ES2953457T3 - Dispositivo para la detección potenciométrica selectiva de potasio - Google Patents
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Abstract
Una celda potenciométrica capaz de medir selectivamente potasio que comprende un electrodo selectivo de iones compuesto entre 1,5 y 2,4 mg de valinomicina, entre 0,4 y 0,6 mg de tetrakis (4-clorofenil) borato de potasio (KTFPB), entre 52,48 y 78,72 mg de poli(cloruro de vinilo).) (PVC), y entre 103,52 y 155,28 mg de sebacato de bis(2-etilhexilo) (DOS) disueltos en un disolvente portador como 1 ml de THF (tetrahidrofurano) en combinación con un electrodo de referencia especialmente adaptado. Estas células presentan una precisión mejorada en las determinaciones de iones potasio. Además, exhiben una alta selectividad por los iones de potasio sobre otros cationes en una muestra, como sangre entera o saliva. Además, estas composiciones exhiben estas propiedades mejoradas durante un largo período de tiempo y por lo tanto tienen una mayor vida útil. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Dispositivo para la detección potenciométrica selectiva de potasio
Campo de la invención
La presente invención pertenece al campo médico, particularmente a la detección de potasio en muestras clínicas mediante el uso de sensores potenciométricos. Más particularmente, la presente invención resuelve el problema de proporcionar dispositivos para medir el potasio, preferiblemente en una sola gota de sangre total sin diluir fuera del laboratorio clínico.
Antecedentes de la invención
En el diagnóstico y tratamiento de diversas enfermedades, así como en revisiones médicas preventivas, resulta cada vez más importante monitorizar las concentraciones de ciertos iones (por ejemplo, cationes) en el cuerpo de un paciente. Un catión que ha merecido considerable atención es el potasio. Se sabe que los niveles altos de potasio sérico provocan cambios en la irritabilidad muscular, la respiración y las funciones miocárdicas. Los niveles bajos de potasio pueden provocar cambios excitatorios en la irritabilidad muscular y la función miocárdica. Por lo tanto, la determinación del potasio sérico se ha convertido en una importante herramienta de diagnóstico cuando se sospechan niveles extremadamente altos o bajos de potasio sérico.
Un tipo de electrodo selectivo de iones útil para determinar la concentración de iones en líquidos corporales tiene un cuerpo de electrodo (generalmente un recipiente de vidrio o plástico) que contiene una disolución de referencia en contacto con una semicelda de potencial conocido (un electrodo de referencia) y una membrana selectiva de iones situada en una abertura en el cuerpo de electrodo. La membrana selectiva de iones está montada de tal manera que, cuando el electrodo se sumerge en la disolución desconocida, la membrana entra en contacto tanto con la disolución de referencia como con la desconocida. Una sonda de metal recubierta con una capa de sal insoluble del metal en la disolución de referencia y sumergida en la misma sirve como uno de los contactos para medir el potencial entre los electrodos y proporcionar un potencial de referencia para el electrodo. La sensibilidad del electrodo a un ion en disolución está determinada por la composición de la membrana. Este tipo de electrodo se denomina en la técnica electrodo en “vaina”.
Las membranas selectivas de iones en los electrodos en vaina pueden estar compuestas de vidrio, precipitados de sales sólidas o polímeros. Las membranas poliméricas generalmente comprenden un aglutinante o soporte polimérico como matriz de soporte que está impregnada con una disolución de un portador selectivo de iones en un disolvente portador. El portador selectivo de iones es un compuesto que es capaz de complejar secuencialmente el ion deseado y transportar el ion a través de la interfase membrana-disolución. Este compuesto también se denomina en la técnica “ionóforo” o “portador de iones”. Dependiendo del ionóforo, el disolvente y el aglutinante, las membranas de este tipo pueden usarse para detectar un ion en particular preferentemente con respecto a otros iones que puedan estar en la disolución.
Los disolventes portadores útiles en membranas selectivas de iones deben presentar ciertas propiedades. Los disolventes portadores deben proporcionar una movilidad iónica adecuada en las membranas, ser compatibles con la matriz de soporte y ser suficientemente hidrófilos para permitir una rápida humectación de la membrana por disoluciones acuosas, pero suficientemente insolubles en agua para inhibir la lixiviación en esas disoluciones acuosas. Idealmente, también plastifican la matriz de soporte y son sustancialmente no volátiles, proporcionando así una mayor vida útil de almacenamiento de la membrana.
Un avance significativo en la técnica de los electrodos selectivos de iones es el electrodo de funcionamiento en seco descrito en la patente estadounidense n.° 4.214.968 (concedida el 29 de julio de 1980 a Battaglia et al.). Antes del descubrimiento de tales electrodos selectivos de iones de funcionamiento en seco, los electrodos debían almacenarse en una disolución acuosa o tratarse con una disolución acuosa justo antes de su uso en una operación de determinación de actividad iónica. El término “funcionamiento en seco” hace referencia a un electrodo selectivo de iones que proporciona una determinación potenciométrica reproducible de la actividad iónica que está relacionada con la concentración de iones de una disolución de prueba acuosa sin necesidad de almacenamiento en húmedo o preacondicionamiento antes del uso.
Uno de los electrodos selectivos de iones específicos divulgados en los ejemplos de Battaglia et al. es un electrodo selectivo de iones de potasio que usa valinomicina como ionóforo selectivo de potasio disuelto en una variedad de compuestos solvatantes. Entre los disolventes útiles mencionados se encuentran ftalatos, sebacatos, éteres aromáticos y alifáticos, fosfatos, fosfatos alifáticos aromáticos mixtos, adipatos y mezclas de los mismos. En los electrodos selectivos de potasio que utilizan valinomicina como ionóforo, los disolventes portadores particularmente preferidos divulgados son bromofenil fenil éter y ciertos trimelitatos.
Los electrodos selectivos de iones de funcionamiento en seco también se describen en las publicaciones de patentes japonesas de Fuji n.os 17851/1982 y 17852/1982, ambas publicadas el 29 de enero de 1982. En el primer
ejemplo de cada publicación, un electrodo selectivo de K+ que contiene valinomicina, poli(cloruro de vinilo) y ftalato de dioctilo como disolvente portador. Sin embargo, se ha observado que un electrodo preparado usando ftalato de dioctilo como disolvente portador presentó escasa precisión en las determinaciones de iones de potasio en ciertas condiciones de uso.
Además, se ha encontrado que las membranas selectivas de iones de potasio y los electrodos que contienen las membranas que se preparan según las enseñanzas de la patente de Battaglia et al. usando los disolventes portadores preferidos que se enseñan en la misma (por ejemplo, trimelitato de triisodecilo), también presentan una precisión indeseablemente escasa en las determinaciones de iones de potasio en ciertas condiciones de uso. También se ha observado que tales membranas y electrodos suelen ser sensibles a las fluctuaciones de la temperatura ambiental, lo que empeora la precisión de los resultados del ensayo. Esta escasa precisión se empeora con el almacenamiento prolongado.
