ES2827243T3 - Compuesto pirazolotiazol y medicamento que comprende el mismo - Google Patents

Compuesto pirazolotiazol y medicamento que comprende el mismo Download PDF

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Abstract

Un compuesto pirazolotiazol representado por la fórmula [I]: **(Ver fórmula)** en donde, R1 es hidrógeno, alquilo o alcoxi; Z es -OR3 o -NR4R5; en el que R3 es alquilo, alquilo sustituido con cicloalquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo; R4 es hidrógeno o alquilo; R5 es alquilo, cicloalquilo o grupo heterocíclico saturado, dicho alquilo y cicloalquilo en R5 está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en los siguientes (1) a (6): (1) hidroxi, (2) alcoxi, y difluoroalcoxi, (3) cicloalquilo, cicloalquilo sustituido con (difluroalcoxi)alquilo y cicloalquilo sustituido con alcoxialquilo, (4) grupo heterocíclico saturado opcionalmente sustituido con (difluroalcoxi)alquilo, (5) arilo, arilo sustituido con halógeno, y arilo sustituido con alcoxi, y (6) nitrilo, y dicho grupo heterocíclico saturado en R5 está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en los siguientes (1) a (3): (1) alquilo, (2) alquilcarbonilo, y (3) alcoxicarbonilo; R2 es hidroxi o -NHR8, en el que R8 es heteroarilo, heteroarilo sustituido con halógeno, heteroarilo sustituido con alquilo, -COL1, -COOL2 o SO2L3, dicho L1 es un grupo seleccionado del grupo que consiste en los siguientes (1) a (5): (1) alquilo, monohaloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo, y alquilo sustituido con alcoxi, (2) cicloalquilo, (3) arilo, (4) heteroarilo, y (5) dialquilamino, y cicloalquilamino, dicho L2 es un grupo seleccionado del grupo que consiste en los siguientes (1) a (3): (1) alquilo, monohaloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo, y alquilo sustituido con alcoxi, (2) cicloalquilo, y (3) dialquilaminoalquilo, y dicho L3 es alquilo o cicloalquilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuesto pirazolotiazol y medicamento que comprende el mismo
Campo de la invención
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un novedoso compuesto pirazolotiazol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo como un principio activo.
Antecedentes técnicos
Las tirosinas quinasas son un grupo de enzimas que fosforilan específicamente un residuo de tirosina en proteínas. Las enzimas tienen un papel significativo en las rutas de transducción de señales intracelulares y tienen relación con una amplia variedad de funciones biológicas incluyendo la supervivencia, diferenciación, proliferación y secreción celulares. La familia de quinasas Janus (también denominadas JAK) es conocida como la de tirosinas quinasas intracelulares que implican una señalización de citoquinas. La familia JAK incluye cuatro tipos de enzimas: JAK1, JAK2, JAK3 y tirosina quinasa 2 (también denominada Tyk2). Una vez que una citoquina se asociado con su respectivo receptor de citoquina, JAK se fosforila, y un residuo de tirosina del receptor se fosforila después. A continuación, el transductor de señal y activador de la transcripción (también denominado “STAT”), que existe en las células, se asociará con el residuo de tirosina fosforilado del receptor, y un residuo de tirosina de STAT es fosforilado por JAK. Las STAT fosforiladas forman un dímero, y el dímero se transloca al núcleo y activa la transcripción de un gen diana, lo que produce la activación de las células. Las rutas JAK/STAT son las rutas de transducción de señales intracelulares clave de citoquinas en células inmunocompetentes (bibliografía no de patente 1). Aproximadamente 40 tipos de transducciones de señales de citoquinas están mediados por una combinación de las cuatro JAK y siete STAT, y se cree que las anomalías de una producción de citoquina y señalización de citoquina tienen una implicación estrecha no solo en varias enfermedades inmunitarias e inflamatorias, tal como enfermedades autoinmunitarias y enfermedades alérgicas, sino también enfermedades que tienen diversas patologías tal como cánceres. Los compuestos que suprimen la activación de estas rutas JAK/STAT llaman la atención como nuevos terapéuticos para estas enfermedades y, de hecho, ya se han aprobado inhibidores de JAK en los Estados Unidos y Japón como un terapéutico para mielofibrosis, policitemia vera y artritis reumatoide. Además, se esperan efectos de tales compuestos en el tratamiento de otras enfermedades autoinmunitarias (tal como artritis psoriásica, artritis juvenil, enfermedad de Castleman, lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sjogren, esclerosis múltiple, enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedad de Behget, miastenia grave, diabetes mellitus de tipo 1, nefropatía de inmunoglobulina, enfermedades tiroideas autoinmunitarias, psoriasis, esclerodermia, nefritis lúpica, ojo seco, vasculitis (tal como arteritis de Takayasu, arteritis de células gigantes, poliangiitis microscópica, granulomatosis con poliangiitis y granulomatosis eosinofílica con poliangiitis), dermatomiositis, polimiositis y neuromielitis óptica), enfermedades inflamatorias (tal como dermatitis atópica, dermatitis de contacto, eccema, prurito, alergias alimentarias, asma bronquial, neumonía eosinofílica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, rinitis alérgica, sinusitis crónica, sinusitis eosinofílica, pólipo nasal, conjuntivitis alérgica, artrosis, espondilitis anquilosante, enfermedad de Kawasaki, enfermedad de Buerger, poliarteritis nodosa y vasculitis de IgA), enfermedades proliferativas (tal como cánceres sólidos, cánceres sanguíneos, tumor maligno de la linfa, enfermedades mieloproliferativas, mieloma múltiple, fibrosis pulmonar y eosinofilia), pérdida de audición repentina, nefropatía diabética, alopecia areata, rechazo a trasplante de médula ósea o rechazo a trasplante de órganos. Actualmente, los ensayos clínicos están en marcha para algunas enfermedades enumeradas anteriormente en Japón, los Estados Unidos y Europa.
Específicamente, varios estudios biológicos han demostrado un papel importante de JAK1 en las transducciones de señales de muchas citoquinas (véase la bibliografía no de patente 2, 3 y 4), lo que indica que inhibidores de JAK1 son útiles en el tratamiento de las enfermedades, tal como enfermedades autoinmunitarias: artritis psoriásica (véase la bibliografía no de patente 5), artritis juvenil (véase la bibliografía no de patente 6), enfermedad de Castleman (véase la bibliografía no de patente 6), lupus eritematoso sistémico (véase la bibliografía no de patente 7), síndrome de Sjogren (véase la bibliografía no de patente 8), esclerosis múltiple (véase la bibliografía no de patente 9), enfermedad intestinal inflamatoria (véase la bibliografía no de patente 10), enfermedad de Behget (véase la bibliografía no de patente 11), miastenia grave (véase la bibliografía no de patente 12), diabetes mellitus de tipo 1 (véase la bibliografía no de patente 9), nefropatía de inmunoglobulina (véase la bibliografía no de patente 13), enfermedades tiroideas autoinmunitarias (véase la bibliografía no de patente 14), psoriasis (véase la bibliografía no de patente 15), esclerodermia (véase la bibliografía no de patente 16), nefritis lúpica (véase la bibliografía no de patente 17), ojo seco (véase la bibliografía no de patente 18), vasculitis (véase la bibliografía no de patente 19, 20, 21, 22 y 23), dermatomiositis (véase la bibliografía no de patente 24), poliomiositis (véase la bibliografía no de patente 24), neuromielitis óptica (véase la bibliografía no de patente 25); enfermedades inflamatorias: dermatitis atópica (véase la bibliografía no de patente 26), dermatitis de contacto (véase la bibliografía no de patente 27), eccema (véase la bibliografía no de patente 28), prurito (véase la bibliografía no de patente 29), alergias alimentarias (véase la bibliografía no de patente 30), asma bronquial (véase la bibliografía no de patente 31), neumonía eosinofílica (véase la bibliografía no de patente 32), enfermedad pulmonar obstructiva crónica (véase la bibliografía no de patente 33), rinitis alérgica (véase la bibliografía no de patente 31), sinusitis crónica (véase la bibliografía no de patente 34), sinusitis eosinofílica, pólipo nasal (véase la bibliografía no de patente 35), conjuntivitis alérgica (véase la bibliografía no de patente 36), artrosis (véase la bibliografía no de patente 37), espondilitis anquilosante (véase la bibliografía no de patente 6), enfermedad de Kawasaki (véase la bibliografía no de patente 38), enfermedad de Buerger (véase la bibliografía no de patente 39), poliarteritis nodosa (véase la bibliografía no de patente 40), vasculitis de IgA (véase la bibliografía no de patente 41); enfermedades proliferativas: cánceres sólidos, cánceres sanguíneos, tumor maligno de la linfa, enfermedades mieloproliferativas, mieloma múltiple (véase la bibliografía no de patente 42, 43 y 44), pérdida de audición repentina (véase la bibliografía no de patente 45), nefropatía diabética (véase la bibliografía no de patente 46), alopecia areata (véase la bibliografía no de patente 47), rechazo a trasplante de médula ósea o rechazo a trasplante de órganos, etc. Por ejemplo, los siguientes ensayos clínicos están en marcha. Artritis reumatoide (https://clinicaltrials.gov/ NCT01888874 y NCT02049138), enfermedad de Crohn (https://clinicaltrials.gov/ NCT02365649), cáncer de pulmón no microcítico (https://clinicaltrials.gov/ NCT02257619), cáncer pancreático (https://clinicaltrials.gov/ NCT01858883), mielofibrosis (https://clinicaltrials.gov/ NCT01633372) y psoriasis (https://clinicaltrials.gov/ NCT02201524).
Además, entre las señalizaciones de citoquinas asociadas con JAK1, ya se han lanzado los inhibidores para las siguientes citoquinas.
(1) IL-6 (también denominada interleuquina-6): agentes terapéuticos para artritis reumatoide, artritis juvenil y enfermedad de Castleman (véase la bibliografía no de patente 48, 49 y 50).
(2) IL-2: agente terapéutico para rechazo agudo después de trasplante renal (véase la bibliografía no de patente 51).
Además, los ensayos clínicos sobre los siguientes inhibidores de citoquinas están en marcha.
(3) IL-4 e IL-13. agente terapéutico para asma bronquial, dermatitis atópica, sinusitis eosinofílica, pólipo nasal y esofagitis eosinofílica (véase bibliografía no de patente 31).
(4) IL-13: agente terapéutico para fibrosis pulmonar (véase https://clinicaltrials.gov/ NCT02036580).
(5) IL-5: agente terapéutico para asma bronquial, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, eosinofilia, granulomatosis eosinofílica con poliangiitis, esofagitis eosinofílica, sinusitis eosinofílica/pólipo nasal y dermatitis atópica (véase bibliografía no de patente 31 y bibliografía no de patente 52).
(6) IFNa (también denominado interferón-a): agente terapéutico pata lupus eritematoso sistémico (véase bibliografía no de patente 7).
(7) IL-31: agente terapéutico para dermatitis atópica (https://clinicaltrials.gov/ NCT01986933).
(8) TSLP (también denominada linfopoyetina estromal tímica): agentes terapéuticos para asma bronquial (https://clinicaltrials.gov/ NCT02054130) y dermatitis atópica (https://clinicaltrials.gov/ NCT00757042).
Por tanto, la inhibición de la señal de JAK1 es un medio preferido para la prevención o el tratamiento de las enfermedades causadas por una anomalía de JAK1, tal como enfermedades autoinmunitarias, enfermedades inflamatorias y enfermedades proliferativas.
Como un inhibidor de JAK1, se describen [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridinas (véase bibliografías de patente 1 y 2), pirazinonas tricíclicas (véase bibliografía de patente 3), pirrolopirimidinas (véase bibliografías de patente 4 a 7), ftalazinas (véase bibliografía de patente 8), imidazopirrolopiridinas (véase bibliografía de patente 9 y bibliografía de no patente 53), diamino-1,2,4-triazoles (véase bibliografía de patente 54), pirazolo[1,5-a]piridinas (véase bibliografía de patente 10), imidazo[1,2-a]piridinas (véase bibliografías de patente 11 y 12), benzimidazoles (véase bibliografía de patente 13), 7-azaindoles (véase bibliografía de patente 14). Sin embargo, ninguno de los documentos mencionados divulga compuestos pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol.
Documentos del estado de la técnica
Bibliografías no de patente
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[Bibliografía no de patente 45] Masuda et al., Otol. Neurotol., 2012, 33, 1142-1150.
[Bibliografía no de patente 46] Donate-Correa et al., J. Diabetes Res., 2015, 948417.
[Bibliografía no de patente 47] Zhang et al., Arch. Dermatol. Res., 2015, 307, 319-331.
[Bibliografía no de patente 48] Nishimoto et al., J. Rheumatol., 2003, 30, 1426-1435.
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[Bibliografía no de patente 50] Nishimoto et al., Blood, 2000, 95, 56-61.
[Bibliografía no de patente 51] Nashan et al., LANCET, 1997, 350, 1193-1198.
[Bibliografía no de patente 52] Kouro et al., Int. Immunol., 2009, 21, 1303-1309.
[Bibliografía no de patente 53] Kulagowski et al., Journal of Medicinal Chemistry, 2012, 55, 5901-5921.
[Bibliografía no de patente 54] Malerich et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2010, 20, 7454-7457.
Bibliografía de patente
[Bibliografía de patente 1] WO 2010/149769
[Bibliografía de patente 2] WO 2010/010190
[Bibliografía de patente 3] WO 2012/085176
[Bibliografía de patente 4] WO 2009/114512
[Bibliografía de patente 5] WO 2011/075334
[Bibliografía de patente 6] WO 2012/022045
[Bibliografía de patente 7] WO 2012/054364
[Bibliografía de patente 8] WO 2012/037132
[Bibliografía de patente 9] WO 2011/086053
[Bibliografía de patente 10] WO 2011/101161
[Bibliografía de patente 11] WO 2011/076419
[Bibliografía de patente 12] JP 2011/136925
[Bibliografía de patente 13] WO 2005/066156
[Bibliografía de patente 14] WO 2007/084557
Compendio de la invención
Problema que se va a resolver por la invención
Un objeto de la presente invención es proporcionar un compuesto con una excelente actividad inhibidora de JAK1.
Medios para resolver el problema
La presente invención se basa en el descubrimiento de los inventores de que un compuesto representado por la siguiente fórmula general [I] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo (de aquí en adelante denominado “el compuesto de la invención”) tiene una excelente actividad inhibidora de JAK1.
Por tanto, se divulgan las presentes invenciones como en los siguientes (I) a (XVII).
(I) un compuesto pirazolotiazol representado por la fórmula [I]:
[Fórmula 1]
Figure imgf000005_0001
en donde,
R1 es hidrógeno, alquilo o alcoxi;
Z es -OR3 o -NR4R5;
en el que
R3 es alquilo, alquilo sustituido con cicloalquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo;
R4 es hidrógeno o alquilo;
R5 es alquilo, cicloalquilo o grupo heterocíclico saturado, dicho alquilo y cicloalquilo en R5 está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en los siguientes (1) a (6):
(1) hidroxi,
(2) alcoxi, y difluoroalcoxi,
(3) cicloalquilo, cicloalquilo sustituido con (difluroalcoxi)alquilo y cicloalquilo sustituido con alcoxialquilo,
(4) grupo heterocíclico saturado opcionalmente sustituido con (difluroalcoxi)alquilo,
(5) arilo, arilo sustituido con halógeno, y arilo sustituido con alcoxi, y
(6) nitrilo, y
dicho grupo heterocíclico saturado en R5 está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en los siguientes (1) a (3):
(1) alquilo,
(2) alquilcarbonilo, y
(3) alcoxicarbonilo;
R2 es hidroxi o -NHR8,
en el que
R8 es heteroarilo, heteroarilo sustituido con halógeno, heteroarilo sustituido con alquilo, -COL1, -COOL2 o -SO2L3, dicho L1 es un grupo seleccionado del grupo que consiste en los siguientes (1) a (5):
(1) alquilo, monohaloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo, y alquilo sustituido con alcoxi,
(2) cicloalquilo,
(3) arilo,
(4) heteroarilo, y
(5) dialquilamino, y cicloalquilamino,
dicho L2 es un grupo seleccionado del grupo que consiste en los siguientes (1) a (3):
(1) alquilo, monohaloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo, y alquilo sustituido con alcoxi,
(2) cicloalquilo, y
(3) dialquilaminoalquilo, y
dicho L3 es alquilo o cicloalquilo,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo.
(II) El compuesto pirazolotiazol descrito en (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo, en donde R1 es hidrógeno.
(III) El compuesto pirazolotiazol descrito en (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo, en donde
Z es -NR4R5;
en el que
R4 es hidrógeno,
R5 es alquilo o cicloalquilo,
dicho alquilo y cicloalquilo en R5 están opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en los siguientes (1) a (3):
(1) hidroxi,
(2) alcoxi, y
(3) cicloalquilo,
R2 es hidroxi o -NHR8,
en el que
R8 es heteroarilo, heteroarilo sustituido con halógeno, heteroarilo sustituido con alquilo, -COL1 o -COOL2, dicho L1 es un grupo seleccionado del grupo que consiste en los siguientes (1) a (4):
(1) alquilo, monohaloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo, y alquilo sustituido con alcoxi,
(2) cicloalquilo,
(3) arilo, y
(4) heteroarilo,
dicho L2 es alquilo, monohaloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo, alquilo sustituido con alcoxi o cicloalquilo.
(IV) El compuesto pirazolotiazol descrito en (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo, en donde
R5 es alquilo, alquilo sustituido con hidroxi, alquilo sustituido con ciclopropilo o alquilo sustituido con alcoxi, y R2 es -NHR8.
(V) El compuesto pirazolotiazol descrito en (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo, en donde
R5 es alquilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono o alquilo sustituido con ciclopropilo,
R2 es -NHR8,
R8 es -COL1 o -COOL2,
dicho L1 es alquilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono o ciclopropilo, y
dicho L2 es alquilo o ciclopropilo.
(VI) El compuesto pirazolotiazol descrito en (I) que es cualquiera de los siguientes (1) a (135):
(1) N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida,
(2) N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)acetamida,
(3) N-(1-{[6-{[(2S)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida,
(4) N-(1-{[6-{[(2S)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)acetamida,
(5) N-(1-{[6-{[(1S,2S)-2-(difluorometoxi)ciclopentil](metil)amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida,
(6) N-(1-{[6-{[(2S)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-5-metil-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)acetamida,
(7) N-(1-{[6-{[(2S)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-5-metil-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida,
(8) N-[1-({6-[({1-[(difluorometoxi)metil]ciclopropil}metil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]ciclopropanocarboxamida,
(9) N-[1-({6-[({1-[(difluorometoxi)metil]ciclobutil}metil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]ciclopropanocarboxamida,
(10) N-[1-({6-[({1-[(difluorometoxi)metil]ciclopentil}metil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]ciclopropanocarboxamida,
(11) N-[1-({6-[({4-[(difluorometoxi)metil]tetrahidro-2H-piran-4-il}metil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]ciclopropanocarboxamida,
(12) N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-5-metil-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida,
(13) N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-5-metil-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)acetamida,
(14) N-(1-{[6-{[(1S,2S)-2-(difluorometoxi)ciclopentil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida,
(15) N-[1-({6-[(2,2-dimetilpropil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]ciclopropanocarboxamida,
(16) N-(1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida,
(17) N-(1-{[6-{[(2S)-1-(difluorometoxi)propan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)ddopropanocarboxaiTiida,
(18) N-(1-{[6-{[(1S)-1-cidopropiletil]amino}-5-metil-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)-2,2-difluoroacetamida,
(19) N-(1-{[6-{[(1S,2S)-2-metoxicidopentil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida,
(20) [6-{[(1S)-1-cidopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il](4-hidroxipiperidin-1-il)metanona, (21) (1-{[6-{[(1S)-1-cidopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de 1-fluoro-2-metilpropan-2-ilo,
(22) (1-{[6-{[(2S)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de metilo,
(23) [6-{[(2S)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il](4-hidroxipiperidin-1-il)metanona,
(24) (1-{[6-{[(2R)-3-metilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de metilo,
(25) (1-{[6-{[(2S)-3-metilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de metilo,
(26) (1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de metilo,
(27) (1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de etilo,
(28) (1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de propan-2-ilo,
(29) N-(1-{[6-{[(1S)-1-cidopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)benzamida,
(30) N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)piridina-3- carboxamida,
(31) N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)tiofeno-2-carboxamida,
(32) N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil](metil)amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida,
(33) 1-ciclopropil-3-(1-{[6-{[(1S)-1-cidopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4- il)urea,
(34) [6-{[(1S)-1-ciclopropiletil](metil)amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il][4-(pirimidin-2-ilamino)piperidin-1-il]metanona,
(35) N-(1-{[6-(tert-butilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida,
(36) N-[1-({6-[(1-metilciclopropil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]ciclopropanocarboxamida,
(37) N-[1-({6-[(1-metoxi-2-metilpropan-2-il)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]ciclopropanocarboxamida,
(38) (1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de metilo,
(39) (1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de etilo,
(40) (1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de propan-2-ilo,
(41) N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil](metil)amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)benzamida,
(42) N-(1-{[6-(ciclopropilmetoxi)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida,
(43) N-[1-({6-[(3,3-dimetilbutan-2-il)oxi]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]ciclopropanocarboxamida,
(44) N-(1-{[6-(ciclobutiloxi)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida,
(45) N-(1-{[6-(ciclopentiloxi)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida,
(46) N-(1-{[6-{[(1R)-1-cidopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida,
(47) N-[1-({6-[(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]ciclopropanocarboxamida,
(48) [6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il][4-(1,2-oxazol-3-ilamino)piperidin-1-il]metanona,
(49) [6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il][4-(1,3-tiazol-2-ilamino)piperidin-1-il]metanona,
(50) [6-{[(1S)-1-cidopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]{4-[(3-metil-1,2-oxazol-5-il)amino]piperidin-1-il}metanona,
(51) N-(1-{[6-{[(2S)-1-hidroxi-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida,
( 52 ) [6-(tert-butilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il](4-hidroxipiperidin-1-il)metanona,
(53) (1-{[6-(tert-butilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pinmidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de metilo, (54) (1-{[6-(tert-butilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][l,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de propan-2-ilo,
(55) [1-({6-[(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]carbamato de metilo,
(56) [6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il](4-hidroxipiperidin-1-il)metanona,
(57) (1-{[6-{[(2S)-1-hidroxi-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de metilo,
(58) [1-({6-[(3,3-dimetilbutan-2-il)oxi]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]carbamato de metilo,
(59) (1-{[6-(ciclobutiloxi)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de metilo, (60) N-(1-{[6-{[(1S)-1-ddopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pinmidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)metanosulfonamida,
(61) N-(1-{[6-{[(1S)-1-cidopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)ciclopropanosulfonamida,
(62) N-(1-{[6-{[(1S)-1-cidopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)etanosulfonamida,
(63) N-(1-{[6-(tert-butilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)-2-metilpropanamida, (64) N-(1-{[6-(tert-butilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)-2,2-difluoroacetamida,
(65) (1-{[6-(tert-butilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de etilo, (66) [6-(tert-butilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pinmidin-4-il][4-(piridin-2-ilamino)piperidin-1-il]metanona, (67) (1-{[6-{[(1R)-1-ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de etilo,
(68) [6-(tert-butilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il][4-(1,3-tiazol-2-ilamino)piperidin-1-il]metanona, (69) [6-(tert-butilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il][4-(pirimidin-2-ilamino)piperidin-1-il]metanona, (70) [1-({6-[(2-metilbutan-2-il)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]carbamato de metilo,
(71) (4-hidroxipiperidin-1-il)[6-(pentan-3-ilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]metanona,
(72) (1-{[6-(tert-butilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pinmidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de propilo, (73) (1-{[6-{[(1R)-1-ddopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pinmidin-4-il]carbonii}piperidin-4-il)carbamato de propilo,
(74) (1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de propilo,
(75) (1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de propilo,
(76) (1-{[6-{[(2S)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de propilo,
(77) [1-({6-[(2,2-dimetilpropil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]carbamato de metilo,
(78) (1-{[6-{[(1R)-1-ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de 2-metoxietilo,
(79) (1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de 2-metoxietilo,
(80) (1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de 2-metoxietilo,
(81) (1-{[6-{[(2S)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de 2-metoxietilo,
(82) N-(1-{[6-{[(1R)-1-cidopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)-2-metoxiacetamida,
(83) N-(1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)-2-metoxiacetamida,
(84) [1-({6-[{[1-(metoximetil)ciclopropil]metil}(metil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]carbamato de metilo,
(85) (1-{[6-{[(1R)-1-ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de 2,2-difluoroetilo,
(86) (1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de 2,2-difluoroetil,
(87) (1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de 2,2-difluoroetilo,
(88) (1-{[6-{[(2S)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de 2,2-difluoroetil,
(89) (1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de tert-butilo,
(90) (1-{[6-(tert-butilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de 2-metoxietilo,
(91) (1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de 2-(dimetilamino)etilo,
(92) (1-{[6-{[(1R)-1-ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de 2,2,2-tnfluoroetilo,
(93) (1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de 2,2,2-trifluoroetilo,
(94) 2-metoxi-N-(1-{[6-(pentan-3-ilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)acetamida,
(95) N-(1-{[6-(2-etilbutoxi)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)piniTiidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida,
(96) (1-{[6-(pentan-3-iloxi)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de metilo, (97) (1-{[6-(pentan-3-ilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de metilo, (98) N-[1-({6-[(2-etilbutil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]ciclopropanocarboxamida,
(99) N-(1-{[6-(pentan-3-iloxi)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida,
(100) [1-({6-[metil(pentan-3-il)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]carbamato de metilo,
(101) (1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il] (metil)amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)piniT iidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de metilo,
(102) N-(1-{[6-(2-etilbutoxi)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)propanamida, (103) N-(1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il](metil)amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)propanamida,
(104) N-[1-({6-[metil(pentan-3-il)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]propanamida,
(105) [6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]{4-[(3-fluoropiridin-2-il)amino]piperidin-1-il}metanona,
(106) N-[1-({6-[(2-metoxi-2-metilpropil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]propanamida,
(107) (4-hidroxipiperidin-1-il){6-[metil(pentan-3-il)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}metanona, (108) N-(1-{[6-{[(2R)-3-metilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)propanamida,
(109) N-(1-{[6-{[(2R)-3-metilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida,
(110) N-(1-{[6-{[(2S)-3-metilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)ciclopropanecarboxamida,
(111) N-(1-{[6-(pentan-3-ilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida,
(112) [1-({6-[(2S)-butan-2-ilamino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]carbamato de metilo,
(113) [1-({6-[(2R)-butan-2-ilamino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]carbamato de metilo,
(114) N-[1-({6-[(1-metilciclopropil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]propanamida,
(115) [6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]{4-[(5-fluoropiridin-2-il)amino]piperidin-1-il}metanona,
(116) 2-metil-N-[1-({6-[(2-metilbutan-2-il)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]propanamida,
(117) N-[1-({6-[(2S)-butan-2-ilamino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]propanamida, (118) [1-({6-[tert-butil(metil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]carbamato de metilo,
(119) (1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de ciclopropilo,
(120) (1-{[6-(tert-butilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de ciclopropilo,
(121) 2,2-difluoro-N-(1-{[6-{[(2R)-3-metilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)acetamida,
(122) 3-[1-({6-[(2,2-dimetilpropil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]-1,1-dimetilurea,
(123) 3-(1-{[6-{[(1R)-1-cidopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)-1,1-dimetilurea,
(124) [1-({6-[(3-metiloxetan-3-il)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]carbamato de propan-2-ilo,
(125) [1-({6-[(diciclopropilmetil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]carbamato de metilo,
(126) (1-{[6-fenoxi-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de metilo, (127) 4-{[6-({4-[(metoxicarbonil)amino]piperidin-1-il}carbonil)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]amino}piperidina-1-carboxilato de tert-butilo,
(128) (1-{[6-(piperidin-4-ilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de metilo,
(129) [1-({6-[(1-cianociclopropil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]carbamato de metilo,
(130) (1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-5-metoxi-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de metilo,
(131) (1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-5-metoxi-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de metilo,
(132) [1-({6-[(2S)-butan-2-ilamino]-5-metoxi-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]carbamato de metilo,
(133) (1-{[6-{[(1S)-1-cidopropiletil]amino}-5-etoxi-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de metilo,
(134) (1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-5-etoxi-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de metilo, y
(135) (1-{[2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)-6-(piridin-3-iloxi)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de metilo,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo.
(VII) El compuesto pirazolotiazol descrito en (I) que es cualquiera de los siguientes (1) a (58):
(1) N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida,
(2) N-(1-{[6-{[(2S)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida,
(3) N-(1-{[6-{[(1S,2S)-2-(difluorometoxi)ciclopentil](metil)amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida,
(4) N-(1-{[6-{[(2S)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-5-metil-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida,
(5) N-[1-({6-[({1-[(difluorometoxi)metil]ciclopropil}metil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]ciclopropanocarboxamida,
(6) N-[1-({6-[({1-[(difluorometoxi)metil]ciclobutil}metil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]ciclopropanocarboxamida,
(7) N-[1-({6-[({1-[(difluorometoxi)metil]ciclopentil}metil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]ciclopropanocarboxamida,
(8) N-[1-({6-[({4-[(difluorometoxi)metil]tetrahidro-2H-piran-4-il}metil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]ciclopropanocarboxamida,
(9) N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-5-metil-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida,
(10) N-(1-{[6-{[(1S,2S)-2-(difluorometoxi)ciclopentil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida,
(11) N-[1-({6-[(2,2-dimetilpropil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]ciclopropanocarboxamida,
(12) N-(1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida,
(13) N-(1-{[6-{[(2S)-1-(difluorometoxi)propan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida,
(14) (1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de metilo,
(15) (1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de etilo,
(16) N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)benzamida,
(17) N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil](metil)amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida,
(18) (1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de propan-2-ilo,
(19) N-(1-{[6-(cidopropilmetoxi)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida,
(20) N-[1-({6-[(3,3-dimetilbutan-2-il)oxi]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]ciclopropanocarboxamida,
(21) N-(1-{[6-(cidobutiloxi)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida,
(22) N-[1-({6-[(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]ciclopropanocarboxamida,
(23) [6-{[(1S)-1-cidopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il][4-(1,3-tiazol-2-ilamino)piperidin-1-il]metanona,
(24) N-(1-{[6-{[(2S)-1-hidroxi-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida,
(25) (1-{[6-(tert-butilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de metilo, (26) (l-{[6-(tert-butilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][l,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de propan-2-ilo,
(27) [1-({6-[(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]carbamato de metilo,
(28) [6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il](4-hidroxipiperidin-1-il)metanona,
(29) (1-{[6-{[(2S)-1-hidroxi-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de metilo,
(30) [1-({6-[(3,3-dimetilbutan-2-il)oxi]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]carbamato de metilo,
(31) (1-{[6-(ciclobutiloxi)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de metilo, (32) N-(1-{[6-{[(1S)-1-cidopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)ciclopropanosulfonamida,
(33) N-(1-{[6-{[(1S)-1-cidopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)etanosulfonamida,
(34) (1-{[6-(tert-butilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de etilo, (35) [6-(tert-butilairiino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)piniTiidin-4-il][4-(piridin-2-ilaiTiino)piperidin-1-il]iTietanona, (36) (1-{[6-(tert-butilaiTiino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pmiTiidin-4-il]carboml}piperidin-4-il)carbaiTiato de propilo, (37) N-(1-{[6-{[(2R)-3,3-diirietilbutan-2-il]aiTiino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)piniTiidin-4-il]carboml}piperidin-4-il)-2-metoxiacetamida,
(38) (1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de 2,2-difluoroetilo,
(39) (1-{[6-{[(2S)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de 2,2-difluoroetilo,
(40) (1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de tert-butilo,
(41) (1-{[6-(tert-butilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de 2-metoxietilo,
(42) (1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de 2-(dimetilamino)etilo,
(43) (1-{[6-{[(1R)-1-ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de 2,2,2-trifluoroetilo,
(44) (1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de 2,2,2-trifluoroetilo,
(45) (1-{[6-(pentan-3-iloxi)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de metilo, (46) N-[1-({6-[(2-etilbutil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]ciclopropanocarboxamida,
(47) N-(1-{[6-(pentan-3-iloxi)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida,
(48) [1-({6-[(2S)-butan-2-ilamino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]carbamato de metilo,
(49) [1-({6-[(2R)-butan-2-ilamino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]carbamato de metilo,
(50) N-[1-({6-[(1-metilciclopropil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]propanamida,
(51) [1-({6-[tert-butil(metil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]carbamato de metilo,
(52) (1-{[6-(tert-butilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de ciclopropilo,
(53) [1-({6-[(3-metiloxetan-3-il)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]carbamato de propan-2-ilo,
(54) [1-({6-[(1-cianociclopropil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]carbamato de metilo,
(55) [1-({6-[(2S)-butan-2-ilamino]-5-metoxi-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]carbamato de metilo,
(56) (1-{[6-{[(1S)-1-cidopropiletil]amino}-5-etoxi-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de metilo,
(57) (1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-5-etoxi-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de metilo, y
(58) (1-{[2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)-6-(piridin-3-iloxi)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de metilo,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo.
(VIII) El compuesto pirazolotiazol descrito en (I) que es cualquiera de los siguientes (1) a (8):
(1) N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida,
(2) N-(1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida,
(3) (1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de metilo,
(4) (1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de etilo,
(5) N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil](metil)amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida,
(6) (1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de propan-2-ilo,
(7) [1-({6-[(2S)-butan-2-ilamino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]carbamato de metilo, y
(8) [1-({6-[(2R)-butan-2-ilamino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]carbamato de metilo,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo.
(IX) Una composición farmacéutica que comprende el compuesto pirazolotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo según cualquiera de (I) a (VIII) como un principio activo.
(X) Un inhibidor de JAK1 que comprende el compuesto pirazolotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo según cualquiera de (I) a (VIII) como un principio activo.
(XI) Un agente terapéutico para una enfermedad inflamatoria, que comprende el compuesto pirazolotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo según cualquiera de (I) a (VIII) como un principio activo.
(XII) El agente terapéutico según (XI) en donde la enfermedad inflamatoria es dermatitis atópica, eccema, asma bronquial, neumonía eosinofílica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, rinitis alérgica, sinusitis eosinofílica, pólipo nasal, espondilitis anquilosante o esofagitis eosinofílica.
(XIII) Un agente terapéutico para una enfermedad autoinmunitaria, que comprende el compuesto pirazolotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo según cualquiera de (I) a (VIII) como un principio activo.
(XIV) El agente terapéutico según (XIII) en donde la enfermedad autoinmunitaria es artritis reumatoide, artritis psoriásica, artritis juvenil, enfermedad de Castleman, lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sjogren, enfermedad intestinal inflamatoria, psoriasis, esclerodermia, ojo seco, arteritis de Takayasu, arteritis de células gigantes, poliangiitis microscópica, granulomatosis con poliangiitis, granulomatosis eosinofílica con poliangiitis o neuromielitis óptica.
(XV) Un agente terapéutico para una enfermedad proliferativa, que comprende el compuesto pirazolotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo según cualquiera de (I) a (VIII) como un principio activo.
(XVI) El agente terapéutico según (XV) en donde la enfermedad proliferativa es cánceres sólidos, cánceres sanguíneos, tumor maligno de la linfa, enfermedades mieloproliferativas, mieloma múltiple, fibrosis pulmonar o eosinofilia.
(XVII) Un agente terapéutico para nefropatía diabética, alopecia areata, rechazo a trasplante de médula ósea o rechazo a trasplante de órganos, que comprende el compuesto pirazolotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo según cualquiera de (I) a (VIII) como un principio activo.
Los términos usados en el presente documento se definen a continuación.
El término “halógeno” representa un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. Especialmente, un átomo de flúor es preferible.
El término “alquilo” incluye, por ejemplo, un alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 8 átomos de carbono, más preferiblemente de 1 a 6 átomos de carbono. Específicamente, el término puede incluir, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tertbutilo, pentilo, sec-pentilo, 1 -etilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, tert-pentilo, 2-metilbutilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, sec-hexilo, 1 -etilbutilo, isohexilo, neohexilo, 1,1-dimetilbutilo, thexilo, 2-etilbutilo, 1,2,2-trimetilpropilo, 2,2-dimetilbutilo, heptilo, isoheptilo, octilo e isooctilo.
Loa ejemplos de la fracción alquilo en “(difluoroalcoxi)alquilo”, “alcoxialquilo”, “dialquilamino”, “dialquilaminoalquilo”, “alquilcarbonilo”, “monohaloalquilo”, “dihaloalquilo”, “trihaloalquilo” pueden incluir los mismos que se han descrito anteriormente para “alquilo”.
El término “monohaloalquilo” se refiere a un grupo en donde un “alquilo” como se ha definido anteriormente está sustituido con un “halógeno” como se ha definido anteriormente. Específicamente, el término puede incluir, por ejemplo, monofluorometilo, monoclorometilo y monofluoroetilo.
El término “dihaloalquilo” se refiere a un grupo en donde un “alquilo” como se ha definido anteriormente está sustituido con dos “halógenos” como se ha definido anteriormente. Específicamente, el término puede incluir, por ejemplo, difluorometilo, difluoroetilo y 1,2-difluoropropilo.
El término “trihaloalquilo” se refiere a un grupo en donde un “alquilo” como se ha definido anteriormente está sustituido con tres “halógenos” como se ha definido anteriormente. Específicamente, el término puede incluir, por ejemplo, trifluorometilo, triclorometilo y trifluoroetilo.
El término “alcoxi” puede incluir, por ejemplo, un alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 6 átomos de carbono. Específicamente, el término puede incluir metoxi, etoxi, npropoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, tert-butoxi, n-pentiloxi, n-hexiloxi, n-heptiloxi y n-octiloxi.
Los ejemplos de la fracción alcoxi en “(difluoroalcoxi)alquilo”, “alcoxialquilo” pueden incluir los mismos que los descritos anteriormente para “alcoxi”.
El término “cicloalquilo” puede incluir, por ejemplo, un grupo hidrocarburo saturado de mono- a tricíclico que tiene de 3 a 10 átomos de carbono. Es preferible el cicloalquilo monocíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono. Específicamente, el término puede incluir ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, biciclo[2.1.0]pentilo, biciclo[2.2.1]heptilo, y biciclo[2.2.2]octilo.
Para el “cicloalquilo” representado por L1, un cicloalquilo monocíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono es preferido, y ciclopropilo es más preferible.
Para la fracción “cicloalquilo” en “cicloalquilamino”, ciclopropilo es preferible.
El término “arilo” se refiere a, por ejemplo, un grupo hidrocarburo aromático de mono- a tricíclico que tiene de 6 a 14 átomos de carbono. Específicamente, el término puede incluir fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 1 -antrilo, 2-antrilo, 9-antrilo, 1-fenantrilo, 2-fenantrilo, 3-fenantrilo, 4-fenantrilo y 10-fenantrilo, En especial, fenilo es preferible.
