ES2964776T3 - Membranas selectivas mejoradas de iones de magnesio - Google Patents
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Abstract
La presente invención está dirigida a membranas, sensores, sistemas y procesos para la detección de iones de magnesio en muestras que contienen proteínas. Las nuevas membranas, sensores, sistemas y procesos se basan en el descubrimiento de que la lipofilia del plastificante (o mezcla de plastificantes) utilizado en la formulación de membranas selectivas de iones de magnesio para uso clínico es inversamente proporcional a la sensibilidad del o de los plastificantes.) y directamente proporcional a la vida útil del mismo. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Membranas selectivas mejoradas de iones de magnesio
La presente solicitud reclama el beneficio bajo 35 USC 9 119(e) de la Solicitud Provisional de los Estados Unidos No.
62/111,293, presentada el 3 de febrero de 2015 y la Solicitud Provisional de los Estados Unidos No. 62/239,492, presentada el 9 de octubre de 2015.
Campo de la invención
Esta invención se refiere en general a las pruebas de diagnóstico de campo y, más particularmente, a membranas selectivas mejoradas de magnesio (Mg2+) para su uso en aplicaciones clínicas. Los sensores que incluyen las membranas exhiben una excelente selectividad por el magnesio y una vida útil adecuada en matrices a base de proteínas, como la sangre completa.
Antecedentes de la invención
Las pruebas en el punto de atención se refieren generalmente a pruebas médicas en o cerca del sitio de atención al paciente, como en una sala de emergencias. Un resultado deseado de tales pruebas es obtener resultados analíticos rápidos y precisos para determinar un próximo curso de acción en la atención al paciente. Los analizadores de punto de atención o "cuidados críticos" proporcionan resultados analíticos para una serie de analitos diferentes en rápida sucesión. Varios de estos instrumentos emplean un cartucho desechable que tiene una pluralidad de sensores diferentes dispuestos en el mismo, cada uno para detectar un analito/propiedad objetivo particular en una muestra que fluye sobre el mismo o por ahí. Los sensores pueden ser adecuados para la detección y/o determinación de pH, presión parcial de dióxido de carbono (pCO<2>), presión parcial de oxígeno (pO<2>), sodio (Na+), potasio (K+), calcio (Ca2+), cloruro (Cl-), hematocrito (Hct), hemoglobina (Hb), glucosa, lactato, bilirrubina, fracciones de CO-oxímetro (fO<2>Hb, fCO 2 Hb, fMetHb, fHHb) y similares, por ejemplo.
Si bien se conocen sensores de magnesio, por ejemplo, sensores potenciométricos de magnesio ionizado (iMg), su uso en entornos clínicos ha sido limitado. Por un lado, no se ha demostrado que los sensores de magnesio conocidos para uso clínico sean suficientemente selectivos para el magnesio en relación con otros cationes en matrices a base de proteínas. El documento US 2006/0060471 A1 describe una membrana de polímero para un electrodo selectivo de iones. La membrana comprende un polímero, una sal lipófila, al menos dos ionóforos selectivos para diferentes especies químicas y, opcionalmente, un plastificante tal como 2-nitro-fenil-octiléter. En el artículo de W. Zhang et al.,"An impedance study of Mg2+-selective membrane" en: Electrochimica Acta 45 [2000] 2259 - 2261, se describe un electrodo selectivo de iones potenciométricos, que detecta magnesio ionizado en muestras biológicas. El electrodo comprende una membrana que contiene PVC, como polímero formador de película, ETH 5506 (1,3,5-tris[10-adamantan-1-il) -7,9-dioxo-6,10-diazaundecil]-benceno) como ionóforo y ETH 8045 (1-[12-(4-etil-fenil)) -dodecil] -2-nitrofeniléter como plastificante. Además, los sensores iMg para uso clínico deben proporcionar un rendimiento constante durante su vida útil sin un reemplazo frecuente (por ejemplo, diario) del panel del sensor. La lixiviación del material del sensor de magnesio, como el plastificante, reducirá, por ejemplo, la vida útil.
