BR112015003658B1 - Formulação oftálmica, uso da dita formulação no tratamento de doença oftálmica do segmento posterior, formulação de lipossomas e suspensão oftálmica lipossomal - Google Patents

Formulação oftálmica, uso da dita formulação no tratamento de doença oftálmica do segmento posterior, formulação de lipossomas e suspensão oftálmica lipossomal Download PDF

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Abstract

FORMULAÇÕES DE LIPOSSOMAS. A presente invenção se refere a formulações farmacêuticas que compreendem um composto anti-angiogênico, tal como um anticorpo monoclonal ou um fragmento do mesmo selecionado a partir de, por exemplo, ranibizumab, que é um ligante de fator de crescimento endotelial vascular que inibe a ação do VEGF, e um agente de dispensação selecionado a partir de um lipossoma farmaceuticamente aceitável. As formulações são úteis no tratamento de uma variedade de doenças e distúrbios angiogênicos em animais e seres humanos, e, de preferência, em distúrbios oftalmológicos, selecionados a partir de degeneração macular relacionada com a idade, edema macular e neovascularização da córnea.

Description

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
[001] O presente pedido reivindica prioridade aos pedidos de patente provisórios US 61 / 691.455, 61 / 791.693 e 61 / 862.300, depositados em 21 de agosto de 2012; 15 de março de 2013; e 5 de Agosto de 2013, respectivamente, todos os quais são aqui incorporados por referência na sua totalidade.
CAMPO DA INVENÇÃO
[002] A presente invenção se refere a formulações farmacêuticas que compreendem um medicamento oftálmico tipicamente aplicado por injeção intravítrea no olho e um agente de dispensação de lipossomas, que permite a aplicação tópica no olho da referida medicação intravítrea. A presente invenção também se relaciona com um composto anti-angiogênico, tal como um anticorpo monoclonal ou um fragmento do mesmo selecionado a partir de, por exemplo, ranibizumab, que é um ligante de fator de crescimento endotelial vascular que inibe a ação do VEGF, e / ou um inibidor do PDGFR e VEGFR multi-quinase, por exemplo, sunitinib, e um agente de dispensação selecionado a partir de um lipossoma farmaceuticamente aceitável. As formulações são úteis no tratamento de uma variedade de doenças e distúrbios angiogênicos em animais e seres humanos, e, de preferência, em distúrbios oftalmológicos, selecionados a partir de degeneração macular relacionada com a idade, edema macular e neovascularização da córnea.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
[003] O tratamento da doença oftálmica tipicamente requer a administração tópica ou injeção intravítrea de fármaco em particular no olho, dependendo da doença ou condição particular e a eficácia da via de administração em relação ao fármaco e doença particular. Em certas doenças ou condições do olho, o único tratamento eficaz pode ser alcançado se o fármaco é administrado por injeção intravítrea. Há uma longa lista de doenças e condições do olho que são efetivamente tratadas por injeção intravítrea. Ao mesmo tempo, estas injeções podem causar e / ou estão associadas a efeitos secundários graves, incluindo infecções oculares (endoftalmite), inflamação ocular, descolamento da retina e aumentos da pressão no olho. Devido a esses efeitos colaterais ou riscos, o tratamento tópico do olho tem sido tanto a via preferida de administração de fármacos para tratar doenças oculares e o “holy grail”, porque em quase todos os casos, a administração tópica do fármaco não trata eficazmente certas doenças oculares, especialmente as condições que ocorrem na parte posterior do olho. Assim, existe uma necessidade para desenvolver formulações que tratam eficazmente as condições referidas e que eliminam a necessidade de dispor de injeções intravítreas. Os presentes inventores acreditam ter encontrado um veículo desse tipo. A Patente US No. 6.884.879 descreve vários anticorpos anti-VEGF. Esta patente descreve especificamente e reivindica o anticorpo monoclonal ranibizumab, que está aprovado e comercializado sob o nome de marca Lucentis. Os anticorpos aqui descritos são descritos como sendo capazes de prevenir, reverter e / ou aliviar os sintomas de várias doenças e são descritos como tendo a capacidade de inibir a proliferação induzida por VEGF de células endoteliais e a capacidade de inibir a angiogênese induzida por VEGF. Lucentis está aprovado para degeneração macular relacionada com a idade neovascular (úmida) (DMRI), a uma concentração de dosagem de 0,5 mg (0,05 ml), por injeção intravítrea de um por mês e, embora menos eficaz, o tratamento aprovado pode ser administrado a uma injeção a cada três meses após um regime inicial de uma vez por mês durante pelo menos quatro meses. Lucentis também está aprovado nos Estados Unidos para o edema macular após oclusão da veia da retina (RVO), utilizando 0,5 mg (0,05 mL) em um regime intravítreo de uma vez por mês. Além disso, Lucentis está aprovado na Europa e nos Estados Unidos para o edema macular diabético na formulação injetável.
[004] Sunitinib (SU-11248, Sutent), foi aprovado em Janeiro de 2006 pela FDA como uma monoterapia para o tratamento de câncer de células renais metastáticas e tumores do estroma gastrointestinal. Sunitinib inibe, pelo menos, oito dos receptores de tirosina-quinases de proteína, incluindo receptores de fator de crescimento endotelial vascular 1-3 (VEGFR1-VEGFR3), receptores do fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGFRα e PDGFRβ). Este composto inibe a angiogênese através da diminuição de sinalização através de VEGFR1, VEGFR2, e PDGFRβ. PDGFRβ é encontrado em pericitos que cercam as células endoteliais capilares 1 (Roskoski, 2007, documento PDF em anexo). Há evidências de que o uso combinado de um anticorpo anti-PDGF é superior à monoterapia de ranibizumab no tratamento de algumas doenças relacionadas com VEGF.
[005] Existem vários efeitos secundários ou efeitos secundários potenciais, incluindo o desconforto do doente associado com a injeção intravítrea de anticorpos anti-VEGF e outros fármacos oftálmicos. O procedimento de injeção intravítrea requer um ambiente limpo e dedicado com as regras de assepsia ordinárias; meios de ressuscitação devem estar imediatamente disponíveis. As complicações deste procedimento incluem a endoftalmite infecciosa; descolamento de retina e catarata traumática. Outras possíveis complicações da injeção intravítrea incluem alterações da pressão intra-oculares, principalmente elevação da pressão intra-ocular. Elevações da pressão intra-ocular relacionadas com injeção que podem ocorrer imediatamente após a injeção de qualquer tipo de medicamento e alterações da pressão intra-ocular relacionada específicas de fármaco com que podem ser detectadas dias ou mesmo meses após a injeção. Veja Semin. Ophthamol. 2009 Mar-Apr; 24 (2): 100-5.
[006] Existe uma necessidade médica não satisfeita urgente de novos regimes de tratamento tópico de tais anticorpos anti-VEGF e outros fármacos oftálmicos eficazes, tais como antimicrobianos, antivirais, corticosteróides e agentes do fator de crescimento endotelial anti-vascular, que são as principais classes de fármacos que são administrados através de injeções intravítreas. A presente invenção compreende uma combinação dos referidos lipossomas e quaisquer dos referidos fármacos no interior da referida classe de fármacos em uma formulação tópica. Enquanto a Patente US N ° 6.884.879 apresenta genericamente vários métodos de dispensação possíveis ou reagentes incluindo lipossomas e diversas vias de administração, incluindo a administração tópica de anticorpos monoclonais tais VEGF, a única forma de ranibizumab aprovada é a forma intravítrea em uma formulação líquida. Existe uma necessidade de formulações tópicas de ranibizumab que são eficazes no tratamento de pessoas que tenham distúrbios relacionados a VEGF, incluindo distúrbios oculares.
[007] Os inventores cumpriram esta necessidade não satisfeita e verificaram surpreendentemente que certas formulações de lipossomas que compreendem os tais anticorpos monoclonais de VEGF e certos lipossomas proporcionam alívio eficaz em doentes com edema macular diabético. As formulações podem ser eficazmente administradas por via tópica ao olho afetado e são mais eficazes do que a aplicação tópica da formulação intravítrea. Patente US N ° 6.958.160 descreve e reivindica lipossomas de auto-formação termodinamicamente estáveis. Publicação de Patente US No. 2010/0076209, aqui incorporada por referência, descreve conjugados PEG-lipídicos para lipossomas e dispensação de fármacos. Vários produtos à base de lipídeos, incluindo tais lipossomas de auto-formação termodinamicamente estáveis comercializados sob o nome de marca Qsomes ™ (daqui em diante Qsome) são vendidos por Biozone Laboratories para vários fins terapêuticos e através de várias vias de administração, incluindo por administração tópica à pele. Os inventores verificaram que uma composição farmacêutica compreendendo ranibizumab e tais lipossomas de auto-formação termodinamicamente estáveis, e / ou conjugados de PEG-lipídicos pode ser dispensada por via tópica para o olho de um paciente em necessidade de tratamento de doenças e condições oftálmicas relacionadas a VEGF. A presente invenção compreende ainda uma formulação tópica compreendendo um Qsome como aqui recitado (lipossomas de auto-formação termodinamicamente estáveis) e um fármaco, em que a formulação é adequada para o tratamento de uma doença oftálmica do segmento posterior e / ou uma doença que é uma combinação de doença do segmento de anterior / segmento posterior. As formulações reivindicadas são adequadas para administração tópica e são particularmente úteis no tratamento de doenças e condições que são normalmente tratadas por uma via periocular ou administração por via intravítrea (dispensação intra-ocular) oftálmicas. Administração periocular inclui administração subconjuntival, subtenoniana, retrobulbar e peribulbar. Existem algumas fármacos que têm sido divulgados como sendo capazes de ser dispensados para o segmento posterior por administração tópica, estes incluem ESBA105, um anticorpo anti-TNF-alfa de cadeia simples; dexametasona; nepafenaco; HCl memantina; dorzolamida; brimonidina e betaxolol. É acreditado que a administração tópica destes fármacos em uma formulação Qsome resulte na dispensação tópica mais eficaz e a dispensação mais eficaz no segmento posterior. De preferência, no entanto, a invenção reivindicada compreende uma formulação tópica incluindo um lipossoma Qsome como aqui descrito e fármacos que não foram até agora efetivamente dispensados por meio de administração tópica.
