WO2016035814A1 - ピラゾロチアゾール化合物および医薬 - Google Patents
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- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Definitions
- the present invention relates to a pharmaceutical composition containing a novel pyrazolothiazole compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient.
- Tyrosine kinase is an enzyme that specifically phosphorylates tyrosine residues of proteins, plays an important role in the intracellular signal transduction system, and is involved in a wide range of biological functions such as cell survival, differentiation, proliferation, and secretion. is doing.
- the Janus Kinase (also referred to as JAK) family is known as an intracellular tyrosine kinase related to cytokine signals.
- JAK1 JAK2, JAK3, and Tyrosine Kinase 2 also referred to as Tyk2
- Tyk2 Tyrosine Kinase 2
- the signal transducer and activator of transcription (also referred to as STAT) existing in the cell associates with the tyrosine residue of the phosphorylated receptor, and the tyrosine residue of STAT is phosphorylated by JAK. It is assumed that phosphorylated STAT forms a dimer, moves into the nucleus, and induces transcriptional activation of the target gene as a transcription factor, thereby causing cell activation.
- the JAK / STAT system is the most important intracellular signal transduction system of cytokines in immunocompetent cells (Non-patent Document 1). Signal transduction of about 40 types of cytokines by combining 4 types of JAKs and 7 types of STATs.
- abnormal cytokine production and abnormal cytokine signals are deeply related to various immune diseases such as autoimmune diseases and allergies and inflammatory diseases, as well as diseases with various different pathologies such as cancer. It is believed that.
- These chemical substances that suppress the activation of the JAK / STAT system are attracting attention as new therapeutic agents for these diseases.
- JAK inhibitors have already been used as therapeutic agents for myelofibrosis, polycythemia vera and rheumatoid arthritis. Approved in Japan.
- autoimmune diseases eg, psoriatic arthritis, juvenile arthritis, Castleman's disease, systemic lupus erythematosus, Sjogren's syndrome, multiple sclerosis, inflammatory bowel disease, Behcet's disease, myasthenia gravis, type I diabetes mellitus
- Immunoglobulin nephropathy autoimmune thyroid disease
- psoriasis scleroderma
- lupus nephritis dry eye
- vasculitis eg Takayasu arteritis, giant cell arteritis, microscopic polyangiitis, polyangiogenic granulation Dermatomyositis, polymyositis, optic neuritis
- inflammatory diseases eg, atopic dermatitis, contact dermatitis, eczema, pruritus, food allergy
- Bronchial asthma eosinophilic pneumonia, chronic obstructive pulmonary disease, allergic
- JAK1 has an important role related to information transmission of many cytokines by various biological studies (see Non-Patent Documents 2, 3, and 4).
- autoimmune diseases psoriatic arthritis (for example, see Non-Patent Document 5), juvenile arthritis (for example, see Non-Patent Document 6), Castleman's disease (for example, see Non-Patent Document 6), systemic lupus erythematosus (See, for example, Non-Patent Document 7), Sjogren's syndrome (for example, see Non-Patent Document 8), multiple sclerosis (for example, see Non-Patent Document 9), inflammatory bowel disease (for example, Non-Patent Document 10) ), Behcet's disease (for example, see Non-Patent Document 11), myasthenia gravis (for example, see Non-Patent Document 12), type I diabetes (for example, see Non-Patent Document 9), immunoglobulin Phosphorous nephropathy (for example, see non-
- Allergic rhinitis for example, see Non-Patent Document 31
- chronic sinusitis for example, see Non-Patent Document 34
- eosinophilic sinusitis nasal polyposis (for example, Non-Patent Document 35) Reference
- allergic conjunctivitis for example, see non-patent document 36
- osteoarthritis for example, refer to non-patent document 37
- ankylosing spondylitis for example, refer to non-patent document 6
- Kawasaki disease see For example, see Non-Patent Document 38
- Buerger's disease for example, see Non-Patent Document 39
- nodular polyarteritis for example, see Non-Patent Document 40
- IgA vasculitis for example, Non-Patent Document 41
- Proliferative diseases such as solid cancer , Blood cancer, lymphoid malignant tumor, myeloproliferative disease, multiple myeloma (see, for example, non-patent documents 42, 43
- Rheumatoid arthritis https://clinicaltrials.gov/ NCT0188874, NCT02049138
- Crohn's disease https://clinicaltrials.gov/ NCT02365649
- non-small cell lung cancer https: // clinc / t76 https://clinicaltrials.gov/ NCT01885883
- myelofibrosis https://clinicaltrials.gov/ NCT01636372
- psoriasis https://clinicaltrials.gov/15CT02/24N24/15N02/24N.
- IL-6 also referred to as interleukin-6
- IL-2 A therapeutic agent for acute rejection after renal transplantation
- IL-4 and IL-13 bronchial asthma, atopic dermatitis, eosinophilic sinusitis, nasal polyps and eosinophilic esophagitis (see Non-patent Document 31).
- IL-13 A therapeutic agent for pulmonary fibrosis (https://clinicaltrials.gov/NCT02036580).
- IL-5 bronchial asthma, chronic obstructive pulmonary disease, eosinophilia, eosinophilic polyangiitis granulomatosis, eosinophilic esophagitis, eosinophilic sinusitis, A nasal mucosa and an atopic dermatitis therapeutic agent (refer nonpatent literature 31 and nonpatent literature 52).
- IFN ⁇ also referred to as interferon- ⁇
- IFN ⁇ a therapeutic agent for systemic lupus erythematosus (see Non-Patent Document 7).
- IL-31 atopic dermatitis therapeutic agent (https://clinicaltrials.gov/NCT0986933).
- TSLP Thimic stromal lymphopoietin: also referred to as thymic stromal lymphocyte growth factor
- bronchial asthma https://clinicaltrials.gov/NCT02054130
- atopic dermatitis treatment https: //clinicalctr.70/42 . Therefore, inhibition of JAK1 signal is a desirable means for preventing or treating diseases caused by abnormal JAK1 signal such as autoimmune diseases, inflammatory diseases and proliferative diseases.
- Examples of compounds having JAK inhibitory activity include [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyridine compounds (see, for example, Patent Documents 1 and 2), tricyclic pyrazinone compounds (for example, Patent Document 3). ), Pyrrolopyrimidine compounds (see, for example, Patent Documents 4 to 7), phthalazine compounds (see, for example, Patent Document 8), imidazopyrrolopyridine compounds (see, for example, Patent Document 9 and Non-Patent Document 53), diamino -1,2,4-triazole compounds (for example, see Non-Patent Document 54), pyrazolo [1,5-a] pyridine (for example, Patent Document 10), imidazo [1,2-a] pyridine (for example, Patent References 11 and 12), benzimidazole compounds (for example, see Patent Document 13), 7-azaindole compounds (for example, see Patent Document 14), etc. Have been, for a pyrazolo [5,1-b] [1,3] thi
- An object of the present invention is to provide a compound having an excellent JAK1 inhibitory action.
- the present invention can include the following inventions (I) to (XVII).
- (I) A pyrazolothiazole compound represented by the following general formula [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
- R 1 represents hydrogen, alkyl, or alkoxy
- Z represents —OR 3 or —NR 4 R 5
- Such R 3 represents alkyl, cycloalkyl substituted alkyl, cycloalkyl, aryl, or heteroaryl
- Such R 4 represents hydrogen or alkyl
- Such R 5 represents an alkyl, cycloalkyl, or saturated heterocyclic group
- the alkyl or cycloalkyl as R 5 may be substituted with one or two groups selected from the group consisting of the following (1) to (6): (1) hydroxy, (2) alkoxy and difluoroalkoxy, (3) cycloalkyl, cycloalkyl substituted with (difluoroalkoxy) alkyl, and cycloalkyl substituted with alkoxyalkyl; (4) a saturated heterocyclic group optionally substituted with (difluoroalkoxy) alkyl, (5) aryl, aryl substituted with halogen, and aryl substituted
- R 4 is hydrogen
- R 5 is alkyl or cycloalkyl
- the alkyl or cycloalkyl as R 5 may be substituted with one group selected from the group consisting of the following (1) to (3): (1) hydroxy, (2) alkoxy, and (3) cycloalkyl, R 2 is hydroxy, or —NHR 8 ;
- R 8 is heteroaryl, heteroaryl substituted with halogen, heteroaryl substituted with alkyl, —COL 1 , or —COOL 2 ;
- L 1 is any one group selected from the group consisting of the following (1) to (4): (1) alkyl substituted with alkyl, monohaloalkyl, dihaloalkyl, trihaloalkyl, and alkoxy; (2) cycloalkyl, (3) aryl, and (4) heteroaryl,
- R 5 is alkyl, alkyl substituted with hydroxy, alkyl substituted with cyclopropyl, or alkyl substituted with alkoxy;
- R 5 is alkyl having 2 to 6 carbon atoms, or alkyl substituted with cyclopropyl
- R 2 is —NHR 8
- R 8 is —COL 1 or —COOL 2
- Such L 1 is alkyl having 2 to 6 carbon atoms, or cyclopropyl
- composition comprising the pyrazolothiazole compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (I) to (VIII) as an active ingredient.
- a JAK1 inhibitor comprising the pyrazolothiazole compound according to any one of (I) to (VIII) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient.
- a therapeutic agent for inflammatory diseases comprising the pyrazolothiazole compound according to any one of (I) to (VIII) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient.
- Inflammatory disease is atopic dermatitis, eczema, bronchial asthma, eosinophilic pneumonia, chronic obstructive pulmonary disease, allergic rhinitis, eosinophilic sinusitis, nasal polyposis, ankylosing spondylitis, or eosinophilic
- the therapeutic agent according to (XI) which is esophagitis.
- a therapeutic agent for autoimmune diseases comprising the pyrazolothiazole compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (I) to (VIII) or a solvate thereof as an active ingredient
- (XIV) Autoimmune diseases are rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, juvenile arthritis, Castleman disease, systemic lupus erythematosus, Sjogren's syndrome, inflammatory bowel disease, psoriasis, scleroderma, dry eye, Takayasu arteritis, giant cell arteritis, The therapeutic agent according to (XIII), which is microscopic polyangiitis, polyangiitis granulomatosis, eosinophilic polyangiitis granulomatosis, or optic neuromyelitis.
- a therapeutic agent for proliferative diseases comprising the pyrazolothiazole compound according to any one of (I) to (VIII) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient.
- XVI The therapeutic agent according to (XV), wherein the proliferative disease is solid cancer, blood cancer, lymphoid malignant tumor, myeloproliferative disease, multiple myeloma, pulmonary fibrosis, or eosinophilia.
- XVII Diabetic nephropathy, alopecia areata, bone marrow transplant rejection, containing the pyrazolothiazole compound according to any one of (I) to (VIII) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient, Or a therapeutic agent for organ transplant rejection.
- Halogen represents a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom.
- a fluorine atom is preferable.
- Alkyl includes, for example, linear or branched alkyl having 1 to 10 carbon atoms, preferably 1 to 8 carbon atoms, more preferably 1 to 6 carbon atoms. Can be mentioned. Specifically, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, sec-pentyl, 1-ethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, tert-pentyl, 2 -Methylbutyl, isopentyl, neopentyl, n-hexyl, sec-hexyl, 1-ethylbutyl, isohexyl, neohexyl, 1,1-dimethylbutyl, texyl, 2-ethylbutyl, 1,2,2-trimethylpropyl, 2,2-dimethyl Examples thereof include butyl, hepty
- “Monohaloalkyl” refers to a group obtained by substituting one “halogen” with the above “alkyl”. Specific examples include monofluoromethyl, monochloromethyl, monofluoroethyl and the like.
- Dihaloalkyl refers to a group in which two “halogens” are substituted on the above “alkyl”. Specific examples include difluoromethyl, difluoroethyl, 1,2-difluoropropyl, and the like.
- Trihaloalkyl refers to a group in which the above “alkyl” is substituted with three of the above “halogen”. Specific examples include trifluoromethyl, trichloromethyl, and trifluoroethyl.
- alkoxy examples include linear or branched alkoxy having 1 to 8 carbon atoms, preferably 1 to 6 carbon atoms. Specifically, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentyloxy, n-hexyloxy, n-heptyloxy, n-octyloxy, etc. Can be mentioned.
- alkoxy moiety of “(difluoroalkoxy) alkyl” and “alkoxyalkyl” include the same “alkoxy” as described above.
- Cycloalkyl includes, for example, 1 to 3 cyclic saturated hydrocarbon groups having 3 to 10 carbon atoms.
- a monocyclic cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms is preferred. Specific examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, bicyclo [2.1.0] pentyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, and bicyclo [2.2.2] octyl. be able to.
- the “cycloalkyl” for L 1 is more preferably a monocyclic cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms, and even more preferably cyclopropyl.
- the “cycloalkyl” portion of “cycloalkylamino” is preferably cyclopropyl.
- aryl examples include aromatic hydrocarbon groups having 1 to 3 rings and 6 to 14 carbon atoms. Specific examples include phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 1-anthryl, 2-anthryl, 9-anthryl, 1-phenanthryl, 2-phenanthryl, 3-phenanthryl, 4-phenanthryl, 10-phenanthryl and the like. Can do. Of these, phenyl is preferred.
- heteroaryl examples include 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in the ring, and 1 to 5 ring constituent atoms.
- ⁇ Bicyclic aromatic heterocyclic group can be mentioned.
- furyl eg, 2-furyl, 3-furyl
- thienyl eg, 2-thienyl, 3-thienyl
- pyrrolyl eg, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl
- imidazolyl eg, 2-thiol) Imidazolyl
- 4-imidazolyl eg, 2-thiol
- pyrazolyl eg, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl
- triazolyl eg, 1,2,4-triazol-3-yl, 1,2,4-triazol-5-yl, 1, 2,3-triazol-4-yl
- tetrazolyl eg 5-tetrazolyl
- oxazolyl eg 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl
- isoxazolyl eg 3-isoxazolyl, 4-isoxazolyl, 5 -Isoxazolyl
- furyl eg, 2-furyl, 3-furyl
- imidazolyl eg, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl
- thiazolyl eg, 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl
- pyridyl eg, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl
- pyridazinyl eg, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl
- pyrimidinyl eg, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl
- pyrazinyl eg, 2-pyrazinyl
- heteroaryl for R 3 is preferably 3-pyridyl.
- “Heteroaryl” for R 8 includes isoxazolyl (eg, 3-isoxazolyl, 4-isoxazolyl, 5-isoxazolyl), thiazolyl (eg, 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl), pyrimidinyl (eg, 2 -Pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 6-pyrimidinyl), pyridyl (2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl) are preferred, 3-isoxazolyl, 5-isoxazolyl, 2-thiazolyl, 2-pyrimidinyl, 2 -Pyridyl is more preferred.
- thienyl eg, 2-thienyl, 3-thienyl
- pyridyl eg, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl
- the “saturated heterocyclic group” includes, for example, 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom, and is composed of 3 to 8 ring atoms. And saturated heterocyclic groups.
- oxetanyl eg, 2-oxetanyl, 3-oxetanyl
- azetidinyl eg, 2-azetidinyl, 3-azetidinyl
- tetrahydropyranyl eg, 2-tetrahydropyranyl, 3-tetrahydropyranyl, 4 -Tetrahydropyranyl
- pyrrolidinyl eg 1-pyrrolidinyl, 2-pyrrolidinyl, 3-pyrrolidinyl
- piperidinyl eg 2-piperidinyl, 3-piperidinyl, 4-piperidinyl
- piperazinyl eg 2-piperazinyl, 3-piperazinyl
- Morpholinyl eg, 2-morpholinyl, 3-morpholinyl
- thiomorpholinyl eg, 2-thiomorpholinyl, 3-thiomorpholinyl
- tetrahydrofuryl 2-t
- Rukoto can. More preferably, piperidinyl (eg, 2-piperidinyl, 3-piperidinyl, 4-piperidinyl), tetrahydrofuryl (2-tetrahydrofuryl, 3-tetrahydrofuryl), tetrahydropyranyl (2-tetrahydropyranyl, 3-tetrahydropyranyl) , 4-tetrahydropyranyl) and the like.
- piperidinyl eg, 2-piperidinyl, 3-piperidinyl, 4-piperidinyl
- tetrahydrofuryl (2-tetrahydrofuryl, 3-tetrahydrofuryl
- tetrahydropyranyl (2-tetrahydropyranyl, 3-tetrahydropyranyl)
- 4-tetrahydropyranyl 4-tetrahydropyranyl
- the compound of the present invention can be produced from a known compound or an easily synthesizeable intermediate according to, for example, the method described below, Examples described later or a known method.
- the reaction is generally carried out after the raw material is protected with a suitable protecting group by a known method in advance.
- the protecting group can be removed by a known method after the reaction.
- Manufacturing method 1 In the above reaction formula, Z, R 1 and R 2 are as defined above.
- R 11 is alkyl
- R 21 is hydrogen or alkyl
- R 22 is alkyl
- X is a leaving group such as halogen.
- the N-aminating agent varies depending on the solvent used and is not particularly limited.
- O- (mesitylenesulfonyl) hydroxyamine can be used.
- the N-aminating agent is preferably used at 1 to 5 molar equivalents relative to Compound 1.
- the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
- THF tetrahydrofuran
- DME dimethoxyethane
- Ethers such as acetonitrile, nitriles such as acetonitrile and propionitrile, ketones such as acetone, hydrocarbons such as benzene and toluene, halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane and 1,2-dichloroethane, Or these mixed solvents can be mentioned.
- the reaction temperature is -78 ° C to 100 ° C, preferably -78 ° C to 50 ° C.
- the reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is usually 10 minutes to 24 hours.
- This step is a step of obtaining compound 5 by reacting N-aminothiazolium salt 3 with orthoester compound 4 in a suitable solvent.
- the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
- ethers such as THF, diethyl ether, 1,4-dioxane and DME, nitriles such as acetonitrile and propionitrile, acetone And ketones such as benzene, toluene, halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane and 1,2-dichloroethane, and mixed solvents thereof.
- this reaction can also use orthoester compound 4 as a solvent.
- the reaction temperature is 0 ° C to 200 ° C, preferably 0 ° C to 150 ° C.
- the reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is usually 10 minutes to 24 hours.
- the ortho ester compound 4 is preferably used in an amount of 1 to 50 molar equivalents relative to the N-aminothiazolium salt 3.
- This step is a step of converting nitrile to amidine.
- nitrile for example, see Slee et al. Med. Chem. 2008, 51, 1719-1729. It can be synthesized according to the method described in 1. That is, the step of converting compound 5 to imidazolate by stirring in a suitable solvent in the presence of a base such as an alkali metal alkoxide, and reacting the obtained imidate with ammonia or an ammonium salt to lead to amidine compound 6. It is.
- Examples of the base used in this reaction include alkoxides such as sodium methoxide and sodium ethoxide.
- Alkoxides are preferably used in a molar equivalent of 1 to 5 times that of Compound 5.
- the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, but alcohols such as methanol and ethanol are usually used.
- the reaction temperature is 0 ° C. to 150 ° C., preferably 0 ° C. to 100 ° C.
- the reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is usually 30 minutes to 24 hours.
- ammonium salts used in the production of amidine compound 6 include ammonium chloride and ammonium acetate.
- ammonium salt or ammonia used is preferably used in a molar equivalent of 1 to 10 times that of the imidate.
- the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, but alcohols such as methanol and ethanol are usually used.
- the reaction temperature is -78 ° C to 150 ° C, preferably 0 ° C to 150 ° C.
- the reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is usually 30 minutes to 24 hours.
- This reaction can also be produced by adding an ammonium salt directly to the reaction system in which the imidate is prepared.
- This step is a step of obtaining the pyrimidine compound 8 by reacting the amidine compound 6 and the oxaloacetate compound 7 or a salt thereof in the presence of a base such as potassium hydroxide in an appropriate solvent.
- a base such as potassium hydroxide
- WO2009 / 138712 It can be synthesized according to the method described in 1.
- Examples of the base used include inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, and alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide, etc. There can be mentioned.
- the base used is preferably used in an amount of 1 to 50 molar equivalents relative to the amidine compound 6.
- the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
- ethers such as THF, 1,4-dioxane and DME
- alcohols such as methanol and ethanol
- ketones such as acetone
- Water or a mixed solvent thereof is used.
- the reaction temperature is 0 ° C. to 200 ° C., preferably 0 ° C. to 150 ° C.
- reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is usually 30 minutes to 24 hours.
- This step is a step of reacting pyrimidine compound 8 in the presence of a halogenating agent in an appropriate solvent at 0 ° C. to 180 ° C. for halogenation, and then esterifying the resulting acid halide to obtain compound 9.
- examples of the halogenating agent used include phosphorus oxychloride, phosphorus oxybromide, and phosphorus pentachloride. In this reaction, these halogenating agents may be used alone or in combination.
- a base can be used as necessary.
- the base used include diethylaniline, pyridine, 2,6-lutidine, N, N-diisopropylethylamine (hereinafter referred to as “DIPEA”), and triethylamine (hereinafter referred to as “TEA”).
- the amount of the halogenating agent and the base used is suitably 1 to 100 times the molar amount relative to the pyrimidine compound 8.
- the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
- ethers such as THF, diethyl ether, 1,4-dioxane, DME, N, N-dimethylformamide (hereinafter referred to as “DMF”).
- NMP N, N-dimethylacetamide and N-methylpyrrolidone
- nitriles such as acetonitrile and propionitrile
- ketones such as acetone
- hydrocarbons such as benzene and toluene
- halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane and 1,2-dichloroethane
- sulfoxides such as dimethyl sulfoxide (hereinafter referred to as “DMSO”), and mixed solvents thereof.
- DMSO dimethyl sulfoxide
- the reaction temperature is 0 ° C to 200 ° C, preferably 0 ° C to 150 ° C.
- the reaction time varies depending on the reaction temperature, but is usually 10 minutes to 48 hours.
- This esterification reaction can be carried out by a conventional method, and examples of the alcohol (R 22 —OH) used include methanol and ethanol.
- a base can be used as necessary.
- the base used include organic bases such as diethylaniline, pyridine, 2,6-lutidine, DIPEA, and TEA, and inorganic bases such as sodium bicarbonate.
- the amount of alcohol and base used is appropriately 1 to 100 times the molar amount of the acid halide.
- the solvent used is not particularly limited as long as it is not involved in the reaction.
- ethers such as THF, diethyl ether, 1,4-dioxane, DME, DMF, N, N-dimethylacetamide Amides such as NMP, nitriles such as acetonitrile and propionitrile, ketones such as acetone, hydrocarbons such as benzene and toluene, halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane and 1,2-dichloroethane, DMSO And sulfoxides such as these, or a mixed solvent thereof.
- the alcohol to be reacted can be used as a solvent.
- the reaction temperature is -78 ° C to 200 ° C, preferably 0 ° C to 50 ° C.
- Step 6 This step is a step of reacting Compound 9 and Compound 10 (alcohol compound R 3 OH or amine compound NHR 4 R 5 ) in a suitable solvent to give compound 11.
- the amount of compound 10 used is suitably 1 to 10 times the molar amount of compound 9.
- the reaction can be performed in the presence of an acid or a base as necessary.
- the acid to be used include inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid.
- the base to be used include TEA, DIPEA, N, N-dimethylaniline, pyridine, DMAP, 1,8-diazabicyclo [ 5.4.0] -7-undecene and other organic bases, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate and other inorganic bases, sodium methoxide, sodium ethoxy And alkoxides such as potassium tert-butoxide, and alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride.
- the solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
- ethers such as THF, diethyl ether, 1,4-dioxane, DME, nitriles such as acetonitrile and propionitrile, ketones such as acetone, and the like.
- Halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, hydrocarbons such as toluene, benzene, cyclohexane, alcohols such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol, butanol, DMF, N, N-dimethyl
- amides such as acetamide and NMP, sulfoxides such as DMSO, and mixed solvents thereof.
- the reaction temperature is 0 ° C. to 200 ° C., preferably 0 ° C. to 150 ° C. If necessary, it may be performed using microwaves or under sealed conditions.
- the reaction time varies depending on the type of raw material and base, the reaction temperature, etc., but usually a range of 30 minutes to 48 hours is appropriate.
- Step 7 This step is a step of obtaining carboxylic acid 12 by hydrolyzing ester compound 11 in a suitable solvent in the presence of a suitable acid or base.
- examples of the acid used include inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, organic acids such as trifluoroacetic acid (hereinafter referred to as “TFA”), methanesulfonic acid, and toluenesulfonic acid.
- examples of the base include inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and lithium hydroxide.
- the amount of acid or base used is suitably 1 to 10 times the molar amount of the ester compound 11.
- the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
- alcohols such as water, methanol, ethanol and isopropanol
- ethers such as THF, diethyl ether, 1,4-dioxane and DME
- acetonitrile examples thereof include nitriles such as propionitrile, ketones such as acetone, or a mixed solvent thereof.
- the reaction temperature is -78 ° C to 200 ° C, preferably 0 ° C to 100 ° C.
- the reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is usually 30 minutes to 48 hours.
- Process 8 This step is a reaction for condensing carboxylic acid 12 and compound 13 in an appropriate solvent to obtain compound [I].
- Compound [I] can be produced by reacting compound 13 with a carboxylic acid represented by carboxylic acid 12 or a reactive compound thereof.
- Examples of the reactive compound of carboxylic acid 12 include those usually used in amide condensation forming reactions such as acid halides (for example, acid chloride, acid bromide), mixed acid anhydrides, imidazolides, active amides, and the like.
- acid halides for example, acid chloride, acid bromide
- mixed acid anhydrides for example, imidazolides, active amides, and the like.
- examples of the condensing agent include 1,1′-carbonyldiimidazole, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (hereinafter referred to as “WSCD (Water Soluble Carbideimide)”).
- WSCD Water Soluble Carbideimide
- N, N′-dicyclohexylcarbodiimide hereinafter referred to as “DCC”
- DCC N, N′-dicyclohexylcarbodiimide
- HATU O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate
- HBTU O- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N′-tetramethyluronium hexafluorophosphate
- cyanophosphone cyanophosphone
- Diethyl acid, diphenylphosphoryl azide, iodide 2-chloro-1 Can be used methylpyridinium, 1H-benzotriazol-1-yl oxytripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate, benzotriazol-1-yloxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate).
- the amount of the condensing agent used is suitably 1 to 3 times the molar amount of the carboxylic acid 12.
- the reaction can be performed in the presence of a base.
- a base examples include organic bases such as TEA, DIPEA, N, N-dimethylaniline, pyridine, DMAP, and 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene.
- additives such as 1-hydroxybenzotriazole (hereinafter referred to as “HOBt”), N-hydroxysuccinimide and the like can be added.
- HOBt 1-hydroxybenzotriazole
- N-hydroxysuccinimide N-hydroxysuccinimide
- the solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
- ethers such as THF, diethyl ether, 1,4-dioxane and DME, amides such as DMF, N, N-dimethylacetamide and NMP Nitriles such as acetonitrile and propionitrile, ketones such as acetone, hydrocarbons such as benzene and toluene, halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane, or a mixed solvent thereof.
- the reaction temperature is -78 ° C to 200 ° C, preferably -20 ° C to 50 ° C.
- the reaction time varies depending on the raw materials, the type of condensing agent, the reaction temperature, etc., but is usually 10 minutes to 24 hours.
- Compound [I] can also be produced by the production method 2 shown below.
- Step 9 is a step in which the hydroxyl group of compound 8 is halogenated by using a halogenating agent such as phosphorus oxychloride in an appropriate solvent to obtain acid halide 14, which is performed in the same manner as in step 5. Can do.
- a halogenating agent such as phosphorus oxychloride
- Step 10 the amide compound 15 is obtained by reacting the acid halide of the compound 14 and the amine compound 13 in a suitable solvent.
- the amount of compound 13 used is suitably 1 to 3 times the molar amount of compound 14.
- the reaction can be performed in the presence of a base.
- a base examples include organic bases such as TEA, DIPEA, N, N-dimethylaniline, pyridine, DMAP, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene, sodium bicarbonate, sodium carbonate
- inorganic bases such as potassium carbonate and cesium carbonate.
- the solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
- ethers such as THF, diethyl ether, 1,4-dioxane, DME, nitriles such as acetonitrile and propionitrile, ketones such as acetone, and the like.
- Halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, hydrocarbons such as toluene, benzene, cyclohexane, amides such as DMF, N, N-dimethylacetamide, NMP, sulfoxides such as DMSO Or a mixed solvent thereof.
- the reaction temperature is ⁇ 50 ° C. to 100 ° C., preferably 0 ° C. to 50 ° C.
- reaction time varies depending on the type of raw material and base, reaction temperature, etc., but usually a range of 5 minutes to 48 hours is appropriate.
- Step 11 This step is a step of reacting compound 15 with compound 10 (alcohol R 3 OH or amine R 4 R 5 NH) in an appropriate solvent to obtain compound [I]. Can be done.
- the pyrazolothiazole compound according to the present invention can be used as a medicine as it is, but can also be used in the form of a pharmaceutically acceptable salt, solvate or salt solvate by a known method.
- the pharmaceutically acceptable salt include salts of mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, citric acid, tartaric acid, maleic acid, succinic acid, fumaric acid, p-toluenesulfonic acid, Mention may be made of organic acid salts such as benzenesulfonic acid and methanesulfonic acid.
- Solvates include solvates and hydrates with organic solvents.
- pharmaceutically acceptable solvates include alcohol solvates (for example, ethanol solvates can be cited) and hydrates.
- examples of hydrates include monohydrate and dihydrate. When forming a solvate, it may be coordinated with any kind and number of solvents, and a pharmaceutically acceptable salt may form a solvate.
- the compound of the present invention is a hydrochloride
- the pyrazolothiazole compound according to the present invention is converted into an alcohol solution of hydrogen chloride, an ethyl acetate solution of hydrogen chloride, a 1,4-dioxane solution of hydrogen chloride, or diethyl ether of hydrogen chloride. It can be obtained by dissolving in a solution.
- those having an asymmetric carbon include each stereoisomer and a mixture thereof.
- Stereoisomers are, for example, optically resolved from a racemate using a known method using an optically active acid (tartaric acid, dibenzoyltartaric acid, mandelic acid, 10-camphorsulfonic acid, etc.) utilizing its basicity,
- An optically active compound prepared in advance can also be used as a raw material.
- it can also be produced by optical resolution using a chiral column or asymmetric synthesis.
- any tautomer that can form a tautomer and a mixture thereof are included in the present invention.
- the compound of the present invention has JAK1 inhibitory activity as shown in the following test examples.
- the compound of the present invention since the compound of the present invention has JAK1 inhibitory activity, it has anti-inflammatory action, immunosuppressive action, growth inhibitory action and the like.
- the compound of the present invention can be used, for example, as a prophylactic or therapeutic agent for a disease that can be expected to be effective due to a disease involving JAK1, an anti-inflammatory effect, an immunosuppressive effect, a growth inhibitory effect, and the like.
- autoimmune diseases for example, rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, juvenile arthritis, Castleman's disease, systemic lupus erythematosus, Sjogren's syndrome, multiple sclerosis, inflammatory bowel disease
- Behcet's disease myasthenia gravis, type I diabetes, immunoglobulin nephropathy, autoimmune thyroid disease, psoriasis, scleroderma, lupus nephritis, dry eye, vasculitis (eg Takayasu arteritis, giant cell arteritis) , Microscopic polyangiitis, polyangiitis granulomatosis, eosinophilic polyangiitis granulomatosis), dermatomyositis, polymyositis, optic neuromyelitis, etc.), inflammatory diseases (eg, atopic skin Inflammation, contact dermatitis, etc.), inflammatory diseases (eg, atopic skin
- the compound of the present invention is administered as a pharmaceutical
- the compound of the present invention is used as it is or in a pharmaceutically acceptable non-toxic and inert carrier, for example, 0.001% to 99.5%, preferably 0.1%
- a pharmaceutical composition containing ⁇ 90% it is administered to mammals including humans.
- the pharmaceutical composition according to the present invention is desirably administered in a dosage unit form.
- the pharmaceutical composition can be administered intra-tissue, oral, intravenous, topical (transdermal, ophthalmic, intraperitoneal, intrathoracic, etc.) or rectally. Of course, it is administered in a dosage form suitable for these administration methods.
- the amount of the active ingredient of the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof for an adult is, in the case of oral administration, within a range of 0.01 mg to 5 g / adult, preferably 1 mg to A range of 500 mg / adult is appropriate. In some cases, less than this may be sufficient, and vice versa.
- it is administered once or divided into several times a day, or in the case of intravenous administration, it can be administered rapidly or continuously within 24 hours.
- One or more hydrogen, carbon and / or other atoms of the compounds of the present invention may be replaced with hydrogen, carbon and / or isotopes of other atoms, respectively.
- isotopes are 2 H, 3 H, 11 C, 13 C, 14 C, 15 N, 18 O, 17 O, 31 P, 32 P, 35 S, 18 F, 123 I and
- hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, iodine and chlorine are included.
- the compound substituted with such an isotope is useful as a pharmaceutical and includes all radiolabeled compounds of the compound of the present invention.
- DMF dimethylformamide
- DMSO dimethyl sulfoxide
- DIPEA N, N-diisopropylethylamine
- TEA triethylamine
- THF tetrahydrofuran
- TFA trifluoroacetic acid
- NMP N-methylpyrrolidone
- HATU O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -1 , 1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate
- CDCl 3 deuterated chloroform DMSO-d6: deuterated dimethyl sulfoxide
- MS mass spectrometry
- LCMS high performance liquid chromatography
- ESI electron spray ionization method (Electron Spray Ionization)
- M Molar concentration MS was measured by LCMS.
