BR112017015982B1

BR112017015982B1 - membrana, sensor e eletrodo seletivo de íon de magnésio, matriz de sensores, e processo para analisar uma amostra com base em proteína por magnésio

Info

Publication number: BR112017015982B1
Application number: BR112017015982-1A
Authority: BR
Inventors: John Benco; Robert Bergquist
Original assignee: Siemens Healthcare Diagnostics Inc
Priority date: 2015-02-03
Filing date: 2016-02-01
Publication date: 2021-06-08
Also published as: US11821867B2; CA2973600C; AU2016215586A1; ES2964776T3; CN115290736A; FI3254095T3; EP4321860A3; US20240068984A1; JP2021028633A; CA2973600A1; JP2018510956A; EP3254095A1; JP6843070B2; EP3254095A4; CN107209142A; MX2017009897A; CN107209142B; JP7046138B2; WO2016126593A1; US20180024088A1

Abstract

A presente invenção é dirigida a membranas, sensores, sistemas e processo para a detecção de íons de magnésio em amostras contendo proteína. As novas membranas, sensores, sistemas, e processos são baseados na detecção de que a lipofilicidade do plastificante (ou mistura de plastificantes) utilizada na formulação de membranas seletivas de íon de magnésio para uso clínico é inversamente proporcional à sensibilidade do plastificante(s) e diretamente proporcional à vida de uso do mesmo.

Description

[001] O pedido objeto reivindica benefício sob 35 USC § 119(e)de Pedido Provisório US 62/111,293, depositado em 3 de fevereiro de 2015, e Pedido Provisório US 62/239,492, depositado em 9 de outubro de 2015. Os teores totais dos pedidos de patente referenciados acima estão aqui expressamente incorporados por referência.

CAMPO

[002] Esta descrição geralmente se refere ao campo de testediagnóstico, e mais particularmente a membranas seletivas de magnésio melhorado (Mg2+) para uso em aplicações clínicas. Sensores incluindo as membranas exibem seletividade excelente para magnésio e uma vida de uso adequada em matrizes com base em proteína, tal como sangue total.

ANTECEDENTE

[003] Testes de ponto de cuidado se referem geralmente a testemédico no ou próximo ao sítio de cuidado de paciente, tal como em um ambiente de emergência. Um resultado desejado de tais testes é obter resultados analíticos rápidos e precisos para determinar um próximo curso de ação em cuidado de paciente. Ponto de cuidado ou “cuidado crítico” analitores fornecem resultados analíticos para vários analitoanalitos diferentes em sucessão rápida. Vários estes instrumentos empregam um cartucho disponível tendo uma pluralidade de sensores diferentes dispostos sobre ele, cada qual para detectar um analito/propriedade alvo particular em uma amostra seguindo sobre ele ou desse modo. Os sensores podem ser adequados para a detecção e/ou determinação de pH, pressão parcial de dióxido decarbono (pCO2), pressão parcial de oxigênio (pO2), sódio (Na+), potássio (K+), cálcio (Ca2+), cloreto (Cl-), hematócrito (Hct), hemoglobina (Hb), glicose, lactato, bilirrubina, frações de oxímetro CO (fO2Hb, fCO2Hb, fMetHb, fHHb), e similar, por exemplo.

[004] Enquanto sensores de magnésio, por exemplo, sensores demagnésio ionizados potenciométricos (iMg), são conhecidos, seu uso em colocações clínicas foi limitado. Quanto a, sensores de magnésio conhecidos para uso clínico não foi mostrado ser suficientemente seletivo para magnésio relativo a outros cátions em matrizes com base em proteína. Além disso, sensores de iMg para uso clínico devem fornecer desempenho consistente sobre sua vida de uso sem substituição frequente (por exemplo, diariamente) do painel do sensor. Lixiviação de material do sensor de magnésio, tal como o plastificante, reduzirão vida de prateleira, por exemplo.

[005] Outra fonte principal desta instabilidade de sensor eseletividade pobre são as cinéticas de ligação termodinâmica de Mg2+ sobre outros cátions dispostos pelo ionóforo do sensor e a energia de dessolvatação aquosa relativamente alta do cátion de magnésio. Embora haja muitos ionóforos disponível, mais distintos contra cálcio na ordem de 10 para 1 sob condições ideais. Condições diagnósticas clínicas, discriminação degrada ainda também como matrizes com base em proteína fornecem outros desafios e variáveis para detecção de magnésio. Por exemplo, discriminação pode estar na ordem de 1:1 com sensores conhecidos, visto que a discriminação requerida para colocações clínicas é aproximadamente 100:1. Zhang, W.,; Am. J. Biomed. Sci. 2001, 3(4), 301-312. Esta necessidade força o uso de técnicas quimiométricas para corrigir a interferência para outros cátions. Embora técnicas quimiométricas sejam úteis, tais métodos não melhoram estabilidade ou sensibilidade a longo prazo em matrizes com base em proteína, tal como sangue, que é crítico para uso clínico prático.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[006] FIG. 1 é um gráfico mostrando sensibilidade de sanguetotal de indivíduo e membranas misturadas por Mg2+ vs. logP calculado.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[007] Os presentes inventores surpreendentemente constataramque a lipofilicidade (logP) do plastificante (ou mistura de plastificantes) utilizada na formulação de uma membrana seletiva de magnésio para uso clínico com matrizes com base em proteína é inversamente proporcional à sensibilidade da membrana para magnésio nas matrizes com base em proteína e diretamente proporcional à vida de uso da mesma. Sensibilidade de magnésio em matrizes com base em proteína está definida como o declive do sensor produzido como uma função da concentração de magnésio ionizada, em que o declive é uma medida de uma mudança em voltagem de sensor produzida versus uma mudança no log de concentração de magnésio ionizada. Tentativas anteriores para melhorar desempenho de membrana seletiva de íon de magnésio sugeriram que quanto mais plastificantes lipofílicos disponíveis ofereceriam melhor a seletividade e portanto a melhor sensibilidade para magnésio em matrizes com base em proteína, bem como a vida de uso mais longa. Veja Eugster, R., e outro, Plasticizers for liquid polymeric membranes of ion-selective chemical sensors, Analytica Chimica Acta 289 (1994) 1-13. Emcontraste ao pensamento convencional, entretanto, encontraram os presentes inventores constataram que valores de logP aumentados pelo plastificante(s) levaram a membranas seletivas de íon de magnésio com sensibilidade reduzida para magnésio enquanto melhorando vida de uso do mesmo. Desta maneira, os presentes inventores constataram que desempenho de membrana seletiva de íon de magnésio ideal para uso clínico pode melhor ser entendido e podeser controlado selecionando-se o(s) plastificante(s) cuidadosamente para oferecer mais de um equilíbrio entre seletividade, sensibilidade de magnésio em matrizes com base em proteína, e vida de uso com base em seu/seus valores de logP.

