BR102020022824A2

BR102020022824A2 - Composição, composição farmacêutica, uso de uma composição tópica estável compreendendo uma nanoemulsão, e de pelo menos um composto antileishmanial, e, método para o tratamento de leishmaniose cutânea

Info

Publication number: BR102020022824A2
Application number: BR102020022824-2A
Authority: BR
Inventors: Ana Lúcia Teles Rabello; Jorge Carlos Santos Da Costa; Dinalva Brito De Queiroz
Original assignee: Fundação Oswaldo Cruz
Priority date: 2020-11-09
Filing date: 2020-11-09
Publication date: 2022-05-24
Also published as: CA3197946A1; EP4248948A1; US20240016826A1; WO2022094685A1; BR102020022824A8

Abstract

Os medicamentos disponíveis para o tratamento da leishmaniose cutânea apresentam eficácia insatisfatória, efeitos adversos frequentes e graves e requerem longos esquemas terapêuticos. Assim, a busca por novas alternativas de tratamento para a leishmaniose cutânea é considerada prioritária pela Organização Mundial da Saúde. A administração parenteral de antimoniais pentavalentes para o tratamento de todas as formas de leishmaniose, incluindo a leishmaniose cutânea, apresenta várias limitações. A terapia é longa, exigindo doses repetidas e as reações adversas são frequentes. O tratamento tópico é uma alternativa atraente para a leishmaniose cutânea, oferecendo vantagens significativas sobre a terapia sistêmica: menos efeitos adversos, facilidade de administração e custos mais baixos. Os presentes inventores tiveram como objetivo prover uma composição tópica em dose fixa, contendo pelo menos um composto antileishmanial, provendo a absorção adequada do princípio ativo. Um outro objetivo da presente invenção é prover uma formulação tópica, em dose fixa, contendo uma combinação de compostos antileishmaniais que possua eficácia e segurança suficientes para ser utilizada no tratamento da leishmaniose cutânea.

Description

COMPOSIÇÃO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, USO DE UMA COMPOSIÇÃO TÓPICA ESTÁVEL COMPREENDENDO UMA NANOEMULSÃO, E DE PELO MENOS UM COMPOSTO ANTILEISHMANIAL, E, MÉTODO PARA O TRATAMENTO DE LEISHMANIOSE CUTÂNEA

CAMPO DA INVENÇÃO

[001] A leishmaniose tegumentar é uma doença negligenciada causada por espécies com trofismo dérmico do protozoário Leishmania spp. que acometem pele (leishmaniose cutânea) e mucosas (leishmaniose mucosa), com perfil de evolução crônico. As principais medidas de controle incluem o diagnóstico e o tratamento adequados da doença, visando reduzir o sofrimento dos pacientes, principalmente pelos desfechos desfavoráveis, tais como as deformidades e os óbitos.

[002] Na busca por alternativas terapêuticas para leishmaniose cutânea, diferentes formulações tópicas vêm sendo avaliadas há mais de trinta anos, devido à potencial facilidade na administração e redução de efeitos adversos.

[003] Entretanto, atualmente, os medicamentos disponíveis para a leishmaniose cutânea ainda apresentam eficácia insatisfatória, efeitos adversos frequentes e graves. Ademais, grande parte dos esquemas de tratamento disponíveis ainda são baseados na administração parenteral de medicamentos, e requerem longos esquemas terapêuticos. Assim, segue-se a busca por novas alternativas de tratamento para a leishmaniose cutânea.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

[004] A leishmaniose é causada por parasitas protozoários que são transmitidos pela picada de flebotomíneos que injetam promastigotas metacíclicas infecciosas sob a pele do hospedeiro vertebrado. Nos hospedeiros vertebrados, a leishmânia sobrevive no local da infecção, se transforma em formas amastigotas não móveis e se multiplica dentro das células do sistema mononuclear fagocítico. Eventualmente, dependendo de vários fatores, os parasitas podem se disseminar para outros locais da pele ou das mucosas, principalmente do trato respiratório superior. Portanto, após a infecção, os pacientes podem desenvolver sintomas que variam em gravidade, desde lesões na pele, com importante comprometimento de qualidade de vida, até desfiguração grave.

[005] A leishmaniose afeta principalmente pessoas de baixa renda na África, Ásia e América Latina e está associada à desnutrição e a um sistema imunológico enfraquecido. Dos aproximadamente 200 países e territórios que relatam casos à Organização Mundial da Saúde (OMS), 97 são endêmicos para leishmaniose. Em 2014, mais de 90% dos novos casos de leishmaniose (visceral e cutânea) relatados à OMS ocorreram no Brasil, Etiópia, Índia, Somália, Sudão do Sul e Sudão (WHO, 2018). A OMS estima que ocorram de 600 mil a 1 milhão de novos casos de leishmaniose tegumentar a cada ano no mundo, cerca de 95% desses casos ocorrem nas Américas, na Bacia do Mediterrâneo, Oriente Médio e Ásia Central.

[006] As leishmanioses constituem um grupo de doenças diferentes entre si, que podem comprometer pele, mucosas e vísceras. São causadas por mais de 20 espécies de protozoários do gênero Leishmania, agrupados em dois subgeneros: Leishmania e Viannia. A Leishmania é um parasita heterogênico, possuindo hospedeiros vertebrados e invertebrados, como os insetos dípteros da subfamília Phlebotominae, pertencentes os gêneros Phlebotomus e Lutzomyia.

