WO2014163091A1 - 薬剤コート層 - Google Patents

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coat layer
crystal
balloon
water
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恵子 山下
後藤　博
滋典 野沢
森本　克己
博明 粕川
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テルモ株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to a drug coat layer of a water-insoluble drug, and relates to a drug coat layer showing a specific crystal form of the water-insoluble drug.
  • a drug eluting balloon in which a balloon catheter is coated with a drug has been actively developed and reported to be effective in the treatment and prevention of restenosis.
  • the balloon is coated with a coating containing a drug and an additive, and when the blood vessel is dilated, the balloon is pressed against the vessel wall to deliver the drug to the target tissue.
  • Patent Documents 1 and 2 show a method for changing the morphological form of a drug coated on the balloon surface from amorphous to crystalline using annealing by solvent vapor. Furthermore, Patent Document 2 describes that the crystal form of paclitaxel obtained by annealing has a fan-like shape, a rod-like shape, or a needle-like shape, and the rod-like crystal form has a concentration in the target tissue of the drug as compared with the fan-like shape. Is described as high.
  • Patent Document 3 describes a coating of paclitaxel in a crystalline hydrated form.
  • the crystalline hydrated form is more effective than a non-hydrated form and an amorphous form. It is noted that release and tissue transfer are preferred.
  • the drug-eluting balloon having crystalline paclitaxel exhibits good drug tissue migration, there is no mention of the detailed morphological type of the crystal and the effect of suppressing intravascular stenosis.
  • drug-eluting balloons having crystalline paclitaxel exhibit strong toxicity to target tissues in some cases.
  • Patent Documents 1 to 3 do not mention toxicity at all, and have not been clarified so far about the crystal form of the drug for obtaining the performance of high stenosis-inhibiting effect and low toxicity. .
  • the drug-eluting balloon having a coating layer of the prior art is less toxic when treating a stenosis in a blood vessel, and it cannot be said that the effect of a high stenosis suppression rate is sufficient, and the toxicity is low.
  • a medical device having a high effect of suppressing stenosis is desired.
  • the present invention uses a drug-coated layer having a morphological form of a water-insoluble drug that has a high effect of suppressing intravascular stenosis in a diseased lesion when a drug is coated on a medical device and delivered to the body, and the same
  • the purpose is to provide medical equipment.
  • the drug coat layer having a specific crystal form of a water-insoluble drug is a drug coat layer having a high effect of suppressing intravascular stenosis in a diseased lesion. It is a discovered invention.
  • a drug coat layer having a morphological pattern including a plurality of elongated bodies each having an independent major axis of a water-insoluble drug crystal on a substrate surface, wherein the major axis of the elongated body is substantially a straight line
  • the drug-coated layer is formed in a shape and has an angle within a predetermined range, preferably an angle within a range of 45 degrees to 135 degrees, with respect to a substrate plane where the long axes of the elongated bodies intersect.
  • the drug coat layer according to (1) wherein at least the vicinity of the tip of the elongated body is hollow.
  • a drug coat layer containing a crystal morphological form of a water-insoluble drug the drug coat layer being arranged between the crystal particles of the water-insoluble drug regularly arranged on the surface of the substrate and the crystal particles.
  • Regularly arranged excipient particles composed of excipients, the molecular weight of the excipient being smaller than the molecular weight of the water-insoluble drug, the proportion of the excipient particles occupying a predetermined area of the substrate Is less than the proportion occupied by the crystal particles, and the excipient particles do not form a matrix.
  • the drug coat layer according to any one of (1) to (6), wherein the water-insoluble drug is rapamycin, paclitaxel, docetaxel, or everolimus.
  • the drug coat layer according to any one of (1) to (7) is provided on the surface of a medical device, and the drug coat layer is delivered with a reduced diameter at the time of in-vivo delivery, and the diameter is increased locally.
  • a medical device that releases a drug from a layer. (9) A step of delivering the medical device according to (8) above into a lumen, a step of radially expanding an expandable portion provided in the medical device, and a drug coat layer included in the expandable portion Acting on the lumen.
  • a drug coat layer for a drug-eluting medical device having a high effect of suppressing intravascular stenosis in a diseased lesion and / or low toxicity.
  • FIG. 1 is a drawing showing a scanning electron microscope (hereinafter sometimes referred to as SEM) image of the surface of a drug coat layer produced in Example 1.
  • FIG. 1A is an SEM image of 2000 times the crystal observed on the substrate surface of the drug coat layer produced in Example 1.
  • FIG. 1B is an SEM image of 1000 times the crystal observed on the surface of the other part of the base material prepared in Example 1.
  • FIG. 1C is a 400 times SEM image of the crystal observed on the surface of the other part of the base material prepared in Example 1.
  • FIG. 1D is a 4000 times SEM image of the crystal observed in a cross section perpendicular to the substrate surface of the drug coat layer produced in Example 1.
  • FIG. 1A is an SEM image of 2000 times the crystal observed on the substrate surface of the drug coat layer produced in Example 1.
  • FIG. 1B is an SEM image of 1000 times the crystal observed on the surface of the other part of the base material prepared in Example 1.
  • FIG. 1C is a 400 times SEM image of the crystal
  • FIG. 2 is a drawing showing an SEM image of 2000 times the crystal observed on the substrate surface of the drug coat layer prepared in Example 2.
  • FIG. 3A is a drawing showing a 2000 times SEM image of the crystals observed on the surface of the base material of the drug coat layer produced in Example 3.
  • FIG. 3B is an SEM image of 4000 times the crystal observed in a cross section perpendicular to the substrate surface of the drug coat layer prepared in Example 3.
  • FIG. 4 is a drawing showing a 2000 times SEM image of the crystals observed on the base material surface of the drug coat layer produced in Example 4.
  • FIG. 5 is a drawing showing a 2000 times SEM image of the crystal observed on the base material surface of the drug coat layer produced in Example 5.
  • FIG. 3A is a drawing showing a 2000 times SEM image of the crystals observed on the surface of the base material of the drug coat layer produced in Example 3.
  • FIG. 3B is an SEM image of 4000 times the crystal observed in a cross section perpendicular to the substrate surface of the drug
  • 6A is a drawing showing a 2000 times SEM image of a crystal observed on the base material surface of a drug coat layer produced in Example 6.
  • 6B is a drawing showing a 400 times SEM image of a crystal observed on the surface of a base material in another part of the drug coat layer produced in Example 6.
  • FIG. 7 is a drawing showing a 2000 times SEM image of a crystal observed on the surface of a base material of a drug coat layer of a commercially available drug elution balloon (IN.PACT) manufactured by INVAtec JAPAN in Comparative Example 1.
  • FIG. FIG. 8 is a graph of the intravascular stenosis rate (%) showing the inhibitory effect on intravascular stenosis in porcine coronary artery.
  • the present invention has found that when a drug is coated on a medical device and delivered to the body, the drug coat layer having low toxicity at the affected lesion and high stenosis-inhibiting effect has a specific crystal form of the water-insoluble drug. And was invented.
  • the following crystal forms are preferable.
  • Layer containing a hollow long crystalline form A layer having a hollow long crystalline form has a brush on which a plurality of long bodies having a long axis made of water-insoluble drug crystals are brushed on the surface of the substrate. It is the drug coat layer which exists in the shape.
  • the plurality of long bodies are arranged in a brush shape on the surface of the base material in a circumferential shape.
  • Each said elongate body exists independently, has a certain length, and the end (base end) of the length part is being fixed to the base-material surface.
  • the elongate body does not form a complex structure with the adjacent elongate body and is not connected.
  • the major axis of the crystal is almost linear.
  • the elongate body forms a predetermined angle with respect to the substrate plane where the major axes intersect.
  • the predetermined angle is in the range of 45 degrees to 135 degrees.
  • the predetermined angle is in the range of 70 degrees to 110 degrees, and more preferably, the predetermined angle is in the range of 80 degrees to 100 degrees. More preferably, the long axis of the elongated body forms an angle of approximately 90 degrees with respect to the substrate surface.
  • the elongate body is hollow at least near the tip.
  • the cross section of the long body in a plane perpendicular to the long axis of the long body has a hollow.
  • the long body having the hollow has a polygonal cross section in a plane perpendicular to the long axis (perpendicular).
  • the polygon is, for example, a quadrangle, a pentagon, a hexagon, or the like. Therefore, the elongated body has a distal end (or distal end surface) and a proximal end (or proximal end surface), and a side surface between the distal end (or distal end surface) and the proximal end (or proximal end surface) is a plurality of substantially flat surfaces.
  • This crystal form constitutes all or at least a part of a plane on the substrate surface.
  • a layer containing a hollow elongated crystal form is a layer having a crystal form shown in the SEM images of FIGS.
  • the characteristics of the layer having a morphological type containing hollow elongated crystals are as follows. 1) A long body (bar-shaped body) having a plurality of independent long axes, and the long body is hollow. The long body is rod-shaped. 2) A long body having a long axis, and the cross section of the long body in a plane perpendicular to the long axis is often a polyhedron having a polygonal shape. 50% by volume or more of the long crystal is a long polyhedron. The side face of the polyhedron is mainly a tetrahedron.
  • the elongate polyhedron may have a plurality of surfaces (grooves) whose apexes are formed with concave angles extending in the major axis direction.
  • the concave angle here means that at least one of the inner angles of the polygon of the cross section of the elongated body in a plane perpendicular to the major axis is an angle larger than 180 degrees.
  • a long body having a long axis is often a long polygon. When viewed in a cross section perpendicular to the major axis, the cross section is polygonal, and is observed as a quadrangular, pentagonal, or hexagonal shape.
  • a plurality of long bodies having independent long axes are arranged such that a plurality of long bodies are arranged at an angle within a predetermined range with respect to the substrate surface, preferably in a range of 45 degrees to 135 degrees.
  • the long body having a plurality of independent long axes stands almost uniformly on the substrate surface.
  • the forested region extends substantially in the circumferential direction and the axial direction on the surface of the base material.
  • the angle of each independent elongated body with respect to the substrate surface may be different or the same within a predetermined range.
  • the long body which has each independent long axis As for the long body which has each independent long axis, the end (base end) of the length part is being fixed to the base-material surface. 6) As for the form of the portion close to the substrate surface, there are cases where grains, short rods, and short curved crystals are stacked.
  • the long body having the long axis has a long body having the long axis directly or indirectly on the surface of the substrate. Therefore, a long body having a long axis may stand on the laminated layer.
  • the length of the long body having a long axis is preferably 5 ⁇ m to 20 ⁇ m, more preferably 9 ⁇ m to 11 ⁇ m, and even more preferably around 10 ⁇ m.