[008] De acordo com um aspecto da presente invenção, existeum fornecimento de membrana seletiva de íon de magnésio compreendendo uma mistura de um material de polímero, um material seletivo de magnésio, e um plastificante tendo um valor de logP medido de > 5,8 e < 12,8.

[009] De acordo com outro aspecto da presente invenção, existeum fornecimento de um sensor seletivo de íon de magnésio incluindo uma membrana seletiva de íon de magnésio compreendendo uma mistura de um material de polímero, um material seletivo de magnésio, e um plastificante tendo um valor de logP medido de > 5,8 e < 12,8.

[0010] De acordo com outro aspecto da presente invenção, édescrito um processo para analisar uma amostra com base em proteína para magnésio compreendendo fornecer um sensor compreendendo uma mistura de um polímero, um material seletivo de magnésio, e um plastificante, em que o plastificante compreende um valor de logP medido de > 5,8 e < 12,8. O método também inclui introduzir uma amostra contendo proteína ao sensor. Em uma modalidade, a amostra com base em proteína é sangue total.

[0011] Quando aqui usado, o termo “cerca de” se refere a um valorque é ± 10% do valor declarado.

[0012] Quando aqui usado, o termo “logP” se refere a uma medidade uma relação de concentrações de um composto em uma mistura de duas fases imiscíveis (por exemplo, água e 1-octanol) em equilíbrio.

[0013] Quando aqui usado, o termo “indivíduo” se refere aqualquer humano e mamífero não humano.

[0014] O desempenho de uma membrana seletiva de íon demagnésio em termos de sua seletividade para Mg2+ e sua vida de uso pode ser pelo menos parcialmente afetado pela matriz em que é exposta. Desta maneira, as propriedades da membrana em ambientes aquosos como relatado pela literatura pode ser notadamente diferente do mesmo desempenho de membrana com matrizes contendo proteína, tal como sangue.

[0015] As várias modalidades de uma membrana seletiva de íonde magnésio como descrito aqui podem ser incorporadas em qualquer eletrodo seletivo de íon adequado e/ou sensor como são bem conhecidos na técnica em qualquer forma adequada. Em certas modalidades, a membrana pode ser aplicada como uma camada em uma reunião para detectar íons de magnésio juntamente com uma camada de polímero, uma camada de eletrodo, uma camada condutora, e/ou uma camada de transdutor em um substrato. Estruturas exemplares em que a membrana seletiva de íon de magnésio podem ser incorporadas são também mencionadas em Patente U.S. Nos. 7,384,523; 6,767,450; e 5,102,527; Pedido dePatente U.S. Publicado U.S. No. 20140158536; e WO2014092543 A1, por exemplo.

[0016] A amostra a ser introduzida à membrana pode ser qualqueramostra suspeitada de ter uma quantidade de magnésio nela. Em uma modalidade, a amostra compreende um fluido biológico coletado por qualquer método adequado ou dispositivo conhecido na técnica de um indivíduo. Sem limitação, a amostra biológica pode compreender ou pode derivar de qualquer uma de urina, sangue total, soro de sangue, plasma de sangue, saliva, fluido cérebro-espinhal, swabs nasofaríngeos, swabs vaginais, lágrimas, tecidos, e similar. A amostra pode também incluir quaisquer tampões adequados, diluentes, ou similar, quando são necessários ou desejados para o tipo particular de amostra.

[0017] Em modalidades particulares, a amostra compreende umaamostra de sangue que pode ser uma amostra de sangue total compreendendo plasma e células de sangue total; uma amostra de plasma; ou uma amostra de soro. Quando a amostra for uma amostra de sangue total, a amostra de sangue total pode compreender leucócitos, eritrócitos, plaquetas, e similar. Em outras modalidades, a amostra de sangue compreende uma amostra de plasma que foi tratada para remover uma pluralidade das células de sangue total usando métodos conhecidos e dispositivos tal como centrifugação ou membranas porosas comercialmente disponíveis.

[0018] Quando fornecido, um eletrodo ou camada de eletrodopode compreender qualquer material adequado conhecido na técnica. Sem limitação, o eletrodo ou camada de eletrodo pode compreender prata, prata/cloreto de prata, cobre, titânio, cromo, ouro, platina, paládio, paládio/Prata, platina negra, platina negra/paládio, óxido de platina, irídio, dióxido de irídio, e combinações dos mesmos.