[007] A leishmaniose cutânea (CL) resulta na formação de lesões (em sua maioria ulceradas) na pele, no local da picada dos flebotomíneos. A CL é causada principalmente por Leishmania (Leishmania) major, L. (L.) tropica, L. (L.) aethiopica, L. (Viannia) braziliensis, (L.) (V.) guyanensis L (V.) panamensis, L. (L.) amazonensis e L. (L.) mexicana. A doença geralmente é autolimitada, mas a infecção por espécies do Novo Mundo, por exemplo, pode se espalhar para os linfonodos e outros locais da pele ou das mucosas. Dentre as apresentações clínicas da leishmaniose tegumentar, a mais grave é causada pela espécie mais prevalente nas Américas, a L. (V.) braziliensis, que se desenvolve após a cura das lesões cutâneas iniciais. O desenvolvimento tardio de lesões metastáticas leva à destruição parcial ou total das mucosas do nariz, orofaringe e laringe, progredindo para graves deformidades ou até a morte.

[008] Em relação ao tratamento da leishmaniose cutânea, o Ministério da Saúde no Brasil recomenda como medicamento de primeira escolha o antimonial pentavalente. Na ausência de resposta satisfatória, situações de toxicidade ou contra-indicação formal é recomendado o uso de anfotericina B lipossomal, desoxicolato de anfotericina B e isotionato de pentamidina (BRASIL, 2017).

[009] Os medicamentos recomendados para o tratamento da leishmaniose cutânea apresentam eficácia insatisfatória, têm efeitos adversos frequentes e graves e requerem longos esquemas de tratamento. Dessa forma, a busca por novas alternativas de tratamento para a leishmaniose cutânea é uma prioridade destacada pelas organizações internacionais e pelo Ministério da Saúde do Brasil.

[0010] O tratamento tópico é uma alternativa atraente para o tratamento da leishmaniose cutânea. As formulações tópicas oferecem vantagens significativas sobre a terapia sistêmica: menos efeitos adversos, facilidade de administração e custo reduzido.

Medicamentos atualmente utilizados Antimoniais Pentavalentes

[0011] Os compostos antimoniais, sob a forma de sais trivalentes, foram usados pela primeira vez no tratamento da leishmaniose cutânea em 1912 por Gaspar Vianna, logo após o reconhecimento, em 1904, que os protozoários do gênero Leishmania eram os agentes causadores das leishmanioses (BERMAN et al., 1988). Existem duas diferentes formulações de antimoniais pentavalente (Sb+5) disponíveis comercialmente, o antimoniato de meglumina e o estibogluconato de sódio.

[0012] O antimoniato de meglumina é o medicamento de primeira escolha no tratamento da leishmaniose cutânea no Brasil. É recomendado para pacientes de todas as regiões brasileiras, exceto pacientes com comorbidade renal, hepática ou cardíaca, gestantes e pacientes com idade igual ou maior que 50 anos. Também não é indicado para pacientes provenientes da região Norte do país, onde há ocorrência de L. (V.) guyanensis, que não responde bem ao tratamento com o antimoniato de meglumina, sendo usada o isotionato de pentamidina. O antimoniato de meglumina é utilizado por via muscular ou venosa, na dose de 15 a 20 mg/Kg/dia, durante 20 a 30 dias consecutivos. É considerado um medicamento altamente tóxico, de efeitos adversos cumulativos; entre vários efeitos adversos graves, os de maior importância são as alterações cardíacas, hepáticas, pancreáticas e/ou renais (BRASIL, 2017). Além disso, o uso deste medicamento requer monitoramento ambulatorial constante do paciente, o que exige recursos técnicos e profissionais treinados.

[0013] O uso limitado do antimoniato de meglumina para determinados grupos de pacientes e sua elevada toxicidade trazem a necessidade de se avaliar novas apresentações terapêuticas ou diferentes propostas de protocolos.

Anfotericina B

[0014] A anfotericina B é um antibiótico poliênico produzido por diferentes espécies de Streptomyces. A atividade leishmanicida foi pela primeira vez demonstrada na década de 50, e este fármaco passou a ser utilizado para o tratamento das leishmanioses (DONOVLICK et al., 1956; SAHA et al., 1968). É formulada em suspensão coloidal de desoxicolato sódico liofilizado de anfotericina B e comercializada no Brasil como Anforicin B® (50 mg - Cristália/Brasil).

[0015] O Ministério da Saúde do Brasil indica o uso do desoxicolato de anfotericina B como medicamento de segunda escolha para o tratamento da leishmaniose cutânea, recomendada em situação de toxicidade ou refratariedade ao tratamento com o antimonial. A dose preconizada é 0,5 a 1,0 mg/kg/dia, com dose total de 25 a 40 mg/kg, administrada por via endovenosa por quatro a seis horas, solubilizada em solução glicosilada 5%. O tratamento requer hospitalização e é contraindicado para pacientes com insuficiência renal. Dentre seus afeitos adversos, o comprometimento da função renal é considerado o mais grave (BRASIL, 2017a).

Isotionato de Pentamidina

[0016] A pentamidina, uma diamidina aromática, com potencial antimicrobiano, foi sintetizada como fármaco hipogliceminante e teve sua atividade leishmanicida demonstrada (ROBERT; BRIGGAMAN, 1977; BALAÑA-FOUCE et al., 1998).

[0017] É apresentada como isotionato (Di-B-Hidroxietano Sulfonato) de pentamidina em ampola contendo 300 mg do sal. O Ministério da Saúde do Brasil preconiza seu uso como medicamento de primeira escolha para o tratamento de leishmaniose cutânea localizada causada por L. (V.) guyanensis e como medicamento de segunda escolha para as demais formas clinicas de leishmaniose tegumentar. A pentamidina não é recomendada para pacientes com comorbidade renal, hepática ou cardíaca, diabéticos, gestantes, lactantes e crianças menores de um ano. O protocolo de tratamento varia de três a dez doses de 3 a 4 mg/kg/dia, em dias alternados e pode ser realizado por via intramuscular ou endovenosa (BRASIL, 2017a).