[008] Tipicamente, os fármacos administrados por injeção intravítrea incluem agentes antimicrobianos, antivirais, corticosteróides e agentes de fator de crescimento endotelial anti-vascular. A presente invenção compreende uma formulação de lipossomas compreendendo um lipossoma de auto-formação termodinamicamente estável e um agente farmacêutico ativo selecionado a partir de qualquer um dos, ou de uma combinação de um agente antimicrobiano, agente antiviral, corticosteróide e agente de fator de crescimento endotelial anti-vascular em que a referida formulação é adequada para administração tópica ao olho de um paciente para tratar uma doença ou condição oftálmica. Diclofenac, gatifloxacina, lactato sparfloxcain, GCV, demeclociclina, flubiprofeno, doxorrubicina, celecoxib, budesonida e cisplatina foram formulados em formas de dosagem coloidal para dispensação transcorneana ou transcleral. Os lipossomas catiônicos contendo penicilina G, tropicamida e acetazolamida têm sido usados para fornecer o transporte do fármaco máximo através da córnea em relação ao lipossomas aniônicos e neutros. Ver Schaeffer et al. Liposomes in topical drug deliver. Invest. Ophthalmol. Vis Sci. 1982: 22 (2): 220-7; Nagarsenker et al. Preparation and evaluation of liposomal formulations of tropicamide for ocular delivery. Int J Pharma. 1999: 190 (1): 63-71 e Hathout et al. Liposome as an ocular delivery system for acetazolamide: in vitro and in vivo studies. AAPS PharmaSciTech. 2007; 8 (1): 1.
[009] A retinopatia diabética (DR) é a complicação microvascular mais comum de diabetes 2 (Fong, 2004) e é a principal causa de novos casos de perda visual entre adultos em idade produtiva. Edema macular diabético (DME) é a causa mais comum de perda de visão em pacientes que têm DR. A prevalência de DME é de 3 % de diagnóstico recente com cerca de 75.000 novos casos por ano de DME (USA). O número de pacientes em todo o mundo que têm diabetes é um escalonamento de 285 milhões. DME resulta de uma série de alterações bioquímicas e celulares que em última análise provocam vazamento progressivo e exsudação, levando ao espessamento da retina e exsudados duros dentro de um diâmetro do disco do centro da mácula. DME é uma das causas mais comuns de deficiência visual em pacientes com diabetes 3 (Bhagat, 2009). Aproximadamente 50 % dos pacientes experimentam uma perda de > 2 linhas de acuidade visual após dois anos de acompanhamento 4 (Meyer, 2007).
[010] Em DME, vasos sanguíneos danificados vazam de fluido para dentro da porção central da retina (mácula) que conduz ao inchamento. A mácula é envolvida com a visão central afiada. A fóvea está no centro da mácula. DME pode ocorrer em pacientes com diabetes do tipo 1 ou do tipo 2. Aproximadamente 26 milhões de pessoas nos Estados Unidos têm diabetes e 1,9 milhões de novos casos são diagnosticados em pessoas com idade de 20 anos e mais velhos a cada ano. Até 75.000 novos casos de DME são estimados para desenvolver cada ano. DME é uma das principais causas de cegueira entre a população em idade produtiva nos países mais desenvolvidos. A terapia de primeira linha para a DME é a cirurgia a laser que veda os vasos sanguíneos com vazamento para diminuir os vazamentos de fluido e reduzir a quantidade de fluido na retina. Existe, assim, uma necessidade significativa para criar novas formulações que proporcionam alívio terapêutico para estes pacientes.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[011] A presente invenção é uma formulação farmacêutica compreendendo um composto anti-angiogênico ou outro ingrediente ativo oftálmico e um lipossoma. Os compostos anti-angiogênicos preferidos são os anticorpos anti-VEGF. A formulação farmacêutica é de preferência administrada como uma formulação tópica para o olho de um paciente em necessidade de tal tratamento. A formulação farmacêutica é útil no tratamento de distúrbios relacionados com o VEGF oftálmicos incluindo, por exemplo, degeneração macular relacionada com a idade e edema macular diabético. A presente invenção é também dirigida para formulações adequadas para administração tópica e que são eficazes no tratamento de doença neovascular da córnea.
[012] O anticorpo anti-VEGF preferido é selecionado a partir de ranibizumab (Lucentis) e pode ser preparado como descrito na Pat. US No. 6.884.879 que é aqui incorporada por referência. Este produto é vendido como uma formulação líquida intravítrea de prescrição. Ranibizumab é um fragmento de anticorpo monoclonal de isotipo kappa de IgG1 humanizado recombinante. Este anticorpo se liga a e inibe VEGF-A e tem um peso molecular de aproximadamente 48 quilodaltons. O produto é produzido em um sistema de expressão de E. coli em um meio nutriente que contém tetraciclina. A prescrição de produto é fornecida em frascos de uso único de vidro contendo 0,05 mL de uma solução 10 mg / mL de ranibizumab. Outros anticorpos anti- VEGF, tais como bevacizumab também podem ser utilizados para tratar certas doenças e condições tais como doença neovascular da córnea. A formulação lipossômica tópica aqui divulgada facilita a penetração dos anticorpos completos, tais como bevacizumab em olhos com neovascularatura anormal.
[013] Os lipossomas úteis na presente invenção compreendem, de preferência aqueles lipossomas que são descritos na Pat. No. 6.958.160 que é aqui incorporada por referência na sua totalidade. Conforme aí descrito, os lipossomas são partículas coloidais auto-fechadas, em que as membranas compostas por uma ou mais bicamadas lipídicas encapsulam uma fração da solução aquosa em que estão suspensas. Como também recitado na patente '160, nem todos os lipossomas são os mesmos e, de fato, os lipossomas podem ter problemas, incluindo a instabilidade coloidal e problemas de fabricação devido a condições extremas, tais como pressões e temperaturas elevadas, bem como as condições de cisalhamento elevadas, as quais podem degradar as componentes lipídicos. As outras questões relacionadas com lipossomas em geral podem incluir distribuições heterogêneas de tamanhos e números de camadas duplas que podem causar ou exacerbar os problemas de aumento de escala. Além disso, as condições de esterilização também podem criar problemas com lipossomas. Os lipossomas também podem ter instabilidade coloidal devido à agregação, enquanto em suspensão. Isto conduz a problemas de fusão e a solução para este problema é a liofilização, que é tipicamente uma etapa adicional cara. Os lipossomas descritos na patente '160 ultrapassaram estes problemas e tem sido surpreendentemente verificado que estes lipossomas particulares são eficazes quando combinados com anticorpos anti-VEGF tal como o ranibizumab.
[014] Em particular, uma formulação que compreende lipossomas de auto- formação termodinamicamente estáveis e um anticorpo anti-VEGF é em particular adequada para aplicação tópica no tratamento de doenças e condições oftálmicas relacionadas a VEGF.
[015] Os lipossomas úteis na presente formulação compreendem compostos de diacilglicerol-PEG. O ponto de fusão destes compostos é menor do que cerca de 40 ° C e as cadeias de acila são maiores do que ou igual a cerca de 14 carbonos de comprimento. Estes compostos são preparados tal como descrito na patente '160. O conjugado de PEG lipídeo preferido é o PEG-12-DMG (dimiristato de polietileno glicol 12-glicerol ). PEG estabiliza os lipossomas através da criação de uma barreira estérica na superfície externa dos lipossomas, a cadeia de PEG tem um peso molecular entre cerca de 300 Daltons e 5000 Daltons. Preparação de lipossomas envolve meramente a mistura do lipídeo com uma solução aquosa. Estes tipos de lipossomas existem no estado de energia mais baixo que o lipídeo pode existir enquanto em solução aquosa, a reprodutibilidade de formação de lipossomas não é problema.
