BR112017003800B1

BR112017003800B1 - Composto de pirazolotiazol e composição farmacêutica com efeito inibidor de jak1

Info

Publication number: BR112017003800B1
Application number: BR112017003800-5A
Authority: BR
Inventors: Yoshinobu Shiba; Satoshi Akiyama
Original assignee: Nippon Shinyaku Co., Ltd
Priority date: 2014-09-02
Filing date: 2015-09-02
Publication date: 2022-09-13
Also published as: UA121869C2; IL250729B; TWI679205B; PH12017500383A1; US20180092919A1; HRP20201382T1; HUE050565T2; CL2017000478A1; US9937176B2; PE20170668A1; JPWO2016035814A1; CA2959721C; EP3190116B1; IL250729A0; MA40605B1; NZ729494A; EP3190116A4; AU2015312886B2; RU2017110535A; BR112017003800A2

Abstract

A invenção refere-se a um composto tendo um excepcional efeito inibidor de JAK1. Exemplos da presente invenção incluem os compostos de pirazolotiazol representado por fórmula geral [I], e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo. Os compostos da presente invenção têm atividade inibidora de JAK1. Dada esta atividade inibido-ra de JAK1, os compostos da presente invenção da mesma forma têm efeito imunossupressor (contra, por exemplo, artrite reumatoide, doen-ça intestinal inflamatória, psoríase e vasculite), um efeito anti-inflamatório (contra, por exemplo, asma brônquica, doença pulmonar obstrutiva crônica, sinusite eosinofílica, pólipo nasal) um efeito antipro-liferativo, e similares.

Description

Campo da Invenção

[001] A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo um novo composto de pirazolotiazol, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo como um ingrediente ativo.

Técnica Antecedente

[002] Tirosina cinases são um grupo de enzimas que especificamente fosforilam um resíduo de tirosina em proteínas. As enzimas têm um papel significante nas séries de reação de transdução de sinal intracelular e referem-se a uma ampla variedade de funções biológicas incluindo a sobrevivência celular, diferenciação, proliferação e secreção. A família da Janus Cinase (da mesma forma referida como JAK) é conhecida como aquela das tirosina cinases intracelulares envolvendo uma sinalização de citocinas. A família de JAK inclui os quatro tipos de enzimas: JAK1, JAK2, JAK3 e Tirosina Cinase 2 (da mesma forma referida como Tyk2). Logo que a citocina associa-se com seu respectivo receptor de citocina, JAK é fosforilada, e um resíduo de tirosina do receptor é em seguida fosforilado. Em seguida, o transdutor de sinal e ativador de transcrição (da mesma forma referido como "STAT"), que existe em células, irão se tornar associados com o resíduo de tirosina fosforilado do receptor, e um resíduo de tirosina de STAT é fosforilado por JAK. Os STATs fosforilados formam um dímero, e o dímero trans- loca-se no núcleo e ativa a transcrição do gene-alvo, que leva à ativação das células. As séries de reação de JAK/STAT são as séries de reação de transdução de sinal intracelulares fundamentais de citocinas em células imunocompetentes (Literatura de Não Patente 1). Cerca de 40 tipos de transduções de sinal de citocina são mediados por uma combinação das quatro JAKs e sete STATs, e acredita-se que as anormalidades de uma produção de citocina e uma sinalização de ci- tocina tenham um envolvimento íntimo não apenas em várias doenças imune e inflamatórias, tais como doenças autoimunes e doenças alérgicas, porém, da mesma forma doenças tendo diversas patologias tais como cânceres. Os compostos que suprimem a ativação dessas séries de reação de JAK / STAT chamam a atenção como novos terapêuticas para estas doenças, e, de fato, os inibidores de JAK já foram aprovados nos Estados Unidos e no Japão como terapêuticos para a mielofi- brose, policitemia vera e artrite reumatoide. Além disso, os efeitos de tais compostos são esperados no tratamento de outras doenças au- toimunes (tais como artrite psoriática, artrite juvenil, doença de Castleman, lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de Sjogren, esclerose múltipla, doença intestinal inflamatória, doença de Behçet, miastenia grave, diabetes melito tipo 1, nefropatia por imunoglobulina, doenças da tireoide autoimunes, psoríase, escleroderma, nefrite por lúpus, olho seco, vasculite (tais como arterite de Takayasu, arterite de células gigantes, poliangiite microscópica, granulomatose com poliangiite e gra- nulomatose eosinofílica com poliangiite), dermatomiosite, polimiosite e neuromielite ótica), doenças inflamatórias (tais como dermatite atópica, dermatite de contato, eczema, prurido, alergias alimentares, asma brônquica, pneumonia eosinofílica, doença pulmonar obstrutiva crônica, rinite alérgica, sinusite crônica, sinusite eosinofílica, pólipo nasal, conjuntivite alérgica, osteoartrite, espondilite ancilosante, doença de Kawasaki, doença de Buerger, poliarterite nodosa e vasculite de IgA), doenças proliferativas (tais como cânceres sólidos, cânceres de sangue, tumor maligno linfático, doenças mieloproliferativas, mieloma múltiplo, fibrose pulmonar e eosinofilia), perda auditiva súbita, nefropatia diabética, alopecia em áreas, rejeição ao transplante de medula óssea ou rejeição ao transplante de órgão. Atualmente, os ensaios clínicos estão em andamento para algumas doenças listadas acima no Japão, nos Estados Unidos e Europa.

[003] Especificamente, vários estudos biológicos têm demonstrado um papel importante de JAK1 nas transduções de sinal de muitas citocinas (Veja, Literaturas de Não Patente 2, 3 e 4), indicando que os inibidores de JAK1 são úteis no tratamento das doenças, tais como doenças autoimunes: artrite psoriática (Veja Literatura de Não Patente 5), artrite juvenil (Veja Literatura de Não Patente 6), doença de Castleman (Veja Literatura de Não Patente 6), lúpus eritematoso sistêmico (Veja Literatura de Não Patente 7), síndrome de Sjogren (Veja Literatura de Não Patente 8), esclerose múltipla (Veja Literatura de Não Patente 9), doença intestinal inflamatória (Veja Literatura de Não Patente 10), doença de Behçet (Veja Literatura de Não Patente 11), miastenia grave (Veja Literatura de Não Patente 12), diabetes melito tipo 1 (Veja Literatura de Não Patente 9), nefropatia por imunoglobulina (Veja Literatura de Não Patente 13), doenças da tireoide autoimunes (Veja Literatura de Não Patente 14), psoríase (Veja Literatura de Não Patente 15), escleroderma (Veja Literatura de Não Patente 16), nefrite por lúpus (Veja Literatura de Não Patente 17), olho seco (Veja Literatura de Não Patente 18), vasculite (Veja Literaturas de Não Patente 19, 20, 21, 22 and 23), dermatomiosite (Veja Literatura de Não Patente 24), poli- miosite (Veja Literatura de Não Patente 24), neuromielite ótica (Veja Literatura de Não Patente 25); doenças inflamatórias: dermatite atópi- ca (Veja Literatura de Não Patente 26), dermatite de contato (Veja Literatura de Não Patente 27), eczema (Veja Literatura de Não Patente 28), prurido (Veja Literatura de Não Patente 29), alergias alimentares (Veja Literatura de Não Patente 30), asma brônquica (Veja Literatura de Não Patente 31), pneumonia eosinofílica (Veja Literatura de Não Patente 32), doença pulmonar obstrutiva crônica (Veja Literatura de Não Patente 33), rinite alérgica (Veja Literatura de Não Patente 31),sinusite crônica (Veja Literatura de Não Patente 34), sinusite eosinofí- lica, pólipo nasal (Veja Literatura de Não Patente 35), conjuntivite alérgica (Veja Literatura de Não Patente 36), osteoartrite (Veja Literatura de Não Patente 37), espondilite ancilosante (Veja Literatura de Não Patente 6), doença de Kawasaki (Veja Literatura de Não Patente 38), doença de Buerger (Veja Literatura de Não Patente 39), poliarterite nodosa (Veja Literatura de Não Patente 40), vasculite de IgA (Veja Literatura de Não Patente 41); doenças proliferativas: cânceres sólidos, cânceres de sangue, tumor maligno linfático, doenças mieloproliferati- vas, mieloma múltiplo (Veja Literaturas de Não Patente 42, 43 e 44), perda auditiva súbita (Veja Literatura de Não Patente 45), nefropatia diabética (Veja Literatura de Não Patente 46), alopecia em áreas (Veja Literatura de Não Patente 47), rejeição ao transplante de medula óssea ou rejeição ao transplante de órgão, etc. Por exemplo, os seguintes testes clínicos estão em curso. Artrite reumatoide (https://clinicaltrials.gov/ NCT01888874 e NCT02049138), doença de Crohn (https://clinicaltrials.gov/ NCT02365649), câncer de pulmão de células não pequenas (https://clinicaltrials.gov/ NCT02257619), câncer pancreático (https://clinicaltrials.gov/ NCT01858883), mielofibrose (https://clinicaltrials.gov/ NCT01633372) e psoríase (https://clinicaltrials.gov/ NCT02201524).

[004] Além disso, entre as sinalizações de citocina associadas com JAK1, os inibidores para as seguintes citocinas já foram lançados.

[005] (1) IL-6 (da mesma forma referido como interleucina-6): agentes terapêuticos para artrite reumatoide, artrite juvenil e doença de Castleman (Veja Literaturas de Não Patente 48, 49 e 50).

[006] (2) IL-2: agente terapêutico para rejeição aguda após trans plante renal (Veja Literatura de Não Patente 51).

[007] Além disso, os testes clínicos nos seguintes inibidores de citocina estão em andamento.

[008] (3) IL-4 e IL-13: agente terapêutico para asma brônquica, dermatite atópica, sinusite eosinofílica, pólipo nasal e esofagite eosino- fílica (Veja Literatura de Não Patente 31).

[009] (4) IL-13: agente terapêutico para fibrose pulmonar (Veja https://clinicaltrials.gov/ NCT02036580).

[0010] (5) IL-5: agente terapêutico para asma brônquica, doença pulmonar obstrutiva crônica, eosinofilia, granulomatose eosinofílica com poliangiite, esofagite eosinofílica, sinusite eosinofílica/pólipo nasal e dermatite atópica (Veja Literatura de Não Patente 31 e Literatura de Não Patente 52).

[0011] (6) IFNα (da mesma forma referido como interferona-α): agente terapêutico para lúpus eritematoso sistêmico (Veja Literatura de Não Patente 7).

[0012] (7) IL-31: agente terapêutico para dermatite atópica (https://clinicaltrials.gov/ NCT01986933).

[0013] (8) TSLP (da mesma forma referido como linfopoetina es- tromal tímica): agentes terapêuticos para asma brônquica (https://clinicaltrials.gov/ NCT02054130) e dermatite atópica (https://clinicaltrials.gov/ NCT00757042).

[0014] Desse modo, a inibição do sinal de JAK1 é um meio prefe rido para a prevenção ou tratamento das doenças causadas por uma anormalidade de JAK1, tais como doenças autoimunes, doenças inflamatórias e doenças proliferativas.

[0015] Como um inibidor de JAK1, [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridinas (Veja Literatura de Patentes 1 e 2), pirazinonas tricíclicas (Veja Literatura de Patente 3), pirrolopirimidinas (Veja Literatura de Patentes 4 a 7), ftalazinas (Veja Literatura de Patente 8), imidazopirrolopiridinas (Veja Literatura de Patente 9 e Literatura de Não Patente 53), diamino- 1,2,4-triazóis (Veja Literatura de Não Patente 54), pirazolo[1,5- a]piridinas (Veja Literatura de Patente 10), imidazo[1,2-a]piridinas (Ve- ja Literatura de Patentes 11 e 12), benzimidazóis (Veja Literatura de Patente 13), 7-azaindóis (Veja Literatura de Patente 14) são relatados. Entretanto, nenhum dos documentos como mencionado divulga os compostos de pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol.

Documentos da Técnica Anterior Literaturas de Não Patente

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[0055] Literatura de Não Patente 40 Kawakami et al., Acta. Derm. Venereol.2012, 92, 322-323.

[0056] Literatura de Não Patente 41 Gülhan et al., Pediatr. Nephrol., 2015, 30, 1269-1277.

[0057] Literatura de Não Patente 42 Costa-Pereira et al., Am. J. Cancer Res., 2011, 1, 806-816.

[0058] Literatura de Não Patente 43 Vainchenker et al., Semin. Cell Dev. Biol., 2008, 19, 385-393.

[0059] Literatura de Não Patente 44 Li et al., Neoplasia, 2010, 12, 28-38.

[0060] Literatura de Não Patente 45 Masuda et al., Otol. Neurotol., 2012, 33, 1142-1150.

[0061] Literatura de Não Patente 46 Donate-Correa et al., J. Dia betes Res., 2015, 948417.

[0062] Literatura de Não Patente 47 Zhang et al., Arch. Dermatol. Res., 2015, 307, 319-331.

[0063] Literatura de Não Patente 48 Nishimoto et al., J. Rheuma tol., 2003, 30, 1426-1435.

[0064] Literatura de Não Patente 49 Yokota et al., LANCET, 2008, 371, 998-1006.

[0065] Literatura de Não Patente 50 Nishimoto et al., Blood, 2000, 95, 56-61.

[0066] Literatura de Não Patente 51 Nashan et al., LANCET, 1997, 350, 1193-1198.

[0067] Literatura de Não Patente 52 Kouro et al., Int. Immunol., 2009, 21, 1303-1309.

[0068] Literatura de Não Patente 53 Kulagowski et al., Journal of Medicinal Chemistry, 2012, 55, 5901-5921.

[0069] Literatura de Não Patente 54 Malerich et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2010, 20, 7454-7457.

Literatura de Patente

[0070] Literatura de Patente 1 WO 2010/149769

[0071] Literatura de Patente 2 WO 2010/010190

[0072] Literatura de Patente 3 WO 2012/085176

[0073] Literatura de Patente 4 WO 2009/114512

[0074] Literatura de Patente 5 WO 2011/075334

[0075] Literatura de Patente 6 WO 2012/022045

[0076] Literatura de Patente 7 WO 2012/054364

[0077] Literatura de Patente 8 WO 2012/037132

[0078] Literatura de Patente 9 WO 2011/086053

[0079] Literatura de Patente 10 WO 2011/101161

[0080] Literatura de Patente 11 WO 2011/076419

[0081] Literatura de Patente 12 JP 2011/136925

[0082] Literatura de Patente 13 WO 2005/066156

[0083] Literatura de Patente 14 WO 2007/084557

Sumário da Invenção Problema a ser resolvido pela invenção

[0084] Um objetivo da presente invenção é fornecer um compost com uma excelente atividade inibidora de JAK1.

Meios para resolver o problema

[0085] A presente invenção é baseada na descoberta do inventorde que um composto representado pela seguinte fórmula geral [I] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo (a seguir referido como "o composto da invenção") tem uma excelente atividade inibidora de JAK1.

[0086] Desse modo, as presentes invenções como no seguinte (I) a (XVII) são descritos.

[0087] (I) Um composto de pirazolotiazol representado pela for mula [I]:

[0088] em que,

[0089] R1 é hidrogênio, alquila ou alcóxi;

[0090] Z é -OR3 ou -NR4R5;

[0091] em que

[0092] R3 é alquila, alquila substituída com cicloalquila, cicloalquila, arila ou heteroarila,

[0093] R4 é hidrogênio ou alquila;

[0094] R5 é alquila, cicloalquila ou grupo heterocíclico saturado,

[0095] as referidas alquila e cicloalquila em R5 são opcionalmente substituídas com um ou dois grupos selecionados a partir do grupo consistindo nos seguintes (1) a (6): (1) hidróxi, (2) alcóxi, e difluoroalcóxi, (3) cicloalquila, cicloalquila substituída com (difluoroalcó- xi)alquila, e cicloalquila substituída com alcoxialquila, (4) grupo heterocíclico saturado opcionalmente substituído com (difluoroalcóxi)alquila, (5) arila, arila substituída com halogênio, e arila substituída com alcóxi, e (6) nitrila, e (7) referido grupo heterocíclico saturado em R5 é opcionalmente substituído com um ou dois grupos selecionados a partir do grupo consistindo nos seguintes (1) a (3): (1) alquila, (2) alquilcarbonila, e (3) alcoxicarbonila;

[0096] R2 é hidróxi ou -NHR8, em que

[0097] R8 é heteroarila, heteroarila substituída com halogênio, he- teroarila substituída com alquila, -COL1, -COOL2 ou -SO2L3,

[0098] o referido L1 é um grupo selecionado a partir do grupo con sistindo nos seguintes (1) a (5): (1) alquila, monoaloalquila, dialoalquila, trialoalquila, e alquila substituída com alcóxi (2) cicloalquila, (3) arila, (4) heteroarila, e (5) dialquilamino, e cicloalquilamino, (6) referido L2 é um grupo selecionado a partir do grupo consistindo nos seguintes (1) a (3): (7) alquila, monoaloalquila, dialoalquila, trialoalquila, e alquila substituída com alcóxi, (8) cicloalquila, e (9) dialquilaminoalquila|, e (10) referido L3 é alquila ou cicloalquila,

[0099] ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, ou um solvato dos mesmos.

[00100] (II) O composto de pirazolotiazol como descrito em (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo, em que R1 é hidrogênio.

[00101] (III) O composto de pirazolotiazol como descrito em (II) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo, em que

[00102] Z é -NR4R5;

[00103] em que

[00104] R4 é hidrogênio,

[00105] R5 é alquila ou cicloalquila,

[00106] as referidas alquila e cicloalquila em R5 são opcionalmente substituídas com um grupo selecionado a partir do grupo consistindo nos seguintes (1) a (3): (1) hidróxi, (2) alcóxi, e (3) cicloalquila,

[00107] R2 é hidróxi ou -NHR8,

[00108] R8 é heteroarila, heteroarila substituída com halogênio, he- teroarila substituída com alquila, -COL1 ou -COOL2,

[00109] o referido L1 é um grupo selecionado a partir do grupo consistindo nos seguintes (1) a (4): (1) alquila, monoaloalquila, dialoalquila, trialoalquila, e alquila substituída com alcóxi, (2) cicloalquila, (3) arila, e (4) heteroarila, e

[00110] o referido L2 é alquila, monoaloalquila, dialoalquila, trialoal- quila, alquila substituída com alcóxi ou cicloalquila.

[00111] (IV) O composto de pirazolotiazol como descrito em (III) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo, em que

[00112] R5 é alquila, alquila substituída com hidróxi, alquila substitu ída com ciclopropila ou alquila substituída com alcóxi, e

[00113] R2 é -NHR8.

[00114] (V) O composto de pirazolotiazol como descrito em (III) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo, em que

[00115] R5 é alquila tendo 2 a 6 átomos de carbono ou alquila subs tituída com ciclopropila,

[00116] R2 é -NHR8,

[00117] R8 é -COL1 ou -COOL2,

[00118] o referido L1 é alquila tendo 2 a 6 átomos de carbono ou ciclopropila, e

[00119] o referido L2 é alquila ou ciclopropila.

[00120] (VI) O composto de pirazolotiazol como descrito em (I) que é qualquer um dos seguintes (1) a (135):

[00121] (1) N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida,

[00122] (2) N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)acetamida,

[00123] (3) N-(1-{[6-{[(2S)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)ciclopropanocarboxamida,

[00124] (4) N-(1-{[6-{[(2S)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)acetamida,

[00125] (5) N-(1-{[6-{[(1S,2S)-2-(difluorometóxi)ciclopentil](metil)amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7- il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida,

[00126] (6) N-(1-{[6-{[(2S)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-5-metil-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)acetamida,

[00127] (7) N-(1-{[6-{[(2S)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-5-metil-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)ciclopropanocarboxamida,

[00128] (8) N-[1-({6-[({1-[(difluorometóxi)metil]ciclopropil}metil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]ciclopropanocarboxamida,

[00129] (9) N-[1-({6-[({1-[(difluorometóxi)metil]ciclobutil}metil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]ciclopropanocarboxamida,

[00130] (10) N-[1-({6-[({1-[(difluorometóxi)metil]ciclopentil}metil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]ciclopropanocarboxamida,

[00131] (11) N-[1-({6-[({4-[(difluorometóxi)metil]tetra-hidro-2H-piran-4-il}metil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]ciclopropanocarboxamida,

[00132] (12) N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-5-metil-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida,

[00133] (13) N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-5-metil-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)acetamida,

[00134] (14) N-(1-{[6-{[(1S,2S)-2-(difluorometóxi)ciclopentil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)ciclopropanocarboxamida,

[00135] (15) N-[1-({6-[(2,2-dimetilpropil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]ciclopropanocarboxamida,

[00136] (16) N-(1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida,

[00137] (17) N-(1-{[6-{[(2S)-1-(difluorometóxi)propan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)ciclopropanocarboxamida,

[00138] (18) N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-5-metil-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)-2,2- difluoroacetamida,

[00139] (19) N-(1-{[6-{[(1S,2S)-2-metoxiciclopentil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida,

[00140] (20) [6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il](4-hidroxipiperidin-1-il)metanona,

[00141] (21) 1-fluoro-2-metilpropan-2-il (1-{[6-{[(1S)-1- ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato,

[00142] (22) metil (1-{[6-{[(2S)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)carbamato,

[00143] (23) [6-{[(2S)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il](4-hidroxipiperidin-1-il)metanona,

[00144] (24) metil (1-{[6-{[(2R)-3-metilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)carbamato,

[00145] (25) metil (1-{[6-{[(2S)-3-metilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)carbamato,

[00146] (26) metil (1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)carbamato,

[00147] (27) etil (1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato,

[00148] (28) propan-2-il (1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)carbamato,

[00149] (29) N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)benzamida,

[00150] (30) N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)piridina-3- carboxamida,

[00151] (31) N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)tiofeno-2- carboxamida,

[00152] (32) N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil](metil)amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida,

[00153] (33) 1-ciclopropil-3-(1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)ureia,

[00154] (34) [6-{[(1S)-1-ciclopropiletil](metil)amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il][4-(pirimidin-2-ilamino)piperidin-1- il]metanona,

[00155] (35) N-(1-{[6-(terc-butilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida,

[00156] (36) N-[1-({6-[(1-metilciclopropil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]ciclopropanocarboxamida,

[00157] (37) N-[1-({6-[(1-metóxi-2-metilpropan-2-il)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]ciclopropanocarboxamida,

[00158] (38) metil (1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)carbamato,

[00159] (39) etil (1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)carbamato,

[00160] (40) propan-2-il (1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)carbamato,

[00161] (41) N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil](metil)amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)benzamida,

[00162] (42) N-(1-{[6-(ciclopropilmetóxi)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida,

[00163] (43) N-[1-({6-[(3,3-dimetilbutan-2-il)óxi]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4- il]ciclopropanocarboxamida,

[00164] (44) N-(1-{[6-(ciclobutilóxi)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida,

[00165] (45) N-(1-{[6-(ciclopentilóxi)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida,

[00166] (46) N-(1-{[6-{[(1R)-1-ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida,

[00167] (47) N-[1-({6-[(1-hidróxi-2-metilpropan-2-il)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4- il]ciclopropanocarboxamida,

[00168] (48) [6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il][4-(1,2-oxazol-3-ilamino)piperidin-1- il]metanona,

[00169] (49) [6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il][4-(1,3-tiazol-2-ilamino)piperidin-1- il]metanona,

[00170] (50) [6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]{4-[(3-metil-1,2-oxazol-5-il)amino]piperidin-1-il}metanona,

[00171] (51) N-(1-{[6-{[(2S)-1-hidróxi-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida,

[00172] (52) [6-(terc-butilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il](4-hidroxipiperidin-1-il)metanona,

[00173] (53) metil (1-{[6-(terc-butilamino)-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato,

[00174] (54) propan-2-il (1-{[6-(terc-butilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato,

[00175] (55) metil [1-({6-[(1-hidróxi-2-metilpropan-2-il)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]carbamato,

[00176] (56) [6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il](4-hidroxipiperidin-1-il)metanona,

[00177] (57) metil (1-{[6-{[(2S)-1-hidróxi-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)carbamato,

[00178] (58) metil [1-({6-[(3,3-dimetilbutan-2-il)óxi]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]carbamato,

[00179] (59) metil (1-{[6-(ciclobutilóxi)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato,

[00180] (60) N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)metanossulfonamida,

[00181] (61) N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)ciclopropanossulfonamida,

[00182] (62) N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)etanossulfonamida,

[00183] (63) N-(1-{[6-(terc-butilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)-2-metilpropanamida,

[00184] (64) N-(1-{[6-(terc-butilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)-2,2-difluoroacetamida,

[00185] (65) etil (1-{[6-(terc-butilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato,

[00186] (66) [6-(terc-butilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il][4-(piridin-2-ilamino)piperidin-1-il]metanona,

[00187] (67) etil (1-{[6-{[(1R)-1-ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato,

[00188] (68) [6-(terc-butilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il][4-(1,3-tiazol-2-ilamino)piperidin-1-il]metanona,

[00189] (69) [6-(terc-butilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il][4-(pirimidin-2-ilamino)piperidin-1-il]metanona,

[00190] (70) metil [1-({6-[(2-metilbutan-2-il)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]carbamato,

[00191] (71) (4-hidroxipiperidin-1-il)[6-(pentan-3-ilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]metanona,

[00192] (72) propil (1-{[6-(terc-butilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato,

[00193] (73) propil (1-{[6-{[(1R)-1-ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)carbamato,

[00194] (74) propil (1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato,

[00195] (75) propil (1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato,

[00196] (76) propil (1-{[6-{[(2S)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato,

[00197] (77) metil [1-({6-[(2,2-dimetilpropil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]carbamato,

[00198] (78) 2-metoxietil (1-{[6-{[(1R)-1-ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)carbamato,

[00199] (79) 2-metoxietil (1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)carbamato,

[00200] (80) 2-metoxietil (1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)carbamato,

[00201] (81) 2-metoxietil (1-{[6-{[(2S)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)carbamato,

[00202] (82) N-(1-{[6-{[(1R)-1-ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)-2-metoxiacetamida,

[00203] (83) N-(1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)-2- metoxiacetamida,

[00204] (84) metil [1-({6-[{[1-(metoximetil)ciclopropil]metil}(metil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol- 7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]carbamato,

[00205] (85) 2,2-difluoroetil (1-{[6-{[(1R)-1-ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)carbamato,

[00206] (86) 2,2-difluoroetil (1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)carbamato,

[00207] (87) 2,2-difluoroetil (1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)carbamato,

[00208] (88) 2,2-difluoroetil (1-{[6-{[(2S)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)carbamato,

[00209] (89) terc-butil (1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)carbamato,

[00210] (90) 2-metoxietil (1-{[6-(terc-butilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato,

[00211] (91) 2-(dimetilamino)etil (1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin- 4-il)carbamato,

[00212] (92) 2,2,2-trifluoroetil (1-{[6-{[(1R)-1-ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)carbamato,

[00213] (93) 2,2,2-trifluoroetil (1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin- 4-il)carbamato,

[00214] (94) 2-metóxi-N-(1-{[6-(pentan-3-ilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)acetamida,

[00215] (95) N-(1-{[6-(2-etilbutóxi)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida,

[00216] (96) metil (1-{[6-(pentan-3-ilóxi)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato,

[00217] (97) metil (1-{[6-(pentan-3-ilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato,

[00218] (98) N-[1-({6-[(2-etilbutil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]ciclopropanocarboxamida,

[00219] (99) N-(1-{[6-(pentan-3-ilóxi)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida,

[00220] (100) metil [1-({6-[metil(pentan-3-il)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]carbamato,

[00221] (101) metil (1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il](metil)amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato,

[00222] (102) N-(1-{[6-(2-etilbutóxi)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)propanamida,

[00223] (103) N-(1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il](metil)amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)propanamida,

[00224] (104) N-[1-({6-[metil(pentan-3-il)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]propanamida,

[00225] (105) [6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]{4-[(3-fluoropiridin-2-il)amino]piperidin-1- il}metanona,

[00226] (106) N-[1-({6-[(2-metóxi-2-metilpropil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4- il]propanamida,

[00227] (107) (4-hidroxipiperidin-1-il){6-[metil(pentan-3-il)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}metanona,

[00228] (108) N-(1-{[6-{[(2R)-3-metilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)propanamida,

[00229] (109) N-(1-{[6-{[(2R)-3-metilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida,

[00230] (110) N-(1-{[6-{[(2S)-3-metilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida,

[00231] (111) N-(1-{[6-(pentan-3-ilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida,

[00232] (112) metil [1-({6-[(2S)-butan-2-ilamino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]carbamato,

[00233] (113) metil [1-({6-[(2R)-butan-2-ilamino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]carbamato,

[00234] (114) N-[1-({6-[(1-metilciclopropil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]propanamida,

[00235] (115) [6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]{4-[(5-fluoropiridin-2-il)amino]piperidin-1- il}metanona,

[00236] (116) 2-metil-N-[1-({6-[(2-metilbutan-2-il)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4- il]propanamida,

[00237] (117) N-[1-({6-[(2S)-butan-2-ilamino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]propanamida,

[00238] (118) metil [1-({6-[terc-butil(metil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]carbamato,

[00239] (119) ciclopropil (1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)carbamato,

[00240] (120) ciclopropil (1-{[6-(terc-butilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato,

[00241] (121) 2,2-difluoro-N-(1-{[6-{[(2R)-3-metilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)acetamida,

[00242] (122) 3-[1-({6-[(2,2-dimetilpropil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]-1,1-dimetilureia,

[00243] (123) 3-(1-{[6-{[(1R)-1-ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)-1,1-dimetilureia,

[00244] (124) propan-2-il [1-({6-[(3-metiloxetan-3-il)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4- il]carbamato,

[00245] (125) metil [1-({6-[(diciclopropilmetil)amino]-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]carbamato,

[00246] (126) metil (1-{[6-fenoxi-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato,

[00247] (127) terc-butil 4-{[6-({4-[(metoxicarbonil)amino]piperidin-1-il}carbonil)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]amino}piperidina-1-carboxilato,

[00248] (128) metil (1-{[6-(piperidin-4-ilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato,

[00249] (129) metil [1-({6-[(1-cianociclopropil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]carbamato,

[00250] (130) metil (1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-5-metóxi-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)carbamato,

[00251] (131) metil (1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-5-metóxi-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin- 4-il)carbamato,

[00252] (132) metil [1-({6-[(2S)-butan-2-ilamino]-5-metóxi-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4- il]carbamato,

[00253] (133) metil (1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-5-etóxi-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)carbamato,

[00254] (134) metil (1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-5-etóxi-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)carbamato,

[00255] (135) metil (1-{[2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)-6-(piridin-3-ilóxi)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato,ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, ou um solvato dos mesmos.

[00256] (VII) O composto de pirazolotiazol descrito em (I) que é qualquer um dos seguintes (1) a (58):(1) N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)ciclopropanocarboxamida,(2) N-(1-{[6-{[(2S)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2- (pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)ciclopropanocarboxamida,(3) N-(1-{[6-{[(1S,2S)-2- (difluorometóxi)ciclopentil](metil)amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7- il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida, (4) N-(1-{[6-{[(2S)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-5-metil-2- (pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)ciclopropanocarboxamida, (5) N-[1-({6-[({1- [(difluorometóxi)metil]ciclopropil}metil)amino]-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4- il]ciclopropanocarboxamida, (6) N-[1-({6-[({1-[(difluorometóxi)metil]ciclobutil}metil)amino]- 2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4- il]ciclopropanocarboxamida, (7) N-[1-({6-[({1- [(difluorometóxi)metil]ciclopentil}metil)amino]-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4- il]ciclopropanocarboxamida, (8) N-[1-({6-[({4-[(difluorometóxi)metil]tetra-hidro-2H-piran-4- il}metil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4- il}carbonil)piperidin-4-il]ciclopropanocarboxamida, (9) N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-5-metil-2- (pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)ciclopropanocarboxamida, (10) N-(1-{[6-{[(1S,2S)-2-(difluorometóxi)ciclopentil]amino}- 2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)ciclopropanocarboxamida, (11) N-[1-({6-[(2,2-dimetilpropil)amino]-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4- il]ciclopropanocarboxamida, (12) N-(1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2- (pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)ciclopropanocarboxamida, (13) N-(1-{[6-{[(2S)-1-(difluorometóxi)propan-2-il]amino}-2- (pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)ciclopropanocarboxamida, (14) metil (1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2- (pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)carbamato, (15) etil (1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato, (16) N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)benzamida, (17) N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil](metil)amino}-2- (pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)ciclopropanocarboxamida, (18) propan-2-il (1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2- (pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)carbamato, (19) N-(1-{[6-(ciclopropilmetóxi)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol- 7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida, (20) N-[1-({6-[(3,3-dimetilbutan-2-il)óxi]-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4- il]ciclopropanocarboxamida, (21) N-(1-{[6-(ciclobutilóxi)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7- il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida, (22) N-[1-({6-[(1-hidróxi-2-metilpropan-2-il)amino]-2- (pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4- il]ciclopropanocarboxamida, (23) [6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il][4-(1,3-tiazol-2-ilamino)piperidin-1- il]metanona, (24) N-(1-{[6-{[(2S)-1-hidróxi-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2- (pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)ciclopropanocarboxamida, (25) metil (1-{[6-(terc-butilamino)-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato, (26) propan-2-il (1-{[6-(terc-butilamino)-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato, (27) metil [1-({6-[(1-hidróxi-2-metilpropan-2-il)amino]-2- (pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4- il]carbamato, (28) [6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il](4-hidroxipiperidin-1-il)metanona, (29) metil (1-{[6-{[(2S)-1-hidróxi-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}- 2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)carbamato, (30) metil [1-({6-[(3,3-dimetilbutan-2-il)óxi]-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]carbamato, (31) metil (1-{[6-(ciclobutilóxi)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7- il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato, (32) N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol- 7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)ciclopropanossulfonamida, (33) N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)etanossulfonamida, (34) etil (1-{[6-(terc-butilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol- 7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato, (35) [6-(terc-butilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7- il)pirimidin-4-il][4-(piridin-2-ilamino)piperidin-1-il]metanona, (36) propil (1-{[6-(terc-butilamino)-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato, (37) N-(1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2- (pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)-2- metoxiacetamida, (38) 2,2-difluoroetil (1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2- (pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)carbamato, (39) 2,2-difluoroetil (1-{[6-{[(2S)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}- 2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)carbamato, (40) terc-butil (1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2- (pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)carbamato, (41) 2-metoxietil (1-{[6-(terc-butilamino)-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato, (42) 2-(dimetilamino)etil (1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2- il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin- 4-il)carbamato, (43) 2,2,2-trifluoroetil (1-{[6-{[(1R)-1-ciclopropiletil]amino}-2- (pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)carbamato, (44) 2,2,2-trifluoroetil (1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2- il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin- 4-il)carbamato, (45) metil (1-{[6-(pentan-3-ilóxi)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol- 7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato, (46) N-[1-({6-[(2-etilbutil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol- 7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]ciclopropanocarboxamida, (47) N-(1-{[6-(pentan-3-ilóxi)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7- il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida, (48) metil [1-({6-[(2S)-butan-2-ilamino]-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]carbamato, (49) metil [1-({6-[(2R)-butan-2-ilamino]-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]carbamato, (50) N-[1-({6-[(1-metilciclopropil)amino]-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]propanamida, (51) metil [1-({6-[terc-butil(metil)amino]-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]carbamato, (52) ciclopropil (1-{[6-(terc-butilamino)-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato, (53) propan-2-il [1-({6-[(3-metiloxetan-3-il)amino]-2- (pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4- il]carbamato, (54) metil [1-({6-[(1-cianociclopropil)amino]-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]carbamato, (55) metil [1-({6-[(2S)-butan-2-ilamino]-5-metóxi-2- (pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4- il]carbamato, (56) metil (1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-5-etóxi-2- (pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)carbamato, (57) metil (1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-5-etóxi- 2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)carbamato, e (58) metil (1-{[2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)-6-(piridin-3- ilóxi)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, ou um solvato dos mesmos.

