CN104471423A - 在组织微细管网络内的水的相对量的量化 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种用于磁共振(MR)成像的方法，包括：获取具有源自引起来自扩散而不是流动(流动补偿的数据)的信号衰减的RF和梯度脉冲序列的不同移动加权的至少两个MR图像；获取具有源自引起来自扩散和流动(非补偿的数据)的信号衰减的RF和梯度脉冲序列的不同移动加权的至少两个MR图像；对所述流动补偿的数据和非补偿的数据执行模型拟合，其中可调节的参数中的至少一个可调节的参数被限制成对两个数据集都相同；以及通过从所述模型拟合中提取体素内非相干性移动(IVIM)效果的至少一个参数来获取关于微观流动的定量信息，所述方法指向扩散-灌注。

Description

在组织微细管网络内的水的相对量的量化

发明背景

本发明涉及一种用于分析利用速度补偿的可变量记录的扩散加权的磁共振(MR)图像以量化在组织微脉管系统内流动的血液的量和速度的方法。

分子扩散和灌注两者(即在方向混乱的毛细管网络内流动的血液)都会导致在扩散加权MR成像中的信号强度的衰减，该效果已知为“体素内非相干性移动(IVIM)”。Le Bihan(1)做出了开创性的工作，通过对记录为扩散加权变量b的函数的扩散加权MR图像的双指数分析来估计流水的伪扩散系数D*、灌注比f、以及非流动的细胞外的水和细胞内的水的扩散系数D。这种分析最近被应用到乳腺癌(2)和肝硬化(3)，表明灌注参数(D*和f)可以用于诊断病理学条件，在该病理学条件中在微脉管系统中流动的血被改变。f的值的范围从大脑内的4％到胰腺(4)内的25％。该分析被众所周知的问题所阻碍：从嘈杂的多指数信号衰减数据(5)中提取具有相似的衰减常数的指数分量。为了获取在D(其独立于扩散时间)和D*(大约与扩散时间成比例)之间的充分的差，在长的回声时间(例如100ms)时经常执行扩散加权，这样导致额外的信号下降和由于核自旋-自旋弛豫产生的噪声的影响。

通过应用扩散加权梯度调制方案可以部分消除源自灌注的信号衰减，在扩散加权梯度调制方案中以恒定速度流动的自旋的相移被重新聚焦(6-8)。通过获取流动补偿的和非补偿的图像的差获得的图像产生关于毛细血管密度(6、7)的信息。不幸的是，图像信噪比(SNR)通常太低而不能使用基于差异图像的分析方法来准确地量化病理上诱发的血管内的部分的变化。

对关于信号获取和分析的当前现有的协议噪声的过度敏感(双指数拟合信号与b数据或流动补偿的数据与非补偿的数据的差值图像相对比)目前阻止了潜在的有益的灌注参数的广泛的临床应用。基于上述考虑，拥有用于获取具有更大准确度的这些参数和与当前现有的方法相比对噪声尽可能不太敏感的方法将是非常令人满意的。

US7336072提供了一种用于在MRI中可视化宏观流动的方法。该方法提供对通过流动补偿序列和非流动补偿序列获得的数据的分析。在信号的相位中包含关于宏观流动(速度)的信息，并且该信息被US7336072中公开的方法提取。基于信号相位信息，存档的速度被构造来可视化宏观流动。在US7336072中提供了不同的可视化方法，例如使用颜色编码的导图或者矢量场。对于综合的流动成像数据读取，在解剖的图像上叠加速度场。为了识别具有流动组织和静止组织的区域，减少了通过流动补偿序列的和非补偿的序列获取的信号的幅度。

发明内容

本发明涉及克服前述问题的数据分析方法和对应的图像获取协议。本发明利用基于从具有程度可变的流动补偿的试验得到的数据使能独立地分析扩散和灌注对伪扩散系数的影响。改变流动补偿的程度允许对弥散的流动进行更加稳健的量化。

根据本发明的一个方面，提供了一种用于磁共振(MR)成像的方法，包括：

获取具有源自引起信号衰减扩散而不是流动的RF和梯度脉冲序列的不同的移动加权的至少两个MR图像(流动补偿的数据)；

获取具有源自引起信号衰减扩散和流动的RF和梯度脉冲序列的不同移动加权的至少两个MR图像；

对所述流动补偿的数据和非补偿的数据执行模型拟合，其中被调节的参数中的至少一个被限制成对两个数据集都相同；以及通过从所述模型拟合中提取体素内非相干性移动(IVIM)效果的至少一个参数来获取关于微观流动的量化信息。

应当提到的是，所述至少一个参数的提取当然地可以与提取体素内非相干性移动(IVIM)效果的若干参数有关。此外，根据一个具体实施方式，该提取与从模型拟合的数据集提取关于微细管的水的比和速度弥散度值或伪扩散值的信息有关，微细管的水的比和速度弥散度值或伪扩散值归因于体素内非相干性移动(IVIM)。

根据本发明的方法当与US7336072中公开的相比较时还基于对通过流动补偿的序列和非补偿的序列获取的数据的分析。然而，该分析方法目的是量化体素内非相干性移动效果(IVIM效果)。根据本发明的方法的目的是以相较于已经建立的方法(即衰减数据的双指数和分段拟合)以更高的精确度和准确度来量化在组织微吸管网络内的水的相对量。本方法还允许微细管网络内的速度弥散度的量化。相比之下，在US7336072中公开的方法目的在于在宏观流动中的速度的量化。此外，根据本发明的分析是基于信号幅度数据，而通过在US7336072中的方法的存档的和提取的宏观速度是基于信号相位数据。根据本发明的方法是基于流动补偿的数据和非补偿的数据的限制拟合。在US7336072中没有公开这样的数据拟合方法。如从上述内容应该注意到，如在本发明权利要求1中公开的根据本发明的方法与在US7336072中公开的方法非常不同。