Otra fuente importante de esta inestabilidad del sensor y mala selectivamente es la cinética de unión termodinámica de Mg2+ sobre otros cationes proporcionados por el ionóforo del sensor y la energía de desolvatación acuosa relativamente alta del catión de magnesio. Aunque hay muchos ionóforos disponibles, la mayoría discrimina contra el calcio en el orden de 10 a 1 incluso en condiciones ideales. En condiciones de diagnóstico clínico, la discriminación se degrada aún más a medida que las matrices basadas en proteínas proporcionan más desafíos y variables para la detección de magnesio. Por ejemplo, la discriminación puede ser del orden de 1:1 con sensores conocidos, mientras que la discriminación requerida para entornos clínicos es de aproximadamente 100:1. Zhang, W.; Am. J. Biomed. SCI.2001,3(4), 301-312. Esta necesidad obliga al uso de técnicas quimiométricas para corregir la interferencia de otros cationes. Aunque las técnicas quimiométricas son útiles, tales métodos no mejoran la estabilidad o sensibilidad a largo plazo en matrices basadas en proteínas como la sangre, que son fundamentales para el uso clínico práctico.
Breve descripción de las figuras
La FIG. 1 es una gráfica que muestra la sensibilidad a la sangre completa de membranas individuales y mezcladas para Mg2+ frente al logP calculado.
Descripción detallada de la invención
Los presentes inventores han descubierto sorprendentemente que la lipofilicidad (logP) del plastificante (o mezcla de plastificantes) utilizado en la formulación de una membrana selectiva de magnesio para uso clínico con matrices basadas en proteínas es inversamente proporcional a la sensibilidad de la membrana para el magnesio en las matrices basadas en proteínas y directamente proporcional a la vida útil de la misma. La sensibilidad del magnesio en las matrices a base de proteínas se define como la pendiente de la salida del sensor en función de la concentración de magnesio ionizado, en donde la pendiente es una medida de un cambio en la salida de voltaje del sensor frente a un cambio en el logaritmo de la concentración de magnesio ionizado. Los intentos anteriores de mejorar el rendimiento de la membrana selectiva de iones de magnesio habían sugerido que los plastificantes más lipófilos disponibles ofrecerían tanto la mejor selectividad como, por lo tanto, la mejor sensibilidad para el magnesio en matrices basadas en proteínas, así como la vida útil más larga. Véase Eugster, R., et al., Plasticizers for liquid polymeric membranes of ion-selective chemical sensors, Analytica Chimica Acta 289 (1994) 1-13. Sin embargo, en contraste con el pensamiento convencional, los presentes inventores han descubierto que los valores de logP aumentados para el plastificante o plastificantes conducen a membranas selectivas de iones de magnesio con sensibilidad reducida al magnesio, al tiempo que mejoran la vida útil de las mismas. Por consiguiente, los presentes inventores han determinado que el rendimiento óptimo de la membrana selectiva de iones de magnesio para uso clínico puede entenderse y controlarse mejor seleccionando cuidadosamente los plastificantes para ofrecer un mayor equilibrio entre la selectividad, la sensibilidad del magnesio en las matrices basadas en proteínas y la vida útil en función de sus valores logP.
De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se proporciona una membrana selectiva de iones de magnesio que comprende una mezcla de un material polimérico, un material selectivo de magnesio y un plastificante que tiene un valor logP medido de > 5,8 y < 12,8, en donde el plastificante comprende un (orto-nitro-fenil)-alquil éter en el que el grupo alquilo es un grupo alquilo de cadena lineal hidrófobo que tiene 10, 11, 12 o 14 carbonos.
La membrana selectiva de iones de magnesio de la presente invención se define en la reivindicación 1.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona un sensor selectivo de iones de magnesio que incluye una membrana selectiva de iones de magnesio que comprende una mezcla de un material polimérico, un material selectivo de magnesio y un plastificante que tiene un valor logP medido de > 5,8 y < 12,8.