[0019] Em uma modalidade, a membrana seletiva de íon demagnésio compreende um polímero, um ou mais plastificantes (em seguida “plastificante”), e um material seletivo de magnésio. O polímero pode compreender qualquer material inerte e relativamente estável adequado. Materiais de polímero exemplares para uso na membrana incluem um cloreto de polivinila (PVC), poliestireno, poliacrilato, policarbonato, poliéster, poliamida, poliuretano, ou material de polivinila, ou copolímeros do anterior.

[0020] Em um aspecto, o polímero e o plastificante são misturadoscom o material seletivo de magnésio para fornecer a membrana com uma seletividade para magnésio. O material seletivo de magnésio pode compreender um ionóforo, um material de troca iônica, ou uma combinação dos mesmos. O plastificante é misturado com um polímero e um ionóforo com grupos funcionais para a ligação seletivaem uma modalidade, com magnésio ionizado na amostra. Em outra modalidade, a camada seletiva de magnésio compreende mistura do polímero, do plastificante, e um trocador iônico adicionado ao polímero e/ou plastificante para fornecer a seletividade necessária para magnésio. Por exemplo, o trocador iônico pode ser dissolvido dentro do ou de outra maneira misturado com o plastificante.

[0021] Quando presente, o(s) ionóforo(s) para uso com amembrana pode compreender qualquer material adequado. Em uma modalidade, o ionóforo compreende um composto de triamida tal como aqueles mencionados abaixo e em Philippe Bühlmann e Li D. Chen, Supramolecular Chemistry: From Molecules to Nanomaterials. Ion- Selective Electrodes With Ionophore-Doped Sensing Membranes, 2012 John Wiley & Sons, Ltd., a totalidade da qual está aqui incorporada por referência.

[0022] Em ainda outra modalidade, o ionóforo pode compreendero seguinte composto como mencionado em Bühlmann, et al:

[0023] Quando presente, o material de troca iônica podecompreender qualquer material adequado. Em uma modalidade, o material de troca iônica compreende um sal de troca iônica lipofílicocomo é conhecido na técnica. Por exemplo, em uma modalidade particular, o material de troca iônica compreende tetracis(4- clorofenil)borato de potássio.

[0024] Os presentes inventores surpreendentemente constataramque o logP do plastificante(s) usado na formulação da membrana seletiva de íon de magnésio descrita descreveu um efeito muito maior e diferente em vida de uso e sensibilidade para Mg2+ em matrizes com base em proteína do que previamente apreciado na técnica. Como previamente mencionado, sabedoria popular teria levado o técnico versado a selecionar plastificantes tendo valores de logP mais altos para ambos seletividade e vida de uso em um sensor de magnésio. Entretanto, os presentes inventores constataram que a lipofilicidade do plastificante usado é atualmente inversamente proporcional à sensibilidade das membranas descritas aqui para amostras com base em proteína. Os inventores da mesma forma confirmaram que a lipofilicidade do plastificante é diretamente proporcional à vida de uso de um sensor incorporando as membranas descritas aqui. Por “vida de uso,” em modalidade, é significado a capacidade de um sensor fornecer resultados reproduzíveis durante um período de tempo tal como 28 dias. Em certas modalidades, a “vida de uso” pode ser governada pelo menos em parte pela extensão em que o plastificante lixivia a partir do sensor.

[0025] Devido ao anterior, selecionar plastificantes altamentelipofílicos como ensinado pela literatura pode atualmente fornecer sensibilidade reduzida ainda através de vida de uso desejável é fornecida. Desse modo, uma abordagem é necessitada que equilibre a necessidade por seletividade alta do sensor para magnésio e vida de uso suficiente para uso em aplicações clínicas. No conhecimento dos inventores, a otimização do valor de logP para um plastificante individual ou para uma mistura de plastificantes para equilibrar anecessidade por seletividade suficiente, sensibilidade em matrizes de proteína, e vida de uso em colocações clínicas não foi reconhecida até esta data como crítica visto que a relação entre valores de logP, seletividade, sensibilidade, e vida de uso não foram completamente realizadas por matrizes contendo proteína.

[0026] Em uma modalidade, o plastificante compreende um valorde logP medido de cerca de 5,8 a cerca de 12,8, e em modalidades particulares de cerca de 7,0 a cerca de 9,0, e em uma modalidade específica cerca de 8,0. Um plastificante tendo um valor de logP medido superior a 12,8 fornecerão um sensor 10 com uma sensibilidade de magnésio geralmente insuficiente para uso clínico. Por outro lado, se o plastificante tem um logP medido abaixo de 5,8, a sensibilidade da camada 16 para magnésio em uma amostra de sangue (por exemplo, sangue total) pode ser suficiente para uso clínico, porém vida de uso é comprometida e pode ser inadequada para uso de vários dias do sensor.

[0027] O plastificante pode compreender qualquer um ou maisplastificantes comercialmente disponíveis ou sintetizados em uma quantidade eficaz para fornecer uma membrana tendo o logP desejado (logP medido de cerca de 5,8 a cerca de 12,8). Em um aspecto, o plastificante compreende um ou mais plastificantes comercialmente disponíveis. Plastificantes comercialmente disponíveis exemplares incluem porém não são limitados a éter nitro-fenil octílico (NPOE) ou qualquer composto adequado referido por um número de ETH como é conhecido na técnica, tal como ETH 217 (1-dodeciloxi-2-nitrobenzeno). Outros compostos de ETH exemplares incluem, porém não são limitados a, ETH 220, 264, 2041, 2480, 2481, 2485, 3832, 4190, 4302, 4305, 4306, 4314, 4315, 4332, 4354, 4358, 5367, 5372, 5373, 5382,5389, 5392, 5401, 5406, 5504, 5506, 7025, 7132, 8028, 8030, 8031,8032, 8033, 8034, 8035, 8036, 8037, 8045, 8050, 8053, 8055, 8057,8059, 8063, 8064, 8065, e combinações dos mesmos. Vários destes plastificantes exemplares, outros plastificantes, e a preparação dos mesmos são descritos em Eugster, R., Analytica Chimica Acta 289 (1994) 1-13 and Zhang, W., Am. J. Biomed. Sci. 2011, 3(4), 301-312, a totalidade de cada uma das quisl estão aqui incorporadas por referência.