- specific rotation means specific rotation measured using, for example, a polarimeter (Horiba, Ltd., High Speed Automatic Polarimeter SEPA-200).
- the organic layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
- the solid obtained by washing the obtained residue with hexane was suspended in toluene (200 mL), para-toluenesulfonic acid monohydrate (2.0 g) was added, and the mixture was stirred at 105 ° C. for 2 hr.
- the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added for liquid separation.
- the aqueous layer was further extracted with ethyl acetate, and the combined organic layers were dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.
- the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added for liquid separation, and the aqueous layer was further extracted with ethyl acetate.
- the combined organic layers were dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.
- the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound (1.3 g).
- Step 2 Preparation of benzyl N-[(1S, 2S) -2- (difluoromethoxy) cyclopentyl] carbamate [(1S) -1- (hydroxymethyl) ethyl] carbamic acid according to the method of Reference Example 6 Step 1
- the title compound was obtained using benzyl N-[(1S, 2S) -2-hydroxycyclopentyl] carbamate obtained in Step 1 instead of benzyl.
- the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain an oil (129 mg). 20% palladium hydroxide (activated carbon, 43 mg) was added to a solution of this oily substance (129 mg) in methanol (8.0 mL), and medium pressure catalytic reduction was performed. The reaction solution was filtered to remove palladium, and then the mother liquor was concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (68 mg).
- the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain an oily substance (484 mg).
- To a solution of this oily substance (484 mg) in acetonitrile (10 mL) were added 2,2-difluoro-2- (fluorosulfonyl) acetic acid (463 mg) and copper iodide (66 mg), and the mixture was stirred at 50 ° C. for 1 hour.
- Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
- the organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
- the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain an oil (209 mg).
- the aqueous layer was further extracted with chloroform, and the combined organic layer was washed with saturated aqueous sodium bicarbonate, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. .
- the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain a crude product (4.0 g). To a solution of the obtained crude product (4.0 g) in DMF (15 ml) was added iodomethane (4.8 g), and 60% sodium hydride (748 mg) was added under ice cooling. After stirring at room temperature for 1 hour, ice water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate.
- the organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
- the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain a crude product (4.2 g). 20% palladium hydroxide (activated carbon supported, 1.0 g) was added to a solution of the obtained crude product (4.2 g) in ethanol (20 mL), and medium pressure catalytic reduction was performed. The reaction solution was filtered to remove palladium, then 2M hydrogen chloride-ethanol solution (9.0 ml) was added to the mother liquor and concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (2.0 g).
- reaction solution was concentrated under reduced pressure, dissolved in dichloromethane (10 mL) under ice-cooling, DIPEA (0.5 mL) and the above solid (101 mg) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 min.
- the reaction solution was diluted with chloroform, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added for liquid separation, and the aqueous layer was further extracted with chloroform.
- the combined organic layers were dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.
- the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound (36 mg).
- cyclopropanol (132 mg) (for example, synthesized according to the method described in US2012 / 0010183) was added, and the mixture was stirred at 80 ° C. overnight.
- the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added for liquid separation, and the aqueous layer was further extracted with ethyl acetate.
- the combined organic layers were dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound (190 mg).
- Step 2 Preparation of cyclopropylpiperidin-4-ylcarbamate 20% palladium hydroxide in a solution of benzyl 4- (cyclopropanecarbonylamino) piperidine-1-carboxylate (190 mg) obtained in Step 1 in ethanol (10 mL) (Activated carbon support, 50 mg) was added, and medium pressure catalytic reduction was performed. The reaction solution was filtered to remove palladium, and then the mother liquor was concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (110 mg).
- Step 2 Preparation of 5-fluoro-N- (piperidin-4-yl) pyridin-2-amine According to the method of Reference Example 32, Step 2, N- (1-benzylpiperidin-4-yl) -3-fluoro The title compound was obtained by synthesis using N- (1-benzylpiperidin-4-yl) -5-fluoropyridin-2-amine obtained in Step 1 instead of pyridine-2-amine.
- reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain a solid. Meanwhile, a 28% sodium methoxide methanol solution (41 mL) was added to a solution of pyrazolo [5,1-b] [1,3] thiazole-7-carbonitrile (10 g) obtained in Reference Example 1 in methanol (300 mL). The mixture was further stirred at room temperature for 1 hour. Subsequently, ammonium chloride (21.5 g) was added and stirred at 80 ° C. for 2 hours.
- Step 2 Preparation of 6-hydroxy-5-methoxy-2- (pyrazolo [5,1-b] [1,3] thiazol-7-yl) pyrimidine-4-carboxylic acid 6-obtained in Step 1 Hydroxy-5-methoxy-2- (pyrazolo [5,1-b] [1,3] thiazol-7-yl) pyrimidine-4-carboxylate (115 mg) in THF (2 mL), water (1 mL) Then, lithium hydroxide monohydrate (60 mg) was added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 6 hours.
- reaction mixture was acidified with 1M aqueous hydrochloric acid, and the aqueous layer was extracted with a mixed solvent of chloroform and methanol. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to give the title compound (17 mg). .
- reaction mixture was acidified with 1M aqueous hydrochloric acid, THF was evaporated under reduced pressure, and the aqueous layer was extracted with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (36 mg).
- Example 1 N- (1- ⁇ [6- ⁇ [(1S) -1-cyclopropylethyl] amino ⁇ -2- (pyrazolo [5,1-b] [1,3] thiazol-7-yl) pyrimidine -4-yl] carbonyl ⁇ piperidin-4-yl) cyclopropanecarboxamide hydrochloride [Step 1] N- (1- ⁇ [6- ⁇ [(1S) -1-cyclopropylethyl] amino ⁇ -2- (pyrazolo) Preparation of [5,1-b] [1,3] thiazol-7-yl) pyrimidin-4-yl] carbonyl ⁇ piperidin-4-yl) cyclopropanecarboxamide 6- ⁇ [(1S ) -1-cyclopropylethyl] amino ⁇ -2- (pyrazolo [5,1-b] [1,3] thiazol-7-yl) pyrimidine-4-carboxylic acid (15 mg) in DMF (
- Example 6 N- (1- ⁇ [6- ⁇ [(2S) -3,3-dimethylbutan-2-yl] amino ⁇ -5-methyl-2- (pyrazolo [5,1-b] [1, 3] 6- ⁇ [(2S) -3,3-dimethylbutan-2-yl] amino obtained in Reference Example 47, thiazol-7-yl) pyrimidin-4-yl] carbonyl ⁇ piperidin-4-yl) acetamide ⁇ -5-methyl-2- (pyrazolo [5,1-b] [1,3] thiazol-7-yl) pyrimidine-4-carboxylic acid (15 mg) and N- (4-piperidyl) acetamide (9.0 mg) ) In DMF (1.0 mL) was added DIPEA (14 ⁇ L) and HATU (24 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour and 30 minutes.
- DIPEA 14 ⁇ L
- HATU 24 mg
- N- (piperidin-4-yl) cyclopropanecarboxamide (26 mg), DIPEA (35 ⁇ L) and HATU (58 mg) were added to a solution of the obtained solid 2 (40 mg) in DMF (0.5 mL) at room temperature. Stir overnight. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound (25 mg).
- Example 11 N- [1-( ⁇ 6-[( ⁇ 4-[(Difluoromethoxy) methyl] tetrahydro-2H-pyran-4-yl ⁇ methyl) amino] -2- (pyrazolo [5,1-b] [1,3] thiazol-7-yl) pyrimidin-4-yl ⁇ carbonyl) piperidin-4-yl] cyclopropanecarboxamide ⁇ 1-[(difluoromethoxy) methyl] cyclopropyl ⁇ methanamine according to the method of Example 8 Instead of ⁇ 4-[(difluoromethoxy) methyl] tetrahydro-2H-pyran-4-yl ⁇ methanamine obtained in Reference Example 11, the title compound was obtained.
- Example 16 N- (1- ⁇ [6- ⁇ [(2R) -3,3-dimethylbutan-2-yl] amino ⁇ -2- (pyrazolo [5,1-b] [1,3] thiazole- 7-yl) pyrimidin-4-yl] carbonyl ⁇ piperidin-4-yl) cyclopropanecarboxamide N- (1- ⁇ [6-chloro-2- (pyrazolo [5,5 ]) obtained in Reference Example 15 under an argon atmosphere.
- Example 21 1-Fluoro-2-methylpropan-2-yl (1- ⁇ [6- ⁇ [(1S) -1-cyclopropylethyl] amino ⁇ -2- (pyrazolo [5,1-b] [1 , 3] thiazol-7-yl) pyrimidin-4-yl] carbonyl ⁇ piperidin-4-yl) carbamate hydrochloride
- pyrazolo [5,1-b] [1 , 3] thiazol-7-yl pyrimidin-4-yl] carbonyl ⁇ piperidin-4-yl
- Example 21 1-Fluoro-2-methylpropan-2-yl piperidin-4-ylcarbamate was used to give the title compound.
- the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added for liquid separation, and the aqueous layer was further extracted with ethyl acetate.
- the combined organic layers were washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
- the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound (19 mg).
- Example 26 Methyl (1- ⁇ [6- ⁇ [(1S) -1-cyclopropylethyl] amino ⁇ -2- (pyrazolo [5,1-b] [1,3] thiazol-7-yl) pyrimidine- 4-yl] carbonyl ⁇ piperidin-4-yl) carbamate
- (1S) -1-cyclopropylethanamine instead of (2R) -3-methylbutan-2-amine.
- Example 32 N- (1- ⁇ [6- ⁇ [(1S) -1-cyclopropylethyl] amino ⁇ -2- (pyrazolo [5,1-b] [1,3] thiazol-7-yl) pyrimidine -4-yl] carbonyl ⁇ piperidin-4-yl) thiophene-2-carboxamide According to the method of Example 30, step 3, using thiophene-2-carbonyl chloride in place of benzoyl chloride, the title compound was obtained.
- N- (piperidin-4-yl) cyclopropanecarboxamide (18 mg), DIPEA (74 ⁇ L) and HATU (40 mg) were added to a DMF (2 mL) solution of the solid obtained by concentrating the reaction solution under reduced pressure. For 1 hour. After the reaction solution was diluted with chloroform, water was added for liquid separation, and the aqueous layer was further extracted with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound (30 mg).
- Example 37 N- [1-( ⁇ 6-[(1-methylcyclopropyl) amino] -2- (pyrazolo [5,1-b] [1,3] thiazol-7-yl) pyrimidin-4-yl ⁇ Carbonyl) piperidin-4-yl] cyclopropanecarboxamide
- steps 1 and 2 1-methylcyclopropanamine hydrochloride was used instead of tert-butylamine to give the title compound.
- Example 42 N- (1- ⁇ [6- ⁇ [(1S) -1-cyclopropylethyl] (methyl) amino ⁇ -2- (pyrazolo [5,1-b] [1,3] thiazole-7- Yl) pyrimidin-4-yl] carbonyl ⁇ piperidin-4-yl) benzamide
- Step 1 tert-butyl (1- ⁇ [6- ⁇ [(1S) -1-cyclopropylethyl] (methyl) amino ⁇ -2
- the title compound was obtained using tert-butyl N- (4-piperidyl) carbamate instead of -piperidyl) pyrimidin-2-amine.
- Example 47 N- (1- ⁇ [6- ⁇ [(1R) -1-cyclopropylethyl] amino ⁇ -2- (pyrazolo [5,1-b] [1,3] thiazol-7-yl) pyrimidine -4-yl] carbonyl ⁇ piperidin-4-yl) cyclopropanecarboxamide hydrochloride N- (1- ⁇ [6-chloro-2- (pyrazolo [5,1-b] [1, 3] Thiazol-7-yl) pyrimidin-4-yl] carbonyl ⁇ piperidin-4-yl) cyclopropanecarboxamide (50 mg) in DMF (1 mL) and DIPEA (60 ⁇ L), (1R) -1-cyclopropylethane Amine (12 mg) was added and stirred at 70 ° C.
- Example 52 N- (1- ⁇ [6- ⁇ [(1R) -1- (4-methoxyphenyl) ethyl] amino ⁇ -2- (pyrazolo [5,1-b] [1,3] thiazole-7 -Yl) pyrimidin-4-yl] carbonyl ⁇ piperidin-4-yl) cyclopropanecarboxamide obtained in Reference Example 44 6- ⁇ [(1R) -1- (4-methoxyphenyl) ethyl] amino ⁇ -2- (Pyrazolo [5,1-b] [1,3] thiazol-7-yl) pyrimidine-4-carboxylic acid (20 mg) in DMF (1 mL) was added to N- (piperidin-4-yl) cyclopropanecarboxamide ( 12 mg), DIPEA (26 ⁇ L) and HATU (29 mg) were added and stirred at room temperature for 1 hour.
- Example 57 1-Fluoro-2-methylpropan-2-yl (1- ⁇ [6- ⁇ [(1R) -1- (4-methoxyphenyl) ethyl] amino ⁇ -2- (pyrazolo [5,1- b] [1,3] thiazol-7-yl) pyrimidin-4-yl] carbonyl ⁇ piperidin-4-yl) carbamate Instead of N- (piperidin-4-yl) cyclopropanecarboxamide according to the method of Example 52 The title compound was obtained using 1-fluoro-2-methylpropan-2-ylpiperidin-4-ylcarbamate obtained in Reference Example 51.
- Example 62 [6- ⁇ [(2R) -3,3-Dimethylbutan-2-yl] amino ⁇ -2- (pyrazolo [5,1-b] [1,3] thiazol-7-yl) pyrimidine- 4-yl] (4-hydroxypiperidin-1-yl) methanone hydrochloride [Step 1] [6- ⁇ [(2R) -3,3-dimethylbutan-2-yl] amino ⁇ -2- (pyrazolo [5 , 1-b] [1,3] thiazol-7-yl) pyrimidin-4-yl] (4-hydroxypiperidin-1-yl) methanone [6-chloro-2- ( To a solution of pyrazolo [5,1-b] [1,3] thiazol-7-yl) pyrimidin-4-yl] (4-hydroxypiperidin-1-yl) methanone (5 g) in 2-propanol (50 mL) was added DIPEA.
- reaction solution was diluted with ethyl acetate, and water was added for separation.
- aqueous layer was further extracted with ethyl acetate.
- the combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
- the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound (6 mg).
- Example 67 N- (1- ⁇ [6- ⁇ [(1S) -1-cyclopropylethyl] amino ⁇ -2- (pyrazolo [5,1-b] [1,3] thiazol-7-yl) pyrimidine -4-yl] carbonyl ⁇ piperidin-4-yl) cyclopropanesulfonamide According to the method of Example 30, step 3, substituting cyclopropanesulfonyl chloride for benzoyl chloride, the title compound was obtained.
- Example 74 Ethyl (1- ⁇ [6- ⁇ [(1R) -1-cyclopropylethyl] amino ⁇ -2- (pyrazolo [5,1-b] [1,3] thiazol-7-yl) pyrimidine- 4-yl] carbonyl ⁇ piperidin-4-yl) carbamate hydrochloride According to Example 27, the ethyl (1- ⁇ [6- ⁇ [(1R) -1-cyclopropylethyl] amino ⁇ obtained in Example 73 was obtained.
- Example 78 N- [1-( ⁇ 6-[(azetidin-3-ylmethyl) amino] -2- (pyrazolo [5,1-b] [1,3] thiazol-7-yl) pyrimidin-4-yl ⁇ Carbonyl) piperidin-4-yl] cyclopropanecarboxamide N- (1- ⁇ [6-chloro-2- (pyrazolo [5,1-b] [1,3] thiazole-7- Yl) pyrimidin-4-yl] carbonyl ⁇ piperidin-4-yl) cyclopropanecarboxamide (30 mg) in DMF (1 mL), DIPEA (48 ⁇ L), tert-butyl 3- (aminomethyl) azetidine-1-carboxylate (19 mg) was added and stirred at 120 ° C.
- Example 83 Propyl (1- ⁇ [6- ⁇ [(1R) -1-cyclopropylethyl] amino ⁇ -2- (pyrazolo [5,1-b] [1,3] thiazol-7-yl) pyrimidine- 4-yl] carbonyl ⁇ piperidin-4-yl) carbamate
- the title compound was obtained according to the method of Example 82, using (1R) -1-cyclopropylethanamine instead of tert-butylamine.
- Example 88 2-Methoxyethyl (1- ⁇ [6- ⁇ [(1R) -1-cyclopropylethyl] amino ⁇ -2- (pyrazolo [5,1-b] [1,3] thiazol-7-yl) ) Pyrimidin-4-yl] carbonyl ⁇ piperidin-4-yl) carbamate 2-methoxyethyl (1- ⁇ [6-chloro-2- (pyrazolo [5,1-b] [1, 3] Thiazol-7-yl) pyrimidin-4-yl] carbonyl ⁇ piperidin-4-yl) carbamate (20 mg) in ethanol (1 mL) was added to DIPEA (30 ⁇ L), (1R) -1-cyclopropylethanamine ( 14 ⁇ L) was added and stirred at 80 ° C.
- Example 93 N- (1- ⁇ [6- ⁇ [(2R) -3,3-dimethylbutan-2-yl] amino ⁇ -2- (pyrazolo [5,1-b] [1,3] thiazole- 7-yl) pyrimidin-4-yl] carbonyl ⁇ piperidin-4-yl) -2-methoxyacetamide
- (2R) -3 instead of (1R) -1-cyclopropylethanamine, (2R) -3
- the title compound was obtained using 3-dimethylbutan-2-amine.
- Example 98 2,2-difluoroethyl (1- ⁇ [6- ⁇ [(1S) -1-cyclopropylethyl] amino ⁇ -2- (pyrazolo [5,1-b] [1,3] thiazole-7 -Yl) pyrimidin-4-yl] carbonyl ⁇ piperidin-4-yl) carbamate
- Example 96 According to the method of Step 1, instead of (1R) -1-cyclopropylethanamine, (1S) -1-cyclopropylethane The title compound was obtained using an amine.
- Example 103 2,2,2-trifluoroethyl (1- ⁇ [6- ⁇ [(1R) -1-cyclopropylethyl] amino ⁇ -2- (pyrazolo [5,1-b] [1,3] 2,2,2-trifluoroethyl (1- ⁇ [6-chloro-2- (pyrazolo )) obtained in thiazol-7-yl) pyrimidin-4-yl] carbonyl ⁇ piperidin-4-yl) carbamate
- Reference Example 26 [5,1-b] [1,3] thiazol-7-yl) pyrimidin-4-yl] carbonyl ⁇ piperidin-4-yl) carbamate (15 mg) in DMF (1 mL) was added to DIPEA (21 ⁇ L), ( 1R) -1-cyclopropylethanamine (10 ⁇ L) was added and stirred at 90 ° C.
- Example 108 Methyl (1- ⁇ [6- (pentan-3-yloxy) -2- (pyrazolo [5,1-b] [1,3] thiazol-7-yl) pyrimidin-4-yl] carbonyl ⁇ piperidine -4-yl) carbamate Under an argon atmosphere, a suspension of 60% sodium hydride (4 mg) in THF (1 mL) was added to pentane-3-ol (29 ⁇ L), methyl (1- ⁇ [ 6-Chloro-2- (pyrazolo [5,1-b] [1,3] thiazol-7-yl) pyrimidin-4-yl] carbonyl ⁇ piperidin-4-yl) carbamate (20 mg) was added sequentially and at room temperature.
- Example 113 Methyl (1- ⁇ [6- ⁇ [(2R) -3,3-dimethylbutan-2-yl] (methyl) amino ⁇ -2- (pyrazolo [5,1-b] [1,3] Thiazol-7-yl) pyrimidin-4-yl] carbonyl ⁇ piperidin-4-yl) carbamate
- 2R -3-methylbutan-2-amine
- the title compound was obtained using (2R) -N, 3,3-trimethylbutan-2-amine hydrochloride.
- Example 120 (4-Hydroxypiperidin-1-yl) ⁇ 6- [methyl (pentan-3-yl) amino] -2- (pyrazolo [5,1-b] [1,3] thiazol-7-yl) Pyrimidin-4-yl ⁇ methanone hydrochloride According to the method of Example 117, N-methylpentan-3-amine hydrochloride was used in place of 1-amino-cyclopropanecarbonitrile hydrochloride to give the title compound.
- Example 123 N- (1- ⁇ [6- ⁇ [(2S) -3-methylbutan-2-yl] amino ⁇ -2- (pyrazolo [5,1-b] [1,3] thiazol-7-yl ) Pyrimidin-4-yl] carbonyl ⁇ piperidin-4-yl) cyclopropanecarboxamide According to the method of Example 16, instead of (2R) -3,3-dimethylbutan-2-amine, (2S) -3- The title compound was obtained using methylbutan-2-amine.
- Example 139 Propan-2-yl [1-( ⁇ 6-[(3-methyloxetane-3-yl) amino] -2- (pyrazolo [5,1-b] [1,3] thiazol-7-yl ) Pyrimidin-4-yl ⁇ carbonyl) piperidin-4-yl] carbamate According to the method of Example 29, instead of (2R) -3,3-dimethylbutan-2-amine, 3-methyloxetane-3-amine The title compound was obtained using the hydrochloride salt.
- Example 144 Methyl [1-( ⁇ 6-[(1-cyanocyclopropyl) amino] -2- (pyrazolo [5,1-b] [1,3] thiazol-7-yl) pyrimidin-4-yl ⁇ Carbonyl) piperidin-4-yl] carbamate
- 1-aminocyclopropanecarbonitrile hydrochloride instead of tert-butyl 4-aminopiperidine-1-carboxylate, the title compound was obtained. .
- Example 149 methyl [1-( ⁇ 2- (pyrazolo [5,1-b] [1,3] thiazol-7-yl) -6-[(3S) -pyrrolidin-3-ylamino] pyrimidin-4-yl ⁇ Carbonyl) piperidin-4-yl] carbamate dihydrochloride (3S) -3- ⁇ [6-( ⁇ 4-[(methoxycarbonyl) amino] piperidine obtained in Example 147 according to the method of Example 143 -1-yl ⁇ carbonyl) -2- (pyrazolo [5,1-b] [1,3] thiazol-7-yl) pyrimidin-4-yl] amino ⁇ pyrrolidin-1-carboxylate from tert-butyl A compound was obtained.
- Example 154 Methyl (1- ⁇ [6- ⁇ [(1S) -1-cyclopropylethyl] amino ⁇ -5-ethoxy-2- (pyrazolo [5,1-b] [1,3] thiazole-7- Yl) pyrimidin-4-yl] carbonyl ⁇ piperidin-4-yl) carbamate Methyl (1- ⁇ [6-chloro-5-ethoxy-2- (pyrazolo [5,1 ]) obtained in Reference Example 36 under argon atmosphere -B] [1,3] thiazol-7-yl) pyrimidin-4-yl] carbonyl ⁇ piperidin-4-yl) carbamate (10 mg) in 2-propanol (1 mL), TEA (12 ⁇ L), (1S) -1-Cyclopropylethanamine (4 mg) was added and stirred at 100 ° C.
- Example 159 N-1- [2- (pyrazolo [5,1-b] [1,3] thiazol-7-yl) -6-[(thiophen-2-yl) methyl] aminopyrimidine-4-carbonyl] Piperidin-4- ylcyclopropanecarboxamide According to the method of Example 16, substituting 2-thienylmethanamine instead of (2R) -3,3-dimethylbutan-2-amine, The title compound was obtained.
- Example 164 3-([6-4-[(methoxycarbonyl) amino] piperidine-1-carbonyl-2- (pyrazolo [5,1-b] [1,3] thiazol-7-yl) pyrimidine-4- Yl] oxymethyl) azetidine-1- carboxylate tert-butyl According to the method of Example 64, instead of 3,3-dimethylbutan-2-ol, 3- (hydroxymethyl) azetidine-1-carboxylate tert-butyl Butyl was used to give the title compound.
- Example 169 N-1- [6-[(1R) -1-cyclohexylethyl] amino-2- (pyrazolo [5,1-b] [1,3] thiazol-7-yl) pyrimidine-4-carbonyl] Piperidin-4-ylcyclopropanecarboxamide
- (1R) -1-cyclohexylethanamine instead of (2R) -3,3-dimethylbutan-2-amine
- Example 174 Methyl (1-6-[(3-cyclopropyl-2,2-dimethylpropyl) amino] -2- (pyrazolo [5,1-b] [1,3] thiazol-7-yl) pyrimidine- 4-Carbonylpiperidin-4-yl) carbamate According to the method of Example 24 step 1, instead of (2R) -3-methylbutan-2-amine, 3-cyclopropyl-2,2-dimethylpropan-1-amine The title compound was obtained using the hydrochloride salt.
- Example 179 Methyl 1- [6- (cyclopentylamino) -2- (pyrazolo [5,1-b] [1,3] thiazol-7-yl) pyrimidin-4-carbonyl] piperidin-4-ylcarbamate
- the title compound was obtained by using cyclopentanamine instead of (2R) -3-methylbutan-2-amine.
- Example 184 N-1- [6-[(1S) -1-cyclopropylethyl] amino-2- (pyrazolo [5,1-b] [1,3] thiazol-7-yl) pyrimidine-4-carbonyl Piperidin-4-yl-2-methylbenzamide According to the method of Example 30, step 3, substituting 2-methylbenzoyl chloride for benzoyl chloride, the title compound was obtained.
- Example 189 N-1- [6- [1- (methanesulfonyl) piperidin-4-yl] amino-2- (pyrazolo [5,1-b] [1,3] thiazol-7-yl) pyrimidine-4 -Carbonyl] piperidin-4-ylcyclopropanecarboxamide N- (1-6-[(piperidin-4-yl) amino] -2- (pyrazolo [5,1-b] [1, 3] Thiazol-7-yl) pyrimidin-4-carbonylpiperidin-4-yl) cyclopropanecarboxamide dihydrochloride (20 mg) was suspended in dichloromethane (2 mL), and DIPEA (30 ⁇ L) and methanesulfonyl chloride (6 mg) were suspended.
- Example 194 4- [6-4-[(cyclopropanecarbonyl) amino] piperidine-1-carbonyl-2- (pyrazolo [5,1-b] [1,3] thiazol-7-yl) pyrimidine-4- [I]] Methyl piperidine-1-carboxylate According to the method of Example 189, methyl chloroformate was used instead of methanesulfonyl chloride to give the title compound.
- the reaction solution was diluted with chloroform, neutralized with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and the aqueous layer was extracted with chloroform.
- the combined organic layers were washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
- the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound (180 mg).
- the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to separate the layers, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate.
- the combined organic layers were dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.
- the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound (3 mg).
- Example 204 N-1- [6-[(3S) -1- (cyanoacetyl) pyrrolidin-3-yl] amino-2- (pyrazolo [5,1-b] [1,3] thiazol-7-yl ) Pyrimidin-4-carbonyl] piperidin-4-ylcyclopropanecarboxamide
- tert-butyl N-[((3R) -pyrrolidin-3-yl] carbamate instead of tert-butyl N-[(3R) -pyrrolidin-3-yl] carbamate
- the title compound was obtained using 3S) -pyrrolidin-3-yl] carbamate.
- Test Example 1 JAK tyrosine kinase inhibitory action Preparation of test substance
- the test substance was adjusted to 10 mM with dimethyl sulfoxide (DMSO), and further diluted with DMSO to a concentration of 1000, 100, 10, 1, 0.1, and 0.01 ⁇ M, respectively.
- a test substance solution diluted 20 times with a buffer was prepared.
- a solution obtained by diluting DMSO 20 times with assay buffer was used.
- As the assay buffer 15 mM Tris-HCl (pH 7.5), 0.01 (v / v)% Tween-20, 1 mM dithiothreitol was used. 2. Measurement of JAK tyrosine kinase inhibitory activity under 2 mM ATP ELISA was used to measure the activity.
- substrate solutions biotin-labeled peptide substrates 1250 nM (JAK1), 625 nM (JAK1), 625 nMJA, 625 nMJ) 20 ⁇ L of 2.5 mM ATP (final concentration 1 mM), 25 mM MgCl 2 , 15 m
- JAK tyrosine kinase (Karna Bioscience) (diluted to 7.5 nM (JAK1) and 0.75 nM (JAK2, JAK3) in the assay buffer) was added and stirred at 30 ° C. for 1 hour. Went. The plate was washed 4 times with a washing buffer (50 mM Tris-HCl (pH 7.5), 150 mM NaCl, 0.02 (v / v)% Tween-20), and then a blocking buffer (0.1% Bovine Serum Albumin, 50 mM).
- a washing buffer 50 mM Tris-HCl (pH 7.5), 150 mM NaCl, 0.02 (v / v)% Tween-20
- a blocking buffer (0.1% Bovine Serum Albumin, 50 mM).
- the reaction was stopped by adding 100 ⁇ L of 0.1 M sulfuric acid. Absorbance at 450 nm was measured with a microplate reader (BIO-RAD). 3. Analysis of Measurement Results The measured absorbance was subjected to nonlinear regression analysis using a SAS system (SAS Institute Inc.), and the concentration (IC 50 ) of the test substance that inhibits each tyrosine kinase activity by 50% was calculated. The results are shown in Tables 1 to 6 below.
- Test Example 2 Inhibitory Action in Aspergillus-Induced Airway Inflammation Model Aspergillus fumigatus extract (Grea laboratories) was prepared in a PBS solution to 400 ⁇ g / mL. 50 ⁇ L of Aspergillus fumigatus solution prepared in Day 0, Day 1, Day 7 and Day 8 was administered to the mice nasally. Nasal administration was performed 1 hour after administration of the test substance in the morning. Test substance administration was performed twice a day in the morning and evening from Day 0 to Day 9. The test substance was suspended in 0.5% methylcellulose at a concentration of 10 mg / mL and orally administered at a dose of 10 mL / kg.
- BALF Bronchoalveolar lavage fluid
- ADVIA 120 Siemens Healthcare Diagnostics
- each compound of the present invention in the Examples has a significant effect on an in vivo inflammation model.
- Test Example 3 The following tests (Test Example 3 and Test Example 4) were performed using the Example compounds in Table 7 as test substances.
- Test Example 3 Inhibition of STAT6 phosphorylation by IL-4 stimulation Preparation of Test Substance A test substance was prepared to 10 mM with dimethyl sulfoxide (DMSO), and further diluted with DMSO to a concentration of 300 or 100 ⁇ M. Further, a solution diluted 100 times with RPMI 1640 medium was used as a test substance solution. As a negative control, a solution obtained by diluting DMSO 100 times with RPMI 1640 was used. 2. Measurement of phosphorylated STAT6 activity 50 ⁇ L of the test substance solution or negative control solution and 400 ⁇ L of DND39 cell solution (cell number: 10 5 cells) were mixed and shaken at 37 ° C. for 30 minutes.
- DMSO dimethyl sulfoxide
- interleukin-4 10 ng / mL
- 500 ⁇ L of a fixing reagent Fixation buffer (BD Biosciences) was added, and the reaction was stopped by shaking for 10 minutes. After removing the supernatant by centrifugation, 500 ⁇ L of a membrane permeation reagent Perm buffer III (BD Biosciences) was added and incubated at 4 ° C. for 30 minutes. After two washing operations with Stain buffer (BD Biosciences), Alexa Fluor 647 Mouse Anti-Stat6 (pY641) (BD Biosciences) was added and incubated in a cool and dark place for 30 minutes.
- the obtained cell solution was subjected to a flow cytometer.
- these test substances were calculated.
- these test substances were calculated.
- Test Example 4 Inhibition of STAT5 phosphorylation by IL-7 stimulation
- the test substance was adjusted to 10 mM with dimethyl sulfoxide (DMSO). Further, a solution diluted 100 times with RPMI1640 medium was used as a test substance solution. As a negative control, a solution obtained by diluting DMSO 100 times with RPMI 1640 was used. 2. Measurement of phosphorylated STAT5 activity 10 ⁇ L of a test substance solution or negative control solution was added to 100 ⁇ L of fresh human blood and shaken at 37 ° C. for 30 minutes. 10 ⁇ L of interleukin-7 (100 ng / mL) was added as a stimulating substance and shaken for 15 minutes.
- DMSO dimethyl sulfoxide
- Lyse / fix buffer (BD Biosciences) was diluted 5-fold with distilled water, and 1.4 mL was added. Then, after shaking for 10 minutes, the cells were separated by centrifugation. After removing the supernatant, 1 mL of PBS was added. After removing the PBS by centrifugation, 500 ⁇ L of Perm buffer III (BD Biosciences) was added and incubated at 4 ° C. for 30 minutes. After two washing operations with Stain buffer (BD Biosciences), Alexa Fluor 647 Mouse Anti-Stat5 antibody (pY694) (BD Biosciences) was added and incubated in a cool dark place for 30 minutes. The obtained cell solution was subjected to a flow cytometer.
- the compounds of the present invention exhibit JAK1 inhibitory activity and are effective against an in vivo inflammation model.