El sensor selectivo de iones de magnesio de la invención se define en la reivindicación 6.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se describe un proceso para analizar una muestra a base de proteínas para magnesio que comprende proporcionar un sensor que comprende una mezcla de un polímero, un material selectivo de magnesio y un plastificante, en donde el plastificante comprende un valor logP medido de > 5,8 y < 12,8. El método incluye además introducir una muestra que contiene proteínas en el sensor. En una realización, la muestra a base de proteínas es sangre completa.
Tal como se usa en la presente, el término "aproximadamente" se refiere a un valor que es ± 10% del valor indicado.
Tal como se usa en la presente, el término "logP" se refiere a una medida de una relación de concentraciones de un compuesto en una mezcla de dos fases inmiscibles (por ejemplo, agua y 1-octanol) en equilibrio.
Tal como se usa en la presente, el término "sujeto" se refiere a cualquier mamífero humano y no humano.
El rendimiento de una membrana selectiva de iones de magnesio en términos tanto de su selectividad para Mg2+ como de su vida útil puede verse afectado al menos parcialmente por la matriz a la que está expuesta. Por consiguiente, las propiedades de la membrana en entornos acuosos como se informa en la literatura pueden ser marcadamente diferentes del rendimiento de la misma membrana con matrices que contienen proteínas como la sangre.
Las diversas realizaciones de una membrana selectiva de iones de magnesio como se describe en la presente se pueden incorporar en cualquier electrodo y/o sensor selectivo de iones adecuado como se conoce bien en la técnica en cualquier forma adecuada. En determinadas realizaciones, la membrana se puede aplicar como una capa en un ensamblaje para detectar iones de magnesio junto con una capa de polímero, una capa de electrodo, una capa conductora y/o una capa transductora sobre un sustrato. Las estructuras ejemplares en las que se puede incorporar la membrana selectiva de iones de magnesio se exponen adicionalmente en las patentes de EE.<u>U. Nos. 7,384,523; 6,767,450; y 5,102,527; solicitud de patente de EE. UU. 20140158536; y WO2014092543 A1, por ejemplo.
La muestra que se introducirá en la membrana puede ser cualquier muestra sospechosa de tener una cantidad de magnesio en la misma. En una realización, la muestra comprende un fluido biológico recolectado mediante cualquier método o dispositivo adecuado conocido en la técnica de un sujeto. Sin limitación, la muestra biológica puede comprender o puede derivar de cualquiera de orina, sangre completa, suero sanguíneo, plasma sanguíneo, saliva, líquido cefalorraquídeo, hisopos nasofaríngeos, hisopos vaginales, lágrimas, tejidos y similares. La muestra puede incluir además cualquier tampón, diluyente o similar adecuado que se necesite o desee para el tipo particular de muestra.
En realizaciones particulares, la muestra comprende una muestra de sangre, que puede ser una muestra de sangre completa que comprende plasma y células de sangre completa; una muestra de plasma; o una muestra de suero. Cuando la muestra es una muestra de sangre completa, la muestra de sangre completa puede comprender glóbulos blancos, glóbulos rojos, plaquetas y similares. En otras realizaciones, la muestra de sangre comprende una muestra de plasma que se ha tratado para eliminar una pluralidad de las células sanguíneas completas usando métodos y dispositivos conocidos tales como centrifugación o membranas porosas disponibles comercialmente.
Cuando se proporciona, un electrodo o capa de electrodo puede comprender cualquier material adecuado conocido en la técnica. Sin limitación, el electrodo o capa de electrodo puede comprender plata, plata/cloruro de plata, cobre, titanio, cromo, oro, platino, paladio, paladio/plata, negro de platino, negro de platino/paladio, óxido de platino, iridio, dióxido de iridio y combinaciones de estos.
En una realización, la membrana selectiva de iones de magnesio comprende un polímero, uno o más plastificantes (en lo sucesivo, "plastificante") y un material selectivo de magnesio. El polímero puede comprender cualquier material inerte y relativamente estable adecuado. Los ejemplos de materiales poliméricos para su uso en la membrana incluyen un material de cloruro de polivinilo (PVC), poliestireno, poliacrilato, policarbonato, poliéster, poliamida, poliuretano o polivinilo, o copolímeros de los anteriores.
