BR112014010668B1 - Método para preparar uma válvula biológica artificial com borda enrijecida - Google Patents

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Abstract

"método para preparar uma válvula biológica artificial com borda enrijecida" a presente invenção trata de um método para preparar urna válvula biológica artificial com borda enrijecida que compreende: primeiramente imergir urna válvula biológica artificial em urna solução de glutaraldeído pré-tratada, em que a válvula biológica artificial pode · ser parcialmente fixada com glutaraldeído antes, depois ou durante o contato com a solução de glutaraldeído pré-tratada; e, em seguida, fechar os grupos aldeído, grupos carboxila, grupos arnino, grupos hidroxila e grupos carbonila livres formados pela válvula biológica artificial pré-tratada com glutaraldeído com um agente redutor e um extrato de taninos. a rigidez da borda da válvula biológica artificial é aumentada, de modo que a estabilidade e a durabilidade a longo prazo da válvula biológica artificial são aperfeiçoadas.

Description

MÉTODO PARA PREPARAR UMA VÁLVULA BIOLÓGICA ARTIFICIAL COM BORDA ENRIJECIDA
CAMPO TÉCNICO [0001] A presente invenção refere-se ao campo dos dispositivos médicos. Em particular, a presente invenção refere-se a um método para preparar uma válvula biológica artificial com borda enrijecida (filme).
HISTÓRICO [0002] O desenvolvimento de uma válvula biológica artificial (cardíaca) tem sido um dos temas de pesquisa no campo da cirurgia cardíaca. Uma válvula biológica artificial ideal deve atender aos seguintes critérios: ter boa durabilidade e biocompatibilidade, desempenho hemodinâmico próximo ao de uma válvula fisiológica, causar danos mínimos às células sanguíneas, ser fácil de implantar, apresentar resistência à infecção, não provocar imunogenicidade, etc.
[0003] Uma válvula biológica artificial minimamente invasiva (filme) inclui uma válvula biológica expansível por balão e uma válvula biológica autoexpansível.
[0004] A válvula biológica expansível por balão é uma válvula biológica artificial que está fixada em um stent expansível plasticamente deformável. A válvula é fixada ao balão por compressão radial do stent expansível. Depois que a válvula é colocada na válvula aórtica por intervenção minimamente invasiva, o stent expansível é expandido e fixado por pressurização do balão. Tal válvula biológica expansível por balão tem a seguinte desvantagem e problema: durante os processos de
2/16 compressão do stent expansível e de expansão do balão, a estrutura de tecido de folícula (leaflet) da válvula biológica sofrerá grandes danos, o que afeta gravemente a vida útil da válvula cardíaca após o implante. Além disso, o tamanho do stent para a válvula cardíaca é determinado pelo diâmetro do balão. Se o tamanho selecionado for muito pequeno, a válvula está em risco de afrouxar ou se deslocar e, dessa forma, uma expansão de balão secundária deve ser realizada; e se o tamanho selecionado for muito grande, há risco de rasgar o anel aórtico, resultando na ocorrência de mais complicações. Em relação a tal válvula cardíaca, o balão não pode ser recolocado uma vez expandido, e o posicionamento inadequado da válvula irá colocar a vida do paciente em perigo no local; e uma vez que a válvula cardíaca é implantada, ela não pode ser recuperada e deve ser cirurgicamente substituída caso algum problema ocorra.
[0005] A válvula cardíaca artificial autoexpansível é uma válvula biológica que está fixada em um stent expansível de nitilon autoexpansível. O stent é colocado dentro do cateter de um carreador e liberado após ser colocado na válvula aórtica por intervenção minimamente invasiva. O stent expansível é, em seguida, fixado ao anel aórtico em virtude de sua própria estrutura. Tal válvula biológica autoexpansível apresenta as seguintes desvantagens e problemas: o stent é muito longo e tem um modelo de abertura não ideal, que pode possivelmente afetar a hemodinâmica no óstio coronariano esquerdo e direito e resultar em disfunção cardíaca; a válvula cardíaca que é liberada inadequadamente não pode ser
3/16 recolocada e irá colocar a vida do paciente em risco; e uma vez que a válvula cardíaca é implantada, ela não pode ser recuperada e deve ser cirurgicamente substituída, caso um problema ocorra.
