BR112012025740B1

BR112012025740B1 - Cosmetic preparation, and use of dihydrodesidrodi-isoeugenol

Info

Publication number: BR112012025740B1
Application number: BR112012025740-4A
Authority: BR
Inventors: Meyer Imke; Koch Oskar; Krutmann Jean
Original assignee: Symrise Ag
Priority date: 2010-04-08
Filing date: 2010-04-08
Publication date: 2017-12-26
Also published as: WO2010070152A2; KR101778654B1; US9066880B2; US20130101650A1; EP2555745A2; KR20130094699A; BR112012025740A2; EP2555745B1; JP5714694B2; JP2013523787A; WO2010070152A3

Abstract

uso de di-hidrodesidrodi-isoeugenol e preparações compreendendo di-hidrodesidrodi-isoeugenol. esta invenção refere-se a preparações cométcias e farmacêuticas compreendendo (i) um diastereômero ou uma mistura de dois ou mais diastereômeros do composto de fórmula (i) ou (ii) um sal de um diastereômero ou de uma mistura de dois ou mais diastereômero do composto de fórmula (i) ou (iii) uma mistura de dois ou mais sais de um diastereômero ou de uma mistura de dois ou mais diastereômeros do composto de fórmula (i), um diastereômero, sal ou uma mistura como acima definido como um fármaco para aplicação tópica e/ou para o tratamento de lipoatrofia; o uso não terapêutico de um diastereômero, sal ou uma mistura como acima definido para a prevenção, tratamento ou redução de envelhecimento de pele, especialmente rugas da pele; o uso de um diastereômero, sal ou uma mistura como acima definido para a produção de uma preparação não farmacêutica oralmente administrada.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PREPARAÇÃO COSMÉTICA, E USO DE DI-HIDRODESIDRODI-ISOEUGENOL”. A presente invenção primeiramente refere-se à - preparações cosméticas e farmacêuticas compreendendo (i) um diastereômero ou uma mistura de dois ou mais diaste-reômeros do composto de fórmula (I) (2-Metóxi-4-(7-metóxi-3-metil-5-propil-2,3-di-hidro-benzofuran -2-il)-fenol, também conhecido como di-hidrodesidrodi-isoeugenol); ou (ii) um sal de um diastereômero ou de uma mistura de dois ou mais diastereômero do composto de fórmula (I) ou (iii) uma mistura de dois ou mais sais de um diastereômero ou de uma mistura de dois ou mais diastereômeros do composto de fórmula (I). - um diastereômero, sal ou uma mistura como acima definido como um fármaco para aplicação tópica e/ou para o tratamento de lipoatro-fia; - o uso não terapêutico de um diastereômero, sal ou uma mistura como acima definido para a prevenção, tratamento ou redução de envelhecimento de pele, especialmente rugas da pele; e/ou a estimulação da adi-pogênese para aumentar o número de adipócitos diferenciados e/ou a inibição da lipólise para alterar a ruptura de lipídios armazenados e desse modo aumentar o tamanho de adipócitos diferenciados, e/ou o tratamento da sub-cútis para aumentar o teor de lipídio no tecido adiposo subcutâneo humano, e/ou a inibição da formação de radicais livres e ruptura de radicais livres; e um método não terapêutico apropriado; - o uso de um diastereômero, sal ou uma mistura como acima definido para a produção de uma preparação não farmacêutica oralmente administrada.

Rugas na pele podem ser atribuídas às várias causas, com as diferentes camadas da pele tendo diferentes efeitos sobre a aparência da pele. Mais comumente, a formação de rugas da pele é impedida por influência da cútis da pele, consistindo na epiderme e derme. Entretanto, a subcú-tis, também conhecida como tecido gorduroso ou tecido adiposo da pele, desempenha uma parte decisiva no envelhecimento da pele e na formação de rugas da pele. O tecido adiposo no corpo muda dramaticamente durante o tempo de vida. Neste processo a localização do tecido adiposo tem uma influência sobre as mudanças no tecido. Assim, com o aumento da idade, a quantidade de gordura no tecido adiposo subcutâneo diminui e contrariamente aumenta no tecido adiposo visceral. Em particular na face e pescoço a quantidade de gordura no tecido adiposo reduz com a idade. A redução em gordura armazenada induz a uma subcútis mais fina. Como um resultado deste, a cútis é muito menos bem almofadada, o que está associado com a formação de rugas da pele visíveis.

No tecido adiposo existe um número suficiente de células precursoras de células de gordura, conhecidas como pré-adipócitos, que não armazenam nenhuma gordura. Desse modo, 15 - 50% das células do tecido adiposo são pré-adipócitos. A fim de armazenar gordura, estes pré-adipócitos devem seguir por meio do processo de diferenciação, que em relação às células de gordura é conhecido como adipogênese. A diferenciação de células é geralmente a alteração da regulação da atividade de gene de uma célula, de modo que por meio de transcrição e biossíntese de proteína várias proteínas sejam criadas nas células e as células possam ser distinguidas de acordo com a aparência e função. Desse modo, apenas após diferenciação, os adipócitos expressam enzimas que são necessárias para o armazenamento de gordura. Nos pré-adipócitos não diferenciados (as células precursoras), estas enzimas não são expressas ou apenas a uma extensão muito pequena.

Entretanto, em pele mais velha os adipócitos diferenciam-se de pré-adipócitos em uma menor extensão do que em pele mais jovem. A diferenciação reduzida é atribuível a uma expressão de assim chamados fatores de transcrição adipogênicos, que incluem por meio de exemplo de receptor gama ativado por proliferador de peroxissoma (PPAR gama) e CCA-AT/proteína alfa de ligação realçadora (C/EBP alfa).

Além do teor de fator alfa de necrose de tumor (TNF-alfa) tem uma influência sobre a quantidade de gordura armazenada. Mais TNF-alfa é secretado do tecido adiposo da pele mais velha. Esta secreção aumentada de TNF-alfa executa por meio de vários mecanismos, a redução no teor de gordura do tecido adiposo, em que os seguintes mecanismos em particular têm uma influência decisiva sobre o teor de gordura: (i) A adipogênese/diferenciação de pré-adipócitos é inibida, em que o TNF-alfa tem um efeito sobre a expressão de vários fatores de transcrição antiadipogênica. À parte de um número menor de adipócitos diferenciados este mecanismo resulta também em um teor menor de lipídios armazenado e desse modo, um tamanho reduzido dos adipócitos em comparação com pele mais jovem. (ii) A lipólise nos adipócitos, o processo de hidrólise de triglice-rídeos já armazenados, é estimulado por TNF-alfa. O teor de lipídios armazenado e desse modo, o tamanho das células de gordura é reduzido em comparação com pele mais jovem.

Estes processos na pele, que são atribuíveis ao envelhecimento natural ou em pele mais jovem podem também ser causados por enfermidade, métodos de tratamento específicos ou fatores extrínsecos, induziram a uma pele que parece fina, finamente enrugada e cansada. Esta perda de tecido adiposo subcutâneo é também referida como lipoatrofia ou lipatrofia (Duden “Wõrterbuch medizinische Fachausdrücke” [Dictionary of Medicai Terms], 1979).

Um método conhecido de compensação para este déficit em tecido adiposo subcutâneo é injeção de gordura, também conhecido como li-poempelicamento, lipoaumento ou lipotransferência. Aqui na maioria dos casos células de gordura endógenas - tiradas da região abdominal ou qua- dril - são injetadas no tecido subcutâneo, por exemplo, da face. Este Método é caro e, além disso, não tem longa duração, visto que a gordura é decomposta pelas enzimas endógenas. Esta decomposição acontece mais rapidamente com cada injeção sucessiva de modo que renovada após períodos crescentemente mais curtos torne-se necessária. Além disso, os efeitos colaterais tais como processos inflamatórios após aplicação são conhecidos. Dilatações pós-operatórias durante 1 ou 2 semanas ou irregularidades visíveis podem também ocorrer. A presente invenção está direcionada para a prevenção dos mecanismos acima descritos que induzem a uma perda de tecido adiposo subcutâneo. Outro objetivo da invenção é o realce da quantidade de lipídios armazenados na subcútis através de um número e tamanho aumentados dos adipócitos diferenciados. A fim de prover prevenção eficaz, tratamento ou redução de envelhecimento de pele, é desejável que uma preparação cosmética ou farmacêutica obtenha ambos os efeitos: (a) estimulação de adipogênese para aumentar o número de a-dipócitos diferenciados e (b) inibição de lipólise para alterar a ruptura de lipídios armazenados e desse modo aumentar o tamanho de adipócitos diferenciados.

Preparações cosméticas para realçar a incorporação de lipídios já são conhecidas. Na US 2009/0253666 preparações compreendendo sar-sasapogenina são descritas que são referidas aqui realçar a incorporação de lipídios na subcútis. Entretanto, experimentos mostraram que a sarsasapo-genina, embora a estimulação da adipogênese (efeito (a) acima mencionado não tenha nenhum efeito sobre a lipólise em adipócitos diferenciados. Desse modo, diferenciação de células e incorporação de lipídios são estimuladas, porém a ruptura de lipídios incorporados (efeito (b) acima mencionado) que é estimulada em pele idosa por um nível de TNF-alfa elevado não é inibida. Desse modo, o sucesso é limitado quando aplicando sarsasapogenina e preparações contendo sarsasapogenina por que a ruptura de lipídios permanece elevada. A US 2007/166255 fornece preparações com base em certas lignanas naturais para o tratamento de desconfortos e doenças tópicas incluindo queimadura de sol, queimadura de radiação, queimadura térmica e queimadura de radiação, queimadura térmica e bolhas, brotoeja de fraldas, queimadura de barbeamento, ferida, canulação venosa, acne, pigmentação da pele escurecida, rugas da pele, caspa, e perda de cabelo. Infelizmente a maioria das lignanas naturais é degradável ao UV devido a uma presença de uma ligação dupla. WO 2007/001150 descreve um método para tratamento de doenças mediadas por PPAR (receptor ativado por proliferador de peroxisso-ma), que compreende administrar uma quantidade eficaz de macelignana ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo a um indivíduo. Macel-pignana é um composto com base em lignana típico que é encontrado em Myrística fragrans. PPAR principalmente controla a expressão de genes par-ticioando no metabolismo de gordura ou genes participando na diferenciação de adipócitos. WO 2008/156345 descreve o uso de um composto de um composto de lignina que é selecionado do grupo que consiste em fragrina A, austobailignana 7, licarina E e macelignana para a preparação de um agente para redução de rugas, indução de síntese de colágeno ou supressão de decomposição de colágeno. Licarina E compreende um composto de pro-penila que pode tornar este composto suscetível à degradação induzida por UV.

Surpreendentemente descobriu-se que os objetivos acima, especialmente estimulação de adipogênese e/ou inibição de lipólise podem ser alcançadas por o composto de fórmula (I) (2-Metóxi-4-(7-metóxi-3-metil-5-propil-2,3-di-hidro-benzofuran-2-il)-fenol, também conhecido como di-hidrodesidrodi-isoeugenol) o composto de fórmula (I) como um fármaco para aplicação tópica e/ou para o tratamento de lipoatrofia; preparações cosméticas ou farmacêuticas compreendendo o composto da fórmula (I), o uso não terapêutico do composto de fórmula (I) para a prevenção, tratamento ou redução de envelhecimento de pele, especialmente rugas da pele; e/ou a estimulação da adipogênese para aumentar o número de adipócitos diferenciados e/ou a inibição da lipólise para alterar a ruptura de lipídios armazenados e desse modo aumentar o tamanho de adipócitos diferenciados, e/ou o tratamento da subcútis para aumentar o teor de lipídio no tecido adiposo subcutâneo humano, e/ou a inibição da formação de radicais livres e ruptura de radicais livres; e um método não terapêutico apropriado; o uso do composto de fórmula (I) para a produção de uma preparação não farmacêutica oralmente administrada.