El término “heteroarilo” puede incluir, por ejemplo, un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros de mono- a bicíclico que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno en el anillo. Específicamente, el término puede incluir furilo (por ejemplo, 2-furilo y 3-furilo), tienilo (por ejemplo, 2-tienilo y 3-tienilo), pirrolilo (por ejemplo, 2-pirrolilo y 3-pirrolilo), imidazolilo (por ejemplo, 2-imidazolilo y 4-imidazolilo), pirazolilo (por ejemplo, 3-pirazolilo y 4-pirazolilo), triazolilo (por ejemplo, 1,2,4-triazol-3-ilo, 1.2.4- triazol-5-ilo y 1,2,3-triazol-4-ilo), tetrazolilo (por ejemplo, 5-tetrazolilo), oxazolilo (por ejemplo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo y 5-oxazolilo), isoxazolilo (por ejemplo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo y 5-isoxazolilo), oxadiazolilo (por ejemplo, 1.3.4- oxadiazol-2-ilo), tiazolilo (por ejemplo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo y 5-tiazolilo), tiadiazolilo, isotiazolilo (por ejemplo, 3-isotiazolilo, 4-isotiazolilo y 5-isotiazolilo), piridilo (por ejemplo, 2-piridilo, 3-piridilo y 4-piridilo), piridazinilo (por ejemplo, 3-piridazinilo y 4-piridazinilo), pirimidinilo (por ejemplo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo y 5-pirimidinilo), pirazinilo (por ejemplo, 2-pirazinilo), bencimidazolilo (por ejemplo, 2-bencimidazolilo, 4-bencimidazolilo, 5-bencimidazolilo, 6-bencimidazolilo y 7-bencimidazolilo), indazolilo (por ejemplo, 3-indazolilo, 4-indazolilo, 5-indazolilo, 6-indazolilo y 7-indazolilo) e isoquinolilo (por ejemplo, 1 -isoquinolilo, 3-isoquinolilo, 4-isoquinolilo, 5-isoquinolilo, 6-isoquinolilo, 7-isoquinolilo y 8-isoquinolilo). Preferiblemente, el heteroarilo puede ser furilo (por ejemplo, 2-furilo y 3-furilo), imidazolilo (por ejemplo, 2-imidazolilo y 4-imidazolilo), tiazolilo (por ejemplo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo y 5-tiazolilo), piridilo (por ejemplo, 2-piridilo, 3-piridilo y 4-piridilo), piridazinilo (por ejemplo, 3-piridazinilo y 4-piridazinilo), pirimidinilo (por ejemplo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo y 5-pirimidinilo) o pirazinilo (por ejemplo, 2-pirazinilo).
Para el “heteroarilo” representado por R3, 3-piridilo es preferible.
Para el “heteroarilo” representado por R8, isoxazolilo (por ejemplo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo y 5-isoxazolilo), tiazolilo (por ejemplo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo y 5-tiazolilo), pirimidinilo (por ejemplo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo y 6-pirimidinilo) y piridilo (por ejemplo, 2-piridilo, 3-piridilo y 4-piridilo) son preferibles, y 3-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-tiazolilo, 2-pirimidinilo y 2-piridilo son más preferibles.
Para el “heteroarilo” representado por L1, tienilo (por ejemplo, 2-tienilo y 3-tienilo) y piridilo (por ejemplo, 2-piridilo, 3-piridilo y 4-piridilo) son más preferibles.
El término “grupo heterocíclico saturado” puede incluir, por ejemplo, un grupo heterocíclico saturado de 3 a 8 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno en el anillo. Específicamente, el término puede incluir oxetanilo (por ejemplo, 2-oxetanilo y 3-oxetanilo), acetidinilo (por ejemplo, 2-acetidinilo y 3-acetidinilo), tetrahidropiranilo (por ejemplo, 2-tetrahidropiranilo, 3-tetrahidropiranilo y 4-tetrahidropiranilo), pirrolidinilo (por ejemplo, 1 -pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo y 3-pirrolidinilo), piperidinilo (por ejemplo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo y 4-piperidinilo), piperazinilo (por ejemplo, 2-piperazinilo y 3-piperazinilo), morfolinilo (por ejemplo, 2-morfolinilo y 3-morfolinilo), tiomorfolinilo (por ejemplo, 2-tiomorfolinilo y 3-tiomorfolinilo) y tetrahidrofurilo (2-tetrahidrofurilo y 3-tetrahidrofurilo). Más preferiblemente, el término puede incluir piperidinilo (por ejemplo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo y 4-piperidinilo), tetrahidrofurilo (2-tetrahidrofurilo y 3-tetrahidrofurilo) y tetrahidropiranilo (2-tetrahidropiranilo, 3-tetrahidropiranilo, y 4-tetrahidropiranilo).
Modo para llevar a cabo la invención
El compuesto de la invención se puede producir según, por ejemplo, los siguientes procedimientos y ejemplos como se describe posteriormente, o métodos conocidos en la técnica, usando un compuesto o un intermedio, que está disponible o se puede preparar fácilmente. En el caso donde un material de partida tiene un grupo funcional que puede afectar la reacción en el proceso para la producción del compuesto de la invención, el material de partida se debe proteger con un grupo protector apropiado según un método conocido de antemano. El grupo protector se puede eliminar por un método conocido después de la reacción.
Esquema 1
[Fórmula 2]
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en donde, Z, R1 y R2 son como se han definido anteriormente. R11 es alquilo, R21 es hidrógeno o alquilo, R22 es alquilo y X es un grupo saliente tal como halógeno.
Etapa 1
La etapa es una N-aminación del compuesto 1 (que se puede sintetizar usando un método como se describe en, por ejemplo, Heterocycles, 2008, 75, 2005-2012) usando un agente de N-aminación 2 para dar una sal de N-aminotiazolio 3.
El agente de N-aminación que se va a usar depende del solvente empleado en la reacción, y los ejemplos incluyen, pero no están limitados a O-(mesitilenosulfonil)hidroxiamina.
El agente de N-aminación se puede usar en una cantidad de 1 a 5 moles equivalentes del compuesto 1.
El solvente que se va a usar en la reacción no está limitado siempre que no participe en la reacción, y los ejemplos pueden incluir, por ejemplo, éteres tal como tetrahidrofurano (de aquí en adelante denominado “THF”), éter dietílico, 1,4-dioxano y dimetoxietano (de aquí en adelante denominado “DME”), nitrilos tal como acetonitrilo y propionitrilo, cetonas tal como acetona, hidrocarburos tal como benceno y tolueno, hidrocarburos halogenados tal como cloroformo, diclorometano y 1,2-dicloroetano, y solventes mezcla de los mismos.
La temperatura de reacción puede ser de -78°C a 100°C, preferiblemente de -78°C a 50°C.
El tiempo de reacción puede depender de la temperatura de reacción y, típicamente, es de 10 minutos a 24 horas. Etapa 2
Esta etapa es la reacción de la sal de N-aminotioazolio 3 con el compuesto ortoéster 4 en un solvente apropiado para obtener el compuesto 5.
El solvente que se va a usar en la reacción no está limitado siempre que no participe en la reacción, y los ejemplos del solvente pueden incluir, éteres tal como THF, éter dietílico, 1,4-dioxano y DME, nitrilos tal como acetonitrilo y propionitrilo, cetonas tal como acetona, hidrocarburos tal como benceno y tolueno, hidrocarburos halogenados tal como cloroformo, diclorometano y 1,2-dicloroetano, y solventes mezcla de los mismos. Alternativamente, se puede usar el compuesto ortoéster 4 mismo como el solvente en la reacción.
La temperatura de reacción puede ser de 0°C a 200°C, preferiblemente de 0°C a 150°C.
El tiempo de reacción puede depender de la temperatura de reacción y, típicamente es de 10 minutos a 24 horas. Se prefiere que el compuesto ortoéster 4 se pueda usar en una cantidad de 1 a 50 moles equivalentes de la sal de N-aminotioazolio 3.
Etapa 3
La etapa es la conversión del nitrilo a una amidina, que se puede realizar según el procedimiento descrito en, por ejemplo, Slee et al., J. Med. Chem. 2008, 51, 1719-1729. Es decir, el compuesto 5 se agita en presencia de una base tal como un alcóxido de metal alcalino en un solvente apropiado para obtener el imidato, y el imidato obtenido se hace reaccionar con amoniaco o una sal de amonio para dar el compuesto amidina 6.
Los ejemplos de la base usada en la reacción pueden incluir alcóxidos tal como metóxido de sodio y etóxido de sodio. Se prefiere que el alcóxido se pueda usar en una cantidad de 1 a 5 moles equivalentes del compuesto 5.
El solvente que se va a usar en la reacción no está limitado siempre que no participe en la reacción y, típicamente, se puede usar un alcohol tal como metanol y etanol.
En la preparación del imidato, la temperatura de reacción puede ser de 0°C a 150°C, preferiblemente de 0°C a 100°C. En la preparación del imidato, el tiempo de reacción puede depender de la temperatura de reacción y, típicamente, es de 30 minutos a 24 horas.
En la preparación del compuesto amidina 6, los ejemplos de la sal de amonio usada en la reacción pueden incluir cloruro de amonio y acetato de amonio.
La sal de amonio o amoniaco se puede usar en una cantidad de 1 a 10 moles equivalentes del imidato.
El solvente que se va a usar en la reacción no está limitado siempre que no participe en la reacción y, típicamente, se puede usar un alcohol tal como metanol o etanol.
La temperatura de reacción puede ser de -78°C a 150°C, preferiblemente de 0°C a 150°C.
El tiempo de reacción puede depender de la temperatura de reacción y, típicamente, es de 30 minutos a 24 horas. La sal de amonio se puede añadir directamente a la mezcla de reacción en donde se ha preparado el imidato.
Etapa 4
La etapa es la reacción del compuesto imidina 6 con un compuesto ácido oxalacético 7 o una sal del mismo en presencia de una base tal como hidróxido de potasio en un solvente apropiado para obtener el compuesto de pirimidina 8. La etapa se puede llevar a cabo según el procedimiento descrito en, por ejemplo, el documento WO 2009/138712. Los ejemplos de la base usada en la reacción pueden incluir bases inorgánicas tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, hidrogenocarbonato de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio y carbonato de cesio, y alcóxidos tal como metóxido de sodio, etóxido de sodio y tert-butóxido de potasio.
La base se puede usar en una cantidad de 1 a 50 moles equivalentes del compuesto amidina 6.
El solvente que se va a usar en la reacción no está limitado siempre que no participe en la reacción, y los ejemplos pueden incluir, por ejemplo, éteres tal como THF, 1,4-dioxano y DME, alcoholes tal como metanol y etanol, cetonas tal como acetona, agua y solventes mezcla de los mismos.
En esta reacción, la temperatura de reacción puede ser de 0°C a 200°C, preferiblemente de 0°C a 150°C.
En esta reacción, el tiempo de reacción puede depender de la temperatura de reacción y, típicamente, es de 30 minutos a 24 horas.
Etapa 5
La etapa es el proceso para obtener el compuesto 9 por halogenación del compuesto de pirimidina 8 en presencia de un agente de halogenación en un solvente apropiado a de 0°C a 180°C, seguido por esterificación del haluro ácido obtenido.
En la reacción de halogenación, los ejemplos del agente de halogenación pueden incluir oxicloruro de fósforo, oxibromuto de fósforo y pentacloruro de fósforo. Estos agentes de halogenación se pueden usar solos o en combinación de los mismos en la reacción.
En la reacción de halogenación, opcionalmente se usa una base. Los ejemplos de la base usada pueden incluir dietilanilina, piridina, 2,6-lutidina, N,N-diisopropiletilamina (de aquí en adelante denominada “DIPEA”) y trietilamina (de aquí en adelante denominada “TEA”).
El agente de halogenación y la base se pueden usar en una cantidad de 1 a 100 moles equivalentes del compuesto de pirimidina 8.
El solvente que se va a usar en la reacción no está limitado siempre que no participe en la reacción, y los ejemplos pueden incluir éteres tal como THF, éter dietílico, 1,4-dioxano y d Me , amidas tal como N,N-dimetilformamida (de aquí en adelante denominada “DMF”), N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidona (de aquí en adelante denominada “NMP”), nitrilos tal como acetonitrilo y propionitrilo, cetonas tal como acetona, hidrocarburos tal como benceno y tolueno, hidrocarburos halogenados tal como cloroformo, diclorometano y 1,2-dicloroetano, sulfóxidos tal como dimetilsulfóxido (de aquí en adelante denominado “DMSO”), y solventes mezcla de los mismos.
La temperatura de reacción puede ser de 0°C a 200°C, preferiblemente de 0°C a 150°C.
El tiempo de reacción puede depender de la temperatura de reacción y, típicamente, es de 10 minutos a 48 horas. La reacción de esterificación se puede realizar según un método común. Los ejemplos del alcohol (R22-OH) usado en la reacción pueden incluir metanol y etanol.
En la reacción de esterificación, opcionalmente se usa una base. Los ejemplos de la base usada pueden incluir bases orgánicas tal como dietilanilina, piridina, 2,6-lutidina, DIPEA y TEA, y bases inorgánicas tal como hidrogenocarbonato de sodio.
El alcohol y la base se pueden usar en una cantidad de 1 a 100 moles equivalentes del haluro ácido.
En la reacción de esterificación, el solvente que se va a usar no está limitado siempre que no participe en la reacción, y los ejemplos incluyen éteres tal como THF, éter dietílico, 1,4-dioxano y DME, amidas tal como DMF y N,N-dimetilacetamida, nitrilos tal como acetonitrilo y propionitrilo, cetonas tal como acetona, hidrocarburos tal como benceno y tolueno, hidrocarburos halogenados tal como cloroformo, diclorometano y 1,2-dicloroetano, sulfóxidos tal como DMSO, y solventes mezcla de los mismos. Además, el alcohol que se va a hacer reaccionar se puede usar como el solvente.
La temperatura de reacción puede ser de -78°C a 200°C, preferiblemente de 0°C a 50°C.
El tiempo de reacción puede depender de la temperatura de reacción y, típicamente, es de 10 minutos a 48 horas. Etapa 6
La etapa es la reacción del compuesto 9 con el compuesto 10 (compuesto alcohólico R3OH o compuesto amina NHR4R5) en un solvente apropiado para obtener el compuesto 11.
En la reacción, el compuesto 10 se puede usar en una cantidad de 1 a 10 moles equivalentes del compuesto 9. La reacción se puede llevar a cabo en presencia de un ácido o una base, según sea necesario. Los ejemplos del ácido usado pueden incluir, ácidos inorgánicos tal como ácido clorhídrico y ácido sulfúrico. Los ejemplos de la base usada pueden incluir bases orgánicas tal como TEA, DIPEA, N,N-dimetilanilina, piridina, DMAP y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno, bases inorgánicas tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, hidrogenocarbonato de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio y carbonato de cesio, alcóxidos tal como metóxido de sodio, etóxido de sodio y tert-butóxido de potasio, e hidruros de metales alcalinos tal como hidruro de sodio e hidruro de potasio.
El solvente que se va a usar en la reacción no está limitado siempre que no participe en la reacción y, los ejemplos incluyen éteres tal como THF, éter dietílico, 1,4-dioxano, y DME, nitrilos tal como acetonitrilo y propionitrilo, cetonas tal como acetona, hidrocarburos halogenados tal como cloroformo, diclorometano y 1,2-dicloroetano, hidrocarburos tal como tolueno, benceno y ciclohexano, alcoholes tal como metanol, etanol, alcohol isopropílico y butanol, amidas tal como DMF, N,N-dimetilacetamida, y NMP, sulfóxidos tal como DMSO, y solventes mezcla de los mismos.
En esta reacción, la temperatura de reacción puede ser de 0°C a 200°C, preferiblemente de 0°C a 150°C. Si es necesario, la reacción se puede realizar usando microondas o en un estado cerrado.
El tiempo de reacción puede depender del tipo de materiales de partida y la base y la temperatura de reacción y, típicamente, es de 30 minutos a 48 horas.
Etapa 7
La etapa es una reacción de hidrólisis del compuesto éster 11 en presencia de un ácido o base apropiados en un solvente apropiado para obtener el ácido carboxílico 12.
En la reacción, los ejemplos del ácido usado pueden incluir ácidos inorgánicos tal como ácido clorhídrico y ácido sulfúrico, y ácidos orgánicos tal como ácido trifluoroacético (de aquí en adelante denominado “TFA”), ácido metanosulfónico y ácido toluenosulfónico. Los ejemplos de la base pueden incluir bases inorgánicas tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio e hidróxido de litio.
En la reacción, el ácido o la base se pueden usar en una cantidad de 1 a 10 moles equivalentes del compuesto éster 11.
El solvente que se va a usar en la reacción no está limitado siempre que no participe en la reacción, y los ejemplos incluyen agua, alcoholes tal como metanol, etanol e isopropanol, éteres tal como THF, éter dietílico, 1,4-dioxano y DME, nitrilos tal como acetonitrilo y propionitrilo, cetonas tal como acetona, y solventes mezcla de los mismos.
En esta reacción, la temperatura de reacción puede ser de -78°C a 200°C, preferiblemente de 0°C a 100°C.
El tiempo de reacción puede depender de la temperatura de reacción y, típicamente, es de 30 minutos a 48 horas.
Etapa 8
La etapa es la reacción de condensación del ácido carboxílico 12 y el compuesto 13 en un solvente apropiado para obtener el compuesto [I]. El compuesto [I] se puede preparar haciendo reaccionar el ácido carboxílico 12 o su derivado reactivo con el compuesto 13.
Los ejemplos de los derivados reactivos del ácido carboxílico 12 pueden incluir, los comúnmente usados en la reacción de formación por condensación de amidas tal como haluros ácidos (por ejemplo, cloruro ácido y bromuro ácido), anhidridos mezcla, imidazolidas y amidas reactivas.
Cuando se usa el ácido carboxílico 12, se puede usar un agente de condensación tal como 1,1-carbonildiimidazol, 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (de aquí en adelante denominado "WSCD (Carbodiimida Soluble en Agua)"), N,N'-diciclohexilcarbodiimida (de aquí en adelante denominado "DCC"), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (de aquí en adelante denominado "HATU"), hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametlluronio (de aquí en adelante denominado as "HBTU"), cianofosfonato de dietilo, difenilfosforil azida, yoduro de 2-cloro-1 -metilpiridinio, hexafluorofosfato de 1H-benzotriazol-1-iloxitripirrolizinofosfonio o hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio.
En la reacción, el agente de condensación se puede usar en una cantidad de 1 a 3 moles equivalentes del ácido carboxílico 12.
La reacción se puede realizar en presencia de una base, según sea necesario. Los ejemplos de la base usada pueden incluir, por ejemplo, bases orgánicas tal como TEA, DIPEA, N,N-dimetilanilina, piridina, DMAP y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno.
Se puede añadir a la reacción un aditivo tal como 1-hidroxibenzotriazol (de aquí en adelante denominado “HOBt”) y N-hidroxisuccinimida.
El solvente que se va a usar en la reacción no está limitado siempre que no participe en la reacción, y los ejemplos incluyen éteres tal como THF, éter dietílico, 1,4-dioxano y DME, amidas tal como DMF y N,N-dimetilacetamida, nitrilos tal como acetonitrilo y propionitrilo, cetonas tal como acetona, hidrocarburos tal como benceno y tolueno, hidrocarburos halogenados tal como cloroformo y diclorometano, y solventes mezcla de los mismos.
La temperatura de reacción puede ser de -78°C a 200°C, preferiblemente de -20°C a 50°C.
El tiempo de reacción puede depender del tipo de materiales de partida y agentes de condensación y la temperatura de reacción y, típicamente, es de 10 minutos a 24 horas.
El compuesto [I] también se puede preparar según el siguiente esquema 2.
Esquema 2
[Fórmula 3]
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en donde, Z, R1 y R2 son como se han definido anteriormente. X es halógeno.
Etapa 9
La etapa es una reacción de halogenación de la fracción hidróxido del compuesto 8 con un agente de halogenación, tal como oxicloruro de fósforo en un solvente apropiado, para obtener el haluro ácido 14. La etapa se puede realizar como se ha descrito en la etapa 5.
Etapa 10
La etapa es una reacción del haluro ácido 14 con el compuesto amina 13 en un solvente apropiado para obtener el compuesto amida 15.
En la reacción, el compuesto 13 se puede usar en una cantidad de 1 a 3 moles equivalentes del compuesto 14. La reacción se puede realizar en presencia de una base, según sea necesario. Los ejemplos de la base usada pueden incluir bases orgánicas tal como TEA, DIPEA, N,N-dimetilanilina, piridina, DMAP y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno, y bases inorgánicas tal como hidrogenocarbonato de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio y carbonato de cesio.
El solvente que se va a usar en la reacción no está limitado siempre que no participe en la reacción, y los ejemplos incluyen éteres tal como THF, éter dietílico, 1,4-dioxano y DME, nitrilo tal como acetonitrilo y propionitrilo, cetonas tal como acetona, hidrocarburos halogenados tal como cloroformo, diclorometano y 1,2-dicloroetano, hidrocarburos tal como tolueno, benceno y ciclohexano, amidas tal como DMF y N,N-dimetilacetamida, sulfóxidos tal como DMSO, y solventes mezclas de los mismos.
En esta reacción, la temperatura de reacción puede ser de -50°C a 100°C, preferiblemente de 0°C a 50°C.
El tiempo de reacción puede depender del tipo de materiales de partida y bases y la temperatura de reacción y, típicamente, es de 5 minutos a 48 horas.
Etapa 11
La etapa es una reacción del compuesto 15 con el compuesto 10 (compuesto alcohólico R3OH o compuesto amina NHR4R5) en un solvente apropiado para obtener el compuesto [I]. La etapa se puede llevar a cabo como se ha descrito en la anterior etapa 6.
El compuesto pirazolotiazol de la invención se puede usar como un medicamento como está, y también se puede modificar y usar en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato o un solvato de la sal usando un método bien conocido. Los ejemplos de la sal farmacéuticamente aceptable pueden incluir, por ejemplo, una sal con un ácido mineral tal como clorhidrato, bromhidrato, sulfato y fosfato, y una sal con una sal orgánica tal como acetato, citrato, tartrato, maleato, succinato, fumarato, p-toluenosulfonato, bencenosulfonato y metanosulfonato.
El solvato incluye un solvato con un solvente orgánico y un hidrato. Los ejemplos del solvato farmacéuticamente aceptable pueden incluir, por ejemplo, alcoholato (por ejemplo, etanolato) e hidrato. El hidrato puede incluir, por ejemplo, monohidrato y dihidrato. El solvato se forma por coordinación con cualquier tipo y número de solventes. La sal farmacéuticamente aceptable puede formar un solvato.
Por ejemplo, se puede obtener una sal clorhidrato del compuesto disolviendo el compuesto pirazolotiazol de la invención en una solución de cloruro de hidrógeno en alcohol, una solución de cloruro de hidrógeno en acetato de etilo, una solución de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano o una solución de cloruro de hidrógeno en éter dietílico.
Algunos de los compuestos de la presente invención pueden tener un carbono asimétrico, y los respectivos estereoisómeros y mezclas de los mismos están todos incluidos en la presente invención. Los estereoisómeros se pueden preparar, por ejemplo, por medio de resolución óptica del racemato de los mismos según un método conocido usando un ácido ópticamente activo (por ejemplo, ácido tartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido mandélico y ácido 10-canforsulfónico, etc.), o usando un compuesto ópticamente activo preparado de antemano como un material de partida. Además, los estereoisómeros se pueden preparar por resolución óptica usando una columna quiral o por síntesis asimétrica. Además, algunos de los compuestos de la presente invención pueden formar tautómeros, y los tautómeros respectivos y mezclas de los mismos también están incluidos en la invención.
El compuesto de la invención tiene actividad inhibidora de JAK1 como se muestra en los siguientes ejemplos de prueba. Además, el compuesto de la invención también tiene efectos antiinflamatorios, inmunosupresores y antiproliferativos, etc., basado en su actividad inhibidora de JAK1.
Según esto, el compuesto de la invención se puede usar como un agente preventivo o terapéutico, por ejemplo, para las enfermedades asociadas con JAK1 y también las enfermedades para las que se espera el efecto del compuesto en vista de sus efectos antiinflamatorios, inmunosupresores y antiproliferativos, etc.
Los ejemplos de enfermedades específicas para las que el compuesto de la invención se puede aplicar incluyen enfermedades autoinmunitarias (por ejemplo, artritis reumatoide, artritis psoriásica, artritis juvenil, enfermedad de Castleman, lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sjogren, esclerosis múltiple, enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedad de Behget, miastenia grave, diabetes mellitus de tipo 1, nefropatía de inmunoglobulina, enfermedades tiroideas autoinmunitarias, psoriasis, esclerodermia, nefritis lúpica, ojo seco, vasculitis (por ejemplo, arteritis de Takayasu, arteritis de células gigantes, poliangiitis microscópica, granulomatosis con poliangiitis y granulomatosis eosinofílica con poliangiitis), dermatomiositis y polimiositis y neuromielitis óptica), enfermedades inflamatorias (por ejemplo, dermatitis atópica, dermatitis de contacto, eccema, prurito, alergias alimentarias, asma bronquial, neumonía eosinofílica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, rinitis alérgica, sinusitis crónica, sinusitis eosinofílica, pólipo nasal, conjuntivitis alérgica, artrosis, espondilitis anquilosante, enfermedad de Kawasaki, enfermedad de Buerger, poliarteritis nodosa y vasculitis de IgA), enfermedades proliferativas (por ejemplo, cánceres sólidos, cánceres sanguíneos, tumor maligno de la linfa, enfermedades mieloproliferativas, mieloma múltiple, fibrosis pulmonar y eosinofilia), pérdida de audición repentina, nefropatía diabética, alopecia areata, rechazo a trasplante de médula ósea o rechazo a trasplante de órganos.
El compuesto de la invención se puede administrar como un medicamento a mamíferos, incluyendo seres humanos, como está o como una composición farmacéutica que contiene el mismo en una cantidad de, por ejemplo, el 0,001% al 99,5%, preferiblemente del 0,1% al 90%, en combinación con uno o más soporte(s) farmacéuticamente aceptable(s) no tóxico(s) e inactivo(s).
Como el soporte, se pueden usar uno o más seleccionados de diluyentes, rellenos sólidos, semisólidos o líquidos y otros auxiliares para la formulación farmacéutica. La composición farmacéutica según la invención se puede administrar en una forma farmacéutica unitaria. La composición farmacéutica se puede administrar por administración intersticial, oral, intravenosa, tópica (por ejemplo, administración transdérmica, instilación, intraperitoneal o intratorácica) o transrectal. La composición se debe administrar en una forma farmacéutica adecuada para estos métodos de administración.
La dosis del compuesto se debe ajustar considerando las condiciones del paciente, tal como edad, peso corporal, y la enfermedad que se va a tratar y la fase de la enfermedad, la vía de administración, y el compuesto que se va a administrar, el tipo de sal en caso donde el compuesto es una sal, etc. En el caso de administración oral a un adulto, una dosis diaria típica del compuesto de la invención o su sal farmacéuticamente aceptable puede ser de 0,01 mg a 5 g, y preferiblemente de 1 mg a 500 mg. En algunos casos, una dosis menor puede ser suficiente, o al contrario, se puede requerir una dosis mayor. En general, la dosis se da una vez al día o varias veces al día como porciones divididas, o en el caso de administración intravenosa, el medicamento puede ser una inyección en embolada o administrarse de forma continua en 24 horas.
Uno o más de hidrógeno, carbono y/u otros átomos en el compuesto de la invención se puede sustituir con el isótopo respectivo de hidrógeno, carbono y/u otros átomos. Los ejemplos de tales isótopos incluyen los de hidrógeno, carbono, oxígeno, fósforo, azufre, flúor, yodo y cloro, tal como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 123I y 36Cl. Un compuesto sustituido con tal isótopo puede ser útil como un medicamento, y todas de tales formas radiomarcadas del compuesto están incluidas en la invención.
Ejemplos
La invención se describe en más detalle con referencia a los siguientes ejemplos, ejemplos de prueba y ejemplos de formulación, que no se pretende que limiten el ámbito de la presente invención.
Las abreviaturas usadas en los ejemplos son como sigue.
DMF: dimetilformamida
DMSO: dimetilsulfóxido
DIPEA: N,N-diisopropiletilamina
TEA: trietilamina
THF: tetrahidrofurano
TFA: ácido trifluoroacético
NMP: N-metilpirrolidona
HATU: hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
CDCl3: deuterocloroformo
DMSO-d6: hexadeuterodimetilsulfóxido
MS: espectrometría de masas
LCMS: cromatografía líquida de alta presión espectrometría de masas
ESI: ionización de electroespray
M: concentración molar
Se determinó MS usando LCMS. Se usó el método ESI como el método de ionización. Las medidas de la espectrometría de masas se muestran como m/z.
La condición de medida para LCMS es como sigue.
Analizador: sistema ACQUITY UPLC MS/PDA (Waters)
Espectrómetro de masas: detector Waters 3100 MS
Detector de haz de fotodiodo: detector ACQUITY PDA (longitud de onda de detección UV: 210 a 400 nm) Columna: Acquity BEH C18, 1,7 |jm, 2,1 x 50 mm
Velocidad de flujo: 0,5 ml/min
Temperatura de la columna: 40°C
Solvente;
Solución A: ácido fórmico al 0,1%/H2O (v/v; lo mismo en adelante)
Solución B: ácido fórmico al 0,1%/acetonitrilo
El experimento de microondas se hizo usando Biotage Initiator 60™, que es capaz de alcanzar una temperatura de 40 a 250°C y una presión de hasta 20 baros.
Ejemplo de referencia 1: pirazolo[5,1-b1[1,31tiazol-7-carbonitrilo
[Etapa 1] Preparación de 2-(tiazol-2-il)acetonitrilo
A una solución de cianoacetato de tert-butilo (28 g) en DMF (100 ml) se añadió hidruro de sodio al 60% (7,9 g) en porciones enfriando en hielo, y la mezcla resultante se agitó durante 10 min. A la mezcla se añadió 2-bromotiazol (25 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min, después a 120°C durante 2 h. A la mezcla de reacción se añadió solución acuosa 1 M de ácido clorhídrico, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se lavó con hexano, el sólido resultante se suspendió en tolueno (200 ml), a la suspensión se añadió ácido paratoluenosulfónico monohidrato (2,0 g), y la mezcla se agitó a 105°C durante 2 h. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo, y la separación de líquido se llevó a cabo mediante una adición de solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada. La fase acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo, y la fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (7,0 g).
MS (m/z): 125 [M+H]+
[Etapa 2] Preparación de pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-carbonitrilo
A una solución de 2-(tiazol-2-il)acetonitrilo obtenida en la etapa 1 (5 g) en diclorometano (50 ml) se añadió una solución de O-(mesitilsulfonil)hidroxiamina (que se puede preparar según el método descrito en, por ejemplo, Organic Process Research & Development, 2009, 13, 263-267) en diclorometano (20 ml) enfriando en hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Enfriando en hielo, a la mezcla de reacción se añadió éter dietílico, y el sólido precipitado se recogió en un filtro. El sólido resultante se suspendió en ortoformiato de trietilo (35 ml), y la mezcla se agitó a 120°C durante 1 h. La solución de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (2,5 g).
MS (m/z): 150 [M+H]+
Ejemplo de referencia 2: Ácido 6-h¡drox¡-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-il)p¡r¡m¡d¡na-4-carboxíl¡co
A una solución de pirazolo[5,1-b][1,3]t¡azol-7-carbon¡trilo obtenido en el ejemplo de referencia 1 (6 g) en metanol (150 ml) se añadió una solución de metóxido de sodio al 28% en metanol (24,6 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. A continuación, se añadió cloruro de amonio (12,9 g) a la misma, y la mezcla se agitó a 90°C durante 1 h. La solución de reacción se concentró a presión reducida, al residuo resultante se añadió una solución de dietiloxalacetato de sodio (33,8 g) en solución de hidróxido de sodio acuosa 5 M (200 ml), y la mezcla se agitó a 100°C durante la noche. A la mezcla de reacción se añadió ácido clorhídrico conc. para hacer la solución ácida, y el sólido precipitado se recogió en un filtro. El sólido resultante se disolvió en solución de hidróxido de potasio acuosa 5 M, y se lavó con cloroformo. A la fase acuosa se añadió ácido clorhídrico conc. para hacer la solución ácida, y el sólido precipitado se recogió en un filtro, y se secó para obtener el compuesto del título (10 g).
MS (m/z): 263 [M+H]+
Ejemplo de referencia 3: 6-cloro-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-carbox¡lato de metilo
El ácido 6-h¡drox¡-2-(p¡razolo[5,1-b][1,3]t¡azol-7-il)p¡r¡m¡d¡na-4-carboxíl¡co obtenido en el ejemplo de referencia 2 (1,4 g) se suspendió en oxicloruro de fósforo (20 ml), a la suspensión se añadió dietilanilina (1,6 g), y la mezcla se agitó a 130°C durante 2 h. La solución de reacción se concentró a presión reducida, a la mezcla de reacción se añadió metanol (100 ml) enfriando en hielo, y la mezcla resultante se agitó durante 10 min. La solución de reacción se diluyó con cloroformo, se separó añadiendo agua, y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con cloroformo. La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (910 mg).
MS (m/z): 297 [M+H]+
Ejemplo de referencia 4: Ácido 6-h¡drox¡-5-met¡l-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡na-4-carboxíl¡co
A una solución de p¡razolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-carbon¡tr¡lo obtenido en el ejemplo de referencia 1 (300 mg) en metanol (6 ml) se añadió una solución de metóxido de sodio al 28% en metanol (0,41 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A continuación, se añadió cloruro de amonio (215 mg) a la misma, y la mezcla se agitó a 70°C durante 2 h. La solución de reacción se concentró a presión reducida, al residuo resultante se disolvió en solución de hidróxido de sodio acuosa 5 M (1,2 ml) y agua (7 ml), se añadió éster dietílico del ácido metiloxalacético (611 mg) a la solución, y la mezcla se agitó a 90°C durante 45 min. A la mezcla de reacción se añadió ácido clorhídrico conc. para hacer la solución ácida, y el sólido precipitado se recogió en un filtro, y se secó para obtener el compuesto del título (166 mg).
MS (m/z): 277 [M+H]+
Ejemplo de referencia 5: 6-cloro-5-met¡l-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-carbox¡lato de metilo
Análogo al método en el ejemplo de referencia 3, el compuesto del título se sintetizó usando ácido 6-hidroxi-5-metil-2-(p¡razolo[5,1-b][1,3]t¡azol-7-¡l)p¡rim¡d¡na-4-carboxíl¡co obtenido en el ejemplo de referencia 4 en lugar de ácido 6-h¡drox¡-2-(p¡razolo[5,1-b][1,3]t¡azol-7-¡l)p¡rim¡d¡na-4-carboxíl¡co.
MS (m/z): 311 [M+H]+
Ejemplo de referencia 6: Clorhidrato de í2S)-1-íd¡fluorometoxi)propan-2-am¡na
[Etapa 1] Preparación de N-[(2S)-1-(difluorometoxi)propan-2-¡l]carbamato de bencilo
En una atmósfera de argón, a una solución de [(ISHhidroximeti^eti^carbamato de bencilo (2 g) en acetonitrilo (40 ml) se añadieron ácido 2,2-d¡fluoro-2-(fluorosulfon¡l)acét¡co (2,6 g) y yoduro de cobre (364 mg), y la mezcla se agitó a 50°C durante 1 h 30 min. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo, se separó añadiendo solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada, y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (1,3 g).
1H-RMN (CDCla) 8: 1,23 (3H, d), 3,75-3,90 (2H, m), 4,00 (1H, bs), 4,82 (1H, bs), 5,11 (2H, s), 6,22 (1H, t), 7,30-7,40 (5H, m)
[Etapa 2] Preparación de clorhidrato de (2S)-1-(difluorometoxi)propan-2-amina
A una solución de N-[(2S)-1-(difluorometoxi)propan-2-il]carbamato de bencilo obtenido en la etapa 1 (1,3 g) en etanol (40 ml) se añadió hidróxido de paladio al 20% (sobre carbón activado, 300 mg), y se realizó reducción catalítica a presión media. La mezcla de reacción se filtró para eliminar el paladio, después se añadió solución de cloruro de hidrógeno 4 M-acetato de etilo (2 ml) al líquido madre, y el solvente se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (668 mg).
1H-RMN (DMSO-d6) 8: 1,19 (3H, d), 3,40-3,50 (1H, m), 3,86 (1H, dd), 3,97 (1H, dd), 6,77 (1H, t), 8,06 (3H, bs)
Ejemplo de referencia 7: Clorhidrato de (1S.2S)-2-(d¡fluorometox¡)c¡clopentam¡na
[Etapa 1] Preparación de N-[(1S,2S)-2-h¡drox¡c¡clopent¡l]carbamato de bencilo
A una solución de (1S,2S)-2-benc¡lox¡c¡clopentam¡na (5,0 g) en etanol (40 ml) se añadió hidróxido de paladio al 20% (sobre carbón activado, 1,0 g), y se realizó reducción catalítica a presión media. El paladio se filtró, y el solvente se concentró a presión reducida. Al residuo resultante se añadieron agua (100 ml) y carbonato de sodio (7,0 g), después se añadió cloroformiato de bencilo (6,7 g) al mismo enfriando en hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se extrajo con cloroformo, y la fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel se sílice para dar el compuesto del título (5,9 g).
MS (m/z): 236 [M+H]+
[Etapa 2] Preparación de N-[(1S,2S)-2-(d¡fluorometox¡)c¡clopent¡l]carbamato de bencilo
Análogo al método en el ejemplo de referencia 6 etapa 1, el compuesto del título se sintetizó usando N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclopentilfcarbamato de bencilo obtenido en la etapa 1 en lugar de [(1S)-(h¡drox¡met¡l)et¡l]carbamato de bencilo.
1H-RMN (CDCla) 8: 1,40-1,50 (1H, m), 1,62-1,88 (3H, m), 1,91-2,05 (1H, m), 2,10-2,25 (1H, m), 3,95-4,00 (1H, m), 4,40 (1H, bs), 4,72 (1H, bs), 5,10 (2H, dd), 6,33 (1H, t), 7,30-7,41 (5H, m)
[Etapa 3] preparación de clorhidrato de (1S,2S)-2-(d¡fluorometox¡)c¡clopentam¡na
Análogo al método en el ejemplo de referencia 6 etapa 2, el compuesto del título se sintetizó usando N-[(1S,2S)-2-(difluorometoxOciclopenti^carbamato de bencilo obtenido en la etapa 2 en lugar de N-[(2S)-1-(difluorometoxi)propan-2-il]carbamato de bencilo.
1H-RMN (DMSO-d6) 8: 1,50-1,78 (4H, m), 2,01-2,10 (2H, m), 3,48 (1H, bs), 4,55 (1H, bs), 6,78 (1H, t), 8,28 (3H, bs)
Ejemplo de referencia 8: ■n-ríDifluorometoxnmetilIciclopropiDmetanamina
A una solución de [1-(am¡nomet¡l)c¡cloprop¡l]metanol (720 mg) en diclorometano (15 ml) se añadió DIPEA (2,5 ml), después cloroformiato de bencilo (1,46 g) se añadió a la misma enfriando en hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar un aceite (348 mg). A una solución de este aceite (348 mg) en acetonitrilo (10 ml) se añadieron ácido 2,2-d¡fluoro-2-(fluorosulfon¡l)acét¡co (395 mg) y yoduro de cobre (56 mg), y la mezcla se agitó a 50°C durante 1 h. La solución de reacción se separó añadiendo solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada, y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar un aceite (129 mg). A una solución del aceite (129 mg) en metanol (8,0 ml) se añadió hidróxido de paladio al 20% (sobre carbón activado, 43 mg), y se realizó reducción catalítica a presión media. La solución de reacción se filtró para eliminar el paladio, y el líquido madre se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (68 mg).
