BR112015023818B1

BR112015023818B1 - camadas de revestimento de fármaco e dispositivos médicos

Info

Publication number: BR112015023818B1
Application number: BR112015023818A
Authority: BR
Inventors: Kasukawa Hiroaki; Gotou Hiroshi; Morimoto Katsumi; Yamashita Keiko; Nozawa Shigenori
Original assignee: Terumo Corp
Priority date: 2013-04-01
Filing date: 2014-04-01
Publication date: 2020-04-22
Also published as: CN105188789A; US20160015861A1; US20140358122A1; CN105188789B; EP3441093A1; US10835643B2; ES2687188T3; RU2015146903A; JP2018175908A; AU2016202251A1; CA2908420C; WO2014163091A1; RU2018108574A3; BR112015023818A2; CA3001226A1; US9872940B2; US20180154049A1; JP6553506B2; CA2908420A1; CN107349479A

Abstract

resumo patente de invenção: "camada de revestimento de fármaco". a presente invenção refere-se a uma camada de revestimento de fármaco a qual tem baixa toxicidade e um alto efeito inibidor de estenose intravascular, quando da liberação de um dispositivo médico revestido com um fármaco no corpo e o dispositivo médico usando o mesmo. a camada de revestimento de fármaco é uma camada de revestimento de fármaco que tem uma forma morfológica que inclui uma pluralidade de corpos alongados tendo eixos longos que cada cristal de um fámaco insolúvel em água tem independentemente em uma superfície do substrato, na qual os eixos longos dos corpos alongados são lineares em formato e os eixos longos dos corpos alongados formam um ângulo em uma faixa predeterminada com relação a um plano de substrato com o qual o eixo longo do corpo alongado se cruza.

Description

(54) Título: CAMADAS DE REVESTIMENTO DE FÁRMACO E DISPOSITIVOS MÉDICOS (51) Int.CI.: A61L 31/00; A61M 25/10.

(30) Prioridade Unionista: 01/04/2013 JP 2013-076434.

(73) Titular(es): TERUMO KABUSHIKI KAISHA.

(72) Inventor(es): KEIKO YAMASHITA; HIROSHI GOTOU; SHIGENORI NOZAWA; KATSUMI MORIMOTO; HIROAKI KASUKAWA.

(86) Pedido PCT: PCT JP2014059665 de 01/04/2014 (87) Publicação PCT: WO 2014/163091 de 09/10/2014 (85) Data do Início da Fase Nacional: 16/09/2015 (57) Resumo: RESUMO Patente de Invenção: CAMADA DE REVESTIMENTO DE FÁRMACO. A presente invenção refere-se a uma camada de revestimento de fármaco a qual tem baixa toxicidade e um alto efeito inibidor de estenose intravascular, quando da liberação de um dispositivo médico revestido com um fármaco no corpo e o dispositivo médico usando o mesmo. A camada de revestimento de fármaco é uma camada de revestimento de fármaco que tem uma forma morfológica que inclui uma pluralidade de corpos alongados tendo eixos longos que cada cristal de um fámaco insolúvel em água tem independentemente em uma superfície do substrato, na qual os eixos longos dos corpos alongados são lineares em formato e os eixos longos dos corpos alongados formam um ângulo em uma faixa predeterminada com relação a um plano de substrato com o qual o eixo longo do corpo alongado se cruza.

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Relatório Descritivo da Patente de Invenção para CAMADAS DE REVESTIMENTO DE FÁRMACO E DISPOSITIVOS MÉDICOS.

CAMPO TÉCNICO [0001] A presente invenção se refere a uma camada de revestimento de fármaco de fármacos insolúveis em água e a uma camada de revestimento de fármaco que exibe uma forma morfológica cristalina específica de fármacos insolúveis em água.

ANTECEDENTE DA TÉCNICA [0002] Em anos recentes, o desenvolvimento de um balão com eluição de fármaco (DEB) no qual um cateter balão é revestido com fármacos foi ativamente desenvolvido e se relatou ser eficaz no tratamento e prevenção de restenose. O balão é revestido por uma camada de revestimento que inclui fármacos e excipientes e quando um vaso sanguíneo é dilatado, o balão pressiona contra uma parede do vaso sanguíneo e ela libera os fármacos que têm como objetivo o tecido.

[0003] Em anos recentes, verificou-se que uma forma morfológica de fármacos revestidos em uma superfície de balão influencia a liberação de propriedade e a capacidade de transferência do recido de fármacos da superfície do balão em uma área afetada por lesão e um sabe-se que um controle de uma forma cristalina ou uma forma amorfa de fármacos é importante.

[0004] PTL 1 e PTL 2 descrevem um método no qual ao se usar o recozimento com vapor solvente, a forma morfológica de fármacos revestidos em uma superfície de balão é mudada de forma amorfa à forma cristalina. PTL 2 ainda descreve que a forma cristalina de paclitaxel obtida por recozimento tem uma forma do tipo em leque e uma forma do tipo haste ou uma forma do tipo agulha e que a forma cristalina do tipo haste tem uma maior capacidade de transferência de fármaco no tecido alvo quando comparado com a forma do tipo leque.

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2/33 [0005] Além disso, PTL 3 descreve que paclitaxel em uma forma cristalina hidratada é revestido e a forma hidratada cristalina tem uma propriedade de liberação e capacidade de transferência de fármacos na área afetada por lesão em comparação a uma forma não hidratada e a forma amorfa.

[0006] Sendo assim, PTL 3 descreve que o balão com eluição de fármaco que tem um paclitaxel de forma cristalina exibe excelente capacidade de transferência de fármacos no tecido; no entanto, ele não descreve a forma morfológica de um cristal e um efeito inibidor da estenose intravascular.

[0007] Em contraste, existe uma preocupação de que o balão com eluição de fármaco que tem um paclitaxel de forma cristalina exibe forte toxicidade com relação ao tecido alvo em alguns casos. Consequentemente, no desenvolvimento recente do balão com eluição de fármaco, é necessário que o balão com eluição de fármaco tenha um equilíbrio adequado entre a eficácia e a toxicidade, isto é, alto efeito (efeito inibidor da estenose intravascular) e baixa toxicidade. Em PTL 1, PTL 2 e PTL 3, a toxicidade não é descrita de nenhuma maneira e uma forma morfológica cristalina de um fármaco que tem um equilíbrio adequado entre a eficácia e a toxicidade ainda não está clara.

[0008] Com base no que foi descrito acima, uma vez que não pode ser dito que o balão com eluição de fármaco que tem uma camada de revestimento na técnica relacionada exibe de forma suficiente baixa toxicidade e tem um alto efeito na taxa de inibição de restenose quando se trata de uma porção de restenose em um vaso sanguíneo, um dispositivo médico que tenha um equilíbrio adequado entre a eficácia e a toxicidade é desejado.

LISTAGEM DE CITAÇÃO LITERATURA DE PATENTES

PTL 1: Publicação Internacional PCT No. WO2010/124098

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PTL 2: JP-T-2012-533338

PTL 3: JP-T-2012-514510

SUMÁRIO DA INVENÇÃO PROBLEMA TÉCNICO [0009] A presente invenção destina-se a prover uma camada de revestimento de fármaco que tem uma forma morfológica de fármacos insolúveis em água nos quais o efeito inibidor da estenose intravascular em uma área afetada por lesão é afetado, quando da liberação do dispositivo médico revestido com um fármaco no corpo e o dispositivo médico usando o mesmo.

SOLUÇÃO PARA O PROBLEMA [0010] Como um resultado de investigações intensivas para resolver os problemas acima, o presente inventor verificou que a camada de revestimento de fármaco que tem uma forma morfológica cristalina de um fármaco insolúvel em água tem um efeito inibidor da estenose intravascular alto em uma área afetada por lesão e completou a invenção.

[0011] Isto é, a presente invenção é para prover o seguinte.

(1) Uma camada de revestimento de fármaco a qual tem uma forma morfológica que inclui uma variedade de corpos alongados com eixos longos que cada cristal de um fármaco insolúvel em água independentemente tem, em uma superfície do substrato, no qual os eixos longos dos corpos alongados estão quase lineares em forma e os eixos dos corpos alongados formam um ângulo em uma faixa predeterminada, preferivelmente um ângulo em uma faixa de 45° a 135° com relação a um plano de substrato com o qual o eixo longo do corpo alongado se cruza.