  • the diameter of the long body having a long axis is preferably from 0.01 ⁇ m to 5 ⁇ m, more preferably from 0.05 ⁇ m to 4 ⁇ m, and even more preferably from 0.1 ⁇ m to 3 ⁇ m. 8)
  • Other morphological types (for example, amorphous plate-shaped morphological types) do not coexist on the surface of the layer containing the hollow long crystalline form, and the crystalline form is 50% by volume or more, more preferably 70% by volume.
  • the above forms the crystal morphology types 1) to 7). More preferably, almost all have the crystal form of 7).
  • the water-insoluble drug constituting the crystal is present on the surface of the balloon substrate.
  • the water-insoluble drug constituting the crystal is present on the surface of the balloon substrate.
  • no matrix is formed by the excipient. Therefore, the water-insoluble drug constituting the crystal is not attached to the matrix material.
  • the drug coat layer has crystallized water-insoluble drug particles regularly arranged on the surface of the substrate, and is shaped irregularly between the crystal particles.
  • Excipient particles comprising an agent may be included.
  • the molecular weight of the excipient is smaller than the molecular weight of the water-insoluble drug. Therefore, the proportion of excipient particles occupying a predetermined area of the substrate is less than the proportion of crystal particles, and the excipient particles do not form a matrix.
  • the water-insoluble drug crystal particles may be one of the above-mentioned elongated bodies, the excipient particles exist in a state much smaller than the water-insoluble drug crystal particles, and the water-insoluble drug crystal particles In some cases, they are not observed in the SEM image because they are dispersed in between.
  • the flat hair hair crystal form described below which is a feature of the present invention, is at least a part of the drug coat layer, or 50% by volume or more, or 80% by volume or more (50% by volume or more as the crystal form, more preferably 70% by volume or more), more preferably about 100% by volume.
  • a plurality of crystal form types are not mixed, and only a single crystal form type exists.
  • Layer containing flat hair hair crystal morphology type A drug coat layer in which flat and long hair hair crystals of water-insoluble drug crystals are randomly laminated on the surface of a substrate, and the major axis of the crystal is one.
  • the presence of the amorphous film on the crystalline layer is expressed as “not in the same crystal plane”.
  • a layer containing a flat crystal form of flat hair is a layer having the crystal form of Example 6 shown in FIG. 6A.
  • the characteristics of the layer containing the flat hair hair crystal form are as follows. 1) A shape in which hair-like crystals having a long axis are joined flatly in the width direction, has no hollow shape, and has a tapered shape. 2) The bonding shape of hair-like crystals is randomly stacked on the substrate surface. The long axis is present along the substrate surface. 3) The major axis of the crystal has a part curved in a curved shape. 4) The length in the major axis direction of the hair-like crystals is preferably 10 ⁇ m to 100 ⁇ m, more preferably around 20 ⁇ m, and many of them are longer than the above-mentioned hollow long crystalline form.
  • a layer including a morphological type in which an amorphous film is present on the surface of a hair crystal of flat hair A drug coat layer in which the surface of the hair crystal of flat hair is covered with an amorphous film.
  • the layer containing a morphological pattern in which an amorphous film is present on the surface of a hair crystal of flat hair has an amorphous film layer on the hair crystal of flat hair, and is composed of a crystal layer and an amorphous layer. It has become.
  • a layer including a morphological type in which an amorphous film is present on the surface of a hair crystal of flat hair is a layer having the crystal form of Example 6 shown in FIG. 6B.
  • the form of a certain crystal is at least partly, 50% by volume or more, or 80% by volume or more (50% by volume or more as a crystal form). More preferably, 70% by volume or more), and more preferably, a plurality of crystal forms are not mixed, and an amorphous film may exist outside a certain surface.
  • the above-mentioned hollow long body morphological type, flat hair morphological type, and morphic type crystal layer in which an amorphous film exists on the surface of the flat crystal of hair is coated with a drug on the surface of a medical device substrate.
  • the toxicity is low and the effect of suppressing stenosis is high.
  • the inventor believes that the solubility and intra-tissue flowability of a drug having a specific crystal form are affected after the tissue transition. For example, in the case of amorphous, since it has high solubility, even if it is transferred to the tissue, it is immediately flown into the bloodstream, the flowability in the tissue is short, and a good constriction suppressing effect cannot be obtained.
  • the water-insoluble drug having a specific crystal form according to the present invention has good permeability to tissue and good solubility because one unit of the crystal becomes small when the drug migrates to the tissue. Effectively, it can suppress stenosis. In addition, it is considered that the toxicity is low because the drug hardly remains in the tissue as a large mass.
  • the layer including the hollow long crystalline form is a substantially uniform long body having a plurality of long axes, and has a regularity on the surface of the substrate and is arranged in a substantially uniform manner. is there. Therefore, the size of the crystal that moves to the structure (length in the major axis direction) is as small as about 10 ⁇ m.
  • the water-insoluble drug means a drug that is insoluble or hardly soluble in water, and specifically has a solubility in water of less than 5 mg / mL at pH 5-8. Its solubility may be less than 1 mg / mL and even less than 0.1 mg / mL. Water-insoluble drugs include fat-soluble drugs.
  • examples of some preferred water-insoluble drugs include immunosuppressants, such as cyclosporines including cyclosporine, immunoactive agents such as rapamycin, anticancer agents such as paclitaxel, antiviral or antibacterial agents, anti-neoplastic agents, Analgesics and anti-inflammatory agents, antibiotics, antiepileptics, anxiolytics, antiparalytic agents, antagonists, neuron blocking agents, anticholinergics and cholinergic agents, antimuscarinic and muscarinic agents, antiadrenergic agents, Contains antiarrhythmic, antihypertensive, hormonal and nutritional agents.
  • immunosuppressants such as cyclosporines including cyclosporine, immunoactive agents such as rapamycin, anticancer agents such as paclitaxel, antiviral or antibacterial agents, anti-neoplastic agents, Analgesics and anti-inflammatory agents, antibiotics, antiepileptics, anxiolytics, antiparalytic agents, antagonist
  • the water-insoluble drug is preferably at least one selected from the group consisting of rapamycin, paclitaxel, docetaxel and everolimus.
  • rapamycin, paclitaxel, docetaxel, and everolimus include analogs and / or derivatives thereof as long as they have similar medicinal effects.
  • paclitaxel and docetaxel are in an analog relationship.
  • Rapamycin and everolimus are in a derivative relationship. Of these, paclitaxel is more preferred.
  • the water-insoluble drug may further contain an excipient.
  • excipient is not limited as long as it is pharmaceutically acceptable, but for example, water-soluble polymer, sugar, contrast agent, citrate ester, amino acid ester, glycerol ester of short-chain monocarboxylic acid, pharmaceutically acceptable Examples thereof include salts and surfactants.
  • a water-insoluble drug is dissolved in a solvent to produce a coating solution.
  • the coating solution is coated on the expanded balloon such that the solvent of the coating solution is slowly volatilized.
  • the drug is discharged from the opening of the dispensing tube while the side surface of the tip of the dispensing tube that discharges the drug is always in contact with the surface of the balloon catheter.
  • the balloon catheter is rotated about the major axis in the opposite direction (reverse direction) to the discharge direction of the medicine. Thereafter, the coated balloon is dried to produce a drug coat layer having a crystal layer.
  • Balloon rotation speed 10 ⁇ 200rpm Preferably, 30 to 180 rpm More preferably, 50 to 150 rpm Dispenser moving speed 0.01-2mm / sec Preferably, 0.03 to 1.5 mm / sec More preferably, 0.05 to 1.0 mm / sec Balloon diameter 1 ⁇ 10mm Preferably 2-7mm Drug discharge rate 0.01 ⁇ 1.5 ⁇ L / sec Preferably 0.01 to 1.0 ⁇ L / sec More preferably 0.03-0.8 ⁇ L / sec
  • the solvent to be used is not particularly limited, and examples thereof include tetrahydrofuran, ethanol, glycerin (also referred to as glycerol or propane-1,2,3-triol), acetone, methanol, dichloromethane, hexane, ethyl acetate, and water. Among these, some of these mixed solvents are preferable among tetrahydrofuran, ethanol, acetone, and water
  • the medical device of the present invention has the drug coat layer directly on the surface of the base material or via a pretreatment layer such as a primer layer.
  • the amount of drug in the drug coat layer is not particularly limited, but it is 0.1 ⁇ g / mm 2 to 10 ⁇ g / mm 2 , preferably 0.5 ⁇ g / mm 2 to 5 ⁇ g / mm 2 , more preferably 0.5 ⁇ g / mm 2.
  • mm 2 ⁇ 3.5 ⁇ g / mm 2 more preferably contains a density of 1.0 ⁇ g / mm 2 ⁇ 3.0 ⁇ g / mm 2.
  • the shape and material of the substrate are not particularly limited.
  • a material such as metal or resin which may be any of a film, a plate, a wire, and a deformed material, or may be particulate.
  • the medical device used is not limited. Either an implantable or insertable medical device may be used.
  • the drug coat layer is provided on at least a part of the surface of the extension. That is, the drug is coated at least on the outer surface of the extension.
  • the material of the expansion part of the medical device preferably has a certain degree of flexibility and a certain degree of hardness so that the drug can be released from the drug coat layer on its surface when it reaches a blood vessel or tissue.
  • medical agent coating layer is provided is comprised with resin.
  • resin which comprises the surface of an expansion part Polyamide is mentioned suitably. That is, at least a part of the surface of the extended portion of the medical device that coats the drug is a polyamide.
  • the polyamide is not particularly limited as long as it is a polymer having an amide bond.
  • polytetramethylene adipamide nylon 46
  • polycaprolactam nylon 6
  • polyhexamethylene adipamide nylon 66
  • Homopolymers such as polyhexamethylene sebamide (nylon 610), polyhexamethylene dodecamide (nylon 612), polyundecanolactam (nylon 11), polydodecanolactam (nylon 12), caprolactam / lauryl lactam co-polymer Polymer (nylon 6/12), caprolactam / aminoundecanoic acid copolymer (nylon 6/11), caprolactam / ⁇ -aminononanoic acid copolymer (nylon 6/9), caprolactam / hexamethylenediammonium adipate copolymer ( Nylon 6/66 Copolymers such as a copolymer of adipic acid and meta-xylylenediamine, or hexamethylene diamine and m, and
  • a polyamide elastomer which is a block copolymer having nylon 6, nylon 66, nylon 11, nylon 12 or the like as a hard segment and polyalkylene glycol, polyether or aliphatic polyester as a soft segment also relates to the present invention. Used as a base material for medical devices.