[016] Um lipídeo, mistura de lipídeo, ou mistura de lipídeo / composto definido formará lipossomas semelhantes de cada vez, quando misturado com a mesma solução aquosa. Acima de concentrações críticas (peso cerca de 20 % de volume) as estruturas não lipossomais começarão a se formar em solução aquosa. Estes lipossomas existem em seu estado de energia mais baixo e são lipossomas de auto-formação termodinamicamente estáveis. PEG-12 GDM forma vesículas muito pequenas de modo que possam ser esterilizadas por filtração. A energia cinética, tais como agitação ou vórtex, pode ser fornecida para a solução de lipídeo e a solução aquosa. A presente formulação pode também usar outros conjugados de PEG-lipídeo como geralmente ou especificamente descritos na patente 6.958.160. Além disso, outros conjugados de auto-formação de PEG lipídico termodinamicamente estáveis também podem ser utilizados, incluindo os compostos descritos na Pub. de Pat. US No. 2010/0076209. A Tabela 1 abaixo descreve certas características de PEG-12 DMG. Tabela 1-PEG-12 CARACTERÍSTICAS GDM:
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PESO MOLECULAR: 1068 g / mol pH IDEAL: 5-7 SOLUBILIDADE: solúvel em solventes orgânicos.
[017] Na formulação tópica de ranibizumab da presente invenção, 1 % em volume de peso de PEG-12 GDM com base no volume final da solução foi utilizado e tendo um pH da solução tópica de 5,5 e na faixa apropriada de processamento com o lipossoma.
[018] Em adição ao composto anti-angiogênico (por exemplo, o anticorpo anti-VEGF) e ao lipossoma de auto-formação termodinamicamente estável, a formulação pode ainda compreender excipientes farmaceuticamente aceitáveis adicionais. Os excipientes preferidos são selecionados a partir do grupo consistindo de excipientes apropriados para administração tópica ao olho. Estes incluem tensoativos, reagentes de tampão, modificadores de pH, sais e outros tais ingredientes.
[019] As formulações são úteis no tratamento de doenças e condições relacionadas com VEGF e / ou outras condições angiogênicas. A presente invenção inclui assim o uso de tais formulações para tratar a degeneração macular relacionada com a idade, doenças retinianas diabéticas, incluindo edema macular e neovascularização da córnea. Em uma forma de realização preferida, a invenção compreende uma formulação tópica e abrange um método de tratamento de tais doenças e condições relacionadas com VEGF por administração tópica de tais formulações ao olho de um paciente em necessidade de tal tratamento.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[020] A invenção será descrita nas figuras seguintes.
[021] A Fig. 1 mostra os dados de um único paciente tratado com uma formulação lipossomal de ranibizumab tendo melhoradas medidas de espessura foveal central usando coerência topografia óptica (OCT-CFT) ao longo de um período de oito semanas depois de serem dosadas seis gotas por dia durante duas semanas. Na oitava semana o paciente mostrou um aumento na CFT e o tratamento foi reiniciado com 10 semanas a uma dose diária de 2 gotas por dia. A Fig. 1 mostra melhora na CFT ocorrendo novamente a partir do período de 12 semanas para 14 semanas.
[022] A Fig. 2 mostra o mesmo paciente clínico tratado com uma formulação liposomal de ranibizumab tendo melhorias nas medições da acuidade visual (ETDRS MAVC) ao longo de um período de oito semanas após a administração da dose de seis gotas por dia durante duas semanas. Na oitava semana o paciente mostrou uma diminuição na VA e o tratamento foi reiniciado com 10 semanas a uma dose diária de 2 gotas por dia. A Fig. 1 mostra melhora na VA ocorrendo novamente a partir do período de 12 semanas para 14 semanas.
[023] A Fig. 3 mostra imagens de microscopia de lipossomas multilamelares e lipossomas unilamelares.
[024] A Fig. 4 mostra os resultados de OCT da espessura foveal central dos pacientes tratados com a formulação lipossômica de ranbizumab ao longo do tempo.
[025] A Fig. 5 mostra os resultados de OCT da espessura foveal central de olhos contra laterais dos pacientes ao longo do tempo.
[026] A Fig. 6 mostra os resultados de MAVC ao longo do tempo para os olhos estudados de três pacientes.
[027] A Fig. 7 mostra os resultados de MAVC ao longo do tempo para os olhos contra-laterais.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[028] A presente invenção se refere a formulações farmacêuticas e suas utilizações em que a formulação preferida compreende um anticorpo anti-VEGF e, um lipossoma de auto-formação termodinamicamente estável. A presente invenção também se refere a uma formulação tópica compreendendo um anticorpo anti-VEGF e, um lipossoma de auto-formação termodinamicamente estável. A invenção compreende ainda um método de tratamento de uma doença ou condição relacionada a VEGF que compreende a administração de uma formulação que compreende um anticorpo anti-VEGF e um lipossoma de auto-formação termodinamicamente estável a um paciente em necessidade de tal tratamento. Em uma forma de realização preferida, a doença ou condição relacionada com VEGF é selecionada a partir de uma retinopatia diabética (DR).
[029] Enquanto os lipossomas "em geral" foram descritos em ligação com a dispensação de diferentes substâncias ativas, a técnica não divulga ou ensina a combinação de lipossomas de auto-formação termodinamicamente estáveis em combinação com anticorpos anti-VEGF. Os lipossomas da formulação são particularmente adequados para a dispensação dos anticorpos anti-VEGF a um paciente em necessidade de tratamento de uma doença ou condição relacionada com VEGF e, em particular, para doenças ou condições oftálmicas. As formulações de lipossomas da presente invenção são particularmente adequadas para administração tópica no olho de um paciente em necessidade de tratamento de, por exemplo, o edema macular diabética ou degeneração macular relacionada com a idade ou a neovascularização córnea. Os lipossomas da presente invenção têm propriedades desejadas fundamentais que os tornam especialmente adequados para estas formulações tópicas. As suspensões de liposomas são termodinamicamente estáveis à temperatura de formulação. As composições dos lipídeos que compõem o lipossoma tem várias propriedades fundamentais. Os lipídeos têm parâmetros de acondicionamento que permitem a formação de lipossomas. Os lipídeos incluem, como parte do grupo principal, um polietileno glicol (PEG) ou um polímero de propriedades semelhantes que estabiliza os lipossomas estericamente em suspensão. Além disso, os lipossomas possuem uma temperatura de fusão que permite que eles se encontrem na forma de líquido quando misturado com água ou uma solução aquosa.
[030] Tal como descrito na patente 6.610.322, pouca ou nenhuma energia tem de ser adicionada quando se formam as suspensões de lipossomas em solução aquosa. Na presente invenção, o método preferido envolve a formação da suspensão de lipossomas na presença de uma solução aquosa contendo o ingrediente ativo - o anticorpo anti-VEGF. A auto-montagem portanto, de preferência, ocorre com o ingrediente ativo, em vez de antes de o ingrediente ativo ser adicionado à suspensão. As moléculas lipídicas se dispersam e é auto-montada em seu estado natural de baixa energia. Os lipossomas formam vesículas unilamelares (SUVs) ou vesículas multilamelares (MLV) grandes ou pequenas (ver Figura 3) e como descrito no site da Biozone Laboratories para Qusomes ™.
[031] A cadeia de PEG tem de preferência um peso molecular dentre cerca de 300 Daltons e 5000 Daltons. Exemplos de lipídeos adequados incluem PEG-12 GDO (dioleato de glicerol) e PEG-12 GDM (dimiristato de glicerol). PEG-12 GDM é fluido a 25 ° C e tem parâmetros de acondicionamento Pa e Pv de 0,853 e 0,889, respectivamente. Cada um desses lipídeos formam lipossomas espontâneos a 20 ° C, 37 ° C e 60 ° C. O Pa pode variar entre 0,84 e 0,88 e o Pv entre cerca de 0,88 e 0,93. De preferência, os compostos adequados formam lipossomas em vez de, por exemplo, micelas. Além disso, a composição de lipídeo deve ter uma temperatura de transição de fase entre cerca de 0 ° C e 100 ° C - a composição de lipídeo tem uma temperatura de fusão que permite que a composição esteja na forma de líquido quando misturada com uma solução aquosa. Além disso, o módulo elástico de flexão da composição deve ser tal que a composição lipídica pode formar lipossomas em um meio aquoso sem a necessidade de qualquer entrada de ou qualquer energia significativa. A energia cinética pode ser aplicada à solução. O módulo de elasticidade de flexão preferido é entre cerca de 0 kt e 15 kt. O módulo de elasticidade de flexão é, em grande parte determinado pela coluna vertebral e é uma cadeia principal de glicerol preferida da presente invenção, embora qualquer estrutura equivalente em termos de módulo de elasticidade de flexão e funcionalidade adequada pode também ser usada. A percentagem relativa em peso do lipídeo na solução final pode variar desde mais de 0 até cerca de 20 por cento em peso (p / p). A faixa pode ser dentre cerca de 1 % e 15 % em peso ou entre cerca de 1 % e 10 % ou entre cerca de 1 % e 5 % p / p ou maior do que entre 0 % e 4 % em peso / peso.
[032] As misturas de lipídeos e outras moléculas que têm cadeias de PEG mais de 12 também pode ser utilizado na presente invenção, desde que a formação de lipossomas. Por exemplo, uma mistura de PEG-45 GDS (diestearato de glicerol) e colesterol forma lipossomas. Tal como descrito na patente '322, um pessoa versada na técnica pode variar as variáveis, incluindo comprimento de PEG e os componentes da cadeia para preparar um lipossomas livre de formação termodinamicamente estável e tais são incluídos dentro do escopo da presente invenção e, quando combinado com um anticorpo anti-VEGF. A quantidade de colesterol quando adicionado ao lipídeo antes da formação dos lipossomas é de até cerca de 10 % p / p.