1H-RMN (CDCls) 8: 0,51-0,52 (4H, m), 2,69 (2H, s), 3,79 (2H, s), 6,25 (1H, t)
Ejemplo de referencia 9: (1-^íD¡fluorometox¡)met¡l1c¡clobut¡l)metanam¡na
Análogo al método en el ejemplo de referencia 8, el compuesto del título se sintetizó usando [1-(aminometil)cidobutil]metanol (que se prepara según el método descrito en, por ejemplo, Journal of Medicinal Chemistry, 1972, 15, 1003-1006) en lugar de [1-(aminometil)ciclopropil]metanol.
1H-RMN (CDCls) 8: 1,78-1,91 (6H, m), 2,78 (2H, s), 3,86 (2H, s), 6,23 (1H, t)
Ejemplo de referencia 10: (1-[(D¡fluorometoxi)met¡l1c¡clopent¡l)metanam¡na
Análogo al método en el ejemplo de referencia 8, el compuesto del título se sintetizó usando [1-(aminomet¡l)c¡clopent¡l]metanol (que se prepara según el método descrito en, por ejemplo, Journal of Medicinal Chemistry, 1972, 15, 1003-1006) en lugar de [1-(aminometil)ciclopropil]metanol.
1H-RMN (CDCla) 8: 1,42-1,46 (4H, m), 1,58-1,64 (4H, m), 2,69 (2H, s), 3,72 (2H, s), 6,24 (1H, t)
Ejemplo de referencia 11: (4-[(D¡fluorometoxi)met¡l1tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)metanam¡na
A una solución de 4-{[(tert-butoxicarbonil)amino]metil}tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de etilo (1,3 g) en diclorometano (10 ml) se añadió TFA (5,0 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La solución de reacción se concentró a presión reducida, a una solución del residuo resultante en diclorometano (10 ml) se añadió DIPEA (3,1 ml), a continuación, se añadió cloroformiato de bencilo (1,1 g) a la misma enfriando en hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar un aceite (1,4 g). A una solución del aceite (1,3 g) en etanol (20 ml) se añadió borohidruro de sodio (382 mg) enfriando en hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 días. A continuación, se añadió borohidruro de sodio (382 mg) a la misma, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h, después a 50°C durante 3 h, y además a temperatura ambiente durante la noche. A la solución de reacción se añadió agua enfriando en agua y hielo, la solución se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar un aceite (484 mg). A una solución del aceite (484 mg) en acetonitrilo (10 ml) se añadieron ácido 2,2-difluoro-2-(fluorosulfonil)acético (463 mg) y yoduro de cobre (66 mg), y la mezcla se agitó a 50°C durante 1 h. A la solución de reacción se añadió solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar un aceite (209 mg). A una solución del aceite (200 mg) en metanol (8,0 ml) se añadió hidróxido de paladio al 20% (sobre carbón activado, 80 mg), y se realizó reducción catalítica a presión media. La mezcla de reacción se filtró para eliminar el paladio, y el líquido madre se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (108 mg).
1H-RMN (CDCls) 8: 1,50-1,53 (4H, m), 2,76 (2H, s), 3,64-3,71 (4H, m), 3,84 (2H, s), 6,24 (1H, t)
Ejemplo de referencia 12: Clorhidrato de (2R)-N,3,3-tr¡met¡lbutan-2-am¡na
A una solución de (2R)-3,3-dimetilbutan-2-amina (5,0 g) en diclorometano (100 ml), se añadió TEA (15 ml), se añadió cloroformiato de bencilo (9,3 g) gota a gota a la misma enfriando en hielo, y la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con cloroformo, la solución se separó añadiendo solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada, la fase acuosa se extrajo adicionalmente con cloroformo, y la fase orgánica combinada se lavó con solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el producto crudo (4,0 g). A una solución del producto crudo obtenido (4,0 g) en DMF (15 ml) se añadió yodometano (4,8 g), y se añadió hidruro de sodio al 60% (748 mg) a la misma enfriando en hielo. Después de que la mezcla se agitara a temperatura ambiente durante 1 h, se añadió agua helada a la misma y la solución de reacción se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el producto crudo (4,2 g). A una solución del producto crudo obtenido (4,2 g) en etanol (20 ml) se añadió hidróxido de paladio al 20% (sobre carbón activado, 1,0 g), y se realizó reducción catalítica a presión media. La mezcla de reacción se filtró para eliminar el paladio, se añadió solución de cloruro de hidrógeno 2 M-etanol (9,0 ml) al líquido madre, y el solvente se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (2,0 g).
MS (m/z): 116 [M-Cl]+
Ejemplo de referencia 13: Clorhidrato de 1-[1-(metoximet¡l)c¡cloprop¡l1-N-met¡lmetanam¡na
[Etapa 1] Preparación de {[1-(hidroximetil)ciclopropil]metil}carbamato de bencilo
A una solución de [1-(aminometil)ciclopropil]metanol (1,5 g) (que se preparó análogo al método descrito en, por ejemplo, Journal of Medicinal Chemistry, 1972, 15, 1003-1006) en diclorometano (30 ml) se añadió DIPEA (3,7 g), se añadió cloroformiato de bencilo (3,5 g) a la misma enfriando en hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (3,0 g).
1H-RMN (CDCls) 8: 0,46 (4H, s), 2,78 (1H, t), 3,20 (2H, d), 3,40 (2H, d), 5,12 (2H, s), 5,23 (1H, s), 7,35-7,37 (5H, m) [Etapa 2] Preparación de {[1-(metoximetil)cidopropil]metil}metilcarbamato de bencilo
A una solución de {[1-(hidroximetil)cidopropil]metil}carbamato de bencilo obtenido en la etapa 1 (350 mg) en DMF (3,0 ml) se añadieron yodometano (1,0 g) y óxido de plata (1,7 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Enfriando en hielo, a la mezcla de reacción se añadió solución de cloruro de amonio acuosa saturada, y la mezcla se extrajo con éter dietílico. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (189 mg).
1H-RMN (CDCla) 8: 0,46-0,60 (4H, m), 2,99 (3H, s), 3,15-3,36 (7H, m), 5,13 (2H, s), 7,28-7,39 (5H, m)
[Etapa 3] Preparación de clorhidrato de 1-[1-(metoximetil)ciclopropil]-N-metilmetanamina
A una solución de {[1-(metoximetil)ciclopropil]metil}metilcarbamato de bencilo obtenido en la etapa 2 (165 mg) en etanol (6,0 ml) se añadió hidróxido de paladio (sobre carbón activado, 80 mg), y se realizó reducción catalítica a presión media. La mezcla de reacción se filtró para eliminar el palado, se añadió solución de cloruro de hidrógeno 2 M-etanol (27 |jl) al líquido madre, y el solvente se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (95 mg). 1H-RMN (DMSO-d6) 8: 0,53 (2H, t), 0,66 (2H, t), 2,51 (3H, s), 2,88 (2H, s), 3,26 (3H, s), 3,27 (2H, s), 8,52 (2H, br)
Ejemplo de referencia 14: (1-{[6-cloro-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1carbon¡l}p¡per¡d¡n-4-¡l)carbamato de metilo
[Etapa 1] Preparación de piperidin-4-ilcarbamato de metilo
A una solución de 1-bencilpiperidin-4-amina (5,0 g) en diclorometano (100 ml) se añadió TEA (9,2 ml), se añadió cloroformiato de metilo (2, 6 g) gota a gota a la misma enfriando en hielo, y la mezcla se agitó durante 1 h. La solución de reacción se diluyó con cloroformo, se separó añadiendo agua, y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con cloroformo. La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después, se concentró a presión reducida para dar un aceite (3,4 g). A una solución del aceite resultante (3,4 g) en etanol (50 ml) se añadió hidróxido de paladio al 20% (sobre carbón activado, 1 g), y se realizó reducción catalítica a presión media. La mezcla de reacción se filtró para eliminar el paladio, y el líquido madre se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (1,9 g).
MS (m/z): 159 [M+H]+
[Etapa 2] Preparación de (1-{[6-cloro-2-(pirazolo[5,1-b1[1,31tiazol-7-il)pirimidin-4-il1carbonil}piperidin-4-il)carbamato de metilo
Se suspendió ácido 6-h¡drox¡-2-(p¡razolo[5,1-b][1,3]t¡azol-7-¡l)p¡rim¡d¡na-4-carboxíl¡co obtenido en el ejemplo de referencia 2 (700 mg) en oxicloruro de fósforo (5,0 ml), se añadió dietilanilina (0,4 g) a la suspensión, y la mezcla se agitó a 110°C durante 2 h. La solución de reacción se concentró a presión reducida, y se disolvió en diclorometano (40 ml) enfriando en hielo. A la solución resultante se añadieron DIPEA (2,3 ml) y piperidin-4-ilcarbamato de metilo obtenido en la etapa 1 (443 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La solución de reacción se diluyó con cloroformo, se separó añadiendo solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada, y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con cloroformo. La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (570 mg).
MS (m/z): 421,423 [M+H]+
Ejemplo de referencia 15: N-(1-{[6-Cloro-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1carbon¡l}p¡per¡d¡n-4-¡l)c¡clopropanocarboxamida
Análogo al método en el ejemplo de referencia 14 etapa 2, el compuesto del título se sintetizó usando N-(piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida (que se preparó análogo al método descrito en, por ejemplo, Journal of Medicinal Chemistry, 2010, 53, 6386-6397) en lugar de piperidin-4-ilcarbamato de metilo.
MS (m/z): 431,433 [M+H]+
Ejemplo de referencia 16: N-(1-{[6-Cloro-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1carbon¡l}p¡per¡d¡n-4-¡l)-2-metilpropanamida
Análogo al método en el ejemplo de referencia 14 etapa 2, el compuesto del título se sintetizó usando 2-metil-N-(4-piperidil)propanamida (que se preparó análogo al método descrito en, por ejemplo, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2012, 22, 3157-3162) en lugar de piperidin-4-ilcarbamato de metilo.
MS (m/z): 433, 435 [M+H]+
Ejemplo de referencia 17: (1-{[6-Cloro-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1carbon¡l}p¡per¡d¡n-4-¡l)carbamato de tert-butilo
Análogo al método en el ejemplo de referencia 14 etapa 2, el compuesto del título se sintetizó usando N-(4-piperidil)carbamato de tert-butilo en lugar de piperidin-4-ilcarbamato de metilo.
MS (m/z): 463, 465 [M+H]+
Ejemplo de referencia 18: [6-Cloro-2-(pirazolo[5.1-b1[1.31tiazol-7-il)pinmidin-4-il1[4-(piridin-2-ilamino)piperidin-1-illmetanona
En una atmósfera de argón. a una solución de 1-bencilpiperidin-4-amina (980 mg) y 2-fluoropiridina (500 mg) en THF (3.0 ml) se añadió bis(trimetilsilil)amida de litio 1 M (solución en THF. 10.3 ml) a -78°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. después a 70°C durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con cloroformo. se separó añadiendo solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada. y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con cloroformo. La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar un aceite (155 mg). A una solución del aceite resultante (150 mg) en etanol (10 ml) se añadieron hidróxido de paladio al 20% (sobre carbón activado. 50 mg) y TFA (1 gota). y se realizó reducción catalítica a presión media a 40°C. La mezcla de reacción se filtró para eliminar el paladio. y el líquido madre se concentró a presión reducida para dar un sólido (110 mg). Se suspendió ácido 6-hidroxi-2-(pirazolo[5.1-b1[1.31tiazol-7-il)pirimidina-4-carboxílico obtenido en el ejemplo de referencia 2 (150 mg) en oxicloruro de fósforo (1.1 ml). se añadió dietilanilina (85 mg) a la suspensión. y la mezcla se agitó a 110°C durante 2 h. La solución de reacción se concentró a presión reducida. y el residuo resultante se disolvió en diclorometano (10 ml) enfriando en hielo. se añadieron DIPEA (0.5 ml) y el sólido anterior (101 mg) a la solución. y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La solución de reacción se diluyó con cloroformo. se separó añadiendo solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada. y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con cloroformo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (36 mg).
MS (m/z): 400. 402 [M+H1+
Ejemplo de referencia 19: [6-Cloro-2-(pirazolo[5.1-b1[1.31tiazol-7-il)pinmidin-4-il1[4-(1.3-tiazol-2-ilamino)piperidin-1-il1metanona
En una atmósfera de argón. a una solución de N-tiazol-2-ilcarbamato de tert-butilo (1.9 g) y 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de tert-butilo (1.8 g) en THF (20 ml) se añadió azodicarboxilato de dietilo (solución en tolueno 2.2 M. 5.5 ml) enfriando en hielo. y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El solvente se destiló. y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar un sólido 1 (2.2 g). A una solución del sólido 1 obtenido (2.2 g) en diclorometano (5 ml) se añadió TFA (5 ml). y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h 30 min. La solución de reacción se concentró a presión reducida. y el residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar un sólido 2 (796 mg). Se suspendió ácido 6-hidroxi-2-(pirazolo[5.1-b1[1.31tiazol-7-il)pirimidina-4-carboxílico obtenido en el ejemplo de referencia 2 (100 mg) en oxicloruro de fósforo (1.1 ml). se añadió dietilanilina (57 mg) a la suspensión. y la mezcla se agitó a 110°C durante 2 h. La solución de reacción se concentró a presión reducida. y el concentrado se disolvió en diclorometano (10 ml) enfriando en hielo. se añadieron DIPEA (0.33 ml) y el sólido 2 (136 mg) a la solución y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La solución de reacción se diluyó con cloroformo. se separó añadiendo solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada. y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con cloroformo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (70 mg).
MS (m/z): 446. 448 [M+H1+
Ejemplo de referencia 20: [6-Cloro-2-(pirazolo[5.1-b1[1.31tiazol-7-il)pirimidin-4-il1[4-(pirimidin-2-ilamino)pipendin-1-il1metanona
A una solución de 4-(pirimidin-2-ilamino)piperidina-1-carboxilato de tert-butilo (251 mg) en diclorometano (3.0 ml) se añadió TFA (1. 0 ml). y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. El solvente se concentró a presión reducida. y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar un sólido (248 mg). Se suspendió ácido 6-hidroxi-2-(pirazolo[5.1-b1[1.31tiazol-7-il)pirimidina-4-carboxílico obtenido en el ejemplo de referencia 2 (100 mg) en oxicloruro de fósforo (1.1 ml). se añadió dietilanilina (57 mg) a la suspensión. y la mezcla se agitó a 110°C durante 1 h. La solución de reacción se concentró a presión reducida. y el concentrado se disolvió en diclorometano (10 ml) enfriando en hielo. se añadieron DIPEA (0.33 ml) y el sólido (134 mg) a la solución y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La solución de reacción se diluyó con cloroformo. se separó añadiendo solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada. y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con cloroformo. La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (104 mg).
MS (m/z): 441.443 [M+H1+
Ejemplo de referencia 21: 1-(r6-Cloro-2-Íp¡razolor5.1-biri.31t¡azol-7-¡hp¡r¡m¡d¡n-4-¡l1carbon¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)carbamato de ciclopropilo
[Etapa 1] Preparac¡ón de 4-(c¡clopropanocarbon¡lam¡no)p¡per¡d¡na-1-carbox¡lato de benc¡lo
A una soluc¡ón de ác¡do 1-benc¡lox¡carbon¡lp¡per¡d¡n-4-carboxíl¡co (400 mg) en tolueno (3 ml) se añad¡eron TEA (0.85 ml) y d¡fen¡lfosfor¡laz¡da (627 mg). y la mezcla se ag¡tó a 90°C durante 3 h. A cont¡nuac¡ón, se añad¡ó a la misma c¡clopropanol (132 mg) (que se preparó de forma análoga al método descr¡to en. por ejemplo. el documento US 2012/0010183), y la mezcla se ag¡tó a 80°C durante la noche. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con acetato de et¡lo. se separó añad¡endo soluc¡ón de b¡carbonato de sod¡o acuosa saturada. y la fase acuosa se extrajo ad¡c¡onalmente con acetato de et¡lo. La fase orgán¡ca comb¡nada se secó sobre sulfato de magnes¡o anh¡dro. y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo resultante se pur¡f¡có por cromatografía en columna de gel de síl¡ce para dar el compuesto del título (190 mg).
MS (m/z): 319 [M+H]+
[Etapa 2] Preparac¡ón de p¡per¡d¡n-4-¡lcarbamato de c¡cloprop¡lo
A una soluc¡ón de 4-(c¡clopropanocarbon¡lam¡no)p¡per¡d¡na-1-carbox¡lato de benc¡lo obten¡do en la etapa 1 (190 mg) en etanol (10 ml) se añad¡ó h¡dróx¡do de palad¡o al 20% (sobre carbón act¡vado. 50 mg). y se real¡zó reducc¡ón catalít¡ca a pres¡ón med¡a. La soluc¡ón de reacc¡ón se f¡ltró para el¡m¡nar el palad¡o. y el líqu¡do madre se concentró a pres¡ón reduc¡da para dar el compuesto de título (110 mg).
MS (m/z): 185 [M+H]+
[Etapa 3] Preparac¡ón de 1-{[6-cloro-2-(p¡razolo[5,1-b][1,3]t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]carbon¡l}p¡per¡d¡n-4-¡l)carbamato de c¡cloprop¡lo
Análogo al método en el ejemplo de referenc¡a 14 etapa 2. el compuesto del título se s¡ntet¡zó usando p¡per¡d¡n-4-¡lcarbamato de c¡cloprop¡lo obten¡do en el ejemplo de referenc¡a 21 etapa 2 en lugar de p¡per¡d¡n-4-¡lcarbamato de met¡lo.
MS (m/z): 447. 449 [M+H]+
Ejemplo de referenc¡a 22: í1-(r6-Cloro-2-íp¡razolor5.1-bir1.3lt¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡llcarbon¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)carbamato de propan-2-¡lo
Análogo al método en el ejemplo de referenc¡a 14 etapa 2. el compuesto del título se s¡ntet¡zó usando p¡per¡d¡n-4-¡lcarbamato de propan-2-¡lo (que se preparó de forma análoga al método descr¡to en. por ejemplo. el documento US 5082847) en lugar de p¡per¡d¡n-4-¡lcarbamato de met¡lo.
MS (m/z): 449. 451 [M+H]+
Ejemplo de referenc¡a 23: (1-([6-Cloro-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1carbon¡l}p¡per¡d¡n-4-¡l)carbamato de prop¡lo
Análogo al método en el ejemplo de referenc¡a 14 etapa 2. el compuesto del título se s¡ntet¡zó usando p¡per¡d¡n-4-¡lcarbamato de prop¡lo (que se preparó de forma análoga al método descr¡to en. por ejemplo. el documento US 5082847) en lugar de p¡per¡d¡n-4-¡lcarbamato de met¡lo.
MS (m/z): 449. 451 [M+H]+
Ejemplo de referenc¡a 24: (1-([6-Cloro-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1carbon¡l}p¡per¡d¡n-4-¡l)carbamato de 2-metox¡et¡lo
[Etapa 1] Preparac¡ón de p¡per¡d¡n-4-¡lcarbamato de metox¡et¡lo
A una soluc¡ón de ác¡do 1-benc¡lox¡carbon¡lp¡per¡d¡n-4-carboxíl¡co (300 mg) en tolueno (2 ml) se añad¡eron TEA (556 |jl). d¡fen¡lfosfor¡laz¡da (320 j l) y 2-metox¡etanol (2 ml). y la mezcla se ag¡tó a 100°C durante 4 h. La soluc¡ón de reacc¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da. y el res¡duo resultante se pur¡f¡có por cromatografía en columna de gel de síl¡ce para dar un ace¡te (189 mg). A una soluc¡ón del ace¡te resultante (189 mg) en metanol (10 ml) se añad¡ó palad¡o al 5% (sobre carbón act¡vado. 30 mg). y se real¡zó reducc¡ón catalít¡ca a pres¡ón med¡a. La soluc¡ón de reacc¡ón se f¡ltró para el¡m¡nar el palad¡o. y el líqu¡do madre se concentró a pres¡ón reduc¡da para dar el compuesto del título (111 mg).
1H-RMN (CDCla) 8: 1.32-1.37 (2H. m). 1.94-1.97 (2H. m). 2.60-2.74 (2H. t). 3.08 (2H. d). 3.40 (3H. s). 3.57-3.59 (3H. m). 4.20-4.22 (2H. m). 4.75-4.77 (1H. m)
[Etapa 2] Preparac¡ón de (1-{[6-cloro-2-(p¡razolo[5,1-b][1,3]t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]carbon¡l}p¡per¡d¡n-4-¡l)carbamato de 2-metox¡et¡lo
Análogo al método en el ejemplo de referencia 14 etapa 2, el compuesto del título se sintetizó usando piperidin-4-ilcarbamato de metoxietilo obtenido en la etapa 1 en lugar de piperidin-4-ilcarbamato de metilo.
MS (m/z): 465, 467 [M+H]+
Ejemplo de referencia 25: (1-{[6-Cloro-2-(pirazolo[5.1-b1[1.31tiazol-7-il)pirimidin-4-il1carbonil}piperidin-4-il)carbamato de 2.2-difluoroetilo
[Etapa 1] Preparación de piperidin-4-ilcarbamato de 2.2-difluoroetilo
A una solución de 2.2-difluoroetanol (100 mg) en diclorometano (1.0 ml) se añadieron TEA (255 j l) y trifosgeno (145 mg) enfriando en hielo. Después de agitar la mezcla durante 30 min. se añadió 4-amino-1-bencilpiperidina (497 j l ) a la misma y la mezcla se agitó adicionalmente durante 30 min. A la solución de reacción se añadió solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada. y la solución se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar un aceite (185 mg). A una solución del aceite resultante (185 mg) en metanol (10 ml) se añadió paladio al 5% (sobre carbón activado. 30 mg). y se realizó reducción catalítica a presión media. La solución de reacción se filtró para eliminar el paladio. y el líquido madre se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (123 mg).
1H-RMN (CDCh) 8: 1.25-1.34 (2H. m). 1.94-1.97 (2H. m). 2.60-2.71 (2H. m). 3.04-3.08 (2H. m). 3.55-3.68 (1H. m).
4.20-4.35 (2H. m). 4.77 (1H. br). 5.78-6.08 (1H. m)
[Etapa 2] Preparación de (1-{[6-cloro-2-(pirazolo[5.1-b1[1.31tiazol-7-il)pirimidin-4-il1carbonil}piperidin-4-il)carbamato de 2.2-difluoroetilo
Análogo al método en el ejemplo de referencia 14 etapa 2. el compuesto del título se sintetizó usando piperidin-4-ilcarbamato de 2.2-difluoroetilo obtenido en la etapa 1 en lugar de piperidin-4-ilcarbamato de metilo.
MS (m/z): 471.473 [M+H1+
Ejemplo de referencia 26: (1-{[6-Cloro-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡din-4-¡l1carbon¡l}p¡per¡d¡n-4-¡l)carbamato de 2.2.2-trifluoroetilo
Análogo al método en el ejemplo de referencia 25. el compuesto del título se sintetizó usando 2.2.2-trifluoroetanol en lugar de 2.2-difluoroetanol.
MS (m/z): 489. 491 [M+H1+
Ejemplo de referencia 27: N-(1-{[6-Cloro-2-(pirazolo[5.1-b1[1.31tiazol-7-il)pirimidin-4-il1carbonil}piperidin-4-il)-2-metoxiacetamida
[Etapa 11 Preparación de 2-metoxi-N-(4-piperidil)acetamida
A una solución de 1-bencilpiperidin-4-amina (10 g) y TEA (15.9 ml) en diclorometano (200 ml) se añadió cloruro de metoxiacetilo (6.3 g) gota a gota enfriando en hielo. y la mezcla se agitó durante 3 h. A la solución de reacción se añadió solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada. y la solución se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro. y se concentró a presión reducida para dar un aceite. El aceite resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar un aceite (13.8 g). A una solución del aceite resultante en etanol (100 ml) se añadió hidróxido de paladio al 20% (sobre carbón activado. 1.0 g). y se realizó reducción catalítica a presión media. La mezcla de reacción se filtró para eliminar el paladio. y el líquido madre se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (8.0 g).
MS (m/z): 173 [M+H1+
[Etapa 21 Preparación de N-(1-{[6-cloro-2-(pirazolo[5.1-b1[1.31tiazol-7-il)pirimidin-4-il1carbonil}piperidin-4-il)-2-metoxiacetamida
Análogo al método en el ejemplo de referencia 14 etapa 2. el compuesto del título se sintetizó usando 2-metoxi-N-(4-piperidil)acetamida obtenida en la etapa 1 en lugar de piperidin-4-ilcarbamato de metilo.
MS (m/z): 435. 437 [M+H1+
Ejemplo de referencia 28: N-(1-{[6-cloro-2-(pirazolo[5.1-b1[1.31tiazol-7-il)pirimidin-4-il1carbonil}piperidin-4-il)-2.2-difluoroacetamida
[Etapa 11 Preparación de 2.2-difluoro-N-(4-piperidil)acetamida
A una solución de ácido difluoroacético (2.3 g) en diclorometano (100 ml) se añadió DMF (0.1 ml). se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (2.6 ml) a la misma enfriando en hielo. y la mezcla se agitó durante 1 h. A continuación. se añadió a la misma 1-bencilpiperidin-4-amina (3.0 g). se añadió TEA (6.1 g) gota a gota a la mezcla enfriando en hielo.
y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A la solución de reacción se añadió solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada, y la solución se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar un aceite (500 mg). A una solución del aceite resultante en etanol (5,0 ml) se añadió hidróxido de paladio al 20% (sobre carbón activado, 300 mg), y se realizó reducción catalítica a presión media. La mezcla de reacción se filtró para eliminar el paladio, y el líquido madre se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (200 mg).
MS (m/z): 179 [M+H]+
[Etapa 2] Preparación de N-(1-{[6-cloro-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)-2,2-difluoroacetamida
Análogo al método en el ejemplo de referencia 14 etapa 2, el compuesto del título se sintetizó usando 2,2-difluoro-N-(4-piperidil)acetamida obtenida en la etapa 1 en lugar de piperidin-4-ilcarbamato de metilo.
1H-RMN (CDCla) 8: 1,55-1,65 (4H, m), 2,04-2,15 (2H, m), 3,03-3,06 (1H, m), 3,28-3,30 (1H, m), 4,72-4,75 (1H, m) 5,91 (1H, t), 6,22-6,24 (1H, m) 7,09 (1H, d), 7,30 (1H, s), 7,90 (1H, d), 8,50 (1H, s)
Ejemplo de referencia 29: [6-Cloro-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1(4-hidrox¡p¡per¡d¡n-1-¡l)metanona
Análogo al método en el ejemplo de referencia 14 etapa 2, el compuesto del título se sintetizó usando piperidin-4-ol en lugar de piperidin-4-ilcarbamato de metilo.
MS (m/z): 364, 366 [M+H1+
Ejemplo de referencia 30: (4-{[tert-but¡l(d¡met¡l)s¡l¡l1ox¡}p¡per¡d¡n-1-¡l)[6-cloro-2-p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-illmetanona
Análogo al método en el ejemplo de referencia 14 etapa 2, el compuesto del título se sintetizó usando 4-{[tertbut¡l(d¡metil)s¡l¡l]ox¡}p¡per¡d¡na (que se preparó de forma análoga al método descrito en, por ejemplo, el documento WO 2004/006926) en lugar de piperidin-4-ilcarbamato de metilo.
1H-RMN (CDCla) 8: 0,07 (6H, d), 0,91 (9H, s), 1,56-1,75 (2H m), 1,79-1,91 (2H, m), 3,40-3,50 (1H, m) 3,63-3,92 (3H, m) 4,02-4,11 (1H, m) 7,07 (1H, d), 7,26 (1H, s), 7,88 (1H, d) 8,51 (1H, s)
Ejemplo de referencia 31: N-(1-{[6-cloro-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1carbon¡l}p¡per¡d¡n-4-¡l)propam¡da
Análogo al método en el ejemplo de referencia 14 etapa 2, el compuesto del título se sintetizó usando N-(4-piperidil)propanamida (que se preparó de forma análoga al método descrito en, por ejemplo, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2003, 13, 2303-2306) en lugar de piperidin-4-ilcarbamato de metilo.
MS (m/z): 419, 421 [M+H]+
Ejemplo de referencia 32: [6-Cloro-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1{4-[(3-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no1p¡per¡d¡n-1-¡l}metanona
[Etapa 1] Preparación de N-(1-bencilpiperidin-4-il)-3-fluoropiridin-2-amina
A una solución de 1-bencilpiperidin-4-amina (100 mg) en DMSO (2,0 ml) se añadieron 2,3-difluoropiridina (25 pl) y DIPEA (95 pl), y la mezcla se agitó usando un reactor de microondas a 130°C durante 2 h. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo, se separó añadiendo agua, y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (74 mg).
MS (m/z): 286 [M+H]+
[Etapa 2] Preparación de 3-fluoro-N-(piperidin-4-il)piridin-2-amina
A una solución de N-(1-bencilpiperidin-4-il)-3-fluoropiridin-2-amina obtenida en la etapa 1 (970 mg) en etanol (15 ml) se añadieron hidróxido de paladio al 20% (sobre carbón activado, 300 mg) y una cantidad catalítica de TFA, y se realizó reducción catalítica a presión media. La solución de reacción se filtró para eliminar el paladio, y el líquido madre se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (770 mg).
MS (m/z): 196 [M+H]+
[Etapa 3] Preparación de [6-cloro-2-(p¡razolo[5,1-b][1,3]t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]{4-[(3-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no]piper¡d¡n-1-¡l}metanona
Análogo al método en el ejemplo de referencia 14 etapa 2, el compuesto del título se sintetizó usando 3-fluoro-N-(piperidin-4-il)piridin-2-amina obtenida en la etapa 2 en lugar de piperidin-4-ilcarbamato de metilo.
MS (m/z): 458, 460 [M+H]+
Ejemplo de referencia 33: 3-í1-(r6-Cloro-2-Íp¡razolor5.1-biri.31t¡azol-7-¡hp¡r¡m¡d¡n-4-¡lUcarbon¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)-1.1-dimetilurea
[Etapa 1] Preparac¡ón de 3-(1-benc¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-1.1-d¡met¡lurea
A una soluc¡ón de 1-benc¡lp¡per¡d¡n-4-am¡na (2.0 g) en d¡clorometano (50 ml) se añad¡ó TEA (4.4 ml), a cont¡nuac¡ón. enfr¡ando en h¡elo. se añad¡ó lentamente cloruro de N.N-d¡met¡lcarbamo¡lo (1.2 ml) gota a gota a la m¡sma. y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante la noche. A la mezcla de reacc¡ón se añad¡ó agua. y la soluc¡ón se extrajo con cloroformo. La fase orgán¡ca se secó sobre sulfato de magnes¡o anh¡dro. y se concentró a pres¡ón reduc¡da para dar el compuesto del título (2.7 g).
1H-RMN (CDCl3) 8: 1.43 (2H. q). 1.94 (2H. d). 2.13 (2H. t). 2.80 (2H. d). 2.88 (6H. s). 3.50 (2H. s). 3.67 (1H. m). 4.17 (1H. d). 7.22-7.32 (5H. m)
[Etapa 2] Preparac¡ón de 1.1 -d¡met¡l-3-p¡per¡d¡n-4-¡lurea
Análogo al método en el ejemplo de referenc¡a 21 etapa 2. el compuesto del título se s¡ntet¡zó usando 3-(1-benc¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-1.1-d¡met¡lurea obten¡da en la etapa 1 en lugar de 4-(c¡clopropanocarbon¡lam¡no)p¡per¡d¡na-1-carbox¡lato de benc¡lo.
MS (m/z): 172 [M+H]+
[Etapa 3] Preparac¡ón de 3-(1-{[6-cloro-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]{carbon¡l}p¡per¡d¡n-4-¡l)-1.1-d¡met¡lurea
Análogo al método en el ejemplo de referenc¡a 14 etapa 2. el compuesto del título se s¡ntet¡zó usando 1.1 -d¡met¡l-3-p¡per¡d¡n-4-¡lurea obten¡da en la etapa 2 en lugar de p¡per¡d¡n-4-¡lcarbamato de met¡lo.
MS (m/z): 434. 436 [M+H]+
Ejemplo de referenc¡a 34: [6-cloro-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1{4-[5-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no1p¡per¡d¡n-1- ¡l}metanona
[Etapa 1] Preparac¡ón de N-(1-benc¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-5-fluorop¡r¡d¡n-2-am¡na
Análogo al método en el ejemplo de referenc¡a 32 etapa 1. el compuesto del título se s¡ntet¡zó usando 2.5-d¡fluorop¡r¡d¡na en lugar de 2.3-d¡fluorop¡r¡d¡na.
MS (m/z): 286 [M+H]+
[Etapa 2] Preparac¡ón de 5-fluoro-N-(p¡per¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na
Análogo al método en el ejemplo de referenc¡a 32 etapa 2. el compuesto del título se s¡ntet¡zó usando N-(1-benc¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-5-fluorop¡r¡d¡n-2-am¡na obten¡da en la etapa 1 en lugar de N-(1-benc¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3-fluorop¡r¡d¡n-2- am¡na.
1H-RMN (CDCla) 8: 1.75 (2H. d). 2.24 (2H. d). 2.99 (2H. t). 3.40 (2H. d). 3.97 (1H. s). 4.28 (2H. d). 6.36 (1H. d). 7.19 (1H. t). 7.93 (1H. d)
[Etapa 3] Preparac¡ón de [6-cloro-2-(p¡razolo[5,1-b][1,3]t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]{4-[5-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no]p¡per¡d¡n-1-¡l}metanona
Análogo al método en el ejemplo de referenc¡a 14 etapa 2. el compuesto del título se s¡ntet¡zó usando 5-fluoro-N-(p¡per¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na obten¡da en la etapa 2 en lugar de p¡per¡d¡n-4-¡lcarbamato de met¡lo.
MS (m/z): 458. 460 [M+H]+
Ejemplo de referenc¡a 35: (1-{[6-cloro-5-metox¡-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1carbon¡l}p¡per¡d¡n-4-¡l)carbamato de met¡lo
[Etapa 1] Preparac¡ón de 6-h¡drox¡-5-metox¡-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡na-4-carbox¡lato de et¡lo
A una soluc¡ón de ác¡do metox¡acét¡co (1.0 g) y oxalato de d¡et¡lo (1.24 g) en THF (10 ml) se añad¡eron h¡druro de sod¡o al 60% (372 mg) y etanol (1 gota). y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 6 h. La soluc¡ón de reacc¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da para dar un sól¡do. Por otra parte. a una soluc¡ón de p¡razolo[5.1 -b][1.3]t¡azol-7-carbon¡tr¡lo obten¡do en el ejemplo de referenc¡a 1 (10 g) en metanol (300 ml) se añad¡ó una soluc¡ón de metóx¡do de sod¡o al 28% en metanol (41 ml). y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 h. A cont¡nuac¡ón. se añad¡ó cloruro de amon¡o (21.5 g) a la misma. y la mezcla se ag¡tó a 80°C durante 2 h. La soluc¡ón de reacc¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da. el res¡duo resultante se d¡solv¡ó en etanol (5 ml). y la soluc¡ón del sól¡do anter¡or en etanol (5 ml) y etóx¡do de sod¡o (576 mg) se añad¡eron a la soluc¡ón. y la mezcla se ag¡tó a 80°C durante la noche. A la mezcla de reacc¡ón se añad¡ó una pequeña cant¡dad de ác¡do acét¡co. la mezcla se concentró a pres¡ón reduc¡da. el res¡duo resultante se d¡luyó con acetato de et¡lo. y el líqu¡do se separó por una ad¡c¡ón de soluc¡ón de b¡carbonato de sodio acuosa saturada. La fase acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo, y la fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (119 mg).
MS (m/z): 321 [M+H]+
[Etapa 2] Preparación de ácido 6-hidroxi-5-metoxi-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidina-4-carboxílico
A una solución de 6-hidroxi-5-metoxi-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidina-4-carboxilato de etilo obtenido en la etapa 1 (115 mg) en THF (2 ml) y agua (1 ml) se añadió hidróxido de litio monohidrato (60 mg), y la mezcla se agitó a 60°C durante 6 h. A la mezcla de reacción se añadió solución acuosa 1 M de ácido clorhídrico para neutralizar la mezcla, que se concentró a presión reducida, y el residuo resultante se lavó con agua, se recogió en un filtro, y se secó con calor a presión reducida para dar el compuesto del título (73 mg).
MS (m/z): 293 [M+H]+
[Etapa 3] Preparación de (1-{[6-cloro-5-metoxi-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de metilo
Análogo al método en el ejemplo de referencia 14 etapa 2, el compuesto del título se sintetizó usando ácido 6-hidroxi-5-metoxi-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidina-4-carboxílico obtenido en la etapa 2 en lugar de ácido 6-hidroxi-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidina-4-carboxílico.
MS (m/z): 451,453 [M+H]+
Ejemplo de referencia 36: (1-{[6-cloro-5-etox¡-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡mid¡n-4-¡l1carbon¡l}p¡per¡d¡n-4-il)carbamato de metilo
[Etapa 1] Preparación de ácido 6-h¡drox¡-5-etox¡-2-(p¡razolo[5,1-b][1,3]t¡azol-7-¡l)p¡rim¡d¡na-4-carboxíl¡co
A una solución de acetato de 2-etoxietilo (1 g) en THF (10 ml) se añadieron oxalato de dietilo (1,1 g) e hidruro de sodio al 60% (333 mg) seguido por la adición de una cantidad catalítica de etanol, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo resultante se suspendió en hidróxido de sodio (762 mg) y agua (10 ml).
A una solución de p¡razolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-carbon¡tr¡lo obtenido en el ejemplo de referencia 1 (406 mg) en metanol (10 ml) se añadió una solución de metóxido de sodio al 28% en metanol (1,7 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A continuación, se añadió cloruro de amonio (873 mg) a la misma, y la mezcla se agitó a 80°C durante 2 h. La solución de reacción se concentró a presión reducida, al residuo resultante se añadió la suspensión anterior, y la mezcla se agitó a 100°C durante 10 h. A la mezcla de reacción se añadió ácido clorhídrico conc. para hacer la solución ácida, y el sólido precipitado se recogió en un filtro, y se secó para obtener el compuesto del título (217 mg).
MS (m/z): 307 [M+H]+
[Etapa 2] Preparación de (1 -{[6-cloro-5-etoxi-2-(pirazolo[5,1-b1[1,31tiazol-7-il)pirimidin-4-il1carbonil}piperidin-4-il)carbamato de metilo
Análogo al método en el ejemplo de referencia 14 etapa 2, el compuesto del título se sintetizó usando ácido 6-hidroxi-5-etox¡-2-(p¡razolo[5,1-b][1,3]t¡azol-7-¡l)p¡rim¡d¡na-4-carboxíl¡co obtenido en la etapa 1 en lugar de ácido 6-hidroxi-2-(p¡razolo[5,1-b][1,3]t¡azol-7-¡l)p¡rim¡d¡na-4-carboxíl¡co.
