KR20060004667A - 피부과 질병 치료용 이버멕틴의 외용 제형물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 주사(rosacea) 치료를 위해 고안된 외용 약학 조성물의 생산을 위한 이버멕틴의 용도와 관련이 있다. 또한 이것은 인간을 대상으로 하고, 이버멕틴을 포함하는 외용 약학 조성물과 관련이 있다.

Description

피부과 질병 치료용 이버멕틴의 외용 제형물{TOPICAL FORMULATION OF IVERMECTIN FOR THE TREATMENT OF DERMATOLOGICAL CONDITIONS}
피부과 질병의 치료를 위한 이버멕틴의 용도
본 발명은 주사(rosacea) 치료를 위해 고안된 외용 약학 조성물의 생산을 위한 이버멕틴의 용도에 관련된 것이다. 이것은 또한 인간을 대상으로 하고, 이버멕틴을 함유하는 외용 약학 조성물에 관련된 것이다.
이버멕틴은 아버멕틴 분류에 속하는 두 화합물 5-O-데메틸-22,23-디히드로아버멕틴 A1a 및 5-O-데메틸-22,23-디히드로아버멕틴 A1b의 혼합물이다. 이것은 또한 22,23-디히드로아버멕틴 B1a 및 22-23-디히드로아버멕틴 B1b로 공지되어 있다. 이버멕틴은 최소한 80%의 22,23-디히드로아버멕틴 B1a과 20% 미만의 22,23-디히드로아버멕틴 B1b를 포함한다. 이 활성제는, 아버멕틴 분류의 일부이고, 박테리아 스트렙토미세스 아버미틸리스(Streptomyces avermitilis)(Reynolds JEF (Ed) (1993) Martindale. The extra pharmacopoeia. 29th Edition. Pharmaceutical Press, 20 London)에 의해 생성된 거대 고리 락톤군이다.
1980년대 중반 이버멕틴은 수의학적 용도를 위한 광범위한 항 기생충 약품으로서 소개되었다(W.C. CAMPBELL, 등,(1983). Ivermectin: a potent new antiparasitic agent. Science, 221, 823-828). 이것은 가장 흔한 회충(촌충 제외), 진드기 및 몇몇 이(lice)에 대해 효과적이다. 특히, 이것은 무척추동물의 신경 세포 및 근육 세포에 존재하는 글루타메이트-의존 클로라이드 채널(glutamate-dependent chloride channel)에 대해 상당한 친화력을 갖고 있다. 이것의 채널에의 결합은 염화 이온의 세포막 투과성을 높여서, 신경 또는 근육 세포의 과분극을 초래한다. 이것으로부터 특정 기생충의 소멸에 이르게 하는 신경근의 마비가 초래된다. 특히, 이버멕틴은 예컨대 신경매개물질(neuromediator) GABA (감마-부티르산)와 관련되는 다른 기타 리간드-의존 클로라이드 채널과 상호작용한다.
더 특히, 이버멕틴은 구충제이다. 이것은 이미 인간에서의, 회선사상충에 의한 하천실명(river blindness), 위장의 분선충증(앙구일룰로시스:anguillulosis)(제품 Stromectol ®) 및 인간 개선(scabies)(Meinking TL 등, N Engl J Med 1995 Jul 6;333(1):26-30 The treatment of scabies with ivermectin)의 치료법 및 또한 개인이 반크로프트사상충(Wuchereia bancrofti)으로 인한 림프액 사상충증으로 고통받는 개인에서의 미세사상충감염(microfilaraemia) 진단 또는 의증(suspected)의 치료법으로 설명되어 있다.
미국 특허 6,133,310은 이버멕틴 및 물의 혼합물로 이루어진 로션의 견본 형태의 이버멕틴의 외용 용도를 기재하고 있고, 또한 그 부(part)로서, 이버멕틴 및 프로필 글리콜 또는 소듐 라우릴 설페이트와 같은 부형제의 혼합물로, 이루어진 크림 견본으로서의 가능성도 언급하지만, 이와 같은 약학 조성물은 설명하지 않고 있다. 이러한 혼합물은 개념 증명의 초기 결과와의 연관관계에서 사용된 실험용 제제와 비슷하다. 사실, 그러한 특허에 기재된 요소들은 당해 기술자들에게 이버멕틴을 함유하고 산업적으로 적합한 약학 조성물, 특히 양호한 화장품적 특성 및 산업적 약학 제품으로써 충분히 긴 보존기간을 갖는(최소 2년), 조성물의 타당성에 관해서는 아무런 가르침을 주지 못한다.
인간을 대상으로 하는 용도들은 경구 투약 또는 실험용 제제로서의 용도로 제한되어있음에도 불구하고, 본 발명의 출원인은 인간의 치료를 목적으로 하고, 이버멕틴을 함유하는 외용 약학 조성물을 개발하였다. 이에 덧붙여, 출원인은 놀랍게도, 본 발명에 따른 조성물은 매우 양호한 안정성, 특히 다른 pH에서, 피부에의 양호한 허용성을 지닌다는 것을 발견하였다. 사실, 이것은 특히 피부과 질병의 치료에 적합하고, 더 특별히 주사(rosacea)의 치료에 적합하다고 밝혀졌다.