Otras celdas potenciométricas que involucran electrodos selectivos de iones son Sjorbeg Pia et al.: “Paper-based potentiometric ion sensors constructed on ink-jet printed gold electrodes”, Sensors and actuators B: Chemical: International journal dedicada a la investigación y el desarrollo de transductores físicos y químicos, Elsevier BV, NL, vol. 224, 19 de octubre de 2015, páginas 325-332; Cuartero Maria et al.: “Rubber-based substrates modified with carbon nanotubes inks to build flexible electrochemical sensors”, Analytica Chimica Acta, Elsevier, Amsterdam, NL, vol. 827, 15 de abril de 2014, páginas 95-102; Guinovart Thomas et al.: “A reference electrode based on polyvinyl butyral (PVB) polymer for decentralized chemical measurements”, Analytica Chimica Acta, Analytica Chimica Acta, Elsevier, Amsterdam, NL, vol. 821,22 de febrero de 2014, páginas 72-80.
Por otro lado, la concentración de potasio en sangre está estrechamente regulada por el cuerpo que mantiene los niveles de potasio entre 3,5 y 5,5 mM. Sin embargo, los trastornos del potasio son comunes y los casos graves pueden tener consecuencias fatales. Las concentraciones de potasio inferiores a 3,5 mM se conocen como hipopotasemia y superiores a 5,5 mM como hiperpotasemia, y ambos estados pueden provocar arritmias o una parada cardíaca en condiciones extremas. El 10 % de los pacientes que toman un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ACE) o un bloqueador del receptor de angiotensina (ARB) utilizados para el tratamiento de la hipertensión y la insuficiencia cardíaca congestiva pueden desarrollar hiperpotasemia. Además, estos medicamentos están indicados terapéuticamente para pacientes con insuficiencia renal y diabetes que tienen un mayor riesgo debido a las complicaciones inherentes a sus enfermedades. El 27 % de las muertes en pacientes que requieren hemodiálisis se deben a problemas arrítmicos. Aunque se ha demostrado que la monitorización continua de los niveles de potasio en estos pacientes reduce el riesgo de sufrir hiperpotasemia, esta no es una práctica habitual y depende principalmente de la estructura de asistencia sanitaria. Por lo tanto, las mediciones inmediatas de potasio, así como la monitorización continua del potasio, pueden contribuir a mejorar la atención de los pacientes. Tales problemas pueden estar cubiertos por dispositivos de punto de atención (POC), cuyo interés potencial crece exponencialmente durante la última década. En primer lugar, los POC son particularmente relevantes cuando el tiempo de respuesta para obtener el resultado es crucial para la decisión médica. En segundo lugar y más importante, los POC superan el problema de la centralización del análisis clínico, es decir, para mediciones fuera de las instalaciones médicas, ya sea por los mismos pacientes (atención domiciliaria) o por los profesionales médicos en situaciones tales como visitas domiciliarias de emergencia, consultorios médicos en áreas remotas, etc. La medición de potasio en tales condiciones puede ser muy útil en instalaciones de emergencia para descartar estados potencialmente mortales para pacientes que padecen enfermedad renal crónica (ERC) y enfermedades cardiovasculares. Además, el potasio-POC no solo podría ser beneficioso para estados agudos sino también para el tratamiento de enfermedades crónicas, donde la monitorización continua de biomarcadores puede ayudar a prevenir situaciones críticas al brindar información relevante a los médicos para respaldar las decisiones clínicas. Así, varios estudios revelaron que los valores anormales de potasio están relacionados con una mayor mortalidad.
Existen en el mercado varios dispositivos de POC para medir biomarcadores, incluyendo el potasio, sin embargo, hasta donde se sabe, no existen dispositivos de POC que requieran un volumen de una muestra biológica de menos de 90 microlitros capaces de medir el potasio en una sola gota de sangre total fuera del laboratorio clínico.
Así, el objetivo de esta invención es proporcionar un POC por comparación con la técnica de referencia usada en el laboratorio central de un hospital, capaz de medir potasio, usando un pequeño volumen de una sola gota de sangre total fuera del laboratorio clínico.
Breve descripción de la invención
Según esta invención, se ha encontrado que ciertas composiciones selectivas de iones presentan una alta selectividad para los iones de potasio con respecto a otros cationes en una muestra tal como sangre total, sudor o saliva, así como una precisión mejorada inesperada en las determinaciones de iones de potasio. En particular, se ha encontrado que las composiciones o membranas selectivas de iones (ISM) que comprenden entre 1,5 y 2,4 mg de valinomicina, entre 0,4 y 0,6 mg de tetrakis(4-clorofenil)borato de potasio (KTFPB), entre 52,48 y 78,72 mg de poli(cloruro de vinilo) (PVC) y entre 103,52 y 155,28 mg de sebacato de bis(2-etilhexilo) (DOS) disueltos en un disolvente portador tal como 1 ml de THF (tetrahidrofurano), presentan una precisión mejorada en las
determinaciones de iones de potasio. Además, estas composiciones presentan estas propiedades mejoradas a lo largo de un largo período de tiempo y, por tanto, tienen una mayor vida útil de almacenamiento.
Breve descripción de las figuras.
Figura 1. Análisis de regresión Passing-Bablock. Las líneas discontinuas representan los IC del 95 %. POC = 1,0769 (IC de 95 % de 1,1053/1,0455) ADVIA Chemistry XPT -0,3231 (IC de 95 % de -0,4158/-0,2205), n=694.
Figura 2. Comparación de valores de potasio entre la técnica de referencia y el sensor de potasio desarrollado mediante gráficos de Bland-Altman que se muestran en diferencia en mM (A) y en porcentaje (B). La línea continua es la diferencia promedio, las líneas discontinuas son los límites de concordancia y las líneas grises son los IC del 95 %.
Figura 3. Construcción de sensores basados en papel: el electrodo de trabajo y el de referencia, así como la celda potenciométrica completa.
Figura 4. Traza temporal correspondiente a Si, PU, PVC 1 y PVC 2 en suero artificial
Figura 5. Curvas de calibración correspondientes a las trazas temporales anteriores.
Descripción
La presente invención resuelve el problema de proporcionar dispositivos para medir el potasio, preferiblemente en una sola gota de sangre total sin diluir fuera del laboratorio clínico.
En particular, la presente invención se refiere a una celda potenciométrica según la reivindicación 1 y proporciona una membrana selectiva de iones de potasio (ISM) que comprende una composición que a su vez comprende entre 1,5 y 2,4 mg de valinomicina, entre 0,4 y 0,6 mg tetrakis(4-clorofenil)borato de potasio, litio, amonio o cesio, entre 52,48 y 78,72 mg de poli(cloruro de vinilo) (PVC), preferentemente tal PVC tiene un peso molecular de entre 50000 250000 g/mol, más preferentemente entre 70000-150000 g/mol, y entre 103,52 y 155,28 mg de sebacato de bis(2-etilhexilo) (DOS), (a continuación en el presente documento esta composición se denominará “PVC 2”), disueltos en un disolvente portador adecuado tal como 1 ml de THF (tetrahidrofurano) o en cualquier disolvente orgánico capaz de disolver estos componentes tal como el DMF. Tal como se muestra en los ejemplos (véase el ejemplo 1, preferiblemente la sección 1.2 del ejemplo 1), tal composición PVC 2 disuelta en un disolvente portador adecuado presentó una precisión mejorada en las determinaciones de iones de potasio. Además, esta composición presentó tales propiedades mejoradas a lo largo de un largo período de tiempo y tuvo una vida útil de almacenamiento prolongada.