[0006] A válvula biológica artificial atual não pode atingir completamente o objetivo de ser livremente liberada. No processo de liberação de uma válvula biológica artificial, a circulação sanguínea no centro podería impactar prontamente na borda da válvula biológica artificial e, dessa forma, dificultar o processo de liberação subsequente. Ademais, como observado a partir do fenômeno da calcificação do material do pericárdico e do fenômeno de dano que ocorreu durante o processo de envelhecimento, a borda da válvula biológica artificial geralmente é o local mais vulnerável à calcificação e ao envelhecimento que também afeta gravemente o uso da válvula biológica artificial. O problema principal a ser solucionado no processo de desenvolvimento de uma válvula biológica artificial é como garantir que uma válvula biológica seja livremente liberada e menos propensa à calcificação da borda e danos durante o uso, e que a válvula biológica seja estruturalmente mais próxima da válvula em um corpo normal.
[0007] Na Referêcia 1 [Hsing-Wen Sung, Yen Chang, ChiTung Chiu, Chiun-Nan Chen, Huang-Chien Liang. Mechanical properties of a porcine aortic valve fixed with a naturally occurring crosslinking agent. Biomaterials, 1999, 20: 1759-1772], as fibras de colágeno em uma válvula biológica artificial são tratadas com genipina e
4/16 comparadas com aquelas tratadas pelo método tradicional do glutaraldeído. Verificou-se que a genipina apresenta melhor efeito anticalcificação em comparação com o tratamento com glutaraldeído tradicional. No entanto, nenhuma análise é realizada para a quebra da borda da válvula biológica artificial.
[0008] Na Referêcia 2 [Peter Angele, Jochen Abke, Richard Kujat, Hubert Faltermeier, Detlef Schumann, Michael Nerlich, Bernd Kinner, Carsten Englert, Zbigniew Ruszczak, Robert Mehrl, Rainer Mueller. Influence of different collagen species on physico-chemical properties of crosslinked collagen matrices. Biomateriais, 2004, 25: 2831-2841], as fibras de colágeno em uma válvula biológica artificial são tratadas com carbodi-imida e investigadas quanto às propriedades mecânicas e propriedades de entumescimento. No entanto, nenhum tratamento e pesquisa são realizados para avaliar a durabilidade geral da válvula biológica artificial.
[0009] O Pedido de Patente chinês No. 200680018417.4 (USA Edwards Lifesciences Corporation) descreve o tratamento dos tecidos de bioprótese para mitigar a calcificação após a implantação. Nesse pedido, uma solução de glutaraldeído termicamente tratada ou com pH ajustado é usada para pré-tratar o tecido de bioprótese, e depois, um agente de bloqueio e um agente redutor são usados juntos para construir uma válvula biológica artificial resistente à calcificação.
[0010] 0 Pedido de Patente chinês No. 92100096.0 (Beijing Fu Wai Hospital) descreve um método para
5/16 modificar quimicamente uma válvula biológica heterogênea, em que hidroxicromo e glutaraldeído são usados em combinação para construir uma válvula biológica artificial resistente à calcificação.
RESUMO DA INVENÇÃO [0011] O objeto da presente invenção é fornecer um método para preparar uma válvula biológica artificial com borda enrijecida, de modo a superar as desvantagens acima na técnica anterior.
[0012] O método da presente invenção compreende: primeiramente imergir uma válvula biológica artificial em uma solução de glutaraldeído pré-tratada, em que a válvula biológica artificial pode ser parcialmente fixada com glutaraldeído antes, depois ou durante o contato com a solução de glutaraldeído pré-tratada; e, em seguida, bloquear os grupos aldeído, grupos carboxila, grupos amino, grupos hidroxila e grupos carbonila livres formados na válvula biológica artificial pré-tratada com glutaraldeído por um agente redutor e um extrato de taninos.