본 발명의 대상은 이버멕틴을 함유하고, 주사(rosacea)의 치료를 위해 고안된 외용 약학 조성물, 인간을 대상으로 하는 외용 약학 조성물의 생산을 위한 이버멕틴의 용도, 및 주사(rosacea)의 치료를 위한 이러한 외용 약학 조성물의 용도이다.
본 발명에 따른 이버멕틴은 최소한 80%의 22,23-디히드로아버멕틴 B1a 및 20% 미만의 22,23-디히드로아버멕틴 B1b을 포함한다.
본 발명에 따라 사용될 수 있는 약학 조성물은 피부 치료를 목적으로 하고 액체, 페이스트 또는 고체 형태일 수 있고, 더 특별히 연고, 크림, 밀크, 포마드(pomade), 파우더, 함침시킨 패드, 합성세제(syndet), 작은 종이수건 , 용액, 겔, 스프레이, 거품, 현탁액, 로션, 스틱, 샴푸 또는 세제 베이스(washing base)일 수 있다. 이것은 또한 마이크로스피어(microspher) 또는 나노스피어(nanospher)의 현탁액 또는 지질 또는 중합 전달 물질의 현탁액 또는 중합 패치(patch)의 현탁액, 또는 조절 방출용 수화겔(hydrogel)의 현탁액의 형태일 수 있다. 이 외용을 위한 조성물은 에멀젼 형태 내에서 무수 형태, 수성 형태일 수 있다.
본 발명의 바람직한 변형에서, 본 발명에 따른 약학 조성물은 크림 또는 로션 타입의 에멀젼, 겔 또는 용액의 형태이다.
더 바람직하게, 본 발명에 따른 조성물은 에멀젼의 형태이다.
이전 당해 분야에서 설명된 바와 같은 통상적인 에멀젼은 하나의 액체가 다른 하나에 미세한 액적(교질 입자;micelle)의 형태로 분산되는, 불안정하고 실질적으로 두 혼합되지 않는 액체의 균질한 시스템이다. 이 분산액은, 구조 및 경계면에서 힘의 비율을 변화시켜, 그 결과로 표면장력 에너지를 감소시켜 분산액의 안정성을 증가시키는 계면활성-유화제로 인하여 안정화된다.
계면활성-유화제는 오일에 친화성을 갖는 소수성 요소 및 물에 친화성을 갖는 친수성 요소를 보유하는 양친매성 화합물로, 두 개의 상(phase) 사이에 연결고리를 생성한다. 따라서 이온성 또는 비이온성 유화제는, 경계면에 흡착하고, 액정의 층상 층(lamellar layer)을 형성함으로써 오일/물 에멀젼을 안정화시킨다.
비이온성 계면활성제의 유화력은 분자의 극성과 밀접한 관계가 있다. 이러한 극성은 HLB(친수성/친유성 균형)에 의해 정의된다. 통상적으로 에멀젼은 주로 계면활성제의 혼합물, 이것의 HLB는 크게 다르지만, 혼합물 내의 그 비율은 유화될 지방성 상(fatty phase)의 요구되는 HLB에 상응하는 계면활성제의 혼합물에 의해서 안정화된다.
본 발명에 따른 조성물은 이러한 타입의 성분을 함유할 것이다.
본 발명에 따른 조성물은 안정한 에멀젼 즉, 하기에서 설명될 실시예에서 보여지듯이 시간이 지남에 따라 양호한 물리적 및 화학적 안정성을 보이고, 실온 이상에서도 (예로써 45 - 55℃)안정한 에멀젼으로 설명된다.
본 발명에 다른 조성물내의 이버멕틴은 또한 놀랍게도, 다양한 pH 경우에서도 양호한 화학적 안정성을 나타낸다.
본 발명에 따른 조성물은 유리하게 하기를 포함하는 에멀젼이다:
a) 지방성 물질을 함유하는 유성상;
b) 하나 이상의 계면활성-유화제;
c) 이버멕틴;
d) 활성제로 하나 이상의 용매(들) 및/또는 전침투제(들)(propenetrating agent);
e) 및 물.
더 자세하게, 본 발명에 따른 조성물은 하기를 포함하는 에멀젼이다:
a) 지방성 물질을 함유하는 유성상;
b) 하나 이상의 계면활성-유화제;
c) 이버멕틴
d) 활성제로 하나 이상의 용매(들) 및/또는 전침투제(들)(propenetrating agent);
e) 하나 이상의 겔화 제제;
f) 및 물.
본 발명에 따른 유성상은, 예로써, 식물성, 광물성, 동물성 또는 합성 기름, 실리콘 오일, 게르베 알코올(Guerbet alcohol) 또는 다른 물질, 및 그 혼합물을 함유할 수 있다.