如上所述，根据本发明，基于从具有可变程度的流动补偿的试验得到的数据可以分别地分析扩散对伪扩散系数的影响和灌注对伪扩散系数的影响。作为特殊情况，考虑从流动补偿的试验和非补偿的试验得到数据。发明人建议一种新的具有可变程度的流动补偿的扩散-灌注试验和新的流动补偿的数据和非补偿的数据的联合分析来以相较于常规方法改善的准确度和精确度来量化流动。

通过将下面的公式(18)回归到变量b和α的信号衰减数据E(b,α)可以得到关于概率分布的信息。

允许独立地调节扩散加权b和速度弥散度加权α的脉冲序列可以被用来通过将扩散和速度弥散度对总的信号衰减的贡献解开来量化速度弥散度，其通过伪扩散系数D^*来表征。在扩散-灌注关联试验(D-P)中，其中可以独立地调节试验参数b和α，在扩散系数和速度弥散度之间的关联的测量允许当在系统中存在一个或多个扩散或速度弥散度分量时将速度弥散度分量和对应的扩散分量相关联。

对利用流动补偿的和非补偿的梯度调制方案获取的信号衰减数据进行联合双指数分析产生对在微细管网络内流动的水的均方根流速v和部分群体f、以及在周围组织内的“静止”的水的扩散系数D的估计。流动补偿的和非补偿的方案被优化来对于关于硬件性能和核弛豫时间的给定限定分别地产生对流动的最大不灵敏度和灵敏度。

在下文和在权利要求中提供本发明的另外的具体的实施方式。本发明具有许多可能的应用领域。例如，获取的关于微观流动的量化信息可以被用于诊断疾病。可能的使用是作为关于诊断(例如通过使用CBV(脑血容量)和CBF(脑血流量)参数)肿瘤血管属性的方法，例如血容量比分和/或微脉管流速。诊断的适应症的示例是乳腺癌或肝硬化。

附图说明

图1显示了关于具有通过公示19(见下文)描述的两个信号作用的例子的概率分布的示意图。

图2显示了关于移动加权的核磁共振(NMR)或者磁共振成像(MRI)的脉冲序列的示意图。

图3也显示了关于移动加权的核磁共振(NMR)或者磁共振成像(MRI)的脉冲序列的示意图。

图4示出了关于移动加权的核磁共振(NMR)或者磁共振成像(MRI)的通常已知的脉冲序列。

图5示出了关于流动补偿的脉冲序列和非补偿的脉冲序列的模拟数据。

图6示出了如利用传统协议(“标准的”和“分段的”)以及根据本发明的量化的灌注比f的准确度和精确度。

具体实施方式

组织内的血的灌注是重要的生理参数。血管血容量和流速度被很好地建立作为在肿瘤诊断和治疗中的指示参数。尽管做了很多努力，然而用于探测灌注的非侵入性方法非常慢地针对具有临床价值但是侵入性的方法(基于顺磁性造影剂的MRI方法或者例如利用放射性示踪剂(9)的方法)铺设自己的立场。基于非侵入性扩散的方法非常有前途，但是由于它们对噪声的过度敏感，至今还没有在日常临床实践中被充分证明。在已经示出随机定向流动的作用对一般的扩散试验中的信号衰减有作用(6-8)。相应地，随机流的作用可以被观察为叠加到分子扩散效应上，导致双指数信号衰减(1)。该效应(被称为“体素内非相干性移动(IVIM)”)被使用灌注比f和所谓的伪扩散系数D*进行量化。

基于放射性示踪剂的摄取或冲刷，传统的灌注测量提供了关于脑血流量(CBF)和脑血容量(CBV)的信息。由于IVIM效果的灌注比f与CBV参数成比例，而fD*的积与CBF参数成比例(10)。CBF/CBV和IVIM参数(也就是f和D*)之间的精确关系依赖于组织和微循环特性。同样地，根据本发明，通过新的分析协议获得的参数与CBV和CBF紧密关联。已经示出了在活的有机体内的CBV和CBF参数的估计可能也具有基于IVIM分析(10、11)的扩散加权动脉自旋标记MRI技术。参考上面描述的，根据本发明的方法可以指向估计肿瘤系统。因而，根据本发明的一个具体实施方式，定量信息与肿瘤血管属性相关，例如血液容积率和/或微脉管流速(例如由至少CBV(脑血容量)和/或CBF(脑血流)参数构成)。

在另一个方面，在流动补偿的NMR扩散试验中，可以避免由于灌注导致的其它衰减，潜在地允许将流动的效果和扩散的效果相分离(7)。流动补偿的和非补偿的PGSE NMR技术的结合可以被用来提取关于非局部弥散张量的信息，表示依照时间和空间的关联的对弥散流动的基本描述(12)。虽然在组织内的伪扩散系数是比普通的扩散系数大的数量级，但是灌注对可观察的信号仅有小比例(大约10％)的作用，因此非常难以可靠地检测。对弛豫效果的解释的在扩散加权的MRI中的IVIM效果的分析指示：在胰腺内的灌注比是大约25％而在大脑内的灌注比仅大约是4％。蒙特卡洛误差分析示出大的信噪比是灌注比的准确估计所需要的(13)。尽管该限制，因为在不同的生理和病理条件下允许非侵入地分离血流和毛细管容量的作用，所以基于扩散的灌注检测是有诱惑力的。

