BR112013028894B1 - Compostos de tiazol, métodos para preparação e uso do mesmo - Google Patents
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Abstract
compostos de tiazol, métodos para preparação e uso do mesmo. a presente invenção está relacionada a compostos de tiazol de fórmula i, ao método para sua preparação e uso. mais especificamente, a presente invenção está relacionada a novos derivados do produto natural larçazol, ao método para a sua preparação e seu uso para tratamentos contra tumor e esclerose múltipla como inibidores de histona desacetilase.
Description
A presente invenção está relacionada a uma classe de compostos de tiazol, a um método para sua preparação e uso. Mais especificamente, a presente invenção está relacionada a novos derivados do produto natural largazol, o método para sua preparação e seu uso para tratamentos contra tumor e esclerose múltipla como inibidores de histona desacetilase (HDAC).
Tumor é a segunda doença principal depois de doença cardiovascular por todo o mundo e sua taxa de incidência é ainda crescente nos anos recentes. O tratamento de câncer tem sido sempre um problema para os seres humanos. Devido à ausência de seletividade de alvos, fármacos quimioterápicos tradicionais tendem a produzir efeitos colaterais tóxicos mais sérios. Essa situação requer o desenvolvimento de fármacos antitumoral de alvos moleculares específicos com alta eficiência e baixa toxicidade. Nos dias de hoje, tem se tornado uma importante direção de pesquisa e desenvolvimento de fármacos antitumoral o uso de uma enzima chave de via de transdução de sinal celular relacionada à diferenciação da célula tumoral, proliferação e metástase como um alvo de análise de fármaco, e encontrar novos medicamentos anticâncer que ajam seletivamente sobre este alvo especifico com alta eficiência, baixa toxicidade e alta especificidade. Histona desacetilase (HDAC) é a tal enzima chave.
Esclerose múltipla (MS) é um tipo de doença autoimune típica . A patologia da doença MS inclui inflamação aguda do sistema nervoso central e desmielinização, o que é um dos mais importantes incentivos que levam à paralisia não invasiva do sistema nervoso e incapacidade entre pessoas jovens. A manifestação clinica de MS é heterogênea. Mais de 80% dos pacientes são manifestados como fenótipo de recidiva aliviada. Uma vez que a patogênese da doença é desconhecida e ainda são ausentes sinais diagnósticos sensíveis no momento, o diagnóstico de MS depende ainda apenas da característica múltipla da doença no tempo e espaço. Além disso, várias outras doenças como oftalmoneuromielite possuem sintomas extremamente similares a MS. Portanto, o tratamento de MS, até mesmo o diagnóstico, permanece muito difícil atualmente.
Os achados atuais indicam que células T CD4+ possuem um importante papel na patogênese de MS, pelo menos iniciando a MS em um estágio precoce. Estudos prévios sugerem que a célula TH1 (caracterizada por produção de IFN-y) possui um papel importante na ocorrência das doenças. Com a descoberta de TH17, mais e mais evidências mostram que a função do último na patogênese de MS não é inferior àquela de TH1, por exemplo, os camundongos com menos quantidade de células TH17 não eram suscetíveis a EAE (Encefalomielíte Autoimune Experimental), células TH17 foram identificadas no tecido cerebral dos pacientes com MS e etc.
A acetilação e desacetilação de cromatina histona é um dos processos críticos que regulam a expressão gênica, enquanto a expressão gênica anormal é a base biológica molecular da ocorrência de tumor e de algumas doenças genéticas e metabólicas . O grau de acetilação de histonas é coordenadamente controlado por histona acetiltransferase (HAT) e histona desacetilase (HDAC). Quando a HDAC é superexpressa e então recrutada por fator de transcrição, ocorrerá a inibição anormal de genes específicos, assim resultando na ocorrência de tumores e outras doenças.
HDACs possuem dezoito subtipos, que podem ser divididos em quatro classes, ou seja classe I (HDAC 1,2,3,8) , classe II (HDAC 1,2,3,8) , classe III (SIRT 1 ~ 7) e classe IV (HDAC 11) respectivamente. (Johnstone, R. W. 2002 Nature Rev. Drug Disc. 1:287) . É relatado que a atividade de HDAC é relevante para a ocorrência de câncer (Archer, S. Y.etc. 1998 Proc. Nat. Acad. Sei. USA, 95: 6791-6796). Quando HDAC é superexpressa, ela inibirá a expressão gênica in vivo de fatores de inibição tumoral naturais como p53 (Gu, W. etc. . 1997 Cell, 90: 595-606) . No entanto, inibidores de HDAC (HDACi) aumentam o nivel de acetilação de cromatina histona, com isso resultando na ativação da expressão de genes específicos, portanto resultando em diferenciação de células ou apoptose de células de câncer. Os estudos clínicos revelam que o elevado nivel de acetilação das histonas pode ser conseguido através da inibição da atividade de HDAC.
Os HDACis que já foram descobertos no momento podem ser divididos nas seguintes categorias com base na estrutura: ácidos graxos de cadeia curta; ácidos hidroxâmicos; grupo epoxi-cetonas eletrofilico; o-fenilenodiaminas e peptideos macrociclicos (Miller, T. A. etc.. 2003 J. Med. Chem. 46:5097; Rosato, R. R. etc.. 2004 Expert. Opin. Invest. Drugs 13:21; Monneret, C. , 2005 Eur. J. Med. 40:1; Yoo, C. B. etc.. 2006 Nat. Rev. Drug Discovery 5:37). Os estudos da relação de estrutura-atividade de HDACi mostraram que a maioria dos HDACis pode ser segmentado em dominio estrutural de reconhecimento de superfície, região de quelação de zinco (ZBG) e cadeia alifática hidrofóbica que conecta as duas partes anteriores (Marks, P. 2007 Oncogene 26:1351).
Histona desacetilase (HDAC) é uma importante proteina para regulação epigenética, que regula a remodelagem e cromatina, expressão gênica e funções de várias proteinas que incluem fatores de transcrição, histonas, proteinas de citoesqueleto e etc. HDACis são uma classe de compostos de molécula pequena que podem bloquear a atividade de HDAC e levar à interrupção do ciclo celular, diferenciação celular e apoptose, que é a razão pela qual eles foram aplicados em terapia tumoral. Resultados experimentais recentes mostram que os HDACis também podem ter efeitos anti-inflamatórios e imuno moduladores. Camelo e cols. descobriram que no modelo de camundongo de MS (encefalomielite autoimune experimental, EAE) HDACi TSA pode inibir de modo eficaz a invasão de células T para o sistema nervoso central e camundongos, com isso reduzindo os sintomas clínicos da doença. Chung e cols. descobriram que, o HDACis ácido fenil butírico e TSA podem inibir a expressão de TNF-alfa em modelos de artrite animal e reduzem a infiltração de células mononucleares, com isso reduzindo os sintomas da doença. Estudos realizados por Bosisio e cols., provaram que HDACi pode inibir a célula dendrítica de apresentação de antígeno de secretar citosinas em favor da produção de TH1 e TH17, que inclui IL-12, IL-23 etc. . Estudos realizados por Tao e cols. , mostraram que HDACi pode aumentar a diferenciação da célula Treg supressora e função inibidora sobre células TH1 e TH17. Os estudos acima mencionados mostraram que a inibição de HDAC está intimamente relacionada à ocorrência e desenvolvimento de doenças autoimunes. HDACi com menor toxicidade, melhor seletividade contribuem para o tratamento de doenças autoimunes, especialmente para o tratamento de doenças de MS.
