BR112012021088B1

BR112012021088B1 - Cápsula de pílulas de gotejamento à base de danshen

Info

Publication number: BR112012021088B1
Application number: BR112012021088-2A
Authority: BR
Inventors: He Sun; Shuiping Zhou; Lanlan Zhang; Zhijuan Huang; Zhaohui Song
Original assignee: Tasly Pharmaceutical Group Co.,Ltd
Priority date: 2010-02-23
Filing date: 2011-02-17
Publication date: 2020-09-24
Also published as: JP5926692B2; HUE027756T2; CA2789064A1; US9205123B2; AR080238A1; KR20150018908A; KR20120132513A; MY169488A; EA201201117A1; HK1166695A1; BR112012021088B8; EA026761B1; ZA201206502B; WO2011103789A1; US20120315328A1; AU2011220206B2; EP2540285A1; BR112012021088A2; MX2012009688A; ES2580838T3

Abstract

cápsula de pílulas gotejamento dashen compostas uma cápsula de pílulas de gotejamento danshen compostas é descrita. a cor da casca da cápsula é laranja, amarelo, verde ou azul e todas estas cores estão na faixa de comprimento de onda de 446~620 nm.

Description

CÁPSULA DE PÍLULAS DE GOTEJAMENTO À BASE DE DANSHEN

Campo da invenção

[001] A presente invenção refere-se ao campo de tecnologia de preparação farmacêutica, em particular, a uma preparação de cápsula fabricada a partir de um revestimento de cápsula com cores diferentes e materiais diferentes.
Fundamento da invenção
Pílulas de gotejamento à base de danshen (CSDP) são acreditadas ser uma nova geração de medicina para tratar doenças cardiovasculares, exclusivamente fornecidas por Tasly Pharmaceutical Group Co., Ltd. A CSDP é feita a partir de Medicinas tradicionais chinesas (TCMs) de Radix Salvia Miltiorrhira agindo como fármaco monarca, Panax Notogin-seng como fármaco ministro e borneol como fármaco adjuvante, tendo a eficácia de remover estase por circulação de sangue, aliviando dor livrando Bi e induzindo ressurreição com aromáticos herbários. Clinicamente, foi principalmente usado para tratar doenças cardiovasculares. No momento, a CSDP comercialmente disponível em mercado chinês é empacotada em garrafa de medicina de polietileno de alta densidade (HDPE) com as especificações de 180 pílulas/garrafa, 150 pílulas/garrafa, 100 pílulas/garrafa e 60 pílulas/garrafa. Quando usado a cada momento, 10 pílulas de gotejamento são tiradas da garrafa para administração oral. Entretanto, é difícil para os pacientes de China aceitar esta maneira de tomar a CSDP. Para entrar no mercado internacional, o requerente planejado para também desenvolver a CSDP presente na cápsula de CSDP

[002] Como um material de embalagem comestível para alimento e fármaco, os revestimentos de cápsula com propriedades diferentes podem produzir influência na estabilidade de alimento e fármaco em um certo grau. No momento, os revestimentos de cápsula comercialmente disponíveis são normalmente divididos em dois tipos: o revestimento de cápsula de gelatina e o revestimento de cápsula derivada de planta.

[003] Em termos de fonte, o revestimento de cápsula de gelatina é principalmente fabricado a partir de colágeno, um tipo de proteína derivada de pele animal, osso e tendão purificados por hidrólise parcial e, portanto, muito purino é contido. O revestimento de cápsula de gelatina de peixe é um novo tipo de revestimento de cápsula de gelatina desenvolvido nos anos recentes.

[004] Além disso, o revestimento de cápsula derivada de planta é principalmente derivada de plantas, por exemplo, usando-se hidroxipropil metil celulose (HPMC) como a matéria-prima, e a matéria-prima contém polissacarídeo e os componentes básicos de parede de célula de planta. No momento, os revestimentos de cápsula derivadas de plantas comuns incluem como segue: o revestimento de cápsula derivada de planta feita de pululan, o revestimento de cápsula derivada de planta feita de polissacarídeo de alga marinha e o revestimento de cápsula derivada de planta feita de HPMC.

[005] Praticamente, o revestimento de cápsula transparente pode facilmente aumentar o interesse de usar TCM facilmente, porque diretamente melhora o entendimento sensório dos consumidores. Desse modo, pode ser esperado que o revestimento de cápsula transparente faça o TCM ganhar a popularidade maciça mundialmente. Entretanto, os revestimentos de cápsula transparentes com cores diferentes podem refletir luzes a comprimento de onda diferente, fazendo o conteúdo da cápsula ser exposto às luzes tendo energia de onda diferentes. Como resultado, os revestimentos de cápsula transparente com cores diferentes podem potencialmente ter um efeito na estabilidade do teor até certo ponto. Igualmente, os revestimentos de cápsula feitas a partir de materiais diferentes produzem influência diferente na estabilidade de teor de fármaco por causa da diferença em sua própria hi-groscopicidade, estabilidade e propriedades físico-químicas.

[006] Para melhor alcançar a proteção ideal para o teor de fármaco, depois de pesquisa de longa data no efeito dos revestimentos de cápsula feitas a partir de materiais diferentes com cores diferentes em estabilidade de teor de cápsulas, os inventores da presente invenção exploraram e aperfeiçoaram alguns tipos de revestimento de cápsula beneficiando a estabilidade de teor de cápsulas.

Descrição detalhada da invenção

[007] O objetivo da presente invenção é fornecer uma cápsula de pílulas de goteja-mento à base de danshen estável.

[008] A referida cápsula da presente invenção consiste em:
revestimento de cápsula; e
teor de fármaco que está carregado no referido revestimento de cápsula
caracterizado pelo fato de que o revestimento de cápsula é um revestimento colorido e o teor de fármaco são pílulas de gotejamento à base de danshen.

[009]Preferivelmente, o revestimento de cápsula é laranja, amarela, verde e azul em cor com um comprimento de onda correspondente em uma faixa de 446~620 nm.

[0010] Além disso, a cor preferida do revestimento de cápsula é como segue: laranja com um comprimento de onda correspondente em uma faixa de 592~620nm, azul em uma faixa de 446~500nm, amarelo com um comprimento de onda correspondente em uma faixa de 577~592nm e verde com um comprimento de onda correspondente em uma faixa de 500~577nm.

[0011] Mais preferivelmente, a cor do revestimento de cápsula é o amarelo com um comprimento de onda correspondente em uma faixa de 577~592nm e o verde com um comprimento de onda correspondente em uma faixa de 500~577nm.