[033] Além dos lipídeos descritos na patente "322, outros lipídeos podem também ser utilizados na presente invenção. Pub. de Pat US No. 2010/0076209 descreve certos conjugados de PEG-LIPID que formam lipossomas adequados para dispensação de fármacos de ingredientes ativos especificamente descritos. Não há nenhum ensinamento ou de referência para a dispensação dos anticorpos anti-VEGF na referência. Em particular, o composto de polietileno glicol diacilglicerol, tal como descrito na publicação '209 pode ser utilizada em combinação com anticorpos anti- VEGF nas formulações da presente invenção. A estrutura geral dos compostos lipídicos é mostrado na publicação '209 e inclui compostos com a fórmula (R2) (R1) Glicerol-X-PEG-R1 e / ou R1-X-PEG-glicerol (R2) (R1) em que R1 é de preferência OH ou OCH3 ou; R2 e R3 são os ácidos graxos, incluindo e não se limitando a laurato, oleato, miristato, palmitato, estearato e linoleato; e X representa um único ligante ou ligantes de replicação ou combinação de dois ou mais ligantes entre o lipídeo e o PEG. R2 e R3 podem ser o mesmo ou diferente. Se R2 está na posição C1 de glicerol, R3 pode estar localizado em qualquer C2 ou C3. A estrutura geral inclui todas os racêmeros e isômeros estruturais e / ou seus equivalentes funcionais.
[034] R1 pode também ser selecionado a partir de, por exemplo, -NH2, - COOH, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -OCH2CH2OH, -COCH = CH 2, - OCH2CH2NH2, -OSO2CH3, -OCH2C6H6, -OCH2COCH2CH2COONC4H4O2, - CH2CH2 = CH2 e -OC6H6. Também R1 pode ser um grupo funcional que ajuda a ligação ou ligações de agentes terapêuticos ou agentes alvo para a superfície de um lipossoma. Estes podem incluir ésteres de alquila, amino maleimida, éter diglicidílico, propioinato de maleinimido, carbamato de metila, sais tosihidrazona, azida, propargil amina, álcool propargílico, ésteres de NHS, hidrazida, éster de succinimidilo, tartarato de succinimidila, succinato de succinimidila, e sais de toluenossulfonato. A presente invenção inclui as formulações lipossômicas que possuem anticorpos anti-VEGF no interior da composição lipossômica e pode incluir ainda qualquer outro composto terapêutico, incluindo os anticorpos anti-VEGF ligados covalentemente ou ligados ao lipossoma através do grupo funcional R1. Em tal exemplo, a invenção deverá incluir ou ser uma formulação de combinação ou uma formulação possuindo tanto um ingrediente ativo não covalentemente ligado e um ingrediente ativo covalentemente ligado em que o referido ativo pode ser o mesmo ou diferente.
[035] Os ligantes úteis ou apropriados para este tipo de formulação lipossomal incluem aqueles descritos na publicação '209 e que é aqui incorporada por referência. A Tabela 1 aí descreve ou lista tais ligantes adequados e que incluem amino, acetamido succinilamino, 2-aminopentanamido, 2 (2 ') - R'-aminoacetila etc. Em cada caso, os lipídeos formam lipossomas espontâneas em 20 e 37 ° C, como mostrado na Tabela 4 da publicação '209. A presente invenção inclui assim esses lipídeos descritos como PEG-12-N1-GDO; PEG-23-N2-GDO; PEG-18-N3-GDO; PEG- 23-N4-GDO; PEG-8-S1-GDO; PEG-18-S2-GDO; PEG-12-S3-GDO; PEG-18-Ac1- GDO; PEG-12-AC2-GDO; PEG-12-N1-GDM; PEG-12-N1-GDLO; PEG-12-S3-GDM; PEG-12-S3-GDLO; PEG-12-AC2-GDM; PEG-12-Ac2-GDLO; PEG-23-N1-GDL; PEG- 12kN1 PIB; PEG-23-AC2-GDL e PEG-12-AC2-PIB. GDLO significa dilinoleato glicerol e PIB significa dipalmitato glicerol. Cada um dos compostos são fluidos a 25 ° C e tem os parâmetros de acondicionamento Pa variando de 0,830 a 0,869 e Pv variando de 0,872 a 0,924.
[036] A presente invenção inclui ainda lipídeos conhecidos que atendam aos requisitos físicos aqui citados e que, por exemplo, são líquidos a 25 ° C e são auto-formados, tanto a 20 ° C quanto 37 ° C e têm parâmetros de acondicionamento funcionalmente equivalente ou equivalente e formam lipossomas termodinamicamente estáveis com pouca ou nenhuma entrada de energia, quando combinados com uma solução aquosa.
[037] Os anticorpos anti-VEGF úteis na presente formulação incluem qualquer um anticorpo anti-VEGF conhecido. Estes anticorpos incluem anticorpos inteiros ou fragmentos de anticorpo, desde que tenham as propriedades biológicas necessárias anti-VEGF. Em uma forma de realização preferida, o anticorpo é um fragmento de anticorpo possuindo as propriedades biológicas e farmacológicas anti- VEGF necessárias. Pat US. No. 6.884.879 revela anticorpos anti-VEGF úteis na presente invenção. Tais anticorpos humanizados incluem anticorpos anti-VEGF e as variantes do anticorpo anti-VEGF com propriedades que incluem forte afinidade de ligação para com o VEGF; a capacidade de inibir o VEGF promove a proliferação de células endoteliais e a capacidade de inibir a angiogênese induzida por VEGF. A afinidade de ligação preferida (Kd) não é mais do que cerca de 5 x 10-9 M e com um valor de ED50 não maior do que cerca de 5 nM para a inibição da proliferação induzida por VEGF de células endoteliais in vitro. Os anticorpos incluem aqueles que inibem pelo menos cerca de 50 % do crescimento tumoral em um modelo de tumor A673 in vivo, a uma dose de anticorpo de 5 mg / kg. O anticorpo mais preferido é vendido sob a marca Lucentis (ranibizumab) e está aprovado para o tratamento de degeneração macular relacionada com a idade e as várias formas de edema macular como uma formulação intravítrea. O termo "anticorpo anti-VEGF" inclui anticorpos inteiros bem como fragmentos de anticorpos. A gama de doenças que podem ser tratadas com anticorpos anti-VEGF inclui aquelas doenças ou condições que estão associadas com a angiogênese ou condições de angiogênese patológica. Estas incluem câncer, bem como síndromes neovasculares intraoculares tais como retinopatias proliferativas ou degeneração macular (AMD) relacionada com a idade, artrite reumatóide e psoríase. Enquanto a via preferida de administração é a tópica para o tratamento do olho e a forma de realização preferida é a doença de edema macular, a formulação aqui descrita também pode ser útil em outros modos de dispensação (por exemplo, injetáveis, infusão intravenosa) e no tratamento da litania de doenças e condições relacionadas com VEGF.
[038] Os anticorpos anti-VEGF incluem aqueles produzidos a partir de um ácido nucleico isolado que codifica uma variante humanizada de um anticorpo parental anti-VEGF que o anticorpo parental compreende os domínios variáveis não-humanos, em que a referida variante humanizada se liga a VEGF humano e tem aquelas sequências de aminoácidos da região de determinação complementar de cadeia pesada conforme descrito e reivindicado na patente 6.884.879, que é aqui incorporada por referência. Os anticorpos anti-VEGF incluem os que podem ser produzidos utilizando vetores que possuem sequências de aminoácidos, tais CDR de codificação de ácido nucleico e células hospedeiras que contêm estes vetores isolados. As células hospedeiras podem ser cultivadas para produzir tais sequências e os anticorpos anti- VEGF humanizados podem ser recuperados a partir de tais culturas de células hospedeiras. O ácido nucleico isolado descrito acima pode ainda codificar para uma variante humanizada possuindo uma região de determinação complementar de cadeia leve (CDR) com as sequências como citadas na patente '879. Esta variante humanizada pode compreender um domínio variável de cadeia pesada tendo sequência apresentada como SEQ ID NO: 7 e um domínio variável de cadeia leve tendo sequência apresentado como SEQ ID NO: 8 na patente ‘879. Tal variante humanizada pode também compreender uma sequência de domínio variável de cadeia pesada de SEQ ID NO: 116 e uma sequência de domínio variável de cadeia leve de SEQ ID NO: 115 como se mostra na patente '879.
[039] Pat. US No. 7.060.269 é também aqui incorporada por referência. Esta patente reivindica e revela ranibizumab. A reivindicação 1 da patente '269 reivindica um método para inibir a angiogênese induzida por VEGF em um indivíduo, compreendendo a administração ao referido indivíduo de uma quantidade eficaz de um anticorpo anti-VEGF humanizado que se liga a VEGF humano com um valor de Kd não maior do que cerca de 1 x 10-8, o referido anticorpo anti-VEGF humanizado compreendendo uma sequência de domínio variável de cadeia pesada de SEQ ID NO: 116 e uma sequência de domínio variável de cadeia leve de SEQ ID NO: 115. O ranibizumab é um fragmento de anticorpo monoclonal de isotipo kappa de IgG1 humanizado recombinante concebido para uso intra-ocular. Este anticorpo monoclonal se liga a e inibe o fator A de crescimento endotelial vascular humano (VEGF-A). Ranibizumab tem um peso molecular de cerca de 48.000 daltons e é produzido em um sistema de expressão de E. coli em um meio de nutrientes contendo tetraciclina. Este produto encontra-se comercialmente disponível sob o nome comercial Lucentis e é fornecido como uma solução sem conservante, estéril em um frasco de vidro para uso individual que pode proporcionar 0,05 mL de 10 mg / mL de solução aquosa ranibizumab com histidina 10 mM de HCl, 10 % de alfa, alfa desidrato de trealose, 0,01 % de polissorbato 20, e a um pH de 5,5.