- autoimmune diseases for example, rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, juvenile arthritis, Castleman's disease, systemic lupus erythematosus, Sjogren's syndrome, multiple occurrences
- Sclerosis inflammatory bowel disease, Behcet's disease, myasthenia gravis, type I diabetes, immunoglobulin nephropathy, autoimmune thyroid disease, psoriasis, scleroderma, lupus nephritis, dry eye, vasculitis (eg Takayasu Arteritis, giant cell arteritis, microscopic polyangiitis, polyangiitis granulomatosis, eosinophilic polyangiitis granulomatosis), dermatomyositis, polymyositis, optic neuromyelitis)), Inflammatory diseases (atopic dermatitis,
- Example 1 Tablet (internal tablet) Prescription 1 tablet 80 mg Inventive compound of Example 1 5.0 mg Corn starch 46.6mg Crystalline cellulose 24.0mg Methylcellulose 4.0mg Magnesium stearate 0.4mg This proportion of the mixed powder is formed into tablets by a conventional method.
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Abstract
Description
(1)IL-6(インターロイキン-6ともいう):関節リウマチ、若年性関節炎およびキャッスルマン病治療薬(非特許文献48、49、50を参照)。
(2)IL-2:腎移植後の急性拒絶反応の治療薬(非特許文献51を参照)。
さらに、以下のサイトカイン阻害剤臨床試験が現在実施されている。
(3)IL-4およびIL-13:気管支喘息、アトピー性皮膚炎、好酸球性副鼻腔炎、鼻茸および好酸球性食道炎治療薬(非特許文献31を参照)。
(4)IL-13:肺線維症治療薬(https://clinicaltrials.gov/ NCT02036580)。
(5)IL-5:気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患、好酸球増多症、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症、好酸球性食道炎、好酸球性副鼻腔炎、鼻茸、およびアトピー性皮膚炎治療薬(非特許文献31、非特許文献52を参照)。
(6)IFNα(インターフェロン-αともいう):全身性エリテマトーデス治療薬(非特許文献7を参照)。
(7)IL-31:アトピー性皮膚炎治療薬(https://clinicaltrials.gov/ NCT01986933)。
(8)TSLP(Thymic stromal lymphopoietin:胸腺間質リンパ球増殖因子ともいう):気管支喘息(https://clinicaltrials.gov/ NCT02054130)、アトピー性皮膚炎治療薬(https://clinicaltrials.gov/ NCT00757042)。
したがって、JAK1シグナルの阻害は自己免疫疾患、炎症性疾患および増殖性疾患などJAK1のシグナル異常による疾患を予防または治療する望ましい手段である。
(I)次の一般式[I]で表されるピラゾロチアゾール化合物もしくはその医薬上許容される塩、またはその溶媒和物。
式中、
R1は水素、アルキル、またはアルコキシを示し、
Zは-OR3、または-NR4R5を示し、
かかるR3はアルキル、シクロアルキルで置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールを示し、
かかるR4は水素、またはアルキルを示し、
かかるR5はアルキル、シクロアルキル、または飽和複素環式基を示し、
R5にかかるアルキル、シクロアルキルは、以下の(1)~(6)からなる群から選択される1つまたは2つの基で置換されていてもよく、
(1)ヒドロキシ、
(2)アルコキシ、およびジフルオロアルコキシ、
(3)シクロアルキル、(ジフルオロアルコキシ)アルキルで置換されたシクロアルキル、およびアルコキシアルキルで置換されたシクロアルキル、
(4)(ジフルオロアルコキシ)アルキルで置換されていてもよい飽和複素環式基、
(5)アリール、ハロゲンで置換されたアリール、およびアルコキシで置換されたアリール、ならびに
(6)ニトリル、
R5にかかる飽和複素環式基は以下の(1)~(3)からなる群から選択されるいずれか1つの基で置換されていてもよく、
(1)アルキル、
(2)アルキルカルボニル、および
(3)アルコキシカルボニル、
R2はヒドロキシ、または-NHR8を示し、
かかるR8はヘテロアリール、ハロゲンで置換されたヘテロアリール、アルキルで置換されたヘテロアリール、-COL1、-COOL2、または-SO2L3を示し、
かかるL1は以下の(1)~(5)からなる群から選択されるいずれか1つの基であり、
(1)アルキル、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、およびアルコキシで置換されたアルキル
(2)シクロアルキル、
(3)アリール、
(4)ヘテロアリール、ならびに
(5)ジアルキルアミノ、およびシクロアルキルアミノ、
かかるL2は以下の(1)~(3)からなる群から選択されるいずれか1つの基であり
(1)アルキル、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、およびアルコキシで置換されたアルキル、
(2)シクロアルキル、ならびに
(3)ジアルキルアミノアルキル、
かかるL3はアルキル、またはシクロアルキルを示す。
R1が水素である、(I)に記載のピラゾロチアゾール化合物またはその医薬上許容される塩、またはその溶媒和物。
Zが-NR4R5であり、
かかるR4が水素であり、
かかるR5がアルキル、またはシクロアルキルであり、
R5にかかるアルキル、シクロアルキルは以下の(1)~(3)からなる群から選択される1つの基で置換されていてもよく、
(1)ヒドロキシ、
(2)アルコキシ、および
(3)シクロアルキル、
R2がヒドロキシ、または-NHR8であり、
かかるR8がヘテロアリール、ハロゲンで置換されたヘテロアリール、アルキルで置換されたヘテロアリール、-COL1、または-COOL2であり、
かかるL1が以下の(1)~(4)からなる群から選択されるいずれか1つの基であり、
(1)アルキル、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、およびアルコキシで置換されたアルキル、
(2)シクロアルキル、
(3)アリール、ならびに
(4)ヘテロアリール、
かかるL2がアルキル、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、アルコキシで置換されたアルキル、またはシクロアルキルである、(II)に記載のピラゾロチアゾール化合物もしくはその医薬上許容される塩、またはその溶媒和物。
R5がアルキル、ヒドロキシで置換されたアルキル、シクロプロピルで置換されたアルキル、またはアルコキシで置換されたアルキルであり、
R2が-NHR8である、(III)に記載のピラゾロチアゾール化合物もしくはその医薬上許容される塩、またはその溶媒和物。
R5が炭素数が2個~6個のアルキル、またはシクロプロピルで置換されたアルキルであり、
R2が-NHR8であり、
R8が-COL1、または-COOL2であり、
かかるL1が炭素数が2個~6個のアルキル、またはシクロプロピルであり、
かかるL2がアルキル、またはシクロプロピルである、(III)に記載のピラゾロチアゾール化合物もしくはその医薬上許容される塩、またはその溶媒和物。
ピラゾロチアゾール化合物が次の(1)~(135)のいずれかに記載の化合物である、(I)に記載のピラゾロチアゾール化合物もしくはその医薬上許容される塩、またはその溶媒和物。
(1)N-(1-{[6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド、
(2)N-(1-{[6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)アセトアミド、
(3)N-(1-{[6-{[(2S)-3,3-ジメチルブタン-2-イル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド、
(4)N-(1-{[6-{[(2S)-3,3-ジメチルブタン-2-イル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)アセトアミド、
(5)N-(1-{[6-{[(1S,2S)-2-(ジフルオロメトキシ)シクロペンチル](メチル)アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド、
(6)N-(1-{[6-{[(2S)-3,3-ジメチルブタン-2-イル]アミノ}-5-メチル-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)アセトアミド、
(7)N-(1-{[6-{[(2S)-3,3-ジメチルブタン-2-イル]アミノ}-5-メチル-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド、
(8)N-[1-({6-[({1-[(ジフルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル}メチル)アミノ]-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]シクロプロパンカルボキサミド、
(9)N-[1-({6-[({1-[(ジフルオロメトキシ)メチル]シクロブチル}メチル)アミノ]-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]シクロプロパンカルボキサミド、
(10)N-[1-({6-[({1-[(ジフルオロメトキシ)メチル]シクロペンチル}メチル)アミノ]-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]シクロプロパンカルボキサミド、
(11)N-[1-({6-[({4-[(ジフルオロメトキシ)メチル]テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル}メチル)アミノ]-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]シクロプロパンカルボキサミド、
(12)N-(1-{[6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-5-メチル-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド、
(13)N-(1-{[6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-5-メチル-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)アセトアミド、
(14)N-(1-{[6-{[(1S,2S)-2-(ジフルオロメトキシ)シクロペンチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド、
(15)N-[1-({6-[(2,2-ジメチルプロピル)アミノ]-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]シクロプロパンカルボキサミド、
(16)N-(1-{[6-{[(2R)-3,3-ジメチルブタン-2-イル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド、
(17)N-(1-{[6-{[(2S)-1-(ジフルオロメトキシ)プロパン-2-イル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド、
(18)N-(1-{[6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-5-メチル-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)-2,2-ジフルオロアセトアミド、
(19)N-(1-{[6-{[(1S,2S)-2-メトキシシクロペンチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド、
(20)[6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル](4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン、
(21)1-フルオロ-2-メチルプロパン-2-イル (1-{[6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート、
(22)メチル (1-{[6-{[(2S)-3,3-ジメチルブタン-2-イル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート、
(23)[6-{[(2S)-3,3-ジメチルブタン-2-イル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル](4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン、
(24)メチル (1-{[6-{[(2R)-3-メチルブタン-2-イル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート
(25)メチル (1-{[6-{[(2S)-3-メチルブタン-2-イル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート、
(26)メチル (1-{[6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート、
(27)エチル (1-{[6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート、
(28)プロパン-2-イル (1-{[6-{[(2R)-3,3-ジメチルブタン-2-イル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート、
(29)N-(1-{[6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
(30)N-(1-{[6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)ピリジン-3-カルボキサミド、
(31)N-(1-{[6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)チオフェン-2-カルボキサミド、
(32)N-(1-{[6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル](メチル)アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド、
(33)1-シクロプロピル-3-(1-{[6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)ウレア、
(34)[6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル](メチル)アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル][4-(ピリミジン-2-イルアミノ)ピペリジン-1-イル]メタノン、
(35)N-(1-{[6-(tert-ブチルアミノ)-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド、
(36)N-[1-({6-[(1-メチルシクロプロピル)アミノ]-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]シクロプロパンカルボキサミド、
(37)N-[1-({6-[(1-メトキシ-2-メチルプロパン-2-イル)アミノ]-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]シクロプロパンカルボキサミド、
(38)メチル (1-{[6-{[(2R)-3,3-ジメチルブタン-2-イル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート、
(39)エチル (1-{[6-{[(2R)-3,3-ジメチルブタン-2-イル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート、
(40) プロパン-2-イル (1-{[6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート、
(41)N-(1-{[6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル](メチル)アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
(42)N-(1-{[6-(シクロプロピルメトキシ)-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド、
(43)N-[1-({6-[(3,3-ジメチルブタン-2-イル)オキシ]-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]シクロプロパンカルボキサミド、
(44)N-(1-{[6-(シクロブチルオキシ)-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド、
(45)N-(1-{[6-(シクロペンチルオキシ)-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド、
(46)N-(1-{[6-{[(1R)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド、
(47)N-[1-({6-[(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)アミノ]-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]シクロプロパンカルボキサミド、
(48)[6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル][4-(1,2-オキサゾール-3-イルアミノ)ピペリジン-1-イル]メタノン、
(49)[6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル][4-(1,3-チアゾール-2-イルアミノ)ピペリジン-1-イル]メタノン、
(50)[6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]{4-[(3-メチル-1,2-オキサゾール-5-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル}メタノン、
(51)N-(1-{[6-{[(2S)-1-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブタン-2-イル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド、
(52)[6-(tert-ブチルアミノ)-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル](4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン、
(53)メチル (1-{[6-(tert-ブチルアミノ)-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート、
(54)プロパン-2-イル (1-{[6-(tert-ブチルアミノ)-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート、
(55)メチル [1-({6-[(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)アミノ]-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]カルバメート、
(56)[6-{[(2R)-3,3-ジメチルブタン-2-イル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル](4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン、
(57)メチル (1-{[6-{[(2S)-1-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブタン-2-イル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート、
(58)メチル [1-({6-[(3,3-ジメチルブタン-2-イル)オキシ]-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]カルバメート、
(59)メチル (1-{[6-(シクロブチルオキシ)-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート、
(60)N-(1-{[6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)メタンスルホンアミド、
(61)N-(1-{[6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)シクロプロパンスルホンアミド、
(62)N-(1-{[6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)エタンスルホンアミド、
(63)N-(1-{[6-(tert-ブチルアミノ)-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)-2-メチルプロパンアミド、
(64)N-(1-{[6-(tert-ブチルアミノ)-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)-2,2-ジフルオロアセトアミド、
(65)エチル (1-{[6-(tert-ブチルアミノ)-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート、
(66)[6-(tert-ブチルアミノ)-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル][4-(ピリジン-2-イルアミノ)ピペリジン-1-イル]メタノン、
(67)エチル (1-{[6-{[(1R)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート、
(68)[6-(tert-ブチルアミノ)-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル][4-(1,3-チアゾール-2-イルアミノ)ピペリジン-1-イル]メタノン、
(69)[6-(tert-ブチルアミノ)-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル][4-(ピリミジン-2-イルアミノ)ピペリジン-1-イル]メタノン、
(70)メチル [1-({6-[(2-メチルブタン-2-イル)アミノ]-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]カルバメート、
(71)(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)[6-(ペンタン-3-イルアミノ)-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]メタノン、
(72)プロピル (1-{[6-(tert-ブチルアミノ)-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート、
(73)プロピル (1-{[6-{[(1R)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート、
(74)プロピル (1-{[6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート、
(75)プロピル (1-{[6-{[(2R)-3,3-ジメチルブタン-2-イル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート、
(76)プロピル (1-{[6-{[(2S)-3,3-ジメチルブタン-2-イル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート、
(77)メチル [1-({6-[(2,2-ジメチルプロピル)アミノ]-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]カルバメート、
(78)2-メトキシエチル (1-{[6-{[(1R)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート、
(79)2-メトキシエチル (1-{[6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート、
(80)2-メトキシエチル (1-{[6-{[(2R)-3,3-ジメチルブタン-2-イル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート、
(81)2-メトキシエチル (1-{[6-{[(2S)-3,3-ジメチルブタン-2-イル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート、
(82)N-(1-{[6-{[(1R)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)-2-メトキシアセトアミド、
(83)N-(1-{[6-{[(2R)-3,3-ジメチルブタン-2-イル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)-2-メトキシアセトアミド、
(84)メチル [1-({6-[{[1-(メトキシメチル)シクロプロピル]メチル}(メチル)アミノ]-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]カルバメート、
(85)2,2-ジフルオロエチル (1-{[6-{[(1R)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート、
(86)2,2-ジフルオロエチル (1-{[6-{[(2R)-3,3-ジメチルブタン-2-イル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート、
(87)2,2-ジフルオロエチル (1-{[6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート、
(88)2,2-ジフルオロエチル (1-{[6-{[(2S)-3,3-ジメチルブタン-2-イル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート、
(89)tert-ブチル (1-{[6-{[(2R)-3,3-ジメチルブタン-2-イル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート、
(90)2-メトキシエチル (1-{[6-(tert-ブチルアミノ)-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート、
(91)2-(ジメチルアミノ)エチル (1-{[6-{[(2R)-3,3-ジメチルブタン-2-イル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート、
(92)2,2,2-トリフルオロエチル (1-{[6-{[(1R)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート、
(93)2,2,2-トリフルオロエチル (1-{[6-{[(2R)-3,3-ジメチルブタン-2-イル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート、
(94)2-メトキシ-N-(1-{[6-(ペンタン-3-イルアミノ)-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)アセトアミド、
(95)N-(1-{[6-(2-エチルブトキシ)-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド、
(96)メチル (1-{[6-(ペンタン-3-イルオキシ)-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート、
(97)メチル (1-{[6-(ペンタン-3-イルアミノ)-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート、
(98)N-[1-({6-[(2-エチルブチル)アミノ]-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]シクロプロパンカルボキサミド、
(99)N-(1-{[6-(ペンタン-3-イルオキシ)-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド、
(100)メチル [1-({6-[メチル(ペンタン-3-イル)アミノ]-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]カルバメート、
(101)メチル (1-{[6-{[(2R)-3,3-ジメチルブタン-2-イル](メチル)アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート、
(102)N-(1-{[6-(2-エチルブトキシ)-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)プロパンアミド、
(103)N-(1-{[6-{[(2R)-3,3-ジメチルブタン-2-イル](メチル)アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)プロパンアミド、
(104)N-[1-({6-[メチル(ペンタン-3-イル)アミノ]-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]プロパンアミド、
(105)[6-{[(2R)-3,3-ジメチルブタン-2-イル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]{4-[(3-フルオロピリジン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル}メタノン、
(106)N-[1-({6-[(2-メトキシ-2-メチルプロピル)アミノ]-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]プロパンアミド、
(107)(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル){6-[メチル(ペンタン-3-イル)アミノ]-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル}メタノン、
(108)N-(1-{[6-{[(2R)-3-メチルブタン-2-イル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)プロパンアミド、
(109)N-(1-{[6-{[(2R)-3-メチルブタン-2-イル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド、
(110)N-(1-{[6-{[(2S)-3-メチルブタン-2-イル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド、
(111)N-(1-{[6-(ペンタン-3-イルアミノ)-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド、
(112)メチル [1-({6-[(2S)-ブタン-2-イルアミノ]-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]カルバメート、
(113)メチル [1-({6-[(2R)-ブタン-2-イルアミノ]-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]カルバメート、
(114)N-[1-({6-[(1-メチルシクロプロピル)アミノ]-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]プロパンアミド、
(115)[6-{[(2R)-3,3-ジメチルブタン-2-イル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]{4-[(5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル}メタノン、
(116)2-メチル-N-[1-({6-[(2-メチルブタン-2-イル)アミノ]-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]プロパンアミド、
(117)N-[1-({6-[(2S)-ブタン-2-イルアミノ]-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]プロパンアミド、
(118)メチル [1-({6-[tert-ブチル(メチル)アミノ]-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]カルバメート、
(119)シクロプロピル (1-{[6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート、
(120)シクロプロピル (1-{[6-(tert-ブチルアミノ)-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート、
(121)2,2-ジフルオロ-N-(1-{[6-{[(2R)-3-メチルブタン-2-イル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)アセトアミド、
(122)3-[1-({6-[(2,2-ジメチルプロピル)アミノ]-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]-1,1-ジメチルウレア、
(123)3-(1-{[6-{[(1R)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)-1,1-ジメチルウレア、
(124)プロパン-2-イル [1-({6-[(3-メチルオキセタン-3-イル)アミノ]-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]カルバメート、
(125)メチル [1-({6-[(ジシクロプロピルメチル)アミノ]-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]カルバメート、
(126)メチル (1-{[6-フェノキシ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート、
(127) 4-{[6-({4-[(メトキシカルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}カルボニル)-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]アミノ}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル、
(128)メチル (1-{[6-(ピペリジン-4-イルアミノ)-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート、
(129)メチル [1-({6-[(1-シアノシクロプロピル)アミノ]-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]カルバメート、
(130)メチル (1-{[6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-5-メトキシ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート、
(131)メチル (1-{[6-{[(2R)-3,3-ジメチルブタン-2-イル]アミノ}-5-メトキシ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート、
(132)メチル [1-({6-[(2S)-ブタン-2-イルアミノ]-5-メトキシ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]カルバメート、
(133)メチル (1-{[6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-5-エトキシ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート、
(134)メチル (1-{[6-{[(2R)-3,3-ジメチルブタン-2-イル]アミノ}-5-エトキシ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート、
(135)メチル (1-{[2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)-6-(ピリジン-3-イルオキシ)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート。
ピラゾロチアゾール化合物が次の(1)~(58)のいずれかに記載の化合物である、(I)に記載のピラゾロチアゾール化合物もしくはその医薬上許容される塩、またはその溶媒和物。
(1)N-(1-{[6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド、
(2)N-(1-{[6-{[(2S)-3,3-ジメチルブタン-2-イル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド、
(3)N-(1-{[6-{[(1S,2S)-2-(ジフルオロメトキシ)シクロペンチル](メチル)アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド、
(4)N-(1-{[6-{[(2S)-3,3-ジメチルブタン-2-イル]アミノ}-5-メチル-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド、
(5)N-[1-({6-[({1-[(ジフルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル}メチル)アミノ]-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]シクロプロパンカルボキサミド、
(6)N-[1-({6-[({1-[(ジフルオロメトキシ)メチル]シクロブチル}メチル)アミノ]-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]シクロプロパンカルボキサミド、
(7)N-[1-({6-[({1-[(ジフルオロメトキシ)メチル]シクロペンチル}メチル)アミノ]-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]シクロプロパンカルボキサミド、
(8)N-[1-({6-[({4-[(ジフルオロメトキシ)メチル]テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル}メチル)アミノ]-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]シクロプロパンカルボキサミド、
(9)N-(1-{[6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-5-メチル-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド、
(10)N-(1-{[6-{[(1S,2S)-2-(ジフルオロメトキシ)シクロペンチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド、
(11)N-[1-({6-[(2,2-ジメチルプロピル)アミノ]-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]シクロプロパンカルボキサミド、
(12)N-(1-{[6-{[(2R)-3,3-ジメチルブタン-2-イル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド、
(13)N-(1-{[6-{[(2S)-1-(ジフルオロメトキシ)プロパン-2-イル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド、
(14)メチル (1-{[6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート、
(15)エチル (1-{[6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート、
(16)N-(1-{[6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
(17)N-(1-{[6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル](メチル)アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド、
(18) プロパン-2-イル (1-{[6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート、
(19)N-(1-{[6-(シクロプロピルメトキシ)-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド、
(20)N-[1-({6-[(3,3-ジメチルブタン-2-イル)オキシ]-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]シクロプロパンカルボキサミド、
(21)N-(1-{[6-(シクロブチルオキシ)-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド、
(22)N-[1-({6-[(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)アミノ]-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]シクロプロパンカルボキサミド、
(23)[6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル][4-(1,3-チアゾール-2-イルアミノ)ピペリジン-1-イル]メタノン、
(24)N-(1-{[6-{[(2S)-1-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブタン-2-イル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド、
(25)メチル (1-{[6-(tert-ブチルアミノ)-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート、
(26)プロパン-2-イル (1-{[6-(tert-ブチルアミノ)-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート、
(27)メチル [1-({6-[(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)アミノ]-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]カルバメート、
(28)[6-{[(2R)-3,3-ジメチルブタン-2-イル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル](4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン、
(29)メチル (1-{[6-{[(2S)-1-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブタン-2-イル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート、
(30)メチル [1-({6-[(3,3-ジメチルブタン-2-イル)オキシ]-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]カルバメート、
(31)メチル (1-{[6-(シクロブチルオキシ)-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート、
(32)N-(1-{[6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)シクロプロパンスルホンアミド、
(33)N-(1-{[6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)エタンスルホンアミド、
(34)エチル (1-{[6-(tert-ブチルアミノ)-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート、
(35)[6-(tert-ブチルアミノ)-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル][4-(ピリジン-2-イルアミノ)ピペリジン-1-イル]メタノン、
(36)プロピル (1-{[6-(tert-ブチルアミノ)-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート、
(37)N-(1-{[6-{[(2R)-3,3-ジメチルブタン-2-イル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)-2-メトキシアセトアミド、
(38)2,2-ジフルオロエチル (1-{[6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート、
(39)2,2-ジフルオロエチル (1-{[6-{[(2S)-3,3-ジメチルブタン-2-イル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート、
(40)tert-ブチル (1-{[6-{[(2R)-3,3-ジメチルブタン-2-イル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート、
(41)2-メトキシエチル (1-{[6-(tert-ブチルアミノ)-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート、
(42)2-(ジメチルアミノ)エチル (1-{[6-{[(2R)-3,3-ジメチルブタン-2-イル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート、
(43)2,2,2-トリフルオロエチル (1-{[6-{[(1R)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート、
(44)2,2,2-トリフルオロエチル (1-{[6-{[(2R)-3,3-ジメチルブタン-2-イル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート、
(45)メチル (1-{[6-(ペンタン-3-イルオキシ)-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート、
(46)N-[1-({6-[(2-エチルブチル)アミノ]-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]シクロプロパンカルボキサミド、
(47)N-(1-{[6-(ペンタン-3-イルオキシ)-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド、
(48)メチル [1-({6-[(2S)-ブタン-2-イルアミノ]-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]カルバメート、
(49)メチル [1-({6-[(2R)-ブタン-2-イルアミノ]-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]カルバメート、
(50)N-[1-({6-[(1-メチルシクロプロピル)アミノ]-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]プロパンアミド、
(51)メチル [1-({6-[tert-ブチル(メチル)アミノ]-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]カルバメート、
(52)シクロプロピル (1-{[6-(tert-ブチルアミノ)-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート、
(53)プロパン-2-イル [1-({6-[(3-メチルオキセタン-3-イル)アミノ]-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]カルバメート、
(54)メチル [1-({6-[(1-シアノシクロプロピル)アミノ]-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]カルバメート、
(55)メチル [1-({6-[(2S)-ブタン-2-イルアミノ]-5-メトキシ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]カルバメート、
(56)メチル (1-{[6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-5-エトキシ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート、
(57)メチル (1-{[6-{[(2R)-3,3-ジメチルブタン-2-イル]アミノ}-5-エトキシ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート、
(58)メチル (1-{[2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)-6-(ピリジン-3-イルオキシ)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート。
ピラゾロチアゾール化合物が次の(1)~(8)のいずれかに記載の化合物である、(I)に記載のピラゾロチアゾール化合物もしくはその医薬上許容される塩、またはその溶媒和物。
(1)N-(1-{[6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド、
(2)N-(1-{[6-{[(2R)-3,3-ジメチルブタン-2-イル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド、
(3)メチル (1-{[6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート、
(4)エチル (1-{[6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート、
(5)N-(1-{[6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル](メチル)アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド、
(6) プロパン-2-イル (1-{[6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート、
(7)メチル [1-({6-[(2S)-ブタン-2-イルアミノ]-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]カルバメート、
(8)メチル [1-({6-[(2R)-ブタン-2-イルアミノ]-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]カルバメート。
(I)~(VIII)のいずれかに記載のピラゾロチアゾール化合物もしくはその医薬上許容される塩、またはその溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物。
(I)~(VIII)のいずれかに記載のピラゾロチアゾール化合物もしくはその医薬上許容される塩、またはその溶媒和物を有効成分として含有するJAK1阻害剤。
(I)~(VIII)のいずれかに記載のピラゾロチアゾール化合物もしくはその医薬上許容される塩、またはその溶媒和物を有効成分として含有する、炎症性疾患の治療剤。
炎症性疾患がアトピー性皮膚炎、湿疹、気管支喘息、好酸球性肺炎、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性鼻炎、好酸球性副鼻腔炎、鼻茸、強直性脊椎炎、または好酸球性食道炎である(XI)に記載の治療剤。
(I)~(VIII)のいずれかに記載のピラゾロチアゾール化合物もしくはその医薬上許容される塩、またはその溶媒和物を有効成分として含有する、自己免疫疾患の治療剤
自己免疫疾患が関節リウマチ、乾癬性関節炎、若年性関節炎、キャッスルマン病、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、炎症性腸疾患、乾癬、強皮症、ドライアイ、高安動脈炎、巨細胞性動脈炎、顕微鏡的多発血管炎、多発血管炎性肉芽腫症、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症、または視神経脊髄炎である(XIII)に記載の治療剤。