[0012] De acordo com a presente invenção, o referido revestimento de cápsula é um revestimento de cápsula de gelatina ou um revestimento de cápsula derivada de planta.

[0013] Do ponto de vista de material, preferivelmente, o referido revestimento de cápsula é o revestimento de cápsula derivada de planta.

[0014] De acordo com a presente invenção, a referida CSDP é produzida a partir de três TCMs de Radix salvia miltiorrhira, Panax notoginseng e borneol. Preferivelmente, relativo ao peso total dos três TCMs, a referida CSDP é preparada a partir de uma formulação que consiste nos fármacos crus pelas seguintes porcentagens em peso:
Radix salvia miltiorrhira 48,0%~97,0%
Panax notoginseng 1,0%~50,0%
Borneol 0,1%~3,0%.

[0015] Mais preferivelmente, relativo ao peso total dos três TCMs, a referida CSDP é preparada a partir de uma formulação consistindo nos fármaco crus por porcentagens em peso:
Radix salvia miltiorrhira 63,0%~94,0%
Panax notoginseng 4,0%~35,0%
Borneol 0,5%~2,0%.

[0016] Mais preferivelmente, relativo ao peso total dos três TCMs, a referida CSDP é preparada a partir de uma formulação que consiste nos fármacos crus por porcentagens em peso:
Radix salvia miltiorrhira 82,87%
Panax notoginseng 16,21 %
Borneol 0,92%.

[0017] Aqui, os referidos fármacos crus são substâncias farmacologicamente ativas na preparação, que são componentes diferentes do adjuvante. Além disso, os referidos fármacos crus aqui referem-se ao TCM cru não processado ou pedaços de decocção de TCM. Além disso, o referido adjuvante é uma designação geral de todos os ingredientes farmaceuticamente aceitáveis exclusivos dos fármacos crus. O referido adjuvante é adicionado na fórmula, ao designar a fórmula, para resolver os problemas de preparações farmacêuticas em formabilidade, eficácia, estabilidade e segurança.

[0018] De acordo com a modalidade da presente invenção, antes da formulação mencionada acima, os fármacos crus são processados pelos seguintes procedimentos:

[0019] A referida Radix salvia miltiorrhira é a raiz seca e rizoma de dicotyledon Labi-atae Salvia miltiorrhiza Bge, que pode ser cortada em fatias ou moídas, e preservadas para uso posterior.

[0020] A referida Panax notoginseng é a raiz seca e rizoma de Araliaceae Panax notoginseng (Burk.) F. H. Chen.

[0021] O referido borneol é um cristal obtido por extração dos produtos processados da resina e os óleos voláteis de canfanol de dipterocarpaceae ou por síntese química, que pode ser seguida sendo moída e separada por peneira, e preservada para uso posterior.

[0022] De acordo com a presente invenção, a composição herbária pode ser preparada pelo método conhecido na técnica anterior, por exemplo, Pedido de patente chinês Nos. 01136155.7, 01820875.4, 03144300.1, 200310107279.5, 200410018758.4, 200410019827.3 e 02100884.1. Estes documentos de pedido de patente estão incorporados aqui por referência. Por exemplo, as pílulas de gotejamento podem ser preparadas como segue: os fármacos crus de Radix salvia miltiorrhira e Panax notoginseng são empregados, extraídos com água fervente ou solução alcalina aquosa, e filtrados. Os filtrados são combinados e concentrados até certo ponto. A solução concentrada é adicionada com etanol para realizar precipitação e permitida repousar para obter um sobrenadante. Além disso, o sobrenadante obtido foi concentrado recuperando-se o etanol para produzir um extrato de Radix salvia miltiorrhira e Panax notoginseng. O extrato obtido foi finalmente misturado uniformemente com borneol e adjuvantes para preparar a pílula de gotejamento.

[0023] Em particular, a referida CSDP pode ser preparada por um método compreendendo as seguintes etapas: os fármaco crus de Radix salvia miltiorrhira e Panax notoginseng são pesados de acordo com relação mencionada acima, e refluxo extraído em água ou uma solução aquosa (pH 7 a 9) aquecendo-se durante 2~4 vezes em uma temperatura de refluxo de 60~100°C com 0,5 a 3 horas durante cada tempo. O peso de água adicionada cada tempo é 2~12 vezes o peso dos fármaco crus. As soluções de extrato obtidas são filtradas e combinadas para produzir um filtrado, e o filtrado é também concentrado em uma solução de extrato com uma densidade relativa de 1,05 a 1,25. Em seguida, etanol é adicionado na solução de extrato obtida para preparar um teor de etanol final de 50%~85% (v/v), e permitido repousar ainda durante 4~36 horas para obter um sobrenadante, e o sobrena-dante obtido é filtrado para obter um filtrado. O filtrado é concentrado recuperando-se o etanol para produzir um extrato com grau de açúcar de 50~90 brix, isto é o extrato de Radix salvia miltiorrhira e Panax notoginseng.

[0024] O adjuvante de matriz usado na referida CSDP de acordo com a presente invenção pode ser polietileno glicol-6000 (PEG-6000) tendo um ponto de solidificação de 53~58°C. A relação de peso dos fármacos crus ao adjuvante de matriz é 1:(0,31~0,49). O extrato obtido acima e borneol foram uniformemente misturados com o adjuvante de matriz para produzir uma mistura. A mistura é também aquecida fundindo-se (isto é fusão) e transferida em um tanque de gotejamento, onde a mistura fundida é gotejada em um fluido de resfriamento de baixa temperatura (por exemplo parafina líquida). Logo, depois de limpar o fluido de resfriamento, as pílulas qualificadas são selecionadas para obter o produto final. Em que, a temperatura de fusão é mentida a 60~100°C, e a temperatura de fluido de resfriamento está a 0~10°C, preferivelmente 5~10°C.

[0025] Adicionalmente, de acordo com a presente invenção, a referida CSDP contém um adjuvante ou adjuvantes. O(s) adjuvante(s) pode(m) ser um adjuvante de matriz apenas, ou uma combinação de um adjuvante de matriz e um adjuvante plastificante. Em que, o referido adjuvante de matriz pode ser adjuvante de matriz natural derivado de planta, por exemplo, selecionado a partir do grupo consistindo em um D-ribose farmaceuticamente aceitável, frutose, xilose, fucose, rafinose, maltose, agarose, éster de sacarose, γ-lactona de ácido D-ribônico, eritritol, sorbitol, xilitol, arabitol, isomaltitol, lactitol, ácido málico, esterina, verniz, feniletileno glicol, éter de polioxietileno alquílico, e os compostos mencionados acima contendo água de hidrato. Além do adjuvante de matriz, podem também compreender um adjuvante plastificante, por exemplo, selecionado a partir do grupo consistindo em amido pré-gelatinizado, amido carboximetila, goma arábica, dextrano, goma sesbânia, carragenina, goma índia, fureellaran, goma tragacanto, goma de tamarindo, pectina, goma xantana, ácido algínico e os sais dos mesmos, ágar, lactose, monoestearato de glicerila, monoestearato de polioxietileno, carboxilmetil celulose sódica reticulada e sílica, etc.