依照暂时的位移关联，可以识别动力学的两个极限情况，即非关联的扩散移动和相干流动。由于在不均匀的磁场内的共振频率的空间变化，可观察的NMR信号承载关于在NMR试验的时间尺度上的移动的平均属性的信息。在自旋回声试验中，回声衰减与扩散系数成比例，而信号相位与平均流速成比例。流动补偿的NMR扩散试验被设计来估计由于流动导致的相移。在一些情况下，核子的若干子集的动态属性影响NMR信号。例如如果探测到具有不同扩散属性的核子可以产生这样的情况，例如由于不同的分子种类或者当核子在NMR试验过程中在探测的样本空间内在形态学上不同的环境中保持被隔离。由于组织内细胞外的和细胞内的水产生的两种分量扩散是后一种情况的众所周知的示例。扩散流动(其中具有恒定的但是不同的速度的核子的若干子集共存)是若干子集合作用的另一个示例。即使在试验的时间尺度上这些作用的速度可以是恒定的，然而它们的相位作用可以由于速度扩散是不相干的，引起试验中的附加的衰减因素而没有流动补偿。这被称为IVIM模式，其描述没有灌注时依照静止组织的扩散的双指数自旋回波衰减，并且作为由于流动(灌注)的附加的衰减，被量化为伪扩散系数D*。基于从具有可变程度的流动补偿的试验中得到的数据可以分别分析在伪扩散系数上的扩散和灌注的效果。改变流动补偿的程度允许对扩散流的更加稳健的量化。作为特殊的情况，来自流动补偿的试验和非补偿的试验的数据被考虑。发明人建议了一种具有可变程度的流动补偿的新的扩散灌注试验(D-P试验)和一种流动补偿的数据和非流动补偿的数据的新的结合分析来以与传统方法相比的改善的准确度和精度量化流动。

在理想的均匀磁场中，自旋相位是一致的并且磁化以拉莫尔频率(ω₀＝γB₀)旋转，其中γ是核旋磁比以及B₀是磁场强度。在旋转帧中，通过平均磁场B₀来限定，通过自旋总体均值给出可观察的NMR信号：

S(t)＝S₀<e^-iφ(t)>       (1)

其中S₀是激发后的信号幅度，包括弛豫效果和初始自旋作用，以及是通过沿梯度改变磁场梯度G(t)以及相对自旋位移z(t)给出的单独的自旋作用的相对相位，沿着梯度表示为：

注意，位移和速度通过下式关联：

$z\left(t\right)=\underset{0}{\overset{t}{\&Integral;}}v\left(t^{\&prime;}\right){\mathrm{dt}}^{\&prime;}---\left(3\right)$

通过引入移相因子q(t)可以利用速度来表达相位，表示为

$q\left(t\right)=\mathrm{\&gamma;}\underset{0}{\overset{t}{\&Integral;}}G\left(t^{\&prime;}\right){\mathrm{dt}}^{\&prime;}---\left(4\right)$

其在自旋回声t_E的时间消失，即q(t_E)＝0。

在自旋回声的时间t_E，因此通过下式给出来自公式2的相对相位：

公式1中的指数的总体平均值可以表示为依照累积系列(14)的平均值的指数。在高斯近似中，即忽略高于二阶的累积作用中，通过下式给出在自旋回声时间t_E的可观察信号：

$S\left(t_E\right)=\underset{k}{\mathrm{\&Sigma;}}{S}_k{e}^{-i{\mathrm{\&phi;}}_k\left(t_E\right)-{\mathrm{\&beta;}}_k\left(t_E\right)}---\left(6\right)$

其中总和遍历所有利用不同加权S_k、累积相位φ_k和衰减因子β_k的子集作用。注意，在弛豫时间上的可能的子集的差异被计入S_k系数。累积相位与子集平均速度成比例：

φ_k(t_E)＝<v_k>α    (7)

以及

$\mathrm{\&alpha;}=\mathrm{\&gamma;}\underset{0}{\overset{t_E}{\&Integral;}}G\left(t^{\&prime;}\right)t^{\&prime;}{\mathrm{dt}}^{\&prime;}=-\underset{0}{\overset{t_E}{\&Integral;}}q\left(t^{\&prime;}\right){\mathrm{dt}}^{\&prime;}---\left(8\right)$

注意，对于低补偿的序列α＝0。在另一个方面，通过速度波动给出衰减u_k＝v_k-<v_k>并且以速度自相关函数(VACF)、<u_k(t₁)u_k(t₂)>表示该衰减为：

${\mathrm{\&beta;}}_k=\frac{1}{2}\underset{0}{\overset{t_E}{\&Integral;}}{\mathrm{dt}}_1\underset{0}{\overset{t_E}{\&Integral;}}{\mathrm{dt}}_{2}q\left(t_1\right)<u_k\left(t_1\right)u_k\left(t_2\right)>q\left(t_2\right)---\left(9\right)$

注意，对于非相关速度波动，可以利用扩散系数D_k将VACF近似表示为迪拉克德耳塔函数为：

<u_k(t₁)u_k(t₂)>＝2D_kδ(t₂-t₁)     (10)

产生衰减

${\mathrm{\&beta;}}_k=D_k\underset{0}{\overset{t_E}{\&Integral;}}q{\left(t\right)}^2\mathrm{dt}=D_{k}b---\left(11\right)$

