CN112601956B - 离子选择性膜及其制备 - Google Patents
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Abstract
提出了对主分析物(特别地镁)以及另外的离子(特别地钙)具有选择性的离子选择性膜的制备工艺,其中所述工艺包括加入a)离子载体(特别地1,10‑菲咯啉),b)包含所述主分析物的亲脂性盐(特别地双[4‑辛基苯基]磷酸半镁)和c)包含所述其它离子的亲脂性盐(特别地双[4‑辛基苯基]磷酸半钙)。而且,提出了使用所述工艺制备的离子选择性膜、特别地对镁离子具有选择性的膜。在进一步的方面中,提出了包括这样的膜的电极和电位式感测器及其用于测定样品中的离子浓度的用途。
Description
技术领域
本发明涉及离子选择性膜及其制备工艺,特别地涉及对镁离子具有选择性的膜及其制备。在进一步的方面中,本发明涉及包括这样的膜的电极和电位式感测器及其用于测定样品中离子浓度的用途。
背景技术
离子选择性电极为这样的电极:当在电位式感测器中使用时容许在其它干扰离子的存在下测定分析物离子的活度。对各种阴离子和阳离子具有选择性的宽范围的电极和感测器是可获得的。然而,获得对于特定离子的绝对选择性是挑战性的并且有时是不可能的。因此,在一些电极中使用的离子选择性膜未在主分析物和其它离子之间充分区分。例如,这对于二价离子选择性电极而言通常如此,所述二价离子选择性电极对于特定的二价离子不具有相对于其它二价离子的绝对选择性。
镁是人体中的常见金属并且在化学和生物化学过程中起到重要作用。体内的镁或者与蛋白质结合(络合到阴离子),或者作为游离的离子化级分(iMg)存在。iMg级分起到若干生理作用,例如在神经传导或者骨骼、心脏或子宫肌肉收缩中作为离子通道调节剂。在一项住院患者间的研究中已经发现低镁血症(hypomagnesemia)(11%)和高镁血症(hypermagnesemia)(9.3%)的患病率高(Wong等人,(1983)Am J Clin Pathol 79:348)。
iMg的特异性测量是具有挑战性的,并且在历史上,临床实验室常常依赖于总镁化验(assay)。镁离子选择性感测器已经记载于WO92/16831(Nova Biomedical Corp.)中,其公开了包含1,10-菲咯啉作为镁离子选择性化合物的镁选择性膜。WO2015/160755(SiemensHealthcare Diagnostics Inc.)描述了用于检测离子化镁的膜,其包括具有三脚架(三足,tripodal)立体化学结构的离子载体、亲脂性硼酸盐和聚合物基质。然而,这些镁离子选择性膜对镁离子以外的其它离子、特别地钙离子仍具有选择性。
对主分析物不具有绝对选择性的离子选择性电极在使用时经常需要长的启动时间,因为当将这样的电极安装在分析仪中并暴露于溶液例如冲洗溶液时,平衡过程开始,其中来自电极的主分析物部分地被来自冲洗溶液的其它离子所替代。这具有如下两个后果:
1)在电极前面的冲洗组合物由于主分析物的释放和其它离子的摄取而改变。这可对随后的测量(其中假定冲洗组合物是一定的)带来问题。
2)电极的电化学性质因所述膜改变组成而是不稳定的,因此为满足性能要求需要频繁校准。
因此,在首次使用如此制备的离子选择性电极时,为实现足够的平衡水平需要调理时间(启动时间)。
因此,对于具有更快速的启动时间的改善的离子选择性电极存在需求。该需求通过本发明而解决。
发明内容
在第一个主要方面中,本发明涉及用于制备对主分析物以及另外的离子具有选择性的离子选择性膜的工艺,其中所述工艺包括以任意次序加入
a)离子载体,
b)包含所述主分析物的亲脂性盐,和
c)包含所述其它离子的亲脂性盐。
在进一步的方面中,本发明涉及对主分析物以及一种或多种其它离子具有选择性的离子选择性膜,其中所述膜尚未与含水溶液接触并且包括:
a)离子载体,
b)包含所述主分析物的亲脂性盐,和
c)包含所述其它离子的亲脂性盐。
在更进一步的方面中,本发明涉及离子选择性膜的制造方法,所述离子选择性膜在测量样品中的离子浓度中使用,其中所述膜对主分析物以及另外的离子具有选择性,所述方法包括如下步骤:
i)选择冲洗溶液,所述膜在样品分析前即刻保持在该冲洗溶液中,其中所述冲洗溶液包含所述主分析物以及所述其它离子,
ii)选择离子选择性膜组成,其包括离子载体(a)、包含所述主分析物的亲脂性盐(b)、和包含所述其它离子的亲脂性盐(c),其中(b)和(c)中限定的亲脂性盐的摩尔比是这样的:当所述膜暴露于所述冲洗溶液时,平衡时间比所述膜不包含(c)中限定的亲脂性盐时短,优选地其中所述膜中的亲脂性盐(b)和(c)的摩尔比被选择成使得不需要平衡,和
iii)根据本发明的工艺制造具有步骤ii)中选择的组成的膜。
在进一步的方面中,本发明涉及用于制备对主分析物以及另外的离子具有选择性的离子选择性膜的工艺,其中所述工艺包括加入:
a)亲脂性盐,其为经由间隔基与酸性基团共价连接的离子载体和所述主分析物的盐,和
b)作为所述离子载体和所述其它离子的盐的亲脂性盐。
在更进一步的方面中,本发明涉及对主分析物以及另外的离子具有选择性的离子选择性膜,其中所述膜包括:
a)亲脂性盐,其为经由间隔基与酸性基团共价连接的离子载体和所述主分析物的盐,和
b)作为所述离子载体和所述其它离子的盐的亲脂性盐,
其中所述膜优选地尚未与含水溶液接触。
在进一步的方面中,本发明提供用于测定液体样品的离子浓度的电极,其包括如本文中限定的本发明的膜。
在更进一步的方面中,本发明涉及用于测定液体样品的离子浓度的电位式感测器,其包括本发明的膜或本发明的电极。
此外,本发明涉及液体样品的离子浓度的测定方法,其包括将所述样品与根据本发明的电极或根据本发明的电位式感测器接触,和基于所述电极或电位式感测器提供的信号测定镁离子浓度。本发明还涉及疾病或失调(disorder)的诊断方法,其包括对受试对象的样品实施根据本发明的离子浓度的测定方法。
下面更详细地对本发明的这些和其它方面及实施方式进行描述。
具体实施方式
定义
术语“选择性”当在本文中在膜或电极的上下文中使用时是指对特定离子的优先性。“选择性”当在本文中使用时并不意指绝对的或排他的选择性,也就是说膜可对多种离子例如镁离子以及钙离子是选择性的。
术语“主分析物”当在本文中使用时是指离子选择性电极针对其设计的阳离子或阴离子,和典型地所述电极中的膜对其最具选择性(即具有最高的优先性)的离子。在一种重要的实施方式中,所述主分析物为二价离子例如镁。
术语“平衡时间”是指在电极的膜和膜与其接触的溶液之间达到平衡所需的时间。在所述平衡时间期间,来自电极的离子被来自溶液的所述膜对其具有选择性的其它离子所替代。
术语“冲洗溶液”当在本文中使用时是指所述膜在与样品接触前即刻与其接触的溶液、典型地含水溶液。
当在本文中使用时,术语“离子载体”是指可逆地结合离子的化合物,例如可将离子输送穿过膜的化合物。
术语“亲脂性”当在本文中特别是在“亲脂性盐”的上下文中使用时是指化学化合物在脂肪、油、脂类或非极性溶剂中溶解的能力。
术语“酸性基团”是指能够离子化以向碱供给氢离子的基团。
术语“盐”当在本文中使用时是指与抵消酸的负电荷的阳离子物种一起的酸的去质子化形式。
当在本文中使用时,术语1,10-菲咯啉的“取代形式”是指包括含有对其的一个或多个取代的1,10-菲咯啉骨架的物质。术语“取代”是指1,10-菲咯啉上的氢被基团R或残基R替换。类似地,“取代的芳基”是指其中氢已经被不同的残基或基团所替换的芳基基团。术语“CXX-YY”在化学基团的上下文中表示基团包含从XX至YY个碳原子,即从XX开始直到YY且包括YY在内的任何数,例如C1-18烷基基团包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18个碳原子。除非另有规定,这样的基团可为线型或支化的。