Referências no contexto de técnica anterior ao "composto de fórmula (1)" ou "ao composto geral de fórmula (1)" denotam compostos que consistem em diastereômeros não específicos que se incluem na fórmula (I) em uma relação desconhecida. Com referência à presente invenção, particularmente à lista acima de 5 itens, "o composto de fórmula (1)" significa, a menos que explicitamente estabelecido de outro modo, a) um diastereômero selecionado do grupo que consiste em o diastereômero de fórmula (Ia) o diastereômero de fórmula (Ib) o diastereômero de fórmula (Ic) e o diastereômero de fórmula (Id) b) um sal de um diastereômero de grupo a), preferivelmente um sal cosmeticamente e/ou farmaceuticamente aceitável do mesmo, c) uma mistura de dois ou mais sais de um diastereômero de grupo a), cada sal preferivelmente sendo cosmeticamente e/ou farmaceuticamente aceitável, d) uma mistura de dois ou mais diastereômeros de grupo a), e) um sal de uma mistura de dois ou mais diastereômeros de grupo a), preferivelmente um sal cosmeticamente e/ou farmaceuticamente aceitável do mesmo, e/ou f) uma mistura de duas ou mais misturas de grupo c) de diferentes diastereômeros.

Entre os grupos acima a) - f) os seguintes itens são preferidos - o diastereômero de fórmula (Ib), - o diastereômero de fórmula (Ic), - uma mistura do diastereômero da fórmula (Ib) e o diastereômero da fórmula (Ic), - um sal de o diastereômero de fórmula (Ib), - uma mistura de dois ou mais sais do diastereômero de fórmula (lb) , - um sal do diastereômero da fórmula (Ic), - uma mistura de dois ou mais sais do diastereômero de fórmula (lc) , - uma mistura de um ou mais sais do diastereômero da fórmula (Ib) e um ou mais sais do diastereômero da fórmula (Ic). A JP 2005306792 descreve derivados benzofurano que são ú- teis para o clareamento de pele. Estes derivados de benzofurano são representados por uma fórmula geral que abrange o composto geral de fórmula (I) como acima definido, porém o composto geral de fórmula (I) não é individualmente descrito na JP 2005306792. Em comparação à maioria dos derivados de benzofurano listados na JP2005306792 o composto de fórmula (I) de acordo com grupos a), b), c), d), e) e/ou f) tem a vantagem de uma estabilidade ao UV melhor. A CA 22 98 677 descreve os benzofuranos, que foram isolados de um extrato de Aristolochia taliscana, e derivados destes benzofuranos naturais. Os derivados de benzofurano descritos são, entre outras coisas, usados como agentes antitumor, visto que um efeito citotóxico é atribuído a eles. Estes derivados de benzofurano são representados por uma fórmula geral que abrange o composto geral de fórmula (I) como acima descrito, porém o composto geral de fórmula (I) não é individualmente descrito no CA 22 98 677. Diversos compostos do tipo benzofurano isolados de Aristolochia taliscana têm um resíduo de propenila. Por causa deste resíduo, os derivados são instáveis sob irradiação de UV e, portanto, têm adequabilidade limitada como ingredientes de preparações cosméticas. O uso de derivados de benzofurano como agentes terapêuticos (fármacos) para o tratamento de doenças do fígado é descrito no DE 28 12 664. 2,3-Di-hidro-2-(4-hidróxi-3-metoxifenil)-7-metóxi-3-metil-5-propenilben-zofurano (referido como desidrodi-isoeugenol) e 2,3-Di-hidro-3-(4-hidróxi-3-metoxifenil)-7-metóxi-3-metil-5-propilbenzofurano (referido como Di-hidrode-sidrodi-isoeugenol) estão entre os fármacos preferidos descritos no DE 28 12 664. As formas preferidas de administração são comprimidos, cápsulas de gelatina ou solução tópica. Tratamento e aplicação tópica da pele ou lipo-atrofia não são descritos.

Sarkanen e outro, (Journal of Chem. Soc. Perkin Trans. I, (1973) 1869-1877) descrevem a síntese de derivados de benzofurano incluindo di-hidrodesidrodi-isoeugenol que é obtido por hidrogenação de uma solução de 2,3-di-hidro-2-(4-hidróxi-3-metoxifenil)-7-metóxi-trans-3-metil-5-(Z)-propenilbenzofurano (100 mg) em etanol absoluto (20 ml) a 1 atm sobre 5 % de Pd-C (20 mg). Após 30 minutos, filtragem, evaporação, e cristalização de hexano, di-hidrodesidrodi-isoeugenol foi obtida. A mesma substância foi obtida por hidrogenação catalítica de desidrodi-isoeugenol. As preparações compreendendo di-hidrodesidrodi-isoeugenol descritas por Sarkanen e outro, não são abrangidas pelas preparações cosméticas da presente invenção. Especificamente, uma preparação obtida ou obtenível hidrogenando-se cataliticamente 2,3-di-hidro-2-(4-hidróxi-3-metoxifenil)-7-metóxi-trans-3-metil-5-(Z)-propenil-benzofurano ou desidrodi-isoeugenol a 1 atm em etanol absoluto sobre 5 % de Pd-C (20 mg), uma preparação que consiste no composto geral de fórmula (I) e etanol, uma preparação que consiste no composto geral de fórmula (I), etanol e um catalisador que consiste em paládio e carbono, e uma preparação que consiste no composto geral de fórmula (I) e hexano são excluídas das preparações cosméticas de acordo com a presente invenção. Preferivelmente, uma preparação cosmética de acordo com a presente invenção não é uma preparação que compreende o composto geral de fórmula (I) e pelo menos uma substância do grupo que consiste em etanol, paládio, carbono, 3-di-hidro-2-(4-hidróxi-3-metoxifenil)-7-metóxi-trans-3-metil-5-(Z)-propenil-benzofuran, desidrodi-isoeugenol, e hexano. A síntese de di-hidrodesidrodi-isoeugenol é também descrita por Aulin-Erdtmann (Svensk Kem. Tidskr. 54 (1942) 168). Di-hidrodesidrodi-isoeugenol é obtido hidrogenando-se cataliticamente o desidrodi-isoeugenol em álcool na presença de Pd-C em que C é carbono ativado obtido de sangue animal e recristalização da substância hidrogenada de ligroína. As preparações compreendendo o composto geral de fórmula (I) descritas por Aulin-Erdtmann não são abrangidas pelas preparações cosméticas da presente invenção. Mais especificamente uma preparação obtida ou obtenível hidro-genando-se cataliticamente o desidrodi-isoeugenol em álcool na presença de Pd-C em que C é carbono ativado obtido de sangue animal, uma preparação que consiste no composto geral de fórmula (I), álcool e um catalisador de PD-C em que C é carbono ativado obtido de sangue animal, e uma preparação que consiste no composto geral de fórmula (I) e ligroína são excluídas das preparações cosméticas da presente invenção. Preferivelmente, uma preparação cosmética de acordo com a presente invenção não é uma preparação que compreende o composto geral de fórmula (I) e pelo menos uma substância do grupo que consiste em desidrodi-isoeugenol, álcool, Pd-C (em que C é carbono ativado obtido de sangue animal) e ligroína.

Bredenberg e outro, (Holzforschung (1989), 43(2), 115-20) estudaram a decomposição térmica de desidrodi-hidrodiisoeugenol a 603, 623, 648, 663 e 673 K. Os experimentos foram realizados em pequenas ampolas de vidro de silicato de boro na respectiva temperatura durante um período de 5 a 120 minutos. As preparações compreendendo o composto geral de fórmula (I) descritas por Bredenburg e outro, não são abrangidas pelas preparações cosméticas da presente invenção. Mais especificamente uma preparação obtida ou obtenível por termólise do composto geral de fórmula (I) a 603, 623, 648, 663 ou 673 K e uma preparação que consiste no composto geral de fórmula (I) e compostos que são obtidos ou obteníveis por termólise do composto geral de fórmula (I) a 603, 623, 648, 663 ou 673 K são excluídas da preparação cosmética da presente invenção. Preferivelmente uma preparação cosmética da presente convenção não compreende qualquer composto que é obtido ou obtenível por termólise do composto geral de fórmula (I) como descrito por Bredenburg e outro, Connors e outro, (Holzforschung (1980), 34(1), 29-37) estudaram o hidrocraqueamento de di-hidrodesidrodi-isoeugenol com tetralina como doador de hidrogênio a 400 °C. Um hidrocraqueamento de 15 minutos de di-hidrodesidrodi-isoeugenol em tetralina a 400 °C produziu aproximadamente 12% de fenóis monoméricos, dos quais os seguintes foram identificados: guaiacol, catecol, fenol, 4-metilguaiacol, 4-metilcatecol, metilfenóis, 4-propilguaiacol, 4-propilcatecol, propilfenóis. As preparações compreendendo o composto geral de fórmula (I) descrito por Connors e outro, não são a-brangidas pelas preparações cosméticas da presente invenção. Mais especificamente uma preparação obtida ou obtenível por hidrocraqueamento do composto geral de fórmula (I) com tetralina a 400 °C e uma preparação que consiste no composto geral de fórmula (I) e guaiacol, catecol, fenol, 4-metilguaiacol, 4-metilcatecol, metilfenóis, 4-propilguaiacol, 4-propilcatecol e propilfenóis é excluída das preparações cosméticas da presente invenção. Preferivelmente uma preparação cosmética da presente convenção não compreende quaisquer compostos que são obtidos ou obteníveis por hidro-craqueamento do composto geral de fórmula (I) com tetralina a 400 °C. Mais preferivelmente uma preparação cosmética da presente convenção não compreende um composto selecionado do grupo que consiste em guaiacol, catecol, fenol, 4-metilguaiacol, 4-metilcatecol, metilfenóis, 4-propilguaiacol, 4-propilcatecol e propilfenóis. Além disso, preparações compreendendo o composto geral de fórmula (I) e tetralina não são nenhuma preparação cosmética no sentido da presente invenção. Tetralina tem um efeito irritante para a pele, a mucosa e os olhos. Portanto, preparações compreendendo tetralina não são adequadas para aplicações cosméticas.

Gierer e outro, (Acta Chemica Scandinavica (1973), 27(8), 2909-22) estudaram a degradação enzimática de di-hidrodesidrodi-isoeugenol com peroxidase - peróxido de hidrogênio ou laccase. Oxidação de di-hidrodesidrodi-isoeugenol com peroxidase/H202 foi realizada como segue: Peróxido de hidrogênio (6 ml, 1 %, 0,0017 mol) foi adicionado durante 15 minutos a uma solução agitada de di-hidrodesidrodi-isoeugenol (1,02 g, 0,00305 mol) em acetona (100 ml) e tampão de acetato (130 ml) contendo peroxidase (10 mg). A mistura foi mantida com agitação durante 2 horas e em seguida preparada por extração com acetato de etila. TLC do resíduo (clorofórmio, desenvolvido cinco vezes) mostrou quatro componentes que foram separados tanto como fenóis quanto como por cromatografia em uma coluna de ácido silícico (2 x 50 cm). As preparações compreendendo o composto geral de fórmula (I) descrito por Gierer e outro, não são abrangidas pelas preparações cosméticas da presente invenção. Mais especificamente uma preparação obtida ou obtenível oxidando-se o composto geral de fórmula (I) com peroxidase/peróxido de hidrogênio em que peróxido de hidrogênio (6 ml, 1 %, 0,0017 mol) é adicionado durante 15 minutos a uma solução agitada de o composto geral de fórmula (I) (1,02 g, 0,00305 mol) em acetona (100 ml) e tampão de acetato (130 ml) contendo peroxidase (10 mg) é excluída das preparações cosméticas da presente invenção. Uma preparação obtida ou obtenível oxidando-se o composto geral de fórmula (I) com peroxi-dase/peróxido de hidrogênio em que peróxido de hidrogênio (6 ml, 1 %, 0,0017 mol) é adicionado durante 15 minutos a uma solução agitada de o composto geral de fórmula (I) (1,02 g, 0,00305 mol) em acetona (100 ml) e tampão de acetato (130 ml) contendo peroxidase (10 mg) e extração com acetato de etila é também excluída da presente invenção. Além disso, uma solução do composto geral de fórmula (I) (1,02 g, 0,00305 mol) e peroxidase (10 mg) em acetona (100 ml) e tampão de acetato (130 ml) e uma solução do composto geral de fórmula (I) (1,02 g, 0,00305 mol), tampão de acetato (130 ml), peroxidase (10 mg) e peróxido de hidrogênio (6 ml, 1 %, 0,0017 mol) em acetona (100 ml) são excluídas das preparações cosméticas da presente invenção.