[0013] Sem se restringir por qualquer teoria existente, o enrijecimento da borda da válvula biológica artificial da presente invenção é presumivelmente aperfeiçoado pelo seguinte mecanismo: o glutaraldeído reage quimicamente com o colágeno na válvula biológica artificial, principalmente pela reação de condensação com os grupos ε-amino da lisina no colágeno para gerar uma forte reticulação, e também pela formação de um acetal com os grupos hidroxila da hidroxiprolina para produzir uma forte reticulação. Além das reações acima,
6/16 a reação de alcoolização também pode ocorrer. Pelos três tipos de reação acima, o glutaraldeído possibilita a reticulação intramolecular e intermolecular das moléculas de colágeno e, desse modo, permite uma maior resistência estrutural. Um agente redutor tal como borohidreto de sódio pode reduzir os grupos aldeído livres produzidos durante o processo de tratamento e modificação da válvula biológica artificial com a solução de glutaraldeído, de modo a reduzir o número de grupos aldeído na superfície da válvula biológica artificial e melhorar a resistência à calcificação da válvula biológica artificial. O extrato de taninos, como um modificador dos compostos naturais, consiste substancialmente em taninos, não taninos, fenóis simples, ácidos orgânicos, etc. Em solução tampão de PBS, Hank ou D-Hank (para a composição, consulte as Tabelas 3 a 5 abaixo), os ácidos carboxílicos polifenólicos e polióis nos taninos hidrolisados se ligarão aos grupos aldeído, grupos carboxila, grupos amino, grupos hidroxila, grupos carbonila e similares na superfície da válvula biológica artificial por meio de uma ligação éster ou uma ligação glicosídeo, para formar compostos complexos. Enquanto isso, o policondensado de flavanóis nos taninos condensados será submetido à policondensação com ácidos sob aquecimento e irá preencher a superfície da válvula biológica artificial. A adição de um sulfito pode reduzir o teor de substâncias insolúveis na solução tampão de PBS, Hank ou D-Hank contendo extrato de taninos, aperfeiçoar a solubilidade a frio, aumentar a taxa de penetração e
7/16 clarificar a cor, a fim de obter uma válvula biológica artificial com um bom desempenho de interface. O sulfito inclui um ou mais dentre sulfito de potássio, bissulfito de potássio, sulfito de sódio, bissulfito de sódio, sulfito de zinco e sulfito de amônio na faixa de concentração de 0,1 a 30%.
[0014] Em particular, a presente invenção fornece um método para preparar uma válvula biológica artificial com borda enrijecida que compreende as seguintes etapas:
[0015]
1)
Após enxaguar suficientemente um material fresco da válvula biológica artificial com de
PBS, de Hank ou D-Hank (pH
7,0 selecionar a válvula biológica artificial com uma espessura uniforme e uma orientação da fibra consistente, cortar a válvula biológica artificial selecionada em emplastros com tamanho de 1 a 60 colocar e fixar os emplastros em uma solução complexo de glutaraldeído pré-tratada durante 1 a 25 dias e, em seguida, lavar a válvula biológica artificial com água bidestilada para remover o glutaraldeído por lavagem;
[0016] 2) Colocar e modificar a válvula biológica artificial pré-tratada com glutaraldeído em uma solução tampão de PBS, Hank ou D-Hank contendo um agente redutor durante 1 a 20 horas; e [0017] 3) Colocar a válvula biológica artificial tratada com a solução contendo o agente redutor em uma solução tampão de PBS, Hank ou D-Hank contendo extrato de taninos durante 30 a 60 dias, seguido por remoção, enxágue suficientemente com uma solução tampão de PBS e
8/16 lavagem com água bidestilada antes de armazenar em água bidestilada.
