro-4-[7-(3-metoxiazetidin1-il)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-5-il]benzonitrila; N-[5-(4-ciano-3-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7- il]acetamida; 4-[7-(3-Metoxiazetidin1-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5- il]benzonitrila; 4-(7-{2-Oxa-6-azaspiro[3,3]heptan-6-il}-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-5-yl)benzonitrila; N-[5-(4-ciano-2-metilfenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7- il]acetamida; Tert-butil 4-[5-(4-cianofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7- il]piperazina-1-carboxilato; Tert-butil 6-[5-(4-cianofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]- 2,6-diazaspiro[3,3]heptano-2-carboxilato; Metil N-[5-(4-ciano-2-metilfenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin- 7-il]carbamato; 4-{7-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}-2- fluorobenzonitrila; 4-{6-Fluoro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}benzonitrila; N-[5-(4-ciano-3-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7- il]ciclopropa-nossulfonamida; N-[5-(4-ciano-3-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7- il]benzenos-sulfonamida; 3-[5-(4-Ciano-3-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]- 1-fenilurea; N-[5-(4-cianofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7- il]metoxipropanomida; N-[5-(4-cianofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7- il]fenilacetamida; N-[5-(4-ciano-3-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]- 3,3,3-trifluoropropanomida; N-[5-(4-ciano-3-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7- il]metoxiace-tamida; N-[5-(4-ciano-3-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7- il]ciclobutano-carboxamida; N-[5-(4-ciano-3-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]- 2-(oxan-4-il)acetamida; N-[5-(4-ciano-3-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]- 2-metilciclo-propano-1-carboxamida; N-[5-(4-ciano-3-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]- 2-(piperidin-1-il)acetamida; (2S)-N-[5-(4-ciano-3-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin- 7-il]oxolano-2-carboxamida; (2R)-N-[5-(4-ciano-3-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin- 7-il]oxola-no-2-carboxamida; N-[5-(4-ciano-3-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]- 2-(dimetil-amino)acetamida; N-[5-(4-ciano-3-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7- il]oxolana-3-carboxamida; N-[5-(4-ciano-3-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]- 1-metilciclopropano-1-carboxamida; N-[5-(4-ciano-3-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7- il]oxano-3-carboximada; N-[5-(4-ciano-3-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]- 4-metiloxa-no-4-carboxamida; N-[5-(4-ciano-3-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]- 3-metiloxe-tano-3-carboxamida; N-[5-(4-ciano-3-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7- il]oxetano-3-carboxamida; N-[5-(4-ciano-3-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]- 2,2-difluoro-ciclopropano-1-carboxamida; N-[5-(4-ciano-3-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]- 2-ciclopro-pilacetamida; N-[5-(4-ciano-3-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]- 2-metóxi-2-metilpropanamida; 1-ciano-N-[5-(4-ciano-3-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-7-il]ciclo-propano-1-carboxamida; N-[5-(4-ciano-3-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]- 3-fluorociclo-butano-1-carboxamida; N-[5-(4-ciano-3-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]- 2-(oxetan-3-il) acetamida; N-[5-(4-ciano-3-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7- il]ciclopropano-carboxamida; N-[5-(4-ciano-2-metilfenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]- 3,3,3-trifluoropropanamida; 4-[7-(benzilsulfanil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5- il]benzonitrila; 5-(4-Cianofenil)-N-(ciclopropilmetil)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridina-7-sulfonamida; 5-(4-Cianofenil)-N-[2-(dimetilamino)etil]-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridina-7-sulfonamida; 2-(azetidin-1-il)-N-[5-(4-cianofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-7-il]acetamida; 4-{7-Amino-6-fluoro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5- il}benzonitrila; 5-(4-Etinilfenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina; 4-(7-{[(Propan-2-il)amino]metil}-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin- 5-il)benzonitrila; 4-(7-{[(2,2,2-Trifluoroetil)amino]metil}-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-5-il)benzonitrila; 4-(7-{[(Oxetan-3-il)amino]metil}-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin- 5-il)benzonitrila; 4-(7-{[(Oxetan-3-ilmetil)amino]metil}-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-5-il)benzonitrila; 4-(7-{[(2,2-Trifluoroetil)amino]metil}-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-5-il)benzonitrila; 4-[7-({[(3-Clorofenil)metil]amino}methyl)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-5-il]benzonitrila; 4-(7-{[(Ciclopropilmetil)amino]metil}-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-5-il)benzonitrila; 4-[7-({[(3-metoxifenil)metil]amino}metil)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-5-il]benzonitrila; 4-{7-[(3-Metoxiazetidin-1-il)metil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin- 5-il}benzonitrila; 4-(7-{[(Oxolan-3-il)amino]metil}-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin- 5-il)benzonitrila; 4-(7-{[(Oxolan-3-ilmetil)amino]metil}-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-5-il)benzonitrila; 