(2) A camada de revestimento de fármaco descrita em (1) na qual pelo menos próximo à parte distal do corpo alongado é vazada.

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4/33 (3) A camada de revestimento de fármaco descrita em (1) ou (2) na qual uma forma de seção transversal do corpo alongado em uma superfície perpendicular ao eixo longo é um polígono.

(4) A camada de revestimento de fármaco na qual os cristais de uma forma capilar categorimante alongado de cristais do fármaco insolúvel em água são aleatoriamente laminados na superfície do substrato e no qual os eixos longos dos cristais têm parcialmente uma porção curvada na forma de curva e os cristais que têm outras formas não são misturados no mesmo plano cristal.

(5) A camada de revestimento de fármaco descrita em (4) na qual a superfície do cristal do fármaco insolúvel em água está ainda coberta com uma película amorfa.

(6) A camada de revestimento de fármaco que inclui uma forma morfológica cristalina do fármaco insolúvel em água, as partículas de cristal do fármaco insolúvel em água que são organizadas com regularidade na superfície do substrato e as partículas excipientes de um excipiente que estão irregularmente organizadas entre as partículas de cristal, na qual um peso molecular do excipiente é menor do que um peso molecular do fármaco insolúvel em fármaco, uma proporção ocupada pelas partículas de excipiente por uma área predeterminada do substrato é menor do que uma proporção ocupada pelas partículas de cristal e as partículas de excipiente não formam uma matriz.

(7) A camada de revestimento de fármaco descrita em qualquer um de (1) a (6) na qual o fármaco insolúvel em água é rapamicina, paclitaxel, docetaxel ou everolimus.

(8) Dispositivo médico que tem uma camada de revestimento de fármaco descrita em qualquer um de (1) a (7) na superfície do dispositivo médico, o qual é reduzido em diâmetro a ser liberado quando liberado em um corpo e aumentado em diâmetro para liberar um fármaco a partir de uma camada de revestimento de fármaco em

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5/33 uma parte afetada.

(9) um método para liberar um fármaco que tem uma etapa de liberação do dispositivo médico descrito em (8) a um lúmen, uma etapa de dilatar de forma radial uma porção que pode ser dilatada provida no dispositivo médico e uma etapa na qual uma camada de revestimento de fármaco a qual a parte que pode ser dilatada é aplicada ao lúmen.

EFEITOS VANTAJOSOS DA INVENÇÃO [0012] A presente invenção pode prover a camada de revestimento de fármaco para o dispositivo médico com eluição de fármaco no qual o efeito inibidor da estenose em uma área afetada por lesão é alto e/ou a toxicidade é baixa.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS [0013] A Figura 1 é um diagrama que mostra uma imagem microscópica eletrônica de varredura (a seguir, referida como SEM) de uma superfície de uma camada de revestimento de fármaco preparado no Exemplo 1. A Figura 1A é uma imagem de SEM em magnificação de 2.000 vezes de cristais observados em uma superfície do substrato de uma camada de revestimento de fármaco preparado no Exemplo 1. A Figura 1B é uma imagem de SEM em magnificação de 1.000 vezes de cristais observados em uma outra porção de uma superfície do substrato preparado no Exemplo 1. A Figura 1C é uma imagem de SEM em magnificação de 400 vezes de cristais observados em uma outra porção da superfície do substrato preparado no Exemplo 1. A Figura 1D é uma imagem de SEM em magnificação de 4.000 vezes de cristais observados em uma seção transversal perpendicular à superfície do substrato de uma camada de revestimento de fármaco preparado no Exemplo 1.

[0014] A Figura 2 é um diagrama que mostra uma imagem de SEM em magnificação de 2.000 tvezes de cristais observados na superfície

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6/33 do substrato de uma camada de revestimento de fármaco preparado no Exemplo 2.

[0015] A Figura 3A é um diagrama que mostra uma imagem de

SEM em magnificação de 2.000 vezes de cristais observados na superfície do substrato de uma camada de revestimento de fármaco preparado no Exemplo 3. A Figura 3B é uma imagem de SEM em magnificação de 4.000 vezes de cristais observados em uma seção transversal perpendicular à superfície do substrato de uma camada de revestimento de fármaco preparado no Exemplo 3.

[0016] A Figura 4 é um diagrama que mostra uma imagem de SEM em magnificação de 2.000 vezes de cristais observados na superfície do substrato de uma camada de revestimento de fármaco preparado no Exemplo 4.

[0017] A Figura 5 é um diagrama que mostra uma imagem de SEM em magnificação de 2.000 vezes de cristais observados na superfície do substrato de uma camada de revestimento de fármaco preparado no Exemplo 6.

[0018] A Figura 6A é um diagrama que mostra uma imagem de

SEM em magnificação de 2.000 vezes de cristais observados na superfície do substrato de uma camada de revestimento de fármaco preparado no Exemplo 6. A Figura 6B é um diagrama que mostra uma imagem de SEM em magnificação de 400 vezes de cristais em uma outra porção da superfície do substrato de uma camada de revestimento de fármaco preparado no Exemplo 6.

[0019] A Figura 7 é um diagrama que mostra uma imagem de SEM em magnificação de 2.000 vezes de cristais observados na superfície do substrato de uma camada de revestimento de fármaco de um balão com eluição de fármaco comercialmente disponível (IN.PACT) fabricado por INVAtec JAPAN no exemplo Comparativo 1.

[0020] A Figura 8 é um gráfico de uma taxa de estenose intravas

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7/33 cular (%) que mostra um efeito inibidor em uma estenose intravascular em uma artéria coronária porcina.

DESCRIÇÃO DAS MODALIDADES [0021] O presente inventor verificou que uma camada de revestimento de fármaco que tem uma baixa toxicidade na área afetada por lesão, um efeito inibidor de estenose intravascular alto tem uma forma cristalina específica de um fármaco insolúvel em água quando da liberação do dispositivo médico revestido com um fármaco no corpo e completou a invenção.

[0022] As formas cristalinas a seguir são preferivelmente exemplificadas.

(1) Camada que inclui forma morfológica cristalina de objeto vazado longo [0023] A camada que tem uma forma morfológica incluindo os cristais de um objeto vazado longo é uma camada de revestimento de fármaco na qual uma pluralidade de corpos alongados tendo eixos longos formados de cristais do fármaco insolúvel em água estão presentes em uma forma de pincel na superfície do substrato. A pluralidade de corpos alongados é organizada circunferencialmente na superfície do substrato. Cada um dos corpos alongados está independentemente presente, tem um comprimento e tem uma extremidade (proximal) do corpo alongado fixada à superfície do substrato. Os corpos alongados não formam uma estrutura composta com corpos alongados adjacentes e não estão conectados um com o outro. O eixo longo do cristal é quase linear em forma. O corpo alongado forma um ângulo predeterminado com relação ao plano do substrato o qual o eixo longo se cruza. O ângulo predeterminado está na faixa de 45° a 135°. O ângulo predeterminado está preferivelmente em uma faixa de 70° a 110° e mais preferivelmente em uma faixa de 80° a 100°. É mais preferível que o eixo longo do corpo alongado forme um ângulo de quase 90°

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8/33 com relação ao plano do substrato. Pelo menos, perto da parte distal do corpo alongado é vazado. A seção transversal do corpo alongado tem cavidades em uma superfície perpendicular ao eixo longo do corpo alongado. A seção transversal do corpo alongado que tem as cavidades em uma superfície perpendicular ao eixo longo é um polígono. Os exemplos do polígono incluem um tetrágono, um pentágono e um hexágono. Consequentemente, o corpo alongado tem a distal (ou superfície distal) e a proximal (ou superfície proximal) e uma superfície lateral entre a distal (ou superfície distal) e a proximal (ou superfície proximal) é formada como poliedro longo que é constituído com uma pluralidade de planos. A forma morfológica cristalina constitui o total ou pelo menos uma parte de um plano na superfície do substrato. Por exemplo, a camada que inclui a forma morfológica cristalina do objeto vazado longo é uma camada que tem a forma morfológica cristalina mostrada nas imagens SEM das Figuras 1 a 4.

[0024] Por exemplo, as características da camada que tem a forma morfológica incluindo os cristais de um objeto vazado longo são como a seguir.