MS (m/z): 465, 467 [M+H]+
Ejemplo de referencia 37: Ácido 6-{[(2S)-1-(difluorometoxi)propan-2-il1amino}-2-(pirazolo[5,1-b1[1,31tiazol-7-¡l)p¡rim¡d¡na-4-carboxíl¡co
[Etapa 1] Preparación de 6-{[(2S)-1-(d¡fluorometox¡)propan-2-¡l]am¡no}-2-(p¡razolo[5,1-b][1,3]t¡azol-7-¡l)p¡rim¡d¡na-4-carboxilato de metilo
A una solución de 6-cloro-2-(p¡razolo[5,1-b][1,3]t¡azol-7-¡l)p¡rim¡d¡na-4-carbox¡lato de metilo obtenido en el ejemplo de referencia 3 (30 mg) en DMF (0,5 ml) se añadieron clorhidrato de (2S)-1-(difluorometoxi)propan-2-amina obtenida en el ejemplo de referencia 6 (21 mg) y DIPEA (0,1 ml), y la mezcla se agitó a 100°C durante 3 h. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (22 mg).
MS (m/z): 384 [M+H]+
[Etapa 2] Preparación de ácido 6-{[(2S)-1-(difluorometox¡)propan-2-¡l]am¡no}-2-(p¡razolo[5,1-b][1,3]t¡azol-7-il)pirimidina-4-carboxílico
A una solución de 6-{[(2S)-1-(d¡fluorometox¡)propan-2-¡l]am¡no}-2-(p¡razolo[5,1-b][1,3]t¡azol-7-¡l)p¡rim¡d¡n-4-carbox¡lato de metilo obtenido en la etapa 1 (15 mg) en THF (3 ml) y agua (1 ml) se añadió hidróxido de litio monohidrato (5 mg), y la mezcla se agitó a 50°C durante 2 h. A la mezcla de reacción se añadió solución acuosa 1 M de ácido clorhídrico para hacer la solución ácida, la fase acuosa se extrajo con un solvente mezcla de cloroformo y metanol, y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (17 mg).
MS (m/z): 370 [M+H]+
Ejemplo de referencia 38: Ácido 6-([(1S)-1-c¡cloprop¡let¡l1am¡no)-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31tiazol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡na-4-carboxílico
[Etapa 1] Preparación de 6-{[(1S)-1-c¡cloprop¡let¡l]am¡no}-2-(p¡razolo[5,1-b][1,3]t¡azol-7-¡l)p¡rim¡d¡na-4-carbox¡lato de metilo
A una solución de 6-cloro-2-(p¡razolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡na-4-carbox¡lato de metilo obtenido en el ejemplo de referencia 3 (50 mg) en DMF (2 ml) se añadieron DIPEA (88 j l ) y (1S)-1-ciclopropiletanamina (16 mg), y la mezcla se agitó a 80°C durante 3 h. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (40 mg).
MS (m/z): 344 [M+H]+
[Etapa 2] Preparación de ácido 6-{[(1S)-1-c¡cloprop¡let¡l]am¡no}-2-(p¡razolo[5,1-b][1,3]t¡azol-7-¡l)p¡rim¡d¡na-4-carboxíl¡co
A una solución de 6-{[(1 S)-1 -ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1 -b1[1,31tiazol-7-il)pirimidina-4-carboxilato de metilo obtenido en la etapa 1 (40 mg) en THF (9 ml) y agua (3 ml) se añadió hidróxido de litio monohidrato (10 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A la mezcla de reacción se añadió solución acuosa 1 M de ácido clorhídrico para hacer la solución ácida, se destiló el THF a presión reducida, y la fase acuosa se extrajo con cloroformo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (36 mg).
MS (m/z): 330 [M+H]+
Ejemplo de referencia 39: Ácido 6-{[(1R)-1-c¡cloprop¡let¡l1am¡no}-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡na-4-carboxílico
Análogo al método en el ejemplo de referencia 38 etapas 1 y 2, el compuesto del título se sintetizó usando (1R)-1-ciclopropiletanamina en lugar de (1S)-1-ciclopropiletanamina.
MS (m/z): 330 [M+H]+
Ejemplo de referencia 40: Ácido 6-{[(2S)-3,3-dimetilbutan-2-il1amino}-2-(pirazolo[5,1-b1[1,31tiazol-7-il)pirimidina-4-carboxílico
Análogo al método en el ejemplo de referencia 38 etapas 1 y 2, el compuesto del título se sintetizó usando (2S)-3,3-dimetilbutan-2-amina en lugar de (1S)-1-ciclopropiletanamina.
MS (m/z): 346 [M+H]+
Ejemplo de referencia 41: Ácido 6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il1amino}-2-(pirazolo[5,1-b1[1,31tiazol-7-il)pirimidina-4-carboxílico
Análogo al método en el ejemplo de referencia 38 etapas 1 y 2, el compuesto del título se sintetizó usando (2R)-3,3-dimetilbutan-2-amina en lugar de (1S)-1-ciclopropiletanamina.
MS (m/z): 346 [M+H]+
Ejemplo de referencia 42: Ácido 6-{[(1S,2S)-2-(difluorometoxi-ciclopentil1amino}-2-(pirazolo[5,1-b1[1,31tiazol-7-¡l)p¡rim¡d¡na-4-carboxíl¡co
Análogo al método en el ejemplo de referencia 38 etapas 1 y 2, el compuesto del título se sintetizó usando clorhidrato de (1S,2S)-2-(difluorometoxi)ciclopentanamina obtenida en el ejemplo de referencia 7 en lugar de (1S)-1-ciclopropiletanamina.
MS (m/z): 396 [M+H]+
Ejemplo de referencia 43: 6-{[(1S)-1-c¡cloprop¡let¡l1(met¡l)am¡no}-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡na-4-carboxilato de metilo
A una solución de 6-{[(1 S)-1 -ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1 -b1[1,31tiazol-7-il)pirimidina-4-carboxilato de metilo obtenido en el ejemplo de referencia 38 etapa 1 (820 mg) en d Mf (8,0 ml) se añadió hidruro de sodio al 60% (115 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 3 min. A continuación, se añadió yodometano (1,4 g) a la misma y la mezcla se agitó durante 5 min. Además, se añadió hidruro de sodio al 60% adicional (11 mg) y la mezcla se agitó durante 5 min. La solución de reacción se diluyó con cloroformo, se separó añadiendo agua, la fase acuosa se extrajo adicionalmente con cloroformo, y la fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (665 mg).
MS (m/z): 358 [M+H]+
Ejemplo de referencia 44: Ácido 6-{[(1R)-1-(4-metoxifenil)etil1amino}-2-(pirazolo[5.1-b1[1.31tiazol-7-il)pirimidina-4-carboxílico
Análogo al método en el ejemplo de referencia 38 etapas 1 y 2. el compuesto del título se sintetizó usando (1R)-1-(4-metoxifenil)etanamina en lugar de (1S)-1-ciclopropiletanamina.
MS (m/z): 396 [M+H]+
Ejemplo de referencia 45: Ácido 6-{[(1S.2S)-2-(difluorometoxi)ciclopentil1(metil)amino}-2-(pirazolo[5.1-b1[1.31tiazol-7-¡l)p¡rim¡d¡na-4-carboxíl¡co
[Etapa 11 Preparación de 6-{[(1S.2S)-2-(difluorometoxi)ciclopentil1(metil)amino}-2-(pirazolo[5.1-b1[1.31tiazol-7-il)pirimidina-4-carboxilato de metilo
A una solución de [(1S.2S)-2-(difluorometoxi)ciclopentil1carbamato de bencilo obtenido en el ejemplo de referencia 7 etapa 2 (710 mg) en DMF (5 ml) se añadió hidruro de sodio al 60% (149 mg) en porciones a temperatura ambiente. y la mezcla resultante se agitó durante 10 min. A continuación. se añadió yodometano (530 mg) a la misma. y la mezcla se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo. se separó añadiendo agua. y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar un aceite (338 mg). A una solución del aceite resultante (300 mg) en etanol (6 ml) se añadió hidróxido de paladio al 20% (sobre carbón activado. 100 mg). y se realizó reducción catalítica a presión media. A la mezcla se añadió cloruro de hidrógeno 4 M-acetato de etilo. la solución de reacción se filtró para eliminar el paladio. y el líquido madre se concentró a presión reducida para dar un sólido (271 mg). A una solución del sólido obtenido (75 mg) y 6-cloro-2-(pirazolo[5.1-b1[1.31tiazol-7-il)pirimidina-4-carboxilato de metilo obtenido en el ejemplo de referencia 3 (100 mg) en DMF (2 ml) se añadió DIPEA (0.18 ml). y la mezcla se agitó a 100°C durante 3 h. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (102 mg).
MS (m/z): 424 [M+H1+
[Etapa 21 Preparación de ácido 6-{[(1S.2S)-2-(difluorometoxi)ciclopentil1(metil)amino}-2-(pirazolo[5.1-b1[1.31tiazol-7-il)pirimidina-4-carboxílico
Análogo al método en el ejemplo de referencia 38 etapa 2. el compuesto del título se sintetizó usando 6-{[(1S.2S)-2-(difluorometoxi)ciclopentil1(metil)amino}-2-(pirazolo[5.1-b1[1.31tiazol-7-il)pirimidina-4-carboxilato de metilo obtenido en la etapa 1 en lugar de 6-{[(1S)-1-ciclopropiletil1amino}-2-(pirazolo[5.1-b1[1.31tiazol-7-il)pirimidina-4-carboxilato de metilo.
MS (m/z): 410 [M+H1+
Ejemplo de referencia 46: Ácido 6-{[(1S.2S)-2-metoxiciclopentil1amino}-2-(pirazolo[5.1-b1[1.31tiazol-7-il)pirimidina-4-carboxílico
[Etapa 11 Preparación de 6-{[(1S.2S)-2-metoxiciclopentil1amino}-2-(pirazolo[5.1-b1[1.31tiazol-7-il)pirimidina-4-carboxilato de metilo
A una solución de N-[(1S.2S)-2-hidroxiciclopentil1carbamato de tert-butilo (4.0 g) en DMF (20 ml) se añadió hidruro de sodio al 60% (870 mg) en porciones enfriando en hielo. y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. A continuación. se añadió yodometano (3.1 g) a la misma enfriando en hielo. y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo. se separó añadiendo agua. y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada. se secó sobre sulfato de sodio anhidro. y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar un sólido 1 (2.3 g). A una solución del sólido 1 obtenido en diclorometano (10 ml) se añadió solución de cloruro de hidrógeno 4 M-acetato de etilo (5.3 ml). y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. El solvente se concentró a presión reducida para dar un sólido 2 (1.5 g). A una solución del sólido 2 obtenido (93 mg) y 6-cloro-2-(pirazolo[5.1-b1[1.31tiazol-7-il)pirimidina-4-carboxilato de metilo obtenido en el ejemplo de referencia 3 (150 mg) en DMF (2.0 ml) se añadió DIPEA (0.26 ml). y la mezcla se agitó a 100°C durante 3 h. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (112 mg).
MS (m/z): 374 [M+H1+
[Etapa 21 Preparación de ácido 6-{[(1S.2S)-2-metoxiciclopentil1amino}-2-(pirazolo[5.1-b1[1.31tiazol-7-il)pirimidina-4-carboxílico
Análogo al método en el ejemplo de referencia 38 etapa 2, el compuesto del título se sintetizó usando 6-{[(1S,2S)-2-metoxicidopentil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidina-4-carboxilato de metilo obtenido en la etapa 1 en lugar de 6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidina-4-carboxilato de metilo.
MS (m/z): 360 [M+H]+
Ejemplo de referencia 47: Ácido 6-{[(2S)-3.3-d¡met¡lbutan-2-¡l1amino}-5-met¡l-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡rim¡d¡na-4-carboxíl¡co
[Etapa 1] Preparación de 6-{[(2S)-3,3-d¡met¡lbutan-2-¡l]am¡no}-5-met¡l-2-(p¡razolo[5,1-b][1,3]t¡azol-7-¡l)p¡rim¡d¡na-4-carboxilato de metilo
A una solución de 6-cloro-5-met¡l-2-(p¡razolo[5,1-b][1,3]t¡azol-7-il)p¡r¡m¡d¡na-4-carbox¡lato de metilo obtenido en el ejemplo de referencia 5 (50 mg) en n Mp (1 ml) se añadieron (2S)-3,3-dimetilbutan-2-amina (33 mg) y DIPEA (56 jl), y la mezcla se agitó a 110°C durante 2 h 30 min. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se separó añadiendo solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada, la fase acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo, y la fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (39 mg).
MS (m/z): 374 [M+H]+
[Etapa 2] Preparación de ácido 6-{[(2S)-3.3-dimetilbutan-2-il1amino}-5-metil-2-(pirazolo[5.1 -b1[1.31tiazol-7-il)pirimidina-4-carboxílico
A una solución de 6-{[(2S)-3,3-d¡met¡lbutan-2-¡l]am¡no}-5-met¡l-2-(p¡razolo[5,1-b][1,3]t¡azol-7-¡l)p¡rim¡d¡na-4-carbox¡lato de metilo obtenido en la etapa 1 (35 mg) en THF (5,0 ml) y agua (2,0 ml) se añadió hidróxido de litio monohidrato (12 mg), y la mezcla se agitó a 50°C durante 1 h. A la mezcla de reacción se añadió solución acuosa 1 M de ácido clorhídrico para hacer la solución ácida, y la fase acuosa se extrajo con un solvente mezcla de cloroformo y metanol. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (35 mg).
MS (m/z): 360 [M+H]+
Ejemplo de referencia 48: Ácido 6-{[(1S)-1-c¡cloprop¡let¡l1am¡no}-5-met¡l-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡na-4-carboxílico
Análogo al método del ejemplo de referencia 47 etapas 1 y 2, el compuesto del título se sintetizó usando (1S)-1-ciclopropiletanamina en lugar de (2S)-3,3-dimetilbutan-2-amina.
MS (m/z): 344 [M+H]+
Ejemplo de referencia 49: Ácido 6-[(2.2-d¡met¡lprop¡l)am¡no1-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡na-4-carboxíl¡co
Análogo al método del ejemplo de referencia 38 etapas 1 y 2, el compuesto del título se sintetizó usando 2,2-dimetilpropan-1-amina en lugar de (1S)-1-ciclopropiletanamina.
MS (m/z): 332 [M+H]+
Ejemplo de referencia 50: Clorhidrato de 1-cicloprop¡l-3-p¡per¡d¡n-4-ilurea
A una solución de ácido ciclopropanocarboxílico (300 mg) en tolueno (3 ml) se añadieron TEA (0,5 ml) y difenilfosforilazida (1,1 g), y la mezcla se agitó a 80°C durante 3 h. A continuación, se añadió 4-aminopiperidina-1-carboxilato de tert-butilo (600 mg) a la misma a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 1 h. La solución de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar un sólido (234 mg). A una solución del sólido obtenido (230 mg) en diclorometano (5 ml) se añadió solución cloruro de hidrógeno 4 M-acetato de etilo (0,6 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución de reacción se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (200 mg).
MS (m/z): 184 [M+H]+
Ejemplo de referencia 51: Piperidin-4-ilcarbamato de 1-fluoro-2-metilpropan-2-¡lo
A una solución de 1-bencilpiperidin-4-amina (4,0 g) y yoduro de 1-{[(1-fluoro-2-metilpropan-2-il)oxi]carbonil}-3-metil-1H-imidazol-3-io (7,6 g) (que se preparó de forma análoga al método descrito en, por ejemplo, Bioorganic Medicinal Chemistry, 2011, 19, 1580-1593) en acetonitrilo (20 ml) se añadió TEA (5,9 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A la mezcla de reacción se añadió agua, y la solución se extrajo con cloroformo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se concentró a presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar un sólido (2,0 g). A la solución del sólido obtenido (2,0 g) en etanol (20 ml) se añadió hidróxido de paladio al 20% (sobre carbón activado, 1,0 g), y se realizó reducción catalítica a presión media. La solución de reacción se filtró para eliminar el paladio, el líquido madre se concentró a presión reducida, y el residuo resultante se lavó con acetato de etilo para dar el compuesto del título (306 mg).
MS (m/z): 219 [M+H]+
Ejemplo de referencia 52: PÍperidin-4-ilcarbamato de 2-(dimetilamino)etilo
Análogo al método descrito en el ejemplo de referencia 25 etapa 1, el compuesto del título se sintetizó usando 2-dimetilaminoetanol en lugar de 2,2-difluoroetanol.
1H-RMN (CDCla) 8: 1,21-1,35 (2H, m), 1,90-2,00 (2H, m), 2,28 (6H, s), 2,51-2,59 (2H, m), 2,62-2,70 (2H, m), 3,00-3,10 (2H, m), 3,52-3,64 (1H, m), 4,14 (2H, t), 4,74 (1H, br)
Ejemplo 1: Clorhidrato de N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida
[Etapa 1] Preparación de N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida
A una solución de ácido 6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidina-4-carboxílico obtenido en el ejemplo de referencia 38 (15 mg) en DMF (1,0 ml) se añadieron N-(piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida (11 mg), DIPEA (24 pl) y HATU (26 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (9 mg).
MS (m/z): 480 [M+H]+
[Etapa 2] Preparación de clorhidrato de N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida
A una solución de N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida obtenida en la etapa 1 (540 mg) en diclorometano se añadió solución de cloruro de hidrógeno 4 M-acetato de etilo (0,5 ml). La solución de reacción se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (580 mg).
MS (m/z): 480 [M-Cl]+
Rotación específica [a]D25 = -45,2° (c = 1,00, DMSO)
Ejemplo 2: N-(1-{[6-{[(1S)-1-c¡cloprop¡let¡l1am¡no}-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1carbon¡l}p¡per¡d¡n-4-il)acetamida
Análogo al método en el ejemplo 1, etapa 1, el compuesto del título se sintetizó usando N-(4-piperidil)acetamida en lugar de N-(piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida.
MS (m/z): 454 [M+H]+
Ejemplo 3: N-(1-{[6-{[(2S)-3.3-d¡met¡lbutan-2-¡l1am¡no}-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1carbon¡l}p¡per¡d¡n-4-¡l)c¡clopropanocarboxam¡da
A una solución de ácido 6-{[(2S)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidina-4-carboxílico obtenido en el ejemplo de referencia 40 (15 mg) en DMF (1,0 ml) se añadieron N-(piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida (11 mg), DIPEA (23 pl) y HATU (25 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (7 mg).
MS (m/z): 496 [M+H]+
Ejemplo 4: N-(1-{[6-{[(2S)-3.3-d¡met¡lbutan-2-¡l1am¡no}-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1carbon¡l}p¡per¡d¡n-4-il)acetamida
Análogo al método en el ejemplo 3, el compuesto del título se sintetizó usando N-(4-piperidil)acetamida en lugar de N-(piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida.
MS (m/z): 470 [M+H]+
Ejemplo 5: N-(1-{[6-{[(1S.2S)-2-(d¡fluorometox¡)c¡clopent¡l1(met¡l)am¡no}-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1carbon¡l}p¡per¡d¡n-4-¡l)c¡clopropanocarboxam¡da
A una solución de ácido 6-{[(1S,2S)-2-(difluorometoxi)ciclopentil](metil)amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidina-4-carboxílico obtenido en el ejemplo de referencia 45 (15 mg) en DMF (1,0 ml) se añadieron N-(piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida (9,0 mg), DIPEA (19 pl) y HATU (21 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (16 mg).
MS (m/z): 560 [M+H]+
Ejemplo______ 6:______N-(1-{[6-{[(2S)-3.3-d¡met¡lbutan-2-¡llam¡no}-5-met¡l-2-(p¡razolo[5.1-bl[1.3lt¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡llcarbon¡l}p¡per¡d¡n-4-¡l)acetam¡da
A una soluc¡ón de ác¡do 6-{[(2S)-3.3-d¡met¡lbutan-2-¡llam¡no}-5-met¡l-2-(p¡razolo[5.1-bl[1.3lt¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡na-4-carboxíl¡co obten¡do en el ejemplo de referenc¡a 47 (15 mg) y N-(4-p¡per¡d¡l)acetam¡da (9.0 mg) en DMF (1.0 ml) se añad¡eron DIPEA (14 pl) y HATU (24 mg). y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 h 30 m¡n. La mezcla de reacc¡ón se pur¡f¡có por cromatografía en columna de gel de síl¡ce para dar el compuesto del título (15 mg).
MS (m/z): 484 [M+Hr
Ejemplo______ 7 ______N-(1-{[6-{[(2S)-3.3-d¡met¡lbutan-2-¡llam¡no}-5-met¡l-2-(p¡razolo[5.1-bl[1.3lt¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡llcarbon¡l}p¡per¡d¡n-4-¡l)c¡clopropanocarboxam¡da
Análogo al método en el ejemplo 6. el compuesto del título se s¡ntet¡zó usando N-(p¡per¡d¡n-4-¡l)c¡clopropanocarboxam¡da en lugar de N-(4-p¡per¡d¡l)acetam¡da.
MS (m/z): 510 [M+Hr
Ejemplo 8: N-[1-({6-[({1-[(d¡fluorometox¡)met¡llc¡cloprop¡l}met¡l)am¡nol-2-(p¡razolo[5.1-bl[1.3lt¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l}carbon¡l)p¡per¡d¡n-4-¡llc¡clopropanocarboxam¡da
A una soluc¡ón de 6-cloro-2-(p¡razolo[5.1-bl[1.3lt¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡na-4-carbox¡lato de met¡lo obten¡do en el ejemplo de referenc¡a 3 (200 mg) en DMF (1.5 ml) se añad¡eron {1-[(d¡fluorometox¡)met¡llc¡cloprop¡l}metanam¡na obten¡da en el ejemplo de referenc¡a 8 (113 mg) y DIPEA (236 pl). y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 80°C durante 1 h 30 m¡n. A la soluc¡ón de reacc¡ón se añad¡ó agua. la soluc¡ón se extrajo con acetato de et¡lo. y la fase orgán¡ca se lavó con salmuera saturada. se secó sobre sulfato de magnes¡o anh¡dro. y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo resultante se pur¡f¡có por cromatografía en columna de gel de síl¡ce para dar un sól¡do 1 (233 mg). A una soluc¡ón del sól¡do 1 obten¡do (210 mg) en THF (4.0 ml) y agua (1.0 ml) se añad¡ó h¡dróx¡do de l¡t¡o monoh¡drato (32 mg). y la mezcla se ag¡tó a 40°C durante 20 m¡n. La soluc¡ón de reacc¡ón se neutral¡zó con soluc¡ón acuosa 1 M de ác¡do clorhídr¡co. y se concentró a pres¡ón reduc¡da para dar un sól¡do 2 (246 mg). A una soluc¡ón del sól¡do 2 obten¡do (40 mg) en DMF (0.5 ml) se añad¡eron N-(p¡per¡d¡n-4-¡l)c¡clopropanocarboxam¡da (26 mg). DIPEA (35 pl) y HATU (58 mg). y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante la noche. A la soluc¡ón de reacc¡ón se añad¡ó agua. y la mezcla se extrajo con acetato de et¡lo. La fase orgán¡ca se lavó con salmuera saturada. se secó sobre sulfato de magnes¡o anh¡dro. y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo resultante se pur¡f¡có por cromatografía en columna de gel de síl¡ce para dar el compuesto del título (25 mg).
MS (m/z): 546 [M+Hr
Ejemplo 9: N-[1-({6-[({1-[(d¡fluorometox¡)met¡llc¡clobut¡l}met¡l)am¡nol-2-(p¡razolo[5.1-bl[1.3lt¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l}carbon¡l)p¡per¡d¡n-4-¡llc¡clopropanocarboxam¡da
Análogo al método en el ejemplo 8. el compuesto del título se s¡ntet¡zó usando {1-[(d¡fluorometox¡)met¡llc¡clobut¡l}metanam¡na obten¡da en el ejemplo de referenc¡a 9 en lugar de {1-[(d¡fluorometox¡)met¡llc¡cloprop¡l}metanam¡na.
MS (m/z): 560 [M+Hr
Ejemplo 10: N-[1-({6-[({1-[(d¡fluorometox¡)met¡llc¡clopent¡l}met¡l)am¡nol-2-(p¡razolo[5.1-bl[1.3lt¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l}carbon¡l)p¡per¡d¡n-4-¡llc¡clopropanocarboxam¡da
Análogo al método en el ejemplo 8. el compuesto del título se s¡ntet¡zó usando {1-[(d¡fluorometox¡)met¡llc¡clopent¡l}metanam¡na obten¡da en el ejemplo de referenc¡a 10 en lugar de {1-[(d¡fluorometox¡)met¡llc¡cloprop¡l}metanam¡na.
MS (m/z): 574 [M+Hr
Ejemplo 11: N-[1-({6-[({4-[(d¡fluorometox¡)met¡lltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l}met¡l)am¡nol-2-(p¡razolo[5.1-bl[1.3lt¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l}carbon¡l)p¡per¡d¡n-4-¡llc¡clopropanocarboxam¡da
Análogo al método en el ejemplo 8. el compuesto del título se s¡ntet¡zó usando {4-[(d¡fluorometox¡)met¡lltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l}metanam¡na obten¡da en el ejemplo de referenc¡a 11 en lugar de {1-[(d¡fluorometox¡)met¡llc¡cloprop¡l}metanam¡na.
MS (m/z): 590 [M+Hr
Ejemplo_______ 12________N-(1-{[6-{[(1S)-1-c¡cloprop¡let¡llam¡no}-5-met¡l-2-(p¡razolo[5.1-bl[1.3lt¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡llcarbon¡l}p¡per¡d¡n-4-¡l)c¡clopropanocarboxam¡da
A una soluc¡ón de ác¡do 6-{[(1S)-1-c¡cloprop¡let¡llam¡no}-5-met¡l-2-(p¡razolo[5.1-bl[1.3lt¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡na-4-carboxíl¡co obten¡do en el ejemplo de referenc¡a 48 (20 mg) en DMF (1 ml) se añad¡eron N-(p¡per¡d¡n-4-¡l)c¡clopropanocarboxam¡da (15 mg). DIPEA (20 pl) y HATU (33 mg). y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 h. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (21 mg).
MS (m/z): 494 [M+H]+
Ejemplo_______ 13:________N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil1amino}-5-metil-2-(pirazolo[5.1-b1[1.31tiazol-7-il)pirimidin-4-il1carbonil}piperidin-4-il)acetamida
Análogo al método en el ejemplo 12. el compuesto del título se sintetizó usando N-(4-piperidil)acetamida en lugar de N-(piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida.
MS (m/z): 468 [M+H]+
Ejemplo 14: N-(1-{[6-{[(1S.2S)-2-(difluorometoxi)ciclopentil1amino}-2-(pirazolo[5.1-b1[1.31tiazol-7-il)pirimidin-4-il1carbonil}piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida
A una solución de ácido 6-{[(1S.2S)-2-(difluorometoxi-ciclopentil1amino}-2-(pirazolo[5.1-b1[1.31tiazol-7-il)pirimidina-4-carboxílico obtenido en el ejemplo de referencia 42 (2o mg) en DMF (1 ml) se añadieron N-(piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida (13 mg). DIPEA (26 j l ) y HATU (29 mg). y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (7 mg).
MS (m/z): 546 [M+H1+
Ejemplo 15: N-[1-({6-[(2.2-d¡met¡lprop¡l)am¡no1-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡rim¡d¡n-4-¡l}carbon¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l1c¡clopropanocarboxamida
A una solución de 6-cloro-2-(pirazolo[5.1-b1[1.31tiazol-7-il)pirimidina-4-carboxilato de metilo obtenido en el ejemplo de referencia 3 (30 mg) en DMF (0.1 ml) se añadieron 2.2-dimetilpropan-1-amina (9.0 mg) y DIPEA (50 jl). y la mezcla se agitó a 100°C durante 3 h. La solución de reacción se concentró a presión reducida. y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar un sólido 1 (28 mg). A una solución del sólido 1 obtenido (28 mg) en dioxano (5.0 ml) y agua (1.0 ml) se añadió hidróxido de litio monohidrato (7 mg). y la mezcla se agitó a 50°C durante 1 h. La mezcla se neutralizó con solución acuosa de ácido clorhídrico 2 M. y la solución de reacción se concentró a presión reducida para dar un sólido 2. A una solución del sólido 2 obtenido en DMF (1.5 ml) se añadieron N-(piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida. DIPEA (0.2 ml) y HATU (62 mg). y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (27 mg).
MS (m/z): 482 [M+H1+
Ejemplo________ 16:_________N-(1-{[6-{[(2R)-3.3-dimetilbutan-2-il1amino}-2-(pirazolo[5.1-b1[1.31tiazol-7-il)pirimidin-4-¡l1carbon¡l}p¡perid¡n-4-¡l)c¡clopropanocarboxam¡da
En una atmósfera de argón. a una solución de N-(1-{[6-cloro-2-(pirazolo[5.1-b1[1.31tiazol-7-il)pirimidin-4-il1carbonil}piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida obtenida en el ejemplo de referencia 15 (550 mg) en tert-butanol (20 ml) se añadió TEA (534 j l) y (2R)-3.3-dimetilbutan-2-amina (258 mg). y la mezcla se agitó a 90°C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (570 mg).
MS (m/z): 496 [M+H1+
Rotación específica [a1D25 = 14.0° (c = 1.00. DMSO)
Ejemplo_____ 17_____ N-(1-{[6-{[(2S)-1-(d¡fluorometox¡)propan-2-¡l1am¡no}-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31tiazol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1carbon¡l}p¡perid¡n-4-¡l)c¡clopropanocarboxam¡da
A una solución de ácido 6-{[(2S)-1-(difluorometoxi)propan-2-il1amino}-2-(pirazolo[5.1-b1[1.31tiazol-7-il)pirimidina-4-carboxílico obtenido en el ejemplo de referencia 37 (20 mg) en DMF (0.5 ml) se añadieron N-(piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida (11 mg). DIPEA (10 j l ) y HATU (40 mg). y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (13 mg).
MS (m/z): 520 [M+H1+
Ejemplo_______ 18:_______ N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil1amino}-5-metil-2-(pirazolo[5.1-b1[1.31tiazol-7-il)pirimidin-4-¡l1carbon¡l}p¡perid¡n-4-¡l)-2.2-d¡fluoroacetam¡da
Análogo al método del ejemplo 12. el compuesto del título se sintetizó usando 2.2-difluoro-N-(4-piperidil)acetamina obtenida en el ejemplo de referencia 28 etapa 1 en lugar de N-(piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida.
MS (m/z): 504 [M+H1+
Ejemplo_______ 19_______ N-(1-{[6-{[(1S.2S)-2-metoxiciclopentil1amino}-2-(pirazolo[5.1-b1[1.31tiazol-7-il)pirimidin-4-¡l1carbon¡l}p¡perid¡n-4-¡l)c¡clopropanocarboxam¡da
A una solución de ácido 6-{[(1S,2S)-2-metoxicidopentil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidina-4-carboxílico obtenido en el ejemplo de referencia 46 (20 mg) en DMF (1 ml) se añadieron N-(piperidin-4-il)cidopropanocarboxamida (14 mg), DIPEA (29 |jl) y HATU (32 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3o min. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (13 mg).
MS (m/z): 510 [M+H]+
Ejemplo 20: Clorhidrato de [6-{[(1S)-1-c¡cloprop¡let¡l1am¡no}-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1(4-hidrox¡p¡per¡d¡n-1-¡l)metanona
A una solución de ácido 6-{[(1S)-1-c¡cloprop¡let¡l]am¡no}-2-(p¡razolo[5,1-b][1,3]t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡na-4-carboxíl¡co obtenido en el ejemplo de referencia 38 (420 mg) en DMF (5 ml) se añadieron piperidin-4-ol (727 mg), DIPEA (662 j l) y HATU (727 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar un sólido (530 mg). A una solución del sólido obtenido en acetato de etilo se añadió solución de cloruro de hidrógeno 4 M-acetato de etilo (0,6 ml). La solución de reacción se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (56 mg).
MS (m/z): 413 [M-Cl]+
Valor del análisis elemental (para C-igH24N6O2S-HCl 0,3 H2O 0,2 CH3CO2C2H5)
Valor calculado (%) C: 52,93, H: 5,81, N: 17,81
Valor determinado (%) C: 52,68, H: 5,78, N: 17,78
Ejemplo 21: (1-{[6-{[(1S)-1-c¡doprop¡let¡l1am¡no}-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1carbon¡l}p¡per¡d¡n-4-il)carbamato de 1-fluoro-2-metilpropan-2-¡lo clorhidrato
Análogo al método del ejemplo 20, el compuesto del título se sintetizó usando piperidin-4-ilcarbamato de 1-fluoro-2-metilpropan-2-ilo obtenido en el ejemplo de referencia 51 en lugar de piperidin-4-ol.
MS (m/z): 530 [M-Cl]+
Ejemplo 22: (1-{[6-{[(2S)-3.3-d¡met¡lbutan-2-¡l1am¡no}-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1carbon¡l}p¡per¡d¡n-4-il)carbamato de metilo
Análogo al método en el ejemplo 3, el compuesto del título se sintetizó usando piperidin-4-ilcarbamato de metilo obtenido en el ejemplo de referencia 14 etapa 1 en lugar de N-(piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida.
MS (m/z): 510 [M+H]+
Ejemplo 23: [6-{[(2S)-3.3-d¡met¡lbutan-2-¡l1am¡no}-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1(4-h¡drox¡p¡per¡d¡n-1-il)metanona
Análogo al método en el ejemplo 3, el compuesto del título se sintetizó usando piperidin-4-ol en lugar de N-(piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida.
MS (m/z): 429 [M+H]+
Ejemplo 24: (1-{[6-{[(2R)-3-met¡lbutan-2-¡l1am¡no}-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1carbon¡l}p¡per¡d¡n-4-il)carbamato de metilo clorhidrato
[Etapa 1] Preparación de (1-{[6-{[(2R)-3-met¡lbutan-2-¡l]am¡no}-2-(p¡razolo[5,1-b][1,3]t¡azol-7-¡l)p¡rim¡d¡n-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de metilo
En una atmósfera de argón, a una solución de (1-{[6-cloro-2-(pirazolo[5.1-b1[1.31tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de metilo obtenido en el ejemplo de referencia 14 (20 mg) en DMF (1 ml) se añadieron DIPEA (16 j l ) y (2R)-3-metilbutan-2-amina (6 mg), y la mezcla se agitó a 100°C durante 3 h 30 min. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo, se separó añadiendo solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada, y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (19 mg).
MS (m/z): 472 [M+H]+
[Etapa 2] Preparación de (1-{[6-{[(2R)-3-met¡lbutan-2-¡l]am¡no}-2-(p¡razolo[5,1-b][1,3]t¡azol-7-¡l)p¡rim¡d¡n-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de metilo clorhidrato
A una solución de (1-{[6-{[(2R)-3-met¡lbutan-2-¡l]am¡no}-2-(p¡razolo[5,1-b][1,3]t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]carbon¡l}piper¡d¡n-4-¡l)carbamato de metilo obtenido en la etapa 1 (56 mg) en acetato de etilo se añadió solución de cloruro de hidrógeno 4 M-acetato de etilo (0,1 ml). La solución de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo resultante se lavó con éter dietílico para dar el compuesto del título (50 mg).
MS (m/z): 472 [M-Cl]+
Valor del análisis elemental (para C22H29N7O3SHCI 1,0 H2O)
Valor calculado (%) C: 50,23, H: 6,13, N: 18,64
Valor determinado (%) C: 50,47, H: 6,08, N: 18,52
Ejemplo 25: (1-(r6-(r(2S)-3-met¡lbutan-2-¡l1am¡no)-2-(p¡razolor5.1-bir1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡mid¡n-4-¡l1carbon¡l)p¡per¡d¡n-4-il)carbamato de metilo clorhidrato
Análogo al método en el ejemplo 24 etapas 1 y 2, el compuesto del título se sintetizó usando (2S)-3-metilbutan-2-amina en lugar de (2R)-3-metilbutan-2-amina.
MS (m/z): 472 [M-Cl]+
Valor del análisis elemental (para C22H29NyO3SHCl H2O)
Valor calculado (%) C: 50,23, H: 6,13, N: 18,64
Valor determinado (%) C: 50,50, H: 6,10, N: 18,27
Ejemplo 26: (1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil1amino}-2-(pirazolo[5,1-b1[1,31tiazol-7-il)pirimidin-4-il1carbonil}piperidin-4-il)carbamato de metilo
Análogo al método en el ejemplo 24 etapa 1, el compuesto del título se sintetizó usando (1S)-1-ciclopropiletanamina en lugar de (2R)-3-metilbutan-2-amina.
MS (m/z): 470 [M+H]+
Rotación específica [a]D25 = -53,0° (c = 1,00, DMSO)
Ejemplo 27: (1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil1amino}-2-(pirazolo[5,1-b1[1,31tiazol-7-il)pirimidin-4-il1carbonil}piperidin-4-il)carbamato de metilo clorhidrato
A una solución de (1-{[6-{[(1S)-1 -ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1 -b1[1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-¡l)carbamato de metilo obtenido en el ejemplo 26 (2,26 g) en acetato de etilo (100 ml) se añadió solución de cloruro de hidrógeno 4 M-acetato de etilo (2,4 ml). La solución de reacción se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (2,35 g).
MS (m/z): 470 [M-Cl]+
Valor del análisis elemental (para C22H27NyO3SHCl H2O)
Valor calculado (%) C: 50,42 H: 5,77, N: 18,71
Valor determinado (%) C: 50,53, H: 5,66, N: 18,97
Ejemplo 27: (1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil1amino}-2-(pirazolo[5,1-b1[1,31tiazol-7-il)pirimidin-4-il1carbonil}piperidin-4-il)carbamato de etilo
Análogo al método del ejemplo 1 etapa 1, el compuesto del título se sintetizó usando piperidin-4-ilcarbamato de etilo (que se preparó de forma análoga al método descrito en, por ejemplo, el documento US 1990/4918073) en lugar de N-(piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida.
MS (m/z): 484 [M+H]+
Rotación específica [a]D25 = -44,2° (c = 1,00, DMSO)
Ejemplo 29: (1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il1amino}-2-(pirazolo[5,1-b1[1,31tiazol-7-il)pirimidin-4-il1carbonil}piperidin-4-il)carbamato de propan-2-ilo
A una solución de (1-{[6-cloro-2-(p¡razolo[5,1-b][1,3]t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]carbonil}p¡per¡d¡n-4-¡l)carbamato de propan-2-ilo obtenido en el ejemplo de referencia 22 (200 mg) en d Mf (3 ml) se añadieron DIPEA (0,3 ml) y (2R)-3,3-dimetilbutan-2-amina (90 mg), y la mezcla se agitó a 120°C durante 4 h en un tubo sellado. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo, se separó usando solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada, y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (160 mg).
MS (m/z): 514 [M+H]+
Ejemplo 30: N-(1-{[6-{[(1S)-1-c¡cloprop¡let¡l1am¡no}-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1carbon¡l}p¡per¡d¡n-4-il)benzamida
[Etapa 1] Preparación de (1-{[6-{[(1S)-1-c¡cloprop¡let¡l]am¡no}-2-(p¡razolo[5,1-b][1,3]t¡azol-7-¡l)p¡rim¡d¡n-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de tert-butilo
Análogo al método en el ejemplo 1 etapa 1, el compuesto del título se sintetizó usando N-(4-piperidil)carbamato de tert-butilo en lugar de N-(piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida.
