MX2015002233A - Formulaciones de liposomas. - Google Patents

Formulaciones de liposomas.

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MX2015002233A MX2015002233A MX2015002233A MX2015002233A MX 2015002233 A MX2015002233 A MX 2015002233A MX 2015002233 A MX2015002233 A MX 2015002233A MX 2015002233 A MX2015002233 A MX 2015002233A MX 2015002233 A MX2015002233 A MX 2015002233A
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Abstract

La presente invención se refiere a formulaciones farmacéuticas que comprenden un compuesto antiangiogénico tal como un anticuerpo monoclonal o fragmento del mismo seleccionado de por ejemplo, ranibizumab, que es un aglutinante del factor de crecimiento endotelial vascular que inhibe la acción de VEGF, y un agente de suministro seleccionado de un liposoma farmacéuticamente aceptable. Las formulaciones son útiles en el tratamiento de una variedad de trastornos y enfermedades angiogénicos en animales y personas, y preferentemente, en trastornos oftálmicos seleccionados de degeneración macular relacionada con la edad, edema macular diabético y neovascularización corneal.

Description

FORMULACIONES DE LIPOSOMAS REFERENCIA CRUZADA CON SOLICITUDES RELACIONADAS La presente solicitud reivindica la prioridad de las Solicitudes de Patente Provisional de Estados Unidos de América 61/691,455, 61/791,693, y 61/862,300, presentadas el 21 de agosto de 2012; 15 de marzo de 2013; y 5 de agosto de 2013, respectivamente, todas de las cuales se incorporan mediante la referencia en la presente en su totalidad.
CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a formulaciones farmacéuticas que comprenden un medicamento oftálmico típicamente aplicado por inyección intravítrea en el ojo y un agente de suministro liposomal que permite la aplicación tópica al ojo de dicho medicamento intravítreo. La presente invención también se refiere a un compuesto anti-angiogénico tal como un anticuerpo monoclonal o fragmento del mismo seleccionado de, por ejemplo, ranibizumab, que es un aglutinante del factor de crecimiento endotelial vascular que inhibe la acción de VEGF, y/o un inhibidor multi-cinasa de VEGFR y PDGFR, por ejemplo, sunitinib, y un agente de suministro seleccionado de un liposoma farmacéuticamente aceptable. Las formulaciones son útiles en el tratamiento de una variedad de enfermedades y trastornos angiogénicos en animales y personas, y, preferentemente, en trastornos oftálmicos seleccionados de degeneración macular relacionada con la edad, edema macular diabético y neovascularización corneal.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El tratamiento de la enfermedad oftálmica típicamente requiere ya sea administración tópica o inyección intravítrea del fármaco particular en el ojo dependiendo de la enfermedad o condición particular y la efectividad de la vía de administración con respecto al fármaco particular y la enfermedad. En ciertas condiciones o enfermedades del tratamiento efectivo del ojo pueden lograrse solamente si el fármaco se administra por inyección intravítrea. Existe una larga lista de enfermedades y condiciones oculares que se tratan de manera efectiva por inyección intravítrea. Al mismo tiempo, estas inyecciones pueden causar y/o se asocian con serios efectos secundarios que incluyen infecciones oculares (endoftalmitis), inflamación del ojo, desprendimientos retínales e incrementos en la presión ocular. Debido a estos efectos secundarios o riesgos, el tratamiento tópico del ojo ha sido tanto la vía preferida de administración de fármacos para tratar condiciones oculares, como el Santo Grial ("la meta inalcanzable") debido a que en casi todos los casos, la administración tópica del fármaco no trata de manera efectiva ciertas condiciones oculares, especialmente aquellas condiciones que se presentan en la parte posterior del ojo. De esta manera, existe la necesidad de desarrollar formulaciones que tratan de manera efectiva dichas condiciones y que eliminen la necesidad de tener inyecciones intravítreas. Los presentes inventores creen haber encontrado tal vehículo. La Patente de Estados Unidos de América No.6,884,879 describe varios anticuerpos anti-VEGF. Esta patente describe y reivindica específicamente el anticuerpo monoclonal, ranibizumab, que se aprobó y se comercializa bajo la marca comercial LUCENTIS®. Los anticuerpos descritos en la misma se describen como siendo capaces de prevenir, revertir y/o aliviar los síntomas de varias enfermedades y se describen teniendo la capacidad de inhibir la proliferación inducida por VEGF de células endoteliales y la capacidad de inhibir la angiogénesis inducida por VEGF. LUCENTIS® se aprobó para la degeneración macular relacionada con la edad (AMD) neovascular (húmeda) a una intensidad de dosificación de 0.5 mg (0.05 mi) mediante inyección intravítrea una vez al mes y, aunque menos efectivo, el tratamiento aprobado puede administrarse a una inyección cada tres meses después de un régimen inicial de una vez al mes por al menos cuatro meses. LUCENTIS® también se aprobó en los Estados Unidos de América para edema macular posterior a la oclusión de la vena de la retina (RVO) utilizando 0.5 mg (0.05 mi) en un régimen intravítreo una vez al mes. Además, LUCENTIS® se aprobó en Europa y en los Estados Unidos de América para edema macular diabético en la formulación inyectable.
Sunitinib (SU-11248, Sutent), se aprobó en enero de 2006 por la FDA como una monoterapia para el tratamiento de cáncer de células renales metastásico y tumores del estroma gastrointestinal. Sunitinib inhibe al menos ocho receptores de proteínas tirosina cinasas que incluyen receptores del factor de crecimiento endotelial vascular 1-3 (VEGFR1-VEGFR3), receptores del factor de crecimiento derivado de plaqueta (PDGFRa y PDGFRP). Este compuesto inhibe la angiogénesis al disminuir la señalización a través de VEGFR1, VEGFR2, y PDGFRp. PDGFRp se encuentra en los pericitos que rodean las células endoteliales capilares 1(Roskoski, 2007, documento anexo en PDF). Existe evidencia de que el uso combinado de un anti-PDGF es superior a la monoterapia de ranibizumab en el tratamiento de algunas enfermedades relacionadas con VEGF.
Existen múltiples efectos secundarios o efectos secundarios potenciales que incluyen el malestar del paciente asociado con la inyección intravítrea de anticuerpos anti-VEGF y otros fármacos oftálmicos. El procedimiento de inyección intravítrea requiere una habitación limpia especializada con reglas asépticas ordinarias; deben estar inmediatamente disponibles instalaciones de resucitación. Las complicaciones de este procedimiento incluyen endoftalmitis infecciosa; desprendimiento de retina y catarata traumática. Otras posibles complicaciones de la inyección intravítrea incluyen cambios de presión intraocular, especialmente elevaciones de presión infraocular. Las elevaciones de presión intraocular relacionadas con la inyección pueden ocurrir inmediatamente después de la inyección de cualquier clase de medicamento y los cambios de presión intraocular relacionados con un medicamento específico pueden detectarse días o incluso meses después de la inyección. Ver Semin. Ophthamol.2009 Mar-Apr;24(2):100-5.
Existe una necesidad médica insatisfecha urgente de nuevos regímenes de tratamiento tópico de tales anticuerpos anti-VEGF y otros fármacos oftálmicos efectivos tales como agentes antimicrobianos, antivirales, corticosteroides y del factor de crecimiento endotelial anti-vascular, que son las principales clases de fármacos que se administran a través de inyecciones intravítreas. La presente invención comprende una combinación de dichos liposomas y cualquiera de dichos fármacos dentro de dichas clases de fármaco en una formulación tópica. Aunque la Patente de E.U. No.6,884,879 generalmente describe varios posibles métodos de suministro o reactivos que incluyen liposomas y varias vías de administración que incluyen la administración tópica de tales anticuerpos monoclonales VEGF, la única forma aprobada de ranibizumab es la forma intravítrea en una formulación líquida. Existe una necesidad de formulaciones de ranibizumab tópicas que son efectivas para tratar personas que tienen trastornos relacionados con VEGF incluyendo trastornos oftálmicos.
Los inventores han cumplido esta necesidad insatisfecha y sorprendentemente han encontrado que ciertas formulaciones liposomales que comprenden tales anticuerpos monoclonales VEGF y ciertos liposomas, proporcionan alivio efectivo en pacientes que tienen edema macular diabético. Las formulaciones pueden administrarse de manera efectiva tópicamente en el ojo afectado y son más efectivas que la aplicación tópica de la formulación intravítrea. La patente de E.U. No. 6,958,160 describe y reivindica liposomas autoformantes, termodinámicamente estables. La publicación de patente de E.U. No. 2010/0076209, incorporada en la presente mediante la referencia, describe conjugados PEG-lípido para suministro de liposomas y fármacos. Varios productos a base de lípido que incluyen tales liposomas autoformantes, termodinámicamente estables comercializados bajo el nombre comercial Qsomes™ (de aquí en adelante Qsome) se venden por Biozone Laboratories para múltiples usos terapéuticos y a través de varias vías de administración que incluyen mediante administración tópica a la piel. Los inventores han descubierto que una composición farmacéutica que comprende ranibizumab y tales liposomas autoformantes, termodinámicamente estables y/o conjugados PEG-lípido puede suministrarse tópicamente al ojo de un paciente con necesidad de tratamiento de las condiciones y enfermedades oftálmicas relacionadas con VEGF. La presente invención comprende además una formulación tópica que comprende Qsome como se cita en la presente (liposoma autoformante, termodinámicamente estable) y un fármaco en donde la formulación es adecuada para el tratamiento de una enfermedad oftálmica del segmento posterior y/o una enfermedad que es una combinación de enfermedad del segmento anterior/segmento posterior. Las formulaciones reivindicadas son adecuadas para administración tópica y son particularmente útiles para tratar condiciones y enfermedades oftálmicas que se tratan típicamente a través de una vía periocular o a través de administración intravítrea (suministro intraocular). La administración periocular incluye la administración subconjunctiva, subtenon, retrobulbar y peribulbar. Existen algunos fármacos que se han descrito como capaces de suministrarse al segmento posterior por administración tópica-estos incluyen ESBA105, un anticuerpo de cadena única alfa anti-TNF; dexametasona; nepafenac; HCl memantina; dorzolamida; brimonidina y betaxolol. Se cree que la administración tópica de estos fármacos en una formulación Qsome resultará en suministro tópico más efectivo y suministro del segmento posterior más efectivo. Preferentemente, sin embargo, la invención reivindicada comprende una formulación tópica que incluye un liposoma Qsome como se describe en la presente y los fármacos que hasta ahora no se han suministrado de manera efectiva a través de la administración tópica.