Miltefosina

[0018] Miltefosina (hexadecilfosfocolina) é uma alquilfosfocolina, desenvolvida originalmente como agente antineoplásico, sendo incorporada em formulações de uso tópico no tratamento de metástases cutâneas do câncer de mama. Na década de 80, sua atividade leishmanicida foi demonstrada contra espécies de Leishmania causadoras de leishmaniose visceral (HERRMANN et al., 1982; ACHTERBERG et al., 1987; CROFT et al., 1987). Posteriormente, Escobar e colaboradores, (2002) demonstraram a eficácia desse medicamento em estudo in vitro, não somente para L. (L.) donovani, mas também para espécies causadoras da forma cutânea da doença (L. (L.) major, L. (L.) tropica, L. (L.) aethiopica, L. (L.) mexicana e L. (V.) panamensis) (ESCOBAR et al., 2002). Pacientes do Velho Mundo portadores de leishmaniose cutânea por L. (L.) major apresentaram taxa de cura de 93% com o tratamento por miltefosina (MOHEBALI et al., 2007). A miltefosina tem como limitação o potencial teratogênico, que limita seu uso em pacientes em fase de reprodução, sendo indicada a realização de testes de gravidez antes de seu uso nestas pacientes e aconselhamento familiar durante o tratamento. É também um medicamento com elevada frequência de efeitos adversos moderados, como náuseas, vômitos e diarreia.

Antimonial Pentavalente Intralesional

[0019] O uso do antimoniato de meglumina, Glucantime® administrado por via intralesional foi recentemente introduzido nas recomendações do Ministério da Saúde do Brasil, como o esquema de primeira escolha, para o tratamento da leishmaniose cutânea localizada, com lesão única de até 3 cm no seu maior diâmetro. O protocolo de tratamento é de uma a três aplicações de aproximadamente 5 mL por sessão, com o intervalo entre as aplicações de 15 dias (BRASIL, 2017). Essa abordagem terapêutica se destaca pela via de aplicação local, o que reduz a toxicidade desse tratamento. Além disso, este procedimento não exige investimento em equipamentos ou hospitalização dos pacientes.

Paromomicina

[0020] A paromomicina é um antibiótico da classe dos aminoglicosídeos, isolado pela primeira vez em 1956, sendo produzido pelo Streptomyces rimosus, subespécie paromomycinus (SUNDAR; CHAKRAVARTY, 2008). É comercializada em duas apresentações o Paramomycin®, (Gland Pharma Ltd, Índia) e o Leshcutan® (Teva Pharmceutical Industries Ltd., Israel).

[0021] A paromomicina tem sido avaliada para o tratamento da leishmaniose cutânea, principalmente no Velho Mundo, e sua possibilidade de aplicação tópica é considerada ideal pela facilidade de administração e baixa frequência de efeitos adversos (BERMAN., 2005; CARNEIRO et al., 2012). Os primeiros estudos que avaliaram a atividade da paromomicina em Leishmania spp. foram conduzidos na década de 1960 (NEAL et al., 1968) para a espécie L. (L.) tropica, com resultados promissores. Na década de 80, foram realizados novos estudos in vitro e in vivo.

[0022] Entre os resultados clínicos realizados no Velho Mundo, destaca-se a eficácia de uma pomada contendo 15% de paromomicina + 12% de cloreto de metil-benzetônio para infecções por L. (L.) major e L. (L.) mexicana (EL-ON et al., 1984; ALEXANDER et al., 1989). O metil-benzetônio foi acrescentado à formulação para atuar como permeador cutâneo e aumentar a penetração da paromomicina, mas causa reação inflamatória e desconforto, algumas vezes com aumento da lesão ulcerada.

[0023] No Novo Mundo, a pomada de paromomicina (15%) e cloreto de metil-benzetônio (12%) foi avaliada em Belize, onde as espécies causadoras de leishmaniose cutânea mais comum são L. (V.) braziliensis e L. (L.) mexicana (WEINRAUCH et al., 1993), no Equador (KRAUSE et al., 1994) e Guatemala (ARANA et al., 2001). A taxa de cura variou de 72 a 86%, com tempo de tratamento prolongados e a reação cutânea inflamatória causada pelo metil-benzetônio foi frequente.

[0024] As formulações mencionadas acima não apresentam boa permeação cutânea, sendo necessário a acréscimo de permeadores cutâneos, que provocam reações inflamatórias indesejáveis, por vezes com aumento de lesão para aumento de eficácia.

[0025] Mais recentemente, a formulação WR 279.396 foi desenvolvida pelo Centro Médico Militar Walter Reed, Estados Unidos da América (Walter Reed National Military Medical Center) sendo estudada em ensaios clínicos de fase II e III no Velho Mundo e na América Latina. Trata-se de um creme para tratamento tópico da leishmaniose cutânea, contendo 15% de paromomicina e 0,5% de gentamicina. Na análise por “intenção de tratar” em um dos estudos, 94% dos pacientes do Velho Mundo tiveram cura clínica completa. Em outros locais, a taxa de cura variou de 87% (Panamá) a 81% (Tunísia) (BEM SALAH et al., 2009; RAVIS et al., 2013; NÉSTOR et al., 2013; BEM SALAH et al., 2013).

[0026] O racional da associação com gentamicina é para o tratamento de infecções bacterianas, geralmente presentes nas lesões ulceradas, uma vez que a gentamicina não tem atividade leishmanicida.