[0026] De acordo com a presente invenção, a referida CSDP pode ser a pílula revestida ou não revestida. Em que a referida CSDP não-revestida, por exemplo, pode ser preparada de acordo com os seguintes procedimentos:
Ingredientes:
Radix salvia miltiorrhira, Panax notoginseng e borneol
Preparação:
Extrato de Radix salvia miltiorrhira e Panax notoginseng é adicionado com PEG-6000, o peso do PEG-6000 adicionado é 2,5~3,5 vezes o peso do extrato é, e fundido em uma temperatura de 85~90°C. Até que sendo bem-fundido, o borneol moído e separado por peneira é adicionado de acordo com a dosagem de fórmula. Depois da mistura homogeneizada, a mistura é transferida em uma máquina de gotejamento para gotejar em uma temperatura de 80~85°C para produzir o produto final.

[0027] O método específico para preparar as referidas CSDPs revestidas, por exemplo, pode ser como segue:
Ingredientes:
Radix salvia miltiorrhira, Panax notoginseng e borneol
Preparação:
Extrato de Radix salvia miltiorrhira e Panax notoginseng é adicionado com PEG-6000, o peso do PEG-6000 adicionado é 2,5~3,5 vezes o peso do extrato, e fundido em uma temperatura de 85~90°C. Até ser bem fundido, o borneol moído e separado por peneira é adicionado de acordo com a dosagem de fórmula. Depois da mistura homogeneizada, a mistura é transferida em uma máquina de gotejamento para gotejar em uma temperatura de 80~85°C para produzir pílulas de gotejamento não revestidas. Um material de revestimento solúvel gástrico é bem dissolvido em água. Depois da mistura homogeneizada, as pílulas de gotejamento não revestidas são transferidas em uma máquina de revestimento para conduzir uma operação de revestimento sob as seguintes condições de revestimento de acordo com um aumento de 6% em peso depois de revestir: uma temperatura de ar de entrada média de 85°C, uma temperatura de leito de revestimento médio de 35~38°C, uma pressão de pulverização de 2bar, uma velocidade de rotação média de 15~23 rpm e uma taxa de fluxo de material médio de 3~4g/min.

[0028] De acordo com a presente invenção, alguns efeitos inesperados foram obtidos e também provados pelos seguintes testes.

[0029] Deveria ser notado que os revestimentos de cápsula usados para este teste foram comprados de Sino-US joint venture - Capsugel (Suzhou) Inc., uma das bases de produção de Pfizer CAPSUGEL, US.

1. Método

[0030] Os revestimentos de cápsula com materiais diferentes e cores carregadas com CSDPs foram selecionados e fornecidos como as amostras de teste. Vários métodos de teste foram adotados, por exemplo, HPLC, UV e GC, para analisar a mudança de teor de ingredientes de índice contidos respectivamente em Radix salvia miltiorrhira, Panax noto-ginseng e borneol em um ambiente de teste de estabilidade acelerado e em um ambiente de teste de exposição à luz intensa.

2. Aparato e amostra de teste 2.1 Aparato

[0031] Caixa de observação para teste de estabilidade: (MMM) CLIMACELL 404 equipada com equipamento de iluminação adicional;
Cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC): Agilent 1100
Espectrofotômetro visível ultravioleta: Hitachi U3010
Cromatografia de gás: Agilent 8890
2.2 Amostra de teste
2.2.1 As CSDPs preparadas por Departamento de Produção de Tasly Pharmaceutical Group Co. Ltd.
De acordo com o propósito de teste e viabilidade técnica, as CSDPs pequenas com um peso de pílula médio de 10mg/pílula foram selecionadas como a amostra de teste, que foram preparadas pela linha de produção de Tasly Pharmaceutical Group Co. Ltd. e 30~35 pílulas foram carregadas em cada #1 cápsula comum. As amostras selecionadas foram divididas em dois tipos: as pílulas de gotejamento revestidas e as pílulas de gotejamento não revestidas.

[0032] O processo de gotejamento das referidas CSDPs é como segue:
(1) CSDPs nã revestidas pequenas
Radix salvia miltiorrhira 41,06 g
Panax notoginseng 8,03 g
Borneol 0,46 g
Adjuvante PEG-600018 g
Mil pílulas de gotejamento foram preparadas.
Extração de Radix salvia miltiorrhira e Panax notoginseng:

[0033] Radix salvia miltiorrhira e Panax notoginseng grosseiramento moídos foram colocados em um tanque de extração, em que água com 5 vezes o peso dos fármacos crus Radix salvia miltiorrhira e Panax notoginseng foi derramada para ferver 2 horas. Depois da filtração da solução, o resíduo foi continuado a ser extraído durante a segunda vez. Nesta extração, água com 4 vezes o peso dos fármacos crus Radix salvia miltiorrhira e Panax notoginseng foi adicionada no resíduo para ferver durante 1 hora. A solução foi filtrada e o resíduo foi descartado. Os filtrados obtidos na extração de duas vezes acima foram combinados e concentrados sob uma pressão reduzida em uma solução de extrato com uma densidade relativa de 1,05. Em seguida, 95% (v/v) etanol foi lentamente adicionado na solução de extrato obtida para preparar um teor de etanol final de 69%~71% (v/v), e permitida repousar ainda 12 horas para separar o sobrenadante, e o sobrenadante foi filtrado. O filtrado foi concentrado recuperando-se o etanol para obter um extrato com um grau de açúcar de 50 brix (isto é o extrato de Radix salvia miltiorrhira e Panax notoginseng).

Preparação do produto

[0034] O extrato obtido acima foi pesado, e PEG-6000 com 2,5~3,5 vezes o peso do extrato foi adicionado no extrato e fundido em uma temperatura de 85~90°C. Até ser bem fundido, o borneol moído e separado por peneira foi adicionado na fusão de acordo com a dosagem da fórmula. Depois da mistura homogeneizada, a mistura foi transferida em uma máquina de gotejamento para gotejar em uma temperatura de 80~85°C para produzir as CSDPs não revestidas pequenas. Especificação: 10mg/pílula (peso médio)
(2) CSDPs revestidas pequenas
Radix salvia miltiorrhira 41,06 g
Panax notoginseng 8,03 g
Borneol 0,46 g
Adjuvante PEG-600018 g
Mil pílulas de gotejamento foram preparadas.