其中b是扩散加权因子。

在流动扩散的情况下，通过利用不同的速度在公式6中的子集的平均提升其他的衰减项。导致附加的信号衰减的由于分散流产生的相位相干损失的程度依赖于相对于流速和特征长度尺度l的观察时间，在特征长度尺度l上流速发生改变。如果流速在试验时间内变化，例如由于相对于位置/移动编码梯度的流动方向的变化，失去了相位一致性，导致与扩散相似的信号衰减。由于具有速度v的流动产生的明显的扩散系数可以在这样的情况下近似为D_v＝lv/6(1)。然而，当α>0时净流量的存在将产生累积相移。本文我们考虑另一种极端情况，其假设在试验时间内不同的子集具有恒定但不同的速度。这对应于由足够长的直线部分构成的毛细管网络模型，使得血流在试验时间内不改变方向(见参考文献1的图3b)。

对于具有常规扩散系数D的一组子集，公式6可以写为：

$S\left(t_E\right)=e^{-\mathrm{bD}}\underset{k}{\mathrm{\&Sigma;}}{S}_k{e}^{-\mathrm{i\&alpha;}<v_k>}=S_0{e}^{-\mathrm{bD}}\underset{-\&infin;}{\overset{\&infin;}{\&Integral;}}{P}_v{e}^{-\mathrm{i\&alpha;v}}\mathrm{dv}---\left(12\right)$

其中，P(v)是速度概率密度。函数P(v)可以说明对与在组织(1，6)内的流动对应的不同的速度扩散模型。出于简便的目的，如果假定具有宽度<v²>的高斯分布，则假设

$P_v=\frac{1}{\sqrt{2\mathrm{\&pi;}}<v^2>}{e}^{-\frac{v^2}{2<v^2>}}---\left(13\right)$

公式12产生

$S\left(t_E\right)=S_0{e}^{-\mathrm{bD}}{e}^{-\frac{1}{2}{\mathrm{\&alpha;}}^2<v^2>}---\left(14\right)$

在公式14中的总的衰减因子经常以伪扩散系数D*表示，

S(t_E)＝S₀e^-bD*。      (15)

比较公式14和15给出伪扩散系数为：

$D^{*}=D+\frac{{\mathrm{\&alpha;}}^2}{b}{v}_d^2.---\left(16\right)$

注意比例α²/b依赖于梯度脉冲序列设计。为了最大化流动的效果，在伪扩散系数中证明了可以将脉冲序列设计成最大化比例α²/b。在公式16中，我们引入v_d ²作为速度弥散度的量度，其以依赖于特定的速度弥散度模型的速度为尺度。如果假定了高斯速度分布，根据公式13和随后的公式14，通过下式给出v_d ²：

$v_d^2=\frac{<v^2>}{2}.---\left(17\right)$

注意在公式17中的比例因子反应v_d ²与流动的实际微观属性的关系，可以是非常复杂的，并且与根据本发明的分析无关。例如，如果假定了具有平推流和均匀的角分布的直的毛细管部分，通过平推流速度的辛格函数给出产生的回波衰减(6)，其在高斯近似中给出1/6的比例因子，而不是1/2(见公式17)的比例因子，并且<v²>表示平推流速度的平方。

公式14描述了具有单个D和<v²>作用的情况。当在系统中存在更多的扩散或速度弥散度分量时，公式14可以被概括为概率分布的拉普拉斯变换，其中试验参数b和α²是系统参数D和的倒数。对于多分量系统，通过下式给出归一化的信号衰减：

$E(b,\mathrm{\&alpha;})=\frac{S(b,\mathrm{\&alpha;})}{S_0}=\underset{0}{\overset{\&infin;}{\&Integral;}}\underset{0}{\overset{\&infin;}{\&Integral;}}P(D,v_d^2)e^{-\mathrm{bD}}{e}^{-{\mathrm{\&alpha;}}^2{v}_d^2}\mathrm{dD}{\mathrm{dv}}_d^2---\left(18\right)$

概率分布是归一化的，因此通过测量的信号密度E(b,α)的逆拉普拉斯变换给出通过可以显示不同的扩散系数(D)和速度弥散度分量(v_d ²)之间的相互关系。通过在变量b和α处在信号衰减数据E(b,α)上回归公式(18)可以得到关于概率分布的信息。

允许独立地调节扩散加权b和速度弥散度加权α的脉冲序列可以被用于通过将扩散和速度弥散度对总的信号衰减的贡献解开来量化速度弥散度，其通过伪扩散系数D^*来表征。在扩散-灌注关联试验(D-P)中，其中可以独立地调节试验参数b和α，在扩散系数和速度弥散度之间的关联的测量允许当在系统中存在一个或多个扩散或速度弥散度分量时将速度弥散度分量和对应的扩散分量关联起来。

在组织内可以存在不同的信号作用，一些受灌注和扩散两者的影响，一些仅受扩散的影响。例如，一个人可以考虑两个信号作用，对于一个通过扩散系数D_f和速度弥散度v_d ²两者一起给定衰减，而对于另一个，仅通过扩散系数D给定衰减。在这种情况下通过下式提供归一化的信号密度：

$E(b,\mathrm{\&alpha;})=f{e}^{-{\mathrm{bD}}_f}{e}^{{-\mathrm{\&alpha;}}^2{v_d}^2}+(1-f)e^{-\mathrm{bD}}---\left(19\right)$