En este caso se observa que todas las referencias cuantitativas mencionadas anteriormente de cada uno de los componentes de la composición PVC 2 se expresan en peso por 1 ml de disolvente portador.
Preferiblemente, la membrana selectiva de iones de potasio (ISM) comprende o consiste en entre 1,8 y 2,2 mg/ml de valinomicina, entre 0,45 y 0,55 mg/ml de tetrakis(4-clorofenil)borato de potasio, litio, amonio o cesio, entre 59,04 y 72,16 mg/ml de poli(cloruro de vinilo) (PVC), preferentemente tal PVC tiene un peso molecular de entre 50000 250000 g/mol, y entre 116,46 y 142,34 mg/ml de sebacato de bis(2-etilhexilo) (DOS), disueltos en un disolvente portador adecuado tal como el THF (tetrahidrofurano).
Se observa que puede formarse una membrana selectiva de iones que comprende la composición PVC 2 incorporando el disolvente portador y cada uno de los componentes de PVC 2 tal como se describe en el ejemplo 1. Además, puede prepararse un electrodo de trabajo de un dispositivo capaz de medir selectivamente el potasio usando la membrana selectiva de iones anteriormente mencionada; es decir, para este propósito, un material conductor tal como tinta de carbón, plata, zinc u oro, o cualquier otro material capaz de transducir la señal potenciométrica, puede depositarse en un lado de un sustrato, tal como, pero no se limita a, papel o papel de filtro, plástico, caucho, material textil o filtro de carbón, para crear una superficie conductora. Un sustrato tratado de este tipo, tal como el papel, puede cortarse luego en tiras o en cualquier otra forma geométrica. Para construir los electrodos, las tiras de sustrato conductor pueden intercalarse dentro de dos máscaras. La máscara superior debe tener una ventana, preferiblemente circular, para exponer la superficie electroactiva, donde puede depositarse por goteo la membrana correspondiente (véase la figura 5).
Por lo tanto, la invención se refiere a un electrodo de trabajo, que forma parte de un dispositivo capaz de medir selectivamente el potasio, que comprende una membrana selectiva de iones que comprende la composición PVC 2 disuelta en un disolvente portador adecuado tal como los mencionados anteriormente.
La presente invención proporciona una celda potenciométrica según la reivindicación 1 que incluye una membrana de referencia que comprende una composición que a su vez comprende entre 8 y 12 mg de cloruro de sodio, preferiblemente entre 9 y 11 mg de cloruro de sodio, más preferiblemente de aproximadamente 10 mg de cloruro de
sodio, y entre 94,88 mg y 142,32 mg de Butvar B-98, preferiblemente entre 106,74 mg y 130,46 mg de Butvar B-98, aún más preferiblemente de aproximadamente 118,6 mg de Butvar B-98 (PVB) (a continuación en el presente documento esta composición se denominará “PVB2”), disueltos en un disolvente apropiado tal como 1 ml de metanol. Este cóctel puede almacenarse a temperatura ambiental y permanecerá estable durante más de 2 meses. Se observa que se entiende que PVB o Butvar B-98 es polivinilbutirilo que tiene un peso molecular de entre 40000 70000 g/mol con un contenido de butirilo de entre el 78 y el 80 % en peso por peso total del polivinilbutirilo (p/p), un contenido de hidroxilo de entre el 18 y el 20 % (p/p) y acetato a menos del 2,5 %, preferentemente entre el 1,5 y el 2,5 % (p/p).
En este caso se observa que todas las referencias cuantitativas mencionadas anteriormente de cada uno de los componentes de la composición PVB2 se expresan en peso por 1 ml de disolvente portador.
Tal composición de la membrana de referencia puede formarse incorporando el disolvente portador y cada uno de los componentes mencionados anteriormente tal como se describe en el ejemplo 1. En particular, para el electrodo de referencia del sensor de potasio que va a prepararse, puede depositarse un material conductor tal como tinta de Ag/AgCl, preferentemente curado durante aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 90 °C, en un lado de un sustrato, tal como papel o papel de filtro, plástico, caucho, material textil o filtro de carbón, para crear una superficie conductora. Un sustrato tratado de este tipo, tal como el papel, puede cortarse luego en tiras o en cualquier otra forma geométrica. Para construir el electrodo, las tiras de sustrato conductor pueden intercalarse dentro de dos máscaras. La máscara superior tiene una ventana circular para exponer la superficie electroactiva, donde puede depositarse por goteo la membrana correspondiente (véase la figura 5).
Por lo tanto, la invención se refiere a un electrodo de referencia, que forma parte de un dispositivo capaz de medir selectivamente el potasio, que comprende la composición PVB2 disuelta en un disolvente portador adecuado tal como se ha mencionado anteriormente en el presente documento.
Las composiciones de membrana útiles en esta invención tienen preferiblemente una temperatura de transición vitrea (Tg) superior a aproximadamente -50 °C para tener las características de película deseadas. La Tg puede determinarse mediante cualquier método conveniente adecuado para este propósito. Por ejemplo, uno de tales métodos es la calorimetría de barrido diferencial, tal como se describe en Techniques and Methods of Polymer Evaluation, vol. 2, Marcel Dekker, Inc., NY 1970. Preferiblemente, las membranas tienen una Tg en el intervalo de desde aproximadamente -50 hasta aproximadamente -20 °C.
Las membranas útiles en la presente invención contienen los componentes descritos a lo largo del intervalo específico de concentraciones o coberturas especificadas anteriormente o a continuación. El disolvente portador debe estar presente en una cantidad suficiente para solvatar las composiciones de membrana. Por lo tanto, la cantidad depende del disolvente particular elegido. Generalmente, se usa más disolvente del necesario para solvatar la membrana selectiva de iones para que permanezca solvatada en una variedad de condiciones de almacenamiento.
Además de las composiciones de membrana y los disolventes portadores, las composiciones de membrana descritas contienen opcionalmente otros componentes tales como tensioactivos y plastificantes en cantidades conocidas por los expertos en la técnica. Como se ha señalado, los tensioactivos son componentes útiles de las membranas descritas. Los tensioactivos sirven para una variedad de funciones que incluyen mejorar la capacidad de recubrimiento de la composición de membrana y mejorar la solvatación de la valinomicina por el disolvente portador o aglutinante. Los tensioactivos útiles incluyen tensioactivos no iónicos tales como alcoholes de alquilaril poliéter (Tritons™) disponibles de Rohm and Haas Co; (p-isononilfenoxi)-poliglicidol (Surfactant 10G™) disponible de Olin Mathieson Corp; éter oleílico de polioxietileno (20) (Brij 98™), monolaurato de polioxietilensorbitano (Tween 20™) y Span 80™, todos ellos disponibles de Atlas Chemical Industries; poli(dimetil-cometilfenil siloxano) (DC-510™) disponible de Dow Corning; el Zonyl FSN™ disponible de EI duPont; y el tensioactivo fluoroquímico FC134™ disponible de 3M Co.