  • the said polyamides may be used individually by 1 type, and may use 2 or more types together.
  • the medical device having an expansion part include a long catheter having an expansion part (stent) or an expansion part (balloon).
  • the balloon of the present invention is preferably formed with the drug coat layer of the present invention formed on its surface when expanded, and then the balloon is wrapped (folded), inserted into a blood vessel, a body cavity, etc., and delivered to a tissue or an affected area. The diameter of the affected part is expanded and the drug is released.
  • the moving speed in the axial direction of the balloon catheter of the dispensing tube and the rotation speed of the balloon were adjusted, and at the start of rotation, the drug was discharged at 0.053 ⁇ L / sec and coated. Thereafter, the balloon after coating was dried to prepare a drug-eluting balloon.
  • Example 2 Preparation of coating solution 2 L-serine ethyl ester hydrochloride (70 mg) and paclitaxel (180 mg) were weighed. To this, absolute ethanol (1.5 mL), acetone (2.0 mL), tetrahydrofuran (0.5 mL), and RO water (1 mL) were added and dissolved to prepare coating solution 2.
  • (2) Drug coating on the balloon A balloon catheter (manufactured by Terumo, the material of the balloon (expansion part) is nylon elastomer) having a diameter of expansion 3.0 mm ⁇ length 20 mm (expansion part) was prepared.
  • Coating solution 2 was coated on the expanded balloon so that the solvent of the coating solution was slowly volatilized so that the amount of paclitaxel was about 3 ⁇ g / mm 2 . Specifically, coating was performed in the same manner as in Example 1 except that the drug was discharged at 0.088 ⁇ L / sec. Thereafter, the balloon after coating was dried to prepare a drug-eluting balloon.
  • Example 3 (1) Preparation of Coating Solution 3 L-Serine ethyl ester hydrochloride (70 mg) and paclitaxel (168 mg) were weighed. Anhydrous ethanol (1.5 mL), tetrahydrofuran (1.5 mL), and RO water (1 mL) were added and dissolved therein, respectively, to prepare a coating solution 3. (2) Drug coating on the balloon A balloon catheter (manufactured by Terumo, the material of the balloon (expansion part) is nylon elastomer) having a diameter of expansion 3.0 mm ⁇ length 20 mm (expansion part) was prepared.
  • Coating solution 3 was coated on the expanded balloon so that the solvent of the coating solution was slowly volatilized so that the amount of paclitaxel was about 3 ⁇ g / mm 2 . Specifically, coating was carried out in the same manner as in the method described in Example 1 except that the drug was discharged at 0.101 ⁇ L / sec. Thereafter, the balloon after coating was dried to prepare a drug-eluting balloon.
  • Example 4 (1) Preparation of Coating Solution 4 L-Serine ethyl ester hydrochloride (70 mg) and paclitaxel (180 mg) were weighed. To this, absolute ethanol (1.75 mL), tetrahydrofuran (1.5 mL), and RO water (0.75 mL) were added and dissolved to prepare coating solution 4. (2) Drug coating on the balloon A balloon catheter (manufactured by Terumo, the material of the balloon (expansion part) is nylon elastomer) having a diameter of expansion 3.0 mm ⁇ length 20 mm (expansion part) was prepared.
  • Coating solution 4 was coated on an expanded balloon so that the solvent of the coating solution was slowly volatilized so that the amount of paclitaxel was about 3 ⁇ g / mm 2 . Specifically, coating was performed in the same manner as in the method described in Example 1 except that the drug was discharged at 0.092 ⁇ L / sec. Thereafter, the balloon after coating was dried to prepare a drug-eluting balloon.
  • Example 5 (1) Preparation of Coating Solution 5 L-Aspartic acid dimethyl ester hydrochloride (CAS No. 32213-95-9) (37.8 mg) and paclitaxel (81 mg) were weighed. To this, absolute ethanol (0.75 mL), tetrahydrofuran (0.96 mL), and RO water (0.27 mL) were added and dissolved to prepare coating solution 5. (2) Drug coating on the balloon A balloon catheter (manufactured by Terumo, the material of the balloon (expansion part) is nylon elastomer) having a diameter of expansion 3.0 mm ⁇ length 20 mm (expansion part) was prepared.
  • the coating solution 5 was coated on the expanded balloon so that the solvent of the coating solution was slowly volatilized so that the amount of paclitaxel was about 3 ⁇ g / mm 2 . Specifically, coating was carried out in the same manner as in the method described in Example 1 except that the drug was discharged at 0.055 ⁇ L / sec. Thereafter, the balloon after coating was dried to prepare a drug-eluting balloon.
  • Example 6 Preparation of Coating Solution 6 L-Serine ethyl ester hydrochloride (56 mg) and paclitaxel (134.4 mg) were weighed. Anhydrous ethanol (0.4 mL), tetrahydrofuran (2.4 mL), and RO water (0.4 mL) were added to and dissolved therein to prepare a coating solution 6.
  • Drug coating on the balloon A balloon catheter (manufactured by Terumo, the material of the balloon (expansion part) is nylon elastomer) having a diameter of expansion 3.0 mm ⁇ length 20 mm (expansion part) was prepared.
  • the coating solution 6 was coated on the expanded balloon so that the solvent of the coating solution was slowly volatilized so that the amount of paclitaxel was about 3 ⁇ g / mm 2 . Specifically, coating was performed in the same manner as in the method described in Example 1 except that the drug was discharged at 0.053 ⁇ L / sec. Thereafter, the balloon after coating was dried to prepare a drug-eluting balloon.
  • Comparative example 1 IN. Is a commercially available balloon catheter. PACT (INVAtec JAPAN) was prepared. The balloon of Comparative Example 1 is a drug-eluting balloon whose surface is coated with paclitaxel.
  • ⁇ Comparative example 2> A balloon catheter (manufactured by Terumo, the material of the balloon (expansion part) is nylon elastomer) having a diameter of 3.0 ⁇ length 20 mm (expansion part) was prepared.
  • the balloon of Comparative Example 2 is a drug-uncoated balloon that is not coated with a drug.
  • the amount of paclitaxel coated on the balloon was measured by the following procedure. 1. Method The prepared drug-eluting balloon was immersed in a methanol solution, and then shaken for 10 minutes using a shaker to extract paclitaxel coated on the balloon. The absorbance at 227 nm of the methanol solution from which paclitaxel was extracted was measured by high performance liquid chromatography using an ultraviolet-visible absorptiometer to determine the amount of paclitaxel per balloon ([ ⁇ g / ballon]). Furthermore, the amount of paclitaxel per unit area of the balloon ([ ⁇ g / mm 2 ]) was calculated from the obtained amount of paclitaxel and the surface area of the balloon.
  • FIGS. 1 to 6 which are SEM photographs of Examples 1 to 5 show layers including a morphological form of a hollow elongate body. Uniform paclitaxel crystals of a hollow elongate body having a length of about 10 ⁇ m are uniformly formed on the balloon surface. It became clear that it was formed.
  • These hollow long paclitaxel crystals had a long axis, and the long body having the long axis (about 10 ⁇ m) was formed so as to be substantially perpendicular to the balloon surface.
  • the diameter of the long body was about 2 ⁇ m.
  • the cross section of the long body in the plane perpendicular to the long axis was polygonal. As a polygon, for example, it had a quadrangular polygon.
  • the substantially uniform hollow elongated crystals of these paclitaxels were formed uniformly and densely (with similar density) on the entire balloon surface with the same morphological type (structure and shape).
  • Example 6B of Example 6 show a layer including a flat hair-like morphological pattern and a morphological pattern in which an amorphous film is present on the surface of the flat-haired hair crystal. It was a crystal. Many of these crystals are relatively large having a length of 20 ⁇ m or more, and exist in a state where the long axis is twisted along the balloon surface (FIG. 6A). Furthermore, as shown in FIG. 6B, there was a region where the upper layer portion of the layer including the shape of a flat hair was covered with an amorphous film.
  • FIG. 7 of Comparative Example 1 is an SEM photograph of the drug coat layer of a commercially available drug eluting balloon (IN.PACT) manufactured by INVAtec JAPAN. These were a mixture of amorphous and crystalline in the same plane. The whole is almost amorphous, and some needle-like crystals are observed on the same plane.
  • IN.PACT drug eluting balloon
  • Fibrin deposition score calculation method Fibrin Content Score
  • the degree of fibrin deposition was evaluated all around the blood vessel according to the method of Suzuki et al. (Non-patent Document 1).
  • Non-Patent Literature 1 Suzuki Y., et.al Stent-based delivery of sirolimus reduces neointimal formation in aprocine coronary model. Circulation 2001; 1188-93
  • the content of the Fibrin Content Score score score is as follows. Score1: Fibrin is localized in the blood vessel, or fibrin is moderately deposited in an area less than 25% of the entire blood vessel circumference that can be observed in the vicinity of the stent strut.
  • Score2 Fibrin is moderately deposited in a wider range than 25% of the entire circumference of the blood vessel, or fibrin is severely deposited in an area less than 25% of the entire circumference of the blood vessel that can be observed between the struts and the strut.
  • Score3 Fibrin is heavily deposited in a wider area than 25% of the entire observable blood vessel circumference. In addition, all the scores calculated the average value of three places, proximal, middle, and distal, of the stent placement site for each blood vessel.
  • Endothelialization score calculation method Endothelialization Score
  • the contents of Endothelialization Score are as follows. Score1: Up to 25% of the entire circumference of the observable vessel lumen is covered with endothelial cells. Score 2: 25% to 75% of the entire circumference of the observable vessel lumen is covered with endothelial cells. Score 3: 75% or more of the entire circumference of the observable blood vessel lumen is covered with endothelial cells. In addition, all the scores calculated the average value of three places, proximal, middle, and distal, of the stent placement site for each blood vessel.
  • FIG. 8 is a graph showing the vascular stenosis rates of Examples 1 and 6 and Comparative Examples C1 and C2 in the effect of suppressing intravascular stenosis in porcine coronary arteries.
  • the horizontal axis represents an example or a comparative example
  • numerals 1 and 6 represent Examples 1 and 6, respectively
  • numerals C1 to C2 with alphabets represent Comparative Example 1 (C1) and 2 respectively.
  • the vertical axis represents the vascular stenosis rate (unit:%).