此处，f是灌注的作用的比例。图1中示意性地示出了通过公示19概括的例子的概率分布应当注意，表示为在轮廓图上的(D_f,v_d ²)和(D,0)坐标处的峰值的两个作用可以仅沿α²的倒数v_d ²的轴线分解。这样以不同的扩散加权b改变α提供一种分解速度弥散度分量的方法，并且因而将速度弥散度分量和扩散分量相关联。如果可以通过两个扩散分量和一个速度弥散度分量来描述系统，通过将公式19回归到信号衰减数据上可以量化扩散系数D和D_f、速度弥散度v_d ²和比例f。

若干脉冲序列满足允许独立变量α和b实现D-P试验的标准。尽管可以使用不同的梯度调制方案，包括不同的振荡梯度波形，在图2和3中示出的示例利用脉冲梯度。

在图2中示出的D-P脉冲序列的例子可以被视为包括两个连续的移动敏化块，其中一个是流动补偿的(α＝0)而另一个不是流动补偿的。在图2.1中，D-P序列包括两个不同的双PGSE块，每一个具有其自身的梯度幅度G_d1、G_d2和定时参数δ_d1、δ_d2、δ_d1和δ_d2。第一块不是流动补偿的，第二块是流动补偿的(α＝0)。通过改变梯度幅度G_d1、G_d2和/或持续时间δ_d1、δ_d2和/或脉冲分离Δ_d1、Δ_d2中的两个可以独立地调节α和b。

图2.2中的D-P序列包括单独的PGSE块和双PGSE块，其每一个具有其自身的梯度幅度G_s、G_d和定时参数δ_s、δ_d、δ_s、δ_d。第一块不是流动补偿的，第二块是流动补偿的(α＝0)。通过改变梯度幅度G_s、G_d和/或持续时间δ_s、δ_d和/或脉冲分离Δ_s、Δ_d中的两个可以独立地调节α和b。该示例的具体情况是当梯度脉冲持续时间对所有脉冲都相同时，δ＝δ_s＝δ_d。在该情况下，通过q_s,d＝γG_s,dδ、速度弥散度加权α＝q_sΔ_s、以及扩散加权给出移相幅度扩散加权。通过调节q_s和q_d可以独立地调节α和b。

在图3中示出的示例可以被视为单个块设计，其中可以独立地调节α和b。在图3.1中的D-P序列包括两个单独的PGSE块，其每一个具有其自身的梯度幅度G₁和G₂和定时参数δ₁、δ₂、Δ₁、Δ₂。全部的块允许可改变的流动补偿(α)。通过改变梯度幅度G₁、G₂和/或持续时间δ₁、δ₂和/或脉冲分离Δ₁、Δ₂中的两个可以独立地调节α和b。该示例的具体情况是当对所有脉冲梯度脉冲持续时间都相同时，δ＝δ₁＝δ₂，并且脉冲分离在两个PGSE块中相同时，Δ＝Δ₁＝Δ₂，使得通过q_1,2＝γG_1,2δ提供移相幅度，通过α＝(q₁-q₂)Δ提供速度弥散度加权，以及通过提供扩散加权。通过调节q₁和q₂可以独立地调节α和b。在图3.1中示出的示例的另一个具体情况是在图3.2中示出的示例。在该示例中，梯度脉冲持续时间短，δ＝δ₁＝δ₂→0，并且梯度幅度都是相同的，|G₁|＝|G₂|＝G，使得通过q＝γGδ提供移相幅度，并且改变脉冲分离使得它们的和是恒定的扩散时间(t_d＝Δ₁+Δ₂)，并且表示为ε＝Δ₁-Δ₂的差可以跨越间隔0-t_d。然后通过α＝qε提供速度弥散度加权，通过b＝q²t_d提供扩散加权。通过调节q和ε可以独立地调节α和b。在图3.3中示出的D-P序列示例中，梯度调制包括具有幅度G₁、G₂和G₃以及定时参数δ₁、δ₂、δ₃、Δ₁、Δ₂的三个梯度脉冲。全部的块允许可变的流动补偿(α)。回波条件限制了在三个梯度脉冲幅度G₁、G₂和G₃和持续时间δ₁、δ₂、δ₃之间的关系。通过改变梯度幅度G₁、G₂、G₃和/或持续时间δ₁、δ₂、δ₃和/或脉冲分离Δ₁、Δ₂中的两个可以独立地调节α和b。该梯度调制示例的具体情况是当对于三个脉冲梯度脉冲持续时间相同时，δ＝δ₁＝δ₂＝δ₃，并且脉冲分离是相同的，Δ＝Δ₁＝Δ₂。在这种情况下，通过G₂＝-(G₁+G₃)关联梯度幅度，通过q_1,3＝γG_1,3δ提供移相幅度，通过提供速度弥散度加权以及通过提供扩散加权。通过调节q₁和q₃可以独立地调节α和b。

对于在临床扫描仪上的D-P试验的实施，由于它们可以与不同的读出协议结合来便利地实施，因而序列3.1和3.3可以最好地适合。这些序列(尤其是在图3.3中示出的序列)可以利用对序列定时参数的合适选择要求最小的梯度转换并且因此受益于在临床扫描仪中经常遭遇的梯度转换速率和幅度限制。

还可以通过仅使用参数α的两个值来执行试验，其中一个值被设置为零，另一个值被设置成非零的值。通过使用流动补偿的序列(α＝0)和通过使用非补偿的序列可以分两部分执行该试验。若干脉冲序列可以被用作流动补偿的序列或非补偿的序列。图4中给出了这样的序列的一些示例。