Preferivelmente a preparação cosmética da presente invenção não compreende qualquer item selecionado do grupo que consiste em acetona, tampão de acetato, peróxido de hidrogênio, peroxidase e acetato de etila.

Além disso, preparações compreendendo o composto geral de fórmula (I) e clorofórmio não são nenhuma preparação cosmética no sentido da presente invenção por que o clorofórmio é conhecido ser nocivo. Portanto, preparações compreendendo clorofórmio não são adequadas para aplicações cosméticas.

Aoyama e outro, (Journal of the Chinese Chemical Society (Tai-pei, Taiwan) (1991), 38(1), 77-84) estudaram a degradação de di-hidrodesidrodi-isoeugenol em solvetes orgânicos. Di-hidrodesidrodi-isoeugenol foi preparado de desidrodi-isoeugenol por hidrogenação catalítica em EtOH-DMF na presença de 5 % de catalisador de Pd-C (1%) com agitação em um aparato de hidrogenação de Adam em temperatura ambiente sob uma pressão de hidrogênio de 2,19 a 2,92 kg/cm2 durante diversas horas. Di-hidrodesidrodi-isoeugenol foi em seguida tratado em etanol-água (1:1, volume/volume) na presença de cloreto estânico. As preparações compreendendo o composto geral de fórmula (I) descrito por Aoyama e outro, não são abrangidas pelas preparações cosméticas da presente invenção. Mais especificamente, preparações compreendendo o composto geral de fórmula (I) e ou DMF ou cloreto estânico não são nenhuma preparação cosmética no sentido da presente invenção porque DMF tem um efeito irritante sobre a pele, a mucosa e os olhos, e cloreto estânico tem um efeito corrosivo para a pele, os olhos e a mucosa. Portanto, preparações compreendendo DMF ou cloreto estânico não são adequadas para aplicações cosméticas.

Parece que a técnica anterior não descreve o uso do composto da fórmula (I) para a prevenção, tratamento ou redução de envelhecimento de pele, em particular rugas da pele, e desse modo, a presente invenção pertence ao - uso de um composto de fórmula (I) de qualquer grupo a) a f) para a prevenção, tratamento ou redução de envelhecimento de pele, em particular rugas da pele, - aplicação cosmética de um composto de fórmula (I) de qualquer grupo a) a f), e - um composto de fórmula (I) de qualquer grupo a) a f) como um fármaco para aplicação tópica e/ou para o tratamento de lipoatrofia.

Surpreendentemente, descobriu-se que (i) um diastereômero ou mistura de dois ou mais diastereômeros de fórmula (I) particularmente um composto de fórmula (I) de grupo a) ou d), ou (ii) um sal de um diastereômero ou de uma mistura de dois ou mais diastereômeros de fórmula (I), particularmente um composto de fórmula (I) de grupo b) ou e), ou (iii) uma mistura de dois ou mais sais de um diastereômero ou de uma mistura de dois ou mais diastereômeros de fórmula (I), particularmente um composto de fórmula (I) de grupo c) ou f) tem um efeito pronunciado no tratamento de envelhecimento de pele, discernível por meio de determinação ecográfica da espessura de camada de subcútis, em particular para prevenção da formação reduzida de depósitos de gordura na pele, nos quais o teor de lipídio no tecido adiposo subcutâneo humano é aumentado. O composto acima de grupo (i), (ii) e/ou (iii) é capaz de influenciar a subcútis com respeito à quantidade de lipídios armazenados, pelo fato de que o teor de lipídio no tecido adiposo subcutâneo humano é aumentado.

Entretanto, o composto acima de grupo (i), (ii) e/ou (iii) tem um efeito positivo sobre a irritação de pele que pode estar associada com envelhecimento de pele. Desse modo, a atividade de ciclo-oxigenase-2 (COX-2) é inibida. COX-2 é uma enzima que desempenha um papel importante na formação de prostaglandinas, mediadores inflamatórios tal como, por exemplo, prostaglandina E2 (PGE2). Visto que secreções de PGE2 aumentado das células da pele induzem à irritação de pele, a atividade de COX-2 tem uma influência sobre irritação de pele.

Além disso, o composto acima de grupo (i), (ii) e/ou (iii) tem uma capacidade antioxidativa notável. A capacidade antioxidativa na pele idosa é reduzida devido à atividade diminuída das enzimas de defesa antioxidantes. Desse modo, a formação de espécies de oxigênio reativas (ROS) aumenta com o envelhecimento. Um composto acima de grupo (i), (ii) e/ou (iii), isto é, (i) um diastereômero ou mistura de dois ou mais diastereômeros de fórmula (I) particularmente um composto de fórmula (I) de grupo a) ou d), ou (ii) um sal de um diastereômero ou de uma mistura de dois ou mais diastereômeros de fórmula (I), particularmente um composto de fórmula (I) de grupo b) ou e), ou (iii) uma mistura de dois ou mais sais de um diastereômero ou de uma mistura de dois ou mais diastereômeros de fórmula (I), particularmente um composto de fórmula (I) de grupo c) ou f) inibe a formação de radicais livres e rompe os radicais livres e desse modo, resulta em uma forma- ção de ROS alterada.

Um diastereômero ou uma mistura de dois ou mais diastereôme-ros do composto de fórmula (I) podem ser usados ou em sua forma neutra ou na forma de um sal ou uma mistura de dois ou mais sais que são aceitáveis para a aplicação desejada. Para aplicações cosméticas, sais cosmeti-camente aceitáveis são preferidos. Para aplicações orais não terapêuticas, sais oralmente aceitáveis são preferidos. Para aplicações farmacêuticas, sais farmaceuticamente aceitáveis são préferidos. Sais oralmente, cosmeti-camente ou sais farmaceuticamente aceitáveis preferidos do composto de fórmula (I), isto é, um ou mais diastereômeros (Ia) a (Id) são aqueles em que um ou mais contraíons (cátion neutralizante) são selecionados do grupo que consiste em Na+, K+, NH4+, NHR'3+ de trialquilamônio, Ca2+, Mg2+, Zn2+ e Al3+. Em NHR'3+ de trialquilamônio, preferivelmente cada R1 independentemente dos outros radicais R1 significa um grupo alquila tendo 1 a 30 átomos de C, preferivelmente tendo 4 a 22 átomos de C. Contraíons particularmente preferidos são Na\ K+, Ca2+ e/ou Mg2+.

Um composto acima de grupo (i), (ii) e/ou (iii), isto é, (i) um diastereômero ou mistura de dois ou mais diastereômeros de fórmula (I) particularmente um composto de fórmula (I) de grupo a) ou d), ou (ii) um sal de um diastereômero ou de uma mistura de dois ou mais diastereômeros de fórmula (I), particularmente um composto de fórmula (I) de grupo b) ou e), ou (iii) uma mistura de dois ou mais sais de um diastereômero ou de uma mistura de dois ou mais diastereômeros de fórmula (I), particular-mente um composto de fórmula (I) de grupo c) ou f) pode ser usada de uma maneira terapêutica ou não terapêutica. Desse modo, a presente invenção refere-se a aspectos terapêuticos por um lado e não terapêuticos, aspectos especialmente cosméticos, por outro lado.

No contexto do presente pedido, uma preparação terapêutica ou farmacêutica, uso ou método é considerado como uma preparação, uso ou método direcionado para um tratamento terapêutico (médico) do corpo humano ou animal, opcionalmente com efeitos (colaterais) cosméticos. O termo “terapia” é entendido abranger qualquer tratamento que é desigando para curar, aliviar, remover ou diminuir os sintomas de, ou prevenir ou reduzir a possibilidade de contrair qualquer distúrbio ou disfunção do corpo humano ou animal. O propósito da terapia é invariavelmente restaurar o organismo de uma condição patológica para sua original, ou prevenir a patologia em primeiro lugar, isto que uma melhora não terapêutica de desempenho adota como seu ponto de partida um estado normal.

Nestes aspectos terapêuticos a presente invenção fornece (i) um diastereômero ou mistura de dois ou mais di-astereômeros de fórmula (I) particularmente um composto de fórmula (I) de grupo a) ou d), ou (ii) um sal de um diastereômero ou de uma mistura de dois ou mais diastereômeros de fórmula (I), particularmente um composto de fórmula (I) de grupo b) ou e), ou (iii) uma mistura de dois ou mais sais de um diastereômero ou de uma mistura de dois ou mais diastereômeros de fórmula (I), particularmente um composto de fórmula (I) de grupo c) ou f) como um fármaco para aplicação tópica e/ou para o tratamento de lipoatrofia; e uma preparação farmacêutica (também referida como uma composição farmacêutica) compreendendo (i) um diastereômero ou mistura de dois ou mais diastereômeros de fórmula (I) particularmente um composto de fórmula (I) de grupo a) ou d), ou (ii) um sal de um diastereômero ou de uma mistura de dois ou mais diastereômeros de fórmula (I), particularmente um composto de fórmula (I) de grupo b) ou e), ou (iii) uma mistura de dois ou mais sais de um diastereômero ou de uma mistura de dois ou mais diastereômeros de fórmula (I), particularmente um composto de fórmula (I) de grupo c) ou f) para aplicação tópica e/ou para o tratamento de lipoatrofia.

Outro aspecto da presente invenção refere-se às aplicações não terapêuticas, especialmente cosméticas de um composto acima de grupo (i), (ii) e/ou (iii). No contexto da presente invenção, um uso ou método não terapêutico, por exemplo, cosmético é livre de quaisquer efeitos (colaterais) terapêuticos. Consequentemente, uma preparação não farmacêutica, por e-xemplo, cosmética é uma preparação que, quando administrada a um humano ou animal, é livre de quaisquer efeitos terapêuticos (colaterais).

Em seus aspectos não terapêuticos a presente invenção primeiramente fornece uma preparação cosmética, especialmente tópica (também referido como uma composição cosmética, especialmente tópica) compreendendo (i) um diastereômero ou mistura de dois ou mais diastereômeros de fórmula (I) particularmente um composto de fórmula (I) de grupo a) ou d), ou (ii) um sal de um diastereômero ou de uma mistura de dois ou mais diastereômeros de fórmula (I), particularmente um composto de fórmula (I) de grupo b) ou e), ou (iii) uma mistura de dois ou mais sais de um diastereômero ou de uma mistura de dois ou mais diastereômeros de fórmula (I), particularmente um composto de fórmula (I) de grupo c) ou f) com a condição de que certas preparações que são explicadas aqui abaixo sejam excluídas, e o uso de (i) um diastereômero ou mistura de dois ou mais diastereômeros de fórmula (I) particularmente um composto de fórmula (I) de grupo a) ou d), ou (ii) um sal de um diastereômero ou de uma mistura de dois ou mais diastereômeros de fórmula (I), particularmente um composto de fórmula (I) de grupo b) ou e), ou (iii) uma mistura de dois ou mais sais de um diastereômero ou de uma mistura de dois ou mais diastereômeros de fórmula (I), particularmente um composto de fórmula (I) de grupo c) ou f) para a produção de uma preparação não farmacêutica oralmente administrável.

No contexto do presente pedido o termo “cosméticos” é entendido abranger qualquer tratamento da pele, os apêndices associados com a pele (por exemplo, cabelo, unhas, glândulas) e as membranas mucosas perceptíveis para o propósito de purificação, cuidado (preservativo, profilático, ou melhora), melhora da aparência, decoração, coração e melhora do odor. Devido à aplicação de preparações cosméticas diretamente na pele ou nas membranas mucosas ou na vizinhança próxima da pele, as membranas mucosas ou os olhos, substâncias que têm um efeito irritante ou corrosivo sobre a pele, as membranas mucosas ou os olhos não são adequadas como componentes de preparações cosméticas. Consequentemente as preparações cosméticas da presente invenção não contêm substâncias que são classificadas por lei tendo um efeito irritante ou corrosivo sobre a pele, as membranas mucosas ou os olhos. Além disso, as preparações cosméticas da presente invenção não compreendem substâncias nocivas em uma quantidade que torna a preparação cosmética total uma substância nociva. Preferivelmente as preparações cosméticas da presente invenção não compreendem substâncias nocivas de modo algum.