[0028] De acordo com outro aspecto da presente invenção, oplastificante selecionado pode ser sintetizado para ter o valor de logP desejado para uso na membrana seletiva de íon de magnésio. Desse modo, o plastificante pode compreender ou também compreender (misturado com um plastificante comercialmente disponível) um plastificante sintetizado que pode não estar comercialmente disponível. Em uma modalidade, o plastificante sintetizado compreende um grupo nitrofenila e uma cadeia hidrofóbica estendendo disto tal como um éter alquílico ou éter fenílico. Em uma modalidade particular, o plastificante compreende um composto comosegue:

nitrofenildeciléter (NPDE)

(nitrofenilundeciléter) (NPUDE)

[0029] Em certas modalidades, o plastificante pode ser sintetizadode acordo com um ou mais métodos mencionados em Eugster, R., Analytica Chimica Acta 289 (1994) 1-13 and Zhang, W., Am. J.Biomed. Sci. 2011, 3(4), 301-312.

[0030] A medida dos valores de logP para qualquer plastificante(plastificante individual ou mistura) pode ocorrer de acordo com métodos conhecidos na técnica tal como por cromatografia de camada fina (TLC). Um processo de medida exemplar mencionado em cada um de U. Oesch, and W. Simon, Anal. Chem., 52 (1980) 692 and O. Dinten, U.E., e outro Anal. Chem., 63 (1991) 596, a totalidade de cadada qual está aqui incorporada por referência. Alternativamente, o logP para qualquer plastificante individual ou mistura de plastificantes pode ser calculado por métodos conhecidos na técnica tal como software disponível de Advanced Chemistry Development, Inc. (ACD) para este propósito.

[0031] De acordo com outra modalidade, sem primeiro preparar amistura, obtendo o plastificante individual, e/ou preparar sensor, o logP do plastificante(s) pode ser calculado a partir de fontes de literatura conhecidas para fornecer um perfil de desempenho projetado para a membrana associada e sensor. Em uma modalidade, o um ou mais plastificantes compreende um valor de logP calculado de cerca de 5,0 a cerca de 13,0, e em modalidades particulares de cerca de 5,0 a cerca de 10,0; de cerca de 7,0 a cerca de 9,0; ou cerca de 8,0.

[0032] Em uma modalidade, quando o plastificante compreenderuma mistura de dois ou mais materiais, o valor de logP para uma mistura de plastificantes pode ser determinado a partir de uma adição de dados de logP fracionários de acordo com a seguinte fórmula (I):(I) logP = (logP1 * X1) + (logP2 * X2) onde X = fração doplastificante em peso. É apreciado que plastificantes adicionais poderiam ser adicionados à fórmula, por exemplo, (logP3 * X3), (logP4 * X4), etc.

[0033] Os valores utilizados na fórmula podem ser um valor delogP medido ou um obtido ou calculado a partir da literatura ou a partir de software adequado como descrito aqui.

[0034] Por meio de exemplo, em uma modalidade particular, oplastificante pode compreender uma mistura de éter 1-[12-(4- etilfenil)dodecil] 2-nitrofenílico (ETH 8045) e NPOE em uma relação de 50:50 a 66:34. ETH 8045 tem um valor de logP calculado de 10 enquanto NPOE tiver um valor de logP calculado de 5,5. Como mostrado abaixo nas fórmulas (II) e (III) abaixo, isto fornece uma somavalor de logP de soma fracionário (misturada) logP de:(II) logP = (10 * 0,5) + (5,5 * 0,5) = 7,75 para uma mistura de50:50 de ETH 8045/NPOE(III) logP = (10 * 0,66) + (5,5 * 0,34) = 8,47 para uma mistura de66:34 de ETH 8045/NPOE.

[0035] Desta maneira, misturas podem fornecer valores de logPentre aqueles obteníveis por vários plastificantes individualmente. Misturas podem da mesma forma fornecer valores de logP que efetivamente fornecem um equilíbrio entre vida de uso e sensibilidade da membrana por magnésio. É apreciado que valores de logP medidos atuais podem diferir daqueles calculados a partir da literatura devido a medida e métodos de cálculo.

[0036] Um sensor seletivo de magnésio compreendendo umamembrana seletiva de íon de magnésio como descrito aqui pode ser incorporado dentro de um cartucho empregando uma pluralidade de sensores adicionais para detecção de um ou mais analitoanalitos adicionais como é conhecido na técnica. Os sensores adicionais podem ser adequados para a detecção de um ou mais de pH, pressão parcial de dióxido de carbono (pCO2), pressão parcial de oxigênio (pO2), sódio (Na+), potássio (K+), cálcio (Ca2+), cloreto (Cl-), hematócrito (Hct), hemoglobina (Hb), glicose, lactato, bilirrubina, frações de CO-oxímetro (fO2Hb, fCO2Hb, fMetHb, fHHb), e similar, por exemplo.