광물성 오일의 예로써, Esso사에서 판매하는 Primol 352, Marcol 82 또는 Marcol 152와 같은 다양한 점도의 파라핀 오일을 언급할 수 있다.
식물성 기름으로써, 스위트 아몬드유(sweet almond oil), 야자유, 대두유, 참기름 및 해바라기유를 언급할 수 있다.
동물성 기름으로써, 라놀린, 스쿠알렌, 생선 오일 또는 밍크 오일을 언급할 수 있다.
합성 오일로써, Cognis France사에서 특별히 Cetiol SN이라는 이름으로 판매되는 세테아릴 이소노나노에이트, ISF사에서 Ceraphyl 230 이라는 이름으로 판매되는 제품과 같은 디이소 아디페이트, Croda사에서 Crodamol IPP라는 이름으로 판매되고 있는 이소프로필 팔미테이트와 같은 에스테르 또는 Huls/Lambert Riviere사에서 판매되고 있는 Miglyol 812와 같은 카프릴릭 카프릭 트리글리세리드를 언급할 수 있다.
실리콘 오일로써, Dow Corning 200 fluid라는 이름으로 판매되는 것과 같은 디메티콘 또는 Dow Corning 244 fluid라는 이름으로 판매되는 것과 같은 또는 SACI-CFPA사에서 Mirasil CM5라는 이름으로 판매되는 것과 같은 시클로메티콘을 언급할 수 있다.
다른 지방성 물질으로써, 스테아르산과 같은 지방산, 예컨대 스테아릴 알코올, 세토스테아릴 알코올 및 세틸 알코올과 같은지방산 알코올, , 또는 그 유도체, 왁스, 예컨대 밀랍, 카나우바 왁스 또는 칸데릴라 왁스, 및 또한 검(gum), 특히 실리콘 검을 언급할 수 있다.
유성상의 성분은 당해 기술자들에 의해 다양한 방식으로 선택되어, 예로써,경도 또는 텍스처(texture)의 요구되는 특성을 갖는 조성물을 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 유성상은 바람직하게, 합성 오일 및/또는 실리콘 오일; 합성 오일로써, Croda사에서 Crodamol IPP라는 이름으로 판매되는 것과 같은 이소프로필 팔미테이트, Croda사에서 Crodamol IPM 이라는 이름으로 판매되는 것과 같은 이소프로필 미리스테이트가 바람직하고; 실리콘 오일로써, 디메티콘이 바람직하다.
본 발명에 따른 에멀젼의 유성상은 조성물의 전체 질량에 대해 3 - 50 질량%내, 바람직하게 6 - 20 질량%내의 함량으로 존재할 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 계면활성-유화제를 함유한다. 이 화합물들 중에, 예로써, UNIQEMA사에서 Arlacel 165FL 또는 SEPPIC사에서 Simulsol 165라는 이름으로 판매되는 글리세릴/PEG 100 스테아레이트; UNIQEMA사에서 Arlatone 983 이라는 이름으로 판매되는 폴리옥시에틸렌화 지방산 에스테르 또는 UNIQEMA사에서 Brij721이라는 이름으로 판매되는 폴리에틸렌화 (21) 스테아릴 알코올과 결합된 Brij72이라는 이름으로 판매되는 스테아릴 알코올; ICI사에서 Arlacel 80이라는 이름으로 판매되는 또는 Croda사에서 Crill 4라는 이름으로 판매되는 솔비탄 올레이트와 같은 솔비탄 에스테르, ICI사에서 Arlacel 83이라는 이름으로 또는 SEPPIC사에서 Montane 83이라는 이름으로 판매되는 솔비탄 세스퀴올레이트, 또는 다른 솔비탄 이소스테아레이트; 지방성 알코올 에테르를 언급할 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 유리하게, 전체 조성물의 질량에 대해 15 질량%에 달하는, 바람직하게 2 - 12 질량%, 더 바람직하게 2 - 6 질량%의 적합한 계면활성-유화제를 함유하고 있다.
본 발명에 따른 조성물은 전체 조성물의 질량에 대해 0.001 - 10 질량%의 이버멕틴을 함유한다. 바람직하게 본 발명의 조성물은 전체 조성물의 질량에 대해 0.1 - 5 질량%의 이버멕틴을 함유한다.
이버멕틴 활성제를 위한 용매 및/또는 전침투제의 예로써, 바람직하게 프로필렌 글리콜, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, N-메틸-2-피롤리돈 또는 DMSO와 같은 알코올, 폴리소르베이트 80, 페녹시에탄올, 및 그 혼합물을 언급할 수 있다.
하기 표는 다양한 용매내의 이버멕틴의 용해도를 보여준다:
용매 해당 용매내의 이버멕틴의 최대 용해도% (질량/질량)
트리아세틴 7.22
프로필렌 글리콜 21.83
N-메틸-2-피롤리돈 58.13
프로필렌 글리콜/올레일 알코올 (4부/2부) 27.31
본 발명의 조성물은 이버멕틴 활성제를 위한 용매 및/또는 전침투제 0.1 - 20%, 바람직하게 1 - 10%를 함유한다.