As preparações cosmética, especialmente tópicas de acordo com a presente invenção são preferivelmente usadas para tratamento tópico da pele, preferivelmente, porém não exclusivamente nas bochechas e/ou nas têmporas e/ou na área da prega lasolabial e/ou no pescoço e/ou nos lábios e/ou nas pálpebras e/ou nas mãos e/ou na área do peito e/ou nos braços.

As preparações listadas aqui abaixo de são excluídas da preparação cosmética, especialmente tópica da presente invenção: - uma preparação obtida ou obtenível hidrogenando-se cataliti-camente o desidrodi-isoeugenol em álcool na presença de Pd-C em que C é carbono ativado obtido de sangue animal, - uma preparação que consiste no composto de fórmula (I), álcool e um catalisador de PD-C em que C é carbono ativado obtido de sangue animal, - uma preparação que consiste no composto de fórmula (I) e li- g roí na - uma preparação obtida ou obtenível hidrogenando-se cataliti-camente 2,3-di-hidro-2-(4~hidróxi-3-metoxifenil)-7-metóxi-trans-3-metil-5-(Z)-propenil-benzofurano ou desidrodi-isoeugenol a 1 atm em etanol absoluto sobre 5 % de Pd-C (20 mg), - uma preparação que consiste no composto de fórmula (I) e etanol, - uma preparação que consiste no composto de fórmula (I), e- tanol e um catalisador que consiste em paládio e carbono, - uma preparação que consiste no composto de fórmula (I) e hexano, - uma preparação obtida ou obtenível por termólise do composto de fórmula (I) a 603, 623, 648, 663 ou 673 K, - uma preparação que consiste no composto de fórmula (I) e compostos que são obtidos ou obteníveis por termólise do composto de fórmula (I) a 603, 623, 648, 663 ou 673 K, - uma preparação obtida ou obtenível por hidrocraqueamento do composto de fórmula (I) com tetralina a 400 °C, - uma preparação que consiste no composto de fórmula (I) e guaiacol, catecol, fenol, 4-metilguaiacol, 4-metilcatecol, metilfenóis, 4-propilguaiacol, 4-propilcatecol e propilfenóis, - uma preparação obtida ou obtenível oxidando-se o composto de fórmula (I) com peroxidase/peróxido de hidrogênio em que peróxido de hidrogênio (6 ml, 1 %, 0,0017 mol) é adicionado durante 15 minutos a uma solução agitada do composto de fórmula (I) 1,02 g, 0,00305 mol) em acetona (100 ml) e tampão de acetato (130 ml) contendo peroxidase (10 mg) - uma preparação obtida ou obtenível oxidando-se o composto de fórmula (I) com peroxidase/peróxido de hidrogênio em que peróxido de hidrogênio (6 ml, 1 %, 0,0017 mol) é adicionado durante 15 minutos a uma solução agitada do composto de fórmula (I) (1,02 g, 0,00305 mol) em acetona (100 ml) e tampão de acetato (130 ml) contendo peroxidase (10 mg) e extração com acetato de etila - uma solução do composto de fórmula (I) (1,02 g, 0,00305 mol) e peroxidase (10 mg) em acetona (100 ml) e tampão de acetato (130 ml) - uma solução do composto de fórmula (I) (1,02 g, 0,00305 mol), tampão de acetato (130 ml), peroxidase (10 mg) e peróxido de hidrogênio (6 ml, 1 %, 0,0017 mol) em acetona (100 ml).

Preferivelmente, a preparação cosmética de acordo com a presente invenção não é uma preparação como listado aqui abaixo: - uma preparação compreendendo o composto de fórmula (I) e pelo menos uma substância do grupo que consiste em etanol, paládio, carbono, 2,3-di-hidro-2-(4-hidróxi-3-metoxifenil)-7-metóxi-trans-3-metil-5-(Z)-propenil-benzofuran, e hexano, - uma preparação compreendendo o composto de fórmula (I) e pelo menos uma substância do grupo que consiste em álcool, Pd-C (em que C é carbono ativado obtido de sangue animal) e ligroína, - uma preparação compreendendo o composto de fórmula (I) e pelo menos um composto que é obtido ou obtenível por termólise do composto de fórmula (I) a 603, 632, 648, 663 ou 673 K, - uma preparação compreendendo o composto de fórmula (I) e pelo menos um composto selecionado do grupo que consiste em guaiacol, catecol, fenol, 4-metilguaiacol, 4-metilcatecol, metilfenóis, 4-propilguaiacol, 4-propilcatecol e propilfenóis, - uma preparação compreendendo o composto de fórmula (I) e pelo menos um item selecionado do grupo que consiste em acetona, tampão de acetato, peróxido de hidrogênio, peroxidase, acetato de etila, - preparações compreendendo o composto de fórmula (I) e de-sidrodi-isoeugenol em que a relação da quantidade do composto de fórmula (I) para a quantidade de desidrodi-isoeugenol é abaixo de 5000 :1 mol/mol.

Preferivelmente, nas preparações de acordo com a presente invenção a relação da quantidade do composto de fórmula (I) para a quantidade de desidrodi-isoeugenol é de pelo menos 10000:1 mol/mol, além disso, preferivelmente pelo menos 50000:1.

No contexto das listas de preparação excluída qualquer referência ao “composto da fórmula (I)” inclui todos os diastereômeros (Ia) a (Id) e sais dos mesmos.

Uma preparação farmacêutica ou cosmética, especialmente tópica de acordo com a presente invenção preferivelmente compreende uma quantidade eficaz de (i) um diastereômero ou mistura de dois ou mais diastereômeros de fórmula (I) particularmente um composto de fórmula (I) de grupo a) ou d), ou (ii) um sal de um diastereômero ou de uma mistura de dois ou mais diastereômeros de fórmula (I), particularmente um composto de fórmula (I) de grupo b) ou e), ou (iii) uma mistura de dois ou mais sais de um diastereômero ou de uma mistura de dois ou mais diastereômeros de fórmula (I), particularmente um composto de fórmula (I) de grupo c) ou f) para estimular adipogênese para aumentar o número de adipóci-tos diferenciados e/ou inibir a lipólise para alterar a ruptura de lipídios armazenados e desse modo aumentar o tamanho de adipócitos diferenciados, e/ou influenciar a subcútis com respeito à quanidade de lipídios armazenados, pelo fato de que o teor de lipídio no tecido adiposo subcutâ-neo humano é aumentado, e/ou inibir a formação dos radicais livres e/ou romper os radicais livres.

Preferivelmente, uma preparação farmacêutica ou cosmética, especialmente tópica de acordo com a presente invenção compreende uma quantidade eficaz de (i) um diastereômero ou mistura de dois ou mais diastereômeros de fórmula (I) Particularmente, um composto de fórmula (I) de grupo a) ou d), ou (ii) um sal de um diastereômero ou de uma mistura de dois ou mais diastereômeros de fórmula (I), particularmente um composto de fórmula (I) de grupo b) ou e), ou (iii) uma mistura de dois ou mais sais de um diastereômero ou de uma mistura de dois ou mais diastereômeros de fórmula (I), particularmente um composto de fórmula (I) de grupo c) ou f) para estimular adipogênese para aumentar o número de adipóci-tos diferenciados e inibir a lipólise para alterar a ruptura de lipídios armazenados e desse modo aumentar o tamanho de adipócitos diferenciados.

Mais especificamente, uma preparação farmacêutica e/ou cosmética, especialmente tópica de acordo com a presente invenção compreende (i) um diastereômero ou mistura de dois ou mais diastereômeros de fórmula (I) particularmente um composto de fórmula (I) de grupo a) ou d), ou (ii) um sal de um diastereômero ou de uma mistura de dois ou mais diastereômeros de fórmula (I), particularmente um composto de fórmula (I) de grupo b) ou e), ou (iii) uma mistura de dois ou mais sais de um diastereômero ou de uma mistura de dois ou mais diastereômeros de fórmula (I), particularmente um composto de fórmula (I) de grupo c) ou f) Sem levar em consideração contraíons possíveis em uma quantidade total de 0,001 - 5,0% em peso, preferivelmente 0,005 - 2,0% em peso, e particularmente preferivelmente 0,01 - 1,0% em peso, e mais preferivelmente 0,02 - 0,50% em peso em relação ao peso total da preparação farmacêutica ou cosmética, especialmente tópica.

Nestas concentrações um composto acima de grupo (i), (ii) e/ou (iii) pode ser incorporado bem em formulações farmacêuticas ou cosméticas, especialmente tópicas comuns tais como sprays de bomba, sprays de aerossol, cremes, unguentos, tinturas, loções e similares. Desse modo, a preparação farmacêutica ou cosmética, especialmente tópica de acordo com a presente invenção preferivelmente é uma preparação selecionada do grupo que consiste em sprays de bomba, sprays de aerossol, cremes, unguentos, tinturas, loções.

Preferivelmente, a preparação farmacêutica ou cosmética, especialmente tópica de acordo com a presente invenção é uma preparação a-quosa tendo um valor de pH na faixa de 5 a 9.

Entretanto, a preparação farmacêutica ou cosmética, especialmente tópica de acordo com a presente invenção pode ser disponível em forma encapsulada.

Além disso, para o composto acima de grupo (i), (ii) e/ou (iii) a preparação farmacêutica ou cosmética, especialmente tópica de acordo com a presente invenção pode compreender um ou mais ou todos os seguintes ingredientes - uma ou mais substâncias que inibem a metaloproteinases matrizes (MMPs), - uma ou mais substâncias que promovem a formação de colá-geno no tecido, - um ou mais conservantes, - um ou mais agentes de modulação de crescimento capilar, - um ou mais materiais portadores farmacêuticos e/ou cosméticos, - uma ou mais substâncias com um efeito de resfriamento fisiológico, - uma ou mais substâncias que causam uma sensação de calor, picante, prurido ou incomodativa na pele ou nas membranas mucosas, - uma ou mais substâncias que reduzem a hipersensibilidade de nervos de pele, - um ou mais filtros de UV-A e/ou UV-B, - um ou mais anti-irritantes, - um ou mais agentes de cuidado capilar, - um ou mais ingredientes ativos anticaspa, - um ou mais extratos de planta que podem ser usados para propósitos cosméticos ou farmacêuticos, - um ou mais tensoativos, - um ou mais repelentes de inseto.

Preferivelmente uma preparação farmacêutica ou cosmética, especialmente tópica de acordo com a presente invenção compreende uma combinação de um composto acima de grupo (i), (ii) e/ou (iii) e uma ou mais substâncias que inibem a metaloproteinases matrizes (MMPs).

Além disso, preferivelmente, uma preparação farmacêutica e/ou cosmética, especialmente tópica de acordo com a presente invenção compreende uma combinação de um composto acima de grupo (i), (ii) e/ou (iii) e uma ou mais substâncias que promovem a formação de colágeno no tecido.

Uma preparação particularmente preferível farmacêutica ou cosmética, especialmente tópica de acordo com a presente invenção compreende uma combinação de um composto acima de grupo (i), (ii) e/ou (iii) e uma ou mais substâncias que inibem a metaloproteinases matrizes (MMPs) e uma ou mais substâncias que promovem a formação de colágeno no tecido.

Visto que o envelhecimento de pele, além da armazenagem reduzida de gordura no tecido adiposo, é também associado com uma ruptura do tecido conectivo, preparações farmacêuticas ou cosméticas, especialmente tópicas preferidas de acordo com a invenção contêm substâncias que impedem uma ruptura do tecido conectivo. Aqui, substâncias que inibem as metaloproteinases matrizes (MMPs) são vantajosas. Estas enzimas são capazes de romper proteoliticamente macromoléculas da matriz extracelular (ECM) do tecido conectivo, incluindo os colágenos. Em particular a metalo-proteinase-1 matriz (MMP-1), metaloproteinase-2 matriz (MMP-2) e metalo-proteinase-9 matriz (MMP-9) são responsáveis pela ruptura do tecido conec- tivo da pele. Inibição de MMPs é, por exemplo, possível pela adição de ácido ursólico, palmiato de retinila, gaiato de propila, precoceno, 6-hidróxi-7-metóxi-2,2-dimetil-1(2H)-benzopirano, 3,4-di-hidro-6-hidróxi-7-metóxi-2,2-dimetil-1(2H)-benzopirano. A adição de peptídeos, que inibem MMPs, às preparações farmacêuticas ou cosméticas, especialmente tópicas de acordo com a presente invenção é também vantajosa para inibição de MMPs. Proteínas ou glicoproteínas de soja e proteínas hidrolisadas de arroz, ervilhas ou lupinas inibem MMPs e são, desse modo, um aditivo adequado. Uma combinação com um extrato de planta, que inibe MMPs, é igualmente vantajosa. Aqui, menção pode ser feita, por exemplo, de um extrato de cogumelos de Shiitake. Também vantajosa é a combinação com extratos das folhas da família Rosaceae, subfamília Rosoideae. O uso de extrato de folha de amora é de vantagem bastante particular, em particular como descrito no WO 2005/123101 A1.