Se observa que, tal como se describe en los ejemplos de la presente memoria descriptiva, la comparación entre el electrodo de referencia PVB2 con un electrodo de referencia convencional (PVB1) para la detección de potasio proporciona una reproducibilidad experimental del 100% que, en comparación con la reproducibilidad del 30% obtenida con la composición del electrodo (PVB1), constituye un considerable éxito.
El factor clave para mejorar la reproducibilidad de la construcción de electrodos de PVB2 fue la dispersión de cloruro de sodio en la matriz polimérica compuesta de PVB en metanol. De esta forma, la composición se optimizó 10 veces para alcanzar una dispersión adecuada que era estable en el tiempo. Para ello, la cantidad de sales se redujo significativamente cinco veces, mientras que la cantidad de polímero se multiplicó por 1,5 en comparación con la composición PVB1. El primero es de particular interés para que la deposición del cóctel de la membrana de referencia pueda realizarse mediante métodos convencionales tales como deposicion por goteo o recubrimiento por centrifugación, de forma que el electrodo pueda prepararse de manera automatizada. Sin embargo, se observa que membranas de referencia adicionales diferentes de la composición PVB2 también pueden usarse en combinación con la membrana selectiva de iones de la invención, PCV 2, proporcionando una celda potenciométrica mejorada. En este sentido, tales membranas de referencia adicionales deben ser capaces de tener conducción iónica, basada o bien en sales sólidas tales como cloruro de sodio o bien en sales líquidas tales como líquidos iónicos, atrapadas en una matriz polimérica, ya sea PVB, PVC con o sin plastificante. El componente resultante puede disolverse en disolventes orgánicos adecuados tales como THF o metanol.
Idealmente, las membranas de referencia adicionales no deberían proporcionar una respuesta a ninguna de las especies que están contenidas en la muestra sometida a prueba que van a medirse, pero preferiblemente deberían proporcionar un tiempo de estabilización inmediato. Por lo tanto, al medir en sangre, un parámetro importante a considerar es la respuesta del sensor a proteínas tales como la albúmina, tal respuesta debe ser lo más baja posible.
Por lo tanto, las membranas de referencia útiles en la presente invención no deberían mostrar ninguna respuesta a los iones pero deberían mostrar un tiempo de estabilización en diferentes órdenes de magnitud (de desde unos pocos segundos hasta unas pocas horas) y diferentes respuestas a la albúmina. Dependiendo de la aplicación, puede seleccionarse la membrana más adecuada para cumplir con los requisitos analíticos.
Para medir el potasio, preferiblemente en una sola gota de sangre total sin diluir fuera del laboratorio clínico, se prefieren particularmente las membranas de referencia tales como PVC 3 y PVC 4 (véase la tabla a continuación), ya que tales membranas muestran un tiempo de estabilización inmediato en comparación con PVB 3 y PVB 4 (véase la tabla a continuación), mientras que no muestran prácticamente ninguna respuesta a la albúmina en comparación con las membranas de referencia tales como PVC 1.
Nota: Respuesta a K: cambio total del electrodo de referencia de desde 0 hasta 0,01 M de ion de potasio; respuesta a albúmina: cambio total del electrodo de referencia de desde 0 hasta 50 g/l de albúmina; nd: no determinado.
Se observa que, en este contexto, se entiende que “PVC” es un poli(cloruro de vinilo) que tiene un peso molecular de entre 22000-233000 g/mol.
En este contexto, un “plastificante” es cualquier líquido que se añade a la membrana para hacerla más suave y flexible. Los plastificantes óptimos permiten que la membrana tenga propiedades físicas óptimas y asegura movilidades relativamente altas de sus constituyentes. A continuación, se ejemplifican ejemplos de plastificantes:
Ejemplo 1: DOS o sebacato de bis(2-etilhexilo)
Ejemplo 3: sebacato de dibutilo
Ejemplo 6: éter octílico de 2-nitrofenilo
En el contexto de la presente invención, se entiende que “IL” es cualquier líquido iónico, preferentemente un imidazolio sustituido con cadenas alquílicas en las posiciones 1 y 3. Siendo R1 cualquier alquilo de entre 1 a 3 carbonos, y R2 de entre 2 a 12 carbonos, con cualquier contra-anión lipófilo.
IL1 es: tris(pentafluoroetil)trifluorofosfato de 1-hexil-3-metilimidazolio
IL2: bis(trifluorometanosulfonil)amida de 1 -butil-3-metilimidazolio
Un ejemplo que no es según la invención se refiere a un electrodo de referencia, que preferentemente forma parte de un dispositivo capaz de medir selectivamente el potasio, que comprende entre 20 y 60 mg de bis(trifluorometanosulfonil)amida de 1 -butil-3-metilimidazolio, y entre 20 mg y 60 mg de poli(cloruro de vinilo) que tiene un peso molecular de entre 22.000-23.3000 g/mol, disueltos en un disolvente apropiado tal como 1 ml de THF (tetrahidrofurano), en el que el dispositivo preferiblemente comprende una membrana selectiva de iones que comprende la composición PVC 2 disuelta en un disolvente adecuado como se describe anteriormente en el presente documento. Preferiblemente, tal dispositivo es una celda potenciométrica capaz de medir selectivamente el potasio.
En otra realización preferida, la invención se refiere a un electrodo de referencia, que preferentemente forma parte de un dispositivo capaz de medir selectivamente el potasio, que comprende entre 8 y 12 mg de cloruro de sodio, y entre 94,88 mg y 142,32 mg de Butvar B-98, disueltos en un disolvente apropiado tal como 1 ml de metanol, en el que el dispositivo preferiblemente comprende además una membrana selectiva de iones que comprende la composición PVC 2 disuelta en un disolvente adecuado tal como se describe anteriormente en el presente documento. Preferiblemente, tal dispositivo es una celda potenciométrica capaz de medir selectivamente el potasio.
En otra realización preferida, la invención se refiere a un electrodo de referencia, que preferentemente forma parte de un dispositivo capaz de medir selectivamente el potasio, que comprende entre 9 y 11 mg de cloruro de sodio, y entre 106,74 mg y 130,46 mg de Butvar B-98, disueltos en un disolvente apropiado tal como 1 ml de metanol, en el que el dispositivo preferiblemente comprende además una membrana selectiva de iones que comprende la composición PVC 2 disuelta en un disolvente adecuado tal como se describe anteriormente en el presente documento. Preferiblemente, tal dispositivo es una celda potenciométrica capaz de medir selectivamente el potasio. Un ejemplo que no es según la invención se refiere a un electrodo de referencia, que preferentemente forma parte de un dispositivo capaz de medir selectivamente el potasio, que comprende entre 20 y 90 mg de sebacato de bis(2-etilhexilo) (DOS), entre 20 mg y 110 mg de Butvar B-98, y entre 20 mg y 90 mg de tris(pentafluoroetil)trifluorofosfato de 1-hexil-3-metilimidazolio disueltos en un disolvente apropiado tal como 1 ml de THF (tetrahidrofurano), en el que el dispositivo preferentemente comprende además una membrana selectiva de iones que comprende la composición PVC 2 disuelta en un disolvente adecuado tal como se describe anteriormente en el presente documento. Preferiblemente, tal dispositivo es una celda potenciométrica capaz de medir selectivamente el potasio.