[00257] (VIII) O composto de pirazolotiazol descrito em (I) que é qualquer um dos seguintes (1) a (8): (1) N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)ciclopropanocarboxamida, (2) N-(1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2- (pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)ciclopropanocarboxamida, (3) metil (1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato, (4) etil (1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato, (5) N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil](metil)amino}-2- (pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)ciclopropanocarboxamida, (6) propan-2-il (1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2- (pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)carbamato, (7) metil [1-({6-[(2S)-butan-2-ilamino]-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]carbamato, e (8) metil [1-({6-[(2R)-butan-2-ilamino]-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]carbamato, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, ou um solvato dos mesmos.

[00258] (IX) Uma composição farmacêutica compreendendo o composto de pirazolotiazol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um solvato do mesmo de acordo com qualquer um dentre (I) a (VIII) como um ingrediente ativo.

[00259] (X) Um inibidor de JAK1 compreendendo o composto de pirazolotiazol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um solvato do mesmo de acordo com qualquer um dentre (I) a (VIII) como um ingrediente ativo.

[00260] (XI) Um agente terapêutico para uma doença inflamatória, compreendendo o composto de pirazolotiazol ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo ou um solvato do mesmo de acordo com qualquer um dentre (I) a (VIII) como um ingrediente ativo.

[00261] (XII) O agente terapêutico de acordo com (XI) em que a doença inflamatória é dermatite atópica, eczema, asma brônquica, pneumonia eosinofílica, doença pulmonar obstrutiva crônica, rinite alérgica, sinusite eosinofílica, pólipo nasal, espondilite ancilosante ou esofagite eosinofílica.

[00262] (XIII) O agente terapêutico para uma doença autoimune, compreendendo o composto de pirazolotiazol ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo ou um solvato do mesmo de acordo com qualquer um dentre (I) a (VIII) como um ingrediente ativo.

[00263] (XIV) O agente terapêutico de acordo com (XIII) em que a doença autoimune é artrite reumatoide, artrite psoriática, artrite juvenil, doença de Castleman, lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de Sjogren, doença intestinal inflamatória, psoríase, escleroderma, olho seco, arterite de Takayasu, arterite de células gigantes, poliangiite microscópica, granulomatose com poliangiite, granulomatose eosinofílica com poliangiite ou neuromielite ótica.

[00264] (XV) Um agente terapêutico para uma doença proliferativa, compreendendo o composto de pirazolotiazol ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo ou um solvato do mesmo de acordo com qualquer um dentre (I) a (VIII) como um ingrediente ativo.

[00265] (XVI) O agente terapêutico de acordo com (XV) em que a doença proliferativa é cânceres sólidos, cânceres de sangue, tumor maligno linfático, doenças mieloproliferativas, mieloma múltiplo, fibrose pulmonar ou eosinofilia.

[00266] (XVII) Um agente terapêutico para nefropatia diabética, alopecia em áreas, rejeição ao transplante de medula óssea ou rejeição ao transplante de órgão, compreendendo o composto de pirazolotiazol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um solvato do mesmo de acordo com qualquer um dentre (I) a (VIII) como um ingrediente ativo.

[00267] Os termos quando aqui usados são definidos abaixo.

[00268] O termo "halogênio" representa átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo. Especialmente, o átomo de flúor é preferível.

[00269] O termo "alquila" inclui, por exemplo, uma alquila de cadeia linear ou ramificada tendo 1 a 10 átomos de carbono, preferivelmente 1 a 8 átomos de carbono, mais preferivelmente 1 a 6 átomos de carbono. Especificamente, o termo pode incluir, por exemplo, metila, eti- la, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, sec-pentila, 1-etilpropila, 1,2-dimetilpropila, terc-pentila, 2-metilbutila, isopentila, neopentila, n-hexila, sec-hexila, 1-etilbutila, iso-hexila, neo- hexila, 1,1-dimetilbutila, texila, 2-etilbutila, 1,2,2-trimetilpropila, 2,2- dimetilbutila, heptila, isoeptila, octila e isooctila.

[00270] Exemplos da porção alquila em "(difluoroalcóxi)alquila", "al- coxialquila", "dialquilamino", "dialquilaminoalquila", "alquilcarbonila", "monoaloalquila", "dialoalquila", "trialoalquila" podem incluir os mesmos como descrito acima para "alquila".

[00271] O termo "monoaloalquila" refere-se a um grupo em que uma "alquila" como definida acima é substituída com um "halogênio" como definido acima. Especificamente, o termo pode incluir, por exemplo, monofluorometila, monoclorometila e monofluoroetila.

[00272] O termo "dialoalquila" refere-se a um grupo em que uma "alquila" como definida acima é substituída com dois "halogênios" como definido acima. Especificamente, o termo pode incluir, por exemplo, difluorometila, difluoroetila e 1,2-difluoropropila.

[00273] O termo "trialoalquila" refere-se a um grupo em que uma "alquila" como definida acima é substituída com três "halogênios" como definido acima. Especificamente, o termo pode incluir, por exemplo, trifluorometila, triclorometila e trifluoroetila.

[00274] O termo "alcóxi" pode incluir, por exemplo, um alcóxi de cadeia linear ou ramificada tendo 1 a 8 átomos de carbono, preferivelmente 1 a 6 átomos de carbono. Especificamente, o termo pode incluir metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, terc-butóxi, n-pentilóxi, n-hexilóxi, n-heptilóxi e n-octilóxi.

[00275] Exemplos da porção alcóxi em "(difluoroalcóxi)alquila", "al- coxialquila" podem incluir os mesmos como aqueles descritos acima para o "alcóxi".

[00276] O termo "cicloalquila" pode incluir, por exemplo, grupo hi- drocarboneto saturado mono a tri-cíclico tendo 3 a 10 átomos de carbono. Cicloalquila monocíclica tendo 3 a 6 átomos de carbono é preferível. Especificamente, o termo pode incluir ciclopropila, ciclobutila, ci- clopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, biciclo[2.1.0]pentila, bici-clo[2.2.1]heptila, e biciclo[2.2.2]octila.

[00277] Para a "cicloalquila" representada por L1, cicloalquila mono- cíclica tendo 3 a 6 átomos de carbono é preferida, e ciclopropila é mais preferível.

[00278] Para a porção "cicloalquila" em "cicloalquilamino", ciclopro- pila é preferível.

[00279] O termo "arila" refere-se a, por exemplo, um grupo hidro- carboneto aromático mono- a tricíclico tendo 6 a 14 átomos de carbono. Especificamente, o termo pode incluir fenila, 1-naftila, 2-naftila, 1- antrila, 2-antrila, 9-antrila, 1-fenantrila, 2-fenantrila, 3-fenantrila, 4- fenantrila e 10-fenantrila. Especialmente, fenila é preferível.

[00280] O termo "heteroarila" pode incluir, por exemplo, um grupo heterocíclico aromático mono a bicíclico de 5 a 10 membros tendo 1 a 4 heteroátomos selecionados a partir do grupo consistindo em átomo de nitrogênio, átomo de enxofre e átomo de oxigênio dentro do anel. Especificamente, o termo pode incluir furila (por exemplo, 2-furila e 3- furila), tienila (por exemplo, 2-tienila e 3-tienila), pirrolila (por exemplo, 2-pirrolila e 3-pirrolila), imidazolila (por exemplo, 2-imidazolila e 4- imidazolila), pirazolila (por exemplo, 3-pirazolila e 4-pirazolila), triazolila (por exemplo, 1,2,4-triazol-3-ila, 1,2,4-triazol-5-ila e 1,2,3-triazol-4-ila), tetrazolila (por exemplo, 5-tetrazolila), oxazolila (por exemplo, 2- oxazolila, 4-oxazolila e 5-oxazolila), isoxazolila (por exemplo, 3- isoxazolila, 4-isoxazolila e 5-isoxazolila), oxadiazolila (por exemplo, 1,3,4-oxadiazol-2-ila), tiazolila (por exemplo, 2-tiazolila, 4-tiazolila e 5- tiazolila), tiadiazolila, isotiazolila (por exemplo, 3-isotiazolila, 4- isotiazolila e 5-isotiazolila), piridila (por exemplo, 2-piridila, 3-piridila e 4-piridila), piridazinila (por exemplo, 3-piridazinila e 4-piridazinila), piri- midinila (por exemplo, 2-pirimidinila, 4-pirimidinila e 5-pirimidinila), pi- razinila (por exemplo, 2-pirazinila), benzimidazolila (por exemplo, 2- benzimidazolila, 4-benzimidazolila, 5-benzimidazolila, 6-benzimidazolila e 7-benzimidazolila), indazolila (por exemplo, 3- indazolila, 4-indazolila, 5-indazolila, 6-indazolila e 7-indazolila) e iso- quinolila (por exemplo, 1-isoquinolila, 3-isoquinolila, 4-isoquinolila, 5- isoquinolila, 6-isoquinolila, 7-isoquinolila e 8-isoquinolila). Preferivelmente, a heteroarila pode ser furila (por exemplo, 2-furila e 3-furila), imidazolila (por exemplo, 2-imidazolila e 4-imidazolila), tiazolila (por exemplo, 2-tiazolila, 4-tiazolila e 5-tiazolila), piridila (por exemplo, 2- piridila, 3-piridila e 4-piridila), piridazinila (por exemplo, 3-piridazinila e 4-piridazinila), pirimidinila (por exemplo, 2-pirimidinila, 4-pirimidinila e 5-pirimidinila) ou pirazinila (por exemplo, 2-pirazinila).

[00281] Para a "heteroarila" representada por R3, 3-piridila é preferível.

[00282] Para a "heteroarila" representada por R8, isoxazolila (por exemplo, 3-isoxazolila, 4-isoxazolila e 5-isoxazolila), tiazolila (por exemplo, 2-tiazolila, 4-tiazolila e 5-tiazolila), pirimidinila (por exemplo, 2-pirimidinila, 4-pirimidinila, 5-pirimidinila e 6-pirimidinila) e piridila (2- piridila, 3-piridila e 4-piridila) são preferíveis, e 3-isoxazolila, 5- isoxazolila, 2-tiazolila, 2-pirimidinila e 2-piridila são mais preferíveis.

[00283] Para a "heteroarila" representada por L1, tienila (por exemplo, 2-tienila e 3-tienila) e piridila (por exemplo, 2-piridila, 3-piridila e 4- piridila) são mais preferíveis.

[00284] O termo "grupo heterocíclico saturado" pode incluir, por exemplo, um grupo heterocíclico saturado de 3 a 8 membros tendo 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir do grupo consistindo em átomo de nitrogênio, átomo de enxofre e átomo de oxigênio dentro do anel. Especificamente, o termo pode incluir oxetanila (por exemplo, 2- oxetanila e 3-oxetanila), azetidinila (por exemplo, 2-azetidinila e 3- azetidinila), tetra-hidropiranila (por exemplo, 2-tetra-hidropiranila, 3- tetra-hidropiranila e 4-tetra-hidropiranila), pirrolidinila (por exemplo, 1- pirrolidinila, 2-pirrolidinila e 3-pirrolidinila), piperidinila (por exemplo, 2- piperidinila, 3-piperidinila e 4-piperidinila), piperazinila (por exemplo, 2- piperazinila e 3-piperazinila), morfolinila (por exemplo, 2-morfolinila e 3-morfolinila), tiomorfolinila (por exemplo, 2-tiomorfolinila e 3- tiomorfolinila) e tetra-hidrofurila (2-tetra-hidrofurila e 3-tetra-hidrofurila). Mais preferivelmente, o termo pode incluir piperidinila (por exemplo, 2- piperidinila, 3-piperidinila e 4-piperidinila), tetra-hidrofurila (2-tetra- hidrofurila e 3-tetra-hidrofurila) e tetra-hidropiranila (2-tetra-hidropiranila, 3-tetra-hidropiranila, e 4-tetra-hidropiranila).

Modo para Realizar a Invenção

[00285] O composto da invenção pode ser produzido de acordo com, por exemplo, os seguintes procedimentos e exemplos como descrito abaixo, ou métodos conhecidos na técnica, usando um composto ou um intermediário, que está disponível ou pode ser preparado facilmente. No caso onde um material de partida tem um grupo funcional que pode afetar a reação no processo para a produção do composto da invenção, o material de partida deve ser protegido com um grupo protetor apropriado de acordo com um método conhecido antecipadamente. O grupo protetor pode ser removido por um método conhecido após a reação.Esquema 1

[00286] em que, Z, R1 e R2 são como definido acima. R11 é alquila, R21 é hidrogênio ou alquila, R22 é alquila e X é um grupo de saída tal como halogênio.

Etapa 1

[00287] A etapa é uma N-aminação do composto 1 (que pode ser sintetizado usando um método como descrito em, por exemplo, Heterocycles, 2008, 75, 2005-2012.) usando um agente de N-aminação 2 para produzir um sal de N-aminotiazólio 3.

[00288] O agente de N-aminação a ser usado depende do solvente empregado na reação, e exemplos incluem, porém, não são limitados a O-(mesitilenossulfonil)hidroxiamina.

[00289] O agente de N-aminação pode ser usado em uma quantidade de 1 a 5 mol equivalente do composto 1.

[00290] O solvente a ser usado na reação não está limitado desde que não participe na reação, e os exemplos podem incluir, por exemplo, éteres tais como tetra-hidrofurano (a seguir referido como "THF"), dietil éter, 1,4-dioxano e dimetoxietano (a seguir referido como "DME"), nitrilas tais como acetonitrila e propionitrila, cetonas tal como acetona, hidrocarbonetos tais como benzeno e tolueno, hidrocarbonetos halo- genados tais como clorofórmio, diclorometano e 1,2-dicloroetano, e solventes misturados dos mesmos.

[00291] A temperatura de reação pode ser -78°C a 100°C, preferivelmente -78°C a 50°C.

[00292] O tempo de reação pode depender da temperatura de reação, e tipicamente, isto é, 10 minutos a 24 horas.

Etapa 2

[00293] A etapa é a reação do sal de N-aminotiazólio 3 com o composto de ortoéster 4 em um solvente apropriado para obter o composto 5.

[00294] O solvente a ser usado na reação não está limitado desde que não participe na reação, e exemplos do solvente podem incluir, éteres tais como THF, dietil éter, 1,4-dioxano e DME, nitrilas tais como acetonitrila e propionitrila, cetonas tal como acetona, hidrocarbonetos tais como benzeno e tolueno, hidrocarbonetos halogenados tais como clorofórmio, diclorometano e 1,2-dicloroetano, e solventes misturados dos mesmos. Alternativamente, o composto de ortoéster 4 por si próprio pode ser usado como o solvente na reação.

[00295] A temperatura de reação pode ser 0°C a 200°C, preferivelmente 0°C a 150°C.

[00296] O tempo de reação pode depender da temperatura de reação, e tipicamente, isto é, 10 minutos a 24 horas.

[00297] É preferido que o composto de ortoéster 4 possa ser usado em uma quantidade de 1 a 50 mol equivalente do sal de N- aminotiazólio 3.

Etapa 3

[00298] A etapa é a conversão da nitrila para uma amidina, que pode ser conduzida de acordo com o procedimento como descrito em, por exemplo, Slee et al., J. Med. Chem. 2008, 51, 1719-1729. Isto é, o composto 5 é agitado na presença de uma base tal como um alcóxido de metal de álcali em um solvente apropriado para obter o imidato, e o imidato obtido é reagido com amônia ou um sal de amônio para produzir o composto de amidina 6.

[00299] Exemplos da base usada na reação pode incluir alcóxidos tais como metóxido de sódio e etóxido de sódio.

[00300] É preferido que o alcóxido possa ser usado em uma quantidade de 1 a 5 mol equivalente do composto 5.

[00301] O solvente a ser usado na reação não está limitado desde que não participe na reação, e, tipicamente, um álcool tais como metanol e etanol pode ser usado.

[00302] Na preparação do imidato, a temperatura de reação pode ser 0°C a 150°C, preferivelmente 0°C a 100°C.

[00303] Na preparação do imidato, o tempo de reação pode depender da temperatura de reação, e tipicamente, isto é, 30 minutos a 24 horas.

[00304] Na preparação do composto de amidina 6, exemplos do sal de amônio usado na reação pode incluir cloreto de amônio e acetato de amônio.

[00305] O sal de amônio ou amônia pode ser usado em uma quantidade de 1 a 10 mol equivalente do imidato.

[00306] O solvente a ser usado na reação não está limitado desde que não participe na reação, e, tipicamente, um álcool tais como metanol e etanol pode ser usado.

[00307] A temperatura de reação pode ser -78°C a 150°C, preferivelmente 0°C a 150°C.

[00308] O tempo de reação pode depender da temperatura de reação, e tipicamente, isto é, 30 minutos a 24 horas.

[00309] O sal de amônio pode ser adicionado diretamente à mistura reacional em que o imidato foi preparado.

Etapa 4

[00310] A etapa é a reação do composto de amidina 6 com um composto de ácido oxaloacético 7 ou um sal do mesmo na presença de uma base tal como hidróxido de potássio em um solvente apropriado para obter o composto de pirimidina 8. A etapa pode ser conduzida de acordo com o procedimento como descrito em, por exemplo, WO 2009/138712.

[00311] Exemplos da base usada na reação podem incluir bases inorgânicas tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de lítio, hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio e carbonato de césio e alcóxidos tais como metóxido de sódio, etóxido de sódio e terc-butóxido de potássio.

[00312] A base pode ser usada em uma quantidade de 1 a 50 mol equivalente do composto de amidina 6.

[00313] O solvente a ser usado na reação não está limitado desde que não participe na reação, e exemplos podem incluir, por exemplo, éteres tais como THF, 1,4-dioxano e DME, alcoóis tais como metanol e etanol, cetonas tal como acetona, água, e solventes misturados dos mesmos.

[00314] Nesta reação, a temperatura de reação pode ser 0°C a 200°C, preferivelmente 0°C a 150°C.

[00315] Nesta reação, o tempo de reação pode depender da temperatura de reação, e tipicamente, isto é, 30 minutos a 24 horas.

Etapa 5

[00316] A etapa é o processo para obter o composto 9 por haloge- nação do composto de pirimidina 8 na presença de um agente de ha- logenação em um solvente apropriado a 0°C a 180°C, seguido por es- terificação do haleto ácido obtido.

[00317] Na reação de halogenação, exemplos do agente de halo- genação podem incluir oxicloreto de fósforo, oxibrometo de fósforo e pentacloreto de fósforo. Estes agentes de halogenação podem ser usados sozinhos ou em combinação dos mesmos na reação.

[00318] Na reação de halogenação, uma base é opcionalmente usada. Exemplos da base usada podem incluir dietilanilina, piridina, 2,6-lutidina, N,N-di-isopropiletilamina (a seguir referida como "DIPEA") e trietilamina (a seguir referida como "TEA").

[00319] O agente de halogenação e uma base podem ser usados em uma quantidade de 1 a 100 mol equivalente do composto de piri- midina 8.

[00320] O solvente a ser usado na reação não está limitado desde que não participe na reação, e exemplos podem incluir, éteres tais como THF, dietil éter, 1,4-dioxano e DME, amidas tais como N,N- dimetilformamida (a seguir referida como "DMF"), N,N- dimetilacetamida, N-metilpirrolidona (a seguir referida como "NMP"), nitrilas tais como acetonitrila e propionitrila, cetonas tal como acetona, hidrocarbonetos tais como benzeno e tolueno, hidrocarbonetos halo- genados tais como clorofórmio, diclorometano e 1,2-dicloroetano, sul- fóxidos tal como dimetil sulfóxido (a seguir referido como "DMSO"), e solventes misturados dos mesmos.

[00321] A temperatura de reação pode ser 0°C a 200°C, preferivelmente 0°C a 150°C.

[00322] O tempo de reação pode depender da temperatura de reação, e tipicamente, isto é, 10 minutos a 48 horas.

[00323] A reação de esterificação pode ser conduzida de acordo com um método comum. Exemplos do álcool (R22-OH) usado na reação pode incluir metanol e etanol.

[00324] Na reação de esterificação, uma base é opcionalmente usada. Exemplos da base usada podem incluir bases orgânicas tais como dietilanilina, piridina, 2,6-lutidina, DIPEA e TEA e bases inorgânicas tal como hidrogenocarbonato de sódio.

[00325] O álcool e uma base podem ser usados em uma quantidade de 1 a 100 mol equivalente do haleto ácido.

[00326] Na reação de esterificação, o solvente a ser usado na reação não está limitado desde que não participe na reação, e exemplos incluem éteres tais como THF, dietil éter, 1,4-dioxano e DME, amidas tais como DMF e N,N-dimetilacetamida, nitrilas tais como acetonitrila e propionitrila, cetonas tal como acetona, hidrocarbonetos tais como benzeno e tolueno, hidrocarbonetos halogenados tais como clorofórmio, diclorometano e 1,2-dicloroetano, sulfóxidos tal como DMSO, e solventes misturados dos mesmos. Da mesma forma, o álcool a ser reagido pode ser usado como o solvente.

[00327] A temperatura de reação pode ser -78°C a 200°C, preferivelmente 0°C a 50°C.

[00328] O tempo de reação pode depender da temperatura de reação, e tipicamente, isto é, 10 minutos a 48 horas.

Etapa 6

[00329] A etapa é a reação do composto 9 com o composto 10 (composto alcoólico R3OH ou composto de amina NHR4R5) em um solvente apropriado para obter o composto 11.

[00330] Na reação, o composto 10 pode ser usado em uma quantidade de 1 a 10 mol equivalente do composto 9.

[00331] A reação pode ser conduzida na presença de um ácido ou uma base, quando necessário. Exemplos do ácido usado podem incluir, ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico e ácido sulfúrico. Exemplos da base usada podem incluir bases orgânicas tais como TEA, DIPEA, N,N-dimetilanilina, piridina, DMAP e 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno, bases inorgânicas tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de lítio, hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio e carbonato de césio, alcóxidos tais como metóxido de sódio, etóxido de sódio e terc- butóxido de potássio, e hidretos de metal de álcali tais como hidreto de sódio e hidreto de potássio.

[00332] O solvente a ser usado na reação não está limitado desde que não participe na reação, e exemplos incluem éteres tais como THF, dietil éter, 1,4-dioxano e DME, nitrilas tais como acetonitrila e propionitrila, cetonas tal como acetona, hidrocarbonetos halogenados tais como clorofórmio, diclorometano e 1,2-dicloroetano, hidrocarbone- tos tais como tolueno, benzeno e ciclo-hexano, alcoóis tais como metanol, etanol, isopropilálcool e butanol, amidas tais como DMF, N,N- dimetilacetamida, e NMP, sulfóxidos tal como DMSO, e solventes misturados dos mesmos.

[00333] Nesta reação, a temperatura de reação pode ser 0°C a 200°C, preferivelmente 0°C a 150°C. Se necessário, a reação pode ser conduzida usando micro-ondas ou em uma condição fechada.

[00334] O tempo de reação pode depender do tipo de materiais de partida e uma base e da temperatura de reação, e tipicamente, isto é, 30 minutos a 48 horas.

Etapa 7

[00335] A etapa é a reação de hidrólise do composto de ester 11 na presença de um ácido ou base apropriado em um solvente apropriado para obter o ácido carboxílico 12.

[00336] Na reação, exemplos do ácido usado podem incluir ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico e ácido sulfúrico e ácidos orgânicos tais como ácido trifluoroacético (a seguir referido como "TFA"), ácido metanossulfônico e ácido toluenossulfônico. Exemplos da base podem incluir bases inorgânicas tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e hidróxido de lítio.

[00337] Na reação, o ácido ou base pode ser usado em uma quantidade de 1 a 10 mol equivalente do composto de éster 11.

[00338] O solvente a ser usado na reação não está limitado desde que não participe na reação, e exemplos incluem água, alcoóis tais como metanol, etanol e isopropanol, éteres tais como THF, dietil éter, 1,4-dioxano e DME, nitrilas tais como acetonitrila e propionitrila, ceto- nas tal como acetona, e solventes misturados dos mesmos.

[00339] Nesta reação, a temperatura de reação pode ser -78°C a 200°C, preferivelmente 0°C a 100°C.

[00340] O tempo de reação pode depender da temperatura de reação, e tipicamente, isto é, 30 minutos a 48 horas.

Etapa 8

[00341] A etapa é a reação de condensação do ácido carboxílico 12 e do composto 13 em um solvente apropriado para obter o composto [I]. O composto [I] pode ser preparado reagindo-se o ácido carboxílico 12 ou seu derivado reativo com o composto 13.

[00342] Exemplos dos derivados reativos do ácido carboxílico 12 podem incluir, aqueles geralmente usados na reação de formação de condensação de amida tais como haletos ácidos (por exemplo, cloreto ácido e brometo ácido), anidridos misturados, imidazolidas e amidas reativas.

[00343] Ao usar o ácido carboxílico 12, um agente de condensação tal como 1,1'-carbonildiimidazol, 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (a seguir referida como "WSCD (Car- bodiimida Solúvel em Água)"), N,N'-diciclo-hexilcarbodiimida (a seguir referida como "DCC"), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)- 1,1,3,3-tetrametilurônio (a seguir referido como "HATU"), hexafluoro- fosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio (a seguir referido como "HBTU"), cianofosfonato de dietila, difenilfosforil azida, io- deto de 2-cloro-1-metilpiridínio, hexafluorofosfato de 1H-benzotriazol- 1-iloxitripirrolizinofosfônio ou hexafluorofosfato de benzotriazol-1- iloxitris(dimetilamino)fosfônio) pode ser usado.

[00344] Na reação, o agente de condensação pode ser usado em uma quantidade de 1 a 3 mol equivalente do ácido carboxílico 12.

[00345] A reação pode ser conduzida na presença de uma base, quando necessário. Exemplos da base usada podem incluir, por exemplo, bases orgânicas tais como TEA, DIPEA, N,N-dimetilanilina, piridina, DMAP e 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno.

[00346] Um aditivo tal como 1-hidroxibenzotriazol (a seguir referido como "HOBt") e N-hidroxissuccinimida pode ser adicionado à reação.

[00347] O solvente a ser usado na reação não está limitado desde que não participe na reação, e exemplos incluem éteres tais como THF, dietil éter, 1,4-dioxano e DME, amidas tais como DMF e N,N- dimetilacetamida, nitrilas tais como acetonitrila e propionitrila, cetonas tal como acetona, hidrocarbonetos tais como benzeno e tolueno, hi- drocarbonetos halogenados tais como clorofórmio e diclorometano, e solventes misturados dos mesmos.

[00348] A temperatura de reação pode ser -78°C a 200°C, preferivelmente -20°C a 50°C.

[00349] O tempo de reação pode depender do tipo de materiais de partida e agentes de condensação e da temperatura de reação, e tipicamente, isto é, 10 minutos a 24 horas.

[00350] O composto [I] da mesma forma pode ser preparado de acordo com o seguinte Esquema 2.Esquema 2

[00351] em que, Z, R1 e R2 são como definidos acima. X é halogênio.

Etapa 9

[00352] A etapa é a reação de halogenação da porção hidróxido do composto 8 com um agente de halogenação, tal como oxicloreto de fósforo em um solvente apropriado, para obter o haleto ácido 14. A etapa pode ser conduzida como descrito na Etapa 5

Etapa 10

[00353] A etapa é uma reação do haleto ácido 14 com o composto de amina 13 em um solvente apropriado para obter o composto de amida 15.

[00354] Na reação, o composto 13 pode ser usado em uma quantidade de 1 a 3 mol equivalente do composto 14.

[00355] A reação pode ser conduzida na presença de uma base, quando necessário. Exemplos da base usada podem incluir bases orgânicas tais como TEA, DIPEA, N,N-dimetilanilina, piridina, DMAP e 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno, e bases inorgânicas tais como hi- drogenocarbonato de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio e carbonato de césio.

[00356] O solvente a ser usado na reação não está limitado desde que não participe na reação, e exemplos incluem éteres tais como THF, dietil éter, 1,4-dioxano e DME, nitrilas tais como acetonitrila e propionitrila, cetonas tal como acetona, hidrocarbonetos halogenados tais como clorofórmio, diclorometano e 1,2-dicloroetano, hidrocarbone- tos tais como tolueno, benzeno e ciclo-hexano, amidas tais como DMF e N,N-dimetilacetamida, sulfóxidos tal como DMSO, e solventes misturados dos mesmos.

[00357] Nesta reação, a temperatura de reação pode ser -50°C a 100°C, preferivelmente 0°C a 50°C.

[00358] O tempo de reação pode depender do tipo de materiais de partida e bases e da temperatura de reação, e tipicamente, isto é, 5 minutos a 48 horas.

Etapa 11

[00359] A etapa é uma reação do composto 15 com o composto 10 (um composto de álcool R3OH ou um composto de amina R4R5NH) em um solvente apropriado para obter o composto [I]. A etapa pode ser conduzida como descrito na Etapa 6 acima.

[00360] O composto de pirazolotiazol da invenção pode ser usado como um medicamento como é, e da mesma forma pode ser modificado e usado em uma forma de um sal farmaceuticamente aceitável, um solvato ou um solvato de sal usando um método bem conhecido. Exemplos do sal farmaceuticamente aceitável podem incluir, por exemplo, um sal com um ácido mineral tal como cloridrato, bromidrato, sulfato e fosfato, e um sal com um sal orgânico tais como acetato, ci-trato, tartarato, maleato, sucinato, fumarato, p-toluenossulfonato, ben- zenossulfonato e metanossulfonato.

[00361] O solvato inclui um solvato com um solvente orgânico e um hidrato. Exemplos do solvato farmaceuticamente aceitável podem incluir, por exemplo, alcoolato (por exemplo, etanolato) e hidrato. O hidrato pode incluir por exemplo, mono-hidrato e di-hidrato. O solvato é formado por coordenação com qualquer tipo e número de solventes. O sal farmaceuticamente aceitável pode formar um solvato.

[00362] Por exemplo, um sal de cloridrato do composto pode ser obtido por dissolução do composto de pirazolotiazol da invenção em uma solução de cloreto de hidrogênio em álcool, uma solução de cloreto de hidrogênio em acetato de etila, uma solução de cloreto de hidrogênio em 1,4-dioxano ou uma solução de cloreto de hidrogênio em dietil éter.

[00363] Alguns dos compostos da presente invenção podem ter um carbono assimétrico, e os respectivos estereoisômeros e suas misturas estão todos incluídos na presente invenção. Os estereoisômeros podem ser preparados, por exemplo, por meio da resolução ótica a partir do seu racemato de acordo com um método conhecido usando um ácido oticamente ativo (por exemplo, ácido tartárico, ácido diben- zoiltartárico, ácido mandélico e ácido 10-canforsulfônico, etc.), ou usando-se um composto oticamente ativo previamente preparado como material de partida. Além disso, os estereoisômeros podem ser preparados por resolução ótica usando uma coluna quiral ou por sínte- se assimétrica. Da mesma forma, alguns dos compostos da presente invenção podem formar tautômeros, e os respectivos tautômeros e misturas dos mesmos são da mesma forma incluídos na invenção.

[00364] O composto da invenção tem atividade inibidora de JAK1 como mostrado nos seguintes exemplos teste. Além disso, o composto da invenção da mesma forma tem efeitos anti-inflamatórios, imu- nossupressores e antiproliferativos etc., com base em sua atividade inibidora de JAK1.

[00365] Consequentemente, o composto da invenção pode ser usado como um agente preventivo ou terapêutico, por exemplo, para as doenças associadas com JAK1 e da mesma forma as doenças para as quais o efeito do composto é esperado em vista de seus efeitos an- ti-inflamatórios, imunossupressores e antiproliferativos etc.

[00366] Exemplos de doenças específicas para as quais o composto da invenção pode ser aplicado incluem doença autoimune (por exemplo, artrite reumatoide, artrite psoriática, artrite juvenil, doença de Castleman, lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de Sjogren, esclerose múltipla, doença intestinal inflamatória, doença de Behçet, mias- tenia grave, diabetes melito tipo 1, nefropatia por imunoglobulina, doenças da tireoide autoimunes, psoríase, escleroderma, nefrite por lúpus, olho seco, vasculite (por exemplo, arterite de Takayasu, arterite de células gigantes, poliangiite microscópica, granulomatose com poli- angiite e granulomatose eosinofílica com poliangiite), dermatomiosite e polimiosite e neuromielite ótica), doenças inflamatórias (por exemplo, dermatite atópica, dermatite de contato, eczema, prurido, alergias alimentares, asma brônquica, pneumonia eosinofílica, doença pulmonar obstrutiva crônica, rinite alérgica, sinusite crônica, sinusite eosinofílica, pólipo nasal, conjuntivite alérgica, osteoartrite, espondilite ancilosante, doença de Kawasaki, doença de Buerger, poliarterite nodosa e vasculi- te de IgA), doenças proliferativas (por exemplo, cânceres sólidos, cân- ceres de sangue, tumor maligno linfático, doenças mieloproliferativas, mieloma múltiplo, fibrose pulmonar e eosinofilia), perda auditiva súbita, nefropatia diabética, alopecia em áreas, rejeição ao transplante de medula óssea ou rejeição ao transplante de órgão.

[00367] O composto da invenção pode ser administrado como um medicamento aos mamíferos, incluindo ser humano, como ele é ou como uma composição farmacêutica contendo a mesma em uma quantidade de, por exemplo, 0,001% a 99,5%, preferivelmente 0,1% a 90%, em combinação com um ou mais veículo(s) não tóxico(s) e inati- vo(s) farmaceuticamente aceitável(is).

[00368] Como o veículo, um ou mais selecionados a partir de dilu- entes sólidos, semissólidos, ou líquidos, cargas e outros auxiliares para formulação farmacêutica podem ser usados. A composição farmacêutica de acordo com a invenção pode ser administrada em uma forma de dosagem unitária. A composição farmacêutica pode ser administrada por administração intersticial, oral, intravenosa, tópica (por exemplo, transdérmica, instilação, intraperitoneal ou intratorácica) ou transretal. A composição deve ser administrada em uma forma de dosagem adequada para estes métodos de administração.

[00369] A dose do composto deve ser ajustada levando em conta as condições do paciente, tal como a idade, peso corporal, e a doença a ser tratada e o estágio da doença, a rotina de administração, o composto a ser administrado, o tipo de sal no caso em que o composto é um sal, etc. No caso da administração oral a um adulto, uma dose diária típica do composto da invenção ou o seu sal farmaceuticamente aceitável pode ser de 0,01 mg a 5 g e, preferivelmente 1 mg a 500 mg. Em alguns casos, uma dose mais baixa pode ser suficiente, ou inversamente, uma dose mais elevada pode ser necessária. Em geral, a dose é administrada uma vez por dia ou várias vezes por dia como porções divididas ou, no caso de administração intravenosa, o medi- camento pode ser uma injeção em bolo ou administrado continuamente dentro de 24 horas.

[00370] Um ou mais átomos de hidrogênio, carbono e/ou outros na composição da invenção podem ser substituídos com o respectivo isótopo de hidrogênio, carbono e/ou outros átomos. Exemplos de tais isótopos incluem aqueles dentre hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, enxofre, flúor, iodo e cloro, tais como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 123I e 36Cl. Um composto substituído com tal isótopo pode ser útil como um medicamento e todas estas formas radiorrotuladas do composto estão incluídas na invenção.

EXEMPLOS

[00371] A invenção é descrita em mais detalhes com referência aos seguintes Exemplos, Exemplos Teste e Exemplos de Formulação, que não são pretendidos para limitar o escopo da presente invenção.

[00372] As abreviações usadas nos Exemplos são como segue. DMF: dimetilformamida DMSO: dimetil sulfóxido DIPEA: N,N-di-isopropiletilamina TEA: trietilamina THF: tetra-hidrofurano TFA: ácido trifluoroacético NMP: N-metilpirrolidona HATU: hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3- tetrametilurônio CDCl3: deuteroclorofórmio DMSO-d6: sulfóxido de hexadeuteroddimetila MS: espectrometria de massa LCMS: cromatografia líquida de alta pressão/espectrometria de massa ESI: ionização por eletrovaporização M: concentração molar

[00373] MS foi determinada usando LCMS. O método por ESI foi usado como o método de ionização. As medidas da espectrometria de massa são mostradas como m/z.