  • Comparative Example 2 In Comparative Example 2 (C2), the area stenosis rate of the blood vessel treated with the drug-uncoated balloon as a drug-untreated control was 38.9%. The area stenosis rate of the blood vessel treated with the drug-eluting balloon of Example 6 was 20.6%, and a significant stenosis-inhibiting effect was confirmed as compared with the drug-untreated control. On the other hand, the area stenosis rate of the blood vessel treated with the commercially available drug-eluting balloon (IN.PACT) of Comparative Example 1 was 30.4%, and a tendency to decrease compared to the drug-uncoated balloon was seen. It is estimated that there is enough room for improvement in the effect.
  • the area stenosis rate of the blood vessel treated with the drug release balloon of the present invention of Example 1 was 16.8%, and the IN.
  • a significant stenosis-inhibiting effect was observed compared to PACT.
  • the effect stronger than Example 6 was shown and the most excellent constriction inhibitory effect was acquired. From the above, it has been clarified that the drug-eluting balloon with the drug coat layer having the paclitaxel crystal morphological type of the present invention of Examples 1 and 6 has a significantly better stenosis-inhibiting effect than the commercially available drug-eluting balloon. It was.
  • the Fibrin Content Score and Endothelialization Score of the blood vessel treated with the drug-eluting balloon of the present invention in Example 6 were 2.61 ⁇ 0.16 and 1.78 ⁇ 0.17, respectively, and Comparative Example 1 (C1 ) And Comparative Example 2 (C2), it was suggested that the influence on vascular remodeling is large. This is considered to be because the constriction suppressing effect is stronger than those of Comparative Example 1 (C1) and Comparative Example 2 (C2).
  • the fibrin content score and endothelialization score of the blood vessel treated with the drug-eluting balloon of the present invention in Example 1 were 1.53 ⁇ 0.17 and 2.87 ⁇ 0.09, respectively.
  • the influence (toxicity) on the modeling is similar to that of the commercially available product of Comparative Example 1 (C1), and it was revealed that the toxicity is extremely low although a high constriction suppressing effect is obtained.
  • the drug eluting balloon of the drug coat layer having the paclitaxel crystal morphological type of the present invention of Example 6 has a remarkably good stenosis suppressing effect.
  • the drug-eluting balloon of the drug-coating layer having the paclitaxel crystal morphological type of Example 1 of the present invention has a remarkably good stenosis-inhibiting effect and almost no influence (toxicity) on vascular remodeling, and its efficacy and side effects It was revealed that the drug-eluting balloon was very excellent in both aspects (toxicity).

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Abstract

　本発明は、医療機器に薬剤をコートして体内に送達する際に、毒性が低く、狭窄抑制率が高い薬剤コート層、およびそれを用いた医療機器を提供することを目的とするものであり、基材表面に、水不溶性薬剤の結晶の各々独立した長軸を有する複数の長尺体を含む形態型を有する薬剤コート層であって、前記長尺体の長軸は、ほぼ直線状であり、前記長尺体の長軸が交わる基材平面に対して所定の範囲の角度を形成する薬剤コート層を提供する。

Description

薬剤コート層
　本発明は、水不溶性薬剤の薬剤コート層に関し、水不溶性薬剤の特定の結晶形態型（morphological form）を示す薬剤コート層に関する。
　近年、バルーンカテーテルに薬剤をコートした薬剤溶出バルーン（Ｄｒｕｇ　Ｅｌｕｔｉｎｇ　Ｂａｌｌｏｏｎ；ＤＥＢ）の開発が積極的に行われており、再狭窄の治療および予防に効果的であると報告されている。バルーンは、薬剤および添加剤を含むコーティングによってコートされており、血管を拡張した際に、バルーンを血管壁に押し付け、薬剤を標的組織に送達させる。
　近年では、バルーン表面にコーティングされる薬剤の形態型（morphological form）が、病変患部におけるバルーン表面からの薬剤の放出性や組織移行性に影響を及ぼすことが明らかになりつつあり、薬剤の結晶型もしくは非晶質（アモルファス）のコントロールが重要であると言われている。
　特許文献１および２には、溶媒蒸気によるアニーリングを用いて、バルーン表面にコーティングされた薬剤の形態型を、非晶質（アモルファス）から結晶形へ変化させる方法が示されている。さらに特許文献２では、アニーリングによって得られたパクリタキセルの結晶形が、扇状および棒状もしくは針状の形態を有することが記載されており、棒状の結晶形は、扇状に比べて薬剤の標的組織内濃度が高いことが記載されている。
　また、特許文献３には、結晶水和形態のパクリタキセルのコーティングが記載されており、結晶水和形態は、非水和形態および非晶質（アモルファス）と比較して、病変患部での薬剤の放出性および組織移行性が好ましいことが記されている。
　このように、結晶型パクリタキセルを有する薬剤溶出バルーンは、良好な薬剤組織移行性を示すことが記されているが、結晶の詳細な形態型と血管内狭窄抑制効果については言及されていない。
　一方で、結晶型パクリタキセルを有する薬剤溶出バルーンは、場合によっては標的組織に対して強い毒性を示すことが危惧される。従って、近年の薬剤溶出バルーンの開発では、薬の効果（血管内狭窄抑制効果）が高く、かつ毒性が低い、両方の性能を兼ね備えた薬剤溶出バルーンが求められている。特許文献１～３では、毒性については全く言及されておらず、また、狭窄抑制効果が高く、かつ毒性が低い性能を得るための薬剤の結晶形態型については、これまでに明らかにされていない。
　以上のことから、先行技術のコーティング層を有する薬剤溶出バルーンは、血管内の狭窄部を治療する際に、毒性が少なく、狭窄抑制率が高い効果に関して充分とは言えず、さらに毒性が低く、狭窄抑制効果が高い医療器具が望まれている。
ＷＯ２０１０／１２４０９８号公報 特表２０１２－５３３３３８号公報 特表２０１２－５１４５１０号公報
　本発明は、医療機器に薬剤をコートして体内に送達する際に、病変患部における血管内狭窄抑制効果が高い水不溶性薬剤の形態型（morphological form）を有する薬剤コート層、およびそれを用いた医療機器を提供することを目的とする。
　本発明は、上記課題を解決すべく鋭意検討を重ねたところ、水不溶性薬剤の特定の結晶形態型を有する薬剤コート層が、病変患部における血管内狭窄抑制効果が高い薬剤コート層であることを知見した発明である。
　すなわち本発明は以下を提供する。
（１）基材表面に、水不溶性薬剤の結晶の各々独立した長軸を有する複数の長尺体を含む形態型を有する薬剤コート層であって、前記長尺体の長軸は、ほぼ直線状であり、前記長尺体の長軸が交わる基材平面に対して所定の範囲の角度、好ましくは４５度～１３５度の範囲の角度、を形成することを特徴とする薬剤コート層。