Largazol é uma lactona de peptídeo cíclico de dezesseis membros altamente funcionalizada isolada da cianobactéria marinha da Flórida Symploa sp. (Taori, K. , etc.. 2008 J. Am. Chem. Soc. 130:1806-1807; Ying, Y. etc.. 2008 J. Am. Chem. Soc. 130:8455-8459), e sua estrutura é mostrada como se segue. Largazol possui uma nova estrutura de esqueleto, que inclui: o motivo tandem de anel dihidro-tiazol substituído por 4-metil e anel tiazol, L-valina e ácido (3S,4E)-3-hidroxi-7- sulfidril-4-heptenóico. Experimentos farmacológicos mostram que largazol é capaz de inibir seletivamente o crescimento de células de câncer de mama (MDA-MB-231) e células de osteossarcoma de fibroblasto (U2OS) , embora mostre efeito menor sobre células de epitélio mamário normais (NMuMG) e fibroblastos normais (NIH3T3) . Estudos posteriores mostraram que largazol é capaz de inibir seletivamente HDAC de classe I. Com base nesses conhecimentos de largazol, os inventores otimizaram e modificaram a estrutura de largazol, avaliaram suas atividades, com isso obtendo uma série de compostos com potencial para desenvolvimento posterior.
largazol1
Um objetivo da presente invenção é o de desenhar e sintetizar uma nova classe de compostos de tiazol, que podem ser usados como inibidores de histona desacetilase, assim fornecendo novas formas de descoberta de novos fármacos contra tumor e esclerose múltipla.
Outro objetivo da presente invenção é o de fornecer métodos para a preparação dos referidos compostos de tiazol.
Outro objetivo da presente invenção é o de fornecer o uso dos referidos compostos de tiazol.
Os compostos de tiazol de presente invenção possuem a estrutura de fórmula geral I:
em que,
em que, R4a e R5a são independentemente grupo A ou Ci-Cg alquil opcionalmente substituído por terc-butoxicarbonilamino; R4bθ Rsb são independentemente grupo A; ou, R4b e R5b junto com o átomo de carbono ao qual eles são anexados formam um hidrocarboneto ciclico de 3 a 10 membros ou um heterociclo de 3 a 10 membros que contém 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, O e S; R4C, R5Cθ Rδ são independentemente grupo A;
O referido grupo A é hidrogênio, halogênio, hidroxil, nitro, C3-C6 cicloalquil, Ci-C6 alcoxil, Ci-C6 alcoxil opcionalmente substituído por C6-Ci0aril, amino, Ci-C6 alquilamino, Ci~C6 alquilamino opcionalmente substituído por C6-Ci0aril, Ci-C6 alquil, Ci~C6 alquil opcionalmente substituído por hidroxil, Ci-C6 alquil opcionalmente substituído por C1-C4 alcoxil, Ci~C6 alquil opcionalmente substituído por flúor, Ci~C6 alquil opcionalmente substituído por C6-Ci0aril, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquenil opcionalmente substituído por hidroxil, C2-C6 alquenil opcionalmente substituído por C1-C4 alcoxil, C2-C6 alquenil opcionalmente substituído por flúor, C2-C6 alquenil grupo opcionalmente substituído por C6-Ci0aril, C2-C6 alquinil, C2-C6 alquinil opcionalmente substituído por hidroxil, C2-C6 alquinil opcionalmente substituído por C1-C4 alcoxil, C2-C6 alquinil opcionalmente substituído por flúor, C2-Cg alquinil opcionalmente substituído por C6-C10aril, C6-Ci0aril, ou heterociclo aromático de 5 a 7 membros que contém 1-3 heteroátomos selecionados de N, O e S;
R2 é hidrogênio, halogênio, hidroxil, Ch-Cg alcoxil, Ci~C8 alcoxil opcionalmente substituído por Cg-Cio aril, amino, Ci-Cg alquilamino, Ci-C6 alquilamino opcionalmente substituído por Cg-Cio aril, Ci-Cg alquil, C3-C6 cicloalquil, C3-C6 cicloalquil opcionalmente substituído por Ci-Cθ alquil, Ci-Cg alquil opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes independentemente selecionados de hidroxil, C1-C4 alcoxil, halogênio, benziloxil e C6-Ci0aril, C2-C8 alquenil, C2-C6 alquenil grupo opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes independentemente selecionados de hidroxil, Cx-C4 alcoxil, halogênio e Cg-Cio aril, C2-Cg alquinil, C2—C8 alquinil opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes independentemente selecionados de hidroxil, C1-C4 alcoxil, halogênio e Cg-Cio aril, Cg-Cio aril, Cg-Cio aril opcionalmente substituído por halogênio ou nitro, ou heterociclo aromático de 5-7 membros que contém 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, O e S; n é 0, 1 ou 2; X é -N (R7) - ou,
em que R7 é hidrogênio ou Ci~C6 alquil; Y pode não existir ou existir como - (Ci-Cio alquil) - (C2~C9 alquenil)-, - (C6-Ci0aril)-, - (Ci~C6 alquil) - (C6-Ci0aril)-, - (C6-Cio aril) - (C2-C6 alquenil)-, - (C3-C6 cicloalquil)-, - (Ci~C5 alquil)—C(O)-NH-(C1-C5 alquil)-, - (C1-C5 alquil)-C(O)-O- (C1-C5 alquil)- ou - (C1-C5 alquil)-C(O)-O-(C2-C9 alquenil)-; R3θ R3az R3bz R3C, R3d ou R3e:
R8 é hidrogênio ou Ci-C6 alquilcarbonil; Preferivelmente, Rg é hidrogênio;
R9 é hidrogênio ou Ci-C10 alquilcarbonil.
Em uma modalidade adicional da presente invenção, em que, na fórmula geral I: em que: Ri é Ria; n = 0; R2, X, Y e R3 são como acima definido. especificamente como a seguinte fórmula geral lia:
Na fórmula geral Ila: R4a e Rsa são como acima definido; Preferivelmente, R4a e R5a são independentemente hidrogênio, Ci-C6 alquil ou Ci~C6 alquil opcionalmente substituído por terc-butoxicarbonilamino. Em outra modalidade adicional da presente invenção, em que, na fórmula geral I: em que: Ri θ Rit>; n = 0; R2, X, Y e R3 são como acima definido, especificamente como a seguinte fórmula geral Ilb:
Na fórmula Ilb: R4be R5b são como acima definido; Preferivelmente, R4b e R5b são independentemente hidrogênio, Ci-Cg alquil, C3-C6 cicloalquil ou Cg-Cio aril; ou, R4b e Rsb junto com o átomo de carbono ao qual eles são anexados formam um hidrocarboneto ciclico de 3 a 10 membros.
Em outra modalidade adicional da presente invenção, em que, na fórmula geral I: em que Ri é Ric; n = 0; R2, X, Y e R3 são como acima definido, especificamente como a seguinte fórmula geral IIc:
hidrogênio ou Ci-C6 alquil.
Em uma modalidade mais preferida da presente invenção, o referido X é -NH, n = 0 e R2, R3, R4b, Rsb θ Y são como acima definido, o composto da presente invenção possui a seguinte estrutura de fórmula geral III:
Em uma modalidade particularmente preferida da presente invenção, o referido X é -NH, e n = 0, enquanto R3 é R3a, o composto da presente invenção possui a seguinte estrutura de fórmula geral IV:
Em que, R2, R3, R4b, Rsb θ Y são como acima definido. cicloalquil, Ci~C6 alquil opcionalmente substituído por hidroxil, C3-C6 cicloalquil opcionalmente substituído por Ci-Cg alquil, C2-Cg alquenil, C2-C8 alquenil opcionalmente substituído por hidroxil, Cg-Cio aril, Ci-Cδalquil opcionalmente substituído por Cg-Cxo aril ou benziloxil, C2-Cg alquenil opcionalmente substituído por C6-Ci0aril, C2-C8 alcoxil opcional substituído por C6-Ci0aril, C6-Cio aril opcionalmente substituído por halogênio, ou Cδ-Cio aril opcionalmente substituído por nitro;
Preferivelmente, R4bθ Rsb são independentemente hidrogênio, flúor, Ci-C6 alquil, Ci~Cδalquil opcionalmente substituído por hidroxil, Ci-Cg alquil opcionalmente substituído por flúor, C3-C6 cicloalquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquenil opcionalmente substituído por hidroxil, C2-Cδalquenil opcionalmente substituído por flúor, ou C6-Ci0aril; ou, R4b e R5b junto com o átomo de carbono ao qual eles são anexados formam um hidrocarboneto cíclico de 3 a 10 membros ou um heterociclo de 3 a 10 membros que contém 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, 0 e S; Y é preferivelmente - (Ci-C8 alquil)-, - (Cδ-Ci0 aril)-, -(Ci-C6 alquil) - (C6-Cio aril)-, ou - (C6-Ci0 aril)-(C2-C6 alquenil)-.