1) uma pluralidade de corpos alongados (hastes) tem independentemente eixos longos e o corpo alongado é vazado. O corpo alongado tem uma forma de haste.

2) Os corpos alongados têm eixos longos e em muitos casos, é um poliedro, no qual a seção transversal do corpo alongado em uma superfície perpendicular ao eixo longo é poligonal. A mesma parte ou mais do que 50% em volume do cristal de corpo alongado é um poliedro longo. A superfície lateral é principalmente um tetraedro. Em alguns casos, o poliedro longo tem uma pluralidade de superfíces (ranhuras) que são formadas de um ângulo reentrante no qual um vértice é estendido em uma direção de eixo longo. No presente documento, o ângulo reentrante significa que pelo menos um dos ângulos interiores

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9/33 do polígono de uma seção transversal do corpo alongado em um plano perpendicular ao eixo longo é maior do que um ângulo de 180^o.

3) Em muitos casos, o corpo alongado que tem um eixo longo é um poliedro longo. Quando visto em uma seção transversal ao eixo longo, a seção transversal é poligonal e é observada como um tetrágono, um pentágono ou um hexágono.

4) Uma pluralidade de corpos alongados que tem eixos longos independentes fica em uma fileira com um ângulo em uma faixa predeterminada, preferivelmente em uma faixa de 45^o a 135^o com relação à superfície do substrato, isto é, a pluralidade de corpos alongados que tem eixos longos quase uniformemente permanecem como uma floresta na superfície do substrato. A região onde os corpos alongados permanecem como uma floresta é quase uniformemente formada em extensão na direção circunferencial e a direção axial na superfície do substrato. Cada ângulo com relação à superfície do substrato de cada corpo independente alongado pode ser diferente ou a mesma na faixa predeterminada.

5) Uma extremidade (proximal) de cada corpo alongado que tem eixo longo independente está fixada à superfície do substrato.

6) Em alguns casos, em uma parte perto da superfície do substrato, os cristais do tipo partícula, do tipo haste curta ou do tipo curva curta são laminados. O corpo alongado o qual diretamente ou indiretamente tem um eixo longo na superfície do substrato está presente. Portanto, existe um caso onde os corpos alongados tendo eixos longos no laminado permanecem como uma floresta.

7) Um comprimento na direção axial do corpo alongado tendo um eixo longo é preferivelmente de 5 qm a 20 qm, mais preferivelmente de 9 qm a 11 qm e ainda mais preferivelmente de cerca de 10 qm. Um diâmetro do corpo alongado tendo um eixo longo é de preferivelmente 0,01 qm a 5 qm, mais preferivelmente de 0,05 qm a 4 qm

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10/33 e ainda mais preferivelmente de 0,1 pm a 3 pm.

8) Outras formas morfológicas (por exemplo, uma forma morfológica plana que é amorfa) não são misturadas na superfície da camada incluindo a forma morfológica cristalina de um objeto vazado longo e igual ou mais do que 50% em volume e mais preferivelmente igual ou mais do que 70% em volume como uma forma de cristal das formas morfológicas cristalinas de 1) a 7). Mais preferivelmente, quase todos formam a forma morfológica cristalina de 7).

9) Na forma morfológica cristalina do objeto vazado longo, é possível que outros compostos estejam presentes em uma camada de revestimento de fármaco incluindo o fármaco insolúvel em água que constitui os cristais. Neste caso, os compostos estão presentes em um estado de serem distribuídos no espaço entre os cristais (corpo alongado) de uma pluralidade dos fármacos insolúveis em água os quais permanecem como uma floresta ou uma superfície do substrato do balão. Na proporção dos materiais que constituem a camada de revestimento de fármaco, os cristais do fármaco insolúvel em água ocupam um volume muito maior do que outros compostos neste caso.

10) Na forma morfológica cristalina do objeto vazado longo, os fármacos insolúveis em água que constituem os cristais estão presentes na superfície do substrato de balão. Na camada de revestimento de fármaco da superfície do substrato do balão que tem os fármacos insolúveis em água que constituem os cristais, uma matriz pelo excipiente não é formada. Portanto, os fármacos insolúveis em água que constituem os cristais não são ligados ao material da matriz. Os fármacos insolúveis em água que constituem os cristais também não são embutidos no material da matriz.

11) Na forma morfológica cristalina do objeto vazado longo, a camada de revestimento de fármaco pode incluir partículas de cristal dos fármacos insolúveis em água que são organizadas com regulari

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11/33 dade na superfície do substrato e partículas de excipiente formadas de um excipiente as quais são organizadas irregularmente entre as partículas de cristal. Neste caso, um peso molecular do excipiente é menor do que um peso molecular dos fármacos insolúveis em água. Portanto, a razão que as partículas de excipiente ocupam por uma área predeterminada, do substrato é menor do que a razão que as partículas de cristal ocupam e as partículas de excipiente não formam uma matriz. Aqui, as partículas de cristal dos fármacos insolúveis em água podem ser uma do corpo alongado e já que as partículas de excipiente estão presentes sendo muito menores do que as partículas de cristal dos fármacos insolúveis em água e são dispersas entre as partículas de cristal dos fármacos insolúveis em água, existe um caso onde as partículas de excipiente não são observadas na imagem de SEM.

[0025] A forma morfológica cristalina capilar achatada a ser descrita abaixo a qual é uma característica da presente invenção ocupa pelo menos uma parte da camada de revestimento de fármaco, igual ou maior do que 50% em volume, igual ou maior do que 80% em volume, (igual ou maior do que 50% em volume como um cristal, mais e preferivelmente igual ou maior do que 70% em volume) e ainda mais preferivelmente quase 100% em volume. Em um caso de ocupar quase 100% em volume, ela está em um estado que uma pluralidade de formas morfológicas cristalinas não é misturada e somente uma forma morfológica cristalina única está presente.

(2) camada que inclui a forma morfológica cristalina capilar achatada [0026] A camada que inclui uma forma morfológica cristalina capilar achatada é uma camada de revestimento de fármaco na qual os cristais de uma forma capilar alongada plana dos cristais do fármaco insolúvel em água são aleatoriamente laminados na superfície do sobstrato e na qual os eixos longos dos cristais têm parcialmente uma

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12/33 porção curvada na forma de curva e os cristais que têm outras formas morfológicas não estão misturados no mesmo cristal plano. Em um caso onde uma camada amorfa e uma camada de cristal estão presentes, não o mesmo cristal plano significa que a película amorfa está presente na camada de cristal. Por exemplo, a camada que inclui a forma morfológica cristalina capilar achatada é uma camada que tem a forma cristalina do Exemplo 6 mostrado na Figura 6A.

[0027] Por exemplo, as características da camada que inclui a forma morfológica cristalina capilar achatada são como a seguir.

1) Um cristal de forma capilar que tem um eixo longo tem um formato plano unido em uma pluralidade de direções de largura, não tem cavidade e tem uma forma estreita.

2) a forma unida do cristal de forma capilar é aleatoriamente laminada na superfície do substrato. O eixo longo está presente apoiado junto com a superfície do substrato.

3) O eixo longo dos cristais têm parcialmente uma parte curvada em uma forma de curva.

4) Um comprimento da direção do eixo longo do cristal de forma capilar é preferivelmente de 10 pm a 100 pm, mais preferivelmente de cerca de 20 pm e é mais longo do que um comprimento da forma morfológica cristalina de um objeto vazado longo em muitos casos.

(3) Camada que inclui a forma morfológica na qual uma película amorfa está presente na superfície do cristal de forma do tipo cabelo.

[0028] A camada é uma camada de revestimento de fármaco na qual a superfície do cristal de forma capilar é coberta com uma película amorfa. A camada que inclui a forma morfológica na qual uma película amorfa está presente na superfície do cristal de forma do tipo cabelo, no qual uma camada de uma película amorfa está presente no

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13/33 cristal de forma do tipo cabelo, é formada de duas camadas do cristal e do amorfo. Por exemplo, a camada que inclui a forma morfológica na qual uma película amorfa está presente na superfície do cristal de forma capilar achatada é uma camada que tem a forma cristalina do Exemplo 6 mostrado na Figura 6B.