Outras abordagens

[0027] A aplicação tópica de medicamentos tem sido vista como uma alternativa atraente para o tratamento da leishmaniose cutânea. As formulações tópicas oferecem vantagens significativas sobre a terapia sistêmica, como menos efeitos adversos, facilidade de administração e custo reduzido. Entre os diferentes medicamentos estudados para o tratamento tópico de CL, além da paromomicina, incluem-se ainda formulações de imiquimod, anfotericina B (AmB), miltefosina e buparvaquona, todas em etapas de desenvolvimento.

[0028] A maioria dos estudos que avaliam formulações contendo medicamentos antileishmaniais para tratamento tópico de leishmaniose cutânea investigou formas de dosagem convencionais, como pomadas, cremes e géis. Embora estudos em animais experimentalmente infectados tenham mostrado resultados promissores, ensaios clínicos mostraram eficácia variável e, às vezes, resultados decepcionantes. Isso pode ser atribuído, pelo menos em parte, à baixa penetração na pele de medicamentos antileishmaniais. Portanto, novos sistemas de administração de medicamentos, como nanocarreadores lipídicos, apresentam o potencial de melhorar a penetração de medicamentos na pele ou através dela.

[0029] Assim, um dos objetivos da presente invenção é prover uma composição tópica em dose fixa, contendo pelo menos um composto antileishmanial, provendo uma absorção adequada do princípio ativo, e que possua eficácia suficiente para que possa ser utilizada no tratamento eficaz da leishmaniose cutânea.

[0030] A combinação de medicamentos também pode contribuir para aumentar eficácia, reduzir a frequência de efeitos adversos e evitar e/ou adiar o surgimento de resistência. Para as leishmanioses, estudos experimentais in vitro e in vivo realizados com espécies causadoras de leishmaniose visceral e leishmaniose cutânea têm demonstrado vantagens da combinação de fármacos, sendo sugerida esta estratégia para a terapêutica clínica dessas doenças.

[0031] No Brasil, estudos que avaliaram a paromomicina combinada com medicamentos leishmanicidas têm demonstrado resultados promissores em modelos animais. Os primeiros estudos de combinação avaliaram um gel hidrofílico de paromomicina a 10% aplicado duas vezes ao dia durante 10 dias com miltefosina (10 mg/kg/dia durante 10 dias) oral em animais infectados com L. (L.) amazonensis. Essa combinação reduziu significativamente o tamanho da lesão e a carga parasitária na pele e baço dos animais (AGUIAR et al., 2010).

[0032] Em outro estudo do mesmo grupo, o gel hidrofílico de paromomicina a 10% aplicado duas vezes ao dia durante 10 dias foi combinado com miltefosina oral (25 mg/kg/dia durante 10 dias) para o tratamento de camundongos Balb/C experimentalmente infectados com L. (L.) major. Essa combinação de medicamentos reduziu o tamanho das lesões e a carga de parasitas local (lesão) em comparação aos grupos de animais que receberam a miltefosina em monoterapia ou o placebo (AGUIAR et al., 2009).

[0033] As propostas de combinações de medicamentos para o tratamento da leishmaniose cutânea são variadas e parecem sugerir eficácia superior quando o tratamento combinado é comparado com o medicamento-referência isolado (BÁFICA et al., 2003; MACHADO et al., 2007; DASTGHEIB et al., 2012; SHANEHSAZ et al., 2015; FARAJZADEH et al., 2015; JAFFARY et al., 2016). Além disso, pela utilização de doses menores dos medicamentos, as combinações podem reduzir a frequência e a gravidade dos efeitos adversos, o que pode torná-las uma alternativa clínica relevante, principalmente para pacientes de risco.

[0034] Entretanto, todos os estudos realizados até então para o tratamento da leishmaniose cutânea são direcionados ao uso combinado de um medicamento aplicado por via tópica, enquanto outro medicamento é aplicado por via sistêmica. Dessa forma, mesmo que possa ser observada uma interação positiva entre os medicamentos em alguns casos, grande parte dos efeitos negativos relacionados à administração sistêmica dos medicamentos não é mitigada.

[0035] Assim, é um outro objetivo da presente invenção é prover uma formulação tópica, em dose fixa, contendo uma combinação de compostos antileishmaniais, capaz de permitir a absorção adequada dos compostos, e que possua eficácia e segurança suficientes para ser utilizada no tratamento da leishmaniose cutânea.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0036] Em um primeiro aspecto, a presente invenção se refere a uma composição que compreende:

(a) uma composição tópica estável compreendendo uma nanoemulsão, e
(b) pelo menos um composto antileishmanial incorporado à dita nanoemulsão.

[0037] Em uma realização o composto antileishmanial é selecionado dentre antimoniato de meglumina e o estibogluconato de sódio, anfotericina B, isotionato de pentamidina, miltefosina, paromomicina, imiquimod, e buparvaquona, ou combinações destes.

[0038] Em outra realização o composto antileishmanial é selecionado dentre paromomicina e anfotericina B, ou combinações destes.

[0039] Em uma realização preferencial, o composto antileishmanial é paromomicina.

[0040] Em outra realização preferencial, o composto antileishmanial é uma combinação de paromomicina e anfotericina B.

[0041] Em uma realização, de acordo com a invenção, a nanoemulsão compreende pelo menos um emulsionante não iônico, pelo menos um tensoativo anfotérico, pelo menos um emoliente, pelo menos um umectante, e pelo menos um hidratante.

[0042] Em outra realização, pelo menos um composto antileishmanial é incorporado aos glóbulos oleosos da dita nanoemulsão em presença de um ou mais carreadores de oxigênio e opcionalmente um ou mais deste veículo oleoso, promotores de permeação e hidratantes.

[0043] Em outro aspecto, a presente invenção se refere a uma composição farmacêutica compreendendo a composição de acordo com a presente invenção, e pelo menos um adjuvante e/ou excipiente.