[00374] A condição de medida para LCMS é como segue. Analisador: sistema ACQUITY UPLC MS/PDA (Waters) Espectrômetro de massa: detector Waters 3100 MS Detector de disposição de fotodiodo: detector ACQUITY PDA (Comprimento de ondas de detecção por UV: 210 a 400 nm) Coluna: Acquity BEH C18, 1,7 μm, 2,1 x 50 mm Taxa de fluxo: 0,5 mL/min Temperatura de coluna: 40°C Solvente; Solução A: 0,1% de ácido fórmico/H2O (v/v; o mesmo a seguir) Solução B: 0,1% de ácido fórmico/acetonitrila

[00375] A experiência com micro-ondas foi feita usando Biotage Initiator 60TM, que é capaz de obter uma temperatura a partir de 40 a 250°C e uma pressão até (20 bar).Exemplo de Referência 1: Pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-carbonitrila Etapa 1 Preparação de 2-(tiazol-2-il)acetonitrila

[00376] A uma solução de cianoacetato de terc-butila (28 g) em DMF (100 mL) foi adicionado hidreto de sódio a 60% (7,9 g) em porções sob resfriamento com gelo, e a mistura resultante foi agitada durante 10 min. À mistura foi adicionado 2-bromotiazol (25 g), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 15 min, em seguida a 120°C durante 2 h. À mistura reacional foi adicionado solução aquosa a 1 M de ácido clorídrico, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, secada em sulfato de magnésio anidroso e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi lavado com hexano, o sólido resultante foi suspenso em tolueno (200 mL), à suspensão foi adicionado monoidrato de ácido pa- ra-toluenossulfônico (2,0 g), e a mistura foi agitada a 105 °C durante 2 h. A solução de reação foi diluída com acetato de etila, e a separação líquida foi realizada por uma adição de solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada. A camada aquosa também foi extraída com acetato de etila, e a camada orgânica combinada foi secada em sulfato de magnésio anidroso e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para produzir o composto do título (7,0 g).MS (m/z): 125 [M+H]+Etapa 2 Preparação de pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-carbonitrila

[00377] A uma solução de 2-(tiazol-2-il)acetonitrila obtido na Etapa 1 (5 g) em diclorometano (50 mL) foi adicionado uma solução de O- (mesitilsulfonil)hidroxiamina (que pode ser preparada de acordo com o método descrito em, por exemplo, Organic Process Research & Development, 2009, 13, 263-267) em diclorometano (20 mL) sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. Sob resfriamento com gelo, à mistura reacional foi adicionado dietil éter, e o sólido precipitado foi coletado em um filtro. O sólido resultante foi suspenso em ortoformiato de trietila (35 mL), e a mistura foi agitada a 120 °C durante 1 h. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por croma- tografia de coluna em sílica-gel para produzir o composto do título (2,5 g).

[00378] MS (m/z): 150 [M+H]+ Exemplo de Referência 2: Ácido 6-hidróxi-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol- 7-il)pirimidina-4-carboxílico

[00379] A uma solução de pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-carbonitrila obtida no Exemplo de Referência 1 (6 g) em metanol (150 mL) foi adicionado uma solução de metóxido de sódio a 28 % em metanol (24,6 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 h. Em seguida, cloreto de amônio (12,9 g) foi adicionado a isto, e a mistura foi agitada a 90°C durante 1 h. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, ao resíduo resultante foi adicionado uma solução de oxalacetato de dietila de sódio (33,8 g) em solução de hidróxido de sódio aquosa a 5 M (200 mL), e a mistura foi agitada a 100 °C durante a noite. À mistura reacional foi adicionado ácido clorídrico conc. para tornar a solução ácida, e o sólido precipitado foi coletado em um filtro. O sólido resultante foi dissolvido em solução de hidróxido de potássio aquosa a 5 M, e foi lavado com clorofórmio. À camada aquosa foi adicionado ácido clorídrico conc. para tornar a solução ácida, e o sólido precipitado foi coletado em um filtro e secado para obter o composto do título (10 g).

[00380] MS (m/z): 263 [M+H]+ Exemplo de Referência 3: Metil 6-cloro-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7- il)pirimidin-4-carboxilato

[00381] Ácido 6-hidróxi-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidina-4- carboxílico obtido no Exemplo de Referência 2 (1,4 g) foi suspenso em oxicloreto de fósforo (20 mL), à suspensão foi adicionado dietilanilina (1,6 g), e a mistura foi agitada a 130 °C durante 2 h. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, à mistura reacional foi adicionado metanol (100 mL) sob resfriamento com gelo, e a mistura resultante foi agitada durante 10 min. A solução de reação foi diluída com clorofórmio, separada por adição de água, e a camada aquosa também foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica combinada foi secada em sulfato de magnésio anidroso e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para produzir o composto do título (910 mg).

[00382] MS (m/z): 297 [M+H]+ Exemplo de Referência 4: Ácido 6-hidróxi-5-metil-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidina-4-carboxílico

[00383] A uma solução de pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-carbonitrila obtida no Exemplo de Referência 1 (300 mg) em metanol (6 mL) foi adicionado uma solução de metóxido de sódio a 28% em metanol (0,41 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. Em seguida, cloreto de amônio (215 mg) foi adicionado a isto, e a mistura foi agitada a 70°C durante 2 h. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo resultante foi dissolvido em solução de hidróxido de sódio aquosa a 5 M (1,2 mL) e água (7 mL), dietil éster de ácido metiloxalacético (611 mg) foi adicionado à solução, e a mistura foi agitada a 90°C durante 45 min. À mistura reacional foi adicionado ácido clorídrico conc. para tornar a solução ácida, e o sólido precipitado foi coletado em um filtro e secado para obter o composto do título (166 mg).

[00384] MS (m/z): 277 [M+H]+ Exemplo de Referência 5: Metil 6-cloro-5-metil-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-carboxilato

[00385] De forma análoga ao método no Exemplo de Referência 3, o composto do título foi sintetizado usando ácido 6-hidróxi-5-metil-2- (pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidina-4-carboxílico obtido no Exemplo de Referência 4 no lugar de ácido 6-hidróxi-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidina-4-carboxílico.

[00386] MS (m/z): 311 [M+H]+ Exemplo de Referência 6: Cloridrato de (2S)-1-(difluorometóxi)propan- 2-amina Etapa 1 Preparação de benzil N-[(2S)-1-(difluorometóxi)propan-2- il]carbamato

[00387] Sob atmosfera de argônio, a uma solução de benzil [(1S)-1- (hidroximetil)etil]carbamato (2 g) em acetonitrila (40 mL) foram adicionados ácido 2,2-difluoro-2-(fluorossulfonil)acético (2,6 g) e iodeto de cobre (364 mg), e a mistura foi agitada a 50 °C durante 1 h e 30 min. A solução de reação foi diluída com acetato de etila, separada por adição de solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada, e a camada aquosa também foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi secada em sulfato de magnésio anidroso e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromato- grafia de coluna em sílica-gel para produzir o composto do título (1,3 g).

[00388] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,23 (3H, d), 3,75-3,90 (2H, m), 4,00 (1H, bs), 4,82 (1H, bs), 5,11 (2H, s), 6,22 (1H, t), 7,30-7,40 (5H, m) Etapa 2 Preparação de cloridrato de (2S)-1-(difluorometóxi)propan-2- amina

[00389] A uma solução de benzil N-[(2S)-1-(difluorometóxi)propan- 2-il]carbamato obtido na Etapa 1 (1,3 g) em etanol (40 mL) foi adicionado hidróxido de paládio a 20 % (em carbono ativado, 300 mg), e redução catalítica de média pressão foi conduzida. A mistura reacional foi filtrada para remover o paládio, em seguida solução de cloreto de hidrogênio a 4 M-acetato de etila (2 mL) foi adicionada ao líquido mãe, e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o composto do título (668 mg).

[00390] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,19 (3H, d), 3,40-3,50 (1H, m), 3,86(1H, dd), 3,97 (1H, dd), 6,77 (1H, t), 8,06 (3H, bs) Exemplo de Referência 7: Cloridrato de (1S,2S)-2-(difluorometóxi)ciclopentanamina Etapa 1 Preparação de benzil N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclopentil]carbamato

[00391] A uma solução de (1S,2S)-2-benziloxiciclopentanamina (5,0 g) em etanol (40 mL) foi adicionado hidróxido de paládio a 20 % (em carbono ativado, 1,0 g), e redução catalítica de média pressão foi conduzida. Paládio foi filtrado, e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida. Ao resíduo resultante foram adicionados água (100 mL) e carbonato de sódio (7,0 g), em seguida cloroformiato de benzila (6,7 g) foi adicionado a isto sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi extraída com clorofórmio, e a camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio anidroso e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para produzir o composto do título (5,9 g).

[00392] MS (m/z): 236 [M+H]+ Etapa 2 Preparação de benzil N-[(1S,2S)-2-(difluorometóxi)ciclopentil]carbamato

[00393] De forma análoga ao método no Exemplo de Referência 6 Etapa 1, o composto do título foi sintetizado usando benzil N-[(1S,2S)- 2-hidroxiciclopentil]carbamato obtido na Etapa 1 no lugar de benzil [(1S)-1-(hidroximetil)etil]carbamato.

[00394] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,40-1,50 (1H, m), 1,62-1,88 (3H, m),1,91-2,05 (1H, m), 2,10-2,25 (1H, m), 3,95-4,00 (1H, m), 4,40 (1H, bs), 4,72 (1H, bs), 5,10 (2H, dd), 6,33 (1H, t), 7,30-7,41 (5H, m) Etapa 3 Preparação de cloridrato de (1S,2S)-2-(difluorometóxi)ciclopentanamina

[00395] De forma análoga ao método no Exemplo de Referência 6 Etapa 2, o composto do título foi sintetizado usando benzil N-[(1S,2S)- 2-(difluorometóxi)ciclopentil]carbamato obtido na Etapa 2 no lugar de benzil N-[(2S)-1-(difluorometóxi)propan-2-il]carbamato.

[00396] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,50-1,78 (4H, m), 2,01-2,10 (2H,m), 3,48 (1H, bs), 4,55 (1H, bs), 6,78 (1H, t), 8,28 (3H, bs) Exemplo de Referência 8{1-[(Difluorometóxi)metil]ciclopropil}metanamina

[00397] A uma solução de [1-(aminometil)ciclopropil]metanol (720 mg) em diclorometano (15 mL) foi adicionado DIPEA (2,5 mL), em seguida cloroformiato de benzila (1,46 g) foi adicionado a isto sob resfri- amento com gelo, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para produzir um óleo (348 mg). A uma solução deste óleo (348 mg) em acetonitrila (10 mL) foram adicionados ácido 2,2- difluoro-2-(fluorossulfonil)acético (395 mg) e iodeto de cobre (56 mg), e a mistura foi agitada a 50°C durante 1 h. A solução de reação foi separada por adição de solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada, e a camada aquosa também foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio anidroso e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para produzir um óleo (129 mg). A uma solução do óleo (129 mg) em metanol (8,0 mL) foi adicionado hidróxido de paládio a 20 % (em carbono ativado, 43 mg), e redução catalítica de média pressão foi conduzida. A solução de reação foi filtrada para remover o paládio, e o líquido mãe foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o composto do título (68 mg).

[00398] 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,51-0,52 (4H, m), 2,69 (2H, s), 3,79(2H, s), 6,25 (1H, t) Exemplo de Referência 9: {1-[(Difluorometóxi)metil] ciclobu-til}metanamina

[00399] De forma análoga ao método no Exemplo de Referência 8, o composto do título foi sintetizado usando [1- (aminometil)ciclobutil]metanol (que é preparado de acordo com o método descrito em, por exemplo, Journal of Medicinal Chemistry, 1972, 15, 1003-1006) no lugar de [1-(aminometil)ciclopropil]metanol.

[00400] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,78-1,91 (6H, m), 2,78 (2H, s), 3,86(2H, s), 6,23 (1H, t) Exemplo de Referência 10: {1-[(Difluorometó-xi)metil]ciclopentil} meta- namina

[00401] De forma análoga ao método no Exemplo de Referência 8, o composto do título foi sintetizado usando [1- (aminometil)ciclopentil]metanol (que é preparado de acordo com o método descrito em, por exemplo, Journal of Medicinal Chemistry, 1972, 15, 1003-1006) no lugar de [1-(aminometil)ciclopropil]metanol.

[00402] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,42-1,46 (4H, m), 1,58-1,64 (4H, m),2,69 (2H, s), 3,72 (2H, s), 6,24 (1H, t) Exemplo de Referência 11: {4-[(Difluorometóxi)metil]tetra-hidro-2H- piran-4-il}metanamina

[00403] A uma solução de etil 4-{[(terc-butoxicarbonil)amino]metil}tetra-hidro-2H-piran-4-carboxilato (1,3 g) em diclorometano (10 mL) foi adicionado TFA (5,0 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 4 h. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, a uma solução do resíduo resultante em diclorometano (10 mL) foi adicionado DIPEA (3,1 mL), em seguida cloroformiato de benzila (1,1 g) foi adicionado a isto sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para produzir um óleo (1,4 g). A uma solução do óleo (1,3 g) em etanol (20 mL) foi adicionado boroidreto de sódio (382 mg) sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2,5 dias. Em seguida, boroidreto de sódio (382 mg) foi adicionado a isto, a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 4 h, em seguida a 50°C durante 3 h, e também em temperatura ambiente durante a noite. À solução de reação foi adicionado água sob resfriamento com água gelada, e a solução foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio anidroso e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para produzir um óleo (484 mg). A uma solução do óleo (484 mg) em acetonitrila (10 mL) foram adicionados ácido 2,2-difluoro-2- (fluorossulfonil)acético (463 mg) e iodeto de cobre (66 mg), e a mistura foi agitada a 50°C durante 1 h. À solução de reação foi adicionado solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio anidroso e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para produzir um óleo (209 mg). A uma solução do óleo (200 mg) em metanol (8,0 mL) foi adicionado hidróxido de paládio a 20 % (em carbono ativado, 80 mg), e redução catalítica de média pressão foi conduzida. A mistura reacional foi filtrada para remover o paládio, e o líquido mãe foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o composto do título (108 mg).

[00404] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,50-1,53 (4H, m), 2,76 (2H, s), 3,643,71 (4H, m), 3,84 (2H, s), 6,24 (1H, t) Exemplo de Referência 12: cloridrato de (2R)-N,3,3-Trimetilbutan-2- amina

[00405] A uma solução de (2R)-3,3-dimetilbutan-2-amina (5,0 g) em diclorometano (100ml) foi adicionado TEA (15 ml), cloroformiato de benzila (9,3 g) foi adicionado gota a gota a isto sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada durante a noite. A mistura reacional foi diluída com clorofórmio, a solução foi separada por adição de solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada, a camada aquosa também foi extraída com clorofórmio, e a camada orgânica combinada foi lavada com solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada, secada em sulfato de sódio anidroso e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para produzir o produto cru (4,0 g). A uma solução do produto cru obti- do (4,0 g) em DMF (15 ml) foi adicionado iodometano (4,8 g), e hidreto de sódio a 60% (748 mg) foi adicionado a isto sob resfriamento com gelo. Depois que a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h, água gelada foi adicionada a isto, e a solução de reação foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada, secada em sulfato de magnésio anidroso e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para produzir o produto cru (4,2 g). A uma solução do produto cru obtido (4,2 g) em etanol (20 mL) foi adicionado hidróxido de paládio a 20 % (em carbono ativado, 1,0 g), e redução catalítica de média pressão foi conduzida. A mistura reacional foi filtrada para remover o paládio, solução de cloreto de hidrogênio-etanol a 2 M (9,0 ml) foi adicionada ao líquido mãe, e o solvente foi concentrado sob a pressão reduzida para produzir o composto do título (2,0 g).

[00406] MS (m/z): 116 [M-Cl]+ Exemplo de Referência 13: Cloridrato de 1-[1-(metoximetil)ciclopropil]- N-metilmetanamina Etapa 1 Preparação de benzil {[1-(hidroximetil)ciclopropil] me- til}carbamato

[00407] A uma solução de [1-(aminometil)ciclopropil]metanol (1,5 g) (que foi preparada análogo ao método descrito em, por exemplo, Journal of Medicinal Chemistry, 1972, 15, 1003-1006) em diclorometano (30 mL) foi adicionado DIPEA (3,7 g), cloroformiato de benzila (3,5 g) foi adicionado a isto sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para produzir o composto do título (3,0 g).

[00408] 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,46 (4H, s), 2,78 (1H, t), 3,20 (2H, d), 3,40 (2H, d), 5,12 (2H, s), 5,23 (1H, s), 7,35-7,37 (5H, m) Etapa 2 Preparação de benzil {[1-(metoximetil)ciclopropil] me- til}metilcarbamato

[00409] A uma solução de benzil {[1-(hidroximetil)ciclopropil]metil}carbamato obtido na Etapa 1 (350 mg) em DMF (3,0 mL) foram adicionados iodometano (1,0 g) e óxido de prata (1,7 g), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Sob resfriamento com gelo, à mistura reacional foi adicionado solução de cloreto de amônio aquosa saturada, e a mistura foi extraída com dietil éter. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidroso e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para produzir o composto do título (189 mg).

[00410] 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,46-0,60 (4H, m), 2,99 (3H, s), 3,15 3,36 (7H, m), 5,13 (2H, s), 7,28-7,39 (5H, m) Etapa 3 Preparação de cloridrato de 1-[1-(metoximetil)ciclopropil]-N- metilmetanamina

[00411] A uma solução de benzil {[1-(metoximetil)ciclopropil]metil}metilcarbamato obtido na Etapa 2 (165 mg) em etanol (6,0 mL) foi adicionado hidróxido de paládio (em carbono ativado, 80 mg), e redução catalítica de média pressão foi conduzida. A mistura reacional foi filtrada para remover o paládio, solução de cloreto de hidrogênio-etanol a 2 M (27 μL) foi adicionada ao líquido mãe, e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o composto do título (95 mg).

[00412] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,53 (2H, t), 0,66 (2H, t), 2,51 (3H,s), 2,88 (2H, s), 3,26 (3H, s), 3,27 (2H, s), 8,52 (2H, br) Exemplo de Referência 14: Metil (1-{[6-cloro-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato Etapa 1 Preparação de metil piperidin-4-ilcarbamato

[00413] A uma solução de 1-benzilpiperidin-4-amina (5,0 g) em di- clorometano (100 mL) foi adicionado TEA (9,2 mL), cloroformiato de metila (2,6 g) foi adicionado gota a gota a isto sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada durante 1 h. A solução de reação foi diluída com clorofórmio, separada por adição de água, e a camada aquosa também foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica combinada foi secada em sulfato de magnésio anidroso, e em seguida, concentrada sob pressão reduzida para produzir um óleo (3,4 g). A uma solução do óleo resultante (3,4 g) em etanol (50 mL) foi adicionado hidróxido de paládio a 20 % (em carbono ativado, 1 g), e redução catalítica de média pressão foi conduzida. A mistura reacional foi filtrada para remover o paládio, e o líquido mãe foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o composto do título (1,9 g).

[00414] MS (m/z): 159 [M+H]+ Etapa 2 Preparação de metil (1-{[6-cloro-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7- il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato

[00415] Ácido 6-Hidróxi-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidina-4- carboxílico obtido no Exemplo de Referência 2 (700 mg) foi suspenso em oxicloreto de fósforo (5,0 mL), dietilanilina (0,4 g) foi adicionada à suspensão, e a mistura foi agitada a 110°C durante 2 h. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e dissolvida em dicloro- metano (40 mL) sob resfriamento com gelo. À resultante solução foram adicionados DIPEA (2,3 mL) e metil piperidin-4-ilcarbamato obtido na Etapa 1 (443 mg), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min. A solução de reação foi diluída com clorofórmio, separada por adição de solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada, e a camada aquosa também foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica combinada foi secada em sulfato de magnésio anidroso e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para produzir o composto do título (570 mg).

[00416] MS (m/z): 421, 423 [M+H]+ Exemplo de Referência 15: N-(1-{[6-Cloro-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol- 7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida

[00417] De forma análoga ao método no Exemplo de Referência 14 Etapa 2, o composto do título foi sintetizado usando N-(piperidin-4- il)ciclopropanocarboxamida (que foi preparado análogo ao método descrito em, por exemplo, Journal of Medicinal Chemistry, 2010, 53, 6386-6397) no lugar de metil piperidin-4-ilcarbamato.

[00418] MS (m/z): 431, 433 [M+H]+ Exemplo de Referência 16: N-(1-{[6-Cloro-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol- 7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)-2-metilpropanamida

[00419] De forma análoga ao método no Exemplo de Referência 14 Etapa 2, o composto do título foi sintetizado usando 2-metil-N-(4- piperidil)propanamida (que foi preparado análogo ao método descrito em, por exemplo, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2012, 22, 3157-3162) no lugar de metil piperidin-4-ilcarbamato.

[00420] MS (m/z): 433, 435 [M+H]+ Exemplo de Referência 17: terc-Butil (1-{[6-cloro-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato

[00421] De forma análoga ao método no Exemplo de Referência 14 Etapa 2, o composto do título foi sintetizado usando terc-butil N-(4- piperidil)carbamato no lugar de metil piperidin-4-ilcarbamato.

[00422] MS (m/z): 463, 465 [M+H]+ Exemplo de Referência 18: [6-Cloro-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il][4-(piridin-2-ilamino)piperidin-1-il]metanona

[00423] Sob atmosfera de argônio, a uma solução de 1- benzilpiperidin-4-amina (980 mg) e 2-fluoropiridina (500 mg) em THF (3,0 mL) foi adicionado bis(trimetilsilil)amida de lítio a 1 M (solução de THF, 10,3 mL) a -78°C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h, em seguida a 70°C durante a noite. A mistura reacional foi diluída com clorofórmio, separada por adição de solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada, e a camada aquosa também foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica combinada foi secada em sulfato de magnésio anidroso e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para produzir um óleo (155 mg). A uma solução do óleo resultante (150 mg) em etanol (10 mL) foram adicionados hidróxido de paládio a 20% (em carbono ativado, 50 mg) e TFA (1 gota), e redução catalítica de média pressão foi conduzida a 40°C. A mistura reacional foi filtrada para remover o paládio, e o líquido mãe foi concentrado sob pressão reduzida para produzir um sólido (110 mg). Ácido 6-hidróxi-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidina-4-carboxílico obtido no Exemplo de Referência 2 (150 mg) foi suspenso em oxicloreto de fósforo (1,1 mL), dieti- lanilina (85 mg) foi adicionada à suspensão, e a mistura foi agitada a 110°C durante 2 h. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi dissolvido em diclorometano (10 mL) sob resfriamento com gelo, DIPEA (0,5 mL) e o sólido acima (101 mg) foram adicionados à solução, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min. A solução de reação foi diluída com clorofórmio, separada por adição de solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada, e a camada aquosa também foi extraída com clorofórmio. As camadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de magnésio anidroso e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para produzir o composto do título (36 mg).

[00424] MS (m/z): 400, 402 [M+H]+ Exemplo de Referência 19: [6-Cloro-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il][4-(1,3-tiazol-2-ilamino)piperidin-1-il]metanona

[00425] Sob atmosfera de argônio, a uma solução de terc-butil N- tiazol-2-ilcarbamato (1,9 g) e terc-butil 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato (1,8 g) em THF (20 mL) foi adicionado dietil azodicarboxilato (solução de tolueno a 2,2 M, 5,1 mL) sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h. O solvente foi destilado, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para produzir um sólido 1 (2,2 g). A uma solução do sólido obtido 1 (2,2 g) em diclorometano (5 mL) foi adicionado TFA (5 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h e 30 min. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para produzir um sólido 2 (796 mg). Ácido 6-hidróxi-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidina-4-carboxílico obtido no Exemplo de Referência 2 (100 mg) foi suspenso em oxicloreto de fósforo (1,1 mL), dieti- lanilina (57 mg) foi adicionada à suspensão, e a mistura foi agitada a 110°C durante 2 h. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, o concentrado foi dissolvido em diclorometano (10 mL) sob resfriamento com gelo, DIPEA (0,33 mL) e o sólido 2 (136 mg) foram adicionados à solução, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min. A solução de reação foi diluída com clorofórmio, separada por adição de solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada, e a camada aquosa também foi extraída com clorofórmio. As camadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de magnésio anidroso e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para produzir o composto do título (70 mg).

[00426] MS (m/z): 446, 448 [M+H]+ Exemplo de Referência 20: [6-Cloro-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il][4-(pirimidin-2-ilamino)piperidin-1-il]metanona

[00427] A uma solução de terc-butil 4-(pirimidin-2- ilamino)piperidina-1-carboxilato (251 mg) em diclorometano (3,0 mL) foi adicionado TFA (1,0 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para produzir um sólido (248 mg). Ácido 6-hidróxi-2- (pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidina-4-carboxílico obtido no Exemplo de Referência 2 (100 mg) foi suspenso em oxicloreto de fósforo (1,1 mL), dietilanilina (57 mg) foi adicionada à suspensão, e a mistura foi agitada a 110°C durante 1 h. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo resultante foi dissolvido em diclorome- tano (10 mL) sob resfriamento com gelo, DIPEA (0,33 mL) e o sólido (134 mg) foram adicionados à solução, e a mistura foi agitada em tem-peratura ambiente durante 30 min. A solução de reação foi diluída com clorofórmio, separada por adição de solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada, e a camada aquosa também foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica combinada foi secada em sulfato de magnésio anidroso e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para produzir o composto do título (104 mg).

[00428] MS (m/z): 441, 443 [M+H]+ Exemplo de Referência 21: Ciclopropil (1-{[6-cloro-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato Etapa 1 Preparação de benzil 4-(ciclopropanocarbonilamino)piperidina- 1-carboxilato

[00429] A uma solução de ácido 1-benziloxicarbonilpiperidin-4- carboxílico (400 mg) em tolueno (3 mL) foram adicionados TEA (0,85 mL) e difenilfosforil azida (627 mg), e a mistura foi agitada a 90°C durante 3h. Em seguida, ciclopropanol (132 mg) (que foi preparado análogo ao método descrito em, por exemplo, US 2012/0010183) foi adicionado a isto, e a mistura foi agitada a 80°C durante a noite. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila, separada por adição de solu ção de bicarbonato de sódio aquosa saturada, e a camada aquosa também foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi secada em sulfato de magnésio anidroso e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para produzir o composto do título (190 mg).

[00430] MS (m/z): 319 [M+H]+ Etapa 2 Preparação de ciclopropil piperidin-4-ilcarbamato

[00431] A uma solução de benzil 4-(ciclopropanocarbonilamino)piperidina-1-carboxilato obtido na Etapa 1 (190 mg) em etanol (10 mL) foi adicionado hidróxido de paládio a 20% (em carbono ativado, 50 mg), e redução catalítica de média pressão foi conduzida. A solução de reação foi filtrada para remover o paládio, e o líquido mãe foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o composto do título (110 mg).

[00432] MS (m/z): 185 [M+H]+ Etapa 3 Preparação de ciclopropil (1-{[6-cloro-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato

[00433] De forma análoga ao método no Exemplo de Referência 14 Etapa 2, o composto do título foi sintetizado usando ciclopropil piperi- din-4-ilcarbamato obtido no Exemplo de Referência 21 Etapa 2 no lugar de metil piperidin-4-ilcarbamato.

[00434] MS (m/z): 447, 449 [M+H]+ Exemplo de Referência 22: Propan-2-il (1-{[6-cloro-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato

[00435] De forma análoga ao método no Exemplo de Referência 14 Etapa 2, o composto do título foi sintetizado usando propan-2-il piperi- din-4-ilcarbamato (que foi preparado análogo ao método descrito em, por exemplo, US 5082847) no lugar de metil piperidin-4-ilcarbamato.

[00436] MS (m/z): 449, 451 [M+H]+ Exemplo de Referência 23: Propil (1-{[6-cloro-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato

[00437] De forma análoga ao método no Exemplo de Referência 14 Etapa 2, o composto do título foi sintetizado usando propil piperidin-4- ilcarbamato (que foi preparado análogo ao método descrito em, por exemplo, US 5082847) no lugar de metil piperidin-4-ilcarbamato.

[00438] MS (m/z): 449, 451 [M+H]+ Exemplo de Referência 24: 2-Metoxietil (1-{[6-cloro-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato Etapa 1 Preparação de 2-metoxietil piperidin-4-ilcarbamato

[00439] A uma solução de ácido 1-benziloxicarbonilpiperidin-4- carboxílico (300 mg) em tolueno (2 mL) foram adicionados TEA (556 μL), difenilfosforil azida (320 μL) e 2-metoxietanol (2 mL), e a mistura foi agitada a 100°C durante 4 h. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por croma- tografia de coluna em sílica-gel para produzir um óleo (189 mg). A uma solução do óleo resultante (189 mg) em metanol (10 mL) foi adicionado paládio a 5% (em carbono ativado, 30 mg), e redução catalítica de média pressão foi conduzida. A solução de reação foi filtrada para remover o paládio, e o líquido mãe foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o composto do título (111 mg).

[00440] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,32-1,37 (2H, m), 1,94-1,97 (2H, m),2,60-2,74 (2H, t), 3,08 (2H, d), 3,40 (3H, s), 3,57-3,59 (3H, m), 4,204,22 (2H, m), 4,75-4,77 (1H, m) Etapa 2 Preparação de 2-metoxietil (1-{[6-cloro-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato

[00441] De forma análoga ao método no Exemplo de Referência 14 Etapa 2, o composto do título foi sintetizado usando 2-metoxietil pipe- ridin-4-ilcarbamato obtido na Etapa 1 no lugar de metil piperidin-4- ilcarbamato.

[00442] MS (m/z): 465, 467 [M+H]+ Exemplo de Referência 25: 2,2-Difluoroetil (1-{[6-cloro-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato Etapa 1 Preparação de 2,2-difluoroetil piperidin-4-ilcarbamato

[00443] A uma solução de 2,2-difluoroetanol (100 mg) em dicloro- metano (1,0 mL) foram adicionados TEA (255 μL) e trifosgênio (145 mg) sob resfriamento com gelo. Depois que a mistura foi agitada durante 30 min, 4-amino-1-benzilpiperidina (497 μL) foi adicionado a isto, e a mistura também foi agitada durante 30 min. À solução de reação foi adicionado solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada, e a solução foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidroso e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para produzir um óleo (185 mg). A uma solução do óleo resultante (185 mg) em metanol (10 mL) foi adicionado paládio a 5 % (em carbono ativado, 30 mg), e redução catalítica de média pressão foi conduzida. A solução de reação foi filtrada para remover o paládio, e o líquido mãe foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o composto do título (123 mg).

[00444] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,25-1,34 (2H, m), 1,94-1,97 (2H, m),2,60-2,71 (2H, m), 3,04-3,08 (2H, m), 3,55-3,68 (1H, m), 4,20-4,35 (2H, m), 4,77 (1H, br), 5,78-6,08 (1H, m) Etapa 2 Preparação de 2,2-difluoroetil (1-{[6-cloro-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato

[00445] De forma análoga ao método no Exemplo de Referência 14 Etapa 2, o composto do título foi sintetizado usando 2,2-difluoroetil pi- peridin-4-ilcarbamato obtido na Etapa 1 no lugar de metil piperidin-4- ilcarbamato.

[00446] MS (m/z): 471, 473 [M+H]+ Exemplo de Referência 26: 2,2,2-Trifluoroetil (1-{[6-cloro-2-(pirazolo[5,1 -b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)carbamato

[00447] De forma análoga ao método no Exemplo de Referência 25, o composto do título foi sintetizado usando 2,2,2-trifluoroetanol no lugar de 2,2-difluoroetanol.

[00448] MS (m/z): 489, 491 [M+H]+ Exemplo de Referência 27: N-(1-{[6-Cloro-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol- 7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)-2-metoxiacetamida Etapa 1 Preparação de 2-metóxi-N-(4-piperidil)acetamida

[00449] A uma solução de 1-benzilpiperidin-4-amina (10 g) e TEA (15,9 mL) em diclorometano (200 mL) foi adicionado cloreto de meto- xiacetila (6,3 g) gota a gota sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada durante 3 h. À solução de reação foi adicionado solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada, e a solução foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi secada em sulfato de sódio anidroso, e concentrada sob pressão reduzida para produzir um óleo. O óleo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para produzir um óleo (13,8 g). A uma solução do óleo resultante em etanol (100 mL) foi adicionado hidróxido de paládio a 20 % (em carbono ativado, 1,0 g), e redução catalítica de média pressão foi conduzida. A mistura reacional foi filtrada para remover o paládio, e o líquido mãe foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o composto do título (8,0 g).

[00450] MS (m/z): 173 [M+H]+ Etapa 2 Preparação de N-(1-{[6-cloro-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7- il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)-2-metoxiacetamida

[00451] De forma análoga ao método no Exemplo de Referência 14 Etapa 2, o composto do título foi sintetizado usando 2-metóxi-N-(4- piperidil)acetamida obtido na Etapa 1 no lugar de metil piperidin-4- ilcarbamato.

[00452] MS (m/z): 435, 437 [M+H]+ Exemplo de Referência 28: N-(1-{[6-Cloro-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol- 7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)-2,2-difluoroacetamida Etapa 1 Preparação de 2,2-difluoro-N-(4-piperidil)acetamida

[00453] A uma solução de ácido difluoroacético (2,3 g) em dicloro- metano (100 mL) foi adicionado DMF (0,1 mL), cloreto de oxalila (2,6 g) foi adicionado gota a gota a isto sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada durante 1 h. Em seguida, 1-benzilpiperidin-4-amina (3,0 g) foi adicionado a isto, TEA (6,1 g) foi adicionado gota a gota à mistura sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. À solução de reação foi adicionado solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada, e a solução foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio anidroso e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para produzir um óleo (500 mg). A uma solução do óleo resultante em etanol (5,0 mL) foi adicionado hidróxido de paládio a 20% (em carbono ativado, 300 mg), e redução catalítica de média pressão foi conduzida. A mistura reacio- nal foi filtrada para remover o paládio, e o líquido mãe foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o composto do título (200 mg).

[00454] MS (m/z): 179 [M+H]+ Etapa 2 Preparação de N-(1-{[6-cloro-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7- il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)-2,2-difluoroacetamida

[00455] De forma análoga ao método no Exemplo de Referência 14 Etapa 2, o composto do título foi sintetizado usando 2,2-difluoro-N-(4- piperidil)acetamida obtido na Etapa 1 no lugar de metil piperidin-4- ilcarbamato.

[00456] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,55-1,65 (4H, m), 2,04-2,15 (2H, m),3,03-3,06 (1H, m), 3,28-3,30 (1H, m), 4,72-4,75 (1H, m) 5,91 (1H, t), 6,22-6,24 (1H, m) 7,09 (1H, d), 7,30 (1H, s), 7,90 (1H, d), 8,50 (1H, s) Exemplo de Referência 29: [6-cloro-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7- il)pirimidin-4-il](4-hidroxipiperidin-1-il)metanona

[00457] De forma análoga ao método no Exemplo de Referência 14 Etapa 2, o composto do título foi sintetizado usando piperidin-4-ol no lugar de metil piperidin-4-ilcarbamato.

[00458] MS (m/z): 364, 366 [M+H]+ Exemplo de Referência 30: (4-{[terc-Butil (dimetil)silil]óxi}piperidin-1- il)[6-cloro-2-(pirazolo[5,1 -b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]metanona

[00459] De forma análoga ao método no Exemplo de Referência 14 Etapa 2, o composto do título foi sintetizado usando 4-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}piperidina (que foi preparado análogo ao método descrito em, por exemplo, WO 2004/006926) no lugar de metil piperi- din-4-ilcarbamato.