4-{7-[(Ciclopropilamino)metil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5- il}benzonitrila; N-[5-(4-ciano-3-fluorofenil)- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]carbamato; 2-Metoxietil N-[5-(4-ciano-3-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-7-il]carbamato; 1-Metilpiperidin-4-il [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]carbamato; N-[5-(4-ciano-3-fluorofenil)- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]carbamato; 2-(Dimetilamino)etil [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]carbamato; Oxolan-3-il N-[5-(4-ciano-3-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-7-il]carbamato; 4-{7-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}-3- metilbenzonitrila; 4-{7-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}-3- fluorobenzonitrila; 4,6-Dimetil-5-{[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}pirimidina-2- carbonitrila; 5-{7-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}-6-metilpiridina-2- carbonitrila; 5-(4-Cloro-3-metoxifenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina; 2-Fluoro-4-{6-fluoro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5- il}benzonitrila; 4-{6-Fluoro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}-3- metilbenzonitrila; 3-Fluoro-4-{6-fluoro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5- il}benzonitrila; 4-{7-Hidróxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}benzonitrila; 2-Fluoro-4-{7-hidróxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5- il}benzonitrila; 4-{7-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}-2-fluoro-5- metilbenzonitril; 4-{[1,2,4]Triazolo[1,5-a]piridin-5-il}piperazina-1-carbonitrila; 3,5-Difluoro-4-{[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}benzonitrila; 2-Fluoro-3-metil-4-{[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5- il}benzonitrila; 4-[7-(Metoximetil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5- il]benzonitrila; N-{[5-(4-cianofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7- il]metil}acetamida; N-{[5-(4-cianofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7- il]metil}ciclopropanocarboxamida; 4-{6-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}benzonitrila; 4-{7-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}-2-fluoro- cloridrato de -3-metilbenzonitrila; 5-{6-Fluoro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}-6-metilpiridina-2- carbonitrila; 4-[7-(Piperazin-1-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5- il]benzonitrila; 4-[7-(4-Acetilpiperazin-1-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5- il]benzonitrila; 4-{7-[(2,3-Dihidroxipropil)amino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin- 5-il}-3-metilbenzonitril; N-[5-(4-ciano-3-fluoro-2-metilfenil)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-7-il]acetamida; 4-{7-Cloro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}-2,3- difluorobenzonitrila; 4-{7-Cloro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}-2-fluoro-5- metilbenzonitrila; N-[5-(4-ciano-3-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7- il]formamida; 6-Amino-5-{[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}piridina-2- carbonitrila; N-[5-(4-ciano-2-metilfenil)-[1,2,4] triazolo[1,5-a]piridin-7-il]-2- hidroxieacetamida; N-[5-(4-ciano-2-metilfenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]- 3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropanamida; N-[5-(4-ciano-2-metilfenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]-2- hidróxi-2-metilpropanamida; N-[5-(6-ciano-2-metilpiridin-3-li)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin- 7-il]acetamida; Tert-Butil N-[5-(4-ciano-2-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-7-il]carbamato; N-[5-(4-ciano-3-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7- il]oxetano-2-carboxamida; N-[5-(4-ciano-2-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7- il]acetamida; N-[5-(4-ciano-2-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7- il]ciclopropanocarboxamida; 3-Fluoro-4-{7-[(2-metoxietil)amino]-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-5-il}benzonitrila; N-[5-(6-ciano-4-metilpiridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin- 7-il]acetamida; 5-{7-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}-4-metilpiridina-2- carbonitrila; 4-{7-Hidróxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}-3- metilbenzonitrila; N-[5-(4-ciano-2-metilfenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7- il]ciclopropano-carboxamida; 5-{7-Hidróxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}-6-metilpiridina- 2-carbonitrila; 3-Metil-4-(7-{2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il}- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piri-din-5-il)benzonitrila; N-[5-(6-ciano-2-metilpiridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin- 7-il]ciclopro-panocarboxamida; 4-{7-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}-3,5- difluorobenzonitrila; N-[5-(4-ciano-2-metilfenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]- 2,2-difluoroci-clopropano-1-carboxamida; 4-{7-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}-3- clorobenzonitrila; 4-{7-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}-2,3- difluorobenzonitrila; N-[5-(2-cloro-4-cianofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7- il]acetamida; ou N-[5-(4-ciano-5-fluoro-2-metilfenil)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-7-il]acetamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
11. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo como definido na reivindicação 1, e um adjuvante, diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável.
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