Com relação à presente invenção, inibidores de MMP a serem usados, preferivelmente em combinação, são palmiato de retinila, gaiato de propila, precoceno, 6-hidróxi-7-metóxi-2,2-dimetil-1(2H)-benzopirano, 3,4-di-hidro-6-hidróxi-7-metóxi-2,2-dimetil-1(2H)-benzopirano, cloridrato de benza-mida, os inibidores de cisteína proteinase N-etilmaleimida e ácido epsilon-amino-n-caproíco, o inibidor de serina protease: cloreto de fenilmetilsulfonila, Collhibin (de Pentapharm; INC!: Proteína de arroz hidrolizada), Oenoterol (de Soliance; INCI: Propileno Glicol, Aqua, extrato de raiz de Oenothera biennis, ácido elágico e elagitaninas, por exemplo, from pomegranate), fosforamidon hinokitiol, EDTA, Galardina, EquiStat (de Collaborative Group; extrato do fruto da maçã, extrato de semente se soja: ácido ursólico, soy isoflavins & soy proteins), extratos de sálvia, MDI (de Atrium; INCI: glicosaminoglicans), , Fermiskin (de Silab/Mawi; INCI: água e extrato de Lentinus Edodes), Actimp 1.9.3. (de Expanscience/Rahn; INCI: proteína de tremoço hidrolisada), glico-na de soja Lipobelle (de Mibelle; INCI: álcool, polissorbato 80, lecitina e iso-flavonas de soja), extratos de chá verde e preto e numerosos outros extratos de planta que são listados no WO 02/069992 (veja as tabelas 1 a 12 do mesmo). A fim de opor-se à ruptura do tecido conectivo, preparações farmacêuticas ou cosméticas, especialmente tópicas preferidas de acordo com a presente invenção compreendem substâncias que promovem a formação de colágeno no tecido são vantajosas. Substâncias que são frequentemente usadas para aumentar a síntese de colágeno são, por exemplo, substâncias tais como ácido ascórbico e derivados do mesmo, retinol e derivados de reti-nol ou extratos de planta tais como, por exemplo, espécies de Aloe e Centel-la. Outras substâncias que são adequadas para reforçar a síntese de colágeno, incluem substâncias de peptídeo e derivados das mesmas tais como, por exemplo, carnitina, carnosina, creatina, peptídeos de matricina (por e-xemplo, lisil-treonil-treonil-lisil-serina) e além disso, estruturas de peptídeo tais como pentapeptídeos palmitoilados (por exemplo, Matrixil de Sederma) ou o oligopeptídeo com o nome comercial Vincipeptídeo (de Vincience, França). Entretanto, compostos tais como ácido asiático, ácido madecássico, madecassosídeo, asiaticosídeo, extratos de Centelha asiática, niacinamida, astaxantina, glicanas, por exemplo, de leveduras e aveia, extratos de soja e isoflavonas de soja, tais como genisteína e daidzeína, rutina, crisina, morina, alcalóides de nozes betei, forscolina, ácido betulínico, extratos de espécies de Plantago, TGF-beta, extratos de Ginkgo biloba, glutamina e ácido glicóli-co são usados como estimuladores de síntese de colágeno. Preferência particular aqui é quanto à adição de uma combinação de extrato de Aloe vera, extrato de folha de framboesa e fosfato de ascorbila de magnésio.

Entretanto, além de um composto acima de grupo (i), (ii) e/ou (iii) e - se disponível - os ingredientes opcionais listados, a preparação farmacêutica ou cosmética, especialmente tópica de acordo com a presente invenção pode compreender um, mais ou todos os seguintes ingredientes: conservantes, em particular aqueles descritos na US

2006/0089413, agentes antimicrobianos, tais como, por exemplo, agentes antibacterianos ou agentes para tratar levedura e mofo, em particular aqueles descritos no WO 2005/123101, antiacne e agentes de redução de sebo, em particular aqueles descritos no WO 2008/046791, compostos contra o envelhecimento da pele, em particular aqueles descritos no WO 2005/123101, além disso, agentes anticelulite, em particular aqueles descritos no WO 2007/077541, agentes anticaspa, em particular aqueles descritos no WO 2008/046795, anti-irritantes (agentes anti-inflamatórios, agentes de prevenção de irritação, agentes de inibição de irritação), em particular aqueles descritos no WO 2007/042472 e US 2006/0089413, antioxidantes, em particular aqueles descritos no WO 2005/123101, materiais portadores, em particular aqueles descritos no WO 2005/123101, agentes quelantes, em particular aqueles descritos no WO 2005/123101, agentes desodorantes e antiperspirantes, em particular aqueles descritos no WO 2005/123101, reguladores de umidade (agentes de doação de umidade, substância umectante, substâncias de retenção de umidade), em particular aqueles descritos no WO 2005/123101, osmólitos, em particular aqueles descritos no WO 2005/123101, solutos compatíveis, em particular aqueles descritos no WO 01/76572 e WO 02/15868, proteínas e hidrolisados de proteína, em particular aqueles descritos no WO 2005/123101 e WO 2008/46676, agentes de clareamento de pele, em particular aqueles descritos no WO 2007/110415, agentes de manchamente de pele, em particular aqueles descritos no WO 2006/045760, agentes de resfriamento, em particular aqueles descritos no WO 2005/123101, agentes de resfriamento de pele, em particular aqueles descritos no WO 2005/123101, agentes de aquecimento de pele, em particular aqueles descritos no WO 2005/123101, agentes de absorção de UV, em particular aqueles descritos no WO 2005/123101, filtros de UV, em particular aqueles descritos no WO 2005/123101, compostos de benzilideno-beta-dicarbonila de acordo com WO 2005/107692 e nitrilas de ácido alfa-benzoil-cinâmico de acordo com WO 2006/015954, repelentes de inseto, em particular aqueles descritos no WO 2005/123101, partes de plantas, extratos de planta, em particular aqueles descritos no WO 2005/123101, vitaminas, em particular aqueles descritos no WO 2005/123101, emulsificantes, em particular aqueles descritos no WO 2005/123101, agentes gelificantes, em particular aqueles descritos no WO 2005/123101, óleos em particular aqueles descritos no WO 2005/123101, ceras em particular aquelas descritas no WO 2005/123101, gorduras em particular aquelas descritas no WO 2005/123101, fosfolipídeos, em particular aqueles descritos no WO 2005/123101, ácidos graxos saturados e ácidos graxos mono ou poli-insaturados e ácidos a-hidróxi e ácidos poli-hidróxi-graxos e ésteres de ácidos carboxílicos de alca-no saturados e/ou insaturados ramificados e/ou não ramificados, em particular aqueles descritos no WO 2005/123101, substâncias tensoativas (tensoa-tivos) em particular aquelas descritas no WO 2005/123101, agentes de reparação de pele compreendendo colesterol e/ou ácidos graxos e/ou ceramidas e/ou pseudoceramidas, em particular aqueles descritos no WO 2006/053912, tinturas e corantes e pigmentos, em particular aqueles descritos no WO 2005/123101, químicas de aroma e aromatizantes e fragrâncias, em particular aquelas descritas no S. Arctander, Perfume an Flavor Chemicals, private publishing house, Montclair, N.J., 1969 e Surburg, Panten, Common Fragrância and Flavor Materials, 5a Edição, Wiley-VCH, Weinheim 2006, preferivelmente aqueles explicitamente mencionados no US 2008/0070825, álcoois e polióis, em particular aqueles descritos no WO 2005/123101, solventes orgânicos, em particular aqueles descritos no WO 2005/123101, silicones e óleos de silicone e derivados de silicone em particular aqueles descritos no WO 2008/046676, virucidas, abrasivos, adstringentes, agentes antissépticos, antiestáticos, aglutinantes, tampões, estimulantes de célula, agentes de limpeza, agentes de cuidado, agentes depilató-rios, amaciantes, enzimas, óleos essenciais, em particular aqueles descritos no US 2008/0070825, fibras, agentes formadores de película, fixantes, agentes de formação de espuma, estabilizantes de espumas, substâncias para prevenção de espumação, reforçadores de espuma, agentes formadores de gel, ativadores de crescimento capilar, inibidores de crescimento capilar, a-gentes de cuidado capilar, agentes de fixação de cabelo, agentes de correção de cabelo, agentes alisamento de cabelo, agentes de descolorantes, agentes de fortalecimento, agentes de remoção de mancha, agentes de abri-Ihantamento ótico, agentes impregnantes, agentes repelentes de sujeira, agentes de redução de fricção, lubrificantes, agentes de opacificação, agentes plastificantes, agentes de revestimento, agentes de polimento, brilho, polímeros em particular aqueles descritos no WO 2008/046676, pós, peptí- deos, mono-, di- e oligossacarídeos, agentes de relubrificação, agentes de abrasão, agentes suavizantes de pele, agentes de limpeza de pele, agentes de cuidado de pele, agentes de cicatrizantes de pele, agentes de proteção de pele, agentes de amaciamento de pele, agentes de alisamento de pele, agentes nutritivos, agentes de aquecimento de pele, estabilizantes, detergentes, agentes condicionantes de tecido, agentes de suspensão, agentes espessantes de proteção de cor, espessantes, extratos de levedura, extratos de algas e microalgas, extratos de animal, liquidificadores, agentes de proteção de cor, e eletrólitos.

Uma preparação farmacêutica ou cosmética, especialmente tópica preferida da presente invenção compreende uma combinação do composto acima de grupo (i), (ii) e/ou (iii) com um ou mais agentes de modulação de crescimento capilar. Agentes para estimular o crescimento capilar são, por exemplo, derivados de pirimidina tal como 2,4-diaminopirimidina-3-óxido (Aminexil), 2,4-diamino-6-piperidinopirimidina-3-óxido (Minoxidil) e derivados dos mesmos, 6-amino-1,2-di-hidro-1-hidróxi-2-imino-4-piperidinopiri-midina e seus derivados, alcalóides de xantina tais como cafeína, teobromi-na e teofilina e derivados dos mesmos, quercetina e derivados, di-hidroquercetina (taxifolina) e derivados, abridores de canal de potássio, a-gentes antiandrogênicos, inibidores de 5-reductase sintéticos ou naturais, ésteres de ácido nicotínico tais como nicotinato de tocoferila, nicotinato de benzila e nicotinato de C1-C6 alquila, proteínas tais como, por exemplo, o tripeptídeo Lys-Pro-Val, difencipreno, hormônios, finasterida, dutasterida, flutamida, bicalutamida, derivados de pregnano, progesterona e seus derivados, acetato de ciproterona, espironolactona e outros diuréticos, inibidores de calcinério tal como FK506 (Tacrolimus, Fujimycin) e seus derivados, Ci-closporina A e derivados do mesmo, zinco e sais de zinco, polifenóis, proci-anidinas, proantocianidinas, fítosteróis tais como, por exemplo, beta-sitosterol, biotina, eugenol, (±)-beta-citronelol, pantenol, glicogênio, por e-xemplo, de mousses, extratos de micro-organismos, algas, microalgas ou plantas e partes de plantas, por exemplo, dos gêneros dandelion (Leontodon ou Taraxacum), outhosiphon, Vitex, Coffea, Paullinia, Theobmma, Asiasa- rum, Cucurbita ou Styphnolobium, Serenoa repens (saw palmetto), Sophora flavescens, Pygeum africanum, Panicum miliaceum, Cimicifuga racemosa, Glycine max, Eugenia caryophyllata, Cotinus coggygria, Hibiscus rosa-sinensis, Camellia sinensis, Hex paraguariensis, licorice, uva, maçã, cevada lúpilos e/ou hidrolisados de arroz ou trigo.