[0037] Além disso, os sensores descritos aqui podem serincorporados dentro de tais cartuchos e utilizados dentro de um ponto de instrumento de cuidado como é conhecido na técnica. Ponto exemplar de instrumentos de cuidado, por exemplo, analitores de gás de sangue, estão disponíveis a partir de Siemens Healthcare Diagnostics, Inc. e são atualmente vendidos sob as marcas registradas: RAPIDLab 1200, RapidLab 348EX, RAPIDPoint 500,RAPIDLab 248/348, RAPIDPoint 400/405, e RAPIDPoint 340/350 Systems.

[0038] Os sensores descritos aqui são benéficos na determinaçãoclínica de concentração de íon de magnésio em matrizes com base em proteína tal como sangue total. Concentrações de magnésio anormais foram associadas com doença renal, hipertensão, pré-eclâmpsia, diabetes melito, entre outras condições. Veja Zhang, W., Am. J. Biomed. Sci. 2011, 3(4), 301-312. Desse modo, os dispositivos,sistemas, e processos aqui podem vantajosamente melhorar a identificação e tratamento destas condições.

[0039] De acordo com um aspecto da invenção, é descrito umprocesso para analisar uma amostra com base em proteína para uma presença de magnésio na amostra. O método compreende contatar uma amostra contendo proteína com uma membrana seletiva de magnésio como descrito aqui. Em uma modalidade, a membrana seletiva de íon de magnésio compreende uma mistura de um polímero, um material seletivo de magnésio, e um plastificante compreendendo um valor de logP medido de > 5,8 e < 12,8. O método pode também compreender determinar uma presença de magnésio na amostra depois da contatação.

[0040] A determinação pode ser feita qualitativamente, semi-quantitativamente, ou quantitativamente através do uso de padrões conhecidos e controles como seria bem entendido por pessoas versadas na técnica. Por exemplo, resultados podem ser comparados a valores de uma curva de calibração criada a partir de uma pluralidade de amostras padrões tendo concentrações pré-determinadas como é bem conhecido na técnica. Os valores determinados podem ser comparados a valores de limiar pré-determinados tal como níveis de decisão médica como descrito acima.

[0041] Para realizar estes objetivos, os sensores podem ser partede um sistema, e o sistema pode compreender uma unidade de computação compreendendo um ou mais módulos configurados para receber dados do sensor incorporando a membrana (e sensores adicionais se fornecidos) e determinar pelo menos um resultado a partir dos dados. A unidade de computação pode compreender, por exemplo, um computador de propósito especial compreendendo um microprocessador, um microcomputador, controlador industrial, um controlador de lógica programável, um circuito lógico discreto ou outro dispositivo de controle adequado. Em uma modalidade, a unidade de computação pode também compreender um ou mais canais de entrada, uma memória, e canal(is) de saída. A memória pode incluir um meio legível pelo computador ou um dispositivo de armazenamento, por exemplo, disco flexível, uma leitura de disco a laser apenas memória (CD-ROM), ou similar. Em uma modalidade, a unidade de computação pode compreender instruções legíveis por computador para realizar qualquer aspecto dos métodos ou para controlar qualquer aspecto dos componentes descritos aqui.

[0042] Exemplos são fornecidos abaixo. Entretanto, é entendidoque a descrição não será limitada aqui em sua aplicação à experimentação específica, resultados, e procedimentos de laboratório. Pelo contrário, os Exemplos são simplesmente fornecidos como uma de várias modalidades e são pretendidos ser exemplares, não exaustivos. EXEMPLOSExemplo 1: Correlação de sensibilidade de sangue total paraplastificante

[0043] Uma pluralidade de sensores tendo os plastificantesmisturados foi feita como segue:

[0044] Formulações de membrana foram preparadas usando-seuma faixa de plastificantes, polivinilcloreto, ionóforos de magnésio, esais de troca iônica lipofílicos. Os materiais foram dissolvidos em umsolvente orgânico adequado em uma relação de sólidos de 10%. As soluções foram depositadas nos substratos de sensor e o solvente permitido evaporar rendendo as membranas formadas. As formulações foram aperfeiçoadas para produzir membranas com a melhor seletividade de magnésio obtenível em cálcio e foram geralmente pelo menos maiores do que 1:1. Formulações tiveram um único plastificante ou uma mistura de dois plastificantes para produzir membranas com logP calculado intermediário.

[0045] Tabela 1 apresenta os plastificantes testados, seletividadede literatura (logK), logP calculado e sua sensibilidade de sangue de magnésio correspondente declina (mV/dec). Este dados são esboçados na FIG. 1.

[0046] FIG. 1 é um gráfico mostrando declive de sangue tota(mV/dec) para Mg2+ para a pluralidade de sensores formulados comúnico plastificante e plastificantes misturados vs. logP ou o logP de soma fracionário da mistura, respectivamente. Como apresentado naFIG. 1, os resultados surpreendentemente mostram que como o logP aumenta, há uma diminuição correspondente na sensibilidade a magnésio ainda através de uma maneira contraditória a seletividade aumenta com logP. Quanto mais baixa a sensibilidade mais erro e o menos precisas as medidas se tornam. Para aqueles versados na técnica de diagnósticos clínicos e analíticos será apreciado que é crítico ter a sensibilidade mais alta possível para produzir os melhores resultados para pacientes. Misturando-se plastificantes em membranas valores de logP intermediários podem ser obtidos que da mesma forma exibem o mesmo comportamento como membranas formuladas com único plastificante.Exemplo 2:

[0047] Formulações de membrana foram preparadas usandoplastificantes NPOE ou ETH 217 com polivinilcloreto, ionóforo de magnésio e sal de troca iônica lipofílico. Os materiais foram dissolvidos em um solvente orgânico adequado em uma relação de sólidos de 10%. As soluções foram depositadas nos substratos de sensor e o solvente permitido evaporar produzindo as membranas formadas. As formulações foram aperfeiçoadas para produzir membranas com a melhor seletividade de magnésio obtenível sobre cálcio e foram geralmente pelo menos superior a 1:1.

