BR112014032534B1

BR112014032534B1 - Método para o imageamento por ressonância magnética (rm)

Info

Publication number: BR112014032534B1
Application number: BR112014032534-0A
Authority: BR
Inventors: Daniel Topgaard; Samo Lasic
Original assignee: Cr Development Ab
Priority date: 2012-06-29
Filing date: 2013-06-24
Publication date: 2021-10-13
Also published as: JP6328624B2; AU2013281266B2; BR112014032534B8; IN2014MN02502A; US20150168527A1; CN104471423B; EP2867690A1; AU2013281266A1; CA2876852A1; US10031204B2; CA2876852C; US10788558B2; US20180224514A1; CN104471423A; WO2014003643A1; EP2867690B1; EP2867690A4; BR112014032534A2; KR20150036296A; JP2015521891A

Abstract

MÉTODO PARA O IMAGEAMENTO POR RESSONÂNCIA MAGNÉTICA (RM) Trata-se de um método para o imageamento por ressonância magnética (RM) que compreende: adquirir pelo menos duas imagens por RM com ponderação de movimento diferente originada de uma sequência de pulso de gradiente e RF que causa a atenuação de sinal a partir da difusão, mas não do fluxo (dados compensados por fluxo); adquirir pelo menos duas imagens por RM com ponderação de movimento diferente originada de uma sequência de pulso de gradiente e RF que causa a atenuação de sinal a partir da difusão e fluxo (dados não compensados); realizar um ajustamento de modelo aos dados compensados e não compensados no qual pelo menos um dos parâmetros ajustáveis é restrito para ser o mesmo para ambos os conjuntos de dados; e obter informações quantitativas sobre o fluxo microscópico extraindo-se pelo menos um parâmetro do efeito de movimento incoerente intravoxel (IVIM) do ajustamento de modelo, sendo que o dito método é direcionado para a difusão-perfusão.

Description

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[001] A presente invenção refere-se a um método para analisar imagens de ressonância magnética ponderada de difusão (RM) gravadas com uma quantidade variável de compensação de velocidade para quantificar a quantidade e velocidade do sangue que flui na microvasculatura de tecido.

[002] Tanto a difusão molecular quanto a perfusão, isto é, o sangue que flui na rede capilar orientacionalmente desordenada, leva à atenuação da intensidade de sinal no imageamento por MT ponderado de difusão, um efeito conhecido como “movimento incoerente intravoxel” (IVIM). Lançado pelo trabalho de Le Bihan (1), o coeficiente de pseudodifusão D* da água corrente, a fração de perfusão f, e o coeficiente de difusão D da água extra e intracelular não corrente são estimados por análise biexponencial das imagens por RM ponderadas de difusão gravadas como uma função da variável de ponderação de difusão b. Essa análise foi aplicada recentemente ao câncer de mama (2) e cirrose hepática (3), o que indica que os parâmetros de perfusão (D* e f) poderiam ser úteis para diagnosticar condições patológicas nas quais o fluxo sanguíneo na microvasculatura é alterado. Os valores de f variam de 4% no cérebro a 25% no pâncreas (4). A análise é dificultada pelo problema bem conhecido da extração de componentes exponenciais com constantes de decaimento semelhantes de dados de atenuação de sinal multiexponencial ruidosos (5). A fim de obter diferença suficiente entre D, que é independente do tempo de difusão, e D*, que é aproximadamente proporcional ao tempo de difusão, a ponderação de difusão é frequentemente realizada em tempos de eco longos, por exemplo, 100 ms, levando então a redução de sinal adicional e influência ruído devido à relaxação de spin-spin nuclear.

[003] A atenuação de sinal originária da perfusão pode ser parcialmente removida empregando-se esquemas de modulação de gradiente de ponderação de difusão nos quais os deslocamentos de fase de spins que fluem em uma velocidade constante são refocados (6-8). As imagens obtidas tendo-se a diferença das imagens não compensadas e compensadas por fluxo rende informações sobre a densidade capilar (6, 7). Infelizmente, a razão de sinal para ruído de imagem (SNR) é, geralmente, muito baixo para quantificar de forma precisa as mudanças induzidas patologicamente das frações intravasculares com o uso de métodos de análise baseados em imagens de diferença.

[004] A sensibilidade excessiva ao ruído dos protocolos existentes atuais para a aquisição de sinal e análise (ajustamento biexponencial ao sinal em relação a dados b ou imagens de diferença de dados compensados por fluxo e não compensados) impediu até o momento o uso clínico difundido dos parâmetros de perfusão potencialmente informativos. Com base nas considerações acima, seria desejável ter o os meios para obter esses com maior precisão e menos sensibilidade ao ruído do que possível com os métodos existentes atuais.

[005] O documento no US7336072 representa um método para visualizar o fluxo macroscópico na MRI, o qual é apresentado. O método fornece a análise de dados obtidos através da sequência compensada por fluxo e não compensada. As informações sobre o fluxo macroscópico (velocidade) estão contidas na fase do sinal e são extraídas pelo método revelado no documento no US7336072. Com base nas informações de fase de sinal, a velocidade arquivada é construída para visualizar o fluxo macroscópico. Os métodos de visualização diferentes são apresentados no documento no US7336072, por exemplo com o uso de mapas codificados por cor ou campos vetoriais. Para a leitura de dados de imagem de fluxo compreensivo, o campo de velocidade é superimposto sobre uma imagem anatômica. Para identificar regiões com fluxo e tecido estacionário, as magnitudes dos sinais adquiridos por sequências compensadas por fluxo e não compensadas são subtraídas.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[006] A invenção se refere a um método de análise de dados e um protocolo de aquisição de imagem correspondente que supera os problemas mencionados anteriormente. A presente invenção possibilita que os efeitos da difusão e perfusão sobre o coeficiente de pseudodifusão sejam analisados separadamente com base nos dados dos experimentos com grau variável de compensação de fluxo. A variação do grau de compensação de fluxo permite uma quantificação mais robusta do fluxo dispersado.