[00460] 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,07 (6H, d), 0,91 (9H, s), 1,56-1,75 (2H, m), 1,79-1,91 (2H, m), 3,40-3,50 (1H, m) 3,63-3,92 (3H, m), 4,024,11 (1H, m) 7,07 (1H, d), 7,26 (1H, s), 7,88 (1H, d), 8,51 (1H, s) Exemplo de Referência 31: N-(1-{[6-Cloro-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol- 7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)propanamida

[00461] De forma análoga ao método no Exemplo de Referência 14 Etapa 2, o composto do título foi sintetizado usando N-(4- piperidil)propanamida (que foi preparado análogo ao método descrito em, por exemplo, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2003, 13, 2303-2306) no lugar de metil piperidin-4-ilcarbamato.

[00462] MS (m/z): 419, 421 [M+H]+ Exemplo de Referência 32: [6-Cloro-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7- il)pirimidin-4-il]{4-[(3-fluoropiridin-2-il)amino]piperidin-1-il}metanona Etapa 1 Preparação de N-(1-benzilpiperidin-4-il)-3-fluoropiridin-2-amina

[00463] A uma solução de 1-benzilpiperidin-4-amina (100 mg) em DMSO (2,0 mL) foram adicionados 2,3-difluoropiridina (25 μL) e DIPEA (95 μL), e a mistura foi agitada usando um reator de micro-ondas a 130°C durante 2 h. A solução de reação foi diluída com acetato de eti- la, separada por adição de água, e a camada aquosa também foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi secada em sulfato de magnésio anidroso e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para produzir o composto do título (74 mg).

[00464] MS (m/z): 286 [M+H]+ Etapa 2 Preparação de 3-fluoro-N-(piperidin-4-il)piridin-2-amina

[00465] A uma solução de N-(1-benzilpiperidin-4-il)-3-fluoropiridin-2- amina obtido na Etapa 1 (970 mg) em etanol (15 mL) foram adicionados hidróxido de paládio a 20 % (em carbono ativado, 300 mg) e uma quantidade catalítica de TFA, e redução catalítica de média pressão foi conduzida. A solução de reação foi filtrada para remover o paládio, e o líquido mãe foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o composto do título (770 mg).

[00466] MS (m/z): 196 [M+H]+ Etapa 3 Preparação de [6-cloro-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7- il)pirimidin-4-il]{4-[(3-fluoropiridin-2-il)amino]piperidin-1-il}metanona

[00467] De forma análoga ao método no Exemplo de Referência 14 Etapa 2, o composto do título foi sintetizado usando 3-fluoro-N- (piperidin-4-il)piridin-2-amina obtido na Etapa 2 no lugar de metil pipe- ridin-4-ilcarbamato.

[00468] MS (m/z): 458, 460 [M+H]+ Exemplo de Referência 33: 3-(1-{[6-Cloro-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol- 7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)-1,1 –dimetilureia Etapa 1 Preparação de 3-(1-benzilpiperidin-4-il)-1,1-dimetilureia

[00469] A uma solução de 1-benzilpiperidin-4-amina (2,0 g) em di- clorometano (50 mL) foi adicionado TEA (4,4 mL), em seguida, sob resfriamento com gelo, cloreto de N,N-dimetilcarbamoíla (1,2 mL) foi lentamente adicionado gota a gota a isto, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. À mistura reacional foi adicio- nado água, e a solução foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidroso e concentrada sob pressão reduzida para produzir o composto do título (2,7 g).

[00470] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,43 (2H, q), 1,94 (2H, d), 2,13 (2H, t),2,80 (2H, d), 2,88 (6H, s), 3,50 (2H, s), 3,67 (1H, m), 4,17 (1H, d), 7,22-7,32 (5H, m) Etapa 2 Preparação de 1,1-dimetil-3-piperidin-4-ilureia

[00471] De forma análoga ao método no Exemplo de Referência 21 Etapa 2, o composto do título foi sintetizado usando 3-(1- benzilpiperidin-4-il)-1,1-dimetilureia obtido na Etapa 1 no lugar de benzil 4-(ciclopropanocarbonilamino)piperidina-1-carboxilato.

[00472] MS (m/z): 172 [M+H]+ Etapa 3 Preparação de 3-(1-{[6-cloro-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7- il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)-1,1 -dimetilureia

[00473] De forma análoga ao método no Exemplo de Referência 14 Etapa 2, o composto do título foi sintetizado usando 1,1-dimetil-3- piperidin-4-ilureia obtido na Etapa 2 no lugar de metil piperidin-4- ilcarbamato.

[00474] MS (m/z): 434, 436 [M+H]+ Exemplo de Referência 34: [6-Cloro-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]{4-[(5-fluoropiridin-2-il)amino]piperidin-1-il}metanona Etapa 1 Preparação de N-(1-benzilpiperidin-4-il)-5-fluoropiridin-2-amina

[00475] De forma análoga ao método no Exemplo de Referência 32 Etapa 1, o composto do título foi sintetizado usando 2,5-difluoropiridina no lugar de 2,3-difluoropiridina.

[00476] MS (m/z): 286 [M+H]+ Etapa 2 Preparação de 5-fluoro-N-(piperidin-4-il)piridin-2-amina

[00477] De forma análoga ao método no Exemplo de Referência 32 Etapa 2, o composto do título foi sintetizado usando N-(1- benzilpiperidin-4-il)-5-fluoropiridin-2-amina obtido na Etapa 1 no lugar de N-(1-benzilpiperidin-4-il)-3-fluoropiridin-2-amina.

[00478] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,75 (2H, d), 2,24 (2H, d), 2,99 (2H, t),3,40 (2H, d), 3,97 (1H, s), 4,28 (2H, d), 6,36 (1H, d), 7,19 (1H, t), 7,93 (1H, d) Etapa 3 Preparação de [6-cloro-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7- il)pirimidin-4-il]{4-[(5-fluoropiridin-2-il)amino]piperidin-1-il}metanona

[00479] De forma análoga ao método no Exemplo de Referência 14 Etapa 2, o composto do título foi sintetizado usando 5-fluoro-N- (piperidin-4-il)piridin-2-amina obtido na Etapa 2 no lugar de metil pipe- ridin-4-ilcarbamato.

[00480] MS (m/z): 458, 460 [M+H]+ Exemplo de Referência 35: Metil (1-{[6-cloro-5-metóxi-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato Etapa 1 Preparação de etil 6-hidróxi-5-metóxi-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidina-4-carboxilato

[00481] A uma solução de ácido metoxiacético (1,0 g) e oxalato de dietila (1,24 g) em THF (10 mL) foram adicionados hidreto de sódio a 60% (372 mg) e etanol (1 gota), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 6 h. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida para produzir sólido. Por um lado, a uma solução de pi- razolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-carbonitrila obtida no Exemplo de Referência 1 (10 g) em metanol (300 mL) foi adicionado uma solução de metóxido de sódio a 28% em metanol (41 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. Em seguida, cloreto de amônio (21,5 g) foi adicionado a isto, e a mistura foi agitada a 80 °C durante 2 h. A so-lução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo resultante foi dissolvido em etanol (5 mL), e a solução do sólido acima em etanol (5 mL) e etóxido de sódio (576 mg) foram adicionados à solução, e a mistura foi agitada a 80°C durante a noite. À mistura reacional foi adicionado uma pequena quantidade de ácido acético, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo resultante foi diluído com acetato de etila, e o líquido foi separado por uma adição de solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada. A camada aquosa também foi extraída com acetato de etila, e a camada orgânica combinada foi secada em sulfato de magnésio anidroso e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para produzir o composto do título (119 mg).

[00482] MS (m/z): 321 [M+H]+ Etapa 2 Preparação de ácido 6-hidróxi-5-metóxi-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidina-4-carboxílico

[00483] A uma solução de etil 6-hidróxi-5-metóxi-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidina-4-carboxilato obtido na Etapa 1 (115 mg) em THF (2 mL) e água (1 mL) foi adicionado monoidrato de hidróxido de lítio (60 mg), e a mistura foi agitada a 60 °C durante 6 h. À mistura re- acional foi adicionado solução aquosa a 1 M de ácido clorídrico para neutralizar a mistura, que foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi lavado com água, coletado em um filtro, e secado por aquecimento sob pressão reduzida para produzir o composto do título (73 mg).

[00484] MS (m/z): 293 [M+H]+ Etapa 3 Preparação de metil (1-{[6-cloro-5-metóxi-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato

[00485] De forma análoga ao método no Exemplo de Referência 14 Etapa 2, o composto do título foi sintetizado usando ácido 6-hidróxi-5- metóxi-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidina-4-carboxílico obtido na Etapa 2 no lugar de ácido 6-hidróxi-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7- il)pirimidina-4-carboxílico.

[00486] MS (m/z): 451, 453 [M+H]+ Exemplo de Referência 36: Metil (1-{[6-cloro-5-etóxi-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato Etapa 1 Preparação de ácido 6-hidróxi-5-etóxi-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidina-4-carboxílico

[00487] A uma solução de acetato de 2-etoxietila (1 g) em THF (10 mL) foram adicionados oxalato de dietila (1,1 g) e hidreto de sódio a 60% (333 mg) seguido por uma adição de uma quantidade catalítica de etanol, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi suspenso em hidróxido de sódio (762 mg) e água (10 mL).

[00488] A uma solução de pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-carbonitrila obtido no Exemplo de Referência 1 (406 mg) em metanol (10 mL) foi adicionado uma solução de metóxido de sódio a 28% em metanol (1,7 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. Em seguida, cloreto de amônio (873 mg) foi adicionado a isto, e a mistura foi agitada a 80°C durante 2 h. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, ao resíduo resultante foi adicionado a suspensão acima, e a mistura foi agitada a 100°C durante 10 h. À mistura reacio- nal foi adicionado ácido clorídrico conc. para tornar a solução ácida, e o sólido precipitado foi coletado em um filtro e secado para obter o composto do título (217 mg).

[00489] MS (m/z): 307 [M+H]+ Etapa 2 Preparação de metil (1-{[6-cloro-5-etóxi-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato

[00490] De forma análoga ao método no Exemplo de Referência 14 Etapa 2, o composto do título foi sintetizado usando ácido 6-hidróxi-5- etóxi-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidina-4-carboxílico obtido na Etapa 1 no lugar de ácido 6-hidróxi-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7- il)pirimidina-4-carboxílico.

[00491] MS (m/z): 465, 467 [M+H]+ Exemplo de Referência 37: Ácido 6-{[(2S)-1-(difluorometóxi)propan-2- il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidina-4-carboxílico Etapa 1 Preparação de metil 6-{[(2S)-1-(difluorometóxi)propan-2- il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidina-4-carboxilato

[00492] A uma solução de metil 6-cloro-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol- 7-il)pirimidina-4-carboxilato obtido no Exemplo de Referência 3 (30 mg) em DMF (0,5 mL) foram adicionados cloridrato de (2S)-1- (difluorometóxi)propan-2-amina obtido no Exemplo de Referência 6 (21 mg) e DIPEA (0,1 mL), e a mistura foi agitada a 100 °C durante 3 h. A mistura reacional foi purificada por cromatografia de coluna em sílica- gel para produzir o composto do título (22 mg).

[00493] MS (m/z): 384 [M+H]+ Etapa 2 Preparação de ácido 6-{[(2S)-1-(difluorometóxi)propan-2- il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidina-4-carboxílico

[00494] A uma solução de metil 6-{[(2S)-1-(difluorometóxi)propan-2- il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-carboxilato obtido na Etapa 1 (15 mg) em THF (3 mL) e água (1 mL) foi adicionado mo- noidrato de hidróxido de lítio (5 mg), e a mistura foi agitada a 50°C durante 2 h. À mistura reacional foi adicionado solução aquosa a 1 M de ácido clorídrico para tornar a solução ácida, a camada aquosa foi extraída com um solvente misto de clorofórmio e metanol, e a camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidroso e concentrada sob pressão reduzida para produzir o composto do título (17 mg).

[00495] MS (m/z): 370 [M+H]+ Exemplo de Referência 38: Ácido 6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2- (pirazolo[5,1 -b][1,3]tiazol-7-il)pirimidina-4-carboxílico Etapa 1 Preparação de metil 6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2- (pirazolo[5,1 -b][1,3]tiazol-7-il)pirimidina-4-carboxilato

[00496] A uma solução de metil 6-cloro-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol- 7-il)pirimidina-4-carboxilato obtido no Exemplo de Referência 3 (50 mg) em DMF (2 mL) foram adicionados DIPEA (88 μL) e (1S)-1- ciclopropiletanamina (16 mg), e a mistura foi agitada a 80°C durante 3 h. A mistura reacional foi purificada por cromatografia de coluna em sílica-gel para produzir o composto do título (40 mg).

[00497] MS (m/z): 344 [M+H]+ Etapa 2 Preparação de ácido 6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2- (pirazolo[5,1 -b][1,3]tiazol-7-il)pirimidina-4-carboxílico

[00498] A uma solução de metil 6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2- (pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidina-4-carboxilato obtido na Etapa 1 (40 mg) em THF (9 mL) e água (3 mL) foi adicionado monoidrato de hidróxido de lítio (10 mg), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. À mistura reacional foi adicionado solução aquosa a 1 M de ácido clorídrico para tornar a solução ácida, THF foi destilado sob pressão reduzida, e a camada aquosa foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio anidroso e concentrada sob pressão reduzida para produzir o composto do título (36 mg).

[00499] MS (m/z): 330 [M+H]+ Exemplo de Referência 39: Ácido 6-{[(1R)-1-ciclopropiletil]amino}-2- (pirazolo[5,1 -b][1,3]tiazol-7-il)pirimidina-4-carboxílico

[00500] De forma análoga ao método no Exemplo de Referência 38 Etapas 1 e 2, o composto do título foi sintetizado usando (1R)-1- ciclopropiletanamina no lugar de (1S)-1-ciclopropiletanamina.

[00501] MS (m/z): 330 [M+H]+ Exemplo de Referência 40: Ácido 6-{[(2S)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}- 2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidina-4-carboxílico

[00502] De forma análoga ao método no Exemplo de Referência 38 Etapas 1 e 2, o composto do título foi sintetizado usando (2S)-3,3- dimetilbutan-2-amina no lugar de (1S)-1-ciclopropiletanamina.

[00503] MS (m/z): 346 [M+H]+ Exemplo de Referência 41: Ácido 6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}- 2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidina-4-carboxílico

[00504] De forma análoga ao método no Exemplo de Referência 38 Etapas 1 e 2, o composto do título foi sintetizado usando (2R)-3,3- dimetilbutan-2-amina no lugar de (1S)-1-ciclopropiletanamina.

[00505] MS (m/z): 346 [M+H]+ Exemplo de Referência 42: Ácido 6-{[(1S,2S)-2-(difluorometóxi)ciclopentil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7- il)pirimidina-4-carboxílico

[00506] De forma análoga ao método no Exemplo de Referência 38 Etapas 1 e 2, o composto do título foi sintetizado usando cloridrato de (1S,2S)-2-(difluorometóxi)ciclopentanamina obtido no Exemplo de Referência 7 no lugar de (1S)-1-ciclopropiletanamina.

[00507] MS (m/z): 396 [M+H]+ Exemplo de Referência 43: Metil 6-{[(1S)-1-ciclopropiletil](metil)amino}- 2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidina-4-carboxilato

[00508] A uma solução de metil 6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2- (pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidina-4-carboxilato obtido no Exemplo de Referência 38 Etapa 1 (820 mg) em DMF (8,0 mL) foi adicionado hidreto de sódio a 60% (115 mg) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 3 min. Em seguida, iodometano (1,4 g) foi adicionado a isto, e a mistura foi agitada durante 5 min. Além disso, um adicional de hidreto de sódio a 60% (11 mg) foi adicionado a isto, e a mistura foi agitada durante 5 min. A solução de reação foi diluída com clorofórmio, separada por adição de água, a camada aquosa também foi extraída com clorofórmio, e a camada orgânica combinada foi secada em sulfato de magnésio anidroso e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para produzir o composto do título (665 mg).

[00509] MS (m/z): 358 [M+H]+ Exemplo de Referência 44: Ácido 6-{[(1R)-1-(4-metoxifenil)etil]amino}- 2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidina-4-carboxílico

[00510] De forma análoga ao método no Exemplo de Referência 38 Etapas 1 e 2, o composto do título foi sintetizado usando (1R)-1-(4- metoxifenil)etanamina no lugar de (1S)-1-ciclopropiletanamina.

[00511] MS (m/z): 396 [M+H]+ Exemplo de Referência 45: Ácido 6-{[(1S,2S)-2- (difluorometóxi)ciclopentil](metil)amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7- il)pirimidina-4-carboxílico Etapa 1 Preparação de metil 6-{[(1S,2S)-2- (difluorometóxi)ciclopentil](metil)amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7- il)pirimidina-4-carboxilato

[00512] A uma solução de benzil [(1S,2S)-2- (difluorometóxi)ciclopentil]carbamato obtido no Exemplo de Referência 7 Etapa 2 (710 mg) em DMF (5 mL) foi adicionado hidreto de sódio a 60% (149 mg) em porções em temperatura ambiente, e a mistura resultante foi agitada durante 10 min. Em seguida, iodometano (530 mg) foi adicionado a isto, e a mistura foi agitada durante 2 h. A mistura rea- cional foi diluída com acetato de etila, separada por adição de água, e a camada aquosa também foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi secada em sulfato de magnésio anidroso e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para produzir um óleo (338 mg). A uma solução do óleo resultante (300 mg) em etanol (6 mL) foi adicionado hidróxido de paládio a 20% (em carbono ativado, 100 mg), e redução catalítica de média pressão foi conduzida. À mistura foi adicionado cloreto de hidrogênio a 4 M-acetato de etila, a solução de reação foi filtrada para remover o paládio, e o líquido mãe foi concentrado sob pressão reduzida para produzir um sólido (271 mg). A uma solução do sólido obtido (75 mg) e metil 6-cloro-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidina-4-carboxilato obtido no Exemplo de Refe rência 3 (100 mg) em DMF (2 mL) foi adicionado DIPEA (0,18 mL), e a mistura foi agitada a 100°C durante 3 h. A mistura reacional foi purificada por cromatografia de coluna em sílica-gel para produzir o composto do título (102 mg).

[00513] MS (m/z): 424 [M+H]+ Etapa 2 Preparação de ácido 6-{[(1S,2S)-2- (difluorometóxi)ciclopentil](metil)amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7- il)pirimidina-4-carboxílico

[00514] De forma análoga ao método no Exemplo de Referência 38 Etapa 2, o composto do título foi sintetizado usando metil 6-{[(1S,2S)- 2-(difluorometóxi)ciclopentil](metil)amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol- 7-il)pirimidina-4-carboxilato obtido na Etapa 1 no lugar de metil 6- {[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidina- 4-carboxilato.

[00515] MS (m/z): 410 [M+H]+ Exemplo de Referência 46: Ácido 6-{[(1S,2S)-2-metoxiciclopentil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidina-4- carboxílico Etapa 1 Preparação de metil 6-{[(1S,2S)-2-metoxiciclopentil]amino}-2- (pirazolo[5,1 -b][1,3]tiazol-7-il)pirimidina-4-carboxilato

[00516] A uma solução de terc-butil N-[(1S,2S)-2- hidroxiciclopentil]carbamato (4,0 g) em DMF (20 mL) foi adicionado hidreto de sódio a 60% (870 mg) em porções sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 10 min. Em seguida, iodometano (3,1 g) foi adicionado a isto sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila, separada por adição de água, e a camada aquosa também foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada, secada em sulfato de sódio anidroso e concentrada sob pressão reduzida.O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para produzir um sólido 1 (2,3 g). A uma solução do sólido obtido 1 em diclorometano (10 mL) foi adicionado solução de cloreto de hidrogênio a 4 M-acetato de etila (5,3 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 4 h. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida para produzir um sólido 2 (1,5 g). A uma solução do sólido obtido 2 (93 mg) e metil 6-cloro-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7- il)pirimidina-4-carboxilato obtido no Exemplo de Referência 3 (150 mg) em DMF (2,0 mL) foi adicionado DIPEA (0,26 mL), e a mistura foi agitada a 100 °C durante 3 h. A mistura reacional foi purificada por cro- matografia de coluna em sílica-gel para produzir o composto do título (112 mg).

[00517] MS (m/z): 374 [M+H]+ Etapa 2 Preparação de ácido 6-{[(1S,2S)-2-metoxiciclopentil]amino}-2- (pirazolo[5,1 -b][1,3]tiazol-7-il)pirimidina-4-carboxílico

[00518] De forma análoga ao método no Exemplo de Referência 38 Etapa 2, o composto do título foi sintetizado usando metil 6-{[(1S,2S)- 2-metoxiciclopentil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidina-4- carboxilato obtido na Etapa 1 no lugar de metil 6-{[(1S)-1- ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidina-4- carboxilato.

[00519] MS (m/z): 360 [M+H]+ Exemplo de Referência 47: Ácido 6-{[(2S)-3,3-Dimetilbutan-2-il]amino}- 5-metil-2-(pirazolo[5,1 -b][1,3]tiazol-7-il)pirimidina-4-carboxílico Etapa 1 Preparação de metil 6-{[(2S)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-5- metil-2-(pirazolo[5,1 -b][1,3]tiazol-7-il)pirimidina-4-carboxilato

[00520] A uma solução de metil 6-cloro-5-metil-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-carboxilato obtido no Exemplo de Referência 5 (50 mg) em NMP (1 mL) foram adicionados (2S)-3,3-dimetilbutan- 2-amina (33 mg) e DIPEA (56 μL), e a mistura foi agitada a 110°C du- rante 2 h e 30 min. A mistura foi diluída com acetato de etila, separada por adição de solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada, a camada aquosa também foi extraída com acetato de etila, e a camada orgânica combinada foi secada em sulfato de magnésio anidroso e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para produzir o composto do título (39 mg).

[00521] MS (m/z): 374 [M+H]+ Etapa 2 Preparação de ácido 6-{[(2S)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-5- metil-2-(pirazolo[5,1 -b][1,3]tiazol-7-il)pirimidina-4-carboxílico

[00522] A uma solução de metil 6-{[(2S)-3,3-dimetilbutan-2- il]amino}-5-metil-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidina-4-carboxilato obtido na Etapa 1 (35 mg) em THF (5,0 mL) e água (2,0 mL) foi adicionado monoidrato de hidróxido de lítio (12 mg), e a mistura foi agitada a 50°C durante 1 h. À mistura reacional foi adicionado solução aquosa a 1 M de ácido clorídrico para tornar a solução ácida, e a camada aquosa foi extraída com um solvente misto de clorofórmio e metanol. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio ani- droso e concentrada sob pressão reduzida para produzir o composto do título (35 mg).

[00523] MS (m/z): 360 [M+H]+ Exemplo de Referência 48: Ácido 6-{[(1S)-1-Ciclopropiletil]amino}-5- metil-2-(pirazolo[5,1 -b][1,3]tiazol-7-il)pirimidina-4-carboxílico

[00524] De forma análoga ao método no Exemplo de Referência 47 Etapas 1 e 2, o composto do título foi sintetizado usando (1S)-1- ciclopropiletanamina no lugar de (2S)-3,3-dimetilbutan-2-amina.

[00525] MS (m/z): 344 [M+H]+ Exemplo de Referência 49: Ácido 6-[(2,2-dimetilpropil)amino]-2- (pirazolo[5,1 -b][1,3]tiazol-7-il)pirimidina-4-carboxílico

[00526] De forma análoga ao método no Exemplo de Referência 38 Etapas 1 e 2, o composto do título foi sintetizado usando 2,2- dimetilpropan-1-amina no lugar de (1S)-1-ciclopropiletanamina.

[00527] MS (m/z): 332 [M+H]+ Exemplo de Referência 50: cloridrato de 1-ciclopropil-3-piperidin-4- ilureia

[00528] A uma solução de ácido ciclopropanocarboxílico (300 mg) em tolueno (3 mL) foram adicionados TEA (0,5 mL) e difenilfosforil azi- da (1,1 g), e a mistura foi agitada a 80 °C durante 3 h. Em seguida, terc-butil 4-aminopiperidina-1-carboxilato (600 mg) foi adicionado a isto em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 1 h. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para produzir um sólido (234 mg). A uma solução do sólido obtido (230 mg) em diclorometano (5 mL) foi adicionado solução de cloreto de hidrogênio a 4 M-acetato de etila (0,6 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida para produzir o composto do título (200 mg).

[00529] MS (m/z): 184 [M-Cl]+ Exemplo de Referência 51: 1-Fluoro-2-metilpropan-2-il piperidin-4- ilcarbamato

[00530] A uma solução de 1-benzilpiperidin-4-amina (4,0 g) e iodeto de 1-{[(1-fluoro-2-metilpropan-2-il)óxi]carbonil}-3-metil-1H-imidazole-3- io (7,6 g) (que foi preparado análogo ao método descrito em, por exemplo, Bioorganic Medicinal Chemistry, 2011, 19, 1580-1593) em acetonitrila (20 mL) foi adicionado TEA (5,9 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. À mistura reacional foi adicionado água, e a solução foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidroso, concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatogra- fia de coluna em sílica-gel para produzir um sólido (2,0 g). A uma solu- ção do sólido obtido (2,0 g) em etanol (20 mL) foi adicionado hidróxido de paládio a 20 % (em carbono ativado, 1,0 g), e redução catalítica de média pressão foi conduzida. A solução de reação foi filtrada para remover o paládio, o líquido mãe foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi lavado com acetato de etila para produzir o composto do título (306 mg).

[00531] MS (m/z): 219 [M+H]+ Exemplo de Referência 52: 2-(Dimetilamino)etil piperidin-4-ilcarbamato

[00532] De forma análoga ao método no Exemplo de Referência 25 Etapa 1, o composto do título foi sintetizado usando 2- dimetilaminoetanol no lugar de 2,2-difluoroetanol.

[00533] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,21-1,35 (2H, m), 1,90-2,00 (2H, m), 2,28 (6H, s), 2,51-2,59 (2H, m), 2,62-2,70 (2H, m), 3,00-3,10 (2H, m), 3,52-3,64 (1H, m), 4,14 (2H, t), 4,74 (1H, br) Exemplo 1: Cloridrato de N-(1-{[6-{[(1S)-1-Ciclopropiletil]amino}-2- (pirazolo[5,1 -b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)ciclopropanocarboxamida Etapa 1 Preparação de N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2- (pirazolo[5,1 -b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)ciclopropanocarboxamida

[00534] A uma solução de ácido 6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2- (pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidina-4-carboxílico obtido no Exemplo de Referência 38 (15 mg) em DMF (1,0 mL) foram adicionados N- (piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida (11 mg), DIPEA (24 μL) e HATU (26 mg), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. A mistura reacional foi purificada por cromatografia de coluna em sílica-gel para produzir o composto do título (9 mg).

[00535] MS (m/z): 480 [M+H]+ Etapa 2 Preparação de cloridrato de N-(1-{[6-{[(1S)-1- ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida

[00536] A uma solução de N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2- (pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida obtido na Etapa 1 (540 mg) em diclorome- tano foi adicionado solução de cloreto de hidrogênio a 4 M-acetato de etila (0,5 mL). A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida para produzir o composto do título (580 mg).

[00537] MS (m/z): 480 [M-Cl]+

[00538] Rotação específica [α]D25 = -45,2°(c = 1,00, DMSO) Exemplo 2: N-(1-{[6-{[(1S)-1-Ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)acetamida

[00539] De forma análoga ao método no Exemplo 1 Etapa 1, o composto do título foi sintetizado usando N-(4-piperidil)acetamida no lugar de N-(piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida.

[00540] MS (m/z): 454 [M+H]+ Exemplo 3: N-(1-{[6-{[(2S)-3,3-Dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)ciclopropanocarboxamida

[00541] A uma solução de ácido 6-{[(2S)-3,3-dimetilbutan-2- il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidina-4-carboxílico obtido no Exemplo de Referência 40 (15 mg) em DMF (1,0 mL) foram adicionados N-(piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida (11 mg), DIPEA (23 μL) e HATU (25 mg), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. A mistura reacional foi purificada por cromatografia de coluna em sílica-gel para produzir o composto do título (7 mg).

[00542] MS (m/z): 496 [M+H]+ Exemplo 4: N-(1-{[6-{[(2S)-3,3-Dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)acetamida

[00543] De forma análoga ao método no Exemplo 3, o composto do título foi sintetizado usando N-(4-piperidil)acetamida no lugar de N-(piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida.

[00544] MS (m/z): 470 [M+H]+ Exemplo 5: N-(1-{[6-{[(1S,2S)-2-(Difluorometóxi)ciclopentil] (me- til)amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil} piperi- din-4-il)ciclopropanocarboxamida

[00545] A uma solução de ácido 6-{[(1S,2S)-2-(difluorometóxi)ciclopentil](metil)amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7- il)pirimidina-4-carboxílico obtido no Exemplo de Referência 45 (15 mg) em DMF (1,0 mL) foram adicionados N-(piperidin-4- il)ciclopropanocarboxamida (9,0 mg), DIPEA (19 μL) e HATU (21 mg), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 h. A mistura reacional foi purificada por cromatografia de coluna em sílica-gel para produzir o composto do título (16 mg).

[00546] MS (m/z): 560 [M+H]+ Exemplo 6: N-(1-{[6-{[(2S)-3,3-Dimetilbutan-2-il]amino}-5-metil-2- (pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il) ace-tamida

[00547] A uma solução de ácido 6-{[(2S)-3,3-dimetilbutan-2- il]amino}-5-metil-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidina-4-carboxílico obtido no Exemplo de Referência 47 (15 mg) e N-(4- piperidil)acetamida (9,0 mg) em DMF (1,0 mL) foram adicionados DIPEA (14 μL) e HATU (24 mg), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h e 30 min. A mistura reacional foi purificada por cromatografia de coluna em sílica-gel para produzir o composto do título (15 mg).

[00548] MS (m/z): 484 [M+H]+ Exemplo 7: N-(1-{[6-{[(2S)-3,3-Dimetilbutan-2-il]amino}-5-metil-2- (pirazolo[5,1 -b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)ciclopropanocarboxamida

[00549] De forma análoga ao método no Exemplo 6, o composto do título foi sintetizado usando N-(piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida no lugar de N-(4-piperidil)acetamida.

[00550] MS (m/z): 510 [M+H]+ Exemplo 8: N-[1 -({6-[({1 -[(Difluorometóxi)metil]ciclopropil}metil)amino]- 2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4- il]ciclopropanocarboxamida

[00551] A uma solução de metil 6-cloro-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol- 7-il)pirimidina-4-carboxilato obtido no Exemplo de Referência 3 (200 mg) em DMF (1,5 mL) foram adicionados {1- [(difluorometóxi)metil]ciclopropil}metanamina obtido no Exemplo de Referência 8 (113 mg) e DIPEA (236 μL), e a mistura foi agitada a 80°C durante 1 h e 30 min. À solução de reação foi adicionado água, a solução foi extraída com acetato de etila, e a camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio anidro- so e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para produzir um sólido 1 (233 mg). A uma solução do sólido obtido 1 (210 mg) em THF (4,0 mL) e água (1,0 mL) foi adicionado monoidrato de hidróxido de lítio (32 mg), e a mistura foi agitada a 40 °C durante 20 min. A solução de reação foi neutralizada com solução aquosa a 1 M de ácido clorídrico, e concentrada sob pressão reduzida para produzir um sólido 2 (246 mg). A uma solução do sólido obtido 2 (40 mg) em DMF (0,5 mL) foram adi-cionados N-(piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida (26 mg), DIPEA (35 μL) e HATU (58 mg), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. À solução de reação foi adicionado água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio anidroso e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para produzir o composto do título (25 mg).

[00552] MS (m/z): 546 [M+H]+ Exemplo 9: N-[1 -({6-[({1 -[(Difluorometóxi)metil]ciclobutil}metil)amino]-2- (pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4- il]ciclopropanocarboxamida

[00553] De forma análoga ao método no Exemplo 8, o composto do título foi sintetizado usando {1-[(difluorometóxi)metil] ciclobu- til}metanamina obtido no Exemplo de Referência 9 no lugar de {1- [(difluorometóxi)metil]ciclopropil}metanamina.

[00554] MS (m/z): 560 [M+H]+ Exemplo 10: N-[1-({6-[({1-[(Difluorometóxi)metil]ciclopentil} me- til)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil) piperi- din-4-il]ciclopropanocarboxamida

[00555] De forma análoga ao método no Exemplo 8, o composto do título foi sintetizado usando {1- [(difluorometóxi)metil]ciclopentil}metanamina obtido no Exemplo de Referência 10 no lugar de {1- [(difluorometóxi)metil]ciclopropil}metanamina.

[00556] MS (m/z): 574 [M+H]+ Exemplo 11: N-[1-({6-[({4-[(Difluorometóxi)metil]tetra-hidro-2H-piran-4- il}metil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4- il}carbonil)piperidin-4-il]ciclopropanocarboxamida

[00557] De forma análoga ao método no Exemplo 8, o composto do título foi sintetizado usando {4-[(difluorometóxi)metil]tetra-hidro-2H- piran-4-il}metanamina obtido no Exemplo de Referência 11 no lugar de {1-[(difluorometóxi)metil]ciclopropil}metanamina.

[00558] MS (m/z): 590 [M+H]+ Exemplo 12: N-(1-{[6-{[(1S)-1-Ciclopropiletil]amino}-5-metil-2- (pirazolo[5,1 -b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)ciclopropanocarboxamida

[00559] A uma solução de ácido 6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-5- metil-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidina-4-carboxílico obtido no Exemplo de Referência 48 (20 mg) em DMF (1 mL) foram adicionados N-(piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida (15 mg), DIPEA (20 μL) e HATU (33 mg), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. A mistura reacional foi purificada por cromatografia de coluna em sílica-gel para produzir o composto do título (21 mg).

[00560] MS (m/z): 494 [M+H]+ Exemplo 13: N-(1-{[6-{[(1S)-1-Ciclopropiletil]amino}-5-metil-2- (pirazolo[5,1 -b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)acetamida

[00561] De forma análoga ao método no Exemplo 12, o composto do título foi sintetizado usando N-(4-piperidil)acetamida no lugar de N- (piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida.

[00562] MS (m/z): 468 [M+H]+ Exemplo 14: N-(1 -{[6-{[(1S,2S)-2-(Difluorometóxi)ciclopentil]amino}-2- (pirazolo[5,1 -b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)ciclopropanocarboxamida

[00563] A uma solução de ácido 6-{[(1S,2S)-2- (difluorometóxi)ciclopentil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidina-4-carboxílico obtido no Exemplo de Referência 42 (20 mg) em DMF (1 mL) foram adicionados N-(piperidin-4- il)ciclopropanocarboxamida (13 mg), DIPEA (26 μL) e HATU (29 mg), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. A mistura reacional foi purificada por cromatografia de coluna em sílica-gel para produzir o composto do título (7 mg).

[00564] MS (m/z): 546 [M+H]+ Exemplo 15: N-[1-({6-[(2,2-Dimetilpropil)amino]-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4- il]ciclopropanocarboxamida

[00565] A uma solução de metil 6-cloro-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol- 7-il)pirimidina-4-carboxilato obtido no Exemplo de Referência 3 (30 mg) em DMF (0,1 mL) foram adicionados 2,2-dimetilpropan-1-amina (9,0 mg) e DIPEA (50 μL), e a mistura foi agitada a 100 °C durante 3 h. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para produzir um sólido 1 (28 mg). A uma solução do sólido obtido 1 (28 mg) em dioxano (5,0 mL) e água (1,0 mL) foi adicionado monoidra- to de hidróxido de lítio (7 mg), e a mistura foi agitada a 50 °C durante 1 h. A mistura foi neutralizada com solução aquosa de ácido clorídrico a 2 M, e a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida para produzir um sólido 2. A uma solução do sólido obtido 2 em DMF (1,5 mL) foram adicionados N-(piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida, DIPEA (0,2 mL) e HATU (62 mg), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 h. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para produzir o composto do título (27 mg).

[00566] MS (m/z): 482 [M+H]+ Exemplo 16: N-(1-{[6-{[(2R)-3,3-Dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo [5,1 -b][ 1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il) ciclopropano- carboxamida

[00567] Sob atmosfera de argônio, a uma solução de N-(1-{[6-cloro- 2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)ciclopropanocarboxamida obtido no Exemplo de Referência 15 (550 mg) em terc-butanol (20 mL) foi adicionado TEA (534 μL) e (2R)-3,3- dimetilbutan-2-amina (258 mg), e a mistura foi agitada a 90 °C durante a noite. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica- gel para produzir o composto do título (570 mg).