Os compostos de tiazol de fórmula geral I da presente invenção, são especificamente como se segue:
Além disso, a presente invenção fornece métodos para a preparaçao do composto de tiazol de fórmula geral cinco;
Via um
Especificamente, o composto 1 reage com pó de zinco ativo em THF para formar composto de reagente de zinco 2; reação de ligação de Negishi do composto 2 com composto de 2-bromo-tiazol catalisada por acetato de paládio e trifenilfosfino em tolueno gera o composto 4. Hidrólise do composto 4 em hidróxido de sódio/metanol-água produz o composto 5 que é o ácido correspondente do composto 4; Reação de condensação do composto 5 com vários reagentes nucleofilicos de fórmula HX-Y-COOMe é conduzida com o uso de agentes de condensação como EDCI, HOBt e i-PR2NEt em DMF para obter o composto 6; Composto 6 reage com a solução de metanol recém feita de hidroxi amina para produzir o referido composto Ia:
Via dois Via três 
Na via três: Ri, R2r n, X e Y possuem o mesmo significado que acima;
Especificamente, reação de condensação do composto 5 com vários nucleófilos de fórmula HX-Y-NHCOCH2STrt é conduzida com o uso de agentes de condensação como EDCI e DMAP como base em diclorometano para obter o composto 8; Grupo de proteção de Boc de composto 8 é removido pelo ácido trifluoracético para obter o referido composto Ic; Via quatro
Na via quatro: Ri, R?f Rs, n, X e Y possuem o mesmo significado que acima;
Especificamente, a reação de condensação do composto 5 com vários nucleófilos de fórmula HX-Y-SRg é conduzida com o uso de agentes de condensação como EDCI, HOBt e i-PR2NEt em DMF para obter o referido composto Id; Via cinco
Na via cinco: R2, R3, R4C, R5C, Rg, n, X e Y possuem o mesmo significado que acima;
Especificamente, a reação do composto 9 com agente de
Lawesson gera o composto 10; a reação de Hantzsch do composto 10 com etil bromopiruvato substituído por R2 produz composto de bistiazol 11; o composto 11 é hidrolisado por alcalino em metanol/água para gerar o composto 12; a reação de condensação do composto 12 com vários nucleófilos de fórmula HX-Y-R3 é conduzida com o uso de agentes de condensação como EDCI, HOBt e i-PR2NEt em DMF para obter o referido composto IIc. 0 composto de tiazol de fórmula geral I da presente invenção pode ser usado para a preparação de fármacos como inibidores de histona desacetilase, portanto, ele pode ser usado para a preparação de fármacos contra tumor e esclerose múltipla. As linhagens de células do referido tumor incluem célula de câncer de cólon HCT-116, célula de câncer pancreático Bx-PC3, célula de leucemia HL60, célula de adenocarcinoma de pulmão humano A549, célula de câncer de mama MDA-MB-231, e célula epitelial mamária HMEC. Portanto, ele pode ser usado para o tratamento de câncer de cólon, câncer pancreático, leucemia, câncer pulmonar ou câncer de mama.
A Figura 1 é a pontuação clínica de EAE que foi aliviada de modo eficaz por HDACi CFH367-C.
A presente invenção será também ilustrada pelos exemplos a seguir, mas não estará limitada a tais exemplos.
Nas modalidades de preparação a seguir, RMN será determinada por instrumento Mercury-Vx 300M feito por Varian, caliber de RMN: δ H 7,26 ppm(CDCl3), 2,50 ppm (DMSO-d6) , 3,15 ppm(CD); Os reagentes são principalmente fornecidos por
Shanghai Chemical Reagent Company; placas de sílica gel para cromatografia de camada fina TLC são produzidas por Shandong Yantai Huiyou silica gel Development Co. Ltd., Tipo HSGF 254; Silica gel para cromatografia de coluna de fase normal usada na purificação dos compostos são produzidas por um ramo de Shandong Tsingtao Marine Chemical Factory, Tipo zcx-11, 200-300 meshes.
O pó de Zn ativo (298 mg, 4,58 mmol) foi dissolvido em THF anidro redestilado (20 ml) . O ar interior foi substituído por N2. Composto 13 (875 mg, 5,34 mmol) foi adicionado em gotas, enquanto a velocidade de gotejamento foi controlada para prevenir ebulição vigorosa. Depois de tal adição, a mistura da reação foi refluida por 1,5 h, e então foi naturalmente resfriada para obter reagente de zinco 14.
Composto 15 (1 g, 3,82 mmol) foi dissolvido em tolueno anidro (20 ml) . O ar interior foi substituído por N2. O reagente de zinco acima descrito 14 é introduzido na mistura da reação, então o catalisador acetato de paládio (43 mg, 0,19 mmol) e trifenilfosfino (100 mg, 0,38 mmol) foram adicionados. A mistura da reação foi aquecida a 80-90°C por um tempo até que o composto de material bruto 15 fosse totalmente consumido.
Depois da remoção de substância insolúvel por filtração, a fase orgânica foi concentrada e então diluída com CH2C12(5O ml). Depois de adição de IN HC1 (30 ml) com agitação por 10 minutos, a fase orgânica foi separada. A fase aquosa foi extraída por CH2C12 (30 ml) duas vezes. A combinação de todas as fases orgânicas extraidas foi concentrada e então submetida a cromatografia instantânea em coluna de silica gel (PE/EtOAc = 4: 1) para obter o composto 16 (750 g, 73,5%, gordura amarela) , XH RMN (300 MHz, CDC13) δ 7,85 (d, J = 3,0 Hz, 1H) , 7,45 (d, J = 3,0 Hz, 1H) , 3,96 (s, 3H) , 3,10 - 3,14 (m, 1H) , 1,31 - 1,38 (m, 2H), 0,84- 0,89 (m, 2H).
Composto 16 (700 mg, 2,63 mmol) foi dissolvido em MeOH/H2O (30/6 ml), e então NaOH sólido (210 mg, 5,26 mmol) foi adicionado. A mistura da reação foi aquecida até o refluxo por 1 h. Depois do fim da reação, a mistura obtida foi concentrada sob pressão reduzida para remover a maior parte de MeOH e então diluida com H20. A fase aquosa foi então acidificada ao pH = 2 por IN ácido clorídrico, extraida por EtOAc(20 ml x 3 vezes), e lavada com salmoura (30 ml). A fase orgânica foi seca por Na2SO4 anidro e então concentrada para obter um composto sólido 17 (660 mg, 99,5%, sólido amarelo pálido) que pode ser usado diretamente na próxima reação.