[007] De acordo com um aspecto da presente invenção é fornecido um método para o imageamento por ressonância magnética (RM) que compreende:

[008] adquirir pelo menos duas imagens por RM com ponderação de movimento diferente originada de uma sequência de pulso de gradiente e RF que causa a atenuação de sinal a partir da difusão, mas não do fluxo (dados compensados por fluxo);

[009] adquirir pelo menos duas imagens por RM com ponderação de movimento diferente originada de uma sequência de pulso de gradiente e RF que causa a atenuação de sinal a partir da difusão e do fluxo (dados não compensados);

[010] realizar um ajustamento de modelo aos dados compensados e não compensados no qual pelo menos um dos parâmetros ajustáveis é restrito para ser o mesmo para ambos os conjuntos de dados; e

[011] obter informações quantitativas sobre o fluxo microscópico extraindo-se pelo menos um parâmetro do efeito de movimento incoerente intravoxel (IVIM) do ajustamento de modelo.

[012] Deve ser mencionado que a extração do pelo menos um parâmetro pode, obviamente, estar relacionado à extração de diversos parâmetros do efeito de movimento incoerente intravoxel (IVIM). Ademais, de acordo com uma modalidade específica a extração está relacionada à extração das informações sobre a fração da água microcapilar e da dispersão de velocidade ou do valor de pseudodifusão, que são atribuídos ao movimento incoerente intravoxel (IVIM), a partir do conjunto de dados ajustado por modelo.

[013] O método de acordo com a presente invenção, quando é comparado àquele revelado no documento no US7336072, também é baseado na análise dos dados adquiridos pelas sequências compensadas por fluxo e não compensadas. Entretanto, o método de análise tem como objetivo quantificar o efeito de movimento incoerente intravoxel (efeito de IVIM). O objetivo do método de acordo com a presente invenção é quantificar a quantidade relativa de água na rede microcapilar de tecido com maior precisão e exatidão em comparação às abordagens estabelecidas, isto é, ajustamento biexponencial e segmentado dos dados de atenuação. O presente método também permite uma quantificação da dispersão de velocidade dentro da rede microcapilar. Em contrapartida, o método revelado no documento no US7336072 tem como objetivo a quantificação da velocidade no fluxo macroscópico. Além disso, a análise de acordo com a presente invenção é baseada nos dados de magnitude de sinal, enquanto a velocidade macroscópica arquivada e extraída pelo método no documento no US7336072 é baseada nos dados de fase de sinal. O método de acordo com a presente invenção é baseado em um ajustamento restrito dos dados compensados por fluxo e não compensados. Nenhum método de ajustamento de dados é apresentado no documento no US7336072. Conforme notável a partir de cima, o método de acordo com a presente invenção, conforme revelado na presente reivindicação 1, é muito diferente do método revelado no documento no US7336072.

[014] Conforme supracitado, de acordo com a presente invenção, os efeitos da difusão e perfusão sobre o coeficiente de pseudodifusão podem ser analisados separadamente com base nos dados de experimentos com grau variável de compensação de fluxo. Como um caso especial, os dados dos experimentos compensados por fluxo e não compensados são considerados. Os inventores sugerem um experimento de difusão-perfusão inovador com grau variável de compensação de fluxo e uma análise conjunta inovadora dos dados compensados por fluxo e não compensados para quantificar o fluxo com maior precisão e exatidão em comparação aos métodos convencionais.

[015] As informações sobre a distribuição de probabilidade

podem ser obtidas regredindo-se a equação (18) para os dados de atenuação de sinal E (b,α) na variável b e α.

[016] As sequências de pulso que permite o ajuste independente da ponderação de difusão, b, e ponderação de dispersão de velocidade, α, podem ser usados para quantificar a dispersão de velocidade separando-se a difusão e as contribuições de dispersão de velocidade à atenuação de sinal total, caracterizado pelo coeficiente de pseudodifusão, D*. No experimento de correlação de difusão-perfusão (D-P), e em que os parâmetros experimentais b e α podem ser ajustados independentemente, a medição da correlação entre o coeficiente de difusão e a dispersão de velocidade permite a associação dos componentes de dispersão de velocidade e dos componentes de difusão correspondentes quando um ou mais componentes de dispersão de velocidade ou difusão estão presente no sistema.

[017] A análise biexponencial conjunta dos dados de atenuação de sinal adquiridos tanto com esquemas de modulação de gradiente compensados por fluxo e não compensados rende estimativas da raiz quadrada média da velocidade de fluxo v e da população fracionária f da água que flui na rede microcapilar, bem como o coeficiente de difusão D da água “estacionária” no tecido circundante. Os esquemas compensados por fluxo e não compensados são otimizados para render insensibilidade máxima e sensibilidade ao fluxo, respectivamente, para dadas restrições sobre o desempenho de hardware e temos de relaxação nuclear.

[018] Modalidades específicas adicionais da presente invenção são apresentadas abaixo e nas reivindicações. A presente invenção tem muitas áreas de aplicação possíveis. Por exemplo, as informações quantitativas obtidas sobre o fluxo microscópico podem ser usadas para diagnosticar doenças. Os usos possíveis são com um método para diagnosticar propriedades de tumor vascular, como fração de volume de sangue e/ou velocidade de fluxo microvascular, por exemplo através do uso dos parâmetros CBV (volume sanguíneo cerebral) e/ou CBF (fluxo sanguíneo cerebral). Os exemplos das indicações para diagnóstico são câncer de mama ou cirrose hepática.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[019] A Figura 1 exibe uma representação esquemática da distribuição de probabilidade

para o exemplo com duas contribuições de sinal descritas pela Equação (19) (veja abaixo).

[020] A Figura 2 exibe esquemas de sequências de pulso para o imageamento por ressonância magnética nuclear ponderada de movimento (NMR) ou ressonância magnética (MRI).

[021] A Figura 3 também exibe esquemas das sequências de pulso para o imageamento por ressonância magnética nuclear ponderada de movimento (NMR) ou ressonância magnética (MRI).

[022] A Figura 4 mostra as sequências de pulso conhecidas comuns para o imageamento por ressonância magnética nuclear ponderada de movimento (NMR) ou ressonância magnética (MRI).

[023] A Figura 5 mostra dados simulados para sequências de pulso compensadas por fluxo e não compensadas.