(I)~(VIII)のいずれかに記載のピラゾロチアゾール化合物もしくはその医薬上許容される塩、またはその溶媒和物を有効成分として含有する増殖性疾患の治療剤。
増殖性疾患が固形がん、血液がん、リンパ系悪性腫瘍、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、肺線維症、または好酸球増多症である(XV)に記載の治療剤。
(I)~(VIII)のいずれかに記載のピラゾロチアゾール化合物もしくはその医薬上許容される塩、またはその溶媒和物を有効成分として含有する糖尿病性腎症、円形脱毛症、骨髄移植拒絶、または臓器移植拒絶の治療剤。
「ハロゲン」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子を表す。特に、フッ素原子が好ましい。
L1にかかる「シクロアルキル」は3個~6個の炭素原子を有する単環のシクロアルキルがより好ましく、シクロプロピルがさらに好ましい。
「シクロアルキルアミノ」の「シクロアルキル」部分としてはシクロプロピルが好ましい。
R3にかかる「ヘテロアリール」としては、3-ピリジルが好ましい。
R8にかかる「ヘテロアリール」としては、イソキサゾリル(例えば、3-イソキサゾリル、4-イソキサゾリル、5-イソキサゾリル)、チアゾリル(例えば、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル)、ピリミジニル(例えば、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、6-ピリミジニル)、ピリジル(2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル)が好ましく、3-イソキサゾリル、5-イソキサゾリル、2-チアゾリル、2-ピリミジニル、2-ピリジルがより好ましい。
L1にかかる「ヘテロアリール」としては、チエニル(例えば、2-チエニル、3-チエニル)、ピリジル(例えば、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル)がより好ましい。
製法1
(上記反応式中、Z、R1、R2は前記と同義である。R11はアルキル、R21は水素、またはアルキル、R22はアルキル、Xはハロゲン等の脱離基を表す。)
本工程は、化合物1(例えば、Heterocycles,2008,75,2005-2012.に記載の方法に準じて合成することができる。)をN-アミノ化剤2を用いてN-アミノ化し、N-アミノチアゾリニウム塩3を得る工程である。
本工程は、N-アミノチアゾリウム塩3とオルトエステル化合物4を、適当な溶媒中で反応させることにより、化合物5を得る工程である。
本工程は、ニトリルをアミジンへ変換する工程であり、例えば、Sleeら、J.Med.Chem.2008,51,1719-1729.に記載の方法に準じて合成することができる。すなわち化合物5を、アルカリ金属アルコキシドのような塩基の存在下、適当な溶媒中で撹拌することによりイミダートとし、得られたイミダートをアンモニア、もしくはアンモニウム塩と反応させることにより、アミジン化合物6へ導く工程である。
本工程は、アミジン化合物6とオキサロ酢酸化合物7若しくはその塩を、水酸化カリウム等の塩基存在下、適当な溶媒中で反応させることにより、ピリミジン化合物8を得る工程であり、例えば、WO2009/138712に記載の方法に準じて合成することができる。
本工程は、ピリミジン化合物8をハロゲン化剤存在下、適当な溶媒中、0℃~180℃で反応させてハロゲン化した後、生じた酸ハロゲン化物をエステル化して化合物9を得る工程である。
工程6
本工程は、化合物9と化合物10(アルコール化合物R3OH、もしくはアミン化合物NHR4R5)を適当な溶媒中で反応させて化合物11とする工程である。
本工程は、エステル化合物11を適当な酸または塩基の存在下、適当な溶媒中で加水分解することにより、カルボン酸12を得る工程である。
本工程は、カルボン酸12と化合物13を適当な溶媒中、縮合させて化合物[I]を得る反応である。カルボン酸12で表されるカルボン酸またはその反応性化合物と、化合物13を反応させることにより、化合物[I]を製造することができる。
本工程は、化合物8の水酸基部分をオキシ塩化リン等のハロゲン化剤を使用し、適当な溶媒中で反応させてハロゲン化し、酸ハロゲン化物14を得る工程であり、工程5と同様に行うことができる。
本工程は、化合物14の酸ハロゲン化物とアミン化合物13を適当な溶媒中で反応させることにより、アミド化合物15を得る工程である。
本工程は、化合物15を化合物10(アルコール体R3OH、もしくはアミン体R4R5NH)と、適当な溶媒中で反応させて化合物[I]を得る工程であり、上記工程6と同様に行うことができる。
本発明化合物が適用できる具体的な疾患としては、自己免疫疾患(例えば、関節リウマチ、乾癬性関節炎、若年性関節炎、キャッスルマン病、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、多発性硬化症、炎症性腸疾患、ベーチェット病、重症筋無力症、I型糖尿病、免疫グロブリン腎症、自己免疫性甲状腺疾患、乾癬、強皮症、ループス腎炎、ドライアイ、血管炎(例えば、高安動脈炎、巨細胞性動脈炎、顕微鏡的多発血管炎、多発血管炎性肉芽腫症、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症)、皮膚筋炎、多発性筋炎、視神経脊髄炎など)、炎症性疾患(例えば、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、湿疹、掻痒症、食物アレルギー、気管支喘息、好酸球性肺炎、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性鼻炎、慢性副鼻腔炎、好酸球性副鼻腔炎、鼻茸、アレルギー性結膜炎、変形性関節症、強直性脊椎炎、川崎病、バージャー病、結節性多発動脈炎、IgA血管炎など)、増殖性疾患(例えば、固形がん、血液がん、リンパ系悪性腫瘍、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、肺線維症、好酸球増多症など)、突発性難聴、糖尿病性腎症、円形脱毛症、骨髄移植拒絶、または臓器移植拒絶などを挙げることができる。
DMF:ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
DIPEA:N,N-ジイソプロピルエチルアミン
TEA:トリエチルアミン
THF:テトラヒドロフラン
TFA:トリフルオロ酢酸
NMP:N-メチルピロリドン
HATU:O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート
CDCl3:重クロロホルム
DMSO-d6:重ジメチルスルホキシド
MS:マススペクトロメトリー
LCMS:高速液体クロマト質量分析
ESI:電子衝撃イオン化法(Electron Spray Ionization)
M:モル濃度
MSは、LCMSにより測定した。イオン化法としては、ESI法を用いた。観測された質量分析の値をm/zで表す。
LCMSの測定条件は以下の通りである。
分析機器:ACQUITY UPLC MS/PDA システム(ウォーターズ社製)
質量分析計:Waters 3100 MS検出器
フォトダイオードアレイ検出器:ACQUITY PDA 検出器(UV検出波長:210~400nm)
カラム:Acquity BEH C18,1.7μm、2.1×50mm
流速:0.5mL/min
カラム温度:40℃
溶媒;
A液:0.1%ギ酸/H2O(v/v;以下、同様)
B液:0.1%ギ酸/アセトニトリル
マイクロ波実験は、Biotage Initiator 60(登録商標)を使用して実施した。40-250℃の温度を達成でき、20バールまでの圧力に達しうる。
本明細書中、比旋光度([α]D)は、例えば旋光度計(堀場製作所 高速自動旋光計 SEPA-200)等を用いて測定される比旋光度を意味する。
[工程1]2-(チアゾール-2-イル)アセトニトリルの製造
シアノ酢酸tert-ブチルエステル(28g)のDMF(100mL)溶液に氷冷下、60%水素化ナトリウム(7.9g)を少しずつ加え、10分間撹拌した。ここに2-ブロモチアゾール(25g)を加え、室温で15分撹拌し、ついで120℃で2時間撹拌した。反応混合液に1M塩酸水溶液を加えた後、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をヘキサンで洗浄して得られた固形物をトルエン(200mL)に懸濁し、para-トルエンスルホン酸一水和物(2.0g)を加えて105℃で2時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、飽和重曹水を加えて分液した。水層をさらに酢酸エチルで抽出し、まとめた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(7.0g)を得た。
MS(m/z):125[M+H]+
[工程2]ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-カルボニトリルの製造
工程1で得られた2-(チアゾール-2-イル)アセトニトリル(5g)のジクロロメタン(50mL)溶液に氷冷下でO-(メシチルスルホニル)ヒドロキシアミン(例えば、Organic Process Research & Development,2009,13,263-267.に記載の方法に準じて合成した)のジクロロメタン(20mL)溶液を加え、室温で2時間撹拌した。氷冷下、反応混合物にジエチルエーテルを加えて析出した固形物を濾取した。得られた固形物をオルトギ酸トリエチル(35mL)に懸濁し、120℃で1時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(2.5g)を得た。
MS(m/z):150[M+H]+
参考例2 6-ヒドロキシ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-カルボン酸
参考例1で得られたピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-カルボニトリル(6g)のメタノール(150mL)溶液に、28%ナトリウムメトシキドメタノール溶液(24.6mL)を加え、室温で3時間撹拌した。ついで塩化アンモニウム(12.9g)を加え、90℃で1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣にオキサロ酢酸ジエチルナトリウム(33.8g)の5M水酸化ナトリウム水溶液(200mL)を加えて、100℃で終夜撹拌した。反応混合液に濃塩酸を加えて酸性とし、析出した固形物を濾取した。得られた固形物を5M水酸化カリウム水溶液に溶解しクロロホルムで洗浄した。水層に濃塩酸を加えて酸性とし、析出した固形物を濾取して乾燥し、表題化合物(10g)を得た。
MS(m/z):263[M+H]+
参考例3 6-クロロ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-カルボン酸メチル
参考例2で得られた6-ヒドロキシ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-カルボン酸(1.4g)をオキシ塩化リン(20mL)に懸濁し、ジエチルアニリン(1.6g)を加えて、130℃で2時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮して氷冷下、反応混合物にメタノール(100mL)を加え、10分間撹拌した。反応液をクロロホルムで希釈した後、水を加えて分液し、水層を更にクロロホルムで抽出した。まとめた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(910mg)を得た。
MS(m/z):297[M+H]+
参考例4 6-ヒドロキシ-5-メチル-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-カルボン酸
参考例1で得られたピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-カルボニトリル(300mg)のメタノール(6mL)溶液に、28%ナトリウムメトシキドメタノール溶液(0.41mL)を加え、室温で1時間撹拌した。ついで塩化アンモニウム(215mg)を加え、70℃で2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を5M水酸化ナトリウム水溶液(1.2mL)、水(7mL)に溶解し、メチルオキサル酢酸ジエチル(611mg)を加えて、90℃で45分間撹拌した。反応混合液に濃塩酸を加えて酸性とし、析出した固形物を濾取して乾燥し、表題化合物(166mg)を得た。
MS(m/z):277[M+H]+
参考例5 6-クロロ-5-メチル-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-カルボン酸メチル
参考例3の方法に準じ、6-ヒドロキシ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-カルボン酸の代わりに、参考例4で得られた6-ヒドロキシ-5-メチル-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-カルボン酸を用いて合成し、表題化合物を得た。
MS(m/z):311[M+H]+
[工程1]ベンジル N-[(2S)-1-(ジフルオロメトキシ)プロパン-2-イル]カルバメートの製造
アルゴン雰囲気下、[(1S)-1-(ヒドロキシメチル)エチル]カルバミン酸ベンジル(2g)のアセトニトリル溶液(40mL)に、2,2-ジフルオロ-2-(フルオロスルホニル)酢酸(2.6g)とヨウ化銅(364mg)を加え、50℃で1時間30分撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、飽和重曹水を加えて分液し、水層を更に酢酸エチルで抽出した。まとめた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(1.3g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.23(3H,d),3.75-3.90(2H,m),4.00(1H,bs),4.82(1H,bs),5.11(2H,s),6.22(1H,t),7.30-7.40(5H,m)
[工程2](2S)-1-(ジフルオロメトキシ)プロパン-2-アミン 塩酸塩の製造
工程1で得られたベンジル N-[(2S)-1-(ジフルオロメトキシ)プロパン-2-イル]カルバメート(1.3g)のエタノール(40mL)溶液に20%水酸化パラジウム(活性炭担持、300mg)を加え、中圧接触還元を行った。反応液をろ過してパラジウムを除去した後、母液に、4M塩化水素-酢酸エチル溶液(2mL)を加えて溶媒を減圧濃縮し、表題化合物(668mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.19(3H,d),3.40-3.50(1H,m),3.86(1H,dd),3.97(1H,dd),6.77(1H,t),8.06(3H,bs)
参考例7 (1S,2S)-2-(ジフルオロメトキシ)シクロペンタンアミン 塩酸塩
[工程1]ベンジル N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル]カルバメートの製造
(1S,2S)-2-ベンジルオキシシクロペンタンアミン(5.0g)のエタノール(40mL)溶液に20%水酸化パラジウム(活性炭担持、1.0g)を加え、中圧接触還元を行った。パラジウムをろ過後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣に水(100mL)および炭酸ナトリウム(7.0g)を加え、氷冷下、クロロギ酸ベンジル(6.7g)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物をクロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(5.9g)を得た。
MS(m/z):236[M+H]+
[工程2]ベンジル N-[(1S,2S)-2-(ジフルオロメトキシ)シクロペンチル]カルバメートの製造
参考例6工程1の方法に準じ、[(1S)-1-(ヒドロキシメチル)エチル]カルバミン酸ベンジルの代わりに工程1で得られたベンジル N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル]カルバメートを用い、表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.40-1.50(1H,m),1.62-1.88(3H,m),1.91-2.05(1H,m),2.10-2.25(1H,m),3.95-4.00(1H,m),4.40(1H,bs),4.72(1H,bs),5.10(2H,dd),6.33(1H,t),7.30-7.41(5H,m)
[工程3](1S,2S)-2-(ジフルオロメトキシ)シクロペンタンアミン 塩酸塩の製造
参考例6工程2の方法に準じ、ベンジル N-[(2S)-1-(ジフルオロメトキシ)プロパン-2-イル]カルバメートの代わりに工程2で得られたベンジル N-[(1S,2S)-2-(ジフルオロメトキシ)シクロペンチル]カルバメートを用いて合成し、表題化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.50-1.78(4H,m),2.01-2.10(2H,m),3.48(1H,bs),4.55(1H,bs),6.78(1H,t),8.28(3H,bs)
参考例8 {1-[(ジフルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル}メタンアミン
[1-(アミノメチル)シクロプロピル]メタノール(720mg)のジクロロメタン(15mL)溶液にDIPEA(2.5mL)を加え、氷冷下、クロロギ酸ベンジル(1.46g)を加えて、室温で終夜撹拌した。反応溶液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、油状物(348mg)を得た。この油状物(348mg)のアセトニトリル(10mL)溶液に、2,2-ジフルオロ-2-(フルオロスルホニル)酢酸(395mg)とヨウ化銅(56mg)を加え、50℃で1時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加えて分液し、水層を更に酢酸エチルで抽出した。まとめた有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、油状物(129mg)を得た。この油状物(129mg)のメタノール(8.0mL)溶液に、20%水酸化パラジウム(活性炭担持、43mg)を加え、中圧接触還元を行った。反応液をろ過してパラジウムを除去した後、母液を減圧濃縮し、表題化合物(68mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.51-0.52(4H,m),2.69(2H,s),3.79(2H,s),6.25(1H,t)
参考例9 {1-[(ジフルオロメトキシ)メチル]シクロブチル}メタンアミン
参考例8の方法に準じ、[1-(アミノメチル)シクロプロピル]メタノールの代わりに、[1-(アミノメチル)シクロブチル]メタノール(例えば、Journal ofMedicinal Chemistry,1972,15,1003-1006.に記載の方法に準じて合成した)を用いて合成し、表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.78-1.91(6H,m),2.78(2H,s),3.86(2H,s),6.23(1H,t)
参考例10 {1-[(ジフルオロメトキシ)メチル]シクロペンチル}メタンアミン
参考例8の方法に準じ、[1-(アミノメチル)シクロプロピル]メタノールの代わりに、[1-(アミノメチル)シクロペンチル]メタノール(例えば、Journal of Medicinal Chemistry, 1972,15,1003-1006.に記載の方法に準じて合成した)を用いて合成し、表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.42-1.46(4H,m),1.58-1.64(4H,m),2.69(2H,s),3.72(2H,s),6.24(1H,t)
4-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸エチル(1.3g)のジクロロメタン(10mL)溶液に、TFA(5.0mL)を加えて、室温で4時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣のジクロロメタン(10mL)溶液にDIPEA(3.1mL)を加え、氷冷下、クロロギ酸ベンジル(1.1g)を加えて、室温で終夜撹拌した。反応溶液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、油状物(1.4g)を得た。この油状物(1.3g)のエタノール(20mL)溶液に、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム(382mg)を加え、室温で2.5日間撹拌した。ついで水素化ホウ素ナトリウム(382mg)を加え、室温で4時間、50℃で3時間、さらに室温で終夜撹拌した。反応液に氷水冷下で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、油状物(484mg)を得た。この油状物(484mg)のアセトニトリル(10mL)溶液に、2,2-ジフルオロ-2-(フルオロスルホニル)酢酸(463mg)とヨウ化銅(66mg)を加え、50℃で1時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、油状物(209mg)を得た。この油状物(200mg)のメタノール(8.0mL)溶液に、20%水酸化パラジウム(活性炭担持、80mg)を加え、中圧接触還元を行った。反応液をろ過してパラジウムを除去した後、母液を減圧濃縮し、表題化合物(108mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.50-1.53(4H,m),2.76(2H,s)、3.64-3.71(4H,m),3.84(2H,s),6.24(1H,t)
参考例12 (2R)-N,3,3-トリメチルブタン-2-アミン 塩酸塩
(2R)-3,3-ジメチルブタン-2-アミン(5.0g)のジクロロメタン(100ml)溶液にTEA(15ml)を加え、氷冷下でクロロギ酸ベンジル(9.3g)を滴下し終夜撹拌した。反応混合物をクロロホルムで希釈した後、飽和重曹水を加えて分液し、水層を更にクロロホルムで抽出し、まとめた有機層を飽和重曹水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、粗生成物(4.0g)を得た。得られた粗生成物(4.0g)のDMF(15ml)溶液にヨードメタン(4.8g)を加え、氷冷下で60%水素化ナトリウム(748mg)を加えた。室温で1時間撹拌後、氷水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、粗生成物(4.2g)を得た。得られた粗生成物(4.2g)のエタノール(20mL)溶液に20%水酸化パラジウム(活性炭担持、1.0g)を加え、中圧接触還元を行った。反応液をろ過してパラジウムを除去した後、母液に2M塩化水素-エタノール溶液(9.0ml)を加え減圧濃縮し表題化合物(2.0g)を得た。
MS(m/z):116[M-Cl]+
参考例13 1-[1-(メトキシメチル)シクロプロピル]-N-メチルメタンアミン 塩酸塩
[工程1]ベンジル {[1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メチル}カルバメートの製造
[1-(アミノメチル)シクロプロピル]メタノール(1.5g)(例えば、Journal of Medicinal Chemistry,1972,15,1003-1006.に記載の方法に準じて合成した)のジクロロメタン(30mL)溶液に、DIPEA(3.7g)を加え、氷冷下、クロロギ酸ベンジル(3.5g)を加え、室温で終夜撹拌した。反応溶液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(3.0g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.46(4H,s),2.78(1H,t),3.20(2H,d),3.40(2H,d),5.12(2H,s),5.23(1H,s),7.35-7.37(5H,m)
[工程2]ベンジル {[1-(メトキシメチル)シクロプロピル]メチル}メチルカルバメートの製造
工程1で得られたベンジル {[1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メチル}カルバメート(350mg)のDMF(3.0mL)溶液に、ヨードメタン(1.0g)、酸化銀(1.7g)を加え、室温で終夜撹拌した。氷冷下、反応混合液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(189mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.46-0.60(4H,m),2.99(3H,s),3.15-3.36(7H,m),5.13(2H,s),7.28-7.39(5H,m)
[工程3]1-[1-(メトキシメチル)シクロプロピル]-N-メチルメタンアミン 塩酸塩の製造
工程2で得られたベンジル {[1-(メトキシメチル)シクロプロピル]メチル}メチルカルバメート(165mg)のエタノール(6.0mL)溶液に水酸化パラジウム(活性炭担持、80mg)を加え、中圧接触還元を行った。反応液をろ過してパラジウムを除去した後、母液に2M塩化水素-エタノール溶液(27μL)を加えて溶媒を減圧濃縮し、表題化合物(95mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.53(2H,t),0.66(2H,t),2.51(3H,s),2.88(2H,s),3.26(3H,s),3.27(2H,s),8.52(2H,br)
参考例14 メチル (1-{[6-クロロ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート
[工程1]メチル ピペリジン-4-イルカルバメートの製造
1-ベンジルピペリジン-4-アミン(5.0g)のジクロロメタン(100mL)溶液に、TEA(9.2mL)を加え、氷冷下、クロロギ酸メチル(2.6g)を滴下し、1時間撹拌した。反応液をクロロホルムで希釈した後、水を加えて分液し、水層を更にクロロホルムで抽出した。まとめた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して油状物(3.4g)を得た。得られた油状物(3.4g)のエタノール(50mL)溶液に20%水酸化パラジウム(活性炭担持、1g)を加え、中圧接触還元を行った。反応液をろ過してパラジウムを除去した後、母液を減圧濃縮し、表題化合物(1.9g)を得た。
MS(m/z):159[M+H]+
[工程2]メチル (1-{[6-クロロ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメートの製造
参考例2で得られた6-ヒドロキシ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-カルボン酸(700mg)をオキシ塩化リン(5.0mL)に懸濁し、ジエチルアニリン(0.4g)を加えて、110℃で2時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮して氷冷下、ジクロロメタン(40mL)に溶解し、DIPEA(2.3mL)と工程1で得られたメチル ピペリジン-4-イルカルバメート(443mg)を加え、室温で30分間撹拌した。反応液をクロロホルムで希釈した後、飽和重曹水を加えて分液し、水層を更にクロロホルムで抽出した。まとめた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(570mg)を得た。
MS(m/z):421、423[M+H]+
参考例15 N-(1-{[6-クロロ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド
参考例14工程2の方法に準じ、メチル ピペリジン-4-イルカルバメートの代わりにN-(ピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド(例えば、Jornal of Medicinal Chemistry,2010,53,6386-6397.に記載の方法に準じて合成した)を用いて合成し、表題化合物を得た。
MS(m/z):431、433[M+H]+
参考例14工程2の方法に準じ、メチル ピペリジン-4-イルカルバメートの代わりに2-メチル-N-(4-ピペリジル)プロパンアミド(例えば、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,2012,22,3157-3162に記載の方法に準じて合成)を用いて合成し、表題化合物を得た。
MS(m/z):433、435[M+H]+
参考例17 tert-ブチル (1-{[6-クロロ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート
参考例14工程2の方法に準じ、メチル ピペリジン-4-イルカルバメートの代わりにtert-ブチル N-(4-ピペリジル)カルバメートを用いて合成し、表題化合物を得た。
MS(m/z):463、465[M+H]+
参考例18 [6-クロロ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル][4-(ピリジン-2-イルアミノ)ピペリジン-1-イル]メタノン
アルゴン雰囲気下、1-ベンジルピペリジン-4-アミン(980mg)および2-フルオロピリジン(500mg)のTHF(3.0mL)溶液に、-78℃で1Mリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF溶液、10.3mL)を加えた。室温で1時間撹拌し、ついで70℃で終夜撹拌した。反応混合物をクロロホルムで希釈した後、飽和重曹水を加えて分液し、水層を更にクロロホルムで抽出した。まとめた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、油状物(155mg)を得た。得られた油状物(150mg)のエタノール(10mL)溶液に、20%水酸化パラジウム(活性炭担持、50mg)とTFA(1滴)を加え、40℃で中圧接触還元を行った。反応液をろ過してパラジウムを除去した後、母液を減圧濃縮して、固形物(110mg)を得た。参考例2で得られた6-ヒドロキシ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-カルボン酸(150mg)をオキシ塩化リン(1.1mL)に懸濁し、ジエチルアニリン(85mg)を加えて、110℃で2時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮して氷冷下、ジクロロメタン(10mL)に溶解し、DIPEA(0.5mL)および上記固形物(101mg)を加え、室温で30分間撹拌した。反応液をクロロホルムで希釈した後、飽和重曹水を加えて分液し、水層を更にクロロホルムで抽出した。まとめた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(36mg)を得た。
MS(m/z):400、402[M+H]+
参考例19 [6-クロロ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル][4-(1,3-チアゾール-2-イルアミノ)ピペリジン-1-イル]メタノン
アルゴン雰囲気下、tert-ブチル N-チアゾール-2-イルカルバメート(1.9g)および4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.8g)のTHF(20mL)溶液に、氷冷下、アゾジカルボン酸ジエチルエステル(2.2Mトルエン溶液、5.1mL)を加え、室温で16時間撹拌した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、固形物1(2.2g)を得た。得られた固形物1(2.2g)のジクロロメタン(5mL)溶液に、TFA(5mL)を加え、室温で1時間30分撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、固形物2(796mg)を得た。参考例2で得られた6-ヒドロキシ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-カルボン酸(100mg)をオキシ塩化リン(1.1mL)に懸濁し、ジエチルアニリン(57mg)を加えて、110℃で2時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮した後、氷冷下、ジクロロメタン(10mL)に溶解し、DIPEA(0.33mL)および上記固形物2(136mg)を加え、室温で30分間撹拌した。反応液をクロロホルムで希釈した後、飽和重曹水を加えて分液し、水層を更にクロロホルムで抽出した。まとめた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(70mg)を得た。
MS(m/z):446、448[M+H]+
参考例20 [6-クロロ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル][4-(ピリミジン-2-イルアミノ)ピペリジン-1-イル]メタノン
4-(ピリミジン-2-イルアミノ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(251mg)のジクロロメタン(3.0mL)溶液に、TFA(1.0mL)を加え、室温で30分撹拌した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、固形物(248mg)を得た。参考例2で得られた6-ヒドロキシ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-カルボン酸(100mg)をオキシ塩化リン(1.1mL)に懸濁し、ジエチルアニリン(57mg)を加えて、110℃で1時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮した後、氷冷下、ジクロロメタン(10mL)に溶解し、DIPEA(0.33mL)と上記固形物(134mg)を加え、室温で、30分間撹拌した。反応液をクロロホルムで希釈した後、飽和重曹水を加えて分液し、水層を更にクロロホルムで抽出した。まとめた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(104mg)を得た。
MS(m/z):441、443[M+H]+
[工程1]4-(シクロプロパンカルボニルアミノ)ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルの製造
1-ベンジルオキシカルボニルピペリジン-4-カルボン酸(400mg)のトルエン(3mL)溶液に、TEA(0.85mL)およびジフェニルリン酸アジド(627mg)を加えて90℃で3時間撹拌した。ついで、シクロプロパノール(132mg)(例えば、US2012/0010183に記載の方法に準じて合成した)を加えて80℃で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、飽和重曹水を加えて分液し、水層を更に酢酸エチルで抽出した。まとめた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(190mg)を得た。
MS(m/z):319[M+H]+
[工程2]シクロプロピル ピペリジン-4-イルカルバメートの製造
工程1で得られた4-(シクロプロパンカルボニルアミノ)ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(190mg)のエタノール(10mL)溶液に20%水酸化パラジウム(活性炭担持、50mg)を加え、中圧接触還元を行った。反応液をろ過してパラジウムを除去した後、母液を減圧濃縮し、表題化合物(110mg)を得た。
MS(m/z):185[M+H]+
[工程3]シクロプロピル (1-{[6-クロロ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメートの製造
参考例14工程2の方法に準じ、メチル ピペリジン-4-イルカルバメートの代わりに参考例21工程2で得られたシクロプロピル ピペリジン-4-イルカルバメートを用いて合成し、表題化合物を得た。
MS(m/z):447、449[M+H]+
参考例22 プロパン-2-イル (1-{[6-クロロ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート
参考例14工程2の方法に準じ、メチル ピペリジン-4-イルカルバメートの代わりにプロパン-2-イル ピペリジン-4-イルカルバメート(例えばUS5082847に記載の方法に準じて合成した)を用いて合成し、表題化合物を得た。
MS(m/z):449、451[M+H]+
参考例23 プロピル (1-{[6-クロロ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート
参考例14工程2の方法に準じ、メチル ピペリジン-4-イルカルバメートの代わりにプロピル ピペリジン-4-イルカルバメート(例えば、US5082847に記載の方法に準じて合成した)を用いて合成し、表題化合物を得た。
MS(m/z):449、451[M+H]+
参考例24 2-メトキシエチル (1-{[6-クロロ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート
[工程1] 2-メトキシエチル ピペリジン-4-イルカルバメートの製造
1-ベンジルオキシカルボニルピペリジン-4-カルボン酸(300mg)のトルエン(2mL)溶液に、TEA(556μL)、ジフェニルリン酸アジド(320μL)、2-メトキシエタノール(2mL)を加え、100℃で4時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、油状物(189mg)を得た。得られた油状物(189mg)のメタノール(10mL)溶液に5%パラジウム(活性炭担持、30mg)を加え、中圧接触還元を行った。反応液をろ過してパラジウムを除去した後、母液を減圧濃縮し、表題化合物(111mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.32-1.37(2H,m),1.94-1.97(2H,m),2.60-2.74(2H,t),3.08(2H,d),3.40(3H,s),3.57-3.59(3H,m),4.20-4.22(2H,m),4.75-4.77(1H,m)
[工程2]2-メトキシエチル (1-{[6-クロロ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメートの製造
参考例14工程2の方法に準じ、メチル ピペリジン-4-イルカルバメートの代わりに工程1で得られた2-メトキシエチル ピペリジン-4-イルカルバメートを用いて合成し、表題化合物を得た。
MS(m/z):465、467[M+H]+
参考例25 2,2-ジフルオロエチル (1-{[6-クロロ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート
[工程1]2,2-ジフルオロエチル ピペリジン-4-イルカルバメートの製造
2,2-ジフルオロエタノール(100mg)のジクロロメタン(1.0mL)溶液に、氷冷下でTEA(255μL)、トリホスゲン(145mg)を加えた。30分間撹拌した後、4-アミノ-1-ベンジルピペリジン(497μL)を加えてさらに30分撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、油状物(185mg)を得た。得られた油状物(185mg)のメタノール(10mL)溶液に5%パラジウム(活性炭担持、30mg)を加え、中圧接触還元を行った。反応液をろ過してパラジウムを除去した後、母液を減圧濃縮し、表題化合物(123mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.25-1.34(2H,m),1.94-1.97(2H,m),2.60-2.71(2H,m),3.04-3.08(2H,m),3.55-3.68(1H,m),4.20-4.35(2H,m),4.77(1H,br),5.78-6.08(1H,m)
[工程2]2,2-ジフルオロエチル (1-{[6-クロロ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメートの製造
参考例14工程2の方法に準じ、メチル ピペリジン-4-イルカルバメートの代わりに工程1で得られた2,2-ジフルオロエチル ピペリジン-4-イルカルバメートを用いて合成し、表題化合物を得た。
MS(m/z):471、473[M+H]+
参考例25の方法に準じ、2,2-ジフルオロエタノールの代わりに2,2,2-トリフルオロエタノールを用いて合成し、表題化合物を得た。
MS(m/z):489、491[M+H]+
参考例27 N-(1-{[6-クロロ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)-2-メトキシアセトアミド
[工程1]2-メトキシ-N-(4-ピペリジル)アセトアミドの製造
1-ベンジルピペリジン-4-アミン(10g)およびTEA(15.9mL)のジクロロメタン(200mL)溶液に、氷冷下、メトキシアセチルクロリド(6.3g)を滴下し、3時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。まとめた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、油状物を得た。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、油状物(13.8g)を得た。得られた油状物のエタノール(100mL)溶液に20%水酸化パラジウム(活性炭担持、1.0g)を加え、中圧接触還元を行った。反応液をろ過してパラジウムを除去した後、母液を減圧濃縮し、表題化合物(8.0g)を得た。
MS(m/z):173[M+H]+
[工程2]N-(1-{[6-クロロ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)-2-メトキシアセトアミドの製造
参考例14工程2の方法に準じ、メチル ピペリジン-4-イルカルバメートの代わりに工程1で得られた2-メトキシ-N-(4-ピペリジル)アセトアミドを用いて合成し、表題化合物を得た。
MS(m/z):435、437[M+H]+
参考例28 N-(1-{[6-クロロ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)-2,2-ジフルオロアセトアミド
[工程1]2,2-ジフルオロ―N-(4-ピペリジル)アセトアミドの製造
ジフルオロ酢酸(2.3g)のジクロロメタン(100mL)溶液に、DMF(0.1mL)を加え、氷冷下、塩化オキサリル(2.6g)を滴下して加えて、1時間撹拌した。ついで、1-ベンジルピペリジン-4-アミン(3.0g)を加え、氷冷下でTEA(6.1g)を滴下し、室温で1時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、油状物(500mg)を得た。得られた油状物のエタノール(5.0mL)溶液に20%水酸化パラジウム(活性炭担持、300mg)を加え、中圧接触還元を行った。反応液をろ過してパラジウムを除去した後、母液を減圧濃縮し、表題化合物(200mg)を得た。
MS(m/z):179[M+H]+
[工程2]N-(1-{[6-クロロ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)-2,2-ジフルオロアセトアミドの製造
参考例14工程2の方法に準じ、メチル ピペリジン-4-イルカルバメートの代わりに工程1で得られた2,2-ジフルオロ―N-(4-ピペリジル)アセトアミドを用いて合成し、表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.55-1.65(4H,m),2.04-2.15(2H,m),3.03-3.06(1H,m),3.28-3.30(1H,m),4.72-4.75(1H,m)5.91(1H,t),6.22-6.24(1H,m)7.09(1H,d),7.30(1H,s),7.90(1H,d),8.50(1H,s)
参考例29 [6-クロロ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル](4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
参考例14工程2の方法に準じ、メチル ピペリジン-4-イルカルバメートの代わりにピペリジン-4-オールを用いて合成し、表題化合物を得た。
MS(m/z):364、366[M+H]+
参考例30 (4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ピペリジン-1-イル)[6-クロロ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]メタノン
参考例14工程2の方法に準じ、メチル ピペリジン-4-イルカルバメートの代わりに4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ピペリジン(例えば、WO2004/006926に記載の方法に準じて合成した)を用いて合成し、表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.07(6H,d),0.91(9H,s),1.56-1.75(2H,m),1.79-1.91(2H,m),3.40-3.50(1H,m)3.63―3.92(3H,m),4.02―4.11(1H,m)7.07(1H,d),7.26(1H,s),7.88(1H,d),8.51(1H,s)
参考例14工程2の方法に準じ、メチル ピペリジン-4-イルカルバメートの代わりにN-(4-ピペリジル)プロパンアミド(例えばBioorganic&Medicinal Chemistry Letters,2003,13,2303-2306.に記載の方法に準じて合成した)を用いて合成し、表題化合物を得た。
MS(m/z):419、421[M+H]+
参考例32 [6-クロロ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]{4-[(3-フルオロピリジン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル}メタノン
[工程1]N-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-3-フルオロピリジン-2-アミンの製造
1-ベンジルピペリジン-4-アミン(100mg)のDMSO(2.0mL)溶液に、2,3-ジフルオロピリジン(25μL)、DIPEA(95μL)を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて130℃で2時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、水を加えて分液し、水層を更に酢酸エチルで抽出した。まとめた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(74mg)を得た。
MS(m/z):286[M+H]+
[工程2]3-フルオロ-N-(ピペリジン-4-イル)ピリジン-2-アミンの製造
工程1で得られたN-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-3-フルオロピリジン-2-アミン(970mg)のエタノール(15mL)溶液に、20%水酸化パラジウム(活性炭担持、300mg)、触媒量のTFAを加え、中圧接触還元を行った。反応液をろ過してパラジウムを除去した後、母液を減圧濃縮し、表題化合物(770mg)を得た。
MS(m/z):196[M+H]+
[工程3][6-クロロ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]{4-[(3-フルオロピリジン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル}メタノンの製造
参考例14工程2の方法に準じ、メチル ピペリジン-4-イルカルバメートの代わりに工程2で得られた3-フルオロ-N-(ピペリジン-4-イル)ピリジン-2-アミンを用いて合成し、表題化合物を得た。
MS(m/z):458、460[M+H]+
参考例33 3-(1-{[6-クロロ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)-1,1-ジメチルウレア
[工程1]3-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-1,1-ジメチルウレアの製造
1-ベンジルピペリジン-4-アミン(2.0g)のジクロロメタン(50mL)溶液に、TEA(4.4mL)を加え、ついで氷冷下、N,N-ジメチルカルバモイルクロリド(1.2mL)をゆっくり滴下し、室温で終夜撹拌した。反応混合液に水を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、表題化合物(2.7g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.43(2H,q),1.94(2H,d),2.13(2H,t),2.80(2H,d),2.88(6H,s),3.50(2H,s),3.67(1H,m),4.17(1H,d),7.22-7.32(5H,m)
[工程2]1,1-ジメチル-3-ピペリジン-4-イルウレアの製造
参考例21工程2の方法に準じ、4-(シクロプロパンカルボニルアミノ)ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルの代わりに工程1で得られた3-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-1,1-ジメチルウレアを用いて合成し、表題化合物を得た。
MS(m/z):172[M+H]+
[工程3]3-(1-{[6-クロロ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)-1,1-ジメチルウレアの製造
参考例14工程2の方法に準じ、メチル ピペリジン-4-イルカルバメートの代わりに、工程2で得られた1,1-ジメチル-3-ピペリジン-4-イルウレアを用いて合成し、表題化合物を得た。
MS(m/z):434、436[M+H]+
参考例34 [6-クロロ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]{4-[(5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル}メタノン
[工程1]N-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-5-フルオロピリジン-2-アミンの製造
参考例32工程1の方法に準じ、2,3-ジフルオロピリジンの代わりに2,5-ジフルオロピリジンを用いて合成し、表題化合物を得た。
MS(m/z):286[M+H]+
[工程2]5-フルオロ-N-(ピペリジン-4-イル)ピリジン-2-アミンの製造
参考例32工程2の方法に準じ、N-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-3-フルオロピリジン-2-アミンの代わりに工程1で得られたN-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-5-フルオロピリジン-2-アミンを用いて合成し、表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.75(2H,d),2.24(2H,d),2.99(2H,t),3.40(2H,d),3.97(1H,s),4.28(2H,d),6.36(1H,d),7.19(1H,t),7.93(1H,d)
[工程3][6-クロロ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]{4-[(5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル}メタノンの製造
参考例14工程2の方法に準じ、メチル ピペリジン-4-イルカルバメートの代わりに、工程2で得られた5-フルオロ-N-(ピペリジン-4-イル)ピリジン-2-アミンを用いて合成し、表題化合物を得た。
MS(m/z):458、460[M+H]+
参考例35 メチル (1-{[6-クロロ-5-メトキシ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート
[工程1]6-ヒドロキシ-5-メトキシ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-カルボン酸エチルの製造
メトキシ酢酸(1.0g)とシュウ酸ジエチル(1.24g)のTHF(10mL)溶液に、60%水素化ナトリウム(372mg)およびエタノール(1滴)を加え、室温で6時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し固形物を得た。一方、参考例1で得られたピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-カルボニトリル(10g)のメタノール(300mL)溶液に、28%ナトリウムメトシキドメタノール溶液(41mL)を加え、室温で1時間撹拌した。ついで塩化アンモニウム(21.5g)を加え、80℃で2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をエタノール(5mL)に溶解し、上記固形物のエタノール(5mL)溶液、ナトリウムエトキシド(576mg)を加え、80℃で終夜撹拌した。反応混合液に少量の酢酸を加えて減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルで希釈した後、飽和重曹水を加えて分液した。水層を更に酢酸エチルで抽出し、まとめた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(119mg)を得た。
MS(m/z):321[M+H]+
[工程2]6-ヒドロキシ-5-メトキシ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-カルボン酸の製造