Los fármacos típicamente dados por inyección intravítrea incluyen agentes del factor de crecimiento endotelial anti-vascular, antimicrobianos, antivirales y corticosteroides. La presente invención comprende una formulación liposomal que comprende un liposoma autoformante, termodinámicamente estable y un agente farmacéutico activo seleccionado de cualquiera de o una combinación de un agente del factor de crecimiento endotelial anti-vascular, antimicrobiano, antiviral y corticosteroide en donde dicha formulación es adecuada para suministro tópico al ojo de un paciente para tratar una enfermedad o condición oftálmica. Diclofenac, gatifloxacin, lactato de sparfloxcain, GCV, demeclociclina, flubiprofen, doxorubicin, celecoxib, budesonida y cisplatino se han formulado en formas de dosificación coloidal para suministro transcorneal o transcleral. Los liposomas catiónicos que contienen penicilina G, tropicamida y acetazolamida se han utilizado para proporcionar transporte máximo de fármaco a través de la córnea relativo a liposomas aniónicos y neutrales. Ver Schaeffer et al. Liposomes in topical drug deliver. Invest. Ophthalmol. Vis Sci. 1982:22(2):220-7; Nagarsenker et al. Preparation and evaluation of liposomal formulations of tropicamide for ocular delivery. Int J Pharma. 1999:190(1):63-71 y Hathout et al. Liposome as an ocular delivery system for acetazolamide: in vitro and in vivo studies. AAPS PharmaSciTech.2007;8(1):1.
Retinopatía diabética (DR) es la complicación micro-vascular más común de diabetes 2(Fong, 2004) y es la causa importante de nuevos casos de pérdida de visión entre adultos en edad de trabajar. Edema macular diabético (DME) es la causa más común de pérdida de visión en pacientes que tienen DR. La prevalencia de DME es 3% de diagnóstico reciente con aproximadamente 75,000 nuevos casos de DME cada año (EUA). El número de pacientes por todo el mundo que tiene diabetes es un impacto de 285 millones. DME resulta de una serie de cambios celulares y bioquímicos que causan por último exudación y derrame progresivo, conduciendo a espesor de la retina y exudados duros dentro de 1 diámetro de disco del centro de la mácula. DME es una de las causas más comunes de visión deteriorada en pacientes con diabetes 3(Bhagat, 2009). Aproximadamente 50% de pacientes experimentan una pérdida de >2 líneas de BCVA después de dos años de seguimiento 4(Mcyer, 2007).
En DME, los vasos sanguíneos dañados derraman fluido hacia la porción central de la retina (mácula) que conduce a inflamación. La mácula se incluye con visión central aguda. La fóvea está en el centro de la mácula. DME puede ocurrir en pacientes que tienen diabetes tipo 1 o tipo 2. Aproximadamente 26 millones de personas en los Estados Unidos de América tienen diabetes y 1.9 millones de nuevos casos se diagnostican en personas de 20 años y más grandes cada año. Se estima que hasta 75,000 nuevos casos de DME se desarrollan cada año. DME es una causa importante de ceguera entre la población en edad de trabajar en la mayoría de los países desarrollados. La primera terapia de línea para DME es cirugía láser que sella los vasos sanguíneos permeables para disminuir el derrame de fluido y reducir la cantidad de fluido en la retina. De esta manera existe una necesidad significativa de crear nuevas formulaciones que proporcionan alivio terapéutico a estos pacientes.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención es una formulación farmacéutica que comprende un compuesto anti-angiogénico u otro ingrediente activo oftálmico y un liposoma. Los compuestos anti-angiogénicos preferidos son anticuerpos anti-VEGF. La formulación farmacéutica se administra preferentemente como una formulación tópica al ojo de un paciente con necesidad de tratamiento del mismo. La formulación farmacéutica es útil en el tratamiento de trastornos oftálmicos relacionados con VEGF que incluyen, por ejemplo, degeneración macular relacionada con la edad y edema macular diabético. La presente invención también se dirige a formulaciones adecuadas para administración tópica y que son efectivas para tratar enfermedad neovascular corneal.
El anticuerpo anti-VEGF preferido se selecciona de ranibizumab (LUCENTIS®) y puede prepararse como se describe en la Patente de E.U. No.6,884,879 que se incorpora en la presente para referencia. Este producto se vende como una formulación líquida intravítrea de prescripción. Ranibizumab es un fragmento de anticuerpo monoclonal de isotipo kappa de IgGl humanizado recombinante. Este anticuerpo se une a e inhibe VEGF-A y tiene un peso molecular de aproximadamente 48 kilodaltons. El producto se produce en un sistema de expresión de E. coli en un medio nutriente que contiene tetracielina. El producto de prescripción se suministra en un frasco de vidrio de uso único que contiene 0.05 mi de 10 mg/ml de ranibizumab. Otros anticuerpos anti-VEGF tales como bevacizumab también pueden utilizarse para tratar ciertas enfermedades y condiciones tal como enfermedad neovascular corneal. La formulación liposomal tópica descrita en la presente facilita la penetración de anticuerpos enteros tal como bevacizumab en los ojos que tienen neovasculatura anormal.
Los liposomas útiles en la presente invención preferentemente comprenden aquellos liposomas que se describen en la Patente de E.U. No. 6,958,160 que se incorpora en la presente para referencia en su totalidad. Como se describe en la misma, los liposomas son partículas coloidales auto-cerradas en donde las membranas compuestas de una o más bicapas de lípido encapsulan una fracción de la solución acuosa en la cual se suspenden. Como también se cita en la patente '160, no todos los liposomas son los mismos y, de hecho, los liposomas pueden tener problemas que incluyen inestabilidad coloidal y problemas de elaboración debido a las extremas condiciones tales como temperaturas y presiones elevadas así como altas condiciones cortantes-todas de las cuales pueden degradar los componentes de lípido. Otros problemas asociados con liposomas en general pueden incluir distribuciones heterogéneas de tamaños y números de bicapas que pueden causar o exasperar los problemas de incremento. Además, las condiciones de esterilización también pueden crear problemas con liposomas. Los liposomas también pueden tener inestabilidad coloidal debido a la acumulación mientras están en suspensión. Esto conduce a problemas de fusión y la solución a este problema es típicamente liofilización que es una etapa costosamente extra. Los liposomas descritos en la patente ?60 han superado estos problemas y se ha encontrado sorprendentemente que estos liposomas particulares son efectivos cuando se combinan con anticuerpos anti-VEGF tal como ranibizumab.
En particular, una formulación que comprende liposomas autoformantes, termodinámicamente estables y un anticuerpo anti-VEGF es particularmente adecuada para aplicación tópica en el tratamiento de las condiciones y enfermedades oftálmicas relacionadas con VEGF.
Los liposomas útiles en la presente formulación comprenden compuestos diacilglicerol-PEG. El punto de fusión de estos compuestos está por debajo de aproximadamente 40°C y las cadenas de acilo son mayores a o iguales a aproximadamente 14 carbonos en longitud. Estos compuestos se preparan como se cita en la patente ?60. El conjugado lípido PEG preferido es PEG-12-GDM (Polietilenglicol 12-Dimiristato de Glicerol). PEG estabiliza los liposomas al crear una barrera estérica en la superficie exterior de los liposomas, la cadena PEG tiene un peso molecular entre aproximadamente 300 Daltons y 5000 Daltons. La preparación de liposoma implica mezclar meramente el lípido con una solución acuosa. Estas clases de liposomas existen en el estado de energía más bajo que el lípido puede existir, mientras que en solución acuosa, la reproducibilidad de formación de liposoma no es problema.
Un lípido definido, mezcla de lípido, o mezcla de lípido/compuesto formarán liposomas similares cada vez, cuando se mezclan con la misma solución acuosa. Arriba de las concentraciones críticas (alrededor de 20% en peso a volumen) las estructuras no liposomales comenzarán a formarse en solución acuosa. Estos liposomas existen en su estado de energía más bajo y son liposomas autoformantes, termodinámicamente estables. PEG-12 GDM forma vesículas muy pequeñas de modo que pueden filtrarse estériles. La energía cinética, tal como agitación o agitación en vórtice, puede proporcionarse a la solución de lípido y la solución acuosa. La presente formulación también puede utilizar otros conjugados de lípido-PEG como se describe general o específicamente en la patente 6,958,160. Además, también pueden utilizarse otros conjugados autoformantes, termodinámicamente estables de lípido-PEG, incluyendo aquellos compuestos descritos en la Publicación de Patente de E.U. No. 2010/0076209. La Tabla 1 describe abajo ciertas características de PEG-12 GDM.
Tabla 1-CARACTERÍSTICAS DE PEG-12 GDM: PESO MOLECULAR: 1068 g/mol pH ÓPTIMO: 5-7 SOLUBILIDAD: Soluble en solventes orgánicos.
En la formulación tópica ranibizumab de la presente invención, se utilizó 1% volumen de peso de PEG-12 GDM en base al volumen final de solución y que tiene un pH de la solución tópica de 5.5 y en el rango apropiado de funcionamiento con el liposoma.
Además del compuesto anti-angiogénico (e.g. el anticuerpo anti-VEGF) y el liposoma autoformante, termodinámicamente estable, la formulación puede comprender además excipientes farmacéuticamente aceptables adicionales. Los excipientes preferidos se seleccionan del grupo que consiste de excipientes adecuados para administración tópica al ojo. Estos incluyen agentes tensoactivos, reactivos tampón, modificadores de pH, sales y otros tales ingredientes.
Las formulaciones son útiles para tratar las condiciones y enfermedades relacionadas con VEGF y/u otras condiciones angiogénicas. La presente invención de esta manera incluye el uso de tales formulaciones para tratar degeneración macular relacionada con la edad, enfermedades retínales diabéticas que incluyen edema macular diabético y neovascularización corneal. En una modalidad preferida, la invención comprende una formulación tópica y abarca un método para tratar tales condiciones y enfermedades relacionadas con VEGF al administrar tópicamente tales formulaciones al ojo de un paciente con necesidad de tratamiento del mismo.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La invención se describirá en las siguientes figuras.
La figura 1 muestra datos de un paciente único tratado con una formulación liposomal de ranibizumab que tiene mediciones mejoradas del grosor foveal central utilizando topografía de coherencia óptica (OCT-CFT) durante un periodo de ocho semanas después de administrarle una dosis de seis gotas por día por dos semanas. En la semana ocho el paciente mostró un incremento en CFT y el tratamiento se reinició a las 10 semanas en una dosis diaria de 2 gotas por día. La figura 1 muestra mejora en CFT que ocurre de nuevo del periodo de la semana 12 a la semana 14.