[0029] De forma específica, em um certo plano (plano no qual cristal/amorfo estão presentes), uma certa forma cristalina está pelo menos parcialmente presente ou uma certa forma cristalina está presente de forma igual ou maior do que 50% em volume ou igual ou maior do que 80% em volume, (igual ou maior do que 50% em volume como um cristal e mais preferivelmente igual ou maior do que 70% em volume), ainda mais preferivelmente uma pluralidade de formas cristalinas não é misturada e uma película amorfa pode não estar presente na parte externa de um certo plano.

[0030] As camadas cristalinas da forma morfológica do objeto vazado longo, a forma morfológica da forma capilar achatada e a forma morfológica na qual uma película amorfa está presente na superfície do cristal de forma capilar achatada têm baixa toxicidade e um efeito inibidor de estenose intravascular alto quando da liberação do dispositivo médico no qual a superfície do substrato é revestida com um fármaco no corpo como uma camada de revestimento de fármaco. O inventor considera que a razão é devido à solubilidade e capacidade de retenção no tecido após um fármaco que tem uma certa forma cristalina ser transferido no tecido que se torna afetado. Por exemplo, em um caso de um amorfo, uma vez que a solubilidade é alta, mesmo quando o fármaco é transferido a um tecido, ele imediatamente flui na corrente sanguínea. Desse modo, a capacidade de retenção em um tecido é baixa e assim um efeito inibidor de estenose excelente não pode ser obtido. Por outro lado, o fármaco insolúvel em água que tem uma forma cristalina específica de acordo com a presente invenção age de

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14/33 forma eficaz para inibir a estenose uma vez que quando o fármaco é transferido a um tecido, uma unidade do cristal se torna pequena e desse modo, a permeabilidade em um tecido e a solubilidade do mesmo são excelentes. Além disso, se considera que uma vez que a quantidade do fármaco que permanece em um tecido como uma grande massa é pequena, a toxicidade é baixa.

[0031] Em particular, a camada que inclui a forma morfológica cristalina do objeto vazado longo é uma pluralidade de corpos uniformes quase alongados que têm eixos longos e uma forma morfológica a qual substancialmente de forma uniforme permanece em uma fileira com regularidade na superfície do substrato. Desse modo, os cristais transferidos a um tecido têm um tamanho pequeno (comprimento em direção de eixo longo) de cerca de 10 qm. Por essa razão, o fármaco age de forma uniforme na área afetada por lesão e a penetrabilidade no tecido é aumentada. Além disso, se considera que uma vez que o tamanho dos cristais transferidos é pequeno, uma quantidade excessiva do fármaco não permanece na área afetada por uma quantidade excessiva de tempo e a toxicidade não é expressa e um efeito inibidor de estenose alto pode ser exibido.

FÁRMACO INSOLÚVEL EM ÁGUA [0032] O fármaco insolúvel em água significa um fármaco que é insolúvel ou fracamente solúvel em água e especificamente a solubilidade em água é menor do que 5 mg/mL em pH 5 a 8. A solubilidade pode ser menor do que 1 mg/mL e além disso pode ser menor do que 0.1 mg/mL. O fármaco insolúvel em água inclui um fármaco solúvel em gordura.

[0033] Os Exemplos de alguns fármacos insolúveis em água preferíveis incluem fármacos imunossupressores tais como as ciclosporinas, tais como ciclosporina, fármacos imunoativos tais como rapamicina, fármacos anticâncer tais como paclitaxel, um fármaco antiviral ou

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15/33 um fármaco antibacteriano, um fármaco de tecido antineoplásico, um fármaco analgésico e um fármaco anti-inflamatório, um fármaco antibiótico, um fármaco antiepilético, um fármaco ansiolítico, um fármaco antiparalisia, um antagonista, um fármaco bloqueador de neurônios, um fármaco anticolinérgico e um fármaco colinérgico, um fármaco antimuscarínico e um fármaco muscarínico, um fármaco antiadrenérgico, um fármaco antiarrítmico, um fármaco anti-hipertensivo, um fármaco hormonal e um suplemento nutricional.

[0034] O fármaco insolúvel em água é preferivelmente pelo menos um selecionado de um grupo formado de rapamicina, paclitaxel, docetaxel e everolimus. No relatório descritivo, a rapamicina, o paclitaxel, o docetaxel e o everolimus incluem análogos e/ou derivados dos mesmos à medida que esses tenham eficácia de fármaco similar. Por exemplo, o paclitaxel é um análogo do docetaxel. A rapamicina é um análogo do everolimus. Dentre esses, o paclitaxel é o mais preferível. [0035] O fármaco insolúvel em água pode ainda incluir um excipiente. O excipiente não está limitado à medida que ele seja farmaceuticamente aceitável e os exemplos dos mesmos incluam polímeros solúveis em água, açúcares, agentes de contraste, ésteres de ácido cítrico, ésteres de aminoácido, glicerol ésteres de ácido monocarboxílico de cadeia curta, sais farmaceuticamente aceitáveis, tensoativos e similares.

MÉTODO PARA PREPARAR CAMADA CRISTALINA [0036] Uma solução para revestimento é preparada ao se dissolver um fármaco insolúvel em água em um solvente. A solução para revestimento é revestida em um balão dilatado de tal modo que o solvente da solução para revestimento seja lentamente volatilizado. Preferivelmente, um fármaco é dispensado de uma parte de abertura distal de um tubo de distribuição enquanto geralmente coloca uma superfície lateral da parte distal do tubo de distribuição onde um fármaco é dis

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16/33 pensado em contato com uma superfície de um cateter balão. O cateter balão gira em uma direção oposta (direção inversa) à direção de dispersão do fármaco sobre um eixo longo. Logo após, o balão após o revestimento estar seco, desse modo ao se preparar a camada de revestimento de fármaco que inclui a camada cristalina.

Condição preferida para revestir o balão com uma solução para revestimento

Velocidade rotacional do balão	10 a 200 rpm
preferivelmente	30 a 180 rpm
mais preferivelmente	50 a 150 rpm
velocidade móvel do dispensador	0,01 a 2 mm/sec
preferivelmente	0,03 a 1.5 mm/sec
mais preferivelmente	0,05 a 1,0 mm/sec
Diâmetro do balão	1 a 10 mm
preferivelmente	2 a 7 mm
Taxa de dispersão do fármaco	0,01 a 1.5 pL/sec
Preferivelmente	0,01 a 1,0 pL/sec
Mais preferivelmente	0,03 a 0,8 pL/sec

[0037] Como o solvente usado, o qual não é particularmente limitado, tetra-hidrofurano, etanol, glicerina (também referida como glicerol ou propano-1,2,3-triol), acetona, metanol, diclorometano, hexano, acetato de etila e água são exemplificados. Dentre esses, um solvente misturado no qual alguns dentre tetra-hidrofurano, etanol, acetona e água são misturados é preferível.

DISPOSITIVO MÉDICO [0038] O dispositivo médico da presente invenção tem uma camada de revestimento de fármaco diretamente ou através da camada de pré-tratamento tal como uma camada primer na superfície do substrato. A camada de revestimento de fármaco contém um fármaco a uma densidade de 0,1 pg/mm² a 10 pg/mm², preferivelmente a uma densi

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17/33 dade de 0,5 qg/mm² a 5 qg/mm², mais preferivelmente a uma densidade de 0,5 qg/mm² a 3,5 qg/mm², ainda mais preferivelmente a uma densidade de 1,0 qg/mm² a 3,0 qg/mm², porém não está particularmente limitado a isto.

[0039] Um formato e os materiais do substrato não são particularmente limitados. Os metais e as resinas podem ser usados como materiais. O material pode ser qualquer um de uma película, uma placa, uma haste metálica e um material de formato irregular e pode ser um particulado.

[0040] O dispositivo médico usado não está limitado. Qualquer dispositivo médico que pode ser transplantado ou inserido pode ser usado. O dispositivo médico o qual é longo, liberado no estado não dilatado com um diâmetro reduzido em uma cavidade corporal tal como sangue e aumentado em diâmetro em uma direção circumferencial em uma parte tal como vaso sanguíneo ou um tecido para liberar um fármaco de uma camada de revestimento de fármaco é preferível. Desse modo, o dispositivo médico que é reduzido em diâmetro a ser liberado e aumentado em diâmetro para ser aplicado a uma área afetada é um dispositivo médico que tem uma parte de dilatação. A camada de revestimento de fármaco é provida em pelo menos uma parte da superfície da parte de dilatação. Isto é, o fármaco é revestido em, pelo menos, a superfície externa da parte de dilatação.