본 발명에 따른 조성물은 전체 조성물의 질량에 대해 0.01 - 5 질량% 범위의 수성상 겔화(gelling) 화합물을 함유할 수 있다. 본 발명에 따른 조성물에서 사용될 수 있는 겔화제 중에서, 카르복시비닐 폴리머(카르보머) 및, 카르보머의 비제한적인 예로써, NOVEON사에서 판매되는 Carbopol 981, Carbopol ETD 2020, Carbopol 980, Carbopol Ultrez 10 NF 및 Pemulen TR1를 언급할 수 있다.
수성상겔화제로써, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 또는 히드록시에틸셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 유도체; 잔탄검, Vanderbilt에서 재판매된 Veegum K 또는 Veegum Ultra과 같은 알루미늄/마그네슘 실리케이트, 구아검, 폴리아크릴아미드, 예컨대 SEPPIC사에서 Sepigel 305라는 이름으로 판매되는 혼합물 폴리아크릴아미드/C13-14 이소파라핀/라우레트-7 또는 혼합물 아크릴 아미드, Simulgel 600PHA라는 이름의 AMPS 공중합체 분산액 40%/이소헥사데칸 또는 National Starch에서 재판매되는 Structure Solancace와 같은 변형된 전분 집합 또는 그 혼합물을 언급할 수 있다.
본 발명의 조성물은 우선적으로 0.01 - 5%, 바람직하게 0.1 - 3%의 겔화제를 포함한다.
본 발명에 따른 겔화제로써, 바람직하게 카르보머 및 Pemulen TR1 또는 알루미늄/마그네슘 실리카, 예컨대 Veegum K를 바람직하게 사용할 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한, 전체 조성물의 질량에 대해 30 - 95 질량% 및 바람직하게 60 - 80 질량% 범위의 물을 포함한다. 본 발명에 따른 조성물에 사용되는 물은 바람직하게 정제수이다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 또한 불활성 첨가제 또는 일례로 하기 첨가제들의 조합을 포함한다:
- 향미 증강제;
- 보존제;
- 안정화제;
- 습도 조절제;
- pH 조절제;
- 삼투압 개질제(modifier);
- UV-A 및 UV-B 스크리닝(screening) 제제;
- 및 항산화제.
당연히, 당해 기술자들은 구상하는 첨가에 의해 본 발명과 본질적으로 관련된 이로운 특성들이, 근본적으로, 변하지 않도록 하는 임의의 화합물을 선택하는데 유의할 것이다.
이러한 첨가물은 조성물 내에 전체 조성물의 질량에 대해 0.001 - 20 질량%로 존재할 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 유리하게 하기를 포함하는 에멀젼이다:
a) 6 - 20%의 유성상;
b) 2 - 12%의 계면활성-유화제;
c) 0.1 - 5%의 이버멕틴;
d) 0.1 - 20%의 용매;
e) 0.01 - 5%의 겔화제;
f) 및 물.
pH는 바람직하게 6.0 - 6.5 일 것이다. 혼합물의 자연적인 pH 및 중성화 제제의 용액으로 보정가능한 pH의 검증 및 또한 임의의 첨가제의 첨가를, 그것의 화학적 성질에 따라서 상기한 제조 방법의 단계 중에, 수행할 수 있다.
본 발명에 따라 사용될 수 있는 조성물의 예는 실시예 1 내지 6에 설명되어 있다.
본 발명의 대상은, 또한 인간을 대상으로 하는 외용 조성물이고, 이는 하기로 이루어지는 것을 특징으로 한다:
a) 지방성 물질을 함유하는 유성상;
b) 하나 이상의 계면활성-유화제;
c) 이버멕틴;
d) 활성제를 위한 하나 이상의 용매(들) 및/또는 전침투제(들);
e) 및 물.
더 특별히, 본 조성물은 다음으로 이루어질 수 있다:
a) 지방성 물질을 함유하는 유성상;
b) 하나 이상의 계면활성-유화제;
c) 이버멕틴;
d) 활성제를 위한 하나 이상의 용매(들) 및/또는 전침투제(들);
e) 하나 이상의 겔화 제제;
f) 및 물.
바람직하게, 본 조성물은 다음을 포함한다:
a) 6 - 20%의 유성상;
b) 2 - 12%의 계면활성-유화제;
c) 0.1 - 5%의 이버멕틴;
d) 0.1 - 20%의 용매;
e) 0.01 - 5%의 겔화제;
f) 및 물.
이러한 성분들은 위에서 정의된 대로이다.
조성물 1 내지 6의 실시예는 본 발명에 따른 조성물을 예시한다.
본 발명의 주제는 또한 피부과 질병 치료를 위해 고안된 약학 제제의 생산을 위한, 본 발명에 따른 조성물의 용도이다.