Composto 17 (100 mg, 0,40 mmol) foi dissolvido em DMF seco (5 ml) , então resfriado a 0°C em um banho gelado. EDCI (76 mg, 0,40 mmol) e HOBt (54 mg, 0,40 mmol) foram adicionados e agitados por 10 minutos a 0°C. Composto 18 (73 mg, 0,44 mmol) e i-PR2NEt (120 mg, 1,20 mmol) foram adicionados e agitados por 12 horas em temperatura ambiente. A mistura obtida foi diluida com 20 ml de água, e então extraida por EtOAc (15 ml x 3 vezes). As fases orgânicas combinadas foram lavadas por IN ácido clorídrico (15 ml), solução saturada de bicarbonato de sódio (15 ml) e salmoura (20 ml) em sequência, e então secas por Na2SO4 anidro. Depois da remoção do solvente por evaporação sob uma pressão reduzida, o residue obtido foi purificado por cromatograf ia em coluna de silica gel (PE/EtOAc=2:1) para obter o composto 19 (104 mg, 71,7%, gordura amarela pálida). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,74 (d, J = 3,0 Hz 1H), 7,42 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 3,0 Hz 1H) , 3,58 (s, 3H) , 3,37 (q, J = 6, 3 Hz, 2H) , 2,3 0 (t, J = 6, 6 Hz, 2H) , 1,58 - 1,69 (m, 4H) , 1,19 - 1,25 (m, 2H), 0,68 - 0,74 (m, 2H).
Cloridrato de hidroxilamina (197 mg, 2,8 mmol) foi suspenso em MeOH (15 ml) , e então KOH (235 mg, 4,20 mmol) foi adicionado e agitado por 5 minutos. A substância insolúvel foi removida por filtração e o filtrado foi coletado para uso. Depois de o composto 19 (104 mg, 0,28 mmol) ter sido dissolvido em MeOH anidro (10 ml), solução de MeOH recém preparada acima mencionada de cloridrato de hidroxilamina foi adicionada e agitada por 1 h em temperatura ambiente. A reação foi monitorada por TLC. A solução obtida foi diluida com EtOAc, então neutralizada ao pH = 5-6 por IN ácido clorídrico. Depois da remoção do solvente por evaporação sob pressão reduzida, a mistura obtida foi sequencialmente extraida por EtOAc (15 ml x 3 vezes), e lavada por salmoura (10 ml) , seca por Na2SO4 anidro e concentrada para obter um produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna (CHCls/MeOH = 20:1-10:1) para obter o produto CFH367-C (71 mg, 68,3%, sólido amarelo pálido) . 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 8,36 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 3,0 Hz 1H), 7,74 (d, J = 3,0 Hz 1H) , 3,41 (q, J = 6,6 Hz, 2H) , 3,31 - 3,36 (m, 1H) , 2,16 (t, J = 6,6 Hz, 2H) , 1,64 - 1, 69 (m, 4H) , 1,29 - 1,34 (m, 2H) , 0, 82 - 0, 86 (m, 2H) .
Os compostos a seguir devem ser sintetizados com o uso do mesmo método como acima:
Exemplo 2 de preparação (composto número CFH494)
Composto 20 (90 mg, 0,24 mmol) foi dissolvido em THF /H2O (5 ml, 4:1) . NaOH (12 mg, 0,29 mmol) foi adicionado e agitados por 2h em temperatura ambiente. A mistura da reação foi acidificada ao pH = 2-3 com IN ácido clorídrico, extraída por EtOAc (10 ml x 3 vezes) , lavada com salmoura (20 ml) , seca por Na2SO4 anidro, e concentrada para obter o composto 21 (85 mg, 98%, sólido branco) . XH RMN (300 MHz, CD3OD) δ 7,86 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 3,38 (t, J = 6,3 Hz, 2H), (m, 1H) , 1,66 - 1,68 (m, 4H) , 0,96 (d, J = 6,6 Hz, 6H) .
Composto 21 (93 mg, 0,25 mmol) foi dissolvido em CH2CI2 seco (5 ml) . Composto 22 (74 mg, 0,35 mmol) , HOBt (41 mg, 0,30 mmol) , Et3N (36 mg, 0,35 mmol) foram adicionados e agitados por 10 minutos a 0°C, então EDCI (82 mg, 0,43 mmol) foi adicionado. A reação foi mantida em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura da reação obtida foi sequencialmente lavada por IN ácido cloridrico (10 ml) , solução saturada de bicarbonato de sódio (10 ml) e salmoura, seca por Na2SO4 anidro, concentrada e purificada por cromatografia instantânea(PE / EtOAc = 2:1-1: 1) para obter o composto 23 (74 mg, 52,5% , óleo transparente incolor). 2H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,86 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,66 (t, J = 5,4 Hz, 1H) , 7,52 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 3, 3 Hz, 1H) , 7,35 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,06-7,14 (m, 2H) , 3,40 (q, J = 6,3 Hz, 2H) , 3,26 (d, J = 6,9 Hz, 2H) , 2,38 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 1,98-2,01 (m, 1H), 1,66 - 1,76 (m, 4H), 1,48 (s, 9H) , 0,98 (d, J = 6,6 Hz, 6H) .
Composto 23 (73 mg, 0,13 mmol) foi dissolvido em CH2C12 (2 ml) , e então solução em EtOAc de 1N ácido cloridrico (2 ml) foi adicionada e agitada por 10 minutos em temperatura ambiente. Produto CFH494 (60 mg, 93,8%, sólido branco) foi obtido depois de concentração. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 7,93 (d, J = 3,3 Hz, 1H) , 7,80 (d, J = 3,3 Hz 1H) , 7,47 - 7,52 (m, 2H) , 7,35 - 7,42 (m, 3H), 3,45 (q, J = 6,6 Hz, 2H) , 3,31 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,59 (t, J = 6,6 Hz, 2H) , 1,81 - 2,00 (m, 1H) , 1,74 - 1,79 (m, 4H) , 0, 98 (d, J = 6, 6 Hz, 6H) .
Os seguintes compostos foram sintetizados com o uso do mesmo método como acima:
Exemplo 3 de preparação (composto número CFH412)
Composto 24 (500 mg, 1,87 mmol) foi dissolvido em CH2CI2 seco (15 ml) e então composto 25 (754 mg, 1,87 mmol) , EDCI (488 mg, 2,80 mmol), DMAP (23 mg, 0,19 mmol) foram sequencialmente adicionados. A reação foi mantida em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura da reação foi sequencialmente 10 lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio (10 ml) e salmoura. A fase aquosa foi extraida com CHCI3 (10 ml x 2 vezes) . A combinação de fases orgânicas foi seca com Na2SO4 anidro, concentrada e purificada por cromatografia em coluna (PE /EtOAc = 2:1-1:1) para obter o produto 26 (640 mg, 52,5%, gordura 15 amarela). RMN (300 MHz, CDC13) δ 7,78 (d, J = 3,0 Hz, 1H) , = 3,0 Hz, 1H), 7,11 - 7,23 (m, 9H) , 6,15 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 3,32 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 3,22 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,05 (s, 2H) , 2,96 (q, J = 6,0 Hz, 2H) , 1, 94 - 1,96 (m, 1H) , 1,44-1,46 (m, 2H), 1,35 - 1,40 (m, 2H), 0,94 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Composto 26 (320 mg, 0,5 mmol) foi dissolvido em CH2CI2 (5 ml) . EtsSiH (188 mg, 1,65 mmol) e ácido trifluoracético (5,6 g, 0,05 mol) foram adicionados e agitados por 2 horas em temperatura ambiente. A mistura da reação foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia em coluna de sílica gel (PE/ EA = 1:1-1:5) para obter o produto CFH412 (150 mg, 74,4%, gordura amarela pálida). 1H RMN (300 MHz, CDC13) δ 7,78 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 3,0 Hz 1H) , 7,31 (t, J = 5,7 Hz, 1H) , 3,36 (q, J = 6,3 Hz, 2H), 3,26 (q, J = 5,7 Hz, 2H), 3,19 (s, 2H), 3,17 (d, J = 7,2 Hz, 2H) , 1,86 - 1,97 (m, 1H) , 1, 47 - 1,58 (m, 4H) , 0,89 (d, J = 6,6 Hz, 6H) . os seguintes compostos foram sintetizados com o uso do mesmo método como acima:
Modalidade de preparação 4 (composto número CFH538)
O
Composto 27 (100 mg, 0,47 mmol) foi dissolvido em DMF seco (5 ml) e a mistura foi resfriada a 0°C em um banho gelado. EDCI (108 mg, 0,57 mmol) e HOBt (76 mg, 0,57 mmol) foram adicionados e agitados por 10 minutos a 0°C. Então, o composto 28 (81 mg, 10 0,52 mmol) e i-PR2NEt (91 mg, 0,71 mmol) foram adicionados e agitados por 12 horas em temperatura ambiente. A mistura da reação obtida foi diluida com 20 ml de água, extraida por EtOAc (15 ml x 3 vezes) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas por salmoura (20 ml) e então secas por Na2SO4 anidro. Depois da remoção do solvente, o produto 29 (129 mg, 77,9%, gordura incolor) foi obtido depois de purificação por cromatografia em coluna de silica gel (PE/ EtOAc=3:l). 1H RMN (300 MHz, CDC13) δ 8,83 (s, 1H), 8,10 (s,lH), 8,05 (s,lH), 7,81 (d, J=9,0Hz, 1H), 5,87 (dddd, J = 17,1, 10,5, 5,7, 5,1 Hz, 1H), 5,31 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 5,23 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 4,73 (dd, J = 9,3, 5,1 Hz, 1H), 4,65 (dd, J = 17,1, 5,7 Hz, 2H), 2,23 - 2,33 (m, 1H) , 0,96 (t, J = 6,9 Hz, 6H) .