当指化学基团时,术语“烷基”、“芳基”、“烯基”和“炔基”具有它们在本领域中的通常含义。在一些实施方式中,这样的基团包括不多于18个碳原子。术语“支化烷基”是指非完全线型的、即具有至少一个侧链的烷基基团。
术语“浓度”当在本文中在测定样品中离子例如镁离子的浓度的上下文中使用时是指该离子在离子活度等于所测样品的离子活度的标准化溶液基质(基准标度)中的化学计量浓度,参见IFCC指南(Ben Rayana等人(2008)Clin Chem Lab Med 46(1):21)。
当在本文中对于聚合物使用时,术语分子量指的是通过如下计算的重均分子量:
Mw=∑WiMi,其中Wi为具有分子量Mi的聚合物的重量分数。
本发明的进一步方面和实施方式
如上所述,在第一个主要方面中,本发明提供对于主分析物以及另外的离子具有选择性的离子选择性膜的制备工艺,其中所述工艺包括以任何次序加入:
a)离子载体,
b)包含所述主分析物的亲脂性盐,和
c)包含所述其它离子的亲脂性盐。
“另外的离子”在本文中意指至少一种其它离子,即所述膜对主分析物和至少一种其它离子例如一种其它离子、两种其它离子、三种其它离子等具有选择性。在一些实施方式中,所述工艺包括加入包含所述其它离子的另外的亲脂性盐,例如所述工艺除了c)中限定的亲脂性盐的加入外可还包括加入一种或多种包含所述膜对其具有选择性的其它离子的另外的亲脂性盐。例如,在一个实施方式中,主分析物为镁离子并且所述膜对其具有选择性的其它离子为钙离子和锌离子。因此,所述工艺可包括加入包含钙的亲脂性盐和包含锌的亲脂性盐两者。在另一个实施方式中,所述其它离子包括选自如下的一种或多种离子:Ca2+、Zn2+、Na+、K+、Li+、H+、NH4 +、Cs+、Rb+、Cu2+、Ni2+、Fe2+、Sr2+、Ba2+、Co2+、Cd2+和Al3+。
在所述工艺的一个实施方式中,主分析物为二价离子。在另一个实施方式中,所述其它离子为二价离子。
在本发明工艺的一个实施方式中,b)和c)中限定的亲脂性盐的摩尔比是这样的:当所述膜暴露于包含所述主分析物以及所述其它离子的冲洗溶液,平衡时间比所述膜不包含c)中限定的亲脂性盐时短。在优选的实施方式中,所述平衡时间小于2小时、例如小于1.5小时、例如小于1小时、例如小于45分钟、例如小于30分钟、例如小于15分钟、例如小于10分钟、例如小于5分钟。最优选地,所述平衡时间为零。
在一个实施方式中,b)和c)中限定的亲脂性盐的摩尔比在99:1和1:1之间、例如在20:1和1:1之间、例如在20:1和3:1之间、例如在10:1和4:1之间。
在一个实施方式中,所述主分析物为镁离子、钙离子、锌离子或磷酸根离子。在进一步的实施方式中,主分析物为镁离子并且b)中限定的亲脂性盐为镁盐且c)中限定的亲脂性盐为钙盐。
在进一步的实施方式中,主分析物为镁离子,b)中限定的亲脂性盐为镁盐,且c)中限定的亲脂性盐为钙盐,并且在本文中以上限定的冲洗溶液包括摩尔比为1:1至1:4、例如摩尔比为1:1.5至1:2.5、例如摩尔比为1:2的镁离子和钙离子。在一个实施方式中,所述冲洗溶液包括0.25mM Mg2+和0.5mM Ca2+。在进一步的实施方式中,亲脂性镁盐b)和亲脂性钙盐c)的摩尔比在99:1和1:1之间、例如在20:1和1:1之间、例如在20:1和3:1之间、例如在10:1和4:1之间、例如为17:3。
本发明的工艺可包括将组分在溶剂中混合,将所得溶液分配在期望的支持体上,和容许所述溶剂蒸发。可使用任何适合的溶剂。在一个实施方式中,溶剂为环己酮。支持体可为柔性或刚性的。支持体优选地由非导电材料例如硅、聚合物、印刷电路板(PCB)、柔性PCB、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚酰亚胺(PI)、陶瓷、氧化铝、玻璃、木制品、釉料等制成。
在进一步的主要方面中,本发明涉及对主分析物和一种或多种其它离子具有选择性的离子选择性膜,其中所述膜尚未与含水溶液接触并且包括:
a)离子载体,
b)包含所述主分析物的亲脂性盐,和
c)包含所述其它离子的亲脂性盐。
在所述膜的一个实施方式中,主分析物为二价离子。在另一个实施方式中,所述其它离子为二价离子。
在一个实施方式中,b)和c)中限定的亲脂性盐的摩尔比是这样的:当所述膜暴露于包含所述主分析物以及所述其它离子的冲洗溶液时,平衡时间比所述膜不包含c)中限定的亲脂性盐时短。在优选的实施方式中,所述平衡时间小于2小时、例如小于1.5小时、例如小于1小时、例如小于45分钟、例如小于30分钟、例如小于15分钟、例如小于10分钟、例如小于5分钟。
在所述膜的另一个实施方式中,b)和c)中限定的亲脂性盐的摩尔比在99:1和1:1之间、例如在20:1和1:1之间、例如在20:1和3:1之间、例如在10:1和4:1之间。
在一个实施方式中,所述主分析物为镁离子、钙离子、锌离子或磷酸根离子。在进一步的实施方式中,所述主分析物为镁离子且b)中限定的亲脂性盐为镁盐且c)中限定的亲脂性盐为钙盐。在更进一步的实施方式中,主分析物为镁离子,b)中限定的亲脂性盐为镁盐,和c)中限定的亲脂性盐为钙盐,并且在本文中以上限定的冲洗溶液包括摩尔比为1:1至1:4、例如摩尔比为1:1.5至1:2.5、例如摩尔比为1:2的镁离子和钙离子。在一个实施方式中,所述冲洗溶液包含0.25mM Mg2+和0.5mM Ca2+。在进一步的实施方式中,亲脂性镁盐b)和亲脂性钙盐c)的摩尔比在99:1和1:1之间、例如在20:1和1:1之间、例如在20:1和3:1之间、例如在10:1和4:1之间、例如为17:3。
在进一步的主要方面中,本发明涉及在测量样品中的离子浓度中使用的离子选择性膜的制造方法,其中所述膜对主分析物以及另外的离子具有选择性,所述方法包括以下步骤:
i)选择冲洗溶液,所述膜在样品分析前即刻保持在该冲洗溶液中,其中所述冲洗溶液包含所述主分析物以及所述其它离子,
ii)选择离子选择性膜组成,其包括离子载体(a)、包含所述主分析物的亲脂性盐(b)、和包含所述其它离子的亲脂性盐(c),其中(b)和(c)中限定的亲脂性盐的摩尔比是这样的:当所述膜暴露于所述冲洗溶液时,平衡时间比所述膜不包含(c)中限定的亲脂性盐时短,优选地其中所述膜中的亲脂性盐(b)和(c)的摩尔比被选择成使得不需要平衡,和
iii)根据本发明的工艺制造具有步骤ii)中选择的组成的膜。
离子载体
如上所述,本发明工艺包括加入离子载体或离子载体的混合物。同样地,本发明的离子选择性膜包括离子载体。使用的离子载体可为带电的或不带电的(中性的)。在一些实施方式中,所述离子载体为亲脂性的。
在优选的实施方式中,所述离子载体为菲咯啉化合物,其为1,10-菲咯啉或其取代形式。这样的化合物例如已经记载于WO92/16831(Nova Biomedical Corp.)中。1,10-菲咯啉具有以下结构:
在一个实施方式中,菲咯啉化合物的在位置2和9处的碳原子与氢键合。
在一个实施方式中,所述离子载体为如下式II的化合物:
其中R1-R6各自为如下的任意者:
H;
F、Cl、Br、I、NO2、CN或CF3的任意者;
C1-18烷基;
C1-18芳基;
C1-18烯基;
(CH2)mY,其中m为0或1-4的整数,Y为-OR7、-NR7R8、-OCOR7、-NR7COR8、-COR7、-COOR7、-SO3R7、-OSiR7R8R9、-PO4R7R8、-PO3R7R8的任意者,其中R7、R8和R9各自为H、烷基、支化烷基、芳基或取代的芳基的任意者;或者
Cn-R10R11,其中n为0或包括端点在内的1-17的整数,R10为C、N、NCO或CH2-Z-CH2,其中Z为O、NH、S、OCO或CO的任意者,R11为如下式III的化合物:
并且R11在R11的位置3、4、5、6、7或8的任意者处与R10连接,R12-R17为如下的任意者:H、C1-18烷基、C1-18芳基或缺失,条件是如果R11在R11的位置3处与R10连接则R12缺失、如果R11在R11的位置4处与R10连接则R13缺失、如果R11在R11的位置5处与R10连接则R14缺失、如果R11在R11的位置6处与R10连接则R15缺失、如果R11在R11的位置7处与R10连接则R16缺失、如果R11在R11的位置8处与R10连接则R17缺失,
条件是R1-R6之一不是H,并且1,10-菲咯啉的在位置2和9处的C原子各自通过不参与稠环结构的键与H键合。
在进一步的实施方式中,R1至R6包含总共至少6个碳原子,例如6、7、8、9、10或11个碳原子,例如总共至少11个碳原子,例如11-18个碳原子。
在另一个实施方式中,R1、R2、R3、R4、R5和R6的一个或多个为具有1-18个碳原子的烷基或芳基基团。例如,选自R1、R2、R3、R4、R5和R6的一个或两个基团可为具有1-18个碳原子的烷基或芳基基团并且其余者为氢,例如R1和R2、R1和R3、R1和R4、R1和R5、R1和R6、R2和R3、R2和R4、R2和R5、R2和R6、R3和R4、R3和R5、R3和R6、R4和R5、R4和R6、或R5和R6为具有1-18个碳原子的烷基或芳基基团并且其余基团为氢。
在另一个实施方式中,R1、R2、R3、R4、R5和R6的一个或多个为具有1-18个碳原子的烷基基团。例如,选自R1、R2、R3、R4、R5和R6的一个或两个基团可为具有1-18个碳原子的烷基基团并且其余者为氢,例如R1和R2、R1和R3、R1和R4、R1和R5、R1和R6、R2和R3、R2和R4、R2和R5、R2和R6、R3和R4、R3和R5、R3和R6、R4和R5、R4和R6、或R5和R6为具有1-18个碳原子的烷基基团并且其余的R基团为氢。
在另一个实施方式中,R1、R2、R3、R4、R5和R6的一个或多个为具有6-18个碳原子的烷基基团。例如,选自R1、R2、R3、R4、R5和R6的一个或两个基团可为具有6-18个碳原子的烷基基团并且其余者为氢,例如R1和R2、R1和R3、R1和R4、R1和R5、R1和R6、R2和R3、R2和R4、R2和R5、R2和R6、R3和R4、R3和R5、R3和R6、R4和R5、R4和R6、或R5和R6为具有6-18个碳原子的烷基基团并且其余者为氢。
在另一个实施方式中,R1、R2、R3、R4、R5和R6的仅一个为具有1-18个碳原子、例如6-18个碳原子、例如11-18个碳原子的烷基基团并且其余的R基团为氢。
在另一个实施方式中,R2和/或R5为具有1-18个碳原子、例如6-18个碳原子、例如11-18个碳原子的烷基基团并且其余的R基团为氢。在另一个实施方式中,R2和/或R5为具有1-18个碳原子的芳基基团。
在优选的实施方式中,离子载体为4-十一烷基-1,10-菲咯啉或4,7-双十一烷基-1,10-菲咯啉。
取代的1,10-菲咯啉化合物可通过本领域技术人员所知晓的标准技术合成。例如,4-和4,7-取代的1,10-菲咯啉的合成记载于Lund等人的J.Chem.Eng.Data,26:227-29(1981)中,其通过引用特此并入。甲基基团可在其它1,10-菲咯啉衍生物的合成中提供用于附接所需侧链的柄(handle),并且甲基取代的1,10-菲咯啉是市售的。例如,4-甲基、5-甲基、6-甲基、7-甲基、3,6-二甲基、5,7-二甲基、4,7-二甲基和5,6-二甲基-1,10-菲咯啉全部可获自Aldrich Chemical Co.。4-十一烷基-1,10-菲咯啉和4,7-双十一烷基-1,10-菲咯啉例如可如WO92/16831(Nova Biomedical Corp.)中所述地合成。
在另一个实施方式中,离子选择性膜包括具有三脚架立体化学结构、例如诸如在WO2015/160755(Siemens Healthcare Diagnostics Inc.)中记载的结构的三脚架结构的离子载体。
因此,在一个实施方式中,离子载体为根据如下式IV的化合物(在本领域中也称为ETH5506):
在另一个实施方式中,离子载体为根据如下式V的化合物(在本领域中也称为ETH5504):
在另一个实施方式中,离子载体为根据如下式VI的化合物(在本领域中也称为ETH3832):
在另一个实施方式中,离子载体为根据如下式VII的化合物,其中n为6-8的整数(当n为6时在本领域中称为ETH5282;当n为8时在本领域中称为ETH7025):
在另一个实施方式中,离子载体为IUPAC 2000Part I Inorganic cations PureAppl Chem 72:1851的表8中记载的离子载体之一,例如Mg2+-1、Mg2+-2Mg2+-3、Mg2+-4、Mg2+-5、Mg2+-6、Mg2+-7、Mg2+-8、Mg2+-9、Mg2+-10、Mg2+-11、Mg2+-12、Mg2+-13、Mg2+-14、Mg2+-15、Mg2+-16、Mg2+-17、Mg2+-18、Mg2+-19、Mg2+-20、Mg2+-21、Mg2+-22、Mg2+-23、Mg2+-24、Mg2+-25、Mg2+-26、Mg2+-27、Mg2+-28、Mg2+-29、Mg2+-30、Mg2+-31、Mg2+-32、Mg2+-33、Mg2+-34、Mg2+-35、Mg2+-36、Mg2 +-37、Mg2+-38、Mg2+-39、Mg2+-40、Mg2+-41、Mg2+-42、Mg2+-43、Mg2+-44、Mg2+-45、Mg2+-46、Mg2+-47、Mg2+-48、Mg2+-49、Mg2+-50、Mg2+-51、Mg2+-52、Mg2+-53、Mg2+-54、Mg2+-55或Mg2+-56。
在另一个实施方式中,离子载体为Bühlmann等人(1998)Chem.Rev.98:1593中记载的离子载体之一,例如Mg2+-1、Mg2+-2Mg2+-3、Mg2+-4、Mg2+-5、Mg2+-6、Mg2+-7、Mg2+-8、Mg2+-9、Mg2+-10、Mg2+-11、Mg2+-12、Mg2+-13、Mg2+-14、Mg2+-15或Mg2+-16。
在另一个实施方式中,离子载体为ETH 5220(Zhang等人(2011)Am.J.Biomed.Sci.3:301),或者为ETH 2001、ETH 2002、ETH 2003或ETH 2022(Zhang等人(2000)Anal.Sci.16:11)。
在另一个实施方式中,离子载体为ETH 1001、DBM、ETH 1117、环(LPro-DLeu)5、ETH1224、ETH 2220、ETH 4030、ETH 5214、ETH 5282或ETH 7025,其全部记载于Spichiger(1993)Electroanalysis 5:739中。
在另一个实施方式中,离子载体为Suzuki等人(1995)Anal.Chem.67:324(通过引用特此并入)中记载的离子载体之一,优选地K22B5,具有两个带有金刚烷基基团的丙二酰胺侧链的18-元双氮杂冠(醚)或其变体例如K22B1B5(Siswanta等人(1997)Anal.Sci.13:429。
在优选的实施方式中,离子载体为1,2-双(二芳基氧化膦)苯(Saleh(1994)J.Electroanalytical Chem.373:89)或甲基苯基缩氨基脲(Chandra等人(2013)J.Chem.,http://dx.doi.org/10.1155/2013/189464)。
亲脂性盐