Extração de Radix salvia miltiorrhira e Panax notoginseng:

[0035] Radix salvia miltiorrhira e Panax notoginseng grosseiramente moídos foram colocados em um tanque de extração, em qual uma solução aquosa de hidróxido de sódio (pH 9) com 5 vezes o peso dos fármacos crus Radix salvia miltiorrhira e Panax notoginseng foram derramados para ferver durante 2 horas. Depois da filtração da solução, o resíduo foi continuado a ser extraído durante a segunda vez. Nesta extração, a solução aquosa de hidróxido de sódio (pH 9) com 4 vezes o peso dos fármacos crus Radix salvia miltiorrhira e Panax notoginseng foi adicionada para ferver durante 1 hora. A solução foi filtrada e o resíduo foi descartado. Os filtrados obtidos na extração de duas vezes acima foram combinados e concentrados sob uma pressão reduzida a um extrato com uma densidade relativa de 1,25. Em seguida, 95% (v/v) etanol foi lentamente adicionado na solução de extrato obtida para preparar um teor de etanol final de 69%~71% (v/v), e permitido repousar durante 12 horas para separar o sobrenadante, e o sobrenadante foi filtrado. O filtrado foi concentrado recuperando-se o etanol para obter um extrato com uma densidade de açúcar de 90 brix (isto é o extrato de Radix salvia miltiorrhira e Panax notoginseng).

Preparação do produto

[0036]O extrato obtido acima foi pesado, e PEG-6000 com 2,5~3,5 vezes o peso do extrato foi adicionado no extrato e fundido em uma temperatura de 85~90°C. Até ser bem fundido, o borneol moído e separado por peneira foi adicionado na fusão de acordo com a dosagem da fórmula. Depois da mistura homogeneizada, a mistura foi transferida em uma máquina de gotejamento para gotejar em uma temperatura de 80~85°C para produzir as CSDPs não revestidas pequenas.

[0037] Continuamente, um material de revestimento solúvel gástrico é bem dissolvido em água. As pílulas não revestidas obtidas foram transferidas em uma máquina de revestimento para conduzir uma operação de revestimento sob as seguintes condições de revestimento de acordo com um aumento de 6% em peso depois de revestir: uma temperatura de ar de entrada média de 85°C, uma temperatura de leito de revestimento média de 35~38°C, uma pressão de pulverização de 2 bar, uma velocidade de rotação média de 15~23 rpm e uma taxa de fluxo de material média de 3~4 g/min para produzir as CSDPs revestidas pequenas.

Especificação: 11mg/pílula (peso médio) 2.2.2 Revestimento de cápsula (produzido por Sino-US joint venture-Capsugel (Suzhou) Inc.)

[0038] Ambos os revestimentos de cápsulas de gelatina e os revestimentos de cápsula derivados de planta foram selecionados, totalmente incluindo 16 tipos de espectro total de revestimento de cápsula de luz visível de vermelho, laranja, amarelo, verde, ciano, azul e roxo (Veja Tabela 1).

2.2.3 Amostra de teste
17 combinações diferentes representativas das pílulas de gotejamento e os revestimentos de cápsula foram selecionados e testados. Pílulas de gotejamento revestidas ou não revestidas foram carregadas nos revestimentos de cápsula feitas de materiais diferentes com cores diferentes (Veja Tabela 2).

3. Processo de teste 3.1 Teste

[0039]Os testes foram divididos em 2 partes, incluindo um teste de exposição à luz 10 intensa e um teste de estabilidade acelerado.

3.1.1 Teste de exposição à luz intensa

[0040]Condições de exposição à luz intensa: uma temperatura de 25°C, uma umidade relativa de 60%, uma velocidade de ar de 100%. A condição de exposição à luz é 40% de luz com uma distância de 10 cm. A intensidade de exposição à luz é 4500 Lux. Amostras de teste foram coletadas no 0°, 5º e 10º dia.

[0041] Primeiramente, Amostras MWB e MWS foram selecionadas para investigar se houve qualquer efeito resultado da iluminação no CSDP ou não. Em seguida, 9 amostras de MBBB, MBZBB, MCB, MZB, MHB, MHUB, MLB, MGB e MBHB feitas do mesmo material de gelatina com cores diferentes foram investigados por exposição à luz intensa para observar seu efeito protetor em CSDPs.

3.1.2 Teste de estabilidade acelerado

[0042] Condições de teste de estabilidade aceleradas: uma temperatura de 40°C, uma umidade relativa de 75%. Amostras de teste foram coletadas no 0°, 1°, 2°, 3°, 4.5° e 6° mês.

[0043] CSDP revestido e não revestido foram carregados nos 17 revestimentos de cápsula selecionados acima feitas de materiais diferentes com cores diferentes, e a variação de CSDPs foi investigada durante o teste acelerado.

3.2 Índices de investigação no teste Teor dos seguintes ingredientes foi determinado.

[0044] Ingredientes de índice em Radix salvia miltiorrhira: ácido salviânico A, aldeído protocatecuico, ácido salvianólico L, ácido salvianólico M, ácido salvianólico D, ácido rosma-rínico, ácido salvianólico B e ácido salvianólico A;
Ingredientes de índice em Panax notoginseng: R1, Rg1+Re, Rb1, Rc, Rb2, Rb3 e Rd;
Ácido fenólico total, saponina total e açúcar total; e
borneol.
Variação de aparecimento: a variação de aparecimento das pílulas de gotejamento foi observada depois de ser exposta a um ambiente extremo, incluindo se secagem-fissura, adesão úmida, aglutinante, precipitado branco na superfície ocorrida e a variação de cor e peso de pílula.

3.3 Método de teste 3.3.1 Gráfico de impressão digital de Radix salvia miltiorrhira e método para determinação de teor 3.3.1.1 Preparação de amostra de teste

[0045] Respectivamente, 10 CSDPs em cada amostra foram pesadas e colocadas em 10 ml de frascos volumétricos, adicionadas com uma própria quantidade de água destilada, dissolvidas por ultra-som durante 15 minutos e diluídas aos 10 ml. A solução obtida foi centrifugamente filtrada. Duas amostras paralelas foram preparadas. Volume de injeção de cada amostra foi 10 ul.