Os agentes para inibir o desenvolvimento capilar são, por exemplo, activina, derivados de activina ou agonistas de activina, inibidores de ornitina decarboxilase tal como alfa-difluorometilomitina ou triterpenos pen-tacíclicos tal como por exemplo, ácido ursólico, betulina, ácido betulínico, ácido oleanólico e derivados dos mesmos, inibidores de 5-alfa-reductase, antagonistas receptores de androgênios, inibidores de S-adenosilmetionina de carboxilase, inibidores de gama-glutamil transpeptidase, inibidores de transglutaminase, inibidores de serina protease derivada de soja, extratos de microorganismos, algas, microalgas ou plantas e partes de planta de, por exemplo, as famílias Leguminosae, Solanaceae, Graminae, Asclepiadaceae ou Cucurbitaceae, the genera Chondrus, Gloiopeltis, Ceramium, Durvillea, Glycine max, Sanguisorba officinalis, Calendula officinalis, Hamamelis virgi-niana, Amica montana, Salix alba, Hypericum perforatum ou Gymnema syl-vestre.

Materiais de veículos cosméticos ou farmacêuticos preferidos, que podem ser um componente de uma preparação farmacêutica ou cosmética especialmente tópica de acordo com a invenção, são sólidos ou líquidos a 25 °C e 1013 mbar (incluindo substâncias altamente viscosas).

Substâncias de veículo líquido preferidas, que podem ser um componente de uma preparação farmacêutica ou cosmética especialmente tópica de acordo com a invenção são selecionadas do grupo que consiste em glicerol, 1,2-propileno glicol, 1,2-butileno glicol, 1,3-butileno glicol, 1,2-pentandiol, 1,2-hexandiol, 1,2-octandiol, 1,2-decandiol, etanol, águae misturas de dois ou mais de referidos materiais de veículo líquido com água. Opcionalmente, as preparações farmacêuticas ou cosméticas, especialmente tópicas de acordo com a invenção podem ser produzidas usando preservativos, solubilizantes ou antioxidantes.

Materiais de veículo sólido preferidos, que podem ser um componente de uma preparação farmacêutica ou cosmética especialmente tópica de acordo com a invenção são hidrocoloides, tais como amidos, amidos degradados, amidos quimicamente ou fisicamente modificados, dextrinas, (em pó) maltodextrinas (preferivelmente com um valor equivalente de dex-trose de 5 a 25, preferivelmente de 10 - 20), lactose, dióxido de silicone, glicose, celuloses modificadas, goma arábica, goma ghatti, tragacanto, caraia, carragenina, pululan, curdlan, goma xantana, goma gelan, farinha de guár, farinha de alfarrobeira, alginatos, ágar, pectina e inulina e misturas de dois ou mais destes sólidos, em particular maltodextrinas (preferivelmente com um valor equivalente de dextrose de 15 - 20), lactose, dióxido de silicone e/ou glicose.

Além disso, a preparação farmacêutica ou cosmética especialmente tópica de acordo com a invenção pode estar presente em forma en-capsulada, esta preferivelmente sendo encapsulada com um material de cobertura sólida, que é preferivelmente selecionado de amidos, amidos quimicamente ou fisicamente modificados ou degradados (em particular dextrinas e maltodextrinas), gelatinas, goma arábica, ágar-ágar, goma ghatti, goma gelan, celuloses modificadas e não modificadas, pululan, curdlan, carrageni-nas, ácido algínico, alginatos, pectina, inulina, goma xantana e misturas de dois ou mais de referidas substâncias. O material de cobertura sólida é preferivelmente selecionado de gelatina (preferidos são gelatinas de carne de porco, carne, galinha e/ou peixe e misturas das mesmas, preferivelmente compreendendo pelo menos uma gelatina com um valor de floração de maior do que ou igual a 200, preferivelmente com um valor de floração de maior do que ou igual a 240), mal-todextrina (preferivelmente obtida de milho, trigo, tapioca ou batata, preferidas maltodextrinas têm um valor de DE de 10 - 20), celulose modificada (por exemplo, éter de celulose), alginatos (por exemplo, Na-alginato), carragenina (carragenina beta-, iota-, lambda- e/ou kappa), goma arábica, curdlan e/ou ágar-ágar. Gelatina é preferivelmente usada, em particular, por causa de sua boa disponibilidade em diferentes valores de floração. Particularmente prefe- ridos, especialmente para uso oral são gelatinas sem costura ou cápsulas de alginato, a cobertura das quais dissolve-se muito rapidamente na boca ou rompe-se quando mastigando. Produção pode acontecer, por exemplo, como descrito na EP 0 389 700, US 4,251,195, US 6,214,376, WO 03/055587 ou WO 2004/050069.

Além disso, a preparação farmacêutica ou cosmética especialmente tópica de acordo com a invenção pode compreender uma ou mais substâncias com um efeito de resfriamento fisiológico. Substâncias com um efeito de resfriamento fisiológico, que podem ser usadas como um componente em uma preparação farmacêutica ou cosmética especialmente tópica de acordo com a invenção são, preferivelmente, selecionadas aqui da seguinte lista: mentol e derivados de mentol (por exemplo, L-mentol, D-mentol, mentol racêmico, isomentol, neoisomentol, neomentol) mentiléteres (por e-xemplo, (l-mentóxi)-1,2-propandiol, (l-mentóxi)-2-metil-1,2-propandiol, I-mentil-metiléter), mentilésteres (por exemplo, mentilformiato, mentilacetato, mentilisobutirato, mentillactatos, L-mentil-L-lactato, L-mentil-D-lactato, mentil-(2-metóxi)acetato, mentil-(2-metoxietóxi)acetato, mentilpiroglutamato), men-tilcarbonatos (por exemplo, mentilpropilenoglicolcarbonato, mentiletilenogli-colcarbonato, mentilglicerolcarbonato ou misturas dos mesmos), os semiés-teres de mentóis com um ácido dicarboxílico ou derivados do mesmo (por exemplo, monomentilsuccinato, monomentilglutarato, mono-mentilmalonato, éster-N,N-(dimetil)amida de ácido O-mentil succínico, amida de éster de ácido O-mentil succínico), amidas de ácido mentanocarboxílico (neste caso preferivelmente N-etilamida de ácido mentanocarboxílico [WS3] ou Na-(mentanocarbonil)glicinetiléster [WS5], como descrito na US 4,150,052, N-(4-cianofenil)amida de ácido mentanocarboxílico ou N-(4-cianometilfenil)amida de ácido mentanocarboxílico como descrito no WO 2005/049553, N-(alcoxialquil)amidas de ácido metanocarboxílico, mentona e derivados de mentona (por exemplo, L-mentona glicerol cetal), derivados de ácido 2,3-dimetil-2-(2-propil)-butírico (por exemplo, N-metilamida de ácido 2,3-dimetil-2-(2-propil)-butírico [WS23]), isopulegol ou seus (l-(-)-isopulegol de ésteres, l-(-)-isopulegolacetato), derivados de mentano (por exemplo, p-mentano-3,8- diol), cubebol ou misturas sintéticas ou natural, contendo cubebol, derivados de pirrolidona de derivados de cicloalquildiona (por exemplo, 3-metil-2(1-pirrolidinil)-2-ciclopenteno-1-ona) ou tetraidropirimidina-2-ona (por exemplo, icilina ou compostos relacionados, como descrito no WO 2004/026840), car-boxamida (por exemplo, N-(2-(piridin-2-il)etil)-3-p-mentancarboxamida ou compostos relacionados), oxamatos como descrito na EP 2 033 688 A2.

Além disso, a preparação farmacêutica ou cosmética especialmente tópica de acordo com a invenção pode compreender uma ou mais substâncias que causam uma sensação de aquecimento, picante, prurido ou formigamento na pele ou nas membranas mucosas. Substâncias adequadas que causam uma sensação de aquecimento, picante, prurido ou formigamento na pele ou nas membranas mucosas, em particular sabores com um efeito de produção quente e/ou compostos de gosto forte (substâncias fortes), são mencionadas no WO 2005/123101.

Além disso, combinações com compostos que reduzem a hiper-sensibilidade de nervos de pele com base em sua ação como antagonistas de TRPV1, por exemplo, trans-t-butilcicloexanol, ou moduladores indiretos de TRPV1 por uma ativação de receptor de μ, por exemplo, acetil tetrapeptí-deo-15, são preferidos.

Nas preparações farmacêuticas ou cosméticas, especialmente tópicas de acordo com a invenção, o composto de fórmula (I), um sal farma-ceuticamente e/ou cosmeticamente aceitável do mesmo ou uma mistura de dois ou mais sais farmaceuticamente e/ou cosmeticamente aceitáveis é particularmente vantajosamente combinado com substâncias que absorvem ou refletem radiação UV, especialmente para propósitos de proteção de pele ou cosmético (em outras palavras não para propósitos de higiene oral), a quantidade total das substâncias filtrantes sendo de 0,01 % em peso a 40 % em peso, preferivelmente 0,1 % a 10 % em peso, em particular 1,0 a 5,0 % em peso com base no peso total das preparações, a fim de fornecer preparações farmacêuticas ou cosméticas, especialmente tópicas, que protegem o cabelo ou a pele de radiação ultravioleta. Estas preparações vantajosamente contêm pelo menos um filtro de UVA e/ou pelo menos um filtro de UVB e/ou pelo menos um pigmento inorgânico, então um fator de proteção de luz de pelo menos >2 (preferivelmente >5) é ativado. Estas preparações de a-cordo com a invenção podem neste caso estar presentes em várias formas tais como, por exemplo, são convencionalmente usadas para proteção solar. Elas podem desse modo, ser, por exemplo, uma solução, uma emulsão do tipo água em óleo (W/O) ou do tipo óleo em água (O/W) ou uma emulsão múltipla, por exemplo, do tipo água em óleo em água (W/O/W), um gel, uma hidrodispersão, um stick sólido ou então um aerossol.

Vantagens de filtros UV e pigmentos de proteção de luz inorgânicos são mencionadas no WO 2005/123101. Absorvedores UV particularmente adequados para combinação são também mencionados no WO 2005/123101.

Pigmentos de proteção de luz inorgânicos vantajosos são sais de metal e óxidos de metal finamente dispersos que são também mencionados no WO 2005/123101. A quantidade total de pigmentos inorgânicos, em particular micropigmentos inorgânicos hidrofóbicos nas preparações farmacêuticas ou cosméticas finalizadas, especialmente tópicas da presente invenção é vantajosamente de 0,1 a 30 % em peso, preferivelmente 0,5 a 10,0 % em peso, com base no peso total das preparações.

Uma combinação do composto de fórmula (I), um sal farmaceu-ticamente e/ou cosmeticamente aceitável do mesmo ou uma mistura de dois ou mais sais farmaceuticamente e/ou cosmeticamente aceitáveis é particularmente vantajosamente os agentes quelantes de (metal) que podem também ser vantajosos em algumas das preparações farmacêuticas ou cosméticas especialmente tópicas de acordo com a invenção. Agentes quelantes de (metal) para serem preferivelmente usados são os compostos mencionados no WO 2005/123101.

Além disso, é vantajoso combinar em uma preparação farmacêutica ou cosmética especialmente tópica de acordo com a invenção o composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente e/ou cosmeticamente aceitável do mesmo ou uma mistura de dois ou mais sais farmaceuticamente e/ou cosmeticamente aceitáveis do composto de fórmula (I) com ingredien- tes que penetram na pele e protegem as células da pele interna contra dano induzido por luz solar tais como envelhecimento da pele, inflamação da pele e câncer de pele. Respectivos ingredientes, assim chamados antagonistas de receptor de arilhidrocarboneto, são descritos no W02007/128723. Preferido é 2-benzilideno-5,6-dimetóxi-3,3-dimetilindan-1-ona.