MS (m/z): 512 [M+H]+
[Etapa 2] Preparación de (4-aminopiperidin-1-il)[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil1amino}-2-(pirazolo[5.1-b1[1.31tiazol-7-il)pirimidin-4-il]metanona
A una solución de (1-{[6-{[(1S)-1-cidopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de tert-butilo obtenido en la etapa 1 (75 mg) en diclorometano (2 ml) se añadió TFA (0,5 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (65 mg).
MS (m/z): 412 [M+H]+
[Etapa 3] Preparación de N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)benzamida
A una solución de (4-aminopiperidin-1-il)[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]metanona obtenida en la etapa 2 (20 mg) en diclorometano (1 ml) se añadieron DIPEA (25 pl) y cloruro de benzoilo (10 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (18 mg).
MS (m/z): 516 [M+H]+
Ejemplo 31: N-(1-{[6-{[(1S)-1-c¡cloprop¡let¡l1am¡no}-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1carbon¡l}p¡per¡d¡n-4-¡l)p¡rid¡na-3-carboxam¡da
Análogo al método en el ejemplo 30 etapa 3. el compuesto del título se sintetizó usando cloruro de piridina-3-carbonilo clorhidrato en lugar de cloruro de benzoilo.
MS (m/z): 517 [M+H]+
Ejemplo 32: N-(1-{[6-{[(1S)-1-c¡cloprop¡let¡l1am¡no}-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1carbon¡l}p¡per¡d¡n-4-¡l)t¡ofeno-2-carboxamida
Análogo al método en el ejemplo 30 etapa 3. el compuesto del título se sintetizó usando cloruro de tiofeno-2-carbonilo en lugar de cloruro de benzoilo.
MS (m/z): 522 [M+H1+
Ejemplo 33: Clorhidrato de N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil1(metil)amino}-2-(pirazolo[5.1-b1[1.31tiazol-7-il)pirimidin-4-¡l1carbon¡l}p¡per¡d¡n-4-¡l)c¡clopropanocarboxamida
[Etapa 11 Preparación de N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil1(metil)amino}-2-(pirazolo[5.1-b1[1.31tiazol-7-il)pirimidin-4-il1carbonil}piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida
A una solución de 6-{[(1S)-1-ciclopropiletil1(metil)amino}-2-(pirazolo[5.1-b1[1.31tiazol-7-il)pirimidina-4-carboxilato de metilo obtenido en el ejemplo de referencia 43 (25 mg) en THF (3 ml) y agua (1 ml) se añadió hidróxido de litio monohidrato (9 mg). y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La solución de reacción se concentró a presión reducida. y a una solución del sólido obtenido en DMF (2 ml) se añadieron N-(piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida (18 mg). DIPEA (74 pl) y HATU (40 mg). y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La solución de reacción se diluyó con cloroformo. se separó añadiendo agua. y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con cloroformo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (30 mg).
MS (m/z): 494 [M+H1+
[Etapa 21 Preparación de clorhidrato de N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil1(metil)amino}-2-(pirazolo[5.1-b1[1.31tiazol-7-il)pirimidin-4-il1carbonil}piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida
Análogo al método en el ejemplo 27. el compuesto del título se sintetizó usando N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil1(metil)amino}-2-(pirazolo[5.1-b1[1.31tiazol-7-il)pirimidin-4-il1carbonil}piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida obtenida en la etapa 1.
MS (m/z): 494 [M-Cl1+
Rotación específica [a1D25 = -35.7° (c = 1.00. DMSO)
Ejemplo_____ 34_____ 1-c¡cloprop¡l-3-(1-{[6-{[(1S)-1-c¡cloprop¡let¡l1am¡no}-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1carbonil}p¡per¡d¡n-4-¡l)urea
Análogo al método en el ejemplo 1 etapa 1. el compuesto del título se sintetizó usando clorhidrato de 1 -ciclopropil-3-piperidin-4-ilurea obtenida en el ejemplo de referencia 50 en lugar de N-(piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida. MS (m/z): 495 [M+H1+
Ejemplo 35: r6-(rí1S)-1-c¡cloprop¡let¡llímet¡l)am¡no)-2-Íp¡razolor5.1-biri.3lt¡azol-7-¡hp¡r¡m¡d¡n-4-¡lir4-Íp¡rim¡d¡n-2-¡lam¡no)p¡per¡d¡n-1-illmetanona
A una soluc¡ón de 6-{[(1S)-1-c¡cloprop¡let¡l](met¡l)am¡no}-2-(p¡razolo[5,1-b][1,3]t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡na-4-carbox¡lato de met¡lo obten¡do en el ejemplo de referenc¡a 43 (665 mg) en THF (10 ml) y agua (15 ml) se añad¡ó h¡dróx¡do de l¡t¡o monoh¡drato (234 mg). y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 30 m¡n. La soluc¡ón de reacc¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da, al res¡duo resultante se añad¡ó soluc¡ón acuosa 1 M de ác¡do clorhídr¡co para hacer la soluc¡ón ác¡da, y la fase acuosa se extrajo con un solvente mezcla de cloroformo y metanol. La fase orgán¡ca se secó sobre sulfato de magnes¡o anh¡dro, y se concentró a pres¡ón reduc¡da para dar un sól¡do (600 mg). A una soluc¡ón del sól¡do obten¡do (15 mg) en DMF (1 ml) se añad¡eron N-(4-p¡per¡d¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na (que se preparó de forma análoga al método descr¡to en, por ejemplo, el documento WO 2005/105779) (12 mg), DiPeA (15 pl), HATU (25 mg), y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 h 30 m¡n. La mezcla de reacc¡ón se pur¡f¡có por cromatografía en columna de gel de síl¡ce para dar el compuesto del título (14 mg).
MS (m/z): 504 [M+H]+
Ejemplo_______ 36_______ N-(1-{[6-(tert-but¡lam¡no)-2-(p¡razolo[5.1-bl[1.3lt¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡llcarbon¡l}p¡per¡d¡n-4-¡l)c¡clopropanocarboxam¡da
[Etapa 1] Preparac¡ón de 6-(tert-but¡lam¡no)-2-(p¡razolo[5.1-bl[1.3lt¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡na-4-carbox¡lato de met¡lo
A una soluc¡ón de 6-cloro-2-(p¡razolo[5.1-bl[1.3lt¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡na-4-carbox¡lato de met¡lo obten¡do en el ejemplo de referenc¡a 3 (30 mg) en DMF (0,5 ml) se añad¡eron DIPEA (50 pl) y tert-but¡lam¡na (7 mg), y la mezcla se ag¡tó a 100°C durante 3 h. La soluc¡ón de reacc¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da, y el res¡duo resultante se pur¡f¡có por cromatografía en columna de gel de síl¡ce para dar el compuesto del título (15 mg).
MS (m/z): 332 [M+H]+
[Etapa 2] Preparac¡ón de N-(1-{[6-(tert-but¡lam¡no)-2-(p¡razolo[5,1-b][1,3]t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]carbon¡l}p¡per¡d¡n-4-¡l)c¡clopropanocarboxam¡da
A una soluc¡ón de 6-(tert-but¡lam¡no)-2-(p¡razolo[5,1-b][1,3]t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡na-4-carbox¡lato de met¡lo obten¡do en la etapa 1 (15 mg) en THF (5 ml) y agua (1 ml) se añad¡ó h¡dróx¡do de l¡t¡o monoh¡drato (6 mg), y la mezcla se ag¡tó a 40°C durante 1 h. La mezcla se neutral¡zó con soluc¡ón acuosa de ác¡do clorhídr¡co 2 M, y la soluc¡ón de reacc¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da para dar un sól¡do. A una soluc¡ón del sól¡do obten¡do en d Mf (0,5 ml) se añad¡eron N-(p¡per¡d¡n-4-¡l)c¡clopropanocarboxam¡da (11 mg), DIPEA (16 pl) y HATU (26 mg), y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 3 h. La mezcla de reacc¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da, y el res¡duo resultante se pur¡f¡có por cromatografía en columna de gel de síl¡ce para dar el compuesto del título (8 mg).
MS (m/z): 468 [M+H]+
Ejemplo 37: N-[1-({6-[(1-met¡lc¡cloprop¡l)am¡nol-2-(p¡razolo[5.1-bl[1.3lt¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l}carbon¡l)p¡per¡d¡n-4-¡llc¡clopropanocarboxam¡da
Análogo al método en el ejemplo 36 etapas 1 y 2, el compuesto del título se s¡ntet¡zó usando clorh¡drato de 1-met¡lc¡clopropanam¡na en lugar de tert-but¡lam¡na.
MS (m/z): 466 [M+H]+
Ejemplo________38________N-[1-({6-[(1-metox¡-2-met¡lpropan-2-¡l)am¡nol-2-(p¡razolo[5.1-bl[1.3lt¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l}carbon¡l)p¡per¡d¡n-4-¡llc¡clopropanocarboxam¡da
Análogo al método en el ejemplo 36 etapas 1 y 2, el compuesto del título se s¡ntet¡zó usando clorh¡drato de 1-metox¡-2-met¡lpropan-2-am¡na (que se preparó de forma análoga al método descr¡to en, por ejemplo, el documento WO 2011/087837) en lugar de tert-but¡lam¡na.
MS (m/z): 498 [M+H]+
Ejemplo 39: (1-{[6-{[(2R)-3.3-d¡met¡lbutan-2-¡llam¡no}-2-(p¡razolo[5.1-bl[1.3lt¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡llcarbon¡l}p¡per¡d¡n-4-¡l)carbamato de met¡lo
Análogo al método en el ejemplo 24 etapa 1, el compuesto del título se s¡ntet¡zó usando (2R)-3,3-d¡met¡lbutan-2-am¡na en lugar de (2R)-3-met¡lbutan-2-am¡na.
MS (m/z): 486 [M+H]+
Ejemplo 40: (1-{[6-{[(2R)-3.3-d¡met¡lbutan-2-¡llam¡no}-2-(p¡razolo[5.1-bl[1.3lt¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡llcarbon¡l}p¡per¡d¡n-4-¡l)carbamato de etilo
A una soluc¡ón de ác¡do 6-{[(2R)-3.3-d¡met¡lbutan-2-¡llam¡no}-2-(p¡razolo[5.1-bl[1.3lt¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡na-4-carboxíl¡co obten¡do en el ejemplo de referenc¡a 41 (30 mg) en d Mf (1 ml) se añad¡eron p¡per¡d¡n-4-¡lcarbamato de et¡lo (que se preparó de forma análoga al método descr¡to en el documento US 1991/4918273) (19 mg), DIPEA (34 mg) y HATU (50 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se separó añadiendo solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada, y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada, y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (41 mg).
MS (m/z): 500 [M+H]+
Ejemplo 41: (1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil1amino}-2-(pirazolo[5,1-b1[1,31tiazol-7-il)pirimidin-4-il1carbonil}piperidin-4-il)carbamato de propan-2-ilo
Análogo al método en el ejemplo 29, el compuesto del título se sintetizó usando (1S)-1-ciclopropiletanamida en lugar de (2R)-3,3-dimetilbutan-2-amina.
MS (m/z): 498 [M+H]+
Rotación específica [a]D25 = -35,4° (c = 0,74, DMSO)
Ejemplo________ 42________ N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil1(metil)amino}-2-(pirazolo[5,1-b1[1,31tiazol-7-il)pirimidin-4-il1carbonil}piperidin-4-il)benzamida
[Etapa 11 Preparación de (1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil1(metil)amino}-2-(pirazolo[5,1-b1[1,31tiazol-7-il)pirimidin-4-il1carbonil}piperidin-4-il)carbamato de tert-butilo
Análogo al método en el ejemplo 35, el compuesto del título se sintetizó usando N-(4-piperidil)carbamato de tert-butilo en lugar de N-(4-piperidil)pirimidin-2-amina.
MS (m/z): 526 [M+H1+
[Etapa 21 Preparación de (4-aminopiperidin-1-il)[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil1(metil)amino}-2-(pirazolo[5,1-b1[1,31tiazol-7-il)pirimidin-4-il1metanona
A una solución de (1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil1(metil)amino}-2-(pirazolo[5,1-b1[1,31tiazol-7-il)pirimidin-4-il1carbonil}piperidin-4-il)carbamato de tert-butilo obtenido en la etapa 1 (150 mg) en diclorometano (2 ml) se añadió TFA (1 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título.
MS (m/z): 426 [M+H1+
[Etapa 31 Preparación de N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil1(metil)amino}-2-(pirazolo[5,1-b1[1,31tiazol-7-il)pirimidin-4-il1carbonil}piperidin-4-il)benzamida
A una solución de (4-aminopiperidin-1-il)[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil1(metil)amino}-2-(pirazolo[5,1-b1[1,31tiazol-7-il)pirimidin-4-il1metanona obtenida en la etapa 2 (20 mg) en diclorometano (1 ml) se añadieron DIPEa (24 j l ) y cloruro de benzoilo (10 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (13 mg).
MS (m/z): 530 [M+H1+
Ejemplo______ 43______ N-(1-{[6-(c¡cloprop¡lmetox¡)-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1carbon¡l}p¡per¡d¡n-4-¡l)c¡clopropanocarboxamida
A una solución de N-(1-{[6-cloro-2-(pirazolo[5,1-b1[1,31tiazol-7-il)pirimidin-4-il1carbonil}piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida obtenida en el ejemplo de referencia 15 (20 mg) y ciclopropilmetanol (33 mg) en THF (3,0 ml) se añadió hidruro de sodio al 60% (2 mg) enfriando en hielo, y la mezcla se diluyó con aceto de etilo, se separó añadiendo agua, y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (15 mg).
MS (m/z): 467 [M+H1+
Ejemplo 44: N-[1-({6-[(3.3-d¡met¡lbutan-2-¡l)ox¡1-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l}carbon¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l1c¡clopropanocarboxamida
Análogo al método en el ejemplo 43, el compuesto del título se sintetizó usando 3,3-dimetilbutan-2-ol en lugar de ciclopropilmetanol.
MS (m/z): 497 [M+H1+
Ejemplo________ 45________ N-(1-{[6-(ciclobutiloxi)-2-(pirazolo[5,1-b1[1,31tiazol-7-il)pirimidin-4-il1carbonil}piperidin-4-¡l)c¡clopropanocarboxamida
Análogo al método en el ejemplo 43, el compuesto del título se sintetizó usando ciclobutanol en lugar de ciclopropilmetanol.
MS (m/z): 467 [M+H]+
Ejemplo 46: N-(1-{[6-{[(1R)-1-c¡cloprop¡let¡l1am¡no}-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1carbon¡l}p¡per¡d¡n-4-¡l)c¡clopropanocarboxam¡da
Análogo al método en el ejemplo 16. el compuesto del título se s¡ntet¡zó usando (1R)-1-c¡cloprop¡letanam¡na en lugar de (2R)-3.3-d¡met¡lbutan-2-am¡na.
MS (m/z): 480 [M+H]+
Ejemplo 47: Clorh¡drato de N-(1-{[6-{[(1R)-1-c¡cloprop¡let¡l1am¡no}-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1carbon¡l}p¡per¡d¡n-4-¡l)c¡clopropanocarboxam¡da
A una soluc¡ón de N-(1-{[6-cloro-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1carbon¡l}p¡per¡d¡n-4-¡l)c¡clopropanocarboxam¡da obten¡da en el ejemplo de referenc¡a 15 (5o mg) en DMF (1 ml) se añad¡eron DIPEA (60 |jl) y (1R)-1-c¡cloprop¡letanam¡na (12 mg). y la mezcla se ag¡tó a 70°C durante 1 h 40 m¡n. A cont¡nuac¡ón. se añad¡ó (1R)-1-c¡cloprop¡letanam¡na (11 mg) a la misma. y la mezcla se ag¡tó a 70°C durante 4 h. La soluc¡ón de reacc¡ón se d¡luyó con acetato de et¡lo. se separó añad¡endo agua. y la fase acuosa se extrajo ad¡c¡onalmente con acetato de et¡lo. La fase orgán¡ca comb¡nada se secó sobre sulfato de magnes¡o anh¡dro. y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo resultante se pur¡f¡có por cromatografía en columna de gel de síl¡ce para dar un sól¡do (50 mg). A una soluc¡ón del sól¡do obten¡do en acetato de et¡lo se añad¡ó soluc¡ón de cloruro de h¡drógeno 4 M-acetato de et¡lo (52 jl). La soluc¡ón de reacc¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da. y el res¡duo resultante se lavó con éter d¡etíl¡co para dar el compuesto del título (35 mg).
MS (m/z): 481 [M-Cl1+
Ejemplo________48:________N-[1-({6-[(1-h¡drox¡-2-met¡lpropan-2-¡l)am¡no1-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l}carbon¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l1c¡clopropanocarboxam¡da
A una soluc¡ón de N-(1-{[6-cloro-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1carbon¡l}p¡per¡d¡n-4-¡l)c¡clopropanocarboxam¡da obten¡da en el ejemplo de referenc¡a 15 (20 mg) en NMP (1 ml) se añad¡eron DIPEA (16 j l ) y 2-am¡no-2-met¡lpropan-1-ol (6 mg). y la mezcla se ag¡tó a 100°C durante 2 h. Se añad¡ó 2-am¡no-2-met¡lpropan-1 -ol (6 mg) ad¡c¡onal a la m¡sma. y la mezcla se ag¡tó a 110°C durante 2 h. La mezcla de reacc¡ón se pur¡f¡có por cromatografía en columna de gel de síl¡ce para dar el compuesto del título (8 mg).
MS (m/z): 484 [M+H1+
Ejemplo_____ 49_____ [6-{[(1S)-1-c¡cloprop¡let¡l1am¡no}-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1[4-(1.2-oxazol-3-¡lam¡no)p¡per¡d¡n-1-¡l1metanona
En una atmósfera de argón. a una soluc¡ón de 4-oxop¡per¡d¡na-1-carbox¡lato de tert-but¡lo (250 mg) e ¡soxazol-3-am¡na (106 mg) en metanol (5 ml) se añad¡eron ác¡do acét¡co (75 mg) y complejo 2-p¡col¡na borano (134 mg). y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 3 h. A la mezcla de reacc¡ón se añad¡ó soluc¡ón de b¡carbonato de sod¡o saturada acuosa. y la soluc¡ón se extrajo con acetato de et¡lo. La fase orgán¡ca se secó sobre sulfato de magnes¡o anh¡dro. y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo resultante se pur¡f¡có por cromatografía en columna de gel de síl¡ce para dar un ace¡te (109 mg). El ace¡te resultante se d¡solv¡ó en soluc¡ón de cloruro de h¡drógeno 2 M-metanol (5 ml). y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante la noche. La mezcla de reacc¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da y el res¡duo resultante se lavó con éter d¡etíl¡co. y se secó para dar un sól¡do (90 mg). A una soluc¡ón del sól¡do obten¡do (9 mg) y ác¡do 6-{[(1S)-1-c¡cloprop¡let¡l1am¡no}-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡na-4-carboxíl¡co obten¡do en el ejemplo de referenc¡a 38 (10 mg) en DMF (1 ml) se añad¡eron DlPEA (11 j l ) y HATU (17 mg). y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 h 30 m¡n. La mezcla de reacc¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da. y el res¡duo resultante se pur¡f¡có por cromatografía en columna de gel de síl¡ce para dar el compuesto del título (14 mg).
MS (m/z): 479 [M+H1+
Ejemplo______ 50______ [6-{[(1S)-1-c¡cloprop¡let¡l1am¡no}-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1[4-(1.3-t¡azol-2-¡lam¡no)p¡per¡d¡n-1-¡l1metanona
Análogo al método del ejemplo 49. el compuesto del título se s¡ntet¡zó usando t¡azol-2-am¡na en lugar de ¡soxazol-3-am¡na.
MS (m/z): 495 [M+H1+
Ejemplo 51: [6-{[(1S)-1-c¡cloprop¡let¡l1am¡no}-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1{4-[(3-met¡l-1.2-oxazol-5-¡l)am¡no1p¡per¡d¡n-1-¡l}metanona
Análogo al método del ejemplo 49. el compuesto del título se s¡ntet¡zó usando 3-met¡l¡soxazol-5-am¡na en lugar de ¡soxazol-3-am¡na.
MS (m/z): 493 [M+H1+
Ejemplo 52: N-(1-{[6-{[(1R)-1-(4-metox¡fen¡l)et¡l1am¡no}-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1carbon¡l}p¡per¡d¡n-4-¡l)c¡clopropanocarboxam¡da
A una soluc¡ón de ác¡do 6-{[(1R)-1-(4-metox¡fen¡l)et¡l1am¡no}-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡na-4-carboxíl¡co (20 mg) obten¡do en el ejemplo de referenc¡a 44 en DMF (1 ml) se añad¡eron N-(p¡per¡d¡n-4-¡l)c¡clopropanocarboxam¡da (12 mg). DIPEA (26 |jl) y HATU (29 mg). y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 h. La mezcla de reacc¡ón de pur¡f¡có por cromatografía en columna de gel de síl¡ce para dar el compuesto del título (16 mg).
MS (m/z): 546 [M+H1+
Ejemplo 53: (1-{[6-{[(1R)-1-(4-metox¡fen¡l)et¡l1am¡no}-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1carbon¡l}p¡per¡d¡n-4-¡l)carbamato de met¡lo
Análogo al método en el ejemplo 52. el compuesto del título se s¡ntet¡zó usando p¡per¡d¡n-4-¡lcarbamato de met¡lo obten¡do en el ejemplo de referenc¡a 14 etapa 1 en lugar de N-(p¡per¡d¡n-4-¡l)c¡clopropanocarboxam¡da.
MS (m/z): 536 [M+H1+
Ejemplo 54: N-(1-{[6-{[(1R)-1-(4-metox¡fen¡l)et¡l1am¡no}-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1carbon¡l}p¡per¡d¡n-4-¡l)benzam¡da
Análogo al método en el ejemplo 52. el compuesto del título se s¡ntet¡zó usando N-(4-p¡per¡nd¡l)benzam¡da en lugar de N-(p¡per¡d¡n-4-¡l)c¡clopropanocarboxam¡da.
MS (m/z): 582 [M+H1+
Ejemplo 55:_____N-(1-{[6-{[(2S)-1-h¡drox¡-3.3-d¡met¡lbutan-2-¡l1am¡no}-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1carbon¡l}p¡per¡d¡n-4-¡l)c¡clopropanocarboxam¡da
Análogo al método en el ejemplo 48. el compuesto del título se s¡ntet¡zó usando (2S)-2-am¡no-3.3-d¡met¡lbutan-1-ol en lugar de 2-am¡no-2-met¡lpropan-1-ol.
MS (m/z): 512 [M+H1+
Ejemplo 56: (4-h¡drox¡p¡per¡d¡n-1-¡l)[6-{[(1R)-1-(4-metox¡fen¡l)et¡l1am¡no}-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1metanona
Análogo al método en el ejemplo 52. el compuesto del título se s¡ntet¡zó usando p¡per¡d¡n-4-ol en lugar de N-(p¡per¡d¡n-4-¡l)c¡clopropanocarboxam¡da.
MS (m/z): 479 [M+H1+
Ejemplo 57: (1-{[6-{[(1R)-1-(4-metox¡fen¡l)et¡l1am¡no}-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1carbon¡l}p¡per¡d¡n-4-¡l)carbamato de 1-fluoro-2-met¡lpropan-2-¡lo
Análogo al método en el ejemplo 52. el compuesto del título se s¡ntet¡zó usando p¡per¡d¡n-4-¡lcarbamato de 1-fluoro-2-met¡lpropan-2-¡lo obten¡do en el ejemplo de referenc¡a 51 en lugar de N-(p¡per¡d¡n-4-¡l)c¡clopropanocarboxam¡da. MS (m/z): 596 [M+H1+
Ejemplo 58: [6-(tert-but¡lam¡no)-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1(4-h¡drox¡p¡per¡d¡n-1-¡l)metanona A una soluc¡ón de [6-cloro-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1(4-h¡drox¡p¡per¡d¡n-1-¡l)metanona obten¡da en el ejemplo de referenc¡a 29 (2.2 g) en tert-butanol (10 ml) se añad¡ó tert-but¡lam¡na (1.3 g). y la mezcla se ag¡tó a 130°C durante 10 h en un tubo sellado. La soluc¡ón de reacc¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da. y el res¡duo resultante se pur¡f¡có por cromatografía en gel de síl¡ce para dar el compuesto del título (2.1 g).
MS (m/z): 401 [M+H1+
Ejemplo 59: (1-{[6-(tert-but¡lam¡no)-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1carbon¡l}p¡per¡d¡n-4-¡l)carbamato de met¡lo
Análogo al método en el ejemplo 24 etapa 1. el compuesto del título se s¡ntet¡zó usando tert-but¡lam¡na en lugar de (2R)-3-met¡lbutan-2-am¡na.
MS (m/z): 458 [M+H1+
Ejemplo 60: (1-{[6-(tert-but¡lam¡no)-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1carbon¡l}p¡per¡d¡n-4-¡l)carbamato de propan-2-¡lo
Análogo al método en el ejemplo 29. el compuesto del título se s¡ntet¡zó usando tert-but¡lam¡na en lugar de (2R)-3.3-d¡met¡lbutan-2-am¡na.
MS (m/z): 486 [M+H1+
Ejemplo 61: [1-({6-[(1-h¡drox¡-2-met¡lpropan-2-¡l)am¡nol-2-(p¡razolo[5.1-bl[1.3lt¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l}carbon¡l)p¡per¡d¡n-4-illcarbamato de metilo
Análogo al método en el ejemplo 24 etapa 1. el compuesto del título se s¡ntet¡zó usando 2-am¡no-2-met¡lpropan-1-ol en lugar de (2R)-3-met¡lbutan-2-am¡na.
MS (m/z): 474 [M+H]+
Ejemplo 62: Clorh¡drato de [6-{[(2R)-3.3-d¡met¡lbutan-2-¡llam¡no}-2-(p¡razolo[5.1-bl[1.3lt¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡ll(4-h¡drox¡p¡per¡d¡n-1-¡l)metanona
[Etapa 1l Preparac¡ón de [6-{[(2R)-3.3-d¡met¡lbutan-2-¡llam¡no}-2-(p¡razolo[5.1-bl[1.3lt¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡ll(4-h¡drox¡p¡per¡d¡n-1-¡l)metanona
A una soluc¡ón de [6-cloro-2-(p¡razolo[5.1-bl[1.3lt¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡ll(4-h¡drox¡p¡per¡d¡n-1-¡l)metanona obten¡da en el ejemplo de referenc¡a 29 (5 g) en 2-propanol (50 ml) se añad¡eron DIPEA (9.5 ml) y (2R)-3.3-d¡met¡lbutan-2-am¡na (2.8 g). y la mezcla se ag¡tó a 100°C durante la noche. La soluc¡ón de reacc¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da. y el res¡duo resultante se pur¡f¡có por cromatografía en columna de gel de síl¡ce para dar el compuesto del título (6.0 g).
MS (m/z): 429 [M+Hl+
[Etapa 2l Preparac¡ón de clorh¡drato de [6-{[(2R)-3.3-d¡met¡lbutan-2-¡llam¡no}-2-(p¡razolo[5.1-bl[1.3lt¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡ll(4-h¡drox¡p¡per¡d¡n-1-¡l)metanona
Análogo al método en el ejemplo 27. el compuesto del título se s¡ntet¡zó usando [6-{[(2R)-3.3-d¡met¡lbutan-2-¡llam¡no}-2-(p¡razolo[5.1-bl[1.3lt¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡ll(4-h¡drox¡p¡per¡d¡n-1-¡l)metanona obten¡da en la etapa 1.
MS (m/z): 429 [M-Clr
Valor del anál¡s¡s elemental (para C21H2sN6O2SHCl 0.5 H2O)
Valor calculado (%) C: 52.22 H: 6.14. N: 18.27
Valor determ¡nado (%) C: 52.09. H: 6.06. N: 18.26
Ejemplo_____ 63:______(1-{[6-{[(2S)-1-h¡drox¡-3.3-d¡met¡lbutan-2-¡llam¡no}-2-(p¡razolo[5.1-bl[1.3lt¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡llcarbon¡l}p¡per¡d¡n-4-¡l)carbamato de met¡lo
Análogo al método en el ejemplo 24 etapa 1. el compuesto del título se s¡ntet¡zó usando (2S)-2-am¡no-3.3-d¡met¡lbutan-1 -ol en lugar de (2R)-3-met¡lbutan-2-am¡na.
MS (m/z): 502 [M+Hl+
Ejemplo 64: [1-({6-[(3.3-d¡met¡lbutan-2-¡l)ox¡l-2-(p¡razolo[5.1-bl[1.3lt¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l}carbon¡l)p¡per¡d¡n-4-¡llcarbamato de met¡lo
A una soluc¡ón de (1-{[6-cloro-2-(p¡razolo[5.1-bl[1.3lt¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡llcarbon¡l}p¡per¡d¡n-4-¡l)carbamato de met¡lo obten¡do en el ejemplo de referenc¡a 14 (25 mg) y 3.3-d¡met¡lbutan-1-ol (61 mg) en THF (2 ml) se añad¡ó h¡druro de sod¡o al 60% (4 mg) enfr¡ando en h¡elo. y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante la noche. La soluc¡ón de reacc¡ón se d¡luyó con acetato de et¡lo. se separó añad¡endo agua. y la fase acuosa se extrajo ad¡c¡onalmente con acetato de et¡lo. La fase orgán¡ca comb¡nada se secó sobre sulfato de sod¡o anh¡dro. y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo resultante se pur¡f¡có por cromatografía en columna de gel de síl¡ce para dar el compuesto del título (6 mg). MS (m/z): 487 [M+Hl+
Ejemplo 65: (1-{[6-(c¡clobut¡lox¡)-2-(p¡razolo[5.1-bl[1.3lt¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡llcarbon¡l}p¡per¡d¡n-4-¡l)carbamato de met¡lo
Análogo al método en el ejemplo 64. el compuesto del título se s¡ntet¡zó usando c¡clobutanol en lugar de 3.3-d¡met¡lbutan-2-ol.
MS (m/z): 457 [M+Hl+
Ejemplo 66: N-(1-{[6-{[(1S)-1-c¡cloprop¡let¡llam¡no}-2-(p¡razolo[5.1-bl[1.3lt¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡llcarbon¡l}p¡per¡d¡n-4-¡l)metanosulfonam¡da
Análogo al método en el ejemplo 30 etapa 3. el compuesto del título se s¡ntet¡zó usando cloruro de metanosulfon¡lo en lugar de cloruro de benzo¡lo.
MS (m/z): 490 [M+Hl+
Ejemplo 67: N-(1-{[6-{[(1S)-1-c¡cloprop¡let¡llam¡no}-2-(p¡razolo[5.1-bl[1.3lt¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡llcarbon¡l}p¡per¡d¡n-4-¡l)c¡clopropanosulfonam¡da
Análogo al método en el ejemplo 30 etapa 3. el compuesto del título se s¡ntet¡zó usando cloruro de c¡clopropanosulfon¡lo en lugar de cloruro de benzo¡lo.
MS (m/z): 516 [M+H]+
Ejemplo 68: N-(1-{[6-{[(1S)-1-c¡cloprop¡let¡l1am¡no}-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1carbon¡l}p¡perid¡n-4-il)etanosulfonamida
Análogo al método en el ejemplo 30 etapa 3. el compuesto del título se s¡ntet¡zó usando cloruro de etanosulfon¡lo en
lugar de cloruro de benzo¡lo.
MS (m/z): 504 [M+H]+
Ejemplo_____ 69:_____N-(1-{[6-(tert-but¡lam¡no)-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1carbon¡l}p¡perid¡n-4-¡l)-2-met¡lpropanam¡da
A una soluc¡ón de 6-(tert-but¡lam¡no)-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡na-4-carbox¡lato de met¡lo obten¡do en el
ejemplo 36 etapa 1 (280 mg) en 1.4-d¡¡oxano (3 ml) se añad¡ó soluc¡ón acuosa de h¡dróx¡do de sod¡o 2 M (1.27 ml). y
la mezcla se ag¡tó a 50°C durante 1 h. La mezcla se neutral¡zó con soluc¡ón acuosa de ác¡do clorhídr¡co 2 M. y la
soluc¡ón de reacc¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da para dar un sól¡do (50 mg). A una soluc¡ón del sól¡do obten¡do
en DMF (0.3 ml) se añad¡eron DIPEA (41 mg). 2-met¡l-N-(4-p¡per¡d¡l)propanam¡da (que se preparó de forma análoga
al método descr¡to en. por ejemplo. B¡oorgan¡c and Med¡c¡nal Chem¡stry Letters. 2012. 22. 3157-3162) (52 mg) y HATU
(87 mg). y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 h. La mezcla de reacc¡ón se concentró a pres¡ón
reduc¡da. y el res¡duo se d¡luyó con cloroformo y se pur¡f¡có por cromatografía en columna de gel de síl¡ce para dar el
compuesto del título (28 mg).
MS (m/z): 470 [M+H1+
Ejemplo 70: N-(1-{[6-(tert-but¡lam¡no)-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1carbon¡l}p¡perid¡n-4-¡l)-2.2-d¡fluoroacetam¡da
Análogo al método en el ejemplo 69. el compuesto del título se s¡ntet¡zó usando 2.2-d¡fluoro-N-(4-p¡per¡d¡l)acetam¡da
obten¡da en el ejemplo 28 etapa 1 en lugar de 2-met¡l-N-(4-p¡per¡d¡l)propanam¡da.
MS (m/z): 478 [M+H1+
Ejemplo 71: (1-{[6-(tert-but¡lam¡no)-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1carbon¡l}p¡per¡d¡n-4-¡l)carbamato de
et¡lo
Análogo al método en el ejemplo 69. el compuesto del título se s¡ntet¡zó usando p¡per¡d¡n-4-¡lcarbamato de et¡lo (que
se preparó de forma análoga al método descr¡to en. por ejemplo. el documento US 19904918073) en lugar de 2-met¡l-N-(4-p¡per¡d¡l)propanam¡da.
MS (m/z): 472 [M+H1+
Ejemplo
Figure imgf000046_0001
72:[6-(tert-but¡lam ¡l1metanona
A una soluc¡ón de [6-cloro-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1[4-(p¡r¡d¡n-2-¡lam¡no)p¡per¡d¡n-1-¡l1metanona
obten¡da en el ejemplo de referenc¡a 18 (25 mg) en NMP (0.5 ml) se añad¡eron DIPEA (20 pl) y tert-but¡lam¡na (8 mg).
y la mezcla se ag¡tó a 120°C durante 2 h. Se añad¡ó tert-but¡lam¡na (8 mg) ad¡c¡onal a la m¡sma. y la mezcla se ag¡tó
a 120°C durante una hora ad¡c¡onal. La mezcla de reacc¡ón se pur¡f¡có por cromatografía en columna de gel de síl¡ce
para dar el compuesto del título (8 mg).
MS (m/z): 477 [M+H1+
Ejemplo
Figure imgf000046_0002
73: (1-{[6-{[(1R)-1-¡l)carbamato de etilo
A una solución de ácido 6-{[(1R)-1-c¡cloprop¡let¡l1am¡no}-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31tiazol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡na-4-carboxíl¡co
obtenido en el ejemplo de referencia 39 (50 mg) en DMF (0.3 ml) se añadieron piperidin-4-ilcarbamato de etilo (que se
preparó de forma análoga al método descrito en. por ejemplo. el documento US 1990/4918073) (52 mg). DIPEA (59
mg) y HATU (87 mg). y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró a
presión reducida. y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el
compuesto del título (30 mg).
MS (m/z): 484 [M+H1+
Ejemplo
Figure imgf000046_0003
74: (1-{[6-{[(1R)-1-il)carbamato de etilo clorhidrato
Análogo al método en el ejemplo 27. el compuesto del titulo se sintetizó usando (1-{[6-{[(1R)-1-ciclopropilet¡l1am¡no}-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡mid¡n-4-¡l1carbon¡l}p¡per¡d¡n-4-¡l)carbamato de etilo obtenido en el ejemplo 73.
MS (m/z): 484 [M-Cl1+
Valor del análisis elemental (para C23H29NyO3SHCl 1.1 H2O)
Valor calculado (%) C: 51,17 H: 6,01, N: 18,16
Valor determinado (%) C: 50,92, H: 6,12, N: 17,95
Ejemplo 75: [6-(tert-but¡lam¡no)-2-(p¡razolo[5,1-b1[1,31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1[4-(1,3-t¡azol-2-¡lam¡no)p¡per¡d¡n-1-illmetanona
Análogo al método en el ejemplo 72, el compuesto del título se s¡ntet¡zó usando [6-cloro-2-(p¡razolo[5,1-b1[1,31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1[4-(1,3-t¡azol-2-¡lam¡no)p¡per¡d¡n-1 -¡l]metanona obten¡da en el ejemplo de referenc¡a 19 en lugar de [6-cloro-2-(p¡razolo[5,1-b1[1,31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1[4-(p¡r¡d¡n-2-¡lam¡no)p¡per¡d¡n-1 -¡l]metanona.
MS (m/z): 483 [M+H1+
Ejemplo 76: [6-(tert-but¡lam¡no)-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1[4-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡lam¡no)p¡per¡d¡n-1-¡l1metanona
Análogo al método en el ejemplo 72, el compuesto del título se s¡ntet¡zó usando [6-cloro-2-(p¡razolo[5,1-b1[1,31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1[4-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡lam¡no)p¡per¡d¡n-1-¡l1metanona obten¡da en el ejemplo de referenc¡a 20 en lugar de [6-cloro-2-(p¡razolo[5,1-b1[1,31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1[4-(p¡r¡d¡n-2-¡lam¡no)p¡per¡d¡n-1 -¡l1metanona.
MS (m/z): 478 [M+H1+
Ejemplo 77: (1-{[6-{[(1R)-1-(4-fluorofen¡l)et¡l1am¡no}-2-(p¡razolo[5,1-b1[1,31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1carbon¡l}p¡per¡d¡n-4-¡l)carbamato de met¡lo
En una atmósfera de argón, a una soluc¡ón de (1-{[6-cloro-2-(p¡razolo[5,1-b1[1,31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1carbon¡l}p¡per¡d¡n-4-¡l)carbamato de met¡lo obten¡do en el ejemplo de referenc¡a 14 (20 mg) en DMF (1 ml) se añad¡eron DIPEA (25 j l ) y (1R)-1-(4-fluorofen¡l)etanam¡na (18 jl), y la mezcla se ag¡tó a 80°C durante 4 h. La soluc¡ón de reacc¡ón se d¡luyó con acetato de et¡lo, se separó añad¡endo soluc¡ón de b¡carbonato de sod¡o acuosa saturada, y la fase acuosa se extrajo ad¡c¡onalmente con acetato de et¡lo. La fase orgán¡ca comb¡nada se lavó con soluc¡ón de b¡carbonato de sod¡o acuosa saturada, se secó sobre sulfato de magnes¡o anh¡dro, y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo resultante se pur¡f¡có por cromatografía en columna de gel de síl¡ce para dar el compuesto del título (24 mg).