본 발명에 따른, 인간을 대상으로 하는 외용 약학 조성물의 생산에서의 이버멕틴의 용도는 특별히 주사(rosacea), 보통 여드름, 지루 피부염, 구강 주위의 피부염, 여드름모양발진(acneform rash), 일과성가시세포해리피부병(transient acantholytic dermatosis) 및 좁쌀괴사여드름 치료를 위해 고안되었다.
본 발명에 따른, 인간을 대상으로 하는 외용 약학 조성물의 생산에서의 이버멕틴의 용도는 특별히 주사(rosacea) 치료를 위해 고안되었다.
이버멕틴을 함유하는 조성물의 다양한 제형 및 또한 본 발명에 따른 조성물과 함께 얻어진 안정성 및 허용성(tolerance)의 결과는 그 본질을 제한하지 않는 예시로 아래에 주어질 것이다.
실시예 1: 조성물 1
실시예 1 내지 4는 하기 절차에 따라 실현되었다:
첫 번째의 적합한 용기내에서, 수성상의 무게를 재고, 700 rpm으로 혼합하고 65 - 70℃로 가열했다.
두 번째의 적합한 용기내에서, 유성상의 무게를 재고, 425 - 475 rpm으로 혼합하고 70 - 75℃로 가열했다.
세 번째의 적합한 용기내에서, 활성상 무게를 재고, 60 - 65℃로 가열했다.
유성상 및 수성상이 70℃일 때, 두 상을 900 rpm의 레이너리(Rayneri) 교반으로 완전히 균질화 될 때까지 교반하여 혼합한 후 냉각시켰다.
에멀젼이 55 - 60℃로 냉각되도록 방치하고, 활성상을 600 rpm으로 교반하면서 첨가했다. 600 rpm에서 30℃로 감소시켰다.
pH를 6.0으로 조정했다.
성분 전체 조성물의 질량에 대한 질량%
이버멕틴 1.00
글리세롤 4.0
알루미늄 마그네슘 실리케이트 1.0
메틸 파라-히드록시벤조에이트 0.2
디소듐 EDTA 0.05
시트르산 모노하이드레이트 0.05
이소프로필 팔미테이트 4.0
글리세릴/PEG 100 스테아레이트 3.0
자가유화형 왁스 2.0
팔미토스테아르산(palmitostearic acid) 2.5
스테아레트-20 (Steareth-20) 3.0
솔비탄 스테아레이트 2.0
디메티콘 20 0.5
프로필 파라-히드록시벤조에이트 0.1
프로필렌 글리콜 4.0
글리세릴 트리아세테이트 1.0
페녹시에탄올 0.5
10 % 소듐 히드록시드 qs pH
물 qs 100
실시예 2: 조성물 2
성분 전체 조성물의 질량에 대한 질량%
이버멕틴 1.00
글리세롤 4.0
스테아레트-2 1.0
스테아레트-21 2.0
알루미늄 마그네슘 실리케이트/티타늄 디옥시드/실리카 1.0
메틸 파라-히드록시벤조에이트 0.2
프로필 파라-히드록시벤조에이트 0.1
디소듐 EDTA 0.05
시트르산 모노하이드레이트 0.05
이소프로필 팔미테이트 4.0
글리세릴/PEG 100 스테아레이트 2.0
자가유화성 왁스 1.0
팔미토스테아르산 2.00
디메티콘 200-350 cs 0.5
프로필렌 글리콜 4.0
글리세릴 트리아세테이트 1.00
페녹시에탄올 0.5
10 % 소듐 히드록시드 qs pH
물 qs 100
실시예 3: 조성물 3
성분 전체 조성물의 질량에 대한 질량%
이버멕틴 1.00
글리세롤 4.0
아크릴레이트 C10-30 알킬 아크릴레이트 0.15
메틸 파라-히드록시벤조에이트 0.2
디소듐 EDTA 0.05
시트르산 모노하이드레이트 0.05
이소프로필 미리스테이트 4.0
세틸 알코올 3.0
스테아릴 알코올 2.0
자가유화성 왁스 0.8
팔미토스테아르산 0.5
스테아레트-20 2.0
솔비탄 팔미테이트 1.0
디메티콘 20 0.5
프로필 파라-히드록시벤조에이트 0.1
프로필렌 글리콜 4.0
글리세릴 트리아세테이트 1.0
페녹시에탄올 0.5
10 % 소듐 히드록시드 qs pH
물 qs 100
실시예 4: 조성물 4
성분 전체 조성물의 질량에 대한 질량%
이버멕틴 1.00
글리세롤 4.0
알루미늄 마그네슘 실리케이트 1.0
메틸 파라-히드록시벤조에이트 0.2
디소듐 EDTA 0.05
시트르산 모노하이드레이트 0.05
이소프로필 팔미테이트 4.0
글리세릴/PEG 100 스테아레이트 3.0
자가유화성 왁스 2.0
팔미토스테아르산 3.0
스테아레트-20 3.0
솔비탄 팔미테이트 2.0
디메티콘 20 0.5
프로필 파라-히드록시벤조에이트 0.1
프로필렌글리콜 4.0
글리세릴 트리아세테이트 1.0
페녹시에탄올 0.5
10 % 소듐 히드록시드 qs pH
물 qs 100
실시예 5: 조성물 5
실시예 5 및 6은 하기 절차에 따라 실현되었다:
- 수성상
첫 번째 비커에서, 물 내의 아크릴레이트/c10-30 알킬 아크릴레이트 교차중합체(crosspolymer)를 균질한 겔이 수득 될 때까지 레이너리 교반 800 rpm으로 분산시켰다. 65 - 70℃까지 가열을 시작하고, 그 후 글리세롤 및 첨가제를 첨가하였다.