Un ejemplo que no es según la invención se refiere a un electrodo de referencia, que preferentemente forma parte de un dispositivo capaz de medir selectivamente el potasio, que comprende entre 25 y 30 mg de bis(trifluorometanosulfonil)amida de 1 -butil-3-metilimidazolio, y entre 50 mg y 60 mg de poli(cloruro de vinilo) que tiene un peso molecular de entre 22.000-23.3000 g/mol, disueltos en un disolvente apropiado tal como 1 ml de THF (tetrahidrofurano), en el que el dispositivo preferiblemente comprende además una membrana selectiva de iones que comprende la composición PVC 2 disuelta en un disolvente adecuado tal como se describe anteriormente en el presente documento. Preferiblemente, tal dispositivo es una celda potenciométrica capaz de medir selectivamente el potasio.
Un ejemplo que no es según la invención se refiere a un electrodo de referencia, que preferentemente forma parte de un dispositivo capaz de medir selectivamente el potasio, que comprende entre 50 y 60 mg de bis(trifluorometanosulfonil)amida de 1 -butil-3-metilimidazolio, y entre 25 mg y 30 mg de poli(cloruro de vinilo) que tiene un peso molecular de entre 22.000-23.3000 g/mol, disueltos en un disolvente apropiado tal como 1 ml de THF (tetrahidrofurano), en el que el dispositivo preferiblemente comprende además una membrana selectiva de iones que comprende la composición PVC 2 disuelta en un disolvente adecuado tal como se describe anteriormente en el presente documento. Preferiblemente, tal dispositivo es una celda potenciométrica capaz de medir selectivamente el potasio.
Un ejemplo que no es según la invención se refiere a un electrodo de referencia, que preferentemente forma parte de un dispositivo capaz de medir selectivamente el potasio, que comprende entre 55 y 65 mg de sebacato de bis(2-etilhexilo) (DOS), entre 25 mg y 35 mg de Butvar B-98, y entre 35 mg y 45 mg de tris(pentafluoroetil)trifluorofosfato de 1-hexil-3-metilimidazolio disueltos en un disolvente apropiado tal como 1 ml de THF (tetrahidrofurano), en el que el dispositivo preferiblemente comprende además una membrana selectiva de iones que comprende la composición PVC 2 disuelta en un disolvente adecuado tal como se describe anteriormente en el presente documento. Preferiblemente, tal dispositivo es una celda potenciométrica capaz de medir selectivamente el potasio.
La invención se refiere a un dispositivo, preferiblemente un dispositivo de POC, capaz de medir el potasio, preferiblemente en una sola gota de sangre total fuera del laboratorio clínico, elaborado combinando cualquiera de las membranas de referencia mencionadas anteriormente (se hace referencia al segundo aspecto de la invención o a cualquiera de sus realizaciones preferidas) y la membrana selectiva de iones descrita en el primer aspecto de la invención, PVC 2, dando como resultado por tanto una celda potenciométrica completa. Preferiblemente, una celda potenciométrica completa de este tipo se conecta a un instrumento para la lectura de EMF y los datos se leen a través de una tableta con la interfaz de software adecuada.
En una realización particularmente preferida, las membranas descritas se usan para proporcionar un electrodo selectivo de iones de potasio o una celda potenciométrica que comprende:
(a) un elemento de referencia que comprende un residuo preferiblemente seco, de composición PVB2, o cualquiera de las membranas de referencia adicionales mencionadas anteriormente (se hace referencia al segundo aspecto de la invención o a cualquiera de sus realizaciones preferidas), en un disolvente adecuado y,
(b) en contacto, a través de la muestra para el análisis, de modo que de esta manera tal muestra cierre el circuito potenciométrico, con el elemento de referencia, una membrana selectiva de iones de espesor uniforme preferiblemente predeterminado en las regiones de la misma destinadas a entrar en contacto físico con la muestra para el análisis, comprendiendo la membrana la composición PVC 2 disuelta en un disolvente adecuado tal como se ha descrito anteriormente en el presente documento.
Los electrodos de esta invención pueden usarse para determinar la concentración de potasio en una disolución acuosa, por ejemplo, líquidos biológicos tales como sangre total, preferiblemente sangre total sin diluir, líquidos intracelulares, sueros sanguíneos, plasma sanguíneo, sudor y orina. Generalmente, una porción de la disolución que va a someterse a ensayo se pone en contacto con el electrodo selectivo de iones descrito anteriormente en el
presente documento que es capaz de realizar mediciones potenciométricas relacionadas con la concentración de iones de potasio. Posteriormente, se mide la diferencia de potencial entre la porción de disolución acuosa y el electrodo de referencia. Preferiblemente, se aplica una gota de la disolución acuosa sobre la membrana selectiva de iones de potasio de tal electrodo con una pipeta u otro medio adecuado, pero otras formas de poner el electrodo en contacto con la disolución son aceptables.
Además, los autores de la presente invención validaron el rendimiento de un dispositivo de POC capaz de medir el potasio en muestras de sangre total sin diluir. Para ello, se comparó la correlación de los resultados obtenidos por el POC con los resultados obtenidos por el sistema ADVIA Chemistry XPT. La regresión de Passing-Bablock y el análisis de Blant-Altman confirmaron que existe una fuerte correlación entre los resultados obtenidos mediante ambas metodologías con un pequeño sesgo y límites de concordancia en -0,62 y 0,68 mM (Figura 2A). Si el sesgo y los límites de concordancia son adecuados o no es por tanto una cuestión clínica y no estadística. Como los niveles normales de potasio en sangre pueden variar de desde 3,5 hasta 5,5 mM, un sesgo de 0,03 mM parece insignificante. Además, los intervalos de confianza obtenidos por el POC (-0,62/0,68 mM) son adecuados para el tipo de situaciones en las que se utilizará un POC, tales como el examen para detectar condiciones generales en la población global o el control y monitorización de pacientes crónicos. Con el análisis general de B&A, pudo concluirse que no existe una tendencia clara entre la diferencia dentro de las metodologías y la concentración (Figura 2B). La mayor contribución a la variabilidad de la técnica proviene de la precisión del sensor (0,25 mM). Otros parámetros tales como la calibración manual o algunas interferencias de la sangre pueden contribuir a la variabilidad restante. El principal problema que afecta las mediciones de potasio en sangre es la hemólisis de la muestra, es decir, como los eritrocitos se rompen, sus componentes intracelulares se liberan a la sangre y como la concentración de potasio intracelular es muy superior a la plasmática, esto conduce a resultados engañosos (concentración muy elevada). Dado que las muestras se midieron primero con el sistema ADVIA Chemistry XPT en plasma y luego se homogeneizaron y midieron en sangre con el POC, algunos de los valores anormales de potasio más altos podrían provenir de algún grado de hemólisis de la sangre. Otro parámetro que debe tenerse en cuenta es que el sistema ADVIA Chemistry XPT mide con electrodos selectivos de iones indirectos en una muestra previamente diluida, mientras que el dispositivo de POC mide con ISE directos en sangre total. La lipidemia en suero provoca una reducción en la fracción acuosa que conduce a valores inferiores anormales, lo que no sucede en las mediciones de sangre total. Esto puede ser una fuente adicional de variación entre las dos metodologías. Dado que los resultados generales se correlacionan mucho con la técnica de referencia, se concluyó que las posibles interferencias no estaban afectando significativamente los resultados en este caso.