MS (m/z): 524 [M+H1+
Ejemplo 78: N-(1-({6-[(acet¡d¡n-3-¡lmet¡l)am¡no1-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l}carbon¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l1c¡clopropanocarboxam¡da
A una soluc¡ón de N-(1-{[6-cloro-2-(p¡razolo[5,1-b1[1,31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1carbon¡l}p¡per¡d¡n-4-¡l)c¡clopropanocarboxam¡da obten¡da en el ejemplo de referenc¡a 15 (30 mg) en DMF (1 ml) se añad¡eron DIPEA (48 j l ) y ác¡do 3-(am¡nomet¡l)acet¡d¡na-1-carboxíl¡co tert-but¡lo (19 mg), y la mezcla se ag¡tó a 120°C durante 2 h. La soluc¡ón de reacc¡ón se d¡luyó con acetato de et¡lo, se separó añad¡endo soluc¡ón de b¡carbonato de sod¡o acuosa saturada, y la fase acuosa se extrajo ad¡c¡onalmente con acetato de et¡lo. La fase orgán¡ca comb¡nada se lavó con soluc¡ón de b¡carbonato de sod¡o acuosa saturada, se secó sobre sulfato de magnes¡o anh¡dro, y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo resultante se pur¡f¡có por cromatografía en columna de gel de síl¡ce para dar un sól¡do (40 mg). A una soluc¡ón del sól¡do obten¡do (35 mg) en d¡clorometano (1 ml) se añad¡ó TFA (1 ml), y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 h. La mezcla de reacc¡ón se pur¡f¡có por cromatografía en columna de gel de síl¡ce para dar el compuesto del título (29 mg).
MS (m/z): 481 [M+H1+
Ejemplo 79: N-(1-{[6-{[(1R)-1-(4-fluorofen¡l)et¡l1am¡no}-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1carbon¡l}p¡per¡d¡n-4-¡l)-2-met¡lpropanam¡da
Análogo al método en el ejemplo 77, el compuesto del título se s¡ntet¡zó usando N-(1-{[6-cloro-2-(p¡razolo[5,1-b1[1,31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1carbon¡l}p¡per¡d¡n-4-¡l)-2-met¡lpropanam¡da obten¡da en el ejemplo de referenc¡a 16 en lugar de (1-{[6-cloro-2-(p¡razolo[5,1-b1[1,31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1carbon¡l}p¡per¡d¡n-4-¡l)carbamato de met¡lo.
MS (m/z): 536 [M+H1+
Ejemplo 80: [1-({6-[(2-met¡lbutan-2-¡l)am¡no1-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l}carbon¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l1carbamato de met¡lo
Análogo al método en el ejemplo 24 etapa 1, el compuesto del título se s¡ntet¡zó usando 2-met¡lbutan-2-am¡na en lugar de (2R)-3-met¡lbutan-2-am¡na.
MS (m/z): 472 [M+H1+
Ejemplo 81: Clorh¡drato de (4-h¡drox¡p¡per¡d¡n-1-¡l)[6-(pentan-3-¡lam¡no)-2-(p¡razolo[5,1-b1[1,31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1metanona
[Etapa 1] Preparación de (4-hidroxipiperidin-1-il)[6-(pentan-3-ilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]metanona
A una solución de (4-{[tert-butil(dimetil)silil]oxi}piperidin-1-il)[6-doro-2-pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]metanona obtenida en el ejemplo de referencia 30 (840 mg) en 1-butanol (10 ml) se añadieron DIPEA (1,2 ml) y pentan-3-amina (459 mg), y la mezcla se agitó a 80°C durante 4 h. La solución de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar un sólido (792 mg). A una solución del sólido obtenido (790 mg) en THF (5 ml) se añadió fluoruro de tetrabutilamonio 1 M (solución en THF, 6,0 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. A la solución de reacción se añadió solución de cloruro de amonio acuosa saturada, la solución se extrajo con cloroformo, y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (474 mg).
MS (m/z): 415 [M+H]+
[Etapa 2] Preparación de clorhidrato de (4-hidroxipiperidin-1-il)[6-(pentan-3-ilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]metanona
A una solución de (4-hidroxipiperidin-1-il)[6-(pentan-3-ilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]metanona obtenida en la etapa 1 (474 mg) en acetato de etilo (10 ml) se añadió solución de cloruro de hidrógeno 4 M-acetato de etilo (0,57 ml). La solución de reacción se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (517 mg). MS (m/z): 415 [M-Cl]+
Valor del análisis elemental (para C20H26N6O2SHCl 0,5 H2O)
Valor calculado (%) C: 52,22 H: 6,14, N: 18,27
Valor determinado (%) C: 52,09, H: 6,06, N: 18,26
Ejemplo 82: (1-{[6-(tert-but¡lam¡no)-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-il1carbon¡l}p¡per¡d¡n-4-¡l)carbamato de propilo
Se disolvió (1-{[6-cloro-2-(p¡razolo[5,1-b][1,3]t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]carbon¡l}p¡perid¡n-4-¡l)carbamato de propilo obtenido en el ejemplo de referencia 23 (30 mg) en NMP (0,5 ml), a la mezcla se añadieron DIPEA (17 mg) y tertbutilamina (14 mg), y la mezcla se agitó a 130°C durante 3 h en un tubo sellado. La solución de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (25 mg).
MS (m/z): 486 [M+H]+
Ejemplo 83: (1-{[6-{[(1R)-1-c¡cloprop¡let¡l1am¡no}-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1carbon¡l}p¡per¡d¡n-4-il)carbamato de propilo
Análogo al método en el ejemplo 82, el compuesto del título se sintetizó usando (1R)-1-ciclopropiletilamina en lugar de tert-butilamina.
MS (m/z): 498 [M+H]+
Ejemplo 84: (1-{[6-{[(1S)-1-c¡cloprop¡let¡l1am¡no}-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1carbon¡l}p¡per¡d¡n-4-il)carbamato de propilo
Análogo al método en el ejemplo 82, el compuesto del título se sintetizó usando (1S)-1-ciclopropiletilamina en lugar de tert-butilamina.
MS (m/z): 498 [M+H]+
Ejemplo 85: (1-{[6-{[(2R)-3.3-d¡met¡lbutan-2-¡l1am¡no}-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1carbon¡l}p¡per¡d¡n-4-il)carbamato de propilo
Análogo al método en el ejemplo 82, el compuesto del título se sintetizó usando (2R)-3,3-dimetilbutan-2-amina en lugar de tert-butilamina.
MS (m/z): 514 [M+H]+
Ejemplo 86: (1-{[6-{[(2S)-3.3-d¡met¡lbutan-2-¡l1am¡no}-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1carbon¡l}p¡per¡d¡n-4-il)carbamato de propilo
Análogo al método en el ejemplo 82, el compuesto del título se sintetizó usando (2S)-3,3-dimetilbutan-2-amina en lugar de tert-butilamina.
MS (m/z): 514 [M+H]+
Ejemplo 87: [1-({6-[(2.2-d¡met¡lprop¡l)am¡no1-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l}carbon¡l)p¡per¡d¡n-4-il]carbamato de metilo clorhidrato
[Etapa 1] Preparación de [1-({6-[(2,2-dimetilpropil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]carbamato de metilo
Análogo al método en el ejemplo 24 etapa 1, el compuesto del título se sintetizó usando 2,2-dimetilpropan-1-amina en lugar de (2R)-3-metilbutan-2-amina.
MS (m/z): 472 [M+H]+
[Etapa 2] Preparación de [1-({6-[(2,2-dimetilpropil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]carbamato de metilo clorhidrato
A una solución de [1-({6-[(2,2-dimetilpropil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]carbamato de metilo obtenido en la etapa 1 (48 mg) en acetato de etilo (3 ml) se añadió solución de cloruro de hidrógeno 4 M-acetato de etilo (50 jl). La solución de reacción se secó para dar el compuesto del título (51 mg). MS (m/z): 472 [M-Cl]+
Valor del análisis elemental (para C22H2gN7O3SHCl 1,6 H2O)
Valor calculado (%) C: 49,22 H: 6,23, N: 18,26
Valor determinado (%) C: 49,03, H: 6,03, N: 18,35
Ejemplo 88: (1-{[6-{[(1R)-1-c¡cloprop¡let¡l1am¡no}-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡mid¡n-4-¡l1carbon¡l}p¡per¡d¡n-4-il)carbamato de 2-metoxietilo
A una solución de (1-{[6-cloro-2-(p¡razolo[5,1-b][1,3]t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]carbonil}p¡per¡d¡n-4-¡l)carbamato de 2-metoxietilo obtenido en el ejemplo de referencia 24 (2o mg) en etanol (1 ml) se añadieron DIPEA (30 j l ) y (1R)-1-ciclopropiletanamina (14 jl), y la mezcla se agitó a 80°C durante la noche. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (15 mg).
MS (m/z): 514 [M+H]+
Ejemplo 89: (1-{[6-{[(1S)-1-c¡cloprop¡let¡l1am¡no}-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1carbon¡l}p¡per¡d¡n-4-il)carbamato de 2-metoxietilo
Análogo al método en el ejemplo 88, el compuesto del título se sintetizó usando (1S)-1-ciclopropiletanamina en lugar de (1R)-1-ciclopropiletanamina.
MS (m/z): 514 [M+H]+
Ejemplo 90: (1-{[6-{[(2R)-3.3-d¡met¡lbutan-2-¡l1am¡no}-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1carbon¡l}p¡per¡d¡n-4-il)carbamato de 2-metoxietilo
Análogo al método en el ejemplo 88, el compuesto del título se sintetizó usando (2R)-3,3-dimetilbutan-2-amina en lugar de (1R)-1-ciclopropiletanamina.
MS (m/z): 530 [M+H]+
Ejemplo 91: (1-{[6-{[(2S)-3.3-d¡met¡lbutan-2-¡l1am¡no}-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1carbon¡l}p¡per¡d¡n-4-il)carbamato de 2-metoxietilo
Análogo al método en el ejemplo 88, el compuesto del título se sintetizó usando (2S)-3,3-dimetilbutan-2-amina en lugar de (1R)-1-ciclopropiletanamina.
MS (m/z): 530 [M+H]+
Ejemplo 92: N-(1-{[6-{[(1R)-1-c¡cloprop¡let¡l1am¡no}-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1carbon¡l}p¡per¡d¡n-4-¡l)-2-metoxiacetamida
A una solución de N-(1 -{[6-cloro-2-(pirazolo[5,1-b1[1,31tiazol-7-il)pirimidin-4-il1carbonil}piperidin-4-il)-2-metoxiacetamida obtenida en el ejemplo de referencia 27 (50 mg) en 2-propanol (1 ml) se añadieron DIPEA (60 j l ) y (1R)-1-ciclopropiletanamina (49 mg), y la mezcla se agitó a 90°C durante 3 h. La solución de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (42 mg).
MS (m/z): 484 [M+H]+
Ejemplo________ 93_________N-(1-{[6-{[(2R)-3.3-d¡met¡lbutan-2-¡l1am¡no}-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1carbon¡l}p¡per¡d¡n-4-¡l)-2-metox¡acetam¡da
Análogo al método en el ejemplo 92, el compuesto del título se sintetizó usando (2R)-3,3-dimetilbutan-2-amina en lugar de (1R)-1-ciclopropiletanamina.
MS (m/z): 500 [M+H]+
Ejemplo 94: {6-[(2.2-d¡met¡lprop¡l)am¡no1-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l}(4-h¡drox¡p¡per¡d¡n-1-¡l)metanona A una solución de ácido 6-[(2,2-dimetilpropil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidina-4-carboxílico obtenido en el ejemplo de referencia 49 (27 mg) en DMF (0,5 ml) se añadieron piperidin-4-ol (16 mg), DIPEA (28 |jl) y HATU (62 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A continuación, se añadió HATU (15 mg) a la misma, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (16 mg).
MS (m/z): 415 [M+H]+
Ejemplo 95: [1-({6-[{[1-(metoximetil)ciclopropil1metil}(metil)amino1-2-(pirazolo[5,1-b1[1,31tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il1carbamato de metilo
Análogo al método en el ejemplo 24 etapa 1, el compuesto del título se sintetizó usando clorhidrato de 1-(1-(metoximetil)ciclopropil)-N-metilmetanamina obtenido en el ejemplo de referencia 13 en lugar de (2R)-3-metilbutan-2-amina.
MS (m/z): 514 [M+H1+
Ejemplo 96: (1-{[6-{[(1R)-1-ciclopropiletil1amino}-2-(pirazolo[5,1-b1[1,31tiazol-7-il)pirimidin-4-il1carbonil}p¡peridin-4-il)carbamato de 2.2-d¡fluoroet¡lo clorhidrato
[Etapa 11 Preparación de (1-{[6-{[(1R)-1-ciclopropiletil1amino}-2-(pirazolo[5,1-b1[1,31tiazol-7-il)pirimidin-4-il1carbonil}piperidin-4-il)carbamato de 2,2-difluoroetilo
A una solución de (1-{[6-cloro-2-(pirazolo[5,1-b1[1,31tiazol-7-il)pirimidin-4-il1carbonil}piperidin-4-il)carbamato de 2,2-difluoroetilo obtenido en el ejemplo de referencia 25 (20 mg) en etanol (1 ml) se añadieron DIPEA (29 j l ) y (1R)-1-ciclopropiletanamina (14 jl), y la mezcla se agitó a 80°C durante la noche. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (14 mg).
MS (m/z): 520 [M+H1+
[Etapa 21 Preparación de (1-{[6-{[(1R)-1-ciclopropiletil1amino}-2-(pirazolo[5,1-b1[1,31tiazol-7-il)pirimidin-4-il1carbonil}piperidin-4-il)carbamato de 2,2-difluoroetilo clorhidrato
A una solución de (1-{[6-{[(1R)-1-ciclopropiletil1amino}-2-(pirazolo[5,1-b1[1,31tiazol-7-il)pirimidin-4-il1carbonil}piperidin-4-¡l)carbamato de 2,2-difluoroetilo obtenido en la etapa 1 (490 mg) en acetato de etilo se añadió solución de cloruro de hidrógeno 4 M-acetato de etilo (0,47 ml). La solución de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo resultante se lavó con éter dietílico para dar el compuesto del título (455 mg).
MS (m/z): 520 [M-Cl1+
Valor del análisis elemental (para C23H27F2N7O3S HCl 2,5 H2O)
Valor calculado (%) C: 45,96 H: 5,53, N: 16,31
Valor determinado (%) C: 46,19, H: 5,34, N: 16,08
Ejemplo 97: (1-{[6-{[(2R)-3.3-d¡met¡lbutan-2-¡l1am¡no}-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1carbon¡l}p¡per¡d¡n-4-il)carbamato de 2,2-difluoroetilo clorhidrato
Análogo al método en el ejemplo 96 etapas 1 y 2, el compuesto del título se sintetizó usando (2R)-3,3-dimetilbutan-2-amina en lugar de (1R)-1-cilopropiletanamina.
MS (m/z): 536 [M-Cl1+
Valor del análisis elemental (para C22H31F2N7O3S HCl 1,1 H2O)
Valor calculado (%) C: 48,70 H: 5,82, N: 16,56
Valor determinado (%) C: 48,50, H: 5,69, N: 16,49
Ejemplo 98: (1-{[6-{[(1S)-1-c¡cloprop¡let¡l1am¡no}-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1carbon¡l}p¡per¡d¡n-4-il)carbamato de 2,2-d¡fluoroet¡lo
Análogo al método en el ejemplo 96 etapa 1, el compuesto del título se sintetizó usando (1S)-1-ciclopropiletanamina en lugar de (1R)-1-cilopropiletanamina.
MS (m/z): 520 [M+H1+
Ejemplo 99: (1-{[6-{[(2S)-3.3-d¡met¡lbutan-2-¡l1am¡no}-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1carbon¡l}p¡per¡d¡n-4-il)carbamato de 2,2-difluoroetilo
Análogo al método en el ejemplo 96 etapa 1, el compuesto del título se sintetizó usando (2S)-3,3-dimetilbutan-2-amina en lugar de (1R)-1-cilopropiletanamina.
MS (m/z): 536 [M+H1+
Ejemplo 100: (1-{[6-{[(2R)-3.3-d¡met¡lbutan-2-¡l1am¡no}-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1carbon¡l}p¡per¡d¡n-4-¡l)carbamato de tert-butilo
A una solución de (1-{[6-doro-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de tertbutilo obtenido en el ejemplo de referencia 17 (200 mg) en 1-butanol (1 ml) se añadieron (2R)-3,3-dimetilbutan-2-amina (131 mg) y DIPEA (0,3 ml), y la mezcla se agitó a 80°C durante 4 h. La solución de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (183 mg).
MS (m/z): 528 [M+H]+
Ejemplo 101: (1-{[6-(tert-but¡lam¡no)-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-il1carbon¡l}p¡per¡d¡n-4-¡l)carbamato de 2-metoxietilo
A una solución de (1-{[6-cloro-2-(p¡razolo[5,1-b][1,3]t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]carbonil}p¡per¡d¡n-4-¡l)carbamato de 2-metoxietilo obtenido en el ejemplo de referencia 24 (20 mg) en etanol (0,5 ml) se añadieron DIPEA (45 j l ) y tertbutilamina (23 jl), y la mezcla se agitó a 130°C durante 4 h en un tubo sellado. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (2,4 mg).
MS (m/z): 502 [M+H]+
Ejemplo 102: (1-{[6-{[(2R)-3.3-d¡met¡lbutan-2-¡l1am¡no}-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1carbon¡l}p¡per¡d¡n-4-¡l)carbamato de 2-(dimet¡lam¡no)et¡lo
Análogo al método en el ejemplo 40, el compuesto del título se sintetizó usando piperidin-4-ilcarbamato de 2-(dimetilamino)etilo obtenido en el ejemplo de referencia 52 en lugar de piperidin-4-ilcarbamato de etilo.
MS (m/z): 543 [M+H]+
Ejemplo 103: (1-{[6-{[(1R)-1-c¡cloprop¡let¡l1am¡no}-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1carbon¡l}p¡per¡d¡n-4-il)carbamato de 2.2.2-tr¡fluoroet¡lo
A una solución de (1-{[6-cloro-2-(p¡razolo[5,1-b][1,3]t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]carbonil}p¡per¡d¡n-4-¡l)carbamato de 2,2,2-trifluoroetilo obtenido en el ejemplo de referencia 26 (15 mg) en DMF (1 ml) se añadieron DIPEA (21 j l ) y (1R)-1-ciclopropiletanamina (10 jl), y la mezcla se agitó a 90°C durante 3 h. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (5 mg).
MS (m/z): 538 [M+H]+
Ejemplo 104: (1-{[6-{[(2R)-3.3-d¡met¡lbutan-2-¡l1am¡no}-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1carbon¡l}p¡per¡d¡n-4-¡l)carbamato de 2.2.2-tr¡fluoroet¡lo
Análogo al método en el ejemplo 103, el compuesto del título se sintetizo usando (2R)-3,3-dimetilbutan-2-amina en lugar de (1R)-1-cilopropiletanamina.
MS (m/z): 554 [M+H]+
Ejemplo_______ 105:_______ N-(1-{[6-(c¡clopent¡lox¡)-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1carbon¡l}p¡per¡d¡n-4-¡l)c¡clopropanocarboxamida
Análogo al método en el ejemplo 43, el compuesto del título se sintetizó usando ciclopentanol en lugar de ciclopropilmetanol.
MS (m/z): 481 [M+H]+
Ejemplo 106: 2-metox¡-N-(1-{[6-(pentan-3-¡lam¡no)-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1carbon¡l}p¡per¡d¡n-4-il)acetamida
Análogo al método en el ejemplo 92, el compuesto del título se sintetizó usando pentan-3-amina en lugar de (1R)-1-cilopropiletanamina.
MS (m/z): 486 [M+H]+
Ejemplo________ 107:________ N-(1-{[6-(2-et¡lbutox¡)-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1carbon¡l}p¡per¡d¡n-4-¡l)c¡clopropanocarboxamida
En una atmósfera de argón, a una suspensión de hidruro de sodio al 60% (4 mg) en THF (1,0 ml) se añadieron 2-etilbutan-1-ol (29 j l ) y N-(1 -{[6-cloro-2-(pirazolo[5,1 -b1[1,31tiazol-7-il)pirimidin-4-il1carbonil}piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida obtenida en el ejemplo de referencia 15 (20 mg) en esta secuencia, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se añadió agua, la solución se extrajo con acetato de etilo, y la fase orgánica se lavó con solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (16 mg).
MS (m/z): 496 [M+H]+
Ejemplo 108: (1-{[6-(pentan-3-¡lox¡)-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1carbon¡l}p¡per¡d¡n-4-¡l)carbamato de metilo
En una atmósfera de argón. a una suspens¡ón de h¡druro de sod¡o al 60% (4 mg) en THF (1.0 ml) se añad¡eron pentan-3-ol (29 |jl) y (1-{[6-cloro-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1carbon¡l}p¡per¡d¡n-4-¡l)carbamato de met¡lo obten¡do en el ejemplo de referenc¡a 14 (20 mg) en esta secuenc¡a. y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 3 h. Se añad¡ó h¡druro de sod¡o al 60% ad¡c¡onal (4 mg) a la m¡sma. y la mezcla se ag¡tó ad¡c¡onalmente a temperatura amb¡ente durante la noche. A la mezcla de reacc¡ón se añad¡ó agua. y la soluc¡ón se extrajo con acetato de et¡lo. La fase orgán¡ca se lavó con soluc¡ón de b¡carbonato de sod¡o acuosa saturada. se secó sobre sulfato de magnes¡o anh¡dro. y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo resultante se pur¡f¡có por cromatografía en columna de gel de síl¡ce para dar el compuesto del título (15 mg).
MS (m/z): 473 [M+H1+
Ejemplo 109: (1-{[6-(pentan-3-¡lam¡no)-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1carbon¡l}p¡per¡d¡n-4-¡l)carbamato de met¡lo
Análogo al método en el ejemplo 24 etapa 1. el compuesto del título se s¡ntet¡zó usando pentan-3-am¡na en lugar de (2R)-3-met¡lbutan-2-am¡na.
MS (m/z): 472 [M+H1+
Ejemplo______110:______N-[1-({6-[(2-et¡lbut¡l)am¡no1-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l}carbon¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l1c¡clopropanocarboxam¡da
Análogo al método en el ejemplo 16. el compuesto del título se s¡ntet¡zó usando 2-et¡lbutan-1-am¡na en lugar de (2R)-3.3-d¡met¡lbutan-2-am¡na.
MS (m/z): 496 [M+H1+
Ejemplo_______111:_______ N-(1-{[6-(pentan-3-¡lox¡)-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1carbon¡l}p¡per¡d¡n-4-¡l)c¡clopropanocarboxam¡da
Análogo al método en el ejemplo 107. el compuesto del título se s¡ntet¡zó usando pentan-3-ol en lugar de 2-et¡lbutan-1 -ol.
MS (m/z): 483 [M+H1+
Ejemplo 112: [1-({6-[met¡l(pentan-3-¡l)am¡no1-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l}carbon¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l1carbamato de met¡lo
Análogo al método en el ejemplo 24 etapa 1. el compuesto del título se s¡ntet¡zó usando clorh¡drato de N-met¡lpentan-3-am¡na en lugar de (2R)-3-met¡lbutan-2-am¡na.
MS (m/z): 486 [M+H1+
Ejemplo______ 113:______ (1-{[6-{[(2R)-3.3-d¡met¡lbutan-2-¡l1(met¡l)am¡no}-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1carbon¡l}p¡per¡d¡n-4-¡l)carbamato de met¡lo
Análogo al método en el ejemplo 24. el compuesto del título se s¡ntet¡zó usando clorh¡drato de (2R)-N.3.3.-tr¡met¡lbutan-2-am¡na obten¡do en el ejemplo de referenc¡a 12 en lugar de (2R)-3-met¡lbutan-2-am¡na.
MS (m/z): 500 [M+H1+
Ejemplo 114: N-(1-{[6-(2-et¡lbutox¡)-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1carbon¡l}p¡per¡d¡n-4-¡l)propanam¡da
En una atmósfera de argón. a una suspens¡ón de h¡druro de sod¡o al 60% (8.0 mg) en THF (1.0 ml) se añad¡ó 2-et¡lbutan-1-ol (49 mg) enfr¡ando en h¡elo. y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 5 m¡n. A cont¡nuac¡ón. se añad¡ó a la misma N-(1-{[6-cloro-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1carbon¡l}p¡per¡d¡n-4-¡l)-propam¡da obten¡da en el ejemplo de referenc¡a 31 (40 mg). y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante la noche. A la mezcla de reacc¡ón se añad¡ó agua. y la soluc¡ón se separó por acetato de et¡lo. La fase orgán¡ca se lavó con soluc¡ón de b¡carbonato de sod¡o acuosa saturada. se secó sobre sulfato de magnes¡o anh¡dro. y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo resultante se pur¡f¡có por cromatografía en columna de gel de síl¡ce para dar el compuesto del título (33 mg).
MS (m/z): 485 [M+H1+
Ejemplo_____ 115:_____ N-(1-{[6-{[(2R)-3.3-d¡met¡lbutan-2-¡l1(met¡l)am¡no}-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1carbon¡l}p¡per¡d¡n-4-¡l)propanam¡da
A una soluc¡ón de N-(1-{[6-cloro-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1carbon¡l}p¡per¡d¡n-4-¡l)-propam¡da obten¡da en el ejemplo de referenc¡a 31 (20 mg) en 1-butanol (1 ml) se añad¡eron DIPEA (50 j l ) y clorh¡drato de (2R)-N.3.3.-tr¡met¡lbutan-2-am¡na obten¡do en el ejemplo de referenc¡a 12 (14 mg). y la mezcla se ag¡tó a 80°C durante 7 h.
La mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (9 mg).
MS (m/z): 498 [M+H]+
Ejemplo 116: N-[1-({6-[metil(pentan-3-il)amino1-2-(pirazolo[5.1-b1[1.31tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-illpropanamida
Análogo al método en el ejemplo 115. el compuesto del título se sintetizó usando clorhidrato de N-metilpentan-3-amina en lugar de clorhidrato (2R)-N.3.3.-trimetilbutan-2-amina.
MS (m/z): 484 [M+H1+
Ejemplo 117: Clorhidrato de 1-({6-[(4-hidroxipiperidin-1-il)carbonil1-2-(pirazolo[5.1-b1[1.31tiazol-7-il)pirimidin-4-il}amino)ciclopropanocarbonitrilo
A una solución de [6-cloro-2-(pirazolo[5.1-b1[1.31tiazol-7-il)pirimidin-4-il1(4-hidroxipiperidin-1-il)metanona obtenida en el ejemplo de referencia 29 (20 mg) en etanol (0.2 ml) se añadieron DIPEA (12 j l) y clorhidrato de 1-aminociclopropanocarbonitrilo (65 mg). y la mezcla se hizo reaccionar en un reactor de microondas a 130°C durante 1 h. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar un sólido (16 mg). A una solución del sólido obtenido (16 mg) en acetato de etilo (0.5 ml) se añadió solución de cloruro de hidrógeno 4 M-acetato de etilo (16 jl). y el solvente se destiló a presión reducida. El residuo se trituró con acetato de etilo y hexano. y el polvo se recogió en un filtro. y se secó para dar el compuesto del título (12 mg).
MS (m/z): 410 [M-Cl1+
Ejemplo 118: [6-{[(2R)-3.3-dimetilbutan-2-il1amino}-2-(pirazolo[5.1-b1[1.31tiazol-7-il)pirimidin-4-il1{4-[(3-fluoropiridin-2-il)amino1piperidin-1-il}metanona
A una solución de [6-cloro-2-(pirazolo[5.1-b1[1.31tiazol-7-il)pirimidin-4-il1{4-[(3-fluoropiridin-2-il)amino1piperidin-1-il}metanona obtenida en el ejemplo de referencia 32 (10 mg) en 1-butanol (1 ml) se añadieron DIPEA (15 j l ) y (2R)-3.3-dimetilbutan-2-amina (7 mg). y la mezcla se agitó a 80°C durante 5 h. La solución de reacción se concentró a presión reducida. y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (11 mg).
MS (m/z): 523 [M+H1+
Ejemplo 119: N-[1-({6-[(2-metox¡-2-met¡lprop¡l)am¡no1-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡mid¡n-4-¡l}carbon¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l1propanamida
Análogo al método en el ejemplo 115. el compuesto del título se sintetizó usando 2-metoxi-2-metilpropan-1-amina en lugar de clorhidrato de (2R)-N.3.3-trimetilbutan-2-amina.
MS (m/z): 486 [M+H1+
Ejemplo 120: Clorhidrato de (4-hidroxipiperidin-1-il){6-[metil(pentan-3-il)amino1-2-(pirazolo[5.1-b1[1.31tiazol-7-¡l)p¡rim¡d¡n-4-¡l}metanona
Análogo al método en el ejemplo 117. el compuesto del título se sintetizó usando clorhidrato de N-metilpentan-3-amina en lugar de clorhidrato de 1-amino-ciclopropanocarbonitrilo.
MS (m/z): 429 [M-Cl1+
Ejemplo 121: N-(1-{[6-{[(2R)-3-met¡lbutan-2-¡l1am¡no}-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡rim¡d¡n-4-¡l1carbon¡l}p¡per¡d¡n-4-il)propanamida
Análogo al método en el ejemplo 115. el compuesto del título se sintetizó usando (2R)-3-metilbutan-2-amina en lugar de clorhidrato de (2R)-N.3.3-trimetilbutan-2-amina.
MS (m/z): 470 [M+H1+
Ejemplo 122: N-(1-{[6-{[(2R)-3-met¡lbutan-2-¡l1am¡no}-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡rim¡d¡n-4-¡l1carbon¡l}p¡per¡d¡n-4-¡l)c¡clopropanocarboxamida
Análogo al método en el ejemplo 16. el compuesto del título se sintetizó usando (2R)-3-metilbutan-2-amina en lugar de (2R)-3.3-dimetilbutan-2-amina.
MS (m/z): 482 [M+H1+
Ejemplo 123: N-(1-{[6-{[(2S)-3-met¡lbutan-2-¡l1am¡no}-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡rim¡d¡n-4-¡l1carbon¡l}p¡per¡d¡n-4-¡l)c¡clopropanecarboxamida
Análogo al método en el ejemplo 16. el compuesto del título se sintetizó usando (2S)-3-metilbutan-2-amina en lugar de (2R)-3.3-dimetilbutan-2-amina.
MS (m/z): 482 [M+H]+
Ejemplo_____ 124:_____ N-(1-{[6-(pentan-3-¡lam¡no)-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1carbon¡l}p¡per¡d¡n-4-¡l)c¡clopropanocarboxam¡da
Análogo al método en el ejemplo 16. el compuesto del título se s¡ntet¡zó usando pentan-3-am¡na en lugar de (2R)-3.3-d¡met¡lbutan-2-am¡na.
MS (m/z): 482 [M+H1+
Ejemplo_____ 125:_____ [1-({6-[(2S)-butan-2-¡lam¡no1-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l}carbon¡l)p¡per¡d¡n-4-¡llcarbamato de met¡lo clorh¡drato
Análogo al método en el ejemplo 24 etapas 1 y 2. el compuesto del título se s¡ntet¡zó usando (2S)-butan-2-am¡na en lugar de (2R)-3-met¡lbutan-2-am¡na.
MS (m/z): 458 [M-Cl1+
Valor del anál¡s¡s elemental (para C21H27N7O3S HCl)
Valor calculado (%) C: 51.06 H: 5.71. N: 19.85
Valor determ¡nado (%) C: 51.00. H: 5.73. N: 19.74
Rotac¡ón específ¡ca [a1D25 = 2.2° (c = 2.00. DMSO)
Ejemplo_____126:_____ [1-({6-[(2R)-butan-2-¡lam¡no1-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l}carbon¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l1carbamato de met¡lo
Análogo al método en el ejemplo 24 etapa 1. el compuesto del título se s¡ntet¡zó usando (2R)-butan-2-am¡na en lugar de (2R)-3-met¡lbutan-2-am¡na.
MS (m/z): 458 [M-H1+
Ejemplo_____127:_____ [1-({6-[(2R)-butan-2-¡lam¡no1-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l}carbon¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l1carbamato de met¡lo clorh¡drato
Análogo al método en el ejemplo 24 etapa 2. el compuesto del título se s¡ntet¡zó usando [1-({6-[(2R)-butan-2-¡lam¡no1-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l}carbon¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l1carbamato de met¡lo obten¡do en el ejemplo 126 en lugar de (1-{[6-{[(2R)-3-met¡lbutan-2-¡l1am¡no}-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1carbon¡l}p¡per¡d¡n-4-¡l)carbamato de met¡lo.
MS (m/z): 458 [M-Cl1+
Valor del anál¡s¡s elemental (para C21H27N7O3S HCl 0.75 H2O)
Valor calculado (%) C: 49.79 H: 5.85. N: 19.35
Valor determ¡nado (%) C: 49.73. H: 5.75. N: 19.44
Rotac¡ón específ¡ca [a1D25 = -1.8° (c = 2.00. DMSO)
Ejemplo 128: N-[1-({6-[(1-met¡lc¡cloprop¡l)am¡no1-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l}carbon¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l1propanam¡da
Análogo al método en el ejemplo 115. el compuesto del título se s¡ntet¡zó usando clorh¡drato de 1-met¡lc¡clopropanam¡na (que se preparó de forma análoga al método descr¡to en. por ejemplo. Chem¡sche Ber¡chte.
1986. 119. 3672-3693) en lugar de clorh¡drato de (2R)-N.3.3-tr¡met¡lbutan-2-am¡na.
MS (m/z): 454 [M+H1+
Ejemplo 129: [6-{[(2R)-3.3-d¡met¡lbutan-2-¡l1am¡no}-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1{4-[(5-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no1p¡per¡d¡n-1-¡l}metanona
Análogo al método en el ejemplo 118. el compuesto del título se s¡ntet¡zó usando [6-cloro-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1{4-[5-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no1p¡per¡d¡n-1-¡l}metanona obten¡da en el ejemplo de referenc¡a 34 en lugar de [6-cloro-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1{4-[(3-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no1p¡per¡d¡n-1-¡l}metanona.
MS (m/z): 523 [M+H1+
Ejemplo_________130:________ 2-met¡l-N-[1-({6-[(2-met¡lbutan-2-¡l)am¡no1-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l}carbon¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l1propanam¡da
A una soluc¡ón de N-(1-{[6-cloro-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1carbon¡l}p¡per¡d¡n-4-¡l)-2-met¡lpropanam¡da obten¡do en el ejemplo de referenc¡a 16 (25 mg) en DMF (1 ml) se añad¡eron DIPEA (50 j l ) y 2-met¡lbutan-2-am¡na (25 mg). y la mezcla se ag¡tó a 120°C durante 1 h. A cont¡nuac¡ón. se añad¡ó a la misma 2-met¡lbutan-2-am¡na ad¡c¡onal (25 mg). y la mezcla se ag¡tó a 120°C durante 1 h. A la soluc¡ón se añad¡ó agua. y la mezcla se extrajo con acetato de et¡lo. La fase orgán¡ca se lavó con soluc¡ón de b¡carbonato de sod¡o acuosa saturada. se secó sobre sulfato de magnes¡o anh¡dro. y se concentró a pres¡ón reduc¡da. La mezcla de reacc¡ón se pur¡f¡có por cromatografía en columna de gel de síl¡ce para dar el compuesto del título (12 mg).
MS (m/z): 484 [M+H]+
Ejemplo 131: N-[1-({6-[(2S)-butan-2-¡lam¡no1-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l}carbon¡l)p¡per¡d¡n-4-illpropanamida
Análogo al método en el ejemplo 115. el compuesto del título se s¡ntet¡zó usando (2S)-butan-2-am¡na en lugar de clorh¡drato de (2R)-N.3.3-tr¡met¡lbutan-2-am¡na.
MS (m/z): 456 [M+H1+
Ejemplo_____ 132:_____[1-({6-[tert-but¡l(met¡l)am¡no1-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l}carbon¡l)p¡per¡d¡n-4-¡llcarbamato de met¡lo clorh¡drato
A una soluc¡ón de (1-{[6-cloro-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1carbon¡l}p¡per¡d¡n-4-¡l)carbamato de met¡lo obten¡do en el ejemplo de referenc¡a 14 (50 mg) en NMP (0.1 ml) se añad¡eron DIPEA (103 pl) y N.2-d¡met¡lpropan-2-am¡na (31 mg). y la mezcla se ag¡tó a 150°C durante 2 h en un tubo sellado. La mezcla de reacc¡ón se pur¡f¡có por cromatografía en columna de gel de síl¡ce para dar un sól¡do (20 mg). A una soluc¡ón del sól¡do obten¡do (20 mg) en acetato de et¡lo (2 ml) se añad¡ó soluc¡ón de cloruro de h¡drógeno 4 M-acetato de et¡lo (15 pl). La mezcla de reacc¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da para dar el compuesto del título (18 mg).
MS (m/z): 472 [M-Cl1+
Ejemplo 133: {6-[tert-but¡l(et¡l)am¡no1-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l}(4-h¡drop¡per¡d¡n-4-¡l)metanona
[Etapa 11 Preparac¡ón de (4-{[tert-but¡l(d¡met¡l)s¡l¡l1ox¡}p¡per¡d¡n-1-¡l){6-[tert-but¡l(et¡l)am¡no1-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l}metanona
A una soluc¡ón de (4-{[tert-but¡l(d¡met¡l)s¡l¡l1ox¡}p¡per¡d¡n-1-¡l)[6-cloro-2-p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1metanona obten¡da en el ejemplo de referenc¡a 30 (150 mg) en etanol (1 ml) se añad¡eron DlPEA (706 pl) y tertbut¡lam¡na (333 pl). y la mezcla se ag¡tó en un reactor de m¡croondas a 150°C durante 1 h. Se añad¡ó tert-but¡lam¡na ad¡c¡onal (333 pl) a la m¡sma. y la mezcla se ag¡tó ad¡c¡onalmente en un reactor de m¡croondas a 150°C durante una hora ad¡c¡onal. La mezcla de reacc¡ón se pur¡f¡có por cromatografía en columna de gel de síl¡ce para dar un sól¡do (111 mg). A una soluc¡ón del sól¡do obten¡do (30 mg) en DMF (0.6 ml) se añad¡ó h¡druro de sod¡o al 60% (12 mg) enfr¡ando en h¡elo. y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 15 m¡n. A la mezcla se añad¡ó yodoetano (28 pl). y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante la noche. A la soluc¡ón de reacc¡ón se añad¡ó agua. y la mezcla se extrajo con acetato de et¡lo. La fase orgán¡ca se lavó con salmuera saturada. se secó sobre sulfato de magnes¡o anh¡dro. y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo resultante se pur¡f¡có por cromatografía en columna de gel de síl¡ce para dar el compuesto del título (28 mg).
1H-RMN (CDCla) 8: 0.06 (3H. s). 0.08 (3H. s). 0.90 (9H. s). 1.22-1.26 (4H. m). 1.57-1.63 (1H. m). 1.68 (9H. s). 1.82-1.90 (2H. m). 3.51-3.59 (1H. m). 3.63 (2H. q). 3.72-3.90 (3H. m). 4.01-4.09 (1H. m). 6.55 (1H. s). 6.97 (1H. s). 7.82 (1H. s).