Composto 29 (55 mg, 0,16 mmol) foi dissolvido em tolueno redestilado (5 ml). A essa solução foi adicionada uma solução de tolueno (1 ml) de catalisador de segunda geração de Grubbs (66 mg, 0,08 mmol), e solução de tolueno (1 ml) do composto 30 (100 mg, 0,48 mmol ) . A mistura da reação foi aquecida a 110°C e refluida por 12 horas. A mistura da reação obtida foi concentrada e então purificada por cromatografia em coluna de silica gel (PE/EtOAc=2: 1) para obter o produto CFH538 (23 mg, 50%, gordura amarela pálida). Material bruto 29 (25 mg) foi reciclado. XH RMN (300 MHz, CDC13) 5 8,86 (s, 1H) , 8,13 (s, 1H) , 8,11 (s, 1H) , 7,83 (d, J=9,0Hz, 1H) , 5,74 (dt, J=15,3, 6,6 Hz, 1H), 5,63 (dt, J = 13,2, 6,0 Hz, 1H), 4,74 (dd, J = 9,0, 5,4 Hz, 1H), 4,66 (dd, J = 15,3, 5,4 Hz, 2H), 2,91 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,52 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,35 - 2,43 (m, 2H), 2,22 - 2,32 (m, 1H) , 1,60 - 1,67 (m, 2H) , 1,19 - 1,26 (m, 8H) , 1,04 (t, J = 6,3 Hz, 6H), 0,86 (t, J = 6,9 Hz, 3H). os seguintes compostos foram sintetizados com o uso do mesmo método como acima:
Exemplo 5 de preparação (composto número CFH325-B)
Composto 31 (1 g, 7,86 mmol) foi dissolvido em DME seco (30 ml) . Reagente de Lawesson (1,6 g, 3,9 mmol) foi adicionado com a proteção de N2. Depois de 12 h de reação em temperatura ambiente, o composto 32 (1,0g, 88,8%, sólido branco), foi obtido depois de filtração, remoção de solvente, e purificação por cromatografia em coluna de sílica gel (PE/EtOAc = 10:1-2:1). O composto 32 foi usado diretamente para a próxima reação.
Composto 32 (500 mg, 3,49 mmol) foi dissolvido em DME seco (30 ml). KHCO3 (2,1 g, 21 mmol) foi adicionado e agitado por 10 minutos em temperatura ambiente. Composto 33 (1,5 g, 7,68 mmol) foi adicionado em gotas. Depois de 1 hora de reação, a mistura da reação foi resfriada em um banho gelado e então adicionado em gotas anidrido trifluoracético (2,2 g, 10, 48 mmol) e solução em DME (10 ml) de 2,6-lutidina (1,87 g, 17,46 mmol) . A reação foi mantida a 0°C por 1 hora, e mantida de um dia para o outro depois de elevação à temperatura ambiente. Depois de a reação do composto 32 estar completa, o que foi detectado por TLC, o solvente foi removido por evaporação sob pressão reduzida e então diluído com EtOAc (50 ml) . A fase orgânica foi sequencialmente lavada com 1N ácido clorídrico (20 ml) , bicarbonato de sódio saturado (20 ml) e salmoura (20 ml) , e seca com Na2SO4 anidro. Composto 34 (647 mg de 77,4%, sólido amarelo pálido) foi obtido depois de purificação por cromatografia em sílica gel (PE /EtOAc = 4 :1-2 :1) . RMN (300 MHz, CDC13) δ 8,00 (s, 1H), 7,50 (d, J = 3,9 Hz, 1H) , 7,36 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 4,8, 3,9 Hz, 1H) , 4,34 (q, J = 7,2 Hz, 2H) , 1,33 (t, J = 7,2 Hz, 3H)
Composto 34 (447 mg, 1,87 mmol) foi dissolvido em EtOH /H2O (20/5 ml). NaOH (149 mg, 3,74mol) sólido foi adicionado a 0°C e foi agitado em temperatura ambiente de urn dia para o outro. Depois do fim da reação, EtOH foi removido sob pressão reduzida, diluido com H2O e acidificado ao pH=2 por IN ácido cloridrico e extração por EtOAc (20 ml x 3 vezes) . A fase orgânica coletada foi lavada por salmoura (20 ml) e então seca com Na2SO4 anidro. Composto 35 foi obtido por concentração, que foi usado diretamente para a próxima reação.
Composto 35 (110 mg, 0,52 mmol) foi dissolvido em DMF seco (5 ml), então resfriado a 0°C em um banho gelado. EDCI (150 mg, 0,78 mmol) e HOBt (106 mg, 0,78 mmol) foram adicionados e agitados por 10 minutos a 0°C. Composto 18 (96 mg, 0,57 mmol) e i-PR2NEt (134 mg, 1,04 mmol) foram adicionados e agitados por 12 h em temperatura ambiente. A mistura obtida foi diluida com 20 ml água, então extraida por EtOAc (15 ml x 3 vezes) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas por IN ácido cloridrico (15 ml) , solução saturada de bicarbonato de sódio (15 ml) e salmoura (20 ml) em sequência, e então secas com Na2SO4 anidro. Depois da remoção do solvente por evaporação sob pressão reduzida, o residuo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (PE/EtOAc=2:1) para obter o composto 36 (146 mg, 86,4%, gordura amarela pálida) . 1H RMN (300 MHz, CDC13) δ 7,95 (s, 1H), 7,47 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 5,1, 3,9 Hz, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,4 2 (q, J = 6,3 Hz, 2H) , 2,31 (t, J = 6,6 Hz, 2H) , 1,65 - 1,71 (m, 4H) .