- 유성상
두 번째 비커에서, 유성상의 구성요소를 첨가하여 70 - 75℃까지 가열하고, 레이너리 교반 400 rpm으로 균질화시킨다.
- 활성상
세 번째 비커에서, 활성상 구성요소(용매 + 첨가제)의 무게를 잰다.
약 500 rpm에서 균질화하고, 자석막대를 도입했다.
측정 보트(weighing boat)에서 이버멕틴의 무게를 재고, 활성상을 담고 있는 비이커에 첨가했다.
이버멕틴이 용해될 때까지 비이커를 자석 교반기 위에 놓았다.
유성상 및 수성상이 70℃일 때, 두 상을 레이너리 교반 900 rpm으로 10 분간 혼합했다.
에멀젼이 40℃까지 냉각되도록 방치하고, 10분간 800 rpm으로 레이너리 교반하면서 활성상을 첨가했다. 700 rpm에서 30 ℃로 감소시켰다.
충분한 양의 물로 부피를 만들고, pH를 6.3 +/- 0.3로 보정하였다.
성분 전체 조성물의 질량에 대한 질량%
이버멕틴 1.00
글리세롤 4.0
아크릴레이트 C10-30 알킬 아크릴레이트 교차중합체 0.2
메틸 파라-히드록시벤조에이트 0.2
디소듐 EDTA 0.05
시트르산 모노하이드레이트 0.05
이소프로필 팔미테이트 4.0
세틸 알코올 3.5
스테아릴 알코올 2.5
올레일 알코올 2.0
세테아레트-20 (Ceteareth-20) 3.0
솔비탄 모노스테아레이트 2.0
디메티콘 200 20 cs 0.5
프로필 파라-히드록시벤조에이트 0.1
프로필렌 글리콜 2.0
페녹시에탄올 1.0
10% 소듐 히드록시드 qs pH
물 qs 100
실시예 6: 조성물 6
성분 전체 조성물의 질량에 대한 질량%
이버멕틴 1.4
글리세롤 4.0
아크릴레이트 C10-30 알킬 아크릴레이트 교차중합체 0.2
메틸 파라-히드록시벤조에이트 0.2
디소듐 EDTA 0.05
시트르산 모노하이드레이트 0.05
이소프로필 팔미테이트 4.0
세틸 알코올 3.5
스테아릴 알코올 2.5
올레일 알코올 2.0
세테아레트-20 3.0
솔비탄 모노스테아레이트 2.0
디메티콘 200 20 cs 0.5
프로필 파라-히드록시벤조에이트 0.1
프로필렌 글리콜 2.0
페녹시에탄올 1.0
10% 소듐 히드록시드 qs pH
물 qs 100
실시예 7: 실시예 5 및 6 에서 설명된 조성물의 안정성의 실시예
HPLC를 이용한 외부 표준물법을 통한 활성제의 어세이
시험한 조성물 시간 t(주) 일때 조성물 내 이버멕틴의 %
0 4 8 12
조성물 5 100.2% 99.6% 100.7% 101.3%
조성물 6 95.6% 97% 97.7% 95.8%
결과는 이론적 수치에 대한 회수%로 나타내었고, 시간에 대한 함수로써 조성물내의 이버멕틴의 양호한 화학적 안정성을 보여준다
실시예 8: pH 에 대한 함수로써 실시예 5의 조성물내의 이버멕틴의 화학적 안정성의 측정
T 0 T 1개월 T 2개월
pH 활성제의 % pH 활성제의 % pH 활성제의 %
4.0 105.7 4.36 106.5 4.34 102.3
5.02 109.3 5.14 104.2 5.14 97.3
6.28 107.6 6.2 104.1 6.18 102.1
이러한 결과는 pH에 대한 함수로써 조성물내의 이버멕틴의 양호한 화학적 안정성을 보여준다.
실시예 9: 실시예 5의 조성물의 허용성 및 적합성의 연구
주사(rosacea)로 인해 영향을 받는 경향이 있는 피부를 갖고 있는 15명의 개인에게 무작위 단일맹검법 개인내차(randomized single-blind intra-individual) 연구를 수행하였다. 실시예 5의 조성물은 겔 및 본 발명에 따른 조성물과는 다른 조성을 갖는 에멀젼과 비교하여 시험하였다.