Preparações farmacêuticas ou cosméticas, especialmente tópicas preferidas de acordo com a invenção podem também conter anti-inflamatórios e/ou ingredientes de melhoramento de vermelhidão e/ou cocei-ra. Os compostos mencionados no WO 2005/123101 são vantajosamente usados como anti-inflamatório ou ingredientes de melhoramento de vermelhidão e/ou coceira. A quantidade de anti-irritantes (um ou mais compostos) nas preparações farmacêuticas ou cosméticas, especialmente tópicas de acordo com a invenção é preferivelmente 0,0001 a 20 % em peso, particularmente preferivelmente 0,0001 - 10 % em peso, em particular 0,001 - 5 % em peso com base no peso total da preparação. O composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente e/ou cosmeticamente aceitável do mesmo ou uma mistura de dois ou mais sais farmaceuticamente e/ou cosmeticamente aceitáveis do composto de fórmula (I) pode vantajosamente ser usado, em particular, em preparações farmacêuticas ou cosméticas especialmente tópicas em combinação com repelentes de inseto tais como, por exemplo, DEET, IR 3225, dragorepel (Symrise GmbH& Co. KG). O composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente e/ou cosmeticamente aceitável do mesmo ou uma mistura de dois ou mais sais farmaceuticamente e/ou cosmeticamente aceitáveis do composto de fórmula (I) pode vantajosamente ser usado em particular em preparações farmacêuticas ou cosméticas especialmente tópicas em combinação com agentes de cuidado capilar e ingredientes anticaspa (por exemplo, climbazol, cetocona-zol, oleamina de piroctona, zinco-piritiona). O composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente e/ou cosmeticamente aceitável do mesmo ou uma mistura de dois ou mais sais farmaceuticamente e/ou cosmeticamente aceitáveis do composto de fórmula (I) pode também vantajosamente ser usado em numerosos casos em combinação com um ou mais conservantes em preparações de acordo com a invenção. Os preservativos mencionados no WO 2005/123101 são preferivelmente selecionadas aqui.

Preparações farmacêuticas ou cosméticas, especialmente tópicas de acordo com a presente invenção podem conter extratos de planta que podem ser usados para propósitos cosméticos ou farmacêuticos. Os extratos de planta que podem ser usados para propósitos cosméticos são preferivelmente selecionados da tabela de substâncias listadas começando na página 44 da terceira edição do manual na declaração de conteúdos de agentes cosméticos, publicado por Industrieverband Kõrperpflegemittel und Waschmittel e.V. (IKW), Frankfurt. Os extratos mencionados no WO 2005/123101 são também particularmente vantajosos.

Além disso, preparações farmacêuticas ou cosméticas, especialmente tópicas da presente invenção podem, em particular, se corpos sólidos cristalinos ou microcristalinos, tais como, por exemplo, micropigmentos inorgânicos que devem ser incorporados nas preparações, também conter tensoativos aniônicos, catiônicos, não iônicos e/ou anfotéricos mencionados no WO 2005/123101. O tensoativo pode estar presente em uma concentração entre 1 e 98 % em peso, com base no peso total da preparação da presente invenção. A fase de óleo das preparações farmacêuticas ou cosméticas, especialmente tópicas de acordo com a presente invenção pode vantajosamente ser selecionada dos grupos de substância mencionados no WO 2005/123101.

Importantes áreas de aplicação das preparações farmacêuticas ou cosméticas, especialmente tópicas de acordo com a invenção são a proteção da pele e/ou o cabelo contra luz, especialmente luz UV, tratamento, cuidado e limpeza da pele e/ou cabelo e cosméticos decorativos, especialmente maquiagem. Consequentemente, preparações de acordo com a invenção, dependendo da sua estrutura, podem ser usadas, por exemplo, co- mo creme de proteção de dia, creme de dia ou noite, creme de olho, loção de proteção solar ou pós-solar, creme nutritivo, uma máscara de cuidados, almofadas de gel, tônico facial, tecidos de limpeza e cuidados úmidos, leite de limpeza, sabonete de limpeza, banho de chuveiro ou espuma, desodorante, antiperspirante, xampu capilar, agente de cuidado capilar, condicionador capilar, colorante capilar, agente de estilo capilar e neste caso preferivelmente estarem presentes como uma emulsão, loção, leite, fluido, creme, gel de hidrodispersão, bálsamo, spray, solução alcoólica ou aquosa/alcoólica, espuma, pó, sabonete líquido, pedaço de sabonete, xampu, roll-on, bastão ou maquiagem. Nos agentes de tratamento capilar, o uso é preferivelmente direcionado na base do cabelo ou couro cabeludo.

Para propósitos cosméticos ou terapêuticos, o composto acima de grupo (i), (ii) e/ou (iii) é aplicado à pele e/ou cabelo em uma quantidade adequada.

Vantagens particulares são oferecidas aqui por preparações cosméticas especialmente tópicas que contêm o composto acima de grupo (i), (ii) e/ou (iii) e adicionalmente agem como um meio de proteção solar. Vantajosamente, estas preparações contêm pelo menos um filtro UVA e/ou pelo menos um filtro UVB e/ou pelo menos um pigmento inorgânico. As preparações cosméticas especialmente tópicas de acordo com a presente invenção podem estar presentes aqui em várias formulações tais como são convencionalmente usadas para proteção solar, por exemplo, uma formulação selecionada do grupo que consiste em uma solução, uma emulsão do tipo de água em óleo (W/O) ou do tipo óleo em água (O/W) ou uma emulsão múltipla, por exemplo, do tipo água em óleo em água (W/O/W), um gel, uma hidrodispersão, um bastão sólido ou então um aerosol. A presente invenção também se refere ao uso de um composto acima de grupo (i), (ii) e/ou (iii) para a produção de uma preparação não farmacêutica oralmente administrada (também referida como uma composição não farmacêutica oralmente administrada). Esta preparação não farmacêutica é administrada oralmente, por exemplo, na forma de comprimidos (por exemplo, comprimidos de película), comprimidos revestidos, cápsulas (por exemplo, cápsulas de gelatina), granulados, sucos, soluções, emulsões, microemulsões, sprays ou produtos que podem ser consumidos oralmente em outra forma, ou na forma de alimento, que, por causa de (i) um diastereômero ou mistura de dois ou mais diastereômeros de fórmula (I) particularmente um composto de fórmula (I) de grupo a) ou d), ou (ii) um sal de um diastereômero ou de uma mistura de dois ou mais diastereômeros de fórmula (I), particularmente um composto de fórmula (I) de grupo b) ou e), ou (iii) uma mistura de dois ou mais sais de um diastereômero ou de uma mistura de dois ou mais diastereômeros de fórmula (I), particularmente um composto de fórmula (I) de grupo c) ou f) é contido aqui podendo trazer cerca de “beleza interior”.

Além disso a presente invenção refere-se a um método para o uso não terapêutico - prevenção, tratamento ou redução de envelhecimento de pele, especialmente rugas da pele e/ou - estimulação da adipogênese para aumentar o número de adi-pócitos diferenciados e/ou - inibição da lipólise para alterar a ruptura de lipídios armazenados e desse modo aumentar o tamanho de adipócitos diferenciados, e/ou - aumento do teor de lipídio no tecido adiposo subcutâneo humano, e/ou - inibição da formação dos radicais livres e ruptura de radicais livres compreendendo a seguinte etapa: aplicação de uma quantidade eficaz de (i) um diastereômero ou mistura de dois ou mais diastereômeros de fórmula (I) particularmente um composto de fórmula (I) de grupo a) ou d), ou (ii) um sal de um diastereômero ou de uma mistura de dois ou mais diastereômeros de fórmula (I), particularmente um composto de fórmula (I) de grupo b) ou e), ou (iii) uma mistura de dois ou mais sais de um diastereômero ou de uma mistura de dois ou mais diastereômeros de fórmula (I), particularmente um composto de fórmula (I) de grupo c) ou f) ou de uma preparação cosmética especialmente tópica como definido anteriormente à pele ou tecido em necessidade dos mesmos, ou aplicação de quantidade eficaz de uma composição oralmente administrada como definido anteriormente. A seguinte invenção é também explicada usando exemplos. Os exemplos servem para esclarecer a invenção sem limitar o escopo de proteção das reivindicações. A menos que de outro modo estabelecido, todos os dados referem-se ao peso.

Exemplo 1: Preparação de 2-Metóxi-4-(7-metóxi-3-metil-5-propil-2.3-di-hidro-benzofuran-2-il)-fenol(também conhecido como di-hidrodesidrodi-isoeuqenol) 1a): Estágio Preliminar: Obtenção de 2-Metóxi-4-(7-metóxi-3-metil-5-propil-2.3-di-hidro-benzofuran-2-iD-fenol (composto de fórmula (II). também conhecido como Desidrodi-isoeuqenol) (II) 164 g de isoeugenol são dissolvidos em 700 g etanol e resfriados para 0 - 5 °C. Em seguida uma solução de 276 g de cloreto de ferro (III) (x 6 H20) dissolvidos em 700 g água é adicionada dentro de 1 hora, na temperatura acima mencionada. A agitação continua durante mais aproximadamente 6-8 horas a 0 - 5 °C, em que o produto lentamente precipita-se como matéria sólida. Seguinte à filtragem o depósito é lavado com aproximadamente 100 g de água, dissolvidos em metil-terc-butiléter (MTBE) e lavado com carbonato de sódio. Após remoção do solvente com um evaporador giratório 48 g de produto permaneceram com uma pureza de 85%. Produção: teórica de 25%. 1b) Estágio Final: Obtenção do composto de fórmula (D por hidrogenacão do composto de fórmula (IO

Os 48 g de composto de fórmula (II) obtidos como descrito em 1a) são dissolvidos em 400 g de etanol a 40 °C, misturados com 0,5 g de Pd/C (catalisador de paládio transportado por carbono) e hidrogenados em uma pressão de hidrogênio de (10 bar) e uma temperatura de 50 °C. A absorção de hidrogênio é concluída após aproximadamente 3 horas. Após o catalisador ter sido filtrado, cerca da metade do solvente é evaporada. A solução é resfriada para 10 °C e a cristalização ocorre. 38 g de produto são obtidos com uma pureza de >99 %.

Exemplo 2: Quantificação de lipídios intracelulares (in vitro) Células 3T3-L1 (linhagem celular de pré-adipócitos como fibro-blasto embriônico de camundongo) foram propagadas em Meio Eagle Modificado de Dulbecco (DMEM), enriquecido com 10 % de soro de bezerro recém-nascido (CS) a 37 °C e 5 % C02 e semeadas em placas de 48 cavidades para quantificação de lipídio. Após alcançar confluência no dia -2 a diferenciação foi induzida mudando-se o meio no dia 0 para DMEM com 10 % de soro de bezerro fetal (FCS) contendo uma mistura de hormônio (HM) de1 pg/ml de insulina, 0,25 μΜ de dexametasona (Dex) e 0,5 mM de 3-isobutil-1-metilxantina (IBMX).

Compostos de interesse tal como o composto de fórmula (I) são aplicados a partir do dia -2 (confluência das células) até o dia 2 usando várias concentrações. O meio é renovado dia sim, dia não. No dia 2, o meio que consiste em DMEM, 10% de FCS e 1 pg/ml de insulina é adicionado. A partir do dia4 em diante, apenas DMEM contendo 10% de FCS é usado para outra cultura de células. No dia 10, a quantificação das gotículas de lipídio intracelular é realizada por adição da tintura fluorescente Nile Red (9-dietilamino-5H-benzo[alfa]fenoxazina-5-ona) durante 20 minutos a 37 °C e 5 % de C02. Fluorescência (RFU) é detectada com excitação a 485 nm e emissão a 535 nm.

Estimulação da adipogênese na presença dos compostos de interesse é calculada de acordo com a seguinte equação: em que Substância de teste de RFU = Unidades de fluorescência relativa das cavidades com substância de teste e com células Controle de RFU = Unidades de fluorescência relativa das cavidades estimuladas com mistura de hormônio apenas. RFU sem células = Unidades de fluorescência relativa das cavidades contendo Nile Red apenas, sem células.