Cloridrato de hidroxilamina (215 mg, 3, 1 mmol) foi suspenso em MeOH (15 ml) , e então KOH (260 mg, 4,65 mmol) foi adicionado e agitado por 5 minutos. A substância insolúvel foi removida por filtração e o filtrado foi coletado para uso. Depois de o composto 36 (100 mg, 0,31 mmol) ter sido dissolvido em MeOH anidro (10 ml), solução de MeOH recém preparada acima mencionada de cloridrato de hidroxilamina foi adicionada e agitada por 1 h em temperatura ambiente. O ponto final da reação foi determinado por TLC. A solução obtida foi diluida com EtOAc, então neutralizada ao pH = 5-6 por IN ácido clorídrico. Depois da remoção do solvente por evaporação sob pressão reduzida, a mistura obtida foi sequencialmente extraida por EtOAc (15 ml x 3 vezes) , e lavada por salmoura (10 ml) , seca por Na2SO4 anidro e concentrada para obter o produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna (CHCla/MeOH = 20:1-10:1) para obter o produto CFH325-B (86 mg, 86%, sólido branco) . 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 8,09 (s, 1H) , 7,87 (s, 1H) , 7,66 (d, J = 3,9 Hz, 1H) , 7,60 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 3, 9, 5,1 Hz, 1H), 3,42 (q, J = 6,3 Hz, 2H), 2,16 (t, J = 6, 6 Hz, 2H), 1,68-1,71 (m, 4H) .
Exemplo de teste 1: experimento de detecção da atividade inibidora para histona desacetilase 1, 3, 6 (HDAC1, 3, 6)
O objetivo é detectar a atividade inibidora dos compostos contra histona desacetilase humana recombinante 1, 3, 6.
HDAC1, HDAC3 e HDAC6 humanas são obtidas do Sistema de expressão de baculovirus.
A atividade de enzima de HDAC1,3 é determinada com o uso do substrato Ac-Lys-Tyr-Lys(Ac)-AMC enquanto a atividade de enzima de HDAC6 é avaliada com o uso do substrato Boc-lys(Ac)-AMC. A reação é realizada em microplacas de fundo plano de 96 poços ou de 384 poços. Depois de o substrato ter sido desacetilado por HDACs, o produto AMC que foi obtido a partir da hidrólise por tripsina pode gerar sinal de fluorescência. A medição é feita com o uso de um leitor de placa multilabe, um filtro de excitação de 355 nm e um filtro de emissão de 460. A taxa de fluorescência inicial deve refletir de modo preciso a taxa de formação de produto e atividade de enzima.
Processamento de amostra: a amostra foi dissolvida em DMSO mantida em baixa temperatura. DMSO no Sistema final é limitado sob uma baixa concentração que não afetará a atividade da enzima.
Processamento de dados e resultados: A concentração única dos compostos, por exemplo, 20 μg/ml, foi usada na análise preliminar e a atividade da amostra foi testada. Assim como para as amostras que exibem uma certa atividade, por exemplo, a proporção de inibição é maior que 50%, a relação de atividade-dependência de dose, do valor de IC5o/EC5O, foram determinadas, o que pode ser obtido pelo ajuste não linear da atividade contra a concentração das amostras. O software de cálculo para o ajuste não linear é Graphpad Prism 4, e o modelo para o ajuste é dose-resposta sigmoidal (inclinação variável). Para a maioria dos modelos de inibidor-análise, a base e topo da curva a justada é determinada como 0 e 100 . Geralmente, todas as medições foram duplicadas (n 2), e os resultados são indicados como média ± SD (Desvio padrão) ou SE (erro padrão) . Um pan-inibidor de HDAC bem documentado, SAHA (Vorinostat) foi usado como um controle positivo em cada medição.
Pode ser observado a partir dos resultados experimentais da tabela acima: os resultados biológicos de transformação da parte R2 mostraram que, grupos alquil, a substituição por grupos alceno e grupos aril apresenta boa atividade inibidora de HDAC. 5 A diversificação do grupo substituinte é condutiva à atividade biológica dos compostos. Composto CFH395 substituído com isobutileno possui a melhor atividade inibidora sobre HDAC1. Compostos CFH355, CFH437 e CFH417 inibem seletivamente HDACI (HDAC1/HDAC6=~30 vezes). Enquanto isso, o composto CFH355 tem uma seletividade 8 vezes para HDACI e HDAC3.
Ao mesmo tempo, a atividade biológica mostrou que se a parte R2 permanece a mesma e Y é grupo - (Ci-Ci0 alquil) -, o comprimento d cadeia tem um grande impacto sobre a atividade. De modo similar, se as cadeias laterais possuem o mesmo comprimento, diferentes compostos R2-substituidos possuem atividade diferente, como uma série de compostos isobutil-substituidos, a cadeia com 7 metilenos possui a melhor atividade inibidora sobre HDACI enquanto para compostos ciclopropil-substituidos, a cadeia com 6 metilenos possui a melhor atividade inibidora.
Com grupo R2 sendo isobutil, o inventor investigou o fragmento Y d cadeia lateral e diferentes tipos de grupos de quelação de Zn (ZBG). Como para a inibição de HDACI, ácido hidroxâmico ZBG possui a melhor atividade. Enquanto ZBG é a-mercapto cetona, HDAC6 é seletivamente inibida, como CFH398-S.
Com o grupo R2 sendo ciclopropil, a substituição de R4b e R5b foi investigada. Pode ser constatado a partir da atividade inibidora de HDAC que quando R4b e R5b e C ao qual eles são conectados formam um anel de seis membros, ou seja, composto CFH421-C, a atividade inibidora sobre HDACI é a melhor e HDACI é seletivamente inibida (HDAC1/HDAC6 = 75 vezes).
Exemplo de teste 2: experimento para teste da atividade antitumoral em nivel celular.
O objetivo é o de avaliar a atividade antitumoral dos compostos por teste da atividade inibidora dos compostos sobre o crescimento das linhagens de células de câncer de cólon humano HCT-116.
O ensaio colorimétrico, ensaio MTT é para avaliar a viabilidade celular, que é baseada na redução metabólica de 3-(4,5-dimetil-2-tiazol)-2,5-difenil brometo tetrazólio (MTT). Enzimas oxidorredutase celulares NAD(P)H-dependentes na mitocôndria podem, sob condições definidas, refletem o número de células viáveis presentes. Essas enzimas são capazes de reduzir o corante tetrazólio MTT o (3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazólio brometo a seu formazan insolúvel, que tem uma cor roxa. Depois do uso de DMSO para dissolver Formazan, leitor de microplaca pode ser usado para medir a densidade ótica em um comprimento de onda de 550/690 nm.
Processamento da amostra: a amostra foi dissolvida em DMSO e mantida em baixa temperatura. DMSO no sistema final é limitado sob uma baixa concentração que não afetará a atividade da enzima.
A viabilidade celular foi detectada por uso de ensaio de MTT. As células mantidas na fase de crescimento logarítmico são digeridas por 0,05% tripsina e semeadas de um dia para o outro em placas de 96 poços a 2,0 x 103 por poço em meio de crescimento. Depois de semeadura, as células são incubadas com 5% CO2 a 37 °C de um dia para o outro. Seis gradientes de concentração dos compostos de teste são adicionados e as placas são incubadas a 37 °C por 72 horas e cada concentração de cada composto são triplicadas. Então 20 μl de 5 mg/ml MTT são adicionados a cada cavidade por 3 horas a 37 °C. Os meios são removidos e substituídos com 100 μl de DMSO a 37 °C até os cristais terem se dissolvido. A absorvência é medida com o uso de um leitor de microplaca SpectraMAX 340 a 550 nm (LI) , com um comprimento de onda de referência a 690 nm (L2). Foi colocado em gráfico contra diferentes concentrações dos inibidores. IC50são obtidas pelo ajuste não linear do valor (L1-L2), que é diretamente proporcional ao número de células viáveis, contra a concentração das amostras.
Processamento de dados e resultados: a concentração única dos compostos, por exemplo, 20 μg/ml, foi usada na análise preliminar e a atividade da amostra foi testada. Assim como para as amostras que exibem uma certa atividade, por exemplo, a proporção de inibição é maior que 50%, a relação de atividade-dependência de dose, do valor de IC50/EC50, foram determinadas, o que pode ser obtido pelo ajuste não linear da atividade contra a concentração das amostras. O software de cálculo para o ajuste não linear é Graphpad Prism 4, e o modelo para o ajuste é dose-resposta sigmoidal (inclinação variável). Para a maioria dos modelos de inibidor-análise, a base e topo da curva a justada é determinada como 0 e 100 . Geralmente, todas as medições foram duplicadas (n 2), e os resultados são indicados como média ± SD (Desvio padrão) ou SE (erro padrão). Um composto relatado doxorrubicina (doxorrubicina) foi usado como um controle positivo em cada medição.