다양한 도포를 수행하기 위해 개인들은 3번 참석하였다. 각 방문시 3개 중 2개의 제품을, 각 얼굴의 반을 덮도록 도포하였다. 각 제품은 연구중에 두 번 시험 되었다. 도포 및 각 방문 후, 개인들은 시험한 각 제품들의 임상 허용성 및 화장품적 적합성을 측정하는 질문서에 답하였다.
하기 임상 허용성 파라미터(parameter)는 자통(stinging sensation), 작열감, 피부 건조, 당김(tightness) 또는 가려움으로 측정되었다.
하기 화장품적 적합성 파라미터로는 크림성(creaminess), 텍스처(texture), 기름지고 끈적이는 감각의 부재, 영양분이 많은 특성, 편안한 느낌 및 만졌을 때의 부드러움으로 측정되었다.
모든 내성 파라미터들에 대해, 본 발명에 따른 조성물들은 개인들에 의해 다른 두 조성물과 같은 정도의 양호한 허용성을 갖는 것으로 판단되었다.
일반적으로, 모든 적합성 파라미터들에 대해, 실시예 5의 조성물과 관련하여, 그것을 시험한 케이스의 76.66%에서 개인들은 파라미터에 대해 찬성(양호 또는 우수)을 나타냈다. 따라서 이 제형은, 66.66% 찬성을 얻은 겔-크림 및 63.32% 찬성을 얻은 다른 에멀젼과 차이를 보이는 경향이 있다.
실시예 10: 21 일간의 자극에 대한 연구
앞선 실시예에서 시험한 세가지 조성물들에 의해서 유도되는 자극을 시험하기 위하여, 자극에 대한 연구를 21일간 수행하였다. 시험한 조건하에서는 어떠한 제품도 자극원(irritant)이 아니었다.

Claims (22)

  1. 주사(rosacea)의 치료용으로 고안된 외용 약학 조성물의 생산을 위한 이버멕틴의 용도.
  2. 제 1 항에 있어서, 조성물이 크림 또는 로션 타입, 겔 타입 또는 용액 타입의 에멀젼 형태임을 특징으로 하는 용도.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 조성물이 에멀젼 형태임을 특징으로 하는 용도.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 전체 조성물의 질량에 대해 0.001 - 10 질량%의 이버멕틴을 함유하는 것을 특징으로 하는 용도.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 하기를 함유하는 에멀젼인 것을 특징으로 하는 용도:
    a) 지방성 물질을 함유하는 유성상;
    b) 하나 이상의 계면활성-유화제;
    c) 이버멕틴;
    d) 활성제로써 하나이상의 용매(들) 및/또는 전 침투제(들);
    e) 및 물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 하기를 함유하는 에멀젼인 것을 특징으로 하는 용도:
    a) 지방성 물질을 함유하는 유성상;
    b) 하나 이상의 계면활성-유화제;
    c) 이버멕틴;
    d) 활성제로써 하나이상의 용매(들) 및/또는 전 침투제(들);
    e) 하나 이상의 겔화제(gelling agent)(들);
    f) 및 물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 본 발명에 따른 조성물이 하기를 함유하는 것을 특징으로 하는 용도:
    a) 6 - 20%의 유성상;
    b) 2 - 12%의 계면활성-유화제;
    c) 0.1 - 5%의 이버멕틴;
    d) 0.1 - 20%의 용매;
    e) 0.01 - 5%의 겔화제;
    f) 및 물.
  8. 제 5 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 유성상이 합성 오일 및/또는 실리콘 오일을 함유하는 것을 특징으로 하는 용도.
  9. 제 8 항에 있어서, 합성 오일이 이소프로필 팔미테이트 또는 이소프로필 미리스테이트임을 특징으로 하는 용도.
  10. 제 5 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 계면활성-유화제가 글리세릴/PEG 100 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌화 지방산 에스테르, 폴리에틸렌화 (21) 스테아릴 알코올과 결합된 폴리옥시에틸렌화 (2) 스테아릴 알코올, 솔비탄 올레이트, 솔비탄 세스퀴올레이트 또는 솔비탄 이소스테아레이트와 같은 솔비탄 에스테르, 및 지방 알코올 에테르에서 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
  11. 제 5 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 용매가 프로필렌 글리콜, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, N-메틸-2-피롤리돈 또는 DMSO와 같은 알코올, 폴리소르베이트 80, 페녹시에탄올 및 그 혼합물에서 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
  12. 제 6 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 겔화제가 카르보머 또는 알루미늄/마그네슘 실리카에서 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
  13. 앞선 모든 항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 물속에 하기를 전체 조성물의 질량에 대한 질량%로 함유하는 것을 특징으로 하는 용도:
    이버멕틴 1.00 글리세롤 4.0 아크릴레이트 C10-30 알킬 아크릴레이트 교차중합체 0.2 메틸 파라-히드록시벤조에이트 0.2 디소듐 EDTA 0.05 시트르산 모노하이드레이트 0.05 이소프로필 팔미테이트 4.0 세틸 알코올 3.5 스테아릴 모노스테아레이트 2.5 올레일 알코올 2.0 세테아레트-20 3.0 솔비탄 모노스테아레이트 2.0 디메티콘 200 20 cs 0.5 프로필 파라-히드록시벤조에이트 0.1 프로필렌 글리콜 2.0 페녹시에탄올 1.0 10% 소듐 히드록시드 qs pH
    .