Tabela 1: Estimulação da adipogênese das substâncias individuais (médias de pelo menos 2experimentos independentes) Exemplo 3: PCR Em tempo Real Células 3T3-L1 (linhagem celular de pré-adipócitos semelhantes a fibroblasto embriônico de camundongo) foram propagadas em Meio Eagle Modificado de Dulbeco (DMEM), enriquecido com 10 % de soro de bezerro recém-nascido (CS) a 37 °C e 5 % C02 e semeadas em placas de 12 cavidades para análise de expressão de gene. Após alcançar confluência no dia -2, a diferenciação foi induzida mudando-se o meio no dia 0 para DMEM com 10 % de soro de bezerro fetal (FCS) contendo a mistura de hormônio (HM) de1 pg/ml de insulina, 0,25 μΜ de dexametasona (Dex) e 0,5 mM de 3-isobutil-1-metilxantina (IBMX). Compostos de interesse tal como composto de fórmula (I) são aplicados a partir do dia -2 (confluência das células) até o dia 2 usando várias concentrações. O meio é renovado dia sim, dia não. No dia 2, o meio que consiste em DMEM, 10% de FCS e 1 pg/ml de insulina é adicionado. A partir do dia 4 em diante, apenas DMEM contendo 10% de FCS é usado para outra cultura de células. Para determinação, amostras de expressão de gene são colhidas durante o processo de diferenciação a partir do dia 2 até o dia 10. RNA total de amostras de cultura celular foi isolado usando RNeasyRNA total Kits (Qiagen, Hilden; Alemanha). A concentração e pureza de RNA foram determinadas fotometricamente usando relações de 260/280 (Biophotometer, Eppendorf, Hamburg, Alemanha). Alíquotas de RNA total (100 ng) foram aplicadas para síntese de cDNA usando sistema de síntese Superscript®lll First-Strand para a etapa de transcrição reversa com curandeiros randomizados (Invitrogen, Karlsruhe, Alemanha). Para cada gene, um par de iniciador específico foi designado pelo software Primer Express® 2.0 (Applieds Biosystems, Darmstadt, Alemanha) com base na sequência de cDNA publicada. Pelo menos três experimentos independentes foram reali- zados com 2determinações cada e o valor médio destes foi calculado. As reações de PCR foram realizadas em um Opticon 1 (MJ Research, Waltham, MA, USA) usando SYBR Green® PCR Master Mix (AppIiedBiosystems, Darmstadt, Alemanha). Cada amostra foi analisada em duplicata empregando o protocolo universal durante 46 ciclos. Em detalhes, 10 minutos 94° C ativação de taw polimerase de início térmico, 20 segundos 95° C penetração, 20 segundos 55° C temperamento, 30 segundos 72° C extensão. Para comparação de expressão relativa em células de controle de PCR em tempo real estimuladas com mistura de hormônio apenas e células tratadas com mistura de hormônio e o composto de interesse do método 2-AAC(t) foi usado (Livak e Schmittgen, Methods 2001, 25, 402-408). Resultados são fornecidos como indução dobrada em comparação com a estimulação de mistura de hormônio (de igual para igual).

Como marcadores de um processo de diferenciação, diferenciação de fatores de transcrição de adipócito específico tais como o receptor γ2 ativado por proliferador de peroxtsoma (PPARy2), e proteína α de ligação realçadora de CCAAT (C/ΕΒΡα) são estudados. Além disso, proteína 4 de ligação de ácido graxo (FABP4), e adiponectina são medidas. Fator pré-adipócito 1 (Prefl) mantém o estado não diferenciado de pré-adipócitos e serve como um controle negativo da diferenciação. Para cada gene um par iniciador de PCR específico é criado: 18S rRNA 5'- GTAACCCGTTGA-ACCCCATT-3' / 5'-CCATCCAATCGGTAGTAGCG-3' (Raynal e outro, FEBS Lett 1984, 167, 263-268), PPARy2 5'-CTGCTCA-AGTATGGTGTCCATGA-3' / 5'-CTGAGA TGAGGACTCCATCTTTATTCA-3' (Zhu e outro, Proc Natl A-cad Sei USA 1995, 92, 7921-7925), C/ΕΒΡα 5'-CGCAAG- AGCCGAGATAAAGC-3' / 5'-CGGTCATT-GTCACTGGTCAACT-3' (Cao e outro, Genes Dev 1991, 5, 1538-1552), FABP4 5'-GCGTGGAATTCG-ATGAAATCA-3' / 5-CCCGCCATCTAGGG-TTATGA-3' (Cook e outro, Proc Natl Acad Sei USA 1988, 85, 2949-2953), adiponectina 5'-CGGGACT CTACTACTT C-T CTTACC ACAT -3' / 5'-AGAACGGCCTTGT- CCTCCTTG-3' (Hue e outro, J Biol Chem 1996, 271, 10697-10703), Prefl 5'-CGGCCACAGCACC-TATGG-3' / 5 '-ACATTGTCAGCCTCGCA-GAA-3' (Smas e Sul, Cell 1993, 73, 725-734).

Tabela 2: Estimulação da expressão de vários marcadores de diferenciação por composto de fórmula (I) (média de pelo menos 2 experimentos independentes) Tabela 3: Inibição da expressão do marcador de pré-adipócitos Pref-1 por composto de fórmula (I) (média de pelo menos 2 experimentos independentes) Exemplo 4: Ensaio de Lipólise (in vitro) células 3T3-L1 (linhagem celular de pré-adipócitos semelhantes a fibroblasto embriônico de camundongo) foram propagadas em Meio Eagle Modificado de Dulbeco (DMEM), enriquecido com 10 % de soro de bezerro recém-nascido (CS) a 37 °C e 5 % de CO2 e semeadas em placas de 48 cavidades para lipólise. Após alcançar confluência no dia 2 a diferenciação foi induzida mudando-se o meio no dia 0 para DMEM com 10 % de soro de bezerro fetal (FCS) contendo a mistura de hormônio (HM) de 1 pg/ml de insulina, 0,25 μΜ de dexametasona (Dex) e 0,5 mM de 3-isobutil-1-metilxantina (IBMX). O meio é renovado dia sim, dia não. No dia 2, o meio que consiste em DMEM, 10% de FCS e 1 pg/ml de insulina é adicionado. A partir do dia 4 em diante, apenas DMEM contendo 10% de FCS é usado para outra cultura de células. Para determinação de lipólise, compostos de inte- resse são adicionados no dia 10 durante 20 horas misturados com albumina de soro bovino (BSA). Se a lipólise ocorrer, células secretam glicerol no so-brenadante. Portanto, sobrenadantes são colhidos e determinação de lipólise é realizada usando um reagente de glicerol livre. A quantificação do glicerol livre é realizada na base de um método enzimático com um reagente de glicerol livre. A lipólise na presença das substâncias teste é calculada de a-cordo com a seguinte equação: em que Uma substância de teste = absorção das cavidades com substância de teste e com células Um controle = absorção das cavidades sem substância de teste, porém com células Um controle sem células = absorção das cavidades sem substância de teste e sem células Tabela 4: Lipólise relativa comparada à lipólise basal por composto de fórmula (I) (média de pelo menos 2 experimentos independentes) Exemplo 5: Ensaio COX-2 (in vitro) Ciclooxigenase-2 (COX-2) na presença de substância de teste é misturada com o substrato fluorométrico 10-acetil-3,7-di-hidroxifenoxanina (ADHP) e Heme. A reação é iniciada pela adição do substrato ácido araqui-dônico. COX-2 converte o ácido araquidônico no endoperóxido de pros-taglandina G2 (PGG2). PGG2 é reduzido ao correspondente álcool PGH2. Durante esta reação ADHP resulta em resorufina fluorescente. Resorufina é quantificada em um comprimento de onda de extinção de 535 nm e um comprimento de onda de emissão de 590 nm. em que Substância de teste de resorufina = Concentração de resorufina das cavidades com substância de teste e com COX-2 Controle de resorufina = Concentração de resorufina das cavidades sem substância de teste, porém com COX-2 Controle de resorufina sem COX-2 = concentração de resorufina das cavidades sem substância de teste e sem COX-2 A partir da inibição do COX-2 [%] em uma série de diluições de amostras testadas o IC50 é calculado. Esta é a concentração em que a atividade do COX-2 é inibida por 50 %.

Como uma média de pelo menos 2 experimentos independentes o IC50 calculado a partir da inibição de COX-2 é 12,3 ppm de composto de fórmula (I).

Exemplo 6: Ensaio de ABTS (in vitro) Com a ajuda do ensaio de ABTS a capacidade antioxidativa de substâncias teste é medida. Bis-(ácido 3-etilbenzotiazolina 6-sulfônico) de 2,2‘-azino (ABTS) é transformado por persulfato de potássio no cátion ABTS*+ de radical azul-verde. Através da adição de antioxidantes (substância de teste) os cátions de radical são reduzidos e a descoloração ocorre, que é determinada fotometricamente a 734 nm.

Uma substância de teste = absorção das cavidades com substância de teste Controle A = absorção das cavidades sem substância de teste A partir da inibição da formação de radical [%] em uma série de diluições de amostras testadas o IC50 é calculado. Esta é a concentração em que a formação radical é inibida em 50 %.

Como uma média de pelo menos 2 experimentos independentes 0 IC50 calculado a partir da inibição de formação radical é de 11,0 ppm de composto de fórmula (I).

Exemplos de formulação: Exemplos 1-9: Cuidado da Pele 1 = Gel de proteção solar (SPF 6) 2 = Loção de Proteção Solar SPF 24 (Equilíbrio de UVA/UVB) 3 = Bálsamo antienvelhecimento colorido, SPF 15 4 = Emulsão de Contorno de Olho, SPF 15 5 = Creme Noturno de Amaciamento de Pele O/W

6 = Creme noturno antirruga W/O 7 = Ampola antirruga 8 = Gel antirruga 9 = Óleo corporal Exemplos 10-18: Cuidado Capilar 10 = Tônico capilar 11= Xampu pós-sol 12 = Condicionador de cabelo com proteção UVB/UVA 13 = leave-on líquido para o cabelo, bomba de espuma 14 = Gel para dar estilo ao cabelo 15 = Espuma de fixação de cabelo 16 = Máscara 17 = Xampu Anticaspa 18 = Xampu REIVINDICAÇÕES

Claims

1. Preparação cosmética, caracterizada pelo fato de que compreende: (i) de 0,001 a 5,0% em peso de um composto de fórmula (I), e/ou de um sal cosmeticamente aceitável do mesmo, (ii) um material de veículo cosmético, sendo que o dito sal cosmeticamente aceitável é aquele em que um ou mais contraíons (cátion neutralizante) são selecionados do grupo que consiste em Na+, K+, NH4+, NHRÍ3+ de trialquilamônio, Ca2+, Mg2+, Zn2+ e AI3+, sendo que no NHRÍ3+ de trialquilamônio, cada Ri independentemente dos outros radicais Ri significa um grupo alquila tendo de 1 a 30 átomos de C.

2. Preparação cosmética, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que é uma composição aquosa apresentando um pH na faixa de 5 a 9.

3. Preparação cosmética, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende: (i) de 0,005 a 2,0% em peso de um composto de fórmula (I), e/ou de um sal cosmeticamente aceitável do mesmo.

4. Preparação cosmética, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende: (i) de 0,01 a 1,0% em peso de um composto de fórmula (I), e/ou de um sal cosmeticamente aceitável do mesmo.

5. Preparação cosmética, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende: (i) de 0,02 a 0,5% em peso de um composto de fórmula (I), e/ou de um sal cosmeticamente aceitável do mesmo.

6. Preparação cosmética, de acordo com a reivindicação 1, ca- racterizada pelo fato de que o material de veículo cosmético (b) é um material de veículo líquido selecionado do grupo que consiste em glicerol, 1,2-propileno glicol, 1,2-butileno glicol, 1,3-butileno glicol, 1,2-pentandiol, 1,2-hexandiol, 1,2-octandiol, 1,2-decandiol, etanol, água, e misturas dos mesmos.

7. Preparação cosmética, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o material de veículo cosmético (b) é um material de veículo sólido selecionado do grupo consistindo em amidos, dextrinas, maltodextrinas, lactose, dióxido de silício, glicose, celuloses modificadas, goma arábica, goma ghatti, tragacanto, caraia, carragenina, pululan, curdlan, goma xantana, goma gelan, farinha de guár, farinha de alfarrobeira, algina-tos, ágar, pectina, inulina, e misturas dos mesmos.

8. Preparação cosmética, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que é selecionada do grupo consistindo em sprays de bomba, sprays de aerossol, cremes, unguentos, tinturas e loções.

9. Preparação cosmética, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que é isenta de camitina e carnosina.

10. Uso de um composto de fórmula (I), e/ou de um sal cosmeti-camente aceitável do mesmo, como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é na produção de preparações cosméticas para tratamento de lipoatrofia e/ou envelhecimento da pele.