La figura 2 muestra el mismo paciente clínico tratado con una formulación liposomal de ranibizumab que tiene mediciones mejoradas de agudeza visual (ETDRS BCVA) durante un periodo de ocho semanas después de administrarle una dosis de seis gotas por día por dos semanas. En la semana ocho el paciente mostró una disminución en VA y el tratamiento se reinició a las 10 semanas en una dosis diaria de 2 gotas por día. La figura 1 muestra mejora en VA que ocurre de nuevo del periodo de la semana 12 a la semana 1.
La figura 3 muestra imágenes por microscopía de liposomas multilamelares y liposomas unilamelares.
La figura 4 muestra resultados OCT de grosor foveal central de pacientes tratados con la formulación liposomal de ranbizumab con el tiempo.
La figura 5 muestra resultados OCT de grosor foveal central de los ojos contra-laterales de los pacientes con el tiempo.
La figura 6 muestra los resultados de BCVA con el tiempo para los ojos de estudio en los tres pacientes.
La figura 7 muestra los resultados de BCVA con el tiempo para los ojos contra-laterales.
DESCRIPCIÓN DETALLADA La presente invención se refiere a formulaciones farmacéuticas y usos de las mismas en donde la formulación preferida comprende un anticuerpo anti-VEGF y un liposoma autoformante, termodinámicamente estable. La presente invención también se refiere a una formulación tópica que comprende un anticuerpo anti-VEGF y un liposoma autoformante, termodinámicamente estable. La invención comprende además un método para tratar una enfermedad o condición relacionada con VEGF que comprende la administración de una formulación que comprende un anticuerpo anti-VEGF y un liposoma autoformante, termodinámicamente estable a un paciente con necesidad de tratamiento de la misma. En una modalidad preferida la enfermedad o condición relacionada con VEGF se selecciona de una retinopatía diabética (DR).
Aunque los liposomas "en general" se han descrito en conexión con el suministro de varios ingredientes activos, la téenica no describe o enseña la combinación de liposomas autoformantes, termodinámicamente estables en combinación con anticuerpos anti-VEGF. Los liposomas de la formulación son particularmente adecuados para suministro de anticuerpos anti-VEGF a un paciente con necesidad de tratamiento de una enfermedad o condición relacionada con VEGF y, en particular, a condiciones o enfermedades oftálmicas. Las formulaciones liposomales de la presente invención son particularmente adecuadas para administración tópica al ojo de un paciente con necesidad de tratamiento de, por ejemplo, edema macular diabético o degeneración macular relacionada con la edad o neovascularización corneal. Los liposomas de la presente invención tienen propiedades fundamentales deseadas que los hacen especialmente adecuados para estas formulaciones tópicas. Las suspensiones de liposoma son termodinámicamente estables a la temperatura de formulación. Las composiciones de los lípidos que conforman el liposoma tienen varias propiedades fundamentales. Los lípidos tienen parámetros de empacado que permiten la formación de liposomas. Los lípidos incluyen, como parte del grupo principal, un polietilenglicol (PEG) o polímero de propiedades similares que estabilizan estéricamente los liposomas en suspensión. Además, los liposomas tienen una temperatura de fusión que les permite estar en forma líquida cuando se mezclan con agua o una solución acuosa.
Como se describe en la patente 6,610,322, poco o nada de energía necesita agregarse cuando se forman las suspensiones liposomales en solución acuosa. En la presente invención, el método preferido incluye formar la suspensión liposomal en la presencia de una solución acuosa que contiene el ingrediente activo-el anticuerpo anti-VEGF. El auto-ensamble de esta manera ocurre preferentemente con el ingrediente activo en lugar de antes de que el ingrediente activo se agregue a la suspensión. Las moléculas de lípido se dispersan y auto ensamblan en el estado natural de baja energía. Los liposomas forman vesículas unilamelares grandes o pequeñas (SUVs) o vesículas multilamelares (MLVs) (ver figura 3) y como se describe en el sitio web de Biozone Laboratories para Qusomes™.
La cadena PEG preferentemente tiene un peso molecular de entre aproximadamente 300 Daltons y 5000 Daltons. Ejemplos de lípidos adecuados incluyen PEG-12 GDO (dioleato de glicerol) y PEG-12 GDM (Dimiristato de Glicerol). PEG-12 GDM es fluido a 25°C y tiene parámetros de empaque Pa y Pv de .853 y .889 respectivamente. Cada uno de estos lípidos forma liposomas espontáneos a 20°C, 37°C y 60°C. Pa puede variar entre 0.84 y 0.88 y Pv entre aproximadamente 0.88 y 0.93. Preferentemente, los compuestos adecuados forman liposomas en lugar de, por ejemplo, micelas. Además, la composición de lípido debería tener una temperatura de transición de fase de entre aproximadamente 0°C y 100°C-la composición de lípido tiene una temperatura de fusión que permite que la composición esté en forma líquida cuando se mezcla con una solución acuosa. También, el modulo elástico de inclinación de la composición debe ser tal que la composición de lípido puede formar liposomas en un ambiente acuoso si necesidad de cualquiera o cualquier entrada de energía significativa. La energía cinética puede aplicarse a la solución. El módulo elástico de inclinación preferido es entre aproximadamente 0 kt y 15 kt. El módulo elástico de inclinación se determina grandemente por la estructura y glicerol es una estructura preferida de la presente invención aunque también pueden utilizarse cualquier estructura equivalente en términos de módulo elástico de inclinación y funcionalidad adecuada. El porcentaje relativo en peso del lípido en la solución final puede variar de más de 0 a aproximadamente 20 por ciento en peso (p/p)· El rango puede ser entre aproximadamente 1% y 15% en peso o entre aproximadamente 1% y 10% o entre aproximadamente 1% y 5% p/p o entre más de 0% y 4% p/p.
Las mezclas de otras moléculas y lípidos que tienen cadenas PEG más largas que 12 también pueden utilizarse en la presente invención dado que forman liposomas. Por ejemplo, una mezcla de PEG-45 GDS (distearato de glicerol) y colesterol forma liposomas. Como se describe en la patente '322, un experto en la materia puede variar las variables que incluyen longitud de cadena PEG y componentes para preparar un liposoma que se forma libremente, termodinámicamente estable y tales se incluyen dentro del alcance de la presente invención y cuando se combinan con un anticuerpo anti-VEGF. La cantidad de colesterol cuando se agrega al lípido antes de la formación liposomal es hasta aproximadamente 10% p/p.
Además de los lípidos descritos en la patente '322, también pueden utilizarse otros lípidos en la presente invención. La Publicación de Patente de E.U. No. 2010/0076209 describe ciertos conjugados PEG-LÍPIDO que forman liposomas adecuados para suministro de fármaco de ingredientes activos específicamente descritos. No existe enseñanza o referencia al suministro de anticuerpos anti-VEGF en la referencia. En particular, compuesto de diacilglicerol-polietilenglicol como se describe en la publicación '209 puede utilizarse en combinación con anticuerpos anti-VEGF en las formulaciones de la presente invención. La estructura general de los compuestos de lípido se muestra en la publicación '209 e incluye compuestos que tienen la fórmula (R2)(Rl)Glicerol-X-PEG-Rl y/o Rl-PEG-X-Glicerol(R2)(Rl) en donde Rl es preferentemente ya sea -OH o -OCH3; R2 y R3 son ácidos grasos que incluyen y no se limitan a laurato, oleato, mmiirriissttaattoo,, ppaallmmiittaattoo,, estearato y linoleato; y X representa un enlazador único o enlazadores de réplica o combinación de dos o más enlazadores entre el lípido y PEG. R2 y R3 puede ser el mismo o diferente. Si R2 está en la posición C1 de glicerol, R3 puede ubicarse en ya sea C2 o C3. La estructura general incluye todos las mezclas racémicas e isómeros estructurales y/o equivalentes funcionales de los mismos.
R1 también puede seleccionarse de, por ejemplo, - NH2, -COOH, -OCH2CH3, -0CH2CH2CH3, -0CH2CH20H, -COCH=CH2, -OCH2CH2NH2, -0S02CH3, -OCH2C6H6, -0CH2C0CH2CH2C00NC4H402, -CH2CH2=CH2 y -OC6H6. También R1 puede ser un grupo funcional que ayuda a enlazar o enlaza agentes objetivo o terapéuticos a la superficie de un liposoma. Estos pueden incluir ésteres de alquil amino, maleimida, éter de diglicidilo, propioinato de malcinimido, carbamato de metilo, sales de tosihidrazona, azida, propargil-amina, alcohol de propargilo, ésteres NHS, hidrazida, éster de succinimidilo, tartrato de succinimidilo, succinato de succinimidilo, y sales de toluesulfonato. La presente invención incluye formulaciones liposomales que tienen anticuerpos anti-VEGF dentro de la composición liposomal y pueden incluir además cualquier otro compuesto terapéutico que incluye los anticuerpos anti-VEGF covalentemente unidos o enlazados al liposoma a través del grupo funcional R1. En tal caso, la invención incluiría o sería una formulación de combinación o una formulación que tiene tanto un ingrediente activo no covalentemente unido y un ingrediente activo covalentemente unido en donde dicho activo puede ser el mismo o diferente.
Los enlazadores útiles o adecuados en este tipo de formulación liposomal incluyen aquellos descritos en la publicación '209 y que se incorpora en la presente para referencia. La Tabla 1 en la misma describe o enlista tales enlazadores adecuados y que incluyen amino, acetamido succinilamino, 2-aminopentanamido, 2(2')-R'-aminoacetilo etc. En cada caso, los lípidos forman liposomas espontáneos a 20 y 37°C como se muestra en la Tabla 4 de la publicación '209. La presente invención de esta manera incluye aquellos lípidos descritos como PEG-12-N1-GD0; PEG-23-N2-GDO; PEG-18-N3-GDO; PEG-23-N4-GDO; PEG-8-SI-GDO; PEG-18-S2-GDO; PEG-12-S3-GDO; Ac2-GDLO; PEG-23-NI-GDL; PEG-12kNl-GDP; PEG-23-Ac2-GDL y PEG-12-AC2-GDP. GDLO significa dilinoleato de glicerol y GDP significa dipalmitato de glicerol. Cada uno de los compuestos son fluidos a 25°C y tienen parámetros de empaque Pa que varían de .830 a .869 y Pv que varían de 0.872 a 0.924.
La presente invención incluye además lípidos conocidos que satisfacen los requerimientos físicos citados en la presente y que, por ejemplo, son líquidos a 25°C y se autoforman a tanto 20°C como 37°C y tienen parámetros de empaque equivalentes o funcionalmente equivalentes y forman liposomas termodinámicamente estables con poca o nada entrada de energía cuando se combinan con una solución acuosa.