  14. 앞선 모든 항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 물속에 하기를 전체 조성물의 질량에 대한 질량%로 함유하는 것을 특징으로 하는 용도:
    이버멕틴 1.4 글리세롤 4.0 아크릴레이트 C10-30 알킬 아크릴레이트 교차중합체 0.2 메틸 파라-히드록시벤조에이트 0.2 디소듐 EDTA 0.05 시트르산 모노하이드레이트 0.05 이소프로필 팔미테이트 4.0 세틸 알코올 3.5 스테아릴 알코올 2.5 올레일 알코올 2.0 세테아레트-20 3.0 솔비탄 모노스테아레이트 2.0 디메티콘 200 20 cs 0.5 프로필 파라-히드록시벤조에이트 0.1 프로필렌 글리콜 2.0 페녹시에탄올 1.0 10% 소듐 히드록시드 qs pH 물 qs 100
    .
  15. 에멀젼이 하기를 함유하는 것을 특징으로 하는 인간 대상의 외용 조성물:
    a) 지방성 물질을 함유하는 유성상;
    b) 하나 이상의 계면활성-유화제;
    c) 이버멕틴;
    d) 활성제로써 하나 이상의 용매(들) 및/또는 전 침투제(들);
    e) 및 물.
  16. 제 15 항에 있어서, 다음을 함유하는 것을 특징으로 하는 조성물:
    a) 지방성 물질을 함유하는 유성상;
    b) 하나 이상의 계면활성-유화제;
    c) 이버멕틴;
    d) 활성제로써 하나이상의 용매(들) 및/또는 전 침투제(들);
    e) 하나 이상의 겔화제(들)(gelling agent(s));
    f) 및 물.
  17. 제 15 항 또는 제 16 항에 있어서, 하기를 함유하는 것을 특징으로 하는 조성물:
    a) 6 - 20%의 유성상수성상- 12%의 계면활성-유화제;
    c) 0.1 - 5%의 이버멕틴;
    d) 0.1 - 20%의 용매;
    e) 0.01 - 5%의 겔화제;
    f) 및 물.
  18. 제 15 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 물속에 하기를 전체 조성물의 질량에 대한 질량%로 함유하는 것을 특징으로 하는 조성물:
    이버멕틴 1.00 글리세롤 4.0 아크릴레이트 C10-30 알킬 아크릴레이트 교차중합체 0.2 메틸 파라-히드록시벤조에이트 0.2 디소듐 EDTA 0.05 시트르산 모노하이드레이트 0.05 이소프로필 팔미테이트 4.0 세틸 알코올 3.5 스테아릴 알코올 2.5 올레일 알코올 2.0 세테아레트-20 3.0 솔비탄 모노스테아레이트 2.0 디메티콘 200 20 cs 0.5 프로필 파라-히드록시벤조에이트 0.1 프로필렌 글리콜 2.0 페녹시에탄올 1.0 10% 소듐 히드록시드 qs pH
    .
  19. 제 15 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 물속에 하기를 전체 조성물의 질량에 대한 질량%로 함유하는 것을 특징으로 하는 조성물:
    이버멕틴 1.4 글리세롤 4.0 아크릴레이트 C10-30 알킬 아크릴레이트 교차중합체 0.2 메틸 파라-히드록시벤조에이트 0.2 디소듐 EDTA 0.05 시트르산 모노하이드레이트 0.05 이소프로필 팔미테이트 4.0 세틸 알코올 3.5 스테아릴 알코올 2.5 올레일 알코올 2.0 세테아레트-20 3.0 솔비탄 모노스테아레이트 2.0 디메티콘 200 20 cs 0.5 프로필 파라-히드록시벤조에이트 0.1 프로필렌 글리콜 2.0 페녹시에탄올 1.0 10% 소듐 히드록시드 qs pH 물 qs 100
    .
  20. 제 15 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 따른 피부과학적 상태 치료용으로 고안된 약품 제조를 위한 조성물의 용도.
  21. 제 20 항에 있어서, 약품이 주사(rosacea), 보통 여드름, 지루 피부염, 구강 주위의 피부염, 여드름모양발진(acneform rash), 일과성가시세포해리피부병(transient acantholytic dermatosis) 및 좁쌀괴사여드름 치료용으로 고안된 것을 특징으로 하는 용도.
  22. 제 20 항 및 제 21 항 중 한 항에 있어서, 약품이 주사(rosacea) 치료용으로 고안된 것을 특징으로 하는 용도.
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