在本发明的工艺或膜的大多数实施方式中,b)中限定的亲脂性盐和c)中限定的亲脂性盐除了主分析物离子外具有相同的化学结构。
在优选的实施方式中,b)和c)中限定的亲脂性盐为包含酸性基团的化合物的亲脂性盐,例如包括如下式I结构的化合物的亲脂性盐:
其中A包括酸性基团,
其中R18、R19和R20的一个、两个或全部三个为C4-18基团,其为C4-18烷基基团、C4-18烯基基团、C4-18炔基基团或含酰胺的C4-18基团,其中所述C4-18基团在从苯基基团算起的位置1、2和3处为线型的或在所述位置1、2和3处总共仅具有一个侧链,
且其中R18、R19和R20的其余者独立地为氢或线型C1-18烷基基团。
为了避免疑惑,本文中的短语“或在所述位置1、2和3处总共仅具有一个侧链”意指各C4-18基团在所述位置1、2、3处总共仅具有一个侧链。因此,在其中R18、R19和R20的两个或更多个为C4-18基团的实施方式中,这些C4-18基团的两个或更多个在位置1、2或3处可具有一个侧链。
为了说明,下式显示其中R18和R20为氢且R19为不带侧链的线型C8烷基基团的实施方式。位置1、2和3被标明:
在一个实施方式中,包括在式I的基团A内的酸性基团为羧酸、磺酸、硫酸单酯、磺酰胺、膦酸、磷酸、砷酸、亚磺酸或硫代羧酸。
在一个实施方式中,包括在式I的基团A内的酸性基团为羧酸。例如,基团A可为根据式IX的羧酸基团、根据式X的碳酸基团、根据式XI的草酸单酯基团或根据式XII的二羧酸单酯基团:
式IX:
式X:
式XI:
式XII:
R23可为C1-5基团,例如C1-5烷基基团、C1-5烯基基团、C1-5炔基基团或含酰胺的C1-5基团,或R23可不存在。优选地R23为线型的。例如在根据式IX的化合物的一个实施方式中,R23不存在且因此基团A由羧酸基团组成。式IX中的R24可为C1-5基团,例如C1-5烷基基团、C1-5烯基基团、C1-5炔基基团或含酰胺的C1-5基团。
在另一个实施方式中,包括在基团A内的酸性基团为磺酸。例如,基团A可为根据式XIII的磺酸基团:
式XIII:
R23可为C1-5基团,例如C1-5烷基基团、C1-5烯基基团、C1-5炔基基团或含酰胺的C1-5基团,或R23可不存在。优选地R23为线型的。例如在根据式XIII的化合物的一个实施方式中,R23不存在且因此基团A由磺酸基团组成。
在另一个实施方式中,包括在基团A内的酸性基团为硫酸单酯。例如,基团A可为根据式XIV的硫酸单酯基团:
式XIV:
R23可为C1-5基团,例如C1-5烷基基团、C1-5烯基基团、C1-5炔基基团或含酰胺的C1-5基团,或R23可不存在。优选地R23为线型的。例如在根据式XIV的化合物的一个实施方式中,R23不存在且因此基团A由硫酸单酯基团组成。
在另一个实施方式中,包括在基团A内的酸性基团为磺酰胺。例如,基团A可为根据式XV的磺酰胺基团:
式XV:
R23可为C1-5基团,例如C1-5烷基基团、C1-5烯基基团、C1-5炔基基团或含酰胺的C1-5基团,或R23可不存在。优选地R23为线型的。例如在根据式XV的化合物的一个实施方式中,R23不存在且因此基团A由磺酰胺基团组成。
在另一个实施方式中,包括在基团A内的酸性基团为膦酸。例如,基团A可为根据式XVI的膦酸基团或根据式XVII的膦酸单酯基团:
式XVI:
式XVII:
R23可为C1-5基团,例如C1-5烷基基团、C1-5烯基基团、C1-5炔基基团或含酰胺的C1-5基团,或R23可不存在。优选地R23为线型的。例如在根据式XVI的化合物的一个实施方式中,R23不存在且因此基团A由膦酸基团组成。R24可为C1-18基团,例如C1-18烷基基团、C1-18烯基基团、C1-18炔基基团、含酰胺的C1-18基团或芳基基团。特别地,芳基基团可为苯基基团,例如R24可为具有如式I中限定的取代基R18、R19和R20的苯基基团。
在另一个实施方式中,包括在基团A内的酸性基团为磷酸。例如,基团A可为根据式XVIII的磷酸单酯基团或根据式XIX的磷酸二酯基团或根据式XX的多聚磷酸基团:
式XVIII:
式XIX:
式XX:
R23可为C1-5基团,例如C1-5烷基基团、C1-5烯基基团、C1-5炔基基团或含酰胺的C1-5基团,或R23可不存在。优选地R23为线型的。例如在根据式XVIII的化合物的一个实施方式中,R23不存在且因此基团A由磷酸单酯基团组成。在根据式XIX的化合物的一个实施方式中,R23不存在且因此基团A由磷酸二酯基团组成。R24可为C1-18基团,例如C1-18烷基基团、C1-18烯基基团、C1-18炔基基团、含酰胺的C1-18基团或芳基基团。特别地,芳基基团可为苯基基团,例如R24可为具有如式I中限定的取代基R18、R19和R20的苯基基团。
在另一个实施方式中,包括在基团A内的酸性基团为砷酸。例如,基团A可为根据其中磷原子已经被砷原子(As)所替代的式XVI、XVII、XIII、XIX或XX的基团。
在另一个实施方式中,包括在基团A内的酸性基团为亚磺酸。例如,基团A可为根据式XXI的亚磺酸基团:
式XXI:
R23可为C1-5基团,例如C1-5烷基基团、C1-5烯基基团、C1-5炔基基团或含酰胺的C1-5基团,或R23可不存在。优选地R23为线型的。例如在根据式XXI的化合物的一个实施方式中,R23不存在且因此基团A由亚磺酸基团组成。
在另一个实施方式中,包括在基团A内的酸性基团为硫代羧酸。例如,基团A可为根据式XXII或式XXIII的硫代羧酸基团:
式XXII:
式XXIII:
R23可为C1-5基团,例如C1-5烷基基团、C1-5烯基基团、C1-5炔基基团或含酰胺的C1-5基团,或R23可不存在。优选地R23为线型的。例如在根据式XXII或式XXIII的化合物的一个实施方式中,R23不存在且因此基团A由硫代羧酸基团组成。
在一个实施方式中,式I的基团A为磷酸单-或二酯基团,例如根据式XIX的基团-R23-(HPO4)-R24,其中R23不存在或者为烷基(例如C1-18烷基)、支化烷基、芳基或取代的芳基,并且R24为氢或烷基(例如C1-18烷基)、支化烷基、芳基或取代的芳基。
在进一步实施方式中,所述亲脂性盐包括式VIII的化合物:
其中R18、R19和R20为对于式I限定的。优选地,所述膜包括式VIII的亲脂性化合物的盐。
在一个实施方式中,R18、R19或R20之一为如上限定的C4-18烷基基团(即,在从苯基基团算起的位置1、2和3处为线型的,或在所述位置1、2和3处总共仅具有一个侧链的C4-18烷基基团),并且其余者独立地为氢或线型C1-18烷基基团。
在进一步的实施方式中,R18、R19或R20之一为如上限定的C4-18烷基基团并且其余者为氢。在进一步的实施方式中,R19为如上限定的C4-18烷基基团并且R18和R20为氢。
在一个实施方式中,所述C4-18烷基基团为线型的。在另一个实施方式中,所述C4-18烷基基团包括至少6个、例如至少8个碳原子,例如8、9、10、11或12个碳原子。
在进一步的实施方式中,R18、R19或R20的仅一个为C4-18烷基基团,并且所述C4-18烷基基团包括至少6个、例如至少8个碳原子,例如8、9、10、11或12个碳原子。
在优选的实施方式中,所述亲脂性盐包括式VIII的化合物,其中R18和R20为氢并且R19为辛基基团。
优选的盐为镁盐和钙盐。
在优选的实施方式中,b)中限定的亲脂性盐为双[4-辛基苯基]磷酸半镁并且c)中限定的亲脂性盐为双[4-辛基苯基]磷酸半钙。
在另一个优选实施方式中,b)中限定的亲脂性盐为双[4-(1,1,3,3-四甲基丁基)苯基]磷酸半镁并且c)中限定的亲脂性盐为双[4-(1,1,3,3-四甲基丁基)苯基]磷酸半钙。
亲脂性盐例如双[4-辛基苯基]磷酸半钙和双[4-辛基苯基]磷酸半镁可通过在本领域中知晓的标准方法而制备。