（２）前記長尺体の少なくとも先端付近が中空である（１）に記載の薬剤コート層。
（３）前記長軸に直角な面における長尺体の断面形状が、多角形である（１）または（２）に記載の薬剤コート層。
（４）基材表面に、水不溶性薬剤の結晶の、平たく細長い髪の毛状の結晶がランダムに積層される薬剤コート層であって、前記結晶の長軸は一部が曲線状に湾曲した部分が存在し、同一結晶面に他の形状の結晶が混在しないことを特徴とする薬剤コート層。
（５）前記水不溶性薬剤の結晶の表面が、さらに非晶質（アモルファス）膜で覆われている（４）に記載の薬剤コート層。
（６）水不溶性薬剤の結晶形態型を含む薬剤コート層であって、薬剤コート層は基材表面に規則性を持って配置された水不溶性薬剤の結晶粒子、および前記結晶粒子の間に不規則に配置された、賦形剤からなる賦形剤粒子を含み、前記賦形剤の分子量は水不溶性薬剤の分子量よりも小さく、前記基材の所定の面積あたり前記賦形剤粒子が占める割合は前記結晶粒子が占める割合に対して少なく、前記賦形剤粒子はマトリクスを形成しない、薬剤コート層。
（７）前記水不溶性薬剤が、ラパマイシン、パクリタキセル、ドセタキセル、またはエベロリムスである（１）～（６）のいずれか１項に記載の薬剤コート層。
（８）医療機器の表面に、（１）～（７）のいずれか１項に記載の薬剤コート層を備え、体内送達時は縮径して送達され、局所で拡径して前記薬剤コート層から薬剤を放出する医療機器。
（９）上記（８）に記載の医療機器を管腔内に送達するステップと、前記医療機器に備えられた拡張可能部分を径方向に拡張するステップと、前記拡張可能部分が有する薬剤コート層を前記管腔に作用させるステップとを有する薬剤の送達方法。
　本発明によれば、病変患部における血管内狭窄抑制効果が高く、および・または毒性が低い薬剤溶出性の医療機器のための薬剤コート層を提供することができる。
図１は、実施例１で作製した薬剤コート層の表面の走査型電子顕微鏡（以下ＳＥＭということがある）像を示す図面である。図１Ａは、実施例１で作製した薬剤コート層の基材表面で観察される結晶の２０００倍のＳＥＭ像である。図１Ｂは、実施例１で作製した他の部分の基材表面で観察される結晶の１０００倍のＳＥＭ像である。図１Ｃは、実施例１で作製した他の部分の基材表面で観察される結晶の４００倍のＳＥＭ像である。図１Ｄは、実施例１で作製した薬剤コート層の基材表面に直角な断面で観察される結晶の４０００倍のＳＥＭ像である。 図２は、実施例２で作製した薬剤コート層の基材表面で観察される結晶の２０００倍のＳＥＭ像を示す図面である。 図３Ａは、実施例３で作製した薬剤コート層の基材表面で観察される結晶の２０００倍のＳＥＭ像を示す図面である。図３Ｂは、実施例３で作製した薬剤コート層の基材表面に直角な断面で観察される結晶の４０００倍のＳＥＭ像である。 図４は、実施例４で作製した薬剤コート層の基材表面で観察される結晶の２０００倍のＳＥＭ像を示す図面である。 図５は、実施例５で作製した薬剤コート層の基材表面で観察される結晶の２０００倍のＳＥＭ像を示す図面である。 図６Ａは、実施例６で作製した薬剤コート層の基材表面で観察される結晶の２０００倍のＳＥＭ像を示す図面である。図６Ｂは、実施例６で作製した薬剤コート層の別の部分の基材表面で観察される結晶の４００倍のＳＥＭ像を示す図面である。 図７は、比較例１のＩＮＶＡｔｅｃ　ＪＡＰＡＮ社の市販の薬剤溶出バルーン（ＩＮ．ＰＡＣＴ）の薬剤コート層の基材表面で観察される結晶の２０００倍のＳＥＭ像を示す図面である。 図８は、ブタ冠動脈における血管内狭窄に対する抑制効果を示す血管内狭窄率（％）のグラフである。
　本発明は、医療機器に薬剤をコートして体内に送達する際に、病変患部での毒性が低く、狭窄抑制効果が高い薬剤コート層が、水不溶性薬剤の特定の結晶形態を有することを知見して、発明された。
　好ましくは以下の結晶形態が挙げられる。
（１）中空長尺体結晶形態型を含む層
　中空長尺体結晶を含む形態型を有する層は、基材表面に、水不溶性薬剤の結晶からなる長軸を有する複数の長尺体がブラシ状に存在する薬剤コート層である。複数の長尺体は基材表面上で円周状にブラシ状として配置されている。各々の前記長尺体は独立して存在しており、ある長さを有し、その長さ部分の一端（基端）が基材表面に固定されている。前記長尺体は隣接する長尺体と複合的な構造を形成せず、連結していない。前記結晶の長軸は、ほぼ直線状である。前記長尺体はその長軸が交わる基材平面に対して所定の角度を形成している。所定の角度とは、４５度～１３５度の範囲である。好ましくは、所定の角度として７０度～１１０度の範囲があげられ、さらに好ましくは、所定の角度として８０度～１００度の範囲があげられる。より好ましいのは、前記長尺体の長軸が、基材表面に対してほぼ９０度の角度を形成している。前記長尺体は少なくともその先端付近は中空である。前記長尺体の長軸に直角な（垂直な）面における長尺体の断面は中空を有する。該中空を有する長尺体は長軸に直角な（垂直な）面における長尺体の断面が多角形である。該多角形は、例えば４角形、５角形、６角形などである。したがって、長尺体は先端（または先端面）と基端（または基端面）とを有し、先端（または先端面）と基端（または基端面）との間の側面が複数のほぼ平面で構成された長尺多面体として形成される。この結晶形態型は基材表面において、ある平面の全体または少なくとも一部を構成する。例えば中空長尺体結晶形態型を含む層は図１～図５のＳＥＭ像で示される結晶形態型を有する層である。
　中空長尺体結晶を含む形態型を有する層の特徴は以下である。
１）複数の、独立した長軸を有する長尺体（棒状体）で、長尺体は中空である。長尺体は棒状である。
２）長軸を有する長尺体であり、長軸に直角な面における長尺体の断面は多角形である多面体の場合が多い。前記長尺体結晶の５０体積％以上は長尺多面体である。多面体の側面は、主として４面体である。前記長尺多面体は頂点が長軸方向に延びる凹角で形成された複数の面（溝）を有する場合もある。ここでいう凹角とは、長軸に直角な面における長尺体の断面の多角形の内角の少なくとも一つが１８０度より大きい角であることを意味する。
３）長軸を有する長尺体は、長尺多角体である場合が多い。長軸に垂直な断面でみたときにその断面が多角形であり、４角形、５角形、６角形として観察される。
４）複数の、独立した長軸を有する長尺体は、基材表面に対してその長軸を所定範囲の角度、好ましくは４５度～１３５度の範囲で複数の長尺体が並び立つ、すなわち、複数の、独立した長軸を有する長尺体は基材表面においてほぼ均一に林立する。林立した領域は、基材表面に周方向および軸方向に延びてほぼ均一に形成される。各々の独立した長尺体の基材表面に対する角度は、所定の範囲において各々異なっていてもよいし、同じであってもよい。
５）各々の独立した長軸を有する長尺体は、その長さ部分の一端（基端）が基材表面に固定されている。
６）基材表面に近い部分の形態は粒子状、短い棒状、短い曲線状の結晶が積層される場合がある。長軸を有する長尺体は、基材表面に直接的もしくは間接的に長軸を有する長尺体が存在する。したがって、前記積層の上に長軸を有する長尺体が林立する場合がある。
７）長軸を有する長尺体の軸方向の長さは５μｍ～２０μｍが好ましく、９μｍ～１１μｍがより好ましく、１０μｍ前後であるのがさらに好ましい。長軸を有する長尺体の径は、０．０１μｍ～５μｍであるのが好ましく、０．０５μｍ～４μｍであるのがより好ましく、０．１μｍ～３μｍであるのがさらに好ましい。
８）中空長尺体結晶形態型を含む層の表面には他の形態型（例えばアモルファスである板状の形態型）は混在せず、結晶形態として５０体積％以上、より好ましくは７０体積％以上が上記１）から７）の結晶形態型を成している。より好ましくは、ほぼすべてが７）の結晶形態型を成している。
９）中空長尺体結晶形態型において、結晶を構成する水不溶性薬剤を含む薬剤コート層に他の化合物が存在することも可能である。その場合、その化合物は、バルーン基材表面上に林立する複数の水不溶性薬剤の結晶（長尺体）の間の空間に分配されて存在する。薬剤コート層を構成する物質の割合は、この場合水不溶性薬剤の結晶の方が、他の化合物よりもはるかに大きい体積を占める。
１０）中空長尺体結晶形態型において、結晶を構成する水不溶性薬剤は、バルーンの基材表面上に存在する。結晶を構成する水不溶性薬剤を有するバルーン基材表面上の薬剤コート層には、賦形剤によるマトリックスは形成されない。したがって、結晶を構成する水不溶性薬剤はマトリックス物質中に付着していない。結晶を構成する水不溶性薬剤はマトリックス物質中に埋め込まれてもいない。
１１）中空長尺体結晶形態型において、薬剤コート層は基材表面に規則性を持って配置された水不溶性薬剤の結晶粒子、および前記結晶粒子の間に不規則に配置された、賦形剤からなる賦形剤粒子を含んでもよい。この場合、前記賦形剤の分子量は水不溶性薬剤の分子量よりも小さい。したがって、基材の所定の面積あたり、賦形剤粒子が占める割合は前記結晶粒子が占める割合に対して少なく、前記賦形剤粒子はマトリクスを形成しない。ここで水不溶性薬剤の結晶粒子は上記長尺体の１つであってもよく、賦形剤粒子は水不溶性薬剤の結晶粒子よりはるかに小さい状態で存在し、かつ水不溶性薬剤の結晶粒子の間に分散するため、ＳＥＭ像で観察されない場合がある。
　本発明の特徴である以下で説明する平たい髪の毛状結晶形態型は、薬剤コート層の少なくとも一部、または５０体積％以上、または８０体積％以上、（結晶形態として５０体積％以上、より好ましくは７０体積％以上）、さらに好ましくは、ほぼ１００体積％を占める。ほぼ１００体積％を占める場合、複数の結晶形態型は混在しない状態であり、単一の結晶形態型のみが存在する。
（２）平たい髪の毛状結晶形態型を含む層
　基材表面に、水不溶性薬剤の結晶の、平たく細長い髪の毛状の結晶がランダムに積層される薬剤コート層であって、前記結晶の長軸は一部が曲線状に湾曲した部分が存在し、同一結晶面に他の形態型の結晶が混在しない薬剤コート層である。アモルファス層と結晶層とが存在する場合は、結晶層の上にアモルファス膜が存在することを「同一結晶面でない」と表現する。例えば平たい髪の毛状結晶形態型を含む層は図６Ａで示される実施例６の結晶形態を有する層である。
　平たい髪の毛状結晶形態型を含む層の特徴は以下である。
１）長軸を有する髪の毛状結晶が複数巾方向に平たく接合した形状で、中空を有さず、先細り形状である。
２）髪の毛状結晶の接合形状が基材表面にランダムに積層されている。長軸が基材表面に沿ってねた状態で存在する。
３）前記結晶の長軸は一部が曲線状に湾曲した部分が存在する。