工程1で得られた6-ヒドロキシ-5-メトキシ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-カルボン酸エチル(115mg)のTHF(2mL)、水(1mL)溶液に、水酸化リチウム一水和物(60mg)を加えて、60℃で6時間撹拌した。反応混合液に1M塩酸水溶液を加えて中和した後、減圧濃縮し、得られた残渣を水で洗浄して濾取し、減圧下で加熱乾燥して、表題化合物(73mg)を得た。
MS(m/z):293[M+H]+
[工程3]メチル (1-{[6-クロロ-5-メトキシ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメートの製造
参考例14工程2の方法に準じ、6-ヒドロキシ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-カルボン酸の代わりに、工程2で得られた6-ヒドロキシ-5-メトキシ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-カルボン酸を用いて合成し、表題化合物を得た。
MS(m/z):451、453[M+H]+
[工程1]6-ヒドロキシ-5-エトキシ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-カルボン酸の製造
2-エトキシ酢酸エチル(1g)のTHF(10mL)溶液に、シュウ酸ジエチル(1.1g)および60%水素化ナトリウム(333mg)を加え、ついで触媒量のエタノールを加え、室温で終夜撹拌した。反応混合液を減圧濃縮し、得られた残渣を水酸化ナトリウム(762mg)および水(10mL)に懸濁した。
参考例1で得られたピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-カルボニトリル(406mg)のメタノール(10mL)溶液に、28%ナトリウムメトシキドメタノール溶液(1.7mL)を加え、室温で1時間撹拌した。ついで塩化アンモニウム(873mg)を加え、80℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣に上記懸濁液を加え、100℃で10時間撹拌した。反応混合物に濃塩酸を加えて酸性とし、析出した固形物を濾取して乾燥し、表題化合物(217mg)を得た。
MS(m/z):307[M+H]+
[工程2]メチル (1-{[6-クロロ-5-エトキシ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメートの製造
参考例14工程2の方法に準じ、6-ヒドロキシ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-カルボン酸の代わりに、工程1で得られた6-ヒドロキシ-5-エトキシ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-カルボン酸を用いて合成し、表題化合物を得た。
MS(m/z):465、467[M+H]+
参考例37 6-{[(2S)-1-(ジフルオロメトキシ)プロパン-2-イル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-カルボン酸
[工程1]6-{[(2S)-1-(ジフルオロメトキシ)プロパン-2-イル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-カルボン酸メチルの製造
参考例3で得られた6-クロロ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-カルボン酸メチル(30mg)のDMF(0.5mL)溶液に、参考例6で得られた(2S)-1-(ジフルオロメトキシ)プロパン-2-アミン 塩酸塩(21mg)およびDIPEA(0.1mL)を加え、100℃で3時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(22mg)を得た。
MS(m/z):384[M+H]+
[工程2]6-{[(2S)-1-(ジフルオロメトキシ)プロパン-2-イル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-カルボン酸の製造
工程1で得られた6-{[(2S)-1-(ジフルオロメトキシ)プロパン-2-イル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-カルボン酸メチル(15mg)のTHF(3mL)、水(1mL)溶液に、水酸化リチウム一水和物(5mg)を加え、50℃で2時間撹拌した。反応混合液に1M塩酸水溶液を加えて酸性とした後、水層をクロロホルムとメタノールの混合溶媒で抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮し、表題化合物(17mg)を得た。
MS(m/z):370[M+H]+
参考例38 6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-カルボン酸
[工程1]6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-カルボン酸メチルの製造
参考例3で得られた6-クロロ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-カルボン酸メチル(50mg)のDMF(2mL)溶液に、DIPEA(88μL)、(1S)-1-シクロプロピルエタンアミン(16mg)を加えて、80℃で3時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(40mg)を得た。
MS(m/z):344[M+H]+
[工程2]6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-カルボン酸の製造
工程1で得られた6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-カルボン酸メチル(40mg)のTHF(9mL)、水(3mL)溶液に、水酸化リチウム一水和物(10mg)を加えて、室温で1時間撹拌した。反応混合液に1M塩酸水溶液を加えて酸性とした後、THFを減圧留去し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮し、表題化合物(36mg)を得た。
MS(m/z):330[M+H]+
参考例39 6-{[(1R)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-カルボン酸
参考例38工程1、2の方法に準じ、(1S)-1-シクロプロピルエタンアミンの代わりに、(1R)-1-シクロプロピルエタンアミンを用いて合成し、表題化合物を得た。
MS(m/z):330[M+H]+
参考例40 6-{[(2S)-3,3-ジメチルブタン-2-イル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-カルボン酸
参考例38工程1、2の方法に準じ、(1S)-1-シクロプロピルエタンアミンの代わりに、(2S)-3,3-ジメチルブタン-2-アミンを用いて合成し、表題化合物を得た。
MS(m/z):346[M+H]+
参考例38工程1、2の方法に準じ、(1S)-1-シクロプロピルエタンアミンの代わりに(2R)-3,3-ジメチルブタン-2-アミンを用いて合成し、表題化合物を得た。
MS(m/z):346[M+H]+
参考例42 6-{[(1S,2S)-2-(ジフルオロメトキシ)シクロペンチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-カルボン酸
参考例38工程1、2の方法に準じ、(1S)-1-シクロプロピルエタンアミンの代わりに参考例7で得られた(1S,2S)-2-(ジフルオロメトキシ)シクロペンタンアミン 塩酸塩を用いて合成し、表題化合物を得た。
MS(m/z):396[M+H]+
参考例43 6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル](メチル)アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-カルボン酸メチル
参考例38工程1で得られた6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-カルボン酸メチル(820mg)のDMF(8.0mL)溶液に、室温で60%水素化ナトリウム(115mg)を加え、3分間撹拌した。ついでヨードメタン(1.4g)を加えて、5分間撹拌した。更に、60%水素化ナトリウム(11mg)を追加し、5分間撹拌した。反応液をクロロホルムで希釈した後、水を加えて分液し、水層を更にクロロホルムで抽出し、まとめた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(665mg)を得た。
MS(m/z):358[M+H]+
参考例44 6-{[(1R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-カルボン酸
参考例38工程1、2の方法に準じ、(1S)-1-シクロプロピルエタンアミンの代わりに(1R)-1-(4-メトキシフェニル)エタンアミンを用いて合成し、表題化合物を得た。
MS(m/z):396[M+H]+
参考例45 6-{[(1S,2S)-2-(ジフルオロメトキシ)シクロペンチル](メチル)アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-カルボン酸
[工程1]6-{[(1S,2S)-2-(ジフルオロメトキシ)シクロペンチル](メチル)アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-カルボン酸メチルの製造
参考例7工程2で得られたベンジル [(1S,2S)-2-(ジフルオロメトキシ)シクロペンチル]カルバメート(710mg)のDMF(5mL)溶液に、室温で60%水素化ナトリウム(149mg)を少しずつ加え、10分間撹拌した。ついでヨードメタン(530mg)を加えて、2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、水を加えて分液し、水層を更に酢酸エチルで抽出した。まとめた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、油状物(338mg)を得た。得られた油状物(300mg)のエタノール(6mL)溶液に、20%水酸化パラジウム(活性炭担持、100mg)を加え、中圧接触還元を行った。4M塩化水素-酢酸エチル溶液(2mL)を加えて反応液をろ過してパラジウムを除去した後、母液を減圧濃縮し、固形物(271mg)を得た。得られた固形物(75mg)および、参考例3で得られた6-クロロ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-カルボン酸メチル(100mg)のDMF(2mL)溶液に、DIPEA(0.18mL)を加えて、100℃で3時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(102mg)を得た。
MS(m/z):424[M+H]+
[工程2]6-{[(1S,2S)-2-(ジフルオロメトキシ)シクロペンチル](メチル)アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-カルボン酸の製造
参考例38工程2の方法に準じ、6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-カルボン酸メチルの代わりに、工程1で得られた6-{[(1S,2S)-2-(ジフルオロメトキシ)シクロペンチル](メチル)アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-カルボン酸メチルを用いて合成し、表題化合物を得た。
MS(m/z):410[M+H]+
[工程1]6-{[(1S,2S)-2-メトキシシクロペンチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-カルボン酸メチルの製造
tert-ブチル N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル]カルバメート(4.0g)のDMF(20mL)溶液に、氷冷下で60%水素化ナトリウム(870mg)を少しずつ加え、室温で10分間撹拌した。ついで氷冷下でヨードメタン(3.1g)を加えて室温で撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、水を加えて分液し、水層を更に酢酸エチルで抽出した。まとめた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、固形物1(2.3g)を得た。得られた固形物1のジクロロメタン(10mL)溶液に4M塩化水素-酢酸エチル溶液(5.3mL)を加えて室温で4時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮し、固形物2(1.5g)を得た。得られた固形物2(93mg)および参考例3で得られた6-クロロ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-カルボン酸メチル(150mg)のDMF(2.0mL)溶液に、DIPEA(0.26mL)を加えて、100℃で3時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(112mg)を得た。
MS(m/z):374[M+H]+
[工程2]6-{[(1S,2S)-2-メトキシシクロペンチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-カルボン酸の製造
参考例38工程2の方法に準じ、6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-カルボン酸メチルの代わりに、工程1で得られた6-{[(1S,2S)-2-メトキシシクロペンチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-カルボン酸メチルを用いて合成し、表題化合物を得た。
MS(m/z):360[M+H]+
参考例47 6-{[(2S)-3,3-ジメチルブタン-2-イル]アミノ}-5-メチル-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-カルボン酸
[工程1]6-{[(2S)-3,3-ジメチルブタン-2-イル]アミノ}-5-メチル-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-カルボン酸メチルの製造
参考例5で得られた6-クロロ-5-メチル-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-カルボン酸メチル(50mg)のNMP(1mL)溶液に、(2S)-3,3-ジメチルブタン-2-アミン(33mg)およびDIPEA(56μL)を加えて、110℃で2時間30分撹拌した。酢酸エチルで希釈した後、飽和重曹水を加えて分液し、水層を更に酢酸エチルで抽出し、まとめた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(39mg)を得た。
MS(m/z):374[M+H]+
[工程2]6-{[(2S)-3,3-ジメチルブタン-2-イル]アミノ}-5-メチル-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-カルボン酸の製造
工程1で得られた6-{[(2S)-3,3-ジメチルブタン-2-イル]アミノ}-5-メチル-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-カルボン酸メチル(35mg)のTHF(5.0mL)、水(2.0mL)溶液に、水酸化リチウム一水和物(12mg)を加えて、50℃で1時間撹拌した。反応混合液に1M塩酸水溶液を加えて酸性とした後、水層をクロロホルムとメタノールの混合溶媒で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮し、表題化合物(35mg)を得た。
MS(m/z):360[M+H]+
参考例48 6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-5-メチル-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-カルボン酸
参考例47工程1、工程2の方法に準じ、(2S)-3,3-ジメチルブタン-2-アミンの代わりに、(1S)-1-シクロプロピルエタンアミンを用いて合成し、表題化合物を得た。
MS(m/z):344[M+H]+
参考例49 6-[(2,2-ジメチルプロピル)アミノ]-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-カルボン酸
参考例38工程1、工程2の方法に準じ、(1S)-1-シクロプロピルエタンアミンの代わりに2,2-ジメチルプロパン-1-アミンを用いて合成し、表題化合物を得た。
MS(m/z):332[M+H]+
参考例50 1-シクロプロピル-3-ピペリジン-4-イルウレア 塩酸塩
シクロプロパンカルボン酸(300mg)のトルエン(3mL)溶液に、TEA(0.5mL)とジフェニルリン酸アジド(1.1g)を加えて80℃で3時間撹拌した。ついで、室温にて4-アミノピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(600mg)を加えて1時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、固形物(234mg)を得た。得られた固形物(230mg)のジクロロメタン(5mL)溶液に4M塩化水素-酢酸エチル溶液(0.6mL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、表題化合物(200mg)を得た。
MS(m/z):184[M-Cl]+
1-ベンジルピペリジン-4-アミン(4.0g)および1-{[(1-フルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)オキシ]カルボニル}-3-メチル-1H-イミダゾール-3-イウム ヨーダイド(7.6g)(例えば、Bioorganic Medicinal Chemistry, 2011,19,1580-1593.に記載の方法に準じて合成した)のアセトニトリル(20mL)溶液に、TEA(5.9mL)を加えて室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、固形物(2.0g)を得た。得られた固形物(2.0g)のエタノール(20mL)溶液に20%水酸化パラジウム(活性炭担持、1.0g)を加え、中圧接触還元を行った。反応液をろ過してパラジウムを除去した後、母液を減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルで洗浄して表題化合物(306mg)を得た。
MS(m/z):219[M+H]+
参考例52 2-(ジメチルアミノ)エチル ピペリジン-4-イルカルバメート
参考例25工程1の方法に準じて、2,2-ジフルオロエタノールの代わりに2-ジメチルアミノエタノールを用いて合成し、表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.21-1.35(2H,m),1.90-2.00(2H,m),2.28(6H,s),2.51-2.59(2H,m),2.62-2.70(2H,m),3.00-3.10(2H,m),3.52-3.64(1H,m),4.14(2H,t),4.74(1H,br)
[工程1]N-(1-{[6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミドの製造
参考例38で得られた6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-カルボン酸(15mg)のDMF(1.0mL)溶液に、N-(ピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド(11mg)、DIPEA(24μL)、HATU(26mg)を加えて、室温で1時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(9mg)を得た。
MS(m/z):480[M+H]+
[工程2]N-(1-{[6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド 塩酸塩の製造
工程1で得られたN-(1-{[6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド(540mg)のジクロロメタン溶液に、4M塩化水素-酢酸エチル溶液(0.5mL)を加えた。反応溶液を減圧濃縮して表題化合物(580mg)を得た。
MS(m/z):480[M-Cl]+
比旋光度[α]D 25=-45.2(c=1.00、DMSO)
実施例2 N-(1-{[6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)アセトアミド
実施例1工程1の方法に準じ、N-(ピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミドの代わりに、N-(4-ピペリジル)アセトアミドを用いて表題化合物を得た。
MS(m/z):454[M+H]+
実施例3 N-(1-{[6-{[(2S)-3,3-ジメチルブタン-2-イル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド
参考例40で得られた6-{[(2S)-3,3-ジメチルブタン-2-イル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-カルボン酸(15mg)のDMF(1.0mL)溶液に、N-(ピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド(11mg)、DIPEA(23μL)、HATU(25mg)を加えて、室温で1時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(7mg)を得た。
MS(m/z):496[M+H]+
実施例4 N-(1-{[6-{[(2S)-3,3-ジメチルブタン-2-イル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)アセトアミド
実施例3の方法に準じ、N-(ピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミドの代わりにN-(4-ピペリジル)アセトアミドを用いて、表題化合物を得た。
MS(m/z):470[M+H]+
実施例5 N-(1-{[6-{[(1S,2S)-2-(ジフルオロメトキシ)シクロペンチル](メチル)アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド
参考例45で得られた6-{[(1S,2S)-2-(ジフルオロメトキシ)シクロペンチル](メチル)アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-カルボン酸(15mg)のDMF(1.0mL)溶液に、N-(ピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド(9.0mg)、DIPEA(19μL)、HATU(21mg)を加えて、室温で3時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(16mg)を得た。
MS(m/z):560[M+H]+
参考例47で得られた6-{[(2S)-3,3-ジメチルブタン-2-イル]アミノ}-5-メチル-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-カルボン酸(15mg)およびN-(4-ピペリジル)アセトアミド(9.0mg)のDMF(1.0mL)溶液に、DIPEA(14μL)、HATU(24mg)を加えて、室温で1時間30分撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(15mg)を得た。
MS(m/z):484[M+H]+
実施例7 N-(1-{[6-{[(2S)-3,3-ジメチルブタン-2-イル]アミノ}-5-メチル-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド
実施例6の方法に準じ、N-(4-ピペリジル)アセトアミドの代わりにN-(ピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミドを用い、表題化合物を得た。
MS(m/z):510[M+H]+
実施例8 N-[1-({6-[({1-[(ジフルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル}メチル)アミノ]-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]シクロプロパンカルボキサミド
参考例3で得られた6-クロロ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-カルボン酸メチル(200mg)のDMF(1.5mL)溶液に、参考例8で得られた{1-[(ジフルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル}メタンアミン(113mg)およびDIPEA(236μL)を加えて、80℃で1時間30分撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、固形物1(233mg)を得た。得られた固形物1(210mg)のTHF(4.0mL)、水(1.0mL)溶液に、水酸化リチウム一水和物(32mg)を加えて、40℃で20分間撹拌した。反応溶液を1M塩酸水溶液で中和し、減圧濃縮して固形物2(246mg)を得た。得られた固形物2(40mg)のDMF(0.5mL)溶液に、N-(ピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド(26mg)、DIPEA(35μL)、HATU(58mg)を加えて、室温で終夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(25mg)を得た。
MS(m/z):546[M+H]+
実施例9 N-[1-({6-[({1-[ジフルオロメトキシメチル]シクロブチル}メチル)アミノ]-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]シクロプロパンカルボキサミド
実施例8の方法に準じ、{1-[(ジフルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル}メタンアミンの代わりに、参考例9で得られた{1-[(ジフルオロメトキシ)メチル]シクロブチル}メタンアミンを用いて、表題化合物を得た。
MS(m/z):560[M+H]+
実施例10 N-[1-({6-[{1-[(ジフルオロメトキシ)メチル]シクロペンチル}メチルアミノ]-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]シクロプロパンカルボキサミド
実施例8の方法に準じ、{1-[(ジフルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル}メタンアミンの代わりに参考例10で得られた{1-[(ジフルオロメトキシ)メチル]シクロペンチル}メタンアミンを用いて、表題化合物を得た。
MS(m/z):574[M+H]+
実施例8の方法に準じ、{1-[(ジフルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル}メタンアミンの代わりに参考例11で得られた{4-[(ジフルオロメトキシ)メチル]テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル}メタンアミンを用いて、表題化合物を得た。
MS(m/z):590[M+H]+
実施例12 N-(1-{[6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-5-メチル-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド
参考例48で得られた6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-5-メチル-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-カルボン酸(20mg)のDMF(1mL)溶液に、N-(ピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド(15mg)、DIPEA(20μL)、HATU(33mg)を加えて、室温で1時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(21mg)を得た。
MS(m/z):494[M+H]+
実施例13 N-(1-{[6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-5-メチル-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)アセトアミド
実施例12の方法に準じ、N-(ピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミドの代わりにN-(4-ピペリジル)アセトアミドを用いて、表題化合物を得た。
MS(m/z):468[M+H]+
実施例14 N-(1-{[6-{[(1S,2S)-2-(ジフルオロメトキシ)シクロペンチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド
参考例42で得られた6-{[(1S,2S)-2-(ジフルオロメトキシ)シクロペンチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-カルボン酸(20mg)のDMF(1mL)溶液に、N-(ピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド(13mg)、DIPEA(26μL)、HATU(29mg)を加えて、室温で1時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(7mg)を得た。
MS(m/z):546[M+H]+
実施例15 N-[1-({6-[(2,2-ジメチルプロピル)アミノ]-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]シクロプロパンカルボキサミド
参考例3で得られた6-クロロ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-カルボン酸メチル(30mg)のDMF(0.1mL)溶液に2,2-ジメチルプロパン-1-アミン(9.0mg)とDIPEA(50μL)を加えて100℃で3時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、固形物1(28mg)を得た。得られた固形物1(28mg)のジオキサン(5.0mL)、水(1.0mL)溶液に、水酸化リチウム一水和物(7mg)を加えて、50℃で1時間撹拌した。2M塩酸水溶液で中和し反応溶液を減圧濃縮して固形物2を得た。得られた固形物2のDMF(1.5mL)溶液に、N-(ピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド、DIPEA(0.2mL)、HATU(62mg)を加えて、室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(27mg)を得た。
MS(m/z):482[M+H]+
アルゴン雰囲気下、参考例15で得られたN-(1-{[6-クロロ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド(550mg)のtert-ブタノール(20mL)溶液に、TEA(534μL),(2R)-3,3-ジメチルブタン-2-アミン(258mg)を加えて、90℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(570mg)を得た。
MS(m/z):496[M+H]+
比旋光度[α]D 25=+14.0(c=1.00、DMSO)
実施例17 N-(1-{[6-{[(2S)-1-(ジフルオロメトキシ)プロパン-2-イル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド
参考例37で得られた6-{[(2S)-1-(ジフルオロメトキシ)プロパン-2-イル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-カルボン酸(20mg)のDMF(0.5mL)溶液に、N-(ピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド(11mg)、DIPEA(10μL)、HATU(40mg)を加えて、室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(13mg)を得た。
MS(m/z):520[M+H]+
実施例18 N-(1-{[6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-5-メチル-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)-2,2-ジフルオロアセトアミド
実施例12の方法に準じ、N-(ピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミドの代わりに参考例28工程1で得られた2、2-ジフルオロ―N-(4-ピペリジル)アセトアミドを用いて、表題化合物を得た。
MS(m/z):504[M+H]+
実施例19 N-(1-{[6-{[(1S,2S)-2-メトキシシクロペンチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド
参考例46で得られた6-{[(1S,2S)-2-メトキシシクロペンチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-カルボン酸(20mg)のDMF(1mL)溶液に、N-(ピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド(14mg)、DIPEA(29μL)、HATU(32mg)を加えて、室温で30分撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(13mg)を得た。
MS(m/z):510[M+H]+
実施例20 [6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル](4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン 塩酸塩
参考例38で得られた6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-カルボン酸(420mg)のDMF(5mL)溶液に、ピペリジン-4-オール(194mg)、DIPEA(662μL)、HATU(727mg)を加えて、室温で1時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、固形物(530mg)を得た。得られた固形物の酢酸エチル溶液に、4M塩化水素-酢酸エチル溶液(0.6mL)を加えた。反応溶液を減圧濃縮して表題化合物(560mg)を得た。
MS(m/z):413[M-Cl]+
元素分析値(C19H24N6O2S・HCl+0.3H2O+0.2CH3CO2C2H5として)
計算値(%) C:52.93,H:5.81,N17.81
実測値(%) C:52.68,H:5.78,N17.78
実施例20の方法に準じ、ピペリジン-4-オールの代わりに、参考例51で得られた1-フルオロ-2-メチルプロパン-2-イル ピペリジン-4-イルカルバメートを用いて表題化合物を得た。
MS(m/z):530[M-Cl]+
実施例22 メチル (1-{[6-{[(2S)-3,3-ジメチルブタン-2-イル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート
実施例3の方法に準じ、N-(ピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミドの代わりに、参考例14工程1で得られたメチル ピペリジン-4-イルカルバメートを用いて、表題化合物を得た。
MS(m/z):486[M+H]+
実施例23 [6-{[(2S)-3,3-ジメチルブタン-2-イル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル](4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
実施例3の方法に準じ、N-(ピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミドの代わりにピペリジン-4-オールを用いて、表題化合物を得た。
MS(m/z):429[M+H]+
実施例24 メチル (1-{[6-{[(2R)-3-メチルブタン-2-イル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート 塩酸塩
[工程1]メチル (1-{[6-{[(2R)-3-メチルブタン-2-イル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメートの製造
アルゴン雰囲気下、参考例14で得られたメチル (1-{[6-クロロ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート(20mg)のDMF(1mL)溶液に、DIPEA(16μL),(2R)-3-メチルブタン-2-アミン(6mg)を加え、100℃で3時間30分撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、飽和重曹水を加えて分液し、水層を更に酢酸エチルで抽出した。まとめた有機層を飽和重曹水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(19mg)を得た。
MS(m/z):472[M+H]+
[工程2]メチル (1-{[6-{[(2R)-3-メチルブタン-2-イル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート 塩酸塩の製造
工程1で得られたメチル (1-{[6-{[(2R)-3-メチルブタン-2-イル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート(56mg)の酢酸エチル溶液に、4M塩化水素-酢酸エチル溶液(0.1mL)を加えた。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄後乾燥し、表題化合物(50mg)を得た。
MS(m/z):472[M-Cl]+
元素分析値(C22H29N7O3S・HCl+1.0H2Oとして)
計算値(%) C:50.23,H:6.13,N18.64
実測値(%) C:50.47,H:6.08,N18.52
実施例25 メチル (1-{[6-{[(2S)-3-メチルブタン-2-イル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート 塩酸塩
実施例24工程1,2の方法に準じ、(2R)-3-メチルブタン-2-アミンの代わりに、(2S)-3-メチルブタン-2-アミンを用いて表題化合物を得た。
MS(m/z):472[M-Cl]+
元素分析値(C22H29N7O3S・HCl+H2Oとして)
計算値(%) C:50.23,H:6.13,N18.64
実測値(%) C:50.50,H:6.10,N18.27
実施例24工程1の方法に準じ、(2R)-3-メチルブタン-2-アミンの代わりに、(1S)-1-シクロプロピルエタンアミンを用いて表題化合物を得た。
MS(m/z):470[M+H]+
比旋光度[α]D 25=-53.0(c=1.00、DMSO)
実施例27 メチル (1-{[6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート 塩酸塩
実施例26で得られたメチル (1-{[6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート(2.26g)の酢酸エチル(100mL)溶液に、4M塩化水素-酢酸エチル溶液(2.4mL)を加えた。反応溶液を減圧濃縮して表題化合物(2.35g)を得た。
MS(m/z):470[M-Cl]+
元素分析値(C22H27N7O3S・HCl+H2Oとして)
計算値(%) C:50.42,H:5.77,N18.71
実測値(%) C:50.53,H:5.66,N18.97
実施例28 エチル (1-{[6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート
実施例1工程1の方法に準じ、N-(ピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミドの代わりに、エチル ピペリジン-4-イルカルバメート(例えば、US1990/4918073に記載の方法に準じて準じて合成した)を用いて表題化合物を得た。
MS(m/z):484[M+H]+
比旋光度[α]D 25=-44.2(c=1.00、DMSO)
実施例29 プロパン-2-イル (1-{[6-{[(2R)-3,3-ジメチルブタン-2-イル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート
参考例22で得られたプロパン-2-イル (1-{[6-クロロ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート(200mg)のDMF(3mL)溶液に、DIPEA(0.3mL)、(2R)-3,3-ジメチルブタン-2-アミン(90mg)を加え、封管中、120℃で4時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、飽和重曹水で分液し、水層を更に酢酸エチルで抽出した。まとめた有機層を飽和重曹水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(160mg)を得た。
MS(m/z):514[M+H]+
実施例30 N-(1-{[6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)ベンズアミド
[工程1]tert-ブチル (1-{[6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメートの製造
実施例1工程1の方法に準じ、N-(ピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミドの代わりにtert-ブチル N-(4-ピペリジル)カルバメートを用いて、表題化合物を得た。
MS(m/z):512[M+H]+
[工程2](4-アミノピペリジン-1-イル)[6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]メタノンの製造
工程1で得られたtert-ブチル (1-{[6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート(75mg)のジクロロメタン(2mL)溶液に、TFA(0.5mL)を加えて、室温で1時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(65mg)を得た。
MS(m/z):412[M+H]+
[工程3]N-(1-{[6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)ベンズアミドの製造
工程2で得られた(4-アミノピペリジン-1-イル)[6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]メタノン(20mg)のジクロロメタン(1mL)溶液に、DIPEA(25μL),ベンゾイルクロリド(10mg)を加えて、室温で30分間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(18mg)を得た。
MS(m/z):516[M+H]+
実施例31 N-(1-{[6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)ピリジン-3-カルボキサミド
実施例30工程3の方法に準じ、ベンゾイルクロリドの代わりにピリジン-3-カルボニルクロリド 塩酸塩を用いて、表題化合物を得た。
MS(m/z):517[M+H]+
実施例30工程3の方法に準じ、ベンゾイルクロリドの代わりにチオフェン-2-カルボニルクロリドを用いて、表題化合物を得た。
MS(m/z):522[M+H]+
実施例33 N-(1-{[6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル](メチル)アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド 塩酸塩
[工程1]N-(1-{[6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル](メチル)アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミドの製造
参考例43で得られた6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル](メチル)アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-カルボン酸メチル(25mg)のTHF(3mL)、水(1mL)溶液に、水酸化リチウム一水和物(9mg)を加えて、室温で30分間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮して得られた固形物のDMF(2mL)溶液に、N-(ピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド(18mg)、DIPEA(74μL)、HATU(40mg)を加えて、室温で1時間撹拌した。反応液をクロロホルムで希釈した後、水を加えて分液し、水層を更にクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(30mg)を得た。
MS(m/z):494[M+H]+
[工程2]N-(1-{[6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル](メチル)アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド 塩酸塩の製造
実施例27の方法に準じ、工程1で得られたN-(1-{[6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル](メチル)アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミドより、表題化合物を得た。
MS(m/z):494[M-Cl]+
比旋光度[α]D 25=-35.7(c=0.42、DMSO)
実施例34 1-シクロプロピル-3-(1-{[6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)ウレア
実施例1工程1の方法に準じ、N-(ピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミドの代わりに参考例50で得られた1-シクロプロピル-3-ピペリジン-4-イルウレア 塩酸塩を用いて、表題化合物を得た。
MS(m/z):495[M+H]+
実施例35 [6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル](メチル)アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル][4-(ピリミジン-2-イルアミノ)ピペリジン-1-イル]メタノン
参考例43で得られた6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル](メチル)アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-カルボン酸メチル(665mg)のTHF(10mL)、水(5mL)溶液に、水酸化リチウム一水和物(234mg)を加えて、室温で30分間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣に1M塩酸水溶液を加えて酸性とした後、水層をクロロホルムとメタノールの混合溶媒で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮し、固形物(600mg)を得た。得られた固形物(15mg)のDMF(1mL)溶液に、N-(4-ピペリジル)ピリミジン-2-アミン(例えば、WO2005/105779に記載の方法に準じて合成した)(12mg)、DIPEA(15μL)、HATU(25mg)を加えて、室温で1時間30分撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(14mg)を得た。
MS(m/z):504[M+H]+
実施例36 N-(1-{[6-(tert-ブチルアミノ)-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド
[工程1]6-(tert-ブチルアミノ)-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-カルボン酸メチルの製造
参考例3で得られた6-クロロ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-カルボン酸メチル(30mg)のDMF(0.5mL)溶液にDIPEA(50μL)、tert-ブチルアミン(7mg)を加え、100℃で3時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(15mg)を得た。
MS(m/z):332[M+H]+
[工程2]N-(1-{[6-(tert-ブチルアミノ)-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミドの製造
工程1で得られた6-(tert-ブチルアミノ)-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-カルボン酸メチル(15mg)のTHF(5mL)-水(1mL)溶液に、水酸化リチウム一水和物(6mg)を加え、40℃で1時間撹拌した。2M塩酸水溶液で中和し反応溶液を減圧濃縮して固形物を得た。得られた固形物のDMF(0.5mL)溶液に、N-(ピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド(11mg)、DIPEA(16μL)、HATU(26mg)を加えて、室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(8mg)を得た。
MS(m/z):468[M+H]+
実施例36工程1,2の方法に準じ、tert-ブチルアミンの代わりに、1-メチルシクロプロパンアミン 塩酸塩を用いて表題化合物を得た。
MS(m/z):466[M+H]+
実施例38 N-[1-({6-[(1-メトキシ-2-メチルプロパン-2-イル)アミノ]-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]シクロプロパンカルボキサミド
実施例36工程1,2の方法に準じ、tert-ブチルアミンの代わりに、1-メトキシ-2-メチルプロパン-2-アミン 塩酸塩(例えば、WO2011/087837に記載の方法に準じて合成した)を用いて表題化合物を得た。
MS(m/z):498[M+H]+
実施例39 メチル (1-{[6-{[(2R)-3,3-ジメチルブタン-2-イル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート
実施例24工程1の方法に準じ、(2R)-3-メチルブタン-2-アミンの代わりに、(2R)-3,3-ジメチルブタン-2-アミンを用いて表題化合物を得た。
MS(m/z):486[M+H]+
実施例40 エチル (1-{[6-{[(2R)-3,3-ジメチルブタン-2-イル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート
参考例41で得られた6-{[(2R)-3,3-ジメチルブタン-2-イル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-カルボン酸(30mg)のDMF(1mL)溶液に、エチル ピペリジン-4-イルカルバメート(例えば、US1990/4918073に記載の方法に準じて合成した)(19mg)、DIPEA(34mg)、HATU(50mg)を加えて、室温で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、飽和重曹水を加えて分液し、水層を更に酢酸エチルで抽出した。まとめた有機層を飽和重曹水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(41mg)を得た。
MS(m/z):500[M+H]+
実施例41 プロパン-2-イル (1-{[6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート
実施例29の方法に準じ、(2R)-3,3-ジメチルブタン-2-アミンの代わりに、(1S)-1-シクロプロピルエタンアミンを用いて表題化合物を得た。
MS(m/z):498[M+H]+
比旋光度[α]D 25=-35.4(c=0.74、DMSO)
[工程1]tert-ブチル (1-{[6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル](メチル)アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメートの製造
実施例35の方法に準じ、N-(4-ピペリジル)ピリミジン-2-アミンの代わりに、tert-ブチル N-(4-ピペリジル)カルバメートを用いて表題化合物を得た。
MS(m/z):526[M+H]+
[工程2](4-アミノピペリジン-1-イル)[6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル](メチル)アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]メタノンの製造
工程1で得られたtert-ブチル (1-{[6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル](メチル)アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート(150mg)のジクロロメタン(2mL)溶液に、TFA(1mL)を加えて、室温で30分間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(117mg)を得た。