Los anticuerpos anti-VEGF útiles en la presente formulación incluyen cualquier anticuerpo anti-VEGF conocido. Estos anticuerpos incluyen anticuerpos enteros o fragmentos de anticuerpo estipulado que tienen las propiedades biológicas anti-VEGF requisito. En una modalidad preferida, el anticuerpo es un fragmento de anticuerpo que tiene las propiedades frmacológicas y biológicas anti-VEGF requisito. La patente de E.U. No. 6,884,879 describe anticuerpos anti-VEGF útiles en la presente invención. Tales anticuerpos incluyen anticuerpos anti-VEGF humanizados y variantes de anticuerpo anti-VEGF con propiedades que incluyen fuerte afinidad de unión para VEGF; la capacidad de inhibir VEGF promovió la proliferación de células endoteliales y la capacidad de inhibir angiogénesis inducida por VEGF. La afinidad de unión preferida (Kd) es no más de aproximadamente 5 x 109M y con un valor ED50 de no más de aproximadamente 5 nM para inhibir la proliferación inducida por VEGF de células endoteliales in vitro. Los anticuerpos incluyen aquellos que inhiben al menos aproximadamente 50% de crecimiento de tumor en un modelo de tumor in vivo A673 en una dosis de anticuerpo de 5 mgs/kg. El anticuerpo más preferido se vende bajo la marca comercial LUCENTIS® (ranibizumab) y se aprueba para el tratamiento de degeneración macular relacionada con la edad y varias formas de edema macular como una formulación intravítrea. El término "anticuerpo anti-VEGF" incluye anticuerpos enteros así como fragmentos de anticuerpo. El rango de enfermedades que puede tratarse con anticuerpos anti-VEGF incluye aquellas enfermedades o condiciones que se asocian con condiciones de angiogénesis o angiogénesis patológica. Estas incluyen cáncer así como síndromes neovasculares intraoculares tales como retinopatías proliferativas o degeneración macular relacionada con la edad (AMD), artritis reumatoide y psoriasis. Aunque la vía de administración preferida es tratamiento tópico al ojo y la modalidad de enfermedad preferida es edema macular diabético, la formulación citada en la misma también puede ser útil en otros modos de suministro (es decir, infusión intravenosa, inyectable) y en el tratamiento de la letanía de condiciones y enfermedades relacionadas con VEGF.
Los anticuerpos anti-VEGF incluyen aquellos producidos de un ácido nucleico aislado que codifica una variante humanizada de un anticuerpo anti-VEGF de origen, tal anticuerpo de origen comprende dominios variables no humanos, en donde dicha variante humanizada une VEGF de humano y tiene aquellas secuencias de aminoácidos de Región de Determinación de Complementariedad de cadena pesada como se describe y reivindica en la patente 6,884,879 que se incorpora en la presente para referencia. Los anticuerpos anti-VEGF incluyen aquellos que pueden producirse utilizando vectores que tienen ácido nucleico que codifica tales secuencias de aminoácidos CDR y células huésped aisladas que contienen tales vectores. Las células huésped pueden cultivarse para producir tales secuencias y los anticuerpos anti-VEGF humanizados pueden recuperarse de tales cultivos de célula huésped. El ácido nucleico aislado citado arriba puede codificar además una variante humanizada que tiene una Región de Determinación de Complementariedad (CDR) de cadena ligera con aquellas secuencias como se cita en la patente '879. Tal variante humanizada puede comprender un dominio variable de cadena pesada que tiene la secuencia mostrada como SEC ID NO: 7 y un dominio variable de cadena ligera que tiene la secuencia mostrada como SEC ID NO: 8 en la patente '879. Tal variante humanizada también puede comprender una secuencia de dominio variable de cadena pesada de SEC ID NO: 116 y una secuencia de dominio variable de cadena ligera de SEC ID NO: 115 como se muestra en la patente '879.
La patente de E.U. No. 7,060,269 también se incorpora para referencia en la misma. Esta patente reclama y describe ranibizumab. La reivindicación 1 de la patente '269 reivindica un método para inhibir angiogénesis inducida por VEGF en un sujeto, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad efectiva de un anticuerpo anti-VEGF humanizado que une VEGF de humano con un valor Kd de no más de aproximadamente 1 x 108, dicho anticuerpo anti-VEGF humanizado comprendiendo una secuencia de dominio variable de cadena pesada de SEC ID NO: 116 y una secuencia de dominio variable de cadena ligera de SEC ID NO: 115. Ranibizumab es un fragmento de anticuerpo monoclonal de isotipo kappa de IgGl humanizado recombinante diseñado para uso infraocular. Este anticuerpo monoclonal se une a e inhibe el factor A de crecimiento endotelial vascular de humano (VEGF-A). Ranibizumab tiene un peso molecular de aproximadamente 48,000 daltons y se produce en un sistema de expresión de E. coli en un medio nutriente que contiene tetracielina. Este producto está comercialmente disponible bajo la marca comercial LUCENTIS® y se suministra como una solución estéril, conservadora libre en un frasco de vidrio de uso único que puede suministrar 0.05 mi de 10 mg/ml de solución acuosa de ranibizumab con 10 mM de HCl de histidina, 10% de alfa, dehidrato de trehalosa alfa, 0.01% de polisorbato 20, y a un pH de 5.5.
Ranibizumab se describe en un periódico científico publicado en 1999 en Journal of Molecular Biology (JMB) por Chen et al. titulado "Selection and Analysis of an Optimized Anti-VEGF Antibody: Crystal Structure of an Affinity-matured Fab in complex with Antigen" 5(Chen et al. JMB, 293:865-881 (1999). Las secuencias de cadena ligera y cadena pesada de ranibizumab se designan como Y0317 en este artículo y se muestran en la figura 1 en la misma. Además de esta descripción, el artículo también proporciona datos que consideran la afinidad de unión de este fragmento de anticuerpo a VEGF (Tabla 6 en la página 870 en la misma). Ranibizumab se conoce por unirse a e inhibir la actividad biológica de VEGF-A que causa la neovascularización y derrame en modelos de angiogénesis ocular. Ranibizumab se une a e inhibe VEGF-A y evita que VEGF-A interactúe con los receptores VEGF en la superficie de células endoteliales y de esta manera reduce la formación de nuevos vasos sanguíneos (angiogénesis); derrame vascular y proliferación de célula endotelial. La administración de una cantidad farmacéuticamente efectiva de ranibizumab inhibe la angiogénesis inducida por VEGF. El término anticuerpo anti-VEGF abarca anticuerpos de longitud completa y fragmentos de anticuerpo tales como Fab, Fab', F(ab)2 y Fv estipulado que dichos fragmentos muestran la actividad farmacológica deseada al unir a VEGF de humano. Ranibizumab tiene una afinidad de unión a VEGF (Kd) de no más de aproximadamente 1 x 10~8 M-es decir, de aproximadamente 1.4 x 1(T10 (ver Chen et al. en la página 870). Las figuras 10A y 10B de la patente '269 proporcionan las secuencias de los dominios variables de cadena pesada y variables de cadena ligera de ranibizumab (Fab Y0317 como se muestra en Chen et al.). Estas secuencias son idénticas a SEC ID NO: 115 y SEC ID NO: 116 de la patente '269.
Además de ranibizumab y otros inhibidores anti-VEGF o fármacos descritos en las patentes y artículos anteriores, los fármacos anti-angiogénicos o anti-VEGF adicionales también pueden utilizarse en la presente formulación. Aunque los inventores han descubierto que los anticuerpos anti-VEGF que son fragmentos de anticuerpo se prefieren en las formulaciones liposomales para el tratamiento de enfermedades y condiciones que incluyen aplicación tópica a los ojos de pacientes que tienen córneas sanas o neovascularización di mínima de la córnea pero alguna otra condición ocular (e.g. degeneración macular relacionada con la edad o edema macular diabético), las formulaciones que comprenden anticuerpos anti-VEGF enteros y liposomas autoformantes, termodinámicamente estables también son útiles en el tratamiento de neovascularización corneal y estas otras enfermedades oculares (en pacientes que tienen ambas enfermedades) estipulado que la neovascularización corneal permite o facilita la entrada del anticuerpo entero largo y formulaciones del mismo. Un ejemplo de un anticuerpo anti-VEGF entero o intacto se vende por Genentech bajo la marca comercial AVASTIN® (bevacizumab). Este anticuerpo es un anticuerpo de IgGl humanizado recombinante que inhibe la actividad biológica de VEGF. Contiene regiones de estructura de humano y regiones de determinación de complementariedad de un anticuerpo de murino que se une a VEGF y tiene un peso molecular aproximado de 149 kD. Este anticuerpo se produce en un sistema de expresión de célula de mamífero (Ovario de Hámster Chino) en un medio nutriente que contiene Gentamycin. La patente de E.U. No.6,054,297 (incorporada en la presente mediante la referencia en su totalidad) reclama y describe bevacizumab o un proceso para elaborar bevacizumab (ver reivindicaciones 1, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 29 y 30 en la misma).
Como se describe en el folleto del producto aprobado, bevacizumab es un anticuerpo de IgGl monoclonal humanizado recombinante que se une a e inhibe la actividad biológica del factor de crecimiento endotelial vascular humano en sistemas de ensayo in vitro e in vivo. Este anticuerpo contiene regiones de estructura de humano de un anticuerpo de murino que se une a VEGF 6(ver L.G. Presta et al. (1997) Cáncer Res. 57: 4593-99). El peso molecular de bevacizumab es aproximadamente 149 kilodaltons. Este documento describe la interacción de los dominios variables del fragmento de anticuerpo F(ab) humanizado, "F(ab)l-12." Bevacizumab tiene CDRs no humanas derivadas de la secuencia de anticuerpo de murino así como sustituciones de estructura en los dominios variables en la posición 46 en la cadena ligera (VL) y en las posiciones 49, 69, 71, 73, 78 y 94 en la cadena pesada (VH) que son las mismas que las sustituciones mostradas en las posiciones correspondientes de F(ab)-12, como se muestra en la figura 1 de Presta et al. Presta et al. tiene información acerca de las características moleculares y características de unión de bevacizumab.