[0044] Em uma realização, a formulação farmacêutica está na forma de uma suspensão, emulsão, loção, spray, unguento, creme, gel, emplastro, filme, pomada, esparadrapo.

[0045] Em mais um aspecto, a presente invenção se refere ao uso de uma composição tópica estável compreendendo uma nanoemulsão e, de pelo menos um composto antileishmanial para a manufatura de um medicamento para o tratamento de leishmaniose cutânea.

[0046] Em uma primeira realização, o composto antileishmanial é selecionado dentre antimoniato de meglumina e o estibogluconato de sódio, anfotericina B, isotionato de pentamidina, miltefosina, paromomicina, imiquimod, e buparvaquona, ou combinações destes.

[0047] Em outra realização, o composto antileishmanial é selecionado dentre paromomicina e anfotericina B, ou combinações destes.

[0048] Em uma realização preferencial, o composto antileishmanial é paromomicina.

[0049] Em outra realização preferencial, o composto antileishmanial é uma combinação de paromomicina e anfotericina B.

[0050] Em outra realização, a nanoemulsão compreende pelo menos um emulsionante não iônico, pelo menos um tensoativo anfotérico, pelo menos um emoliente, pelo menos um umectante, e pelo menos um hidratante.

[0051] Em mais uma realização, o pelo menos um composto antileishmanial é incorporado aos glóbulos oleosos da dita nanoemulsão em presença de um ou mais carreadores de oxigênio e opcionalmente um ou mais dente veículo oleoso, promotores de permeação e hidratantes.

[0052] Em outro aspecto, a presente invenção se refere a um método para o tratamento de leishmaniose cutânea compreendendo a administração de uma composição ou de uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção a um paciente em necessidade do mesmo.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[0053] FIGURA 1 - Tamanho médio das lesões (mm) de hamsters (Mesocricetus auratus) machos (n=6) infectados na base da cauda com 200 μL de suspensão de amastigotas de L. (V.) braziliensis e tratados com nanoemulsões spray de paromomicina, anfotericina B e combinação de paromomicina + anfotericina. As lesões foram medidas a cada sete dias e os animais sofreram eutanásia trinta e três dias após o início do tratamento (D33). As barras verticais representam o desvio-padrão da média do maior diâmetro das lesões de cada grupo.

[0054] Figura 2 - Parasitas viáveis na lesão (A) e baço (B) de hamsters (Mesocricetus auratus) machos (n=6) infectados na base da cauda com 200 μL de suspensão de amastigotas de L. (V.) braziliensis e tratados com nanoemulsões spray de paromomicina, anfotericina B e combinação de paromomicina + anfotericina. Os parasitas foram determinados através da técnica de diluição limitante no dia da eutanásia dos animais, D33 (33 dias do início do tratamento). As barras horizontais representam a média de parasitas viáveis nas lesões ou nos baços de cada grupo. * Houve contaminação bacteriana nas placas de cultivo de parasitas de lesão de três animais do grupo PA 10% + AnfB 3%

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0055] A não ser que sejam definidos de maneira diferente, todos os termos técnicos e científicos aqui utilizados têm o mesmo significado entendido por um técnico no assunto ao qual a invenção pertence. As técnicas convencionais de biologia molecular e imunologia são bem conhecidas de um técnico no assunto. O relatório descritivo também provê definições de termos para auxiliar na interpretação daquilo que é aqui descrito e das reivindicações. A não ser que seja indicado de forma diferente, todos os números expressando quantidades, porcentagens e proporções, e outros valores numéricos usados no relatório descritivo e nas reivindicações, devem ser entendidos como sendo modificados, em todos os casos, pelo termo “cerca de”. Assim, a não ser que seja indicado o contrário, os parâmetros numéricos mostrados no relatório descritivo e nas reivindicações são aproximações que podem variar, dependendo das propriedades a serem obtidas.

[0056] A presente invenção se constitui em uma composição tópica compreendendo pelo menos um composto antileishmanial.

[0057] Entre os compostos antileishmaniais de acordo com a presente invenção, podemos destacar os compostos antimoniais pentavalentes, como antimoniato de meglumina e o estibogluconato de sódio, anfotericina B, isotionato de pentamidina, miltefosina, paromomicina, imiquimod,e buparvaquona. Preferencialmente, a presente invenção refere-se a uma formulação tópica em dose fixa combinada de paromomicina e anfotericina B.

[0058] De acordo com a presente invenção, os compostos antileishmaniais estão incorporados à formulação por meio de carreadores, tais como micro-carreadores e nano-carreadores.

[0059] Quando aplicados à pele intacta, os micro-carreadores e nano-carreadores podem aumentar a penetração dérmica ou transdérmica de medicamentos, dependendo da composição e tamanho das vesículas. Diferentes mecanismos de ação para micro e nano carreadores como sistemas de administração de medicamentos na pele foram sugeridos: penetração aumentada pelos componentes das partículas individualmente; adsorção da vesícula e / ou fusão com o estrato córneo (SC); penetração intacta da partícula na e através da pele intacta; e penetração folicular.

[0060] O uso de micro e nano carreadores no tratamento tópico de leishmaniose cutânea, quando comparado com formulações convencionais, pode ser benéfico pois, quando tais partículas são aplicadas à pele com barreira normal ou comprometida, podem aumentar drasticamente a penetração do medicamento.

[0061] Dentre os micro e nano carreadores preferenciais de acordo com a presente invenção podemos destacar as microemulsões e nanoemulsões.