En un aspecto, el polímero y el plastificante se mezclan con el material selectivo de magnesio para proporcionar a la membrana una selectividad por el magnesio. El material selectivo de magnesio puede comprender un ionóforo, un material de intercambio iónico o una combinación de estos. En una realización, el plastificante se mezcla con un polímero y un ionóforo con grupos funcionales para la unión selectiva con magnesio ionizado en la muestra. En otra realización, la capa selectiva de magnesio comprende una mezcla del polímero, el plastificante y un intercambiador de iones agregado al polímero y/o plastificante para proporcionar la selectividad necesaria para el magnesio. Por ejemplo, el intercambiador de iones puede disolverse dentro o mezclarse de otro modo con el plastificante.
Cuando están presentes, el(los) ionóforo(s) para su uso con la membrana puede(n) comprender cualquier material adecuado. En una realización, el ionóforo comprende un compuesto de triamida tal como los que se exponen a continuación y en Philippe Bühlmann y Li D. Chen, Supramolecular Chemistry: From Molecules to Nanomaterials. Ion-Selective Electrodes With lonophore-Doped Sensing Membranes, 2012 John Wiley & Sons, Ltd.
En aun otra realización, el ionóforo puede comprender el siguiente compuesto como se establece en Bühlmann, et asi.:
Cuando está presente, el material de intercambio iónico puede comprender cualquier material adecuado. En una realización, el material de intercambio iónico comprende una sal de intercambio iónico lipófila como se conoce en la técnica. Por ejemplo, en una realización particular, el material de intercambio iónico comprende tetrakis(4-clorofenil)borato de potasio.
Los presentes inventores han descubierto sorprendentemente que el logP del (los) plastificante(s) utilizados en la formulación de la membrana selectiva de iones de magnesio descrita tiene un efecto mucho mayor y diferente sobre la vida útil y la sensibilidad para Mg2+ en matrices basadas en proteínas que el apreciado previamente en la técnica. Como se mencionó anteriormente, la sabiduría convencional habría llevado al experto en la técnica a seleccionar plastificantes que tuvieran valores de logP más altos tanto para la selectividad como para la vida útil en un sensor de magnesio. Sin embargo, los presentes inventores han descubierto que la lipofilicidad del plastificante utilizado es en realidad inversamente proporcional a la sensibilidad de las membranas descritas en la presente para muestras basadas en proteínas. Los inventores también han confirmado que la lipofilicidad del plastificante es directamente proporcional a la vida útil de un sensor que incorpora las membranas descritas en la presente. Por "vida útil", en una realización, se entiende la capacidad de un sensor para proporcionar resultados reproducibles durante un período de tiempo tal como 28 días. En determinadas realizaciones, la "vida útil" puede regirse al menos en parte por el grado en que el plastificante se lixivia del sensor.
En vista de lo anterior, la selección de plastificantes altamente lipófilos como se enseña en la literatura puede proporcionar una sensibilidad reducida a pesar de que se proporciona una vida útil deseable. Por lo tanto, se necesita un enfoque que equilibre la necesidad de una alta selectividad del sensor para el magnesio y una vida útil suficiente para su uso en aplicaciones clínicas. Según el conocimiento de los inventores, la optimización del valor logP para un plastificante individual o para una mezcla de plastificantes para equilibrar la necesidad de suficiente selectividad, sensibilidad en matrices de proteínas y vida útil en entornos clínicos no se ha reconocido hasta la fecha como crítica ya que la relación entre los valores logP, selectividad, sensibilidad y vida útil no se había realizado completamente para las matrices que contienen proteínas.