Como se establece previamente, además de ranibizumab y bevacizumab, otros anticuerpos anti-VEGF o fármacos anti-angiogénicos conocidos también pueden utilizarse en la presente invención. Los anticuerpos anti-VEGF de la invención se preparan como se describe en las referencias de patente citadas arriba con respecto a los mismos. En general, el ácido nucleico aislado que codifica el anticuerpo; los vectores que comprenden el ácido nucleico se enlazan operativamente a secuencias de control reconocidas por células huésped transformadas con el vector; las células huésped que tienen dicho vector se utilizan todas de manera colectiva en un proceso para producir el anticuerpo de interés después de cultivar dichas células y recolectar y purificar el anticuerpo. Cualquier excipiente farmacéutico adecuado puede agregarse al anticuerpo y el anticuerpo también puede liofilizarse según se desea. Los "anticuerpos anti-VEGF" incluyen varias formas y pueden ser de longitud completa que tienen una región Fe de humano intacta o un fragmento de anticuerpo-e.g. Fab, Fab' o F(ab')2. Los otros fármacos anti-angiogénicos adecuados para combinar con los lípidos descritos en la presente para formar formulaciones liposomales incluyen pegaptanib o etanercept (un inhibidor TNF). En el último caso, esta formulación puede utilizarse para tratar varias condiciones o enfermedades autoinmunes. Etanercept se vende bajo la marca comercial Enbrel® que se utiliza para tratar artritis reumatoide, reumatoide juvenil y psoriática, psoriasis de placa y espondilitis anquilosante. Otros fármacos adecuados incluyen sunitinib, una cinasa de proteína de receptor PDGF y VEGF e inhibidor de angiogénesis (un 2-oxindol vendido bajo el nombre SUTENT®) y que se describe y reivindica en la Patente de E.U. No. 6,573,293 incorporada en la presente mediante la referencia) o FOVISTA™ (anteriormente conocido como E10030), un regulador de factor B de crecimiento derivado de plaqueta (PDGF-B)(1.5 mgs/.5 mgs ranibizumab). Otros fármacos adecuados utilizados en combinación incluyen interferón-alfa-2a o temsirolimus u otros inhibidores de mTOR tales como rapamicina. Las clases de fármacos para enfermedades oculares que pueden utilizarse en combinación también incluyen inhibidores proteasomales, inhibidores de autofagia, retinoides, inhibidores lisosomales, activadores de la respuesta a ataque cardiaco, inhibidores chaperones Hsp90, inhibidores del transporte de proteína, inhibidores de glicosidasa, inhibidores de tirosina cinasa e inhibidores de deacetilasa de histona. Estos fármacos pueden utilizarse solos en la formulación liposomal o pueden utilizarse en una formulación de combinación con un anticuerpo o compuesto anti-VEGF o pueden utilizarse en combinación secuencial y preferentemente en una formulación tópica. La indicación preferida cuando se combina FOVISTA™ (0.03-3.0 mgs/ojo en combinación con 0.5 mg ranibizumab u otro compuesto anti-VEGF) (y/u otro fármaco que tiene actividad de inhibición de PDGF) y ranibizumab es el tratamiento de degeneración macular relacionada con la edad. Aflibercept (2.0 mgs/0.05 mi) (Eylea™) también puede utilizarse en la formulación liposomal sólo o en combinación con ranibizumab u otros ingredientes activos. La presente invención incluye además una formulación liposomal tópica como se cita en la presente que comprende FOVISTA y aflibercept y/o cualquier otro fármaco anti-angiogénico estipulado que al menos uno de los ingredientes activos se mezcle/combine con los liposomas autoformantes, termodinámicamente estables de la invención. FOVISTA (un aptámero dirigido contra PDGF-B) también se conoce y describe como "Antagonista A" en la Publicación de Patente de E.U. No. 2012/0100136 que se incorpora en la presente para referencia en su totalidad. La síntesis del Antagonista A se describe en el Ejemplo 4 en la publicación ?36 (ver también la figura 7 en la misma). Cada uno de los antagonistas PDGF y antagonistas VEGF individuales descritos en la misma también se incluyen en el alcance de la presente invención cuando al menos se formula un agente con un lípido descrito en la presente que forma un liposoma autoformante, termodinámicamente estable. Una formulación tópica que tiene cualquiera de o cualquier combinación de los ingredientes activos citados en la presente es ventajosa sobre los fármacos o combinación de los mismos, que se administran por inyección intravítrea. Además, la aplicación tópica al ojo para una enfermedad ocular es preferible para administración oral sistémica. Las composiciones útiles en la presente invención incluyen, como formulaciones liposomales o formulaciones liposomales y/o cualquier otra formulación en combinación, (a) ARC-127 (inhibidores de PDGF), Antagonista A, Antagonista B, Antagonista C, Antagonista D, anticuerpo 1B3, CDP860, IMC-3G3, imatinib, anticuerpo 162.62, anticuerpo 163.31, anticuerpo 169.14, anticuerpo 169.31, anticuerpo aRl, anticuerpo 2A1E2, anticuerpo M4TS.11, anticuerpo M4TS.22, A10, brefeldin A, sunitinib, anticuerpo Hyb 120.1.2.1.2, anticuerpo Hyb 121.6.1.1.1, anticuerpo Hyb 127.5.7.3.1, anticuerpo Hyb 127.8.2.2.2, anticuerpo Hyb 1.6.1, anticuerpo Hyb 1.11.1, anticuerpo Hyb 1.17.1, anticuerpo Hyb 1.18.1, anticuerpo Hyb 1.19.1, anticuerpo Hyb 1.23.1, anticuerpo Hyb 1.24, anticuerpo Hyb 1.25, anticuerpo Hyb 1.29, anticuerpo Hyb 1.33, anticuerpo Hyb 1.38, anticuerpo Hyb 1.39, anticuerpo Hyb 1.40, anticuerpo Hyb 1.45, anticuerpo Hyb 1.46, anticuerpo Hyb 1.48, anticuerpo Hyb 1.49, anticuerpo Hyb 1.51, anticuerpo Hyb 6.4.1, anticuerpo F3, anticuerpo F3 humanizado, anticuerpo Cl, anticuerpo C1 humanizado, anticuerpo 6.4, anticuerpo IgG de cabra anti-mPGDF-C, anticuerpo C3.1, 5-metil-7-dietilamino-s-triazolo (1,5-a) pirimidina, interferón, protamina, anticuerpo monoclonal PDGFR-B1, anticuerpo monoclonal PDGFR-B2, anticuerpo monoclonal 6D11, S es 1 anticuerpo monoclonal, anticuerpo monoclonal PR7212, anticuerpo monoclonal PR292, anticuerpo monoclonal HYB9610, anticuerpo monoclonal HYB 9611, anticuerpo monoclonal HYB 9612, anticuerpo monoclonal HYB 9613, 4-(2-(N-(2-carboxamido-indol)aminoetil)-benzenesulfonato, 4-(2-(N-(-2-carboxamidaindol)aminoetil)-sulfonilurea, CGP 53716, anticuerpo gl62 humano, pirazol[3,4-g]quinoxalina, 6-[2-(metilcarbamoil)fenilsulfanil]-3-E-[2-(piridina-2-il)etenil]-indazol, 1-{2-[5-(2-metoxi-etoxi)-benzoimidazol-1-il]-quinolina-8-il}-piperidina-4-ilamina, 4-{4-[N-(4-nitrofenil)carbamoil]-1-piperazinil]-6,7-dimetoxiquinazolina, 4-amino-5-fluoro-3-(6-(4-metil-piperazina-l-il)-1H-benzimidazol-2-il)lH-quinolina-2-ona, (4-tert-butilfenil){4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}metaneona, 5-metil-N-[4- (trifluorometil)fenil]-4-izoxazolecarboxamida, trans-4-[(6,7-dimetoxiquinoxalina-2-il)amino]ciclohexanol, ácido (Z)-3- [(2,4-dimetil-5-(2-oxo-1,2-dihidroindol-3-ilidenometil)-1H- pirrol-3-il)-propiónico, ácido 5-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroindol-3-ilidenometil)-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxílico, 1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina, N-{4-(3-amino-lH-indazol-4-il)fenil-N"-(2-fluoro-5-metilfenil)urea, 1,2-dimetil-7-(2-tiofeno)imidazol[5,4-g]quinoxalina, 1,2-dimetil-6-fenil-imidazolo[5,4-g]quinoxalina, 1,2-dimetil-6-(2-tiofeno)imidazolo[5,4-g]quinoxalina, AG1295, AG1296, 3-arilquinolina, 4-piridil-2-arilpirimidina, sorafenib, MLN518, PKC412, AMN107, suramin, neomicina o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos y (b) ranibizumab(inhibidores de VEGF), bevacizumab, aflibercept, receptor VEGF KH902-proteína de fusión Fe, anticuerpo 2C3, ORA102, pegaptanib, bevasiranib, bevasiranib de extremo romo, SIRNA-027, decursin, decursinol, picropodofilin, gugulsterona, PLG101, eicosanoide LXA4, PTK787, pazopanib, axitinib, CDDO-Me, CDDO-Imm, shikonina, betahidroxiisovalerilshikonina, gangliósido GM3, anticuerpo DC101, anticuerpo Mab 25, anticuerpo Mab73, anticuerpo 4A5, anticuerpo 4E10, anticuerpo 5F12, anticuerpo VA01, anticuerpo BL2, proteína relacionada con BECG, sFLTOl, SFLT02, Péptido B3, TG100801, sorafenib, anticuerpo G6-31 u otros compuestos que inhiben angiogénesis relacionada con VEGF. Además de los anticuerpos, otros ingredientes activos a base de proteína adecuados para tratar enfermedades o condiciones oftálmicas, incluyendo enfermedades de la parte frontal del ojo tales como enfermedades de córnea o curación necesaria debido a incisiones quirúrgicas; trauma o úlceras, incluyen, por ejemplo, hormonas del factor de crecimiento u otros péptidos hormonales conocidos o variantes de los mismos.
La formulación liposomal se prepara al seguir las siguientes etapas generales en cualquier orden: (1) provisión de una solución acuosa que contiene un anticuerpo anti-VEGF y/u otro activo o activos como se describe arriba; (2) adición de un lípido autoformante, termodinámicamente estable capaz de formar un liposoma a dicha solución acuosa de la etapa (1) y (3) adición opcional de excipientes farmacéuticamente aceptables. Puede utilizarse cualquier variación de un proceso para preparar la formulación de suspensión liposomal incluyendo combinar el anticuerpo anti-VEGF (o inhibidor de VEGF o inhibidor de PDGF) y el lípido y después agregar una solución acuosa o agregar cada ingrediente por separado a una solución acuosa. La suspensión se prepara con base a la vía esperada de suministro (e.g. tópica, etc.) y los excipientes adicionales se seleccionan con base a tal vía también. Los vehículos, estabilizadores y/o excipientes incluyen tampones tales como fosfato, citrato u otros ácidos inorgánicos; antioxidantes tales como ácido ascórbico y/o metionina; conservadores; polipéptidos de bajo peso molecular; proteínas tales como gelatina, albúmina de suero o inmunoglobulinas; polímeros hidrofílicos tales como PVP; aminoácidos; monosacáridos o disacáridos u otros carbohidratos; agentes quelantes; azúcares; contraiones que forman sal; agentes tensoactivos no iónicos y lo similar. La formulación liposomal también puede estar en la forma de una solución.