[00568] MS (m/z): 496 [M+H]+

[00569] Rotação específica [α]D25 = +14,0°(c = 1,00, DMSO) Exemplo 17: N-(1-{[6-{[(2S)-1-(Difluorometóxi)propan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1 -b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)ciclopropanocarboxamida

[00570] A uma solução de ácido 6-{[(2S)-1-(difluorometóxi)propan- 2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidina-4-carboxílico obtido no Exemplo de Referência 37 (20 mg) em DMF (0,5 mL) foram adicionados N-(piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida (11 mg), DIPEA (10 μL) e HATU (40 mg), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 h. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para produzir o composto do título (13 mg).

[00571] MS (m/z): 520 [M+H]+ Exemplo 18: N-(1-{[6-{[(1S)-1-Ciclopropiletil]amino}-5-metil-2- (pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)-2,2- difluoroacetamida

[00572] De forma análoga ao método no Exemplo 12, o composto do título foi sintetizado usando 2,2-difluoro-N-(4-piperidil)acetamida obtido no Exemplo de Referência 28 Etapa 1 no lugar de N-(piperidin- 4-il)ciclopropanocarboxamida.

[00573] MS (m/z): 504 [M+H]+ Exemplo 19:N-(1 -{[6-{[(1S,2S)-2-Metoxiciclopentil]amino}-2- (pirazolo[5,1 -b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)ciclopropanocarboxamida

[00574] A uma solução de ácido 6-{[(1S,2S)-2- metoxiciclopentil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidina-4- carboxílico obtido no Exemplo de Referência 46 (20 mg) em DMF (1 mL) foram adicionados N-(piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida (14 mg), DIPEA (29 μL) e HATU (32 mg), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min. A mistura reacional foi purificada por cromatografia de coluna em sílica-gel para produzir o composto do título (13 mg).

[00575] MS (m/z): 510 [M+H]+ Exemplo 20: Cloridrato de [6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2- (pirazolo[5,1 -b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il](4-hidroxipiperidin-1- il)metanona

[00576] A uma solução de ácido 6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2- (pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidina-4-carboxílico obtido no Exemplo de Referência 38 (420 mg) em DMF (5 mL) foram adicionados pi- peridin-4-ol (194 mg), DIPEA (662 μL) e HATU (727 mg), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. A mistura reacional foi purificada por cromatografia de coluna em sílica-gel para produzir um sólido (530 mg). A uma solução do sólido obtido em acetato de eti- la foi adicionado solução de cloreto de hidrogênio a 4 M-acetato de etila (0,6 mL). A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida para produzir o composto do título (560 mg).

[00577] MS (m/z): 413 [M-Cl]+

[00578] Valor de análise elementar (para CwH24N6O2S- HCl + 0,3 H2O + 0,2 CH3CO2C2H5)

[00579] Valor calculado (%) C: 52,93, H: 5,81, N: 17,81

[00580] Valor encontrado (%) C: 52,68, H: 5,78, N: 17,78 Exemplo 21: Cloridrato de 1-fluoro-2-metilpropan-2-il (1-{[6-{[(1S)-1- ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4- il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato

[00581] De forma análoga ao método no Exemplo 20, o composto do título foi sintetizado usando 1-fluoro-2-metilpropan-2-il piperidin-4- ilcarbamato obtido no Exemplo de Referência 51 no lugar de piperidin- 4-ol.

[00582] MS (m/z): 530 [M-Cl]+ Exemplo 22: Metil (1-{[6-{[(2S)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1 -b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)carbamato

[00583] De forma análoga ao método no Exemplo 3, o composto do título foi sintetizado para usar metil piperidin-4-ilcarbamato obtido no Exemplo de Referência 14 Etapa 1 no lugar de N-(piperidin-4- il)ciclopropanocarboxamida.

[00584] MS (m/z): 486 [M+H]+ Exemplo 23: [6-{[(2S)-3,3-Dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il](4-hidroxipiperidin-1-il)metanona

[00585] De forma análoga ao método no Exemplo 3, o composto do título foi sintetizado usando piperidin-4-ol no lugar de N-(piperidin-4- il)ciclopropanocarboxamida.

[00586] MS (m/z): 429 [M+H]+ Exemplo 24: Cloridrato de metil (1-{[6-{[(2R)-3-metilbutan-2-il]amino}-2- (pirazolo[5,1 -b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)carbamatoEtapa 1 Preparação de metil (1-{[6-{[(2R)-3-metilbutan-2-il]amino}-2- (pirazolo[5,1 -b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)carbamato

[00587] Sob atmosfera de argônio, a uma solução de metil (1-{[6- cloro-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)carbamato obtido no Exemplo de Referência 14 (20 mg) em DMF (1 mL) foram adicionados DIPEA (16 μL) e (2R)-3-metilbutan-2-amina (6 mg), e a mistura foi agitada a 100 °C durante 3 h e 30 min. A solução de reação foi diluída com acetato de etila, separada por adição de solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada, e a camada aquosa também foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada, secada em sulfato de magnésio anidroso e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para produzir o composto do título (19 mg).

[00588] MS (m/z): 472 [M+H]+ Etapa 2 Preparação de cloridrato de metil (1-{[6-{[(2R)-3-metilbutan-2- il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin- 4-il)carbamato

[00589] A uma solução de metil (1-{[6-{[(2R)-3-metilbutan-2- il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin- 4-il)carbamato obtido na Etapa 1 (56 mg) em acetato de etila foi adicionada solução de cloreto de hidrogênio a 4 M-acetato de etila (0,1 mL). A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi lavado com dietil éter para produzir o composto do título (50 mg).

[00590] MS (m/z): 472 [M-Cl]+

[00591] Valor de análise elementar (para C22H29N?O3S- HCl + 1,0 H2O)

[00592] Valor calculado (%) C: 50,23, H: 6,13, N: 18,64

[00593] Valor encontrado (%) C: 50,47, H: 6,08, N: 18,52 Exemplo 25: Cloridrato de metil (1-{[6-{[(2S)-3-metilbutan-2-il]amino}-2- (pirazolo[5,1 -b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)carbamato

[00594] De forma análoga ao método no Exemplo 24 Etapas 1 e 2, o composto do título foi sintetizado usando (2S)-3-metilbutan-2-amina no lugar de (2R)-3-metilbutan-2-amina.

[00595] MS (m/z): 472 [M-Cl]+

[00596] Valor de análise elementar (para C22H29N?O3S- HCl + H2O)

[00597] Valor calculado (%) C: 50,23, H: 6,13, N: 18,64

[00598] Valor encontrado (%) C: 50,50, H: 6,10, N: 18,27 Exemplo 26: Metil (1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato

[00599] De forma análoga ao método no Exemplo 24 Etapa 1, o composto do título foi sintetizado usando (1S)-1-ciclopropiletanamina no lugar de (2R)-3-metilbutan-2-amina.

[00600] MS (m/z): 470 [M+H]+ Rotação específica [α]D25 = -53,0°(c = 1,00, DMSO) Exemplo 27: Cloridrato de metil (1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2- (pirazolo[5,1 -b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)carbamato

[00601] A uma solução de metil (1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}- 2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato obtida no Exemplo 26 (2,26 g) em acetato de etila (100 mL) foi adicionado solução de cloreto de hidrogênio a 4 M-acetato de etila (2,4 mL). A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida para produzir o composto do título (2,35 g).

[00602] MS (m/z): 470 [M-Cl]+

[00603] Valor de análise elementar (para C22H27N?O3S- HCl + H2O)

[00604] Valor calculado (%) C: 50,42, H: 5,77, N: 18,71

[00605] Valor encontrado (%) C: 50,53, H: 5,66, N: 18,97 Exemplo 28: Etil (1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato

[00606] De forma análoga ao método no Exemplo 1 Etapa 1, o composto do título foi sintetizado usando etil piperidin-4-ilcarbamato (que foi preparado análogo ao método descrito em, por exemplo, US 1990/4918073) no lugar de N-(piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida.

[00607] MS (m/z): 484 [M+H]+

[00608] Rotação específica [α]D25 = -44,2°(c = 1,00, DMSO) Exemplo 29: Propan-2-il (1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1 -b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)carbamato

[00609] A uma solução de propan-2-il (1-{[6-cloro-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato obtido no Exemplo de Referência 22 (200 mg) em DMF (3 mL) foram adiciona- dos DIPEA (0,3 mL) e (2R)-3,3-dimetilbutan-2-amina (90 mg), e a mistura foi agitada a 120 °C durante 4 h em um tubo selado. A solução de reação foi diluída com acetato de etila, separada usando solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada, e a camada aquosa também foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada, secada em sulfato de magnésio anidroso e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica- gel para produzir o composto do título (160 mg).

[00610] MS (m/z): 514 [M+H]+ Exemplo 30: N-(1-{[6-{[(1S)-1-Ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)benzamida Etapa 1 Preparação de terc-butil (1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2- (pirazolo[5,1 -b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)carbamato

[00611] De forma análoga ao método no Exemplo 1 Etapa 1, o composto do título foi sintetizado usando terc-butil N-(4- piperidil)carbamato no lugar de N-(piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida.

[00612] MS (m/z): 512 [M+H]+ Etapa 2 Preparação de (4-aminopiperidin-1-il)[6-{[(1S)-1- ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4- il]metanona

[00613] A uma solução de terc-butil (1-{[6-{[(1S)-1- ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato obtido na Etapa 1 (75 mg) em diclo- rometano (2 mL) foi adicionado TFA (0,5 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. A mistura reacional foi purificada por cromatografia de coluna em sílica-gel para produzir o composto do título (65 mg).

[00614] MS (m/z): 412 [M+H]+ Etapa 3 Preparação de N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2- (pirazolo[5,1 -b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)benzamida

[00615] A uma solução de (4-aminopiperidin-1-il)[6-{[(1S)-1- ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]metanona obtido na Etapa 2 (20 mg) em diclorometano (1 mL) foram adicionados DIPEA (25 μL), e cloreto de benzoíla (10 mg), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min. A mistura reaci- onal foi purificada por cromatografia de coluna em sílica-gel para produzir o composto do título (18 mg).

[00616] MS (m/z): 516 [M+H]+ Exemplo 31: N-(1-{[6-{[(1S)-1-Ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)piridina-3- carboxamida

[00617] De forma análoga ao método no Exemplo 30 Etapa 3, o composto do título foi sintetizado usando cloridrato de cloreto de piridi- na-3-carbonila no lugar de cloreto de benzoíla.

[00618] MS (m/z): 517 [M+H]+ Exemplo 32: N-(1-{[6-{[(1S)-1-Ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)tiofeno-2- carboxamida

[00619] De forma análoga ao método no Exemplo 30 Etapa 3, o composto do título foi sintetizado usando cloreto de tiofeno-2-carbonila no lugar de cloreto de benzoíla.

[00620] MS (m/z): 522 [M+H]+ Exemplo 33: Cloridrato de N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil](metil)amino}- 2-(pirazolo[5,1 -b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)ciclopropanocarboxamida Etapa 1 Preparação de N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil](metil)amino}-2- (pirazolo[5,1 -b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)ciclopropanocarboxamida

[00621] A uma solução de metil 6-{[(1S)-1- ciclopropiletil](metil)amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidina-4- carboxilato obtido no Exemplo de Referência 43 (25 mg) em THF (3 mL) e água (1 mL) foi adicionado monoidrato de hidróxido de lítio (9 mg), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e a uma solução do sólido obtido em DMF (2 mL) foram adicionados N- (piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida (18 mg), DIPEA (74 μL) e HATU (40 mg), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. A solução de reação foi diluída com clorofórmio, separada por adição de água, e a camada aquosa também foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio ani- droso e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para produzir o composto do título (30 mg).

[00622] MS (m/z): 494 [M+H]+ Etapa 2 Preparação de cloridrato de N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil](metil)amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4- il]carbonil}piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida

[00623] De forma análoga ao método no Exemplo 27, o composto do título foi sintetizado usando N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil](metil)amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4- il]carbonil}piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida obtido na Etapa 1.

[00624] MS (m/z): 494 [M-Cl]+

[00625] Rotação específica [α]D25 = -35,7°(c = 0,42, DMSO) Exemplo 34: 1 -Ciclopropil-3-(1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2- (pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)ureia

[00626] De forma análoga ao método no Exemplo 1 Etapa 1, o composto do título foi sintetizado usando cloridrato de 1-ciclopropil-3- piperidin-4-ilureia obtido no Exemplo de Referência 50 no lugar de N- (piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida.

[00627] MS (m/z): 495 [M+H]+ Exemplo 35: [6-{[(1S)-1-Ciclopropiletil](metil)amino}-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il][4-(pirimidin-2-ilamino)piperidin-1- il]metanona

[00628] A uma solução de metil 6-{[(1S)-1- ciclopropiletil](metil)amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidina-4- carboxilato obtido no Exemplo de Referência 43 (665 mg) em THF (10 mL) e água (5 mL) foi adicionado monoidrato de hidróxido de lítio (234 mg), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, ao resíduo resultante foi adicionada solução aquosa a 1 M de ácido clorídrico para tornar a solução ácida, e a camada aquosa foi extraída com um solvente misto de clorofórmio e metanol. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidroso e concentrada sob pressão reduzida para produzir um sólido (600 mg). A uma solução do sólido obtido (15 mg) em DMF (1 mL) foram adicionados N-(4-piperidil)pirimidin-2-amina (que foi preparado análogo ao método descrito em, por exemplo, WO 2005/105779) (12 mg), DIPEA (15 μL), HATU (25 mg), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h e 30 min. A mistura rea- cional foi purificada por cromatografia de coluna em sílica-gel para produzir o composto do título (14 mg).

[00629] MS (m/z): 504 [M+H]+ Exemplo 36: N-(1-{[6-(terc-Butilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7- il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida Etapa 1 Preparação de metil 6-(terc-butilamino)-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidina-4-carboxilato

[00630] A uma solução de metil 6-cloro-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol- 7-il)pirimidina-4-carboxilato obtido no Exemplo de Referência 3 (30 mg) em DMF (0,5 mL) foram adicionados DIPEA (50 μL) e terc- butilamina (7 mg), e a mistura foi agitada a 100 °C durante 3 h. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para produzir o composto do título (15 mg).

[00631] MS (m/z): 332 [M+H]+ Etapa 2 Preparação de N-(1-{[6-(terc-butilamino)-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)ciclopropanocarboxamida

[00632] A uma solução de metil 6-(terc-butilamino)-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidina-4-carboxilato obtido na Etapa 1 (15 mg) em THF (5 mL) e água (1 mL) foi adicionado mono-hidrato de hidróxido de lítio (6 mg), e a mistura foi agitada a 40 °C durante 1 h. A mistura foi neutralizada com solução aquosa de ácido clorídrico a 2 M, e a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida para produzir um sólido. A uma solução do sólido obtido em DMF (0,5 mL) foram adicionados N-(piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida (11 mg), DIPEA (16 μL) e HATU (26 mg), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 h. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para produzir o composto do título (8 mg).

[00633] MS (m/z): 468 [M+H]+ Exemplo 37: N-[1-({6-[(1-Metilciclopropil)amino]-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4- il]ciclopropanocarboxamida

[00634] De forma análoga ao método no Exemplo 36 Etapas 1 e 2, o composto do título foi sintetizado usando cloridrato de 1- metilciclopropanamina no lugar de terc-butilamina.

[00635] MS (m/z): 466 [M+H]+ Exemplo 38:N-[1 -({6-[(1 -Metóxi-2-metilpropan-2-il)amino]-2- (pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4- il]ciclopropanocarboxamida

[00636] De forma análoga ao método no Exemplo 36 Etapas 1 e 2, o composto do título foi sintetizado usando cloridrato de 1-metóxi-2- metilpropan-2-amina (que foi preparado análogo ao método descrito em, por exemplo, WO 2011/087837) no lugar de terc-butilamina.

[00637] MS (m/z): 498 [M+H]+ Exemplo 39: Metil (1-{[6—{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2- (pirazolo[5,1 -b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)carbamato

[00638] De forma análoga ao método no Exemplo 24 Etapa 1, o composto do título foi sintetizado usando (2R)-3,3-dimetilbutan-2- amina no lugar de (2R)-3-metilbutan-2-amina.

[00639] MS (m/z): 486 [M+H]+ Exemplo 40: Etil (1-{[6—{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2- (pirazolo[5,1 -b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)carbamato

[00640] A uma solução de ácido 6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2- il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidina-4-carboxílico obtido no Exemplo de Referência 41 (30 mg) em DMF (1 mL) foram adicionados etil piperidin-4-ilcarbamato (que foi preparado análogo ao método descrito em US 1990/4918073) (19 mg), DIPEA (34 mg) e HATU (50 mg), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila, separada por adição de solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada, e a camada aquosa também foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada, secada em sulfato de magnésio anidroso e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para produzir o composto do título (41 mg).

[00641] MS (m/z): 500 [M+H]+ Exemplo 41: Propan-2-il (1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2- (pirazolo[5,1 -b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)carbamato

[00642] De forma análoga ao método no Exemplo 29, o composto do título foi sintetizado usando (1S)-1-ciclopropiletanamina no lugar de (2R)-3,3-dimetilbutan-2-amina.

[00643] MS (m/z): 498 [M+H]+

[00644] Rotação específica [α]D25 = -35,4°(c = 0,74, DMSO) Exemplo 42:N-(1 -{[6-{[(1S)-1-Ciclopropiletil](metil)amino}-2-(pirazolo[5,1 -b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)benzamida Etapa 1 Preparação de terc-butil (1-{[6-{[(1S)-1- ciclopropiletil](metil)amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4- il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato

[00645] De forma análoga ao método no Exemplo 35, o composto do título foi sintetizado usando terc-butil N-(4-piperidil)carbamato no lugar de N-(4-piperidil)pirimidin-2-amina.

[00646] MS (m/z): 526 [M+H]+ Etapa 2 Preparação de (4-aminopiperidin-1-il)[6-{[(1S)-1- ciclopropiletil](metil)amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4- il]metanona

[00647] A uma solução de terc-butil (1-{[6-{[(1S)-1- ciclopropiletil](metil)amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4- il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato obtido na Etapa 1 (150 mg) em di- clorometano (2 mL) foi adicionado TFA (1 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min. A mistura reacional foi purificada por cromatografia de coluna em sílica-gel para produzir o composto do título (117 mg).

[00648] MS (m/z): 426 [M+H]+ Etapa 3 Preparação de N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil](metil)amino}-2- (pirazolo[5,1 -b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)benzamida

[00649] A uma solução de (4-aminopiperidin-1-il)[6-{[(1S)-1- ciclopropiletil](metil)amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4- il]metanona obtido na Etapa 2 (20 mg) em diclorometano (1 mL) foram adicionados DIPEA (24 μL) e cloreto de benzoíla (10 mg), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min. A mistura reaci- onal foi purificada por cromatografia de coluna em sílica-gel para produzir o composto do título (13 mg).

[00650] MS (m/z): 530 [M+H]+ Exemplo 43: N-(1-{[6-(Ciclopropilmetóxi)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7- il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida

[00651] A uma solução de N-(1-{[6-cloro-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida obtido no Exemplo de Referência 15 (20 mg) e ciclopropilmetanol (33 mg) em THF (3,0 mL) foi adicionado hi- dreto de sódio a 60% (2 mg) sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada a 70°C durante 1 h. A solução de reação foi diluída com acetato de etila, separada por adição de água, e a camada aquosa também foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada, secada em sulfato de sódio anidroso e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para produzir o composto do título (15 mg).

[00652] MS (m/z): 467 [M+H]+ Exemplo 44: N-[1-({6-[(3,3-Dimetilbutan-2-il)óxi]-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4- il]ciclopropanocarboxamida

[00653] De forma análoga ao método no Exemplo 43, o composto do título foi sintetizado usando 3,3-dimetilbutan-2-ol no lugar de ciclo- propilmetanol.

[00654] MS (m/z): 497 [M+H]+ Exemplo 45: N-(1-{[6-(Ciclobutilóxi)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7- il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida

[00655] De forma análoga ao método no Exemplo 43, o composto do título foi sintetizado usando ciclobutanol no lugar de ciclopropilme- tanol.

[00656] MS (m/z): 467 [M+H]+ Exemplo 46: N-(1-{[6-{[(1R)-1-Ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)ciclopropanocarboxamida

[00657] De forma análoga ao método no Exemplo 16, o composto do título foi sintetizado usando (1R)-1-ciclopropiletanamina no lugar de (2R)-3,3-dimetilbutan-2-amina.

[00658] MS (m/z): 480 [M+H]+ Exemplo 47: Cloridrato de N-(1-{[6-{[(1R)-1-ciclopropiletil]amino}-2- (pirazolo[5,1 -b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)ciclopropanocarboxamida

[00659] A uma solução de N-(1-{[6-cloro-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida obtido no Exemplo de Referência 15 (50 mg) em DMF (1 mL) foram adicionados DIPEA (60 μL) e (1R)-1- ciclopropiletanamina (12 mg), e a mistura foi agitada a 70 °C durante 1 h e 40 min. Em seguida, (1R)-1-ciclopropiletanamina (11 mg) foi adicionado a isto, e a mistura foi agitada a 70 °C durante 4 h. A solução de reação foi diluída com acetato de etila, separada por adição de água, e a camada aquosa também foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi secada em sulfato de magnésio anidroso e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para produzir um sólido (50 mg). A uma solução do sólido obtido em acetato de etila foi adicionado solução de cloreto de hidrogênio a 4 M-acetato de etila (52 μL). A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi lavado com dietil éter para produzir o composto do título (35 mg).

[00660] MS (m/z): 481 [M-Cl]+ Exemplo 48:N-[1 -({6-[(1 -Hidróxi-2-metilpropan-2-il)amino]-2- (pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4- il]ciclopropanocarboxamida

[00661] A uma solução de N-(1-{[6-cloro-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida obtido no Exemplo de Referência 15 (20 mg) em NMP (1 mL) foram adicionados DIPEA (16 μL) e 2-amino-2- metilpropan-1-ol (6 mg), e a mistura foi agitada a 100 °C durante 2 h. Um adicional de 2-amino-2-metilpropan-1-ol (6 mg) foi adicionado a isto, e a mistura foi agitada a 110 °C durante 2 h. A mistura reacional foi purificada por cromatografia de coluna em sílica-gel para produzir o composto do título (8 mg).

[00662] MS (m/z): 484 [M+H]+ Exemplo 49: [6-{[(1S)-1-Ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il][4-(1,2-oxazol-3-ilamino)piperidin-1- il]metanona

[00663] Sob atmosfera de argônio, a uma solução de terc-butil 4- oxopiperidina-1-carboxilato (250 mg) e isoxazol-3-amina (106 mg) em metanol (5 mL) foram adicionados ácido acético (75 mg) e complexo de 2-picolina borano (134 mg), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 h. À mistura reacional foi adicionado solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada, e a solução foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidroso e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para produzir um óleo (109 mg). O óleo resultante foi dissolvido em solução de cloreto de hidrogênio a 2 M-metanol (5 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi lavado com dietil éter, e secado para produzir um sólido (90 mg). A uma solução do sólido obtido (9 mg) e ácido 6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidina-4-carboxílico obtido no Exemplo de Referência 38 (10 mg) em DMF (1 mL) foram adicionados DIPEA (11 μL) e HATU (17 mg), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h e 30 min. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para produzir o composto do título (14 mg).

[00664] MS (m/z): 479 [M+H]+ Exemplo 50: [6-{[(1S)-1-Ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il][4-(1,3-tiazol-2-ilamino)piperidin-1- il]metanona

[00665] De forma análoga ao método no Exemplo 49, o composto do título foi sintetizado usando tiazol-2-amina no lugar de isoxazol-3- amina.

[00666] MS (m/z): 495 [M+H]+ Exemplo 51: [6-{[(1S)-1-Ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]{4-[(3-metil-1,2-oxazol-5- il)amino]piperidin-1-il}metanona

[00667] De forma análoga ao método no Exemplo 49, o composto do título foi sintetizado usando 3-metilisoxazol-5-amina no lugar de isoxazol-3-amina.

[00668] MS (m/z): 493 [M+H]+ Exemplo 52: N-(1-{[6-{[(1R)-1-(4-Metoxifenil)etil]amino}-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)ciclopropanocarboxamida

[00669] A uma solução de ácido 6-{[(1R)-1-(4- metoxifenil)etil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidina-4- carboxílico obtido no Exemplo de Referência 44 (20 mg) em DMF (1 mL) foram adicionados N-(piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida (12 mg), DIPEA (26 μL) e HATU (29 mg), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. A mistura reacional foi purificada por cromatografia de coluna em sílica-gel para produzir o composto do título (16 mg).

[00670] MS (m/z): 546 [M+H]+ Exemplo 53: Metil (1-{[6-{[(1R)-1-(4-metoxifenil)etil]amino}-2-(pirazolo[5,1 -b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)carbamato

[00671] De forma análoga ao método no Exemplo 52, o composto do título foi sintetizado para usar metil piperidin-4-ilcarbamato obtido no Exemplo de Referência 14 Etapa 1 no lugar de N-(piperidin-4- il)ciclopropanocarboxamida.

[00672] MS (m/z): 536 [M+H]+ Exemplo 54: N-(1-{[6-{[(1R)-1-(4-Metoxifenil)etil]amino}-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)benzamida

[00673] De forma análoga ao método no Exemplo 52, o composto do título foi sintetizado usando N-(4-piperidil)benzamida no lugar de N- (piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida.

[00674] MS (m/z): 582 [M+H]+ Exemplo 55: N-(1-{[6-{[(2S)-1-Hidróxi-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2- (pirazolo[5,1 -b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)ciclopropanocarboxamida

[00675] De forma análoga ao método no Exemplo 48, o composto do título foi sintetizado usando (2S)-2-amino-3,3-dimetilbutan-1-ol no lugar de 2-amino-2-metilpropan-1-ol.

[00676] MS (m/z): 512 [M+H]+ Exemplo 56:(4-Hidroxipiperidin-1-il)[6-{[(1R)-1-(4- metoxifenil)etil]amino}-2-(pirazolo[5,1 -b][ 1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4- il]metanona

[00677] De forma análoga ao método no Exemplo 52, o composto do título foi sintetizado usando piperidin-4-ol no lugar de N-(piperidin-4- il)ciclopropanocarboxamida.

[00678] MS (m/z): 479 [M+H]+ Exemplo 57: 1-Fluoro-2-metilpropan-2-il (1-{[6-{[(1R)-1-(4- metoxifenil)etil]amino}-2-(pirazolo[5,1 -b][ 1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4- il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato

[00679] De forma análoga ao método no Exemplo 52, o composto do título foi sintetizado usando 1-fluoro-2-metilpropan-2-il piperidin-4- ilcarbamato obtido no Exemplo de Referência 51 no lugar de N- (piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida.

[00680] MS (m/z): 596 [M+H]+ Exemplo 58: [6-(terc-Butilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7- il)pirimidin-4-il](4-hidroxipiperidin-1-il)metanona

[00681] A uma solução de [6-cloro-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7- il)pirimidin-4-il](4-hidroxipiperidin-1-il)metanona obtido no Exemplo de Referência 29 (2,2 g) em terc-butanol (10 mL) foi adicionado terc- butilamina (1,3 g), e a mistura foi agitada a 130 °C durante 10 h em um tubo selado. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para produzir o composto do título (2,1 g).

[00682] MS (m/z): 401 [M+H]+ Exemplo 59: Metil (1-{[6-(terc-butilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7- il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato

[00683] De forma análoga ao método no Exemplo 24 Etapa 1, o composto do título foi sintetizado usando terc-butilamina no lugar de (2R)-3-metilbutan-2-amina.

[00684] MS (m/z): 458 [M+H]+ Exemplo 60: Propan-2-il (1-{[6-(terc-butilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato

[00685] De forma análoga ao método no Exemplo 29, o composto do título foi sintetizado usando terc-butilamina no lugar de (2R)-3,3- dimetilbutan-2-amina.

[00686] MS (m/z): 486 [M+H]+ Exemplo 61: Metil [1-({6-[(1-hidróxi-2-metilpropan-2-il)amino]-2- (pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4- il]carbamato

[00687] De forma análoga ao método no Exemplo 24 Etapa 1, o composto do título foi sintetizado usando 2-amino-2-metilpropan-1-ol no lugar de (2R)-3-metilbutan-2-amina.

[00688] MS (m/z): 474 [M+H]+ Exemplo 62: Cloridrato de [6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2- (pirazolo[5,1 -b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il](4-hidroxipiperidin-1- il)metanona Etapa 1 Preparação de [6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1 -b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il](4-hidroxipiperidin-1- il)metanona

[00689] A uma solução de [6-cloro-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7- il)pirimidin-4-il](4-hidroxipiperidin-1-il)metanona obtido no Exemplo de Referência 29 (5 g) em 2-propanol (50 mL) foram adicionados DIPEA (9,5 mL) e (2R)-3,3-dimetilbutan-2-amina (2,8 g), e a mistura foi agitada a 100 °C durante a noite. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatogra- fia de coluna em sílica-gel para produzir o composto do título (6,0 g).

[00690] MS (m/z): 429 [M+H]+ Etapa 2 Preparação de cloridrato de [6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2- il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il](4- hidroxipiperidin-1-il)metanona

[00691] De forma análoga ao método no Exemplo 27, o composto do título foi sintetizado usando [6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2- (pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il](4-hidroxipiperidin-1- il)metanona obtido na Etapa 1.

[00692] MS (m/z): 429 [M-Cl]+

[00693] Valor de análise elementar (para C2iH28N6O2S- HCl + 0,5 H2O)

[00694] Valor calculado (%) C: 52,22, H: 6,i4, N: i8,27

[00695] Valor encontrado (%) C: 52,09, H: 6,06, N: i8,26 Exemplo 63: Metil (1-{[6-{[(2S)-1-hidróxi-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2- (pirazolo[5,1 -b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)carbamato

[00696] De forma análoga ao método no Exemplo 24 Etapa i, o composto do título foi sintetizado usando (2S)-2-amino-3,3- dimetilbutan-1-ol no lugar de (2R)-3-metilbutan-2-amina.

[00697] MS (m/z): 502 [M+H]+ Exemplo 64: Metil [1-({6-[(3,3-dimetilbutan-2-il)óxi]-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]carbamato

[00698] A uma solução de metil (1-{[6-cloro-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato obtido no Exemplo de Referência 14 (25 mg) e 3,3-dimetilbutan-2-ol (61 mg) em THF (2 mL) foi adicionado hidreto de sódio a 60 % (4 mg) sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A solução de reação foi diluída com acetato de etila, separada por adição de água, e a camada aquosa também foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi secada em sulfato de sódio anidroso, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica- gel para produzir o composto do título (6 mg).

[00699] MS (m/z): 487 [M+H]+ Exemplo 65: Metil (1-{[6-(ciclobutilóxi)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7- il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato

[00700] De forma análoga ao método no Exemplo 64, o composto do título foi sintetizado usando ciclobutanol no lugar de 3,3- dimetilbutan-2-ol.

[00701] MS (m/z): 457 [M+H]+ Exemplo 66: N-(1-{[6-{[(1S)-1-Ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)metanossulfonamida

[00702] De forma análoga ao método no Exemplo 30 Etapa 3, o composto do título foi sintetizado usando cloreto de metanossulfonila no lugar de cloreto de benzoíla.

[00703] MS (m/z): 490 [M+H]+ Exemplo 67: N-(1-{[6-{[(1S)-1-Ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)ciclopropanossulfonamida

[00704] De forma análoga ao método no Exemplo 30 Etapa 3, o composto do título foi sintetizado usando cloreto de ciclopropanossul- fonila no lugar de cloreto de benzoíla.

[00705] MS (m/z): 516 [M+H]+ Exemplo 68: N-(1-{[6-{[(1S)-1-Ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)etanossulfonamida

[00706] De forma análoga ao método no Exemplo 30 Etapa 3, o composto do título foi sintetizado usando cloreto de etanossulfonila no lugar de cloreto de benzoíla.

[00707] MS (m/z): 504 [M+H]+ Exemplo 69: N-(1-{[6-(terc-Butilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7- il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)-2-metilpropanamida

[00708] A uma solução de metil 6-(terc-butilamino)-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidina-4-carboxilato obtida no Exemplo 36 Etapa 1 (280 mg) em 1,4-dioxano (3 mL) foi adicionado solução aquosa de hidróxido de sódio a 2 M (1,27 mL), e a mistura foi agitada a 50 °C durante 1 h. A mistura foi neutralizada com solução aquosa de ácido clorídrico a 2 M, e a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida para produzir um sólido (50 mg). A uma solução do sólido obtido em DMF (0,3 mL) foram adicionados DIPEA (41 mg), 2-metil-N-(4- piperidil)propanamida (que foi preparado análogo ao método descrito em, por exemplo, Bioorganic e Medicinal Chemistry Letters, 2012, 22, 3157-3162) (52 mg) e HATU (87 mg), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi diluído com clorofórmio e purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para produzir o composto do título (28 mg).

[00709] MS (m/z): 470 [M+H]+ Exemplo 70: N-(1-{[6-(terc-Butilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)-2,2-difluoroacetamida

[00710] De forma análoga ao método no Exemplo 69, o composto do título foi sintetizado usando 2,2-difluoro-N-(4-piperidil)acetamida obtida no Exemplo 28 Etapa 1 no lugar de 2-metil-N-(4- piperidil)propanamida.

[00711] MS (m/z): 478 [M+H]+ Exemplo 71: Etil (1-{[6-(terc-butilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7- il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato

[00712] De forma análoga ao método no Exemplo 69, o composto do título foi sintetizado usando etil piperidin-4-ilcarbamato (que foi preparado análogo ao método descrito em, por exemplo, US 19904918073) no lugar de 2-metil-N-(4-piperidil)propanamida.

[00713] MS (m/z): 472 [M+H]+ Exemplo 72: [6-(terc-Butilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il][4-(piridin-2-ilamino)piperidin-1-il]metanona

[00714] A uma solução de [6-cloro-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7- il)pirimidin-4-il][4-(piridin-2-ilamino)piperidin-1-il]metanona obtido no Exemplo de Referência 18 (25 mg) em NMP (0,5 mL) foram adicionados DIPEA (20 μL) e terc-butilamina (8 mg), e a mistura foi agitada a 120 °C durante 2 h. Um adicional de terc-butilamina (8 mg) foi adicionado a isto, e a mistura foi agitada a 120 °C durante mais uma hora. A mistura reacional foi purificada por cromatografia de coluna em sílica- gel para produzir o composto do título (8 mg).

[00715] MS (m/z): 477 [M+H]+ Exemplo 73: Etil (1-{[6-{[(1R)-1-ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato

[00716] A uma solução de ácido 6-{[(1R)-1-ciclopropiletil]amino}-2- (pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidina-4-carboxílico obtido no Exemplo de Referência 39 (50 mg) em DMF (0,3 mL) foram adicionados etil piperidin-4-ilcarbamato (que foi preparado análogo ao método descrito em, por exemplo, US 1990/4918073) (52 mg), DIPEA (59 mg) e HATU (87 mg), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 h. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para produzir o composto do título (30 mg).

[00717] MS (m/z): 484 [M+H]+ Exemplo 74: Cloridrato de etil (1-{[6-{[(1R)-1-ciclopropiletil]amino}-2- (pirazolo[5,1 -b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)carbamato

[00718] De forma análoga ao método no Exemplo 27, o composto do título foi sintetizado usando etil (1-{[6-{[(1R)-1-ciclopropiletil]amino}- 2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)carbamato obtido no Exemplo 73.