在优选的实施方式中,亲脂性盐为双[4-辛基苯基]磷酸半镁(b))和双[4-辛基苯基]磷酸半钙(c)),其中混合物包含至少50%的双[4-辛基苯基]磷酸半镁、例如至少80%的双[4-辛基苯基]磷酸半镁、例如80%-90%的双[4-辛基苯基]磷酸半镁。
在本发明离子选择性膜的进一步优选的实施方式中,离子载体为4,7-双十一烷基-1,10-菲咯啉并且亲脂性盐为双[4-辛基苯基]磷酸半镁和双[4-辛基苯基]磷酸半钙。
在优选的实施方式中,离子载体和亲脂性盐的阴离子的总数之间的摩尔比为2:1至1:1,例如1.8:1至1.2:1的摩尔比。
除了上述的亲脂性化合物和亲脂性盐之外,在本发明的膜中还可存在另外的盐。因此,在实施方式中,本发明的膜包括另外的盐,例如四(4-氯苯基)硼酸盐。
包含共价连接的酸性基团的离子载体
在进一步的方面中,本发明涉及用于制备对主分析物以及另外的离子具有选择性的离子选择性膜的工艺,其中所述工艺包括加入:
a)亲脂性盐,其为经由间隔基与酸性基团共价连接的离子载体和所述主分析物的盐,和
b)作为所述离子载体和所述其它离子的盐的亲脂性盐。
在更进一步的方面中,本发明涉及对主分析物以及另外的离子具有选择性的离子选择性膜,其中所述膜尚未与含水溶液接触并且包括:
a)亲脂性盐,其为经由间隔基与酸性基团共价连接的离子载体和所述主分析物的盐,和
b)作为所述离子载体和所述其它离子的盐的亲脂性盐。
在一个实施方式中,所述主分析物为镁离子,并且所述其它离子为钙离子或锌离子、优选地钙离子。在另一个实施方式中,所述其它离子包括选自如下的一种或多种离子:Ca2+、Zn2+、Na+、K+、Li+、H+、NH4 +、Cs+、Rb+、Cu2+、Ni2+、Fe2+、Sr2+、Ba2+、Co2+、Cd2+和Al3+。
在一个实施方式中,所述间隔基为烷基基团,例如具有总共1-18个碳原子的线型或支化的烷基基团,其中所述烷基基团是任选地被取代的。在另一个实施方式中,所述间隔基为线型烷基基团,例如–(CH2)n–基团,其中n为至少1,例如1、2、3、4或5,或为至少2。
在一个实施方式中,所述离子载体为菲咯啉化合物,其为1,10-菲咯啉或其取代形式。在其一个实施方式中,间隔基与菲咯啉化合物在1,10-菲咯啉的位置2、3、4、5、6、7、8或9处的碳原子处共价连接。
在进一步的实施方式中,经由间隔基与酸性基团共价连接的离子载体(其中所述间隔基包含至少一个碳原子)为如下式II的菲咯啉化合物:
其中R1-R6各自为如下的任意者:
H;
F、Cl、Br、I、NO2、CN或CF3的任意者;
C1-18烷基;
C1-18芳基;
C1-18烯基;
(CH2)mY,其中m为0或1-4的整数,Y为-OR7、-NR7R8、-OCOR7、-NR7COR8、-COR7、-COOR7、-SO3R7、-OSiR7R8R9、-PO4R7R8、-PO3R7R8的任意者,其中R7、R8和R9各自为H、烷基、支化烷基、芳基或取代的芳基的任意者;或者
Cn-R10R11,其中n为0或包括端点在内的1-17的整数,R10为C、N、NCO或CH2-Z-CH2,其中Z为O、NH、S、OCO或CO的任意者,R11为
且R11在R11的位置3、4、5、6、7或8的任意者处与R10连接,R12-R17为如下的任意者:H、C1-18烷基、C1-18芳基或缺失,条件是如果R11在R11的位置3处与R10连接则R12缺失、如果R11在R11的位置4处与R10连接则R13缺失、如果R11在R11的位置5处与R10连接则R14缺失、如果R11在R11的位置6处与R10连接则R15缺失、如果R11在R11的位置7处与R10连接则R16缺失、如果R11在R11的位置8处与R10连接则R17缺失;
条件是R1-R6之一不是H,并且1,10-菲咯啉的在位置2和9处的C原子各自通过不参与稠环结构的键与H键合,和
其中R1-R6之一包含间隔基和酸性基团,优选地其中R1或R6包含间隔基和酸性基团。
在其进一步的实施方式中,R1至R6包含总共至少6个碳原子、例如6、7、8、9 10或11个碳原子,例如总共至少11个碳原子,例如11-18个碳原子。
在另一个实施方式中,R1、R2、R3、R4、R5和R6的一个或多个为具有1-18个碳原子的烷基或芳基基团。例如,选自R1、R2、R3、R4、R5和R6的一个或两个基团可为具有1-18个碳原子的烷基或芳基基团并且其余者为氢,例如R1和R2、R1和R3、R1和R4、R1和R5、R1和R6、R2和R3、R2和R4、R2和R5、R2和R6、R3和R4、R3和R5、R3和R6、R4和R5、R4和R6、或R5和R6为具有1-18个碳原子的烷基或芳基基团并且其余者为氢。
在另一个实施方式中,R1、R2、R3、R4、R5和R6的一个或多个为具有1-18个碳原子的烷基基团。例如,选自R1、R2、R3、R4、R5和R6的一个或两个基团可为具有1-18个碳原子的烷基基团并且其余者为氢,例如R1和R2、R1和R3、R1和R4、R1和R5、R1和R6、R2和R3、R2和R4、R2和R5、R2和R6、R3和R4、R3和R5、R3和R6、R4和R5、R4和R6、或R5和R6为具有1-18个碳原子的烷基基团并且其余者为氢。
在另一个实施方式中,R1、R2、R3、R4、R5和R6的一个或多个为具有6-18个碳原子的烷基基团。例如,选自R1、R2、R3、R4、R5和R6的一个或两个基团可为具有6-18个碳原子的烷基基团并且其余者为氢,例如R1和R2、R1和R3、R1和R4、R1和R5、R1和R6、R2和R3、R2和R4、R2和R5、R2和R6、R3和R4、R3和R5、R3和R6、R4和R5、R4和R6、或R5和R6为具有6-18个碳原子的烷基基团并且其余者为氢。
在另一个实施方式中,R1、R2、R3、R4、R5和R6之一为具有1-18个碳原子、例如6-18个碳原子、例如11-18个碳原子的烷基基团。
在另一个实施方式中,R2和/或R5为具有1-18个碳原子、例如6-18个碳原子、例如11-18个碳原子的烷基基团。
在另一个实施方式中,R2和/或R5为具有1-18个碳原子的芳基基团。
在优选的实施方式中,菲咯啉化合物为经由间隔基与酸性基团共价连接的4-十一烷基-1,10-菲咯啉,其中所述间隔基包含至少一个碳原子,例如两个或三个碳原子。
在另一个优选的实施方式中,菲咯啉化合物为经由间隔基与酸性基团共价连接的4,7-双十一烷基-1,10-菲咯啉,其中所述间隔基包含至少一个碳原子。
优选地,所述间隔基包含1-18个碳原子。在一个实施方式中,间隔基包含至少2个、例如至少3个碳原子,并且间隔基在1,10-菲咯啉化合物的位置2、3、4、5、6、7、8或9处共价连接。
在一个实施方式中,酸性基团选自:羧酸、磺酸、硫酸单酯、磺酰胺、膦酸、磷酸、砷酸、亚磺酸或硫代羧酸。
在优选的实施方式中,酸性基团为–(HPO4)R7、-(HPO3)R7,其中R7为H、烷基、支化烷基、芳基或取代的芳基例如4-辛基苯基。
在另一个实施方式中,离子载体具有三脚架立体化学结构,例如式IV、V、VI和VII中所示的结构之一。在其一个进一步的实施方式中,酸性基团位于式IV、V、VI或VII中所示的结构的一个、两个或三个臂上的丙二酰胺基团的远端。“远端”在该上下文中意指相对于三脚架结构的中心是远端的。优选地,所述分子的仅一个臂具有共价结合的酸性基团。在另一个实施方式中,在式IV、V、VI或VII中所示的结构的三个臂的一个中,丙二酰胺基团被酸性基团部分地或完全地替代。
另外的膜组分