[040] O ranibizumab é descrito em um artigo científico publicado em 1999 no Journal of Molecular Biology (JMB) por Chen et al. intitulado "Selection and Analysis of an Optimized Anti-VEGF Antibody: Crystal Structure of an Affinity-matured in complex with Antigem" 5 (Chen et al JMB, 293:.. 865-881 (1999) As sequências de cadeia pesada e cadeia leve de ranibizumab são designadas como YO317 neste artigo e são mostradas na Figura 1 no seu interior. Em adição a esta descrição, o artigo também fornece dados sobre a afinidade de ligação desse fragmento de anticorpo para o VEGF (Tabela 6 na página 870 nele contida). Ranibizumab é conhecido por se ligar a e inibir a atividade biológica do VEGF-A, que causa a neovascularização e vazamento em modelos de angiogênese ocular. Ranibizumab liga e inibe o VEGF-A e impede o VEGF-A de interagir com os receptores do VEGF na superfície das células endoteliais e, portanto, reduz nova formação de vasos sanguíneos (angiogênese);. derrame vascular e proliferação de células endoteliais. A administração de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de ranibizumab inibe a angiogênese induzida por VEGF. O termo anticorpo anti-VEGF abrange anticorpos de comprimento completo e fragmentos de anticorpos tais como Fab, Fab ', F (ab. ) 2 e Fv fornecidos. Os referidos fragmentos mostram a atividade farmacológica desejada para ligação com VEGF humano. Ranibizumab tem uma afinidade de ligação ao VEGF (Kd) não maior do que cerca de 1 x 10-8 Mi.e., de cerca de 1,4 x 10-10 (ver Chen et al. na página 870). As Figuras 10A e 10B da patente '269 fornecem as sequências dos domínios variáveis de cadeia leve e variáveis de cadeia pesada de Fab Y0317 (ranibizumab, como mostrado em Chen et al.). Estas sequências são idênticas à SEQ ID NO: 115 e SEQ ID NO: 116 da patente '269.
[041] Em adição ao ranibizumab e outros inibidores anti-VEGF ou fármacos descritos nos artigos e patentes acima, os fármacos anti-VEGF ou anti-angiogênicos adicionais podem também ser utilizados na presente formulação. Embora os inventores tenham verificado que os anticorpos anti-VEGF que são fragmentos de anticorpo são preferidos nas formulações lipossomais para o tratamento de doenças e condições que envolvem a aplicação tópica aos olhos de doentes com córneas saudáveis ou diminuição da neovascularização da córnea, mas alguma outra condição ocular (por exemplo, degeneração macular relacionada com a idade ou o edema macular diabético), as formulações que compreendem os anticorpos anti-VEGF integrais e lipossomas de auto-formação termodinamicamente estáveis também são úteis no tratamento de neovascularização da córnea e estas outras doenças oculares (em doentes com ambas as doenças) fornecida nas neovascularização da córnea permitiu ou facilitou a entrada do anticorpo inteiro grande e suas formulações. Um exemplo de um anticorpo anti-VEGF intato ou inteiro é vendido pela Genentech sob o nome de marca AVASTINFI ® (bevacizumab). Este anticorpo é um anticorpo de IgG1 humanizado recombinante que inibe a atividade biológica de VEGF. Ele contém regiões de estrutura humana e as regiões determinantes de complementaridade de um anticorpo de murino que se liga ao VEGF e tem um peso molecular aproximado de 149 kD. Este anticorpo é produzido em células de mamíferos (Ovário de Hamster Chinês), sistema de expressão em um meio nutriente contendo gentamicina. Pat US No. 6.054.297 (aqui incorporada por referência na sua totalidade) reivindica e divulga bevacizumab ou um processo para produção de bevacizumab (ver reivindicações 1, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 29 e 30 na mesma).
[042] Tal como descrito no folheto da embalagem do produto aprovado, bevacizumab, é um anticorpo monoclonal humanizado recombinante de IgG1 que se liga a e inibe a atividade biológica do fator de crescimento vascular endotelial humano in vitro e em sistemas de ensaio in vivo. Este anticorpo contem regiões de estrutura humana de um anticorpo murino que se liga ao VEGF 6 (ver LG Presta et al (1997) Cancer Res. 57:. 4593-99). O peso molecular do bevacizumab é de cerca de 149 kilodaltons. Este artigo descreve a interação dos domínios variáveis do fragmento humanizado F (ab) do anticorpo, "F (ab) 1-12." Bevacizumab tem CDRs não-humanas obtidas a partir da sequência do anticorpo de murino, bem como substituições na estrutura nos domínios variáveis na posição 46 na cadeia leve (VL) e posição 49, 69, 71, 73, 78 e 94 na cadeia pesada (VH) que são as mesmas que as substituições mostradas nas posições correspondentes de F (ab) -12, como mostrado na Fig. 1 de Presta et al. Presta et al. tem informações sobre as características moleculares e características de ligação de bevacizumab.
[043] Como foi referido anteriormente, além de ranibizumab e bevacizumab, outros anticorpos anti-VEGF ou anti-angiogênicos conhecidos podem também ser utilizados na presente invenção. Os anticorpos anti-VEGF da invenção são preparados tal como descrito nas referências de patentes citadas acima em relação aos mesmos. Em geral ácidos nucleicos isolados que codificam o anticorpo; os vetores que compreendem o ácido nucleico estão operacionalmente ligados a sequências de controle reconhecidas por células hospedeiras transformadas com o vetor; as células hospedeiras que têm o referido vetor são todos utilizados em conjunto em um processo para produzir o anticorpo de interesse, após a cultura das referidas células e extrair e purificar o anticorpo. Qualquer excipiente farmacêutico adequado pode ser adicionado ao anticorpo e o anticorpo pode também ser liofilizado como desejado. Os "anticorpos anti-VEGF" são inclusive de várias formas e podem ser de comprimento completo possuindo uma região Fc humana intacta ou um fragmento de anticorpo - por exemplo, Fab, Fab ' ou F (ab') 2. Os outros fármacos anti-angiogênicos adequados para combinar com os lipídeos aqui descritos, para formar formulações de lipossomas incluem pegaptanib ou etanercept (um inibidor de FNT). Neste último caso, esta formulação pode ser utilizada para tratar várias doenças auto-imunes ou condições. Etanercept é vendido sob o nome comercial Enbrel® que é utilizado para tratar a artrite, artrite juvenil e artrite psoriática, psoríase em placas e espondilite anquilosante. Outros fármacos adequados incluem sunitinib, uma proteína cinase do receptor de VEGF e PDGF e inibidor da angiogênese (um 2-oxindol vendido sob o nome Sutent®) e que é descrito e reivindicado na Patente US N ° 6.573.293 aqui incorporada por referência) ou FOVISTA ™ (anteriormente conhecido como E10030), um regulador do fator de crescimento derivado de plaquetas B (PDGF-B) (1,5 mg / 0,5 mg de ranibizumab). Outros fármacos adequados usados em combinação incluem interferon alfa-2a ou temsirolímus ou outros inibidores de mTOR, tais como rapamicina. As classes de fármacos para doenças oculares que podem ser utilizadas em combinação incluem inibidores de proteossomo, inibidores de autofagia, retinóides, inibidores lisossomais, ativadores de resposta ao choque térmico, inibidores de Hsp90 chaperone, inibidores do transporte da proteína, inibidores de glicosidase, inibidores de tirosina cinase e inibidores da histona desacetilase. Estes fármacos podem ser utilizados isoladamente na formulação lipossômica ou podem ser utilizados em combinação com uma formulação de um composto anti-VEGF ou anticorpo ou podem ser utilizados em combinação sequencial e de preferência em uma formulação tópica. A indicação preferida quando se combina FOVISTA ™ (0,03 a 3,0 mg / olho em combinação com 0,5 mg ranibizumab ou outro composto anti-VEGF) (e / ou outro fármaco que tem atividade de inibição do PDGF) e ranibizumab é o tratamento de degeneração macular relacionada com a idade. Aflibercept (2,0 mg / 0,05 mL) (Eylea ™) pode também ser usado na formulação lipossomal sozinho ou em combinação com ranibizumab ou outros ingredientes ativos. A presente invenção inclui ainda uma formulação lipossomal tópica tal como descrito compreendendo aqui FOVISTA e aflibercept e / ou qualquer outro fármaco anti-angiogênico, desde que pelo menos um dos ingredientes ativos seja misturado / combinado com os lipossomas de auto- formação termodinamicamente estáveis da invenção. FOVISTA (um aptâmero contra PDGF-B) também é conhecido e descrito como "Antagonista A" na Pub. de Pat. US No. 2012/0100136, que é aqui incorporada por referência na sua totalidade. A síntese de Antagonista A é descrita no Exemplo 4 na publicação ‘136 (ver também a Figura 7 nela contida). Cada um dos antagonistas de VEGF e antagonistas do PDGF individuais aí descritos também estão incluídos no escopo da presente invenção, quando, pelo menos, um agente é formulado com um lipídeo aqui descrito que forma lipossomas de auto-formação termodinamicamente estáveis. Uma formulação tópica possuindo qualquer um ou qualquer combinação dos ingredientes ativos aqui descritos é vantajosa sobre os fármacos ou combinação dos mesmos, que são administrados por injeção intravítrea. Além disso, a aplicação tópica ao olho para uma doença ocular é preferível do que a administração oral sistêmica. As composições úteis na presente invenção incluem, como formulações de lipossomas ou formulações de lipossomas e / ou qualquer outra formulação, em combinação, (a) (inibidores de PDGF) ARC-127, antagonista A, antagonista B, antagonista C, antagonista D, anticorpo 1B3, CDP860, IMC-3G3, imatinib, anticorpos 162.62, anticorpo 163.31, anticorpo 169.14, anticorpo 169.31, anticorpo αR1, anticorpo 2A1E2, anticorpo M4TS.11, anticorpo M4TS.22, A10, brefeldina A, sunitinib, anticorpo Hyb 120.1.2.1.2, anticorpo Hyb 121.6.1.1.1, anticorpo Hyb 127.5.7.3.1, anticorpo Hyb 127.8.2.2.2, anticorpo Hyb 1.6.1, anticorpo Hyb 1.11.1, anticorpo Hyb 1.17.1, anticorpo Hyb 1.18.1, anticorpo Hyb 1.19.1, anticorpo Hyb 1.23.1, anticorpo Hyb 1,24, anticorpo Hyb 1,25, anticorpo Hyb 1,29, anticorpo Hyb 1,33, anticorpo Hyb 1,38, anticorpo Hyb 1,39, anticorpo Hyb 1,40, anticorpo Hyb 1,45, anticorpo Hyb 1,46, anticorpo Hyb 1,48, anticorpo Hyb 1,49, anticorpo Hyb 1,51, anticorpo Hyb 6.4.1, anticorpo F3, anticorpo humanizado F3, anticorpo C1, anticorpo humanizado C1, anticorpo 6,4, anticorpo de IgG de cabra anti-mPGDF-C, anticorpo C3.1, 5-metil -7-dietilamino-s-triazolo (1,5-a) pirimidina, interferon, protamina, anticorpo PDGFR-B1 monoclonal, um anticorpo monoclonal PDGFR-B2, anticorpo monoclonal 6D11, S é o anticorpo monoclonal 1, anticorpo monoclonal PR7212, anticorpo monoclonal PR292, anticorpo monoclonoal HYB9610, anticorpo monoclonal HYB 9611, anticorpo monoclonal HYB 9612, anticorpo monoclonal9613 HYB, 4- (2- (N- (2-carboxamido-indol) aminoetil) - benzenosulfonato, 4- (2- (N - (- 2-carboxamidaindol) aminoetil) -sulfonilurea, CGP 53716, anticorpo humano G162, pirazolo [3,4-g] quinoxalina, 6- [2- (metilcarbamoil) fenilsulfanil] -3-E- [2- (piridina-2-il ) etenil] indazol, 1- {2- [5- (2-metoxi-etoxi) benzoimidazol-1-il] -quinolina-8-il} -piperidina-4-il-amina, 4- {4- [N- (4-nitrofenil) carbamoil] -1-piperazinil] -6,7-dimetoxiquinazolina, 4-amino-5-fluoro-3- (6- (4-metil- piperazina-1-il) -1H-benzimidazol-2- il) 1H-quinolina-2-ona, (4-terc-butilfenil) {4 - [(6,7- dimetoxi-4-quinolil) oxi] fenil} metanona, 5-metil-N- [4- (trifluorometil) fenil] -4- izoxazolecarboxamida, trans-4 - [(6,7-dimetoxiquinoxalina-2-il) amino] ciclo-hexanol, ácido (Z) -3 - [(2,4-dimetil-5- (2-oxo-1, 2-di-hidroindol-3-ilidenometil) -1H-pirrol-3-il) - propiônico, ácido 5- (5-fluoro-2-oxo-1,2-di-hidroindol-3-ilidenometil) -2,4-dimetil-1H -3- pirrol carboxílico, 1- (4-cloro-anilino) -4- (4-piridilmetil) ftalazina, N- {4- (3-amino-1H- indazol-4-il) fenil-N "- (2 -fluoro-5-metilfenil) ureia, 1,2-dimetil-7- (2-tiofeno) imidazol [5,4-g] quinoxalina, 1,2-dimetil-6-fenil-imidazolo [5,4-g] quinoxalina, 1,2-dimetil-6- (2- tiofeno) imidazolo [5,4-g] quinoxalina, AG1295, AG1296, 3-arilquinolina, 4-piridil-2- arilpirimidina, sorafenib, MLN518, PKC412, AMN107, suramina, neomicina ou um sal farmaceuticamente aceitável e (b) ranibizumab, bevacizumab, aflibercept, proteína de fusão KH902 VEGF receptor-Fe, anticorpo 2C3, ORA102, pegaptanib, bevasiranib, bevasiranib com extremidade plana, siRNA-027, decursin, decursinol, picropodophyllin, guggulsterone, PLG101, LXA4 eicosanoid, PTK787, pazopanib, axitinib, CDDO-Me, CDDO-Imm, shikonin, betahidroxiisovaleril shikonin, gangliosídeo GM3, anticorpo DC101, anticorpo Mab 25, anticorpo Mab73, anticorpo 4A5, anticorpo 4E10, anticorpo 5F12, anticorpo VA01, anticorpo BL2, proteína relacionada com BECG, sFLT01, sFLT02, peptídeo B3, TG100801, sorafenib, anticorpo G6-31 ou outros compostos que inibem VEGF relacionada com a angiogênese. Em adição aos anticorpos, os outros ingredientes ativos com base em proteína adequados para o tratamento de doenças ou condições oftálmicas, incluindo doenças da frente do olho, tais como doenças da córnea ou de cura necessária devido a incisões cirúrgicas; trauma ou úlceras, inclui, por exemplo, hormônio de crescimento humano ou de outros peptídeos hormonais conhecidos ou as suas variantes.
[044] A formulação lipossômica é preparada seguindo os seguintes passos gerais, em qualquer ordem: (1) fornecimento de uma solução aquosa contendo um anticorpo anti-VEGF e / ou outro agente ativo ou agentes ativos, como descrito acima; (2) adição de um lipídeo de auto-formação termodinamicamente estável, capaz de formar um lipossoma na referida solução aquosa do passo (1) e (3) adição opcional de excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Qualquer variação de um processo para preparar a formulação de suspensão de lipossomas pode ser utilizada, incluindo a combinação de anticorpo anti-VEGF (ou inibidor de VEGF ou inibidor de PDGF) e o lipídeo e depois adição de uma solução aquosa ou a adição de cada ingrediente em separado para uma solução aquosa. A suspensão é preparada com base na rota prevista de dispensação (por exemplo tópica etc.) e os excipientes adicionais são selecionados com base em tal via também. Os carreadores, estabilizantes e / ou excipientes incluem tampões tais como fosfato, citrato, ou outros ácidos inorgânicos; antioxidantes tais como ácido ascórbico e / ou metionina; conservantes; polipeptídeos de baixo peso molecular; proteínas, tais como gelatina, albumina de soro ou imunoglobulinas; polímeros hidrofílicos, tais como PVP; aminoácidos; monossacarídeos ou dissacarídeos e outros carboidratos; agentes quelantes; açúcares; sal formando contra-íons; tensoativos não-iônicos e semelhantes. A formulação de lipossomas pode também ser na forma de uma solução.
[045] As formulações são úteis no tratamento de doenças e distúrbios relacionadas com VEGF. As doenças ou condições preferidas para serem tratadas com a formulação descrita aqui são as doenças oculares. Como descrito acima, a doença ou condição preferida para a presente invenção é o tratamento do edema macular diabético. Como mencionado acima, os resultados de DME a partir de uma série de eventos bioquímicos e celulares que em última análise provocam vazamento progressivo e exsudação, levando a espessamento da retina e a formação de exsudados duros dentro de um diâmetro do disco do centro da mácula. Fotocoagulação a laser é a base do tratamento e é eficaz para prevenir o risco de perda visual moderada em cerca de 505 [ETDRSRG de 1985]. A fotocoagulação a laser leva à melhora na leitura de dezenas de linhas, mas tem associado complicação como o alargamento progressivo das cicatrizes, escotomata central, diminuição da sensibilidade ao contraste e visão de cores prejudicada.