8.41 (1H. s)
[Etapa 21 Preparac¡ón de {6-[tert-but¡l(et¡l)am¡no1-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l}(4-h¡drop¡per¡d¡n-1-¡l)metanona
A una soluc¡ón de (4-{[tert-but¡l(d¡met¡l)s¡l¡l1ox¡}p¡per¡d¡n-1-¡l){6-[tert-but¡l(et¡l)am¡no1-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l}metanona obten¡da en la etapa 1 (28 mg) en THF (0.5 ml) se añad¡ó fluoruro de tetrabut¡lamon¡o 1 M (soluc¡ón en THF. 152 pl). y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante la noche. A la soluc¡ón de reacc¡ón se añad¡ó agua. y la fase acuosa se extrajo con acetato de et¡lo. La fase orgán¡ca se lavó con salmuera saturada. se secó sobre sulfato de magnes¡o anh¡dro. y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo resultante se pur¡f¡có por cromatografía en columna de gel de síl¡ce para dar el compuesto del título (20 mg).
MS (m/z): 429 [M+H1+
Ejemplo 134: (1-{[6-{[(1S)-1-c¡cloprop¡let¡l1am¡no}-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1carbon¡l}p¡per¡d¡n-4-¡l)carbamato de c¡cloprop¡lo
A una soluc¡ón de (1-{[6-cloro-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1carbon¡l}p¡per¡d¡n-4-¡l)carbamato de c¡cloprop¡lo obten¡do en el ejemplo de referenc¡a 21 (25 mg) en DMF (1 ml) se añad¡eron DIPEA (19 pl) y (1S)-1-c¡cloprop¡letanam¡na (7 mg). y la mezcla se ag¡tó a 100°C durante 1 h. La soluc¡ón de reacc¡ón se d¡luyó con acetato de et¡lo. se separó añad¡endo soluc¡ón de b¡carbonato de sod¡o acuosa saturada. la fase acuosa se extrajo ad¡c¡onalmente con acetato de et¡lo. y la fase orgán¡ca comb¡nada se secó sobre sulfato de magnes¡o anh¡dro. y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo resultante se pur¡f¡có por cromatografía en columna de gel de síl¡ce para dar el compuesto del título (23 mg).
MS (m/z): 496 [M+H1+
Ejemplo 135: (1-{[6-(tert-but¡lam¡no)-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1carbon¡l}p¡per¡d¡n-4-¡l)carbamato de c¡cloprop¡lo
Análogo al método en el ejemplo 134, el compuesto del título se sintetizó usando tert-butilamina en lugar de (1S)-1-ciclopropiletanamina.
MS (m/z): 484 [M+H]+
Ejemplo 136: 2.2-d¡fluoro-N-(1-([6-([(2R)-3-met¡lbutan-2-¡l1am¡no)-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31tiazol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1carbonil)p¡per¡d¡n-4-¡l)acetam¡da
A una solución de N-(1-{[6-cloro-2-(p¡razolo[5,1-b][1,3]t¡azol-7-¡l)pmm¡d¡n-4-¡l]carbon¡l}p¡per¡d¡n-4-¡l)-2,2-difluoroacetamida obtenida en el ejemplo de referencia 28 (30 mg) en 2-propanol (2 ml) se añadieron DIPEA (47 j l ) y (2R)-3-metilbutan-2-amina (18 mg), y la mezcla se agitó a 80°C durante 3 h. La solución de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (32 mg).
MS (m/z): 492 [M+H]+
Ejemplo 137: 3-[1-({6-[(2.2-d¡met¡lprop¡l)am¡no1-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l}carbon¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l1-1,1-dimetilurea
A una solución de 3-(1-{[6-cloro-2-(p¡razolo[5,1-b][1,3]t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]carbon¡l}p¡perid¡n-4-¡l)-1,1-d¡met¡lurea obtenida en el ejemplo de referencia 33 (20 mg) en DMF (1 ml) se añadieron DIPEA (32 j l ) y 2,2-dimetilpropan-1-amina (12 mg), y la mezcla se agitó a 60°C durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (21 mg). MS (m/z): 485 [M+H]+
Ejemplo 138: 3-(1-{[6-{[(1R)-1-c¡cloprop¡let¡l1am¡no}-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1carbon¡l}p¡per¡d¡n-4-il)-1,1-dimetilurea
Análogo al método en el ejemplo 137, el compuesto del título se sintetizó usando (1R)-1-ciclopropiletanamina en lugar de 2,2-dimetilpropan-1-amina.
MS (m/z): 483 [M+H]+
Ejemplo 139: [1-({6-[(3-met¡loxetan-3-¡l)am¡no1-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l}carbon¡l)p¡per¡d¡n-4-il]carbamato de propan-2-ilo
Análogo al método en el ejemplo 29, el compuesto del título se sintetizó usando clorhidrato de 3-metiloxetan-3-amina en lugar de (2R)-3,3-dimetilbutan-2-amina.
MS (m/z): 500 [M+H]+
Ejemplo 140: [1-({6-[(d¡c¡cloprop¡lmet¡l)am¡no1-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l}carbon¡l)p¡per¡d¡n-4-il]carbamato de metilo
Análogo al método en el ejemplo 24 etapa 1, el compuesto del título se sintetizó usando diciclopropilmetanamina en lugar de (2R)-3-metilbutan-2-amina.
MS (m/z): 496 [M+H]+
Ejemplo 141: (1-{[6-fenox¡-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1carbon¡l}p¡per¡d¡n-4-¡l)carbamato de metilo
A una solución de fenol (34 mg) en THF (3 ml) se añadió hidruro de sodio al 60% (6 mg) enfriando en hielo, y la mezcla se agitó durante 5 min. A continuación, se añadió a la misma (1-{[6-cloro-2-(p¡razolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de metilo obtenido en el ejemplo de referencia 14 (30 mg) y la mezcla se agitó a 70°C durante la noche. A la solución se reacción se añadió agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (19 mg).
MS (m/z): 479 [M+H]+
Ejemplo 142: 4-{[6-({4-[(metox¡carbon¡l)am¡no1p¡per¡d¡n-1-¡l}carbon¡l)-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1am¡no}p¡per¡d¡na-1-carbox¡lato de tert-butilo
A una solución de (1-{[6-cloro-2-(p¡razolo[5,1-b][1,3]t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]carbonil}p¡per¡d¡n-4-¡l)carbamato de metilo obtenido en el ejemplo de referencia 14 (100 mg) en 2-propanol (2,0 ml) se añadió DIPEA (144 j l) y 4-aminopiperidina-1-caboxilato de tert-butilo (143 mg), y la mezcla se hizo reaccionar en un reactor de microondas a 150°C durante 1 h. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (105 mg).
MS (m/z): 585 [M+H]+
Ejemplo 143: í1-(r6-Íp¡per¡d¡n-4-¡lam¡no)-2-Íp¡razolor5.1-biri.3lt¡azol-7-¡hp¡r¡m¡d¡n-4-¡llcarbon¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)carbamato de metilo diclorhidrato
A 4-{[6-({4-[(metox¡carbon¡l)am¡no]p¡per¡d¡n-1-¡l}carbon¡l)-2-(p¡razolo[5,1-b][1,3]t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]am¡no}p¡per¡d¡na-1-carbox¡lato de tert-but¡lo obten¡do en el ejemplo 142 (98 mg) se añad¡ó soluc¡ón de cloruro de h¡drógeno 2 M-metanol, y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante la noche. La soluc¡ón de reacc¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da, el res¡duo resultante se tr¡turó con acetato de et¡lo, y el polvo se recog¡ó en un f¡ltro, y se secó para dar el compuesto del título (91 mg).
MS (m/z): 485 [M-2Cl-H]+
Ejemplo 144: [1-({6-[(1-c¡anoc¡cloprop¡l)am¡nol-2-(p¡razolo[5.1-bl[1.3lt¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l}carbon¡l)p¡per¡d¡n-4-¡Hcarbamato de met¡lo
Análogo al método en el ejemplo 142, el compuesto del título se s¡ntet¡zó usando clorh¡drato de 1-am¡noc¡clopropanocarbon¡tr¡lo en lugar de 4-am¡nop¡per¡d¡na-1-carbox¡lato de tert-but¡lo.
MS (m/z): 467 [M+H]+
Ejemplo_______ 145:_______ (1-{[6-{[(1S)-1-c¡cloprop¡let¡llam¡no}-5-metox¡-2-(p¡razolo[5.1-bl[1.3lt¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡llcarbon¡l}p¡per¡d¡n-4-¡l)carbamato de met¡lo
En una atmósfera de argón, a una soluc¡ón de (1-{[6-cloro-5-metox¡-2-(p¡razolo[5,1-b][1,3]t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]carbon¡l}p¡per¡d¡n-4-¡l)carbamato de met¡lo obten¡do en el ejemplo de referenc¡a 35 (15 mg) en 2-propanol (1 ml) se añad¡eron TEA (19 pl) y (1S)-1-c¡cloprop¡letanam¡na (6 mg), y la mezcla se ag¡tó a 100°C durante la noche. La soluc¡ón de reacc¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da, y el res¡duo resultante se pur¡f¡có por cromatografía en columna de gel de síl¡ce para dar el compuesto del título (16 mg).
MS (m/z): 500 [M+H]+
Ejemplo_____ 146:_____ (1-{[6-{[(2R)-3.3-d¡met¡lbutan-2-¡llam¡no}-5-metox¡-2-(p¡razolo[5.1-bl[1.3lt¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡llcarbon¡l}p¡per¡d¡n-4-¡l)carbamato de met¡lo
Análogo al método en el ejemplo 145, el compuesto del título se s¡ntet¡zó usando (2R)-3,3-d¡met¡lbutan-2-am¡na en lugar de (1S)-1-c¡cloprop¡letanam¡na.
MS (m/z): 516 [M+H]+
Ejemplo 147: (3S)-3-{[6-({4-[(metox¡carbon¡l)am¡nolp¡per¡d¡n-1-¡l}carbon¡l)-2-(p¡razolo[5.1-bl[1.3lt¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡llam¡no}p¡rrol¡d¡na-1-carbox¡lato de tert-but¡lo
Análogo al método en el ejemplo 142, el compuesto del título se s¡ntet¡zó usando ác¡do (S)-am¡nop¡rrol¡d¡na-1-carboxíl¡co tert-but¡lo en lugar de 4-am¡nop¡per¡d¡na-1-carbox¡lato de tert-but¡lo.
MS (m/z): 571 [M+H]+
Ejemplo 148: (3R)-3-{[6-({4-[(metox¡carbon¡l)am¡nolp¡per¡d¡n-1-¡l}carbon¡l)-2-(p¡razolo[5.1-bl[1.3lt¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡llam¡no}p¡rrol¡d¡na-1-carbox¡lato de tert-but¡lo
Análogo al método en el ejemplo 142, el compuesto del título se s¡ntet¡zó usando ác¡do (R)-am¡nop¡rrol¡d¡na-1-carboxíl¡co tert-but¡lo en lugar de 4-am¡nop¡per¡d¡na-1-carbox¡lato de tert-but¡lo
MS (m/z): 571 [M+H]+
Ejemplo 149: [1-({2-(p¡razolo[5.1-bl[1.3lt¡azol-7-¡l)-6-[(3S)-p¡rrol¡d¡n-3-¡lam¡nolp¡r¡m¡d¡n-4-¡l}carbon¡l)p¡per¡d¡n-4-¡ncarbamato de met¡lo d¡clorh¡drato
Análogo al método en el ejemplo 143, el compuesto del título se s¡ntet¡zó usando (3S)-3-{[6-({4-[(metox¡carbon¡l)am¡no]p¡per¡d¡n-1-¡l}carbon¡l)-2-(p¡razolo[5,1-b][1,3]t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]am¡no}p¡rrol¡d¡na-1-carbox¡lato de tert-but¡lo obten¡do en el ejemplo 147.
MS (m/z): 471 [M-2Cl-H]+
Ejemplo 150: [1-({2-(p¡razolo[5.1-bl[1.3lt¡azol-7-¡l)-6-[(3R)-p¡rrol¡d¡n-3-¡lam¡nolp¡r¡m¡d¡n-4-¡l}carbon¡l)p¡per¡d¡n-4-¡Hcarbamato de met¡lo d¡clorh¡drato
Análogo al método en el ejemplo 143, el compuesto del título se s¡ntet¡zó usando (3R)-3-{[6-({4-[(metox¡carbon¡l)am¡no]p¡per¡d¡n-1-¡l}carbon¡l)-2-(p¡razolo[5,1-b][1,3]t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]am¡no}p¡rrol¡d¡na-1-carbox¡lato de tert-but¡lo obten¡do en el ejemplo 148.
MS (m/z): 471 [M-2Cl-H]+
Ejemplo 151: (1-{[6-{[(3R)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡llam¡no}-2-(p¡razolo[5.1-bl[1.3lt¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡llcarbon¡l}p¡per¡d¡n-4-¡l)carbamato de met¡lo
A una solución de [1-({2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)-6-[(3R)-pirrolidin-3-ilamino]pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]carbamato de metilo diclorhidrato obtenido en el ejemplo 150 (20 mg) en metanol (0,2 ml) se añadieron complejo 2-picolina borano (40 mg), solución acuosa de formaldehído al 37% (30 j l ) y ácido acético (20 jl), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (7 mg).
MS (m/z): 485 [M+H]+
Ejemplo 152: (1-{[6-{[(3R)-1-acet¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l1am¡no}-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡mid¡n-4-¡l1carbon¡l}p¡per¡d¡n-4-il)carbamato de metilo
A una solución de [1-({2-(p¡razolo[5,1-b][1,3]t¡azol-7-¡l)-6-[(3R)-p¡rrol¡d¡n-3-¡lam¡no]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l}carbon¡l)p¡perid¡n-4-il]carbamato de metilo diclorhidrato obtenido en el ejemplo 150 (20 mg) en THF (0,5 ml) se añadieron trietilamina (51 j l ) y cloruro de acetilo (26 j l ) enfriando en hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (8 mg).
MS (m/z): 513 [M+H]+
Ejemplo 153: [1-({6-[(2S)-butan-2-¡lam¡no1-5-metox¡-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l}carbon¡l)p¡per¡d¡n-4-il]carbamato de metilo
Análogo al método en el ejemplo 145, el compuesto del título se sintetizó usando (2S)-butan-2-amina en lugar de (1S)-1-ciclopropiletanamina.
MS (m/z): 488 [M+H]+
Ejemplo________ 154:________ (1-{[6-{[(1S)-1-c¡cloprop¡let¡l1am¡no}-5-etox¡-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1carbon¡l}p¡per¡d¡n-4-¡l)carbamato de metilo
En una atmósfera de argón, a una solución de (1-{[6-cloro-5-etox¡-2-(p¡razolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de metilo obtenido en el ejemplo de referencia 36 (10 mg) en 2-propanol (1 ml) se añadieron TEA (12 j l) y (1S)-1-ciclopropiletanamina (4 mg), y la mezcla se agitó a 100°C durante la noche. La solución de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (5 mg).
MS (m/z): 514 [M+H]+
Ejemplo______155:______(1-{[6-{[(2R)-3.3-d¡met¡lbutan-2-¡l1am¡no}-5-etox¡-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1carbon¡l}p¡per¡d¡n-4-¡l)carbamato de metilo
Análogo al método en el ejemplo 154, el compuesto del título se sintetizó usando (2R)-3,3-dimetilbutan-2-amina en lugar de (1S)-1-ciclopropiletanamina.
MS (m/z): 530 [M+H]+
Ejemplo 156: (1-{[2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)-6-(p¡r¡d¡n-3-¡lox¡)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1carbon¡l}p¡per¡d¡n-4-¡l)carbamato de metilo
A una solución de piridin-3-ol (34 mg) en DMF (1,5 ml) se añadió hidruro de sodio al 60% (9,0 mg) enfriando en hielo, y la mezcla se agitó durante 5 min. A continuación, se añadió a la misma (1-{[6-cloro-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de metilo obtenido en el ejemplo de referencia 14 (30 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (23 mg).
MS (m/z): 480 [M+H]+
Ejemplo_____ 157:_____ N-(1-{[6-(2-et¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1carbon¡l}p¡per¡d¡n-4-¡l)c¡clopropanocarboxamida
A una solución de N-(1 -{[6-cloro-2-(pirazolo[5,1 -b1[1.31tiazol-7-il)pirimidin-4-il1carbonil}piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida obtenida en el ejemplo de referencia 15 (15 mg) en 1-butanol (1 ml) se añadieron DIPEA (151 j l ) y 2-etilpiperidina (79 mg), y la mezcla se hizo reaccionar en un reactor de microondas a 170°C durante 1 h. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (18 mg).
MS (m/z): 508 [M+H]+
Ejemplo 158:_____(1-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)-6-[(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)am¡no1p¡r¡m¡d¡na-4-carbon¡lp¡per¡d¡n-4-il)carbamato de metilo
Análogo al método en el ejemplo 24 etapa 1, el compuesto del título se sintetizó usando 2,2,2-trifluoroetan-1-amina en lugar de (2R)-3-metilbutan-2-amina.
MS (m/z): 484 [M+H]+
Ejemplo 159: N-1-[2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)-6-[(t¡ofen-2-¡l)met¡l)am¡nop¡rim¡d¡na-4-carbon¡l1p¡per¡d¡n-4-ilciclopropanocarboxamida
Análogo al método en el ejemplo 16. el compuesto del título se sintetizó usando tiofen-2-ilmetanamina en lugar de (2R)-3.3-dimetilbutan-2-amina.
MS (m/z): 508 [M+H]+
Ejemplo 160: N-1-[6-[(furan-2-¡l)met¡l1am¡no-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡rim¡d¡na-4-carbon¡l1p¡per¡d¡n-4-¡l)c¡clopropanocarboxamida
Análogo al método en el ejemplo 16. el compuesto del título se sintetizó usando furan-2-ilmetanamina en lugar de (2R)-3.3-dimetilbutan-2-amina.
MS (m/z): 492 [M+H1+
Ejemplo 161: 1-[6-[(1R)-1-c¡clohex¡let¡l1am¡no-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡rim¡d¡na-4-carbon¡l1p¡per¡d¡n-4-il)carbamato de metilo
Análogo al método en el ejemplo 24 etapa 1. el compuesto del título se sintetizó usando (1R)-1-ciclohexiletan-2-amina en lugar de (2R)-3-met¡lbutan-2-am¡na.
MS (m/z): 512 [M+H1+
Ejemplo_____ 162:_____ 1-[2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)-6-[1-(p¡r¡d¡n-4-¡l)et¡l1am¡nop¡rim¡d¡na-4-carbon¡l1p¡per¡d¡n-4-ilcarbamato de metilo
Análogo al método en el ejemplo 24 etapa 1. el compuesto del título se sintetizó usando 1 -(pirid¡n-4-¡l)etan-1 -amina en lugar de (2R)-3-met¡lbutan-2-am¡na.
MS (m/z): 507 [M+H1+
Ejemplo_____ 163:_____ (1-[6-[(2-c¡cloprop¡let¡l)am¡no1-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡rim¡d¡na-4-carbon¡lp¡per¡d¡n-4-il)carbamato de metilo
Análogo al método en el ejemplo 24 etapa 1. el compuesto del título se sintetizó usando 2-ciclopropiletanamina en lugar de (2R)-3-met¡lbutan-2-am¡na.
MS (m/z): 470 [M+H1+
Ejemplo 164: 3-([6-4-[(metox¡carbon¡l)am¡no1p¡per¡d¡na-1-carbon¡l-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31tiazol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1oximet¡l)acet¡d¡na-1-carbox¡lato de tert-butilo
Análogo al método en el ejemplo 64. el compuesto del título se sintetizó usando 3-(hidrox¡met¡l)acetid¡na-1-carbox¡lato de tert-butilo en lugar de 3.3-dimetilbutan-2-ol.
MS (m/z): 572 [M+H1+
Ejemplo 165: N-(1-[6-[(1S)-1-c¡cloprop¡let¡l1am¡no-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡rim¡d¡na-4-carbon¡l1p¡per¡d¡n-4-ilciclobutanocarboxamida
Análogo al método en el ejemplo 30 etapa 3. el compuesto del título se sintetizó usando cloruro de ciclobutanocarbonilo en lugar de cloruro de benzo¡lo.
MS (m/z): 494 [M+H1+
Ejemplo 166: N-(1-[6-[(1S)-1-c¡cloprop¡let¡l1am¡no-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡rim¡d¡na-4-carbon¡l1p¡per¡d¡n-4-ilciclopentanocarboxamida
Análogo al método en el ejemplo 30 etapa 3. el compuesto del título se sintetizó usando cloruro de c¡clopentanocarbon¡lo en lugar de cloruro de benzo¡lo.
MS (m/z): 508 [M+H1+
Ejemplo 167: N-(1-[6-[(1S)-1-c¡cloprop¡let¡l1am¡no-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡rim¡d¡na-4-carbon¡l1p¡per¡d¡n-4-ilciclohexanocarboxamida
Análogo al método en el ejemplo 30 etapa 3. el compuesto del título se sintetizó usando cloruro de c¡clohexanocarbon¡lo en lugar de cloruro de benzo¡lo.
MS (m/z): 522 [M+H1+
Ejemplo 168: N-(1-6-[(trans-4-h¡drox¡c¡clohex¡l)am¡no1-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡na-4-carbon¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)c¡clopropanocarboxam¡da
Análogo al método en el ejemplo 16. el compuesto del título se s¡ntet¡zó usando trans-4-am¡noc¡clohexan-1-ol en lugar de (2R)-3,3-d¡met¡lbutan-2-am¡na.
MS (m/z): 510 [M+H]+
Ejemplo 169: N-1-[6-[(1R)-1-c¡clohex¡let¡l1am¡no-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡na-4-carbon¡l1p¡per¡d¡n-4-¡lc¡clopropanocarboxam¡da
Análogo al método en el ejemplo 16. el compuesto del título se s¡ntet¡zó usando (1R)-1-c¡clohex¡letan-1-am¡na en lugar de (2R)-3.3-d¡met¡lbutan-2-am¡na.
MS (m/z): 522 [M+H1+
Ejemplo 170: N-1-[2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)-6-[1-(p¡r¡d¡n-4-¡l)et¡l1am¡nop¡r¡m¡d¡na-4-carbon¡l1p¡per¡d¡n-4-¡lc¡clopropanocarboxam¡da
Análogo al método en el ejemplo 16. el compuesto del título se s¡ntet¡zó usando 1-(4-p¡r¡d¡l)etanam¡na en lugar de (2R)-3.3-d¡met¡lbutan-2-am¡na.
MS (m/z): 517 [M+H1+
Ejemplo 171: 4-[6-4-[(c¡clopropanocarbon¡l)am¡no1p¡per¡d¡na-1-carbon¡l-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1am¡nop¡per¡d¡na-1-carbox¡lato de tert-but¡lo
Análogo al método en el ejemplo 16. el compuesto del título se s¡ntet¡zó usando 4-am¡nop¡per¡d¡na-1-carbox¡lato de tert-but¡lo en lugar de (2R)-3.3-d¡met¡lbutan-2-am¡na.
MS (m/z): 595 [M+H1+
Ejemplo_______172: N-(1-6-[(oxan-4-¡l)am¡no1-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡na-4-carbon¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)c¡clopropanocarboxam¡da
Análogo al método en el ejemplo 16. el compuesto del título se s¡ntet¡zó usando tetrah¡drop¡ran-2-am¡na en lugar de (2R)-3.3-d¡met¡lbutan-2-am¡na.
MS (m/z): 496 [M+H1+
Ejemplo______ 173: N-(1-6-[(oxetan-3-¡l)am¡no1-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡na-4-carbon¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)c¡clopropanocarboxam¡da
Análogo al método en el ejemplo 16. el compuesto del título se s¡ntet¡zó usando oxetan-3-am¡na en lugar de (2R)-3.3-d¡met¡lbutan-2-am¡na.
MS (m/z): 468 [M+H1+
Ejemplo_______ 174: (1-6-[(3-c¡cloprop¡l-2.2-d¡met¡lprop¡l)am¡no1-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡na-4-carbon¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)carbamato de met¡lo
Análogo al método en el ejemplo 24 etapa 1. el compuesto del título se s¡ntet¡zó usando clorh¡drato de 3-c¡cloprop¡l-2.2-d¡met¡lpropano-1-am¡na en lugar de (2R)-3.3-d¡met¡lbutan-2-am¡na.
MS (m/z): 512 [M+H1+
Ejemplo_____175: 1-[6-([1-(metanosulfon¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l1met¡lam¡no)-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡na-4-carbon¡l1p¡per¡d¡n-4-¡l)carbamato de met¡lo
[Etapa 11 Preparac¡ón de 4-([6-4-[(metox¡carbon¡l)am¡no1p¡per¡d¡na-1-carbon¡l-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1am¡nomet¡l)p¡per¡d¡na-1-carbox¡lato de tert-but¡lo
Análogo al método en el ejemplo 24 etapa 1. el compuesto del título se s¡ntet¡zó usando 4-(am¡nomet¡l)p¡per¡d¡na-1-carbox¡lato de tert-but¡lo en lugar de (2R)-3.3-d¡met¡lbutan-2-am¡na.
MS (m/z): 599 [M+H1+
[Etapa 21 Preparac¡ón de 1-[6-([1-(metanosulfon¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l1met¡lam¡no)-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡na-4-carbon¡l1p¡per¡d¡n-4-¡l)carbamato de met¡lo
A 4-([6-4-[(metox¡carbon¡l)am¡no1p¡per¡d¡na-1-carbon¡l-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1am¡nomet¡l)p¡per¡d¡na-1-carbox¡lato de tert-but¡lo obten¡do en la etapa 1 (115 mg) se añad¡ó soluc¡ón de cloruro de h¡drógeno 2 M-metanol (2 ml). y la mezcla se ag¡tó a 40°C durante 5 h. La soluc¡ón de reacc¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da. y el res¡duo resultante se lavó con éter. se recog¡ó en un f¡ltro. y se secó para dar un compuesto sól¡do (105 mg). El compuesto sólido obtenido (25 mg) se suspendió en diclorometano, y se añadieron DIPEA (38 |jl) y cloruro de metanosulfonilo (8 mg), y la mezcla se agitó enfriando en hielo durante 15 min. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (17 mg).
MS (m/z): 577 [M+H]+
Ejemplo_______ 176:_______ N-1-[6-[(1R)-biciclo[2.2.11heptan-2-il1amino-2-(pirazolo[5.1-b1[1.31tiazol-7-il)pirimidina-4-carbonillpiperidin-4-ilciclopropanocarboxamida
Análogo al método en el ejemplo 16. el compuesto del título se sintetizó usando clorhidrato de norborneno-2-amina en lugar de (2R)-3.3-dimetilbutan-2-amina.
MS (m/z): 506 [M+H1+
Ejemplo 177: (1-6-[(c¡s-4-h¡drox¡c¡clohex¡l)am¡no1-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡rim¡d¡na-4-carbon¡lp¡per¡d¡n-4-il)carbamato de metilo
Análogo al método en el ejemplo 24 etapa 1. el compuesto del título se sintetizó usando cis-4-aminociclohexanol en lugar de (2R)-3-metilbutan-2-amina.
MS (m/z): 500 [M+H1+
Ejemplo 178: (1-6-[(trans-4-h¡drox¡c¡clohex¡l)am¡no1-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡rim¡d¡na-4-carbon¡lp¡per¡d¡n-4-il)carbamato de metilo
Análogo al método en el ejemplo 24 etapa 1. el compuesto del título se sintetizó usando trans-4-aminociclohexanol en lugar de (2R)-3-metilbutan-2-amina.
MS (m/z): 500 [M+H1+
Ejemplo 179: 1-[6-(c¡clopent¡lam¡no)-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡mid¡na-4-carbon¡l1p¡per¡d¡n-4-¡l)carbamato de metilo
Análogo al método en el ejemplo 24 etapa 1. el compuesto del título se sintetizó usando ciclopentanamina en lugar de (2R)-3-metilbutan-2-amina.
MS (m/z): 470 [M+H1+
Ejemplo 180: 1-[6-(c¡clohex¡lam¡no)-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡mid¡na-4-carbon¡l1p¡per¡d¡n-4-¡lcarbamato de metilo
Análogo al método en el ejemplo 24 etapa 1. el compuesto del título se sintetizó usando ciclohexanamina en lugar de (2R)-3-metilbutan-2-amina.
MS (m/z): 584 [M+H1+
Ejemplo 181: Diclorhidrato de N-(1-6-[(piperidin-4-il)amino1-2-(pirazolo[5.1-b1[1.31tiazol-7-il)pirimidina-4-carbonilpiperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida
A 4-[6-4-[(ciclopropanocarbonil)amino1piperidina-1-carbonil-2-(pirazolo[5.1-b1[1.31tiazol-7-il)pirimidin-4-il1aminopiperidina-1-carboxilato de tert-butilo obtenido en el ejemplo 171 (55 mg) se añadió solución de cloruro de hidrógeno 2 M-metanol (3 ml). y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La solución de reacción se concentró a presión reducida. el residuo resultante se lavó con éter. se recogió en un filtro. y se secó para dar el compuesto del título (52 mg).
MS (m/z): 495 [M-2Cl-H1+
Ejemplo 182: N-1-[6-[(2R)-3.3-dimetilbutan-2-il1amino-2-(pirazolo[5.1-b1[1.31tiazol-7-il)pirimidina-4-carbonil1piperidin-4-ilciclohexanocarboxamida
Análogo al método en el ejemplo 40. el compuesto del título se sintetizó usando clorhidrato de N-(piperidin-4-il)ciclohexanocarboxamida en lugar de piperidin-4-ilcarbamato de etilo.
MS (m/z): 538 [M+H1+
Ejemplo 183: N-1-[6-[(2R)-3.3-dimetilbutan-2-il1amino-2-(pirazolo[5.1-b1[1.31tiazol-7-il)pirimidina-4-carbonil1piperidin-4-ilbenzamida
Análogo al método en el ejemplo 40. el compuesto del título se sintetizó usando clorhidrato de N-(4-piperidil)benzamida en lugar de piperidin-4-ilcarbamato de etilo.
MS (m/z): 532 [M+H1+
Ejemplo 184: N-1-[6-[(1S)-1-ciclopropiletil1amino-2-(pirazolo[5.1-b1[1.31tiazol-7-il)pirimidina-4-carbonil1piperidin-4-il-2-metilbenzamida
Análogo al método en el ejemplo 30 etapa 3, el compuesto del título se sintetizó usando cloruro de 2-metilbenzoilo en lugar de cloruro de benzoilo.
MS (m/z): 530 [M+H]+
Ejemplo 185: N-1-[6-[(1S)-1-ciclopropiletil]amino-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidina-4-carbonil]piperidin-4-ilpiridina-2-carboxamida
Análogo al método en el ejemplo 30 etapa 3, el compuesto del título se sintetizó usando cloruro de piperidina-2-carbonilo clorhidrato en lugar de cloruro de benzoilo.
MS (m/z): 517 [M+H]+
Ejemplo 186: N-1-[6-[(1S)-1-ciclopropiletil]amino-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidina-4-carbonil]piperidin-4-il-2-metoxibenzamida
Análogo al método en el ejemplo 30 etapa 3, el compuesto del título se sintetizó usando cloruro de 2-metoxibenzoilo en lugar de cloruro de benzoilo.
MS (m/z): 546 [M+H]+
Ejemplo 187: N-1-[6-[(1S)-1-ciclopropiletil]amino-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidina-4-carbonil]piperidin-4-ilpiridina-4-carboxamida
Análogo al método en el ejemplo 30 etapa 3, el compuesto del título se sintetizó usando cloruro de piridina-4-carbonilo en lugar de cloruro de benzoilo.
MS (m/z): 517 [M+H]+
Ejemplo 188: N-(1-6-[(1-acetilpiperidin-4-il)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidina-4-carbonilpiperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida
En una atmósfera de argón, a una solución de N-(1-{[6-cloro-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida (30 mg) obtenida en el ejemplo de referencia 15 en 2-propanol (2 ml) se añadieron DIPEA (48 j l ) y 1-(4-amino-1-piperidil)etanona (15 mg), y la mezcla se agitó a 90°C durante 1 h. Se añadió además NMP (0,5 ml), y la mezcla se agitó a 120°C durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (30 mg).
MS (m/z): 537 [M+H]+
Ejemplo______ 189: N-1-[6-[1-(metanosulfonil)piperidin-4-il]amino-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidina-4-carbonil]piperidin-4-ilciclopropanocarboxamida
Se suspendió diclorhidrato de N-(1-6-[(piperidin-4-il)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidina-4-carbonilpiperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida (20 mg) obtenida en el ejemplo 181 en diclorometano (2 ml), y se añadieron DIPEA (30 j l ) y cloruro de metanosulfonilo (6 mg), y la mezcla se agitó enfriando en hielo durante 15 min. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (12 mg).
MS (m/z): 573 [M+H]+
Ejemplo 190: N-1-[6-[(1S)-1-ciclopropiletil]amino-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidina-4-carbonil]piperidin-4-ilpentanamida
Análogo al método en el ejemplo 30 etapa 3, el compuesto del título se sintetizó usando cloruro de valeroilo en lugar de cloruro de benzoilo.
MS (m/z): 496 [M+H]+
Ejemplo______ 191: N-1-[6-[(3R)-1-(cianoacetil)pirrolidin-3-il]amino-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidina-4-carbonil]piperidin-4-ilciclopropanocarboxamida
En una atmósfera de argón, a una solución de [(3R)-pirrolidin-3-il]carbamato tert-butilo (500 mg) en THF (5 ml) se añadieron cianoacetato de etilo (607 mg) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno (204 mg) y la mezcla de agitó a 40°C durante 2 h. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo, se separó añadiendo solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar un compuesto sólido 1 (530 mg). El compuesto sólido 1 obtenido (530 mg) se disolvió en solución de ácido clorhídrico 2 M-metanol (8 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió éter dietílico a la mezcla de reacción, y el precipitado resultante se recogió por filtración y se secó para dar un compuesto sólido 2 (331 mg). A una solución de N-(1-{[6-cloro-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7 il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)cidopropanocarboxamida obtenida en el ejemplo de referencia 15 (30 mg) en NMP (1 ml) se añadieron DIPEA (48 |jl) y el compuesto sólido 2 anterior (26 mg), y la mezcla se agitó a 120°C durante 3 h. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo, se separó añadiendo solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada, se lavó son salmuera saturada, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó para dar el compuesto del título (22 mg).
MS (m/z): 548 [M+H]+
Ejemplo 192: 4-([6-4-[(metoxicarbonil)amino]piperidina-1-carbonil-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]aminometil)piperidina-1-carboxilato de metilo
Análogo al método en el ejemplo 175 etapa 2, el compuesto del título se sintetizó usando cloroformiato de metilo en lugar de cloruro de metanosulfonilo.
MS (m/z): 557 [M+H]+
Ejemplo_____ 193: N-1-[6-[1-(propano-2-sulfonil)piperidin-4-il]amino-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidina-4-carbonil]piperidin-4-ilciclopropanocarboxamida
Análogo al método en el ejemplo 189, el compuesto del título se sintetizó usando cloruro de propano-2-sulfonilo en lugar de cloruro de metanosulfonilo.
MS (m/z): 601 [M+H]+
Ejemplo 194: 4-([6-4-[(c¡clopropanocarbon¡l)am¡no1p¡per¡d¡na-1-carbon¡l-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31tiazol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡llaminopiperidina-1-carboxilato de metilo
Análogo al método en el ejemplo 189, el compuesto del título se sintetizó usando cloroformiato de metilo en lugar de cloruro de metanosulfonilo.
MS (m/z): 553 [M+H1+
Ejemplo 195: N-1-[6-[(2R)-3.3-d¡met¡lbutan-2-¡l1am¡no-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡na-4-carbon¡l1p¡per¡d¡n-4-ilheptanamida
[Etapa 1] Preparación de (4-am¡nop¡per¡d¡n-1-¡l-[6-{[(2R)-3,3-d¡met¡lbutan-2-¡l]am¡no}-2-(p¡razolo[5,1-b][1,3]t¡azol-7-il)pirimidin-4-il1metanona
A una solución de (1 -{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il1amino}-2-(pirazolo[5,1-b1[1,31tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de tert-butilo obtenido en el ejemplo 100 (305 mg) en diclorometano (1 ml) se añadió TEA (1 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La solución de reacción se diluyó con cloroformo, se neutralizó con solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada, y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con cloroformo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (180 mg).
MS (m/z): 428 [M+H]+
[Etapa 2] Preparación de N-1-[6-[(2R)-3,3-d¡met¡lbutan-2-¡l]am¡no-2-(p¡razolo[5,1-b][1,3]t¡azol-7-¡l)p¡rim¡d¡na-4-carbonil]piperidin-4-ilheptanamida
A una solución de (4-am¡nop¡per¡d¡n-1-¡l-[6-{[(2R)-3,3-d¡met¡lbutan-2-¡l]am¡no}-2-(p¡razolo[5,1-b][1,3]t¡azol-7-il)pirimidin-4-il]metanona obtenida en la etapa 1 (10 mg) en diclorometano (1 ml) se añadieron DIPEa (16 j l ) y cloruro de heptanoilo (4 mg) enfriando en hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (18 mg).
MS (m/z): 540 [M+H]+
Ejemplo_____ 196:_____ 2-cloro-N-1-[6-[(2R)-3.3-d¡met¡lbutan-2-¡l1am¡no-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡na-4-carbon¡l1p¡per¡d¡n-4-¡lbenzam¡da
Análogo al método del ejemplo 195 etapa 2, el compuesto del título se sintetizó usando cloruro de 2-clorobenzoilo en lugar de cloruro de heptanoilo.
MS (m/z): 566, 568 [M+H]+
Ejemplo 197: N-1-[6-[(2R)-3.3-d¡met¡lbutan-2-¡l1am¡no-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡na-4-carbon¡l1p¡per¡d¡n-4-¡l-4-fluorobenzamida
Análogo al método del ejemplo 195 etapa 2, el compuesto del título se sintetizó usando cloruro de 4-fluorobenzoilo en lugar de cloruro de heptanoilo.
MS (m/z): 550 [M+H]+
Ejemplo 198: í1-r6-rí1-propano¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)am¡no1-2-Íp¡razolor5.1-biri.31t¡azol-7-¡hp¡rim¡d¡na-4-carbon¡lp¡per¡d¡n-4-il)carbamato de metilo
A una soluc¡ón de (1-([6-(p¡per¡d¡n-4-¡laiT i¡no)-2-(p¡razolo[5,1-b][1,3]t¡azol-7-¡l)p¡r¡iT i¡d¡n-4-¡l]carbon¡l}p¡per¡d¡n-4-¡l)carbamato de met¡lo d¡clorh¡drato obten¡do en el ejemplo 143 (15 mg) en THF (0.5 ml) se añad¡eron TEA (38 pl) y cloruro de prop¡on¡lo (17 mg). y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 h. La soluc¡ón de reacc¡ón se d¡luyó con acetato de et¡lo, se separó añad¡endo soluc¡ón de b¡carbonato de sod¡o acuosa saturada. y la fase acuosa se extrajo ad¡c¡onalmente con acetato de et¡lo. La fase orgán¡ca comb¡nada se secó sobre sulfato de magnes¡o anh¡dro. y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo resultante se pur¡f¡có por cromatografía en columna de gel de síl¡ce para dar el compuesto del título (9 mg).