[0048] Sensores foram incorporados em sistemas de RAPIDPoint(disponível de Siemens Healthcare Diagnostics Inc.) e testados durante pelo menos 25 dias. Durante este tempo, sensores foram calibrados com reagentes contendo magnésio e expostos a amostras de sangue total em aproximadamente 10 por dia útil. Além disso, soluções de controle de qualidade contendo magnésio foi da mesma forma conduzidas através de pelo menos 25 dias pelo menos uma vez por dia. Depois de testar as membranas foram removidas do substrato de sensor e a quantidade de plastificante restante foi determinada porUPLC e desse modo a quantidade de plastificante perdida com o passar do tempo foi calculada. Tabela 2 apresenta a quantidade de plastificante perdida com o passar do tempo e mostra que membranas formuladas com NPOE perdem mais do que 50% de seu teor.

[0049] A perda de plastificante negativamente impactadesempenho do sensor. Isto pode ser medido por muitas maneiras, por exemplo com precisão de soluções de controle de qualidade durante vida de uso. Tabela 3 apresenta a média do coeficiente de % total de variação (CV) de uma solução de controle de qualidade de magnésio a 0,7 mM durante pelo menos 25 dias de teste. Pode ser visto que sensores formulados com o NPOE mais extraíveis exibem CV muito mais alto e portanto são clinicamente e analiticamente inferiores a sensores formulados com um plastificante que possui um logP mais alto.

[0050] Enquanto várias modalidades da presente invenção forammostradas e descritas aqui, será óbvio que tais modalidades são fornecidas por meio de exemplo apenas. Numerosas variações, mudanças e substituições podem ser feitas sem partir invenção aqui. Desta maneira, é pretendido que a invenção seja limitada apenas pelo espírito e escopo das reivindicações anexas.

[0051] O seguinte é uma lista não limitante de modalidadesilustrativas dos conceitos inventivos descritos acima:

[0052] 1. Uma membrana seletiva de íon de magnésiocompreendendo: um material de polímero; um material seletivo de magnésio; e um plastificante compreendendo um valor de logP medido de > cerca de 5,8 e < cerca de 12,8. Deveria ser entendido que o símbolo ‘>' se refere ao conceito de “superior a” e o símbolo ‘<' se refere ao conceito de “inferior a.”

[0053] 2. A membrana da modalidade ilustrativa 1, em que omaterial de polímero compreende um membro selecionado a partir do grupo consistindo em cloreto de polivinila, poliestireno, poliacrilato, policarbonato, poliéster, poliamida, poliuretano, material de polivinila, acetato de vinila, e copolímeros de quaisquer do anterior.

[0054] 3. A membrana em qualquer uma das modalidadesilustrativas 1 a 2, em que o plastificante compreende uma mistura de dois ou mais plastificantes.

[0055] 4. A membrana de modalidade ilustrativa 3, em que amistura de plastificantes compreende uma mistura de ETH 8045 e éter nitro-fenil octílico (NPOE).

[0056] 5. A membrana da modalidade ilustrativa 4, em que umarelação de ETH 8045 para NPOE é de cerca de 50:50 a cerca de 66:34.

[0057] 6. A membrana em qualquer uma das modalidadesilustrativas 1 a 5, em que o plastificante compreende um valor de logP medido de cerca de 7 a cerca de 9.

[0058] 7. A membrana da modalidade ilustrativa 6, em que oplastificante compreende um valor de logP medido de cerca de 8.

[0059] 8. A membrana em qualquer uma das modalidadesilustrativas 1 a 7, em que o material seletivo de magnésio compreende um membro do grupo consistindo em um ou mais ionóforos, um ou mais materiais de troca iônica, e uma combinação dos mesmos.

[0060] 9. A membrana de qualquer uma das modalidadesilustrativas 1 a 8, em que o material seletivo de magnésio compreende um material de troca iônica.

[0061] 10. A membrana da modalidade ilustrativa 9, em que omaterial de troca iônica compreende um sal de troca iônica lipofílico.

[0062] 11. A membrana de modalidade 9 ilustrativa, em que omaterial de troca iônica compreende tetracis(4-clorofenil)borato de potássio.

[0063] 12. A membrana em qualquer uma das modalidadesilustrativas 1 a 8, em que o material seletivo de magnésio compreende um ionóforo.

[0064] 13. A membrana de modalidade 12 ilustrativa, em que oionóforo compreende um composto de triamida.

[0065] 14. A membrana de qualquer uma das modalidadesilustrativas 1 a 13, também compreendendo um solvente orgânico.

[0066] 15. Um eletrodo seletivo de íon de magnésio compreendendoa membrana em qualquer uma das modalidades ilustrativas 1 a 14.

[0067] 16. Um sensor seletivo de íon de magnésio compreendendo uma membrana em qualquer uma das modalidades ilustrativas 1 a 14.

[0068] 17. Uma matriz de sensores compreendendo: o sensor dequalquer uma das reivindicações 15 ou 16 para determinar uma quantidade de magnésio em uma amostra contendo proteína; e pelo menos um sensor adicional para determinar uma quantidade de analito alvo adicional na amostra contendo proteína.

[0069] 18. A matriz de modalidade ilustrativa 17, em que o pelomenos um sensor adicional é configurado para análise de um membro selecionado a partir do grupo consistindo em pH, pressão parcial de dióxido de carbono, pressão parcial de oxigênio, sódio, potássio, cálcio, cloreto, hematócrito, hemoglobina, glicose, lactato, bilirrubina, e frações de CO-oxímetro.