[024] A Figura 6 mostra a exatidão e a precisão da fração de perfusão f conforme quantificada com protocolos convencionais (“padrão” e “segmentado”), bem como de acordo com a presente invenção.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[025] A perfusão do sangue no tecido é um parâmetro fisiológico significativo. O volume sanguíneo vascular e a velocidade de fluxo são bem estabelecidos como parâmetros indicativos na terapia e diagnóstico de tumor. Apesar de um grande esforço, os métodos não invasivos para sondar a perfusão são abrindo caminho com muita lentidão em relação aos métodos clinicamente valiosos, mas invasivos como métodos de MRI com base em agentes de contraste paramagnéticos ou métodos que, por exemplo, usam traçadores radioativos (9). Os métodos baseados em difusão não invasiva são muito promissores, mas ainda não provaram serem adequados na prática clínica rotineira devido à sua sensibilidade excessiva a ruído. Foi observado que os efeitos de fluxos orientados aleatoriamente contribuem para a atenuação de sinal em experimentos de difusão normais (6-8). Consequentemente, os efeitos do fluxo aleatório podem ser superimpostos sobre os efeitos de difusão molecular, resultando na atenuação de sinal biexponencial (1). Esse efeito, conhecido como o “movimento incoerente intravoxel” (IVIM) é quantificado no que se refere à fração de perfusão, f, e o assim chamado coeficiente de pseudodifusão, D*.

[026] As medições de perfusão convencionais, com base na admissão ou lavagem dos traçadores radioativos, fornecem informações sobre o fluxo sanguíneo cerebral (CBF) e o volume sanguíneo cerebral (CBV). A fração de perfusão, f, devido ao efeito de IVIM, é proporcional ao parâmetro CBV, enquanto o produto fD* é proporcional ao parâmetro CBF (10). As relações exatas entre CBF/CBV e os parâmetros de IVIM, viz. f e D*, dependem das propriedades de tecido e microcirculação. Da mesma forma, os parâmetros obtidos através do novo protocolo de análise, de acordo com a presente invenção, são intimamente relacionados a CBV e CBF. Foi observado que a avaliação in vivo dos parâmetros CBV e CBF também é possível com o conjunto de procedimentos de MRI de rotulagem de spin arterial ponderada de difusão com base na análise de IVIM (10, 11). Com referência ao descrito acima, o método de acordo com a presente invenção pode ser direcionado para avaliar sistemas de tumor. Portanto, de acordo com uma modalidade específica da presente invenção, as informações quantitativas são relacionadas a propriedades de tumor vascular, como fração de volume de sangue e/ou velocidade de fluxo microvascular, por exemplo, que consiste em pelo menos parâmetros CBV (volume sanguíneo cerebral) e/ou CBF (fluxo sanguíneo cerebral).

[027] Nos experimentos de difusão de NMR compensados por fluxo, por outro lado, a atenuação adicional devido à perfusão pode ser evitada, potencialmente permitindo que os efeitos do fluxo e difusão sejam separados (7). Uma combinação do conjunto de procedimentos de NMR de PGSE compensado por fluxo e não compensado pode ser usada para extrair informações sobre o tensor de dispersão não local, que representa uma descrição fundamental do fluxo dispersivo no que se refere a correlações temporais e espaciais (12). Embora no tecido o coeficiente de pseudodifusão seja de uma ordem de magnitude maior do que o coeficiente de difusão regular, a perfusão somente contribui uma fração pequena (cerca de 10%) ao sinal observável, portanto é muito difícil detectar confiavelmente. A análise do efeito de IVIM no MRI ponderado de difusão, levando em conta os efeitos de relaxação, indica que a fração de perfusão no pâncreas é de cerca de 25% enquanto que somente cerca de 4% no cérebro. A análise de erro de Monte Carlo mostra que as razões de sinal para ruído grandes são requeridas para uma estimativa exata da fração de perfusão (13). Apesar desta limitação, a detecção baseada em difusão da perfusão é tentadora, visto que permite separar de forma não invasiva as contribuições do fluxo sanguíneo e volume capilar em condições fisiológicas e patológicas diferentes.

[028] No que se refere a correlações de deslocamento temporal, dois casos extremos de dinâmicas podem ser identificados, isto é, o movimento difusão não correlacionado e o fluxo coerente. Devido à variação espacial da frequência de ressonância em campos magnéticos não homogêneos, o sinal de NMR observável porta informações sobre propriedades médias do movimento na escala temporal do experimento de NMR. Em um experimento de eco de spin, a atenuação de eco é proporcional ao coeficiente de difusão enquanto a fase de sinal é proporcional à velocidade de fluxo média. Os experimentos de difusão de NMR compensado por fluxo são projetados para eliminar a mudança de fase devido ao fluxo. Em alguns casos as propriedades dinâmicas de diversos subconjuntos de núcleos afetam o sinal de NMR. Esses casos podem resultar, por exemplo, se núcleos com propriedades difusivas diferentes forem sondadas, por exemplo, devido a espécies moleculares diferentes ou quando núcleos permanecem isolados em ambientes morfologicamente diferentes dentro do volume de amostra sondada durante o experimento de NMR. A difusão de dois componentes, devido à água extracelular e intracelular no tecido, é um exemplo bem conhecido do caso anterior. O fluxo dispersado, no qual diversos subconjuntos de núcleos com velocidades constantes, mas variadas, coexistem, é ainda outro exemplo de diversas contribuições de subconjunto. Embora a velocidade dessas contribuições possa ser constante na escala temporal experimental, suas contribuições de fase seriam incoerentes devido à dispersão de velocidade, resultando em um fator de atenuação adicional em experimentos sem a compensação de fluxo. Isso é conhecido como o modelo de IVIM, que descreve a atenuação de eco de spin biexponencial no que se refere a difusividade de tecido estacionário sem perfusão e como uma atenuação adicional devido ao fluxo (perfusão) quantificado como o coeficiente de pseudodifusão D*. Os efeitos da difusão e perfusão sobre o coeficiente de pseudodifusão podem ser analisados separadamente com base nos dados de experimentos com grau variável de compensação de fluxo. A variação do grau de compensação de fluxo permite uma quantificação mais robusta do fluxo dispersado. Como um caso especial, os dados dos experimentos compensados por fluxo e não compensados são considerados. Os inventores sugerem um experimento de difusão-perfusão inovador (experimento de D-P) com grau variável de compensação de fluxo e uma análise conjunta inovadora dos dados compensados por fluxo e não compensados para quantificar o fluxo com exatidão e precisão aprimorada em comparação aos métodos convencionais.