[046] A formulação de lipossomas pode amplamente tratar tumores ou doenças da retina associados com o VEGF e / ou PDGF ou de qualquer outra doença ou condição oftálmica, dependendo do ingrediente ativo particular. Os anticorpos anti- VEGF inibem uma ou mais das atividades biológicas causadas por VEGF. As aplicações terapêuticas envolvem uma forma de dosagem farmaceuticamente aceitável administrada a um paciente em necessidade de tratamento da doença ou condição particular. Formas de dosagem adequadas, de preferência enquanto tópica pode também incluir a administração por via intravenosa como um bolus ou por infusão contínua; intramuscular, intreperitoneal, intra-cerobrospinal, subcutânea, intraarticular, intra-sinovial, intrethecal, oral ou por inalação. Além disso, tais formulações de anticorpos também podem ser administradas via intratumoral, peritumoral, intrelesional ou perilesional. As doenças neoplásicas sensíveis ao tratamento com as formulações de anticorpo incluem vários carcinomas incluindo o carcinoma da mama, carcinoma do pulmão, carcinoma gástrico, do esôfago, colo-retal, fígado, ovário, arrhenoblastomas, cervical, endometrial, hiperplasia endometrial, endometriose, fibrosacromas, coriocarcinoma, câncer da cabeça e pescoço, carcinoma de nasofaringe, laringe, carbinomas hepatolastoma, sarcoma de Kaposi, melanoma, carcinomas de pele, hemangioma, hemangioma cavernoso, hemangioblastoma, carcinomas de pâncreas e outros tipos de câncer. As condições não neoplásicas que são relacionados a VEGF incluem a artrite reumatóide, psoríase, aterosclerose, retinopatias diabética e outras retinopatia proliferativas incluindo retinopatia da prematuridade, fibroplasia retrolental, glaucoma neovascular, degeneração macular relacionada com a idade, edema macular e outras formas de edema macular, hiperplasias da tiróide incluindo a doença de Grave, transplante de tecido da córnea e outros, inflamação crônica, inflamação do pulmão, sindroma nefrótico, pré- eclâmpsia, ascite, derrame do pericárdio e efusão pleural. A condição ou doença preferida tratada com a formulação tópica preferida é o edema macular diabético. A dosagem administrada e a frequência de administração irá depender do tipo e da gravidade da doença e do estado do doente em particular. Por exemplo, os anticorpos anti-VEGF podem ser administrados em uma faixa de dosagem de 1 μg / kg a cerca de 50 mg / kg ou cerca de 0,1 a 20 mg / kg para um paciente em necessidade de tal tratamento. O regime de dosagem preferido para o tratamento de DME e com respeito à formulação tópica de ranibizumab é descrito no Exemplo 3 aqui apresentado. A concentração e quantidade de ingrediente ativo pode ser variada dependendo do paciente em particular e o número de dias de tratamento e quantidade fornecida por dia ou semana ou mês pode também ser variada, dependendo da resposta do paciente e sinais de melhoria na acuidade visual e na retina espessamento.
[047] Uma forma de realização de tratamento ideal para fins de tratamento de DME ou outra condição ocular relacionada VEGF seria aquele que leva à melhoria da visão rápida e duradoura. As outras formas de realização de tratamento atualmente utilizados para o tratamento de DME incluem inibidores seletivos de PKCβ (ruboxistaurina); esteróides (triancinolona acetonida, fluocinolona acetonida); Inibidores de VEGF (bevacizumab; ranibizumab e pegaptinib injetáveis) e vitrectomia. A formulação lipossomal presente proporciona um regime de tratamento tópico que é uma melhoria significativa em relação, por exemplo, a formulações intravítreas atualmente existentes no mercado. A presente formulação pode ser usada em combinação com outros tratamentos conhecidos para as doenças ou condições oculares ou relacionadas com VEGF aqui descritas e / ou como descritas acima e desde que não hajam contra-indicações. Tais regimes de tratamento ou abordagens terapêuticas incluem, por exemplo, moléculas tais como siRNA bevasiranib e com veículos de dispensação adequados, incluindo os lipossomas de auto-formação termodinamicamente estáveis utilizados na presente invenção.
[048] Os esteróides oftálmicos que podem ser utilizados na formulação lipossomal sozinho ou em combinação com qualquer outro ingrediente ativo incluem dexametasona, fluocinolona, loteprednol, difluprednato, fluorometolona, prednisolona, medrisona, triancinolona acetonida, rimexolona e várias formas de sal dos mesmos. Outros agentes anti-inflamatórios oftálmicos (por exemplo AINEs) podem também ser utilizados na formulação lipossomal. Dependendo do ingrediente ativo, podem ser utilizados outros lipossomas além de ou como uma alternativa para os lipossomas de auto-formação de termodinamicamente estáveis.
[049] Os exemplos seguintes se destinam a ilustrar mais certas formas de realização da invenção e não são limitativos:
EXEMPLOS Exemplo 1 - Uma solução de lipossomas e ranibizumab
[050] Um frasco para injetáveis contendo 0,5 mg de ranibizumab a uma concentração de 10 mg / mL (0,05 mL) foi obtido. 0,015 gramas de dimiristato de PEG- 12 glicerol (PEG-12 GDM) Qsomes ™ foi adicionado a esta solução (o número após o PEG indica o número de sub-unidades C2H4O em cadeia PEG). O volume desta suspensão de liposomas foi diluído para um volume final de 1,5 ml usando 1,45 ml de uma solução tampão que consiste em fosfatos, cloreto de sódio e estearato de polioxil 40 para proporcionar uma concentração de ranibizumab de 0,333 mg / ml na suspensão de liposomas e uma percentagem de lipídeos de cerca de 1 % (10 mg / mL). O perborato de sódio (0,28 mg / mL) foi adicionado como conservante. 1 ml desta suspensão é equivalente a 20 gotas. Cada gota contém aproximadamente 17 μg de ranibizumab.
[051] A solução tampão foi preparada por combinação de uma solução de 15 mL de estearato de polioxil 40, cloreto de sódio, fosfato monobásico de sódio e fosfato dibásico de sódio com 5 mL de solução de perborato de sódio (V = 20 ml, pH 5,5). 1,45 mL de desta solução foi então utilizado como descrito diretamente acima. A concentração de cada um dos excipientes na formulação lipossomal oftálmica em suspensão foi 0,142 mg / ml (fosfato dibásico de sódio); 6,7 mg / ml (fosfato de sódio); 50 mg / mL (estearato de polioxil 40); 5,1 mg / mL (cloreto de sódio); 0,333 mg / mL (ranibizumab); 10 mg / ml (PEG-12 GDM) e 2,8 mg / mL (perborato de sódio). O pH pode ser ajustado com HCl ou NaOH e aminoácidos de baixo peso molecular ou ácidos orgânicos podem também ser utilizados. A Figura 3 mostra, pelo menos, dois tipos de lipossomas (Qusomes®) que são formados quando o lipídeo é misturado com uma solução aquosa (de Biozone Laboratories website).
Exemplo 2- Estudo da câmara de difusão em córneas de coelhos
[052] Os dados da câmara de difusão da formulação lipossomal aplicada na córnea de coelhos foram gerados usando os métodos descritos abaixo. Para resumir, as amostras foram coletadas em 10, 20 e 30 minutos e nas horas 1, 2, 3, 4, 5, 6 e 24. Os dados mostraram uma significativa taxa de penetração no humor aquoso de córneas de coelhos a 34 graus centígrados para a formulação lipossomal de ranibizumab aplicada topicamente. Na formulação lipossomal de ranibizumab foi identificado a partir de 3 horas e se manteve presente até 24 horas após administração contra 7 e 14 dias anteriormente relatados no coelho para uma formulação não lipossomal (dados não mostrados-ver Chen et al., Eye London 2011 Nov; 25 (11): 1504-1511). Os experimentos foram conduzidos em câmaras de vidro Valia-Chen com fluxo horizontal. A água recircula com uma temperatura de 34 graus C. A membrana foi colocada entre as junções das câmaras e, neste exemplo, córneas de coelhos foram utilizadas como a membrana. A câmara receptora foi depositada com 3,2 mL de solução salina para simular o conteúdo de humor aquoso na porção anterior do olho. A câmara doadora foi fornecida com 3 mL de formulação oftálmica que compreende ranibizumab e lipídeos de auto-formação termodinamicamente estáveis. As câmaras de difusão foram constantemente agitadas. As amostras foram coletadas a partir da câmara receptora em vários pontos no tempo - amostras de 400 μl foram tomadas e substituídas por 400 μL de solução salina de cada vez. As amostras foram tomadas em pontos de tempo: 10 min; 20 min; 30 min; 1 h; 2 h; 3 h; 4 h; 5 h; 6 horas e 24 horas. Ranibizumab foi detectado por HPLC, logo na terceira hora. Lucentis foi usado como uma solução de controle para o padrão de HPLC. Eletroforese também foi usada para avaliar a passagem da formulação de lipossomas através da membrana da córnea de coelho, e os resultados foram consistentes com os dados de HPLC.
Exemplo 3 - Estudo Clínico Piloto em Pacientes com DME
[053] Um paciente tendo DME foi tratado seis vezes / dia com 1 gota / de três em três horas da formulação em uma base diária (6 x / dia) durante duas semanas. A dose / dia total de ranibizumab foi de 6 x 17 μg ou 102 μg. Melhorias na perda de espessura média foveal central (CFT) e um aumento da acuidade visual foram observados por seis semanas após este período de duas semanas (Ver Figuras 1 e as Figuras 2). Na oitava semana um aumento da espessura da retina e declínio na acuidade visual ocorreu e, na semana 10, o tratamento foi reiniciado com duas gotas por dia (34 μg / dia). Na semana 14, nítida tendência para a melhoria em OCT e BCVA foi observada (ver Figuras 1 e 2). Dois pacientes adicionais foram também tratados usando o mesmo protocolo. Os resultados de todos os três pacientes são apresentados nas Figuras 4 a 7 e mostra melhora em CFT e VA em relação ao controle.