[0018] Na presente invenção, o agente redutor usado é uma ou mais espécies selecionada(s) do grupo consistindo em boro-hidreto de sódio, hidreto de 11tio e alumínio, boro-hidreto de potássio, tioboro-hidreto de sódio, trisec-butilboro-hidreto de lítio, isopropóxido de alumínio, pó de zinco e magnésio em pó.
[0019] Na presente invenção, a solução tampão de complexo de glutaraldeído usada é uma ou mais espécies selecionadas do grupo consistindo em solução tampão de complexo de glutaraldeído/ácido hidroxietilpiperaziniletanossulfônico, solução tampão de complexo de glutaraldeído/ácido morfolinoetanossulfônico anidro, solução tampão de complexo de glutaraldeído/ácido trisetanossulfônico e solução tampão de complexo de glutaraldeído/tris(hidroximetil)aminometano, em que o glutaraldeído está presente na concentração de 0,1 a 10%, o ácido hidroxietilpiperaziniletanossulfônico está presente na concentração de 0,1 a 10%, o ácido morfolinoetanossulfônico anidro está presente na concentração de 0,1 a 10%, o ácido trisetanossulfônico está presente na concentração de 0,1 a 10% e o tris(hidroximetil)aminometano está presente na concentração de 0,1 ' a 10%, e a solução tampão do complexo de glutaraldeído apresenta uma faixa de pH de 5,0 a 7,8.
[0020] Na presente invenção, o extrato de taninos utilizado compreende uma ou mais espécies selecionada(s)
9/16 do grupo consistindo em extrato de taninos da casca da raiz seca de mírica cerosa, extrato de taninos de acácia, extrato de taninos de noz de carvalho, extrato de taninos de lariço, extrato de taninos cítrico, extrato de taninos de Rhizoma Arisaematis Calcarei, extrato de taninos de quebracho, extrato de taninos de mangue, extrato de taninos de Terminalia chebula Retz, extrato de taninos de castanha, extrato de taninos de madeira de estaca, extrato de taninos de valônia, extrato de noz de bétel, extrato de taninos de groselha, extrato de taninos de acácia negra, extrato de taninos de valonado, extrato de taninos de Acacia mangium, etc.
[0021] O método da presente invenção proporciona uma maior rigidez da borda da válvula biológica artificial e aumenta, dessa forma, a estabilidade e a durabilidade a longo prazo da válvula biológica artificial.
DESCRIÇÃO DOS DESENHOS [0022] Para descrever mais claramente as soluções técnicas da presente invenção, uma breve descrição é feita abaixo juntamente com os desenhos associados. Aparentemente, estes desenhos são meramente algumas das modalidades específicas descritas no presente pedido. As soluções técnicas da presente invenção incluem, mas não se limitam, a esses desenhos.
[0023] A Figura 1 mostra os teores de grupo aldeído e de grupo carboxila na válvula biológica artificial tratada de acordo com o Exemplo 1, o Exemplo 2 e o Exemplo 3.
MODALIDADES
10/16 [0024] Para uma melhor compreensão da presente invenção, as modalidades preferidas da presente invenção serão descritas juntamente com os exemplos a seguir. A descrição é apenas ilustrativa das características e vantagens do método da presente invenção e não se destina a limitar o escopo de proteção da presente invenção.
Exemplo 1 [0025] Uma válvula biológica artificial é fixada em solução tampão de complexo de glutaraldeído 0,625%/ácido hidroxietilpiperaziniletanossulfônico 0,5%(pH 7,4) durante 3 dias.
[0026] A válvula biológica artificial pré-tratada com glutaraldeído é colocada e modificada em uma solução tampão de PBS (pH 6,8) contendo 0,5% de boro-hidreto de sódio durante 5 horas.
[0027] A válvula biológica artificial pré-tratada com glutaraldeído e tratada com a solução contendo o borohidreto de sódio é colocada e tratada em uma solução de PBS (pH 6,8) contendo 0,5% de extrato de taninos da casca da raiz seca de mirica cerosa (myricã) durante 2 dias.