Una vez validada la medida, deben considerarse las ventajas y limitaciones del POC frente a una técnica de referencia. Este dispositivo de punto de atención no está concebido para competir con la técnica de referencia en un centro sanitario, sino para complementar el análisis convencional dando una respuesta inmediata cuando se requiera. Aunque el valor es menos preciso, puede tener un gran impacto al descartar estados potencialmente mortales. Por lo tanto, algunos de los parámetros clásicos pueden tener menos importancia que otros. De esta forma, parámetros convencionales como sensibilidad, límite de detección e intervalo lineal son comparables en ambas técnicas. La precisión del POC es lo suficientemente buena para las situaciones para las cuales se pretende utilizar. De la misma manera, el coste por análisis puede ser mayor con el dispositivo de POC en la primera etapa, pero, como se mencionó anteriormente, la respuesta inmediata puede reducir fuertemente los costes indirectos relacionados. Puede tener un gran impacto en la detección temprana de varios estados médicos que evitarán futuros problemas y complicaciones en la salud del paciente, reduciendo eventualmente los costes del tratamiento.
El POC cumple con el requisito de análisis directo ya que utiliza una pequeña cantidad de sangre y no se realiza ningún tratamiento previo. El POC presenta los beneficios que esto implica, especialmente la reducción del tiempo entre la toma de muestra del paciente y el resultado dado. Este POC tiene la ventaja particular de trabajar con sensores basados en papel, que son extremadamente baratos y adecuados para escalar la producción. No se observa contaminación ni ensuciamiento de la membrana en tales condiciones.
Por tanto, esta invención ilustra claramente la utilidad de los dispositivos de POC en un escenario real (fuera del laboratorio), validando las medidas de potasio en comparación con una técnica de referencia. En consecuencia, el dispositivo de potasio de punto de atención de la presente invención ha demostrado una excelente correlación con el método de referencia para pacientes en diálisis, mostrando que existe una fuerte correlación entre el dispositivo de punto de atención (POC) y el método de referencia. (R2=0,968). El análisis de Bland-Altman no muestra ningún sesgo entre los dos métodos y revela que los intervalos de confianza del 95,5 % están entre -0,62 y 0,68 mM. No se han detectado interferencias significativas debido a la medición de potasio en sangre total frente a su medición convencional en suero.
Los siguientes ejemplos se presentan simplemente para ilustrar la práctica de esta invención.
Ejemplos
Ejemplo 1. Dispositivo de punto de atención para la detección de potasio en sangre de pacientes en hemodiálisis
1. Material y Métodos
Para la fabricación de los electrodos se utilizó papel de filtro cualitativo Whatman® Grade 5. Todos los productos químicos se adquirieron de Sigma-Aldrich. Todas las disoluciones se prepararon usando agua doblemente desionizada de 18,2 MQ cm-1 (sistemas de agua Milli-Q, Merck Millipore). Butvar B-98 (PVB) se obtuvo de Quimidroga SA (Barcelona, España). La máscara de plástico (Arcare 8565) fue proporcionada por Adhesives Research Inc., Limerick, Irlanda. La tinta de carbón y plata/cloruro de plata (Ag/AgCl) se adquirió de Creative Materials Inc. (Massachusetts, EE. UU.).
Geometría del electrodo
Como la primera etapa, se realizó la preparación del papel utilizado como sustrato. Para los electrodos de trabajo, se depositó una tinta de carbón en un lado del papel de filtro para crear una superficie conductora. Para el electrodo de referencia, en primero lugar se pintó un papel de filtro con una tinta conductiva Ag/AgCl y se curó durante 10 minutos a 90 °C.
Estos papeles tratados se cortaron luego en tiras de 10 x 5 mm. Para construir los electrodos, las tiras de papel conductor se intercalaron dentro de dos máscaras de plástico. La máscara superior tiene una ventana circular de 3 mm de diámetro para exponer la superficie electroactiva, donde se depositó por goteo la membrana correspondiente (ya sea para el electrodo de trabajo o para el de referencia) (véase la figura 5).
Composición del electrodo de trabajo (PVC 2):
Se disolvió una membrana selectiva de iones de potasio (ISM) (a continuación en el presente documento PVC 2) que contiene 2 mg de valinomicina, 0,5 mg de tetrakis(4-clorofenil)borato de potasio (KTFPB), 65,6 mg de poli(cloruro de vinilo) (PVC) y 129,4 mg de sebacato de bis(2-etilhexilo) (DOS) en 1 ml de THF. A continuación, el cóctel se almacenó a 4 °C y permaneció estable durante más de 2 semanas.
Composición del electrodo de referencia (PVB2):
La membrana de referencia (a continuación en el presente documento PVB2) contenía 10 mg de cloruro de sodio y 118,6 mg de Butvar B-98 (PVB). La membrana se preparó disolviendo los componentes en 1 ml de metanol. El cóctel se almacenó a temperatura ambiental y permaneció estable durante más de 2 meses.
Deposición del cóctel:
Los electrodos de potasio se prepararon mediante deposicion por goteo de 15 j l de la membrana (en 3 gotas de 5 |jl, esperando 2 minutos entre cada gota) en un orificio de 3 mm (véase la figura 5).
Los electrodos de referencia se prepararon depositando 5 mg de cloruro de sodio en el orificio (3 mm) y luego depositando por goteo 30 j l de la membrana de referencia (en 3 gotas consecutivas de 10 jl, esperando 5 minutos entre cada gota) (véase la figura 5).
Acondicionamiento de los electrodos
Electrodo de referencia: 18 horas en KCl 0,01 M antes de su uso.
Electrodo de trabajo: no se requirió acondicionamiento.
2. Comparación entre el electrodo de trabajo tal como se describió anteriormente (véase materiales y métodos) con electrodos de trabajo convencionales para la detección de potasio
Se ha notificado que los electrodos de trabajo convencionales para la detección de potasio son Si, PU y PVC 1, donde Si, PU y PVC1 corresponden a caucho de silicona, poliuretano y polímero de poli(cloruro de vinilo), respectivamente (consulte la tabla a continuación para ver la composición precisa de cada uno de estos electrodos). Sin embargo, el Si tiene la desventaja de presentar un ruido instrumental sustancial en la traza temporal, por lo que sería necesario un tratamiento de señal adicional para el uso de esta membrana en muestras de sangre total reales (véase la figura 4). Por lo tanto, se descartaron los electrodos a base de Si para medir el potasio en una sola gota de sangre total fuera un laboratorio clínico.