４）髪の毛状結晶の長軸方向の長さは１０μｍ～１００μｍが好ましく、２０μｍ前後であるのがより好ましく、上記の中空長尺体結晶形態型より長いものが多い。
（３）平たい髪の毛状結晶の表面にアモルファス膜が存在する形態型を含む層
　前記平たい髪の毛状結晶の表面が非晶質（アモルファス）膜で覆われている薬剤コート層である。平たい髪の毛状結晶の表面にアモルファス膜が存在する形態型を含む層は、平たい髪の毛状結晶の上にアモルファス膜の層が存在しており、結晶層とアモルファス（非晶質）層との２層になっている。例えば平たい髪の毛状結晶の表面にアモルファス膜が存在する形態型を含む層は図６Ｂで示される実施例６の結晶形態を有する層である。
　具体的には、ある面（結晶／非晶質が存在する面）には、ある結晶の形態は少なくとも一部、または５０体積％以上、または８０体積％以上、（結晶形態として５０体積％以上、より好ましくは７０体積％以上）、さらに好ましくは、複数の結晶形態は混在しない、さらにある面の外側に非晶質の膜が存在していてもよい。
　上記中空長尺体の形態型、平たい髪の毛状の形態型、平たい髪の毛状結晶の表面にアモルファス膜が存在する形態型の結晶層は、薬剤コート層として、医療機器の基材表面に薬剤をコートして体内に送達する際に、毒性が低く、狭窄抑制効果が高い。その理由として、発明者は、ある特定の結晶形態を有する薬剤の組織移行後の、溶解性と組織内滞流性が影響していると考える。例えば、非晶質（アモルファス）の場合は、溶解性が高いため、組織に移行したとしてもすぐに血流に流され、組織内滞流性が短く、良好な狭窄抑制効果が得られない。一方、本発明による特定の結晶形態を有する水不溶性薬剤は、薬剤が組織に移行した時に結晶の一つの単位が小さくなるために組織への浸透性が良く、かつ、良好な溶解性を有するため、有効に作用して狭窄を抑制できる。また、薬剤が大きな塊として組織に残留することが少ないために毒性が低くなると考えている。
　特に中空長尺体結晶形態型を含む層は、複数の、長軸を有するほぼ均一な長尺体であり、かつ基材表面に規則性を有してほぼ均一に並び立っている形態型である。したがって、組織に移行する結晶の大きさ（長軸方向の長さ）が約１０μｍと小さい。そのために病変患部に均一に作用し、組織浸透性が高まる。さらに、移行する結晶の寸法が小さいために過剰量の薬剤が、過剰時間、患部に留まることがなくなるために、毒性を発現することなく、高い狭窄抑制効果を示すことが可能であると考える。
〔水不溶性薬剤〕
　水不溶性薬剤とは、水に不溶または難溶性である薬剤を意味し、具体的には、水に対する溶解度が、ｐＨ５～８で５ｍｇ／ｍＬ未満である。その溶解度は、１ｍｇ／ｍＬ未満、さらに、０．１ｍｇ／ｍＬ未満でもよい。水不溶性薬剤は脂溶性薬剤を含む。
　いくつかの好ましい水不溶性薬剤の例は、免疫抑制剤、例えば、シクロスポリンを含むシクロスポリン類、ラパマイシン等の免疫活性剤、パクリタキセル等の抗がん剤、抗ウイルス剤または抗菌剤、抗新生組織剤、鎮痛剤および抗炎症剤、抗生物質、抗てんかん剤、不安緩解剤、抗麻痺剤、拮抗剤、ニューロンブロック剤、抗コリン作動剤およびコリン作動剤、抗ムスカリン剤およびムスカリン剤、抗アドレナリン作用剤、抗不整脈剤、抗高血圧剤、ホルモン剤ならびに栄養剤を含む。
　水不溶性薬剤は、好ましくは、ラパマイシン、パクリタキセル、ドセタキセル、エベロリムスからなる群から選択される少なくとも１つが好ましい。本明細書においてラパマイシン、パクリタキセル、ドセタキセル、エベロリムスとは、同様の薬効を有する限りそれらの類似体および／またはそれらの誘導体を含む。例えば、パクリタキセルとドセタキセルは類似体の関係にある。ラパマイシンとエベロリムスは誘導体の関係にある。これらのうちでは、パクリタキセルがさらに好ましい。
　水不溶性薬剤はさらに賦形剤を含んでもよい。賦形剤は、医薬として許容されるものであれば限定されないが、例えば、水可溶性ポリマー、糖、造影剤、クエン酸エステル、アミノ酸エステル、短鎖モノカルボン酸のグリセロールエステル、医薬として許容される塩および界面活性剤等があげられる。
〔結晶層の製造方法〕
　水不溶性薬剤を溶媒に溶解してコーティング溶液を製造する。コーティング溶液を、拡張したバルーンにコーティング溶液の溶媒がゆっくり揮発するようにコートする。好ましくは薬剤を吐出するディスペンシングチューブの先端の側面を、常時、バルーンカテーテル表面に接触させながら、ディスペンシングチューブの先端開口から薬剤を吐出させる。薬剤の吐出方向に対して、反対方向（逆方向）に長軸を中心としてバルーンカテーテルを回転させる。その後、コーティング後のバルーンを乾燥させ、結晶層を有する薬剤コート層を製造する。
（コーティング溶液をバルーンにコートする好ましい条件）
バルーンの回転速度　　　　　　　　　　　１０～２００ｒｐｍ
　　　　　　　　　　　　好ましくは、　　３０～１８０ｒｐｍ
　　　　　　　　　　　　より好ましくは、５０～１５０ｒｐｍ
ディスペンサの移動速度　　　　　　　　　０．０１～２ｍｍ／ｓｅｃ
　　　　　　　　　　　　好ましくは、　　０．０３～１．５ｍｍ／ｓｅｃ
　　　　　　　　　　　　より好ましくは、０．０５～１．０ｍｍ／ｓｅｃ
バルーン直径　　　　　　　　　　　　　　１～１０ｍｍ
　　　　　　　　　　　　好ましくは　　　２～７ｍｍ
薬剤吐出速度　　　　　　　　　　　　　　０．０１～１．５μＬ／ｓｅｃ
　　　　　　　　　　　　好ましくは　　　０．０１～１．０μＬ／ｓｅｃ
　　　　　　　　　　　　より好ましくは　０．０３～０．８μＬ／ｓｅｃ
　用いる溶媒としては特に限定されず、テトラヒドロフラン、エタノール、グリセリン（グリセロールまたはプロパン－１，２，３－トリオールともいう）、アセトン、メタノール、ジクロロメタン、ヘキサン、エチルアセテートおよび水が例示できる。中でも、テトラヒドロフラン、エタノール、アセトン、水のうち、これらのいくつかの混合溶媒が好ましい。
　＜医療機器＞
　本発明の医療機器は、その基材の表面上に直接またはプライマー層等の前処理層を介して上記薬剤コート層を有する。薬剤コート層には薬剤量を、特に限定されないが、０．１μｇ／ｍｍ２～１０μｇ／ｍｍ２、好ましくは０．５μｇ／ｍｍ２～５μｇ／ｍｍ２の密度で、より好ましくは０．５μｇ／ｍｍ２～３．５μｇ／ｍｍ２、さらに好ましくは１．０μｇ／ｍｍ２～３．０μｇ／ｍｍ２の密度で含有する。
　基材の形状、材質は特に限定されない。金属、樹脂等の材料で、フイルム、板、線材、異形材のいずれでもよく、粒子状であってもよい。
　用いられる医療機器は、限定されない。移植可能または挿入可能な医療機器いずれでもよい。長尺であり、血液等の体腔内で縮径して非拡張の状態で送達され、血管や組織等の局所で周方向に拡径されて薬剤コート層から薬剤を放出する医療機器が好ましい。したがって、縮径して送達され、拡径して患部に適用される医療機器は、拡張部を有する医療機器である。薬剤コート層は拡張部の表面の少なくとも一部に設けられる。すなわち、薬剤は少なくとも拡張部の外表面にコートされる。
　医療機器の拡張部の材質は、ある程度の柔軟性と血管や組織等に到達した時拡張されてその表面に有する薬剤コート層から薬剤を放出できるようにある程度の硬度を有するものが好ましい。具体的には、金属や、樹脂で構成されるが、薬剤コート層が設けられる拡張部の表面は樹脂で構成されているのが好ましい。拡張部の表面を構成する樹脂としては特に限定されないが、好適にはポリアミド類が挙げられる。すなわち、薬剤をコートする医療機器の拡張部の表面の少なくとも一部がポリアミド類である。ポリアミド類としては、アミド結合を有する重合体であれば特に制限されないが、例えば、ポリテトラメチレンアジパミド（ナイロン４６）、ポリカプロラクタム（ナイロン６）、ポリヘキサメチレンアジパミド（ナイロン６６）、ポリヘキサメチレンセバカミド（ナイロン６１０）、ポリヘキサメチレンドデカミド（ナイロン６１２）、ポリウンデカノラクタム（ナイロン１１）、ポリドデカノラクタム（ナイロン１２）などの単独重合体、カプロラクタム／ラウリルラクタム共重合体（ナイロン６／１２）、カプロラクタム／アミノウンデカン酸共重合体（ナイロン６／１１）、カプロラクタム／ω－アミノノナン酸共重合体（ナイロン６／９）、カプロラクタム／ヘキサメチレンジアンモニウムアジペート共重合体（ナイロン６／６６）などの共重合体、アジピン酸とメタキシレンジアミンとの共重合体、またはヘキサメチレンジアミンとｍ，ｐ－フタル酸との共重合体などの芳香族ポリアミドなどが挙げられる。さらに、ナイロン６、ナイロン６６、ナイロン１１、ナイロン１２などをハードセグメントとし、ポリアルキレングリコール、ポリエーテル、または脂肪族ポリエステルなどをソフトセグメントとするブロック共重合体であるポリアミドエラストマーも、本発明に係る医療用具の基材として用いられる。上記ポリアミド類は、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
　拡張部を有する医療機器として具体的には、拡張部（ステント）または拡張部（バルーン）を有する長尺なカテーテルが例示できる。
　本発明のバルーンは、好ましくは拡張時に本発明の薬剤コート層をその表面に形成され、次にバルーンがラッピングされ（畳まれ）て、血管や、体腔等に挿入され、組織や患部に送達され、患部で拡径されて、薬剤を放出する。
　以下に、実施例、比較例を用いて本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されない。
［薬剤溶出バルーンの作製もしくは準備、または薬剤無塗布バルーンの準備］
〈実施例１〉
（１）コーティング溶液１の調製
　Ｌ－セリンエチルエステル塩酸塩（ＣＡＳ　Ｎｏ．２６３４８－６１－８）（５６ｍｇ）およびパクリタキセル（ＣＡＳ　Ｎｏ．３３０６９－６２－４）（１３４．４ｍｇ）を量りとった。これに無水エタノール（１．２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１．６ｍＬ）、ＲＯ（Reverse Osmosis、逆浸透膜）処理水（以下、ＲＯ水とする）（０．４ｍＬ）をそれぞれ加えて溶解し、コーティング溶液１を調製した。
（２）バルーンへの薬剤コーティング
　拡張時サイズが直径３．０×長さ２０ｍｍ（拡張部）のバルーンカテーテル（テルモ社製、バルーン（拡張部）の素材はナイロンエラストマー）を準備した。パクリタキセル量が約３μｇ／ｍｍ２となるように、コーティング溶液１を、拡張したバルーンにコーティング溶液の溶媒がゆっくりと揮発するようにコートした。具体的には、薬剤を吐出するディスペンシングチューブの先端の側面を、常時、バルーンカテーテル表面に接触させながら、ディスペンシングチューブの先端開口から薬剤を吐出させた。薬剤の吐出方向に対して、反対方向（逆方向）に長軸を中心としてバルーンカテーテルを回転させた。ディスペンシングチューブのバルーンカテーテルの軸方向の移動速度及びバルーンの回転速度を調整し、回転開始とともに、薬剤を０．０５３μＬ／ｓｅｃで吐出し、コーティングした。