[0062] De acordo com a presente invenção, microemulsões são dispersões aquosas de partículas, com tamanho médio entre 1 nm e 1.000 μm, compostas de um núcleo lipídico circundado por monocamadas de surfactantes e/ou co-surfactantes. Nanoemulsões, as quais são um subgrupo das microemulsões, são sistemas coloidais que incluem micelas, lipossomas, virossomas, nanosuspensões e outras soluções poliméricas, com tamanho médio entre 1 nm e 10.000 nm.

[0063] De forma preferencial, os medicamentos antileishmaniais de acordo com a presente invenção são incorporados à nanoemulsão doravante denominada Biolipídeo B2. O Biolipídeo B2, desenvolvido pelo Grupo Evidence, foi descrito pela primeira vez na patente brasileira PI 1002486-7, assim como seu processo de preparação e métodos para incorporação de princípios ativos na composição descrita. O Biolipídeo B2 é uma nanoemulsão estável, biocompatível, capaz de veicular fármacos para administração pela via transdérmica.

[0064] De acordo com a presente invenção, quando os medicamentos antileishmaniais são incorporados ao Biolipídeo B2, esse pode ser utilizado diretamente, como produto final, ou adicionalmente misturado com outros adjuvantes e excipientes para formar outras composições adequadas para administração tópica.

[0065] Exemplos dessas outras formulações adequadas para administração tópica incluem suspensões, emulsões, loções sprays, unguentos, cremes, géis, emplastros, filmes, pomadas, e composições incorporadas a adesivos, todos os quais são conhecidos na técnica de formulações e preparações tópicas. Formulações em forma de loção, creme, pomada e spray são preferidas de acordo com a presente invenção.

[0066] Dentre os adjuvantes e excipientes que podem ser utilizados para a preparação das nanoemulsões, do Biolipídeo B2, ou das composições de acordo com a presente invenção, podem ser destacados:
os melhoradores de permeação, como adipato de dibutila, miristato de isopropila, dimetil sufóxido, dietilenoglicol monoetil éter, propilenoglicol dicaprilocaprato, miristato de isopropila, laurilsulfato de sódio, monooleato de polioxietileno sorbitana e monolaurato de sorbitana;
os carreadores de oxigênio selecionados dentre perfluorocarbonos, preferivelmente perfluorotrialquilaminas, tais como perfluorohexano, perfluorodimetilciclohexano, octofluorooctano e perfluorodecalina;
os álcoois graxos como os tendo de cerca de 4 a cerca de 30 átomos de carbono, tais como álcool estearílico, álcool cetílico, álcool cetoestearílico, álcool miristílico;
os emolientes tais como adipato de dibutila, adipato de diisobutila, adipato de diisopropila, dimeticona, ésteres de triglicerídeo de ácidos graxos como triglicerídeos caprílico/cáprico, lanolina hidroxilada, miristato de isopropila, óleo mineral, esterol de soja, estearato de cetila e petrolato, ácido linolênico, ácido linoleico e ácido oleico;
os emulsificantes, tais como esteareth-2, esteareth-21, monoestearato de glicerila SE (uma mistura de estearato de glicerila e estearato de PEG-100) e laureth-4, cetearila, sorbitana, e ceteareth de misturas de ésteres de ácidos graxos resultantes da saponificação de óleo vegetal, selecionado dentre óleo de coco, óleo de palma, óleo de oliva, óleo de soja, óleo de semente de girassol ou óleo animal;
os umectantes tais como glicerina, propileno glicol, sorbitol, lactose, manitol, ácido pirrolidona de sódio carboxílico, pantenol, ácido hialurônico, condroitina;
os tensoativos anfotéricos como saponinas, lecitina e proteínas de soja; e
os hidratantes como trealose, maltose e sacarose;
assim como quaisquer combinações ou misturas dos mesmos, além de outros compostos similares e equivalentes.

[0067] Outros aditivos podem ainda ser incorporados às composições da presente invenção, como absorvedores de ultravioleta ou filtros solares, antioxidantes, conservantes e outros, para estabilidade melhorada durante uso e armazenagem. Exemplos não limitantes de antioxidantes e conservantes apropriados incluem, mas não estão limitados a, hidroxitolueno butilado, hidroxianisol butilado (BHA), ácido sórbico, ácido benzóico, álcool benzílico, imidazolidinil uréia, diazolidinil uréia, metilparaben, propilparabeno, sorbato de potássio e misturas ou combinações dos mesmos.

[0068] Deve ser compreendido, também, que as composições da presente invenção podem incluir outros componentes comumente utilizados em formulações cosméticas tópicas convencionais tais como agentes de suspensão, agentes espessantes, formadores de película, conservantes e óleo fragrantes. Os agentes espessantes são preferencialmente os que são compatíveis com a composição, como bentonas, goma xantano, sílica e etil celulose. Corantes, fragrâncias e outros aditivos cosméticos podem também estar presentes. Os componentes cosméticos exemplificados e especificamente enumerados podem ser livremente substituídos com outros componentes convencionais e bem conhecidos, para obter uma textura e lubricidade desejadas das composições, com a condição de que os substitutos não reajam adversamente com qualquer componente da composição e não interfiram com a homogeneidade da composição.

[0069] A presente invenção é também descrita pelo exemplo não limitante abaixo, o qual é meramente ilustrativo. Várias modificações e variações das concretizações são evidentes ao técnico no assunto, sem se afastar do espírito e do escopo da invenção.

[0070] Inúmeras variações incidindo no escopo de proteção do presente pedido são permitidas. Dessa forma, reforça-se o fato de que a presente invenção não está limitada às configurações / concretizações particulares acima descritas.