对于具有一对持续时间δ_s的强度G_s的窄脉冲和在脉冲Δ_s(参见图4。1)的前沿之间的分离的单脉冲梯度自旋回声(单-PGSE)序列，通过下式给出移相幅度：

q_s＝γG_sδ_s      (20)

并且通过下式给出扩散和速度加权因子：

b＝q_s ²(Δ_s-δ_s/3)以及    (21)

α＝-q_sΔ_s         (22)

通过下式给出伪扩散系数(见公式16)：

$D^{*}=D+\frac{{{\mathrm{\&Delta;}}_s}^2}{{\mathrm{\&Delta;}}_s-{\mathrm{\&delta;}}_s/3}{v}_d^2---\left(23\right)$

其中，D在自由扩散的情况下独立于Δ并且对于限制扩散的情况与Δ成反比，D*由于流动的显性效果与Δ大致成比例(见公式23)。注意，公式23暗示由于通过使用长的脉冲分离时间可以最大化流动的回声衰减，使得Δ_s>>δ_s。

利用任何振荡的梯度序列(α＝0的状况对其是真实的)可以实现流动补偿。这样的序列可以应用谐振梯度或任何种类的梯度波形，其同时实现扩散加权和流动补偿。流动补偿的双PGSE序列(图4.3)或者重复的流动补偿的双PGSE(在图4.4中以n-PGSE标记的，其中n＝2,4,6...是与在序列中的梯度脉冲对的数量对应的偶数)仅是在本说明书中我们使用的流动补偿的序列的示例。在n-PGSE序列的情况下，通过下式给出扩散加权：

b_n＝nq_n ²(Δ_n-δ_n/3)     (24)

其中，q_n、Δ_n和δ_n表示关于双PGSE序列的对应参数(见图4.4)。

对于在单-PGSE和在n-PGSE试验中的相等的等扩散加权，下式的条件必须被满足：

$q_n=q_s\sqrt{\frac{({\mathrm{\&Delta;}}_s-{\mathrm{\&delta;}}_s/3)}{n({\mathrm{\&Delta;}}_n-{\mathrm{\&delta;}}_n/3)}}---\left(25\right)$

如果此外移相幅度和脉冲持续时间被选择成对单-PGSE和对n-PGSE是相同的，则在条件(25)中设置q_n＝q_s并且δ_n＝δ_s，暗示：

${\mathrm{\&Delta;}}_n=\frac{{\mathrm{\&Delta;}}_s}{n}+{\mathrm{\&delta;}}_s/3(1-\frac{1}{n})---\left(26\right)$

在公式6的方向上，上述对信号衰减的描述(公式14)可以被扩展成包括具有不同扩散系数的流动总体和非流动总体。本文，我们考虑从流动总体和非流动总体产生的双模衰减，假设在试验时间内在两个总体之间的分子交换可以被忽略。我们标记f为灌注比，以及1-f为扩散比。在这种情况下通过下式给出分别针对非补偿的单-PGSE和针对流动补偿的n-PGSE的自旋回声强度：

以及

注意，如果D和D_f相同，则通过单指数式衰减来描述流动补偿强度公式28。

根据本发明的分析并不涉及任何特定扩散加权或流动补偿梯度序列。对非补偿的数据设置和流动补偿的数据设置的分析可以要求如何对在公式27和28内计算的定时参数、扩散加权和移相因子进行调节。

从公式27的双指数回归到流动非补偿(IVIM)的数据集的D*或者v_d ²和f的提取受到对噪声过度敏感的阻碍。通过将流动的影响从扩散影响解开，流动补偿的数据提供附加的信息。本文我们建议对流动补偿的数据集和非补偿的数据集的同时分析，其显著地改善了估计的感兴趣的参数的准确地和精确度。通过将参数D、D_f和f限制成对流动补偿的数据集和非补偿的数据集两者都相同，相较于IVIM数据集的标准分析，显著地减少了对估计的参数的噪声的敏感度。图5示出了关于常规协议(“标准的”和“分段的”)和根据本发明的流动比f估计的准确度和精确度的比较。该分析基于通过西格蒙德(Sigmund)等人(2)的试验提取的参数被应用到模拟的数据。

在证明本发明的效率中使用了蒙特卡洛(Monte Carlo)误差估计。将随机噪声添加到模拟数据，其随后被利用不同的协议进行回归来获得拟合参数。该程序关于每个信噪比等级被重复1000次以获得关于拟合参数(15)的平均值和误差估计。为了确保不同的分析协议的公平比较，在常规的协议中使用如在新的协议中的相同量的数据点。在新的协议中，在流动补偿的数据集中只使用与来自b值(在常规协议中使用)的初始系列的每一个第二(偶数)b值对应的数据点，并且在非补偿的数据集(比较图5a和图5b)中只使用在来自初始系列的奇数b值的数据点。在图6a中，人们可以看见“标准的”分析导致过高估计的f值，以及“分段的”分析导致不确定的f值，而新协议在噪声等级的整个范围中产生显著改善的准确度。如图6b所示，“分段的”协议仅仅比“标准的”协议仅仅稍微改善了精确度，而新协议在噪声等级的整个范围内产生了显著的更加精确的f值的估计。

附图的详细说明

图1显示了通过公示19描述的对于具有两个信号作用的示例的概率分布的示意图。通过测量的信号E(b,α)的逆拉普拉斯变化给出了通过公示18给出了在E(b,α)和之间的关联。轮廓线利用等概率密度将点连接。在轮廓图的顶部和右手侧上的实线表示概率密度函数(即分别是扩散系数D的概率分布和速度弥散度v_d ²的概率分布)的投影。在的轮廓图上，两个作用被识别为在(D_f,v_d ²)和(D,0)的峰值。两个作用不能够沿D-轴分解，其是扩散加权b的倒数，而两个作用可以沿作为α²的倒数的v_d ²轴被分解。