[0046] Substâncias padrões de ácido de salviânico A, aldeído protocatecuico, ácido salvianólico L, ácido salvianólico M, ácido salvianólico D, ácido rosmarínico, ácido salvianó-lico B e ácido salvianólico A foram pesados respectivamente para preparar as soluções padrões. Volume de injeção de cada amostra foi 10 ul.

3.3.1.2 Método de HPLC

[0047] Ag/fent coluna analítica SB-C18 (4,6 mm × 250 mm)
Fase móvel: A: 0,02% (v/v) solução aquosa de ácido fosfórico, B: 80% de solução aquosa de acetonitrila contendo 0,02% (v/v) de ácido fosfórico
Programa de eluição de gradiente linear: 0 min (90:10), 8 min (78:22), 15 min (74:26), 35 min (61:39)
Taxa de fluxo: 1 ml/min
Comprimento de onda de detecção: 280 nm
Temperatura de coluna: 30°C

[0048] O respectivo tempo de retenção de cada ingrediente de índice em Radix salvia miltiorrhira é: ácido salviânico A 5,842 min, aldeído protocatecuico 9,750 min, ácido salvianólico L 17,106 min, ácido salvianólico M 18,041 min, ácido salvianólico D 20,588 min, ácido rosmarínico 24,005 min, ácido salvianólico B 27,908 min e ácido salvianólico A 31,085 min.

3.3.2 Gráfico de impressão digital de Panax notoginseng e método para determinação de teor 3.3.2.1 Preparação de amostra de teste

[0049] Respectivamente, 1g de cada amostra foi pesado, totalmente dissolvido em 10 ml 4% (v/v) de amônia aquosa por ultrassom e passado através de uma membrana de filtro de 0,45 um. 5 ml do filtrado foi aplicado em uma coluna pequena C18 que foi eluída com metanol depois de ser lavada com 10 ml de água. O eluente obtido foi transferido em um frasco volumétrico de 10 ml a ser diluído a 10 ml. Duas amostras paralelas foram preparadas. Volume de injeção de cada amostra foi 20 ul.

[0050] Substâncias padrões de R1, Rg1+Re, Rb1, Rc, Rb2, Rb3, Rd foram pesadas respectivamente para preparar as soluções padrões. Volume de injeção de cada amostra foi 20 ul.

3.3.2.2 Método de HPLC Coluna analítica agilent SB-C18 (4,6 mm × 250 mm)

[0051]Fase móvel: A: 0,01% (v/v) de solução aquosa de ácido acético, B: solução aquosa de acetonitrila contendo 0,01% (v/v) de ácido acético.

Taxa de fluxo: 0,8 ml/min
Comprimento de onda de detecção: 203 nm
Temperatura de coluna: 30°C

[0052] O respectivo tempo de retenção de cada ingrediente de índice em Panax notoginseng é: R1 11,001 min, Rg1+Re 12,252 min, Rb1 20,142 min, Rc 20,877 min, Rb2 22,418 min, Rb3 23,422 min e Rd 25,151 min.

3.3.3 Método para determinação de teor de várias frações eficazes de categorias 3.3.3.1 Teor de ácido fenólico total

[0053] A solução de aldeído protocatecuico foi considerada como a solução de referência. Respectivamente, a solução de 0,3% em peso de dodecil sulfonato de sódio e 0,6% em peso de ferricianida de potássio e 0,9% em peso de solução de cloreto férrico foram adicionados na solução de referência, solução de amostra e solução em branco. Usando-se reação de cor, o teor do ácido fenólico total foi calculado de acordo com o método de comparação de substância de referência.

3.3.3.2 Teor de saponina total

[0054] Solução de ginsenosídeo Rg1 foi considerada como a solução de referência, em que 5% em peso de vanilina - solução acética glacial e ácido perclórico foram adicionados para produzir reação de cor. Curva padrão foi tirada na luz de absorvência da solução padrão com concentrações diferentes. Os teores da saponina total nas amostras foram calculados usando-se a curva padrão.

3.3.3.3 Teor de açúcar total

[0055] A glicose foi considerada como a solução de referência, em que reagente de antrona foi adicionado para produzir reação de cor. Curva padrão foi tirada na luz de absorvência da solução padrão com concentrações diferentes. Os teores do açúcar total nas amostras foram calculados usando a curva padrão.

3.3.4 Método de determinação para teor de borneol 3.3.4.1 Preparação de amostra de teste

[0056] Substância padrão de naftaleno foi usada para preparar a solução padrão interna, e substâncias padrões de borneol e isoborneol foram usadas para preparar as soluções padrões. Volume de injeção foi 1 ul.
0,5 g de pílulas de gotejamento no revestimento comprimido foi pesado, colocado em um tubo de centrífuga de plástico de 50 ml e adicionado com 10 ml de água. Em seguida, 25 ml de acetato de etila foram adicionados para extrair por uma agitação vigorosa. O licor de extrato foi absorvido por pipeta a ser transferido a um frasco volumétrico de 50 ml. De acordo com este método, a solução foi re-extraída com acetato de etila duas vezes e o acetato de etila usado cada vez foi 10 ml. Os licores de extrato foram combinados, adicionados com 4 ml de solução padrão interna e diluídos com acetato de etila a 50 ml. A solução obtida foi bem agitada para ser usada como a solução de teste. Volume de injeção foi 1 ul.

3.3.4.2 Condições cromatográficas

[0057] HP 5% de PHME siloxano 30 m (comprimento) χ 0,25 mm (espessuras de película) coluna capilar de quartzo
Temperatura de coluna: aumentou de 60°C para 135 (150)°C em uma taxa de 15°C/min para manter durante 2 minutos, e o procedimento total dura 8 minutos.
Detector: FID (Detector de Ionização de Chama de Hidrogênio);
Temperatura: 240°C
Gás de veículo: N2
Taxa de fluxo: 2,6 ml/min
Temperatura no vaporizador: 200°C
Número das placas teóricas calculado por naftaleno não foi mais baixo do que 10000.
Resolução foi maior do que 2.
3.3.5 Método estatístico de dados
Teste T emparelhado de camada dupla (software: SPSS13.0) foi usado para conduzir teste t para confirmar se houve variação significante em cada índice sob as condições de teste.

[0058] Modelo de avaliação de eficiência foi utilizado para avaliar o pacote, e Análise de Envolvimento de Dados (DEA) foi introduzida. O modelo específico foi modelo de supere-ficiência empregando-se pacotes diferentes como o objetivo de investigação. O índice inicial de pacotes diferentes foi considerado como o objetivo de consumo, e os valores reais medidos a cada mês como o objetivo de produção. Depois de ser calculada por software de MYDEA, a eficiência de retenção dos ingredientes de pacotes diferentes em cada mês diferente foi obtida. Como um resultado, quanto menos perda dos ingredientes, mais alta a eficiência de retenção, e vice-versa.