[0041] Os materiais da parte de dilatação do dispositivo médico têm preferivelmente um certo grau de flexibilidade e um certo grau de dureza de tal modo que o fármaco seja liberado de uma camada de revestimento de fármaco na superfície ao ser dilatado quando o dispositivo médico alcança um vaso sanguíneo ou um tecido. De forma específica, o dispositivo médico é constituído com um metal ou uma resina e a superfície da parte de dilatação na qual a camada de revestimento de fármaco é provida é preferivelmente constituído com uma

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18/33 resina. A resina que constitui a superfície da parte de dilatação não é particularmente limitada e os exemplos preferíveis dos mesmos incluem as poliamidas. Isto é, pelo menos uma parte da superfície da parte de dilatação do dispositivo médico o qual está revestido com um fármaco é a de poliamidas. Os exemplos da poliamida, a qual não está particularmente limitada desde que seja um polímero que tem uma ligação amida, incluo homopolímeros tais como politetrametileno adipamida (Nylon 46), policaprolactama (Nylon 6), poli-hexametileno adipamida (Nylon 66), poli-hexametileno sebacamida (Nylon 610), polihexametileno dodecamida (Nylon 612), poliundecanolactama (Nylon 11), polidodecanolactama (Nylon 12), copolímeros taks como copolímero de caprolactama/lauril lactama (Nylon 6/12), um copolímero de ácido caprolactama/aminoundecanoico (Nylon 6/11), um copolímero de ácido caprolactama/o-aminononanoico (Nylon 6/9), um copolímero de caprolactama/hexametileno adipato de diamônio (Nylon 6/66) e poliamidas aromáticas tais como um copolímero de ácido adípico e mxileno diamina ou um copolímero de hexametileno diamina e ácido m,p-ftálico. Além disso, um elastômero de poliamida o qual é um copolímero em bloco no qual Nylon 6, Nylon 66, Nylon 11 ou Nylon 12 é um segmento duro e um polialquileno glicol, um poliéter ou um poliéster alifático é um segmento macio e é usado como um material de substrato para um dispositivo médico de acordo com a presente invenção. As poliamidas podem ser unicamente usadas ou dois ou mais tipos dos mesmos podem ser usadas em conjunto.

[0042] De forma específica, como o dispositivo médico que tem a parte de dilatação, um longo cateter que tem uma parte de dilatação (stent) ou uma parte de dilatação (balão) é exemplificado.

[0043] No balão da presente invenção, preferivelmente, a camada de revestimento de fármaco da presente invenção é formada na superfície no momento da dilatação e o balão é coberto (revestido), inserido

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19/33 em um vaso sanguíneo, uma cavidade corporal ou semelhante, liberado em tecido ou área afetada e aumentado em diâmetro na área afetada e depois o fármaco é liberado.

EXEMPLOS [0044] A seguir, a presente invenção será descrita com os exemplos e exemplos comparativos, porém, a presente invenção não está limitada aos exemplos.

FABRICAÇÃO OU PREPARAÇÃO DE BALÃO PARA ELUIÇÃO DE FÁRMACO OU PREPARAÇÃO DE BALÃO REVESTIDO DE NÃO FÁRMACO

Exemplo 1 (1) Preparação de solução de revestimento 1 [0045] O cloridrato de etil éster da L-serina (CAS No.26348-61-8) (56 mg) e paclitaxel (CAS No.33069-62-4) (134.4 mg) foram pesados. O etanol absoluto (1.2 mL), tetra-hidrofurano (1.6 mL), e água tratada com membrana de RO (osmose reversa) (a seguir, referido como água de RO) (0.4 mL) foram adicionados respectivamente a isto e dissolvidos, com isso preparando uma solução de revestimento 1.

(2) Revestimento de fármaco em balão [0046] Um cateter balão (fabricado por Terumo Corp., o material do balão (parte de dilatação) é um elastômero de náilon) que tem um tamanho de um diâmetro de 3,0 x um comprimento de 20 mm (parte de dilatação) quando dilatado foi preparado. A solução de revestimento 1 foi revestida em um balão dilatado de tal modo que o solvente da solução de revestimento é lentamente volatizada para fazer com a quantidade de paclitaxel seja de cerca de 3 pg/mm². Preferivelmente, um fármaco foi dispensado da parte de abertura distal de um tubo de distribuição enquanto geralmente coloca uma superfície lateral da parte distal do tubo de distribuição onde o fármaco dispensado em contato com uma superfície de um cateter balão. O cateter balão girou em

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20/33 uma direção oposta (direção inversa) à direção de dispersão do fármaco sobre um eixo longo. A velocidade móvel do cateter balão do tubo de distribuição em uma direção de eixo e velocidade rotacional do cateter balão foi ajustada e quando o balão começou a girar, um fármaco foi dispensado a 0,053 pL/seg a ser revestido no balão. Posteriormente, o balão após o revestimento estar seco, com isso produzindo um balão com eluição de fármaco.

Exemplo 2 (1) Preparação de revestimento de solução 2 [0047] O cloridrato de etil éster da L-serina (70 mg) e paclitaxel (180 mg) foram pesados. O etanol absoluto (1,5 mL), acetona (2,0 mL), tetra-hidrofurano (0,5 mL) e água de RO (1 mL) foram adicionados a isso respectivamente e dissolvidos, com isso preparando uma solução de revestimento 2.

(2) Revestimento de fármaco em balão [0048] Um cateter balão (fabricado por Terumo Corp., o material do balão (parte de dilatação) é um elastômero de náilon) que tem um tamanho de diâmetro de 3,0 x um comprimento de 20 mm (parte de dilatação) quando dilatado foi preparado. O revestimento de solução 2 foi revestido em um balão dilatado de tal modo que o solvente da solução de revestimento é lentamente volatizado para fazer com que a quantidade de paclitaxel seja de cerca de 3 pg/mm². De forma específica, um fármaco foi revestido no balão como o mesmo método descrito no Exemplo 1 exceto pelo fato de que o fármaco foi dispensado a 0,088 pL/seg. A seguir, o balão após o revestimento estar seco, com isso produzindo um balão com eluição de fármaco.

Exemplo 3 (1) Preparação de solução de revestimento 3 [0049] O cloridrato etil éster de L-serina (70 mg) e paclitaxel (168 mg) foram pesados. O etanol absoluto (1,5 mL), tetra-hidrofurano (1,5

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21/33 mL) e água de RO (1 mL) foram adicionados a esta respectivamente e dissolvidos, com isso preparando uma solução de revestimento 3.

(2) Revestimento de fármaco em balão [0050] Um cateter balão (fabricado por Terumo Corp., o material do balão (parte de dilatação) é um elastômero de náilon) que tem um tamanho de diâmetro de 3,0 x um comprimento de 20 mm (parte de dilatação) quando dilatado foi preparado. A solução de revestimento 3 foi revestida em um balão dilatado de tal modo que o solvente da solução de revestimento é lentamente volatilizado para fazer com que a quantidade de paclitaxel seja de cerca de 3 qg/mm². De forma específica, um fármaco foi revestido no balão com o mesmo método descrito no Exemplo 1 exceto pelo fato de que o fármaco foi dispensado a 0,101 qL/seg. A seguir, o balão após o revestimento foi seco, com isso produzindo um balão com eluição de fármaco.

Exemplo 4 (1) Preparação de solução de revestimento 4 [0051] O cloridrato de etil éster da L-serina (70 mg) e paclitaxel (180 mg) foram pesados. O etanol absoluto (1,75 mL), tetrahidrofurano (1,5 mL) e água de RO (0,75 mL) foram adicionados a esta respectivamente e dissolvidos, com isso preparando uma solução de revestimento 4.

(2) Revestimento de fármaco em balão [0052] Um cateter balão (fabricado por Terumo Corp., o material do balão (parte de dilatação) é um elastômero de náilon) tendo um tamanho de diâmetro de 3,0 x um comprimento de 20 mm (parte de dilatação) quando dilatado foi preparado. A solução de revestimento 4 foi revestida em um balão dilatado de tal modo que o solvente da solução de revestimento é lentamente volatilizada para fazer com que a quantidade de paclitaxel seja de cerca de 3 pg/mm2. De forma específica, um fármaco foi revestido no balão com o mesmo método descrito no

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Exemplo 1 exceto pelo fato de que o fármaco foi dispensado a 0,092 pL/sec. A seguir, o balão após o revestimento foi seco, com isso produzindo um balão com eluição de fármaco.