Exemplo 2 [0028] Uma válvula biológica artificial é fixa em solução tampão de complexo de glutaraldeído 0,625%/ácido morfolinoetanossulfônico anidro 0,5% (pH 7,4) durante 15 dias.
[0029] A válvula biológica artificial pré-tratada com glutaraldeído é colocada e modificada em uma solução
11/16 tampão de PBS (pH 6,8) contendo 0,5% de boro-hidreto de sódio durante 10 horas.
[0030] A válvula biológica artificial pré-tratada com glutaraldeído e tratada com a solução contendo o borohidreto de sódio é colocada e tratada em uma solução tampão de PBS (pH 6,8) contendo 0,5% de extrato de taninos de acácia durante 3 dias.
Exemplo 3 [0031] Uma válvula biológica artificial é fixa em uma solução tampão de complexo de glutaraldeído 0,625%/tris(hidroximetil)aminometano 0,5% (pH 7,4) durante 20 dias.
[0032] A válvula biológica artificial pré-tratada com glutaraldeído é colocada e modificada em uma solução tampão de Hank (pH 6,8) contendo 1% de boro-hidreto de sódio durante 20 horas.
[0033] A válvula biológica artificial pré-tratada com glutaraldeído e tratada com a solução contendo boro-
hidreto de sódio é colocada e tratada em uma tampão
solução de Hank (pH 6,8) contendo 1% de extrato de
taninos de quebracho durante 7 dias.
Exemplo 4
[0034] Os métodos para medir a medição de resistência
à tração, resistência à flexão, peso seco residual e
porcentagem de pontos de rasgo são os seguintes:
Teste de tração [0035]
Instrumento de teste: máquina de teste de tração modelo 5543 da Instron.
12/16 [0036] Condição de teste: temperatura ambiente, banhomaria com PBS.
[0037] Método de teste: uma válvula biológica artificial é cortada em uma tira de teste de 5 mm x 50 mm; as duas extremidades da tira de teste são fixadas em grampos, onde os grampos superior e inferior são separados por uma distância de 2 5 mm; após a fixação, a tira é pré-carregada sob as seguintes condições de précarga: taxa de 60 mN/min, valor máximo de 1 mN, ciclos; após o término da pré-configuração, a amostra é carregada com uma tensão na taxa de carregamento de 25 mm/min ao longo da direção da disposição da fibra; e os índices correspondentes são medidos para calcular a resistência à tração do material.
Teste de flexão [0038] Instrumento de teste: máquina de teste de impacto de fluido pulsado.
[0039] Condição de teste: temperatura ambiente, banhomaria com PBS.
[0040] Método de teste: uma válvula biológica artificial é cortada em uma tira de teste de 15 mm x 60 mm; uma extremidade da tira de teste é fixada com um grampo: o centro da tira de teste é colocado a 50 mm de distância da porta de emissão do fluido pulsado, em que a pressão do fluido pulsado é de 20 mmHg com 3 ciclos; e os índices correspondentes são medidos para calcular a resistência à flexão do material.
Teste do Peso Seco Residual
13/16 [0041] Instrumento: refrigerador a -80aC, liofilizador a vácuo.
[0042] Procedimento: uma amostra é pré-congelada no refrigerador a -80sC durante lh, liofilizado no liofilizador a vácuo durante 24 h, removido e pesado a fim de determinar o peso seco.
Teste do Ponto de Rasgo [0043] Instrumento de teste: máquina de teste de fluido da alta pressão.
[0044] Condição de teste: temperatura ambiente, banhomaria com PBS.
[0045] Método de Teste: uma válvula biológica artificial é costurada em um stent de nitinol, e a montagem é fixada a um grampo, em que a pressão do líquido é ajustada em 300 mmHg, o número de ciclos é 7 5 ciclos por minuto, com um número total de 200 milhões. No final, os índices correspondentes são medidos para calcular os pontos de rasgo da válvula biológica artificial no conjunto.