图2显示了关于移动加权核磁共振(NMR)或者磁共振成像(MRI)的脉冲序列的示意图。移动编码块的放大示出了扩散-灌注关联试验的两个示例的有效的梯度波形和移相，其可以被视为包括两个移动编码块，其中可以独立地调节扩散加权b和速度弥散度加权α：1.双-双PGSE，第一个双PGSE是非补偿的(来自扩散和灌注的信号衰减)以及第二个双-PGSE是流动补偿的(α＝0，来自扩散而不是来自灌注的信号衰减)；2.单-双PGSE，第一个单-PGSE是非补偿的(来自扩散和灌注的信号衰减)以及第二个双-PGSE是流动补偿的(α＝0，来自扩散而不是来自灌注的信号衰减)。

图3显示了关于移动加权的核磁共振(NMR)或者磁共振成像(MRI)的脉冲序列的示意图。移动编码块的放大示出了扩散-灌注关联试验的三个示例的有效的梯度波形和移相，其可以被视为包括一个移动编码块，其中可以独立地调节扩散加权b和速度弥散度加权α：1.具有长梯度脉冲的双PGSE，其中独立定时参数δ₁、δ₂、Δ₁、Δ₂和梯度幅度G₁和G₂允许独立地调节扩散加权b和速度弥散度加权α；2.具有短梯度脉冲的双PGSE，其中独立定时参数Δ₁、Δ₂和移相q允许独立地调节扩散加权b和速度弥散度加权α；3.三脉冲PGSE，其中独立定时参数δ₁、δ₂、δ₃、Δ₁、Δ₂和梯度幅度G₁和G₂被回声条件限制(在移动编码的末尾移相等于零)并且允许独立地调节扩散加权b和速度弥散度加权α。

图4显示了关于移动加权的核磁共振(NMR)或者磁共振成像(MRI)的脉冲序列的示意图。移动编码块的放大示出了四个通常已知的移动编码方案的有效梯度波形：1.单-PGSE，非补偿的(来自扩散和灌注的信号衰减)；2.双PGSE，非补偿的(来自扩散和灌注的信号衰减)；3.双PGSE，流动补偿的(来自扩散但不来自灌注的信号衰减)；4.n-PGSE，流动补偿的(来自扩散但不来自灌注的信号衰减)。每一个梯度脉冲对由其幅度G、脉冲持续时间δ和在前沿Δ之间的分离来表征。

图5示出了关于在图4中的脉冲序列中的一些脉冲序列的模拟的MR信号与扩散-加权b的对比。该模拟基于通过西格蒙德(Sigmund)等人(2)的对浸润性导管癌的估计的下面的参数：灌注比f＝10.5％、组织扩散率D＝1.14μm²/ms，灌注比的伪扩散率D*＝14.9μm²/ms。

(a)使用产生来自扩散和灌注的信号衰减的非补偿的单-PGSE移动编码方案利用常规协议获得的数据(从参考文献(2)得到的)。圆：模拟的噪声数据；实线：产生灌注比f、扩散比D*的伪扩散率和组织扩散率D的估计的常规最小二乘法拟合的结果；虚线：扩散比的信号衰减。灌注比等于在实线和虚线的b＝0截距之间的差。

(b)利用根据本发明的协议获得的数据，其中同时分析来自非补偿的单-PGSE和流动补偿的双PGSE协议的结果。圆：模拟的噪声非补偿的数据；正方形：模拟的噪声流动补偿的数据；实线和点划线：产生灌注比f、灌注比的v_d ²和扩散比D的扩散率的估计的根据本发明的非补偿的和流动补偿的同时最小二乘法拟合的结果；虚线：扩散比的信号衰减。灌注比等于在虚线和点划线之间的差。

图6示出了如用常规协议(“标准的”和“分段的”)以及根据本发明量化的灌注比f的准确度(a)和精确度(b)。准确度和精确度被描绘成未处理的MR信号数据的信噪比的函数。注意，当在信噪比的整个范围与常规协议比较时本发明有更好的准确度和精确度。

参考文献

1.Le Bihan D,等人(1988)Separation of diffusion and perfusion inintravoxel incoherent motion MR imaging.Radiology 168:497-505.

2.Sigmund EE,等人(2011)Intravoxel Incoherent Motion Imaging ofTumor Microenvironment in Locally Advanced Breast Cancer.Magn.Reson.Med.65:1437-1447.

3.Luciani A,等人(2008)Liver Cirrhosis:Intravoxel Incoherent MotionMR Imaging—Pilot Study.Radiology 249:891-899.

4.Lemke A,Laun FB,Simon D,Stieltjes B,&Schad LR(2010)An InVivo Verification of the Intravoxel Incoherent Motion Effect inDiffusion-Weighted Imaging of the Abdomen.Magn.Reson.Med.64:1580-1585.

5.Provencher SW(1982)A constrained regularization method forinverting data represented by linear algebraic or integral equations.Computer Phys.Comm.27:213-227.

6.Ahn CB,Lee SY,Nalcioglu O,&Cho ZH(1987)The effects of randomdirectional distributed flow in nuclear magnetic resonance imaging.Med.Phys.14:43-48.