Exemplo 5 (1) Preparação de solução de revestimento 5 [0053] O cloridrato de dimetil éster de ácido L-aspártico (CAS

No.32213-95-9) (37,8 mg) e paclitaxel (81 mg) foram pesados. O etanol absoluto (0,75 mL), tetra-hidrofurano (0,96 mL) e a água de RO (0,27 mL) foram adicionados a esta respectivamente e dissolvidos, com isso preparando uma solução de revestimento 5.

(2) Revestimento de fármaco em balão [0054] Um cateter balão (fabricado por Terumo Corp., o material do balão (parte de dilatação) é um elastômero de náilon) tendo um tamanho de diâmetro de 3,0 x um comprimento de 20 mm (parte de dilatação) quando dilatado foi preparado. A solução de revestimento 5 foi revestida em um balão dilatado de tal modo que o solvente da solução de revestimento é lentamente volatilizado para fazer com que a quantidade de paclitaxel seja de cerca de 3 qg/mm². De forma específica, um fármaco foi revestido no balão com o mesmo método descrito no Exemplo 1 exceto pelo fato de que o fármaco foi dispensado a 0,055 qL/seg. A seguir, o balão após o revestimento foi seco, com isso produzindo um balão com eluição de fármaco.

Exemplo 6 (1) Preparação de solução de revestimento 6 [0055] O cloridrato de etil éster da L-serina (56 mg) e paclitaxel (134,4 mg) foram pesados. O etanol absoluto (0,4 mL), tetrahidrofurano (2,4 mL) e água de RO (0,4 mL) foram adicionados a esta respectivamente e dissolvidos, com isso preparando uma solução de revestimento 6.

(2) Revestimento de fármaco em balão

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23/33 [0056] Um cateter balão (fabricado por Terumo Corp., o material do balão (parte de dilatação) é um elastômero de náilon) tendo um tamanho de diâmetro de 3,0 x um comprimento de 20 mm (parte de dilatação) quando dilatado foi preparado. A solução de revestimento 6 foi revestida em um balão dilatado de tal modo que o solvente da solução de revestimento é lentamente volatilizada para fazer com que a quantidade de paclitaxel seja de cerca de 3 pg/mm². De forma específica, um fármaco foi revestido no balão com o mesmo método descrito no Exemplo 1 exceto pelo fato de que o fármaco foi dispensado a 0,053 pL/seg. A seguir, o balão após o revestimento foi seco, com isso produzindo um balão com eluição de fármaco.

Exemplo Comparativo 1 [0057] O IN.PACT (fabricado por INVAtec JAPAN) o qual é um cateter balão comercialmente disponível foi preparado. O balão no Exemplo Comparativo 1 é um balão com eluição de fármaco no qual a superfície é revestida com paclitaxel.

Exemplo Comparativo 2 [0058] Um cateter balão (fabricado por Terumo Corp., o material do balão (parte de dilatação) é um elastômero de náilon) tendo um tamanho de diâmetro de 3,0 x um comprimento de 20 mm (parte de dilatação) quando dilatado foi preparado. O balão no exemplo Comparativo 2 é um balão revestido com não fármaco no qual a superfície não é revestida com um fármaco.

MEDIÇÃO DE QUANTIDADE DE PACLITAXEL REVESTIDO EM BALÃO [0059] Para o balão com eluição de fármaco nos Exemplos 1 a 6, a quantidade de paclitaxel revestido no balão foi medida de acordo com o procedimento a seguir.

1. Método [0060] Após o balão com eluição de fármaco peparado ser imerso

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24/33 em uma solução de metanol, ele foi agitado com um aparelho agitador por 10 minutos, e depois o paclitaxel revestido no balão foi extraído. A absorbância a 227 nm da solução de metanol a qual o paclitaxel foi extraído foi medida por cromatografia líquida de alto desempenho usando um espectrofotômetro visível ultravioleta e a quantidade de paclitaxel por balão ([pg/balão]) foi determinada. Além disso, a quantidade de paclitaxel por área unitária de balão ([pg/mm²]) foi calculada a partir da quantidade de paclitaxel obtido e a área de superfície do balão.

2. Resultado [0061] A Tabela 1 mostra os resultados obtidos. Além disso, na

Tabela 1, a área de superfície do balão representa uma área de superfície (unidade: mm²) quando o balão está dilatado, por cada balão em Quantidade de PTX em um balão representa a quantidade de paclitaxel por um balão (unidade: pg/balão) e por área unitária em Quantidade de PTX em um balão representa a quantidade de paclitaxel por área de superfície 1 mm² do balão (unidade: pg/ mm²), respectivamente.

[0062] Como mostrado na Tabela 1, a quantidade de paclitaxel revestido no balão em todos os Exemplos 1 a 6 é de cerca de 3 pg/mm²e foi possível revestir a quantidade objetivada de paclitaxel em uma superfície de balão.

Tabela 1

Exemplos/ Exemplos Comparativos	Solução de revestimento	Quantidade de PTX em um balão
por cada [pg/balão]	por área unitária [pg/mm²]
No.
1	Solução de revestimento 1	588,9	3,1
2	Solução de revestimento 2	665,5	3,5

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Exemplos/ Exemplos Comparativos	Solução de revestimento	Quantidade de PTX em um balão
por cada [qg/balão]	por área unitária [qg/mm²]
No.
3	Solução de revestimento 3	652,6	3,5
4	Solução de revestimento 4	661,3	3,5
5	Solução de revestimento 5	653,3	3,5
6	Solução de revestimento 6	560,2	3,0

Observação de camada de revestimento de fármaco de balão com eluição de fármaco por microscópio eletrônico de varredura (SEM)

1. Método [0063] Os balões com eluição de fármaco nos Exemplos 1 a 5 (Figuras 1 a 5) e Exemplo 6 (Figura 6) foram secos e após os balões com eluição de fármaco secos serem cortados em um tamanho apropriado, estes foram colocados em um suporte e a deposição de platina foi realizada neste. Além disso, do mesmo modo, após um balão com eluição de fármaco comercialmente disponível (IN.PACT) fabricado por INVAtec JAPAN no exemplo Comparativo 1 também ter sido cortada em um tamanho apropriado, ele foi colocado em um suporte e a deposição de platina foi realizada neste. A superfície e a parte interna da camada de revestimento de fármacos destas amostras com platina depositada foram observadas por um microscópio eletrônico de varredura (SEM).

2. Resultado [0064] Em uma camada de revestimento de fármacos nos Exemplos, as camadas cristalinas que têm a forma morfológica de um objeto vazado longo, a forma morfológica de uma forma capilar achatada e a forma morfológica na qual uma película amorfa está presente na suPetição 870190109884, de 29/10/2019, pág. 32/49

26/33 perfície da forma capilar achatada, os cristais foram observados.

[0065] As imagens de SEM mostradas nas Figuras 1 a 5 foram obtidas. As Figuras 1 a 4 as quais são imagens de SEM dos Exemplos 1 a 4 mostram uma camada que inclui a forma morfológica de um objeto vazado longo, e foi se tornou claro que os cristais de paclitaxel uniformes do objeto vazado longo que têm um comprimento de cerca de 10 qm são formados de forma uniforme na superfície do balão. Estes cristais de paclitaxel do objeto vazado longo têm eixos longos e os corpos alongados (de cerca de 10 qm) que têm os eixos longos são formados de modo a estarem em uma direção quase perpendicular à superfície do balão. O diâmetro de um corpo alongado era de cerca de 2 qm. Além disso, a seção transversal do corpo alongado em uma superfície perpendicular ao eixo longo era um polígono. O polígono era, por exemplo, um polígono de um tetrágono. Além disso, esses objetos vazados longos quase uniformes de paclitaxel eram formados de forma uniforme e densa (na mesma densidade) na superfície inteira do balão na mesma forma morfológica (estrutura e forma).