[0046] Os resultados da medição são mostrados nas Tabelas 1 e 2 e na Figura 1.
Tabela 1: Comparação das propriedades mecânicas das válvulas biológicas artificiais tratadas de acordo com o
Exemplo 1, Exemplo 2 e Exemplo 3
Exemplo Resistência à tração (MPa) Resistência à flexão (mN/mm2)
Exemplo 1 10,07 75
Exemplo 2 11,45 108
Exemplo 3 14,69 146
14/16
Tabela 2: O peso seco residual e a porcentagem dos pontos de rasgo das válvulas biológicas artificiais tratadas de acordo com o Exemplo 1, Exemplo 2 e Exemplo 3, são medidos 35 dias após o teste de fluido de alta pressão de 300 mmHg
Exemplo Peso seco inicial (mg) Peso seco residual (mg) Porcentagem do ponto de rasgo (%)
Exemplo 1 830,02 787,56 14,50
Exemplo 2 832,97 805,89 5,78
Exemplo 3 831,45 827,23 1,24
[0047] Pode ser claramente observado, a partir da Figura 1, Tabela 1 e Tabela 2 que a válvula biológica artificial preparada de acordo com o método da presente invenção apresenta uma distribuição aceitável dos grupos na superfície, uma excelente propriedade mecânica e um bom resultado de medição obtido sob líquido a alta pressão.
Tabela 3: Os ingredientes da solução tampão de PBS (g/L)
Ingrediente PBS
NaCI 8
KCI 0,2
Na2JdPO4 1,42
KH2PO4 0,27
15/16
Tabela 4: Os Ingredientes na solução tampão de Hank (g/L)
Ingrediente Hank
CaCb (anidro) 0,14
KCI 0,4
KH2PO4 0,06
MgCI2-6H2O 0,10
MgSO4'7H2O 0,10
NaCI 8,0
NaHCOs 0,35
Na2HPO4-7H2O 0,09
D-glicose 1,0
Vermelho de fenol (0,1%) 1 mL
Tabela 5: Os ingredientes na solução tampão de D-Hank
(g/L)
Ingrediente Hank
KCI 0,4
KH2PO4 0,06
NaCI 8,0
NaHCOs 0,35
Na2HPO4-12H2O 0,132
D-giicose 1,0
Vermelho de fenol (0,1%) 1 mL
[0048] 0 método da presente invenção pode aperfeiçoar a propriedade mecânica e a resistência à calcificação de uma válvula biológica artificial durante o processo de modificação química e, enquanto isso, aperfeiçoar a durabilidade geral da válvula biológica artificial.
[0049] As pessoas versadas a técnica compreenderíam que a descrição acima é apenas exemplar. Várias modificações e variações podem ser realizadas na presente invenção pelas pessoas versadas na técnica sem
16/16 se afastar do espírito da invenção, e essas modificações e variações es.tarão compreendidas no escopo de proteção da presente invenção.

Claims (9)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Método para preparar uma válvula biológica artificial com borda enrijecida, caracterizado por compreender: primeiramente imergir um válvula biológica artificial em uma solução tampão de complexo de glutaraldeído para pré-tratamento, em que a válvula biológica artificial pode ser parcialmente fixada com glutaraldeído antes, depois ou durante o contato com a solução tampão de complexo de glutaraldeído; e, em seguida, bloquear os grupos aldeído, grupos carboxila, grupos amino, grupos hidroxila e grupos carbonila livres formados sobre a válvula biológica artificial prétratada com glutaraldeído por um agente redutor e um extrato de taninos sequencialmente.