En una realización, el plastificante comprende un valor logP medido de aproximadamente 5,8 a aproximadamente 12,8, y en realizaciones particulares de aproximadamente 7,0 a aproximadamente 9,0, y en una realización específica aproximadamente 8,0. Un plastificante que tenga un valor logP medido mayor que 12,8 proporcionará un sensor 10 con una sensibilidad al magnesio generalmente insuficiente para uso clínico. Por otro lado, si el plastificante tiene un logP medido por debajo de 5,8, la sensibilidad de la capa 16 para el magnesio en una muestra de sangre (por ejemplo, sangre completa) puede ser suficiente para el uso clínico, pero la vida útil se ve comprometida y puede ser inadecuada para el uso del sensor durante varios días.
El plastificante de la invención comprende ETH 217 (1-dodeciloxi-2-n¡trobenceno), 1-tetradeciloxi-2-n¡trobenceno,
nitrofenildeciléter (NPDE) j
o
<Hím.>(nitrofenilundeciléter) (NPUDE)
En determinadas realizaciones, el plastificante se puede sintetizar de acuerdo con uno o métodos establecidos en Eugster, R., Analytica Chimica Acta 289 (1994) 1-13 y Zhang, W., Am. J. Biomed. SCI. 2011,3(4), 301-312.
La medición de los valores de logP para cualquier plastificante (plastificante individual o mezcla) puede tener lugar de acuerdo con métodos conocidos en la técnica, tal como por cromatografía en capa fina (TLC). Un proceso de medición ejemplar se expone en cada uno de U. Oesch y W Simon, Anal. Chem., 52 (1980) 692 y O. Dinten, U.E., et al. Anal. Chem., 63 (1991) 596. Alternativamente, el logP para cualquier plastificante individual o mezcla de plastificantes se puede calcular mediante métodos conocidos en la técnica, tales como el software disponible de Advanced Chemistry Development, Inc. (ACD) para este propósito.
De acuerdo con otra realización, sin hacer primero la mezcla, obtener el plastificante individual y/o hacer el sensor, el logP del plastificante o plastificantes se puede calcular a partir de fuentes bibliográficas conocidas para proporcionar un perfil de rendimiento proyectado para la membrana y el sensor asociados. En una realización, el uno o más plastificantes comprenden un valor de logP calculado de aproximadamente 5,0 a aproximadamente 13,0, y en realizaciones particulares de aproximadamente 5,0 a aproximadamente 10,0; de aproximadamente 7,0 a aproximadamente 9,0; o aproximadamente 8,0.
En una realización, cuando el plastificante comprende una mezcla de dos o más materiales, el valor logP para una mezcla de plastificantes se puede determinar a partir de una suma de datos logP fraccionarios de acuerdo con la siguiente fórmula (I):
(I) logP = (logPi * Xi) (logP2 * X2)
donde X = fracción del plastificante en peso. Se aprecia que se podrían agregar plastificantes adicionales a la fórmula, por ejemplo, (logP3 * X<3>), (logP4 * X<4>), etc.
Los valores utilizados en la fórmula pueden ser un valor logP medido o uno obtenido o calculado a partir de la literatura o de software adecuado como se describe en la presente.
A modo de ejemplo, en una realización particular, el plastificante puede comprender una mezcla de ETH 8045 y NPOE en una relación de 50:50 a 66:34. ETH 8045 tiene un valor logP calculado de 10, mientras que NPOE tiene un valor logP calculado de 5,5. Como se muestra a continuación en las fórmulas (II) y (III) a continuación, esto proporciona un valor de logP de suma fraccional (combinada) de:
(II) logP =<(10 * 0,5) (5,5 * 0,5) = 7,75 para una mezcla 50:50 de ETH>
8045/NPOE
(III) logP =<(10 * 0,66) (5,5 * 0,34) = 8,47 para una mezcla de 66:34 de ETH1>
8045/NPOE.
Por consiguiente, las mezclas pueden proporcionar valores de logP entre los que se pueden obtener mediante diversos plastificantes individualmente. Las mezclas también pueden proporcionar valores de logP que proporcionan efectivamente un equilibrio entre la vida útil y la sensibilidad de la membrana para el magnesio. Se aprecia que los valores de logP medidos reales pueden diferir de los calculados a partir de la literatura debido a los métodos de medición y cálculo.