Los sensores basados en PU tienen un rendimiento relativamente bueno en agua (véase las figuras), aunque este rendimiento se reduce drásticamente cuando se usa suero artificial. De hecho, se pierden dos órdenes de magnitud en el intervalo lineal cuando se usa suero artificial en lugar de agua (de desde -6 (mM) hasta -2 (mM) y desde -4 (mM) hasta -2 (mM) para agua y suero artificial respectivamente). Además, se reduce el límite de detección de los sensores basados en PU de desde -6,5 (log [K+]/M) hasta -5 (log [K+]/M), así como la sensibilidad de desde 57,2 hasta 53,2 mv/dec cuando se usa suero artificial en lugar de agua. Por estas razones, también se descartaron los electrodos basados en PU para medir el potasio en una sola gota de sangre total sin diluir fuera de un laboratorio clínico, ya que tales límites de detección son insuficientes para detectar de manera fiable el potasio en sangre total sin diluir.
Además, el PVC 1 también sufre una reducción drástica del rendimiento en las mediciones de agua a suero artificial (dos órdenes de magnitud menos, una disminución del LOD a -4,5 (log [K+]/M) y una sensibilidad que baja a 54 mv/dec). Por lo tanto, también se descartó el PVC 1 para la detección en sangre total (véanse las figuras).
Sin embargo, la composición PVC 2 permite detectar potasio en suero artificial con mejor rendimiento (véase las figuras). La sensibilidad es la más alta notificada de los sensores sometidos a prueba (55,7 mV/dec en suero artificial). El intervalo lineal solo se reduce en un orden de magnitud (que es suficiente para la aplicación de destino) con un límite de detección de -5,6 (log [K+]/M). Por lo tanto, la composición del electrodo de trabajo PVC 2 proporciona una mejora sustancial con respecto a las composiciones de electrodos de trabajo conocidas para la medición en sangre total sin diluir.
3. Comparación entre el electrodo de referencia PVB2 con un electrodo de referencia convencional para la detección de potasio
La composición del electrodo de referencia descrito en los materiales y métodos antes mencionados que contienen cloruro de sodio (NaCl) y polímero (polivinilbutiral, PVB) proporcionó una reproducibilidad experimental del 100 % que, en comparación con la reproducibilidad del 30 % obtenida con una composición de electrodo previamente notificada (PVB1), constituye un considerable éxito.
El factor clave para mejorar la reproducibilidad de la construcción de electrodos de PVB2 fue la dispersión de NaCl en la matriz polimérica compuesta de PVB en metanol. De esta forma, se optimizó la composición para alcanzar una adecuada dispersión estable en el tiempo. Para ello, la cantidad de sales se redujo significativamente cinco veces, mientras que la cantidad de polímero se multiplicó por 1,5 en comparación con la composición PVB1. El primero es de particular interés para que la deposición del cóctel de la membrana de referencia pueda realizarse mediante métodos convencionales tales como deposición por goteo, recubrimiento por centrifugación, etc., de forma que el electrodo pueda prepararse de forma automatizada.
La composición seleccionada PVB2 proporciona así una dispersión adecuada de NaCl en la matriz polimérica, que a su vez permite la formación de la membrana esperada sobre el sustrato.
Ejemplo 2. Validación clínica del dispositivo de punto de atención del ejemplo 1 (que tiene PVC 2 y PVB2 como electrodos de trabajo y de referencia respectivamente) para la detección de potasio en sangre de pacientes en hemodiálisis: comparación con un método de referencia.
Materiales y métodos
Pacientes y muestras
Se seleccionaron aleatoriamente 36 pacientes en diálisis en el Hospital Clínic de Barcelona (27 hombres, 8 mujeres, edad media 63 ± 15). Las enfermedades renales preexistentes fueron glomerulonefritis crónica en 9 pacientes, nefropatía diabética en 4, poliquistosis renal en 3, nefroangioesclerosis en 5, enfermedades sistémicas en 2, enfermedad urológica en 3, nefritis túbulo-intersticial crónica en 3 y nefropatía no diagnosticada en 6. Todos los
pacientes firmaron formularios de consentimiento informado aprobados por el Comité de Investigación del hospital. Las muestras de sangre total se recogieron en tubos Vacutainer BD con heparina de litio (Ref. 368884).
Descripción de los métodos
Se usó el sistema ADVIA Chemistry XPT de Siemens Healthineers como sistema de referencia para la medición de potasio. El sistema ADVIA Chemistry XPT realiza una medición indirecta (dilución 1:33) de potasio en plasma con tecnología de electrodos selectivos de iones.
El dispositivo de punto de atención realiza una medición directa de potasio en sangre total con tecnología de electrodos selectivos de iones. El POC consiste en un sensor basado en papel (electrodos selectivos de iones de potasio y de referencia) conectado a un potenciómetro miniaturizado. El potenciómetro se conecta al mismo tiempo a un dispositivo portátil tal como una tableta o un portátil con el software adecuado. El sensor basado en papel es desechable y requiere una calibración de dos puntos antes de cada medición de potasio. Esta calibración se realiza con dos patrones de potasio 1 mM y 10 mM, por lo que la muestra se encontrará siempre dentro de la curva de calibración. Después de la calibración, se enjuaga el sensor con agua y la muestra de sangre total se mide directamente. El software que registra el potencial de los dos patrones y la muestra puede predecir directamente la concentración de potasio.
Diseño del estudio
El estudio fue planificado de manera que los valores de potasio estarán dispersos en todo el intervalo biológico, por lo que se extrajo sangre de los pacientes antes y después de la sesión de diálisis durante 10 sesiones. Algunos de los pacientes faltaron a una de las sesiones por problemas clínicos o de gestión. Una vez extraída la sangre del paciente, el análisis de las muestras siguió el procedimiento normal del hospital: las muestras se enviaron al laboratorio central donde se introdujeron en el sistema de automatización Aptio (AAS) (Siemens Healthineers) y se centrifugaron automáticamente (2000 g durante 8 minutos) para obtener el plasma. Las muestras se analizaron en el sistema ADVIA Chemistry XPT con una dilución previa de 1:33. Después de obtener el resultado, las muestras se recuperaron del ASS, se homogeneizaron de nuevo y se midieron con el POC en forma de sangre total.
Estadísticas
Los resultados de las muestras se analizaron mediante regresión de Passing-Bablock y gráficos de Bland-Altman. La regresión de Passing-Bablock calcula una ecuación de regresión (y = ax b) que incluye intervalos de confianza del 95 % para las constantes. El gráfico de Bland-Altman analiza la concordancia entre diferentes métodos que miden la misma variable representando gráficamente la media de los dos métodos frente a su diferencia.
Resultados
El analizador ADVIA Chemistry XPT y el POC se han comparado no solo en cuanto a los parámetros de rendimiento analítico convencionales, sino también teniendo en cuenta otros parámetros que adquieren una importancia notable cuando se trata de análisis in situ, tales como el tiempo de respuesta y el volumen de la muestra. La tabla 1 muestra una comparación de los parámetros seleccionados para las dos metodologías.