[0066] Por outro lado, as imagens de SEM da Figura 6A e Figura

6B no Exemplo 6 mostram uma camada que inclui a forma morfológica da forma capilar achatada e a forma morfológica na qual uma película amorfa está presente na superfície dos cristais da forma capilar achatada, os quais são cristais de paclitaxel de uma forma capilar alongada achatada. Muitos desses cristais têm um tamanho comparativamente grande igual ou maior do que 20 qm e os eixos longos estão presentes em um estado reclinado junto com a superfície do balão (Figura 6A). Além disso, como mostrado na Figura 6B, uma região na qual a parte superior que inclui a forma morfológica da forma capilar achatada é coberta com uma película amorfa estava presente. Na região, a camada que inclui a forma morfológica na qual a camada de uma película amorfa está presente na estrutura de cristal plano, duas camadas são

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27/33 formadas dos cristais e do amorfo e uma película amorfa que está presente na superfície dos cristais da forma capilar achatada é mostrada. [0067] A Figura 6 no exemplo Comparativo 1 é uma imagem de

SEM de uma camada de revestimento de fármaco de um balão com eluição de fármaco comercialmente disponível (IN.PACT) fabricado por INVAtec JAPAN. Neste, o amorfo e o cristal foram misturados no mesmo plano. Foi observado que a maioria deles eram quase amorfos e os cristais do tipo agulha eram parcialmente misturados no mesmo plano.

Efeito inibidor da estenose intravascular em uma artéria coronária porcina e efeito na remodelação do vaso sanguíneo [0068] Para os exemplos 1 e 6, exemplo comparativo 1 (C1: balão comercialmente disponível) e exemplo comparativo 2 (C2: balão revesrido com não fármaco), o efeito inibidor da estenose intravascular em uma artéria coronária porcina e um efeito na remodelação do vaso sanguíneo foram avaliados de acordo com o procedimento a seguir.

1. Método (1) um cateter de guia com um fio guia foi inserido por um revestimento 8Fr e guiado para a parte de abertura da artéria coronária esquerda e direita sob fluoroscopia de raios-X.

(2) Angiografia de cada artéria coronária foi realizada (artéria coronária: artéria coronária descendente anterior esquerda (LAD), artéria coronária direita (RCA) e artéria coronária circunflexa esquerda (LCX)) e um diâmetro de artéria coronária obtido por angiografia foi medido por um software QCA.

(3) um local no qual um diâmetro de um stent é de 1,2 vezes e um diâmetro do balão com eluição de fármaco é de 1,3 vezes com relação a um diâmetro de um vaso sanguíneo foi selecionado e o trabalho após a colocação do stent foi realizado.

(4) Após ser estendido por 30 segundos, de tal modo que o

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28/33 stent BMS (stent metálico sem revestimento) (diâmetro do stent de 3 mm x comprimento de 15 mm) na artéria coronária selecionada seja de 1,2 vezes, um cateter balão para a colocação de stent foi removido. No local de colocação do stent, após o balão com eluição de fármaco (diâmetro do balão 3 mm x comprimento de 20 mm) que tem a camada de revestimento de fármaco preparada nos Exemplos 1 e 6 e exemplos comparativos 1 e 2 foi diluído por 1 minuto de modo a ser de 1,3 vezes com relação ao diâmetro do vaso sanguíneo, o cateter balão foi removido.

(5) Após o balão com eluição de fármaco ter sido dilatado, o cateter guia e o revestimento foram removidos. Após um lado central de uma artéria carótida ter sido ligada, uma lacuna de músculos desfolhados de uma abertura de incisão da região cervical foi suturada com uma sutura e a pele foi suturada por um grampeador cirúrgico para suturas.

(6) 28 dias após a dilatação do balão, a autopsia foi realizada.

Método para cálculo de taxa de estenose intravascular [0069] Uma taxa de estenose intravascular foi calculada de acordo com o procedimento a seguir. As imagens de vaso sanguíneo foram tiradas por um microscópio Leica e um sistema de produção de imagens de patologia. Através dessas imagens, a área interna de uma área de lâmina elástica externa, área de lâmina elástica interna, área interna de lúmen, área interna de stent foram medidas.

A taxa da área de estenose (%) foi calculada a partir de taxa da área de estenose = (área neoíntima/área de lâmina interna elástica) χ 100.

Método para cálculo de um teor de fibrina, Classificação do Teor de Fibrina [0070] A avaliação de um teor de fibrina foi realizada em todas as

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29/33 circunferências de vaso sanguíneo de acordo com o método de Suzuki e outro (NPL 1). NPL 1: Suzuki Y., e outros Stent-based delivery of sirolimus reduces neointimal formation in aprocine coronary model. Circulation 2001; 1188-93 [0071] A classificação do teor de fibrina é classificada como a seguir. Classificação 1: A fibrina localizada em um vaso sanguíneo foi observada ou a fibrina está depositada de forma moderada em uma região menor do que 25% de toda a circunferência de vaso sanguíneo que pode ser observada próximo a uma haste do stent. Classificação 2: A fibrina é depositada de forma moderada em uma região maior do que 25% de toda a circunferência de vaso sanguíneo que pode ser observada ou a fibrina é fortemente depositada em uma região maior do que 25% de toda a circunferência de vaso sanguíneo que pode ser observada entre as hastes e a proximidade da haste. Classificação 3: A fibrina é gravemente depositada em uma região maior do que 25% de toda a circunferência de vaso sanguíneo que pode ser observada.

[0072] Além disso, todas as classificações foram obtidas ao se calcular o valor médio das três localizações, isto é, uma localização proximal, uma localização mediana e uma localização distal dos locais de colocação do stent para cada vaso sanguíneo.

Método para cálculo da classificação da endotelização, classificação da endotelização [0073] O teor de uma classificação de endotelização é como a seguir. Classificação 1: até 25% de toda a circunferência de lúmen vascular que pode ser observado é coberto com células endoteliais. Classificação 2: 25% a 75% de toda a circunferência de lúmen vascular que pode ser observado é coberto com células endoteliais. Classificação 3: Igual ou maior do que 75% de toda a circunferência de lúmen vascular que pode ser observado é coberto com células endoteliais.

[0074] Além disso, todas as classificações foram calculadas como

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30/33 um valor médio de três localizações, isto é, uma localização proximal, uma mediana e uma distal ao local de colocação do stent, para cada vaso sanguíneo.

2. Resultados para o efeito inibidor de estenose intravascular em uma artéria coronária porcina [0075] Uma taxa de estenose intravascular foi calculada de acordo com o procedimento acima descrito. A Tabela 2 mostra os resultados obtidos. Na Tabela 2, 1 e 6 em uma coluna de Exemplos/exemplos comparativos são os Exemplos e C1 a C2 são exemplos comparativos. [0076] Além disso, a Figura 8 é um gráfico que mostra a taxa de estenose do vaso sanguíneo dos Exemplos 1 e 6 e dos exemplos comparativos C1 a C2 para o efeito inibidor de estenose intravascular em artérias coronárias porcinas. Na Figura 8, o eixo horizontal representa Exemplos ou Exemplos Comparativos, os números 1 e 6 significam Exemplos 1 e 6, respectivamente e os números com as letras, isto é, C1 e C2 significam Exemplo Comparativo 1 (C1) e Exemplo Comparativo 2 (C2), respectivamente. Além disso, o eixo vertical representa a taxa de estenose da área (unidade: %) de um vaso sanguíneo.

[0077] No exemplo Comparativo 2 (C2), a taxa de estenose da área de um vaso sanguíneo tratado com um balão revestido com não fármaco como um controle tratado de não fármaco foi de 38,9%. A taxa de estenose da área de um vaso sanguíneo tratado com o balão com eluição de fármaco no Exemplo 6 foi de 20,6% e um efeito inibidor da estenose significante foi confirmado quando comparado ao controle tratado com não fármaco. Por outro lado, a taxa de estenose da área de um vaso sanguíneo tratado com o balão com eluição de fármaco comercialmente disponível (IN.PACT) no exemplo Comparativo 1 foi de 30,4%, e se verificou que a taxa de estenose da área tende a ser diminuída quando comparada ao balão revestido com não fármaco; no

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31/33 entanto, se estimou que existe espaço suficiente para melhoramento do efeito.

[0078] Em contraste, a taxa de estenose da área de um vaso sanguíneo tratado com o balão com eluição do fármaco de acordo com a presente invenção do Exemplo 1 foi de 16,8% e um efeito inibidor da estenose significante foi observado quando comparado com um controle tratado com não fármaco e o IN.PACT do exemplo Comparativo 1 (C1). Além disso, ela mostrou um efeito mais forte do que no Exemplo 6 e o mais excelente efeito inibidor da estenose foi obtido.