Las formulaciones son útiles en el tratamiento de trastornos y enfermedades relacionadas con VEGF. Las enfermedades o condiciones preferidas a tratarse con la formulación descrita en la presente son enfermedades oculares. Como se describe arriba, la enfermedad o condición preferida para la presente invención es el tratamiento de edema macular diabético. Como se hace referencia arriba, DME resulta de una serie de eventos celulares y bioquímicos que causan por último exudación y derrame progresivo, conduciendo a espesor de la retina y la formación de exudados duros dentro de un diámetro de disco del centro de la mácula. La fotocoagulación láser es el soporte de tratamiento y es efectiva para prevenir el riesgo de pérdida visual moderada por aproximadamente 505 [ETDRSRG, 1985]. La fotocoagulación láser conduce a mejora en leer puntuaciones de línea pero tiene complicación asociada tal como ampliación progresiva de cicatrices, escotoma central, sensibilidad a contraste disminuida y visión de color deteriorada.
La formulación liposomal puede tratar ampliamente tumores o trastornos retínales asociados con VEGF y/o PDGF o cualquier otra enfermedad o condición oftálmica dependiendo del ingrediente activo particular. Los anticuerpos anti-VEGF inhiben una o más de las actividades biológicas causadas por VEGF. Las aplicaciones terapéuticas incluyen una forma de dosificación farmacéuticamente aceptable administrada a un paciente con necesidad de tratamiento de la enfermedad o condición particular. Las formas de dosificación adecuadas aunque preferentemente tópicas también pueden incluir la administración por medios intravenosos como un bolo o por infusión continúa; intramuscular, intreperitoneal, intra-cerobrospinal, subcutánea, intraarticular, intrasinovial, intretecal, oral o por inhalación. Además, tales formulaciones de anticuerpo también pueden administrarse por vías intra tu oral, peritumoral, intrelesional o perilesional. Las enfermedades neoplásicas dispuestas a tratamiento con las formulaciones de anticuerpo incluyen varios carcinomas que incluyen carcinoma de mama, carcinoma de pulmón, carcinoma gástrico, esofágico, colorectal, hepático, ovárico, arrenoblastomas, cervical, endometrial, hiperplasia endometrial, endometriosis, fibrosarcomas, coriocarcinoma, cáncer de cabeza y cuello, carcinoma nasofaríngeo, carcinomas laríngeos, hepatolastoma, sarcoma de Kaposi, melanoma, carcinomas de piel, hemangioma, hemangioma cavernoso, hemangioblastoma, carcinomas pancreáticos y otros tipos de cáncer. Las condiciones no neoplásicas que se relacionan con VEGF incluyen artritis reumatoide, posriasis, aterosclerosis, retinopatía diabética y otras proliferativas que incluyen retinopatía de la prematuridad, fibroplasia retrolenticular, glaucoma neovascular, degeneración macular relacionada con la edad, edema macular diabético y otras formas de edema macular, hiperplasias de tiroides que incluyen enfermedad de Grave, trasplante de córneas y otro tejido, inflamación crónica, inflamación del pulmón, síndrome nefrítico, preeclampsia, ascitis, derrames pericárdicos y derrame pleural. La enfermedad o condición preferida tratada con la formulación tópica preferida es edema macular diabético. La dosificación administrada y la frecuencia de administración dependerán del tipo y severidad de la enfermedad y la condición del paciente particular. Por ejemplo, los anticuerpos anti-VEGF pueden administrarse a un rango de dosificación de 1 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg o aproximadamente 0.1-20 mg/kg a un paciente con necesidad de tal tratamiento. El régimen de dosificación preferido para el tratamiento de DME y con respecto a la formulación tópica de ranibizumab se describe en Ejemplo 3 en la presente. La concentración y cantidad de ingrediente activo puede variarse dependiendo del paciente particular y el número de días tratado y la cantidad proporcionada por día o semana o mes también puede variarse dependiendo de la respuesta del paciente y señales de mejora en tanto agudeza visual como en espesamiento retinal.
Una modalidad de tratamiento ideal para propósitos de tratar DME u otra condición ocular relacionada con VEGF sería una que conduce a mejora de visión de larga duración y rápida. Las otras modalidades de tratamiento utilizadas actualmente para el tratamiento de DME incluyen inhibidores PKCP selectivos (ruboxistaurin); esteroides (acetónido de triamcinolona, acetónido de fluocinolona); inhibidores de VEGF (bevacizumab; ranibizumab y pegaptinib-inyectables) y vitrectomía. La presente formulación liposomal proporciona un régimen de tratamiento tópico que es una mejora significativa sobre, por ejemplo, formulaciones intravítreas actualmente en el mercado. La presente formulación puede utilizarse en combinación con otros tratamientos conocidos para las enfermedades o condiciones relacionadas con VEGF u oculares citadas en la presente y/o como se describe arriba y se estipula que no existen contraindicaciones. Tales regímenes de tratamiento o planteamientos terapéuticos incluyen, por ejemplo, moléculas de siARN tal como bevasiranib y con vehículos de suministro apropiados que incluyen los liposomas autofornantes, termodinámicamente estables utilizados en la invención actual.
Los esteroides oftálmicos que pueden utilizarse en la formulación liposomal solos o en combinación con cualquier otro ingrediente activo incluyen dexametasona, fluocinolona, loteprednol, difluprednato, fluorometolona, prednisolona, medrisona, acetónido de triamcinolona, rimexolona y las varias formas de sal de los mismos. Otros agentes anti-inflamatorios oftálmicos (por ejemplo NSAIDs) también pueden utilizarse en la formulación liposomal. Dependiendo del ingrediente activo, pueden utilizarse otros liposomas además de o como una alternativa a los liposomas autoformantes, termodinámicamente estables.
Se proponen los siguientes ejemplos para ilustrar además ciertas modalidades de la invención y son no limitantes: EJEMPLOS Ejemplo 1 -Una Solución de Liposomas y Ranibizumab Se obtuvo un frasco que contiene 0.5 mg de ranibizumab a una concentración de 10 mg/ml (0.05 mi). 0.015 gramos de dimiristato de glicerol PEG-12 (PEG-12 GDM) Qsomes™ se agregó a esta solución (el número después de PEG indica el número de subunidades C2H40 en la cadena PEG). El volumen de esta suspensión liposomal se diluyó a un volumen final de 1.5 mi utilizando 1.45 mi de una solución tampón que consiste de fosfatos, cloruro de sodio y estearato de polioxil 40 para proporcionar una concentración de ranibizumab de 0.333 mg/ml en la suspensión liposomal y un porcentaje de lípido de aproximadamente 1% (10 mg/ml). Se agregó perborato de sodio (0.28 mg/ml) como un conservador. 1 mi de esta suspensión es equivalente a 20 gotas. Cada gota contiene aproximadamente 17 mg de ranibizumab.
La solución tampón se preparó al combinar una solución de 15 mi de estearato de polioxil 40, cloruro de sodio, fosfato monobásico de sodio y fosfato dibásico de sodio con 5 mis de la solución de perborato de sodio (V=20 mi, pH 5.5). 1.45 mis de esta solución se utilizó entonces como se describe directamente arriba. La concentración de cada uno de los excipientes en la formulación oftálmica de suspensión liposomal fue 0.142 mg/ml (fosfato de sodio dibásico); 6.7 mg/ml (fosfato de sodio monobásico); 50 mg/ml (estearato de polioxil 40); 5.1 mg/ml (cloruro de sodio); 0.333 mg/ml (ranibizumab); 10 mgs/ml (PEG-12 GDM) y 2.8 mg/ml (perborato de sodio). El pH puede ajustarse con HCl o NaOH y los aminoácidos de bajo peso molecular o ácidos orgánicos también pueden utilizarse. La figura 3 muestra al menos dos tipos de liposomas (Qusomes®) que se forman cuando el lípido se mezcla con una solución acuosa (del sitio web de Biozone Laboratories).
Ejemplo 2- Estudio de la Cámara de Difusión en Córneas de Conej o Los datos de la cámara de difusión de la formulación liposomal aplicada a las córneas de conejo, se generaron utilizando los métodos descritos abajo. Para resumir, las muestras se toman a 10, 20 y 30 minutos y a 1, 2, 3, 4, 5, 6 y 24 horas. Los datos mostraron una tasa significativa de penetración en el humor acuoso de córneas de conejo a 34 grados Centígrados para la formulación liposomal de ranibizumab aplicada tópicamente. En la formulación liposomal de ranibizumab se identificó iniciando en 3 horas y permaneciendo presente hasta 24 horas después de la administración contra 7 y 14 días previamente reportados en el conejo para una formulación no liposomal (datos no mostrados-ver Chen et al., Eye London 2011 Nov;25(11):1504-11.). Los experimentos se condujeron en cámaras Valia-Chen de vidrio con flujo horizontal. El agua recircula con una temperatura de 34 grados C. Se colocó una membrana entre las conexiones de las cámaras y, en este ejemplo, se utilizaron córneas de conejo como la membrana. La cámara del receptor se llenó con 3.2 mis de solución salina para simular el contenido de humor acuoso en la porción anterior del ojo. La cámara del donador se proporcionó con 3 mis de la formulación oftálmica que comprende ranibizumab y el lípido autofornante, termodinámicamente estable. Las cámaras de difusión se agitaron constantemente. Las muestras se recolectaron de la cámara del receptor en varios puntos de tiempo-se tomaron muestras de 400 mL y reemplazaron con 400 pLs de solución salina cada vez. Las muestras se toman en puntos de tiempo: 10 minutos; 20 minutos; 30 minutos; 1 hora; 2 horas; 3 horas; 4 horas; 5 horas; 6 horas y 24 horas. Ranibizumab se detectó por HPLC tan pronto como en la 3era hora. Lucentis® se utilizó como una solución control para HPLC estándar. También se utilizó electroforesis para evaluar el paso de la formulación liposomal a través de la membrana de córnea de conejo y los resultados fueron consistentes con los datos HPLC.