4.1: Resultados dos compostos sobre a linhagem de células 25 de câncer de cólon humano HCT-116:
4.2: Resultados dos compostos sobre a linhagerrt de células de câncer de cólon humano BxPC-3:
L± ResultadosdoscomPostossobreoutraslinhagemdecélulasdetumom 
5 . Conclusões : os compostos que possuem atividade inibidora sobre HDACI sem exceção exibem boa atividade na inibição da proliferação da célula tumoral, em particular possuem um bom impacto sobre câncer de cólon, câncer pancreático, adenocarcinoma do pulmão, câncer de mama. Do ponto de vista da atividade inibidora do crescimento das linhagens de células de câncer, a atividade do composto sobre a célula é substancialmente consistente com aquela sobre as enzimas.
Exemplo de teste 3: inibidor de HDAC como o fármaco para o tratamento de esclerose múltipla (MS)
A pontuação clinica de EAE pode ser eficazmente aliviada por HDACi CFH367-C. O inventor realizou uma injeção hipodérmica de 100 μl MOG35-55 emulsificado por adjuvante completo de freund (150 μg/camundongo) e toxina MT (5mg/ml) por inativação térmica sobre as fêmeas de camundongo C57 de 8 semanas de idade. E, no mesmo dia, e no terceiro dia injeção intraperitoneal de PTX (200 ng/camundongo/tempo, dissolvida por PBS) é realizada duas vezes. No terceiro dia depois de imunização, os camundongos são administrados via ingesta forçada, duas vezes ao dia, e cada dose é 10 mg/kg /do peso corporal. A performance dos camundongos foi observada diariamente e pontuada com base nos seguintes critérios: 0: nenhum sinal de incidência; cauda com fraqueza (0,5 pontos) ou paralisia (1 ponto); todos os quatro com fraqueza (0,5 pontos) ou paralisia (1 ponto). As pontuações acima são contadas para atingir uma pontuação final. Os resultados mostram que (Fig.l), CFH367-C tem um bom efeito terapêutico sobre os sintomas clinicos de EAE, e a severidade da doença nos camundongos tratados foi significativamente menor que o grupo de controle do solvente (P <0,01).
HDACi CFH367-C reduziu significativamente o fenômeno de desmielinização de medulas fibras espinhais de animal com EAE. As amostras de medulas espinhais de controle normal, camundongos com EAE e o grupo de tratamento de camundongos com EAE foram retiradas respectivamente. Depois de serem fixadas, as amostras foram incrustradas em parafina convencionalmente, secções de 5 micrômetros, hidratação com retirada da cera com álcool a 95%, coloração com LFB (azul rápido Luxol) de um dia para o outro a 56 graus; lavagem com etanol a 95% e então com água, separação de cor com o uso de uma solução a 0,05% de carbonato de litio, lavagem com etanol a 70% duas vezes, lavagem com água destilada, coloração com eosina por 2 minutos, gradiente de desidratação de etanol, tratamento de transparência por xileno, e montagem por goma neutra. As partes de coloração principal de LFB são a matéria branca da medula espinhal, composta principalmente de fibras nervosas e sua mielina. Os resultados experimentais mostraram que a matéria branca de camundongos normais pode ser corada em azul com uma estrutura relativamente densa; enquanto as regiões de matéria branca da medula espinhal em camundongos com EAE mostrou um grande número de vacúolos, e o grau de coloração foi significativamente reduzido, mostrando uma desmielinização severa. O camundongos administrados com CFH367-C tinham uma estrutura densa da matéria branca da medula espinhal com uma coloração uniforme. Essa foi próxima ao camundongo de controle normal, o que mostra seu efeito terapêutico significativo.
HDACi CFH367-C reduziu significativamente a infiltração de células imunes periféricas na medula espinhal de animal com EAE. As amostras de medulas espinhais de camundongos de controle normais, com EAE e do grupo de tratamento onde camundongos com
EAE foram retiradas respectivamente. Depois de serem fixadas, as amostras foram tratadas pelas seguintes etapas em sequência, que foram incrustação em parafina convencional e secção em 5 micrômetros. As secções foram retiradas da cera por xileno, reidratadas em todos os niveis de etanol, e secas com hematoxilina por cinco minutos; depois disso, as fatias foram lavadas por água corrente, e a cor foi separada por ácido cloridrico. Então depois de lavagem com água, as fatias foram secas com eosina por 2 minutos; depois de desidratação por gradiente de etanol, as fatias foram feitas transparentes por xileno, e montadas com goma neutra . Os resultados experimentais mostram que quase nenhuma célula imune periférica foi infiltrada na medula espinhal dos camundongos normais; enquanto nas regiões de matéria branca em medula espinhal de camundongos com surgiu um grande número células imunes periféricas com infiltração, e isso causou o dano do tecido anexo com o surgimento dos vacúolos . A estrutura de matéria branca da medula espinhal nos camundongos administrados comCFH367-C é densa sem infiltração óbvia nas células imunes periféricas, mostrando um efeito terapêutico significativo.
HDACi CFH367-C reduziu significativamente a infiltração de leucócitos positivos CD54 na medula espinhal de animal com EAE. A HDACi CFH367-C reduziu significativamente a infiltração de leucócitos positivos CD45 na medula espinhal de animal com EAE . As medulas espinhais são retiradas dos camundongos . Depois de serem fixadas, as medulas espinhais são tratadas com OCT e congeladas em secções de 10 μm. As secções foram lavadas com PBS três vezes, e cada vez por 5 minutos, então incubadas de um dia para o outro a 4 °C com anticorpo contra CD45 (anticorpo primário); depois de serem lavadas com PBS três vezes, as secções são coradas com anticorpo secundário marcado com fluorescência a 37 °C por 1 hora. Depois de serem lavadas com PBS três vezes, as secções são montadas com glicerina. CD45 é o antigeno comum de leucócitos. Os resultados experimentais mostraram que a coloração nuclear mostrou que há um grande número de células agregadas na medula espinhal de camundongos com EAE, e a maioria delas eram os leucócitos CD45 positivos. Este fenômeno não existia em camundongos normais, enquanto a agregação de leucócito positive também não foi observada nos camundongos que foram administrados com CFH3 67C, mostrando que a infiltração dos leucócitos para a medula espinhal de camundongos com EAE pode ser inibida por CFH367-C.
HDACi CFH367-C reduziu significativamente a infiltração de células T positivas CD4 na medula espinhal de animal com EAE. Estudos preliminares indicaram que as células T positivas CD4 possuem um importante papel na patopoiese de EAE. O inventor também observou a função dos fármacos sobre a filtração de células T positivas CD4. Medulas espinhais foram retiradas dos camundongos. Depois de serem fixadas, as medulas espinhais foram incrustradas em OCT, em secções congeladas de 10 μm. As secções foram lavadas com PBS três vezes, e cada vez por 5 minutos, então incubadas de um dia para o outro a 4 °C com anticorpo contra CD4 (anticorpo primário). Depois de serem lavadas com PBS três vezes, as secções são coradas com anticorpo secundário marcado com fluorescência a 37 °C por 1 hora. Depois de serem lavadas com PBS três vezes, as secções são montadas com glicerina. Os resultados experimentais mostraram que a coloração nuclear mostrou que há um grande número de células agregadas na medula espinhal de camundongos com EAE, e a maioria delas eram as células T positivas CD4. Este fenômeno não existia em camundongos normais. A filtração e agregação de células T positivas CD4 pode ser obviamente aliviada por administração de CFH367-C.