　その後、コーティング後のバルーンを乾燥させ、薬剤溶出バルーンを作製した。
〈実施例２〉
（１）コーティング溶液２の調製
　Ｌ－セリンエチルエステル塩酸塩（７０ｍｇ）およびパクリタキセル（１８０ｍｇ）を量りとった。これに無水エタノール（１．５ｍＬ）、アセトン（２．０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）、ＲＯ水（１ｍＬ）をそれぞれ加えて溶解し、コーティング溶液２を調製した。
（２）バルーンへの薬剤コーティング
　拡張時サイズが直径３．０×長さ２０ｍｍ（拡張部）のバルーンカテーテル（テルモ社製、バルーン（拡張部）の素材はナイロンエラストマー）を準備した。パクリタキセル量が約３μｇ／ｍｍ２となるように、コーティング溶液２を、拡張したバルーンにコーティング溶液の溶媒がゆっくりと揮発するようにコートした。具体的には、薬剤を０．０８８μＬ／ｓｅｃで吐出した以外は、実施例１に記載の方法と同様にコーティングした。
　その後、コーティング後のバルーンを乾燥させ、薬剤溶出バルーンを作製した。
〈実施例３〉
（１）コーティング溶液３の調製
　Ｌ－セリンエチルエステル塩酸塩（７０ｍｇ）およびパクリタキセル（１６８ｍｇ）を量りとった。これに無水エタノール（１．５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）、ＲＯ水（１ｍＬ）をそれぞれ加えて溶解し、コーティング溶液３を調製した。
（２）バルーンへの薬剤コーティング
　拡張時サイズが直径３．０×長さ２０ｍｍ（拡張部）のバルーンカテーテル（テルモ社製、バルーン（拡張部）の素材はナイロンエラストマー）を準備した。パクリタキセル量が約３μｇ／ｍｍ２となるように、コーティング溶液３を、拡張したバルーンにコーティング溶液の溶媒がゆっくりと揮発するようにコートした。具体的には、薬剤を０．１０１μＬ／ｓｅｃで吐出した以外は、実施例１に記載の方法と同様にコーティングした。
　その後、コーティング後のバルーンを乾燥させ、薬剤溶出バルーンを作製した。
〈実施例４〉
（１）コーティング溶液４の調製
　Ｌ－セリンエチルエステル塩酸塩（７０ｍｇ）およびパクリタキセル（１８０ｍｇ）を量りとった。これに無水エタノール（１．７５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）、ＲＯ水（０．７５ｍＬ）をそれぞれ加えて溶解し、コーティング溶液４を調製した。
（２）バルーンへの薬剤コーティング
　拡張時サイズが直径３．０×長さ２０ｍｍ（拡張部）のバルーンカテーテル（テルモ社製、バルーン（拡張部）の素材はナイロンエラストマー）を準備した。パクリタキセル量が約３μｇ／ｍｍ２となるように、コーティング溶液４を、拡張したバルーンにコーティング溶液の溶媒がゆっくりと揮発するようにコートした。具体的には、薬剤を０．０９２μＬ／ｓｅｃで吐出した以外は、実施例１に記載の方法と同様にコーティングした。
　その後、コーティング後のバルーンを乾燥させ、薬剤溶出バルーンを作製した。
〈実施例５〉
（１）コーティング溶液５の調製
　Ｌ－アスパラギン酸ジメチルエステル塩酸塩（ＣＡＳ　Ｎｏ．３２２１３－９５－９）（３７．８ｍｇ）およびパクリタキセル（８１ｍｇ）を量りとった。これに無水エタノール（０．７５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（０．９６ｍＬ）、ＲＯ水（０．２７ｍＬ）をそれぞれ加えて溶解し、コーティング溶液５を調製した。
（２）バルーンへの薬剤コーティング
　拡張時サイズが直径３．０×長さ２０ｍｍ（拡張部）のバルーンカテーテル（テルモ社製、バルーン（拡張部）の素材はナイロンエラストマー）を準備した。パクリタキセル量が約３μｇ／ｍｍ２となるように、コーティング溶液５を、拡張したバルーンにコーティング溶液の溶媒がゆっくりと揮発するようにコートした。具体的には、薬剤を０．０５５μＬ／ｓｅｃで吐出した以外は、実施例１に記載の方法と同様にコーティングした。
　その後、コーティング後のバルーンを乾燥させ、薬剤溶出バルーンを作製した。
〈実施例６〉
（１）コーティング溶液６の調製
　Ｌ－セリンエチルエステル塩酸塩（５６ｍｇ）およびパクリタキセル（１３４．４ｍｇ）を量りとった。これに無水エタノール（０．４ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２．４ｍＬ）、ＲＯ水（０．４ｍＬ）をそれぞれ加えて溶解し、コーティング溶液６を調製した。
（２）バルーンへの薬剤コーティング
　拡張時サイズが直径３．０×長さ２０ｍｍ（拡張部）のバルーンカテーテル（テルモ社製、バルーン（拡張部）の素材はナイロンエラストマー）を準備した。パクリタキセル量が約３μｇ／ｍｍ２となるように、コーティング溶液６を、拡張したバルーンにコーティング溶液の溶媒がゆっくりと揮発するようにコートした。具体的には、薬剤を０．０５３μＬ／ｓｅｃで吐出した以外は、実施例１に記載の方法と同様にコーティングした。
　その後、コーティング後のバルーンを乾燥させ、薬剤溶出バルーンを作製した。
〈比較例１〉
　市販品のバルーンカテーテルであるＩＮ．ＰＡＣＴ（ＩＮＶＡｔｅｃ　ＪＡＰＡＮ社）を準備した。比較例１のバルーンは、パクリタキセルが表面にコートされた薬剤溶出バルーンである
〈比較例２〉
　拡張時サイズが直径３．０×長さ２０ｍｍ（拡張部）のバルーンカテーテル（テルモ社製、バルーン（拡張部）の素材はナイロンエラストマー）を準備した。比較例２のバルーンは、薬剤がコートされていない薬剤無塗布バルーンである。
［バルーンにコートされたパクリタキセル量の測定］
　実施例１～６の薬剤溶出バルーンについて、バルーンにコートされたパクリタキセル量を、以下の手順により測定した。
１．方法
　調製した薬剤溶出バルーンをメタノール溶液に浸して、その後、１０分間、振とう機を用いて振とうし、バルーンにコートされたパクリタキセルを抽出した。パクリタキセルを抽出したメタノール溶液の２２７ｎｍでの吸光度を、紫外可視吸光光度計を用いて高速液体クロマトグラフィーにて測定し、バルーンあたりのパクリタキセル量（［μｇ／ｂａｌｌｏｏｎ］）を求めた。さらに、求めたパクリタキセル量と、バルーン表面積とから、バルーンの単位面積あたりのパクリタキセル量（［μｇ／ｍｍ２］）を算出した。
２．結果
　表１に示す結果を得た。また、表１中、「バルーン表面積」はバルーンの拡張時表面積（単位：ｍｍ２）を、「バルーン上のＰＴＸ量」の「バルーンあたり」はバルーン１個あたりのパクリタキセル量（単位：μｇ／バルーン）を、「バルーン上のＰＴＸ量」の「単位面積あたり」はバルーンの表面積１ｍｍ２あたりのパクリタキセル量（単位：μｇ／ｍｍ２）を、それぞれ表す。
　表１に示すとおり、実施例１～６のいずれも、バルーンにコートされたパクリタキセル量は、約３μｇ／ｍｍ２であり、目標とするパクリタキセル量をバルーン表面にコートすることができた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
［薬剤溶出バルーンの薬剤コート層の走査型電子顕微鏡観察（ＳＥＭ）］
１．方法
　実施例１～５（図１～図５）、および実施例６（図６）の薬剤溶出バルーンについて、乾燥後の薬剤溶出バルーンを適切な大きさに切断後、支持台にのせ、その上から白金蒸着を行った。また、比較例１の　ＩＮＶＡｔｅｃ　ＪＡＰＡＮ社の市販の薬剤溶出バルーン（ＩＮ．ＰＡＣＴ）も同様に、適切な大きさに切断後、支持台にのせ、その上から白金蒸着を行った。これらの白金蒸着後のサンプルの薬剤コート層の表面および内部を走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）で観察した。
２．結果
　実施例の薬剤コート層では、中空長尺体の形態型、平たい髪の毛状の形態型、平たい髪の毛状結晶の表面にアモルファス膜が存在する形態型の結晶層が観察された。
　図１～図６に示すＳＥＭ写真を得た。実施例１～５のＳＥＭ写真である図１～図５は、中空長尺体の形態型を含む層を示し、約１０μｍ長の中空長尺体の均一なパクリタキセル結晶が、バルーン表面に均一に形成されていることが明らかとなった。それらの中空長尺体のパクリタキセルの結晶は長軸を有し、その長軸を有する長尺体（約１０μｍ）がバルーン表面に対してほぼ直角方向となるように形成されていた。長尺体の径は、約２μｍであった。また、長軸に直角な面における長尺体の断面は多角形であった。多角形として、例えば、４角形の多角形を有していた。さらに、これらのパクリタキセルのほぼ均一な中空長尺体結晶は、同様の形態型（構造および形状）にてバルーン表面全体に均一かつ密に（同程度の密度で）形成されていた。
　一方、実施例６の図６Ａおよび図６ＢのＳＥＭ写真は、平たい髪の毛状の形態型および平たい髪の毛状結晶の表面にアモルファス膜が存在する形態型を含む層を示し、平たく細長い髪の毛状のパクリタキセルの結晶であった。それらの結晶の大きさは２０μｍ長以上の比較的大きいものが多く、また、長軸がバルーン表面に沿ってねた状態で存在する（図６Ａ）。さらに、図６Ｂのように、平たい髪の毛状の形態型を含む層の上層部がアモルファス膜で覆われている領域も存在した。その領域では、平たい結晶構造の上にアモルファス膜の層が存在しており、結晶とアモルファス（非晶質）の２層になっていて、平たい髪の毛状結晶の表面にアモルファス膜が存在する形態型を含む層を示した。
　比較例１の図７は、ＩＮＶＡｔｅｃ　ＪＡＰＡＮ社の市販の薬剤溶出バルーン（ＩＮ．ＰＡＣＴ）の薬剤コート層のＳＥＭ写真である。これらは同一平面に非晶質と結晶とが混在していた。全体はほぼアモルファスであり、一部、針状結晶のようなものも同一平面に混在して観測される。
［ブタ冠動脈における血管内狭窄抑制効果および血管リモデリングに対する影響］
　実施例１、６および比較例１（Ｃ１市販バルーン）、比較例２（Ｃ２薬剤無塗布バルーン）について、ブタ冠動脈における血管内狭窄抑制効果および血管リモデリングに対する影響を、以下の手順により評価した。
１．方法
（１）ガイドワイヤーとともにガイディングカテーテルを８Ｆｒ．シースより挿入し、エックス線透視下でブタの左および右冠動脈開口部まで誘導した。
（２）各冠動脈の造影を行い（冠動脈：左冠動脈前下行枝（ＬＡＤ）、右冠動脈（ＲＣＡ）、左冠動脈回旋枝（ＬＣＸ））、造影で得られた冠動脈の血管経をＱＣＡソフトにより測定した。