Ejemplo 3 -Estudio Clínico Piloto en Pacientes con DME Un paciente que tiene DME se trató seis veces/día con 1 gota/cada tres horas de la formulación en una base diaria (6x/día) por dos semanas. La dosis total/día de ranibizumab fue 6 x 17 ug o 102 ug. Las mejoras en la pérdida de grosor foveal central (CFT) promedio y un incremento en agudeza visual se observaron a través de seis semanas después de este periodo de dos semanas (Ver figuras 1 y figuras 2). En la semana ocho ocurrió un incremento en grosor de retina y disminución en nitidez visual y, en la semana 10, se reinició el tratamiento a dos gotas por día (34 ug/día). En la semana 14 se observó una tendencia clara hacia mejora en OCT y BCVA (ver figuras 1 y 2). También se trataron dos pacientes adicionales utilizando el mismo protocolo. Los resultados de todos los tres pacientes se presentan en las figuras 4-7 y muestran mejora en CFT y VA en relación al control.
Ejemplo 4-Estudio Clínico Piloto en Pacientes con DME Utilizando Acetónido de Triamcinolona Los pacientes elegibles que tienen DME recibieron una formulación tópica que comprende triamcinolona (TA) en un estudio piloto de etiqueta abierta central único. Un total de 3 ojos de 3 pacientes (edad promedio 58 años, rango 53-64) con DME incluyendo el centro de la mácula y agudeza visual mejor corregida (BCVA) en el ojo de estudio entre 65 y 40 letras utilizando prueba ETDRS. Los pacientes fueron instruidos a aplicar una gota que contiene 133 ug (microgramos) de TA cada dos horas en el ojo de estudio, mientras estuvieron despiertos (seis veces) durante el periodo de tratamiento controlado de doce (12) semanas. Las mediciones resultantes principales incluyeron puntos finales primarios a los tres meses tales como la frecuencia y severidad de eventos adversos sistémicos y oculares y el cambio de línea base en el grosor foveal central (CFT), como se mide por tomografía de coherencia óptica (OCT) con el tiempo. Los resultados secundarios fueron el cambio de puntuación BCVA de línea base con el tiempo, proporción de pacientes con una progresión >3-etapas de línea base en severidad de retinopatía ETDRS en fotografías del fondo (FP), proporción de pacientes con resolución de derrame en angiografía de fluoresceína (FA) y la necesidad de tratamiento láser macular con el tiempo. La formulación TA se preparó en una manera similar a la formulación de ranibizumab de materiales iniciales comercialmente disponibles.
TRIAMCINOLONA + 1% DE SUSPENSIÓN OFTÁLMICA DE LIPOSOMAS La formulación final es suspensión acuosa, estéril. Su contenido es como sigue: PEG-12-GDM: Liposomas; Diacilglicerol-polietilenglicol (PEG 12), dimiristato de glicerol (GDM).
* TA es un producto terminado. Es TA micronizada (aprox.12 m ) y libre de conservadores.
PROTOCOLO DE PREPARACIÓN DE TRIAMCINOLONA + 1% DE SUSPENSIÓN OFTÁLMICA DE LIPOSOMAS 1. Colocar 40% del volumen final de agua destilada en un matraz y calentarlo a 70 a 80°C. 2. Agregar la hidroxipropilmetilcelulosa y detener la mezcla hasta alcanzar temperatura ambiente y se vuelve una mezcla homogénea y clara. 3. Colocar en autoclave y una vez estéril permitirle alcanzar temperatura ambiente mientras se agita. 4. Colocar en otro matraz 40% del volumen final de agua destilada. Agregar y mezclar hasta disolver completamente uno por uno los siguientes reactivos: a) Fosfato de sodio monobásico b) Fosfato de sodio dibásico c) EDTA d) Cloruro de sodio e) Polisorbato 80 5. En 10% del volumen restante de agua, agregar el cloruro de benzalconio a 50% y mezclar hasta incorporar completamente. Una vez disuelta, agregar esta nueva solución a la solución anterior que contiene fosfatos, EDTA, cloruro de sodio y Polisorbato 80. Para esterilizar, filtrar por 0.22 mm de membrana. 6. Mezclar la solución estéril de hidroxipropilmetilcelulosa con la otra solución estéril que contiene las sales y el cloruro de benzalconio conservador y mezclar hasta obtener una mezcla homogénea clara. 7. Agregar el acetato de triamcinolona a la solución con tampones y cloruro de benzalconio y agitar hasta incorporar completamente. 8. Agregar los liposomas a esta mezcla y agitar durante 15 minutos con un agitador magnético para obtener una suspensión final. 9. Empacar la suspensión en un gotero especial. Cada botella con gotero contuvo 1.5 mi de esta suspensión oftálmica de triamcinolona.
Resultados : El uso de una formulación tópica que comprende TA en la formulación liposomal en pacientes con DME clínicamente significativo que incluye centro se toleró bien. No se reportaron eventos adversos sistémicos ni oculares. En el mes 2, CFT de todos los tres pacientes se redujo relativo a la línea base. Dos de los tres pacientes tuvieron una disminución en CFT de al menos 100 um. En el mes tres, todos los tres pacientes mostraron mejora en agudeza visual. Uno de los pacientes obtuvo > 15 letras.
Aunque la invención reivindicada se ha descrito en detalle y con referencia a modalidades específicas de la misma, será aparente para un experto en la materia que pueden hacerse varios cambios y modificaciones a la invención reivindicada sin apartarse del espíritu y alcance de la misma. De esta manera, por ejemplo, aquellos expertos en la material reconocerán o serán capaces de determinar usando no más que experimentación de rutina, numerosas modalidades de la invención reivindicada que pudieron no haberse descrito de manera expresa. Tales modalidades están dentro del alcance de la invención.
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Claims (50)

REIVINDICACIONES
1. Una formulación acuosa que comprende un fármaco antiangiogénico y un liposoma autoformante, termodinámicamente estable formado de un lípido a base de PEG en donde el porcentaje de peso del lípido es menor a aproximadamente 20% p/p.
2. La formulación de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el fármaco antiangiogénico es un anticuerpo anti-VEGF seleccionado de ranibizumab o bevacizumab.
3. La formulación de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el liposoma autoformante, termodinámicamente estable comprende una cadena PEG que tiene un peso molecular de entre aproximadamente 300 a aproximadamente 5,000 Daltons y se forma de un lípido que es fluido a 25°C y autoformante en una solución acuosa tanto a 20°C como 37°C.
4. La formulación de la reivindicación 1, en donde dicha formulación es una formulación tópica.
5. La formulación de la reivindicación 4, en donde el anticuerpo anti-VEGF es ranibizumab.
6. La formulación de la reivindicación 5, en donde el lípido que forma el liposoma autoformante, termodinámicamente estable se selecciona de un lípido que es fluido a 25°C y comprende una cadena PEG que tiene un peso molecular de entre aproximadamente 300 a aproximadamente 5,000 Daltons y es autoformante en una solución acuosa tanto a 20°C como 37°C.
7. La formulación de la reivindicación 6, en donde el lípido se selecciona de PEG-12 GDM o PEG-12 GDO.
8. El uso de una formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, para el tratamiento de una enfermedad o condición relacionada con VEGF en un paciente con necesidad de tal tratamiento de la misma.
9. Un uso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el rango de dosificación diaria o semanalmente del anticuerpo anti-VEGF administrado a dicho paciente varía de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg.
10. Un método para tratar una enfermedad o condición relacionada con VEGF que comprende administrar una cantidad farmacéuticamente efectiva de una formulación farmacéutica que comprende un anticuerpo anti-VEGF y un liposoma autoformante, termodinámicamente estable a un paciente con necesidad de tratamiento de la misma.
11. El método de acuerdo con la reivindicación 10, en donde el anticuerpo anti-VEGF se selecciona de ranibizumab o bevacizumab.
12. El método de acuerdo con la reivindicación 10, en donde un lípido que forma el liposoma autoformante, termodinámicamente estable es fluido a 25°C y comprende una cadena PEG que tiene un peso molecular de entre aproximadamente 300 y aproximadamente 5,000 Daltons y es autoformante en una solución acuosa tanto a 20°C como 37°C.
13. El método de acuerdo con la reivindicación 12, en donde la formulación es una formulación tópica.
14. El método de acuerdo con la reivindicación 12, en donde el lípido se selecciona del grupo que consiste de PEG-12 GDM o PEG-12 GDO.
15. El método de acuerdo con la reivindicación 10, en donde la enfermedad o condición relacionada con VEGF se selecciona de una enfermedad o condición neoplásica o no neoplásica.
16. El método de acuerdo con la reivindicación 15, en donde la enfermedad o condición neoplásica se selecciona del grupo que consiste de carcinoma de mama, carcinoma de pulmón, carcinoma gástrico, esofágico, colorectal, hepático, ovárico, arrenoblastomas, cervical, endometrial, hiperplasia endometrial, endometriosis, fibrosarcomas, coriocarcinoma, cáncer de cabeza y cuello, carcinoma nasofaríngeo, carcinomas laríngeos, hepatolastoma, sarcoma de Karposi, melanoma, carcinomas de piel, hemangioma, hemangioma cavernoso, hemangioblastoma, carcinomas pancreáticos y otros tipos de cáncer.
17. El método de acuerdo con la reivindicación 15, en donde la enfermedad no neoplásica se selecciona del grupo que consiste de artritis reumatoide, psoriasis, aterosclerosis, retinopatías diabética y otras proliferativas que incluyen retinopatía de la prematuridad, fibroplasias retrolenticulares, glaucoma neovascular, degeneración macular relacionada con la edad, edema macular diabético y otras formas de edema macular, hiperplasias de tiroides que incluyen enfermedad de Grave, trasplante de córneas y de otros tejidos, inflamación crónica, inflamación del pulmón, síndrome nefrítico, preeclampsia, ascitis, derrames pericárdicos y derrame pleural.
18. El método de acuerdo con la reivindicación 17, en donde la enfermedad o condición se selecciona de degeneración macular relacionada con la edad, edema macular diabético o neovascularización corneal.
19. Una formulación oftálmica tópica adecuada para la administración en el ojo de un paciente con necesidad de tratamiento del mismo que comprende un anticuerpo anti-VEGF y un liposoma autoformante, termodinámicamente estable.
20. La formulación de acuerdo con la reivindicación 19, en donde el anticuerpo anti-VEGF se selecciona de ranibizumab o bevacizumab.
21. La formulación de acuerdo con la reivindicación 20, en donde el liposoma termodinámicamente, autoformante se forma de un lípido que es fluido a 25°C y comprende una cadena PEG que tiene un peso molecular de entre aproximadamente 300 y aproximadamente 5,000 Daltons y es autoformante en una solución acuosa tanto a 20°C como 37°C.