[029] Em um campo magnético idealmente homogêneo, a fase de spin é coerente e a magnetização está revolvendo com a frequência de Larmor w0= YB0, em que Y é a razão giromagnética nuclear e B0 é a resistência de campo magnética. NO quadro giratório, devido pelo campo magnético médio B0, o sinal de NMR observável é dado pela média de conjunto de spin

[030] em que S0 é a magnitude de sinal após a excitação, que compreende os efeitos de relaxação e distribuição de spin inicial, e ç é a fase relativa das contribuições de spin individual dadas pelo gradiente de campo magnético variável G(t) e o deslocamento de spin relativo z(t) ao longo do gradiente como

[031] Observe que os deslocamentos e velocidades são relacionados por

[032] A fase pode ser expressa com velocidade, introduzindo-se o fator de defasagem q(t), como t

[033] que some no momento do eco de spin, tE, isto é q(tE) = 0.

[034] No momento de eco de spin, tE, a fase relativa da Equação 2 é então dada por

[035] A média de conjunto do expoente na Equação 1 pode ser expressa como um expoente das médias no que se refere a série de cumulante (14). Na aproximação de Gaussian, isto é, negligenciando as contribuições de cumulante da ordem maior do que dois, o sinal observável no momento de eco de spin, tE, é dado por

[036] em que a soma ocorre sobre todas as contribuições de subconjunto com fatores de peso Sk, fase cumulativa Dk e atenuação βk diferentes. Observe que as diferenças de subconjunto possíveis nos tempos de relaxação são levadas em conta para os coeficientes de Sk. A fase cumulativa é proporcional à velocidade média de subconjunto,

[037] com

[038] Observe que para as sequências compensadas por fluxo α = 0. A atenuação, por outro lado, é dada por flutuações de velocidade uk= vk-(vk} e é expressa no que se refere a função de autocorrelação de velocidade (VACF) , ukk(t 1) uk(t2 )} , como

[039] Observe que para as flutuações de velocidade não correlacionadas a VACF pode ser aproximada como uma função delta de Dirac com coeficiente de difusão Dk Como

[040] rendendo a atenuação

[041] em que b é o fator de ponderação de difusão.

[042] No caso da dispersão de fluxo, o cálculo de média através dos subconjuntos na Equação 6 com velocidades diferentes resulta em um termo de atenuação adicional. A extensão da perda de coerência de fase devido ao fluxo dispersado, levando à atenuação de sinal adicional, depende do tempo de observação relacionado à velocidade de fluxo e à escala de comprimento característica, l, na qual mudanças de velocidade de fluxo acontecem. Se a velocidade de fluxo variar durante o tempo experimental, por exemplo, devido à variação na direção de fluxo em relação aos gradientes de codificação de posição/movimento, a coerência de fase é perdida, levando à atenuação de sinal similar a difusão. O coeficiente de difusão aparente devido ao fluxo com velocidade v pode nesse caso ser aproximado como Dv = lv/6 (1). Uma presença de um fluxo líquido renderá, entretanto, uma mudança de fase cumulativa quando α>0. No presente contexto é considerado outro caso extremo, que presume que subconjuntos diferentes têm velocidades constantes, mas diferentes, durante o tempo experimental. Isso correntes a um modelo de rede capilar que consiste em segmentos retos que são longos o suficiente para que o fluxo sanguíneo não mude de direção durante o tempo experimental (consulte a Figura 3b em Ref. 1).

[043] Para um conjunto de subconjuntos com coeficiente de difusão comum, D, a Equação 6 pode ser escrita como

[044] em que P(v) é a densidade de probabilidade de velocidade. A função P(v) pode levar em conta modelos de dispersão de velocidade diferentes correspondentes ao fluxo no tecido (1, 6). Se, para simplicidade, uma distribuição de Gaussian com a largura (v2) for presumida,

[045] a Equação 12 resulta em

[046] O fator de atenuação total na Equação 14 é, com frequência, expresso no que se refere a coeficiente de pseudodifusão, D*,

[047] A comparação das equações (14) e (15) gera o coeficiente de pseudodifusão como

[048] Observe que a razão

depende do projeto de sequência de pulso de gradiente. Para maximizar o efeito de fluxo, manifestado no coeficiente de pseudodifusão, a sequência de pulso pode ser projetada para maximizar a razão

Na Equação 16, é introduzido vd2como uma medida de dispersão de velocidade, que escala com a velocidade dependendo de um modelo de dispersão de velocidade particular. Se uma distribuição de velocidade de Gaussian for presumida, de acordo com a Equação 13 e da Equação 14 subsequente, vd2é dado por

[049] Observe que o fator de escala na Equação 17, que reflete a relação de vd2às propriedades microscópicas reais de fluxo, pode ser complexo e é irrelevante para a análise de acordo com a presente invenção. Se, por exemplo, os segmentos capilares retos com fluxo pistonado e uma distribuição angular igual forem presumidos, a atenuação de eco resultante é dada por uma função sinc da velocidade de fluxo pistonado (6), que na aproximação de Gaussian gera o fator de escala de 1/6, em vez de 1/2 (consulte a Equação 17) e v22) que representa o quadrado da velocidade de fluxo pistonado.

[050] A Equação (14) descreve o caso com uma única contribuição D e (v2> . Quando mais componentes de dispersão de velocidade ou difusão estão presente no sistema, a Equação (14) pode ser generalizada como a transformada de Laplace da distribuição de probabilidade

, em que os parâmetros experimentais b e α2são recíprocos aos parâmetros de sistema D e vd2. Para um sistema multicomponente, a atenuação de sinal normalizada é dada por

[051] A distribuição de probabilidade é x x normalizada, de modo que

é dado 00 pela transformada de Laplace inversa da intensidade de sinal medida E (b,α). A correlação entre os componentes de difusão diferentes (D) e os componentes de dispersão de velocidade (vd2) pode ser revelada pelo

. As informações sobre a distribuição de probabilidade

podem ser obtidas regredindo-se a equação (18) para os dados de atenuação de sinal E (b,α)ne variável b e α.