EXEMPLO Objetivo

[0071] Avaliar nanoemulsões em apresentação spray de paromomicina, anfotericina B e combinação de paromomicina + anfotericina, para o tratamento de lesões cutâneas causadas por Leishmania (Viannia) braziliensis em hamsteres experimentalmente infectados. Este modelo encontra-se no espectro de susceptibilidade à infecção e resposta terapêutica difícil e tendência à reativação, com persistência parasitária, mesmo quando usados leishmanicidas com boa ação em seres humanos

Desenvolvimento Parasitas

[0072] O estudo foi conduzido com a cepa referência Leishmania (V.) braziliensis MHOM/BR/75/M2903, e com a cepa referência Leishmania (Leishmania) major (MHOM/IL/80/Friendlin), caracterizadas e depositadas no banco de cepas da Coleção de Leishmania do Centro de Referência em Tipagem de Leishmania do Instituto Oswaldo Cruz.

ANIMAIS

[0073] Os animais utilizados neste trabalho foram mantidos no biotério do Instituto René Rachou (IRR) e os procedimentos realizados foram previamente aprovados pelo Comitê de Ética no Uso de Animais da Fundação Oswaldo Cruz - Licença LW06/13.

FORMULAÇÕES AVALIADAS

[0074] Amostras contendo medicamentos antileishmaniais incorporados a nanoemulsões Biolipídeo B2, produzidas de acordo com o processo de preparação descrito na patente PI 1002486-7.

INFECÇÃO E TRATAMENTO DOS ANIMAIS - L. (V.) BRAZILIENSIS

[0075] Vinte e oito hamsters (Mesocricetus auratus) machos, de aproximadamente 148,7g de massa corpórea, foram infectados por injeção subcutânea na base da cauda com 200μL de suspensão de amastigotas da cepa L. (V.) braziliensis M2903. Após 52 dias de evolução (11/04/18 - início do tratamento), o tamanho médio (maior diâmetro) das lesões cutâneas foi medido com paquímetro digital (12,5 mm ± 2,5 mm). Para cada tratamento, os animais foram agrupados em sete grupos de quatro animais cada. O agrupamento foi realizado de modo que as médias de tamanho de lesão entre os grupos fossem semelhantes.

[0076] Grupos de tratamento:

1- PA 10% + AnfB 3%: Sulfato de Paromomicina 10% P/V + Anfotericina B 3% P/V - pH: 6,7, administrado duas vezes ao dia, durante 30 dias consecutivos;
2- AnfB 6%: Anforericina B 6% P/V - pH: 6,7, administrado duas vezes ao dia, durante 30 dias consecutivos;
3 - PA 10%: Sulfato de Paromomicina 10% P/V - pH: 6,7, administrado duas vezes ao dia, durante 30 dias consecutivos;
4 - Controle: Controle sem tratamento: animais infectados e não tratados.

AVALIAÇÃO DA EFICÁCIA CLÍNICA

[0077] A eficácia do tratamento foi avaliada pela medida semanal do tamanho das lesões. Antes, durante e após o tratamento, o tamanho médio das lesões (mm) foi determinado pela medida do maior diâmetro da lesão, utilizando paquímetro digital. A aferição foi realizada nos tempos D1 - dia do início do tratamento, D7 - 7 dias após o início do tratamento, D14 - 14 dias após o início do tratamento, D21 - 21 dias após o início do tratamento, D28 -28 dias após o início do tratamento e D33 - 3 dias após o término do tratamento (dia da eutanásia dos animais). Foi determinado o percentual de redução do tamanho médio da lesão calculado pela diferença da lesão no início do tratamento (D1) e três dias após o fim do tratamento (D33). O percentual de animais que tiveram cura completa da lesão foi determinado em D33.

AVALIAÇÃO DA EFICÁCIA PARASITOLÓGICA

[0078] Para avaliar o efeito do tratamento em reduzir ou eliminar a carga parasitária dos animais infectados e tratados, três dias após o fim do tratamento (D33), a lesão e o baço foram removidos, triturados em homogeneizador de tecidos, centrifugados e o conteúdo do pellet final, distribuído em placas de cultura em uma série de diluições de 10x. Após sete dias de cultura, os poços das placas foram lidos em microscópio invertido e determinado parasitas viáveis.

AVALIAÇÃO DA TOXICIDADE DO TRATAMENTO

[0079] A cada sete dias (D1, D7, D14, D21, D28 e D33 - três dias após o fim do tratamento) os animais foram pesados para avaliação do possível efeito tóxico do tratamento. Foram observados também, para esta finalidade, aspectos físicos gerais como pilo-ereção, alteração de comportamento, diarréia e outros.

ANÁLISE DOS DADOS

[0080] Os dados foram processados usando o software GraphPad Prism 5. Para comparar as cargas dos parasitas, pesos de animais e tamanho de lesão entre os grupos, foi aplicada análise de variância unidirecional seguida do teste de Tukey. A diferença foi considerada significativa quando o valor de p foi menor que 0,05. Os dados de carga de parasitas foram transformados em log10 +1 e avaliados para a normalidade usando o teste de Kolmogorov-Smirnov.

Resultados

[0081] Eficácia clínica: Foi avaliada a redução do tamanho das lesões em função do tempo de cada esquema de tratamento. Diferença estatística significativa (*p<0,05) em relação ao grupo controle sem tratamento foi observada para o grupo de animais tratados com a combinação PA 10% + AnfB 3%, a partir de D21 (21 dias após o início do tratamento). Para os demais grupos, apesar da evidência de redução no tamanho médio das lesões, não houve diferença estatística significativa em nenhum dos tempos avaliados (p > 0,05) (FIGURA 1).