增塑剂-本发明的膜典型地进一步包括增塑剂。增塑剂的作用为保持其它组分例如离子载体溶剂化。很多适合的增塑剂,例如酯、膦酸酯和醚,已经记载于本领域中。在一个实施方式中,增塑剂为4-己基苯基2-硝基苯基醚(NHPE)或2-硝基苯基辛基醚(NPOE)或其混合物。在一个实施方式中,增塑剂例如NHPE构成干膜质量的约40%-80%、例如干膜质量的50%-70%、例如干膜质量的55%-65%。
聚合物-本发明的膜典型地进一步包括聚合物或者聚合物混合物、聚合物共混物。聚合物赋予膜结构完整性,因为它们提供用于包含增塑剂和活性组分的网络。可使用的聚合物和共聚物的非限制性实例包括聚(氯乙烯)、羧化聚(氯乙烯)、聚氨酯、聚(氯乙烯-共-乙酸乙烯酯)、聚(氯乙烯-共-乙烯醇)、聚(氯乙烯-共-乙酸乙烯酯-共-乙烯醇)以及这些的任意者的组合。
在优选的实施方式中,所述膜包括聚合物共混物,其中所述聚合物共混物包括:
a.第一聚合物,其为羧化聚(氯乙烯)或聚(氯乙烯),其中所述第一聚合物的分子量为100,000-500,000,和
b.第二聚合物,其为氯乙烯和至少一种具有亲水性基团的另外的单体组的共聚物,其中所述第二聚合物的分子量低于100,000,
其中,如果所述第一聚合物为羧化聚(氯乙烯),则所述第二聚合物具有比所述第一聚合物多的亲水性基团。
在一个实施方式中,所述第一聚合物为羧化聚(氯乙烯)。在进一步的实施方式中,所述第一聚合物为羧化聚(氯乙烯)并且所述第二聚合物具有的亲水性基团为所述第一聚合物的至少1.5倍,例如所述亲水性基团为所述第一聚合物的至少2倍、例如至少4倍、例如至少5倍、例如至少10倍。在更进一步的实施方式中,所述第一聚合物为羧化聚(氯乙烯)并且所述羧化聚(氯乙烯)为0.1%-10%羧化的、例如0.5%-5%羧化的、例如1%-3%羧化的、例如1.8%羧化的。
在另一个实施方式中,所述第一聚合物为聚(氯乙烯)。
在一个实施方式中,所述第一聚合物的分子量为至少110,000、例如至少120,000、例如130,000-400,000、例如130,000-300,000、例如130,000-250,000。
在一个实施方式中,所述第一聚合物为羧化聚(氯乙烯)并且所述第一聚合物的分子量为至少110,000、例如至少120,000、例如130,000-400,000、例如200,000-300,000、例如200,000-250,000、例如220,000。
在另一个实施方式中,所述第一聚合物为聚(氯乙烯)并且所述第一聚合物的分子量为至少110,000、例如至少120,000、例如120,000-200,000、例如130,000-160,000、例如140,000。
在本发明膜的一个实施方式中,第二聚合物中的所述另外的单体为乙烯醇、乙烯酯、或者羟基官能的丙烯酸酯。在进一步的实施方式中,所述第二聚合物为如下的共聚物:氯乙烯,乙酸乙烯酯,乙烯醇,和任选地,含有亲水性基团的另外的单体例如丙烯酸、甲基丙烯酸或马来酸。
在更进一步的实施方式中,所述第二聚合物为聚(氯乙烯-共-乙酸乙烯酯-共-乙烯醇)。在一个实施方式中,所述聚(氯乙烯-共-乙酸乙烯酯-共-乙烯醇)包括75%-98%的氯乙烯、例如85%-95%的氯乙烯、例如89%-93%的氯乙烯、例如91%的氯乙烯。在另一个实施方式中,所述聚(氯乙烯-共-乙酸乙烯酯-共-乙烯醇)包括1%-20%的乙酸乙烯酯、例如1%-10%的乙酸乙烯酯、例如1%-5%的乙酸乙烯酯、例如3%的乙酸乙烯酯。在进一步的实施方式中,所述聚(氯乙烯-共-乙酸乙烯酯-共-乙烯醇)包括1%-15%的乙烯醇、例如1%-10%的乙烯醇、例如4%-8%的乙烯醇、例如6%的乙烯醇。
在一个实施方式中,所述第二聚合物的分子量小于100,000、例如30,000-90,000、优选地60,000-80,000、例如70,000。
在一个实施方式中,所述膜中所述第一聚合物的质量对所述第二聚合物的质量的比率为10:1至1:5、例如4:1至1:4、例如2:1至1:3、例如2:3至3:7、例如1:2。
在一个实施方式中,所述第一聚合物为羧化聚(氯乙烯),并且所述膜中所述第一聚合物的质量对所述第二聚合物的质量的比率为4:1至1:4、例如2:1至1:3、例如3:2至3:7、或2:3至3:7,例如1:2。
在另一个实施方式中,所述第一聚合物为聚(氯乙烯)并且所述膜中所述第一聚合物的质量对所述第二聚合物的质量的比率为10:1至1:5、例如7:1至1:2、例如5:1至1:2、例如5:1至2:3、例如5:1至2:1、例如4:1。
在一个实施方式中,所述聚合物共混物构成干膜质量(即组分于在溶剂中混合前的质量)的约10%-50%、例如干膜质量的20%-40%、例如干膜质量的25%-35%、例如干膜质量的25%-30%。
在优选的实施方式中,所述膜具有下表1中详细说明的组成。
表1.混合的膜溶液的湿和干质量组成。
*含量为91%氯乙烯、3%乙酸乙烯酯和6%乙烯醇的聚(氯乙烯-共-乙酸乙烯酯-共-乙烯醇)
电极和电位式感测器
在进一步的主要方面中,本发明涉及离子选择性电极,其包括如本文中所述的本发明的离子选择性膜。电极可在支持体上通过使用厚膜途径(例如丝网印刷,转轮凹版印刷,移印,将导电材料例如碳、Cu、Pt、Pd、Au和/或纳米管模版印刷等)或者通过使用薄膜途径(例如经由将导电材料溅射、热喷涂和/或冷喷涂)而制成。支持体可为柔性或刚性的。支持体优选地由非导电材料例如硅、聚合物、印刷电路板(PCB)、柔性PCB、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚酰亚胺(PI)、陶瓷、氧化铝、玻璃、木制品、釉料等制成。
在更进一步的主要方面中,本发明涉及感测器组件,其中两个或更多个分析物电极存在于具有或不具有参比电极的单一支持体上(对于包括参比电极的感测器组件,参见例如US5916425)。在一些实施方式中,感测器组件由两个支持体制成,所述两个支持体各自包括具有或不具有参比电极的两个或更多个分析物电极。所述支持体可以层状结构放置在彼此之上使得所述支持体的具有电极的表面彼此面对(参见例如WO2008/131767)。替代的适合的感测器组件已经记载于WO2018/112017、WO2018/112012、WO2018/112008、WO2017/120464、WO2017/019609、WO2016/106320、WO2016/011308、WO2016/007716和WO2013/163120中。
在一个实施方式中,将系统用包含生理浓度的潜在地干扰化合物(Ca2+、K+和Na+)的校准器校准。
在一些实施方式中,所述系统包含用于测量其它阳离子例如钙离子的一个或多个电极,使得干扰可通过基于阳离子的活度测量的分析物信号的化学统计学(化学计量,chemometric)校正而最小化。
用途和使用方法
如上所述,在进一步的主要方面中,本发明涉及根据本发明的电位式感测器或电极用于测定样品中离子(例如镁离子)的浓度的用途。
类似地,本发明涉及液体样品中离子(例如镁离子)的浓度的测定方法,包括将所述样品与根据本发明的电极或根据本发明的电位式感测器接触,和基于所述电极或电位式感测器提供的信号测定离子浓度。
就分析物的存在而测试的生物样品可为生理流体例如经稀释的或未经稀释的全血、血清、血浆、唾液、尿液、粪便、胸膜液、脑脊液、滑液、奶水、腹水、腹膜液或羊水。其它生物样品的实例包括发酵液、微生物培养物、废水、食品等。
在优选的实施方式中,所述样品为血液样品或血清样品。样品(例如血液样品、血清样品、血浆样品或胸膜液样品)可例如为来自人受试对象的样品。
测定镁离子水平的意图可为例如诊断患者例如人患者中的疾病或失调,或者监测经受或被招收进行治疗例如药物疗法或外科手术的患者中的镁水平。在一个实施方式中,所述疾病或失调为心血管疾病或失调。在另一个实施方式中,所述样品为来自新生儿即小于28天大的婴儿的样品。