Exemplo 4 - Estudo Clínico Piloto em Pacientes com DME usando Triancinolona actetonida
[054] Os pacientes elegíveis com DME receberam uma formulação tópica compreendendo triancinolona (TA) em um único estudo aberto piloto central. Um total de 3 olhos de 3 pacientes (idade média de 58 anos, faixa de 53 a 64) com DME envolvendo o centro da mácula e melhor acuidade visual corrigida (AVCC) no olho do estudo entre 65 e 40 letras utilizando testes ETDRS. Os pacientes foram instruídos a aplicar uma gota contendo 133 μg (microgramas) de TA a cada duas horas no olho do estudo, enquanto eles estavam acordados (seis vezes) durante o período de tratamento controlado de 12 (doze) semanas. As medições de resultados principais incluíram os pontos finais primários de três meses, tal como a frequência e gravidade dos eventos adversos oculares e sistêmicos e a mudança da linha de base na espessura foveal central (CFT), medida pela tomografia de coerência óptica (OCT) ao longo do tempo. Os resultados secundários foram a mudança de pontuação BCVA da linha de base ao longo do tempo, a proporção de pacientes com uma progressão em etapa > 3 da linha de base na gravidade de retinopatia de ETDRS em fotografias de fundo (FP), a proporção de pacientes com resolução de vazamento na angiografia com fluroresceína (FA) e a necessidade de tratamento a laser macular ao longo do tempo. A formulação TA foi preparada de um modo semelhante ao da formulação de ranibizumab a partir de materiais de partida comercialmente disponíveis.
TRIANCINOLONA + 1 % SUSPENSÃO OFTÁLMICA DE LIPOSSOMAS
[055] A formulação final é de suspensão aquosa estéril. O seu teor é como se segue:
Figure img0002
Figure img0003
PEG-12-GDM 10,0000 Agua 1 ml_ NaOH ou HCl para ajustar pH 5.0 - 7.5 Cada gota da suspensão contém 133,35 μg. PEG-12-GDM: Lipossomas; Diacilglicerol-polietileno glicol (PEG 12), dimiristato de glicerol (GDM). * TA é um produto acabado. É TA micronizada (aprox. 12 mm) e livre de conservantes.
PROTOCOLO DE PREPARAÇÃO DE TRIANCINOLONA + 1 % DE SUSPENSÃO OFTÁLMICA DE LIPOSSOMAS
[056] 1. Colocar 40 % do volume final de água destilada em um béquer e aquecê-lo até 70 a 80 ° C.
[057] 2. Adicionar hidroxipropilmetil celulose e parar de misturar até atingir a temperatura ambiente e torna-se uma mistura clara e homogênea.
[058] 3. Colocar em autoclave e uma vez estéril, permitir que atinja a temperatura ambiente durante agitação.
[059] 4. Colocar em outro béquer de 40 % do volume final de água destilada. Adicionar e misturar até dissolver completamente, um por um dos seguintes reagentes: a) Fosfato de sódio monobásico b) Fosfato de sódio dibásico c) EDTA d) Cloreto de sódio e) Polisorbato 80 5. Em 10 % do volume restante de água, adicionar o cloreto de benzalcônio a 50 % e misturar até ficar completamente incorporado. Uma vez dissolvido, adicionar esta solução de novo para a solução acima contendo fosfatos, EDTA, cloreto de sódio e polisorbato 80. Para esterilizar, filtrar por membrana de 0,22 μm. 6. Misturar a solução estéril de hidroxipropilmetil celulose com a outra solução estéril contendo os sais e o cloreto de benzalcônio como conservante e misturar até obter uma mistura homogênea límpida. 7. Adicionar o acetato de triancinolona à solução com tampões e o cloreto de benzalcônio e agitar até ficar completamente incorporado. 8. Adicionar os lipossomas a esta mistura e agitar durante 15 minutos, com um agitador magnético para obter uma suspensão final. 9. Acondicionar a suspensão em contador de gotas de olho especial. Cada frasco de contador de gotas continha 1,5 mL desta suspensão oftálmica de triancinolona.
[060] Resultados: O uso de uma formulação tópica compreendendo TA na formulação lipossomal em pacientes com DME clinicamente significativo, envolvendo centro foi bem tolerado. Nem eventos adversos oculares ou sistêmicos foram relatados. No mês 2, a CFT de todos os três pacientes foi reduzida em relação à linha de base. Dois dos três pacientes tiveram uma diminuição na CFT de pelo menos 100 um. No terceiro mês, todos os três pacientes apresentaram melhora da acuidade visual. Um dos pacientes ganhou > 15 letras.
[061] Embora a invenção reivindicada tenha sido descrita em detalhe e com referência a formas de realização específicas da mesma, será evidente para uma pessoa versada na técnica que várias alterações e modificações podem ser feitas à invenção reivindicada sem sair do espírito e do escopo da mesma. Assim, por exemplo, as pessoas versada na técnica reconhecerão ou serão capazes de determinar usando não mais do que experimentação de rotina, numerosos modelos de realização da invenção reivindicada, que podem não ter sido expressamente descritos. Tais formas de realização estão dentro do escopo da invenção. REFERÊNCIAS Roskoski Jr, Sunitinib: A VEGF and PDGF receptor protein kinase and angiogenesis inhibitor. BBRC, 2007. Fong D, Diabetic Retinopathy. Diabetes Care, 2004. Bhagat N, Diabetic Macular Edema: Pathogenesis and Treatment. Survey of Ophthalmology 2009. Meyer C, Current Treatment Approaches in Diabetic Macular Edema, Ophthalmologica, 2007. Chen Y, Seletion and analysis of an optimized Anti-VEGF antibody: Crystal structure of an affinity-matured Fab in complex with antigen, JMB, 1999. Presta L, Humanization of an Anti-vascular endothelial growth fator monoclonal antibody for the therapy of solid tumors and other disorders. ETDRSR, Photocoagulation for macular Edema, Report 1, 1985.

Claims (9)

1. Formulação oftálmica CARACTERIZADA pelo fato de que compreende uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um ingrediente ativo para tratar uma doença ou condição oftálmica do segmento posterior e um lipossoma de auto- formação termodinamicamente estável formado a partir de lipídeos a base de polietilenoglicol, em que a percentagem em peso do lipídeo é menos do que cerca de 20% p/p, em que o ingrediente ativo é triancinolona acetonida ou triancinolona, em que a triancinolona acetonida ou triancinolona é formulada para administração tópica de uma gota ao olho em uma faixa de dosagem de 50 a 150 μg/gota para mostrar uma melhora da espessura foveal central e acuidade visual de um paciente; em que o lipídeo a base de polietilenoglicol é dimiristato de polietilenoglicol- 12 glicerol e dimiristato de glicerol; e em que a formulação não formulada para administração por uma injeção intravítrea.
2. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que doença ou condição oftálmica do segmento posterior é selecionada dentre degeneração macular relacionada com a idade ou retinopatia diabética.
3. Uso de uma formulação oftálmica, como definida na reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é para o preparo de um medicamento para tratar um paciente possuindo uma doença oftálmica do segmento posterior, em que a formulação oftálmica é uma formulação tópica compreendendo um lipossoma de auto- formação termodinamicamente estável e um triancinolona acetonida ou triancinolona e/ou outra droga, em que a triancinolona acetonida ou triancinolona é formulada para administração tópica de uma gota ao olho em uma faixa de dosagem de 50 a 150 μg/gota da formulação, em que os pacientes tratados com a formulação mostram uma melhora da espessura foveal central e acuidade visual, e em que a formulação não é formulada para administração por injeção intravítrea; em que a doença oftálmica do segmento posterior é edema macular diabético.
4. Formulação de lipossomas CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um lipossoma de auto-formação termodinamicamente estável e um agente farmacêutico ativo, que é uma combinação de triancinolona acetonida ou triancinolona com um ou mais agente anti-viral, corticosteróide e agente de fator de crescimento endotelial anti-vascular, em que a triancinolona acetonida ou triancinolona é formulada para administração em uma faixa de dosagem de 50 a 150 μg/gota da formulação e aplicada topicamente uma gota ao olho para mostrar uma melhora da espessura foveal central e acuidade visual de um paciente, e em que a referida formulação é formulada para administração tópica no olho de um paciente para tratar uma doença ou condição oftálmica, e em que a formulação não é formulada para administração por injeção intravítrea.
5. Suspensão oftálmica lipossomal CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um esteroide e um lipossoma, em que o esteroide é uma triancinolona, em que a triancinolona é formulada para administração em uma faixa de dosagem de 50 a 150 μg/gota do suspensão e aplicada topicamente uma gota ao olho para mostrar uma melhora da espessura foveal central e acuidade visual de um paciente, e em que a suspensão não é formulada para administração por injeção intravítrea.
6. Suspensão, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADA pelo fato de que a suspensão tem menos de 20% de lipossomas.
7. Suspensão, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADA pelo fato de que o lipossoma é dimiristato de polietilenoglicol-12 glicerol.
8. Suspensão, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende ainda um tampão, um conservante e um agente tensoativo não iônico.
9. Suspensão, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADA pelo fato de que o lipossoma está presente em uma percentagem em peso entre 1 e 20%.
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