Un sensor selectivo de magnesio que comprende una membrana selectiva de iones de magnesio como se describe en la presente puede incorporarse dentro de un cartucho que emplea una pluralidad de sensores adicionales para la detección de uno o más analitos adicionales como se conoce en la técnica. Los sensores adicionales pueden ser adecuados para la detección de uno o más de pH, presión parcial de dióxido de carbono (pCO<2>), presión parcial de oxígeno (pO<2>), sodio (Na+), potasio (K+), calcio (Ca2+), cloruro (Cl-), hematocrito (Hct), hemoglobina (Hb), glucosa, lactato, bilirrubina, fracciones de CO-oxímetro (fO<2>Hb, fCO 2 Hb, fMetHb, fHHb) y similares, por ejemplo.
Además, los sensores descritos en la presente pueden incorporarse dentro de dichos cartuchos y utilizarse dentro de un instrumento de punto de atención como se conoce en la técnica. Los instrumentos ejemplares de punto de atención, por ejemplo, analizadores de gases en sangre, están disponibles en Siemens Healthcare Diagnostics, Inc. y actualmente se venden bajo las marcas comerciales: Sistemas RAPIDLab 1200, RapidLab 348EX, RAPIDPoint 500, RAPIDLab 248/348, RAPIDPoint 400/405 y RAPIDPoint 340/350.
Los sensores descritos en la presente son beneficiosos en la determinación clínica de la concentración de ion magnesio en matrices basadas en proteínas tales como sangre completa. Las concentraciones anormales de magnesio se han asociado con enfermedad renal, hipertensión, preeclampsia, diabetes mellitus, entre otros padecimientos. Ver Zhang, W., Am. J. Biomed. SCI. 2011,3(4), 301-312. Por lo tanto, los dispositivos, sistemas y procesos de la presente pueden mejorar ventajosamente la identificación y el tratamiento de estos padecimientos.
De acuerdo con un aspecto de la invención, se describe un proceso para analizar una muestra a base de proteínas para detectar la presencia de magnesio en la muestra. El método comprende poner en contacto una muestra que contiene proteínas con una membrana selectiva de magnesio como se describe en la presente. En una realización, la membrana selectiva de iones de magnesio comprende una mezcla de un polímero, un material selectivo de magnesio y un plastificante que comprende un valor logP medido de > 5,8 y < 12,8. El método puede comprender además determinar una presencia de magnesio en la muestra después del contacto.
La determinación se puede hacer cualitativa, semicuantitativa o cuantitativamente mediante el uso de estándares y controles conocidos, como entenderían bien los expertos en la técnica. Por ejemplo, los resultados se pueden comparar con los valores de una curva de calibración creada a partir de una pluralidad de muestras estándar que tienen concentraciones predeterminadas como se conoce en la técnica. Los valores determinados se pueden comparar con valores umbral predeterminados tales como niveles de decisión médica como se describió anteriormente.
Para lograr estos objetivos, los sensores pueden ser parte de un sistema y el sistema puede comprender una unidad informática que comprende uno o más módulos configurados para recibir datos del sensor que incorpora la membrana (y sensores adicionales si se proporcionan) y determinar al menos un resultado a partir de los datos. La unidad informática puede comprender, por ejemplo, un ordenador de propósito especial que comprende un microprocesador, un microordenador, un controlador industrial, un controlador lógico programable, un circuito lógico discreto u otro dispositivo de control adecuado. En una realización, la unidad informática puede comprender además uno o más canales de entrada, una memoria y canal(es) de salida. La memoria puede incluir un medio legible por ordenador o un dispositivo de almacenamiento, por ejemplo, un disquete, una memoria de solo lectura de disco compacto (CD-ROM) o similares. En una realización, la unidad informática puede comprender instrucciones legibles por ordenador para realizar cualquier aspecto de los métodos o para controlar cualquier aspecto de los componentes descritos en la presente.
A continuación se proporcionan ejemplos. Sin embargo, se entiende que la descripción en el presente documento no debe limitarse en su aplicación a la experimentación, los resultados y los procedimientos de laboratorio específicos. Más bien, los Ejemplos se proporcionan simplemente como una de varias realizaciones y pretenden ser ejemplares, no exhaustivos.