[052] As sequências de pulso que permite o ajuste independente da ponderação de difusão, b, e da ponderação de dispersão de velocidade, α, podem ser usadas para quantificar a dispersão de velocidade separando-se a difusão e as contribuições de dispersão de velocidade para a atenuação de sinal total, caracterizado pelo coeficiente de pseudodifusão, D*. No experimento de correlação de difusão- perfusão (D-P), em que os parâmetros experimentais b e α podem ser ajustados independentemente, a medição da correlação entre o coeficiente de difusão e a dispersão de velocidade permite associar os componentes de dispersão de velocidade e os componentes de difusão correspondentes quando um ou mais componentes de dispersão de velocidade ou difusão estão presente no sistema.

[053] As contribuições de sinal diferentes podem existir no tecido, alguns afetados tanto por perfusão quanto por difusão, alguns afetados somente por difusão. Por exemplo, pode-se considerar duas contribuições de sinal; um para a qual a atenuação é dada tanto pelo coeficiente de difusão, Df, quanto pela dispersão de velocidade vd2, e outra, para a qual a atenuação é dada somente pelo coeficiente de difusão D. A intensidade de sinal normalizada é, nesse caso, dada por

[054] Aqui, f é a fração da contribuição com perfusão. A distribuição de probabilidade

para o exemplo resumido pela Equação 19 é ilustrada esquematicamente na Figura 1. Observe que as duas contribuições, representadas como picos nas coordenadas

e (D,0) no gráfico de contorno P(D, vd2) , somente podem ser resolvidas ao longo do eixo geométrico vd2, que é recíproco a α2. Portanto, a variação de α na ponderação de difusão diferente b fornece um meio para resolver os componentes de dispersão de velocidade e então correlacionar os componentes de dispersão de velocidade e os componentes de difusão. Se o sistema puder ser descrito por dois componentes de difusão e um componente de dispersão de velocidade, os coeficientes de difusão D e Df, a dispersão de velocidade vd2e a razão f podem ser quantificadas regredindo-se a equação (19) para os dados de atenuação de sinal.

[055] Diversas sequências de pulso satisfazem o critério para permitir a variação independente de α e b para alcançar o experimento de D-P. Embora esquemas de modulação de gradiente diferentes possam ser usados, incluindo formas de onda de gradiente oscilante diferentes, os exemplos mostrados na Figura 2 e 3 usam gradientes pulsados.

[056] Os exemplos das sequências de pulso de DP mostrados na Figura 2 podem ser vistos como consistindo em dois blocos de sensibilização de movimento consecutivos, a partir dos quais um é compensado por fluxo (α = 0 e o outro não é compensado por fluxo. Na Figura 2.1, a sequência de D-P consiste em dois blocos de PGSE duplo diferentes, cada um com suas próprias amplitudes de gradiente, Gd1 e Gd2 e parâmetros de temporização, δd1, δd2, δd1, δd2. O primeiro bloco não é compensado por fluxo, o segundo bloco compensado por fluxo (α = 0). α e b podem ser ajustados independentemente variando-se duas das amplitudes de gradiente Gd1, Gd2 e/ou durações δd1, δd2e/ou separações de pulso Δd1, Δd2. A sequência de D-P na Figura 2.2 consiste em um único bloco de PGSE e um bloco de PGSE duplo, cada um com suas próprias amplitudes de gradiente, Gs e Gd e parâmetros de temporização, δs, δd, δs, δd. O primeiro bloco não é compensado por fluxo, o segundo bloco é compensado por fluxo (α = 0). α e b podem ser ajustados independentemente variando-se duas das amplitudes de gradiente Gs, Gd e/ou durações δs, δd e/ou separações de pulso Δs, Δd. Um caso especial desse exemplo é quando a duração de pulso de gradiente é idêntica para todos os pulsos, Naquele caso, a magnitude de defasagem é dada por
, a ponderação de dispersão de velocidade

e a ponderação de difusão dada por

α e b podem ser ajustados independentemente ajustando-se qs e qd.

[057] Os exemplos mostrados na Figura 3 podem ser visualizados como um projeto de bloco único em que α e b podem ser ajustados independentemente. A sequência de D-P na Figura 3.1 consiste em dois blocos de PGSE único, cada um com suas próprias amplitudes de gradiente, G1 e G2 e parâmetros de temporização, δ1, δ2, Δ1, Δ2. O bloco inteiro permite a compensação de fluxo variável (α). α e b podem ser ajustados independentemente variando-se duas das amplitudes de gradiente G1, G2 e/ou durações δ1, δ2 e/ou separações de pulso Δ1, Δ2. Um caso especial desse exemplo é quando as durações de pulso de gradiente são idênticas para todos os pulsos, δ = δ1 = δ2, e as separações de pulso são idênticas nos dois blocos de PGSE, Δ = Δ1 = Δ2, de modo que a magnitude de defasagem seja dada por

δ, ponderação de dispersão de velocidade por

e a ponderação de difusão por

. α e b podem ser ajustados independentemente ajustando-se q1 e q2. Ainda outro caso especial do exemplo mostrado na Figura 3.1 é o exemplo mostrado na Figura 3.2. Nesse exemplo, as durações de pulso de gradiente são curtas, δ = δ1= δ2^0, e as magnitudes de gradiente são todas idênticas, |G1| = |G2| = G, de modo que a magnitude de defasagem seja dada por q = YGδ, e as separações de pulso sejam variadas de modo que sua soma seja um tempo de difusão constante, td= Δ1 + Δ2, e a diferença, expressa como ε = Δ1 - Δ2, possa estender o intervalo 0- td. A ponderação de dispersão de velocidade é então dada por α= qεe a ponderação de difusão por

. α e b podem ser ajustados independentemente ajustando-se q e ε. Na sequência de D-P exemplo mostrado na Figura 3.3, a modulação de gradiente consiste em três pulsos de gradiente com amplitudes G1, G2 e G3 e parâmetros de temporização δ1, δ2, δ3, Δ1, Δ2. O bloco inteiro permite a compensação de fluxo variável (α). A tE condição de eco

restringe as relações entre as 0 três amplitudes de pulso de gradiente G1, G2 e G2 e durações δ1, δ2, δ3. α e b podem ser ajustados independentemente variando-se duas das amplitudes de gradiente G1, G2 e G3 e/ou durações δ1, δ2, δ3e/ou separações de pulso Δ1, Δ2. Um caso especial para esse exemplo de modulação de gradiente é quando as durações de pulso de gradiente sã idênticas para os três pulsos, δ = δ1 = δ2 = δ3, e as separações de pulso são idênticas, Δ = Δ1 = Δ2. Nesse caso, as amplitudes de gradiente são relacionadas por

a magnitude de defasagem é dada por

3δ, a ponderação de dispersão de velocidade por a = 2 (q1 - q3)Δ e a ponderação de difusão por

α e b podem ser ajustados independentemente ajustando-se q1 e q3.