  2. 2. Método, de acordo com a reivindicação
    1, caracterizado pelo fato de que compreende as seguintes etapas:
    após enxaguar suficientemente um material fresco da válvula biológica artificial com solução tampão de PBS, de Hank ou D-Hank, com pH 7,0 a 7,8, selecionar a válvula biológica artificial com uma espessura uniforme e uma orientação da fibra consistente, cortar a válvula biológica artificial selecionada em emplastros com tamanho de 1 a 60 cm2, colocar e fixar os emplastros em uma solução tampão de complexo de glutaraldeído para pré-tratamento durante 1 a 25 dias e, em seguida, lavar a válvula biológica artificial com água bidestilada para remover o glutaraldeído por lavagem;
    Petição 870180133063, de 21/09/2018, pág. 20/37
    2/4 colocar e modificar a válvula biológica artificial pré-tratada com glutaraldeído em uma solução tampão de PBS, Hank ou D-Hank contendo um agente redutor durante 1 a 20 horas; e colocar a válvula biológica artificial tratada com a solução contendo o agente redutor em uma solução tampão de PBS, Hank ou D-Hank contendo extrato de taninos durante 30 a 60 dias, seguido por remoção, enxágue suficientemente com uma solução de PBS e lavagem com água bidestilada antes de armazenar em água bidestilada.
  3. 3. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o agente redutor é uma ou mais espécies selecionadas do grupo consistindo em boro-hidreto de sódio, hidreto de lítio e alumínio, boro-hidreto de potássio, tioboro-hidreto de sódio, trisec-butilboro-hidreto de lítio, isopropóxido de alumínio, pó de zinco e magnésio em pó.
  4. 4. Método, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que a solução tampão de complexo de glutaraldeído é uma ou mais espécies selecionadas do grupo consistindo em solução tampão de complexo de glutaraldeído/ácido hidroxietilpiperazinil etanossulfônico, solução tampão de complexo de glutaraldeído/ácido morfolinoetanossulfônico anidro, solução tampão de complexo de glutaraldeído/ácido trisetanossulfônico e solução tampão de complexo de glutaraldeído/tris(hidroximetil)aminometano.
  5. 5. Método, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o glutaraldeído está
    Petição 870180133063, de 21/09/2018, pág. 21/37
    3/4 presente na concentração de 0,1 a 10%, o ácido hidroxietilpiperaziniletanossulfônico está presente na concentração de 0,1 a 10%, o ácido morfolinoetanossulfônico anidro está presente na concentração de 0,1 a 10%, o ácido trisetanossulfônico está presente na concentração de 0,1 a 10% e o tris(hidroximetil)aminometano está presente na concentração de 0,1 a 10%, e a solução tampão do complexo de glutaraldeído apresenta uma faixa de pH de 5,0 a 7,8.
  6. 6. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o extrato de taninos é de uma ou mais espécies selecionadas do grupo consistindo em extrato de taninos da casca da raiz seca de mírica cerosa, extrato de taninos de acácia, extrato de taninos de noz de carvalho, extrato de taninos de lariço, extratode taninos cítrico, extrato de taninos de Rhizoma Arisaematis Calcarei, extrato de taninos de quebracho, extrato de taninos de mangue, extrato de taninosde
    Terminalia chebula Retz, extrato de taninos de castanha, extrato de taninos de madeira de estaca, extratode taninos de valônia, extrato de noz de bétel, extrato de taninos de groselha, extrato de taninos de acácia negra, extrato de taninos de valonado e extrato de taninos de Acacia mangium.
  7. 7. Método, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que um sulfito é adicionado à solução tampão de PBS, Hank ou D-Hank contendo extrato de taninos.
    Petição 870180133063, de 21/09/2018, pág. 22/37
    4/4
  8. 8. Método, de acordo com a reivindicação
    7, caracterizado pelo fato de que o sulfito é uma ou mais espécies selecionada do grupo consistindo em sulfito de potássio, bissulfito de potássio, sulfito de sódio, bissulfito de sódio, sulfito de zinco e sulfito de amônio.
  9. 9. Método, de acordo com a reivindicação 7 ou 8, caracterizado pelo fato de que o sulfito está na concentração de 0,1 a 30%.
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