4 Resultados 4.1 Dados de teste de teste de exposição a luz intensa

[0059] 19 ingredientes de índice foram examinados nas amostras de revestimento de cápsula com 9 cores no 0°, 5° e 10° dia (mostrado nas tabelas 3~6). Os referidos 19 ingredientes de índice incluíram 8 ingredientes de índice derivados de Radix salvia miltiorrhira (Tabela 3), 7 ingredientes de índice derivados de Panax notoginseng (Tabela 4), 3 frações eficazes de categorias (ácido fenólico total, saponina total e açúcar total) (Tabela 5) e borneol (Tabela 6).

4.2 Dados de teste de estabilidade acelerado

[0060] Respectivamente, 17 amostras de revestimento de cápsula feitas de materiais diferentes com cores diferentes foram testadas no 0°, 1°, 2°, 3°, 4,5° e 6° mês. 19 ingredientes de índice foram examinados (mostrados nas tabelas 7~10), e a variação de aparência determinada (mostrada na Tabela 11).
4.3 Resultados analíticos de dados
4.3.1 Resultados analíticos estatísticos do teste de exposição à luz intensa (mostrados na Tabela 12)
4.3.2 Resultados analíticos estatísticos do teste de estabilidade acelerado (mostrados na Tabela 13)
4.3.3 teste t resulta entre os resultados de avaliação de todo o índice e os resultados de avaliação dos índices depois de eliminar aqueles índices de variação insignificante no teste de estabilidade acelerado (mostrados na Tabela 14)
4.3.4 Resultados finais de avaliação de 17 revestimentos de cápsula (mostrados na Tabela 15)

5 Conclusões 5.1 Material preferido do revestimento de cápsula

[0061] Como revelado nos resultados da estabilidade acelerada mencionada acima, comparado com o revestimento de cápsula de gelatina, o revestimento de cápsula derivada de planta mostrou um melhor efeito protetor devido à variação do aparecimento de teor de cápsula e da concentração de ingrediente.

5.2 Cor preferida do revestimento de cápsula

[0062] A partir dos resultados estatísticos dos dados de teste obtidos no teste de exposição a luz intensa (Tabela 12), a luz intensa exerce efeito em todos os componentes de CSDP, e revestimentos de cápsula de cor diferentes mostraram efeitos protetores diferentes. Entretanto, quaisquer dos revestimentos de cápsula coloridas pode provocar efeito protetor no teor, e o branco opaco classificado em último lugar em ambos os casos da avaliação de índice significante e toda a avaliação de índices. Revestimentos de cápsula coloridas diferentes podem ser classificados na base dos dados de teste. Total, a cor preferida do revestimento de cápsula é laranja, amarelo, verde e azul com o comprimento de onda correspondente em uma faixa de 446~620 nm. Em particular, a cor do revestimento da cápsula é como segue: a laranja com um comprimento de onda correspondente a 592~620 nm, o azul a 446~500 nm, o amarelo a 577~592 nm e o verde a 500~577 nm. Em que, o amarelo (a 577~592 nm) e o verde (a 500~577 nm) revestimentos de cápsula capazes de se espalhar luz visível de comprimento de onda médio (500~592 nm) oferecem a proteção mais eficaz para a CSDP.

5.3 Base de seleção para teste de estabilidade em longo prazo

[0063] De acordo com os resultados estatísticos finais do teste de estabilidade acelerado (Tabela 15), a conclusão pode ser tirada como segue:

(1) Em termos do material, o revestimento de cápsula derivado de planta é melhor do que a gelatina.
(2) Em termos de cor, a cor preferida do revestimento de cápsula é laranja, amarela, verde e azul com um comprimento de onda correspondente em uma faixa de 446~620 nm. Mais preferivelmente, a cor é o amarelo (a 577~592 nm) e o verde (a 500~577 nm).
(3) Depois da consideração dos dois aspectos mencionados acima, o revestimento da cápsula de CSDP é preferido ser selecionado a partir do seguinte: revestimento de cápsula derivada de planta amarela, revestimento de cápsula derivada de planta verde, revestimento de cápsula de gelatina amarela, revestimento de cápsula de gelatina verde. Além disso, como para a cor do revestimento de cápsula, a faixa de comprimento de onda pode ser ampliada para laranja e azul.

[0064] Para resumir, a cápsula de CSDP da presente invenção pode ser útil mantendo-se a estabilidade das propriedades físico-químicas e dos componentes bioativos da CSDP.

Modalidades

[0065] Os seguintes exemplos experimentais são oferecidos apenas para o propósito de também ilustrar a presente invenção.

[0066] Exemplo 1 Preparação de CSDP não revestida pequena
(1) formulação
Radix salvia miltiorrhira 41,06 g
Panax notoginseng 8,03 g
Borneol 0,46 g
Adjuvante PEG-6000 18 g
Mil pílulas de gotejamento foram preparadas.

Extração de Radix salvia miltiorrhira e Panax notoginseng:

[0067] Radix salvia miltiorrhira e Panax notoginseng grosseiramente moídos foram colocados em um tanque de extração, em que água com 5 vezes o peso dos fármacos crus Radix salvia miltiorrhira e Panax notoginseng foi derramada para ferver durante 2 horas. Depois da filtração da solução, o resíduo foi continuado a ser extraído durante a segunda vez. Nesta extração, água com 4 vezes o peso dos fármacos crus Radix salvia miltiorrhira e Panax notoginseng foi adicionada no resíduo para ferver durante 1 hora. A solução foi filtrada e o resíduo foi descartado. Os filtrados obtidos na segunda extração acima foram combinados e concentrados sob uma pressão reduzida para obter um extrato com uma densidade relativa de 1,05. Em seguida, 95% (v/v) etanol foi lentamente adicionado na solução de extrato obtida para preparar um teor de etanol final de 69%~71% (v/v), e permitido repousar 12 horas para separar o sobrenadante, e o sobrenadante foi filtrado. O filtrado foi concentrado recuperando-se o etanol para obter um extrato com um grau de açúcar de 50 brix (isto é o extrato de Radix salvia miltiorrhira e Panax notoginseng).