Zhang(2011)Am J Biomed Sci 3:301总结了大量证实镁水平(特别地低镁血症)和临床结果之间的关联的研究。例如,研究已经证实了经历血液透析、2型糖尿病、心血管疾病或医疗外科重症监护的ICU患者中低镁血症和死亡率的关联。而且,在心脏疾病患者中,已经发现镁缺乏促使冠状动脉痉挛、心律不齐、纤颤、梗塞和猝死。对心肺旁路手术期间的镁介入的研究表明,iMg的手术中校正与术后室性心律失常的下降和不间断窦性心律的维持相关。临床试验结果也暗示镁疗法对于在中风症状发作的前两小时内在救护车或急诊室中的急性脑卒中患者的益处。在先兆子痫(一种据报道与低镁血症有关的状况,并且在欧洲和美国在5-7%的妊娠中发生)中也提倡镁监测。其它发现已经暗示iCa:iMg的比率为用于预防先兆子痫-惊厥患者中的血管和神经系统并发症的关键诊断参数。Soliman等人(2003)Crit.Care Med.31:1082报道了在ICU停留期间离子化低镁血症的发作和高的发病率及死亡率之间的关联。
因此,在进一步的实施方式中,其中的镁离子水平在根据本发明的方法或用途中进行测定的样品可例如为来自急性入院的患者、或者来自经受或被招收进行药物疗法或外科手术例如心脏外科手术如心肺旁路手术的患者的样品。在进一步的实施方式中,所述样品来自患有食物摄入不足、吸收障碍失调、低钾血症、低钙血症、酒精中毒的患者,或者来自服用利尿剂或与低镁血症相关的其它药物的患者。在进一步的实施方式中,所述样品来自患有肾脏疾病、高血压、先兆子痫、糖尿病、糖尿病酮症酸中毒、心律失常、败血症、胸痛、急性中风、窒息性外伤、烧伤/烟雾吸入、急性肺部疾病或心脏疾病例如心脏骤停的患者。在另一个实施方式中,所述患者为在产科病房的患者或经受血液透析的患者。而且,所述样品可来自经历血液透析、2型糖尿病、心血管疾病或医疗外科重症监护的ICU患者。
通过下面的实施例进一步说明本发明,实施例不应被解释为限制本发明的范围。
实施例
实施例1:离子选择性膜的制备
通过如下制备双[4-辛基苯基]磷酸半镁(MgOPP)的储液:将MgOPP和环己酮(>99.8%)以每克MgOPP 48.28克环己酮的比率进行混合。将所述化合物在室温下混合,并且随后在黑暗中在室温下搅拌最少8小时或者在37℃搅拌最少4小时。
膜分配溶液通过混合以下组分而制备:
将所述化合物在充满氩气或氮气的小瓶中在室温下混合并且随后在黑暗中在室温下搅拌最少40小时或在37℃搅拌最少16小时。使用所得溶液将膜分配到陶瓷支持体上的聚(3,4-亚乙基二氧噻吩)-聚(苯乙烯磺酸盐)-(PEDOT-)覆盖的金电极上。随后容许溶剂蒸发以获得增塑的离子选择性膜。
实施例2:具有多种亲脂性盐组成的膜的对比
基本上如实施例1中所述地制备具有多种亲脂性盐组成的如下三个膜:
1.膜Mg899包含双[4-辛基苯基]磷酸半钙但不含双[4-辛基苯基]磷酸半镁
2.膜Mg900包含双[4-辛基苯基]磷酸半镁但不含双[4-辛基苯基]磷酸半钙
3.膜Mg901包含50%双[4-辛基苯基]磷酸半钙和50%双[4-辛基苯基]
磷酸半镁
将各膜分配到电极阵列的两个到三个单独电极上,所述电极阵列还包括Ca2+离子选择性电极。将所述膜如实施例1中所述地分配。将各电极阵列放置到测试分析仪中的测量室中。所述测量室与参比电极具有流体接触。测试分析仪按程序自动控制校准和冲洗溶液的液体输送、样品的抽吸、各电极位置的电位信号的取样、及其数据获取。
将所述离子选择性电极与0.25mM Mg2+和0.5mM Ca2+的冲洗溶液接触大约1h10m,中途结合感测器校准更换冲洗溶液。在~1h12m时,在~2分钟空置暴露于相同冲洗溶液后(最后校准动作在1h10m时结束),通过5次重复测量测定血液样品中的镁离子浓度。
使用以三种不同的比率包含Mg2+和Ca2+离子的三种校准溶液在适合用于同时校准其它感测器如Na、K、Ca、Cl、pH、pO2、pCO2、葡萄糖和乳酸感测器的复杂溶液基质中校准Mg2+离子选择性电极。按照IFCC指南(Ben Rayana等人(2008)Clin Chem Lab Med 46(1):21),使用Nicolsky-Eisenman(NE)方程作为感测器响应模型。基于对所述校准溶液获得的电极信号,测定状态值(E0)、灵敏度(S)和Mg2+离子相对于Ca2+离子的选择性参数(K)。还对Ca2+离子选择性电极进行校准。
对于各Mg2+离子选择性电极,各血液样品中的Mg2+离子浓度(cMg)由对该特定样品获得的信号通过利用如下计算得到:在样品测量前对所述电极确定的校准参数(E0、S和K)的值以及用Ca2+离子选择性电极测定的Ca2+离子浓度。随后不施加任何校正而获得列出的cMg值。
对两个Mg899膜以及三个Mg900和Mg901膜进行平行测试以确保相同的平衡历史。结果在下表中显示:
数据表明,在~1h12m的平衡时间后,分别包含100%钙盐和100%镁盐的Mg899和Mg900膜显示出与对相同样品在随后的四次重复测量中测定的值明显的偏差(参见带下划线的值)。这证明,这些膜需要长的平衡时间以便不改变空置期间电极前面的冲洗溶液的组成,并且因此劣于包含钙和镁两种盐的膜Mg901。
Claims (33)
1.用于制备离子选择性膜的工艺,所述离子选择性膜对主分析物以及另外的离子具有选择性,其中所述工艺包括以任意次序加入
a)离子载体,
b)包含所述主分析物的亲脂性盐,和
c)包含所述另外的离子的亲脂性盐,
其中b)和c)中限定的亲脂性盐的摩尔比是这样的:当所述膜暴露于包含所述主分析物以及所述另外的离子的冲洗溶液时,平衡时间比所述膜不包含c)中限定的亲脂性盐时短。
2.根据权利要求1所述的工艺,其中b)和c)中限定的亲脂性盐的摩尔比为99:1至1:1。
3.根据权利要求1或2所述的工艺,其中所述主分析物为镁离子、钙离子、锌离子或磷酸根离子。
4.根据权利要求1所述的工艺,其中所述主分析物为镁离子,和其中b)中限定的亲脂性盐为镁盐,且c)中限定的亲脂性盐为钙盐。
5.根据权利要求4所述的工艺,其中所述主分析物为镁离子,b)中限定的亲脂性盐为镁盐,且c)中限定的亲脂性盐为钙盐,和其中所述冲洗溶液包含摩尔比为1:1至1:4的镁离子和钙离子。
6.根据权利要求4所述的工艺,其中亲脂性镁盐b)和亲脂性钙盐c)的摩尔比为99:1至1:1。
7.根据权利要求1或2所述的工艺,其中所述离子载体为菲咯啉化合物,所述菲咯啉化合物为1,10-菲咯啉或其取代形式。
8.根据权利要求1或2所述的工艺,其中b)和c)中限定的亲脂性盐包含酸性基团。
9.根据权利要求8所述的工艺,其中b)和c)中限定的亲脂性盐为包含如下式I结构的化合物的亲脂性盐:
其中A为酸性基团,
其中R18、R19和R20的一个、两个或全部三个为C4-18基团,所述C4-18基团为C4-18烷基基团、C4-18烯基基团、C4-18炔基基团或含酰胺的C4-18基团,其中所述C4-18基团在从苯基基团算起的位置1、2和3处为线型的,或者在所述位置1、2和3处总共仅具有一个侧链,和
其中R18、R19和R20的其余者独立地为氢或线型C1-18烷基基团。
10.根据权利要求1或2所述的工艺,其中b)中限定的亲脂性盐为双[4-辛基苯基]磷酸半镁且c)中限定的亲脂性盐为双[4-辛基苯基]磷酸半钙。
11.用于制备离子选择性膜的工艺,所述离子选择性膜对主分析物以及另外的离子具有选择性,其中所述工艺包括以任意次序加入
a)离子载体,
b)包含所述主分析物的亲脂性盐,和
c)包含所述另外的离子的亲脂性盐,
其中b)和c)中限定的亲脂性盐包含酸性基团。
12.根据权利要求11所述的工艺,其中b)和c)中限定的亲脂性盐为包含如下式I结构的化合物的亲脂性盐:
其中A为酸性基团,