[00719] MS (m/z): 484 [M-Cl]+

[00720] Valor de análise elementar (para C23H29N?O3S- HCl + 1,1H2O)

[00721] Valor calculado (%) C: 51,17, H: 6,01, N: 18,16

[00722] Valor encontrado (%) C: 50,92, H: 6,12, N: 17,95 Exemplo 75: [6-(terc-Butilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il][4-(1,3-tiazol-2-ilamino)piperidin-1-il]metanona

[00723] De forma análoga ao método no Exemplo 72, o composto do título foi sintetizado usando [6-cloro-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7- il)pirimidin-4-il][4-(1,3-tiazol-2-ilamino)piperidin-1-il]metanona obtido no Exemplo de Referência 19 no lugar de [6-cloro-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il][4-(piridin-2-ilamino)piperidin-1- il]metanona.

[00724] MS (m/z): 483 [M+H]+ Exemplo 76: [6-(terc-Butilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il][4-(pirimidin-2-ilamino)piperidin-1-il]metanona

[00725] De forma análoga ao método no Exemplo 72, o composto do título foi sintetizado usando [6-cloro-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7- il)pirimidin-4-il][4-(pirimidin-2-ilamino)piperidin-1-il]metanona obtido no Exemplo de Referência 20 no lugar de [6-cloro-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il][4-(piridin-2-ilamino)piperidin-1- il]metanona.

[00726] MS (m/z): 478 [M+H]+ Exemplo 77: Metil (1-{[6-{[(1R)-1-(4-fluorofenil)etil]amino}-2- (pirazolo[5,1 -b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)carbamato

[00727] Sob atmosfera de argônio, a uma solução de metil (1-{[6- cloro-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)carbamato obtido no Exemplo de Referência 14 (20 mg) em DMF (1 mL) foram adicionados DIPEA (25 μL) e (1R)-1-(4- fluorofenil)etanamina (18 μL), e a mistura foi agitada a 80 °C durante 4 h. A solução de reação foi diluída com acetato de etila, separada por adição de solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada, e a camada aquosa também foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada, secada em sulfato de magnésio anidroso e concen-trada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para produzir o composto do título (24 mg).

[00728] MS (m/z): 524 [M+H]+ Exemplo 78: N-[1-({6-[(Azetidin-3-ilmetil)amino]-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4- il]ciclopropanocarboxamida

[00729] A uma solução de N-(1-{[6-cloro-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida obtido no Exemplo de Referência 15 (30 mg) em DMF (1 mL) foram adicionados DIPEA (48 μL) e terc-butila de ácido 3-(aminometil)azetidina-1-carboxílico (19 mg), e a mistura foi agitada a 120°C durante 2 h. A solução de reação foi diluída com acetato de etila, separada por adição de solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada, e a camada aquosa também foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada, secada em sulfato de magnésio anidroso e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para produzir um sólido (40 mg). A uma solução do sólido obtido (35 mg) em diclo- rometano (1 mL) foi adicionado TFA (1 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. A mistura reacional foi purificada por cromatografia de coluna em sílica-gel para produzir o composto do título (29 mg).

[00730] MS (m/z): 481 [M+H]+ Exemplo 79: N-(1-{[6-{[(1R)-1-(4-Fluorofenil)etil]amino}-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)-2-metilpropanamida

[00731] De forma análoga ao método no Exemplo 77, o composto do título foi sintetizado usando N-(1-{[6-cloro-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)-2-metilpropanamida obtido no Exemplo de Referência 16 no lugar de metil (1-{[6-cloro-2- (pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)carbamato.

[00732] MS (m/z): 536 [M+H]+ Exemplo 80: Metil [1-({6-[(2-metilbutan-2-il)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]carbamato

[00733] De forma análoga ao método no Exemplo 24 Etapa 1, o composto do título foi sintetizado usando 2-metilbutan-2-amina no lugar de (2R)-3-metilbutan-2-amina.

[00734] MS (m/z): 472 [M+H]+ Exemplo 81: Cloridrato de (4-hidroxipiperidin-1-il)[6-(pentan-3-ilamino)- 2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]metanona Etapa 1 Preparação de (4-hidroxipiperidin-1-il)[6-(pentan-3-ilamino)-2- (pirazolo[5,1 -b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]metanona

[00735] A uma solução de (4-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}piperidin-1- il)[6-cloro-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]metanona obtido no Exemplo de Referência 30 (840 mg) em 1-butanol (10 mL) foram adicionados DIPEA (1,2 mL) e pentan-3-amina (459 mg), e a mistura foi agitada a 80°C durante 4 h. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por croma- tografia de coluna em sílica-gel para produzir um sólido (792 mg). A uma solução do sólido obtido (790 mg) em THF (5 mL) foi adicionado fluoreto de tetrabutilamônio a 1 M (solução de THF, 6,0 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 h. À solução de reação foi adicionada solução de cloreto de amônio aquosa saturada, a solução foi extraída com clorofórmio, e a camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidroso e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para produzir o composto do título (474 mg).

[00736] MS (m/z): 415 [M+H]+ Etapa 2 Preparação de cloridrato de (4-hidroxipiperidin-1-il)[6-(pentan- 3-ilamino)-2-(pirazolo[5,1 -b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]metanona

[00737] A uma solução de (4-hidroxipiperidin-1-il)[6-(pentan-3- ilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]metanona obtido na Etapa 1 (474 mg) em acetato de etila (10 mL) foi adicionado solução de cloreto de hidrogênio a 4 M-acetato de etila (0,57 mL). A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida para produzir o composto do título (517 mg).

[00738] MS (m/z): 415 [M-Cl]+

[00739] Valor de análise elementar (para C2oH26N6O2S- HCl + 0,5 H2O)

[00740] Valor calculado (%) C: 52,22, H: 6,14, N: 18,27

[00741] Valor encontrado (%) C: 52,09, H: 6,06, N: 18,26 Exemplo 82: Propil (1-{[6-(terc-butilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol- 7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato

[00742] Propil (1-{[6-cloro-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin- 4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato obtido no Exemplo de Referência 23 (30 mg) foi dissolvido em NMP (0,5 mL), à mistura foram adicionados DIPEA (17 mg) e terc-butilamina (14 mg), e a mistura foi agitada a 130°C durante 3 h em um tubo selado. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para produzir o composto do título (25 mg).

[00743] MS (m/z): 486 [M+H]+ Exemplo 83: Propil (1-{[6-{[(1R)-1-ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato

[00744] De forma análoga ao método no Exemplo 82, o composto do título foi sintetizado usando (1R)-1-ciclopropiletanamina no lugar de terc-butilamina.

[00745] MS (m/z): 498 [M+H]+ Exemplo 84: Propil (1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato

[00746] De forma análoga ao método no Exemplo 82, o composto do título foi sintetizado usando (1S)-1-ciclopropiletanamina no lugar de terc-butilamina

[00747] MS (m/z): 498 [M+H]+ Exemplo 85: Propil (1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2- (pirazolo[5,1 -b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)carbamato

[00748] De forma análoga ao método no Exemplo 82, o composto do título foi sintetizado usando (2R)-3,3-dimetilbutan-2-amina no lugar de terc-butilamina.Exemplo 86: Propil (1-{[6-{[(2S)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1 -b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)carbamato

[00749] De forma análoga ao método no Exemplo 82, o composto do título foi sintetizado usando (2S)-3,3-dimetilbutan-2-amina no lugar de terc-butilamina.

[00750] MS (m/z): 514 [M+H]+ Exemplo 87: Cloridrato de metil [1-({6-[(2,2-dimetilpropil)amino]-2- (pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4- il]carbamato Etapa 1 Preparação de metil [1-({6-[(2,2-dimetilpropil)amino]-2- (pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4- il]carbamato

[00751] De forma análoga ao método no Exemplo 24 Etapa 1, o composto do título foi sintetizado usando 2,2-dimetilpropan-1-amina no lugar de (2R)-3-metilbutan-2-amina.

[00752] MS (m/z): 472 [M+H]+ Etapa 2 Preparação de cloridrato de metil [1-({6-[(2,2- dimetilpropil)amino]-2-(pirazolo[5,1 -b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4- il}carbonil)piperidin-4-il]carbamato

[00753] A uma solução de metil [1-({6-[(2,2-dimetilpropil)amino]-2- (pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]carbamato obtido na Etapa 1 (48 mg) em acetato de etila (3 mL) foi adicionado solução de cloreto de hidrogênio a 4 M-acetato de etila (50 μL). A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e secada para produzir o composto do título (51 mg).

[00754] MS (m/z): 472 [M-Cl]+

[00755] Valor de análise elementar (para C22H29N?O3S- HCl + 1,6 H2O)

[00756] Valor calculado (%) C: 49,22, H: 6,23, N: 18,26

[00757] Valor encontrado (%) C: 49,03, H: 6,03, N: 18,35 Exemplo 88: 2-Metoxietil (1-{[6-{[(1R)-1-ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1 -b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)carbamato

[00758] A uma solução de 2-metoxietil (1-{[6-cloro-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato obtido no Exemplo de Referência 24 (20 mg) em etanol (1 mL) foram adicionados DIPEA (30 μL) e (1R)-1-ciclopropiletanamina (14 μL), e a mistura foi agitada a 80°C durante a noite. A mistura reacional foi purificada por cromatografia de coluna em sílica-gel para produzir o composto do título (15 mg).

[00759] MS (m/z): 514 [M+H]+ Exemplo 89: 2-Metoxietil (1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2- (pirazolo[5,1 -b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)carbamato

[00760] De forma análoga ao método no Exemplo 88, o composto do título foi sintetizado usando (1S)-1-ciclopropiletanamina no lugar de (1R)-1-ciclopropiletanamina.

[00761] MS (m/z): 514 [M+H]+ Exemplo 90: 2-Metoxietil (1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2- (pirazolo[5,1 -b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)carbamato

[00762] De forma análoga ao método no Exemplo 88, o composto do título foi sintetizado usando (2R)-3,3-dimetilbutan-2-amina no lugar de (1R)-1-ciclopropiletanamina.

[00763] MS (m/z): 530 [M+H]+ Exemplo 91: 2-Metoxietil (1-{[6-{[(2S)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2- (pirazolo[5,1 -b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)carbamato

[00764] De forma análoga ao método no Exemplo 88, o composto do título foi sintetizado usando (2S)-3,3-dimetilbutan-2-amina no lugar de (1R)-1-ciclopropiletanamina.

[00765] MS (m/z): 530 [M+H]+ Exemplo 92: N-(1-{[6-{[(1R)-1-Ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)-2-metoxiacetamida

[00766] A uma solução de N-(1-{[6-cloro-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)-2-metoxiacetamida obtido no Exemplo de Referência 27 (50 mg) em 2-propanol (1 mL) foram adicionados DIPEA (60 μL) e (1R)-1-ciclopropiletanamina (49 mg), e a mistura foi agitada a 90 °C durante 3 h. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para produzir o composto do título (42 mg).

[00767] MS (m/z): 484 [M+H]+ Exemplo 93: N-(1-{[6-{[(2R)-3,3-Dimetilbutan-2-il]amino}-2- (pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)-2- metoxiacetamida

[00768] De forma análoga ao método no Exemplo 92, o composto do título foi sintetizado usando (2R)-3,3-dimetilbutan-2-amina no lugar de (1R)-1-ciclopropiletanamina.

[00769] MS (m/z): 500 [M+H]+ Exemplo 94: {6-[(2,2-Dimetilpropil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol- 7-il)pirimidin-4-il}(4-hidroxipiperidin-1-il)metanona

[00770] A uma solução de ácido 6-[(2,2-dimetilpropil)amino]-2- (pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidina-4-carboxílico obtido no Exemplo de Referência 49 (27 mg) em DMF (0,5 mL) foram adicionados pi- peridin-4-ol (16 mg), DIPEA (28 μL) e HATU (62 mg), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Em seguida, HATU (15 mg) foi adicionado a isto, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 h. A mistura reacional foi purificada por cromato- grafia de coluna em sílica-gel para produzir o composto do título (16 mg).

[00771] MS (m/z): 415 [M+H]+ Exemplo 95: Metil [1-({6-[{[1-(metoximetil)ciclopropil] me- til}(metil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil) piperidin-4-il]carbamato

[00772] De forma análoga ao método no Exemplo 24 Etapa 1, o composto do título foi sintetizado usando cloridrato de 1-(1- (metoximetil)ciclopropil)-N-metilmetanamina obtido no Exemplo de Referência 13 no lugar de (2R)-3-metilbutan-2-amina.

[00773] MS (m/z): 514 [M+H]+ Exemplo 96: Cloridrato de 2,2-difluoroetil (1-{[6-{[(1R)-1- ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4- il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato Etapa 1 Preparação de 2,2-difluoroetil (1-{[6-{[(1R)-1-ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4- il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato

[00774] A uma solução de 2,2-difluoroetil (1-{[6-cloro-2- (pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato obtido no Exemplo de Referência 25 (20 mg) em etanol (1 mL) foram adicionados DIPEA (29 μL) e (1R)-1-ciclopropiletanamina (14 μL), e a mistura foi agitada a 80 °C durante a noite. A mistura rea- cional foi purificada por cromatografia de coluna em sílica-gel para produzir o composto do título (14 mg).

[00775] MS (m/z): 520 [M+H]+ Etapa 2 Preparação de cloridrato de 2,2-difluoroetil (1-{[6-{[(1R)-1- ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4- il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato

[00776] A uma solução de 2,2-difluoroetil (1-{[6-{[(1R)-1- ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato obtido na Etapa 1 (490 mg) em acetato de etila foi adicionado solução de cloreto de hidrogênio a 4 M- acetato de etila (0,47 mL). A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi lavado com dietil éter para produzir o composto do título (455 mg).

[00777] MS (m/z): 520 [M-Cl]+

[00778] Valor de análise elementar (para C23H27F2N?O3S- HCl + 2,5 H2O)

[00779] Valor calculado (%) C: 45,96, H: 5,53, N: 16,31

[00780] Valor encontrado (%) C: 46,19, H: 5,34, N: 16,08 Exemplo 97: Cloridrato de 2,2-difluoroetil (1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan- 2-il]amino}-2-( pirazolo[5,1 -b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4- il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato

[00781] De forma análoga ao método no Exemplo 96 Etapas 1 e 2, o composto do título foi sintetizado usando (2R)-3,3-dimetilbutan-2- amina no lugar de (1R)-1-ciclopropiletanamina.

[00782] MS (m/z): 536 [M-Cl]+

[00783] Valor de análise elementar (para C24H3IF2N?O3S- HCl + 1,1 H2O)

[00784] Valor calculado (%) C: 48,70, H: 5,82, N: 16,56

[00785] Valor encontrado (%) C: 48,50, H: 5,69, N: 16,49 Exemplo 98: 2,2-Difluoroetil (1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1 -b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)carbamato

[00786] De forma análoga ao método no Exemplo 96 Etapa 1, o composto do título foi sintetizado usando (1S)-1-ciclopropiletanamina no lugar de (1R)-1-ciclopropiletanamina.

[00787] MS (m/z): 520 [M+H]+ Exemplo 99: 2,2-Difluoroetil (1-{[6-{[(2S)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2- (pirazolo[5,1 -b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)carbamato

[00788] De forma análoga ao método no Exemplo 96 Etapa 1, o composto do título foi sintetizado usando (2S)-3,3-dimetilbutan-2- amina no lugar de (1R)-1-ciclopropiletanamina.

[00789] MS (m/z): 536 [M+H]+ Exemplo 100: terc-Butil (1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2- (pirazolo[5,1 -b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)carbamato

[00790] A uma solução de terc-butil (1-{[6-cloro-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato obtido no Exemplo de Referência 17 (200 mg) em 1-butanol (1 mL) foram adicionados (2R)-3,3-dimetilbutan-2-amina (131 mg) e DIPEA (0,3 mL), e a mistura foi agitada a 80 °C durante 4 h. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para produzir o composto do título (183 mg).

[00791] MS (m/z): 528 [M+H]+ Exemplo 101: 2-Metoxietil (1-{[6-(terc-butilamino)-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato

[00792] A uma solução de 2-metoxietil (1-{[6-cloro-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato obtido no Exemplo de Referência 24 (20 mg) em etanol (0,5 mL) foram adicionados DIPEA (45 μL) e terc-butilamina (23 μL), e a mistura foi agitada a 130°C durante 4 h em um tubo selado. A mistura reacional foi purificada por cromatografia de coluna em sílica-gel para produzir o composto do título (2,4 mg).

[00793] MS (m/z): 502 [M+H]+ Exemplo 102: 2-(Dimetilamino)etil (1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2- il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin- 4-il)carbamato

[00794] De forma análoga ao método no Exemplo 40, o composto do título foi sintetizado usando 2-(dimetilamino)etil piperidin-4- ilcarbamato obtido no Exemplo de Referência 52 no lugar de etil pipe- ridin-4-ilcarbamato.

[00795] MS (m/z): 543 [M+H]+ Exemplo 103: 2,2,2-Trifluoroetil (1-{[6-{[(1R)-1-ciclopropiletil]amino}-2- (pirazolo[5,1 -b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)carbamato

[00796] A uma solução de 2,2,2-trifluoroetil (1-{[6-cloro-2- (pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato obtido no Exemplo de Referência 26 (15 mg) em DMF (1 mL) foram adicionados DIPEA (21 μL) e (1R)-1-ciclopropiletanamina (10 μL), e a mistura foi agitada a 90 °C durante 3 h. A mistura reacio- nal foi purificada por cromatografia de coluna em sílica-gel para produzir o composto do título (5 mg).

[00797] MS (m/z): 538 [M+H]+ Exemplo 104: 2,2,2-Trifluoroetil (1-{[6—{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2- il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin- 4-il)carbamato

[00798] De forma análoga ao método no Exemplo 103, o composto do título foi sintetizado usando (2R)-3,3-dimetilbutan-2-amina no lugar de (1R)-1-ciclopropiletanamina.

[00799] MS (m/z): 554 [M+H]+ Exemplo 105: N-(1-{[6-(Ciclopentilóxi)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7- il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida

[00800] De forma análoga ao método no Exemplo 43, o composto do título foi sintetizado usando ciclopentanol no lugar de ciclopropilme- tanol.

[00801] MS (m/z): 481 [M+H]+ Exemplo 106: 2-Metóxi-N-(1-{[6-(pentan-3-ilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)acetamida

[00802] De forma análoga ao método no Exemplo 92, o composto do título foi sintetizado usando pentan-3-amina no lugar de (1R)-1- ciclopropiletanamina.

[00803] MS (m/z): 486 [M+H]+ Exemplo 107: N-(1-{[6-(2-Etilbutóxi)-2-(pirazolo[5,1 -b][1,3]tiazol-7- il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida

[00804] Sob atmosfera de argônio, a uma suspensão de hidreto de sódio a 60% (4 mg) em THF (1,0 mL) foram adicionados 2-etilbutan-1- ol (29 μL) e N-(1-{[6-cloro-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4- il]carbonil}piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida obtido no Exemplo de Referência 15 (20 mg) nesta sequência, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. À mistura reacional foi adicionado água, a solução foi extraída com acetato de etila, e a camada orgânica foi lavada com solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada, secada em sulfato de magnésio anidroso e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para produzir o composto do título (16 mg).

[00805] MS (m/z): 496 [M+H]+ Exemplo 108: Metil (1-{[6-(pentan-3-ilóxi)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7- il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato

[00806] Sob atmosfera de argônio, a uma suspensão de hidreto de sódio a 60% (4 mg) em THF (1 mL) foram adicionados pentan-3-ol (29 μL) e metil (1-{[6-cloro-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4- il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato obtido no Exemplo de Referência 14 (20 mg) nesta sequência, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 h. Um adicional de hidreto de sódio a 60 % (4 mg) foi adicionado a isto, e a mistura foi agitada também em temperatura ambiente durante a noite. À mistura reacional foi adicionada água, e a solução foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada, secada em sulfato de magnésio anidroso e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica- gel para produzir o composto do título (15 mg).

[00807] MS (m/z): 473 [M+H]+ Exemplo 109: Metil (1-{[6-(pentan-3-ilamino)-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato

[00808] De forma análoga ao método no Exemplo 24 Etapa 1, o composto do título foi sintetizado usando pentan-3-amina no lugar de (2R)-3-metilbutan-2-amina.

[00809] MS (m/z): 472 [M+H]+ Exemplo 110: N-[1-({6-[(2-Etilbutil)aminol-2-(pirazolo[5,1-b][1,3ltiazol- 7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]ciclopropanocarboxamida

[00810] De forma análoga ao método no Exemplo 16, o composto do título foi sintetizado usando 2-etilbutan-1-amina no lugar de (2R)- 3,3-dimetilbutan-2-amina.

[00811] MS (m/z): 496 [M+H]+ Exemplo 111: N-(1-{[6-(Pentan-3-ilóxi)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3ltiazol-7- il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida

[00812] De forma análoga ao método no Exemplo 107, o composto do título foi sintetizado usando pentan-3-ol no lugar de 2-etilbutan-1-ol.

[00813] MS (m/z): 483 [M+H]+ Exemplo 112: Metil [1-({6-[metil(pentan-3-il)aminol-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]carbamato

[00814] De forma análoga ao método no Exemplo 24 Etapa 1, o composto do título foi sintetizado usando cloridrato de N-metilpentan- 3-amina no lugar de (2R)-3-metilbutan-2-amina.

[00815] MS (m/z): 486 [M+H]+ Exemplo 113: Metil (1-{[6—{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-ill(metil)amino}-2- (pirazolo[5,1 -b][1,3ltiazol-7-il)pirimidin-4-illcarbonil}piperidin-4- il)carbamato

[00816] De forma análoga ao método no Exemplo 24, o composto do título foi sintetizado usando cloridrato de (2R)-N,3,3-trimetilbutan-2- amina obtido no Exemplo de Referência 12 no lugar de (2R)-3- metilbutan-2-amina.

[00817l MS (m/z): 500 [M+Hl+ Exemplo 114: N-(1-{[6-(2-Etilbutóxi)-2-(pirazolo[5,1 -b][1,3]tiazol-7- il)pirimidin-4-illcarbonil}piperidin-4-il)propanamida

[00818] Sob atmosfera de argônio, a uma suspensão de hidreto de sódio a 60 % (8,0 mg) em THF (1,0 mL) foi adicionado 2-etilbutan-1-ol (49 mg) sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 5 min. Em seguida, N-(1-{[6-cloro-2- (pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)propanamida obtido no Exemplo de Referência 31 (40 mg) foi adicionado a isto, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. À mistura reacional foi adicionado água, e a solução foi separada por acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada, secada em sulfato de magnésio anidroso e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para produzir o composto do título (33 mg).

[00819] MS (m/z): 485 [M+H]+ Exemplo 115: N-(1-{[6-{[(2R)-3,3-Dimetilbutan-2-il](metil)amino}-2- (pirazolo[5,1 -b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)propanamida

[00820] A uma solução de N-(1-{[6-cloro-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)propanamida obtido no Exemplo de Referência 31 (20 mg) em 1-butanol (1 mL) foram adicionados DIPEA (50 μL) e cloridrato de (2R)-N,3,3-trimetilbutan-2- amina obtido no Exemplo de Referência 12 (14 mg), e a mistura foi agitada a 80°C durante 7 h. A mistura reacional foi purificada por cro- matografia de coluna em sílica-gel para produzir o composto do título (9 mg).

[00821] MS (m/z): 498 [M+H]+ Exemplo 116: N-[1-({6-[Metil(pentan-3-il)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]propanamida

[00822] De forma análoga ao método no Exemplo 115, o composto do título foi sintetizado usando cloridrato de N-metilpentan-3-amina no lugar de cloridrato de (2R)-N,3,3-trimetilbutan-2-amina.

[00823] MS (m/z): 484 [M+H]+ Exemplo 117: Cloridrato de 1-({6-[(4-hidroxipiperidin-1-il)carbonil]-2- (pirazolo[5,1 -b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4- il}amino)ciclopropanocarbonitrila

[00824] A uma solução de [6-cloro-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7- il)pirimidin-4-il](4-hidroxipiperidin-1-il)metanona obtido no Exemplo de Referência 29 (20 mg) em etanol (0,2 mL) foram adicionados DIPEA (12 μL) e cloridrato de 1-amino-ciclopropanocarbonitrila (65 mg), e a mistura foi reagida em um reator de micro-ondas a 130°C durante 1 h. A mistura reacional foi purificada por cromatografia de coluna em sílica-gel para produzir um sólido (16 mg). A uma solução do sólido obtido (16 mg) em acetato de etila (0,5 mL) foi adicionado solução de cloreto de hidrogênio a 4 M-acetato de etila (16 μL), e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado com acetato de etila e hexano, e o pó foi coletado em um filtro e secado para produzir o composto do título (12 mg).

[00825] MS (m/z): 410 [M-Cl]+ Exemplo 118: [6-{[(2R)-3,3-Dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]{4-[(3-fluoropiridin-2-il)amino]piperidin-1- il}metanona

[00826] A uma solução de [6-cloro-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7- il)pirimidin-4-il]{4-[(3-fluoropiridin-2-il)amino]piperidin-1-il}metanona obtido no Exemplo de Referência 32 (10 mg) em 1-butanol (1 mL) foram adicionados DIPEA (15 μL) e (2R)-3,3-dimetilbutan-2-amina (7 mg), e a mistura foi agitada a 80 °C durante 5 h. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para produzir o composto do título (11 mg).

[00827] MS (m/z): 523 [M+H]+ Exemplo 119: N-[1-({6-[(2-Metóxi-2-metilpropil)amino]-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]propanamida

[00828] De forma análoga ao método no Exemplo 115, o composto do título foi sintetizado usando 2-metóxi-2-metilpropan-1-amina no lugar de cloridrato de (2R)-N,3,3-trimetilbutan-2-amina.

[00829] MS (m/z): 486 [M+H]+ Exemplo 120: Cloridrato de (4-hidroxipiperidin-1-il){6-[metil(pentan-3- il)amino]-2-(pirazolo[5,1 -b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}metanona

[00830] De forma análoga ao método no Exemplo 117, o composto do título foi sintetizado usando cloridrato de N-metilpentan-3-amina no lugar de cloridrato de 1-amino-ciclopropanocarbonitrila.

[00831] MS (m/z): 429 [M-Cl]+ Exemplo 121: N-(1-{[6-{[(2R)-3-Metilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)propanamida

[00832] De forma análoga ao método no Exemplo 115, o composto do título foi sintetizado usando (2R)-3-metilbutan-2-amina no lugar de cloridrato de (2R)-N,3,3-trimetilbutan-2-amina.

[00833] MS (m/z): 470 [M+H]+ Exemplo 122: N-(1-{[6-{[(2R)-3-Metilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1 - b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida

[00834] De forma análoga ao método no Exemplo 16, o composto do título foi sintetizado usando (2R)-3-metilbutan-2-amina no lugar de (2R)-3,3-dimetilbutan-2-amina.

[00835] MS (m/z): 482 [M+H]+ Exemplo 123: N-(1-{[6-{[(2S)-3-Metilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1 - b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)ciclopropanocarboxamida

[00836] De forma análoga ao método no Exemplo 16, o composto do título foi sintetizado usando (2S)-3-metilbutan-2-amina no lugar de (2R)-3,3-dimetilbutan-2-amina.

[00837] MS (m/z): 482 [M+H]+ Exemplo 124: N-(1-{[6-(Pentan-3-ilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida

[00838] De forma análoga ao método no Exemplo 16, o composto do título foi sintetizado usando pentan-3-amina no lugar de (2R)-3,3- dimetilbutan-2-amina.

[00839] MS (m/z): 482 [M+H]+ Exemplo 125: Cloridrato de metil [1-({6-[(2S)-butan-2-ilamino]-2- (pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4- il]carbamato

[00840] De forma análoga ao método no Exemplo 24 Etapas 1 e 2, o composto do título foi sintetizado usando (2S)-butan-2-amina no lugar de (2R)-3-metilbutan-2-amina.

[00841] MS (m/z): 458 [M-Cl]+

[00842] Valor de análise elementar (para C2iH27N?O3S- HCl)

[00843] Valor calculado (%) C: 51,06, H: 5,71, N: 19,85

[00844] Valor encontrado (%) C: 51,00, H: 5,73, N: 19,74

[00845] Rotação específica [α]D25=2,2°(c = 2,00, DMSO) Exemplo 126: Metil [1-({6-[(2R)-butan-2-ilamino]-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]carbamato

[00846] De forma análoga ao método no Exemplo 24 Etapa 1, o composto do título foi sintetizado usando (2R)-butan-2-amina no lugar de (2R)-3-metilbutan-2-amina.

[00847] MS (m/z): 458 [M-H]+ Exemplo 127: Cloridrato de metil [1-({6-[(2R)-butan-2-ilamino]-2- (pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4- il]carbamato

[00848] De forma análoga ao método no Exemplo 24 Etapa 2, o composto do título foi sintetizado usando metil [1-({6-[(2R)-butan-2- ilamino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin- 4-il]carbamato_obtida no Exemplo 126 no lugar de metil (1-{[6-{[(2R)-3- metilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4- il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato.

[00849] MS (m/z): 458 [M-Cl]+

[00850] Valor de análise elementar (para C2IH27N7OSS- HCl + 0,7 H2O)

[00851] Valor calculado (%) C: 49,79, H: 5,85, N: 19,35

[00852] Valor encontrado (%) C: 49,73, H: 5,75, N: 19,44

[00853] Rotação específica [α]D25 = -1,8°(c = 2,00, DMSO) Exemplo 128: N-[1-({6-[(1-Metilciclopropil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]propanamida

[00854] De forma análoga ao método no Exemplo 115, o composto do título foi sintetizado usando cloridrato de 1-metilciclopropanamina (que foi preparado análogo ao método descrito em, por exemplo, Chemische Berichte, 1986, 119, 3672-3693) no lugar de cloridrato de (2R)-N,3,3-trimetilbutan-2-amina.

[00855] MS (m/z): 454 [M+H]+ Exemplo 129: [6-{[(2R)-3,3-Dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]{4-[(5-fluoropiridin-2-il)amino]piperidin-1- il}metanona

[00856] De forma análoga ao método no Exemplo 118, o composto do título foi sintetizado usando [6-cloro-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7- il)pirimidin-4-il]{4-[(5-fluoropiridin-2-il)amino]piperidin-1-il}metanona obtido no Exemplo de Referência 34 no lugar de [6-cloro-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]{4-[(3-fluoropiridin-2-il)amino]piperidin-1- il}metanona.

[00857] MS (m/z): 523 [M+H]+ Exemplo 130: 2-Metil-N-[1-({6-[(2-metilbutan-2-il)amino]-2- (pirazolo[5,1 -b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4- il]propanamida

[00858] A uma solução de N-(1-{[6-cloro-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)-2-metilpropanamida obtido no Exemplo de Referência 16 (25 mg) em DMF (1 mL) foram adicionados DIPEA (50 μL) e 2-metilbutan-2-amina (25 mg), e a mistura foi agitada a 120°C durante 1 h. Em seguida, um adicional de 2- metilbutan-2-amina (25 mg) foi adicionado a isto, e a mistura foi agitada a 120°C durante 1 h. À solução de reação foi adicionado água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada, secada em sulfato de magnésio anidroso e concentrada sob pressão reduzida. A mistura reacional foi purificada por cromatografia de coluna em sílica- gel para produzir o composto do título (12 mg).

[00859] MS (m/z): 484 [M+H]+ Exemplo 131: N-[1-({6-[(2S)-Butan-2-ilamino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]propanamida

[00860] De forma análoga ao método no Exemplo 115, o composto do título foi sintetizado usando (2S)-butan-2-amina no lugar de clori- drato de (2R)-N,3,3-trimetilbutan-2-amina.

[00861] MS (m/z): 456 [M+H]+ Exemplo 132: Cloridrato de metil [1-({6-[terc-butil(metil)amino]-2- (pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4- il]carbamato

[00862] A uma solução de metil (1-{[6-cloro-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato obtido no Exemplo de Referência 14 (50 mg) em NMP (0,1 mL) foram adicionados DIPEA (103 μL) e N,2-dimetilpropan-2-amina (31 mg), e a mistura foi agitada a 150 °C durante 2 h em um tubo selado. A mistura reacio- nal foi purificada por cromatografia de coluna em sílica-gel para produzir um sólido (20 mg). A uma solução do sólido obtido (20 mg) em acetato de etila (2 mL) foi adicionado solução de cloreto de hidrogênio a 4 M-acetato de etila (15 μL). A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida para produzir o composto do título (18 mg).

[00863] MS (m/z): 472 [M-Cl]+ Exemplo 133: {6-[terc-Butil(etil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7- il)pirimidin-4-il}(4-hidroxipiperidin-1-il)metanona Etapa 1 Preparação de (4-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}piperidin-1-il){6- [terc-butil(etil)amino]-2-(pirazolo[5,1 -b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4- il}metanona

[00864] A uma solução de (4-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}piperidin-1- il)[6-cloro-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]metanona obtido no Exemplo de Referência 30 (150 mg) em etanol (1 mL) foram adicionados DIPEA (706 μL) e terc-butilamina (333 μL), e a mistura foi agitada em um reator de micro-ondas a 150°C durante 1 h. Um adicional de terc-butilamina (333 μL) foi adicionado a isto, e a mistura também foi agitada em um reator de micro-ondas a 150°C durante mais uma hora. A mistura reacional foi purificada por cromatografia de coluna em sílica-gel para produzir um sólido (111 mg). A uma solução do sólido obtido (30 mg) em DMF (0,6 mL) foi adicionado hidreto de sódio a 60% (12 mg) sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 15 min. À mistura foi adicionado iodoetano (28 μL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. À solução de reação foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio anidroso e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para produzir o composto do título (28 mg).

[00865] 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,06 (3H, s), 0,08 (3H, s), 0,90 (9H, s),1,22-1,26 (4H, m), 1,57-1,63 (1H, m), 1,68 (9H, s), 1,82-1,90 (2H, m), 3,51-3,59 (1H, m), 3,63 (2H, q), 3,72-3,90 (3H, m), 4,01-4,09 (1H, m), 6,55 (1H, s), 6,97 (1H, s), 7,82 (1H, s), 8,41 (1H, s) Etapa 2 Preparação de {6-[terc-butil(etil)amino]-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}(4-hidroxipiperidin-1-il)metanona

[00866] A uma solução de (4-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}piperidin-1- il){6-[terc-butil(etil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4- il}metanona obtido na Etapa 1 (28 mg) em THF (0,5 mL) foi adicionado fluoreto de tetrabutilamônio a 1 M (solução de THF, 152 μL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. À solução de reação foi adicionada água, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio anidroso e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para produzir o composto do título (20 mg).

[00867] MS (m/z): 429 [M+H]+ Exemplo 134: Ciclopropil (1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2- (pirazolo[5,1 -b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)carbamato

[00868] A uma solução de ciclopropil (1-{[6-cloro-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato obtido no Exemplo de Referência 21 (25 mg) em DMF (1 mL) foram adicionados DIPEA (19 μL) e (1S)-1-ciclopropiletanamina (7 mg), e a mistura foi agitada a 100°C durante 1 h. A solução de reação foi diluída com acetato de etila, separada por adição de solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada, a camada aquosa também foi extraída com acetato de etila, e a camada orgânica combinada foi secada em sulfato de magnésio anidroso e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para produzir o composto do título (23 mg).

[00869] MS (m/z): 496 [M+H]+ Exemplo 135: Ciclopropil (1-{[6-(terc-butilamino)-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato

[00870] De forma análoga ao método no Exemplo 134, o composto do título foi sintetizado usando terc-butilamina no lugar de (1S)-1- ciclopropiletanamina.

[00871] MS (m/z): 484 [M+H]+ Exemplo 136: 2,2-Difluoro-N-(1-{[6-{[(2R)-3-metilbutan-2-il]amino}-2- (pirazolo[5,1 -b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)acetamida

[00872] A uma solução de N-(1-{[6-cloro-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)-2,2-difluoroacetamida obtido no Exemplo de Referência 28 (30 mg) em 2- propanol (2 mL) foram adicionados DIPEA (47 μL) e (2R)-3-metilbutan- 2-amina (18 mg), e a mistura foi agitada a 80°C durante 3 h. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para produzir o composto do título (32 mg).