MS (m/z): 541 [M+H]+
Ejemplo________ 199:________ (1-{[6-{[1-(c¡anoacet¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l1am¡no}-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1carbon¡l}p¡per¡d¡n-4-¡l)carbamato de met¡lo
A una soluc¡ón de (1 -{[6-(p¡per¡d¡n-4-¡lam¡no)-2-(p¡razolo[5.1 -b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1carbon¡l}p¡per¡d¡n-4-¡l)carbamato de met¡lo d¡clorh¡drato obten¡do en el ejemplo 143 (15 mg) en DMF (0.5 ml) se añad¡eron ác¡do c¡anoacét¡co (5 mg). DIPEA (14 pl) y HATU (15 mg). y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante la noche. La soluc¡ón de reacc¡ón se d¡luyó con acetato de et¡lo. se separó añad¡endo soluc¡ón de b¡carbonato de sod¡o acuosa saturada. y la fase acuosa se extrajo ad¡c¡onalmente con acetato de et¡lo. La fase orgán¡ca comb¡nada se secó sobre sulfato de magnes¡o anh¡dro. y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo resultante se pur¡f¡có por cromatografía en columna de gel de síl¡ce para dar el compuesto del título (3 mg).
MS (m/z): 552 [M+H]+
Ejemplo_______ 200:________1-[6-[1-(metanosulfon¡)p¡per¡d¡n-4-¡l1am¡no-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡na-4-carbon¡l1p¡per¡d¡n-4-¡lcarbamato de met¡lo
Análogo al método en el ejemplo 198. el compuesto del título se s¡ntet¡zó usando cloruro de metanosulfon¡lo en lugar de cloruro de prop¡on¡lo.
MS (m/z): 563 [M+H]+
Ejemplo_______201:_______ 1-[6-[(3R)-1-(c¡anoacet¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l1am¡no-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡na-4-carbon¡l1p¡per¡d¡n-4-¡lcarbamato de met¡lo
Análogo al método en el ejemplo 191. el compuesto del título se s¡ntet¡zó usando (1-{[6-cloro-2-(pirazolo[5.1-b][1,3]t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]carbon¡l}p¡per¡d¡n-4-¡l)carbamato de met¡lo en lugar de N-(1-{[6-cloro-2-(pirazolo[5.1-b][1,3it¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]carbon¡l}p¡per¡d¡n-4-¡l)c¡clopropanocarboxam¡da.
MS (m/z): 538 [M+H]+
Ejemplo______202:______ N-1-[6-[(3R)-1-(c¡anoacet¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l1am¡no-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡na-4-carbon¡l1p¡per¡d¡n-4-¡lpropanam¡da
Análogo al método en el ejemplo 191. el compuesto del título se s¡ntet¡zó usando N-(1-{[6-cloro-2-(pirazolo[5.1-b][1,3]t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]carbon¡l}p¡per¡d¡n-4-¡l)propanam¡da en lugar de N-(1-{[6-cloro-2-(p¡razolo"[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1carbon¡l}p¡per¡d¡n-4-¡l)c¡clopropanocarboxam¡da.
MS (m/z): 536 [M+H]+
Ejemplo_______203:_______ 1-[6-[(3R)-1-(c¡anoacet¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l1am¡no-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡na-4-carbon¡l1p¡per¡d¡n-4-¡lcarbamato de etilo
Análogo al método en el ejemplo 191. el compuesto del título se sintetizó usando (1-{[6-cloro-2-(pirazolo[5.1-b][1,3]t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]carbon¡l}p¡per¡d¡n-4-¡l)carbamato de etilo en lugar de N-(1-{[6-cloro-2-(pirazolo[5.1-b][1,3]t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]carbon¡l}p¡per¡d¡n-4-¡l)c¡clopropanocarboxam¡da.
MS (m/z): 552 [M+H]+
Ejemplo______204:______ N-1-[6-[(3S)-1-(c¡anoacet¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l1am¡no-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡na-4-carbon¡l1p¡per¡d¡n-4-¡lc¡clopropanocarboxam¡da
Análogo al método en el ejemplo 191. el compuesto del título se sintetizó usando N-[(3S)-pirrolid¡n-3-¡l]carbamato de tert-butilo en lugar de N-[(3R)-pirrolid¡n-3-¡l]carbamato de tert-butilo.
MS (m/z): 548 [M+H]+
Ejemplo 205: 1-[6-[(3R)-1-(c¡clopropanocarbon¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l1am¡no-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡na-4-carbon¡l1p¡per¡d¡n-4-¡lcarbamato de metilo
Análogo al método en el ejemplo 152, el compuesto del título se sintetizó usando cloruro de ciclopropanocarbonilo en lugar de cloruro de acetilo.
MS (m/z): 536 [M+H]+
Ejemplo 206: 1-[6-[(3R)-1-(c¡clobutanocarbon¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l1am¡no-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31tiazol-7-¡l)p¡r¡m¡d¡na-4-carbonillpiperidin-4-ilcarbamato de metilo
Análogo al método en el ejemplo 152. el compuesto del título se sintetizó usando cloruro de ciclobutanocarbonilo en lugar de cloruro de acetilo.
MS (m/z): 553 [M+H1+
Ejemplo 207: 1-[6-[(3R)-1-butano¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l1am¡no-2-(p¡razolo[5.1-b1[1.31t¡azol-7-¡l)p¡rim¡d¡na-4-carbon¡l1p¡per¡d¡n-4-ilcarbamato de metilo
Análogo al método en el ejemplo 152. el compuesto del título se sintetizó usando cloruro de butirilo en lugar de cloruro de acetilo.
MS (m/z): 541 [M+H1+
Ejemplo de prueba 1: Efecto inhibidor sobre tirosina quinasa JAK
1. Preparación del compuesto de prueba
El compuesto de prueba se disolvió en dimetilsulfóxido (DMSO) a 10 mM y se diluyó adicionalmente con DMSO a las concentraciones de 1000. 100. 10. 1. 0.1 y 0.01 pM. respectivamente. Para JAK1. se usaron estas soluciones del compuesto de prueba a las seis concentraciones de 10 mM. 1000 pM. 100 pM. 10 pM. 1 pM y 0.1 pM. Para JAK2 y JAK3. se usaron estas soluciones del compuesto de prueba a las seis concentraciones de 1000 pM. 100 pM. 10 pM.
1 pM. 0.1 pM y 0.01 pM. Las soluciones del compuesto de prueba se diluyeron adicionalmente 20 veces con un tampón de ensayo para obtener una solución de muestra. Se usaron como tampón de ensayo Tris-HCl 15 mM (pH 7.5). Tween-20 al 0.01% (v/v) y ditiotreitol 1 mM. Se diluyó DMSO 20 veces con el tampón de ensayo y se usó como un control negativo.
2. Actividad inhibidora de la tirosina quinasa JAK en presencia de ATP 1 mM.
La actividad se determinó por el método ELISA. Cada una de las soluciones de muestra se añadió a una placa de 96 pocillos recubierta de estreptavidina (DELFIA Strip Plate 8 x 12 pocillos. PerkinElmer) a 10 pl/pocillo (n = 2). Una solución de sustrato que contenía sustrato de péptido biotinilado (1250 nM para JAK1. 625 nM para JAK2 y JAK3). ATP 2.5 mM (concentración final 1 mM). MgCh 25 mM. Tris-HCl 15 mM (pH 7.5). Tween-20 al 0.01% (v/v) y ditiotreitol 1 mM. se añadió a la placa a 20pl/pocillo. Por último. la tirosina quinasa JAK (Carna Biosciences. Inc.). que se había diluido previamente con tampón de ensayo a 7.5 nM para JAK1 y 0.75 nM para JAK2 y JAK3. se añadió a la placa a 20pl/pocillo. y la placa se incubó a 30°C durante 1 h. La placa se lavó cuatro veces con tampón (Tris-HCl 50 mM (pH 7.5). NaCl 150 mM. Tween-20 al 0.02% (v/v)). Se añadió un tampón de bloqueo (seroalbúmina bovina al 0.1%. Tris-HCl 50 mM (pH 7.5). NaCl 150 mM. Tween-20 al 0.2% (v/v)) a la placa a 150 pl/pocillo y la placa se bloqueó a 30°C durante 1 h. El tampón de bloqueo se eliminó. y un anticuerpo anti-tirosina fosforilada marcado con peroxidasa de rábano (BD Biosciences. Inc.) (diluido 10000 veces con el tampón de bloqueo) se añadió a la placa a 100 pl/pocillo. y la placa se incubó a 30°C durante 30 min. La placa se lavó con el tampón de lavado cuatro veces. y se añadió solución de 3.3'.5.5'-tetrametilbencidina (Nacalai Tesque) a la placa a 100 pl/pocillo para desarrollar el color durante 10 min. A la placa se añadió ácido sulfúrico 0.1 M a 100 pl/pocillo para parar la reacción. Se midió la absorbancia a 450 nm usando un lector de microplacas (BIO-RAD).
3. Análisis de los resultados
Se realizó un análisis de regresión no lineal usando el sistema SAS (SAS Institute Inc.) para la absorbancia medida. y se calculó la concentración del compuesto de prueba que produjo inhibición al 50% de la respectiva actividad tirosina quinasa (CI50). Los resultados se muestran en las siguientes tablas 1 a 6.
[Tabla 1]
Figure imgf000066_0001
[Tabla 2]
Figure imgf000067_0001
[Tabla 3]
Figure imgf000068_0001
[Tabla 4]
Figure imgf000069_0001
[Tabla 5]
Figure imgf000070_0001
[Tabla 6]
Figure imgf000071_0001
Ejemplo de prueba 2: Efecto inhibidor sobre modelo de inflamación de vías respiratorias inducido por Aspergillus
Se ajustaron extractos de Aspergillus fumigatus (Greer laboratories, Inc.) a 400 pg/ml con PBS. Las soluciones de Aspergillus fumigatus así preparadas se administraron a ratones como gotas nasales (50 pl) el día 0, día 1, día 7 y día 8. La gota nasal se administró una hora después de la administración de compuestos de prueba por la mañana. El compuesto de prueba se administró dos veces al día por al mañana y por la tarde del día 0 al día 9. El compuesto de prueba se suspendió en metilcelulosa al 0,5% a 10 mg/ml, y se administró por vía oral a la dosis de 10 ml/kg. El líquido de lavado broncoalveolar (LLBA) se recogió el día 10, y se midió el recuento de glóbulos blancos totales en LLBA usando Celltac (NIHON KOHDEN). La proporción de eosinófilos en los glóbulos blancos totales se calculó usando ADVIA 120 (Siemens Healthcare Diagnostic), y la proporción se multiplicó por el recuento de glóbulos blancos totales para determinar el recuento de eosinófilo en LLBA. Se determinó la tasa de inhibición del compuesto de prueba, asumiendo que la proporción inhibidora en el tratamiento con extracto de Aspergillus fumigatus y metilcelulosa al 0,5% como el 0% y la proporción inhibidora en el tratamiento sin extracto de Aspergillus fumigatus pero con metilcelulosa al 0,5% como el 100%. Los resultados se muestran en la tabla 7.
[Tabla 7]
Figure imgf000072_0001
Como se ve en la tabla 7, los compuestos de la invención tienen un efecto significativo en este modelo de inflamación in vivo.
Se realizaron los siguientes ensayos (ejemplos de prueba 3 y 4) usando los compuestos mostrados anteriormente en la tabla 7.
Ejemplo de prueba 3: Efecto inhibidor sobre fosforilación de STAT6 estimulada por IL-4
1. Preparación del compuesto de prueba
El compuesto de prueba se disolvió en dimetilsulfóxido (DMSO) a 10 mM, y se diluyó adicionalmente con DMSO a las concentraciones de 300 y 100 pM. La solución se diluyó adicionalmente con medio RPMI 1640100 veces para obtener una solución de muestra. Además, se diluyó DMSO 100 veces con medio RPMI 1640 y se usó como un control negativo.
2. Actividad STAT6 fosforilada
La solución de muestra o la solución de control negativo (50 pl) se mezcló con una solución de células DND39 (400 pl) (número de células: 105 células) y se agitó a 37°C durante 30 min. Se añadieron 50 pl de interleuquina-4 (10 ng/ml) como un estimulante, y la mezcla se agitó durante 15 min. Se añadieron 500 pl de tampón de fijación (BD Biosciences, Inc.) a la mezcla, y la mezcla se agitó durante 10 min para parar la reacción. Después de centrifugar y eliminar el sobrenadante, se añadieron 500 j l de un agente de permeabilización de la membrana tampón Perm III (BD Biosciences, Inc.) al precipitado, y se realizó incubación de 4°C durante 30 min. Después de lavar dos veces con un tampón de tinción (BD Biosciences, Inc.), se añadió anti-STAT6 (pY641) de ratón Alexa Fluor 647 (BD Biosciences, Inc.), y se realizó incubación en un lugar oscuro fresco durante 30 min. La solución celular obtenida se sometió a citómetro de flujo. La actividad de inhibición del compuesto de prueba se calculó, asumiendo el valor GEOMEAN de la intensidad de fluorescencia del grupo de control negativo estimulado con interleuquina-4 como la proporción inhibidora del 0% y el valor GEOMEAN de la intensidad de fluorescencia del grupo control negativo no estimulado como la proporción inhibidora del 100%. A partir de los resultados, se confirmó que los compuestos de prueba suprimían la señalización de IL-4.
Ejemplo de prueba 4: Efecto inhibidor sobre fosforilación de STAT5 estimulada por IL-7
1. Preparación del compuesto de prueba
El compuesto de prueba se disolvió en dimetilsulfóxido (DMSO) a 10 mM y se diluyó adicionalmente con medio RPMI 1640 100 veces para preparar una solución de muestra. Además, se diluyó DMSO 100 veces con medio RPMI 1640 y se usó como un control negativo.
2. Actividad STAT5 fosforilada
A 100 j l de sangre humana reciente se añadieron 10 j l de la solución de muestra o la solución de control negativo, y se agitó a 37°C durante 30 min. Se añadieron 10 j l de interleuquina-7 (100 ng/ml) como un estimulante, y la mezcla se agitó durante 15 min. Se añadieron al sistema de reacción 1,4 ml de Lyse/tampón de fijación (BD Bioscience, Inc.), que se diluyó 5 veces por agua destilada. La mezcla se agitó 10 min, y se centrifugó para separar las células. Después de eliminar el sobrenadante, se añadió 1 ml de PBS al precipitado. Después de centrifugar para eliminar el PBS, se añadieron 500 j l de tampón Perm III (BD Bioscience, Inc.), y se realizó incubación a 4°C durante 30 min. Después de lavar dos veces con tampón de tinción (BD Biosciences, Inc.), se añadió anticuerpo de ratón anti-STAT5 (pY694) Alexa Fluor 647 (BD Biosciences, Inc.), y se realizó incubación en un lugar oscuro fresco durante 30 min. La solución celular obtenida se sometió a citómetro de flujo. La actividad de inhibición del compuesto de prueba se calculó, asumiendo el valor GEOMEAN de la intensidad de fluorescencia del grupo de control negativo estimulado con IL-7 como la proporción inhibidora del 0% y el valor GEOMEAN de la intensidad de fluorescencia del grupo control negativo no estimulado como la proporción inhibidora del 100%. A partir de los resultados, se confirmó que los compuestos de prueba suprimían la señalización de IL-7.
Como se muestra en los ejemplos de prueba 1 a 4, el compuesto de la invención mostró actividad inhibidora de JAK1 y, por tanto, es eficaz en el modelo de inflamación in vivo.
Aplicabilidad industrial
En vista del hecho de que el compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo muestra actividad inhibidora de JAK1, es útil como un agente terapéutico para una enfermedad autoinmunitaria (por ejemplo, artritis reumatoide, artritis psoriásica, artritis juvenil, enfermedad de Castleman, lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sjogren, esclerosis múltiple, enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedad de Behget, miastenia grave, diabetes mellitus de tipo 1, nefropatía de inmunoglobulina, enfermedades tiroideas autoinmunitarias, psoriasis, esclerodermia, nefritis lúpica, ojo seco, vasculitis (por ejemplo, arteritis de Takayasu, arteritis de células gigantes, poliangiitis microscópica, granulomatosis con poliangiitis y granulomatosis eosinofílica con poliangiitis), dermatomiositis, polimiositis y neuromielitis óptica), enfermedades inflamatorias (por ejemplo, dermatitis atópica, dermatitis de contacto, eccema, prurito, alergias alimentarias, asma bronquial, neumonía eosinofílica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, rinitis alérgica, sinusitis crónica, sinusitis eosinofílica, pólipo nasal, conjuntivitis alérgica, artrosis, espondilitis anquilosante, enfermedad de Kawasaki, enfermedad de Buerger, poliarteritis nodosa y vasculitis de IgA), enfermedades proliferativas (por ejemplo, cánceres sólidos, cánceres sanguíneos, tumor maligno de la linfa, enfermedades mieloproliferativas, mieloma múltiple, fibrosis pulmonar y eosinofilia), pérdida de audición repentina, nefropatía diabética, alopecia areata, rechazo a trasplante de médula ósea o rechazo a trasplante de órganos.
Ejemplo de formulación 1
Comprimido (comprimido oral)
En un comprimido de 80 mg de la formulación:
Compuesto del ejemplo 1 5,0 mg
Almidón de maíz 46,6 mg
Celulosa cristalina 24,0 mg
Metilcelulosa 4,0 mg
Estearato de magnesio 0,4 mg
Según un método convencional, un polvo mezcla de los componentes se comprimió para formar un comprimido oral.
Ċ

Claims (135)

    REIVINDICACIONESUn compuesto pirazolotiazol representado por la fórmula [I]:[Fórmula 1]en donde,R1 es hidrógeno, alquilo o alcoxi;Z es -OR3 o -NR4R5;en el queR3 es alquilo, alquilo sustituido con cicloalquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo;R4 es hidrógeno o alquilo;R5 es alquilo, cicloalquilo o grupo heterocíclico saturado,dicho alquilo y cicloalquilo en R5 está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en los siguientes (1) a (6):(1) hidroxi,(2) alcoxi, y difluoroalcoxi,(3) cicloalquilo, cicloalquilo sustituido con (difluroalcoxi)alquilo y cicloalquilo sustituido con alcoxialquilo, (4) grupo heterocíclico saturado opcionalmente sustituido con (difluroalcoxi)alquilo,(5) arilo, arilo sustituido con halógeno, y arilo sustituido con alcoxi, y(6) nitrilo, ydicho grupo heterocíclico saturado en R5 está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en los siguientes (1) a (3):(1) alquilo,(2) alquilcarbonilo, y(3) alcoxicarbonilo;R2 es hidroxi o -NHR8,en el queR8 es heteroarilo, heteroarilo sustituido con halógeno, heteroarilo sustituido con alquilo, -COL1, -COOL2 o SO2L3, dicho L1 es un grupo seleccionado del grupo que consiste en los siguientes (1) a (5):(1) alquilo, monohaloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo, y alquilo sustituido con alcoxi,(2) cicloalquilo,(3) arilo,(4) heteroarilo, y(5) dialquilamino, y cicloalquilamino,dicho L2 es un grupo seleccionado del grupo que consiste en los siguientes (1) a (3):(1) alquilo, monohaloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo, y alquilo sustituido con alcoxi,(2) cicloalquilo, y(3) dialquilaminoalquilo, ydicho L3 es alquilo o cicloalquilo,o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismoEl compuesto pirazolotiazol según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo, en donde R1 es hidrógeno.El compuesto pirazolotiazol según la reivindicación 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo, en dondeZ es -NR4R5;en el queR4 es hidrógeno,R5 es alquilo o cicloalquilo, dicho alquilo y cicloalquilo en R5 están opcionalmente sustituidos con un grupo seleccionado del grupo que consiste en los siguientes (1) a (3):(1) hidroxi,(2) alcoxi, y(3) cicloalquilo,R2 es hidroxi o -NHR8,R8 es heteroarilo, heteroarilo sustituido con halógeno, heteroarilo sustituido con alquilo, -COL1 o -COOL2, dicho L1 es un grupo seleccionado del grupo que consiste en los siguientes (1) a (4):(1) alquilo, monohaloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo, y alquilo sustituido con alcoxi,(2) cicloalquilo,(3) arilo, y(4) heteroarilo, ydicho L2 es alquilo, monohaloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo, alquilo sustituido con alcoxi o cicloalquilo. El compuesto pirazolotiazol según la reivindicación 3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo, en dondeR5 es alquilo, alquilo sustituido con hidroxi, alquilo sustituido con ciclopropilo o alquilo sustituido con alcoxi, y R2 es -NHR8.El compuesto pirazolotiazol según la reivindicación 3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo, en dondeR5 es alquilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono o alquilo sustituido con ciclopropilo,R2 es -NHR8,R8 es -COL1 o -COOL2,dicho L1 es alquilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono o ciclopropilo, ydicho L2 es alquilo o ciclopropilo.El compuesto pirazolotiazol según la reivindicación 1 que es cualquiera de los siguientes (1) a (135):
  1. (1) N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida,
  2. (2) N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)acetamida,
  3. (3) N-(1-{[6-{[(2S)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida,
  4. (4) N-(1-{[6-{[(2S)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)acetamida,
  5. (5) N-(1-{[6-{[(1S,2S)-2-(difluorometoxi)ciclopentil](metil)amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida,
  6. (6) N-(1-{[6-{[(2S)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-5-metil-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)acetamida,
  7. (7) N-(1-{[6-{[(2S)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-5-metil-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida,
  8. (8) N-[1-({6-[({1-[(difluorometoxi)metil]ciclopropil}metil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]ciclopropanocarboxamida,
  9. (9) N-[1-({6-[({1-[(difluorometoxi)metil]ciclobutil}metil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]ciclopropanocarboxamida,
  10. (10) N-[1-({6-[({1-[(difluorometoxi)metil]ciclopentil}metil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]ciclopropanocarboxamida,
  11. (11) N-[1-({6-[({4-[(difluorometoxi)metil]tetrahidro-2H-piran-4-il}metil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]ciclopropanocarboxamida,
  12. (12) N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-5-metil-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida,
  13. (13) N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-5-metil-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)acetamida,
  14. (14) N-(1-{[6-{[(1S,2S)-2-(difluorometoxi)ciclopentil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida,
  15. (15) N-[1-({6-[(2,2-dimetilpropil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]ciclopropanocarboxamida,
  16. (16) N-(1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida,
  17. (17) N-(1-{[6-{[(2S)-1-(difluorometoxi)propan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida,
  18. (18) N-(1-{[6-{[(1S)-1-ddopropNetil]aiTiino}-5-iTietN-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-N)piniTiidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)-2,2-difluoroacetamida,
  19. (19) N-(1-{[6-{[(1S,2S)-2-iTietoxiddopentN]aiTiino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-N)pmiTiidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)cidopropanocarboxamida,
  20. (20) [6-{[(1S)-1-cidopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il](4-hidroxipiperidin-1-il)metanona,
  21. (21) (1-{[6-{[(1S)-1-cidopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de 1-fluoro-2-metilpropan-2-ilo,
  22. (22) (1-{[6-{[(2S)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de metilo,
  23. (23) [6-{[(2S)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il](4-hidroxipiperidin-1-il)metanona,
  24. (24) (1-{[6-{[(2R)-3-metilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de metilo,
  25. (25) (1-{[6-{[(2S)-3-metilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de metilo,
  26. (26) (1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de metilo,
  27. (27) (1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de etilo,
  28. (28) (1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de propan-2-ilo,
  29. (29) N-(1-{[6-{[(1s)-1-ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)benzamida,
  30. (30) N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)piridina-3-carboxamida,
  31. (31) N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)tiofeno-2-carboxamida,
  32. (32) N-(1-{[6-{[(1S)-1-cidopropiletil](metil)amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida,
  33. (33) 1-cidopropil-3-(1-{[6-{[(1S)-1-cidopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)urea,
  34. (34) [6-{[(1S)-1-ciclopropiletil](metil)amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il][4-(pirimidin-2-ilamino)piperidin-1-il]metanona,
  35. (35) N-(1-{[6-(tert-butilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida,
  36. (36) N-[1-({6-[(1-metilciclopropil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]ciclopropanocarboxamida,
  37. (37) N-[1-({6-[(1-metoxi-2-metilpropan-2-il)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]ciclopropanocarboxamida,
  38. (38) (1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de metilo,
  39. (39) (1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de etilo,
  40. (40) (1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de propan-2-ilo,
  41. (41) N-(1-{[6-{[(1S)-1-cidopropiletil](metil)amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)benzamida,
  42. (42) N-(1-{[6-(ciclopropilmetoxi)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida,
  43. (43) N-[1-({6-[(3,3-dimetilbutan-2-il)oxi]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]ciclopropanocarboxamida,
  44. (44) N-(1-{[6-(ciclobutiloxi)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida,
  45. (45) N-(1-{[6-(ciclopentiloxi)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida,
  46. (46) N-(1-{[6-{[(1R)-1-ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida,
  47. (47) N-[1-({6-[(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]ciclopropanocarboxamida,
  48. (48) [6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il][4-(1,2-oxazol-3-ilamino)piperidin-1-il]metanona,
  49. (49) [6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il][4-(1,3-tiazol-2-ilamino)piperidin-1-il]metanona,
  50. (50) [6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]{4-[(3-metil-1,2-oxazol-5-il)amino]piperidin-1-il}metanona,
  51. (51) N-(1-{[6-{[(2S)-1-hidroxi-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)cidopropanocarboxamida,
  52. ( 52 ) [6-(tert-butilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il](4-hidroxipiperidin-1-il)metanona,
  53. (53) (1-{[6-(tert-butilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de metilo,
  54. (54) (1-{[6-(tert-butilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de propan-2-ilo,
  55. (55) [1-({6-[(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]carbamato de metilo,
  56. (56) [6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il](4-hidroxipiperidin-1-il)metanona,
  57. (57) (1-{[6-{[(2S)-1-hidroxi-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de metilo,
  58. (58) [1-({6-[(3,3-dimetilbutan-2-il)oxi]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]carbamato de metilo,
  59. (59) (1-{[6-(cidobutiloxi)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de metilo,
  60. (60) N-(1-{[6-{[(1S)-1-cidopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)metanosulfonamida,
  61. (61) N-(1-{[6-{[(1S)-1-cidopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)cidopropanosulfonamida,
  62. (62) N-(1-{[6-{[(1S)-1-cidopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)etanosulfonamida,
  63. (63) N-(1-{[6-(tert-butilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)-2-metilpropanamida,
  64. (64) N-(1-{[6-(tert-butilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)-2,2-difluoroacetamida,
  65. (65) (1-{[6-(tert-butilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de etilo,
  66. (66) [6-(tert-butilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il][4-(piridin-2-ilamino)piperidin-1-il]metanona,
  67. (67) (1-{[6-{[(1R)-1-cidopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de etilo,
  68. (68) [6-(tert-butilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il][4-(1,3-tiazol-2-ilamino)piperidin-1-il]metanona,
  69. (69) [6-(tert-butilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il][4-(pirimidin-2-ilamino)piperidin-1-il]metanona,
  70. (70) [1-({6-[(2-metilbutan-2-il)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]carbamato de metilo,
  71. (71) (4-hidroxipiperidin-1-il)[6-(pentan-3-ilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]metanona,
  72. (72) (1-{[6-(tert-butilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de propilo,
  73. (73) (1-{[6-{[(1R)-1-cidopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de propilo,
  74. (74) (1-{[6-{[(1s)-1-cidopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de propilo,
  75. (75) (1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de propilo,
  76. (76) (1-{[6-{[(2S)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de propilo,
  77. (77) [1-({6-[(2,2-dimetilpropil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]carbamato de metilo,
  78. (78) (1-{[6-{[(1R)-1-cidopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de 2-metoxietilo,
  79. (79) (1-{[6-{[(1S)-1-cidopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de 2-metoxietilo,
  80. (80) (1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de 2-metoxietilo,
  81. (81) (1-{[6-{[(2S)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de 2-metoxietilo,
  82. (82) N-(1-{[6-{[(1R)-1-cidopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)-2-metoxiacetamida,
  83. (83) N-(1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)-2-metoxiacetamida,
  84. (84) [1-({6-[{[1-(metoximetil)cidopropil]metil}(metil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]carbamato de metilo,
  85. (85) (1-{[6-{[(1R)-1-cidopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de 2,2-difluoroetilo,
  86. (86) (1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de 2,2-difluoroetil,
  87. (87) (1-{[6-{[(1S)-1-cidopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de 2,2-difluoroetilo,
  88. (88) (1-{[6-{[(2S)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de 2,2-difluoroetilo,
  89. (89) (1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de tert-butilo,
  90. (90) (1-{[6-(tert-butilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de 2-metoxietilo,
  91. (91) (1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de 2-(dimetilamino)etilo,
  92. (92) (1-{[6-{[(1R)-1-ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de 2,2,2-trifluoroetilo,
  93. (93) (1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de 2,2,2-trifluoroetilo,
  94. (94) 2-metoxi-N-(1-{[6-(pentan-3-ilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)acetamida,
  95. (95) N-(1-{[6-(2-etilbutoxi)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida,
  96. (96) (1-{[6-(pentan-3-iloxi)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de metilo,
  97. (97) (1-{[6-(pentan-3-ilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de metilo,
  98. (98) N-[1-({6-[(2-etilbutil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]ciclopropanocarboxamida,
  99. (99) N-(1-{[6-(pentan-3-iloxi)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida,
  100. (100) [1-({6-[metil(pentan-3-il)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]carbamato de metilo,
  101. (101) (1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il](metil)amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de metilo,
  102. (102) N-(1-{[6-(2-etilbutoxi)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)propanamida,
  103. (103) N-(1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il](metil)amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)propanamida,
  104. (104) N-[1-({6-[metil(pentan-3-il)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]propanamida,
  105. (105) [6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]{4-[(3-fluoropiridin-2-il)amino]piperidin-1-il}metanona,
  106. (106) N-[1-({6-[(2-metoxi-2-metilpropil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]propanamida,
  107. (107) (4-hidroxipiperidin-1-il){6-[metil(pentan-3-il)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}metanona,
  108. (108) N-(1-{[6-{[(2R)-3-metilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)propanamida,
  109. (109) N-(1-{[6-{[(2R)-3-metilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida,
  110. (110) N-(1-{[6-{[(2S)-3-metilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)ciclopropanecarboxamida,
  111. (111) N-(1-{[6-(pentan-3-ilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida,
  112. (112) [1-({6-[(2S)-butan-2-ilamino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]carbamato de metilo,
  113. (113) [1-({6-[(2R)-butan-2-ilamino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]carbamato de metilo,
  114. (114) N-[1-({6-[(1-metilciclopropil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]propanamida,
  115. (115) [6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]{4-[(5-fluoropiridin-2-il)amino]piperidin-1-il}metanona,
  116. (116) 2-metil-N-[1-({6-[(2-metilbutan-2-il)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]propanamida,
  117. (117) N-[1-({6-[(2S)-butan-2-ilamino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]propanamida,
  118. (118) [1-({6-[tert-butil(metil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]carbamato de metilo,
  119. (119) (1-{[6-{[(1S)-1-cidopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de ciclopropilo,
  120. (120) (1-{[6-(tert-butilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de ciclopropilo,
  121. (121) 2,2-difluoro-N-(1-{[6-{[(2R)-3-metilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)acetamida,
  122. (122) 3-[1-({6-[(2,2-dimetilpropil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]-1,1-dimetilurea,
  123. (123) 3-(1-{[6-{[(1R)-1-cidopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)-1,1-dimetilurea,
  124. (124) [1-({6-[(3-metiloxetan-3-il)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]carbamato de propan-2-ilo,
  125. (125) [1-({6-[(diciclopropilmetil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]carbamato de metilo,
  126. (126) (1-{[6-fenoxi-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de metilo,
  127. (127) 4-{[6-({4-[(metoxicarbonil)amino]piperidin-1-il}carbonil)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]amino}piperidina-1-carboxilato de tert-butilo,
  128. (128) (1-{[6-(piperidin-4-ilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de metilo,
  129. (129) [1-({6-[(1-cianociclopropil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]carbamato de metilo,
  130. (130) (1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-5-metoxi-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de metilo,
  131. (131) (1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-5-metoxi-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de metilo,
  132. (132) [1-({6-[(2S)-butan-2-ilamino]-5-metoxi-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]carbamato de metilo,
  133. (133) (1-{[6-{[(1S)-1-cidopropiletil]amino}-5-etoxi-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de metilo,
  134. (134) (1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-5-etoxi-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de metilo, y
  135. (135) (1-{[2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)-6-(piridin-3-iloxi)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de metilo,
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo.
    El compuesto pirazolotiazol según la reivindicación 1 que es cualquiera de los siguientes (1) a (58):
    (1) N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida,
    (2) N-(1-{[6-{[(2S)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida,
    (3) N-(1-{[6-{[(1S,2S)-2-(difluorometoxi)ciclopentil](metil)amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida,
    (4) N-(1-{[6-{[(2S)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-5-metil-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida,
    (5) N-[1-({6-[({1-[(difluorometoxi)metil]ciclopropil}metil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]ciclopropanocarboxamida,
    (6) N-[1-({6-[({1-[(difluorometoxi)metil]ciclobutil}metil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]ciclopropanocarboxamida,
    (7) N-[1-({6-[({1-[(difluorometoxi)metil]ciclopentil}metil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]ciclopropanocarboxamida,
    (8) N-[1-({6-[({4-[(difluorometoxi)metil]tetrahidro-2H-piran-4-il}metil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]ciclopropanocarboxamida,
    (9) N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-5-metil-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida,
    (10) N-(1-{[6-{[(1S,2s)-2-(difluorometoxi)ciclopentil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida,
    (11) N-[1-({6-[(2,2-dimetilpropil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]ciclopropanocarboxamida,
    (12) N-(1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida,
    (13) N-(1-{[6-{[(2S)-1-(difluorometoxi)propan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida,
    (14) (1-{[6-{[(1S)-1-cidopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de metilo,
    (15) (1-{[6-{[(1S)-1-cidopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de etilo,
    (16) N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)benzamida,
    (17) N-(1-{[6-{[(1S)-1-ddopropNetN](iTietN)aiTiino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-N)piriiTiidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida,
    (18) (1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de propan-2-ilo,
    (19) N-(1-{[6-(ciclopropilmetoxi)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida,
    (20) N-[1-({6-[(3,3-dimetilbutan-2-il)oxi]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]ciclopropanocarboxamida,
    (21) N-(1-{[6-(ciclobutiloxi)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida,
    (22) N-[1-({6-[(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]ciclopropanocarboxamida,
    (23) [6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il][4-(1,3-tiazol-2-ilamino)piperidin-1-il]metanona,
    (24) N-(1-{[6-{[(2S)-1-hidroxi-3,3-diiTietNbutan-2-N]aiTiino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-N)piriiTiidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida,
    (25) (1-{[6-(tert-butilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de metilo,
    (26) (1-{[6-(tert-butilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de propan-2-ilo,
    (27) [1-({6-[(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]carbamato de metilo,
    (28) [6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il](4-hidroxipiperidin-1-il)metanona,
    (29) (1-{[6-{[(2S)-1-hidroxi-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de metilo,
    (30) [1-({6-[(3,3-dimetilbutan-2-il)oxi]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]carbamato de metilo,
    (31) (1-{[6-(ciclobutiloxi)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de metilo,
    (32) N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-N)ddopropanosulfonamida,
    (33) N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)etanosulfonamida,
    (34) (1-{[6-(tert-butilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de etilo,
    (35) [6-(tert-butilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il][4-(piridin-2-ilamino)piperidin-1-il]metanona,
    (36) (1-{[6-(tert-butilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de propilo,
    (37) N-(1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)-2-metoxiacetamida,
    (38) (1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de 2,2-difluoroetilo,
    (39) (1-{[6-{[(2S)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de 2,2-difluoroetilo,
    (40) (1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de tert-butilo,
    (41) (1-{[6-(tert-butilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de 2-metoxietilo,
    (42) (1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de 2-(dimetilamino)etilo,
    (43) (1-{[6-{[(1R)-1-ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de 2,2,2-trifluoroetilo,
    (44) (1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de 2,2,2-trifluoroetilo,
    (45) (1-{[6-(pentan-3-iloxi)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de metilo,
    (46) N-[1-({6-[(2-etilbutil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]ciclopropanocarboxamida,
    (47) N-(1-{[6-(pentan-3-iloxi)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida,
    (48) [1-({6-[(2S)-butan-2-ilamino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]carbamato de metilo,
    (49) [1-({6-[(2R)-butan-2-ilamino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]carbamato de metilo,
    (50) N-[1-({6-[(1-metilcidopropil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]propanamida,
    (51) [1-({6-[tert-butil(metil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]carbamato de metilo,
    (52) (1-{[6-(tert-butilamino)-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de ciclopropilo,
    (53) [1-({6-[(3-metiloxetan-3-il)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]carbamato de propan-2-ilo,
    (54) [1-({6-[(1-cianocidopropil)amino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]carbamato de metilo,
    (55) [1-({6-[(2S)-butan-2-ilamino]-5-metoxi-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]carbamato de metilo,
    (56) (1-{[6-{[(1S)-1-cidopropiletil]amino}-5-etoxi-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de metilo,
    (57) (1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-5-etoxi-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de metilo, y
    (58) (1-{[2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)-6-(piridin-3-iloxi)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de metilo,
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo.
    8. El compuesto pirazolotiazol según la reivindicación 1 que es cualquiera de los siguientes (1) a (8):
    (1) N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida,
    (2) N-(1-{[6-{[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida,
    (3) (1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de metilo,
    (4) (1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de etilo,
    (5) N-(1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil](metil)amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida,
    (6) (1-{[6-{[(1S)-1-ciclopropiletil]amino}-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)carbamato de propan-2-ilo,
    (7) [1-({6-[(2S)-butan-2-ilamino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]carbamato de metilo, y
    (8) [1-({6-[(2R)-butan-2-ilamino]-2-(pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-7-il)pirimidin-4-il}carbonil)piperidin-4-il]carbamato de metilo,
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo.
    9. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto pirazolotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 como un principio activo.
    10. El compuesto pirazolotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para su uso como un inhibidor de JAK1.
    11. El compuesto pirazolotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para su uso como un agente terapéutico para una enfermedad inflamatoria.
    12. El compuesto pirazolotiazol para su uso según la reivindicación 11 en donde la enfermedad inflamatoria es dermatitis atópica, eccema, asma bronquial, neumonía eosinofílica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, rinitis alérgica, sinusitis eosinofílica, pólipo nasal, espondilitis anquilosante o esofagitis eosinofílica.
    13. El compuesto pirazolotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para su uso en una enfermedad autoinmunitaria.
    14. El compuesto pirazolotiazol para su uso según la reivindicación 13 en donde la enfermedad autoinmunitaria es artritis reumatoide, artritis psoriásica, artritis juvenil, enfermedad de Castleman, lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sjogren, enfermedad intestinal inflamatoria, psoriasis, esclerodermia, ojo seco, arteritis de Takayasu, arteritis de células gigantes, poliangiitis microscópica, granulomatosis con poliangiitis, granulomatosis eosinofílica con poliangiitis o neuromielitis óptica.
    15. El compuesto pirazolotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para su uso como un agente terapéutico para una enfermedad proliferativa.
    16. El compuesto pirazolotiazol para su uso según la reivindicación 15 en donde la enfermedad proliferativa es cánceres sólidos, cánceres sanguíneos, tumor maligno de la linfa, enfermedades mieloproliferativas, mieloma múltiple, fibrosis pulmonar o eosinofilia.
    17. El compuesto pirazolotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para su uso en el tratamiento de nefropatía diabética, alopecia areata, rechazo a trasplante de médula ósea o rechazo a trasplante de órganos.
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