Tabla 1 Comparación de parámetros analíticos y técnicos entre las dos metodologías *1
g
*sin transporte de muestras; nr no notificado
En cuanto a los parámetros analíticos convencionales, no se detectó diferencia significativa entre ambas técnicas. Efectivamente, el intervalo lineal es el mismo y aunque no se notifican la sensibilidad y el límite de detección para el sistema ADVIA Chemistry XPT, probablemente serían muy similares ya que la técnica de detección fundamental es la potenciometría en ambos casos. Sin embargo, la precisión es un orden de magnitud mayor para la técnica de referencia. La precisión se analiza en más detalle a continuación. Los parámetros que se muestran en la segunda parte de la tabla representan características relevantes para POC y atención domiciliaria. Cabe destacar que la técnica de referencia emplea plasma diluido, que implica primero una centrifugación seguida de una dilución adecuada con una solución tamponada. Esta característica implica un volumen de muestra requerido mucho más alto para el método de referencia (típicamente de unos pocos ml, es decir, los tubos convencionales de heparina de litio usados en este estudio para recoger la sangre venosa son de 4 ml).
Se midieron un total de 705 muestras de sangre total con el POC y los sueros correspondientes con el sistema
ADVIA Chemistry XTP. De estas muestras 11 fueron excluidas del análisis debido a mediciones erróneas. Se aplicó el análisis de regresión de Passing-Bablock a los datos y los resultados se muestran en la figura 1. El coeficiente de correlación de Pearson (R2=0,953) es alto (P<0,0001) y el coeficiente de correlación de concordancia de Lin también es sustancial (r=0,9505), lo que muestra una fuerte correlación entre las dos metodologías.
Un análisis de Bland-Altman (B&A) de los datos (figura 2A) confirma que no hay sesgo (0,03) entre la técnica de referencia y el POC. Los intervalos de confianza del 95 % están entre -0,62 y 0,68 mM. La figura 2B muestra un análisis de B&A, que representa los resultados promedio de las técnicas frente al porcentaje de la diferencia. En la figura 2B, al principio el error parece ser mayor a concentraciones más bajas, sin embargo, esto no es representativo y podría atribuirse a la mayor cantidad de valores en la sección de concentraciones más bajas de potasio. Por lo tanto, se ha analizado los datos por separado.
Claims (12)
1. Celda potenciométrica capaz de medir selectivamente el potasio que comprende un electrodo de trabajo y uno de referencia, en la que el electrodo de trabajo comprende una composición selectiva de iones de potasio depositada en un material conductor que comprende o consiste en entre 1,6 y 2,4 mg por ml de disolvente de valinomicina, entre 0,4 y 0,6 mg por ml de disolvente de tetrakis(4-clorofenil)borato de potasio (KTFPB), entre 52,48 y 78,72 mg por ml de disolvente de poli(cloruro de vinilo) (PVC) con un peso molecular de entre 50000-250000 g/mol, y entre 103,52 y 155,28 mg por ml de disolvente de sebacato de bis(2-etilhexilo) (DOS), disueltos en un disolvente portador adecuado tal como THF (tetrahidrofurano), y en la que el electrodo de referencia comprende una composición depositada en un material conductor que comprende entre 8 y 12 mg por ml de disolvente de cloruro de sodio, y entre 94,88 mg y 142,32 mg por ml de disolvente de Butvar B-98, disueltos en metanol o THF; en la que se entiende que Butvar B-98 es polivinilbutirilo que tiene un peso molecular de entre 40000-70000 g/mol con un contenido de butirilo de entre el 78 y el 80 % en peso por peso total del polivinilbutirilo (p/p), un contenido de hidroxilo de entre el 18 y el 20 % (p/p) y acetato a menos del 2,5 %, preferentemente entre el 1,5 y el 2,5 % (p/p).
2. Celda potenciométrica según la reivindicación 1, en la que el electrodo de trabajo comprende una composición selectiva de iones de potasio que comprende o consiste en entre 1,8 y 2,2 mg por ml de disolvente de valinomicina, entre 0,45 y 0,55 mg por ml de disolvente de tetrakis(4-clorofenil)borato de potasio (KTFPB), entre 59,04 y 72,16 mg por ml de disolvente de poli(cloruro de vinilo) (PVC), y entre 116,46 y 142,34 mg por ml de disolvente de sebacato de bis(2-etilhexilo) (DOS), disueltos en un disolvente portador adecuado tal como THF (tetrahidrofurano).
3. Celda potenciométrica capaz de medir selectivamente el potasio según la reivindicación 1 ó 2, en la que el electrodo de referencia comprende entre 8 y 12 mg de cloruro de sodio, y entre 94,88 mg y 142,32 mg de Butvar B-98, disueltos en 1 ml de metanol.
4. Celda potenciométrica capaz de medir selectivamente el potasio según la reivindicación 3, en la que el electrodo de referencia comprende entre 9 y 11 mg de cloruro de sodio, y entre 106,74 mg y 130,46 mg de Butvar B-98.
5. Celda potenciométrica selectiva de iones potasio que comprende:
a. un electrodo de referencia que comprende una membrana, comprendiendo la membrana la composición tal como se define en la reivindicación 1, en la que dicha membrana se deposita sobre un material conductor tal como Ag/AgCl, y
b. una membrana selectiva de iones de potasio, comprendiendo la membrana la composición tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en la que dicha membrana se deposita sobre un material conductor tal como tinta de carbón, plata, zinc u oro, o cualquier otro material capaz de transducir la señal potenciométrica.
6. Celda potenciométrica selectiva de iones de potasio según la reivindicación 5, en la que la membrana del electrodo de referencia comprende la composición tal como se define en la reivindicación 3, y en la que dicha membrana se deposita sobre un material conductor tal como Ag/AgCl.
7. Celda potenciométrica selectiva de iones potasio según la reivindicación 5, en la que la membrana del electrodo de referencia comprende la composición tal como se define en la reivindicación 4, y en la que dicha membrana se deposita sobre un material conductor tal como Ag/AgCl.
8. Uso de la celda potenciométrica selectiva de iones de potasio según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para determinar la concentración de potasio en una disolución acuosa.
9. Uso según la reivindicación 8, en el que dicha disolución acuosa es un líquido biológico tal como sangre total, preferiblemente sangre total sin diluir, líquidos intracelulares, saliva, líquido cefalorraquídeo, sueros sanguíneos, plasma sanguíneo, sudor y orina.
10. Uso según la reivindicación 9, en el que dicha disolución acuosa es sangre total.
11. Sensor basado en papel que comprende la celda potenciométrica selectiva de iones de potasio según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.
12. Uso del sensor basado en papel según la reivindicación 11, para determinar la concentración de potasio en una disolución acuosa, en el que preferiblemente dicha disolución acuosa es un líquido biológico tal como sangre total, preferiblemente sangre total sin diluir, líquido cefalorraquídeo, líquidos intracelulares, saliva, sueros sanguíneos, plasma sanguíneo, sudor y orina.
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