[0070] 19. Um ponto de analitor de cuidado compreendendo osensor da modalidade ilustrativa 16.

[0071] 20. Um ponto de analitor de cuidado compreendendo amatriz da modalidade ilustrativa 17.

[0072] 21. Uma membrana seletiva de íon de magnésiocompreendendo: um material de polímero; um material seletivo de magnésio; e um plastificante compreendendo um valores de logP maiores do que aqueles de NPOE porém menores do que aqueles de ETH 8045.

[0073] 22. A membrana de modalidade ilustrativa 21, em que omaterial de polímero compreende um membro selecionado a partir do grupo consistindo em cloreto de polivinila, poliestireno, poliacrilato, policarbonato, poliéster, poliamida, poliuretano, material de polivinila, acetato de vinila, e copolímeros de quaisquer dos anteriores.

[0074] 23. A membrana de qualquer uma das modalidadesilustrativas 21 ou 22, em que o plastificante compreende uma mistura de dois ou mais plastificantes.

[0075] 24. A membrana da modalidade 21 ilustrativa, em que amistura de plastificantes compreende uma mistura de ETH 8045 e éter nitro-fenil octílico (NPOE).

[0076] 25. A membrana de modalidade 24 ilustrativa, em que umarelação de ETH 8045 para NPOE é de cerca de 50:50 a cerca de 66:34.

[0077] 26. A membrana em qualquer uma das modalidadesilustrativas 21 a 25, em que o plastificante compreende um valor de logP calculado de cerca de 5,0 a cerca de 13,0.

[0078] 27. A membrana em qualquer uma das modalidadesilustrativas 21 a 25, em que o plastificante compreende um valor de logP medido de > cerca de 5,8 e < cerca de 12,8.

[0079] 28. A membrana de modalidade 27 ilustrativa, em que oplastificante compreende um valor de logP medido de de cerca de 7 a cerca de 9.

[0080] 29. O sensor em qualquer uma das modalidades ilustrativas27 a 28, em que o valor de logP medido é determinado por cromatografia de camada fina.

[0081] 30. A membrana em qualquer uma das modalidadesilustrativas 21 a 29, em que o material seletivo de magnésio compreende um membro do grupo consistindo em um ou mais ionóforos, um ou mais materiais de troca iônica, e uma combinação dos mesmos.

[0082] 31. A membrana de modalidade 30 ilustrativa, em que omaterial seletivo de magnésio compreende um material de troca iônica.

[0083] 32. A membrana de modalidade 31 ilustrativa, em que omaterial de troca iônica compreende um sal de troca iônica lipofílico.

[0084] 33. A membrana de modalidade 31 ilustrativa, em que omaterial de troca iônica compreende tetracis(4-clorofenil)borato de potássio.

[0085] 34. A membrana de modalidade 30 ilustrativa, em que omaterial seletivo de magnésio compreende um ionóforo.

[0086] 35. A membrana de modalidade 34 ilustrativa, em que oionóforo compreende um composto de triamida.

[0087] 36. A membrana de qualquer uma das modalidadesilustrativas 21 a 35, também compreendendo um solvente orgânico.

[0088] 37. Um eletrodo seletivo de íon de magnésio compreendendo uma membrana em qualquer uma das modalidadesilustrativas 21 a 36.

[0089] 38. Um sensor seletivo de íon de magnésio compreendendo uma membrana em qualquer uma das modalidadesilustrativas 21 a 36.

[0090] 39. Uma matriz de sensores compreendendo: o sensor damodalidade ilustrativa 38 para determinar uma quantidade de magnésio em uma amostra contendo proteína; e pelo menos um sensor adicional para determinar uma quantidade de analito alvo adicional na amostra contendo proteína.

[0091] 40. A matriz da modalidade ilustrativa 39, em que o pelomenos um sensor adicional é configurado para análise de um membro selecionado a partir do grupo consistindo em pH, pressão parcial de dióxido de carbono, pressão parcial de oxigênio, sódio, potássio, cálcio, cloreto, hematócrito, hemoglobina, glicose, lactato, bilirrubina, e frações de CO-oxímetro.

[0092] 41. Um ponto de analitor de cuidado compreendendo osensor da modalidade ilustrativa 38.

[0093] 42. Um ponto de analitor de cuidado compreendendo amatriz da modalidade ilustrativa 39.

[0094] 43. Um processo para analisar uma amostra com base emproteína para magnésio compreendendo: um sensor incluindo umamembrana seletiva de íon de magnésio compreendendo: um material de polímero; um material seletivo de magnésio; e um plastificante compreendendo um valor de logP medido de > 5,8 e < 12,8, introduzindo uma amostra contendo proteína com o sensor; e determinando uma presença de magnésio na amostra depois de contatar.

[0095] 44. O processo da modalidade ilustrativa 43, em que aamostra contendo proteína compreende sangue total.

[0096] 45. O processo em qualquer uma das modalidadesilustrativas 43 a 44, em que o material de polímero compreende um membro selecionado a partir do grupo consistindo em cloreto de polivinila, poliestireno, poliacrilato, policarbonato, poliéster, poliamida, poliuretano, material de polivinila, acetato de vinila, e copolímeros de quaisquer dos anteriores.

[0097] 46. O processo de qualquer uma das modalidadesilustrativas 43 a 45, em que o plastificante compreende uma mistura de dois ou mais plastificantes.

[0098] 47. O processo da modalidade ilustrativa 46, em que amistura de plastificantes compreende uma mistura de ETH 8045 e éter nitro-fenil octílico (NPOE).

[0099] 48. O processo da modalidade ilustrativa 47, em que umarelação de ETH 8045 para NPOE é de cerca de 50:50 a cerca de 66:34.