MS(m/z):426[M+H]+
[工程3]N-(1-{[6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル](メチル)アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)ベンズアミドの製造
工程2で得られた(4-アミノピペリジン-1-イル)[6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル](メチル)アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]メタノン(20mg)のジクロロメタン(1mL)溶液に、DIPEA(24μL),ベンゾイルクロリド(10mg)を加えて、室温で30分間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(13mg)を得た。
MS(m/z):530[M+H]+
実施例43 N-(1-{[6-(シクロプロピルメトキシ)-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド
参考例15で得られたN-(1-{[6-クロロ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド(20mg)とシクロプロピルメタノール(33mg)のTHF(3.0mL)溶液に、氷冷下で60%水素化ナトリウム(2mg)を加え、70℃で1時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、水を加えて分液し、水層を更酢酸エチルで抽出した。まとめた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(15mg)を得た。
MS(m/z):467[M+H]+
実施例44 N-[1-({6-[(3,3-ジメチルブタン-2-イル)オキシ]-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]シクロプロパンカルボキサミド
実施例43の方法に準じ、シクロプロピルメタノールの代わりに3,3-ジメチルブタン-2-オールを用いて、表題化合物を得た。
MS(m/z):497[M+H]+
実施例45 N-(1-{[6-(シクロブチルオキシ)-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド
実施例43の方法に準じ、シクロプロピルメタノールの代わりに、シクロブタノールを用いて、表題化合物を得た。
MS(m/z):467[M+H]+
実施例46 N-(1-{[6-{[(1R)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド
実施例16の方法に準じ、(2R)-3,3-ジメチルブタン-2-アミンの代わりに、(1R)-1-シクロプロピルエタンアミンを用いて表題化合物を得た。
MS(m/z):480[M+H]+
参考例15で得られたN-(1-{[6-クロロ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド(50mg)のDMF(1mL)溶液に、DIPEA(60μL),(1R)-1-シクロプロピルエタンアミン(12mg)を加えて、70℃で1時間40分撹拌した。ついで(1R)-1-シクロプロピルエタンアミン(11mg)を加えて、70℃で4時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、水を加えて分液し、水層を更に酢酸エチルで抽出した。まとめた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、固形物(50mg)を得た。得られた固形物の酢酸エチル溶液に、4M塩化水素-酢酸エチル溶液(52μL)を加えた。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄して表題化合物(35mg)を得た。
MS(m/z):481[M-Cl]+
実施例48 N-[1-({6-[(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)アミノ]-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]シクロプロパンカルボキサミド
参考例15で得られたN-(1-{[6-クロロ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド(20mg)のNMP(1mL)溶液に、DIPEA(16μL),2-アミノ-2-メチルプロパン-1-オール(6mg)を加えて、100℃で2時間撹拌した。2-アミノ-2-メチルプロパン-1-オール(6mg)を追加し、110℃で2時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(8mg)を得た。
MS(m/z):484[M+H]+
実施例49 [6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル][4-(1,2-オキサゾール-3-イルアミノ)ピペリジン-1-イル]メタノン
アルゴン雰囲気下、4-オキソピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(250mg)とイソキサゾール-3-アミン(106mg)のメタノール(5mL)溶液に酢酸(75mg)とボラン-2-ピコリン錯体(134mg)を加えて、室温で3時間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、油状物(109mg)を得た。得られた油状物を2M塩化水素-メタノール溶液(5mL)に溶解し、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄後、乾燥して固形物(90mg)を得た。得られた固形物(9mg)と参考例38で得られた6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-カルボン酸(10mg)のDMF(1mL)溶液に、DIPEA(11μL)、HATU(17mg)を加えて、室温で1時間30分撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(14mg)を得た。
MS(m/z):479[M+H]+
実施例50 [6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル][4-(1,3-チアゾール-2-イルアミノ)ピペリジン-1-イル]メタノン
実施例49の方法に準じ、イソキサゾール-3-アミンの代わりにチアゾール-2-アミンを用いて、表題化合物を得た。
MS(m/z):495[M+H]+
実施例51 [6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]{4-[(3-メチル-1,2-オキサゾール-5-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル}メタノン
実施例49の方法に準じ、イソキサゾール-3-アミンの代わりに3-メチルイソキサゾール-5-アミンを用いて、表題化合物を得た。
MS(m/z):493[M+H]+
参考例44で得られた6-{[(1R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-カルボン酸(20mg)のDMF(1mL)溶液に、N-(ピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド(12mg)、DIPEA(26μL)、HATU(29mg)を加えて、室温で1時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(16mg)を得た。
MS(m/z):546[M+H]+
実施例53 メチル (1-{[6-{[(1R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート
実施例52の方法に準じ、N-(ピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミドの代わりに参考例14工程1で得られたメチル ピペリジン-4-イルカルバメートを用いて、表題化合物を得た。
MS(m/z):536[M+H]+
実施例54 N-(1-{[6-{[(1R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)ベンズアミド
実施例52の方法に準じ、N-(ピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミドの代わりにN-(4-ピペリジル)ベンズアミドを用いて、表題化合物を得た。
MS(m/z):582[M+H]+
実施例55 N-(1-{[6-{[(2S)-1-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブタン-2-イル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド
実施例48の方法に準じ、2-アミノ-2-メチルプロパン-1-オールの代わりに(2S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタン-1-オールを用いて、表題化合物を得た。
MS(m/z):512[M+H]+
実施例56 (4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)[6-{[(1R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]メタノン
実施例52の方法に準じ、N-(ピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミドの代わりにピペリジン-4-オールを用いて、表題化合物を得た。
MS(m/z):479[M+H]+
実施例52の方法に準じ、N-(ピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミドの代わりに参考例51で得られた1-フルオロ-2-メチルプロパン-2-イル ピペリジン-4-イルカルバメートを用いて、表題化合物を得た。
MS(m/z):596[M+H]+
実施例58 [6-(tert-ブチルアミノ)-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル](4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
参考例29で得られた[6-クロロ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル](4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン(2.2g)のtert-ブタノ―ル(10mL)溶液にtert-ブチルアミン(1.3g)を加え、封管中、130℃で10時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(2.1g)を得た。
MS(m/z):401[M+H]+
実施例59 メチル (1-{[6-(tert-ブチルアミノ)-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート
実施例24工程1の方法に準じ、(2R)-3-メチルブタン-2-アミンの代わりに、tert-ブチルアミンを用いて表題化合物を得た。
MS(m/z):458[M+H]+
実施例60 プロパン-2-イル (1-{[6-(tert-ブチルアミノ)-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート
実施例29の方法に準じ、(2R)-3,3-ジメチルブタン-2-アミンの代わりに、tert-ブチルアミンを用いて表題化合物を得た。
MS(m/z):486[M+H]+
実施例61 メチル [1-({6-[(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)アミノ]-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]カルバメート
実施例24工程1の方法に準じ、(2R)-3-メチルブタン-2-アミンの代わりに、2-アミノ-2-メチルプロパン-1-オールを用いて表題化合物を得た。
MS(m/z):474[M+H]+
[工程1][6-{[(2R)-3,3-ジメチルブタン-2-イル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル](4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノンの製造
参考例29で得られた[6-クロロ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル](4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン(5g)の2-プロパノール(50mL)溶液に、DIPEA(9.5mL)、(2R)-3,3-ジメチルブタン-2-アミン(2.8g)を加え、100℃で終夜撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(6.0g)を得た。
MS(m/z):429[M+H]+
[工程2][6-{[(2R)-3,3-ジメチルブタン-2-イル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル](4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン 塩酸塩の製造
実施例27の方法に準じ、工程1で得られた[6-{[(2R)-3,3-ジメチルブタン-2-イル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル](4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノンより、表題化合物を得た。
MS(m/z):429[M-Cl]+
元素分析値(C21H28N6O2S・HCl+0.5H2Oとして)
計算値(%) C:52.22,H:6.14,N18.27
実測値(%) C:52.09,H:6.06,N18.26
実施例63 メチル (1-{[6-{[(2S)-1-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブタン-2-イル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート
実施例24工程1の方法に準じ、(2R)-3-メチルブタン-2-アミンの代わりに、(2S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタン-1-オールを用いて、表題化合物を得た。
MS(m/z):502[M+H]+
実施例64 メチル [1-({6-[(3,3-ジメチルブタン-2-イル)オキシ]-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]カルバメート
参考例14で得られたメチル (1-{[6-クロロ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート(25mg)と3,3-ジメチルブタン-2-オール(61mg)のTHF(2mL)溶液に氷冷下で、60%水素化ナトリウム(4mg)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、水を加えて分液し、水層を更に酢酸エチルで抽出した。まとめた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(6mg)を得た。
MS(m/z):487[M+H]+
実施例65 メチル (1-{[6-(シクロブチルオキシ)-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート
実施例64の方法に準じ、3,3-ジメチルブタン-2-オールの代わりにシクロブタノールを用いて、表題化合物を得た。
MS(m/z):457[M+H]+
実施例66 N-(1-{[6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)メタンスルホンアミド
実施例30工程3の方法に準じ、ベンゾイルクロリドの代わりにメタンスルホニルクロリドを用いて、表題化合物を得た。
MS(m/z):490[M+H]+
実施例30工程3の方法に準じ、ベンゾイルクロリドの代わりにシクロプロパンスルホニルクロリドを用いて、表題化合物を得た。
MS(m/z):516[M+H]+
実施例68 N-(1-{[6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)エタンスルホンアミド
実施例30工程3の方法に準じ、ベンゾイルクロリドの代わりにエタンスルホニルクロリドを用いて、表題化合物を得た。
MS(m/z):504[M+H]+
実施例69 N-(1-{[6-(tert-ブチルアミノ)-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)-2-メチルプロパンアミド
実施例36工程1で得られた6-(tert-ブチルアミノ)-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-カルボン酸メチル(280mg)の1,4-ジオキサン(3mL)溶液に、2M水酸化ナトリウム水溶液(1.27mL)を加え50℃で1時間撹拌した。2M塩酸水溶液で中和し反応溶液を減圧濃縮して固形物(50mg)を得た。得られた固形物のDMF(0.3mL)溶液に、DIPEA(41mg)、2-メチル-N-(4-ピペリジル)プロパンアミド(例えば、Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,2012,22,3157-3162.に記載の方法に準じて合成した)(52mg)、HATU(87mg)を加えて、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して、クロロホルムで希釈した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(28mg)を得た。
MS(m/z):470[M+H]+
実施例70 N-(1-{[6-(tert-ブチルアミノ)-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)-2,2-ジフルオロアセトアミド
実施例69の方法に準じ、2-メチル-N-(4-ピペリジル)プロパンアミドの代わりに、参考例28工程1で得られた2,2-ジフルオロ―N-(4-ピペリジル)アセトアミドを用いて、表題化合物を得た。
MS(m/z):478[M+H]+
実施例71 エチル (1-{[6-(tert-ブチルアミノ)-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート
実施例69の方法に準じ、2-メチル-N-(4-ピペリジル)プロパンアミドの代わりにエチル ピペリジン-4-イルカルバメート(例えば、US19904918073に記載の方法に準じて合成した)を用いて、表題化合物を得た。
MS(m/z):472[M+H]+
参考例18で得られた[6-クロロ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル][4-(ピリジン-2-イルアミノ)ピペリジン-1-イル]メタノン(25mg)のNMP(0.5mL)溶液に、DIPEA(20μL),tert-ブチルアミン(8mg)を加えて、120℃で2時間撹拌した。tert-ブチルアミン(8mg)を追加し、120℃でさらに1時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(8mg)を得た。
MS(m/z):477[M+H]+
実施例73 エチル (1-{[6-{[(1R)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート
参考例39で得られた6-{[(1R)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-カルボン酸(50mg)のDMF(0.3mL)溶液に、エチル ピペリジン-4-イルカルバメート(例えば、US1990/4918073 に記載の方法に準じて合成した)(52mg)、DIPEA(59mg)、HATU(87mg)を加えて、室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(30mg)を得た。
MS(m/z):484[M+H]+
実施例74 エチル (1-{[6-{[(1R)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート 塩酸塩
実施例27に準じ、実施例73で得られたエチル (1-{[6-{[(1R)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメートより、表題化合物を得た。
MS(m/z):484[M-Cl]+
元素分析値(C23H29N7O3S・HCl+1.1H2Oとして)
計算値(%) C:51.17,H:6.01,N18.16
実測値(%) C:50.92,H:6.12,N17.95
実施例75 [6-(tert-ブチルアミノ)-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル][4-(1,3-チアゾール-2-イルアミノ)ピペリジン-1-イル]メタノン
実施例72の方法に準じ、[6-クロロ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル][4-(ピリジン-2-イルアミノ)ピペリジン-1-イル]メタノンの代わりに参考例19で得られた[6-クロロ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル][4-(1,3-チアゾール-2-イルアミノ)ピペリジン-1-イル]メタノンを用いて、表題化合物を得た。
MS(m/z):483[M+H]+
実施例76 [6-(tert-ブチルアミノ)-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル][4-(ピリミジン-2-イルアミノ)ピペリジン-1-イル]メタノン
実施例72の方法に準じ、[6-クロロ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル][4-(ピリジン-2-イルアミノ)ピペリジン-1-イル]メタノンの代わりに、参考例20で得られた[6-クロロ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル][4-(ピリミジン-2-イルアミノ)ピペリジン-1-イル]メタノンを用いて、表題化合物を得た。
MS(m/z):478[M+H]+
実施例77 メチル (1-{[6-{[(1R)-1-(4-フルオロフェニル)エチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート
アルゴン雰囲気下、参考例14で得られたメチル (1-{[6-クロロ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート(20mg)のDMF(1mL)溶液に、DIPEA(25μL)、(1R)-1-(4-フルオロフェニル)エタンアミン(18μL)を加えて、80℃で4時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、飽和重曹水を加えて分液し、水層を更に酢酸エチルで抽出した。まとめた有機層を飽和重曹水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(24mg)を得た。
MS(m/z):524[M+H]+
参考例15で得られたN-(1-{[6-クロロ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド(30mg)のDMF(1mL)溶液に、DIPEA(48μL),3-(アミノメチル)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル(19mg)を加えて、120℃で2時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、飽和重曹水を加えて分液し、水層を更に酢酸エチルで抽出した。まとめた有機層を飽和重曹水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、固形物(40mg)を得た。得られた固形物(35mg)のジクロロメタン(1mL)溶液に、TFA(1mL)を加えて、室温で1時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(29mg)を得た。
MS(m/z):481[M+H]+
実施例79 N-(1-{[6-{[(1R)-1-(4-フルオロフェニル)エチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)-2-メチルプロパンアミド
実施例77の方法に準じ、メチル (1-{[6-クロロ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメートの代わりに、参考例16で得られたN-(1-{[6-クロロ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)-2-メチルプロパンアミドを用いて、表題化合物を得た。
MS(m/z):536[M+H]+
実施例80 メチル [1-({6-[(2-メチルブタン-2-イル)アミノ]-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]カルバメート
実施例24工程1の方法に準じ、(2R)-3-メチルブタン-2-アミンの代わりに、2-メチルブタン-2-アミンを用いて表題化合物を得た。
MS(m/z):472[M+H]+
実施例81 (4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)[6-(ペンタン-3-イルアミノ)-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]メタノン 塩酸塩
[工程1](4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)[6-(ペンタン-3-イルアミノ)-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]メタノンの製造
参考例30で得られた(4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ピペリジン-1-イル)[6-クロロ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]メタノン(840mg)の1-ブタノール(10mL)溶液に、DIPEA(1.2mL)、ペンタン-3-アミン(459mg)を加えて、80℃で4時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、固形物(792mg)を得た。得られた固形物(790mg)のTHF(5mL)溶液に、1Mテトラブチルアンモニウムフルオリド(THF溶液、6.0mL)を加えて、室温で3時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(474mg)を得た。
MS(m/z):415[M+H]+
[工程2](4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)[6-(ペンタン-3-イルアミノ)-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]メタノン 塩酸塩の製造
工程1で得られた(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)[6-(ペンタン-3-イルアミノ)-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]メタノン(474mg)の酢酸エチル(10mL)溶液に、4M塩化水素-酢酸エチル溶液(0.57mL)を加えた。反応溶液を減圧濃縮して表題化合物(517mg)を得た。
MS(m/z):415[M-Cl]+
元素分析値(C20H26N6O2S・HCl+0.5H2Oとして)
計算値(%) C:52.22,H:6.14,N18.27
実測値(%) C:52.09,H:6.06,N18.26
実施例82 プロピル (1-{[6-(tert-ブチルアミノ)-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート
参考例23で得られたプロピル (1-{[6-クロロ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート(30mg)をNMP(0.5mL)に溶解しDIPEA(17mg)、tert-ブチルアミン(14mg)を加え、封管中、130℃で3時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(25mg)を得た。
MS(m/z):486[M+H]+
実施例82の方法に準じ、tert-ブチルアミンの代わりに、(1R)-1-シクロプロピルエタンアミンを用いて表題化合物を得た。
MS(m/z):498[M+H]+
実施例84 プロピル (1-{[6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート
実施例82の方法に準じ、tert-ブチルアミンの代わりに、(1S)-1-シクロプロピルエタンアミンを用いて表題化合物を得た。
MS(m/z):498[M+H]+
実施例85 プロピル (1-{[6-{[(2R)-3,3-ジメチルブタン-2-イル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート
実施例82の方法に準じ、tert-ブチルアミンの代わりに、(2R)-3,3-ジメチルブタン-2-アミンを用いて表題化合物を得た。
MS(m/z):514[M+H]+
実施例86 プロピル (1-{[6-{[(2S)-3,3-ジメチルブタン-2-イル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート
実施例82の方法に準じ、tert-ブチルアミンの代わりに、(2S)-3,3-ジメチルブタン-2-アミンを用いて表題化合物を得た。
MS(m/z):514[M+H]+
実施例87 メチル [1-({6-[(2,2-ジメチルプロピル)アミノ]-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]カルバメート 塩酸塩
[工程1]メチル [1-({6-[(2,2-ジメチルプロピル)アミノ]-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]カルバメートの製造
実施例24工程1の方法に準じ、(2R)-3-メチルブタン-2-アミンの代わりに、2,2-ジメチルプロパン-1-アミンを用いて、表題化合物を得た。
MS(m/z):472[M+H]+
[工程2]メチル [1-({6-[(2,2-ジメチルプロピル)アミノ]-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]カルバメート 塩酸塩の製造
工程1で得られたメチル [1-({6-[(2,2-ジメチルプロピル)アミノ]-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]カルバメート(48mg)の酢酸エチル(3mL)溶液に、4M塩化水素-酢酸エチル溶液(50μL)を加えた。反応溶液を減圧濃縮し、乾燥して表題化合物(51mg)を得た。
MS(m/z):472[M-Cl]+
元素分析値(C22H29N7O3S・HCl+1.6H2Oとして)
計算値(%) C:49.22,H:6.23,N18.26
実測値(%) C:49.03,H:6.03,N18.35
参考例24で得られた2-メトキシエチル (1-{[6-クロロ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート(20mg)のエタノール(1mL)溶液に、DIPEA(30μL)、(1R)-1-シクロプロピルエタンアミン(14μL)を加えて、80℃で終夜撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(15mg)を得た。
MS(m/z):514[M+H]+
実施例89 2-メトキシエチル (1-{[6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート
実施例88の方法に準じ、(1R)-1-シクロプロピルエタンアミンの代わりに、(1S)-1-シクロプロピルエタンアミンを用いて、表題化合物を得た。
MS(m/z):514[M+H]+
実施例90 2-メトキシエチル (1-{[6-{[(2R)-3,3-ジメチルブタン-2-イル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート
実施例88の方法に準じ、(1R)-1-シクロプロピルエタンアミンの代わりに、(2R)-3,3-ジメチルブタン-2-アミンを用いて、表題化合物を得た。
MS(m/z):530[M+H]+
実施例91 2-メトキシエチル (1-{[6-{[(2S)-3,3-ジメチルブタン-2-イル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート
実施例88の方法に準じ、(1R)-1-シクロプロピルエタンアミンの代わりに、(2S)-3,3-ジメチルブタン-2-アミンを用いて、表題化合物を得た。
MS(m/z):530[M+H]+
実施例92 N-(1-{[6-{[(1R)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)-2-メトキシアセトアミド
参考例27で得られたN-(1-{[6-クロロ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)-2-メトキシアセトアミド(50mg)の2-プロパノール(1mL)溶液に、DIPEA(60μL)、(1R)-1-シクロプロピルエタンアミン(49mg)を加え、90℃で3時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(42mg)を得た。
MS(m/z):484[M+H]+
実施例92の方法に準じ、(1R)-1-シクロプロピルエタンアミンの代わりに、(2R)-3,3-ジメチルブタン-2-アミンを用いて表題化合物を得た。
MS(m/z):500[M+H]+
実施例94 {6-[(2,2-ジメチルプロピル)アミノ]-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル}(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
参考例49で得られた6-[(2,2-ジメチルプロピル)アミノ]-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-カルボン酸(27mg)のDMF(0.5mL)溶液に、ピペリジン-4-オール(16mg)、DIPEA(28μL)、HATU(62mg)を加えて、室温で終夜撹拌した。ついでHATU(15mg)を加えて室温で3時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(16mg)を得た。
MS(m/z):415[M+H]+
実施例95 メチル [1-({6-[{[1-(メトキシメチル)シクロプロピル]メチル}(メチル)アミノ]-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]カルバメート
実施例24工程1の方法に準じ、(2R)-3-メチルブタン-2-アミンの代わりに、参考例13で得られた1-(1-(メトキシメチル)シクロプロピル)-N-メチルメタンアミン 塩酸塩を用いて表題化合物を得た。
MS(m/z):514[M+H]+
実施例96 2,2-ジフルオロエチル (1-{[6-{[(1R)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート 塩酸塩
[工程1]2,2-ジフルオロエチル (1-{[6-{[(1R)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメートの製造
参考例25で得られた2,2-ジフルオロエチル (1-{[6-クロロ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート(20mg)のエタノール(1mL)溶液に、DIPEA(29μL)、(1R)-1-シクロプロピルエタンアミン(14μL)を加えて、80℃で終夜撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(14mg)を得た。
MS(m/z):520[M+H]+
[工程2]2,2-ジフルオロエチル (1-{[6-{[(1R)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート 塩酸塩の製造
工程1で得られた2,2-ジフルオロエチル (1-{[6-{[(1R)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート(490mg)の酢酸エチル溶液に、4M塩化水素-酢酸エチル溶液(0.47mL)を加えた。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄後乾燥し、表題化合物(455mg)を得た。
MS(m/z):520[M-Cl]+
元素分析値(C23H27F2N7O3S・HCl+2.5H2Oとして)
計算値(%) C:45.96,H:5.53,N16.31
実測値(%) C:46.19,H:5.34,N16.08
実施例97 2,2-ジフルオロエチル (1-{[6-{[(2R)-3,3-ジメチルブタン-2-イル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート 塩酸塩
実施例96工程1、2の方法に準じ、(1R)-1-シクロプロピルエタンアミンの代わりに(2R)-3,3-ジメチルブタン-2-アミンを用いて、表題化合物を得た。
MS(m/z):536[M-Cl]+
元素分析値(C24H31F2N7O3S・HCl+1.1H2Oとして)
計算値(%) C:48.70,H:5.82,N16.56
実測値(%) C:48.50,H:5.69,N16.49
実施例96工程1の方法に準じ、(1R)-1-シクロプロピルエタンアミンの代わりに(1S)-1-シクロプロピルエタンアミンを用いて、表題化合物を得た。
MS(m/z):520[M+H]+
実施例99 2,2-ジフルオロエチル (1-{[6-{[(2S)-3,3-ジメチルブタン-2-イル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート
実施例96工程1の方法に準じ、(1R)-1-シクロプロピルエタンアミンの代わりに(2S)-3,3-ジメチルブタン-2-アミンを用いて、表題化合物を得た。
MS(m/z):536[M+H]+
実施例100 tert-ブチル (1-{[6-{[(2R)-3,3-ジメチルブタン-2-イル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート
参考例17で得られたtert-ブチル (1-{[6-クロロ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート(200mg)の1-ブタノール(1mL)溶液に(2R)-3,3-ジメチルブタン-2-アミン(131mg)、DIPEA(0.3mL)を加えて、80℃で4時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(183mg)を得た。
MS(m/z):528[M+H]+
実施例101 2-メトキシエチル (1-{[6-(tert-ブチルアミノ)-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート
参考例24で得られた2-メトキシエチル (1-{[6-クロロ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート(20mg)のエタノール(0.5mL)溶液に、DIPEA(45μL)、tert-ブチルアミン(23μL)を加えて、封管中、130℃で4時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(2.4mg)を得た。
MS(m/z):502[M+H]+
実施例102 2-(ジメチルアミノ)エチル (1-{[6-{[(2R)-3,3-ジメチルブタン-2-イル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート
実施例40の方法に準じ、エチル ピペリジン-4-イルカルバメートの代わりに、参考例52で得られた2-(ジメチルアミノ)エチル ピペリジン-4-イルカルバメートを用いて表題化合物を得た。
MS(m/z):543[M+H]+
参考例26で得られた2,2,2-トリフルオロエチル (1-{[6-クロロ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート(15mg)のDMF(1mL)溶液に、DIPEA(21μL)、(1R)-1-シクロプロピルエタンアミン(10μL)を加えて、90℃で3時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(5mg)を得た。
MS(m/z):538[M+H]+
実施例104 2,2,2-トリフルオロエチル (1-{[6-{[(2R)-3,3-ジメチルブタン-2-イル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート
実施例103の方法に準じ、(1R)-1-シクロプロピルエタンアミンの代わりに、(2R)-3,3-ジメチルブタン-2-アミンを用いて、表題化合物を得た。
MS(m/z):554[M+H]+
実施例105 N-(1-{[6-(シクロペンチルオキシ)-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド
実施例43の方法に準じ、シクロプロピルメタノールの代わりに、シクロペンタノールを用いて、表題化合物を得た。
MS(m/z):481[M+H]+
実施例106 2-メトキシ-N-(1-{[6-(ペンタン-3-イルアミノ)-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)アセトアミド
実施例92の方法に準じ、(1R)-1-シクロプロピルエタンアミンの代わりに、ペンタン-3-アミンを用いて表題化合物を得た。
MS(m/z):486[M+H]+
実施例107 N-(1-{[6-(2-エチルブトキシ)-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド
アルゴン雰囲気下、60%水素化ナトリウム(4mg)のTHF(1.0mL)懸濁液に、2-エチルブタン-1-オール(29μL)、参考例15で得られたN-(1-{[6-クロロ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド(20mg)を順に加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和重曹水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(16mg)を得た。
MS(m/z):496[M+H]+
アルゴン雰囲気下、60%水素化ナトリウム(4mg)のTHF(1mL)懸濁液に、ペンタン-3-オール(29μL)、参考例14で得られたメチル (1-{[6-クロロ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート(20mg)を順に加え、室温で3時間撹拌した。60%水素化ナトリウム(4mg)を追加し、さらに室温で終夜撹拌した。反応混合物へ水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(15mg)を得た。
MS(m/z):473[M+H]+
実施例109 メチル (1-{[6-(ペンタン-3-イルアミノ)-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート
実施例24工程1の方法に準じ、(2R)-3-メチルブタン-2-アミンの代わりに、ペンタン-3-アミンを用いて、表題化合物を得た。
MS(m/z):472[M+H]+
実施例110 N-[1-({6-[(2-エチルブチル)アミノ]-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]シクロプロパンカルボキサミド
実施例16の方法に準じ、(2R)-3,3-ジメチルブタン-2-アミンの代わりに、の代わりに2-エチルブタン-1-アミンを用いて、表題化合物を得た。
MS(m/z):496[M+H]+
実施例111 N-(1-{[6-(ペンタン-3-イルオキシ)-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド
実施例107の方法に準じ、2-エチルブタン-1-オールの代わりにペンタン-3-オールを用いて、表題化合物を得た。
MS(m/z):483[M+H]+
実施例112 メチル [1-({6-[メチル(ペンタン-3-イル)アミノ]-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]カルバメート
実施例24工程1の方法に準じ、(2R)-3-メチルブタン-2-アミンの代わりに、N-メチルペンタン-3-アミン 塩酸塩を用いて表題化合物を得た。
MS(m/z):486[M+H]+
実施例24の方法に準じ、(2R)-3-メチルブタン-2-アミンの代わりに、参考例12で得られた(2R)-N,3,3-トリメチルブタン-2-アミン 塩酸塩を用いて表題化合物を得た。
MS(m/z):500[M+H]+
実施例114 N-(1-{[6-(2-エチルブトキシ)-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)プロパンアミド
アルゴン雰囲気下、60%水素化ナトリウム(8.0mg)のTHF(1.0mL)懸濁液に、氷冷下、2-エチルブタン-1-オール(49mg)を加え、室温で5分間撹拌した。続いて、参考例31で得られたN-(1-{[6-クロロ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)プロパンアミド(40mg)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで分液した。有機層を飽和重曹水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(33mg)を得た。
MS(m/z):485[M+H]+
実施例115 N-(1-{[6-{[(2R)-3,3-ジメチルブタン-2-イル](メチル)アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)プロパンアミド
参考例31で得られたN-(1-{[6-クロロ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)プロパンアミド(20mg)の1-ブタノール(1mL)溶液に、DIPEA(50μL)、参考例12で得られた(2R)-N,3,3-トリメチルブタン-2-アミン 塩酸塩(14mg)を加えて、80℃で7時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(9mg)を得た。
MS(m/z):498[M+H]+
実施例116 N-[1-({6-[メチル(ペンタン-3-イル)アミノ]-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]プロパンアミド
実施例115の方法に準じ、(2R)-N,3,3-トリメチルブタン-2-アミン 塩酸塩の代わりにN-メチルペンタン-3-アミン 塩酸塩を用いて、表題化合物を得た。
MS(m/z):484[M+H]+
実施例117 1-({6-[(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)カルボニル]-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル}アミノ)シクロプロパンカルボニトリル 塩酸塩
参考例29で得られた[6-クロロ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル](4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン(20mg)のエタノール(0.2mL)溶液に、DIPEA(12μL)、1-アミノ-シクロプロパンカルボニトリル 塩酸塩(65mg)を加えて、マイクロウェーブ反応装置を用いて130℃で1時間反応させた。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、固形物(16mg)を得た。得られた固形物(16mg)の酢酸エチル(0.5mL)溶液に、4M塩化水素-酢酸エチル溶液(16μL)を加え、溶媒を減圧留去した。残留物を酢酸エチルとヘキサンから粉末化して濾取、乾燥し、表題化合物(12mg)を得た。
MS(m/z):410[M-Cl]+
参考例32で得られた[6-クロロ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]{4-[(3-フルオロピリジン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル}メタノン(10mg)の1-ブタノール(1mL)溶液に、DIPEA(15μL)、(2R)-3,3-ジメチルブタン-2-アミン(7mg)を加えて、80℃で5時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(11mg)を得た。
MS(m/z):523[M+H]+
実施例119 N-[1-({6-[(2-メトキシ-2-メチルプロピル)アミノ]-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]プロパンアミド
実施例115の方法に準じ、(2R)-N,3,3-トリメチルブタン-2-アミン 塩酸塩の代わりに2-メトキシ-2-メチルプロパン-1-アミンを用いて、表題化合物を得た。
MS(m/z):486[M+H]+
実施例120 (4-ヒドロキシピペリジン-1-イル){6-[メチル(ペンタン-3-イル)アミノ]-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル}メタノン 塩酸塩
実施例117の方法に準じ、1-アミノ-シクロプロパンカルボニトリル 塩酸塩の代わりにN-メチルペンタン-3-アミン 塩酸塩を用いて、表題化合物を得た。
MS(m/z):429[M-Cl]+
実施例121 N-(1-{[6-{[(2R)-3-メチルブタン-2-イル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)プロパンアミド
実施例115の方法に準じ、(2R)-N,3,3-トリメチルブタン-2-アミン 塩酸塩の代わりに(2R)-3-メチルブタン-2-アミンを用いて、表題化合物を得た。
MS(m/z):470[M+H]+
実施例122 N-(1-{[6-{[(2R)-3-メチルブタン-2-イル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド
実施例16の方法に準じ、(2R)-3,3-ジメチルブタン-2-アミンの代わりに、(2R)-3-メチルブタン-2-アミンを用いて、表題化合物を得た。
MS(m/z):482[M+H]+
実施例16の方法に準じ、(2R)-3,3-ジメチルブタン-2-アミンの代わりに、(2S)-3-メチルブタン-2-アミンを用いて、表題化合物を得た。
MS(m/z):482[M+H]+
実施例124 N-(1-{[6-(ペンタン-3-イルアミノ)-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド
実施例16の方法に準じ、(2R)-3,3-ジメチルブタン-2-アミンの代わりに、ペンタン-3-アミンを用いて、表題化合物を得た。
MS(m/z):482[M+H]+
実施例125 メチル [1-({6-[(2S)-ブタン-2-イルアミノ]-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]カルバメート 塩酸塩
実施例24工程1、2の方法に準じ、(2R)-3-メチルブタン-2-アミンの代わりに、(2S)-ブタン-2-アミンを用いて表題化合物を得た。
MS(m/z):458[M-Cl]+
元素分析値(C21H27N7O3S・HClとして)
計算値(%) C:51.06,H:5.71,N19.85
実測値(%) C:51.00,H:5.73,N19.74
比旋光度[α]D 25=2.2(c=2.00、DMSO)
実施例126 メチル [1-({6-[(2R)-ブタン-2-イルアミノ]-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]カルバメート
実施例24工程1の方法に準じ、(2R)-3-メチルブタン-2-アミンの代わりに、(2R)-ブタン-2-アミンを用いて表題化合物を得た。
MS(m/z):458[M+H]+
実施例127 メチル [1-({6-[(2R)-ブタン-2-イルアミノ]-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]カルバメート 塩酸塩
実施例24工程2の方法に準じ、メチル (1-{[6-{[(2R)-3-メチルブタン-2-イル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメートの代わりに、実施例126で得られたメチル [1-({6-[(2R)-ブタン-2-イルアミノ]-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]カルバメートを用いて表題化合物を得た。
MS(m/z):458[M-Cl]+
元素分析値(C21H27N7O3S・HCl+0.7H2Oとして)
計算値(%) C:49.79,H:5.85,N19.35
実測値(%) C:49.73,H:5.75,N19.44
比旋光度[α]D 25=-1.8(c=2.00、DMSO)
実施例128 N-[1-({6-[(1-メチルシクロプロピル)アミノ]-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]プロパンアミド