7.Maki JH,MacFall JR,&Johnson GA(1991)The use of gradient flowcompensation to separate diffusion and microvasculatory flow in MRI.Magn.Reson.Med.17:95-107.

8.Callaghan PT,Codd SL,&Seymour JD(1999)Spatial coherencephenomena arising from translational spin motion in gradient spin echoexperiments.Conc.Magn.Reson.11(4):181-202.

9.Wang Z,Su M-Y,&Nalcioglu O(1998)Measurement of TumorVascular Volume and Mean Microvascular Random Flow VelocityMagnitude by Dynamic Gd-DTPA-Albumin Enhanced andDiffusion-Weighted MRI.Magn.Reson.Med.40:397-404.

10.Le Bihan D&Turner R(1992)The Capillary Network:A Link betweenIVIM and Classical Perfusion.Magn.Reson.Med.27:171-178.

11.Kim T&Kim S-G(2006)Quantification of Cerebral Arterial BloodVolume Using Arterial Spin Labeling With Intravoxel IncoherentMotion-Sensitive Gradients.Magn.Reson.Med.55:1047-1057.

12.Hunter MW,Jackson AN,&Callaghan PT(2010)PGSE NMRmeasurement of the non-local dispersion tensor for flow in porousmedia.J.Magn.Reson.204:11-20.

13.Le Bihan D,Turner R,Moonen CTW,&Pekar J(1991)Imaging ofDiffusion and Microcirculation with Gradient Sensitization:Design,Strategy,and Significance.J.Magn.Reson.Imaging 1:7-28.

14.van Kampen NG(1981)Stochastic Processes in Physics and Chemistry(North-Holland,Amsterdam).

15.Alper JS&Gelb RI(1990)Standard errors and confidence intervals innonlinear regression: Comparison of Monte Carlo and parametricstatistics.J.Phys.Chem.94:4747-4751.

Claims (15)

1.一种用于磁共振MR成像的方法，包括：

获取具有源自引起来自扩散而不是来自流动的信号衰减的RF和梯度脉冲序列(流动补偿的数据)产生的不同移动加权的至少两个MR图像；

获取具有源自引起来自扩散和流动的信号衰减的RF和梯度脉冲序列(非补偿的数据)产生的具有不同移动加权的至少两个MR图像；

对所述流动补偿的数据和非补偿的数据执行模型拟合，其中可调节的参数中的至少一个可调节的参数被限制成对两个数据集都相同；

并且通过从所述模型拟合中提取体素内非相干性移动(IVIM)效果的至少一个参数来获取关于微观流动的定量信息。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述MR图像被利用可变量的速度补偿来记录。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其中基于来自具有可变程度的流动补偿的试验的数据分别地分析扩散和灌注对伪扩散系数D^*的影响。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中扩散加权b和速度弥散度加权α被彼此独立地调节，作为用于执行扩散-灌注关联试验的工具。

5.根据权利要求4所述的方法，其中彼此独立地调节扩散加权b和速度弥散度加权α，以通过把对总的信号衰减的扩散贡献和速度弥散度贡献解开来量化所述速度弥散度。

6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中对扩散系数和速度弥散度之间的关联的测量允许当存在一个或多个扩散分量或速度弥散度分量时将速度弥散度分量与对应的扩散分量相关联。

7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中通过将公式回归到信号衰减数据I(b,α)可以量化扩散系数D和D_f、速度弥散度v_d ²、比例f和强度I₀。

8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述流动补偿的数据被利用n-PGSE或振荡梯度序列来记录以最小化由流动产生的信号衰减。

9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中非补偿的数据被利用Δ_s>>δ_s的单-PGSE来记录，以最大化对于给定回声时间由于流动产生的信号衰减。

10.根据权利要求1-9中的任一项所述的方法，其中通过在D、D_f和f对两个数据集都相同的限制下，将回归到流动补偿的n-PGSE数据并且将 $I(q_s,{\mathrm{\&Delta;}}_s,{\mathrm{\&delta;}}_s)=I_{0s}[(1-f)e^{-{q_s}^2({\mathrm{\&Delta;}}_s-{\mathrm{\&delta;}}_s/3)D}+{\mathrm{fe}}^{-{q_s}^2({\mathrm{\&Delta;}}_s-{\mathrm{\&delta;}}_s/3)/D_f}{e}^{-{q_s}^2{\mathrm{\&Delta;}}_s^2{v}_d^2}]$ 回归到非补偿的单-PGSE数据来分析图像强度。

11.根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其中通过在D和/或I₀对两个数据集都相同的限制下，将回归到流动补偿的n-PGSE数据并且将 $I(q_s,{\mathrm{\&Delta;}}_s,{\mathrm{\&delta;}}_s)=I_0[(1-f)e^{-{q_s}^2({\mathrm{\&Delta;}}_s-{\mathrm{\&delta;}}_s/3)D}+{\mathrm{fe}}^{-{q_s}^2({\mathrm{\&Delta;}}_s-{\mathrm{\&delta;}}_s/3)/D_f}{e}^{-{q_s}^2{\mathrm{\&Delta;}}_s^2{v}_d^2}]$ 回归到非补偿的单-PGSE数据来分析图像强度。

12.根据权利要求10或11所述的方法，其中v_d ²、D_f和f中的任何一个被用来产生MR图像对比度。

13.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述定量信息与肿瘤血管属性相关联。

14.根据权利要求13所述的方法，其中所述肿瘤血管属性是血容量比分和/或微脉管流速。

15.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述定量信息至少包括参数CBV(脑血容量)和/或CBF(脑血流量)。