[058] Para a implantação do experimento de D-P em um dispositivo de varredura clínico, as sequências 3.1 e 3.3 podem ser mais bem adequadas visto que elas podem ser implantadas de forma conveniente em combinação com os protocolos de leitura diferentes. Essas sequências, particularmente aquelas mostrada na Figura 3.3, podem, com uma escolha apropriada de parâmetros de temporização de sequência, requerer uma comutação de gradiente mínima e então favorecidas pela taxa de variação de gradiente e limitações de amplitude encontradas com frequências em dispositivos de varredura clínicos.

[059] O experimento também pode ser realizado com o uso de somente dois valores do parâmetro α, em que um valor é definido estabelecido como zero e o outro valor é estabelecido como um valor diferente de zero. Esse experimento pode ser realizado em duas partes, com o uso de uma sequência compensada por fluxo (α = 0) e com o uso de uma sequência não compensada. Diversas sequências de pulso podem ser usadas como uma sequência compensada por fluxo ou sequência não compensada. Alguns exemplos dessas sequências são dados na Figura 4.

[060] Para uma sequência de eco de spin de gradiente pulsado único (PGSE único) com uma parte de pulsos estreitos com intensidade Gs de duração δs e a separação entre as bordas dianteiras dos pulsos Δs(consulte a Figura 4.1), a magnitude de defasagem é dada por

[061] e os fatores de ponderação de difusão e velocidade são dados por

[062] O coeficiente de pseudodifusão (consulte a Equação 16) é dado por

[063] Embora D seja independente de Δ no caso de difusão livre e inversamente proporcional a Δ para difusão restrita, D* é aproximadamente proporcional a Δ devido ao efeito dominante do fluxo (consulte a Equação 23). Observe que a Equação 23 implica que a atenuação de eco devido ao fluxo pode ser maximizada com o uso de tempos de separação de pulso longos, de modo que Δs>>δs.

[064] A compensação de fluxo pode ser alcançada com qualquer sequência de gradiente oscilante, para a qual a condição α = 0 é verdadeira. Essas sequências podem empregar gradiente harmonicamente oscilantes ou qualquer tipo de formas de onda de gradiente, que alcança a ponderação de difusão e compensação de fluxo simultaneamente. A sequência de PGSE duplo compensado por fluxo (Figura 4.3) ou um PGSE duplo compensado por fluxo repetido, denotado n-PGSE na Figura 4.4, em que n = 2,4,6... é um número inteiro igual correspondente ao número de pares de pulso de gradiente na sequência, é somente um exemplo da sequência compensada por fluxo usada nesta descrição. No caso da sequência de n-PGSE, a ponderação de difusão é dada por

[065] em que qn, Δn e δn denotam os parâmetros correspondentes para uma sequência de PGSE duplo (consulte a Figura 4.4).

[066] Para a ponderação de difusão igual b em um PGSE único e em um experimento de n-PGSE, a condição

[067] deve ser satisfeita. Se, além disso, as magnitudes de defasagem e as durações de pulso forem escolhidas para ser idênticas para o PGSE único e para o n- PGSE, estabelecer qn = qs e δn = δs na condição (25) implica

[068] Ao longo das linhas da Equação 6, a descrição acima da atenuação de sinal (Equação 14) poderia ser expandida para incluir populações correntes e não correntes com coeficientes de difusão diferentes. É considerada, aqui, uma atenuação bi-modal, resultante de uma população corrente e uma não corrente, presumindo que a troca molecular entre as duas populações sé desprezível durante o tempo experimental. É denotado f como a fração de perfusão, e 1- f como a fração de difusão. A intensidade de eco de spin é nesse caso dada por

[069] para o PGSE único não compensado e para o n-PGSE compensado por fluxo, respectivamente. Observe que se D e Df forem idênticos, a Equação 28 de intensidade compensada por fluxo é descrita por um decaimento mono- exponencial.

[070] A análise, de acordo com a invenção, não se refere a qualquer ponderação de difusão particular ou sequência de gradiente de compensação por fluxo. A análise dos conjuntos de dados não compensados e compensados por fluxo podem requerer o ajuste para como os parâmetros de temporização, ponderação de difusão e fatores de defasagem são calculados nas Equações 27 e 28.

[071] A extração do D* ou vd2e f da regressão biexponencial da Equação 27 para o conjunto de dados de (IVIM) não compensado por fluxo sofre de uma sensibilidade excessiva a ruído. O conjunto de dados compensado por fluxo fornece informações adicionais, separando-se os efeitos do fluxo dos efeitos de difusão. É sugerida a análise simultânea tanto dos conjuntos de dados compensados por fluxo quanto dos não compensados, que aprimoram de forma significativa a exatidão e precisão dos parâmetros estimados de interesse. Restringindo-se os parâmetros D, Df, e f para serem idênticos tanto para os conjuntos de dados compensados por fluxo quanto para os não compensados, a sensibilidade a ruído dos parâmetros estimados é consideravelmente reduzido em comparação à análise padrão do conjunto de dados de IVIM. A Figura 5 mostra uma comparação de exatidão e precisão das estimativas fração corrente f aos protocolos convencionais (“padrão” e “segmentado”) e de acordo com a presente invenção. A análise é aplicada a dados simulados com base em parâmetros extraídos experimentalmente por Sigmund et al. (2).