其中R18、R19和R20的一个、两个或全部三个为C4-18基团,所述C4-18基团为C4-18烷基基团、C4-18烯基基团、C4-18炔基基团或含酰胺的C4-18基团,其中所述C4-18基团在从苯基基团算起的位置1、2和3处为线型的,或者在所述位置1、2和3处总共仅具有一个侧链,和
其中R18、R19和R20的其余者独立地为氢或线型C1-18烷基基团。
13.用于制备离子选择性膜的工艺,所述离子选择性膜对主分析物以及另外的离子具有选择性,其中所述工艺包括加入:
a)亲脂性盐,其为经由间隔基与酸性基团共价连接的离子载体和所述主分析物的盐,和
b)亲脂性盐,其为所述离子载体和所述另外的离子的盐,
其中a)和b)中限定的亲脂性盐的摩尔比是这样的:当所述膜暴露于包含所述主分析物以及所述另外的离子的冲洗溶液时,平衡时间比所述膜不包含b)中限定的亲脂性盐时短。
14.根据权利要求13所述的工艺,其中b)中限定的亲脂性盐包含酸性基团。
15.根据权利要求14所述的工艺,其中a)和b)中限定的亲脂性盐为包含如下式I结构的化合物的亲脂性盐:
其中A为酸性基团,
其中R18、R19和R20的一个、两个或全部三个为C4-18基团,所述C4-18基团为C4-18烷基基团、C4-18烯基基团、C4-18炔基基团或含酰胺的C4-18基团,其中所述C4-18基团在从苯基基团算起的位置1、2和3处为线型的,或者在所述位置1、2和3处总共仅具有一个侧链,和
其中R18、R19和R20的其余者独立地为氢或线型C1-18烷基基团。
16.用于制备离子选择性膜的工艺,所述离子选择性膜对主分析物以及另外的离子具有选择性,其中所述工艺包括加入:
a)亲脂性盐,其为经由间隔基与酸性基团共价连接的离子载体和所述主分析物的盐,和
b)亲脂性盐,其为所述离子载体和所述另外的离子的盐,
其中b)中限定的亲脂性盐包含酸性基团。
17.根据权利要求16所述的工艺,其中a)和b)中限定的亲脂性盐为包含如下式I结构的化合物的亲脂性盐:
其中A为酸性基团,
其中R18、R19和R20的一个、两个或全部三个为C4-18基团,所述C4-18基团为C4-18烷基基团、C4-18烯基基团、C4-18炔基基团或含酰胺的C4-18基团,其中所述C4-18基团在从苯基基团算起的位置1、2和3处为线型的,或者在所述位置1、2和3处总共仅具有一个侧链,和
其中R18、R19和R20的其余者独立地为氢或线型C1-18烷基基团。
18.离子选择性膜,其对主分析物以及一种或多种另外的离子具有选择性,其中所述膜尚未与含水溶液接触并且包括:
a)离子载体,
b)包含所述主分析物的亲脂性盐,和
c)包含所述另外的离子的亲脂性盐,
其中b)和c)中限定的亲脂性盐的摩尔比是这样的:当所述膜暴露于包含所述主分析物以及所述另外的离子的冲洗溶液时,平衡时间比所述膜不包含c)中限定的亲脂性盐时短。
19.根据权利要求18所述的离子选择性膜,其中所述主分析物为镁离子、钙离子、锌离子或磷酸根离子。
20.根据权利要求18所述的离子选择性膜,其中b)和c)中限定的亲脂性盐包含酸性基团。
21.根据权利要求20所述的离子选择性膜,其中b)和c)中限定的亲脂性盐为包含如下式I结构的化合物的亲脂性盐:
其中A为酸性基团,
其中R18、R19和R20的一个、两个或全部三个为C4-18基团,所述C4-18基团为C4-18烷基基团、C4-18烯基基团、C4-18炔基基团或含酰胺的C4-18基团,其中所述C4-18基团在从苯基基团算起的位置1、2和3处为线型的,或者在所述位置1、2和3处总共仅具有一个侧链,和
其中R18、R19和R20的其余者独立地为氢或线型C1-18烷基基团。
22.离子选择性膜,其对主分析物以及一种或多种另外的离子具有选择性,其中所述膜尚未与含水溶液接触并且包括:
a)离子载体,
b)包含所述主分析物的亲脂性盐,和
c)包含所述另外的离子的亲脂性盐,
其中b)和c)中限定的亲脂性盐包含酸性基团。
23.根据权利要求22所述的离子选择性膜,其中b)和c)中限定的亲脂性盐为包含如下式I结构的化合物的亲脂性盐:
其中A为酸性基团,
其中R18、R19和R20的一个、两个或全部三个为C4-18基团,所述C4-18基团为C4-18烷基基团、C4-18烯基基团、C4-18炔基基团或含酰胺的C4-18基团,其中所述C4-18基团在从苯基基团算起的位置1、2和3处为线型的,或者在所述位置1、2和3处总共仅具有一个侧链,和
其中R18、R19和R20的其余者独立地为氢或线型C1-18烷基基团。
24.根据权利要求22所述的离子选择性膜,其中所述主分析物为镁离子、钙离子、锌离子或磷酸根离子。
25.离子选择性膜,其对主分析物以及另外的离子具有选择性,其中所述膜包括:
a)亲脂性盐,其为经由间隔基与酸性基团共价连接的离子载体和所述主分析物的盐,和
b)亲脂性盐,其为所述离子载体和所述另外的离子的盐,
其中a)和b)中限定的亲脂性盐的摩尔比是这样的:当所述膜暴露于包含所述主分析物以及所述另外的离子的冲洗溶液时,平衡时间比所述膜不包含b)中限定的亲脂性盐时短。
26.根据权利要求25所述的离子选择性膜,其中b)中限定的亲脂性盐包含酸性基团。
27.根据权利要求26所述的工艺,其中a)和b)中限定的亲脂性盐为包含如下式I结构的化合物的亲脂性盐:
其中A为酸性基团,
其中R18、R19和R20的一个、两个或全部三个为C4-18基团,所述C4-18基团为C4-18烷基基团、C4-18烯基基团、C4-18炔基基团或含酰胺的C4-18基团,其中所述C4-18基团在从苯基基团算起的位置1、2和3处为线型的,或者在所述位置1、2和3处总共仅具有一个侧链,和
其中R18、R19和R20的其余者独立地为氢或线型C1-18烷基基团。
28.离子选择性膜,其对主分析物以及另外的离子具有选择性,其中所述膜包括:
a)亲脂性盐,其为经由间隔基与酸性基团共价连接的离子载体和所述主分析物的盐,和
b)亲脂性盐,其为所述离子载体和所述另外的离子的盐,
其中b)中限定的亲脂性盐包含酸性基团。
29.根据权利要求28所述的离子选择性膜,其中a)和b)中限定的亲脂性盐为包含如下式I结构的化合物的亲脂性盐:
其中A为酸性基团,
其中R18、R19和R20的一个、两个或全部三个为C4-18基团,所述C4-18基团为C4-18烷基基团、C4-18烯基基团、C4-18炔基基团或含酰胺的C4-18基团,其中所述C4-18基团在从苯基基团算起的位置1、2和3处为线型的,或者在所述位置1、2和3处总共仅具有一个侧链,和
其中R18、R19和R20的其余者独立地为氢或线型C1-18烷基基团。
30.离子选择性膜的制造方法,所述离子选择性膜用于测量样品中的离子浓度,其中所述膜对主分析物以及另外的离子具有选择性,所述方法包括如下步骤:
i)选择冲洗溶液,所述膜在样品分析前即刻保持在该冲洗溶液中,其中所述冲洗溶液包含所述主分析物以及所述另外的离子,
ii)选择离子选择性膜组成,其包括离子载体(a)、包含所述主分析物的亲脂性盐(b)、和包含所述另外的离子的亲脂性盐(c),其中(b)和(c)中限定的亲脂性盐的摩尔比是这样的:当所述膜暴露于所述冲洗溶液时,平衡时间比所述膜不包含(c)中限定的亲脂性盐时短,和
iii)根据权利要求1-17任一项所述的工艺制造具有步骤ii)中选择的组成的膜。
31.用于测定液体样品的镁离子浓度的电极,其包括权利要求18-29任一项所述的膜。
32.用于测定液体样品的镁离子浓度的电位式感测器,其包括参比电极和权利要求31所述的电极。
33.用于测定液体样品的镁离子浓度的方法,其包括将所述样品与根据权利要求31所述的电极或根据权利要求32所述的电位式感测器接触,和基于所述电极或电位式感测器提供的信号测定所述镁离子浓度。
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