[00873] MS (m/z): 492 [M+H]+ Exemplo 137: 3-[1-({6-[(2,2-Dimetilpropil)amino]-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]-1,1 -dimetilureia

[00874] A uma solução de 3-(1-{[6-cloro-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol- 7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)-1,1-dimetilureia obtido no Exemplo de Referência 33 (20 mg) em DMF (1 mL) foram adicionados DIPEA (32 μL) e 2,2-dimetilpropan-1-amina (12 mg), e a mistura foi agitada a 60°C durante 4 h. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatogra- fia de coluna em sílica-gel para produzir o composto do título (21 mg).

[00875] MS (m/z): 485 [M+H]+ Exemplo 138: 3-(1-{[6-{[(1R)-1-Ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)-1,1 -dimetilureia

[00876] De forma análoga ao método no Exemplo 137, o composto do título foi sintetizado usando (1R)-1-ciclopropiletanamina no lugar de 2,2-dimetilpropan-1-amina.

[00877] MS (m/z): 483 [M+H]+ Exemplo 139: Propan-2-il [1-({6-[(3-metiloxetan-3-il)amino]-2- (pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4- il]carbamato

[00878] De forma análoga ao método no Exemplo 29, o composto do título foi sintetizado usando 3-metiloxetan-3-amina cloridrato no lugar de (2R)-3,3-dimetilbutan-2-amina.

[00879] MS (m/z): 500 [M+H]+ Exemplo 140: Metil [1-({6-[(diciclopropilmetil)amino]-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]carbamato

[00880] De forma análoga ao método no Exemplo 24 Etapa 1, o composto do título foi sintetizado usando diciclopropilmetanamina no lugar de (2R)-3-metilbutan-2-amina.

[00881] MS (m/z): 496 [M+H]+ Exemplo 141: Metil (1-{[6-fenóxi-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato

[00882] A uma solução de fenol (34 mg) em THF (3 mL) foi adicionado hidreto de sódio a 60 % (6 mg) sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada durante 5 min. Em seguida, metil (1-{[6-cloro-2- (pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)carbamato obtido no Exemplo de Referência 14 (30 mg) foi adicionado a isto, e a mistura foi agitada a 70 °C durante a noite. À solução de reação foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio anidroso e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para produzir o composto do título (19 mg).

[00883] MS (m/z): 479 [M+H]+ Exemplo 142: terc-Butil 4-{[6-({4-[(metoxicarbonil)amino]piperidin-1- il}carbonil)-2-(pirazolo[5,1 -b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]amino}piperidina-1-carboxilato

[00884] A uma solução de metil (1-{[6-cloro-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato obtido no Exemplo de Referência 14 (100 mg) em 2-propanol (2,0 mL) foram adicionados DIPEA (144 μL) e terc-butil 4-aminopiperidina-1- carboxilato (143 mg), e a mistura foi reagida em um reator de microondas a 150 °C durante 1 h. A mistura reacional foi purificada por cro- matografia de coluna em sílica-gel para produzir o composto do título (105 mg).

[00885] MS (m/z): 585 [M+H]+ Exemplo 143: Dicloridrato de metil (1-{[6-(piperidin-4-ilamino)-2- (pirazolo[5,1 -b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)carbamato

[00886] A terc-butil 4-{[6-({4-[(metoxicarbonil)amino]piperidin-1-il}carbonil)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]amino}piperidina-1-carboxilato obtido no Exemplo 142 (98 mg) foi adicionada solução de cloreto de hidrogênio a 2 M-metanol, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo resultante foi triturado com acetato de etila, e o pó foi coletado em um filtro e secado para produzir o composto do título (91 mg).

[00887] MS (m/z): 485[M-2Cl-H]+ Exemplo 144: Metil [1-({6-[(1-cianociclopropil)amino]-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]carbamato

[00888] De forma análoga ao método no Exemplo 142, o composto do título foi sintetizado usando cloridrato de 1- aminociclopropanocarbonitrila no lugar de terc-butil 4-aminopiperidina- 1-carboxilato.

[00889] MS (m/z): 467 [M+H]+ Exemplo 145: Metil (1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-5-metóxi-2- (pirazolo[5,1 -b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)carbamato

[00890] Sob atmosfera de argônio, a uma solução de metil (1-{[6- cloro-5-metóxi-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato obtido no Exemplo de Referência 35 (15 mg) em 2-propanol (1 mL) foram adicionados TEA (19 μL) e (1S)- 1-ciclopropiletanamina (6 mg), e a mistura foi agitada a 100 °C durante a noite. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica- gel para produzir o composto do título (16 mg).

[00891] MS (m/z): 500 [M+H]+ Exemplo 146: Metil (1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-5-metóxi- 2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)carbamato

[00892] De forma análoga ao método no Exemplo 145, o composto do título foi sintetizado usando (2R)-3,3-dimetilbutan-2-amina no lugar de (1S)-1-ciclopropiletanamina.

[00893] MS (m/z): 516 [M+H]+ Exemplo 147: terc-Butil (3S)-3-{[6-({4-[(metoxicarbonil)amino]piperidin- 1 -il}carbonil)-2-(pirazolo[5,1 -b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4- il]amino}pirrolidina-1-carboxilato

[00894] De forma análoga ao método no Exemplo 142, o composto do título foi sintetizado usando terc-butila de ácido (S)-3- aminopirrolidina-1-carboxílico no lugar de terc-butil 4-aminopiperidina- 1-carboxilato.

[00895] MS (m/z): 571 [M+H]+ Exemplo 148: terc-Butil (3R)-3-{[6-({4-[(metoxicarbonil)amino]piperidin- 1 -il}carbonil)-2-(pirazolo[5,1 -b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4- il]amino}pirrolidina-1-carboxilato

[00896] De forma análoga ao método no Exemplo 142, o composto do título foi sintetizado usando ácido terc-butil (R)-3-aminopirrolidina-1- carboxílico no lugar de terc-butil 4-aminopiperidina-1-carboxilato.

[00897] MS (m/z): 571 [M+H]+ Exemplo 149: Dicloridrato de metil [1-({2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)- 6-[(3S)-pirrolidin-3-ilamino]pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4- il]carbamato

[00898] De forma análoga ao método no Exemplo 143, o composto do título foi sintetizado usando terc-butil (3S)-3-{[6-({4-[(metoxicarbonil)amino]piperidin-1-il}carbonil)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]amino}pirrolidina-1-carboxilato obtido no Exemplo 147.

[00899] MS (m/z): 471[M-2Cl-H]+ Exemplo 150: Dicloridrato de metil [1-({2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)-6-[(3R)-pirrolidin-3-ilamino]pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4- il]carbamato

[00900] De forma análoga ao método no Exemplo 143, o composto do título foi sintetizado usando terc-butil (3R)-3-{[6-({4-[(metoxicarbonil)amino]piperidin-1-il}carbonil)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]amino}pirrolidina-1-carboxilato obtido em Exemplo 148.

[00901] MS (m/z): 471[M-2Cl-H]+ Exemplo 151: Metil (1-{[6-{[(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]amino}-2- (pirazolo[5,1 -b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)carbamato

[00902] A uma solução de dicloridrato de metil [1-({2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)-6-[(3R)-pirrolidin-3-ilamino]pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]carbamato obtido no Exemplo 150 (20 mg) em metanol (0,2 mL) foram adicionados complexo de 2-picolina borano (40 mg), solução aquosa de formaldeído a 37 % (30 μL) e ácido acético (20 μL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi purificada por cromatografia de coluna em sílica-gel para produzir o composto do título (7 mg).

[00903] MS (m/z): 485 [M+H]+ Exemplo 152: Metil (1-{[6-{[(3R)-1-acetilpirrolidin-3-il]amino}-2- (pirazolo[5,1 -b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)carbamato

[00904] A uma solução de dicloridrato de metil [1-({2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)-6-[(3R)-pirrolidin-3-ilamino]pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]carbamato obtido no Exemplo 150 (20 mg) em THF (0,5 mL) foram adicionados trietilamina (51 μL) e cloreto de acetila (26 μL) sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada em tem-peratura ambiente durante 3 h. A mistura reacional foi purificada por cromatografia de coluna em sílica-gel para produzir o composto do título (8 mg).

[00905] MS (m/z): 513 [M+H]+ Exemplo 153: Metil [1-({6-[(2S)-butan-2-ilamino]-5-metóxi-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4- il]carbamato

[00906] De forma análoga ao método no Exemplo 145, o composto do título foi sintetizado usando (2S)-butan-2-amina no lugar de (1S)-1- ciclopropiletanamina.

[00907] MS (m/z): 488 [M+H]+ Exemplo 154: Metil (1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-5-etóxi-2- (pirazolo[5,1 -b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)carbamato

[00908] Sob atmosfera de argônio, a uma solução de metil (1-{[6- cloro-5-etóxi-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato obtido no Exemplo de Referência 36 (10 mg) em 2-propanol (1 mL) foram adicionados TEA (12 μL) e (1S)- 1-ciclopropiletanamina (4 mg), e a mistura foi agitada a 100 °C durante a noite. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica- gel para produzir o composto do título (5 mg).

[00909] MS (m/z): 514 [M+H]+ Exemplo 155: Metil (1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-5-etóxi-2- (pirazolo[5,1 -b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)carbamato

[00910] De forma análoga ao método no Exemplo 154, o composto do título foi sintetizado usando (2R)-3,3-dimetilbutan-2-amina no lugar de (1S)-1-ciclopropiletanamina.

[00911] MS (m/z): 530 [M+H]+ Exemplo 156: Metil (1-{[2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)-6-(piridin-3- ilóxi)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato

[00912] A uma solução de piridin-3-ol (34 mg) em DMF (1,5 mL) foi adicionado hidreto de sódio a 60 % (9,0 mg) sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada durante 5 min. Em seguida, metil (1-{[6-cloro- 2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato obtido no Exemplo de Referência 14 (30 mg) foi adicionado a isto, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min. A mistura reacional foi purificada por cromatografia de coluna em sílica-gel para produzir o composto do título (23 mg).

[00913] MS (m/z): 480 [M+H]+ Exemplo 157: N-(1 -{[6-(2-etilpiperidin-1-il)-2-(pirazolo[5,1 -b][ 1,3]tiazol- 7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida

[00914] A uma solução de N-(1-{[6-cloro-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida obtido no Exemplo de Referência 15 (15 mg) em 1-butanol (1 mL) foram adicionados DIPEA (151 μL) e 2- etilpiperidina (79 mg), e a mistura foi reagida em um reator de microondas a 170°C durante 1 h. A mistura reacional foi purificada por cro- matografia de coluna em sílica-gel para produzir o composto do título (18 mg).

[00915] MS (m/z): 508 [M+H]+ Exemplo 158: Metil (1-2-(pirazolo[5,1 -b][1,3]tiazol-7-il)-6-[(2,2,2- trifluoroetil)amino]pirimidina-4-carbonilpiperidin-4-il)carbamato

[00916] De forma análoga ao método no Exemplo 24 Etapa 1, o composto do título foi sintetizado usando 2,2,2-trifluoroetan-1-amina no lugar de (2R)-3-metilbutan-2-amina.

[00917] MS (m/z): 484 [M+H]+ Exemplo 159: N-1-[2-(pirazolo[5,1 -b][1,3]tiazol-7-il)-6-[(tiofen-2- il)metil]aminopirimidina-4-carbonil]piperidin-4-ilciclopropanocarboxamida

[00918] De forma análoga ao método no Exemplo 16, o composto do título foi sintetizado usando tiofen-2-ilmetanamina no lugar de (2R)- 3,3-dimetilbutan-2-amina.

[00919] MS (m/z): 508 [M+H]+ Exemplo 160:N-1-[6-[(furan-2-il)metil]amino-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidina-4-carbonil]piperidin-4-ilciclopropanocarboxamida

[00920] De forma análoga ao método no Exemplo 16, o composto do título foi sintetizado usando furan-2-ilmetanamina no lugar de (2R)- 3,3-dimetilbutan-2-amina.

[00921] MS (m/z): 492 [M+H]+ Exemplo 161: Metil 1-[6-[(1 R)-1-ciclo-hexiletil]amino-2-(pirazolo[5,1 - b][1,3]tiazol-7-il)pirimidina-4-carbonil]piperidin-4-ilcarbamato

[00922] De forma análoga ao método no Exemplo 24 Etapa 1, o composto do título foi sintetizado usando (1R)-1-ciclo-hexiletan-1- amina no lugar de (2R)-3-metilbutan-2-amina.

[00923] MS (m/z): 512 [M+H]+ Exemplo 162: Metil 1 -[2-(pirazolo[5,1 -b][1,3]tiazol-7-il)-6-[1-(piridin-4- il)etil]aminopirimidina-4-carbonil]piperidin-4-ilcarbamato

[00924] De forma análoga ao método no Exemplo 24 Etapa 1, o composto do título foi sintetizado usando 1-(piridin-4-il)etan-1-amina no lugar de (2R)-3-metilbutan-2-amina.

[00925] MS (m/z): 507 [M+H]+ Exemplo 163: Metil (1-6-[(2-ciclopropiletil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidina-4-carbonilpiperidin-4-il)carbamato

[00926] De forma análoga ao método no Exemplo 24 Etapa 1, o composto do título foi sintetizado usando 2-ciclopropiletanamina no lugar de (2R)-3-metilbutan-2-amina.

[00927] MS (m/z): 470 [M+H]+ Exemplo 164: Terc-butil 3-([6-4-[(metoxicarbonil)amino]piperidina-1- carbonil-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]oximetil)azetidina- 1-carboxilato

[00928] De forma análoga ao método no Exemplo 64, o composto do título foi sintetizado usando terc-butil 3-(hidroximetil)azetidina-1- carboxilato no lugar de 3,3-dimetilbutan-2-ol.

[00929] MS (m/z): 572 [M+H]+ Exemplo 165: N-1-[6-[(1S)-1-ciclopropiletil]amino-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidina-4-carbonil]piperidin-4-il ciclobutanocarboxa- mida

[00930] De forma análoga ao método no Exemplo 30 Etapa 3, o composto do título foi sintetizado usando cloreto de ciclobutanocarbo- nila no lugar de cloreto de benzoíla.

[00931] MS (m/z): 494 [M+H]+ Exemplo 166: N-1-[6-[(1S)-1-ciclopropiletil]amino-2-(pirazolo[5,1 - b][1,3]tiazol-7-il)pirimidina-4-carbonil]piperidin-4-ilciclopentanocarboxamida

[00932] De forma análoga ao método no Exemplo 30 Etapa 3, o composto do título foi sintetizado usando cloreto de ciclopentanocar- bonila no lugar de cloreto de benzoíla.

[00933] MS (m/z): 508 [M+H]+ Exemplo 167: N-1-[6-[(1S)-1-ciclopropiletil]amino-2-(pirazolo[5,1 - b][1,3]tiazol-7-il)pirimidina-4-carbonil]piperidin-4-ilciclo- hexanocarboxamida

[00934] De forma análoga ao método no Exemplo 30 Etapa 3, o composto do título foi sintetizado usando cloreto de ciclo- hexanocarbonila no lugar de cloreto de benzoíla.

[00935] MS (m/z): 522 [M+H]+ Exemplo 168: N-(1 -6-[(trans-4-hidroxiciclo-hexil)amino]-2-(pirazolo[5,1 - b][1,3]tiazol-7-il)pirimidina-4-carbonilpiperidin-4- il)ciclopropanocarboxamida

[00936] De forma análoga ao método no Exemplo 16, o composto do título foi sintetizado usando trans-4-aminociclo-hexan-1-ol no lugar de (2R)-3,3-dimetilbutan-2-amina.

[00937] MS (m/z): 510 [M+H]+ Exemplo 169: N-1-[6-[(1R)-1-ciclo-hexiletil]amino-2-(pirazolo[5,1 - b][1,3]tiazol-7-il)pirimidina-4-carbonil]piperidin-4- ilciclopropanocarboxamida

[00938] De forma análoga ao método no Exemplo 16, o composto do título foi sintetizado usando (1R)-1-ciclo-hexiletan-1-amina no lugar de (2R)-3,3-dimetilbutan-2-amina.

[00939] MS (m/z): 522 [M+H]+ Exemplo 170: N-1-[2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)-6-[1-(piridin-4- il)etil]aminopirimidina-4-carbonil]piperidin-4-ilciclopropanocarboxamida

[00940] De forma análoga ao método no Exemplo 16, o composto do título foi sintetizado usando 1-(4-piridil)etanamina no lugar de (2R)- 3,3-dimetilbutan-2-amina.

[00941] MS (m/z): 517 [M+H]+ Exemplo 171: Terc-butil 4-[6-4-[(ciclopropanocarbonil)amino]piperidina- 1 -carbonil-2-(pirazolo[5,1 -b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]aminopiperidina-1-carboxilato

[00942] De forma análoga ao método no Exemplo 16, o composto do título foi sintetizado usando terc-butil 4-aminopiperidina-1- carboxilato no lugar de (2R)-3,3-dimetilbutan-2-amina.

[00943] MS (m/z): 595 [M+H]+ Exemplo 172: N-(1-6-[(oxan-4-il)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7- il)pirimidina-4-carbonilpiperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida

[00944] De forma análoga ao método no Exemplo 16, o composto do título foi sintetizado usando tetra-hidropiran-2-amina no lugar de (2R)-3,3-dimetilbutan-2-amina.

[00945] MS (m/z): 496 [M+H]+ Exemplo 173: N-(1-6-[(oxetan-3-il)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7- il)pirimidina-4-carbonilpiperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida

[00946] De forma análoga ao método no Exemplo 16, o composto do título foi sintetizado usando oxetan-3-amina no lugar de (2R)-3,3- dimetilbutan-2-amina.

[00947] MS (m/z): 468 [M+H]+ Exemplo 174: Metil (1-6-[(3-ciclopropil-2,2-dimetilpropil)amino]-2- (pirazolo[5,1 -b][1,3]tiazol-7-il)pirimidina-4-carbonilpiperidin-4- il)carbamato

[00948] De forma análoga ao método no Exemplo 24 Etapa 1, o composto do título foi sintetizado usando cloridrato de 3-ciclopropil-2,2- dimetilpropano-1-amina no lugar de (2R)-3-metilbutan-2-amina.

[00949] MS (m/z): 512 [M+H]+ Exemplo 175: Metil 1-[6-([1-(metanossulfonil)piperidin-4-il]metilamino)- 2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidina-4-carbonil]piperidin-4- ilcarbamato Etapa 1 Preparação de terc-butil 4-([6-4-[(metoxicarbonil) ami- no]piperidina-1-carbonil-2-(pirazolo[5,1 -b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4- il]aminometil)piperidina-1-carboxilato

[00950] De forma análoga ao método no Exemplo 24 Etapa 1, o composto do título foi sintetizado usando terc-butil 4- (aminometil)piperidina-1-carboxilato no lugar de (2R)-3-metilbutan-2- amina.

[00951] MS (m/z): 599 [M +H]+ Etapa 2 Preparação de metil 1-[6-([1-(metanossulfonil)piperidin-4- il]metilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidina-4- carbonil]piperidin-4-ilcarbamato

[00952] A terc-butil 4-([6-4-[(metoxicarbonil)amino]piperidina-1- carbonil-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]aminometil)piperidina-1-carboxilato obtido na Etapa 1 (115 mg) foi adicionado solução de cloreto de hidrogênio a 2 M-metanol (2 mL), e a mistura foi agitada a 40°C durante 5 h. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi lavado com éter, coletado em um filtro e secado para produzir um composto sólido (105 mg). O composto sólido obtido (25 mg) foi suspenso em dicloro- metano, e DIPEA (38 μL) e cloreto de metanossulfonila (8 mg) foram adicionados, e a mistura foi agitada sob resfriamento com gelo durante 15 min. A mistura reacional foi purificada por cromatografia de coluna em sílica-gel para produzir o composto do título (17 mg).

[00953] MS (m/z): 577 [M+H]+ Exemplo 176:N-1-[6-[(1 R)-biciclo[2,2,1]heptan-2-il]amino-2- (pirazolo[5,1 -b][1,3]tiazol-7-il)pirimidina-4-carbonil]piperidin-4- ilciclopropanocarboxamida

[00954] De forma análoga ao método no Exemplo 16, o composto do título foi sintetizado usando cloridrato de norborneno-2-amina no lugar de (2R)-3,3-dimetilbutan-2-amina.

[00955] MS (m/z): 506 [M+H]+ Exemplo 177: Metil (1-6-[(cis-4-hidroxiciclo-hexil)amino]-2-(pirazolo [5,1 -b][ 1,3]tiazol-7-il)pirimidina-4-carbonilpiperidin-4-il)carbamato

[00956] De forma análoga ao método no Exemplo 24 Etapa 1, o composto do título foi sintetizado usando cis-4-aminociclo-hexanol no lugar de (2R)-3-metilbutan-2-amina.

[00957] MS (m/z): 500 [M+H]+ Exemplo 178: Metil (1-6-[(trans-4-hidroxiciclo-hexil)amino]-2- (pirazolo[5,1 -b][1,3]tiazol-7-il)pirimidina-4-carbonilpiperidin-4- il)carbamato

[00958] De forma análoga ao método no Exemplo 24 Etapa 1, o composto do título foi sintetizado usando trans-4-aminociclo-hexanol no lugar de (2R)-3-metilbutan-2-amina.

[00959] MS (m/z): 500 [M+H]+ Exemplo 179: Metil 1-[6-(ciclopentilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol- 7-il)pirimidina-4-carbonil]piperidin-4-ilcarbamato

[00960] De forma análoga ao método no Exemplo 24 Etapa 1, o composto do título foi sintetizado usando ciclopentanamina no lugar de (2R)-3-metilbutan-2-amina.

[00961] MS (m/z): 470 [M+H]+ Exemplo 180: Metil 1-[6-(ciclo-hexilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol- 7-il)pirimidina-4-carbonil]piperidin-4-ilcarbamato

[00962] De forma análoga ao método no Exemplo 24 Etapa 1, o composto do título foi sintetizado usando ciclo-hexanamina no lugar de (2R)-3-metilbutan-2-amina.

[00963] MS (m/z): 584 [M+H]+ Exemplo 181: Dicloridrato de N-(1-6-[(piperidin-4-il)amino]-2- (pirazolo[5,1 -b][1,3]tiazol-7-il)pirimidina-4-carbonilpiperidin-4- il)ciclopropanocarboxamida

[00964] A terc-butil 4-[6-4-[(ciclopropanocarbonil)amino]piperidina-1- carbonil-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]aminopiperidina- 1-carboxilato obtido no Exemplo 171 (55 mg) foi adicionado solução de cloreto de hidrogênio a 2 M-metanol (3 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo resultante foi lavado com éter, coletado em um filtro e secado para produzir o composto do título (52 mg).

[00965] MS (m/z): 495[M-2Cl-H]+ Exemplo 182: N-1-[6-[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidina-4-carbonil]piperidin-4-ilciclo- hexanocarboxamida

[00966] De forma análoga ao método no Exemplo 40, o composto do título foi sintetizado usando cloridrato de N-(piperidin-4-il)ciclo- hexanocarboxamida no lugar de etil piperidin-4-ilcarbamato.

[00967] MS (m/z): 538 [M+H]+ Exemplo 183: N-1-[6-[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidina-4-carbonil]piperidin-4-ilbenzamida

[00968] De forma análoga ao método no Exemplo 40, o composto do título foi sintetizado usando cloridrato de N-(4-piperidil)benzamida no lugar de etil piperidin-4-ilcarbamato.

[00969] MS (m/z): 532 [M+H]+ Exemplo 184: N-1-[6-[(1S)-1-ciclopropiletil]amino-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidina-4-carbonil]piperidin-4-il-2-metilbenzamida

[00970] De forma análoga ao método no Exemplo 30 etapa 3, o composto do título foi sintetizado usando cloreto de 2-metilbenzoíla no lugar de cloreto de benzoíla.

[00971] MS (m/z): 530 [M+H]+ Exemplo 185: N-1-[6-[(1S)-1-ciclopropiletil]amino-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidina-4-carbonil]piperidin-4-ilpiridina-2- carboxamida

[00972] De forma análoga ao método no Exemplo 30 etapa 3, o composto do título foi sintetizado usando cloridrato de cloreto de piridi-na-2-carbonila no lugar de cloreto de benzoíla.

[00973] MS (m/z): 517 [M+H]+ Exemplo 186: N-1-[6-[(1S)-1-ciclopropiletil]amino-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidina-4-carbonil]piperidin-4-il-2-metoxibenzamida

[00974] De forma análoga ao método no Exemplo 30 etapa 3, o composto do título foi sintetizado usando cloreto de 2-metoxibenzoíla no lugar de cloreto de benzoíla.

[00975] MS (m/z): 546 [M+H]+ Exemplo 187: N-1-[6-[(1S)-1-ciclopropiletil]amino-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidina-4-carbonil]piperidin-4-ilpiridina-4- carboxamida

[00976] De forma análoga ao método no Exemplo 30 etapa 3, o composto do título foi sintetizado usando cloreto de piridina-4-carbonila no lugar de cloreto de benzoíla.

[00977] MS (m/z): 517 [M+H]+ Exemplo 188: N-(1-6-[(1-acetilpiperidin-4-il)amino]-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidina-4-carbonilpiperidin-4- il)ciclopropanocarboxamida

[00978] Sob atmosfera de argônio, a uma solução de N-(1-{[6-cloro- 2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)ciclopropanocarboxamida (30 mg) obtido no Exemplo de Referência 15 em 2-propanol (2 mL) foram adicionados DIPEA (48 μL) e 1-(4- amino-1-piperidil)etanona (15 mg), e a mistura foi agitada a 90 °C durante 1 h. NMP (0,5 mL) também foi adicionado, e a mistura foi agitada a 120°C durante 2 h. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para produzir o composto do título (30 mg).

[00979] MS (m/z): 537 [M+H]+ Exemplo 189: N-1-[6-[1-(metanossulfonil)piperidin-4-il]amino-2- (pirazolo[5,1 -b][1,3]tiazol-7-il)pirimidina-4-carbonil]piperidin-4-ilciclopropanocarboxamida

[00980] Dicloridrato de N-(1-6-[(piperidin-4-il)amino]-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidina-4-carbonilpiperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida (20 mg) obtido no Exemplo 181 foi suspenso em diclorometano (2 mL), e DIPEA (30 μL) e cloreto de meta- nossulfonila (6 mg) foram adicionados, e a mistura foi agitada sob resfriamento com gelo durante 15 min. A mistura reacional foi purificada por cromatografia de coluna em sílica-gel para produzir o composto do título (12 mg).

[00981] MS (m/z): 573 [M+H]+ Exemplo 190: N-1-[6-[(1S)-1-ciclopropiletil]amino-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidina-4-carbonil]piperidin-4-ilpentanamida

[00982] De forma análoga ao método no Exemplo 30 etapa 3, o composto do título foi sintetizado usando cloreto de valeroíla no lugar de cloreto de benzoíla.

[00983] MS (m/z): 496 [M+H]+ Exemplo 191: N-1-[6-[(3R)-1-(cianoacetil)pirrolidin-3-il]amino-2- (pirazolo[5,1 -b][1,3]tiazol-7-il)pirimidina-4-carbonil]piperidin-4- ilciclopropanocarboxamida

[00984] Sob atmosfera de argônio, a uma solução de terc-butil- [(3R)-pirrolidin-3-il]carbamato (500 mg) em THF (5 mL) foram adicionados cianoacetato de etila (607 mg) e 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7- undeceno (204 mg), e a mistura foi agitada a 40 °C durante 2 h. A solução de reação foi diluída com acetato de etila, separada por adição de solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de magnésio anidroso e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cro- matografia de coluna em sílica-gel para produzir um composto sólido 1 (530 mg). O composto sólido obtido 1 (530 mg) foi dissolvido em solu-ção de ácido clorídrico a 2 M-metanol (8 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Dietil éter foi adicionado à mistura reacional, e o precipitado resultante foi coletado por filtração e secado para produzir um composto sólido 2 (331 mg). A uma solução de N-(1-{[6-cloro-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4 il)ciclopropanocarboxamida obtido no Exemplo de Referência 15 (30 mg) em NMP (1 mL) foram adicionados DIPEA (48 μL) e o composto sólido acima 2 (26 mg), e a mistura foi agitada a 120 °C durante 3 h. A solução de reação foi diluída com acetato de etila, separada por adição de solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada, lavada com salmoura saturada, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de magnésio anidroso e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para produzir o composto do título (22 mg).

[00985] MS (m/z): 548 [M+H]+ Exemplo 192: Metil 4-([6-4-[(metoxicarbonil)amino]piperidina-1- carbonil-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4- il]aminometil)piperidina-1-carboxilato

[00986] De forma análoga ao método no Exemplo 175 Etapa 2, o composto do título foi sintetizado usando cloroformiato de metila no lugar de cloreto de metanossulfonila.

[00987] MS (m/z): 557 [M+H]+ Exemplo 193: N-1-[6-[1-(propano-2-sulfonil)piperidin-4-il]amino-2- (pirazolo[5,1 -b][1,3]tiazol-7-il)pirimidina-4-carbonil]piperidin-4- ilciclopropanocarboxamida

[00988] De forma análoga ao método no Exemplo 189, o composto do título foi sintetizado usando cloreto de propano-2-sulfonila no lugar de cloreto de metanossulfonila.

[00989] MS (m/z): 601 [M+H]+ Exemplo 194: Metil 4-[6-4-[(ciclopropanocarbonil)amino]piperidina-1- carbonil-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]aminopiperidina- 1-carboxilato

[00990] De forma análoga ao método no Exemplo 189, o composto do título foi sintetizado usando cloroformiato de metila no lugar de cloreto de metanossulfonila.

[00991] MS (m/z): 553 [M+H]+ Exemplo 195: N-1-[6-[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidina-4-carbonil]piperidin-4-ilheptanamida Etapa 1 Preparação de (4-aminopiperidin-1-il)[6-{[(2R)-3,3- dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1 -b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4- il]metanona

[00992] A uma solução de terc-butil (1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2- il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin- 4-il)carbamato obtido no Exemplo 100 (305 mg) em diclorometano (1 mL) foi adicionado TFA (1 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. A solução de reação foi diluída com clorofórmio, neutralizada com solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada, e a camada aquosa também foi extraída com clorofórmio. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada, secadas em sulfato de magnésio anidroso e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para produzir o composto do título (180 mg).

[00993] MS (m/z): 428 [M+H]+ Etapa 2 Preparação de N-1-[6-[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino-2- (pirazolo[5,1 -b][1,3]tiazol-7-il)pirimidina-4-carbonil]piperidin-4- ilheptanamida

[00994] A uma solução de (4-aminopiperidin-1-il)[6-{[(2R)-3,3- dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]metanona obtida em etapa 1 (10 mg) em diclorometano (1 mL) foram adicionados DIPEA (16 μL) e cloreto de heptanoíla (4 mg) sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 15 min. A mistura reacional foi purificada por cromatografia de coluna em sílica-gel para produzir o composto do título (18 mg).

[00995] MS (m/z): 540 [M+H]+ Exemplo 196: 2-Cloro-N-1-[6-[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino-2- (pirazolo[5,1 -b][1,3]tiazol-7-il)pirimidina-4-carbonil]piperidin-4- ilbenzamida

[00996] De forma análoga ao método no Exemplo 195 Etapa 2, o composto do título foi sintetizado usando cloreto de 2-clorobenzoíla no lugar de cloreto de heptanoíla.

[00997] MS (m/z): 566, 568 [M+H]+ Exemplo 197: N-1-[6-[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidina-4-carbonil]piperidin-4-il-4-fluorobenzamida

[00998] De forma análoga ao método no Exemplo 195 Etapa 2, o composto do título foi sintetizado usando cloreto de 4-fluorobenzoíla no lugar de cloreto de heptanoíla.

[00999] MS (m/z): 550 [M+H]+ Exemplo 198: Metil (1-6-[(1-propanoilpiperidin-4-il)amino]-2- (pirazolo[5,1 -b][1,3]tiazol-7-il)pirimidina-4-carbonilpiperidin-4- il)carbamato

[001000] A uma solução de dicloridrato de metil (1-{[6-(piperidin-4- ilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin- 4-il)carbamato obtido no Exemplo 143 (15 mg) em THF (0,5 mL) foram adicionados TEA (38 μL) e cloreto de propionila (17 mg), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. A solução de reação foi diluída com acetato de etila, separada por adição de solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada, e a camada aquosa também foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi seca- da em sulfato de magnésio anidroso e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para produzir o composto do título (9 mg).

[001001] MS (m/z): 541 [M+H]+ Exemplo 199: Metil (1-{[6-{[1-(cianoacetil)piperidin-4-il]amino}-2- (pirazolo[5,1 -b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)carbamato

[001002] A uma solução de dicloridrato de metil (1-{[6-(piperidin-4- ilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin- 4-il)carbamato obtido no Exemplo 143 (15 mg) em DMF (0,5 mL) foram adicionados ácido cianoacético (5 mg), DIPEA (14 μL) e HATU (15 mg), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A solução de reação foi diluída com acetato de etila, separada por adição de solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada, e a camada aquosa também foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi secada em sulfato de magnésio anidroso e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromato- grafia de coluna em sílica-gel para produzir o composto do título (3 mg).

[001003] MS (m/z): 552 [M+H]+ Exemplo 200: Metil 1-[6-[1-(metanossulfonil)piperidin-4-il]amino-2- (pirazolo[5,1 -b][1,3]tiazol-7-il)pirimidina-4-carbonil]piperidin-4- ilcarbamato

[001004] De forma análoga ao método no Exemplo 198, o composto do título foi sintetizado usando cloreto de metanossulfonila no lugar de cloreto de propionila.

[001005] MS (m/z): 563 [M+H]+ Exemplo 201: Metil 1-[6-[(3R)-1-(cianoacetil)pirrolidin-3-il]amino-2- (pirazolo[5,1 -b][1,3]tiazol-7-il)pirimidina-4-carbonil]piperidin-4- ilcarbamato

[001006] De forma análoga ao método no Exemplo 191, o composto do título foi sintetizado usando metil (1-{[6-cloro-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato no lugar de N-(1-{[6-cloro-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida.

[001007] MS (m/z): 538 [M+H]+ Exemplo 202: N-1-[6-[(3R)-1-(cianoacetil)pirrolidin-3-il]amino-2- (pirazolo[5,1 -b][1,3]tiazol-7-il)pirimidina-4-carbonil]piperidin-4- ilpropanamida

[001008] De forma análoga ao método no Exemplo 191, o composto do título foi sintetizado usando N-(1-{[6-cloro-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)propanamida no lugar de N-(1-{[6-cloro-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4- il]carbonil}piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida.

[001009] MS (m/z): 536 [M+H]+ Exemplo 203: Etil 1-[6-[(3R)-1-(cianoacetil)pirrolidin-3-il]amino-2- (pirazolo[5,1 -b][1,3]tiazol-7-il)pirimidina-4-carbonil]piperidin-4- ilcarbamato

[001010] De forma análoga ao método no Exemplo 191, o composto do título foi sintetizado usando etil (1-{[6-cloro-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato no lugar de N-(1-{[6-cloro-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4 il]carbonil}piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida.

[001011] MS (m/z): 552 [M+H]+ Exemplo 204: N-1-[6-[(3S)-1-(cianoacetil)pirrolidin-3-il]amino-2- (pirazolo[5,1 -b][1,3]tiazol-7-il)pirimidina-4-carbonil]piperidin-4- ilciclopropanocarboxamida

[001012] De forma análoga ao método no Exemplo 191, o composto do título foi sintetizado usando terc-butil N-[(3S)-pirrolidin-3- il]carbamato no lugar de terc-butil N-[(3R)-pirrolidin-3-il]carbamato.

[001013] MS (m/z): 548 [M+H]+ Exemplo 205: Metil 1-[6-[(3R)-1-(ciclopropanocarbonil)pirrolidin-3- il]amino-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidina-4-carbonil]piperidin- 4-ilcarbamato

[001014] De forma análoga ao método no Exemplo 152, o composto do título foi sintetizado usando cloreto de ciclopropanocarbonila no lugar de cloreto de acetila.