[0082] O percentual de redução do tamanho das lesões foi calculado no dia da eutanásia (D33) em comparação ao tempo inicial do tratamento (D1) e o percentual de cura completa dos animais (TABELA 1). Observa-se redução do tamanho das lesões de 94,2 % para o grupo PA 10%+AnfB 3%. Esse grupo também apresentou 83,3% (5/6) de cura completa da lesão. Os grupos AnfB 6% e PA 10% apresentaram percentual de redução de 16,6% e 50%, respectivamente. A cura da lesão dos animais do grupo PA 10% foi de 50% e não houve cura completa para os animais do grupo AnfB 6%. Não houve redução do tamanho das lesões dos animais e cura completa da lesão para o grupo controle sem tratamento (TABELA 1).

* O tamanho médio das lesões foi calculado pelo maior diâmetro (mm). Os percentuais de redução do tamanho médio das lesões e de cura completa foram obtidos considerando a relação entre os valores médios das lesões no tempo D1 (início do tratamento) e D33 (dia da eutanásia).

EFICÁCIA PARASITOLÓGICA

[0083] Em relação à avaliação da carga parasitária, houve diferença estatística significativa na lesão (A) para o grupo de animais tratados com a combinação de paromomicina + anfotericina (PA 10% + AnfB 3%) em relação ao controle sem tratamento. Nos grupos que receberam paromomicina (PA 10%) e anfotericina B (AnfB 6%) isolados, diferença estatística significativa não foi observada. No baço, diferença estatística significativa foi observada para o grupo AnfB 6% em relação ao controle sem tratamento (*p<0,05) (FIGURA 2).

[0084] A toxicidade dos medicamentos foi avaliada através da massa corpórea durante e após o tratamento. Os animais não perderam peso em nenhum momento da avaliação e nem manifestaram sinais que pudessem indicar toxicidade (pelo eriçado, agressividade, diarréia ou outros).

CONCLUSÕES

[0085] A nanoemulsão de paromomicina 10% spray mostrou eficácia moderada em infecção por L. (V.) braziliensis levando à redução do tamanho da lesão em 50%. A nanoemulsão Anfotericina B 6% apresentou eficácia moderada na redução do tamanho médio e de parasitas viáveis na lesão, e foi também capaz de reduzir significativamente a carga de parasitas viáveis no baço dos animais, dado não observado com PA 10% e bem com a combinação PA 10% e AnfB 3%.

[0086] A nanoemulsão de combinação de Paromomicina 10% + Anforericina B 3% foi significativamente eficaz em reduzir o tamanho médio das lesões e a carga de parasitas viáveis nas lesões dos animais;

REFERÊNCIAS

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[0095] BRASIL. Ministério da Saúde. Secretaria de Vigilância em Saúde, Departamento de Vigilância das Doenças Transmissíveis. Manual de Vigilância da Leishmaniose Tegumentar Americana. Brasília: Editora do Ministério da Saúde 2017 a.

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Claims

Composição caracterizada pelo fato de que compreende:
- (a) uma composição tópica estável compreendendo uma nanoemulsão, e
- (b) pelo menos um composto antileishmanial incorporado à dita nanoemulsão.
Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o composto antileishmanial é selecionado dentre antimoniato de meglumina e o estibogluconato de sódio, anfotericina B, isotionato de pentamidina, miltefosina, paromomicina, imiquimod, e buparvaquona, ou combinações destes.
Composição, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que o composto antileishmanial é selecionado dentre paromomicina e anfotericina B, ou combinações destes.
Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que o composto antileishmanial é paromomicina.
Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que o composto antileishmanial é uma combinação de paromomicina e anfotericina B.
Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que a nanoemulsão compreende pelo menos um emulsionante não iônico, pelo menos um tensoativo anfotérico, pelo menos um emoliente, pelo menos um umectante, e pelo menos um hidratante.
Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que pelo menos um composto antileishmanial é incorporado aos glóbulos oleosos da dita nanoemulsão em presença de um ou mais carreadores de oxigênio e opcionalmente um ou mais dente veículo oleoso, promotores de permeação e hidratantes.
Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende uma composição como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, e pelo menos um adjuvante e/ou excipiente.
Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que está na forma de uma suspensão, emulsão, loção, spray, unguento, creme, gel, emplastro, filme, pomada, esparadrapo.
Uso de uma composição tópica estável compreendendo uma nanoemulsão, e de pelo menos um composto antileishmanial caracterizado pelo fato de ser para a manufatura de um medicamento para o tratamento de leishmaniose cutânea.
Uso, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o composto antileishmanial é selecionado dentre antimoniato de meglumina e o estibogluconato de sódio, anfotericina B, isotionato de pentamidina, miltefosina, paromomicina, imiquimod, e buparvaquona, ou combinações destes.
Uso, de acordo com a reivindicação 10 ou 11, caracterizado pelo fato de que o composto antileishmanial é selecionado dentre paromomicina e anfotericina B, ou combinações destes.
Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 12, caracterizado pelo fato de que o composto antileishmanial é paromomicina.
Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 13, caracterizado pelo fato de que o composto antileishmanial é uma combinação de paromomicina e anfotericina B.
Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 14, caracterizado pelo fato de que a nanoemulsão compreende pelo menos um emulsionante não iônico, pelo menos um tensoativo anfotérico, pelo menos um emoliente, pelo menos um umectante, e pelo menos um hidratante.
Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 15, caracterizado pelo fato de que pelo menos um composto antileishmanial é incorporado aos glóbulos oleosos da dita nanoemulsão em presença de um ou mais carreadores de oxigênio e opcionalmente um ou mais dente veículo oleoso, promotores de permeação e hidratantes.
Método para o tratamento de leishmaniose cutânea caracterizado pelo fato de que compreende a administração de uma composição como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 7 ou da composição farmacêutica como definida na reivindicação 8 ou 9 a um paciente em necessidade do mesmo.