EJEMPLOS
Ejemplo 1: Correlación de la sensibilidad de la sangre total al plastificante
Se fabricaron una pluralidad de sensores que tienen los plastificantes mezclados de la siguiente manera: las formulaciones de membrana se prepararon mediante el uso de una gama de plastificantes, cloruro de polivinilo, ionóforos de magnesio y sales de intercambio iónico lipófilas. Los materiales se disolvieron en un disolvente orgánico adecuado en una relación de sólidos del 10 %. Las soluciones se depositaron sobre los sustratos del sensor y el disolvente se dejó evaporar produciendo las membranas formadas. Las formulaciones se optimizaron para producir membranas con la mejor selectividad de magnesio obtenible sobre el calcio y generalmente fueron al menos mayores que 1:1. Las formulaciones tenían un solo plastificante o una mezcla de dos plastificantes para producir membranas con logP calculado intermedio.
La Tabla 1 presenta los plastificantes probados, la selectividad de la literatura (logK), el logP calculado y sus correspondientes pendientes de sensibilidad sanguínea al magnesio (mV/dec). Estos datos se representan en la FIG. 1.
TABLA 1
La FIGURA 1 es una gráfica que muestra la pendiente de sangre completa (mV/dec) para Mg2+ para la pluralidad de sensores formulados con plastificantes individuales y plastificantes mezclados frente a logP o la suma fraccionaria logP de la mezcla, respectivamente. Tal como se presenta en la FIG. 1, los resultados muestran sorprendentemente que a medida que aumenta el logP, hay una disminución correspondiente en la sensibilidad al magnesio a pesar de que de manera contradictoria la selectividad aumenta con el logP. Cuanto menor sea la sensibilidad, mayor será el error y menos precisas serán las mediciones. Para los expertos en la técnica del diagnóstico clínico y analítico, se apreciará que es fundamental tener la mayor sensibilidad posible para obtener los mejores resultados para los pacientes. Al mezclar plastificantes en membranas, se pueden lograr valores intermedios de logP que también exhiben el mismo comportamiento que las membranas formuladas con plastificantes individuales.
Ejemplo 2:
Las formulaciones de membrana se prepararon mediante el uso de plastificantes NPOE o ETH 217 con cloruro de polivinilo, ionóforo de magnesio y sal de intercambio iónico lipófila. Los materiales se disolvieron en un disolvente orgánico adecuado en una relación de sólidos del 10 %. Las soluciones se depositaron sobre los sustratos del sensor y el disolvente se dejó evaporar produciendo las membranas formadas. Las formulaciones se optimizaron para producir membranas con la mejor selectividad de magnesio obtenible sobre el calcio y generalmente fueron al menos mayores que 1:1.
Los sensores se incorporaron a los sistemas RAPIDPoint (disponibles en Siemens Healthcare Diagnostics Inc.) y se probaron durante al menos 25 días. Durante este tiempo, los sensores se calibraron con reactivos que contenían magnesio y se expusieron a muestras de sangre completa a aproximadamente 10 por día hábil. Además, las soluciones de control de calidad que contienen magnesio también se ejecutaron durante al menos 25 días al menos una vez al día. Después de la prueba, las membranas se retiraron del sustrato del sensor y la cantidad de plastificante restante se determinó mediante UPLC y, por lo tanto, se calculó la cantidad de plastificante perdido a lo largo del tiempo. La Tabla 2 presenta la cantidad de plastificante perdida a lo largo del tiempo y muestra que las membranas formuladas con NPOE pierden más del 50 % de su contenido.
T l 2
La pérdida de plastificante afecta negativamente el rendimiento del sensor. Esto se puede medir de muchas maneras, por ejemplo, con la precisión de las soluciones de control de calidad durante la vida útil. La Tabla 3 presenta el promedio del % total de coeficiente de variación (CV) de una solución de control de calidad de magnesio 0,7 mM durante al menos 25 días de prueba. Se puede observar que los sensores formulados con el NPOE más extraíble exhiben un CV mucho más alto y, por lo tanto, son clínica y analíticamente inferiores a los sensores formulados con un plastificante que posee un logP más alto.