実施例115の方法に準じ、(2R)-N,3,3-トリメチルブタン-2-アミン 塩酸塩の代わりに、1-メチルシクロプロパンアミン 塩酸塩(例えば、Chemische Berichte,1986,119,3672-3693.に記載の方法に準じて合成した)を用いて、表題化合物を得た。
MS(m/z):454[M+H]+
実施例118の方法に準じ、[6-クロロ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]{4-[(3-フルオロピリジン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル}メタノンの代わりに、参考例34で得られた[6-クロロ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]{4-[(5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル}メタノンを用いて、表題化合物を得た。
MS(m/z):523[M+H]+
実施例130 2-メチル-N-[1-({6-[(2-メチルブタン-2-イル)アミノ]-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]プロパンアミド
参考例16で得られたN-(1-{[6-クロロ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)-2-メチルプロパンアミド(25mg)のDMF(1mL)溶液に、DIPEA(50μL)、2-メチルブタン-2-アミン(25mg)を加えて、120℃で1時間撹拌した。ついで2-メチルブタン-2-アミン(25mg)を追加し、120℃で1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(12mg)を得た。
MS(m/z):484[M+H]+
実施例131 N-[1-({6-[(2S)-ブタン-2-イルアミノ]-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]プロパンアミド
実施例115の方法に準じ、(2R)-N,3,3-トリメチルブタン-2-アミン 塩酸塩の代わりに(2S)-ブタン-2-アミンを用い、表題化合物を得た。
MS(m/z):456[M+H]+
実施例132 メチル [1-({6-[tert-ブチル(メチル)アミノ]-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]カルバメート 塩酸塩
参考例14で得られたメチル (1-{[6-クロロ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート(50mg)のNMP(0.1mL)溶液にDIPEA(103μL)、N,2-ジメチルプロパン-2-アミン(31mg)を加え、封管中、150℃で2時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、固形物(20mg)を得た。得られた固形物(20mg)の酢酸エチル(2mL)溶液に4M塩化水素-酢酸エチル溶液(15μL)を加えた。反応混合物を減圧濃縮し、表題化合物(18mg)を得た。
MS(m/z):472[M-Cl]+
実施例133 {6-[tert-ブチル(エチル)アミノ]-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル}(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
[工程1](4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ピペリジン-1-イル){6-[tert-ブチル(エチル)アミノ]-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル}メタノンの製造
参考例30で得られた(4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ピペリジン-1-イル)[6-クロロ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]メタノン(150mg)のエタノール(1mL)溶液に、DIPEA(706μL)、tert-ブチルアミン(333μL)を加えて、マイクロウェーブ反応装置を用いて150℃で1時間撹拌した。tert-ブチルアミン(333μL)を追加して、マイクロウェーブ反応装置を用いて150℃でさらに1時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、固形物(111mg)を得た。得られた固形物(30mg)のDMF(0.6mL)溶液に、氷冷下で60%水素化ナトリウム(12mg)を加えて室温で15分撹拌後、ヨードエタン(28μL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(28mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.06(3H,s),0.08(3H,s),0.90(9H,s),1.22-1.26(4H,m),1.57-1.63(1H,m),1.68(9H,s),1.82-1.90(2H,m),3.51-3.59(1H,m),3.63(2H,q),3.72-3.90(3H,m),4.01-4.09(1H,m),6.55(1H,s),6.97(1H,s),7.82(1H,s),8.41(1H,s)
[工程2]{6-[tert-ブチル(エチル)アミノ]-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル}(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノンの製造
工程1で得られた(4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ピペリジン-1-イル){6-[tert-ブチル(エチル)アミノ]-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル}メタノン(28mg)のTHF(0.5mL)溶液に、1Mテトラブチルアンモニウムフルオリド(THF溶液、152μL)を加えて、室温で終夜撹拌した。反応液に水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(20mg)を得た。
MS(m/z):429[M+H]+
参考例21で得られたシクロプロピル (1-{[6-クロロ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート(25mg)のDMF(1mL)溶液に、DIPEA(19μL),(1S)-1-シクロプロピルエタンアミン(7mg)を加えて、100℃で1時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、飽和重曹水を加えて分液し、水層を更に酢酸エチルで抽出し、まとめた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(23mg)を得た。
MS(m/z):496[M+H]+
実施例135 シクロプロピル (1-{[6-(tert-ブチルアミノ)-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート
実施例134の方法に準じ、(1S)-1-シクロプロピルエタンアミンの代わりに、tert-ブチルアミンを用いて表題化合物を得た。
MS(m/z):484[M+H]+
実施例136 2,2-ジフルオロ-N-(1-{[6-{[(2R)-3-メチルブタン-2-イル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)アセトアミド
参考例28で得られたN-(1-{[6-クロロ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)-2,2-ジフルオロアセトアミド(30mg)の2-プロパノール(2mL)溶液に、DIPEA(47μL)、(2R)-3-メチルブタン-2-アミン(18mg)を加え、80℃で3時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(32mg)を得た。
MS(m/z):492[M+H]+
実施例137 3-[1-({6-[(2,2-ジメチルプロピル)アミノ]-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]-1,1-ジメチルウレア
参考例33で得られた3-(1-{[6-クロロ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)-1,1-ジメチルウレア(20mg)のDMF(1mL)溶液にDIPEA(32μL)、2,2-ジメチルプロパン-1-アミン(12mg)を加え、60℃で4時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(21mg)を得た。
MS(m/z):485[M+H]+
実施例138 3-(1-{[6-{[(1R)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)-1,1-ジメチルウレア
実施例137の方法に準じ、2,2-ジメチルプロパン-1-アミンの代わりに(1R)-1-シクロプロピルエタンアミンを用いて、表題化合物を得た。
MS(m/z):483[M+H]+
実施例29の方法に準じ、(2R)-3,3-ジメチルブタン-2-アミンの代わりに、3-メチルオキセタン-3-アミン 塩酸塩を用いて、表題化合物を得た。
MS(m/z):500[M+H]+
実施例140 メチル [1-({6-[(ジシクロプロピルメチル)アミノ]-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]カルバメート
実施例24工程1の方法に準じ、(2R)-3-メチルブタン-2-アミンの代わりに、ジシクロプロピルメタンアミンを用いて表題化合物を得た。
MS(m/z):496[M+H]+
実施例141 メチル (1-{[6-フェノキシ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート
フェノール(34mg)のTHF(3mL)溶液に、氷冷下、60%水素化ナトリウム(6mg)を加えて5分撹拌した。次いで、参考例14で得られたメチル (1-{[6-クロロ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート(30mg)を加えて70℃で終夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(19mg)を得た。
MS(m/z):479[M+H]+
実施例142 4-{[6-({4-[(メトキシカルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}カルボニル)-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]アミノ}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
参考例14で得られたメチル (1-{[6-クロロ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート(100mg)の2-プロパノール(2.0mL)溶液に、DIPEA(144μL)、4-アミノピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(143mg)を加えて、マイクロウェーブ反応装置を用いて150℃で1時間反応させた。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(105mg)を得た。
MS(m/z):585[M+H]+
実施例143 メチル (1-{[6-(ピペリジン-4-イルアミノ)-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート 二塩酸塩
実施例142で得られた4-{[6-({4-[(メトキシカルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}カルボニル)-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]アミノ}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(98mg)に2M塩化水素-メタノール溶液を加えて、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残留物を酢酸エチルで粉末化し、濾取、乾燥し、表題化合物(91mg)を得た。
MS(m/z):485[M-2Cl-H]+
実施例142の方法に準じ、4-アミノピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの代わりに1-アミノシクロプロパンカルボニトリル 塩酸塩を用いて、表題化合物を得た。
MS(m/z):467[M+H]+
実施例145 メチル (1-{[6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-5-メトキシ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート
アルゴン雰囲気下、参考例35で得られたメチル (1-{[6-クロロ-5-メトキシ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート(15mg)の2-プロパノール(1mL)溶液に、TEA(19μL)、(1S)-1-シクロプロピルエタンアミン(6mg)を加えて、100℃で終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(16mg)を得た。
MS(m/z):500[M+H]+
実施例146 メチル (1-{[6-{[(2R)-3,3-ジメチルブタン-2-イル]アミノ}-5-メトキシ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート
実施例145の方法に準じ、(1S)-1-シクロプロピルエタンアミンの代わりに(2R)-3,3-ジメチルブタン-2-アミンを用いて、表題化合物を得た。
MS(m/z):516[M+H]+
実施例147 (3S)-3-{[6-({4-[(メトキシカルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}カルボニル)-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]アミノ}ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
実施例142の方法に準じ、4-アミノピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの代わりに、(S)-3-アミノピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを用いて、表題化合物を得た。
MS(m/z):571[M+H]+
実施例148 (3R)-3-{[6-({4-[(メトキシカルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}カルボニル)-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]アミノ}ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
実施例142の方法に準じ、4-アミノピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの代わりに(R)-3-アミノピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを用いて、表題化合物を得た。
MS(m/z):571[M+H]+
実施例143の方法に準じ、実施例147で得られた(3S)-3-{[6-({4-[(メトキシカルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}カルボニル)-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]アミノ}ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルより、表題化合物を得た。
MS(m/z):471[M-2Cl-H]+
実施例150 メチル [1-({2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)-6-[(3R)-ピロリジン-3-イルアミノ]ピリミジン-4-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]カルバメート 二塩酸塩
実施例143の方法に準じ、実施例145で得られた(3R)-3-{[6-({4-[(メトキシカルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}カルボニル)-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]アミノ}ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルより、表題化合物を得た。
MS(m/z):471[M-2Cl-H]+
実施例151 メチル (1-{[6-{[(3R)-1-メチルピロリジン-3-イル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート
実施例150で得られたメチル [1-({2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)-6-[(3R)-ピロリジン-3-イルアミノ]ピリミジン-4-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]カルバメート 二塩酸塩(20mg)のメタノール(0.2mL)溶液に、2-ピコリンボラン錯体(40mg)、37%ホルムアルデヒド水溶液(30μL)、酢酸(20μL)を加えて、室温で終夜撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(7mg)を得た。
MS(m/z):485[M+H]+
実施例152 メチル (1-{[6-{[(3R)-1-アセチルピロリジン-3-イル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート
実施例150で得られたメチル [1-({2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)-6-[(3R)-ピロリジン-3-イルアミノ]ピリミジン-4-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]カルバメート 二塩酸塩(20mg)のTHF(0.5mL)溶液に、氷冷下でトリエチルアミン(51μL)、アセチルクロリド(26μL)を加えて、室温で3時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(8mg)を得た。
MS(m/z):513[M+H]+
実施例153 メチル [1-({6-[(2S)-ブタン-2-イルアミノ]-5-メトキシ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]カルバメート
実施例145の方法に準じ、(1S)-1-シクロプロピルエタンアミンの代わりに(2S)-ブタン-2-アミンを用いて、表題化合物を得た。
MS(m/z):488[M+H]+
アルゴン雰囲気下、参考例36で得られたメチル (1-{[6-クロロ-5-エトキシ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート(10mg)の2-プロパノール(1mL)溶液に、TEA(12μL)、(1S)-1-シクロプロピルエタンアミン(4mg)を加えて、100℃で終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(5mg)を得た。
MS(m/z):514[M+H]+
実施例155 メチル (1-{[6-{[(2R)-3,3-ジメチルブタン-2-イル]アミノ}-5-エトキシ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート
実施例154の方法に準じ、(1S)-1-シクロプロピルエタンアミンの代わりに(2R)-3,3-ジメチルブタン-2-アミンを用いて、表題化合物を得た。
MS(m/z):530[M+H]+
実施例156 メチル (1-{[2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)-6-(ピリジン-3-イルオキシ)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート
ピリジン-3-オール(34mg)のDMF(1.5mL)溶液に、氷冷下で60%水素化ナトリウム(9.0mg)を加えて5分撹拌した。次いで、参考例14で得られたメチル (1-{[6-クロロ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート(30mg)を加えて室温で30分間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(23mg)を得た。
MS(m/z):480[M+H]+
実施例157 N-(1-{[6-(2-エチルピペリジン-1-イル)-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド
参考例15で得られたN-(1-{[6-クロロ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド(15mg)の1-ブタノール(1mL)溶液に、DIEPA(151μL),2-エチルピペリジン(79mg)を加えて、マイクロウェーブ反応装置を用いて170℃で1時間反応させた。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(18mg)を得た。
MS(m/z):508[M+H]+
実施例158 メチル (1-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)-6-[(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ]ピリミジン-4-カルボニルピペリジン-4-イル)カルバメート
実施例24工程1の方法に準じ、(2R)-3-メチルブタン-2-アミンの代わりに、2,2,2-トリフルオロエタンアミン 塩酸塩を用いて表題化合物を得た。
MS(m/z):484[M+H]+
実施例16の方法に準じ、(2R)-3,3-ジメチルブタン-2-アミンの代わりに、の代わりに2-チエニルメタンアミンを用いて、表題化合物を得た。
MS(m/z):508[M+H]+
実施例160 N-1-[6-[(フラン-2-イル)メチル]アミノ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-カルボニル]ピペリジン-4-イルシクロプロパンカルボキサミド
実施例16の方法に準じ、(2R)-3,3-ジメチルブタン-2-アミンの代わりに、2-フリルメタンアミンを用いて表題化合物を得た。
MS(m/z):492[M+H]+
実施例161 メチル 1-[6-[(1R)-1-シクロヘキシルエチル]アミノ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-カルボニル]ピペリジン-4-イルカルバメート
実施例24工程1の方法に準じ、(2R)-3-メチルブタン-2-アミンの代わりに、(1R)-1-シクロヘキシルエタンアミンを用いて表題化合物を得た。
MS(m/z):512[M+H]+
実施例162 メチル 1-[2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)-6-[1-(ピリジン-4-イル)エチル]アミノピリミジン-4-カルボニル]ピペリジン-4-イルカルバメート
実施例24工程1の方法に準じ、(2R)-3-メチルブタン-2-アミンの代わりに、1-(4-ピリジル)エタンアミンを用いて表題化合物を得た。
MS(m/z):507[M+H]+
実施例163 メチル (1-6-[(2-シクロプロピルエチル)アミノ]-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-カルボニルピペリジン-4-イル)カルバメート
実施例24工程1の方法に準じ、(2R)-3-メチルブタン-2-アミンの代わりに、2-シクロプロピルエタンアミンを用いて表題化合物を得た。
MS(m/z):470[M+H]+
実施例64の方法に準じ、3,3-ジメチルブタン-2-オールの代わりに、3-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルを用いて、表題化合物を得た。
MS(m/z):572[M+H]+
実施例165 N-1-[6-[(1S)-1-シクロプロピルエチル]アミノ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-カルボニル]ピペリジン-4-イルシクロブタンカルボキサミド
実施例30工程3の方法に準じ、ベンゾイルクロリドの代わりにシクロブタンカルボニルクロリドを用いて、表題化合物を得た。
MS(m/z):494[M+H]+
実施例166 N-1-[6-[(1S)-1-シクロプロピルエチル]アミノ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-カルボニル]ピペリジン-4-イルシクロペンタンカルボキサミド
実施例30工程3の方法に準じ、ベンゾイルクロリドの代わりにシクロペンタンカルボニルクロリドを用いて、表題化合物を得た。
MS(m/z):508[M+H]+
実施例167 N-1-[6-[(1S)-1-シクロプロピルエチル]アミノ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-カルボニル]ピペリジン-4-イルシクロヘキサンカルボキサミド
実施例30工程3の方法に準じ、ベンゾイルクロリドの代わりにシクロヘキサンカルボニルクロリドを用いて、表題化合物を得た。
MS(m/z):522[M+H]+
実施例168 N-(1-6-[(trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-カルボニルピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド
実施例16の方法に準じ、(2R)-3,3-ジメチルブタン-2-アミンの代わりに、の代わりにtrans-4-アミノシクロヘキサノールを用いて、表題化合物を得た。
MS(m/z):510[M+H]+
実施例16の方法に準じ、(2R)-3,3-ジメチルブタン-2-アミンの代わりに、の代わりに(1R)-1-シクロヘキシルエタンアミンを用いて、表題化合物を得た。
MS(m/z):522[M+H]+
実施例170 N-1-[2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)-6-[1-(ピリジン-4-イル)エチル]アミノピリミジン-4-カルボニル]ピペリジン-4-イルシクロプロパンカルボキサミド
実施例16の方法に準じ、(2R)-3,3-ジメチルブタン-2-アミンの代わりに、の代わりに1-(4-ピリジル)エタンアミンを用いて、表題化合物を得た。
MS(m/z):517[M+H]+
実施例171 4-[6-4-[(シクロプロパンカルボニル)アミノ]ピペリジン-1-カルボニル-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]アミノピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
実施例16の方法に準じ、(2R)-3,3-ジメチルブタン-2-アミンの代わりに、の代わりに4-アミノピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを用いて、表題化合物を得た。
MS(m/z):595[M+H]+
実施例172 N-(1-6-[(オキサン-4-イル)アミノ]-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-カルボニルピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド
実施例16の方法に準じ、(2R)-3,3-ジメチルブタン-2-アミンの代わりに、の代わりにテトラヒドロピラン-4-アミンを用いて、表題化合物を得た。
MS(m/z):496[M+H]+
実施例173 N-(1-6-[(オキセタン-3-イル)アミノ]-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-カルボニルピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド
実施例16の方法に準じ、(2R)-3,3-ジメチルブタン-2-アミンの代わりに、の代わりにオキセタン-3-アミンを用いて、表題化合物を得た。
MS(m/z):468[M+H]+
実施例24工程1の方法に準じ、(2R)-3-メチルブタン-2-アミンの代わりに、3-シクロプロピル-2,2-ジメチルプロパン-1-アミン 塩酸塩を用いて、表題化合物を得た。
MS(m/z):512[M+H]+
実施例175 メチル 1-[6-([1-(メタンスルフォニル)ピペリジン-4-イル]メチルアミノ)-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-カルボニル]ピペリジン-4-イルカルバメート
[工程1]4-([6-4-[(メトキシカルボニル)アミノ]ピペリジン-1-カルボニル-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]アミノメチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの製造
実施例24工程1の方法に準じ、(2R)-3-メチルブタン-2-アミンの代わりに、4-(アミノメチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを用いて、表題化合物を得た。
MS(m/z):599[M+H]+
[工程2]メチル 1-[6-([1-(メタンスルフォニル)ピペリジン-4-イル]メチルアミノ)-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-カルボニル]ピペリジン-4-イルカルバメートの製造
工程1で得られた4-([6-4-[(メトキシカルボニル)アミノ]ピペリジン-1-カルボニル-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]アミノメチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(115mg)に2M塩化水素-メタノール溶液(2mL)を加えて、40℃で5時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残留物をエーテルで洗浄し、濾取、乾燥し、固形物(105mg)を得た。得られた固形物(25mg)をジクロロメタンに懸濁し、DIPEA(38μL),メタンスルホニルクロリド(8mg)を加えて、氷冷下で15分間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(17mg)を得た。
MS(m/z):577[M+H]+
実施例176 N-1-[6-[(1R)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]アミノ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-カルボニル]ピペリジン-4-イルシクロプロパンカルボキサミド
実施例16の方法に準じ、(2R)-3,3-ジメチルブタン-2-アミンの代わりに、ノルボルナン-2-アミン塩酸塩を用いて、表題化合物を得た。
MS(m/z):506[M+H]+
実施例177 メチル (1-6-[(cis-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-カルボニルピペリジン-4-イル)カルバメート
実施例24工程1の方法に準じ、(2R)-3-メチルブタン-2-アミンの代わりに、cis-4-アミノシクロヘキサノールを用いて、表題化合物を得た。
MS(m/z):500[M+H]+
実施例178 メチル (1-6-[(trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-カルボニルピペリジン-4-イル)カルバメート
実施例24工程1の方法に準じ、(2R)-3-メチルブタン-2-アミンの代わりに、trans-4-アミノシクロヘキサノールを用いて、表題化合物を得た。
MS(m/z):500[M+H]+
実施例24工程1の方法に準じ、(2R)-3-メチルブタン-2-アミンの代わりに、シクロペンタンアミンを用いて、表題化合物を得た。
MS(m/z):470[M+H]+
実施例180 メチル 1-[6-(シクロヘキシルアミノ)-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-カルボニル]ピペリジン-4-イルカルバメート
実施例24工程1の方法に準じ、(2R)-3-メチルブタン-2-アミンの代わりに、シクロヘキサンアミンを用いて、表題化合物を得た。
MS(m/z):584[M+H]+
実施例181 N-(1-6-[(ピペリジン-4-イル)アミノ]-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-カルボニルピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド 二塩酸塩
実施例171で得られた4-[6-4-[(シクロプロパンカルボニル)アミノ]ピペリジン-1-カルボニル-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]アミノピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(55mg)に2M塩化水素-メタノール溶液(3mL)を加えて、室温で2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残留物をエーテルで洗浄し、濾取、乾燥し、表題化合物(52mg)を得た。
MS(m/z):495[M-2Cl-H]+
実施例182 N-1-[6-[(2R)-3,3-ジメチルブタン-2-イル]アミノ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-カルボニル]ピペリジン-4-イルシクロヘキサンカルボキサミド
実施例40の方法に準じ、エチル ピペリジン-4-イルカルバメートの代わりに、N-(ピペリジン-4-イル)シクロヘキサンカルボキサミド 塩酸塩を用いて表題化合物を得た。
MS(m/z):538[M+H]+
実施例183 N-1-[6-[(2R)-3,3-ジメチルブタン-2-イル]アミノ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-カルボニル]ピペリジン-4-イルベンズアミド
実施例40の方法に準じ、エチル ピペリジン-4-イルカルバメートの代わりに、N-(4-ピペリジル)ベンズアミドを用いて表題化合物を得た。
MS(m/z):532[M+H]+
実施例30工程3の方法に準じ、ベンゾイルクロリドの代わりに2-メチルベンゾイルクロリドを用いて、表題化合物を得た。
MS(m/z):530[M+H]+
実施例185 N-1-[6-[(1S)-1-シクロプロピルエチル]アミノ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-カルボニル]ピペリジン-4-イルピリジン-2-カルボキサミド
実施例30工程3の方法に準じ、ベンゾイルクロリドの代わりにピリジン-2-カルボニルクロリド 塩酸塩を用いて、表題化合物を得た。
MS(m/z):517[M+H]+
実施例186 N-1-[6-[(1S)-1-シクロプロピルエチル]アミノ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-カルボニル]ピペリジン-4-イル-2-メトキシベンズアミド
実施例30工程3の方法に準じ、ベンゾイルクロリドの代わりに2-メトキシベンゾイルクロリドを用いて、表題化合物を得た。
MS(m/z):546[M+H]+
実施例187 N-1-[6-[(1S)-1-シクロプロピルエチル]アミノ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-カルボニル]ピペリジン-4-イルピリジン-4-カルボキサミド
実施例30工程3の方法に準じ、ベンゾイルクロリドの代わりにピリジン-4-カルボニルクロリド 塩酸塩を用いて、表題化合物を得た。
MS(m/z):517[M+H]+
実施例188 N-(1-6-[(1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ]-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-カルボニルピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド
アルゴン雰囲気下、参考例15で得られたN-(1-{[6-クロロ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド(30mg)の2-プロパノール(2mL)溶液に、DIPEA(48μL),1-(4-アミノ-1-ピペリジル)エタノン(15mg)を加えて、90℃で1時間撹拌した。ついでNMP(0.5mL)を加えて120℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(30mg)を得た。
MS(m/z):537[M+H]+
実施例181で得られたN-(1-6-[(ピペリジン-4-イル)アミノ]-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-カルボニルピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキシアミド 二塩酸塩(20mg)をジクロロメタン(2mL)に懸濁し、DIPEA(30μL),メタンスルホニルクロリド(6mg)を加えて、氷冷下で15分間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(12mg)を得た。
MS(m/z):573[M+H]+
実施例190 N-1-[6-[(1S)-1-シクロプロピルエチル]アミノ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-カルボニル]ピペリジン-4-イルペンタンアミド
実施例30工程3の方法に準じ、ベンゾイルクロリドの代わりにバレリルクロリドを用いて、表題化合物を得た。
MS(m/z):496[M+H]+
実施例191 N-1-[6-[(3R)-1-(シアノアセチル)ピロリジン-3-イル]アミノ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-カルボニル]ピペリジン-4-イルシクロプロパンカルボキサミド
アルゴン雰囲気下、tert-ブチル N-[(3R)-ピロリジン-3-イル]カルバメート(500mg)のTHF(5mL)溶液に、2-シアノ酢酸エチル(607mg)と1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン(204mg)を加え、40℃で2時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、飽和重曹水を加えて分液し、水層を酢酸エチルで抽出した。まとめた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、固形物1(530mg)を得た。得られた固形物1(530mg)を2M塩化水素-メタノール溶液(8mL)に溶解し、室温で終夜撹拌した。反応混合物にジエチルエーテルを加えて析出した固体を濾取、乾燥し、固形物2(331mg)を得た。参考例15で得られたN-(1-{[6-クロロ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド(30mg)のNMP(1mL)溶液に、DIEPA(48μL)、上記固形物2(26mg)を加えて、120℃で3時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、飽和重曹水を加えて分液し、飽和食塩水で洗浄した後、水層を酢酸エチルで抽出した。まとめた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(22mg)を得た。
MS(m/z):548[M+H]+
実施例192 4-([6-4-[(メトキシカルボニル)アミノ]ピペリジン-1-カルボニル-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]アミノメチル)ピペリジン-1-カルボン酸メチル
実施例175工程2の方法に準じ、メタンスルホニルクロリドの代わりにクロロギ酸メチルを用いて、表題化合物を得た。
MS(m/z):557[M+H]+
実施例193 N-1-[6-[1-(プロパン-2-スルフォニル)ピペリジン-4-イル]アミノ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-カルボニル]ピペリジン-4-イルシクロプロパンカルボキサミド
実施例189の方法に準じ、メタンスルホニルクロリドの代わりにプロパン-2-スルホニルクロリドを用いて、表題化合物を得た。
MS(m/z):601[M+H]+
実施例189の方法に準じ、メタンスルホニルクロリドの代わりにクロロギ酸メチルを用いて、表題化合物を得た。
MS(m/z):553[M+H]+
実施例195 N-1-[6-[(2R)-3,3-ジメチルブタン-2-イル]アミノ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-カルボニル]ピペリジン-4-イルヘプタンアミド
[工程1](4-アミノピペリジン-1-イル)[6-{[(2R)-3,3-ジメチルブタン-2-イル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]メタノンの製造
実施例100で得られたtert-ブチル (1-{[6-{[(2R)-3,3-ジメチルブタン-2-イル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート(305mg)のジクロロメタン(1mL)溶液に、TFA(1mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液をクロロホルムで希釈した後、飽和重曹水を加えて中和し、水層をクロロホルムで抽出した。まとめた有機層を飽和重曹水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(180mg)を得た。
MS(m/z):428[M+H]+
[工程2]N-1-[6-[(2R)-3,3-ジメチルブタン-2-イル]アミノ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-カルボニル]ピペリジン-4-イルヘプタンアミドの製造
工程1で得られた(4-アミノピペリジン-1-イル)[6-{[(2R)-3,3-ジメチルブタン-2-イル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]メタノン(10mg)のジクロロメタン(1mL)溶液に、氷冷下でDIPEA(16μL)、ヘプタノイルクロリド(4mg)を加えて、室温で15分間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(18mg)を得た。
MS(m/z):540[M+H]+
実施例196 2-クロロ-N-1-[6-[(2R)-3,3-ジメチルブタン-2-イル]アミノ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-カルボニル]ピペリジン-4-イルベンズアミド
実施例195工程2の方法に準じ、ヘプタノイルクロリドの代わりに2-クロロベンゾイルクロリドを用いて、表題化合物を得た。
MS(m/z):566、568[M+H]+
実施例197 N-1-[6-[(2R)-3,3-ジメチルブタン-2-イル]アミノ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-カルボニル]ピペリジン-4-イル-4-フルオロベンズアミド
実施例195工程2の方法に準じ、ヘプタノイルクロリドの代わりに4-フルオロベンゾイルクロリドを用いて、表題化合物を得た。
MS(m/z):550[M+H]+
実施例198 メチル [1-({6-[(1-プロパノイルピペリジン-4-イル)アミノ]-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]カルバメート
実施例143で得られたメチル (1-{[6-(ピペリジン-4-イルアミノ)-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート 二塩酸塩(15mg)のTHF(0.5mL)溶液に、TEA(38μL)、塩化プロピオニル(17mg)を加えて、室温で2時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、飽和重曹水を加えて分液し、水層を酢酸エチルで抽出した。まとめた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(9mg)を得た。
MS(m/z):541[M+H]+
実施例143で得られたメチル (1-{[6-(ピペリジン-4-イルアミノ)-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート 二塩酸塩(15mg)のDMF(0.5mL)溶液に、シアノ酢酸(5mg)、DIEPA(14μL)、HATU(15mg)を加えて、室温で終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、飽和重曹水を加えて分液し、水層を酢酸エチルで抽出した。まとめた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(3mg)を得た。
MS(m/z):552[M+H]+
実施例200 メチル (1-{[6-{[1-(メチルスルフォニル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート
実施例198の方法に準じ、塩化プロピオニルの代わりにメタンスルホニルクロリドを用いて、表題化合物を得た。
MS(m/z):563[M+H]+
実施例201 メチル 1-[6-[(3R)-1-(シアノアセチル)ピロリジン-3-イル]アミノ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-カルボニル]ピペリジン-4-イルカルバメート
実施例191の方法に準じ、N-(1-{[6-クロロ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミドの代わりにメチル (1-{[6-クロロ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメートを用いて、表題化合物を得た。
MS(m/z):538[M+H]+
実施例202 N-1-[6-[(3R)-1-(シアノアセチル)ピロリジン-3-イル]アミノ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-カルボニル]ピペリジン-4-イルプロパンアミド
実施例191の方法に準じ、N-(1-{[6-クロロ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミドの代わりにN-(1-{[6-クロロ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)プロパンアミドを用いて、表題化合物を得た。
MS(m/z):536[M+H]+
実施例203 エチル 1-[6-[(3R)-1-(シアノアセチル)ピロリジン-3-イル]アミノ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-カルボニル]ピペリジン-4-イルカルバメート
実施例191の方法に準じ、N-(1-{[6-クロロ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミドの代わりにエチル (1-{[6-クロロ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメートを用いて、表題化合物を得た。
MS(m/z):552[M+H]+
実施例191の方法に準じ、tert-ブチル N-[(3R)-ピロリジン-3-イル]カルバメートの代わりにtert-ブチル N-[(3S)-ピロリジン-3-イル]カルバメートを用いて、表題化合物を得た。
MS(m/z):548[M+H]+
実施例205 メチル 1-[6-[(3R)-1-(シクロプロパンカルボニル)ピロリジン-3-イル]アミノ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-カルボニル]ピペリジン-4-イルカルバメート
実施例152の方法に準じ、アセチルクロリドの代わりにシクロプロパンカルボニルクロリドを用いて、表題化合物を得た。
MS(m/z):539[M+H]+
実施例206 メチル 1-[6-[(3R)-1-(シクロブタンカルボニル)ピロリジン-3-イル]アミノ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-カルボニル]ピペリジン-4-イルカルバメート
実施例152の方法に準じ、アセチルクロリドの代わりにシクロブタンカルボニルクロリドを用いて、表題化合物を得た。
MS(m/z):553[M+H]+
実施例207 メチル 1-[6-[(3R)-1-ブタノイルピロリジン-3-イル]アミノ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-カルボニル]ピペリジン-4-イルカルバメート
実施例152の方法に準じ、アセチルクロリドの代わりにブタン酸クロリドを用いて、表題化合物を得た。
MS(m/z):541[M+H]+
1.被験物質の調製
被験物質はジメチルスルホキシド(DMSO)で10mMに調製し、さらに1000、100、10、1、0.1、0.01μMの濃度になるようにDMSOでそれぞれ希釈した。JAK1については10mM、1000μM、100μM、10μM、1μM、0.1μMの6濃度、JAK2およびJAK3については1000μM、100μM、10μM、1μM、0.1μM、0.01μMの6濃度のDMSO溶液を用い、アッセイバッファーで20倍に希釈した被験物質溶液を調製した。陰性コントロールにはDMSOをアッセイバッファーで20倍に希釈した溶液を用いた。アッセイバッファーには15mM Tris-HCl(pH7.5)、0.01(v/v)% Tween-20、1mM ジチオスレイトールを用いた。
2.1mM ATP下におけるJAKチロシンキナーゼ阻害活性の測定
活性の測定にはELISA法を用いた。被験物質溶液をStreptavidine coated 96 well plate(DELFIA Strip Plate 8×12well、PerkinElmer社)に10μLずつ添加し(n=2)、基質溶液(ビオチン標識ペプチド基質1250nM(JAK1)、625nM(JAK2、JAK3)、2.5mM ATP(終濃度1mM)、25mM MgCl2、15mM Tris-HCl(pH7.5)、0.01(v/v)% Tween-20、1mM ジチオスレイトール)を20μLずつ添加し撹拌した。最後にJAKチロシンキナーゼ(カルナバイオサイエンス社)(アッセイバッファーにて7.5nM(JAK1)、0.75nM(JAK2、JAK3)に希釈済み)を20μLずつ添加して撹拌し、30℃で1時間反応を行った。プレートを洗浄バッファー(50mM Tris-HCl(pH7.5)、150mM NaCl、0.02(v/v)% Tween-20)で4回洗浄した後、ブロッキングバッファー(0.1% Bovine Serum Albumin、50mM Tris-HCl(pH7.5)、150mM NaCl、0.02(v/v)% Tween-20)を150μLずつ添加して、30℃で1時間ブロッキングを行った。ブロッキングバッファーを取り除き、Horseradish Peroxidase標識抗リン酸化チロシン抗体(BD Biosciences社)(ブロッキングバッファーにて10000倍に希釈済み)を100μLずつ添加し、30℃で30分間インキュベートした。プレートを洗浄バッファーで4回洗浄し、3,3’,5,5’-テトラメチルベンジジン溶液(ナカライテスク社)を100μLずつ添加して10分間発色させた。0.1M硫酸を100μLずつ添加して反応を停止した。マイクロプレートリーダー(BIO-RAD社)にて450nmの吸光度を測定した。
3.測定結果の解析
測定した吸光度について、SASシステム(SAS Institute Inc.)により非線形回帰分析を行い、各チロシンキナーゼ活性を50%阻害する被験物質の濃度(IC50)を算定した。その結果を以下の表1~6に示す。
試験例2 アスペルギルス誘発気道炎症モデルにおける抑制作用
Aspergillus fumigatus抽出物(Greer laboratories社)をPBS溶液で400μg/mLとなるように調製した。Day0、Day1、Day7およびDay8に調製したAspergillus fumigatus溶液50μLを マウスに点鼻投与した。点鼻投与は朝の被験物質投与の1時間後に行った。被験物質投与はDay0からDay9まで朝夕1日2回行った。被験物質は0.5%メチルセルロースに10mg/mLの濃度で懸濁させ、10mL/kgの用量で経口投与した。Day10に気管支肺胞洗浄液(bronchoalveolar lavage fluid:BALF)を回収し、BALF中の総白血球数をCelltac(日本光電社)を用いて計測した。次いで、ADVIA 120(Siemens Healthcare Diagnostics社)を用いて、総白血球数中の好酸球数の割合を算出し、総白血球数に乗じることでBALF中の好酸球数を算出した。Aspergillus fumigatus抽出物処置+0.5%メチルセルロース投与群の好酸球数を抑制率0%、Aspergillus fumigatus抽出物未処置+0.5%メチルセルロース投与群の好酸球数を抑制率100%として各被験物質の抑制率を算出し、表7に示した。
1.被験物質の調製
被験物質をジメチルスルホキシド(DMSO)で10mMに調製し、さらに300、100μMの濃度になるようにDMSOで希釈した。さらにRPMI1640培地で100倍に希釈した溶液を被験物質溶液とした。陰性コントロールにはDMSOをRPMI1640で100倍に希釈した溶液を用いた。
2.リン酸化STAT6活性の測定