[072] A estimação de erro de Monte Carlo foi usada para provar a eficácia da presente invenção. O ruído aleatório é adicionado aos dados simulados, que é então regredido com protocolos diferentes para obter parâmetros de ajustamento. Esse procedimento é repetido 1.000 vezes para cada nível de sinal para ruído para obter valores e estimativas de erro para os parâmetros de ajustamento (15). Para assegurar uma comparação justa dos protocolos de análise diferentes, a mesma quantidade de pontos de dados é usada tanto no convencional quanto no novo protocolo. No novo protocolo, somente os pontos de dados correspondentes a todo segundo (igual) valor b da série original de valores b (usados nos protocolos convencionais) são usados nos dados compensados por flowset e somente pontos de dados nos valores b ímpares da série original são usados no conjunto de dados não compensado (comparar a Figura 5a e Figura 5b). Na Figura 6a pode ser visto que a análise “padrão” resulta em valores f superestimados e a análise “segmentada” resulta em um valor f subestimado, enquanto o novo protocolo rende exatidão consideravelmente aprimorada na faixa inteira de níveis de ruído. Conforme mostrado na Figura 6b, o protocolo “segmentado” aprimora somente levemente a precisão em relação ao protocolo “padrão”, embora o novo protocolo renda estimativas significativamente mais precisas dos valores f sobre a faixa inteira de níveis de ruído.

DESCRIÇÃO DETALHADA DOS DESENHOS

[073] A Figura 1 exibe uma representação esquemática da distribuição de probabilidade P(D, vd2) para o exemplo com duas contribuições de sinal descritas pela Equação (19). O P(D, vd2) é dado pela transformada de Laplace inversa do sinal medido E(b,α) . A relação entre E(b,α) e P(D, vd2) é dada por Equação (18). A linhas de contorno conectam pontos com densidade de probabilidade iguais. As linhas sólidas no topo e no lado direito do gráfico de contorno representam as projeções da função de densidade de probabilidade, isto é, a distribuição de probabilidade de coeficientes de difusão, D, e a distribuição de probabilidade de dispersões de velocidade, vd2, respectivamente. No gráfico de contorno do P(D, vd2) , duas contribuições são identificadas como picos em (Df, vd2) e (D,0). As duas contribuições não podem ser resolvidas ao longo do eixo geométrico D, que é recíproco à ponderação de difusão b, enquanto elas podem ser resolvidas ao longo do eixo geométrico vd2, que é recíproco a α2.

[074] A Figura 2 exibe esquemas de sequências de pulso para o imageamento por ressonância magnética nuclear ponderada de movimento (NMR) ou ressonância magnética (MRI). A ampliação do bloco de codificação de movimento mostra a forma de onda de gradiente eficaz e a defasagem para dois exemplos do experimento de correlação de difusão-perfusão, que podem ser visualizados como compostos de dois blocos de codificação de movimento, em que a ponderação de difusão, b, e a ponderação de dispersão de velocidade, α, podem ser ajustadas independentemente: 1. PGSE duplo-duplo, o primeiro PGSE duplo é não compensado (atenuação de sinal a partir da difusão e perfusão) e o segundo PGSE duplo é compensado por fluxo (α = 0, atenuação de sinal a partir da difusão, mas não da perfusão); 2. PGSE único-duplo, o primeiro PGSE único é não compensado (atenuação de sinal a partir da difusão e perfusão) e o segundo PGSE duplo é compensado por fluxo (α = 0, atenuação de sinal a partir da difusão, mas não de perfusão).

[075] A Figura 3 exibe esquemas de sequências de pulso para o imageamento por ressonância magnética nuclear ponderada de movimento (NMR) ou ressonância magnética (MRI). A ampliação do bloco de codificação de movimento mostra a forma de onda de gradiente eficaz e a defasagem para três exemplos do experimento de correlação de difusão-perfusão, que podem ser visualizados como compostos de um bloco de codificação de movimento, em que a ponderação de difusão, b, e a ponderação de dispersão de velocidade, α, podem ser ajustadas independentemente: 1. PGSE duplo com pulsos de gradiente longos, em que os parâmetros de temporização independentes δ1, δ2, Δ1, Δ2 e as magnitudes de gradiente G1 e G2 permitem o ajuste independente da ponderação de difusão, b, e da ponderação de dispersão de velocidade, α; 2. PGSE duplo com pulsos de gradiente curtos, em que os parâmetros de temporização independentes Δ1, Δ2 e a magnitude de defasagem q permitem o ajuste independente da ponderação de difusão, b, e da ponderação de dispersão de velocidade, α; 3. PGSE de três pulsos, em que os parâmetros de temporização independentes δ1, δ2, δ3, Δ1, Δ2 e as magnitudes de gradiente G1 e G2 são restringidas pela condição de eco (no fim da codificação de movimento é igual a zero) e permite o ajuste independente da ponderação de difusão, b, e da ponderação de dispersão de velocidade, α.

[076] A Figura 4 exibe esquemas das sequências de pulso para o imageamento por ressonância magnética nuclear ponderada de movimento (NMR) ou ressonância magnética (MRI). A ampliação do bloco de codificação de movimento mostra a forma de onda de gradiente eficaz para quatro esquemas de codificação de movimento conhecidos comumente: 1. PGSE único, não compensado (atenuação de sinal a partir da difusão e perfusão); 2. PGSE duplo, não compensado (atenuação de sinal a partir da difusão e perfusão); 3. PGSE duplo, compensado por fluxo (atenuação de sinal a partir da difusão, mas NÃO da perfusão). 4. n-PGSE, compensado por fluxo (atenuação de sinal a partir da difusão, mas NÃO da perfusão). Cada par de pulso de é caracterizado por sua amplitude G, duração de pulso δ, e separação entre bordas dianteiras Δ.

[077] A Figura 5 mostra sinal de RM simulado em relação a ponderação de difusão b para algumas das sequências de pulso na Figura 4. As simulações foram baseadas nos seguintes parâmetros estimados em carcinoma ductal invasivo por Sigmund et al. (2): fração de perfusão f = 10,5%, difusividade de tecido D = 1,14 μm2/ms, pseudodifusidade da fração de perfusão D* = 14,9 μm2/ms.