[0068] O extrato obtido acima foi pesado, e PEG-6000 com 2,5~3,5 vezes o peso do extrato foi adicionado no extrato e fundido em uma temperatura de 85~90°C. Até ser bem fundido, o borneol moído e separado por peneira foi adicionado na fusão de acordo com a dosagem da fórmula. Depois da mistura homogeneizada, a mistura foi transferida em uma máquina de gotejamento para gotejar em uma temperatura de 80~85°C para produzir as CSDPs não revestidas.

[0069] Finalmente, as CSDPs não revestidas foram carregadas nos revestimentos de cápsula derivadas de planta amarelas com um comprimento de onda correspondente de 586 nm.

Exemplo 2 Preparação de CSDPs não revestidas pequenas

[0070] CSDPs não revestidas pequenas foram preparadas pelos mesmos ingredientes de fármaco e método como aquele no Exemplo 1. A pílula obtida foi em seguida carregada nos revestimentos de cápsula derivadas de planta verdes com um comprimento de onda correspondente de 572 nm.

Exemplo 3 Preparação de CSDPs não revestidas pequena

[0071] CSDPs não revestidas pequeno foram preparadas pelos mesmos ingredientes de fármaco e método como aquele no Exemplo 1. A pílula obtida foi em seguida carregada nos revestimentos de cápsula derivada de plantas com um comprimento de onda correspondente de 500 nm.

Exemplo 4 Preparação de CSDPs não revestidas pequena

[0072] CSDPs não revestidas pequenas foram preparadas pelos mesmos ingredientes de fármaco e método como aquele no Exemplo 1. A pílula obtida foi em seguida carregada nos revestimentos de cápsula derivadas de planta amarelas com um comprimento de onda correspondente de 592 nm.

Exemplo 5 Preparação de CSDPs não revestidas pequenas

[0073] CSDPs não revestidas pequenas foram preparados pelos mesmos ingredientes de fármaco e método como aqueles no Exemplo 1. A pílula obtida foi em seguida carregada nos revestimentos de cápsula derivada de plantas com um comprimento de onda correspondente de 577 nm.

Exemplo 6 Preparação de CSDPs não revestidas pequenas

[0074] CSDPs não revestidas pequenas foram preparadas pelos mesmos ingredientes de fármaco e método como aqueles no Exemplo 1. A pílula obtida foi em seguida carregada nos revestimentos de cápsula derivada de plantas com um comprimento de onda correspondente de 592 nm.

Exemplo 7 Preparação de CSDPs não revestidas pequenas

[0075] CSDPs não revestidas pequenas foram preparados pelos mesmos ingredientes de fármaco e método como aquele no Exemplo 1. A pílula obtida foi em seguida carregada nos revestimentos de cápsula derivadas de planta laranja com o comprimento de onda correspondente de 620 nm.

Exemplo 8 Preparação de CSDPs não revestidas pequenas

[0076] CSDPs não revestidas pequenas foram preparadas pelos mesmos ingredientes de fármaco e método como aqueles no Exemplo 1. A pílula obtida foi em seguida carregada nos revestimentos de cápsula derivadas de planta azuis com um comprimento de onda correspondente de 446 nm.

Exemplo 9 Preparação de CSDPs não revestidas pequenas

[0077] CSDPs não revestidas pequenas foram preparadas pelos mesmos ingredientes de fármaco e método como aqueles no Exemplo 1. A pílula obtida foi em seguida carregada nos revestimentos de cápsula derivadas de planta amarelas com um comprimento de onda correspondente de 580 nm.

Exemplo 10 Preparação de CSDPs não revestidas pequenas

[0078] CSDPs não revestidas pequenas foram preparadas pelos mesmos ingredientes de fármaco e método como aqueles no Exemplo 1. A pílula obtida foi em seguida carregada nos revestimentos de cápsula derivadas de planta azuis com um comprimento de onda correspondente de 460 nm.

Exemplo 11 Preparação de CSDPs não revestidas pequenas

[0079] CSDPs não revestida pequenas foram preparadas pelos mesmos ingredientes de fármaco e método como aqueles no Exemplo 1. A pílula obtida foi em seguida carregada nos revestimentos de cápsula derivadas de planta verdes com um comprimento de onda correspondente de 550 nm.

Exemplo 12 Preparação de CSDPs revestidas pequenas

[0080] (1) formulação
Radix salvia miltiorrhira 41,06 g
Panax notoginseng 8,03 g
Borneol 0,46 g
Adjuvante PEG-6000 18 g
Mil pílulas de gotejamento foram preparadas.

Extração de Radix salvia miltiorrhira e Panax notoginseng:

[0081] Radix salvia miltiorrhira e Panax notoginseng grosseiramente moídos foram colocados em um tanque de extração, em que uma solução aquosa de hidróxido de sódio (pH 9) com 5 vezes o peso dos fármacos crus Radix salvia miltiorrhira e Panax notoginseng foi derramada para ferver durante 2 horas. Depois da filtração da solução, o resíduo foi continuado a ser extraído durante a segunda vez. Nesta extração, a solução aquosa de hidróxido de sódio (pH 9) com 4 vezes o peso dos fármacos crus Radix salvia miltiorrhira e Panax notoginseng foi adicionada para ferver durante 1 hora. A solução foi filtrada e o resíduo foi descartado. Os filtrados obtidos na segunda extração acima foram combinados e concentrados sob uma pressão reduzida em um extrato com uma densidade relativa de 1,25. Em seguida, 95% (v/v) de etanol foi adicionado lentamente na solução de extrato obtida para preparar um teor de etanol final de 69%~71% (v/v), e permitir repousar durante 12 horas para separar o sobrenadante, e o sobrenadante foi filtrado. O filtrado foi concentrado recuperando-se etanol para obter um extrato com um grau de açúcar de 90 brix (isto é o extrato de Radix salvia miltiorrhira e Panax notoginseng).

[0082] O extrato obtido acima foi pesado, e PEG-6000 com 2,5~3,5 vezes o peso do extrato foi adicionado no extrato e fundido em uma temperatura de 85~90°C. Até ser bem fundido, o borneol moído e separado por peneira foi adicionado na fusão de acordo com a dosagem de fórmula. Depois da mistura homogeneizada, a mistura foi transferida em uma máquina de gotejamento para gotejar em uma temperatura de 80~85°C para produzir as CSDPs não revestidas pequenas.

[0083] Continuamente, um material de revestimento gástrico-solúvel foi bem dissolvido em água. Depois da mistura homogeneizada, as pílulas não revestidas foram transferidas em uma máquina de revestimento para conduzir uma operação de revestimento sob as condições de revestimento como segue de acordo com um aumento de 6% em peso depois de revestir: uma temperatura de entrada de ar média de 85°C, uma temperatura de leito de revestimento comum de 35~38°C, uma pressão de pulverização de 2 bar, uma velocidade giratória média de 15~23 rpm e uma taxa de fluxo de material média de 3~4 g/min para produzir as CSDPs revestidas pequenas.