[00100] 49. O processo de qualquer uma das modalidadesilustrativas 43 a 38, em que o plastificante compreende um valor de logP medido de de cerca de 7 a cerca de 9.

[00101] 50. O processo em qualquer uma das modalidadesilustrativas 43 a 49, também compreendendo: fornecer um ou mais sensores adicionais para detecção de uma presença de um analito adicional ou propriedade na amostra selecionada a partir do grupo consistindo em pH, pressão parcial de dióxido de carbono, pressão parcial de oxigênio, sódio, potássio, cálcio, cloreto, hematócrito, hemoglobina, glicose, lactato, bilirrubina, e frações de CO-oxímetro; e detectar a presença do analito adicional ou propriedade na amostra.

[00102] 50. Um processo para analisar uma amostra com base emproteína para magnésio compreendendo: contatar uma amostra contendo proteína com um sensor compreendendo uma membrana como mencionado em qualquer uma das modalidades ilustrativas 1-14 e 21-36; e determinando uma presença de magnésio na amostra depois de contatar.

[00103] 51. O processo da modalidade ilustrativa 50, em que aamostra contendo proteína compreende sangue total.

[00104] 52. O processo em qualquer uma das modalidadesilustrativas 50 a 51, também compreendendo: fornecer um ou maissensores adicionais para detecção de uma presença de um analito adicional ou propriedade na amostra selecionada a partir do grupo consistindo em pH, pressão parcial de dióxido de carbono, pressão parcial de oxigênio, sódio, potássio, cálcio, cloreto, hematócrito, hemoglobina, glicose, lactato, bilirrubina, e frações de CO-oxímetro; e detectar a presença do analito adicional ou propriedade na amostra.

Claims

1. Membrana seletiva de íon de magnésio, caracterizada pelo fato de que compreende:um material de polímero;um material seletivo de magnésio, o qual compreende um ionóforo, sendo que o ionóforo compreende um composto de triamida; eum plastificante, que compreende um valor de logP medido superior a 5,8 e inferior a 12,8,sendo que o dito plastificante compreende um grupo nitrofenila e uma cadeia hidrofóbica, estendendo a partir do mesmo, com uma estrutura de

na qualR1 é um grupo alquila, de cadeia linear, apresentando 10, 11, 12 ou 14 carbonos, ou é um grupo 12-(4-etil-fenil)-dodecila.

2. Membrana, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o material de polímero compreende um membro selecionado a partir do grupo consistindo em cloreto de polivinila, poliestireno, poliacrilato, policarbonato, poliéster, poliamida, poliuretano, material de polivinila, acetato de vinila, e copolímeros de quaisquer dos anteriores.

3. Membrana, de acordo com a reivindicação 1 ou 2,caracterizada pelo fato de que o plastificante compreende uma misturade dois ou mais plastificantes.

4. Membrana, de acordo com a reivindicação 1 ou 2,caracterizada pelo fato de que o plastificante compreende um valor delogP medido de 7 a 9.

5. Membrada, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o plastificante compreende um valor de logP medido de 8.

6. Membrana, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que o material seletivo de magnésio compreende um material de troca iônica.

7. Membrana, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que o material de troca iônica compreende tetracis(4-clorofenil)borato de potássio.

8. Eletrodo seletivo de íon de magnésio, caracterizado pelo fato de que compreende uma membrana seletiva de íon magnésio, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 7.

9. Sensor seletivo de íon de magnésio, caracterizado pelo fato de que compreende uma membrana seletiva de íon magnésio, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 7.

10. Matriz de sensores, caracterizada pelo fato de que por compreende:o sensor, como definido na reivindicação 9, para determinar uma quantidade de magnésio em uma amostra contendo proteína; epelo menos um sensor adicional para determinar uma quantidade de analito alvo adicional na amostra contendo proteína.

11. Matriz, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que o pelo menos um sensor adicional é configurado para análise de um membro selecionado a partir do grupo consistindo em pH, pressão parcial de dióxido de carbono, pressão parcial de oxigênio, sódio, potássio, cálcio, cloreto, hematócrito, hemoglobina, glicose, lactato, bilirrubina, e frações de CO-oxímetro.

12. Processo para analisar uma amostra à base de proteína por magnésio, caracterizado pelo fato de que compreende:um sensor, como definido na reivindicação 9, incluindo uma membrana seletiva de íon de magnésio como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 7,introduzir uma amostra contendo proteína com o sensor; e determinar uma presença de magnésio na amostra depois de contatar.

13. Processo, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que a amostra contendo proteína compreende sangue total.

14. Processo de acordo com a reivindicação 12 ou 13, caracterizado pelo fato de que o material de polímero compreende um membro selecionado a partir do grupo consistindo em cloreto de polivinila, poliestireno, poliacrilato, policarbonato, poliéster, poliamida, poliuretano, material de polivinila, acetato de vinila, e copolímeros de quaisquer dos anteriores.

15. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 14, caracterizado pelo fato de que o plastificante compreende uma mistura de dois ou mais plastificantes, e a mistura de plastificantes compreende uma mistura de éter 1-[12-(4-etil-fenil)- dodecil] 2-nitrofenílico e éter nitro-fenil octílico (NPOE).

16. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 15, caracterizado pelo fato de que compreende ainda:fornecer um ou mais sensores adicionais para detecção de uma presença de um analito adicional ou propriedade na amostra selecionada a partir do grupo consistindo em pH, pressão parcial de dióxido de carbono, pressão parcial de oxigênio, sódio, potássio, cálcio, cloreto, hematócrito, hemoglobina, glicose, lactato, bilirrubina, e frações de CO-oxímetro; edetectar a presença do analito adicional ou propriedade na amostra.