被験物質溶液または陰性コントロール溶液50μLとDND39細胞液400μL(細胞数:105cells)を混合し37℃で30分間振盪した。刺激物質としてインターロイキン-4(10ng/mL)を50μL添加し15分間振盪した。固定試薬Fixation buffer(BD Biosciences社)を500μL添加し、10分間振盪して反応を停止した。遠心して上清を除去した後、膜透過試薬Perm buffer III(BD Biosciences社)を500μL添加し、4℃で30分間インキュベートした。Stain buffer(BD Biosciences社)にて2度の洗浄操作後、Alexa Fluor 647 Mouse Anti-Stat6(pY641)(BD Biosciences社)を添加し、冷暗所にて30分間インキュベートした。得られた細胞溶液をフローサイトメーターに供した。インターロイキン-4刺激陰性コントロール群蛍光強度のGEOMEAN値を抑制率0%、無刺激陰性コントロール群蛍光強度のGEOMEAN値を抑制率100%として各被験物質の抑制率を算出した結果、これらの被験物質がIL-4のシグナルを抑制することを確認した。
1.被験物質の調製
被験物質をジメチルスルホキシド(DMSO)で10mMに調製した。さらに、RPMI1640培地で100倍に希釈した溶液を被験物質溶液とした。陰性コントロールにはDMSOをRPMI1640で100倍に希釈した溶液を用いた。
2.リン酸化STAT5活性の測定
ヒト新鮮血100μLに被検物質溶液または陰性コントロール溶液を10μL加え、37℃で30分間振盪した。刺激物質としてインターロイキン-7(100ng/mL)を10μLずつ添加し15分間振盪した。Lyse/fix buffer(BD Biosciences社)を蒸留水で5倍希釈し、1.4mL加えた。その後、10分間振盪したのち、遠心し、細胞を分離した。上清を除去後、PBSを1mL加えた。遠心し、PBSを除去した後、Perm buffer III(BD Biosciences社)を500μL添加し、4℃で30分間インキュベートした。Stain buffer(BD Biosciences社)にて2度の洗浄操作後、Alexa Fluor 647 Mouse Anti-Stat5抗体(pY694)(BD Biosciences社)を添加し、冷暗所にて30分間インキュベートした。得られた細胞溶液をフローサイトメーターに供した。IL-7刺激陰性コントロール群蛍光強度のGEOMEAN値を抑制率0%、無刺激陰性コントロール群蛍光強度のGEOMEAN値を抑制率100%として各被験物質の抑制率を算出した結果、これらの被験物質がIL-7のシグナルを抑制することを確認した。
産業上の利用可能性
錠剤(内服錠)
処方1錠80mg中
実施例1の本発明化合物 5.0mg
トウモロコシ澱粉 46.6mg
結晶セルロース 24.0mg
メチルセルロース 4.0mg
ステアリン酸マグネシウム 0.4mg
この割合の混合末を通常の方法により打錠成形し内服錠とする。
Claims (17)
- 次の一般式[1]で表されるピラゾロチアゾール化合物もしくはその医薬上許容される塩、またはその溶媒和物。
式中、
R1は水素、アルキル、またはアルコキシを示し、
Zは-OR3、または-NR4R5を示し、
かかるR3はアルキル、シクロアルキルで置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールを示し、
かかるR4は水素、またはアルキルを示し、
かかるR5はアルキル、シクロアルキル、または飽和複素環式基を示し、
R5にかかるアルキル、シクロアルキルは以下の(1)~(6)からなる群から選択される1つまたは2つの基で置換されていてもよく、
(1)ヒドロキシ、
(2)アルコキシ、およびジフルオロアルコキシ、
(3)シクロアルキル、(ジフルオロアルコキシ)アルキルで置換されたシクロアルキル、およびアルコキシアルキルで置換されたシクロアルキル、
(4)(ジフルオロアルコキシ)アルキルで置換されていてもよい飽和複素環式基、
(5)アリール、ハロゲンで置換されたアリール、およびアルコキシで置換されたアリール、ならびに
(6)ニトリル、
R5にかかる飽和複素環式基は以下の(1)~(3)からなる群から選択されるいずれか1つの基で置換されていてもよく、
(1)アルキル、
(2)アルキルカルボニル、および
(3)アルコキシカルボニル、
R2はヒドロキシ、または-NHR8を示し、
かかるR8はヘテロアリール、ハロゲンで置換されたヘテロアリール、アルキルで置換されたヘテロアリール、-COL1、-COOL2、または-SO2L3を示し、
かかるL1は以下の(1)~(5)からなる群から選択されるいずれか1つの基であり
(1)アルキル、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、およびアルコキシで置換されたアルキル、
(2)シクロアルキル、
(3)アリール、
(4)ヘテロアリール、ならびに
(5)ジアルキルアミノ、およびシクロアルキルアミノ、
かかるL2は以下の(1)~(3)からなる群から選択されるいずれか1つの基であり
(1)アルキル、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、およびアルコキシで置換されたアルキル、
(2)シクロアルキル、ならびに
(3)ジアルキルアミノアルキル、
かかるL3はアルキル、またはシクロアルキルを示す。 - R1が水素である、請求項1に記載のピラゾロチアゾール化合物もしくはその医薬上許容される塩、またはその溶媒和物。
- Zが-NR4R5であり、
かかるR4が水素であり、
かかるR5がアルキル、またはシクロアルキルであり、
R5にかかるアルキル、シクロアルキルは以下の(1)~(3)からなる群から選択される1つの基で置換されていてもよく、
(1)ヒドロキシ、
(2)アルコキシ、および
(3)シクロアルキル、
R2がヒドロキシ、または-NHR8であり、
かかるR8がヘテロアリール、ハロゲンで置換されたヘテロアリール、アルキルで置換されたヘテロアリール、-COL1、または-COOL2であり、
かかるL1が以下の(1)~(4)からなる群から選択されるいずれか1つの基であり、
(1)アルキル、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、およびアルコキシで置換されたアルキル、
(2)シクロアルキル、
(3)アリール、ならびに
(4)ヘテロアリール、
かかるL2がアルキル、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、アルコキシで置換されたアルキル、またはシクロアルキルである、請求項2に記載のピラゾロチアゾール化合物もしくはその医薬上許容される塩、またはその溶媒和物。 - R5がアルキル、ヒドロキシで置換されたアルキル、シクロプロピルで置換されたアルキル、またはアルコキシで置換されたアルキルであり、
R2が-NHR8である、請求項3に記載のピラゾロチアゾール化合物もしくはその医薬上許容される塩、またはその溶媒和物。 - R5が炭素数が2個~6個のアルキル、またはシクロプロピルで置換されたアルキルであり、
R2が-NHR8であり、
R8が-COL1、または-COOL2であり、
かかるL1が炭素数が2個~6個のアルキル、またはシクロプロピルであり、
かかるL2がアルキル、またはシクロプロピルである、請求項3に記載のピラゾロチアゾール化合物またはその医薬上許容される塩、またはその溶媒和物。 - ピラゾロチアゾール化合物が次の(1)~(135)のいずれかに記載の化合物である、請求項1に記載のピラゾロチアゾール化合物もしくはその医薬上許容される塩、またはその溶媒和物。
(1)N-(1-{[6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド、
(2)N-(1-{[6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)アセトアミド、
(3)N-(1-{[6-{[(2S)-3,3-ジメチルブタン-2-イル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド、
(4)N-(1-{[6-{[(2S)-3,3-ジメチルブタン-2-イル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)アセトアミド、
(5)N-(1-{[6-{[(1S,2S)-2-(ジフルオロメトキシ)シクロペンチル](メチル)アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド、
(6)N-(1-{[6-{[(2S)-3,3-ジメチルブタン-2-イル]アミノ}-5-メチル-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)アセトアミド、
(7)N-(1-{[6-{[(2S)-3,3-ジメチルブタン-2-イル]アミノ}-5-メチル-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド、
(8)N-[1-({6-[({1-[(ジフルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル}メチル)アミノ]-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]シクロプロパンカルボキサミド、
(9)N-[1-({6-[({1-[(ジフルオロメトキシ)メチル]シクロブチル}メチル)アミノ]-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]シクロプロパンカルボキサミド、
(10)N-[1-({6-[({1-[(ジフルオロメトキシ)メチル]シクロペンチル}メチル)アミノ]-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]シクロプロパンカルボキサミド、
(11)N-[1-({6-[({4-[(ジフルオロメトキシ)メチル]テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル}メチル)アミノ]-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]シクロプロパンカルボキサミド、
(12)N-(1-{[6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-5-メチル-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド、
(13)N-(1-{[6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-5-メチル-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)アセトアミド、
(14)N-(1-{[6-{[(1S,2S)-2-(ジフルオロメトキシ)シクロペンチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド、
(15)N-[1-({6-[(2,2-ジメチルプロピル)アミノ]-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]シクロプロパンカルボキサミド、
(16)N-(1-{[6-{[(2R)-3,3-ジメチルブタン-2-イル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド、
(17)N-(1-{[6-{[(2S)-1-(ジフルオロメトキシ)プロパン-2-イル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド、
(18)N-(1-{[6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-5-メチル-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)-2,2-ジフルオロアセトアミド、
(19)N-(1-{[6-{[(1S,2S)-2-メトキシシクロペンチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド、
(20)[6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル](4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン、
(21)1-フルオロ-2-メチルプロパン-2-イル (1-{[6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート、
(22)メチル (1-{[6-{[(2S)-3,3-ジメチルブタン-2-イル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート、
(23)[6-{[(2S)-3,3-ジメチルブタン-2-イル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル](4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン、
(24)メチル (1-{[6-{[(2R)-3-メチルブタン-2-イル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート
(25)メチル (1-{[6-{[(2S)-3-メチルブタン-2-イル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート、
(26)メチル (1-{[6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート、
(27)エチル (1-{[6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート、
(28)プロパン-2-イル (1-{[6-{[(2R)-3,3-ジメチルブタン-2-イル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート、
(29)N-(1-{[6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
(30)N-(1-{[6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)ピリジン-3-カルボキサミド、
(31)N-(1-{[6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)チオフェン-2-カルボキサミド、
(32)N-(1-{[6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル](メチル)アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド、
(33)1-シクロプロピル-3-(1-{[6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)ウレア、
(34)[6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル](メチル)アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル][4-(ピリミジン-2-イルアミノ)ピペリジン-1-イル]メタノン、
(35)N-(1-{[6-(tert-ブチルアミノ)-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド、
(36)N-[1-({6-[(1-メチルシクロプロピル)アミノ]-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]シクロプロパンカルボキサミド、
(37)N-[1-({6-[(1-メトキシ-2-メチルプロパン-2-イル)アミノ]-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]シクロプロパンカルボキサミド、
(38)メチル (1-{[6-{[(2R)-3,3-ジメチルブタン-2-イル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート、
(39)エチル (1-{[6-{[(2R)-3,3-ジメチルブタン-2-イル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート、
(40) プロパン-2-イル (1-{[6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート、
(41)N-(1-{[6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル](メチル)アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
(42)N-(1-{[6-(シクロプロピルメトキシ)-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド、
(43)N-[1-({6-[(3,3-ジメチルブタン-2-イル)オキシ]-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]シクロプロパンカルボキサミド、
(44)N-(1-{[6-(シクロブチルオキシ)-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド、
(45)N-(1-{[6-(シクロペンチルオキシ)-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド、
(46)N-(1-{[6-{[(1R)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド、
(47)N-[1-({6-[(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)アミノ]-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]シクロプロパンカルボキサミド、
(48)[6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル][4-(1,2-オキサゾール-3-イルアミノ)ピペリジン-1-イル]メタノン、
(49)[6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル][4-(1,3-チアゾール-2-イルアミノ)ピペリジン-1-イル]メタノン、
(50)[6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]{4-[(3-メチル-1,2-オキサゾール-5-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル}メタノン、
(51)N-(1-{[6-{[(2S)-1-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブタン-2-イル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド、
(52)[6-(tert-ブチルアミノ)-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル](4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン、
(53)メチル (1-{[6-(tert-ブチルアミノ)-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート、
(54)プロパン-2-イル (1-{[6-(tert-ブチルアミノ)-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート、
(55)メチル [1-({6-[(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)アミノ]-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]カルバメート、
(56)[6-{[(2R)-3,3-ジメチルブタン-2-イル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル](4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン、
(57)メチル (1-{[6-{[(2S)-1-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブタン-2-イル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート、
(58)メチル [1-({6-[(3,3-ジメチルブタン-2-イル)オキシ]-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]カルバメート、
(59)メチル (1-{[6-(シクロブチルオキシ)-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート、
(60)N-(1-{[6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)メタンスルホンアミド、
(61)N-(1-{[6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)シクロプロパンスルホンアミド、
(62)N-(1-{[6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)エタンスルホンアミド、
(63)N-(1-{[6-(tert-ブチルアミノ)-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)-2-メチルプロパンアミド、
(64)N-(1-{[6-(tert-ブチルアミノ)-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)-2,2-ジフルオロアセトアミド、
(65)エチル (1-{[6-(tert-ブチルアミノ)-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート、
(66)[6-(tert-ブチルアミノ)-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル][4-(ピリジン-2-イルアミノ)ピペリジン-1-イル]メタノン、
(67)エチル (1-{[6-{[(1R)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート、
(68)[6-(tert-ブチルアミノ)-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル][4-(1,3-チアゾール-2-イルアミノ)ピペリジン-1-イル]メタノン、
(69)[6-(tert-ブチルアミノ)-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル][4-(ピリミジン-2-イルアミノ)ピペリジン-1-イル]メタノン、
(70)メチル [1-({6-[(2-メチルブタン-2-イル)アミノ]-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]カルバメート、
(71)(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)[6-(ペンタン-3-イルアミノ)-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]メタノン、
(72)プロピル (1-{[6-(tert-ブチルアミノ)-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート、
(73)プロピル (1-{[6-{[(1R)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート、
(74)プロピル (1-{[6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート、
(75)プロピル (1-{[6-{[(2R)-3,3-ジメチルブタン-2-イル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート、
(76)プロピル (1-{[6-{[(2S)-3,3-ジメチルブタン-2-イル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート、
(77)メチル [1-({6-[(2,2-ジメチルプロピル)アミノ]-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]カルバメート、
(78)2-メトキシエチル (1-{[6-{[(1R)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート、
(79)2-メトキシエチル (1-{[6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート、
(80)2-メトキシエチル (1-{[6-{[(2R)-3,3-ジメチルブタン-2-イル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート、
(81)2-メトキシエチル (1-{[6-{[(2S)-3,3-ジメチルブタン-2-イル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート、
(82)N-(1-{[6-{[(1R)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)-2-メトキシアセトアミド、
(83)N-(1-{[6-{[(2R)-3,3-ジメチルブタン-2-イル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)-2-メトキシアセトアミド、
(84)メチル [1-({6-[{[1-(メトキシメチル)シクロプロピル]メチル}(メチル)アミノ]-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]カルバメート、
(85)2,2-ジフルオロエチル (1-{[6-{[(1R)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート、
(86)2,2-ジフルオロエチル (1-{[6-{[(2R)-3,3-ジメチルブタン-2-イル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート、
(87)2,2-ジフルオロエチル (1-{[6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート、
(88)2,2-ジフルオロエチル (1-{[6-{[(2S)-3,3-ジメチルブタン-2-イル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート、
(89)tert-ブチル (1-{[6-{[(2R)-3,3-ジメチルブタン-2-イル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート、
(90)2-メトキシエチル (1-{[6-(tert-ブチルアミノ)-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート、
(91)2-(ジメチルアミノ)エチル (1-{[6-{[(2R)-3,3-ジメチルブタン-2-イル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート、
(92)2,2,2-トリフルオロエチル (1-{[6-{[(1R)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート、
(93)2,2,2-トリフルオロエチル (1-{[6-{[(2R)-3,3-ジメチルブタン-2-イル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート、
(94)2-メトキシ-N-(1-{[6-(ペンタン-3-イルアミノ)-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)アセトアミド、
(95)N-(1-{[6-(2-エチルブトキシ)-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド、
(96)メチル (1-{[6-(ペンタン-3-イルオキシ)-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート、
(97)メチル (1-{[6-(ペンタン-3-イルアミノ)-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート、
(98)N-[1-({6-[(2-エチルブチル)アミノ]-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]シクロプロパンカルボキサミド、
(99)N-(1-{[6-(ペンタン-3-イルオキシ)-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド、
(100)メチル [1-({6-[メチル(ペンタン-3-イル)アミノ]-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]カルバメート、
(101)メチル (1-{[6-{[(2R)-3,3-ジメチルブタン-2-イル](メチル)アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート、
(102)N-(1-{[6-(2-エチルブトキシ)-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)プロパンアミド、
(103)N-(1-{[6-{[(2R)-3,3-ジメチルブタン-2-イル](メチル)アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)プロパンアミド、
(104)N-[1-({6-[メチル(ペンタン-3-イル)アミノ]-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]プロパンアミド、
(105)[6-{[(2R)-3,3-ジメチルブタン-2-イル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]{4-[(3-フルオロピリジン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル}メタノン、
(106)N-[1-({6-[(2-メトキシ-2-メチルプロピル)アミノ]-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]プロパンアミド、
(107)(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル){6-[メチル(ペンタン-3-イル)アミノ]-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル}メタノン、
(108)N-(1-{[6-{[(2R)-3-メチルブタン-2-イル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)プロパンアミド、
(109)N-(1-{[6-{[(2R)-3-メチルブタン-2-イル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド、
(110)N-(1-{[6-{[(2S)-3-メチルブタン-2-イル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド、
(111)N-(1-{[6-(ペンタン-3-イルアミノ)-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド、
(112)メチル [1-({6-[(2S)-ブタン-2-イルアミノ]-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]カルバメート、
(113)メチル [1-({6-[(2R)-ブタン-2-イルアミノ]-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]カルバメート、
(114)N-[1-({6-[(1-メチルシクロプロピル)アミノ]-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]プロパンアミド、
(115)[6-{[(2R)-3,3-ジメチルブタン-2-イル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]{4-[(5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル}メタノン、
(116)2-メチル-N-[1-({6-[(2-メチルブタン-2-イル)アミノ]-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]プロパンアミド、
(117)N-[1-({6-[(2S)-ブタン-2-イルアミノ]-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]プロパンアミド、
(118)メチル [1-({6-[tert-ブチル(メチル)アミノ]-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]カルバメート、
(119)シクロプロピル (1-{[6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート、
(120)シクロプロピル (1-{[6-(tert-ブチルアミノ)-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート、
(121)2,2-ジフルオロ-N-(1-{[6-{[(2R)-3-メチルブタン-2-イル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)アセトアミド、
(122)3-[1-({6-[(2,2-ジメチルプロピル)アミノ]-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]-1,1-ジメチルウレア、
(123)3-(1-{[6-{[(1R)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)-1,1-ジメチルウレア、
(124)プロパン-2-イル [1-({6-[(3-メチルオキセタン-3-イル)アミノ]-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]カルバメート、
(125)メチル [1-({6-[(ジシクロプロピルメチル)アミノ]-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]カルバメート、
(126)メチル (1-{[6-フェノキシ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート、
(127) 4-{[6-({4-[(メトキシカルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}カルボニル)-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]アミノ}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル、
(128)メチル (1-{[6-(ピペリジン-4-イルアミノ)-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート、
(129)メチル [1-({6-[(1-シアノシクロプロピル)アミノ]-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]カルバメート、
(130)メチル (1-{[6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-5-メトキシ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート、
(131)メチル (1-{[6-{[(2R)-3,3-ジメチルブタン-2-イル]アミノ}-5-メトキシ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート、
(132)メチル [1-({6-[(2S)-ブタン-2-イルアミノ]-5-メトキシ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]カルバメート、
(133)メチル (1-{[6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-5-エトキシ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート、
(134)メチル (1-{[6-{[(2R)-3,3-ジメチルブタン-2-イル]アミノ}-5-エトキシ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート、
(135)メチル (1-{[2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)-6-(ピリジン-3-イルオキシ)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート。 - ピラゾロチアゾール化合物が次の(1)~(58)のいずれかに記載の化合物である、請求項1に記載のピラゾロチアゾール化合物もしくはその医薬上許容される塩、またはその溶媒和物。
(1)N-(1-{[6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド、
(2)N-(1-{[6-{[(2S)-3,3-ジメチルブタン-2-イル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド、
(3)N-(1-{[6-{[(1S,2S)-2-(ジフルオロメトキシ)シクロペンチル](メチル)アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド、
(4)N-(1-{[6-{[(2S)-3,3-ジメチルブタン-2-イル]アミノ}-5-メチル-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド、
(5)N-[1-({6-[({1-[(ジフルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル}メチル)アミノ]-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]シクロプロパンカルボキサミド、
(6)N-[1-({6-[({1-[(ジフルオロメトキシ)メチル]シクロブチル}メチル)アミノ]-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]シクロプロパンカルボキサミド、
(7)N-[1-({6-[({1-[(ジフルオロメトキシ)メチル]シクロペンチル}メチル)アミノ]-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]シクロプロパンカルボキサミド、
(8)N-[1-({6-[({4-[(ジフルオロメトキシ)メチル]テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル}メチル)アミノ]-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]シクロプロパンカルボキサミド、
(9)N-(1-{[6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-5-メチル-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド、
(10)N-(1-{[6-{[(1S,2S)-2-(ジフルオロメトキシ)シクロペンチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド、
(11)N-[1-({6-[(2,2-ジメチルプロピル)アミノ]-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]シクロプロパンカルボキサミド、
(12)N-(1-{[6-{[(2R)-3,3-ジメチルブタン-2-イル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド、
(13)N-(1-{[6-{[(2S)-1-(ジフルオロメトキシ)プロパン-2-イル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド、
(14)メチル (1-{[6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート、
(15)エチル (1-{[6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート、
(16)N-(1-{[6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
(17)N-(1-{[6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル](メチル)アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド、
(18) プロパン-2-イル (1-{[6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート、
(19)N-(1-{[6-(シクロプロピルメトキシ)-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド、
(20)N-[1-({6-[(3,3-ジメチルブタン-2-イル)オキシ]-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]シクロプロパンカルボキサミド、
(21)N-(1-{[6-(シクロブチルオキシ)-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド、
(22)N-[1-({6-[(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)アミノ]-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]シクロプロパンカルボキサミド、
(23)[6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル][4-(1,3-チアゾール-2-イルアミノ)ピペリジン-1-イル]メタノン、
(24)N-(1-{[6-{[(2S)-1-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブタン-2-イル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド、
(25)メチル (1-{[6-(tert-ブチルアミノ)-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート、
(26)プロパン-2-イル (1-{[6-(tert-ブチルアミノ)-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート、
(27)メチル [1-({6-[(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)アミノ]-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]カルバメート、
(28)[6-{[(2R)-3,3-ジメチルブタン-2-イル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル](4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン、
(29)メチル (1-{[6-{[(2S)-1-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブタン-2-イル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート、
(30)メチル [1-({6-[(3,3-ジメチルブタン-2-イル)オキシ]-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]カルバメート、
(31)メチル (1-{[6-(シクロブチルオキシ)-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート、
(32)N-(1-{[6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)シクロプロパンスルホンアミド、
(33)N-(1-{[6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)エタンスルホンアミド、
(34)エチル (1-{[6-(tert-ブチルアミノ)-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート、
(35)[6-(tert-ブチルアミノ)-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル][4-(ピリジン-2-イルアミノ)ピペリジン-1-イル]メタノン、
(36)プロピル (1-{[6-(tert-ブチルアミノ)-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート、
(37)N-(1-{[6-{[(2R)-3,3-ジメチルブタン-2-イル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)-2-メトキシアセトアミド、
(38)2,2-ジフルオロエチル (1-{[6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート、
(39)2,2-ジフルオロエチル (1-{[6-{[(2S)-3,3-ジメチルブタン-2-イル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート、
(40)tert-ブチル (1-{[6-{[(2R)-3,3-ジメチルブタン-2-イル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート、
(41)2-メトキシエチル (1-{[6-(tert-ブチルアミノ)-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート、
(42)2-(ジメチルアミノ)エチル (1-{[6-{[(2R)-3,3-ジメチルブタン-2-イル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート、
(43)2,2,2-トリフルオロエチル (1-{[6-{[(1R)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート、
(44)2,2,2-トリフルオロエチル (1-{[6-{[(2R)-3,3-ジメチルブタン-2-イル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート、
(45)メチル (1-{[6-(ペンタン-3-イルオキシ)-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート、
(46)N-[1-({6-[(2-エチルブチル)アミノ]-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]シクロプロパンカルボキサミド、
(47)N-(1-{[6-(ペンタン-3-イルオキシ)-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド、
(48)メチル [1-({6-[(2S)-ブタン-2-イルアミノ]-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]カルバメート、
(49)メチル [1-({6-[(2R)-ブタン-2-イルアミノ]-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]カルバメート、
(50)N-[1-({6-[(1-メチルシクロプロピル)アミノ]-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]プロパンアミド、
(51)メチル [1-({6-[tert-ブチル(メチル)アミノ]-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]カルバメート、
(52)シクロプロピル (1-{[6-(tert-ブチルアミノ)-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート、
(53)プロパン-2-イル [1-({6-[(3-メチルオキセタン-3-イル)アミノ]-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]カルバメート、
(54)メチル [1-({6-[(1-シアノシクロプロピル)アミノ]-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]カルバメート、
(55)メチル [1-({6-[(2S)-ブタン-2-イルアミノ]-5-メトキシ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]カルバメート、
(56)メチル (1-{[6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-5-エトキシ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート、
(57)メチル (1-{[6-{[(2R)-3,3-ジメチルブタン-2-イル]アミノ}-5-エトキシ-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート、
(58)メチル (1-{[2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)-6-(ピリジン-3-イルオキシ)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート。 - ピラゾロチアゾール化合物が次の(1)~(8)のいずれかに記載の化合物である、請求項1に記載のピラゾロチアゾール化合物もしくはその医薬上許容される塩、またはその溶媒和物。
(1)N-(1-{[6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド、
(2)N-(1-{[6-{[(2R)-3,3-ジメチルブタン-2-イル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド、
(3)メチル (1-{[6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート、
(4)エチル (1-{[6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート、
(5)N-(1-{[6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル](メチル)アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド、
(6) プロパン-2-イル (1-{[6-{[(1S)-1-シクロプロピルエチル]アミノ}-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)カルバメート、
(7)メチル [1-({6-[(2S)-ブタン-2-イルアミノ]-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]カルバメート、
(8)メチル [1-({6-[(2R)-ブタン-2-イルアミノ]-2-(ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]カルバメート。 - 請求項1~8のいずれかに記載のピラゾロチアゾール化合物もしくはその医薬上許容される塩、またはその溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物。
- 請求項1~8のいずれかに記載のピラゾロチアゾール化合物もしくはその医薬上許容される塩、またはその溶媒和物を有効成分として含有するJAK1阻害剤。
- 請求項1~8のいずれかに記載のピラゾロチアゾール化合物もしくはその医薬上許容される塩、またはその溶媒和物を有効成分として含有する、炎症性疾患の治療剤。
- 炎症性疾患がアトピー性皮膚炎、湿疹、気管支喘息、好酸球性肺炎、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性鼻炎、好酸球性副鼻腔炎、鼻茸、強直性脊椎炎、または好酸球性食道炎である請求項11に記載の治療剤。
- 請求項1~8のいずれかに記載のピラゾロチアゾール化合物もしくはその医薬上許容される塩、またはその溶媒和物を有効成分として含有する、自己免疫疾患の治療剤。
- 自己免疫疾患が関節リウマチ、乾癬性関節炎、若年性関節炎、キャッスルマン病、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、炎症性腸疾患、乾癬、強皮症、ドライアイ、高安動脈炎、巨細胞性動脈炎、顕微鏡的多発血管炎、多発血管炎性肉芽腫症、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症、または視神経脊髄炎である請求項13に記載の治療剤。
- 請求項1~8のいずれかに記載のピラゾロチアゾール化合物もしくはその医薬上許容される塩、またはその溶媒和物を有効成分として含有する増殖性疾患の治療剤。
- 増殖性疾患が固形がん、血液がん、リンパ系悪性腫瘍、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、肺線維症、または好酸球増多症である請求項15に記載の治療剤。
- 請求項1~8のいずれかに記載のピラゾロチアゾール化合物もしくはその医薬上許容される塩、またはその溶媒和物を有効成分として含有する糖尿病性腎症、円形脱毛症、骨髄移植拒絶、または臓器移植拒絶の治療剤。
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