Tabla 3
Claims (12)
- REIVINDICACIONES 1. Una membrana selectiva de iones de magnesio que comprende: un material polimérico; un material selectivo de magnesio que comprende un ionóforo, en donde el ionóforo comprende un compuesto de triamida; y un plastificante que comprende un valor logP medido mayor que 5,8 y menos que 12,8, en donde el plastificante comprende un grupo nitrofenilo y una cadena hidrófoba que se extiende desde el mismo con una estructura deen donde R1 es un grupo alquilo de cadena lineal que tiene 10, 11, 12 o 14 carbonos.
- 2. La membrana de la reivindicación 1, en donde el material polimérico comprende un miembro seleccionado del grupo que consiste en cloruro de polivinilo, poliestireno, poliacrilato, policarbonato, poliéster, poliamida, poliuretano, material de polivinilo, acetatos de vinilo y copolímeros de cualquiera de los anteriores.
- 3. La membrana de cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en donde el plastificante comprende una mezcla de dos o más plastificantes.
- 4. La membrana de cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en donde el plastificante comprende un valor logP medido de 7 a 9, en donde el plastificante comprende un valor logP medido de 8.
- 5. La membrana de cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, donde el material selectivo de magnesio comprende un material de intercambio iónico, en donde el material de intercambio iónico comprende tetraquis(4-clorofenil)borato de potasio.
- 6. Un sensor y/o electrodo selectivo de iones de magnesio que comprende una membrana selectiva de iones de magnesio para determinar una cantidad de magnesio en una muestra que contiene proteínas como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2.
- 7. Un conjunto de sensores que comprende: el sensor de la reivindicación 6 para determinar una cantidad de magnesio en una muestra que contiene proteínas; y al menos un sensor adicional para determinar una cantidad de analito objetivo adicional en la muestra que contiene proteínas.
- 8. La matriz de la reivindicación 7, en donde el al menos un sensor adicional está configurado para el análisis de un miembro seleccionado del grupo que consiste en pH, presión parcial de dióxido de carbono, presión parcial de oxígeno, sodio, potasio, calcio, cloruro, hematocrito, hemoglobina, glucosa, lactato, bilirrubina y fracciones de CO-oxímetro.
- 9. Un proceso para analizar una muestra a base de proteínas para magnesio que comprende: un sensor que incluye una membrana selectiva de iones de magnesio que comprende: un material polimérico; un material selectivo de magnesio que comprende un ionóforo, en donde el ionóforo comprende un compuesto de triamida; y un plastificante que comprende un valor logP medido mayor que 5,8 y menor que 12,8, en donde el plastificante comprende un grupo nitrofenilo y una cadena hidrófoba que se extiende desde el mismo con una estructura deen donde R1 es un grupo alquilo de cadena lineal que tiene 10, 11, 12 o 14 carbonos; introducir una muestra que contiene proteínas con el sensor; y determinar la presencia de magnesio en la muestra después del contacto.
- 10. El proceso de la reivindicación 9, en donde la muestra que contiene proteínas comprende sangre completa.
- 11. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 9 o 10, en donde el material polimérico comprende un miembro seleccionado del grupo que consiste en cloruro de polivinilo, poliestireno, poliacrilato, policarbonato, poliéster, poliamida, poliuretano, material de polivinilo, acetatos de vinilo y copolímeros de cualquiera de los anteriores.
- 12. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, que comprende además: que comprende además proporcionar uno o más sensores adicionales para la detección de la presencia de un analito o propiedad adicional en la muestra seleccionada del grupo que consiste en pH, presión parcial de dióxido de carbono, presión parcial de oxígeno, sodio, potasio, calcio, cloruro, hematocrito, hemoglobina, glucosa, lactato, bilirrubina y fracciones de CO-oxímetro; y detectar la presencia del analito o propiedad adicional en la muestra.
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