（３）血管径に対しステントの径が１．２倍、かつ薬剤溶出バルーンの径が１．３倍になる部位を選択し、ステント留置以降の作業を実施した。
（４）選択した冠動脈内でＢＭＳ（bare metal stent）ステント（ステント径３ｍｍ×長さ１５ｍｍ）を１．２倍になるように３０秒間拡張した後、ステント留置用バルーンカテーテルを抜去した。ステント留置部位にて上記実施例１、６および比較例１，２で作製した薬剤コート層を持つ薬剤溶出バルーン（バルーン径：３ｍｍ×長さ２０ｍｍ）を血管径に対し１．３倍になるように１分間拡張させた後、バルーンカテーテルを抜去した。
（５）薬剤溶出バルーン拡張終了後、ガイディングカテーテルおよびシースを抜去し、頚動脈の中枢側を結紮した後、頚部の創口は剥離した筋肉間を手術用縫合糸で縫合し、皮膚縫合用ステープラーで皮膚を縫合した。
（６）バルーン拡張２８日後に、剖検を実施した。
［血管内狭窄率の算出方法］
　血管内狭窄率は以下の手順に従って算出した。
ライカ顕微鏡および病理画像システムにより血管像を取り込んだ。これらの画像より外弾性板内面積、内弾性板面積、内腔内面積、ステント内面積を計測した。
　面積狭窄率（％）は、面積狭窄率＝（新生内膜面積／内弾性板面積）×１００
として算出した。
［フィブリン沈着度の算出方法、Ｆｉｂｒｉｎ　Ｃｏｎｔｅｎｔ　Ｓｃｏｒｅ］
　フィブリン沈着度はＳｕｚｕｋｉらの方法（非特許文献１）に従って血管全周で評価を行った。
非特許文献 １：Suzuki Y.,et.al Stent-based delivery of sirolimus reduces neointimal formation in aprocine coronary model. Circulation 2001; 1188-93
　Ｆｉｂｒｉｎ　Ｃｏｎｔｅｎｔ　Ｓｃｏｒｅのスコアの内容は以下の通りである。
Ｓｃｏｒｅ１： 血管内に限局性にフィブリンが認められるか、ステントのストラットに近接して観察可能な血管全周の２５％より少ない範囲に中等度にフィブリンが沈着している。
Ｓｃｏｒｅ２： 血管全周の２５％より広範囲に中等度にフィブリンが沈着しているか、ストラットの近接とストラット間に観察可能な血管全周の２５％より少ない範囲に重度にフィブリンが沈着している。
Ｓｃｏｒｅ３：観察可能な血管全周の２５％より広範囲に重度にフィブリンが沈着している。
　尚、スコアはすべて、各血管につきステント留置部位の近位、中位、遠位の３箇所の平均値を算出した。
［内皮化スコア算出方法、Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｉｚａｔｉｏｎ 　Ｓｃｏｒｅ］
　Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｉｚａｔｉｏｎ 　Ｓｃｏｒｅの内容は以下のとおりである。
Ｓｃｏｒｅ１：観察可能な血管内腔全周の２５％までが内皮細胞に被覆されている。
Ｓｃｏｒｅ２：観察可能な血管内腔全周の２５％から７５％までが内皮細胞に被覆されている。
Ｓｃｏｒｅ３：観察可能な血管内腔全周の７５％以上が内皮細胞に被覆されている。
　尚、スコアはすべて、各血管につきステント留置部位の近位、中位、遠位の３箇所の平均値を算出した。
２．ブタ冠動脈における血管内狭窄抑制効果に対する結果
　血管内狭窄率を上記の手順に従って算出した。表２に示す結果を得た。表２中、実施例／比較例の列の１、６は実施例であり、Ｃ１～Ｃ２は比較例である。
　また、図８に、ブタ冠動脈における血管内狭窄抑制効果における、実施例１、６および比較例Ｃ１～Ｃ２の血管狭窄率を表すグラフを示す。図８において、横軸は実施例または比較例を表し、数字１、６は、それぞれ、実施例１、６を意味し、アルファベット付き数字Ｃ１～Ｃ２は、それぞれ、比較例１（Ｃ１）、２（Ｃ２）を意味する。また、縦軸は血管の面積狭窄率（単位：％）を表す。
　比較例２（Ｃ２）で、薬剤無処置対照として薬剤無塗布バルーンで処置した血管の面積狭窄率は３８．９％であった。実施例６の薬剤溶出バルーンで処置した血管の面積狭窄率は２０．６％であり、薬剤無処置対照と比較して有意な狭窄抑制効果が確認された。一方、比較例１の、市販の薬剤溶出バルーン（ＩＮ．ＰＡＣＴ）で処置した血管の面積狭窄率は３０．４％であり、薬剤無塗布バルーンと比較して低減する傾向が見られたが、効果に改善の余地が十分にあると推測される。
　これに対して、実施例１の本発明の薬剤放出バルーンで処置した血管の面積狭窄率は、１６．８％であり、薬剤無処置対照および比較例１（Ｃ１）のＩＮ．ＰＡＣＴと比較して有意な狭窄抑制効果が認められた。また、実施例６よりも強い効果を示し、最も優れた狭窄抑制効果が得られた。
　以上のことから、実施例１、６の本発明のパクリタキセル結晶形態型を有する薬剤コート層の薬剤溶出バルーンは、市販の薬剤溶出バルーンよりも著しく良好な狭窄抑制効果が得られることが明らかとなった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
３．ブタ冠動脈におけるステント留置後の血管リモデリングに対する結果（毒性）
　ブタ冠動脈におけるステント留置後の血管リモデリングに対する影響（毒性）として、Ｆｉｂｒｉｎ　Ｃｏｎｔｅｎｔ　ＳｃｏｒｅおよびＥｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｚａｔｉｏｎ　Ｓｃｏｒｅを観察した。その結果を表３に示す。尚、Ｆｉｂｒｉｎ　Ｃｏｎｔｅｎｔ　Ｓｃｏｒｅは、スコアの数字が大きい程、フィブリンの沈着度が大きいことを表し、好ましくなく、一方、Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｚａｔｉｏｎ　Ｓｃｏｒｅは、スコアの数字が小さい程、内皮細胞に被覆されていないことを示し、好ましくない。表３中、実施例／比較例の列の１、６は実施例であり、Ｃ１、Ｃ２は比較例である。
　比較例２（Ｃ２）の、薬剤無処置対照として薬剤無塗布バルーンで処置した血管のＦｉｂｒｉｎ　Ｃｏｎｔｅｎｔ　ＳｃｏｒｅならびにＥｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｚａｔｉｏｎ　Ｓｃｏｒｅは、薬による効果がないため、血管リモデリングに対する影響（毒性）がなく、スコアはそれぞれ１．００±０．００と３．００±０．００となる。
　比較例１（Ｃ１）のＦｉｂｒｉｎ　Ｃｏｎｔｅｎｔ　ＳｃｏｒｅおよびＥｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｚａｔｉｏｎ　Ｓｃｏｒｅは、それぞれ、１．２７±０．１５と２．８０±０．１１であり、薬剤無塗布バルーンとほぼ同程度であった。これは、薬による狭窄抑制効果が小さいため、血管リモデリングに対する影響（毒性）も小さいと推測される。
　一方、実施例６の本発明の薬剤溶出バルーンで処置した血管のＦｉｂｒｉｎ　Ｃｏｎｔｅｎｔ　ＳｃｏｒｅおよびＥｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｚａｔｉｏｎ　Ｓｃｏｒｅは、それぞれ、２．６１±０．１６と１．７８±０．１７であり、比較例１（Ｃ１）および比較例２（Ｃ２）と比較して、血管リモデリングに対する影響が大きいことが示唆された。これは、比較例１（Ｃ１）および比較例２（Ｃ２）よりも狭窄抑制効果が強いためだと考えられる。
　これに対して、実施例１の本発明の薬剤溶出バルーンで処置した血管のＦｉｂｒｉｎ　Ｃｏｎｔｅｎｔ　ＳｃｏｒｅおよびＥｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｚａｔｉｏｎ　Ｓｃｏｒｅは、それぞれ、１．５３±０．１７と２．８７±０．０９であり、血管リモデリングに対する影響（毒性）は、比較例１（Ｃ１）の市販品と同程度であり、高い狭窄抑制効果が得られるにも関わらず、毒性は極めて低いことが明らかとなった。
　以上のことから、実施例６の本発明のパクリタキセル結晶形態型を有する薬剤コート層の薬剤溶出バルーンは、著しく良好な狭窄抑制効果を有する。さらに、実施例１の本発明のパクリタキセル結晶形態型を有する薬剤コート層の薬剤溶出バルーンは、著しく良好な狭窄抑制効果を有すると共に、血管リモデリングに対する影響（毒性）もほとんどなく、有効性および副作用（毒性）の両面で非常に優れた薬剤溶出バルーンであることが明らかとなった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003

Claims (9)

  1. 　基材表面に、水不溶性薬剤の結晶の各々独立した長軸を有する複数の長尺体を含む形態型を有する薬剤コート層であって、前記長尺体の長軸は、ほぼ直線状であり、前記長尺体の長軸が交わる基材平面に対して所定の範囲の角度を形成することを特徴とする薬剤コート層。
  2. 　前記長尺体の少なくとも先端付近が中空である請求項１に記載の薬剤コート層。
  3. 　前記長軸に直角な面における長尺体の断面形状が、多角形である請求項１または２に記載の薬剤コート層。
  4. 　基材表面に、水不溶性薬剤の結晶の、平たく細長い髪の毛状の結晶がランダムに積層される薬剤コート層であって、前記結晶の長軸は一部が曲線状に湾曲した部分が存在し、同一結晶面に他の形状の結晶が混在しないことを特徴とする薬剤コート層。
  5. 　前記水不溶性薬剤の結晶の表面が、さらに非晶質（アモルファス）膜で覆われている請求項４に記載の薬剤コート層。
  6. 　水不溶性薬剤の結晶形態型を含む薬剤コート層であって、薬剤コート層は基材表面に規則性を持って配置された水不溶性薬剤の結晶粒子、および前記結晶粒子の間に不規則に配置された、賦形剤からなる賦形剤粒子を含み、前記賦形剤の分子量は水不溶性薬剤の分子量よりも小さく、前記基材の所定の面積あたり前記賦形剤粒子が占める割合は前記結晶粒子が占める割合に対して少なく、前記賦形剤粒子はマトリクスを形成しない、薬剤コート層。
  7. 　前記水不溶性薬剤が、ラパマイシン、パクリタキセル、ドセタキセル、またはエベロリムスである請求項１～６のいずれか１項に記載の薬剤コート層。
  8. 　医療機器の表面に、請求項１～７のいずれか１項に記載の薬剤コート層を備え、体内送達時は縮径して送達され、局所で拡径して前記薬剤コート層から薬剤を放出する医療機器。
  9. 　請求項８に記載の医療機器を管腔内に送達するステップと、前記医療機器に備えられた拡張可能部分を径方向に拡張するステップと、前記拡張可能部分が有する薬剤コート層を前記管腔に作用させるステップとを有する薬剤の送達方法。
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