O inibidor de histona desacetilase CFH367-C pode aliviar eficazmente os sintomas clinicos de modelo de EAE experimental de camundongo de MS. É constatado por coloração da medula espinhal de camundongos com EAE que CFH367-C pode inibir as células imunes periféricas, especialmente a infiltração de célula T positiva CD4 para o sistema nervoso central dos camundongos, e aliviar o fenômeno de desmielinização dos neurônios de animal com EAE e também aliviar as manifestações clinicas de EAE. Os resultados da presente pesquisa indicaram que o inibidor de histona desacetilase CFH367-C pode ser usado no tratamento da doença MS e pode ser aplicado nos tratamentos de outras doenças autoimunes, incluindo artrite reumatoide, psoriase, lúpus eritematoso disseminado etc.
Claims (8)
1. Composto de tiazol de fórmula geral I,
caracterizado pelo fato de que, R1 é R1b:
em que, R4b e R5b são independentemente grupo A; ou, R4b e R5b, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um hidrocarboneto cíclico de 3 a 10 membros ou um heterociclo de 3 a 10 membros que contém de 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, O e S; referido grupo A é hidrogênio, halogênio, hidroxil, nitro, C3-C6 cicloalquil, C1-C6 alcoxil, C1-C6 alcoxil opcionalmente substituído por C6-C10 aril, amino, C1-C6 alquilamino, C1-C6 alquilamino opcionalmente substituído por C6-C10 aril, C1-C6 alquil, C1-C6 alquil opcionalmente substituído por hidroxil, C1-C6 alquil opcionalmente substituído por C1-C4 alcoxil, C1-C6 alquil opcionalmente substituído por flúor, C1-C6 alquil opcionalmente substituído por C6-C10 aril, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquenil opcionalmente substituído por hidroxil, C2-C6 alquenil opcionalmente substituído por C1-C4 alcoxil, C2-C6 alquenil opcionalmente substituído por flúor, grupo C2-C6 alquenil opcionalmente substituído por C6-C10 aril, C2-C6 alquinil, C2-C6 alquinil opcionalmente substituído por hidroxil, C2-C6 alquinil opcionalmente substituído por C1-C4 alcoxil, C2-C6 alquinil opcionalmente substituído por flúor, C2-C6 alquinil opcionalmente substituído por C6-C10 aril, C6-C10 aril, ou heterociclo aromático de 5 a 7 membros que contém de 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, O e S; R2 é hidrogênio, halogênio, hidroxil, C1-C6 alcoxil, C1C8 alcoxil opcionalmente substituído por C6-C10 aril, amino, C1-C6 alquilamino, C1-C6 alquilamino opcionalmente substituído por C6-C10 aril, C1-C6 alquil, C3-C6 cicloalquil, C3-C6 cicloalquil opcionalmente substituído por C1-C6 alquil, C1-C6 alquil opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes independentemente selecionados de hidroxil, C1-C4 alcoxil, halogênio, benziloxil e C6-C10 aril, C2-C8 alquenil, grupo C2-C6 alquenil opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes independentemente selecionados de hidroxil, C1-C4 alcoxil, halogênio e C6-C10 aril, C2-C6 alquinil, C2-C8 alquinil opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes independentemente selecionados de hidroxil, C1-C4 alcoxil, halogênio e C6-C10 aril, C6-C10 aril, C6-C10 aril opcionalmente substituído por halogênio ou nitro, ou heterociclo aromático de 5 a 7 membros que contém de 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, O e S; n é 0, 1 ou 2; ,N / X é -N(R7)- ou ■ 
em que R7 é hidrogênio ou C1-C6 alquil; Y pode não existir ou existir como -(C1-C10 alquil)-, - (C2-C9 alquenil)-, -(C6-C10 aril)-, -(C1-C6 alquil)-(C6-C10 aril)-, -(C6-C10 aril)-(C2-C6 alquenil)-, -(C3-C6 cicloalquil)-, -(C1-C5 alquil)-C(O)-NH-(C1-C5 alquil)-, -(C1C5 alquil)-C(O)-O-(C1-C5 alquil)- ou -(C1-C5 alquil)-C(O)-O- (C2-C9 alquenil)-; R3 é R3a, R3b, R3C, R3d ou R3e:
R8 é hidrogênio ou C1-C6 alquilcarbonil; R9 é hidrogênio ou C1-C10 alquilcarbonil.
2. Composto de tiazol da fórmula geral I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto tem a estrutura de fórmula geral IIb:
Na fórmula IIb: R2, X, Y e R3 são definidos como determinado na reivindicação 1; R4b e R5b são independentemente hidrogênio, C1-C6 alquil, C3-C6 cicloalquil ou C6-C10 aril; ou, R4b e R5b, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um hidrocarboneto cíclico de 3 a 10 membros.
3. Composto de tiazol, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto possui a estrutura de fórmula geral III:
na fórmula III, R2, R3, R4b, R5b e Y são definidos como definido na reivindicação 1 ou 2.
4. Composto de tiazol, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que, o composto é selecionado do grupo que consiste em:
5. Método para preparar o composto definido na reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que o método pode ser empregado por qualquer uma das seguintes via um a via quatro: Via um
em que via um:R1, R2, n, X e Y possuem o mesmo significado que o definido na reivindicação 1; composto 1 reage com pó de zinco ativo em THF para formar composto de reagente de zinco 2; reação de acoplamento de Negishi do composto 2 com composto 2-bromo-tiazol catalisada por acetato de paládio e trifenilfosfino em tolueno gera o composto 4, em que a hidrólise do composto 4 em hidróxido de sódio/metanol-água produz o composto 5 que é o ácido correspondente do composto 4; em que a reação de condensação do composto 5 com vários reagentes nucleofílicos de fórmula HX-Y-COOMe é conduzida com o uso de agentes de condensação como EDCI, HOBt e i- PR2NEt em DMF para obter o composto 6; em que o composto 6 reage com a solução de metanol recém feita de hidroxi amina para produzir o referido composto Ia; Via dois 
em que na via dois: em que R1, R2, R8, n, X e Y possuem o mesmo significado que o determinado na reivindicação 1; em que o composto 6 é hidrolisado por álcali em metanol ou THF/água para obter o composto Ie; reação de condensação com o-fenilenodiamina mono-Boc-protegida é conduzida com o uso de agentes de condensação como EDCI, HOBt e i-PR2NEt em DMF para obter o composto 7; grupo de proteção Boc do composto 7 é removido em solução de ácido clorídrico/acetato de etila para obter os referidos compostos Ib, ou composto 7 reage com vários nucleófilos de fórmula R8H para obter referido composto Ib; Via três 
em que na via três:R1, R2, n, X e Y possuem o mesmo significado que o definido na reivindicação 1; em que a reação de condensação do composto 5 com vários nucleófilos de fórmula HX-Y-NHCOCH2STrt é conduzida com o uso de agentes de condensação como EDCI e DMAP como álcali em diclorometano para obter o composto 8; grupo de proteção Boc do composto 8 é removido pelo ácido trifluoracético para obter o referido composto Ic; Via quarto 
em que na via quatro: em que R1, R2, R9, n, X e Y possuem o mesmo significado que o definido na reivindicação 1; em que a reação de condensação do composto 5 com vários nucleófilos de fórmula HX-Y-SR9 é conduzida com o uso de agentes de condensação como EDCI, HOBt e i-PR2NEt em DMF para obter o referido composto Id.
6. Uso do composto conforme definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de fármacos contra tumor.
7. Uso, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que, o referido tumor é selecionado de câncer de cólon, tumor pancreático, leucemia, tumor pulmonar ou tumor de mama.
8. Uso do composto conforme definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de fármacos para o tratamento de esclerose múltipla.
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