[0079] Com base no que foi descrito acima, se tornou claro que o balão com eluição de fármaco da camada de revestimento de fármaco que tem a forma morfológica cristalina de paclitaxel de acordo com a presente invenção dos Exemplos 1 e 6 exibe um efeito inibidor de estenose significativamente mais forte do que o balão com eluição de fármaco comercialmente disponível.

Tabela 2

Exemplos/ Exemplos Comparativos	Taxa de estenose [%]	S.D.
1	16,8	3,9
6	20,6	5,9
C1	30,4	10,3
C2	38,9	13,8

3. Resultados para a remodelagem do vaso sanguíneo após a colocação de stent em uma artéria coronária porcina (toxicidade) [0080] Como o efeito (toxicidade) na remodelagem de vaso sanguíneo após a colocação de stent em uma artéria coronária porcina, a classificação de teor de fibrina e a classificação da endotelização foram observadas. Os resultados são mostrados na Tabela 3. Além disso, a classificação do teor de fibrina representa que quanto maior o número da classificação é, maior o teor de fibrina é, o que não é prefe

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32/33 rível. Por outro lado, a classificação da endotelização representa que quanto menor o número da classificação é, menos o vaso sanguíneo é coberto com as células endoteliais, o que não é preferível. Na Tabela 3, 1 e 6 em uma coluna de Exemplos/Exemplos Comparativos são exemplos e C1 e C2 são Exemplos Comparativos.

[0081] A classificação do teor de fibrina e a classificação da endotelização de um vaso sanguíneo tratado com um balão revestido com não fármaco como um controle tratado com não fármaco no Exemplo Comparativo 2 (C2) não tem uma influência na remodelagem vascular uma vez que não há efeito (toxicidade) pelos fármacos e as classificações eram 1,00 ± 0,00 e 3,00 ± 0,00, respectivamente.

[0082] A classificação do teor de fibrina e a classificação da endotelização no Exemplo Comparativo 1 (C1) eram 1,27 ± 0,15 e 2,80 ± 0,11, respectivamente e as classificações eram quase as mesmas do que aquelas no balão revestido com não fármaco. Estima-se que o efeito (toxicidade) na remodelagem vascular também é pequeno uma vez que o efeito de inibição de estenose por fármacos é pequeno.

[0083] Por outro lado, a classificação do teor de fibrina e a classificação da endotelização de um vaso sanguíneo tratado com o balão com eluição de fármaco de acordo com a presente invenção do Exemplo 6 eram 2,61 ± 0,16 e 1,78 ± 0,17, respectivamente e se sugeriu que o efeito na remodelagem vascular foi ótimo quando comparado àquele do Exemplo Comparativo 1 (C1) e Exemplo Comparativo 2 (C2). Se considera que isto é devido ao efeito de inibição da estenose ser mais forte do que no Exemplo Comparativo 1 (C1) e Exemplo Comparativo 2 (C2).

[0084] Em contraste, a classificação do teor de fibrina e a classificação da endotelização de um vaso sanguíneo tratado com o balão com eluição de fármaco de acordo com a presente invenção do Exemplo 1 eram 1,53 ± 0,17 e 2,87 ± 0,09, respectivamente e se tornou cla

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33/33 ro que o efeito (toxicidade) na remodelagem vascular era o mesmo que o do produto comercialmente disponível no Exemplo Comparativo 1 (C1), e apesar do efeito inibidor de estenose alto ter sido obtido, a toxicidade era extremamente baixa.

[0085] Com base no que foi descrito acima, o balão com eluição de fármaco da camada de revestimento de fármaco que tem a forma morfológica cristalina de paclitaxel de acordo com a presente invenção do Exemplo 6 tem um efeito inibidor de estenose significativamente mais forte. Além disso, se tornou claro que o balão com eluição de fármaco da camada de revestimento de fármaco que tem a forma morfológica cristalina de paclitaxel de acordo com a presente invenção do Exemplo 1 tem um efeito inibidor de estenose significativamente mais forte, dificilmente exibe o efeito (toxicidade) na remodelagem vascular e sendo assim, é um balão com eluição de fármaco excelente em termos de eficácia e efeitos colaterais (toxicidade).

Tabela 3

Exemplos/ Exemplos Comparativos	Classificação do teor de Fibrina	Classificação da Endotelização
1	1,53 ± 0,17	2,87 ± 0,09
6	2,61 ± 0,16	1,78 ± 0,17
C1	1,27 ± 0,15	2,80 ± 0,11
C2	1,00 ± 0,00	3,00 ± 0,00

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Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Camada de revestimento de fármaco apresentando uma forma morfológica incluindo uma pluralidade de corpos alongados de cristais independentes de um fármaco insolúvel em fármaco tendo eixos longitudinais em uma superfície do substrato caracterizada pelo fato de que os eixos longitudinais dos corpos alongados são geralmente lineares em formato e os eixos longitudinais dos corpos alongados foram um ângulo em uma faixa predeterminada com relação a um plano de substrato com o qual o eixo longo do corpo alonado se cruza, e em que o medicamento insolúvel em água é rapamicina, paclitaxel, docetaxel ou everolimus.
2. Camada de revestimento de fármaco de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que pelo menos uma proximidade da extremidade distal do corpo alongado é vazada.
3. Camada de revestimento de fármaco de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que uma forma de seção transversal do corpo alongado em uma superfície perpendicular ao eixo longitudinal é um polígono.
4. Dispositivo médico, caracterizado pelo fato de que apresenta a camada de revestimento de fármaco, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, na superfície do dispositivo médico, em que o dispositivo médico é reduzido em diâmetro para ser entregue quando entregue a um corpo e é aumentado em diâmetro para liberar um fármaco da camada de revestimento do medicamento em uma parte afetada.
5. Dispositivo médico de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o dispositivo médico compreende uma porção de dilatação, em que pelo menos uma parte da superfície da referida porção de dilatação, que é revestida com um fármaco, é uma poliamida.

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6. Camada de revestimento de fármaco, caracterizada pelo fato de que compreende:

(a) uma forma morfológica cristalina de um fármaco insolúvel em água;

(b) uma camada de revestimento de fármaco compreendendo partículas cristalinas do fármaco insolúvel em água configuradas para serem organizadas com regularidade na superfície do substrato; e (c) partículas excipientes compostas de um excipiente configuradas para serem organizadas de forma irregular entre as partículas cristalinas, em que um peso molecular do excipiente é menor do que o peso molecular do fármaco insolúvel em água, uma proporção ocupada pelas partículas de excipiente por uma área predeterminada de um substrato é menor do que uma proporção ocupada pelas partículas cristalinas.
7. Camada de revestimento de fármaco, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que as partículas do excipiente não formam uma matriz.
8. Camada de revestimento de fármaco, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que as partículas cristalinas do fármaco insolúvel em água não são anexadas nem incorporadas a um material de matriz.
9. Camada de revestimento de fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 8, caracterizada pelo fato de que o excipiente é farmaceuticamente aceitável.
10. Camada de revestimento de fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 9, caracterizada pelo fato de que o excipiente é selecionado do grupo que consiste em: polímeros solúveis em água, açúcares, agentes de contraste, ésteres de ácido cítrico,

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3/3 ésteres de aminoácidos, ésteres de glicerol do ácido monocarboxílico de cadeia curta, sais farmaceuticamente aceitáveis, surfactantes e similares.
11. Camada de revestimento de fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 10, caracterizada pelo fato de que a forma morfológica do fármaco insolúvel em água cristalina é vazada.
12. Camada de revestimento de fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 11, caracterizada pelo fato de que a forma morfológica do fármaco insolúvel em água cristalina é um corpo alongado.
13. Camada de revestimento de fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 12, caracterizada pelo fato de que o fármaco insolúvel em água é rapamicina, paclitaxel, docetaxel ou everolimus.
14. Dispositivo médico, caracterizado pelo fato de que apresenta a camada de revestimento de fármaco, como definida em qualquer uma das reivindicações 6 a 13, na superfície do dispositivo médico, em que o dispositivo médico é reduzido em diâmetro para ser entregue quando entregue em um corpo e é aumentado em diâmetro para liberar um fármaco da camada de revestimento de fármaco em uma parte afetada.

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