[001015] MS (m/z): 539 [M+H]+ Exemplo 206: Metil 1-[6-[(3R)-1-(ciclobutanocarbonil)pirrolidin-3- il]amino-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidina-4-carbonil]piperidin- 4-ilcarbamato

[001016] De forma análoga ao método no Exemplo 152, o composto do título foi sintetizado usando cloreto de ciclobutanocarbonila no lugar de cloreto de acetila.

[001017] MS (m/z): 553 [M+H]+ Exemplo 207: Metil 1-[6-[(3R)-1-butanoilpirrolidin-3-il]amino-2- (pirazolo[5,1 -b][1,3]tiazol-7-il)pirimidina-4-carbonil]piperidin-4- ilcarbamato

[001018] De forma análoga ao método no Exemplo 152, o composto do título foi sintetizado usando cloreto de butirila no lugar de cloreto de acetila.

[001019] MS (m/z): 541 [M+H]+

Exemplo Teste 1: Efeito inibidor sobre JAK tirosina cinase 1. Preparação do composto teste

[001020] O composto teste foi dissolvido em dimetil sulfóxido (DMSO) a 10 mM e também diluído com DMSO em concentrações de 1000, 100, 10, 1, 0,1 e 0,01 μM, respectivamente. Para JAK1, estas soluções do composto teste nas seis concentrações 10 mM, 1000 μM, 100 μM, 10 μM, 1 μM e 0,1 μM foram usadas. Para JAK2 e JAK3, estas soluções do composto teste nas seis concentrações 1000 μM, 100 μM, 10 μM, 1 μM, 0,1 μM e 0,01 μM foram usadas. As soluções de composto teste também foram diluídas em 20 vezes com um tampão de ensaio para obter uma solução de amostra. 15 mM de Tris-HCl (pH7,5), 0,01 (v/v) % de Tween-20 e 1 mM de ditiotreitol foram usadas como um tampão de ensaio. DMSO foi diluído até 20 vezes com o tampão de ensaio e foi usado como um controle negativo.

2. Atividade inibidora de JAK tirosina cinase na presença de 1 mM de ATP

[001021] A atividade foi determinada pelo método ELISA. Cada uma das soluções de amostra foi adicionado em uma placa de 96 cavidades revestida com estreptavidina (Placa DELFIA Strip 8 x 12 cavidades, PerkinElmer) a 10 μL/cavidade (n=2). Uma solução de substrato contendo substrato de peptídeo biotinilado (1250 nM para JAK1, 625 nM para JAK2 e JAK3), 2,5 mM de ATP (concentração final 1 mM), 25 mM de MgCl2, 15 mM de Tris-HCl (pH 7,5), 0,01 (v/v) % de Tween-20 e 1 mM de ditiotreitol, foi adicionada à placa a 20 μL/cavidade. Finalmente, JAK tirosina cinase (Carna Biosciences, Inc.), que foi previamente diluída com o tampão de ensaio em 7,5 nM para JAK1 e 0,75 nM para JAK2 e JAK3, foi adicionado à placa a 20 μL/cavidade, e a placa foi incubada a 30 °C durante 1 h. A placa foi lavada quatro vezes com tampão (50 mM de Tris-HCl (pH 7,5), 150 mM de NaCl, 0,02 (v/v) % de Tween-20). Um tampão de bloqueio (0,1 % de Albumina de Soro Bovino , 50 mM de Tris-HCl (pH 7,5), 150 mM de NaCl, 0,02 (v/v) % de Tween-20) foi adicionado à placa a 150 μL/cavidade, e a placa foi bloqueada a 30 °C durante 1 h. O tampão de bloqueio foi removido, e um anticorpo de tirosina antifosforilado de peroxidase de rábano-picante (BD Biosciences, Inc.) (diluída até 10000 vezes com o tampão de bloqueio) foi adicionado à placa a 100 μL/cavidade, e a placa foi incubada a 30 °C durante 30 min. A placa foi lavada com a tampão de lavagem quatro vezes, e solução de 3,3',5,5'-tetrametilbenzidina (Nacalai Tes- que) foi adicionada à placa a 100 μL/cavidade para desenvolver a cor durante 10 minutos. À placa foi adicionado ácido sulfúrico a 0,1 M a 100 μL/cavidade para interromper a reação. A absorvência a 450 nm foi medida usando uma leitora de microplaca (BIO-RAD).

3. Análise dos resultados

[001022] Uma análise de regressão não linear usando sistema SAS (SAS Institute Inc.) foi realizada para a absorvência como medida, e a concentração do composto teste que resultou em 50% de inibição da respectiva atividade de tirosina cinase (IC50) foi calculada. Os resultados são mostrados nas seguintes Tabelas 1 a 6.

Exemplo Teste 2: Efeito inibidor sobre modelo de inflamação das vias aéreas induzido por Aspergillus

[001023] Extratos de Aspergillus fumigatus (Greer laboratories, Inc.) foram ajustados em 400 μg/mL com PBS. As soluções de Aspergillus fumigatus desse modo preparadas foram administradas aos camun-dongos como gotas nasais (50 μL) on Dia 0, Dia 1, Dia 7 e Dia 8. A gota nasal foi administrada uma hora depois da administração dos compostos testes na manhã. O composto teste foi administrado duas vezes por dia de manhã e à noite no Dia 0 ao Dia 9. O composto de teste foi suspenso em 0,5% de metilcelulose em 10 mg/mL, e oralmente administrado na dosagem de 10 mL/kg. O fluido de lavagem bron- coalveolar (BALF) foi coletado no Dia 10, e a contagem total de glóbulos brancos em BALF foi medida usando Celltac (NIHON KOHDEN). A relação de eosinófilos nos glóbulos brancos totais foi calculada usando ADVIA 120 (Siemens Healthcare Diagnostics), e a relação foi multiplicada pela contagem total de glóbulos brancos para determinar a contagem de eosinófilos em BALF. A taxa de inibição do composto teste foi determinada, assumindo a razão inibidora no tratamento com extrato de Aspergillus fumigatus e 0,5% de metilcelulose como 0% e a relação inibidora no tratamento sem extrato de Aspergillus fumigatus, porém, com 0,5% de metilcelulose como 100%. Os resultados são mostrados na Tabela 7.

[001024] Como visto na Tabela 7, os compostos da invenção têm um efeito significante sobre este modelo de inflamação in vivo.

[001025] Usando-se os compostos mostrados acima na Tabela 7, os seguintes testes (Exemplos Teste 3 e 4) foram conduzidos.

Exemplo Teste 3: Efeito inibidor sobre a fosforilação de STAT6 estimu-lada porIL-4 1. Preparação do composto teste

[001026] O composto de teste foi dissolvido em dimetil sulfóxido (DMSO) a 10 mM, e também diluído com DMSO às concentrações de 300 e 100 μM. A solução foi também diluída com meio RPMI 1640 EM 100 vezes para obter uma solução de amostra. Da mesma forma, DMSO foi diluído em 100 vezes com meio RPMI 1640 e foi usado como um controle negativo.

2. Atividade de STAT6 fosforilada

[001027] A solução da amostra ou a solução de controle negativo (50 μL) foi misturada com uma solução de célula DND39 (400 μL) (Número de célula: 105 células) e agitada a 37°C durante 30 min. 50 μL de Inter- leucina-4 (10 ng/mL) foram adicionados como um estimulante, e a mis-tura foi agitada durante 15 min. 500 μL de tampão de Fixação (BD Biosciences, Inc.) foram adicionados à mistura, e a mistura foi agitada durante 10 min para interromper a reação. Após centrifugar e remover o sobrenadante, 500 μL de um agente de permeabilização de membrana Perm tampão III (BD Biosciences, Inc.) foram adicionados à pé- lete, e a incubação foi conduzida a 4°C durante 30 min. Após a lavagem de duas vezes com um tampão de coloração (BD Biosciences, Inc.), Anti-Stat6 de Camundongo Alexa Fluor 647 (pY641) (BD Biosciences, Inc.) foi adicionado, e a incubação foi conduzida em um local escuro e frio durante 30 min. A solução celular obtida foi submetida a um citômetro de fluxo. A atividade de inibição do composto teste foi calculada, assumindo o valor de GEOMEAN da intensidade de fluorescência de grupo de controle negativo estimulada por interleucina como a relação inibidora de 0% e o valor de GEOMEAN da intensidade de fluorescência de grupo de controle negativo não estimulada como a relação inibidora de 100%. A partir dos resultados, foi confirmado que os compostos de teste suprimiram a sinalização de IL-4.

Exemplo Teste 4: Efeito inibidor sobre a fosforilação de STAT5 estimu-lada porIL-7 1. Preparação do composto teste

[001028] O composto teste foi dissolvido em dimetil sulfóxido (DMSO) a 10 mM e também diluído com meio RPMI 1640 em 100 vezes para preparar uma solução de amostra. Da mesma forma, DMSO foi diluído com meio RPMI 1640 em 100 vezes e foi usado como um controle negativo.

2. Atividade de STAT5 fosforilada

[001029] Para 100 μL de sangue fresco humano foram adicionados 10 μL da solução da amostra ou da solução de controle negativo, e agitados a 37°C durante 30 min. 10 μL de interleucina-7 (100 ng/mL) foram adicionados como um estimulante, e a mistura foi agitada durante 15 min. 1,4 mL de tampão Lyse/fix (BD Biosciences, Inc.), que foi diluído em 5 vezes por água destilada, foi adicionado ao sistema de reação. A mistura foi agitada durante 10 min, e centrifugada para separar as células. Após a remoção do sobrenadante, 1 mL de PBS foi adicionado ao pélete. Após a centrifugação para remover a PBS, 500 μL de tampão Perm III (BD Biosciences, Inc.) foram adicionados, e a incubação foi conduzida a 4°C durante 30 min. Após a lavagem de duas vezes com tampão de Coloração (BD Biosciences, Inc.), anticorpo Anti-Stat5 de Camundongo Alexa Fluor 647 (pY694) (BD Biosciences, Inc.) foi adicionado, e a incubação foi conduzida em um local escuro e frio durante 30 min. A solução celular obtida foi submetida a um citômetro de fluxo. A atividade de inibição do composto teste foi calculada, assumindo o valor de GEOMEAN da intensidade de fluorescência de grupo de controle negativo estimulada por IL-7 como a relação inibidora de 0% e o valor de GEOMEAN da intensidade de fluorescência de grupo de controle negativo não estimulada como a relação inibi- dora de 100%. A partir dos resultados, foi confirmado que os compostos teste suprimiram a sinalização de IL-7.

[001030] Como mostrado nos Exemplos Teste 1 a 4, o composto da invenção mostrou atividade inibidora de JAK1, e desse modo, é efetiva em modelo de inflamação in vivo.

APLICABILIDADE INDUSTRIAL

[001031] Em vista do fato de que o composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo exibe atividade inibidora de JAK1, ele é útil como um agente terapêutico para uma doença autoi- mune (por exemplo, artrite reumatoide, artrite psoriática, artrite juvenil, doença de Castleman, lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de Sjogren, esclerose múltipla, doença intestinal inflamatória, doença de Behçet, miastenia grave, diabetes melito tipo 1, nefropatia por imuno- globulina, doenças da tireoide autoimunes, psoríase, escleroderma, nefrite por lúpus, olho seco, vasculite (por exemplo, arterite de Taka-yasu, arterite de células gigantes, poliangiite microscópica, granuloma- tose com poliangiite e granulomatose eosinofílica com poliangiite), dermatomiosite, polimiosite e neuromielite ótica)), doenças inflamatórias (por exemplo, dermatite atópica, dermatite de contato, eczema, prurido, alergias alimentares, asma brônquica, pneumonia eosinofílica, doença pulmonar obstrutiva crônica, rinite alérgica, sinusite crônica, sinusite eosinofílica, pólipo nasal, conjuntivite alérgica, osteoartrite, espondilite ancilosante, doença de Kawasaki, doença de Buerger, po- liarterite nodosa e vasculite de IgA), doenças proliferativas (por exemplo, cânceres sólidos, cânceres de sangue, tumor maligno linfático, doenças mieloproliferativas, mieloma múltiplo, fibrose pulmonar e eo- sinofilia), perda auditiva súbita, nefropatia diabética, alopecia em áreas, rejeição ao transplante de medula óssea ou rejeição ao transplante de órgão.

Exemplo de Formulação 1 Comprimido (comprimido oral)

[001032] Em um comprimido de 80 mg da formulação:

[001033] De acordo com um método convencional, um pó misturado dos componentes foi prensado para formar um comprimido oral.

Claims

1. Composto de pirazolotiazol, caracterizado pelo fato de que é representado pela fórmula [I]:

em que, R1 é hidrogênio, alquila ou alcóxi; Z é -OR3 ou -NR4R5; em que R3 é alquila, alquila substituída com cicloalquila, cicloalquila, arila ou heteroarila, R4 é hidrogênio ou alquila; R5 é alquila, cicloalquila ou grupo heterocíclico saturado, as referidas alquila e cicloalquila em R5 são opcionalmente substituídas com um ou dois grupos selecionados a partir do grupo consistindo nos seguintes (1) a (6): (1) hidróxi, (2) alcóxi, e difluoroalcóxi, (3) cicloalquila, cicloalquila substituída com (difluoroalcó- xi)alquila, e cicloalquila substituída com alcoxialquila, (4) grupo heterocíclico saturado opcionalmente substituído com (difluoroalcóxi)alquila, (5) arila, arila substituída com halogênio, e arila substituída com alcóxi, e (6) nitrila, e o referido grupo heterocíclico saturado em R5 é opcional-mente substituído com um ou dois grupos selecionados a partir do grupo consistindo nos seguintes (1) a (3): (1) alquila, (2) alquilcarbonila, e (3) alcoxicarbonila; R2 é hidróxi ou -NHR8, em que R8 é heteroarila, heteroarila substituída com halogênio, he- teroarila substituída com alquila, -COL1, -COOL2 ou -SO2L3, o referido L1 é um grupo selecionado a partir do grupo con-sistindo nos seguintes (1) a (5): (1) alquila, monoaloalquila, dialoalquila, trialoalquila, e alquila substituída com alcóxi (2) cicloalquila, (3) arila, (4) heteroarila, e (5) dialquilamino, e cicloalquilamino, o referido L2 é um grupo selecionado a partir do grupo con-sistindo nos seguintes (1) a (3): (1) alquila, monoaloalquila, dialoalquila, trialoalquila, e alquila substituída com alcóxi, (2) cicloalquila, e (3) dialquilaminoalquila, e o referido L3 é alquila ou cicloalquila, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, ou um solvato dos mesmos.

2. Composto de pirazolotiazol de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solva- to do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 é hidrogênio.

3. Composto de pirazolotiazol de acordo com a reivindicação 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solva- to do mesmo, caracterizado pelo fato de que Z é -NR4R5; no qual R4 é hidrogênio, R5 é alquila ou cicloalquila, as referidas alquila e cicloalquila em R5 são opcionalmente substituídas com um grupo selecionado a partir do grupo consistindo nos seguintes (1) a (3): (1) hidróxi, (2) alcóxi, e (3) cicloalquila, R2 é hidróxi ou -NHR8, R8 é heteroarila, heteroarila substituída com halogênio, he- teroarila substituída com alquila, -COL1 ou -COOL2, o referido L1 é um grupo selecionado a partir do grupo con-sistindo nos seguintes (1) a (4): (4) alquila, monoaloalquila, dialoalquila, trialoalquila, e alquila substituída com alcóxi, (5) cicloalquila, (6) arila, e (7) heteroarila, e o referido L2 é alquila, monoaloalquila, dialoalquila, trialoal- quila, alquila substituída com alcóxi ou cicloalquila.

4. Composto de pirazolotiazol de acordo com a reivindicação 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solva- to do mesmo, caracterizado pelo fato de que R5 é alquila, alquila substituída com hidróxi, alquila substitu-ída com ciclopropila ou alquila substituída com alcóxi, e R2 é -NHR8.

5. Composto de pirazolotiazol de acordo com a reivindicação 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solva- to do mesmo, caracterizado pelo fato de que R5 é alquila tendo 2 a 6 átomos de carbono ou alquila subs-tituída com ciclopropila, R2 é -NHR8, R8 é -COL1 ou -COOL2, o referido L1 é alquila tendo 2 a 6 átomos de carbono ou ci- clopropila, e o referido L2 é alquila ou ciclopropila.

6. Composto de pirazolotiazol de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser qualquer um dos seguintes (1) a (135): (1) N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)ciclopropanocarboxamida, (2) N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)acetamida, (3) N-(1-{[6-{[(2S)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2- (pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)ciclopropanocarboxamida, (4) N-(1-{[6-{[(2S)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2- (pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)acetamida, (5) N-(1-{[6-{[(1S,2S)-2-(difluorometóxi)ciclopentil] (me- til)amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil} piperi- din-4-il)ciclopropanocarboxamida, (6) N-(1-{[6-{[(2S)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-5-metil-2- (pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)acetamida, (7) N-(1-{[6-{[(2S)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-5-metil-2- (pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)ciclopropanocarboxamida, (8) N-[1-({6-[({1-[(difluorometóxi)metil]ciclopropil} me- til)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil) piperi- din-4-il]ciclopropanocarboxamida, (9) N-[1-({6-[({1-[(difluorometóxi)metil]ciclobutil}metil)amino]- 2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4- il]ciclopropanocarboxamida, (10) N-[1-({6-[({1-[(difluorometóxi)metil]ciclopentil}metil) amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin- 4-il]ciclopropanocarboxamida, (11) N-[1-({6-[({4-[(difluorometóxi)metil]tetra-hidro-2H-piran- 4-il}metil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4- il}carbonil)piperidin-4-il]ciclopropanocarboxamida, (12) N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-5-metil-2- (pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)ciclopropanocarboxamida, (13) N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-5-metil-2- (pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)acetamida, (14) N-(1-{[6-{[(1S,2S)-2-(difluorometóxi)ciclopentil]amino}- 2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)ciclopropanocarboxamida, (15) N-[1-({6-[(2,2-dimetilpropil)amino]-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4- il]ciclopropanocarboxamida, (16) N-(1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2- (pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)ciclopropanocarboxamida, (17) N-(1-{[6-{[(2S)-1-(difluorometóxi)propan-2-il]amino}-2- (pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)ciclopropanocarboxamida, (18) N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-5-metil-2- (pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)-2,2- difluoroacetamida, (19) N-(1-{[6-{[(1S,2S)-2-metoxiciclopentil]amino}-2- (pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)ciclopropanocarboxamida, (20) [6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il](4-hidroxipiperidin-1-il)metanona, (21) 1-fluoro-2-metilpropan-2-il (1-{[6-{[(1S)-1- ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4- il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato, (22) metil (1-{[6-{[(2S)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2- (pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)carbamato, (23) [6-{[(2S)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il](4-hidroxipiperidin-1-il)metanona, (24) metil (1-{[6-{[(2R)-3-metilbutan-2-il]amino}-2- (pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)carbamato, (25) metil (1-{[6-{[(2S)-3-metilbutan-2-il]amino}-2- (pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)carbamato, (26) metil (1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2- (pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)carbamato, (27) etil (1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato, (28) propan-2-il (1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2- (pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)carbamato, (29) N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)benzamida, (30) N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)piridina-3- carboxamida, (31) N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)tiofeno-2- carboxamida, (32) N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil](metil)amino}-2- (pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)ciclopropanocarboxamida, (33) 1-ciclopropil-3-(1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2- (pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)ureia, (34) [6-{[(1S)-1-ciclopropiletil](metil)amino}-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il][4-(pirimidin-2-ilamino)piperidin-1- il]metanona, (35) N-(1-{[6-(terc-butilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7- il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida, (36) N-[1-({6-[(1-metilciclopropil)amino]-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4- il]ciclopropanocarboxamida, (37) N-[1-({6-[(1-metóxi-2-metilpropan-2-il)amino]-2- (pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4- il]ciclopropanocarboxamida, (38) metil (1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2- (pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)carbamato, (39) etil (1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2- (pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)carbamato, (40) propan-2-il (1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2- (pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)carbamato, (41) N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil](metil)amino}-2- (pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)benzamida, (42) N-(1-{[6-(ciclopropilmetóxi)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol- 7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida, (43) N-[1-({6-[(3,3-dimetilbutan-2-il)óxi]-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4- il]ciclopropanocarboxamida, (44) N-(1-{[6-(ciclobutilóxi)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7- il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida, (45) N-(1-{[6-(ciclopentilóxi)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7- il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida, (46) N-(1-{[6-{[(1R)-1-ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)ciclopropanocarboxamida, (47) N-[1-({6-[(1-hidróxi-2-metilpropan-2-il)amino]-2- (pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4- il]ciclopropanocarboxamida, (48) [6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il][4-(1,2-oxazol-3-ilamino)piperidin-1- il]metanona, (49) [6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il][4-(1,3-tiazol-2-ilamino)piperidin-1- il]metanona, (50) [6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]{4-[(3-metil-1,2-oxazol-5- il)amino]piperidin-1-il}metanona, (51) N-(1-{[6-{[(2S)-1-hidróxi-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2- (pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)ciclopropanocarboxamida, (52) [6-(terc-butilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7- il)pirimidin-4-il](4-hidroxipiperidin-1-il)metanona, (53) metil (1-{[6-(terc-butilamino)-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato, (54) propan-2-il (1-{[6-(terc-butilamino)-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato, (55) metil [1-({6-[(1-hidróxi-2-metilpropan-2-il)amino]-2- (pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4- il]carbamato, (56) [6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il](4-hidroxipiperidin-1-il)metanona, (57) metil (1-{[6-{[(2S)-1-hidróxi-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}- 2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)carbamato, (58) metil [1-({6-[(3,3-dimetilbutan-2-il)óxi]-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]carbamato, (59) metil (1-{[6-(ciclobutilóxi)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7- il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato, (60) N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)metanossulfonamida, (61) N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)ciclopropanossulfonamida, (62) N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)etanossulfonamida, (63) N-(1-{[6-(terc-butilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7- il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)-2-metilpropanamida, (64) N-(1-{[6-(terc-butilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7- il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)-2,2-difluoroacetamida, (65) etil (1-{[6-(terc-butilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol- 7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato, (66) [6-(terc-butilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7- il)pirimidin-4-il][4-(piridin-2-ilamino)piperidin-1-il]metanona, (67) etil (1-{[6-{[(1R)-1-ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato, (68) [6-(terc-butilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7- il)pirimidin-4-il][4-(1,3-tiazol-2-ilamino)piperidin-1-il]metanona, (69) [6-(terc-butilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7- il)pirimidin-4-il][4-(pirimidin-2-ilamino)piperidin-1-il]metanona, (70) metil [1-({6-[(2-metilbutan-2-il)amino]-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]carbamato, (71) (4-hidroxipiperidin-1-il)[6-(pentan-3-ilamino)-2- (pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]metanona, (72) propil (1-{[6-(terc-butilamino)-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato, (73) propil (1-{[6-{[(1R)-1-ciclopropiletil]amino}-2- (pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)carbamato, (74) propil (1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2- (pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)carbamato, (75) propil (1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2- (pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)carbamato, (76) propil (1-{[6-{[(2S)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2- (pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)carbamato, (77) metil [1-({6-[(2,2-dimetilpropil)amino]-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]carbamato, (78) 2-metoxietil (1-{[6-{[(1R)-1-ciclopropiletil]amino}-2- (pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)carbamato, (79) 2-metoxietil (1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2- (pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)carbamato, (80) 2-metoxietil (1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2- (pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)carbamato, (81) 2-metoxietil (1-{[6-{[(2S)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2- (pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)carbamato, (82) N-(1-{[6-{[(1R)-1-ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)-2-metoxiacetamida, (83) N-(1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2- (pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)-2- metoxiacetamida, (84) metil [1-({6-[{[1-(metoximetil)ciclopropil]metil} (me- til)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil) piperi- din-4-il]carbamato, (85) 2,2-difluoroetil (1-{[6-{[(1R)-1-ciclopropiletil]amino}-2- (pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)carbamato, (86) 2,2-difluoroetil (1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}- 2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)carbamato, (87) 2,2-difluoroetil (1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2- (pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)carbamato, (88) 2,2-difluoroetil (1-{[6-{[(2S)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}- 2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)carbamato, (89) terc-butil (1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2- (pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)carbamato, (90) 2-metoxietil (1-{[6-(terc-butilamino)-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato, (91) 2-(dimetilamino)etil (1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2- il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin- 4-il)carbamato, (92) 2,2,2-trifluoroetil (1-{[6-{[(1R)-1-ciclopropiletil]amino}-2- (pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)carbamato, (93) 2,2,2-trifluoroetil (1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2- il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin- 4-il)carbamato, (94) 2-metóxi-N-(1-{[6-(pentan-3-ilamino)-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)acetamida, (95) N-(1-{[6-(2-etilbutóxi)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7- il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida, (96) metil (1-{[6-(pentan-3-ilóxi)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol- 7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato, (97) metil (1-{[6-(pentan-3-ilamino)-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato, (98) N-[1-({6-[(2-etilbutil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol- 7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]ciclopropanocarboxamida, (99) N-(1-{[6-(pentan-3-ilóxi)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7- il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida, (100) metil [1-({6-[metil(pentan-3-il)amino]-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]carbamato, (101) metil (1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il](metil)amino}- 2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)carbamato, (102) N-(1-{[6-(2-etilbutóxi)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7- il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)propanamida, (103) N-(1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il](metil)amino}-2- (pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)propanamida, (104) N-[1-({6-[metil(pentan-3-il)amino]-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]propanamida, (105) [6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]{4-[(3-fluoropiridin-2-il)amino]piperidin-1- il}metanona, (106) N-[1-({6-[(2-metóxi-2-metilpropil)amino]-2- (pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4- il]propanamida, (107) (4-hidroxipiperidin-1-il){6-[metil(pentan-3-il)amino]-2- (pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}metanona, (108) N-(1-{[6-{[(2R)-3-metilbutan-2-il]amino}-2- (pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)propanamida, (109) N-(1-{[6-{[(2R)-3-metilbutan-2-il]amino}-2- (pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)ciclopropanocarboxamida, (110) N-(1-{[6-{[(2S)-3-metilbutan-2-il]amino}-2- (pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)ciclopropanocarboxamida, (111) N-(1-{[6-(pentan-3-ilamino)-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)ciclopropanocarboxamida, (112) metil [1-({6-[(2S)-butan-2-ilamino]-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]carbamato, (113) metil [1-({6-[(2R)-butan-2-ilamino]-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]carbamato, (114) N-[1-({6-[(1-metilciclopropil)amino]-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]propanamida, (115) [6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]{4-[(5-fluoropiridin-2-il)amino]piperidin-1- il}metanona, (116) 2-metil-N-[1-({6-[(2-metilbutan-2-il)amino]-2- (pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4- il]propanamida, (117) N-[1-({6-[(2S)-butan-2-ilamino]-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]propanamida, (118) metil [1-({6-[terc-butil(metil)amino]-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]carbamato, (119) ciclopropil (1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2- (pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)carbamato, (120) ciclopropil (1-{[6-(terc-butilamino)-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato, (121) 2,2-difluoro-N-(1-{[6-{[(2R)-3-metilbutan-2-il]amino}-2- (pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)acetamida, (122) 3-[1-({6-[(2,2-dimetilpropil)amino]-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]-1,1-dimetilureia, (123) 3-(1-{[6-{[(1R)-1-ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)-1,1-dimetilureia, (124) propan-2-il [1-({6-[(3-metiloxetan-3-il)amino]-2- (pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4- il]carbamato, (125) metil [1-({6-[(diciclopropilmetil)amino]-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]carbamato, (126) metil (1-{[6-fenoxi-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7- il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato, (127) terc-butil 4-{[6-({4-[(metoxicarbonil)amino]piperidin-1- il}carbonil)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4- il]amino}piperidina-1-carboxilato, (128) metil (1-{[6-(piperidin-4-ilamino)-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato, (129) metil [1-({6-[(1-cianociclopropil)amino]-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]carbamato, (130) metil (1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-5-metóxi-2- (pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)carbamato, (131) metil (1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-5- metóxi-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin- 4-il)carbamato, (132) metil [1-({6-[(2S)-butan-2-ilamino]-5-metóxi-2- (pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4- il]carbamato, (133) metil (1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-5-etóxi-2- (pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)carbamato, (134) metil (1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-5-etóxi- 2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)carbamato, (135) metil (1-{[2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)-6-(piridin-3- ilóxi)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, ou um solvato dos mesmos.

7. Composto de pirazolotiazol de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser qualquer um dos seguintes (1) a (58): (1) N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)ciclopropanocarboxamida, (2) N-(1-{[6-{[(2S)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2- (pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)ciclopropanocarboxamida, (3) N-(1-{[6-{[(1S,2S)-2-(difluorometóxi)ciclopentil](metil) amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin- 4-il)ciclopropanocarboxamida, (4) N-(1-{[6-{[(2S)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-5-metil-2- (pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)ciclopropanocarboxamida, (5) N-[1-({6-[({1-[(difluorometóxi)metil]ciclopropil}metil) ami- no]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4- il]ciclopropanocarboxamida, (6) N-[1-({6-[({1-[(difluorometóxi)metil]ciclobutil}metil)amino]- 2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4- il]ciclopropanocarboxamida, (7) N-[1-({6-[({1-[(difluorometóxi)metil]ciclopentil}metil) ami no]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4- il]ciclopropanocarboxamida, (8) N-[1-({6-[({4-[(difluorometóxi)metil]tetra-hidro-2H-piran-4- il}metil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4- il}carbonil)piperidin-4-il]ciclopropanocarboxamida, (9) N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-5-metil-2- (pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)ciclopropanocarboxamida, (10) N-(1-{[6-{[(1S,2S)-2-(difluorometóxi)ciclopentil]amino}- 2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)ciclopropanocarboxamida, (11) N-[1-({6-[(2,2-dimetilpropil)amino]-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4- il]ciclopropanocarboxamida, (12) N-(1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2- (pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)ciclopropanocarboxamida, (13) N-(1-{[6-{[(2S)-1-(difluorometóxi)propan-2-il]amino}-2- (pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)ciclopropanocarboxamida, (14) metil (1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2- (pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)carbamato, (15) etil (1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato, (16) N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)benzamida, (17) N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil](metil)amino}-2- (pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)ciclopropanocarboxamida, (18) propan-2-il (1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2- (pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)carbamato, (19) N-(1-{[6-(ciclopropilmetóxi)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol- 7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida, (20) N-[1-({6-[(3,3-dimetilbutan-2-il)óxi]-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4- il]ciclopropanocarboxamida, (21) N-(1-{[6-(ciclobutilóxi)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7- il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida, (22) N-[1-({6-[(1-hidróxi-2-metilpropan-2-il)amino]-2- (pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4- il]ciclopropanocarboxamida, (23) [6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il][4-(1,3-tiazol-2-ilamino)piperidin-1- il]metanona, (24) N-(1-{[6-{[(2S)-1-hidróxi-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2- (pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)ciclopropanocarboxamida, (25) metil (1-{[6-(terc-butilamino)-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato, (26) propan-2-il (1-{[6-(terc-butilamino)-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato, (27) metil [1-({6-[(1-hidróxi-2-metilpropan-2-il)amino]-2- (pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4- il]carbamato, (28) [6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il](4-hidroxipiperidin-1-il)metanona, (29) metil (1-{[6-{[(2S)-1-hidróxi-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}- 2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)carbamato, (30) metil [1-({6-[(3,3-dimetilbutan-2-il)óxi]-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]carbamato, (31) metil (1-{[6-(ciclobutilóxi)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7- il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato, (32) N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)ciclopropanossulfonamida, (33) N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)etanossulfonamida, (34) etil (1-{[6-(terc-butilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol- 7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato, (35) [6-(terc-butilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7- il)pirimidin-4-il][4-(piridin-2-ilamino)piperidin-1-il]metanona, (36) propil (1-{[6-(terc-butilamino)-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato, (37) N-(1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2- (pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)-2- metoxiacetamida, (38) 2,2-difluoroetil (1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2- (pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)carbamato, (39) 2,2-difluoroetil (1-{[6-{[(2S)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}- 2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)carbamato, (40) terc-butil (1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2- (pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)carbamato, (41) 2-metoxietil (1-{[6-(terc-butilamino)-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato, (42) 2-(dimetilamino)etil (1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2- il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin- 4-il)carbamato, (43) 2,2,2-trifluoroetil (1-{[6-{[(1R)-1-ciclopropiletil]amino}-2- (pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)carbamato, (44) 2,2,2-trifluoroetil (1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2- il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin- 4-il)carbamato, (45) metil (1-{[6-(pentan-3-ilóxi)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol- 7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato, (46) N-[1-({6-[(2-etilbutil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol- 7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]ciclopropanocarboxamida, (47) N-(1-{[6-(pentan-3-ilóxi)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7- il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida, (48) metil [1-({6-[(2S)-butan-2-ilamino]-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]carbamato, (49) metil [1-({6-[(2R)-butan-2-ilamino]-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]carbamato, (50) N-[1-({6-[(1-metilciclopropil)amino]-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]propanamida, (51) metil [1-({6-[terc-butil(metil)amino]-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]carbamato, (52) ciclopropil (1-{[6-(terc-butilamino)-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato, (53) propan-2-il [1-({6-[(3-metiloxetan-3-il)amino]-2- (pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4- il]carbamato, (54) metil [1-({6-[(1-cianociclopropil)amino]-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]carbamato, (55) metil [1-({6-[(2S)-butan-2-ilamino]-5-metóxi-2- (pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4- il]carbamato, (56) metil (1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-5-etóxi-2- (pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)carbamato, (57) metil (1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-5-etóxi- 2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)carbamato, e (58) metil (1-{[2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)-6-(piridin-3- ilóxi)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, ou um solvato dos mesmos.

8. Composto de pirazolotiazol de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser qualquer um dos seguintes (1) a (8): 1. ) N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)ciclopropanocarboxamida, 2. ) N-(1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2- (pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)ciclopropanocarboxamida, 3. ) metil (1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato, 4. ) etil (1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato, 5. ) N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil](metil)amino}-2- (pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)ciclopropanocarboxamida, 6. ) propan-2-il (1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2- (pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)carbamato, 7. ) metil [1-({6-[(2S)-butan-2-ilamino]-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]carbamato, e 8. ) metil [1-({6-[(2R)-butan-2-ilamino]-2-(pirazolo[5,1- b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]carbamato, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, ou um solvato dos mesmos.

9. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o composto de pirazolotiazol ou um sal farmaceuticamen- te aceitável do mesmo ou um solvato do mesmo como definido em qualquer uma dentre as reivindicações 1 a 8, como um ingrediente ativo.

10. Composto de pirazolotiazol de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para uso como um inibidor de JAK1.

11. Composto de pirazolotiazol de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para uso como um agente terapêutico para uma doença inflamatória.

12. Composto de pirazolotiazol de acordo com a reivindica-ção 11, caracterizado pelo fato de que a doença inflamatória é dermatite atópica, eczema, asma brônquica, pneumonia eosinofílica, doença pulmonar obstrutiva crônica, rinite alérgica, sinusite eosinofílica, pólipo nasal, espondilite ancilosante ou esofagite eosinofílica.

13. Composto de pirazolotiazol de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para uso como no tratamento de uma doença autoimune.

14. Composto de pirazolotiazol de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que a doença autoimune é artrite reumatoide, artrite psoriática, artrite juvenil, doença de Castleman, lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de Sjogren, doença intestinal in-flamatória, psoríase, escleroderma, olho seco, arterite de Takayasu, arterite de células gigantes, poliangiite microscópica, granulomatose com poliangiite, granulomatose eosinofílica com poliangiite ou neu- romielite ótica.

15. Composto de pirazolotiazol de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para uso como um agente terapêutico para uma doença proliferativa.

16. Composto de pirazolotiazol de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que a doença proliferativa é cânceres sólidos, cânceres de sangue, tumor maligno linfático, doenças mi- eloproliferativas, mieloma múltiplo, fibrose pulmonar ou eosinofilia.

17. Composto de pirazolotiazol de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento de nefropatia diabética, alopecia em áreas, rejeição ao transplante de medula óssea ou rejeição ao transplante de órgão.