[0084] Finalmente, as CSDPs revestidas foram carregadas no revestimento da cápsula derivada de planta amarela com um comprimento de onda correspondente de 586 nm.

Exemplo 13 Preparação de CSDPs revestidas pequenas

[0085] CSDPs revestidas pequenas foram preparadas pelos mesmos ingredientes de fármaco e método como aqueles no Exemplo 12. A pílula obtida foi em seguida carregada nos revestimentos de cápsula derivadas de planta verdes com um comprimento de onda correspondente de 572 nm.

Exemplo 14 Preparação de CSDPs revestidas pequenas

[0086] CSDPs revestidas pequenas foram preparadas pelos mesmos ingredientes de fármaco e método como aqueles no Exemplo 12. A pílula obtida foi em seguida carregada nos revestimentos de cápsula derivada de plantas com um comprimento de onda correspondente de 500 nm.

Exemplo 15 preparação de CSDPs revestidas pequenas

[0087] CSDPs revestidas pequenas foram preparadas pelos mesmos ingredientes de fármaco e método como aqueles no Exemplo 12. A pílula obtida foi em seguida carregada nos revestimentos de cápsula derivadas de planta amarelas com um comprimento de onda correspondente de 592 nm.

Exemplo 16 Preparação de CSDPs revestidas pequenas

[0088] CSDPs revestidas pequenas foram preparadas pelos mesmos ingredientes de fármaco e método como aqueles no Exemplo 12. A pílula obtida foi em seguida carregada nos revestimentos de cápsula derivada de plantas com um comprimento de onda correspondente de 577 nm.

Exemplo 17 Preparação de CSDPs revestidas pequenas

[0089] CSDPs revestidas pequenas foram preparadas pelos mesmos ingredientes de fármaco e método como aqueles no Exemplo 12. A pílula obtida foi em seguida carregada nos revestimentos de cápsula derivada de plantas com um comprimento de onda correspondente de 592 nm.

Exemplo 18 Preparação de CSDP revestida pequena

[0090] CSDPs revestidas pequenas foram preparadas pelos mesmos ingredientes de fármaco e método como aqueles no Exemplo 12. A pílula obtida foi em seguida carregada nos revestimentos de cápsula derivadas de planta laranja com um comprimento de onda correspondente de 620 nm.

Exemplo 19 Preparação de CSDPs revestidas pequenas

[0091] CSDPs revestidas pequenas foram preparadas pelos mesmos ingredientes de fármaco e método como aqueles no Exemplo 12. A pílula obtida foi em seguida carregada nos revestimentos de cápsula derivada de plantas azuis com um comprimento de onda correspondente de 446 nm.

Exemplo 20 Preparação de CSDPs revestidas pequenas

[0092] CSDPs revestidas pequenas foram preparadas pelos mesmos ingredientes de fármaco e método como aqueles no Exemplo 12. A pílula obtida foi em seguida carregada nos revestimentos de cápsula derivadas de planta amarelas com um comprimento de onda correspondente de 580 nm.

Exemplo 21 Preparação de CSDPs revestidas pequenas

[0093] CSDPs revestidas pequenas foram preparadas pelos mesmos ingredientes de fármaco e método como aqueles no Exemplo 12. A pílula obtida foi em seguida carregada nos revestimentos de cápsula derivadas de plantas azuis com um comprimento de onda correspondente de 460 nm.

Exemplo 22 Preparação de CSDPs revestidas pequenas

[0094] CSDPs revestidas pequenas foram preparadas pelos mesmos ingredientes de fármaco e método como aqueles no Exemplo 12. A pílula obtida foi em seguida carregada nos revestimentos de cápsula derivadas de planta verdes com um comprimento de onda correspondente de 550 nm.

Claims

Cápsula, CARACTERIZADA pelo fato de que consiste em:
revestimento de cápsula; e
teor de fármaco, o qual é carregado no revestimento da cápsula,
em que o referido teor de fármaco são pílulas de gotejamento à base de danshen feitas a partir de três medicinas chinesas tradicionais de Radix salvia miltiorrhira, Panax notoginseng e borneol, e
o referido revestimento de cápsula é laranja, amarelo, verde ou azul em cor com um comprimento de onda correspondente em uma faixa de 446~620 nm.
Cápsula, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que a cor do revestimento de cápsula é amarela com um comprimento de onda correspondente em uma faixa de 577~592nm, ou verde com um comprimento de onda correspondente em uma faixa de 500~577nm.
Cápsula, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que a cor do revestimento de cápsula é laranja com um comprimento de onda correspondente em uma faixa de 592~620nm.
Cápsula, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que a cor do revestimento de cápsula é azul com um comprimento de onda correspondente em uma faixa de 446~500nm.
Cápsula, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, CARACTERIZADA pelo fato de que o revestimento de cápsula é um revestimento de cápsula de gelatina ou um revestimento de cápsula derivado de planta.
Cápsula, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, CARACTERIZADA pelo fato de que as pílulas de gotejamento à base de danshen são revestidas ou não revestidas.
Cápsula, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que, relativo ao peso total de três medicinas chinesas tradicionais de Radix salvia miltiorrhira, Panax notoginseng e borneol, as referidas pílulas de gotejamento à base de danshen são preparadas a partir de uma formulação consistindo nos fármacos crus pelas seguintes porcentagens em peso:
Radix salvia miltiorrhira 48,0%~97,0%
Panax notoginseng 1,0%~50,0%
Borneol 0,1%~3,0%.
Cápsula, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que, relativo ao peso total de três medicinas chinesas tradicionais de Radix salvia miltiorrhira, Panax notoginseng e borneol, as referidas pílulas de gotejamento à base de danshen são preparadas a partir de uma formulação consistindo nos fármacos crus pelas seguintes porcentagens em peso:
Radix salvia miltiorrhira 63,0%~94,0%
Panax notoginseng 4,0%~35,0%
Borneol 0,5%~2,0%.
Cápsula, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que, relativo ao peso total de três medicinas chinesas tradicionais de Radix salvia miltiorrhira, Panax notoginseng e borneol, as referidas pílulas de gotejamento à base de danshen são preparadas a partir de uma formulação consistindo nos fármacos crus pelas seguintes porcentagens em peso:
Radix salvia miltiorrhira 82,87%
Panax notoginseng 16,21%
Borneol 0,92%.