[078] (a) Os dados obtidos com um protocolo convencional (obtidos a partir da ref. (2)) com o uso de um esquema de codificação de movimento de PGSE único não compensado que rende uma atenuação de sinal a partir da difusão e perfusão. Círculos: dados ruidosos simulados; linha sólida: resultado de um ajustamento de quadrados mínimos convencional que rende estimativas da fração de perfusão f, pseudodifusividade da fração de perfusão D*, e difusividade de tecido D; linha tracejada: atenuação de sinal da fração de difusão. A fração de perfusão é igual à diferença entre as interseções b = 0 das linhas sólida e tracejada

[079] (b) Dados obtidos com um protocolo de acordo com a presente invenção no qual os resultados dos protocolos de PGSE único não compensado e PGSE duplo compensado por fluxo são analisados simultaneamente. Círculos: dados não compensados ruidosos simulados; quadrados: dados compensados por fluxo ruidosos simulados; linhas sólida e tracejada em pontos: resultado de um ajustamento de quadrados mínimo ao não compensado e compensado por fluxo de acordo com a presente invenção que rende estimativas da fração de perfusão f, vd2para a fração de perfusão, e difusividade da fração de difusão D; linha tracejada: atenuação de sinal da fração de difusão. A fração de perfusão é igual à diferença entre as linhas tracejada e tracejada em pontos.

[080] A Figura 6 mostra a exatidão (a) e a precisão (b) da fração de perfusão f conforme quantificado com protocolos convencionais (“padrão” e “segmentado”) bem como de acordo com a presente invenção. A exatidão e precisão são plotados como uma função da razão de sinal para ruído dos dados de sinal de RM brutos. Observe as melhores exatidão e precisão da presente invenção em comparação aos protocolos convencionais ao longo da faixa completa das razões de sinal para ruído.

REFERÊNCIAS

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Claims

1. MÉTODO PARA O IMAGEAMENTO POR RESSONÂNCIA MAGNÉTICA RM, caracterizado por compreender: adquirir pelo menos duas imagens por RM com ponderação de movimento diferente originada de uma sequência de pulso de gradiente e RF que causa atenuação de sinal a partir da difusão, mas não o fluxo como dados compensados por fluxo; adquirir pelo menos duas imagens por RM com ponderação de movimento diferente originada de uma sequência de pulso de gradiente e RF que causa a atenuação de sinal a partir da difusão e fluxo como dados não compensados; realizar um ajustamento de modelo para cada um dos dados compensados e não compensados no qual pelo menos um parâmetro de modelo ajustável de cada ajustamento de modelo é restrito para ser o mesmo para ambos os conjuntos de dados; e obter informações quantitativas sobre o fluxo microscópico extraindo-se pelo menos um parâmetro de um efeito de movimento incoerente intravoxel IVIM do ajustamento de modelo.

2. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelos efeitos de difusão e perfusão sobre um coeficiente de pseudodifusão, D*, serem analisados separadamente com base nos dados compensados e não compensados por fluxo.

3. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pela ponderação de difusão, b, e uma ponderação de dispersão de velocidade, α, serem ajustadas de forma independente entre si, entre a aquisição de dados compensados e não compensados por fluxo, como meio para realizar um experimento de correlação de difusão-perfusão,

em que em que y é a razão giromagnética nuclear, G(t) é o gradiente de campo magnético, tE é o tempo de eco e q(t) o fator de defasagem.

4. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pela ponderação de difusão, b, e ponderação de dispersão de velocidade, α, serem ajustadas de forma independente entre si para quantificar a dispersão de velocidade separando-se as contribuições de difusão e as contribuições de dispersão de velocidade para a atenuação de sinal total.

5. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 3 ou 4, caracterizado por uma medição de uma correlação entre o coeficiente de difusão e dispersão de velocidade permitir associar componentes de dispersão de velocidade e os componentes de difusão correspondentes quando um ou mais componentes de dispersão de velocidade ou difusão estão presentes.

6. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelos dados compensados por fluxo serem gravados com um eco de spin de gradiente pulsado duplo compensado por fluxo repetido, n-PGSE, ou sequência de gradiente oscilante para minimizar a atenuação de sinal devido ao fluxo.

7. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelos dados não compensados serem gravados com um eco de spin de gradiente pulsado único, PGSE único, com Δs>>δs para maximizar a atenuação de sinal devido ao fluxo por um dado tempo de eco, em que δs é uma duração de pulso e Δs é uma separação borda dianteira de pulso.

8. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelas intensidades de imagem serem analisadas regredindo-se

para dados de eco de spin de gradiente pulsado duplo compensado por fluxo repetido, n-PGSE, e

para os dados de eco de spin de gradiente pulsado único, PGSE único, não compensados sob a restrição de que D, Df, e f são os mesmos para ambos os conjuntos de dados, em que qn, Δn e δn denotam uma magnitude de defasagem, uma separação de borda dianteira de pulso e uma duração de pulso, respectivamente, para uma sequência PGSE dupla, em que qs, Δs e δs denotam uma magnitude de defasagem, uma separação de borda dianteira de pulso e uma duração de pulso, respectivamente, para uma sequência PGSE única, e em que fé um fator de perfusão.

9. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelas intensidades de imagem serem analisadas regredindo-se

para os dados de eco de spin de gradiente pulsado único, PGSE único, não compensados sob uma restrição de que D e/ou I0 são os mesmos para ambos os conjuntos de dados, em que qn, Δn e δn denotam uma magnitude de defasagem, uma separação de borda dianteira de pulso e uma duração de pulso, respectivamente, para uma sequência PGSE dupla, em que qs, Δs e δs denotam uma magnitude de defasagem, uma separação de borda dianteira de pulso e uma duração de pulso, respectivamente, para uma sequência PGSE única, e em que f é um fator de perfusão.

10. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 8 ou 9, caracterizado por qualquer um dentre vd2, -Jv2 D, Df, e f ser usado para gerar contraste de imagem de RM.

11. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelas informações quantitativas serem relacionadas às propriedades de tumor vascular.

12. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelas propriedades de tumor vascular serem fração de volume de sangue e/ou velocidade de fluxo microvascular.

13. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelas informações quantitativas consistirem em pelo menos os parâmetros de volume sanguíneo cerebral, CBV, e/ou de fluxo sanguíneo cerebral, CBF.