22. La formulación de acuerdo con la reivindicación 21, en donde el lípido es PEG-12 GDM o PEG-12 GDO.
23. Una solución oftálmica que comprende (a) ranibizumab y (b) un liposoma autoformante, termodinámicamente estable formado de un lípido a base de PEG y en un porcentaje de peso menor a aproximadamente 20% p/p.
24. La solución oftálmica de acuerdo con la reivindicación 23, en donde el ranibizumab se encuentra presente en un rango de concentración de aproximadamente 0.01 a 1.0 mg/ml.
25. La solución oftálmica de acuerdo con la reivindicación 24, que comprende además un excipiente y/o reactivo farmacéuticamente aceptable.
26. La solución oftálmica de acuerdo con la reivindicación 25, en donde el pH de la solución es de aproximadamente 4.5 a aproximadamente 7.5.
27. La solución oftálmica de acuerdo con la reivindicación 23, en donde el lípido se encuentra presente en un rango de concentración de aproximadamente 5 a aproximadamente 25 mg/ml.
28. La solución oftálmica de acuerdo con la reivindicación 27, en donde la concentración de lípido es aproximadamente 10 mg/ml.
29. Un método para tratar un paciente que tiene edema macular diabético que comprende administrar tópicamente a un ojo afectado del paciente una cantidad farmacéuticamente efectiva de una solución oftálmica de acuerdo con las reivindicaciones 23-28.
30. El método de acuerdo con la reivindicación 29, en donde una dosificación diaria de ranibizumab administrado al paciente es de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 125 pg/día.
31. El método de acuerdo con la reivindicación 30, en donde la dosis se administra cada 3 horas 6x/día y a una cantidad de dosificación de ranibizumab de aproximadamente 15-20 mg/dosis.
32. El método de acuerdo con la reivindicación 31, en donde la administración 6x/día de una dosis de aproximadamente 15-20 pg se administra durante un periodo de dos semanas y después sobre una base de QD o BID según se necesite a una dosis diaria total menor a aproximadamente 50 pg de ahí en adelante.
33. Una formulación tópica que comprende: (a) un inhibidor de VEGF; (b) un inhibidor de PDGF; y (c) un liposoma autoformante, termodinámicamente estable.
34. La formulación de acuerdo con la reivindicación 33, en donde el inhibidor PDGF (a) y el inhibidor de VEGF (b) se seleccionan del grupo que comprende (a) ARC-127, Antagonista A, Antagonista B, Antagonista C, Antagonista D, anticuerpo 1B3, CDP860, I C-3G3, imatinib, anticuerpo 162.62, anticuerpo 163.31, anticuerpo 169.14, anticuerpo 169.31, anticuerpo aRl, anticuerpo 2A1E2, anticuerpo M4TS.11, anticuerpo M4TS.22, A10, brefeldin A, sunitinib, anticuerpo Hyb 120.1.2.1.2, anticuerpo Hyb 121.6.1.1.1, anticuerpo Hyb 127.5.7.3.1, anticuerpo Hyb 127.8.2.2.2, anticuerpo Hyb 1.6.1, anticuerpo Hyb 1.11.1, anticuerpo Hyb 1.17.1, anticuerpo Hyb 1.18.1, anticuerpo Hyb 1.19.1, anticuerpo Hyb 1.23.1, anticuerpo Hyb 1.24, anticuerpo Hyb 1.25, anticuerpo Hyb 1.29, anticuerpo Hyb 1.33, anticuerpo Hyb 1.38, anticuerpo Hyb 1.39, anticuerpo Hyb 1.40, anticuerpo Hyb 1.45, anticuerpo Hyb 1.46, anticuerpo Hyb 1.48, anticuerpo Hyb 1.49, anticuerpo Hyb 1.51, anticuerpo Hyb 6.4.1, anticuerpo F3, anticuerpo F3 humanizado, anticuerpo Cl, anticuerpo C1 humanizado, anticuerpo 6.4, anticuerpo IgG de cabra anti-mPGDF-C, anticuerpo C3.1, 5-metil-7-dietilamino-s-triazolo (1,5-a) pirimidina, interferón, protamina, anticuerpo monoclonal PDGFR-B1, anticuerpo monoclonal PDGFR-B2, anticuerpo monoclonal 6D11, S es 1 anticuerpo monoclonal, anticuerpo monoclonal PR7212, anticuerpo monoclonal PR292, anticuerpo monoclonal HYB9610, anticuerpo monoclonal HYB 9611, anticuerpo monoclonal HYB 9612, anticuerpo monoclonal HYB 9613, 4-(2-(N-(2-carboxamido-indol)aminoetil)-benzenesulfonato, 4-(2-(N-(-2-carboxamidaindol)aminoetil)-sulfonilurea, CGP 53716, anticuerpo gl62 humano, pirazolo[3,4-g]quinoxalina, 6- [2- (etilcarbamoil) fenilsulfañil]-3-E-[2-(piridina-2-il)etenil]-indazol, l-{2-[5-(2-metoxi-etoxi)-benzoimidazol-1-il]-quinolina-8-il}-piperidina-4-ilamina, 4-{4-[N-(4-nitrofenil)carbamoil]-1-piperazinil]-6,7-dimetoxiquinazolina, 4-amino-5-fluoro-3-(6-(4-metil-piperazina-l-il)-1H-benzimidazol-2-il)1H-quinolina-2-ona, (4-tert-butilfenil){4- [(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]feniljmetaneona, 5-metil-N-[4-(trifluorometil)fenil]-4-izoxazolecarboxamida, trans-4-[(6,7-dimetoxiquinoxalina-2-il)amino]ciclohexanol, ácido (Z)-3- [(2,4-dimetil-5-(2-oxo-1,2-dihidroindol-3-ilidenometil)-1H-pirrol-3-il)-propiónico, ácido 5-(5-fluoro-2-oxo-l,2-dihidroindol-3-ilidenometil)-2,4-dimetil-lH-pirrol-3-carboxílico, 1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina, N-{4-(3-amino-lH-indazol-4-il)fenil-N"-(2-fluoro-5-metilfenil)urea, 1,2-dimetil-7-(2-tiofeno)imidazol[5,4-g]quinoxalina, 1,2-dimetil-6-fenil-imidazolo[5,4-g]quinoxalina, 1,2-dimetil-6-(2-tiofeno)imidazolo[5,4-g]quinoxalina, AG1295, AG1296, 3-arilquinolina, 4-piridil-2- arilpirimidina, sorafenib, LN518, PKC412, AMN107, suramin, neomicina o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos y (b) ranibizumab, bevacizumab, aflibercept, receptor VEGF KH902-proteína de fusión Fe, anticuerpo 2C3, ORA102, pegaptanib, bevasiranib, bevasiranib de extremo romo, SIRNA-027, decursin, decursinol, picropodofilin, gugulsterona, PLG101, eicosanoide LXA4, PTK787, pazopanib, axitinib, CDDO-Me, CDDO-Imm, shikonina, betahidroxiisovalerilshikonina, gangliósido GM3, anticuerpo DC101, anticuerpo Mab 25, anticuerpo Mab73, anticuerpo 4A5, anticuerpo 4E10, anticuerpo 5F12, anticuerpo VA01, anticuerpo BL2, proteína relacionada con BECG, sFLTOl, sFLT02, Péptido B3, TG100801, sorafenib, anticuerpo G6-31 u otros compuestos que inhiben la angiogénesis relacionada con VEGF.
35. La formulación tópica de acuerdo con la reivindicación 34, en donde el inhibidor de PDGF se selecciona del Antagonista A o sunitinib y el inhibidor de VEGF se selecciona de ranibizumab.
36. La formulación de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende además, en terapia de combinación, una formulación tópica o intravítrea de acetónido de triamcinolona.
37. Una formulación tópica que comprende una cantidad farmacéuticamente activa de un ingrediente activo típicamente suministrado por inyección intravítrea para tratar una enfermedad o condición oftálmica del segmento posterior y un liposoma autoforinante, termodiná icamente estable formado de un lípido a base de PEG en donde el porcentaje de peso del lípido es menor a aproximadamente 20% p/p·
38. La formulación de acuerdo con la reivindicación 37, en donde la enfermedad o condición del segmento posterior se selecciona de degeneración macular relacionada con la edad o retinopatía diabética.
39. La formulación de acuerdo con la reivindicación 37, en donde el ingrediente activo se selecciona de ranibizumab, acetónido de triamcinolona o una combinación de los mismos.
40. La formulación de acuerdo con la reivindicación 37 en donde ranibizumab es el ingrediente activo y se utiliza en combinación con inhibidores PKC selectivos (ruboxistaurin); esteroides (acetónido de triamcinolona, acetónido de fluocinolona), y, opcionalmente vitrectomía.
41. Una formulación oftálmica para suministro tópico para tratar una enfermedad del segmento posterior que comprende un liposoma y un esteroide.
42. La formulación de acuerdo con la reivindicación 41, en donde el liposoma es un liposoma autoformante, termodinámicamente estable.
43. La formulación de acuerdo con la reivindicación 41, en donde el esferoide se selecciona de acetónido de triamcinolona.
44. Un método para tratar una enfermedad del segmento posterior en un paciente con necesidad de tratamiento del mismo que comprende administrar una cantidad farmacéuticamente efectiva de una formulación tópica que comprende un liposoma y un esferoide u otro fármaco típicamente suministrado por inyección intravítrea.
45. El método de acuerdo con la reivindicación 44, en donde la enfermedad del segmento posterior es edema macular diabético.
46. El método de acuerdo con la reivindicación 44, en donde el liposoma es un liposoma autoformante, termodinámicamente estable.
47. El método de acuerdo con la reivindicación 44, en donde el esferoide se selecciona de acetónido de triamcinolona.
48. El método de acuerdo con la reivindicación 47, en donde el acetónido de triamcinolona se administra a un rango de dosificación de 50-150 ug/por gota de la formulación y se aplica tópicamente una gota al ojo cada dos horas 4-6X/día.
49. El método de acuerdo con la reivindicación 44, en donde los pacientes mostraron una mejora en grosor foveal central y agudeza visual.
50. Una formulación liposomal que comprende un liposoma autoformante, termodinámicamente estable y un agente farmacéutico activo seleccionado de cualquiera o de una combinación de un agente antimicrobiano, antiviral, corticosteroide y del factor de crecimiento endotelial antivascular, en donde dicha formulación es adecuada para suministro tópico al ojo de un paciente para tratar una enfermedad o condición oftálmica.
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